RS20050132A - Upotreba cgrp antagonista za lečenje psorijaze - Google Patents

Upotreba cgrp antagonista za lečenje psorijaze

Info

Publication number
RS20050132A
RS20050132A YUP-2005/0132A YUP13205A RS20050132A RS 20050132 A RS20050132 A RS 20050132A YU P13205 A YUP13205 A YU P13205A RS 20050132 A RS20050132 A RS 20050132A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cgrp
psoriasis
compounds
compound
skin
Prior art date
Application number
YUP-2005/0132A
Other languages
English (en)
Inventor
Birkir Sveinsson
Original Assignee
Actavis Group Hf.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actavis Group Hf., filed Critical Actavis Group Hf.,
Publication of RS20050132A publication Critical patent/RS20050132A/sr
Publication of RS52750B publication Critical patent/RS52750B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/225—Calcitonin gene related peptide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/26—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against hormones ; against hormone releasing or inhibiting factors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5082—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms
    • G01N33/5088—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms of vertebrates
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/575—Hormones
    • G01N2333/5753—Calcitonin gene related peptide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na postupke za tretiranje, lečenje ili prevenciju psorijaze, koji se zasnivaju na jedinjenjima koja imaju antagonistički efekat za peptid povezan sa genom za kalcitonin (CGRP). Postupci se takođe koriste za identifikaciju jedinjenja sa antagonističkom aktivnošću za CGRP koji stoga predstavljaju pogodna jedinjenja-kandidate za lečenje psorijaze.

Description

Upotreba CGRP antagonista za lečenje psorijaze
OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na kompozicije i jedinjenja koji su CGRP antagonisti, ili prilagodjava njihovu aktivnost za upotrebu u tretmanu ili prevenciji psorijaze.
ISTORIJAT
Psorijaza je hronična kožna bolest koja pogadja oko 2 procenta populacije. Bolest se povezuje sa brzim turnoverom ćelija kože (hiperproliferacija) praćenim gubitkom diferencijacije tako da se na površini kože formiraju srebrnastobele ljuspice. Dodatno, kapilari postaju zavojiti i prošireni i pojavljuje se upalna reakcija, što se manifestuje crvenilom kože. Ispupčene srebrnastobele ljuspice na kontrastno crvenoj podlozi izazivaju nevidljive lezije karakteristične za psorijazu. Psorijaza se uglavnom pojavljuje na kosmatom delu kože glave, kolenima, laktovima, šakama i stopalima, ali se može pojaviti na bilo kojem delu kože. Uzrok bolesti je nepoznat, iako se veruje da ima i genetsku komponentu, a pretpostavljeno je da je to autoimuni poremećaj kože posredovan T-ćelijama. Postoje mnogi pokušaji tretmana ove bolesti, i nekoliko lokalnih i sistemskih tretmana za psorijazu na bazi inhibicije deobe ćelija je pokušano, sa ograničenim uspehom u čišćenju kože na kratko vreme. No, razlozi uspeha ovih tretmana se još ne mogu jasno razumeti. Tretmani predloženi u ovoj oblasti su čini se simptomski i samo ublažavaju problem. Lezije se mogu spontano povući ili kao rezultat terapije, ali je vrlo izvesno da će se ponovo pojaviti.
Ovaj pronalazak je usmeren ka metodama terapije psorijaze zasnovanim na posmatranju i novim nalazima koji čvrsto ukazuju da je psorijaza bolest nervnog sistema, i da je neuropeptid povezan sa genom za kalcitonin (Calcitonin gene-related peptide - CGRP) glavni posrednik kod ove bolesti.
CGRP je polipeptid od 37 aminokiselina koji se skladišti i oslobadja iz nervnih završetaka kako u centralnom nervnom sistemu, tako i u perifernom nervnom sistemu. CGRP je detektovan u nervima koji inervišu srce, periferne i cerebralne krvne sudove i bubrege, imunohemijskim (kao što je ELISA) i radioimuno-metodama. Pokazano je da CGRP izaziva biološki odgovor organizma vezivanjem za specifične receptore na površini ćelije, koji su identifikovani u raznim vrstama tkiva.
CGRP je takodje veoma važan neuropeptid (NP) kod zarastanja rana i prvi je NP koji se oslobadja u toku tog procesa. CGRP je veoma jak vazodilatator i snažan inhibitor hipersenzitivnosti odloženog tipa (DTH). Poznato je i da CGRP ima ulogu u regulaciji rasta kose, i može stimulisati proliferaciju keratinocita.
Triptaza je proteaza koja seče CGRP i smanjuje njegovu aktivnost. CGRP 8 - 37 je endogeni peptid koji se dobija iz CGRP specifičnim delovanjem triptaze. CGRP 8 - 37 je antagonist visokog afiniteta za CGRP receptor. Pretpostavlja se da je ovaj antagonist endogena supstanca koju organizam koristi za negativnu regulaciju nervnih signala (sistem negativne povratne sprege).
Više kapilarnih petlji se nalazi u papilarnom dermisu kod psorijaze nego kod zdrave kože. Ovi sudovi u horizontalnom pleksusu su integralna komponenta lezija kod psorijaze vulgaris, kao i kod pustularne psorijaze von Zumbusch-a. Kapilarne petlje u papilarnom dermisu psorijatičnih lezija postaju proširene i zavojite pre nego je moguće morfološki detektovati epidermalnu hiperplaziju. Na osnovu studija psorijatičnih lezija u razvoju pod svetlosnim mikroskopom, Pinkus i Mehthregan su zaključili da početna vazodilatacija praćena eksudacijom ćelija upalnog procesa i seruma u papilama predstavlja početnu fazu psorijaze (Pinkus,Mehthregan J. Invest. Dermatol.1966 Jan ;46(1) : 109-16).
Nekoliko istraživača koji su proučavali razvoj 1-mm psorijatičnih lezija, pronašli su vertikalnu proliferaciju dermalnih papila po ivicama psorijatičnih lezija.
Oni su verovali da je ovo uvećanje bilo jedan od inicijalnih dogadjaja, iako je stimulus bio nepoznat (videti npr. Braun Falco i Cristophers,Arch. Dermatol. Forsch.1974;
251(2): 95-110). Braverman i sar. su pronašli, oslanjajući se na model povratka petlji kodpsoriasis vulgarisu normalno stanje, kao i na model vaskularnog bojenja kod Zumbuch oboljenja, mehanizam razvoja kapilarne petlje. Endotelne ćelije u ekstrapapilarnom venskom ogranku se uvećavaju i arterijski deo postaje kraći tokom uvećanja papile. Venski deo postaje fenestriran (Braverman, I.M., uPsorijaza 3. izdanje(str. 399-407), 1998, ur.: Roenikg, H.H.; Maibach, H.I., Marcel Dekker Inc., NY).
Analogan fenomen se dogadja u mikrovaskulaturi kože pacova tokom ciklusa rasta dlake (Sholley i CotranAm. J. Anat.1976 Okt; 147(2): 243-54). Kapilarna mreža oko aktivno rastućeg folikula (u anagenoj fazi) povećava se proliferacijom endotelijalnih ćelija. Praktično sve endotelijalne ćelije snabdevaju se kapilarima. U ljudskoj koži, i kod bezdlake (Braverman, LM.supra)i kod kože kosmatog dela glave (McLeod, W.A.;J. Invest. Dermatol.,1970, 55(5), 354-7), kapilarna mreža oko folikula dlake ima vensku ultrastrukturu: mostnu fenestraciju i laminarnu bazalnu membranu. Kada folikul dlake pacova udje u katagenu fazu, vaskularna mreža je značajno smanjena, delom kroz gubitak a delom kroz kolapse.
Ciklus rasta dlake je dobro poznat fenomen (videti npr.Struktura dlake i njen životni ciklus,http:// follicle. com). Folikuli dlake rastu u ponovljenim ciklusima. Jedan ciklus može se raščlaniti na tri faze: anagenu (faza rasta), katagenu (tranziciona faza), i telogenu (faza mirovanja). U bilo kom trenutku, oko 85% dlaka su u anagenoj fazi. Na završetku anagene faze dlake ulaze u katagenu fazu, koja traje dve do tri nedelje. Telogena faza sledi katagenu fazu i normalno traje 5-6 nedelja. Približno 10-15% svih dlaka se nalaze u ovoj fazi u bilo kojem trenutku. Razlog zbog kojeg se relativno veliki broj dlaka nalazi u telogen fazi može biti taj što su one na taj način pripremljene za delovanje u proliferaciji keratinocita u slučaju zarastanja rana. Da bi se to i desilo, zajednički faktor mora regulisati i rano zarašćivanje rana i ciklus rasta dlake. CGRP igra ovu ulogu.
Ovde se pretpostavlja da CGRP 'uključuje' folikule dlake u proliferativnu fazu da bi doveli matične ćelije keratinocita na površinu, gde učestvuju u keratinocitoznoj proliferaciji epidermisa pri zarastanju rana. Keratinociti dolaze iz spoljnjeg korenskog sloja ili papilarnog dermisa folikula dlake. Ovo je podržano činjenicom da neuropeptidi igraju glavnu ulogu u regulaciji rasta dlake (videti npr.J. Invest. Dermatol. Symp. Proc.1997; 2(1), 61-68).
Studije su pokazale da je dermalna papila najverovatnije primarna meta kod alopecije areata (AA). Zato je CGRP zajednički činilac kod ovih matičnih ćelija u oba slučaja - i kod AA i kod psorijaze. Pretpostavlja se da psorijatični keratinociti, od kojih svi pripadaju specifičnom subtipu, dolaze iz matičnih ćelija folikula dlake.
Kao što je opisano u pratećem Primeru 4, primećeno je da se psorijaza često pojavljuje sa heksagonalnom strukturom na koži, tj. psorijatične lezije se pojavljuju kao šestougaonici, i kao izolovani i kao medjusobno povezani u motiv pčelinjeg saća. Ovde se pretpostavlja da ti šestougaonici mogu predstavljati neurološke jedinice senzorne inervacije. Ovo može ukazati na uključenost jednog ili više neuralnih segmenata ili jedinica tokom razvoja psorijatičnih lezija. Postoji sličnost u rasporedu i obliku Herpes Zoster (viralna nervna infekcija) lezija (videti Primer 5). Ovo dalje potkrepljuje teoriju da je model psorijaze pokazatelj nervog porekla bolesti.
Šestougaone (heksagonalne) lezije kod psorijaze su većinom fiksne veličine za odredjeni deo tela, kao što je prikazano u Primeru 4. Tačna struktura nervnih inervacija kože nije do sada opisana u detalje ali se heksagonalni oblik sreće često u prirodi, kao npr. u košnicama i u portnom sistemu jetre.
Najuobičajenije lokalizacije psorijatičnih lezija mogu se objasniti na osnovu nervnog porekla psorijaze. Upadljiva simetrija lezija je uobičajena a lezije se nalaze u područjima poznatim ili pretpostavljenim kao mesta preklapanja nerava, kao npr. pupak, donji deo ledja, slepoočna oblast kože glave, laktovi i kolena. Na koži glave u kosmatom delu i u sakralnoj oblasti su najverovatnije embrionski delovi nervne kreste koji se poslednji zatvaraju u razvoju kože fetusa. Ovo je dalje potkrepljeno činjenicom dajeaplasia cutisodsustvo kože najčešće locirano na koži glave u oblasti desne slepoočnice, aspina bifidaje locirana u lumbosakralnoj oblasti. Lokacije psorijaze na koži glave, u lumbosakralnoj oblasti, na laktovima i kolenima su posebno interesantne. Ako se setimo životinja sa četiri noge, ti delovi predstavljaju zadnji i prednji deo, kao i isturene delove ekstremiteta. Psorijatične lezije se često pojavljuju na istim mestima na koži ponovo, tj. sa efektom memorije. Ovo je isto kao što se često vidja i kod infekcija herpes simplex-om (viralna infekcija nerava na perifernoj koži). Ja sam video klinički slučaj psorijaze gde je pacijent imao psorijatične lezije rasporedjene duž dermatoma (oblast nervne inervacije). Isti model se vidja i kod Herpse zoster infekcija (viralnih nervnih infekcija).
Pronalazač je primetio da psorijatične lezije mogu biti rasporedjene duž inervacija nerava na šakama.
Individualni keratinociti kože takodje imaju heksagonalan oblik. Psorijatični keratinociti proizvode veliku količinu NGF (nerve growth factor - faktor rasta nerava) koji stimuliše rast nerava u koži.{ Acta Derm. Ven.Mart 1998.84-86). Izveštaji o poboljšanju stanja kod psorijaze nakon oštećenja senzornih nerava predstavljaju dalji klinički dokaz u prilog tezi o ulozi nerava u patogenezi psorijaze.( J. of the Am. Acad. Dermatol.28, 3, 488-489;Int. J. Dermatol.1990;9:418-20).
Nekoliko drugih zapažanja potkrepljuje tezu koja se nalazi u osnovi ovog pronalaska, da je psorijaza neurodegenerativna bolest, iako ovo nije jasno pokazano u prethodnom stanju stvari. Psorijaza se razvila kontralateralno hemi-parezi nakon cerebrovaskularnog akcidenta.{ Int. J. Dermatol.3(8): 598-9 1993 Avg.). Pacijenti sa leprom imaju oštećenja perifernih nerava. Primećeno je da je incidenca obolevanja od psorijaze kod leproznih pacijenata smanjena. Nivo CGRP se povećava u slučaju nervne traume. CGRP 8-37 (CGRP antagonist, opisan u daljem tekstu) blokira njegovo povećanje{ Am. J. Physiol.268 (2pt2) H584-90 1995 Feb). Objavljeno je brzo povlačenje psorijatične plake nakon seciranja kožnog nerva. (Dewing, S.B.Arch Dermatol 104:220-2211971).
U istraživanju uz pomoć fluorescentne angiografije posmatrane su retinalne pigmentne epitelne ćelije kod pigmentiranih zečeva. Heksagonalni oblik je uočavan često dalje od medularnih zraka. Obrazac je postao veći na periferiji nego na posteriornom polu. Ovi angiografski nalazi su se vrlo dobro slagali u veličini i obliku sa nalazima retinalnih pigmentnih epitelnih ćelija sa elektronskog sken mikroskopa i fluorescentnog svetlosnog mikroskopa. Ovaj oblik kod senzorne inervacije retine je sličan onome ovde opisanom kod neuralnih jedinica kože. Heksagonalni model u koži postaje veći na periferiji, tj. na ekstremitetima. (Lidai sar. Nippon Ganka Gakkai Zasshi1991, 95(5):421-7)
CGRP i Supstanca P (SP) u psorijazi i moguća koordinacija kod nervne funkcije
Farber i sar. su prvi predložili 1986. godine moguću ulogu neuropeptida u patogenezi psorijaze (videti reviju u Ravchaudhuri, P., Farber, E.M. uPsorijaza 3. izdanje(str. 383-391), 1998, ur. : Roenikg, H.H..; Maibach H.I., Marcel Dekker Inc., NY. Istraživači su se fokusirali posebno na SP, i predložili neke SP antagoniste za tretman psorijaze, npr. Somatostatin i Spantid (Farberi sar., supra).I SP i CGRP se često nalaze u istim nervima u koži. SP i CGRP su oba aktivni u zarastanju rana, CGRP u ranoj fazi a SP u kasnijoj. Izveštaji pokazuju veliku gustinu SP i CGRP u koži napadnutoj psorijazom, videti npr. Jiangi sar. Int. J. Dermatol.1998, 37, 572-574.
Antagonist supstance P Spantid inhibira hipersenzitivnost kod trenutnog i odloženog tipa osetljivosti kože (DTH). Ovo može biti posredovano CGRP-om, s obzirom daje poznato da CGRP supresuje DTH, a SP bi mogao delovati kao regulator za CGRP.
(Wallengreen J.Br. J. Dermatol,1991,124(4): 324-8)
Supstanca P reguliše vazodilatatornu aktivnost CGRP-a. Eksperimenti kod životinja su pokazali da ovaj fenomen zavisi od proteaza iz mastocita. (Brain, S.D.; Williams, T.J. 'Supstanca P reguliše vazodilatacionu aktivnost CGRP-a'Nature1988 335(6185), 73-5). Ovi eksperimenti su pokazali da SP pretvara dugotrajnu vazodilataciju izazvanu CGRP-om u prolazni odgovor kada se ovi neuropeptidi ubrizgaju u ljudsku kožu. Naknadna studija( J. Gerontol.: Biol. Sciences 1996, Vol. 51A, no, B354-B361) je koristila 'Model vodenog žulja kod stražnjih šapica pacova' za demonstriranje sposobnosti SP da prekine postojeći vazodilatatorni odgovor na CGRP. Rezultati se tumače ne samo kao potvrda da kombinovana primena SP i CGRP na ljudskoj koži može ograničiti vazodilatatornu aktivnost CGRP, već i kao potvrda da je modulatorni inhibitorni efekat SP-a na vazodilatatornu aktivnost zavisan od doze. Ova tvrdnja bi mogla pokazati da su promene SP-a kod psorijaze većinom regulatorne (sekundarne) prirode.
Izvestaji Haukkarinena i sar. (Haukkarinen i sar.Journal of Pathology,(1996) 180, 200-205) opisuju studije kontaktnih vrednosti izmedju senzornih nerava koji sadrže SP, CGRP i VIP, i mastocita koji sadrže aktivnu triptazu i neaktivnu himazu. Kontaktne vrednosti SP i CGRP sa mastocitima su povećane u psorijatičnim lezijama, dok su kontaktne vrednosti za VIP smanjene. Triptaza efikasno seče CGRP, kao i VIP, ali ne i SP, dok himaza seče SP. Ovo ukazuje na kontrolni mehanizam kod psorijaze koji deluje na povećano sečenje CGRP ali ne i SP, tj. koncentracija aktivne triptaze je povećana da bi negativno regulisala (downregulation) CGRP, ali nivo aktivne himaze nije povećan.
Verujem da bi kod psorijaze smanjena aktivnost triptaze mogla biti ključni korak u povećanju aktivnosti CGRP. Ovo je najverovatnije stoga što nedostaje specifičan korak u negativnoj regulaciji (negativna povratna sprega) CGRP, jer se CGRP 8-37 ne proizvodi u dovoljnoj količini. Ovaj modifikovani peptid je antagonist CGRP receptora visokog afiniteta, kao što je navedeno u prethodnom tekstu. Ako specifična triptaza kod psorijaze nije normalne strukture i ima poremećenu funkciju, to može imati značajan uticaj na aktivnost CGRP. Neke mutacije gena koji kodiraju triptazu mogu biti odgovorne za ovo. Različita težina bolesti može se objasniti različitim mutacijama u specifičnoj triptazi. Tako, ako je ovo zaista slučaj, psorijaza bi se mogla objasniti promenama u jednom enzimskom sistemu, i moguće samo promenom u jednoj aminokiselini kod enzima triptaze za bilo koji dati oblik psorijaze. Neka zapažanja idu u prilog ove teze, na primer poznato je da pušenje povećava mogućnost pojave psorijaze, a pušenje takodje uzrokuje defekte triptaze pluća. Ovo, naime, ne bi promenilo efekat ovog pronalaska, po kojem psorijaza može biti tretirana ili sprečena njena pojava blokadom CGRP-a. Ova hipoteza se može brzo proveriti skriningom triptaze (ili gena koji kodira triptazu) kod pacijenata sa psorijazom i kontrolnih grupa, da bi se identifikovala moguća genska oštećenja. Nekoliko drugih faktora ukazuje na CGRP kao na verovatniji medijator kod psorijaze od SP. CGRP ne izaziva svrab ali SP izaziva, a svrab najčešće nije simptom povezan sa psorijazom; CGRP ne proizvodi masnice i otok u tolikoj meri koliko SP, a SP je veoma aktivna u provod)enju bola i osećaja pečenja, i nijedan od njih nije normalno simptom psorijaze. Štaviše, CGRP izaziva produženi eritrem, koji se povezuje sa psorijazom, ali SP nema taj efekat.
'Guttae' psorijaza se često pojavljuje nakon streptokokne infekcije. Može je izazvati nekoliko grupa streptokoka. Ove bakterije imaju zajedničko to da sve proizvode endotoksin C, pirotoksin koji izaziva vazodilataciju kada se ubrizga u kožu. Ovo se ranije koristilo kao dijagnostički test streptokokne infekcije poznat kao Dikov test. Eksperimentalni rad sa Medicinskog fakulteta u Pekingu je pokazao da pacovi kojima je dat endotoksin imaju povećan nivo CGRP-a u plazmi (Tang i sar.Sheng LiXue Bao1997 Apr; 49(2):160-6 (Medline apstrakt PMID: 9812851)). CGRP se oslobadja iz senzornih neurona a takodje je transkripcija CGRP- mRNK i sinteza CGRP-a u senzornim neuronima povećana tokom razvoja endotoksikoze kod pacova. Ponovljene injekcije endotoksina iz stafilokoka su izazvale hiperkeratozu kod imunodeficijentnog miša. Napad psorijaze u jeku streptokokne infekcije može stoga biti objašnjen povećanjem nivoa
CGRP.
Sve prethodno pobrojane činjenice i opisana zapažanja upućuju na zaključak daje CGRP ključni posrednik kod psorijaze, što je nadalje inspirisalo ovaj pronalazak koji se odnosi na metode za tretman psorijaze zasnovane na upotrebi specifičnih CGRP antagonista.
Nadjeno je nekoliko jedinjenja koja selektivno inhibiraju CGRP receptor, kao što su niskomolekulska ne-peptidna jedinjenja, peptidi i antitela. Od ovakvih aktivnih antagonista se očekuje da posluže u tretmanu različitih stanja bolesti posredovanih CGRP-om. Oboljenja za koja se ovakva vrsta tretmana preporučuje uključuju glavobolje, naročito migrene; NIDDM; upale nerava; kardiovaskularne poremećaje; hronične zapaljenske procese; bol; endotoksični šok; artritis; alergijski rinitis; alergijski kontaktni dermatitis; upalna stanja kože; i astmu. Medjutim, koliko je meni poznato, ova jedinjenja nisu do sada predlagana za tretman psorijaze.
Jedinjenja objavljena u prethodnom stanju stvari a koja su se pokazala korisnim kao antagonisti CGRP-a uključuju 4-sulfinil-benzamidna jedinjenja (WO 98/56779), 3,4-dinitrobenzamidna jedinjenja (WO 98/09630), grupu modifikovanih aminokiselina (WO 00/55154) i benzamidazolinil-piperadinska jedinjenja (WO 00/18764).
Antitela na CGRP su takodje opisana, kao i neaktivni derivati CGRP-a, npr. CGRP 8-37 koji se razlikuje od normalnog CGRP-a u tome da mu nedostaje 8 aminokiselina sa N-terminala. US 5,935,586 patent opisuje upotrebu CGRP antagonista u terapeutskim/kozmetičkim preparatima za tretman oboljenja kože, posebno lišajeva, oboljenja kože praćenog jakim svrabom i osipom (prurigos), toksidermi praćenih osipom i svrabom i teškog pruritisa. US 5,932,215 patent opisuje sličnu upotrebu za tretman crvenila kože, rozacee i diskretnog eritema.
Sažetak pronalaska
Hipoteza ovog pronalaska sugeriše daje prezastupljenost peptida povezanog sa genom za kalcitonin (CGRP) odgovorna za većinu patoloških fenomena kod psorijaze, kao što je hiperproliferacija, povećan broj T-ćelija, povećan protok krvi i lokalizacija lezija. Takodje, ovim se mogu objasniti i terapeutski efekat sunčeve svetlosti i negativni efekat streptokokalne infekcije na psorijazu. Alopecija areata (AA) je funkcionalna bolest dlake gde nedostatak CGRP izgleda uzrokuje ovaj poremećaj. Obrnuto proporcionalni odnos AA i psorijaze je primećen i opisan ovde. CGRP može biti zajednički faktor kod oba oboljenja, s obzirom daje uključen u zarastanje rana potpomognuto papilarnim ćelijama i tim putem može aktivirati folikule dlake u procesu zarastanja rana. Poznato je da je psorijaza bolest povezana sa ranom fazom u procesu zarastanja rana. Ovde opisana zapažanja koja pokazuju heksagonalnu strukturu psorijatičnih lezija snažno sugerišu da oboljenje uključuje nervne jedinice senzorne inervacije. U zaključku iznesimo ovde potkrepljenu novu hipotezu Pronalazača daje psorijaza oboljenje nervnog porekla i da je CGRP po svemu sudeći ključni posrednik kod ovog oboljenja. Prema ovoj hipotezi, regulacija CGRP-a je ta koja ne funkcioniše normalno kod psorijaze, i sledstveno tome, regulacija CGRP-a upotrebom CGRP antagonista je način za kontrolu psorijaze.
Ovaj pronalazak opisuje novi postupak za tretman i prevenciju psorijaze menjanjem koncentracije CGRP u organizmu, posebno u koži, npr. upotrebom CGRP antagonista. Pronalazak je potkrepljen novim zapažanjima i opisima ovde navedenim, koji objašnjavaju psorijazu kao oboljenje neurološkog porekla u kojem je CGRP ključni posrednik.
Pronalazak se zasniva na pretpostavci da promenom nivoa CGRP-a, bar u psorijatičnim lezijama, npr. blokiranjem njegove aktivnosti, oboljenje može biti tretirano i/ili sprečeno. Ovo se može postići bilo primenom CGRP antagonista, bilo primenom triptaze ili drugih jedinjenja koja utiču na nivo CGRP-a.
DETALJAN OPIS
Kao sto je pomenuto, ovaj pronalazak se odnosi na postupke za tretiranje, lečenje ili prevenciju psorijaze upotrebom CGRP antagonista. Do sada nije bilo pokušaja tretiranja psorijaze pomoću CGRP antagonista. Shodno tome, ovaj pronalazak predstavlja upotrebu bar jednog CGRP antagonista za tretman psorijaze.
'CGRP antagonist' u ovom kontekstu predstavlja bilo koji molekul, organski ili neorganski, koji može da snizi nivo aktivnog CGRP-a, npr. inhibirajuci vezivanje CGRP-a za receptor ili uticajem na sintezu i/ili oslobadjanje CGRP-a od strane nervnih vlakana, ili pospešujući razlaganje CGRP-a. Tako polipeptidi-triptaze spadaju u ovu, ovde definisanu, kategoriju, s obzirom da mogu uticati na nivo CGRP-a sečenjem peptida; ovde se ubrajaju i jedinjenja-stabilizatori triptaza, kao npr. heparin. Kao sto je već napomenuto, u skorije vreme su razvijena mnoga jedinjenja koja zadovoljavaju ove kriterij ume i stoga su korisna u ovom pronalasku.
Tretman u ovom kontekstu predstavlja bilo koji oblik terapije koja leči ili bar parcijalno olakšava simptome oboljenja bar na jedan odredjeni period, a lečenje oboljenja ovde predstavlja parcijalno otklanjanje ili pak otklanjanje u celosti simptoma psorijaze. Mikrodijaliza je postupak za uzorkovanje tkivnih tečnosti. Upotrebljava se kako kod kožnog, tako i kod ostalih tkiva.
Laser-Dopler merenje protoka je tehnika za merenje lokalizovanog površinskog protoka krvi u koži.
U prvom aspektu, pronalazak obezbedjuje postupak za tretman psorijaze kod subjekata koji se sastoji od primene terapijski efikasne doze najmanje jednog CGRP antagonista u obliku farmaceutski prihvatljive formulacije. Terapijski efikasna doza će zavisiti od izabranog jedinjenja i obično je u opsegu od oko 0,00001% do 5% ukupne težine farmaceutske kompozicije koja se koristi za navedeni tretman, bolje u opsegu od 0,0001% do 2,5% težine, kao što je u opsegu od 0,01 do 1% težine ili u opsegu od 0,001 do 0,1% težine.
Odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva formulacija može biti formulisana prema uobičajenim farmaceutskim metodama, u zavisnosti od izabranog jedinjenja i načina primene, kao što je diskutovano u daljem tekstu.
Postupak prema pronalasku uključuje i sistemski i/ili lokalni tretman. Shodno tome, jedinjenja koja se upotrebljavaju prema pronalasku mogu biti dozirana oralno, nazalno, rektalno, pulmonalno, bukalno ili putem subkutane, intravenozne ili intramuskularne injekcije. Da bi se pristupilo lezijama distalno, ili kad se jedinjenje primenjuje lokalno, kao što je to na površini kože, dermalno, intradermalno ili subkutano, ili putem dermalne ili subkutane infuzije npr. mikrodijalizom. Medjutim, trenutno se prednost daje primeni na površini kože.
Stoga će odmah biti razumljivo iz datog opisa da pronalazak pokriva i sledeći aspekt, upotrebu CGRP antagonista za proizvodnju leka za tretman, lečenje ili prevenciju psorijaze kod subjekata kod kojih je to potrebno. Ti lekovi su najpre ona jedinjenja kakva su ovde predložena.
Medjutim, u sledećem aspektu, pronalazak daje postupak za smanjenje rasta dlake primenom CGRP antagonista definisanih u prethodnom tekstu. Ovaj aspekt proizilazi iz nove teorije da CGRP reguliše ciklus rasta dlake, kao što je prethodno diskutovano. U materijalizaciji pronalaska, ovi postupci se sastoje od lokalne primene na koži lekova kao sto su kreme, masti, gelovi i paste, jontoforetski sistemi , tečnosti ili losioni, u oblastima gde se želi postići efekat smanjenog rasta dlake.
Formulacije za primenu na koži, prema pronalasku obuhvataju aktivni sastojak zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ ili ekscipijenata i po slobodnom izboru jedan ili više terapeutski aktivni sastojak.
Formulacije koje su pogodne za primenu na koži mogu se formulisati u bilo kojem od farmaceutskih oblika koji se normalno upotrebljava u tu svrhu, one uključuju preparate u tečnom ili u polutečnom stanju uključujući kreme, paste, masti, lipozome, gelove za jonotopoforezu, suspenzije i emulzije, poput ulja/ vode (w/o), w/o, w/o/w emulzije ili mikroemulzije. Pomenute formulacije se mogu dobitimešanjem aktivnog sastojka u fino isitnjenoj ili praškastoj formi, samostalno ili u rastvoru ili suspenziji u tečnom ili netečnom fluidu, uz pomoć odgovarajuće opreme, sa hidrofobnom ili hidrofilnom osnovom, osnova obuhvata ugljovodonike kao što su čvrsti, mekani ili tečni paraffin, glvcerol, voskove (na primer, pčelinji vosak, karnauba vosak), metalni sapun, biljna sluz, ulje prirodnog porekla kao što je kukuruzno, bademovo, ricinusovo, ili masnlinovo ulje, mineralna ulja, životinjska ulja (perhidroksiskvalen); ili masne kiseline kao što su stearinska ili oleinska zajedno sa alkoholom kao što je etanol, izopropanol, I propilen glikol. Formulacija može da sadrži bilo koji od površinski aktivnih sredstava (surfaktanata), poput anjonskog, katjonskog ili nejonskog surfaktanta kao što su estri sorbinske kiseline ili njeni polioksietilenski derivati. Sredstva za pravljenje suspenzija kao što su prirodne smole, derivati celuloze ili neroganski materijali kao što su silikatni silicijum dioksid, takodje mogu da budu uključeni. Formulacije mogu da sadrže i promotere absorpcije, stabilizatore, na primer stabilizatore na bazi proteina, koji su poznati u stanju tehnike.
Poznati CGRP anatagonisti koji su korisni u datom pronalasku uključuju jedinjenja 4-sulfinil benzamida poput onih koji su opisani u WO 98/ 56779, jedinjenja 3,4-dinitrobenzamida poput onih koji su opisani u WO 98/09630, jedinjenja benzaimidazolinil piperidina kao što su ona koja su opisana u WO 00-18764, derivati CGRP koji obuhvataju CGRP 8-37, sa sekvencom THRLAGLLSRSGGMVKSNFVPTNVGSKAF (SEQ ID NO: 1) i anti-CGRP antitela. Interesantna jedinjenje koje je opisano u stanju tehnike predstavlja neptepdidni molekul proizveden od strane Boehringer Ingelheim, BIBN4096BS (videti, Wu i dr., Biochem. Soc. Trans. 2002, Aug. 30(4): 468-473).
Jedinjenja za koja se predpostavlja da imaju antagonističko dejstvo za CGRP i koja stoga predstavljaju jedinjenja kandidate za upotrebu prema datom pronalasku obuhvataju: (+)-4-[(2-hlorofenil)sulfmil]-N-metil-N-(2-metilfenil)-3-nitrobenzamid; (+)-4-[(2-hlorofenil)sulfinil]-N-metil-N-(2-metilfenil)-3-nitrobenzamid; (-)-4-[(2-hlorofenil)sulfmil]-N-metil-N-(2-metilfenil)-3-nitrobenzamid; (+)-4-[(4-hlorofenil)sulfinil]-N-metil-N-(2-metilfenil)-3-nitrobenzamid; (+)-N-metil-N-[(2-metilfenil)-4-[l-oksido-2-piridinil)sulfmil]-3-nitrobenzamid; (+)-N-metil-N -(2-metilfenil)-3-nitro-4-(2-tiazolilsulfinil)-benzamid; (+)-N-metil-N -(2-metilfenil)-4-[5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-sulfinil]-3-nitrobenzamid; N-[3-[(dietilamino)karbonil]propil-N-(2-etilfenil)-3-nitro-4-(2-tiazolilsulfinil)-benzamid; 1 - [4-amino-3,5-dibromo-N- [ [4-(3,4-dihidro-2( 1 H)-oksohinazolin-3 -il)-1 - piperidinil]metilsulfoniliminometil]-D-fenilalanil]-4-(l-piperidinil)-piperidin, 1 - [4-amino-3,5 -dibromo-N- [ [4-(3,4-dihidro-2( 1 H)-oksohinazolin-3 -il)-1 - piperidinil] cij anoiminometil] -D-fenilalanil]-4-( 1 -piperidinil)-piperidin. 1 - [4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2( 1 H)-oksohinazolin-3 -il)-1 -piperidinil] fenil sulfoniliminometil]-D-fenilalanil]-4-(l-piperidinil)-piperidin, 1 - [3,5-dibromo-N- [[4-(3,4-dihidro-2( 1 H)-oksohinazolin-3 -il)-1 - piperidinil]cijanoiminometil]-D-tirozil]-4-(l-piperidinil)-piperidin, l-|><[>2-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-3-il)-l-<p>i<p>eridiml]metil sulfoniliminometil]-D-tirozil]-L-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin, l-[N<2->3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-3-il)-l-piperidinil]fenilsulfomliminometil]-D-tirozil]-L-lizil]-4-(4-piridiml)-piperazin, 1 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2( 1 H)-oksohinazolin-3-il)-1 - piperidinil]cijanoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(l-metil-4-piridinil)-piperidin, 1 - [4-bromo-N- [[4-(3,4-dihidro-2( 1 H)-oksohinazolin-3 -il)-1 - piperidinil]cijanoiminom l-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-3-il)-l-piperidinil]cijano iminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-piridinil)-piperazin, 1 - [4-amino-3,5 -dibromo-N- [ [4-(3,4-dihidro-2( 1 H)-oksohinazolin-3 -il)-1 - piperidinil]cijanoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
1 - [3,5-dibromo-N- [[4-(3,4-dihidro-2( 1 H)-oksohinazolin-3-il)-1 -
piperidinil] cij anoiminometil] -D-tirozil]-4-( 1 -metil-4-piperidinil)-piperidin,
1 - [3,5-dibromo-N- [[4-(3,4-dihidro-2( 1 H)-oksohinazolin-3 -il] -1 - piperidinil]cijanoiminometil]-D-tirozil]-4-(4-metil)-l-piperazinil)piperidin, 1 - [4-bromo-N- [[4-(3,4-dihidro-2( 1 H)-oksohinazolin-3 -il)-1 -piperidinil] cij ano iminometil]-3,5-dimetil-D,L-fenilalanil-4-(l-metil-4-piridinil)-piperidin, 1 -[4-amino-3,5-dibromo-N- [[4-( 1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oksoimidazol-1 -il)-1 - piperidinil]cijanoiminometil]-D-fenil]-alanil]-4-(4-metil-l-piperazinil)-piperidin, l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(lH)-okso-l,3-benzodiazep in-3-il)-l-piperidinil]cijanoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-l-piperazinil)-piperidin, l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-okso-l,2,4-triazol-2-il)-l-piperidinil]cijanoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(l-piperidinil)-piperidin, l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-4-fenil-2(lH)-okso-l,3-benzodiazep in -3 -il)-1 -piperidinil] cij anoiminometil] -D-fenilalanil] -4-( 1 -piperidinil)-piperidin, l-[3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-okso-l,2,4-triazol-2-il)-l-piperidinil]cijanoiminometil]-D-tirozil]-4-(l-piperidinil)-piperidin, l-[3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(lH)-okso-l,3-benzodiazep in 3-il)-l-piperidinil] cij anoiminometil] -D-tirozil] -4-( 1 -piperidinil)-piperidin, l-[3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-okso—l,2,4-triazol-2-il)-l-piperidinil] cij anoiminometil] -D-tirozil]-4-( 1 -metil-4-piperidinil)-piperazin, l-[3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(lH)-okso-l,3-benzodiazep in-3-il)-l-piperidinil]cijanoiminometil]-D-tirozil]-4-(l-metil-4-piperidinil)-piperazin, l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-okso-l,2,4-triazol-2-il)-l-piperidinil] cij anoiminometil] -D-fenilalanil]-4-( 1 -metil-4-piperidinil)-piperazin, l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(lH)-okso-l,3-benzodiazep in-3-il)-l-piperidinil]cijanoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(l-metil-4-piperidinil)-piperazin, l-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazoliti-3-il)-l-piperidinil]cijanoiminometil]-4-m l-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-3-il)-l-piperidiniljcij anoiminometil] -4-metil-D,L-fenilalanil] -4-( 1 -piperidinil)-piperidin, l-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-3-il)-l-piperidinil]cijanoiminometil]-4-metil-D,L-fenilalanil]-4-(4-piridinil)-piperazin, 1 - [4-amino-3,5 -dibromo-N- [ [4-( 1,3-dihidro-2(2H)-oksoimidazo [4,5 -c]hinolin-3 -il)-1 - piperidinil] cij anoiminometil] -D-fenilalanil] -4-( 1 -piperidinil)-piperidin, l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-2(lH)-okso-l,3-benzodiazep in-3-il)-1 -piperidinil] cij anoiminometil] -D-fenilalanil] -4-( 1 -piperidinil)-piperidin, l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(5,7-dihidro-6-oksodibezno[d,f][l,3]-diazepin-5-il)-l-piperidinil] cij anoiminometil] -D-fenilalanil]-4-( 1 -piperidinil)-piperidin, l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-2(lH)-okso-l,3-benzodiazep in-3 -il)-1 -piperidinil]cij anoiminometil] -D-fenilalanil] -4-( 1 -metil-4-piperidinil)-piperazin, l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(l,3-dihidro-2(2H)-okso-imidazo[4,5-c]hinolin-3-il)-l-piperidinil]cijanoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(l-metil-4-piperidinil)-piperazin, l-[3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-2(lH)-okso-l,3-benzodiazep in-3-il)-l-piperidinil]cijanoiminometil]-D-tirozil]-4-(l-piperidinil) piperidin, l-[3,5-dibromo-N-[[4-(7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-2(lH)-okso-benzodiazep in-3-il)-l-piperidinil] cij anoiminometil] -D-tirozil]-4-( 1 -piperidinil)piperidin, l-[3,5-dibromo-N-[[4-(l,3-dihidro-2(2^ piperidinil]cijanoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-l-piperazinil)-piperidin^1 - [4-amino-3,5 -dibromo-N- [ [4-( 1,3-dihidro-2(2H)-oksoimidazo [4,5 -c]hinolin-3 -il)-1 - piperidinil]cijanoiminometil]-D-fenilalanil]-4-(4-metil-piperazinil)piperidin,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Kasnije je uočeno da se indirektni inhibitori aktivnosti za CGRP mogu da budu korisni prema pronalasku. Oni obuhvataju bloker kapsaicina-kapzezin, s obzirom da se prepostavlja da je CGRP pod uticajem kapsaicina preko vanilinskog receptora. Ostali kao indirektne inhibitore obuhvataju agoniste Histamin H3-receptora, kao što je imetit koji može da negativno reguliše (downregulation) CGRP.
U jednom korisnom izvodjenju pronalaska, farmaceutska kompozicija koja obuhvata CGRP antagonist koristi se kod lečenja psorijaze u kombinaciji sa ostalim oblicima za lečenje, kao što je UVB tretman koji se izvodi prema standardnim postupcima iz stanja tehnike.
Prema još jednom aspektu datog pronalaska, prikazan je postupak za identifikaciju kandidata za jedinjenje koje se koristi u lekovima za lečenje psorijaze. Postupak obuhvata faze dobijanja jedinjenja za koje se predpostavlja da se vezuje za receptor za CGRP; dodavanje jedinjenja različitih koncentracija u opsegu od 0.1\ iMdo lmM u uzorke koji obuhvataju receptore za CGRP i njihovo inkuboranje za odgovarajući period vremena; dodavanje obeleženog CGRP peptida u uzorke koji su inkubirani (na primer, obeleženi radioaktivnim elementom, poput joda 125, preko ostalih postupaka za obeležavanje peptida koji su dobro poznati u stanju tehnike); odredjivanje stepena vezivanja obeleženog CGRP peptida za receptor za CGRP u pomenutim uzorcima sa različitim koncentracijama jedinjenja-kandidata; i odredjivanje vezivnog afiniteta jedinjenja prema receptom za CGRP; gde se jedinjenje koje je odredjeno da vezuje receptor za CGRP identifikovano kao jedinjenje-kandidat za upotrebu u okviru leka za lečenje psorijaze. Izvodjenje postupka prema pronalasku detaljno je opisana u primeru 10.
U jednom izvodjenju pronalaska pomenuti uzroci obuhvataju žive ćelije za čiju površinu su vezani CGRP receptori. U izvesnim izvodjenjima pomenuti uzorci obuhvataju ćelijske membrane.
OZNAKE ZA SLIKE
Slika, la & lb: Slike predstavljaju skalp pacijenta sa Alopecia aerata (gubitak kose u pečatima) i psorijazom.
Slika 2a & b: Pečatasta psorijaza na nogama pacijenata
Slika. 3: Lezije na prstima pacijenata obolelih od psorijaze
Slika 4: Slika koja pokazuje lezije nastale kao posledica Herpes zoster-a
Slika 5: Lezije od psorijaze na telu pacijenata koje su nastale nakon povreda na koži
Slika 6 Slika koja pokazuje pečate nastale kao posledica Alopecia aerata (Alopecia aerata) na skalpu pacijenta.
PRIMERI
PRIMER 1
Studija slučaja: moguća uloga neuropeptidergičnih senzornih neravau AA
Skorašnja studija R. Rossi-ja i sar. (Rossi, R. i sar.Neuroreport,8, 1135-1138 1997) je pokazala da pacijenti sa AA imaju niži bazalni protok krvi. Dalje je pokazano da su nivoi CGRP i SP (supstance P), ali ne i nivo VIP (vazoaktivni intestinalni peptid), sniženi kod biopsije kože kosmatog dela glave pacijenata sa AA. Reakcija na stimuluse je izmenjena, u smislu veće i duže vazodilatacije u odgovor na dermalni CGRP primećene kod kože glave sa alopecijom u odnosu na kontrolu. Autori studije sugerišu da ovo predstavlja hipersenzitivnost CGRP receptora, nastalu kao posledica prethodnog smanjenja količine prisutnog peptida.
PRIMER 2
Klinička zapažanja kod pacijentasa AA ipsorijazom
Kliničko posmatranje pacijenta sa Daunovim sindromom, koji ima AA i psorijazu, je pokazalo da je pacijent imao AA koja je zahvatala oblast od jednog do drugog uha kroz okcipitalni region. Cela površina kosmatog regiona glave je bila zahvaćena psorijazom, izuzev dela gde je imao A A (videti slike la & b). U toj oblasti koža glave je bila klinički normalna. Pacijent je imao psorijazu na laktovima i upečatljivu porodičnu istoriju psorijaze.
Zapažanje upečatljivo pokazuje da postoji obrnuto proporcijalan odnos izmedju ova dva oboljenja, što po mojim saznanjima nije do sada opisano. Vezano za rezultate Primera 1 gde su nivoi CGRP-a niži u oblastima zahvaćenim AA, ovo dalje potkrepljuje pretpostavku daje CGRP uzročnik psorijaze.
PRIMER 3
Klinička posmatranja pacijenata sa psorijazom podvrgnutih UVB terapiji
Pacijenti podvrgnuti UVB terapiji prema standardnoj kliničkoj praksi su bili posmatrani i intervjuisani. Primećeno je da je nekolicina pacijenata iskusila prolazno pogoršanje psorijaze nakon početnih sesija tretmana, u prvim danima nakon početka terapije, pre nego sto počnu da se oporavljaju. Pogoršanje je bilo definisano kao otok ili kao povećanje postojećih lezija ili pojava novih.
Od 95 intervjuisanih pacijenata, 38 je reklo da su iskusili pogoršanje psorijaze. Njih 21 je dobilo nove lezije, koje su najčešće trajale 1-2 dana. Ove lezije su najčešće opisivane kao male, tanke i crvene makule. 17 pacijenata je primetilo kratak period pogoršanja već postojećih psorijatičnih lezija. Ovi simptomi su bili primećeni obično u okviru 24-48 sati nakon prvog tretmana. Medjutim, svi pacijenti su imali koristi od terapije, tj. imali generalno poboljšanje stanja u dužem vremenskom periodu.
Pretpostavlja se da je na početku tretmana povećan CGRP normalna reakcija na UV zračenje i toplotnu traumu. (Ovo je primećeno u eksperimentima na pacovima, videti Gilliardon i sar.Neurosci. Lett.1991 Apr 1; 124(2):144-7) Kako se stimulus ponavlja, za organizam je korisnije da pojača specifični odbrambeni mehanizam i da smanji ćelijski turnover, tako što snižava nivo CGRP. Na ovaj način rizik od pojave mutacija i kancera kože može biti smanjen. Shodno tome, povećan nivo CGRP u koži tokom početne faze UVB terapije pogoršava simptome psorijaze kod pacijenata, pre nego što dodje do ispoljavanja blagotvornog efekta terapije.
PRIMER 4
Studija modela psorijaze i njene lokacije
Psorijatične lezije kod izvesnog broja pacijenata su bile predmet pažljive studije zarad analize modela lezija. Heksagonalni model se primećuje kod mnogih pacijenata, videti Slike 2-3. Ovakav model nije do sada opisan. Pretpostavlja se da je model u stvari predstava nervnih jedinica. Tačna struktura nervnih inervacija kože još nije detaljno opisana.
PRIMER 5
Model Herpes Zoster-a
Izučavan je model Herpes Zoster lezija. Primećeno je da ovi modeli takodje pokazuju heksagonalni oblik (Slika 4). Herpes Zoster, viralna infekcija nerava, ima poznatu neurološku komponentu, i stoga činjenica da su heksagonalni modeli primećeni i kod Herpes Zoster-a i kod psorijaze potkrepljuje pretpostavku da su takvi modeli manifestacija nervnih jedinica.
PRIMER 6
Psorijatične lezije formirane nakon povrede kože
Pacijent sa psorijazom je dobio psorijatične lezije na mestima gde je koža bila zagrebana ili povredjena. Cesto se primećuje da se lezije pojavljuju tamo gde je koža povredjena, što se naziva Koebner-ovim fenomenom. Ja sam primetio da su lezije pokazivale tanani heksagonalni model (videti Sliku 5). Stoga se može zaključiti da gde god je lokacija 'pravolinijskih' lezija uzrokovana povredom kože, finiji strukturni model koji se sastoji od polukrugova ili heksagona je upečatljiv pokazatelj povezanosti oboljenja sa nervnom komponentom. Zatim se na Slici 5 može primetiti da su veličine heksagona povezane u smislu da se šire linije sastoje od heksagona koji se sastoje od manjih heksagonalnih jedinica finijih linija. Ovakav način prostiranja ukazuje na to da su nervne jedinice odredjene veličine aktivirane kod psorijaze. Ovo nikada ranije nije bilo predloženo u prethodnom stanju stvari.
PRIMER 7
Studija modela Alopeciaareata
Slike 6 a i b kože kosmatog dela glave pacijenta sa Alopecia areata (AA) pokazuju da pečati Alopecije pokazuju ne-kružni oblik koji podseća na heksagonalni oblik. U svetlu ovde vodjene diskusije koja se odnosi na vezu izmedju AA i psorijaze, indikacija da AA takodje pokazuje modele tipične za nervne faktore dalje potkrepljuje pretpostavku da je psorijaza neurološki poremećaj.
PRIMER 8
Studija slučaja: Lokalna imunoterapija za Alopecia areata
Orecchia i sar. (Orecchia, G. i sar.Dermatologica1990, 180, 57-59) opisuje tretman AA pomoću SABDE (squaric acid dibutvlester - dibutil-estar skvarične kiseline), kožnog nadraživača. Pacijent podvrgnut tretmanu razvio je psorijazu na istom mestu na kome se pojavio ponovni rast kose. Dlake na psorijatičnim plakama bile su poslednje koje su opale kada se bolest nakon tretmana progresivno pogoršala, prešavši u Alopecia Universalis.
Kao šsto je diskutovano u detaljnom opisu, u cilju aktivacije keratinocita iz folikula dlake koji se ponašaju kao rezervne ćelije, CGRP može aktivirati dlaku u fazi mirovanja (telogen fazi) da predje u aktivnu (anagen) fazu. Kada je organizam izložen antigenu u veoma maloj koncentraciji (kao što je kod lokalne imunoterapije) CGRP se oslobadja da bi zaustavio nastanak procesa hiperosetljivosti odloženog tipa (DTH). Verujem daje ovo razlog efikasnosti SABDE i DPCP u tretmanu Alopecia Areata. Ovaj mehanizam, koji uključuje CGRP kao negativni regulator DTH-a i kao učesnik u zarastanju rana koji je sposoban da inicira prelaz folikula dlake iz telogen u anagen fazu, objašnjava zašto postoji recipročna zavisnost psorijaze i AA, kao što je pokazano u Primeru 1.
PRIMER 9
Losion za tretman psorijaze
Losion za tretman i/ili prevenciju psorijaze za lokalnu primenu može se pripremiti na sledeći način: Odabere se odgovarajuće jedinjenje iz grupe predstavljenih u Opisu ili jedinjenje identifikovano metodom iz Primera 10. gde se 10%-tni losion priprema na sledeći način: oko 0,1 do 0,5 g jedinjenja se rastvori u etanolu (6 mL), i rastvor se pomeša sa losionom voda-u-ulju (95 g) pripremljenim od mineralnog ulja, ulja semena pamuka, izopropil-palmitata i vode sa surfaktantom kao stoje sorbitan-seskvioleat. Sastojci u losionu voda-u-ulju se pomešaju npr. redosledom u težinskom odnosu 10:10:5:70:5.
PRIMER 10
Skrining za antagoniste
Postupak za skrining jedinjenja koja sprečavaju vezivanje CGRP za CGRP receptor je opisan u WO 98/56779. Stoga će postupak rezultirati identifikacijom jedinjenja potencijalno korisnih za ovaj pronalazak.
Ukratko, izabrana test-jedinjenja se testiraju na inhibic<i>ju[125I] CGRP (Amersham, Chicago, IL). SK-N-MC ćelije (American Type Culture Collection, Rockville, MD) se gaje u minimalnom esencijalnom medij umu ('MEM') koji sadrži teleći fetalni serum (10%). Ćelije se gaje u T-150 posudama ili u Costar multiwell pločama i inkubiraju se na 37°C pri 90% vlažnosti u inkubatoru u atmosferi koja se sastoji od 5% C02 i 95% vazduha.
Ćelije se homogenizuju u 5 mM Tris-HCl pH 7,4, 10 mM Na-EDTA i homogenat se centrifugira na 48 000 g 20 min. na 4°C. Pelet se resuspenduje u 20 mL Na-HEPES pufera pH 7,4, 10 mM MgCl2i recentrifugira. Peleti membrana se resuspenduju u istom
puferu i čuvaju zamrznuti na -70°C. Koncentracija proteina se odredjuje BCA metodom (Pierce), sa BSA (govedji serumski albumin) kao standardom.
Eksperiment vezivanja [<125>I] CGRP se izvodi u puferu 20 mM Na-HEPES pH 7,4, 10 mM MgC12, 0,05% BSA i 0,1% mg/mL bacitracina. Membrane (50 u.g/mL) se inkubiraju sa različitim koncentracijama (kao što su npr. u opsegu od oko 1 fim i 1 mM) test-jedinjenja i sa 40 pM[1<25>I] CGRP u ukupnoj zapremini od 500 uL, 60 min. na 25°C. Reakcija se prekida dodavanjem 2 mL ledenog 0,9% NaCl, a zatim se sve brzo profiltrira kroz Skatron Filtermates prethodno namočene u 0,5% polietileniminu (PEI). Filtri se dvaput isperu sa 2 mL ledenog 0,9% NaCl i radioaktivnost se meri u gama-brojaču. Analiza rezultata se vrši pomoću konvencionalnih proračuna i programa za vezivanje liganda, kao što je LIGAND 2 program.
PRIMER 11
Merenje CGRP-a u ivicama psorijatičnih lezija
Laserski dopler protoka krvi je bio korišćen za merenje protoka krvi u normalnoj koži koja okružuje psorijatične lezije da bi se odredio položaj aktivne ivice psorijatičnih lezija. Poznato je da psorijatične lezije rastu direkcionalno, tj. imaju rastuću ili aktivnu ivicu (videti Cunliff i sar.J. Invest. Dermatol.1989, 92(6):782-5). Nivo CGRP-a je meren i u aktivnoj ivici i u neaktivnoj (nasuprot) ivici kod dva subjekta sa psorijatičnim lezijama. Početni rezultati pokazuju da je nivo CGRP-a povećan u aktivnoj ivici u poredjenju sa neaktivnom ivicom. Eksperiment je vodjen pomoću opreme za mikrodijalizu za uzorkovanje tkivnih fluida sa 15 kDa ,cut-off; i aktivna i neaktivna ivica su uzorkovane u toku 165 min za svaki uzorak, pri čemu je dobij eno 165 uL u svakom uzorku. Koncentracija neuropeptida CGRP je merena pomoću testa ELISA. Biopsije tkiva sa uzorkovanih lokacija na koži su uzete nakon uzorkovanja tkivne tečnosti. Na aktivnoj ivici je primećen pojačan protok krvi na osnovu povećanog broja kapilara tj. kapilarnih petlji u papilarnom dermisu, koje su takodje bile proširene. Nije nadjena nikakva hiperplazija epiderma niti aktivacija T-ćelija.
Rezultati upečatljivo ukazuju da je povećana koncentracija CGRP-a u koži veoma rani dogadjaj u razvoju psorijaze. Ovo potkrepljuje tvrdnju da bi poremećaj regulacije nivoa CGRP (tj. povišen nivo CGRP) mogao biti uzročnik psorijaze.

Claims (14)

1. Postupak za tretiranje, lečenje ili prevenciju psorijaze kod pacijenta koji obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne doze najmanje jednog CGRP antagonista u farmaceutski prihvatljivu formulaciju.
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je barem jedan CGRP antagonist odabran iz grupe koju čine jedinjenja 4-sulfinil benzamida, jedinjenja 3,4-dinitrobenzamida, jedinjenja benzaimidazolinil piperidina, anti-CGRP antitela, derivati CGRP koji obuhvataju peptid CGRP 8-37, polipeptid aktiviran triptazom, i jedinjenje BIBN4096BS i jedinjenje koje stabilizuje triptazu, uključujući heparin.
3. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što se CGRP antagonist daje lokalno, kao što je to na površini kože, dermalno, intradermalno ili subkutano, ili putem dermalne ili subkutane infuzije npr. mikrodijalizom.
4. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što se CGRP antagonist daje oralno, nazalno, rektalno, pulmonalno, bukalno ili putem subkutane, intravenozne ili intramuskularne injekcije.
5. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što se CGRP antagonist daje lokalno na površini kože.
6. Upotreba CGRP antagonista za proizvodnju leka za tretiranje, prevenciju ili lečenje psorijaze kod pacijenta.
7. Upotreba prema patentnom zahtevu 6, gde je jedinjenje odabrano iz grupe koju čine jedinjenja 4-sulfinil benzamida, jedinjenja 3,4-dinitrobenzamida, jedinjenja benzaimidazolinil piperidina, anti-CGRP antitela, derivati CGRP koji obuhvataju peptid CGRP 8-37, triptazu, jedinjenje koje stabilizuje triptazu, uključujući heparin i jedinjenje BIBN4096BS.
8. Upotreba prema patentnom zahtevu 6, naznačen time, što se lek daje na površini kože.
9. Farmaceutska kompozicija za lečenje psorijaze obuhvata najmanje jedan aktivni CGRP antagonist i najmanje jedaan farmaaceutski prihvatljivi ekscipijent.
10. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 9, naznačena time, što je pomenuta kompozicija za lokalnu, dermalnu, intradermalnu, subkutanu, jontoforetsku primenu putem infuzije npr. mikrodijalizom.
11. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10, gde se pomenuta kompozicija koristi za lokalnu primenu na koži.
12. Postupak za identifikovanje jedinjenja-kandidata za upotrebu u leku za lečenje psorijaze obuhvata faze: (i) dobijanja jedinjenja za koje se predpostavlja da se vezuje za CGRP receptor; (ii) dodavanja jedinjenja različitih koncentracija u opsegu od 0.1 u.M do lmM u uzorke koji obuhvataju receptore za CGRP i njihovo inkubiranje za odgovarajući period vremena; (iii) dodavanja obeleženog CGRP peptida u uzorke koji su inkubirani; (iv) odredjivanja stepena vezivanja obeleženog CGRP peptida za CGRP receptor u pomenutim uzorcima sa različitim koncentracijama jedinjenja-kandidata; i (v) odredjivanja vezivnog afiniteta jedinjenja prema receptom za CGRP; gde je jedinjenje koje je odredjeno da vezuje CGRP receptor identifikovano kao jedinjenje-kandidat za upotrebu u okviru leka za lečenje psorijaze.
13. Postupak prema patentnom zahtevu 11, naznačen time, što pomenuti uzroci obuhvataju žive ćelije koje imaju vezane CGRP receptore na površini.
14. Postupak prema patentnom zahtevu 11, naznačen time, što pomenuti uzroci obuhvataju preparate ćelijske membrane.
1. Postupak za tretiranje, lečenje ili prevenciju psorijaze kod pacijenta koji obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne doze najmanje jednog CGRP antagonista u farmaceutski prihvatljivu formulaciju.
2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je barem jedan CGRP antagonist odabran iz grupe koju čine jedinjenja 4-sulfinil benzamida, jedinjenja 3,4-dinitrobenzamida, jedinjenja benzaimidazolinil piperidina, anti-CGRP antitela, derivati CGRP koji obuhvataju peptid CGRP 8-37, polipeptid aktiviran triptazom, i jedinjenje BIBN4096BS.
3. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što se CGRP antagonist daje lokalno, kao što je to na površini kože, dermalno, intradermalno ili subkutano, ili putem dermalne ili subkutane infuzije npr. mikrodijalizom.
4. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što se CGRP antagonist daje oralno, nazalno, rektalno, pulmonalno, bukalno ili putem subkutane, intravenozne ili intramuskularne injekcije.
5. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što se CGRP antagonist daje lokalno na površini kože.
6. Upotreba CGRP antagonista za proizvodnju leka za tretiranje, prevenciju ili lečenje psorijaze kod pacijenta.
7. Upotreba prema patentnom zahtevu 6, gde je jedinjenje odabrano iz grupe koju čine jedinjenja 4-sulfinil benzamida, jedinjenja 3,4-dinitro benzamida, jedinjenja benzaimidazolinil piperidina, anti-CGRP antitela, derivati CGRP koji obuhvataju peptid CGRP 8-37, triptazu, i jedinjenje BIBN4096BS.
8. Upotreba prema patentnom zahtevu 6, naznačen time, što se lek daje na površini kože.
9. Farmaceutska kompozicija za lečenje psorijaze obuhvata najmanje jedan aktivni CGRP antagonist i najmanje jedaan farmaaceutski prihvatljivi ekscipijent.
YU20050132A 2002-08-12 2003-08-12 Upotreba cgrp antagonista za lečenje psorijaze RS52750B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IS6496 2002-08-12
PCT/IS2003/000023 WO2004014351A2 (en) 2002-08-12 2003-08-12 Use of cgrp antagonist compounds for treatment of psoriasis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050132A true RS20050132A (sr) 2007-11-15
RS52750B RS52750B (sr) 2013-08-30

Family

ID=36701412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU20050132A RS52750B (sr) 2002-08-12 2003-08-12 Upotreba cgrp antagonista za lečenje psorijaze

Country Status (23)

Country Link
US (5) US20110150890A1 (sr)
EP (1) EP1556020B1 (sr)
JP (1) JP2006501216A (sr)
KR (1) KR101070213B1 (sr)
CN (1) CN1674919A (sr)
AT (1) ATE423553T1 (sr)
AU (1) AU2003260944B2 (sr)
BR (1) BR0313388A (sr)
CA (1) CA2495498C (sr)
DE (1) DE60326370D1 (sr)
DK (1) DK1556020T3 (sr)
EA (1) EA008744B1 (sr)
ES (1) ES2323170T3 (sr)
IL (1) IL166761A (sr)
IS (1) IS2902B (sr)
MX (1) MXPA05001649A (sr)
NO (1) NO20051262L (sr)
NZ (1) NZ538615A (sr)
PL (1) PL375536A1 (sr)
PT (1) PT1556020E (sr)
RS (1) RS52750B (sr)
SI (1) SI1556020T1 (sr)
WO (1) WO2004014351A2 (sr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11517612B2 (en) 2016-11-18 2022-12-06 Nepsone Ehf Methods of treating inflammatory skin disorders
DK1556020T3 (da) 2002-08-12 2009-06-22 Birkir Sveinsson Anvendelse af CGRP-antagonistforbindelser til behandling af psoriasis
US20050220821A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-06 Allergan, Inc. Pressure sore treatment
SI3045182T1 (en) 2005-11-14 2018-08-31 Teva Pharmaceuticals International Gmbh An antibody to a peptide-associated peptide antagonist to calcitonin for treating a headache in aggregates
EP2265287B1 (en) 2008-03-04 2018-09-05 Teva Pharmaceuticals International GmbH Methods of treating chronic pain
JO3382B1 (ar) * 2008-12-23 2019-03-13 Amgen Inc أجسام مضادة ترتبط مع مستقبل cgrp بشري
WO2011024113A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Rinat Neuroscience Corporation Methods for treating visceral pain by administering antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide
TWI692485B (zh) 2011-05-20 2020-05-01 美商艾爾德生物控股有限責任公司 抗降血鈣素基因相關胜肽（ａｎｔｉ-ｃｇｒｐ）組成物及其用途
CA2836799C (en) 2011-05-20 2021-05-18 Alderbio Holdings Llc Use of anti-cgrp or anti-cgrp-r antibodies or antibody fragments to treat or prevent chronic and acute forms of diarrhea
CA3048709C (en) 2011-05-20 2026-02-24 H. Lundbeck A/S. Use of anti-cgrp antibodies and antibody fragments to prevent or inhibit photophobia or light aversion in subjects in need thereof, especially migraine sufferers
JP5923375B2 (ja) * 2012-04-24 2016-05-24 花王株式会社 Ｃｇｒｐ応答性促進剤
US20170114122A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Alderbio Holdings Llc Regulation of glucose metabolism using anti-cgrp antibodies
HUE065397T2 (hu) 2014-03-21 2024-06-28 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Kalcitonin génekkel kapcsolatos peptid elleni antagonista antitestek és azokat alkalmazó eljárások
US10556945B2 (en) 2014-03-21 2020-02-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
AU2015318008B2 (en) 2014-09-15 2021-05-20 Amgen Inc. Bi-specific anti-CGRP receptor/PAC1 receptor antigen binding proteins and uses thereof
WO2016116948A1 (en) 2015-01-22 2016-07-28 Ram Isanaka Peptide for treating inflammatory diseases
TWI799849B (zh) 2015-04-24 2023-04-21 美商安美基公司 治療或預防偏頭痛之方法
WO2017001434A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Galderma Research & Development Cgrp receptor antagonist compounds for topical treatment of skin disorders
EP3313518A1 (en) * 2015-06-29 2018-05-02 Galderma Research & Development Cgrp receptor antagonist compounds for topical treatment of skin disorders
WO2018055574A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Treating refractory migraine
US11400136B2 (en) 2017-06-19 2022-08-02 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treating a microbial infection
WO2019087161A1 (en) * 2017-11-06 2019-05-09 Auckland Uniservices Limited Peptide conjugate cgrp receptor antagonists and methods of preparation and uses thereof
EA202092335A1 (ru) 2018-04-02 2021-01-22 Эмджен Инк. Композиции на основе эренумаба и пути их применения
WO2019213660A2 (en) * 2018-05-04 2019-11-07 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for modulating cgrp signaling to regulate innate lymphoid cell inflammatory responses
JOP20210156A1 (ar) 2019-01-08 2023-01-30 H Lundbeck As علاج إسعافي وعلاج سريع للصداع باستخدام أجسام مضادة لـ cgrp
WO2020153520A1 (ko) * 2019-01-25 2020-07-30 (주)아모레퍼시픽 벤조산아마이드 화합물 및 용해보조제를 포함하는 조성물
KR20210124867A (ko) 2020-04-06 2021-10-15 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 항-cgrp 항체를 사용하는 편두통 관련 성가심 증상 (mbs) 의 치료
AR126954A1 (es) * 2021-09-02 2023-12-06 Biohaven Pharm Holding Co Ltd Métodos para tratar la psoriasis con uno o más antagonistas de receptores de cgrp

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7953194A (en) * 1994-08-16 1996-03-07 Human Genome Sciences, Inc. Calcitonin receptor
FR2729855A1 (fr) * 1995-01-26 1996-08-02 Oreal Utilisation d'un antagoniste de cgrp dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue
FR2732220B1 (fr) 1995-03-28 1997-04-25 Oreal Utilisation d'un antagoniste de cgrp pour traiter les lichens et les prurits et composition obtenue
FR2732221B1 (fr) * 1995-03-28 1997-04-25 Oreal Utilisation d'un antagoniste de cgrp pour traiter les rougeurs cutanees d'origine neurogene et composition obtenue
EP0737471A3 (fr) 1995-04-10 2000-12-06 L'oreal Utilisation d'un sel d'une métal alcalino-terreux comme inhibiteur de TNF-alpha dans une composition unique et composition obtenue
AU4261697A (en) 1996-09-09 1998-03-26 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
WO1998056779A1 (en) * 1997-06-13 1998-12-17 Smithkline Beecham Corporation 4-sulfinyl benzamides as calcitonin gene-related peptide receptor antagonists
US6214816B1 (en) * 1998-03-17 2001-04-10 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
ES2137136B1 (es) * 1998-05-18 2000-07-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion neurogenica.
CA2345357A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Merck Sharp & Dohme Limited Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands
DE19911039A1 (de) 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6313097B1 (en) 1999-03-02 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Antagonists of calcitonin gene-related peptide
MXPA03006919A (es) 2001-02-01 2004-06-02 Biogen Inc Metodos para tratar o prevenir trastornos de la piel usando agentes de union a cd2.
DK1556020T3 (da) 2002-08-12 2009-06-22 Birkir Sveinsson Anvendelse af CGRP-antagonistforbindelser til behandling af psoriasis
US8168592B2 (en) 2005-10-21 2012-05-01 Amgen Inc. CGRP peptide antagonists and conjugates
WO2009033809A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
WO2018022666A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 Flagship Pioneering, Inc. Neuromodulating compositions and related therapeutic methods for the treatment of cancer by modulating an anti-cancer immune response

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050056198A (ko) 2005-06-14
US20170065681A1 (en) 2017-03-09
PT1556020E (pt) 2009-05-29
IS2902B (is) 2014-10-15
RS52750B (sr) 2013-08-30
US11266718B2 (en) 2022-03-08
MXPA05001649A (es) 2005-05-27
CA2495498C (en) 2014-04-15
ATE423553T1 (de) 2009-03-15
CN1674919A (zh) 2005-09-28
US20230181693A1 (en) 2023-06-15
DK1556020T3 (da) 2009-06-22
IL166761A0 (en) 2006-01-15
NO20051262L (no) 2005-03-11
US10668132B2 (en) 2020-06-02
CA2495498A1 (en) 2004-02-19
US20200338168A1 (en) 2020-10-29
EP1556020B1 (en) 2009-02-25
IS7741A (is) 2005-03-14
US20110150890A1 (en) 2011-06-23
DE60326370D1 (de) 2009-04-09
EA200500306A1 (ru) 2005-08-25
EA008744B1 (ru) 2007-08-31
ES2323170T3 (es) 2009-07-08
EP1556020A2 (en) 2005-07-27
BR0313388A (pt) 2005-07-05
SI1556020T1 (sl) 2009-08-31
WO2004014351A3 (en) 2004-06-17
WO2004014351A2 (en) 2004-02-19
JP2006501216A (ja) 2006-01-12
US20140220030A1 (en) 2014-08-07
AU2003260944A1 (en) 2004-02-25
US9585940B2 (en) 2017-03-07
KR101070213B1 (ko) 2011-10-06
PL375536A1 (en) 2005-11-28
NZ538615A (en) 2008-03-28
IL166761A (en) 2010-12-30
AU2003260944B2 (en) 2009-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050132A (sr) Upotreba cgrp antagonista za lečenje psorijaze
Macrae et al. Endothelin-1-induced reductions in cerebral blood flow: dose dependency, time course, and neuropathological consequences
EP3241557B1 (en) Composition, containing rgd motif-containing peptide or fragment thereof, for alleviating skin wrinkles
KR20070112761A (ko) 부신피질 자극 호르몬 유사체 및 관련 방법
DE60207043T2 (de) Histidin-reiches glykoprotein (hrgp) zur inhibierung der angiogenese
DE60014856T2 (de) Zusammensetzungen zur modulierung der schleimsekretion
DE60124532T2 (de) Neue polypeptide aus bienengift und verfahren zu deren verwendung
JP6000245B2 (ja) 鎮痛作用とａｓｉｃチャンネルを阻害する新規ペプチド
US20150352100A1 (en) Use of selective delta-opioid receptor antagonists and specific sensory receptor ligands
Cardell et al. PACAP-induced plasma extravasation in rat skin
DE69722809T2 (de) Behandlung von stressinduzierten hautkrankheiten unter verwendung von corticoliberin (crh)-antagonisten und inhibitoren der hautmastzell-degranulation
WO2012144080A1 (ja) 皮膚バリア機能改善剤
Kim et al. Solanum lyratum inhibits anaphylactic reaction and suppresses the expression of L-histidine decarboxylase mRNA
US11433119B2 (en) Methods of treating inflammatory skin disorders
JP5858482B2 (ja) スルビビンを調節する新規の抗加齢ペプチドおよびこれを含む組成物
CN114601912B (zh) 蜱虫和蚊子叮咬致痒多肽及其抗瘙痒应用
EP3708574B1 (en) Peptide or composition containing it for inhibiting atopic dermatitis
JP2021528390A (ja) ムスカリン受容体ｍ３に対して阻害活性を有するペプチド
JP2000505798A (ja) コルチコトロピン放出因子の内因性レベルを上昇させる方法
HK40026636B (en) Peptide or composition containing it for inhibiting atopic dermatitis