RS20050182A - DERIVATI DIOKSAN-2- ALKILKARBAMATA,POSTUPAK ZA NjIHOVO DOBIJANjE I PRIMENA ISTIH U TERAPEUTICIMA - Google Patents

DERIVATI DIOKSAN-2- ALKILKARBAMATA,POSTUPAK ZA NjIHOVO DOBIJANjE I PRIMENA ISTIH U TERAPEUTICIMA

Info

Publication number
RS20050182A
RS20050182A YUP-2005/0182A YUP20050182A RS20050182A RS 20050182 A RS20050182 A RS 20050182A YU P20050182 A YUP20050182 A YU P20050182A RS 20050182 A RS20050182 A RS 20050182A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dioxan
group
general formula
naphthalen
hydrogen atom
Prior art date
Application number
YUP-2005/0182A
Other languages
English (en)
Inventor
Ahmed Abouabdellah
Michele Bas
Gihad Dargazanli
Christian Hoornaert
Tak Li Andrien
Florence Medaisko
Original Assignee
Sanofi-Aventis,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis, filed Critical Sanofi-Aventis,
Priority to MEP-242/08A priority Critical patent/MEP24208A/xx
Publication of RS20050182A publication Critical patent/RS20050182A/sr
Publication of RS51085B publication Critical patent/RS51085B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinejnje koje ima opštu formulu (I), gde R1 označava fenil ili naftalenil grupu koja je po potrebi supstituisana sa jednim ili više atoma halogena ili hidroksi, cijano, nitro, C1-3 alkil, C1-3-alkoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, benziloksi, C3-6 cikloalkil-O- il C3-6 cikloalkil C1-3 alkoksi grupa; R2 označava (i) grupu opšte formule CHR3CONHR4 u kojoj R3 predstavlja atom vodonika ili metil grupu i R4 predstavlja atom vodonika ili C1-3alkil, C3-5cikloalkil ili (piridin-4-il)metil grupu, (ii) 2,2,2-trifluoretil grupu, (iii) (imidazol-2-il)metil grupu, (iv) (benzimidazol-2-il)metil grupu, ili (v) fenil grupu koja je po potrebi supstituisana sa jednim ili više atoma halogena ili cijano, nitro, C1-3 alkil, C1-3alkoksi, trifluormetil ili trifluormetoksi grupa; i n označava broj od 1 do 3, a navedeno jedinjenje ima oblik baze, kisele adicione soli, hidrata ili solvata. Ovaj pronalazak se može koristiti u terapeuticima.

Description

DERIVATI DIOKSAN-2-ALKILKARBAMATA, POSTUPAK
ZA NJIHOVO DOBIJANJE I PRIMENA ISTIH U
TEREPEUTICIMA
Ovaj pronalazak se odnosi na derivate 1,3-dioksan-2-ilalkilkarbamata, njihovo
dobijanje i njihovu upotrebu u terapeuticima.
Jedinjenja ovog pronalaska odgovaraju opštoj formuli (I).
u kojoj
Ripredstavlja fenil ili naftalenil grupu opcionalno supstituisanu sa jednim ili više
atoma halogena ili hidroksi, cijano, nitro, (CrC3) alkil, (CrC3) alkoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, benziloksi, (CyC6) cikloalkil-O- ili (CrCe) cikloalkil (C1-C3) alkoksi grupa;
R2predstavlja
ili grupu opšte formule CHR3CONHR4u kojoj
R3predstavlja atom vodonika ili metil grupu i
R4predstavlja atom vodonika ili (CrC3)alkil, (C3-C5)cikloalkil ili (piridin-4-il)metil grupu, ili
2,2,2-trifluoroetil grupu, ili
(imidazol-2-il)metil grupu, ili
(benzimidazol-2-il)metil grupu, ili
fenil grupa opcionalno supstituisana sa jednim ili više atoma halogena ili cijano, nitro, (CVC3) alkil, (CrC3)alkoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi grupama;
i n predstavlja broj od 1 do 3.
Jedinjenja opšte formule (I) mogu sadržati jedan ili više asimetričnih ugljenika. Ona mogu egzistirati u obliku enantiomera ili diastereoizomera. Jedinjenja opšte formule (I) mogu takođe egzistirati u oblikuc/silitransstereoizomera. Ovi enantiomeri, diastereoizomeri i stereoizomeri, a takođe njihove smeše uključujući racemske smeše, su sastavni deo pronalaska.
Jedinjenja formule (I) mogu egzistirati u obliku baza ili adicionih soli sa kiselinama. Takve adicione soli su takođe deo pronalaska.
Poželjno je da se ove soli dobijaju od farmaceutski prihvatljivih kiselina, ali i soli drugih kiselina koje se koriste, na primer za prečišćavanje ili izdvajanje jedinjenja formule (I), su takođe deo ovog pronalaska. Jedinjenja opšte formule (I) mogu biti u obliku hidrata ili solvata, uglavnom u obliku asocijacije ili kombinacija sa jednim ili više molekula vode ili rastvarača. Takvi hidrati I solvati su takođe deo ovog pronalaska. Jedinjenja slična onima iz ovog pronalaska, kod kojih R2predstavlja ravnu ili račvastu (CrC4) alkil grupu, su opisani kao antikonvulzanti u dokumentima EP 0461958 I FR 2714056. U kontekstu ovog pronalaska;
- Izraz " (Ct-Cz) gde t I z mogu biti vrednosti od 1 do 6 " predstavljaju ugljenični lanac koji može imati od t do z atoma ugljenika, na primer "(Ci-C3)" predstavlja lanac ugljenika koji može imati od 1 do 3 atoma ugljenika; - Izraz "alkil" predstavlja ravnu ili račvastu zasićenu alifatičnu grupu; na primer (CrC3)alkil grupa predstavlja ravan ili račvast lanac ugljenika sa 1 do 3 atoma ugljenika, a posebno metil, etil, propil ili izopropil; - izraz "cikloalkil" predstavlja cikličnu alkil grupu, na primer (C3-C5)cikloalkil grupa predstavlja lanac od 3 do 5 atoma ugljenika, a posebno ciklopropil , ciklobutil ili ciklopentil; - izraz "alkoksi" predstavlja alkiloksi grupu koja sadrži ravan ili račvast zasićeni alifatični lanac;
- izraz "atom halogena" predstavlja fluor, hlor, brom ili jod.
Među jedinjenjima opšte formule (I) pominju se poželjna jedinjenja, koja su definisana na sledeći način:R- ipredstavlja naftalenil grupu opcionalno supstituisanu sa jednim ili više atoma halogena ili hidroksil, cijano, nitro, (C1-C3) alkil, (Ci-C3) alkoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, benziloksi, (C3-C6) cikloalkil-O- ili (C3-C0) cikloalkil (CrC3) alkoksi grupa; i/ili
R2predstavlja ili
grupu opšte formule CHR3CONHR4u kojoj
R3predstavlja atom vodonika i
R4predstavlja atom vodonika ili (d-C3)alkil grupu, poželjno metil ili etil, ili
(piridin-4-il)metil grupu, ili
2,2,2-trifluoroetil grupu, ili
fenil grupu opcionalno supstituisanu sa jednim ili više atoma halogena ili cijano, nitro, (CrC3)alkil, (CrC3)alkoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi grupa; i/ili n predstavlja 2 ili 3.
Jedinjenja kod kojih su R1tR2i n kao što je gore definisano, su naročito poželjna.
Kao primeri poželjnih jedinjenja mogu biti pomenuta sledeća jedinjenja: 2-amino-2-oksoetilfrans-3-[5-(naftalen-1 ,3-dioksan-2-il]propil karbamat 2-(metilamino)-2-oksoetilf/-ans-2-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]etil karbamat 2-(metilamino)-2-oksoetil^ans-3-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat 2,2,2-trifluoroetil fra/7S-2-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]etil karbamat 2,2,2-trifluoroetil frans-3-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat fenil rrans-2-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]etilkarbamat fenil rrans-3-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat 2-amino-2-oksoetilfrans-3-[5-(4-hloronaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat 2-(metilamino)-2-oksoetiltrans-3-[5-(4-hloro-naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat
2-(metilamino)-2-oksoetilfrans-3-[5-(6-hloro-naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il)propil karbamat
2-amino-2-oksoetil^rans-3-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat
2-amino-2-oksoetilc/s-3-[5-(6-metoksinaftalen-1 -il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat 2-(metilamino)-2-oksoetil^aA7s-2-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-iljetilkarbamat a
4-hlorofenilfrans-2-[5-(6-metoksinaftalen-1 -il)-1,3-dioksan-2-il]etil karbamat 2,2,2-trifluoroetilfra/7s-2-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]etil karbamat 2-(metilamino)-2-oksoetilfra/?s-3-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat
2-(etilamino)-2-oksoetil^ans-3-[5-(6-metoksi-naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat
2-[(piridin-4-il)metilamino]-2-oksoetilf/"ans-3-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat
2,2,2-trifluoroetil^rans-3-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat
fenilfra/7s-3-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat 2-amino-2-oksoetilfrans-3-[5-(6-ciklopropilmetoksi-naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat
4-hlorofenilfrans-3-[5-(6-ciklopropilmetoksi-naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat
2,2,2-trifluoroetilfrans-3-[5-(6-ciklopropilmetoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-
iljpropil karbamat
2-amino-2-oksoetii^a/?s-3-[5-(6-fenilmetoksi-naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat
2-amino-2-oksoetil^ans-3-[5-(6-hidroksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat
2-(metilamino)-2-oksoetil?rans-3-[5-(6-hidroksi-naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil"karbamat
2-amino-2-oksoetilfra/7s-3-[5-(7-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat
2-(metilamino)-2-oksoetilfrans-3-[5-(7-metoksi-naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat
2,2,2-trifluoroetilfra/7s-3-[5-(7-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat fenilrrans-3-[5-(7-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat fenilrrans-3-[5-(naftalen-2-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat 2-(metilamino)-2-oksoetilfrans-3-[5-(naftalen-2-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat 2,2,2-trifluoroetilfra/?s-3-[5-(naftalen-2-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamat Jedinjenja ovog pronalaska se mogu dobiti raznim postupcima, ilustrovanim sledećim šemama.
Tako, postupak dobijanja (Šema 1) se sastoji u reakciji amina opšte formule (II), u kojoj su Rii n definisani kao u opštoj formuli (I), sa karbonatima opšte formule (III), u kojima U predstavlja atom vodonika ili nitro grupu a R2je definisano kao u opštoj formuli (I), u rastvaraču kao što je toluen ili dihloroetan na temperaturi između 0 i 80°C.
Karbonati opšte formule (III) se mogu dobiti prema bilo kom postupku opisanom u literaturi, na primer, reakcijom alkohola opšte formule HOR2sa fenil ili 4-nitrofenilhloroformatom, u prisustvu baze kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin.
Jedinjenja opšte formule (I) kod kojih R2preciznije predstavlja opcionalno supstituisanu fenil grupu (Ar) se mogu dobiti reakcijom amina opšte formule (II), kao što je gore opisano, sa arilhloroformatom opšte formule (lila) u rastvaraču kao što je dihlorometan ili dihloroetan, u prisustvu baze kao što su trietilamin ili diizopropil etilamin, na temperaturi između 0°C i temperature refluksa rastvarača.
Prema šemi 2, jedinjenja opšte formule (I) kod kojih R2posebno predstavlja grupa opšte formule CHR3CONHR4može se dobiti reakcijom amina opšte formule (II) kao što je gore opisano, sa ugljendioksidom u prisustvu baze kao što je cezijumkarbonat i agensom za prenošenje faze kao što je tetra-n-butilamonijum jodid, u rasvaraču kao što je A/,A/-dimetilformamid ili A/-metilpirolidon, i zatim sa haloacetamidom opšte formule (IV) gde V predstavlja atom hlora, broma ili joda i R3 i R4su definisani u opštoj formuli (I).
Varijanta (Šema 3) za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) gde R2posebno predstavlja grupu opšte formule CHR3CONHR4, sastoji se u reakciji amina opšte formule (II), kao što je gore opisano, sa karbonatom opšte formule (lllb) kod kog U predstavlja atom vodonika ili nitro grupu, R3je kao što je opisano u opštoj formuli (I) i R5predstavlja metil ili etil grupu. Tako dobijen estar karbamata opšte formule (la) se zatim prevodi u jedinjenje opšte formule (I), ili direktnom aminolizom putem amina opšte formule R4NH2gde je R4kao što je opisano u opštoj formuli (I), ili hidrolizom do kiseline opšte formule (la), gde R5predstavlja atom vodonika, nakon čega sledi kuplovanje sa aminom opšte formule R4NH2gde je R4definisano kao u opštoj formuli (I). Reakcija aminolize se može izvršiti u rastvaraču kao što je metanol ili smeši rastvarača kao što je metanol i tetrahidrofuran. Kuplovanje se može izvršiti prema bilo kojoj metodi poznatoj u literaturu, na primer, upotrebom izobutilhloroformata u prisustvu baze kao što je diizopropiletilamin.
Karbonati opšte formule (lllb) se mogu dobiti na način sličan kao karbonati formule
(III).
Još jedan način (Šema 4) za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) gde R2posebno predstavlja grupu opšte formule CHR3CONHR4sastoji se od reakcije derivata opšte formule (Ila) gde Z predstavlja hidroksi, mezilat ili tozilat grupu, ili atom hlora, broma, ili joda, i Rii n su kao što je definisano u opštoj formuli (I), sa oksazolidindionom opšte strukture (V) gde je R3kao što je definisano u opštoj formuli (I) da bi se dobio derivat oksazolidindiona opšte strukture (VI). Kada Z predstavlja hidroksil grupu, reakcija se može izvesti prema Mitsunobu uslovima (Svnthesis, 1981, 1-28), na primer delovanjem dietil ili diizopropil azodikarboksilata u prisustvu trifenilfosfina. Kada Z predstavlja atom hlora, broma ili joda, ili mezilat ili tozilat grupu, reakcija se može izvesti u prisustvu baze kao što je 1,1,3,3-tetrametilguanidin, natrijumhidrid ili natrijum terc-butoksid u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, acetonitril ili dimetilformamid, na temperaturi između 0°C i temperature refluksa rastvarača. Tako dobijeni derivati oksazolidindiona opšte formule (VI) se zatim pretvaraju u jedinjenje opšte formule (I) aminolizom putem amina opšte formule R4NH2gde je R4kao što je definisano u opštoj formuli (I).
Amini opšte formule (II) se mogu dobiti prema postupcima za dobijanje opisanim u patentnim prijavama EP 0461958, WO 97/20836 i WO 98/55474, opcionalno prilagođenim tehnikama poznatim verziranima u stanje tehnike.
Jedinjenja opšte formule (Ila), (lila), (IV) i (V) i takođe R4NH2amini, kada postupak za njihovo dobijanje nije opisan, su komercijalno dostupna ili opisana u literaturu, ili se mogu dobiti prema postupcima opisanim u njoj ili su poznati verziranima u stanje tehnike.
Jedinjenja opšte formule (la), gde su Ri, R3 i n kako je opisano u opštoj formuli (I) i R5predstavlja atom vodonika ili metil ili etil grupu, i jedinjenja opšte formule (VI) gde su Ri, R3i n kao što je opisano u opštoj formuli (I), su nova i takođe su deo ovog pronalaska. Oni su od koristi kao sintetički intermedijari za dobijanje jedinjenja opšte formule (I).
Sledeći primeri ilustruju dobijanje nekih jedinjenja ovog pronalaska. Ovi primeri nisu limitirajući i samo ilustruju ovaj pronalazak. Mikroanalize, IR i NMR spektri i/ili LC-MS (tečna hromatografija kuplovana sa masenom spektroskopijom) potvrđuju strukture i čistoću dobijenih jedinjenja.
Brojevi naznačeni u zagradama u imenima jedinjenja odgovaraju onim u prvoj koloni tabela koje slede.
Primer 1 (jedinjenje br. 61)
2-(ciklopropilamino)-2-oksoetilfrans-3-[5-(6-metoksi-naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-iljpropilkarbamat
1.1. etil [(fenoksikarbonil)oksi]acetat
U rastvor 10 g (96,15 mmol) etilglikolata i 27 ml_ (192,3 mmol) trietilamina u 20 mL toluena na temperaturi ambijenta se ukapavanjem dodaje 13,5 ml_ (105,6 mmol) fenilhloroformata, i smeša se meša na temperaturi ambijenta tokom 2 h. Nastala so se odvoji i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobija se 20 g uljastog proizvoda, koji se bez modifikovanja koristi u sledećem koraku.
1.2. etilfrans-[[[[3-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil]amino] karbonil]oksi]acetat
Rastvor 10 g (33 mmol) trans-3-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-iljpropanamina i 8,9 g (39,8 mmol) etil-[(fenoksikarbonil)oksi]-acetata dobijenog u koraku 1.1, u 500 mL toluena, zagreva se na 50°C tokom 12 h. Smeša se ostavlja da se ohladi do temperature ambijenta, nerastvorljiv materijal se odvoji filtriranjem i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se pokupi dihlorometanom i vodom, i vodena faza se odvoji i ekstrahuje tri puta sa dihlorometanom i kombinovane organske faze se operu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida i osuše preko natrijum sulfata. Nakon uparavanja rastvarača, ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom, eluiranjem sa 20/80 smešom etilacetata i cikloheksana. Na kraju se dobija 7 g čistog proizvoda u obliku ulja koje kristalizuje:
Temp.toplj. 74-76 °C.
1.3. frans-[[[[3-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil]amino]karbonil] oksi] sirćetna kiselina
U rastvor 4 g (9,27 mmol) etil rra/7s-[[[[3-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil]amino]karbonil]oksi]acetata dobijenog u koraku 1.2, u 40 mL dimetoksietana, ukapavanjem se dodaje 40 mL 1M vodenog rastvora natrijumhidroksida i smeša se meša na temperaturi ambijenta tokom 2 h. Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, ostatak se rastvori u minimalnoj količini vode, dodaje se 1M hlorovodonična kiselina sve dok se ne dobije pH vrednost od 4, vodena faza se ekstrahuje tri puta sa dihlorometanom, organska faza se odvaji i suši preko natrijum sulfata i vrši se koncentrovanje na sniženom pritisku. Dobija se 3 g kiseline.
Temp. toplj. 114-116°C.
1.4. 2-(ciklopropilamino)2-oksoetil frans-3-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propilkarbamat
U rastvor 0,5 g (1,24 mmol) rra/?s-[[[[3-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil]amino]karbonil]oksi] sirćetne kiseline, dobijene u koraku 1.3., i 0,65 mL (3,70 mmol) A/,A/-diizopropiletilamina u 10 mL tetrahidrofurana ohlađenog do otprilike -20°C, ukapavanjem se u inertnoj atmosferi dodaje rastvor 0,169 g (1,24 mmol) izobutilhloroformata u 5 mL tetrahidrofurana pri čemu se temperatura reakcije održava ispod -15°C. Na ovoj temperaturi rastvor se meša tokom 1 h, a zatim se polako dodaje rastvor 0,078 g (1,36 mmol) ciklopropilamina u 5 mL tetrahidrofurana, i mešanje se nastavlja na -15°C tokom 1 h i zatim na 20°C tokom 10 h. Koncentrovanje se vrši pod sniženim pritiskom, ostatak se pokupi etilacetatom i vodom, organska faza se odvoji, opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijumhlorida i osuši preko natrijum sulfata, koncentrovanje se vrši pod sniženim pritiskom i čvrsta materija se rekristalizuje iz etanola. Konačno se dobija 0,258 g čistog proizvoda.
Temp. toplj. 176°C
<1>H NMR: (CDCI3) 5 (ppm) 8,10 (d, 1H) ; 7,65 (d, 1H) ; 7,35 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,05 (d, 1H); 6,20 (široki m, 1H); 5,05 (široki m, 1H); 4,70 (t, 1H);
4,55 (s, 2H); 4,35 (m, 2H); 3,95-3,90 (m, 6H); 3,30 (m, 2H) ; 2,75 (m, 1H); 1,75 (m, 4H); 0,80 (m, 2H) ; 0,55 (m, 2H).
Primer 2 (jedinjenje br. 49)
2-amino-2-oksoetil^rans-3-[5-(6-metoksinaftalen-1il)-1,3-dioksan-2-iljpropilkarbamat
Suspenzija 20 g (66 mmol) rrans-3-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-iljpropanamina, 64 g (198 mmol) cezijum karbonata i 73,14 g (198 mmol) tetra-n-butilamonijum jodida u 400 mL N,N-dimetilformamida se uvode u 1 L flašu sa tri grla i okruglim dnom u uslovima inertne atmosfere. Kroz suspenziju se strujanjem propušta ugljen dioksid uz snažno mešanje tokom 2 h. Zatim se ukapavanjem dodaje 18,5 g (198 mmol) rastvora hloroacetamida u 70 mL N,N-dimetilformamida i strujanje ugljen dioksida se održava tokom 5 h i mešanje se nastavlja na temperaturi ambijenta tokom noći. Soli se odvajaju filtriranjem, filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom, ostatak se pokupi sa etilacetatom i vodom i organska faza se odvoji i opere sa 0,1 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza se osuši preko preko natrijum sulfata i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom, ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 95/5 smešom etilacetata i metanola, i rekristalizacijom iz etilacetata se dobija čvrsta materija. Dobija se 6,5 g čistog proizvoda.
Temp. toplj. 148-150°C.
<1>H NMR: (DMSO) 5 (ppm) 8,15 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,4 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,25 (m, 4H); 7,15 (široki m,1H); 4,75 (t, 1H); 4,35 (s, 2H); 4,25 (dd, 2H); 3,95 (dd, 2H) ; 3,90 (s+m, 4H) ; 3,05 (m, 2H) ; 1,60 (m, 4H)
Primer 3 (Jedinjenje br. 3)
2-(metilamino)-2-oksoetU fra/is-2-(5-fenil-1,3-dioksan-2-il)etilkarbamat 3.1. Etil frans-[[[[2-(5-fenil-1,3-dioksan-2-il)etil]amino]karbonil]oksi]acetat Koristi se postupak iz Primera 1.2. Iz 1 g (4,8 mmol) rrans-2-(5-fenil-1,3-dioksan-2-il)etanamina i 1,1 g (4,8 mmol) etil[(fenoksikarbonil)oksi]acetata, dobija se 0,740 g estra u obliku ulja.
3.2. 2-(metilamino)-2-oksoetil rrans-2-(5-fenil-1,3-dioksan-2-il)etilkarbamat
U rastvor 0,70 g (2,1 mmol) etilfra/7S-[[[[2-(5-fenil-1,3-dioksan-2-il)etil]amino]karbonil]oksi]acetata dobijenog u koraku 3.1. u 4 mL metanola ukapavanjem se dodaje 3,3 mL (6,7 mmol) rastvora metilamina (2M u tetrahidrofuranu) i smeša se meša na temperaturi ambijenta tokom 12 h. Koncentrovanje se vrši na sniženom pritisku, i ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 90/10 smešom dihlorometana i metanola. Trituracijom dobijenog ulja u diizopropil etru dobija se 0,450 g čistog proizvoda.
Temp. toplj. 89°C
<1>H NMR: (CDCI3) 5 (ppm) 7,35-7,20 (m, 3H); 7,15 (dd, 2H); 6,15 (široki m, 1H); 5,45 široki m, 1H); 4,75 (t, 1H); 4,60 (s, 2H); 4,20 (dd, 2H); 3,80 (dd, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,20 (m, 1H); 2,85 (d, 3H); 1,90 (m, 2H)
Primer 4 (jedinjenje br. 63)
1H-imidazol-2-ilmetilfrans-3-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-iljpropilkarbamat
4.1. Fenil (1-trifenilmetil-1H-imidazol-2-il)metilkarbonat
Postupak se vrši kao što je opisano u Primeru 1.1. Iz 3 g (8,80 mmol) 1-trifenilmetil-1h-imidazol-2-metanola(J. Het. Chem.,(1995), 32, 903-906) i 1,1 mL (8,80 mmol) fenilhloroformata, dobija se 3.9 g proizvoda koji se nemodifikovan koristi u sledećem koraku.
4.2. (l-trifenilmetil-1H-imidazol-2Hl)metilfarns-3-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propilkarbamat
Postupak se izvodi kao što je opisano u Primeru 1.2. Iz 2,5 g (8,28 mmol)trans-3-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propanamina i 3,8 g (8,28 mmol) fenil (1-trifenilmetil-1H-imidazol-2-il)metilkarbonata dobijenog u koraku 4.1., dobija se 3,2 g čvrste materije u amorfnom obliku.
4.3. 1H-imidazol-2-ilmetilfrans-3-[5-(6-metoksi-naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-iljpropilkarbamat
U rastvor 1,9 g (2,83 mmol) (1-trifenilmetil-1H-imidazol-2-il)metiltrans- 3-[ 5-( 6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propilkarbamata dobijenog u koraku 4.2, u 150 mL dihlorometana, ukapavanjem se dodaje rastvor 0,6 mL (2,83 mmol) trifluorosirćetne kiseline u 2 mL dihlorometana na temperaturi ambijenta i smeša se meša na temperaturi ambijenta tokom 12 h. Koncentrovanje se vrši pod sniženim pritiskom, ostatak se pokupi sa dihlorometanom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, organska faza se odvoji, opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i osuši preko natrijum sulfata, vrši se koncentrovanje pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 98/2/0.2 smešom dihlorometana, metanola i vodenog rastvora amonijaka. Nakon rekristalizacije iz etilacetata dobija se 0,820 g čistog proizvoda.
Temp. toplj. 130-132°C.
<1>H NMR: (CDCI3) 5 (ppm) 10,0 (široki m, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,35 dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,15 (dd, 1H) ; 7,05 (dd, 1H) ; 7,00 (s, 2H); 5,15 (m+s, 3H); ,70 (t, 1H); 4,30 (m, 2H); 3,95-3,90 (m, 6H); 3,30 (m, 2H); 1,85 (m, 4H).
Primer 5 (jedinjenje br. 46)
2-amino-2-oksoetilfra/7s-3-[5-(4-hloronaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propilkarbamat 5.1. frans-3-[5-(4-hloronaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]-1-propanol
U rastvor 1,18 g (5 mmol) 2-(4-hloronaftalen-1-il)-1,3-propandiola u 10 mL dioksana, dodaje se 0,75 mL (10 mmol) 2,3-dihidrofurana i zatim 0,25 mL koncentrovanog vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (37%). Smeša se ostavlja da reaguje tokom noći na temperaturi ambijenta i zatim se dodaje 5 mL vode. Smeša se meša tokom 5 h i zatim se razredi u 25 mL vode i 50 mL dihlorometana. Smeša se nakon razdvajanja podeli i vodena faza se ekstrahuje sa 50 mL dihlorometana. Organske faze se operu sa 25 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, sušenje se izvodi preko natrijum sulfata i koncentrovanje se izvodi pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom, eluiranjem sa 70/30 i zatim sa 60/40 smešom cikloheksana i etilacetata. Nakon rekristalizacije iz diizopropil etra dobija se 0,557 g proizvoda u obliku belih kristala.
Temp. toplj. 127-129°C.
5.2. frans-3-[5-(4-hloronaftalen-1 -il)-1,3-dioksan-2-il]propil metansulfonat
U rastvor 0,530 g (1,72 mmol) frans-3-[5-(4-hloronaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]-1-propanola, dobijenog u koraku 5.1, i 0,48 mL (3,45 mmol) trietilamina u 8 mL dihlorometana ohlađenog do 0°C u inertnoj atmosferi, ukapavanjem se dodaje 0,256 g (2,23 mmol) mezil hlorida. Reakciona smeša se meša na 0°C tokom 1 h. Dodaje se 25 mL vode i 50 mL dihlorometana. Nakon razdvajanja, reakciona smeša se odvoji i vodena faza se ekstrahuje sa 50 mL dihlorometana. Organske faze se operu sa 25 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, sušenje se izvodi preko magnezijum sulfata i koncentrovanje se izvodi pod vakuumom, da bi se dobilo 0,66 g proizvoda u obliku bele čvrste materije koji se bez modifikovanja koristi u sledećem koraku.
5.3. frans-3-[3-(5-(4-hloronaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il)propil]-1,3-oksazolidin-2,4-dion
Smeša 0,660 g (1,71 mmol) fra/7s-3-[5-(4-hloronaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-iljpropil metansulfonata, dobijenog u koraku 5.2, 0,208 g (2,05 mmol) 1,3-oksazolidin-2,4-diona (J.Med. Chem.,1991, 34, 1542-1543) i 0,396 g (3,43 mmol) 1,1,3,3-tetrametilgvanidina u 10 mL tetrahidrofurana drži se na refluksu preko noći pod uslovima inertne atmosfere. Ostatak se pokupi u 100 mL etilacetata i 25 mL vode. Separacija se izvrši nakon smirivanja. Organska faza se opere sa 25 mL vode i zatim sa 25 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Vodene faze se ponovo ekstrahuju sa 50 mL etilacetata. Organske faze se kombinuju, osuše preko natrijum sulfata i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 70/30 i zatim sa 60/40 smešom cikloheksana i etilacetata, da bi se dobilo 0,483 g proizvoda u obliku bele čvrste materije.
Temp. toplj. 125-127°C
5.4. 2-amino-2-oksoetilfrans-3-[5-(4-hloronaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-iljpropilkarbamat
0,470 g (1,20 mmol) frans-3-[3-(5-)4-hloronaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il)propil]-1,3-oksazolidin-2,4-diona dobijenog u koraku 5.3, rastvara se u 3,5 mL tetrahidrofurana i dodaje se 7 mL 7M vodenog rastvora amonijaka u metanolu. Smeša se ostavlja da reaguje preko noći na temperaturi ambijenta i zatim se upari do suva, i rekristalizacija se izvodi iz smeše izopropanola i diizopropil etra, da bi se dobilo 0,388 g proizvoda u obliku belih kristala.
Temp. toplj. 176-178°C
LC-MS: M+H = 407
<1>H NMR (DMSO) 5 (ppm): 8.35 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 7.8 (m, 3H); 7.4 (d, 1H); 7.25 (m, 2H); 7.15 (s, 1H); 4.75 (t, 1H); 4.3 (s, 2H); 4.2 (m, 2H); 4.0-3.9 (m, 3H) ; 3.05 (t, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.6 (m, 2H).
Primer 6 (jedinjenje br. 67)
4-hlorofenilfrans-3-[5-(6-ciklopropilmetoksi-naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-iljpropilkarbamat
U rastvor 0,110 mL (0,78 mmol) 4-hlorofenil hloroformata i 0,205 mL (1,2 mmol) N,N-diizopropiletilamina u 6 mL dihlorometana, u malim porcijama na temperaturi ambijenta dodaje se 0,205 g (0,60 mmol) frans-3-[5-(6-ciklopropilmetoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propilamina. Smeša se meša na temperaturi ambijenta tokom 16 h, zatim se opere sa 5 mL zasićenog vodenog rastvora natrijumbikarbonata. Faze se odvoje i organska faza se filtrira kroz levak od sinterovanog hidrofobnog stakla. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom, eluiranjem sa 80/20 smešom cikloheksana i etilacetata. Nakon pranja u 5 mL diizopropil etra dobija se 0,176 g bele čvrste materije.
LC-MS: M+H = 496
Temp. toplj. 159-162°C
<1>H NMR (CDCI3) 5 (ppm): 8.10 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.45-7.20 (m, 4H); 7.20-7.00 (m, 4H); 5.30 (široki m, 1H); 4.75 (t, 1H); 4.35 (dd, 2H); 4.10-3.80 (m, 5H); 3.50-3.25 (m, 2H); 1.95-1.70 (m, 4H); 1.45-1.20 (m, 1H); 0.80-0.65 (m, 2H); 0.50-0.30 (m, 2H).
Primer 7 (jedinjenje br. 68)
2,2,2-trifluoroetil^ans-3-[5-(6-ciklopropitmetoksi-naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-iljpropilkarbamat
U suspenziju 0,205 g (1,01 mmol) 4-nitrofenil-hloroformata i 0,555 g ( 2,02 mmol) N,N-diizopropilaminoetilpolistirena (Ps-DIEA, 2% DVB, titre = 3,66 mmol/g) u 7,1 mL dihlorometana, ukapavanjem se na temperaturi ambijenta dodaje 0,075 g (1,01 mmol) 2,2,2-trifluoroetanola. Smeša se meša orbitalnom tresilicom na temperaturi ambijenta tokom 16 h. Smola se filtrira kroz patronu opremljenu sa levkom od sinterovanog stakla i ispiranje se vrši sa 4 mL dihlorometana. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom i tako dobijen uljast ostatak se pokupi sa 3,5 mL 1,2-dihloroetana. Uzastopno se dodaje 0,134 mL (0,78 mmol) N,N-diizopropiletilamina i 0,205 g (0,6 mmol) 3-[5-(6-ciklopropilmetoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propilamina. Ova reakciona smeša se zagreva na 60°C tokom 16 h. Nakon hlađenja vrši se pranje sa 20 mL 1M rastvorom natrijumhidroksida. Faze se odvoje i organska faza se filtrira kroz levak od sinterovanog hidrofobnog stakla. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom, eluiranjem sa 80/20 smešom cikloheksana i etilacetata. Nakon pranja sa 5 mL diizopropil etra, dobija se 0,076 g bele čvrste materije.
LC-MS: M+H =468
Temp. toplj.: 105-107°C
1H NMR: (CDCI3) 5 (ppm): 8.15-(d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 5.15 (široki m, 1H); 4.75 (t, 1H); 4.50 (q, 2H); 4.30 (dd, 2H); 4.10-3.80 (m, 5H); 3.40-3.20 (m, 2H); 1.90-1.65 (m, 4H); 1.45-1.20 (m, 1H); 0.75-0.60 (m, 2H); 0.50-0.35 (2H).
Sledeća tabela ilustruje hemijske strukture i fizička svojstva nekih jedinjenja iz ovog pronalaska. Jedinjenja u tabeli pokazujutransrelativnu strukturu prstena dioksana sa izuzetkom jedinjenja br. 37 i 50, koja imajucisrelativnu strukturu, i jedinjenja br. 6, 9, 11, 13, 18, 20, 21 i 43 koja su u obliku smešac/sitransstereoizomera. Sva jedinjenja u tabeli su u obliku baze. Jedinjenja ovog pronalaska su podvrgnuta farmakološkim testovima da bi se utvrdio njihov inhibitorni efekat na enzim FAAH (amido hidrolaza masne kiseline) Inhibitorna aktivnost je pokazana u radioenzimatskom radu baziranom na merenju proizvoda hidrolize (etanolamin [1-<3>H] anandamida [etanolamin -1-<3>H] od strane FAAH( Life Sciences ( 1995), 56, 1999- 2005 and Journal of Pharmacology and Experimented Therapeutics ( 1997), 283, 729- 734).Tako, mozgovi miševa (bez cerebeluma) se uklanjaju i čuvaju na -80°C. Homogenati membrane se neposredno pripremaju homogenizacijom tkiva sa Polytron-om u 10 mM tris-HCI puferu (pH 8,0) koji sadrži 150 mM NaCI i 1 mM EDTA. Zatim se izvodi enzimatska reakcija u 70 uL pufera koji sadrži goveđi serum albumina bez masnih kiselina (1 mg/mL). Sukcesivno se dodaju testirana jedinjenja, na raznim koncentracijama, anandamid etanolamin [1-<3>H] (specifična aktivnost od 15 do 20 Ci/mM) razblažen do 10 uM sa anandamidom koji nije radio označen i preparat membrane (400 ug zamrznutog tkiva po testu). Nakon 15 minuta na 25°C, enzimska reakcija se zaustavlja dodavanjem 140 uL hloroform/metanola (2:1). Smeša se meša tokom 10 minuta i zatim centrifugira tokom 15 minuta na 3500
g. Alikvot (30 uL) vodene faze koji sadrži etanolamin [1-<3>H] odbrojava se tečnom"scintilacijom.
Pod ovim uslovima, najaktivnija jedinjenja ovog pronalaska pokazuju IC50vrednosti (koncentracija koja inhibira 50% aktivnosti kontrolnog enzima FAAH) između 0,005 i 1 uM.
Stoga, izgleda da jedinjenja prema ovom pronalasku imaju inhibitornu aktivnost na FAAH enzim.
In vivo aktivnost jedinjenja ovog pronalaska evaluirana su u testu za analgeziju. Tako, intraperitonealno (i.p.) ordiniranje PBQ (fenilbenzohinon, 2 mg/kg u 0,9 % rastvoru NaCI koji sadrži 5% etanola) muškom OF1 mišu težine 25 do 30 g izaziva abdominalno grčenje, u prošeku 30 uvijanja ili kontrakcija tokom 5 do 15 minutnog perioda nakon ubrizgavanja. Testirano jedinjenje se ordinira oralno ili intraperitonealno u suspenziji u Tween 80 na 0,5%, 30 minuta, 60 minuta ili 120 minuta pre ordiniranja PBQ. Pod ovim uslovima, najpotentnija jedinjenja ovog pronalaska smanjuju za 50 do 70% broj grčeva indukovanih od PBQ, za doze u granicama 1 do 30 mg/kg. FAAH enzim( Chemistry and Physics of Lipids, ( 2000), 108, 107- 121)katalizuje hidrolizu endogenih derivata amida i estra različitih masnih kiselina kao što su N-arakidonoiletanolamin (anandamid), N-palmitoiletanolamin, N-oleoiletanolamin, oleamid ili 2-arakidonoilglicerol. Ovi derivati iskazuju različite farmakološke aktivnosti interakcijom, između ostalog, sa kanabinoidnim i vaniloidnim receptorima. Jedinjenja ovog pronalaska blokiraju ovaj put degradacije i povećavaju nivo ovih endogenih substanci u tkivu. Ona se u ovom smislu mogu koristiti u prevenciji i tretiranju bilo kojeg patološkog stanja u kom postoje endogeni kanabinoidi i/ili bilo koji drugi substrat metabolisan FAAH enzimom. Mogu se kao primer navesti sledece bolesti i stanja: bol, posebno akutni i hronični bol neurogenog tipa: migrena, neuropatski bol uključujući oblike povezane sa herpes virusom i dijabetesom; akutni i hronični bol povezan sa zapaljenskim bolestima: artritis, reumatoidni artritis, osteoartritis, spondilitis, giht, vaskulitis, Kronova bolest, sindrom iritabilnih creva; akutni i hronični periferni bol; vrtoglavica, povraćanje, mučnina, posebno kao posledica hemoterapije; poremećaji u ishrani, posebno anoreksija i kaheksija različite prirode; neurološka i psihijatrijska patološka stanja: vrtoglavica, diskinezija, distonija, spazam, opsesivno-kompulzivno ponašanje, Tourettov sindrom, sve forme depresije i anksioznosti bilo koje prirode i uzroka, poremećaji raspoloženja, psihoze; akutne i hronične neurodegenerativne bolesti: Parkinsonova bolest, Alzheimerova bolest, senilna demencija, Huntingtonova horea, lezije povezane sa cerebralnom ishemijom i sa kranijalnim i medularnim traumama; epilepsija; poremećaji sna uključujući otezano disanje u snu; kardiovaskularne bolesti, posebno hipertenzija, srčane aritmije, arterioskleroze, infarkt, srčane ishemije; renalna ishemija; karcinomi: benigni kožni tumori, papilomi i moždani tumori, tumori prostate, tumori mozga (glioblastomi, meduloepiteliomi, meduloblastomi, neuroblastomi, tumori embrionog porekla, astrocitomi, astroblastomi, ependiomi, oligodendrogliomi, tumor pleksusa, neuroepiteliomi, tumor epifize, ependimoblastomi, maligni meningiomi, sarkomatoze, maligni melanomi, švanomi);
poremećaji imunog sistema, naročito autoimune bolesti: psorijaze, lupus eritematozus, bolesti vezivnog tkiva ili kolagene bolesti, Sjogrenov sindrom, ankilozni spondiloartritis, nediferentovan spondiloartritis, Behcetova bolest, hemolitičke autoimune anemije, multipla skleroza, amiotrofska lateralna skleroza, amiloze, odbacivanje transplanta, bolesti koje pogađaju plazmocitičnu liniju; alergijske bolesti: trenutna ili odložena hipersenzitivnost, alergijski rinitis ili konjuktivitis, kontaktni dermatitis;
parazitske, virusne ili bakterijske infektivne bolesti:
AIDS: meningitis
zapaljenske bolesti, posebno bolesti zglobova: artritis, reumatski artritis, ostoartrtitis, spondilitis, giht, vaskulitis, Kronova bolest, sindrom iritabilnih creva; ostoporoza;
očna stanja, očna hipertenzija, glaukom;
pulmološka stanja: bolesti respiratornog trakta, bronhospazmi, kašalj, astma, hronični bronhitis, hronična obstrukcija respiratornog trakta, efizem; gastrointestinalne bolesti: sindrom iritabilnih creva, intestinalni zapaljenski
poremećaji, ulkusi, diareja, gastroezofagealni refluks; urinarna inkontinencija i zapaljenje bešike.
Upotreba jedinjenja prema ovom pronalasku, za dobijanje medicinskih proizvoda namenjenih prevenciji ili tretiranju gore pomenutih patoloških stanja, je integralni deo ovog pronalaska.
Predmet ovog pronalaska su takođe medicinski proizvodi koji sadrže jedinjenje formule (I), ili farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat jedinjenja formule (I). Ovi medicinski proizvodi nalaze svoju upotrebu u terapeuticima, posebno pri prevenciji i tretiranju gorepomenutih patoloških stanja.
Prema još jednom njegovom aspektu, ovaj pronalazak se bavi farmaceutskim formulacijama koje sadrže, kao aktivnu supstancu, najmanje jedno jedinjenje prema ovom pronalasku. Ove farmaceutske formulacije sadrže efikasne doze jedinjenja prema ovom pronalasku ili farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat navedenog jedinjenja i opcionalno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
Navedeni ekscipijenti se biraju, u zavisnosti od farmaceutskog oblika i željenog načina ordiniranja, iz uobičajenih ekscipijenata koji su poznati verziranima u stanje tehnike.
U farmaceutskim preparatima ovog pronalaska za oralno, sublingvalno, subkutano, intramuskularno, intravensko, topikalno, lokalno, intratekalno, intranazalno, transdermalno, pulmonarno, okularno ili rektalno ordiniranje, aktivno jedinjenje gornje formule (I) ili njegova opcionalna so, solvat ili hidrat, može se ordinirati u jedno doznom obliku ordiniranja, kao smeša sa konvencionalnim farmaceutskim ekscipijentima, ljudima i životinjama, u cilju prevencije ili tretiranja gore pomenutih poremećaja i bolesti.
Pogodan jedno dozni oblik ordiniranja sadrži oralni oblik u vidu tableta, mekih ili tvrdih želatinskih kapsula, praškova, granula, žvakaćih guma ili oralnih rastvora ili suspenzija, oblik za sublingvalno, bukalno, intratrahealno, intraokularno i intranazalno ordiniranje i za ordiniranje inhalacijom, oblik za subkutano, intramuskularno, intravensko ili intratekalno ordiniranje i oblik za rektalno ili vaginalno ordiniranje. Za topikalno aplikovanje, jedinjenja prema ovom pronalasku se mogu koristiti u kremama, mastima ili losionima.
Kao primer, jedno dozni oblik ordiniranja jedinjenja prema ovom pronalasku u obliku tablete može sadržati sledeće komponente:
Navedeni jedno dozni oblik sadrži takvu dozu da omogući dnevno ordiniranje od 0,01 do 20,0 mg aktivnog jedinjenja po kg telesne težine, zavisno od farmaceutskog oblika.
Mogu postojati posebni slučajevi kod kojih su odgovarajuće veće ili manje doze, koji takođe pripadaju ovom pronalasku. Prema uobičajenoj praksi, odgovarajuću dozu za svakog pacijenta određuje lekar u zavisnosti od načina ordiniranja i težine i odgovora navedenog pacijenta.
Prema još jednom njegovom aspektu, ovaj pronalazak se takođe bavi postupkom tretiranja gore navedenih patoloških stanja, koji se sastoji u ordiniranju efikasne doze jedinjenja prema ovom pronalasku ili neke od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, ili solvata ili hidrata navedenog jedinjenja.

Claims (16)

1. Jedinjenje prema formuli (I), naznačeno time, što Pmpredstavlja fenil ili naftalenil grupu po potrebi supstituisanu jednim ili više atoma halogena ili hidroksil, cijano, nitro, (CrC3) alkil, (CrC3) alkoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, benziloksi, (OrCe) cikloalkil-O- ili (C3-C6) cikloalkil (C1-C3) alkoksi grupa; R2predstavlja ili grupu opšte formule CHR3CONHR4u kojoj R3predstavlja atom vodonika ili metil grupu i R4predstavlja atom vodonika ili (C1-C3)alkil, (C3-C5)cikloalkil ili (piridin-4-il)metil grupu, ili 2,2,2-trifluoretil grupu, ili (imidazol-2-il)metil grupu, ili (benzimidazol-2-il)metil grupu, ili fenil grupu po potrebi supstituisanu jednim ili više atoma halogena ili cijano, nitro, (CrC3) alkil, (CrC3)alkoksi, trifluormetil ili trifluormetoksi grupa; i n predstavlja broj od 1 do 3, u obliku baze, adicione soli sa kiselinom, hidrata ili solvata.
2. Jedinjenje formule (I), prema zahtevu 1, naznačeno time, što Ripredstavlja naftalenil grupu po potrebi supstituisanu jednim ili više atoma halogena ili hidroksil, cijano, nitro, (C1-C3) alkil, (CrC3) alkoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, benziloksi, (C3-Co) cikloalkil-O- ili (C3-C6) cikloalkil (C1-C3) alkoksi grupa, u obliku baze, adicione soli sa kiselinom, hidrata ili solvata.
3. Jedinjenje formule (I), prema zahtevu 1, naznačeno time, što R2predstavlja ili grupu opšte formule CHR3CONHR4u kojoj R3predstavlja atom vodonika i R4predstavlja atom vodonika ili (CrC3)alkil, ili (piridin-4-il)metil grupu, ili 2,2,2-trifluoretil grupu, ili fenil grupu po potrebi supstituisanu jednim ili više atoma halogena ili cijano, nitro, (CrC3) alkil, (CrC3)alkoksi, trifluormetil ili trifluormetoksi grupa, u obliku baze, adicione soli sa kiselinom, hidrata ili solvata.
4. Jedinjenje formule (I), prema zahtevu 1, naznačeno time, što n predstavlja 2 ili 3, u obliku baze, adicione soli sa kiselinom, hidrata ili solvata.
5. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačeno time, što se bira od: 2-amino-2-oksoetil?/-a/7S-3-[5-(naftalen-1 -il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata 2-(metilamino)-2-oksoetilfrans-2-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]etil karbamata 2-(metilamino)-2-oksoetilfrans-3-[5-(naftalen-1 -il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata 2,2,2-trifluoretil fra/7s-2-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]etil karbamata 2,2,2-trifluoretil frans-3-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata fenil fraA7S-2-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]etilkarbamata fenil frans-3-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata 2-amino-2-oksoetilfrans-3-[5-(4-hloronaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata 2-(metilamino)-2-oksoetiltrans-3-[5-(4-hloro-naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata 2-(metilamino)-2-oksoetilf/-ans-3-[5-(6-hloro-naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata 2-amino-2-oksoetilfra/?s-3-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata 2-amino-2-oksoetilc/s-3-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata 2-(metilamino)-2-oksoetilfrans-2-[5-(6-metoksinaftaien-1-il)-1,3-dioksan-2-iljetilkarbamata 4-hlorofenilfrar?s-2-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]etil karbamata 2,2,2-trifluoretilfrans-2-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]etil karbamata 2-(metilamino)-2-oksoetilfrans-3-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata 2-(etilamino)-2-oksoetilfrans-3-[5-(6-metoksi-naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata 2-[(piridin-4-il)metilamino]-2-oksoetilfrans-3-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata 2,2,2-trifluoretilrrans-3-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata fenilfrans-3-[5-(6-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata 2-amino-2-oksoetilfra/?s-3-[5-(6-ciklopropilmetoksi-naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propi! karbamata 4-hlorofenilfrans-3-[5-(6-ciklopropilmetoksi-naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata 2,2,2-trifluoretilfrans-3-[5-(6-ciklopropilmetoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata 2-amino-2-oksoetilfrans-3-[5-(6-fenilmetoksi-naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata 2-amino-2-oksoetilfraA?s-3-[5-(6-hidroksinaftaien-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata 2-(metilamino)-2-oksoetilfrans-3-[5-(6-hidroksi-naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata 2-amino-2-oksoetilfraA7S-3-[5-(7-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata 2-(metilamino)-2-oksoetilfrans-3-[5-(7-metoksi-naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata 2,2,2-trifluoretilrfans-3-[5-(7-metoksinaftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata fenilfra/7s-3-[5-(7-metoksinafta!en-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata fenilfrans-3-[5-(naftalen-2-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata 2-(metilamino)-2-oksoetilfrans-3-[5-(naftalen-2-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata 2,2,2-trifluoretilfra/7S-3-[5-(naftalen-2-il)-1,3-dioksan-2-il]propil karbamata; u obliku baze, adicione soli sa kiselinom, hidrata ili solvata.
6. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačeno time, što je odabrano od: 2-amino-2-oksoetil trans-3-[5-(6-metoksinaftalen-1 -il)-1,3-doksan-2-iljpropilkarbamat; 2-(metilamino)-2-oksoetil trans-3-[5-(6-metoksi-naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-iljpropilkarbamat; 2-(etilamino)-2-oksoetil trans-3-[5-(6-metoksi-naftalen-1 -il)-1,3-dioksan-2-iljpropilkarbamat; 2-(metilamino)-2-oksoetil trans-2-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]etilkarbamat; i 2-(metilamino)-2-oksoetil trans-3-[5-(naftalen-1-il)-1,3-dioksan-2-il]propilkarbamat; u obliku slobodne baze, adicione soli sa kiselinom, hidrata ili solvata.
7. Postupak dobijanja jedinjenja formule (I), gde, Ripredstavlja fenil ili naftalenil grupu po potrebi supstituisanu sa jednim ili više atoma halogena ili hidroksil, cijano, nitro, (C1-C3) alkil, (C1-C3) alkoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, benziloksi, (CtOs) cikloalkil-O- ili (C3-C6) cikloalkil (C1-C3) alkoksi grupa; R2predstavlja ili grupu opšte formule CHR3CONHR4u kojoj R3predstavlja atom vodonika ili metil grupu i R4predstavlja atom vodonika ili (CrC3)alkil, (C3-C5)cikloalkil ili (piridin-4-il)metil grupu i n predstavlja broj od 1 do 3; naznačen time, što sadrži korak koji se sastoji u prevođenju karbamat estra opšte formule (la) gde su R-i, R3i n kako je definisano u opštoj formuli (I) i R5predstavlja metil ili etil grupu, u jedinjenje opšte formule (I), bilo direktnom aminolizom pomoću amina opšte formule R4NH2gde je R4kako je definisano u opštoj formuli (I), ili hidrolizom u kiselinu opšte formule (la), gde R5predstavlja atom vodonika, koji prati kuplovanje sa aminom opšte formule R4NH2gde je R4kako je definisano u opštoj formuli (I).
8. Postupak dobijanja jedinjenja formule (I), gde Ripredstavlja fenil ili naftalenil grupu po potrebi supstituisanu sa jednim ili više atoma halogena ili hidroksil, cijano, nitro, (C1-C3) alkil, (CrC3) alkoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, benziloksi, (C3-C0) cikloalkil-O- ili (C3-C6) cikloalkil (C1-C3) alkoksi grupa; R2predstavlja ili grupu opšte formule CHR3CONHR4u kojoj R3predstavlja atom vodonika ili metil grupu i R4predstavlja atom vodonika ili (CrC3)alkil, (C3-C5)cikloalkil ili (piridin-4-il)metil grupu i n predstavlja broj od 1 do 3; naznačen time, što sadrži korak koji se sastoji u prevođenju oksazolidindion derivata opšte formule (VI) gde su Ri, R3i n kako je definisano u opštoj formuli (I), u jedinjenje opšte formule (I), aminolizom pomoću amina opšte formule R4NH2gde je R4kako je definisano u opštoj formuli (I).
9. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) gde Pmpredstavlja fenil ili naftalenil grupu po potrebi supstituisanu jednim ili više atoma halogena ili hidroksil, cijano, nitro, (CrC3) alkil, (CrC3) alkoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, benziloksi, (C^Ce) cikloalkil-O- ili (C3-C6) cikloalkil (Ci-Cs) alkoksi grupa; R2predstavlja ili grupu opšte formule CHR3CONHR4u kojoj R3predstavlja atom vodonika ili metil grupu i R4predstavlja atom vodonika ili (C1-C3)a!kil, (C3-C5)cikloalkil ili (piridin-4-il)metil grupu, ili 2,2,2-trifluoretil grupu, ili (imidazol-2-il)metil grupu, ili (benzimidazol-2-il)metil grupu, ili fenil grupu po potrebi supstituisanu jednim ili više atoma halogena ili cijano, nitro, (CrC3) alkil, (d-C3)alkoksi, trifluormetil ili trifluormetoksi grupa; i n predstavlja broj od 1 do 3, naznačen time, što obuhvata korak konvertovanja amina opšte formule (II) gde su R1i n kao što je definisano opštom formulom (I), dejstvom karbonata opšte formule (III) gde U predstavlja atom vodonika ili nitro grupu i R2je kao što je definisano u opštoj formuli (I).
10. Jedinjenje koje odgovara opštoj formuli (la) naznačeno time, što Ripredstavlja fenil ili naftalenil grupu po potrebi supstituisanu jednim ili više atoma halogena ili hidroksil, cijano, nitro, (C1-C3) alkil, (C1-C3) alkoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, benziloksi, ili (C3-C6) cikloalkil (C1-C3) alkoksi grupa; R3predstavlja predstavlja atom vodonika ili metil grupu i R5predstavlja atom vodonika ili metil ili etil grupu, i n predstavlja broj od 1 do 3.
11. Jedinjenje koje odgovara opštoj formuli (VI) naznačeno time, što R-ipredstavlja fenil ili naftalenil grupu po potrebi supstituisanu sa jednim ili više atoma halogena ili hidroksil, cijano, nitro, (C1-C3) alkil, (Ci-C3)alkoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, benziloksi, ili (C3-C6) cikloalkil (C1-C3) alkoksi grupa; R3predstavlja predstavlja atom vodonika ili metil grupu, i n predstavlja broj od 1 do 3.
12. Jedinjenje opšte formule (III) naznačeno time, što R2predstavlja grupu opšte formule CHR3CONHR4u kojoj R3predstavlja atom vodonika ili metil grupu i R4predstavlja atom vodonika ili (Ci-C3)alkil, (C3-C5)cikloalkil ili (piridin-4-il)metil grupu; i U predstavlja atom vodonika ili nitro grupu.
13. Farmaceutski preparat, naznačen time, što se sastoji od najmanje jednog jedinjenja formule (I) prema bilo kom od zahteva od 1 do 6, u obliku baze , soli, hidrata ili solvata koji su farmaceutski prihvatljivi, i po potrebi, jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
14. Jedinjenje formule (I), prema bilo kom od zahteva od 1 do 6, u obliku baze, soli, hidrata ili solvata koji su farmaceutski prihvatljivi, naznačeno time, što se koristi kao medicinski proizvod.
15. Upotreba jedinjenja formule (I) prema bilo kom od zahteva od 1 do 6, u obliku baze, soli, hidrata ili solvata koji su farmaceutski prihvatljivi, za dobijanje medicinskog proizvoda namenjenog za prevenciju ili tretman patoloških stanja kod kojih su uključeni endogeni kanabionidi i/ili bilo koji drugi substrat podvrgnut metabolizi od strane FAAH enzima.
16. Upotreba jedinjenja formule (I) prema bilo kom od zahteva od 1 do 6, u obliku baze, soli, hidrata ili solvata koji su farmaceutski prihvatljivi, za dobijanje medicinskog proizvoda namenjenog prevenciji ili tretmanu, akutnog ili hroničnog bola, nesvestice, povraćanja, mučnine, poremećaja ishrane, neuroloških i psihijatrijskih patoloških stanja, akutnih ili hroničnih neurodegenerativnih bolesti, epilepsije, poremećaja sna, kardiovaskularnih bolesti, renalne ishemije, karcinoma, poremećaja imunog sistema, alergijskih bolesti, parazitskih virusnih ili bakterijsih infektivnih bolesti, inflamatornih bolesti, osteoporoze, okularnih stanja, pulmoinarnih stanja, gastroinestinalnih bolesti ili urinarne inkontinencije.
YUP-2005/0182A 2002-08-29 2003-08-27 Derivati dioksan-2-alkilkarbamata, postupak za njihovo dobijanje i primena istih u terapeuticima RS51085B (sr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MEP-242/08A MEP24208A (en) 2002-08-29 2003-08-27 Derivatives of dioxane-2-alkyl carbamates, preparation method thereof and application of same in therapeutics

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0210707A FR2843964B1 (fr) 2002-08-29 2002-08-29 Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2003/002590 WO2004020430A2 (fr) 2002-08-29 2003-08-27 Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050182A true RS20050182A (sr) 2007-09-21
RS51085B RS51085B (sr) 2010-10-31

Family

ID=31502974

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2010/0169A RS20100169A (sr) 2002-08-29 2003-08-27 Intermedijeri za dobijanje dioksan-2-alkilkarbamata
YUP-2005/0182A RS51085B (sr) 2002-08-29 2003-08-27 Derivati dioksan-2-alkilkarbamata, postupak za njihovo dobijanje i primena istih u terapeuticima

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2010/0169A RS20100169A (sr) 2002-08-29 2003-08-27 Intermedijeri za dobijanje dioksan-2-alkilkarbamata

Country Status (34)

Country Link
US (4) US7119116B2 (sr)
EP (2) EP1840125B1 (sr)
JP (2) JP4585854B2 (sr)
KR (2) KR101051192B1 (sr)
CN (3) CN101906071A (sr)
AR (1) AR041053A1 (sr)
AT (2) ATE409184T1 (sr)
AU (1) AU2003274292B2 (sr)
BR (1) BR0313846A (sr)
CA (2) CA2496040C (sr)
CO (1) CO5700820A2 (sr)
CY (2) CY1108792T1 (sr)
DE (2) DE60328138D1 (sr)
DK (2) DK1537096T3 (sr)
EA (1) EA008218B1 (sr)
ES (2) ES2329181T3 (sr)
FR (1) FR2843964B1 (sr)
HR (2) HRP20090270B1 (sr)
IL (1) IL166882A (sr)
IS (1) IS2733B (sr)
MA (1) MA27390A1 (sr)
ME (2) MEP24208A (sr)
MX (1) MXPA05002319A (sr)
NO (2) NO331165B1 (sr)
NZ (1) NZ538404A (sr)
PL (1) PL209339B1 (sr)
PT (2) PT1537096E (sr)
RS (2) RS20100169A (sr)
SI (2) SI1840125T1 (sr)
TN (1) TNSN05057A1 (sr)
TW (2) TWI337606B (sr)
UA (1) UA82847C2 (sr)
WO (1) WO2004020430A2 (sr)
ZA (1) ZA200501537B (sr)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20050088992A (ko) * 2002-10-07 2005-09-07 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 아난드아미드 가수분해 차단을 통한 불안감의 조절
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2865205B1 (fr) * 2004-01-16 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866886B1 (fr) 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-akylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866884B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866888B1 (fr) * 2004-02-26 2006-05-05 Sanofi Synthelabo Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866885B1 (fr) 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur prepation et leur application en therapeutique
US7269708B2 (en) * 2004-04-20 2007-09-11 Rambus Inc. Memory controller for non-homogenous memory system
EP1742626A2 (en) * 2004-04-23 2007-01-17 The Regents of The University of California Compounds and methods for treating non-inflammatory pain using pparalpha agonists
DE102004039326A1 (de) * 2004-08-12 2006-02-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue medizinische Verwendungen und Verfahren
EP2607362B1 (en) 2005-02-17 2014-12-31 Astellas Pharma Inc. Piperidine and piperazine carboxylates as FAAH inhibitors
FR2885364B1 (fr) 2005-05-03 2007-06-29 Sanofi Aventis Sa Derives d'alkyl-, alkenyl-et alkynylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2054055A2 (en) * 2006-08-18 2009-05-06 N.V. Organon Combination faah inhibitor and analgesic, anti-inflammatory or anti-pyretic agent
US20080089845A1 (en) * 2006-09-07 2008-04-17 N.V. Organon Methods for determining effective doses of fatty acid amide hydrolase inhibitors in vivo
WO2008042892A2 (en) * 2006-10-02 2008-04-10 N.V. Organon Fatty acid amide hydrolase inhibitors for energy metabolism disorders
CA2674359A1 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 N.V. Organon Metabolically-stabilized inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8207226B1 (en) 2008-06-03 2012-06-26 Alcon Research, Ltd. Use of FAAH antagonists for treating dry eye and ocular pain
FR2941696B1 (fr) * 2009-02-05 2011-04-15 Sanofi Aventis Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
TW201044234A (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Chunghwa Picture Tubes Ltd Method of scanning touch panel
ES2626246T3 (es) 2009-09-09 2017-07-24 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Derivado de 8-oxodihidropurina
US8274566B2 (en) * 2009-10-09 2012-09-25 John Mezzalingua Associates, Inc. Modulation analyzer and level measurement device
EP2545915A1 (en) 2011-07-11 2013-01-16 Sanofi 2-amino-2-oxoethyl trans-3-[5-(6-methoxy-naphtalen-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]propyl-carbamate for use in the treatment of persistent cancer pain
EP2545914A1 (en) 2011-07-11 2013-01-16 Sanofi 2-amino-2-oxoethyl trans-3-[5-(6-methoxy-naphtalen-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]propyl-carbamate for use in the treatment of persistent cancer pain
ES2793148T3 (es) * 2012-01-06 2020-11-13 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Compuestos de carbamato y métodos para fabricarlos y usarlos
CN114835726B (zh) * 2022-03-24 2024-01-26 上海诺精生物科技有限公司 一类抑制肿瘤细胞干性的化合物及用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2064057T3 (es) * 1990-06-15 1995-01-16 Synthelabo Unos derivados de 2-(aminoalquil)-5-(arilalquil)-1,3-dioxanos, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
FR2742152B1 (fr) * 1995-12-06 1998-01-16 Synthelabo Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique
AT403579B (de) * 1995-12-07 1998-03-25 Agrolinz Melamin Gmbh Verfahren zur herstellung von hochreinem melamin
IL133242A0 (en) 1997-06-05 2001-03-19 Sanofi Synthelabo 5-Naphthalene-1-yl-1,3-dioxane derivatives their preparation and their therapeutic application
BR9909625A (pt) * 1998-04-16 2002-01-15 Texas Biotechnology Corp Amidas n,n-di-substituìdas que inibem a ligação de integrinas a seus receptores
FR2816938B1 (fr) 2000-11-22 2003-01-03 Sanofi Synthelabo Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
US20060247290A1 (en) 2006-11-02
JP4585854B2 (ja) 2010-11-24
IS2733B (is) 2011-04-15
ME00108B (me) 2010-10-10
EP1840125B1 (fr) 2009-06-24
ZA200501537B (en) 2006-10-25
KR101139160B1 (ko) 2012-04-26
RS51085B (sr) 2010-10-31
FR2843964B1 (fr) 2004-10-01
BR0313846A (pt) 2005-09-27
EA200500268A1 (ru) 2005-10-27
PL209339B1 (pl) 2011-08-31
NO335866B1 (no) 2015-03-09
UA82847C2 (en) 2008-05-26
ES2329181T3 (es) 2009-11-23
CY1109441T1 (el) 2014-08-13
KR20100134807A (ko) 2010-12-23
CN101445504B (zh) 2010-12-29
DE60323754D1 (de) 2008-11-06
CO5700820A2 (es) 2006-11-30
NZ538404A (en) 2007-07-27
TW200422294A (en) 2004-11-01
SI1840125T1 (sl) 2009-12-31
CA2496040A1 (en) 2004-03-11
HK1108157A1 (zh) 2008-05-02
WO2004020430A3 (fr) 2004-04-22
TNSN05057A1 (fr) 2007-05-14
US20100280076A1 (en) 2010-11-04
ATE434598T1 (de) 2009-07-15
PT1840125E (pt) 2009-09-29
RS20100169A (sr) 2011-04-30
CN1777595A (zh) 2006-05-24
CN101906071A (zh) 2010-12-08
US8119687B2 (en) 2012-02-21
EP1537096B1 (fr) 2008-09-24
IL166882A (en) 2010-12-30
KR20050059108A (ko) 2005-06-17
DK1537096T3 (da) 2009-02-02
PL375753A1 (en) 2005-12-12
EP1537096A2 (fr) 2005-06-08
AR041053A1 (es) 2005-04-27
DK1840125T3 (da) 2009-11-09
US20050182130A1 (en) 2005-08-18
MXPA05002319A (es) 2005-06-08
EA008218B1 (ru) 2007-04-27
NO20110598L (no) 2005-03-29
DE60328138D1 (de) 2009-08-06
HRP20050190B1 (hr) 2013-10-25
JP5244863B2 (ja) 2013-07-24
MA27390A1 (fr) 2005-06-01
AU2003274292A1 (en) 2004-03-19
WO2004020430A2 (fr) 2004-03-11
CY1108792T1 (el) 2014-04-09
HK1074445A1 (zh) 2005-11-11
AU2003274292B2 (en) 2009-05-28
US7119116B2 (en) 2006-10-10
US20090286868A1 (en) 2009-11-19
TWI337606B (en) 2011-02-21
CA2700319A1 (en) 2004-03-11
ATE409184T1 (de) 2008-10-15
JP2010248218A (ja) 2010-11-04
EP1840125A2 (fr) 2007-10-03
TWI294878B (en) 2008-03-21
HRP20050190A2 (en) 2005-10-31
HRP20090270B1 (hr) 2015-12-04
HRP20090270A2 (hr) 2009-09-30
NO20051051L (no) 2005-03-29
MEP24208A (en) 2010-06-10
CN101445504A (zh) 2009-06-03
KR101051192B1 (ko) 2011-07-21
CN100491368C (zh) 2009-05-27
PT1537096E (pt) 2008-12-11
ES2312808T3 (es) 2009-03-01
FR2843964A1 (fr) 2004-03-05
NO331165B1 (no) 2011-10-24
IS7699A (is) 2005-02-17
JP2005539045A (ja) 2005-12-22
CA2496040C (en) 2011-04-05
SI1537096T1 (sl) 2009-02-28
US7777057B2 (en) 2010-08-17
CA2700319C (en) 2012-07-17
EP1840125A3 (fr) 2007-11-21
TW200738667A (en) 2007-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050182A (sr) DERIVATI DIOKSAN-2- ALKILKARBAMATA,POSTUPAK ZA NjIHOVO DOBIJANjE I PRIMENA ISTIH U TERAPEUTICIMA
EP1720848B1 (fr) Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en tant qu&#39;inhibiteurs de l&#39;enzyme faah
RS20050562A (sr) Derivati arilalkilkarbamata, njihovo dobijanje i upotreba u terapiji
RS51246B (sr) Derivati heteroarila-alkilkarbamata, njihovo dobijanje i njihova primena kao inhibitora faah enzima
WO2010117040A1 (ja) ヘテロ５員環化合物
IL201472A (en) Intermediates for the preparation of dioxane-2-alkyl carbamates
HK1074445B (en) Derivatives of dioxane-2-alkyl carbamates, preparation method thereof and application of same in therapeutics