RS51246B - Derivati heteroarila-alkilkarbamata, njihovo dobijanje i njihova primena kao inhibitora faah enzima - Google Patents

Derivati heteroarila-alkilkarbamata, njihovo dobijanje i njihova primena kao inhibitora faah enzima

Info

Publication number
RS51246B
RS51246B RSP-2010/0011A RSP20100011A RS51246B RS 51246 B RS51246 B RS 51246B RS P20100011 A RSP20100011 A RS P20100011A RS 51246 B RS51246 B RS 51246B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ethyl
group
oxazolidinedione
pyridyl
groups
Prior art date
Application number
RSP-2010/0011A
Other languages
English (en)
Inventor
Ahmed Abouabdellah
Christian Hoornaert
Régine BARTSCH-LI
Antoine Ravet
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of RS51246B publication Critical patent/RS51246B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na derivate aril- i heteroaril-alkil karbamata, njihovo dobijanje i njihovu primenu u terapeutici.
[0002] Poznato je da su derivati fenilalkilkarbamata i (dioksan-2-il)alkilkarbamata,
koji su otkriveni u dokumentima FR 2850377 A odnosno WO 2004/020430 A2, inhibitori enzima FAAH (od engl. Fatty Acid Amido Hidrolase, hidrolaza amida masnih kiselina). VVO02/087569 opisuje derivate (4,5 -difenil-imidazolil)alkil-karbamata kao inhibitore enzima FAAH.
Međutim, još uvek postoji potreba da se nađu i razviju proizvodi koji inhibiraju enzim FAAH. Jedinjenja pronalaska odgovaraju ovoj svrsi.
[0003] Jedinjenja pronalaska odgovaraju opštoj formuli (I):
u kojoj:
A je izabran od jedne ili više grupa X, Y i/ili Z;
X predstavlja metilen grupu koja je po izboru supstituisana sa jednom ili dve C-i-6-alkil, C3.7-cikloalkil ili C3-7-cikcloalkil-Ci.3-alkilen grupe;
Y predstavlja ili C2-alkenilen grupu koja je po izboru supstituisana sa jednom ili dve C1-6- alkil, C3-7-cikloalkil ili C3.7-cikcloalkil-Ci-3-alkilen grupe; ili C2-alkinilen grupu;
Z predstavlja grupu formule:
m predstavlja ceo broj čija je vrednost između 1 i 5;
p i q predstavlju cele brojeve i definisani su tako da p+q je broj čija je vrednost između 1 i 5;
n predstavlja ceo broj čija je vrednost između 1 i 7;
Ripredstavlja R2grupu po izboru supstituisanom sa jednom ili više R3i/ili R4grupa;
R2predstavlja grupu izabranu od piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil, pirolil, furanil, tienil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, naftil, hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, tetrahidroizohinolinil, 2-okso-3,4-dihidrohinolinil, 1-okso-3,4-dihidroizohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, kinolinil, naftiridinil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, benzotienil, dihidrobenzotienil, indolil, indolinil, indazolil, izoindolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzotriazolil, benzoksadiazolil, benzotiadiazolil, pirolopiridil, furopiridil, tienopiridil, imidazopiridil, oksazolopiridil, tiazolopiridil, pirazolopiridil, izoksazolopiridil ili izotiazolopiridil;
R3predstavlja grupu izabranu od atoma halogena ili cijano, nitro, Ci^-alkil, C3-7-cikloalkil, Ci-6-alkoksi, hidroksil, Ci-6-tioalkil, Ci-6-fluoroalkil, Ci.6-fluoroalkoksi, Ci.6-fluorotioalkil, NR5R6, NR5COR6lNR5C02R6, NR5S02R6, COR5, C02R5, CONR5R6, S02R5, S02NR5R6, -0-(C1-3-alkilen)-0- ili fenil grupa, pri čemu je fenil grupa po izboru supstituisana sa jednim ili više atoma halogena.;
R4predstavlja grupu izabranu od fenil, feniloksi, benziloksi, naftil, piridil, pirimidil, piridazinil ili pirazinil grupa; pri čemi je moguće da R4grupa ili grupe budu supstituisane sa jednom ili više R3grupa koje su identične ili različite jedna od druge;
R5i R6predstavljaju, nezavisno jedna od druge, atom vodonika ili C-|.6-alkil grupu ili grade, sa atomom koji ih nosi, prsten izabran od azetidin, pirolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, azepin ili piperazin prstena, pri čemu je ovaj prsten po izboru supstituisan sa Ci-6-alkil ili benzil grupom;
R7predstavlja atomvodonika ili Ci-6-alkil grupu;
Rapredstavlja atom vodonika ili Ci-6-alkil, C3.7-cikloalkil ili C^-cikloalkil-C^-alkilen gropu.
[0004] U kontekstu pronalaska, jedinjenja opšte formule (I) mogu prema tome da sadrže više grupa A koje su identične ili različite jedna od druge.
[0005] Među jedinjenjima opšte formule (I), prva podgrupa jedinjenja se sastoji od jedinjenja za koje: A je izabran od jedne ili više grupa X i/ili Y;
X predstavlja metilen grupu;
Y predstavlja C2-alkenilen grupu;
n predstavlja ceo broj od 1 do 5;
Ripredstavlja R2grupu koja je po izboru supstituisana sa jednom ili više R3i/ili R4grupa;
R2predstavlja grupu izabranu od piridil, pirimidinil, piridazinil, imidazolil, oksazolil, pirazolil, izoksazolil, oksadiazolil, naftil, hinolinil, izohinolinil, dihidroizohinolinil, 2-okso-3,4-dihidrohinolinil, indolil, benzimidazolil ili pirolopiridil;
R3predstavlja grupu izabranu od atoma halogena, naročito atoma hlora i fluora, ili C-i-6-alkil, naročito metil, C3-7-cikloalkil, naročito ciklopropil, Ci-6-alkoksi, naročito metoksi, NR5R6ili fenil grupa;
R4predstavlja grupu izabranu od fenil, naftil ili piridil grupa; pri čemu je moguće da R4grupa ili grupe budu supstitiusane sa jednom ili više R3grupa koje su identične ili različite jedna od druge;
R5iRepredstavljaju, nezavisno jedna od druge, C|-6-alkil grupu, naročito metil;
R7predstavlja atom vodonika ili Ci-6-alkil grupu;
Rapredstavlja atom vodonika ili Ci-6-alkil, C3-7-cikloalkil ili C3.7-cikloalkil-C1.3-alkilen grupu
[0006] Među jedinjenjima opšte formule (I), druga podgrupa jedinjenja se sastoji od jedinjenja za koje: A, X, Y, Z, m, p, q, n, R1, R3, R4, R5, Re, R7 i Rssu kao što je definisano u opštoj formuli (I) ili ili u prvoj podgrupi kako je gore definisano, i R2predstavlja grupu izabranu od piridil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, naftil, hinolinvl ili izohinolinil.
[0007] Među jedinjenjima opšte formule (I), treća subgrupa jedinjenja se sastoji od
jedinjenja za koje:
A, X, Y, Z, m, p, q, n, Ri, R3, R4, R5. R6, R7 i Rssu kao što je definisano u opštoj formuli (I) ili ili u podgrupama kako je gore definisano,
R7predstavlja atom vodonika;
R8predstavlja atom vodonika ili C^-alkil grupu, naročito metil.
[0008] Među jedinjenjima subgrupa kako su gore definisane mogu se pomenuti sledeća jedinjenja:
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil (5-fenilpirid-2-il)metilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 2 -(5-fenilpirid-2-il)etilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 2 -(6-fenilpirid-3-il)etilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 2 -(2-fenilpirimidin-5-il)etilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 2 -(5-fenilpirimidin-2-il)etilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 2 -[6-(4-hlorofenil)pirimidin-4-il]etilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2-oksoetii 2 -[6-(4-hlorofenil)-2-metilpirimidin-4-il]etilkarbamat
-2 -(metilamino)-2 -oksoetil 2 -[6-(4-hlorofenil)-2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]etilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 2 -(izohinolin-7-il)etilkarbamat
- 2-(metilamino)-2-oksoetil 2-(2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 2- [5-(4-hlorofenil)izoksazol-3-il]etilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 3-(pirid-2-il)propilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 3-(pirid-3-il)propilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 3-(pirid-4-il)propilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 3-(pirimidin-5-il)propilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 3-[6-(4-hlorofenil)pirimidin-4-il]propilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 3-[6-(4-hlorofenil)-2 -metilpirimidin-4-il]propiikarbamat - 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 3-[6-(4-hlorofenil)-2 -(dimetilamino)pirimidin-4-il]propilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 3-(hinolin-2-il)propilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 3-(hinolin-4-il)propilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 3-(izohinolin-1-il)propilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 3-(izohinolin-4-il)propilkarbamat
- 2-(metilamino)-2-oksoetil 3-[5-(4-hlorofenil)isoksazol-3-il]propilkarbamat - 2-amino-2-oksoetil 3-[3-(4-hlorofenil)izoksazol-5-il]propilkarbamat - 2-(metilamino)-2-oksoetil 3-[3-(4-hlorofenil)izoksazol-5-il]propilkarbamat - 2-(metilamino)-2-oksoetil 3-[3-(4-fenilfenil)izoksazol-5-il]propilkarbamat
- 2-(metilamino)-2-oksoetil 3-[3-(naft-2-il)izoksazol-5-il]propilkarbamat
- 2-amino-2-oksoetil 4-(pirid-2-il)butilkarbamat
- 2-amino-2-oksoetil 4-(pirid-3-il)butilkarbamat
- 2-amino-2-oksoet.il 4-(pirid-4-il)butilkarbamat
- 2-amino-2-oksoetil 4-(pirimidin-5-il)butilkarbamat
- 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[6-(4-hlorofenil)pirimidin-4-il]butilkarbamat - 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[6-(4-hlorofenil)-2-metilpirimidin-4-il]butilkarbamat - 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[6-(4-hlorofenil)-2-ciklopropilpirimidin-4-il]butilkarbamat - 2-(metilamino)-2-oksoetil 4-[6-(4-hlorofenil)-2-(dimetilamino)piirmidin-4-il]butilkarbamat
- 2-amino-2-oksoetil 4-(hinolin-2-il)butilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 4-(hinolin-4-il)butilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 4-(izohinolin-1-il)butilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 4-(izohinolin-4-il)butilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 4-[5-(4-hlorofenil)izoksazol-3-il]butilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 4-[3-(4-hlorofenil)izoksazol-5-il]butilkarbamat
- 2-(metilamino)-2 -oksoetil 4-[3-(4-fenilfenil)izoksazol-5-il]butilkarbamat
- 2-(metilamino)-2 -oksoetil 4-[3-(naft-2-il)izoksazol-5-il]butilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 5-(pirid-2-il)pentilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 5-(pirid-4-il)pentilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 5-(pirimidin-5-il)pentilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 5-(hinolin-2-il)pentilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 5-(hinolin-4-il)pentilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 5-(izohinolin-1-il)pentilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 5-(izohinolin-4-il)pentilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil [3-(naft-1-il)prop-2-in-1-il]karbamat
- 2 -(metilamino)-2-oksoetil [3-(naft-1-il)prop-2-in-1-il]karbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil [5-(naft-1-il)pent-4-in-1-il]karbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil [5-(naft-1-il)pent-4-in-1-il]karbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil [5-(4-fluoronaft-1-il)pent-4-in-1-il]karbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil [3-(pirid-3-il)izoksazol-5-ilpropil]karbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil [3-(4-metoksinaft-1-il)izoksazol-5-ilpropil]karbamat.
[0009] Među jedinjenjima opšte formule (I), jedna podfamilija jedinjenja se sastoji od jedinjenja koji odgovaraju opštoj formuli (I'):
u kojoj
A je izabran od jedne ili više grupa X, Y i/ili Z;
X predstavlja metilen grupu koja je po izboru supstituisana sa jednom ili dve Ci-6-alkil, C3-7-cikloalkil ili Ca^-cikcIoalkil-Ct-a-alkilen grupe;
Y predstavlja ili C2-alkenilen grupu koja je po izboru supstituisana sa jednom ili dve Ci-6- alkil, C3-7-cikloalkil ili C3.7-cikcloalkil-Ci.3-alkilen grupe; ili C2-alkinilen grupu;
Z predstavlja grupu formule:
m predstavlja ceo broj čija je vrednost između 1 i 5;
p i q predstavlju cele brojeve koji sui definisani tako da p+q je broj čija je vrednost između 1 i 5;
n predstavlja ceo broj čija je vrednost između 1 i 7;
Rfpredstavlja R2grupu po izboru supstituisanom sa jednom ili više R3i/ili R4grupa;
R2predstavlja grupu izabranu od piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil, pirolil, furanil, tienil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, naftil, hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, tetrahidroizohinolinil, 2 -okso-3,4-dihidrohinolinil, 1-okso- 3,4-dihidroizohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, fthalazinil, kinolinil, nafthiridinil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, benzotienvl, dihidrobenzotienil, indolil, indolinil, indazolil, isoindolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benziloksazolil, benzotiazolil, benzilotiazolil, benzotriazolil, benzoksadiazolil, benzotiadiazolil, pirolopiridil, furopiridil, tienopiridil, imidazopiridil, oksazolopiridil, tiazolopiridil, pirazolopiridil, izoksazolopiridil ili izotiazolopiridil;
R3predstavlja grupu izabranu od atoma halogena ili cijano, nitro, Ci_6-alkil, C3-7-cikloalkil, Ci.6-alkoksi, hidroksil, Ci.6-tioalkil, C^e-fluoroalkil, Ci-6-fluoroalkoksi, C-i_6-fluorotioalkil, NR5R6, NR5COR6, NR5C02R6, NR5S02R6, COR5, C02R5, CONR5R6, S02R5, S02NR5R6, -0-(Ci-3-alkilen)-0-.;
R4predstavlja grupu izabranu od fenil, feniloksi, benziloksi, naftil, piridil, pirimidinil, piridazinil ili pirazinil grupa; pri čemi je moguće da R4grupa ili grupe budu supstituisane sa jednom ili više R3grupa koje su identične ili različite jedna od druge;
Rsi R6 predstavljaju, nezavisno jedna od druge, atom vodonika ili C-i.6-alkil grupu ili grade, sa atomom koji ih nosi, prsten izabran od azetidin, pirolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, azepin ili piperazin prstena, pri čemu je ovaj prsten po izboru supstituisan sa Ci-e-alkil ili benzil grupom;
R7predstavlja atom vodonika ili Ci-6-alkil grupu;
R8predstavlja atom vodonika ili Ci-6-alkil, C3.7-cikloalkil ili C3-7-cikloalkil-Ci-3-alkilen gropu.
[0010] Među jedinjenjima opšte formule (I'), prva podgrupa jedinjenja se sastoji od jedinjenja za koje: A je izabran od jedne ili više grupa X, i/ili Y;
X predstavlja metilen grupu;
Y predstavlja C2-alkenilen grupu;
n predstavlja ceo broj od 1 do 5;
R1predstavlja R2grupu koja je po izboru supstituisana sa jednom ili više fenil grupa, naročito sa jednom fenil grupom;
R2predstavlja grupu izabranu od piridil, pirimidinil, piridazinvl, imidazolil, oksazolil, pirazolil, izoksazolil, oksadiazolil, naftil, hinolinil, izohinolinil, dihidroizohinolinil, 2-okso- 3,4-dihidrohinolinil, indolil, benzimidazolil ili pirolopiridil;
R7predstavlja atom vodomika ili Ci-e-alkiI grupu;
R8predstavlja atom vodonika ili Ci.6-alkil, C3-7-cikloalkil ili C3-7-cikloalkil-Ci-3-alkilen grupu.
[0011] Među jedinjenjima opšte formule (I'), druga podgrupa jedinjenja se sastoji od jedinjenja za koje:
A, n i R| su kao što je definisano za prvu podgrupu kako je gore definisana.
R7predstavlja atom vodomika;
Rspredstavlja atom vodonika ili Ci-6-alkil grupu, naročito metil grupu;
[0127] Među jedinjenjima opšte formule (I'), mogu se pomenuti sledeća jedinjenja:
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil (5-fenilpirid-2-il)metilkarbamat
- 2 -{metilamino)-2 -oksoetil 2-(5-fenilpirid-2-il)etilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 2-(6-fenilpirid-3-il)etilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 2-(6-fenilpiridazin-3-il)etilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 2-(2-fenilpirimidin-5-il)etilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 2-(5-fenilpirimidin-2-il)etilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 2-(isohinolin-7-il)etilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)etilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 2-(2-fenil-1,3-oksazol-4-il)etilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 2-(5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il)etilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 3-(pirid-2-il)propilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 3-(pirid-3-il)propilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 3-(pirid-4-il)propilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 3-(pirimidin-5-il)propilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 3-(hinolin-2-il)propilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 3-(hinolin-4-il)propilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 3-(izohinolin-1-il)propilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 3-(isohinolin-4-il)propilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 3-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)propilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 3-(1H-benzimidazol-1-il)propilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 4-(pirid-2-il)butilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 4-(pirid-3-il)butilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 4-(pirid-4-il)butilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 4-(pirimidin-5-il)butilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 4-(hinolin-2-il)butilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 4-(hinolin-4-il)butilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 4-(izohinolin-1-il)butilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 4-(izohinolin-4-il)butilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 4-(1H-benzimidazol-1 -il)butilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 4-(1H-indol-1-il)butilkarbamat
- 2-(metilamino)-2 -oksoetil 4-(1 H-indol-1 -il)butilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 4-(1H-pirolo[2,3-b]piird-1-il)butilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 4-(1H-pirolo[2,3-b]pirid-1-il)butilkarbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)butilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 4-(2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)butilkarbamat
- 2- (metilamino)- 2-oksoetil 4-(2-okso-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)butilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 5-(pirid-2-il)pentilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 5-(pirid-4-il)pentilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 5-(pirimidin-5-il)pentilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 5-(hinolin-2-il)pentilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 5-(hinolin-4-il)pentilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 5-(izohinolin-1-il)pentilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil 5-(izohinolin-4-il)pentilkarbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil [3-(naft-1 -il)prop-2-in-1-il]karbamat
- 2 -(metilamino)-2 -oksoetil [3-(naft-1-il)prop-2-in-1-il]karbamat
- 2 -amino-2 -oksoetil [5-(naft-1-il)pent-4-in-1-il]karbamat
- 2-{metilamino)-2 -oksoetil [5-(naft-1 -il)pent-4-in-1-il]karbamat.
[0013] Jedinjenja opšte formule (I) mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika. Ona mogu da postoje u obliku enantiomera ili dijastereoizomera. Ovi enantiomeri i dijastereoizpmeri, kao i njihove smeše i racemske smeše, čine deo pronalaska
[0014] Jedinjenja opšte formule (I) mogu da postoje u obliku baza ili adicionih kiselina.Takve adicione soli čine deo pronalaska.
Takve soli se pogodno pripremaju sa farmaseutski prihvatljivim kiselinama, ali i soli drugih kiselina, koje se upotrebljavaju, na primer, za prečišćavanje ili izolaciju jedinjenja formule (I), takođe čine deo pronalaska.
[0015] Jedinjenja opšte formule (I) mogu da postoje u obliku hidrata ili solvata, naime, u obliku kombinacije ili ssocijacije sa jednim ili više molekula vode ili rastvarača. Takvi hidrati i solvati čine deo poronalaska.
[0016] U kontekstu pronalaska podrazumeva se da: Ct-Z, pri čemu t i z mogu da imaju vrednosti od 1 do 7, označava lanac ugljenikovih atoma koji može da ima od t do z atoma ugljenika, na primer, C1.3je lanac ugljenikovih atoma koji može da ima od 1 do 3 atoma ugljenika; alkil označava zasićenu, linearnu ili razgranatu, alifatičnu grupu; na primer, C-i-6-alkil grupa predstavlja linearni ili razgranati lanac ugljenikovih atoma koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, naročito metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, pentil ili heksil; alkilen označava zasićenu, linearnu ili razgranatu, dvovalentnu alkil grupu, na primer, Ci-3-alkilen grupa predstavlja linearni ili razgranati dvovalentni lanac ugljenikovih atoma kojji sadrži od 1 dto 3 atoma ugljenika, naročito metilen, etilen, 1-metiletilen ili propilen grupu; cikloalkil ioznačava cikličnu alkil grupu, na primer, C3.7-cikloalkil grupa predstavlja cikličnu grupu atoma ugljenika koja sadrži od 3 do 7 atoma ugljenika, naročito ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili ciklohepti grupu; alkenilen označava dvovalentnu alifatičnu grupu koja sadrži 2 atoma ugljenika, naročito etilen grupu;
C2-alkinilen označava -C=C- grupu;
alkoksi označava -O-alkil grupu koja sadrži zasićeni, linearni ili razgranati alifatični lanac;
tioalkil označava -S-alkil grupu koja sadrži zasićeni, linearni ili razgranati alifatični lanac;
fluoroalkil označava alkil grupu, kod koje su jedan ili više atoma vodonika supstituisani atomima fluora;
fluoroalkoksi označava alkoksi grupu, kod koje su jedan ili više atoma vodonika supstituisani atomima fluora;
fluorotioalkil označava tioalkil grupu, kod koje su jedan ili više atoma vodonika supstituisani atomima fluora;
halogen označava fluor, hlor, brom ili jod.
[0017] Jedinjenja pronalaska se mogu dobiti prema raznim postupcima koji su ilustrovani u šemama koje slede:
[0018] Prvi postupak (Šema 1) za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) se sastoji u reagovanju amina opšte formule (I), u kojoj R-i, A i n su kao što je definisano u opštoj formuli (I), sa karbonatom opšte formule (II) u kojoj V predstavlja atom vodonika ili nitro grupu, R7je kao stoje definisano u opštoj formuli (I) i R predstavlja metil ili etil grupu. Tako dobijeni karbamat-estar opšte formule (IV) je zatim pretvoren u jedinjenje opšte formule (I) aminolizom, upotrebom amina opšte formule RsNhb, pri čemu R8 je kao što je definisano u opštoj formuli (I). Reakcija aminolize može biti izvedena u rastvaraču, kao što je metanol ili etanol, ili smeši rastvarača , kao što su metanol i tetrahidrofuran.
[0019] Drugi postupak (Šema 2) za dobijanje jedinjenja opšte formule (I) sastoji se u reagovanju derivata opšte formule (V), u kojoj Ri, n i A su kao što je definisano u opštoj formuli (I) i W predstavlja hidroksil, mezilat ili tozilat grupu ili atom hlora, broma ili joda, sa oksazolidindionom opšte strukture (VI), u kojoj R7je kao što je definisano u opštoj formuli (I), da bi se dobio derivat oksazolidindiona opšte strukture (VI). U slučaju kad W predstavlja hidroksil grupu, reakcija može biti izvedena u saglasnosti sa uslovima Mitsunobu-a (Svnthesis, 1981,1 - 28), na primer, dejstvom dietil ili dizopropil azodikarboksilata u prisustvu trifenilfosfina. U slučaju kad W predstavlja atom hlora, broma ili joda ili mezilat ili tozilat grupu, reakcija može biti izvedena u prisustvu baze, kao što je 1,1,3,3 -tetrametilgvanidin, natrijum hidrid ili natrijum terc-butoksid, u rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, acetonitril ili dimetilformamid, na temperaturi između 0 °C. i 80 °C. Tako dobijeni derivat oksazolidindiona opšte formule (VI) je zatim pretvoren u jedinjenje opšte formule (I) aminolizom upotrebom amina opšte formule R8NH2, pri čemu Ra je kao što je definisano u opštoj formuli (I).
[0020] Jedinjenja opšte formule (I), (IV) i (VI) u kojoj Ripredstavlja grupu aril-aril, aril-heteroaril, heteroaril-aril ili heteroaril-heteroaril tipa može se takođe dobiti reakcijom odgovarajućeg jedinjenja opšte formule (I), (IV) ili (VI) u kojima je R2supstituisan atomom hlora, broma ili joda ili triflat grupom u položaju gde R4grupa mora biti uvedena sa derivatom aril- ili heteroarilboronske kiseline prema uslovima Suzuki reakcije (Chem. Rev., 1995, 95, 2457 - 2483) ili sa derivatom aril- ili heteroariltrialkilstanana prateći uslove Stille reakcije (Angevv. Chem. Int. Ed., 1986, 25, 504-524).
[0021] Karbonati opšte formule (II) se mogu dobiti prema bilo kom postupku opisanom u literaturi, na primer, reakcijom alkohola opšte formule HOCHR5COOR, gde R predstavlja metil ili etil grupu, sa fenil ili 4 -nitrofenil hloroformatom u prisustvu baze, kao što je trietilamin ili dizopropiletilamin.
[0022] Jedinjenja opšte formule (I), (V) i (VI) i amini opšte formule ReNhk, kad postupak njihovog dobijanja nije opisan, komercijalno su dostupni ili su opisani u literaturi ili se mogu dobiti prema raznim postupcima koji su opisani u literaturi ili su poznati prosečnom stručnjaku.
[0023] Jedinjenja opšte formule (IV) u kojoj n, A,R^i R7su kao što je definisano u opštoj formuli (I) i R predstavlja metil ili etil grupu su nova i takođe čine deo pronalaska, izuzev sledećih jedinjenja: etil 2 -[({[2 -(5-hidroksi-1 H-indol-3-il)etil]amino}karbonil)oksi]propanoat; etil 2 -[({[2- [5-(fenilmethoksi)-1H-indol-3-il]etil]amino}karbonil)oksi]propanoat. Jedinjenja opšte formule (IV) su od koristi kao sintetički intermedijeri za dobijanje jedinjenja opšte formule (I).
[0024] Jedinjenja opšte formule (VI) u kojoj n, A, R1i R7su kao što je definisano u opštoj formulia (I) su nova i takođe čine deo ponalaska, izuzev sledećih jedinjenja: 2- [2-(2,4-diokso- 3-oksazolidinil)etil]-1-metilpiridinijum jodid; 2- [2-(2,4-diokso- 3-oksazolidinil)etil]-5-etil- 1-metilpiridinijum jodid; 4- [ 2-(2,4-diokso- 3-oksazolidinil)etil]- 1-metilpiridinijum jodid; 5 -metil-3-[2-(4-piridil)etil]- 2,4-oksazolidindion hidrohlorid; 5 -metil-3-[2-(2-piridil)etil]- 2,4-oksazolidindion hidrohlorid; 3 -[5-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)pentil]- 2,4-oksazolidindion; 3- [2-(5-metil-4-thiazolil)etil]- 2,4-oksazolidindion; 3- [2-(1H-pirol-2-il)etil]- 2,4-oksazolidindion; 3- [2-(2-tienil)etil]- 2,4-oksazolidindion; 3 -[3-(2-tienil)propil]- 2,4-oksazolidindion; 3- [4-(2-tienil)butil]- 2,4-oksazolidindion; 5- metil-3-[2-(2-tienyl)etil]- 2,4-oksazolidindion; 5- etil-3-[2-(2-tienyl)etil]- 2,4-oksazolidindion; 3 -[2-(3-tienil)etil]- 2,4-oksazolidindion; 3- [2-(5-metil-2-tienil)etil]- 2,4-oksazolidindion; 3 -[2-(5-acetil-2-tienil)etil]- 2,4-oksazolidindion;
3- [2-(5-bromo-2-tienil)etil]-2,4-oksazolidindion;
5- [2-(2,4-diokso-3-oksazolidinil)etil]- 2-tiofenekarbaldehid;
3- [3-(1-indolinil)propil]- 2,4-oksazolidindion;
3-[ 3-(1-indolinil)propil]-5-metil- 2,4-oksazolidindion;
3- [2-<2-piridil)etil]- 2,4-oksazolidindion;
3- [2-(5-etil-2-piridil)etil]-5-metil- 2,4-oksazolidindion;
5-etil- 3-[2-(5-etil-2-piridil)etil]- 2,4-oksazolidindion;
3-[2 -(5-etil-2-piridil)etil]-5-izopropil- 2,4-oksazolidindion;
3-[2 -(4-piridil)etil]- 2,4-oksazolidindion;
5-etil- 3-[2-(4-piirdil)etil]- 2,4-oksazolidindion;
5-etil- 3-[2-(2-piridil)etil]- 2,4-oksazolidindion;
5-izopropil- 3-[2-(4-piridil)etil]- 2,4-oksazolidindion;
5-izopropil- 3-[2-(2-piridil)etil]- 2,4-oksazolidindion;
3-[2 -(5-etil-2-piridil)etil]- 2,4-oksazolidindion.
Jedinjenja opšte formule (VII) su od koristi kao sintetički intermedijeri za dobijanje jedinjenja opšte formule (I).
[0025] Jedinjenja koja su isključena iz jedinjenja opšte formule (IV) i (VII) kako su gore definisana, su otkrivena u sledećim dokumetnima: US 3,876,661; US 3.054794; US 2,866,734; VVO 95/35296; JP 60163881; JP 60174766; JP 59216885; Kobavashi, Michihiro ez al., Yakugaku Zasshi, 1984, 104(6), 680 - 90.
[0026] Podgrupa jedinjenja opšte formule (VII) je sastavljena od jedinjenja u kojima:
n, A, Rii R7su kao što je definisano u opštoj formuli (l)uz uslov da ::
- kad je R2pirolil, imidazo[1,2-a]piridil ili indolinil grupa, tada je R2supstituisan sa jednom ili više R3i/ili R4grupa; - kad je R2piridil grupa, tada je R2supstituisan sa jednom ili više R3i/ili R4grupa, pri čemu R3nije metil ili niti etil; - kad je R2tienil grupa, tada je R2supstituisan sa jednom ili više R3i/ili R4grupa, pri čemu R3nije brom, niti metil ili CHO ili COCH3grupa;
- kad je R2tioazolil grupa supstituisana sa R3grupom, tada R3nije metili.
[0027] Primeri koji slede ilustruju dobijanje nekoliko jedinjenja pronalska. Ovi primeri ne ograničavaju i samo ilustruju pronalazak. Mikroanalize, IR i NMR spektri i/ili LC-MS (tečna hromatografija kuplovana sa masenom spektroskopijom) potvrđuju strukture i čistoću dobijenih jedinjenja.
T. t. (°C.) predstavlja tačku topljenja u stepenima Celzijusa.
Brojevi navedeni u zagradi u naslovima primera odgovaraju onima u prvoj koloni tabele koja je data u daljem, tekstu.
Primer 1(Jedinjenje br.. 3)
2- (metilamino)-2 -oksoetil 2-(6-fenilpirid-3-il)etilkarbamat
[0028]
[0029] 1.1. fenilmetil 2- (6-fenilpirid-3-il)etilkarbamat
Rastvor 3.12 g (12.80 mmol) 9-borabiciklo[3.3.1]nonana (BBN) u 100 ml tetrahidrofurana je dodan u kapima, u inertnoj atmosferi, rastvoru, ohlađenom na približno -10° C, 4.5 g (25.60 mmol) fenilmetil etenilkarbamata (Org. Proc. Res. & Develop.; 2002, 6, 74- 77) u 25 ml tetrahidrofurana održavajući pritom temperaturu reakcionog medijuma ispod -10 °C. Mešanje je nastavljeno na -10 °C tokom 1 sata i zatim na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Dodano je 18 ml vodenog raszvora natrijum hidroksida (3N) i mešanje je nastavljeno tokom 1 sata. Potom je dodano 4.0 g (17.1 mmol) 5-bromo- 2-fenilpiridina i 2.12 g (2.6 mmol) PdCI2(dppf).CH2Cl2 (dppf: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 18 sati.
Rakcioni medijum je ohlađen u kupatilu sa ledeno hladnom vodom i zatim je u kapima dodano 40 ml 2/1 smeše puferskog rastvora (pH = 7) i 30% vodenog rastvora vodonik peroksida. Ostavljeno je da se smeša meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Vodena faza je izdvojena i zatim ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom. Organske faze su sakupljene i isprane jedno za drugim vodom zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza je sušena iznad natrijum sulfaat i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, pri čemu je eluiranje uzvedeno sa 20/80 smešom etil acetata i cikloheksana. Dobijeno je 2.9 g proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
T. t.(°C): 118 °C.
1.2.2- (6-fenilpirid- 3-il)etanamin
[0030] Rastvoru 1.8 g (5.42 mmol) fenilmetil 2 -(6-fenilpirid-3-il)etilkarbamata, dobijenog u koraku 1.1., u 50 ml dihlorometana, ohlađenom na približno 0 °C, dodano je u kapima . 9 ml 33% bromovodonične kiseldine u sirćetnoj kiselini. Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak stavljen u dihlorometan i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata. Vodena faza je izdvojena i ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i sušene iznad natrijum sulfata i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno je 0.86 g proizvoda u obliku ulja koje je kao takvo upotrebljeno u eledećem koraku.
1.3. etil ({[2- (6-fenilpirid-3-il)etil]amino}karbonil)oksiacetat
[0031] Rastvor 0.85 g (4.29 mmol) 2- (6-fenilpirid- 3-il)etanamina, dobijenog u koraku 1.2., i 1.25 g (5.58 mmol) etil [(feniloksikarbonil)oksi]acetata (J. Med. Chem., 1999, 42, 277 - 290) u 40 ml toluena je zagrevan na 60<0>C. tokom 12 sati. Ostavljeno je da se smeša ohladi do sobne temperature, nerastvoreni materijal je izdvojen filtriranjem i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom.. Tako dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 30/70 smešom etil acetata i cikloheksana.
Tako je dobijeno 1.06 g proizvoda u obliku ulja.
1.4. 2 -(metilamino)-2 -oksoetil 2-(6-fenilpirid-3-il)etilkarbamat
[0032] Rastvor 1.0 g (3.06 mmol) etil ({[2- (6-fenilpiird-3-il)etil]amino}karbonil)-oksiacetata, dobijenog u koraku 1.3., u 6 ml metanola. Dodano je 4.6 ml (9.17 mmol) rastvora metilamina (2M) u tetrahidrofuranu. Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Posle koncentrovanja pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen hhromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 95/5 smešom dihlorometana i metanola. Dobbijena je bela čvrsta supstanca koja je rekristalisana iz etil acetata. Dobijeno je 0.510 g proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
LC-MS: M+H = 314
T. t. (° C): 130 -132 0 C.<1>H NMR (CDCI3) 6 (ppm): 2.85 (d, 3 H), 2.95 (t, 2 H), 3.55 (q, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 5.05 (široki s, 1 H), 6.10 široki s, 1 H), 7.50 (m, 3 H), 7.70 (m, 2H ), 8.0 (d, 2 H), 8.60 (s, 1 H).
Primer 2 (jedinjenje Dr 56)
2-(metilamino)-2-oksoetil 4-(1 H-indol-1-il)butilkarbamat
[0033]
2.1. 1-(4-bromobutil)-1H-indol
[0034] Rastvoru 2 g (17.07 mmol) 1H-indolai 1.15 ml (51.22 mmol) 1,4-dibromobutana u 80 ml dimetilformamida, ohlađenom u kupatilu sa ledeno hladnom vodom, dodano je u malim porcijama 0.96 g (17.07 mmol) natrijum hidroksida.. Kupatilo je uklonjeno i mešanje nasravljeno na sobnoj temperaturi tokom 15 sati. Posle koncentrovanja pod sniženim pritiskom, ostatak je stavljen u vodu i etil acetat. Vodena faza je izdvojena i ekstrahovana dva puta sa etil acetatom, kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i sušene iznad natrijum sulfata, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 1/99 smešom etil acetata i cikloheksana.
Dobijeno je 3 g of proizvoda u obliku žutog ulja.
2.2. 3-[4- (1H-indol-1-il)butil]- 1,3-oksazolidin-2,4-dion
[0035] Rastvor 3 g (11.90 mmol) 1-( 4-bromobutil)-1 H-indola, dobijenog u koraku 2.1., 2.41 g (23.80 mmol) 1,3-oksazolidin-2,4-diona (J. Med. Chem., 1991, 34, 1538 -1544) i 2.74 g (23.80 mmol) 1,1,3,3 -tetrametilgvanidina u 30 ml tetrahidrofurana je dovedeno na refluks tokom 14 sati u inertnoj atmosferi. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je stavljen u etil acetat i vodu, vodena faza je izdvojena i ekstrahovana dva puta sa etil acetatom, i kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i sušene iznad natrijum sulfata. Posle isparavanja rastvarača, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 10/90 pa zatim sa 20/80 smešom etil acetata i of cikloheksana.
Dobijeno je 2 g proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
2.3.2-( metilamino)-2-oksoetil 4- (1H-indol-1-il)butilkarbamat
[0036] Postupak je kao što je opisano u Primeru 1 (korak 1.4.). Počevši od 0.90 g (3.31 mmol) of 3- [4-(1H-indol-1-il)butil]-1,3- oksazolidin-2,4-diona, dobijenog i koraku 2.2., i od 5 ml (9.93 mmol) rastvora metilamina (2M) u tetrahidrofuranu, i posle hromatografije na silika geli, eluiranjem sa 98/2 smešom dihlorometana i metanola, dobijeno je 0.70 g proizvoda u obliku amorfne bele supstance.
LC-MS: M+H = 304
T. t. (° C.):64-67°C.
<1>H NMR (CDCI3) 5 (ppm): 1.50 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 2.80 (d, 3 H), 3.20 (q, 2 H), 4.20 (t, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 5.95 (široki s, 1 H), 6.10 (široki s, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 7.20 (m, 3 H), 7.40 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H).
Primer 3 (jedinjenje br. 71)
2-amino-2-oksoetil [5-(naft-1-il)pent- 4-in-1-il]karbamat
[0037]
3.1. 5-(naft- 1-il)pent- 4-in-1-ol
[0038] Rastvor 0.59 g (7 mmol) 4-pentin-1-ola u 3 ml acetonitrila, u atmosferi argona, dodan je u kapima suspenziji 1.78 g (7 mmol) 1-iodonaftalena, 1.48 ml (10.5 mmol) trietilamina, 0.066 g (0.35 mmol) bakar jodida i 0.147 g (0.21 mmol) di(trifenilfosfin)paladijum dihlorida (Ph3P)2PdCI2u 4 ml acetonitrila. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, pa je zatim dodana silika i smeša je uparena do suvog. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 80/20 i zatim 60/40 smešom cikloheksana i etil acetata, da bi se dobilo 1.22 g proizvoda u obliku žutog uljal.
3.2. 5 -(naft-l-il)pent- 4-in-1-il metansulfonat
[0039] Rastvor 0.85 g (7.42 mmol) metansulfonil hlorida u 5 ml dihlorometana je dodan u kapima rastvoru 1.2 g (5.71 mmol) 5- (naft-1-il)pent-4-in-1-ola, dobijenog u koraku 3.1., i 1.6 ml (11.4 mmol) trietilamina u 12 ml dihlorometana, ohlađenog u ledenom kupatilu. Smeša je mešana na 0 ° C. tokom 1 sata i zatim na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Zatim je dodano 25 ml vode i 75 ml dihlorometana. Organska faza je izdvojena taloženjem i isprana sa 25 ml vode i zatim sa 25 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Ovo je sušeno iznad magnezijum sulfata i ispareno do suvog da bi se dobilo 1.68 g proizvoda u obliku ulja narandžaste boje, koje je direktno upotrebčjeno u sledećem koraku.
3.3. 3 -[5-(naft-1-il)pent- 4-in-1 -il]-1,3-oksazolidin- 2,4-dion
[0040] 1.64 g (5.70 mmol) 5- (naft-1-il)pent-4-in-1-il metansulfonata, dobijenog u koraku 3.2., i 0.72 g (7.1 mmol) 1,3 -oksazolidin- 2,4-diona je rastvoreno u 9 ml tetrahidrofurana. Dodanoo je 1.3 g (11.4 mmol) 1,1,3,3 -tetrametilgvanidina u rastvoru u 3 ml of tetrahidrofurana. Smeša je zagrevana na refluksu preko noći.. Dodano je 25 ml etil acetata i 6 g silike. Smeša je isparena do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 90/10 i zatim 80/20 i 70/30 smešom cikloheksana i etil acetata, da bi se dobilo 1.33 g prizvoda u obliku bele čvrste supstance.
T.t. (° O): 99-101 °C.
3.4. 2-amino- 2-oksoetil[5-(naft-1-il)pent-4-in-1-il]karbamat
[0041] 0.75 g (2.56 mmol) 3- [5-(naft-1-il)pent-4-in-1-il]-1,3-oksazolidin -2,4-diona, dobijenog u koraku 3.3..rastvoreno je u 18 ml 7M rastvora amonijaka (126 mmol) u metanolu. Smeša je ostavljena preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je dodano 3 g silike i smeša je uparena do suvog. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 98/2 i zatim sa 96/4 i 94/6 smešom dihlorometana i metanola. Proizvod je zatim rekristalizovan iz smeše etil acetata i diizopropil etra da bi se dobilo 0.59 g proizvoda u obliku belih kristala.
LC-MS: M+H = 311
T. t. (° C): 105- 108 0 C.<1>H NMR(CDCI3) 5 (ppm): 8.33 (d, 1H), 7.85 (m, 2 H), 7.70 - 7.40 (m, 4 H), 5.90 (široki m, 1 H), 5.50 (široki m, 1 H), 5.20 (široki m, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.50 (m, 2 H), 2.70 (t, 2H), 1.95 (m, 2 H).
Primer 4 (jedinjenje br. 29)
2-(metilamino)- 2-oksoetil 3- [3-(4-hlorofenil)izoksazol-5-il]propilkarbamat
[0042]
4.1. 3- [3-(4-hlorofenil)izoksazol-5-il]propan-1-ol
[0043] 1.6 ml (11.5 mmol) trietilamina je dodano u kapima rastvoru 1.18 ml (12.6 mmol) pent-4-in-1-ola i 2.0 g (10.5 mmol) 4-hloro- N-hidroksibenzenkarboksi-midoil hlorida (J. Med. Chem., 1998, 41, 4556 - 4566) u 30 ml dihlorometana, ohlađenog u ledenom kupatilu. Ostavljeno je da se reakcija preko noći zagreje do sobne temperature. Dodano je 50 ml dihlorometana i 70 ml vode. Organska faza je izdvojena i vodena faza ekstrahovana dva puta sa 50 ml dihlorometana. Organske faze su isprane jedno za drugim dva puta sa po 70 ml vode i zatim sa 70 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, sušene iznad natrijum sulfata 1 uparene. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa smešom cikloheksana i etil acetata, da bi se dobilo 1.3 g (5.47 mmol) proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
T. t. (° C): 60 - 62 °C.
4.2. 3- {3-[3- (4-hlorofenil)izoksazol-5-il]propil}- 1,3-oksazolidin-2,4-dion
[0044] 0.5 ml (6.0 mmol) metansulfonil hlorida je dodano u kapima rastvoru 1.30 g (5.47 mmol) 3- [3-( 4-hlorofenil)izoksazol-5-il]propan-1-ola, dobijenog u koraku 4.1., i 0.9 ml (7.11 mmol) trietilamina u 70 ml dihlorometana, ohlađenog u ladenom kupatilu. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Dodano je 70 ml vode i organska faza je izdvojena. Vodena faza je ekstrahovana 2 puta sa po 70 ml dihlorometana. Organske faze su zatim isprane sa 100 ml vode i 100 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, sušene iznad natrijum sulfata i uparene. Ostatak je ponovo rastvoren u 60 ml tetrahidrofurana, i 0.9 g (8.9 mmol) 1,3-oksazolidin-2,4-diona i dodano je 1.1 ml (8.7 mmol) 1,1,3,3 -tetrametilgvanidina. Smeša je zagrevana preko noći na 65 °C. Ovo je stavljeno u smešu 100 ml vode i 100 ml etil acetata Organska faza je izdvojena i vodena faza je ekstrahovana dva puta sa po 80 ml etil acetata. Organske faze su isprane sa 100 ml vode i zatim sa 100 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, sušene iznad iznad natrijum sulfata i uparene. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 90.5/0.5 smešom dihlorometana i metanola, da bi se dobio 1.0 g (3.1 mmol) proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
4.3. 2- (metilamino)-2-oksoetil 3-[3-(4- hlorofenil)izoksazol-5-il]propilkarbamat
[0045] 0.6 g (1.87 mmol) 3- {3-[3-( 4-hlorofenil)isoksazol-5-il]propil}-1,3-oksazolidin-2,4-diona, dobijenog u koraku 4.2., rastvoreno je u smeši 8 ml tetrahidrofurana i 15 ml metanola. Dodano je 2.8 ml 2M rastvora metilamina (5.6 mmol) u tetrahidrofuranu. Ostavljeno je da se reakcija preko noći zagreje do sobne temperature i smeša je uparena. Ostatak je prečošćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 98/2 i zatim sa 95/5 i 90/10 smešom dihlorometana i metanola. Proizvod je rekristalisan iz smeše etil acetata i metanola da bi se dobilo 0.49 g (1.4 mmol) belih kristala.
LC-MS: M+H = 352
T. t. (° C): 158-160 °C.
<1>H NMR (CDCI3) 6 (ppm): 7.75 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 6.10 (široki s, 1 H), 5.00 široki s, 1H), 4.60 (s, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 2.85 (m+d, 5 H), 2.05 (m, 2
H).
Primer 5 (Jedinjenje br.20)
2- (metilamino)-2 -oksoetil 3- [6-(4-hlorofenil)pirimidin-4-il]propilkarbamat
[0046]
5.1.1 -(4-hlorofenil)- 6-(tetrahidro- 2H-piran-2-iloksi)heks-2-in- 1-ol
[0047] Rastvoru 13.25 g (78.8 mmol) 2-(pent- 4-in-1-iloksi)tetrahidro-2H-pirana u 130 ml anhidrovanog tetrahidrofurana, ohlađenog na -78 °C u atmosferi argona, dodano je u kapima 61.5 ml 1.6M rastvora n-butillitijuma (98,4 mmol) u heksanu. Mešanje je nastavljeno na -78<0>C. tokom 1 sata i tada je u kapima dodan rastvor 12.18 g (86.6 mmol) 4-hlorobenzaldehida u 40 ml tetrahidrofurana . Mešanje je nastavljeno na -78 °C. tokom 2 sata i zatim je rastvor ponovo zagrejan na 0° C. i sipan je u 300 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Ekstrakcija je izvedena sa 450 ml etil acetata. Organska faza je isprana sa 50 ml vode i zatim sa 50 ml zasićenog vodenog rastvota natrijum hlorida. Organska faza je sušena iznad natrijum sulfata i uparena. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 70/30 smešom n-heksana i etil acetata, da bi se dobilo 16.64 g (53.88 mmol) proizvoda u obliku bezbojnog ulja.
5.2.1- (4-hlorofenil)-6 -(tetrahidro- 2H-piran-2-iloksi)heks-2-in-1-on
[0048] Rastvor 16.60 g (53.7 mmol) 1-( 4-hlorofenil)- 6-(tetrahidro- 2H-piran-2-iloksi)heks-2-in-1-ola, dobijenog u koraku 5.1., dodan je u kapima suspenziji 93 g (1.07 mol) mangan dioksida u 500 dihlorometana, ohlađenoj u ledenom kupatilu. Mešanje je nastavljeno tokom 1.5 sata, pa je zatim smeša filtrirana kroz celit i talog ispran dihlorometanom. Filtrati su upareni da bi se dobilo 16.3 g (53.1 mmol)f proizvoda u obliku žućkastog ulja.
5.3.4-( 4-hlorofenil)-6- [3-(tetrahidro- 2H-piran-2-iloksi)propil]pirimidin
[0049] Smeša 3.60 g (11.73 mmol) 1- (4-hlorofenil)- 6-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)heks-2-in-1-ona, dobijenog u koraku 5.2., 9.45 g (117 mmol) formamidin hidrohlorida i 25 g (234 mmol) natrijum karbonata u suspenziji u 108 ml acetonitrila i 0.1 ml vode, mešana je na 40 °C tokom 5 sati. Smeša je zatim stavljena u 600 ml vode i 400 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum karbonata. Organska faza je izdvoejna taloženjem, isprana sa 200 ml vode i 200 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, sušena iznad natrijum sulfata i uparena. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu , eluiranjem sa 70/30 smešom n-heksana i etil acetata, da bi se dobilo 3.22 g (9.67 mmol) proizvoda u obliku žućkastog ulja.
5.4. 3- [6- (4-hlorofenil)pirimidin-4-il]propan-1-ol
[0050] 3.22 g (9.67 mmol) 4- (4-hlorofenil)-6- [3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propil]pirimidina, dobijenog u koraku 5.3., rastvoreno je u 32 ml metanol, i dodano je 16 ml 4N rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata i zatim je u porcijama dodano 150 ml poluzasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Ekstrakcija je izvedena sa 350 ml etil acetata. Organska faza je isprana sa 50 ml vode i 50 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, sušena iznad natrijum sulfata i uparena da bi se dobilo 2.33 g (9.36 mmol) proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
T. t. (° C): 75-76 °C.
5.5. 3-{3-[ 6-(4-hlorofenil)pirimidin-4-il]propil}-1,3-oksazolidin-2,4-dion
[0051] Rastvoru 0.111 g (0.44 mmol) 3- [6-(4-hlorofenil)pirimidin- 4-il]propan-1-ola, dobijenog u koraku 5.4., 0.077 g (0.76 mmol) 1,3 -oksazolidin-2,4-diona i 0.235 g (0.89 mmol) trifenilfosfina u 4 ml tetrahidrofurana, ohlađenom u ledenom kupatilu, dodano je 0.4 ml 40% rastvora dietil azodikarboksilata (0.9 mmol)u toluenu. Smeša je zatim mešana preko noćo na sobnoj temperaturi. Ovo je potom stavljeno u smešu etil acetata i vode. Organska faza je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušena iznad natrijum sulfata i uparena. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 97/3 smešom dihlorometana i metanola, da bi se dobilo 0.117 g (0.35 mmol) proizvoda i obliku čvrste supstance.
5.6. 2- (metilamino)- 2-oksoetil 3 -[6- (4-hlorofenil)pirimidin-4-il]propilkarbamat
[0052] 0.113 g (0.34 mmol) 3-{3- [6-(4- hlorofenil)pirimidin- 4-il]propil}-1,3-oksazolidin-2,4-diona, dobijenog u koraku 5.5., rastvoreno je u smeši 4 ml etanola, 1 ml metanola i 1 ml dihlorometana. Dodano je 2 ml 8M rastvora metilamina (16 mmol) u etanolu. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i zatim je uparena. Čvrst ostatak je stavljen u dietil etar da bi se dobilo 0.127 g (0.34 mmol) proizvoda u obliku bele čvrste supstance.
LC-MS: M+H = 363
T. t. (° C): 147-149 °C.<1>H NMR (CDCI3) 6 (ppm): 9.15 (s, 1 H), 8.05 (d, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 6.15 (široki s, 1 H), 5.30 (široki s, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 2.85 (m+d, 5 H), 2.10 (m, 2 H).
[0053] U Tabeli 1 koja sledi ilustrovane su hemijske strukture i fizičke osobine
nekih jedinjenja u skladu sa pronalaskom. U ovoj tabeli:
- sva jedinjenja su u obliku slobodne baze,
- izopropil, odnosno n-butil i t-butil predstavljaju izopropil, linearni butil i terc-butil grupe.
[0054] Jedinjenja pronalaska su bila predmet farmakoloških proba koje su omogućile određivanje njihovog inhibitorskog dejstva na FAAH (hidrolaza amida masnih kiselina).
[0055] Ihibitorska aktivnost je prikazana u radioenzimatskom testu zasnovanom na merenju proizvoda hidrolize ((1-<3>H)etanolamin) ((1-<3>H)etanolamin)-anandamida sa FAAH (Life Sciences (1995), 56,1999 - 2005 i Journal of Pharmacologv i Experimental Therapeutics (1997), 283, 729 - 734). Prema tome, mozak miševa (bez cerebeluma) je uklonjen i čuvan na -80 °C. Membranski homogenati su pripremljeni u vreme upotrebe homogenizacijom tkiva sa Polvtron u 10 mM Tris-HCI puferu (pH 8.0) koji sadrži 150 mM NaCI i 1 mM EDTA. Enzimaska reakcija je potom izvedena u 70 ul pufera koji sadrži albumin goveđeg seruma bez masnih kiselina (1 mg/ml). Jedno za drugim, dodani su test jedinjenja raznih koncentracija, ((1-<3>H)etanolamin)-anandamid (specifične aktivnosti 15-20 Ci/mmol), razblažen do 10 uM sa radio-neoznačenim anandamidom, i preparat membrane (400 ug zamrznutog trkiva po probi(. Posle 15 minuta na 25 °C, enzimatska reaksija je zaustavljena dodatkom 140 ul smeše hloroform/metanol (2:1). Smeša je mešana tokom 10 minuta i zatim centrifugirana na 3500 g tokom 15 minut. Alikvot (30 ul) vodene faze koji sadrži (1-<3>H)etanolamin je brojan tečnom scintilacijom. Pod ovim uslovima, najaktvnija jedinjenja pronalaska pokazuju IC50vrednosti (koncentracija koja inhibira kontrolnu enzimatsku aktivnost FAAH za 50%) između 0.001 i 1 uM.
Na primer, jedinjenje br. 68 u tabeli pokazuje IC5ood 0.267 uM.
[0056] Prema tome, očigledno je da jedinjenja u skladu sa pronalaskom imaju inhibitorsku akrivnost prema enzimu FAAH.
[0057] Aktivnost jedinjenja pronalaskain vivo jeodređena u testu za analgeziju. Prema ome, intraperitonalna (i.p.) administracija PBQ (fenilbenzohinon, 2 mg/kg u 0.9% rastvoru atrijum hlorida koji sadrži 5% etanola) mužjacima OF1 miševa težine 25 do 30 g izaziva abdominalne trakcije, prosečno 30 pokreta uvijanja ili kontrakcije tokom perioda od 5 do 15 minuta posle injekcije. Test jedinjenja su admininistrirana oralno (p.o.) ili intraperitonalno (i.p.) u suspenziji u 0.5% Tween 80, 60 minuta ili 120 minuta pre administracije PBQ. Pod ovim uslovima, najjače jedinjenje pronalaska redukuje za 35 do 70% broj trakcija koje izaziva PBQ, sa opsegom doza između 1 i 30 mg/kg. Na primer, jedinjenje br. 48 u tabeli redukuje 53% i 62% broj trakcija koje izazaiva PBQ, pri dozama od 10 mg/kg p.o., za 60 minuta, odnosno za 120 minuta.
[0058] Enzim FAAH (Chemistn/i Phvsics of Lipids, (2000), 108, 107 - 121) katalizira hidrolizu endogenih derivativa amida i estara raznih masnih kiselina, kao što je N-arahidonoiletanolamin (anandamid), N-palmitoiletanolamin, N-oleoiletanolamin, oleamid ili 2-arahidonoilglicerol. Ovi derivati imaju razne farmakološke aktivnosti, reagujući, između ostalog, sa kanabinoidnimi vaniloidnim receptorima. Jedinjenja pronalaska blokiraju ovaj put dekompozicije i povećavaju nivo tkiva ovih endogenih supstanci. Ona se stoga mogu koristiti u prevenciji i lečenju patologija u kojima su uključeni endogeni kanabinoidi i/ili bilo koji drugi supstrati koje metabolizuje enzim FAAH.. Mogu se pomenuti, na primer, sledeća oboljenja i stanja: Bol, naročito akutni ili hronični bol neurogenskog tipa: migrena, neuropatski boli, uključujući oblike koji su povezani sa virusom herpesa i sa dijabetesom;
akutni ili hronićni bol povezan sa inflamatornim oboljenjima: artritis, reumatoidni artritis, osteoartritis, spondilitis, giht, vaskulitis, Crohn-ovo oboljenje, sindrom
razdražljivih creva;
akutni ili hronični periferalni bol;
vrtoglavica, povraćanje, mučnina, naročito kao posledica hemoterapije; poremećaji ishrane, naročito anoreksija i kaheksija različite prirode; neurološke i psihijatrijske patologije: tremori, diskinezije, distonije, grčenje mišića, opsesivno-kompulzivno ponašanje, Tourette-ov sindrom, svi oblici depresije i anksioznost bilo koje prirode i porekla, poremećaji raspoloženja, psihoze;
akutna i hronična neurodegenerativna oboljenja:
Parkinson-va bolest, Alzheimer-ova bolest, senilna demencija, Huntington-ova horeja, povrede povezane sa cerebralnom ischemijom i kranijalnim i medulamim traumama;
epilepsija;
poremećaji spavanja, uključujući apneu pri spavanju;
kardiovaskularna oboljenja, naročito hipertenzija, kardijačne aritmije, arterioskleroza, unfarkt, srčana ishemija;
renalna ishemija;
kanceri: benigni tumori kože, tumori mozga i papilomi, tumori prostate, cerebralni tumori (glioblastomi, meduloepiteliomi, meduloblastomi, neuroblastomi, tumori embronskog porekla, astrocitomi, astroblastomi, ependimi, oligodendrogliomi, tumor pleksusa, neuroepiteliomi, tumor epifize, ependimoblastomi, maligni meningiomi, sarkomatoza, maligni melanomi, švanomi);
poremećaji imunog sistema, naročito autoimuna oboljenja; psorijaze, lupus eritmatozus, oboljenja vezivnog tkiva ili oboljenja kolagena, Sjogren-ov sindrom, ankilozni spondilitis, neizdeferinciran spondilitis, Behcet-ovo oboljenje, autoimuna hemolitička anemija, multipla skleroza, amiotrofična lateralna skleroza, amiloidoza, odbacivanje grafta, oboljenja koja deluju na plazmocitilčnu liniju;
alergijska oboljenja; neposredna ili odložena hiperosetljivost, alergijski rinitis ili konjunktivitis, kontaktni dermatitis;
parazitska, viralna ili bakterijska oboljenja: AIDS, meningitis;
inflamatorna oboljenja, naročito oboljenja zglobova: artritis, reumatoidni
artritis, osteoartritis, spondilitis, giht, vaskulitis, Crohn-ova bolest, sindrom razdraženih creva; osteoporoza; stanja oka: okularna hipertenzija, glaukom;
Pulmonarna stanja: oboljenja respiratornog trakta, bronhospazam, kašalj, astma, hronični bronhitis, hronična opstrukcija respiratornog trakta, emizem;
gastrointestinalna oboljenja: sindrom razdraženih creva, inflamatorni intestinalni poremećaji, ulceri, dijareja;
urinarna inkontinencija i inflamacija bešike.
[0059] Upotreba jedinjenja formule (I), u obliku baze ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, za dobijanje medikamenta namenjenog za lečenje gore navedenih patologija čini integralni deo pronalaska.
[0060] Drugi predmet pronalaska je lek koji sadrži jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat jedinjienja formule (I). Ovi lekovi se upotrebjavaju u terapeutici, naročito u lečenju gore navedenih patologija.
[0061] Prema drugom od svojih aspekata, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje uključuju, kao glavni aktivni sastojak, najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku. Ove farmaceutske kompozicije sadrže efektivnu dozu jedinjenja prema pronalasku ili farmaceutski prihvatljivu so, hidrat ili solvat navedenog jedinjenja i po izboru jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0062] Navedeni ekscipijenti su izabrani, u zavisnosti od farmaceutskog oblika i željenog načina administracoije, od uobičajenih eskcipijenata koji su poznati prosečnom stručnjaku.
[0063] U farmaceutskim kompozicijama predmetnog pronalaska za oralnu, sublingvalnu, supkutanu, intramuskularnu, intravenoznu, topikalnu, lokalnu, intratekalnu, intranazalnu, transdermalnu, pulmonarnu, okulamu ili rektalnu administraciju, aktivni glavni sastojak formule (I) gore ili po izboru njegova so, solvat ili hidrat mogu se aministrirati u obliku jedinične doze, kao smeša sa konvencionalnim farmaceutskim ekscipijentima, životinjama i čoveku za profilaksu ili lečenje gore navedenih poremećaja ili oboljenja.
[0064] Odgovarajući oblik jedinične doze administracije sadrži oralne oblike, kao što su tablete, meke ili tvrde želatinske kapsule, prahovi, granule, gume za žvakanje i oralni rastvori ili suspenzije, oblici za sublingvalnu, bukalnu, intratrahealnu, intraokularnu ili intranazalnu administraciju ili za administraciju inhalacijom, oblike za supkutanu, intramuskularnu ili intravenoznu administraciju i oblike za rektalnu ili vaginalnu administraciju. Za topikalnu primenu, jedinjenja prema pronalasku se mogu upotrebljavati kao kremovi, masti ili losioni.
[0065] Kao primer, jedinilni oblik administracije jedinjenja prema pronalasku u obliku tablete može da sadrži sledeće komponente:
[0066] Pomenuti oblici jedinične doze sadrže dozu koja omogućava dnevnu administraciju od 0.01 do 20 mg aktivnog glavnog sastojka po kg telesne težine, u zavisnosti od farmaceutskog doznog oblika.
[0067] Mogu postojati specifični slučajevi kada su pogodne veće ili manje doze, takva doziranja takođe spadaju u okvir pronalaska. Prema uobičajenoj praksi, dozu koja odgovara svakom pacijentu određuje lekar prema načinu administracije, težini ili odgovoru pomenutog pacijenta.

Claims (11)

1.Jedinjenje koje odgovara opštoj formuli (I) u kojoj A je izabran od jedne ili više grupa X, Y i/ili Z; X predstavlja metilen grupu koja je po izboru supstituisana sa jednom ili dve C1.6-alkil, C3-7-cikloalkil ili C3-7-cikcloalkil-Ci-3-alkilen grupe; Y predstavlja ili C2-alkenilen grupu koja je po izboru supstituisana sa jednom ili dve Ci_6- alkil, C3-7-cikloalkil ili C3-7-cikcloalkil-Ci.3-alkilen grupe; ili C2-alkinilen grupu; Z predstavlja grupu formule: m predstavlja ceo broj čija je vrednost između 1 i 5; p i q predstavlju cele brojeve koji su definisani tako da p+q je broj čija je vrednost između 1 i 5; n predstavlja ceo broj čija je vrednost između 1 i 7; Ripredstavlja R2grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više R3i/ili R4 grupa; R2predstavlja grupu izabranu od piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil, pirolil, furanil, tienil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, naftil, hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, tetrahidroizohinolinil, 2-okso- 3,4-dihidrohinolinil, 1-okso-3,4-dihidroizohinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, kinolinil, naftiridinil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, benzotienil, dihidrobenzotienil, indolil, indolinil, indazolil, izoindolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzotriazolil, benzoksadiazolil, benzotiadiazolil, pirolopiridil, furopiridil, tienopiridil, imidazopiridil, oksazolopiridil, tiazolopiridil, pirazolopiridil, izoksazolopiridil ili izotiazolopiridil; R3predstavlja grupu izabranu od atoma halogena ili cijano, nitro, C-i-e-alkil, C1-6-alkoksi, hidroksil, Ci.6-tioalkil, Ci-6-fluoroalkil, Ci.6-fluoroalkoksi, C1-6- fluorotioalkil, NR5R6, NRsCORe, NR5C02R6, NR5S02R6, COR5, C02R5, CONR5R6, S02R5, S02NR5R6, ili -0-(Ci.3-alkilen)-0- grupa.; R4predstavlja grupu izabranu od fenil, feniloksi, benziloksi, naftil, piridil, pirimidil, piridazinil ili pirazinil grupa; pri čemi je moguće da R4grupa ili grupe budu supstituisane sa jednom ili više R3grupa koje su identične ili različite jedna od druge; R5i R6predstavljaju, nezavisno jedna od druge, atom vodonika ili Ci-6-alkil grupu ili grade, sa atomom koji ih nosi, prsten izabran od azetidin, pirolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, azepin ili piperazin prstena, pri čemu je ovaj prsten po izboru supstituisan sa Ci-e-alkil ili benzil grupom; R7predstavlja atom vodonika ili Ci-6-alkil grupu; R8predstavlja atom vodonika ili Ci-6-alkil, C3.7-cikloalkil ili C3.7-cikloalkil-C1.3-alkilen gropu; u obliku baze ili u obliku adicione soli kiseline, ili hidrata ili solvata
2. Jedinjenje formule (I) prema Zahtevu 1, naznačeno time da: A je izabran od jedne ili više grupa X i/ili Y; X predstavlja metilen grupu; Y predstavlja C2-alkenilen grupu; n predstavlja ceo broj od 1 do 5; R1predstavlja R2grupu koja je po izboru supstituisana sa jednom ili više R3i/ili R4grupa; R2predstavlja grupu izabranu od piridil, pirimidinil, piridazinil, imidazolil, oksazolil, pirazolil, izoksazolil, oksadiazolil, naftil, hinolinil, izohinolinil, dihidroizohinolinil, 2-okso-3,4-dihidrohinolinil, indolil, benzimidazolil ili pirolopiridil; R3predstavlja grupu izabranu od atoma halogena, ili Ci.6-alkil, C3-7-cikloalkil, C1-6-alkoksi, ili NR5R6grupa; Rtpredstavlja grupu izabranu od fenil, naftil ili piridil grupa; pri čemu je moguće da R4grupa ili grupe budu supstitiusane sa jednom ili više R3grupa koje su identične ili različite jedna od druge; R5i Repredstavljaju, nezavisno jedna od druge, C-i-6-alkil grupu, R7 predstavlja atom vodonika ili C1_6-alkil grupu; Rapredstavlja atom vodonika ili C-|.6-alkil, C3-7-cikloalkil ili C3.7-cikloalkil-C1.3-alkilen grupu; u obliku baze ili u obliku adicione soli kiseline, ili hidrata ili solvata
3. Jedinjenje formule (I) prema Zahtevu 1 ili 2, naznačeno time da: R2oredstavlja grupu izabranuod piridil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, naftil, hinolinil ili izohinolinil.
4. Jedinjenje formule (I) prema bilo kome od Zahteva 1 do 3, naznačeno time da: R7predstavlja atom vodonika; R8predstavlja atom vodonika ili Ci.6-alkil grupu; u obliku baze ili u obliku adicione soli kiseline, ili hidrata ili solvata
5. Proces za dobijanje jedinjenja formule (I) prema bilo kome od Zahteva od 1 do 4, koji sadrži korak koji se sastoji u pretvaranju karbamat estra opšte formule (IV) u kojoj A, n, R1i R7su kao što je definisano u formuli (I) prema Zahtevu 1 i R predstavlja metil ili etil grupu, aminolizom, upotrebom amina opšte formule R8NH2, u kojoj R8je kao što je definisano u formuli (I) prema Zahtevu 1.
6. Proces za dobijanje jedinjenja formule (I) prema bilo kome od Zahteva od 1 do 4, koji sadrži korak koji se sastoji u pretvaranju derivata oksazolidindiona opšte formule (VI) u kojoj A, n, Rii R7su kao što je definisano u formuli (I) prema Zahtevu 1, aminolizom, upotrebom amina opšte formule RsNHb, u kojoj Rs je kao što je definisano u formuli (I) prema Zahtevu 1.
7. Jedinjenje koje odgovara opštoj formuli (IV), u kojoj A, n,R- iiRrsu kao što je definisano u formuli (I) prema Zahtevu 1 i R predstavlja metil ili etil grupu, pri čemu su isključena sledeća jedinjenja: - etil 2- [({[2- (5-hidroksi-1 H-indol-3-il)etil]amino}karbonil)oksi]propanoat; - etil 2- [({[2- [[5-(fenilmetoksi)- 1H-indol-3-il]etil]amino}karbonil)oksi]-propanoat.
8. Jedinjenje koje odgovara opšttoj formuli (VI) u kojoj A, n, Rii R7su kao što je definisano u formuli (I) prema Zahtevu 1, pri čemu su isključena sledeća jedinjenja: - 2- [2-(2,4 -diokso-3-oksazolidinil)etil]- 1-metilpiridinijum jodid; - 2- [2-(2,4 -diokso-3-oksazolidinil)etil]- 5-etil-1-metilpiridinijum jodid; - 4-[2-(2,4-diokso-3-oksazolidinyl)etil]- 1-metilpiridinijum jodid; - 5- metil-3-[2- (4-piridil)etil]- 2,4-oksazolidindion hidrohlorid; - 5- metil-3-[2-(2-piridil)etil]- 2,4-oksazolidindion hidrohlorid; - 3- [5-(imidazo[1,2-a]pirid-5-il)pentil]- 2,4-oksazolidindion; - 3- [2-(5-metil-4-tiazolil)etil]- 2,4-oksazolidindion; - 3- [2-(1H-pirol-2-il)etil]- 2,4-oksazolidindion; - 3- [2-(2-tienil)etil]- 2,4-oksazolidindion; - 3- [3-(2-tienil)propil]- 2,4-oksazolidindion; - 3- [4-(2-tienil)butil]- 2,4-oksazolidindion; - 5-metil- 3-[2-(2-tienil)etil]- 2,4-oksazolidindion; - 5-etil- 3-[2-(2-tienil)etil]- 2,4-oksazolidindion; - 3- [2-(3-tienil)etil]- 2,4-oksazolidindion; - 3- [2-(5-metil-2-tienil)etil]- 2,4-oksazolidindion; - 3- [2-(5-acetil-2-tienil)etil]- 2,4-oksazolidindion; - 3- [2-(5-bromo-2-tienil)etil]- 2,4-oksazolidindion; - 5- [2-(2,4-diokso-3-oksazolidinil)etil]- 2-tiofenkarbaldehid; - 3- [3-(1-indolinil)propil]-2 ,4-oksazolidindion; - 3- [3-(1-indolinil)propil]-5-metil- 2,4-oksazolidindion; - 3- [2-(2-piridil)etil]- 2,4-oksazolidindion; - 3- [2-(5-etil-2-piridil)etil]-5-metil- 2,4-oksazolidindion; - 5-etil- 3-[2-(5-etil-2-piridil)etil]- 2,4-oksazolidindion; - 3- [2-(5-etil-2-piridil)etil]- 5-izopropil-2,4-oksazolidindion; - 3- [2-(4-piridil)etil]- 2,4-oksazolidindion; - 5-etil- 3-[2-(4-piirdil)etil]- 2,4-oksazolidindion; - 5-etil- 3-[2-(2-piridil)etil]-2,4-oksazolidindion; - 5-izopropil- 3-[2-(4-piridil)etil]- 2,4-oksazolidindion; - 5-izopropil- 3-[2-(2-piridil)etil]- 2,4-oksazolidindion; - 3 -[2-(5-etil-2-piridil)etil]- 2,4-oksazolidindion.
9. Farmaceutska komozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (I) prema bilo kome od Zahteva 1 do 4, u obliku baze ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, i po izboru jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
10.Jedinjenje formule (I) prema bilo kome od Zahteva 1 do 4, u obliku baze ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata, za njegovu upotrebu kao leka.
11.Upotreba jedinjenja formule (I) prema bilo kome od Zahteva 1 do 4, u obliku baze ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrata ili solvata , za dobijanje leka namenjenog za prevenciju ili lečenje akutnog ili hroničnog bola, vrtoglavice, povraćanja, mučnine, poremećaja ishrane, neuroloških ili psihijatrijskih patologija, akutnih i hroničnih neurodegenerativnih oboljenja, epilepsije, poremećaja spavanja, kardiovaskularnih oboljenja, renalne ishemije, kancera, poremećaja imunog sistema, alergijskih oboljenja, parazitskih, viralnih ili bakterijskih infekcionih oboljenja, inflamatomih oboljenja, osteoporoze, stanja oka, pulmonarnih stanja, gastrointestinalnih oboljenja ili urinarne inkontinencije. REFERENCE CITIRANE U OPISU Ovaj spisak referenci koje citira Prijavilac je samo za čitaoca. On ne predstavlja deo ovog Evropskog patenta, lako su reference prikupljene s velikom pažnjom, nemoguće je isključiti greške ili propuste, te se EPO ograđuje od svake odgovornosti u tom pogledu. Patenti citirani u opisu•FR2850377Ar00021•WO2004020430A2r00021•WO02087569Af00021•US3876661Ar00251• US3054794Af00251• US2866734Af00251• VV09535296Af00251•JP60163881Br00251•JP60174766B r00251•JP59216885Br00251
RSP-2010/0011A 2004-02-26 2005-02-25 Derivati heteroarila-alkilkarbamata, njihovo dobijanje i njihova primena kao inhibitora faah enzima RS51246B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0401949A FR2866886B1 (fr) 2004-02-26 2004-02-26 Derives d'aryl-et d'heteroaryl-akylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2005/000451 WO2005090292A1 (fr) 2004-02-26 2005-02-25 Derives d’heteroaryl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l’enzyme faah

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51246B true RS51246B (sr) 2010-12-31

Family

ID=34834066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2010/0011A RS51246B (sr) 2004-02-26 2005-02-25 Derivati heteroarila-alkilkarbamata, njihovo dobijanje i njihova primena kao inhibitora faah enzima

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7645757B2 (sr)
EP (2) EP1720829B1 (sr)
JP (1) JP4824668B2 (sr)
KR (1) KR20070011297A (sr)
CN (1) CN1926097B (sr)
AR (1) AR047973A1 (sr)
AT (1) ATE445592T1 (sr)
AU (1) AU2005223423B2 (sr)
BR (1) BRPI0508193A (sr)
CA (1) CA2554609A1 (sr)
CY (1) CY1109716T1 (sr)
DE (1) DE602005017122D1 (sr)
DK (1) DK1720829T3 (sr)
ES (1) ES2334449T3 (sr)
FR (1) FR2866886B1 (sr)
HR (1) HRP20100017T1 (sr)
IL (1) IL177329A (sr)
MA (1) MA28367A1 (sr)
NO (1) NO20064329L (sr)
NZ (1) NZ550008A (sr)
PL (1) PL1720829T3 (sr)
PT (1) PT1720829E (sr)
RS (1) RS51246B (sr)
RU (1) RU2364586C2 (sr)
SI (1) SI1720829T1 (sr)
TW (1) TW200533637A (sr)
WO (1) WO2005090292A1 (sr)
ZA (1) ZA200606724B (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2866884B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866885B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur prepation et leur application en therapeutique
US8110585B2 (en) 2007-04-26 2012-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound and pharmaceutical use thereof
WO2009070497A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-04 Smithkline Beecham Corporation SEH AND 11 β-HSD1 INHIBITORS AND THEIR USE
KR101799429B1 (ko) * 2010-05-03 2017-11-21 에스케이바이오팜 주식회사 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2866734A (en) * 1956-12-05 1958-12-30 Us Vitamin Corp 3-pyridylethyl 2, 4-oxazolidinediones and process
US3054794A (en) * 1958-01-17 1962-09-18 Us Vitamin Pharm Corp Process for preparing 3-(aminoalkyl)-oxazolidine-2, 4-diones
US3742022A (en) * 1967-05-08 1973-06-26 A Verbiscar Carbamate esters of physiologically active ph enenthylamines
US3876661A (en) * 1971-03-02 1975-04-08 Anthony J Verbiscar Carbamate esters of serotonin and analogs
DE19647382A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
ATE319445T1 (de) * 1997-11-24 2006-03-15 Scripps Research Inst HEMMER DER ßGAP JUNCTION COMMUNICATIONß
WO2001056995A1 (en) * 2000-01-18 2001-08-09 Nuerogen Corporation Substituted imidazoles as selective modulators of bradykinin b2 receptors
IL158300A0 (en) * 2001-04-27 2004-05-12 Bristol Myers Squibb Co Bisarylimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP4567439B2 (ja) * 2002-04-27 2010-10-20 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング カルボン酸アミド
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20050088992A (ko) * 2002-10-07 2005-09-07 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 아난드아미드 가수분해 차단을 통한 불안감의 조절
ATE431342T1 (de) * 2002-10-08 2009-05-15 Scripps Research Inst Inhibitoren von fettsäureamidhydrolase
US7309701B2 (en) * 2002-11-19 2007-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
FR2850377B1 (fr) * 2003-01-23 2009-02-20 Sanofi Synthelabo Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2854633B1 (fr) * 2003-05-07 2005-06-24 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
UA82695C2 (uk) * 2003-06-06 2008-05-12 Нисан Кемикал Индастриз, Лтд. Гетероароматичні сполуки як активатори рецептора тромбопоетину
EP1643961A4 (en) * 2003-07-01 2007-09-12 Microbia Inc COX -2 INHIBITORS AND FAAH
AU2004279855A1 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
FR2866885B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur prepation et leur application en therapeutique
EP1574511A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-14 Bayer CropScience S.A. 2-Pyridinylethylcarboxamide derivatives and their use as fungicides
US20100152188A1 (en) * 2005-08-05 2010-06-17 Akella Satya Surya Visweswara Srinivas Novel Heterocyclic Compounds
CA2623317A1 (en) * 2005-09-22 2007-03-29 Sanofi-Aventis Amino-alkyl-amide derivatives as ccr3 receptor liquids
FR2894578B1 (fr) * 2005-12-12 2008-02-01 Sanofi Aventis Sa Derives heterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique.
AU2007208239B2 (en) * 2006-01-25 2013-04-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses
JO2754B1 (en) * 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
US9549982B2 (en) * 2009-11-23 2017-01-24 Foundational Biosystems, Llc Ultra low dose nutraceutical compositions for enhancing sleep quality and treating sleep disorders

Also Published As

Publication number Publication date
JP4824668B2 (ja) 2011-11-30
CN1926097A (zh) 2007-03-07
IL177329A (en) 2012-01-31
MA28367A1 (fr) 2006-12-01
JP2007524705A (ja) 2007-08-30
HK1101759A1 (en) 2007-10-26
US20110237595A1 (en) 2011-09-29
CY1109716T1 (el) 2014-08-13
FR2866886B1 (fr) 2007-08-31
RU2006134026A (ru) 2008-04-10
BRPI0508193A (pt) 2007-08-14
EP1720829A1 (fr) 2006-11-15
AR047973A1 (es) 2006-03-15
AU2005223423B2 (en) 2011-04-14
US20070021426A1 (en) 2007-01-25
IL177329A0 (en) 2006-12-10
SI1720829T1 (sl) 2010-02-26
ATE445592T1 (de) 2009-10-15
CN1926097B (zh) 2011-06-08
KR20070011297A (ko) 2007-01-24
PT1720829E (pt) 2010-01-13
CA2554609A1 (fr) 2005-09-29
DK1720829T3 (da) 2010-03-01
AU2005223423A1 (en) 2005-09-29
NZ550008A (en) 2010-06-25
NO20064329L (no) 2006-09-25
PL1720829T3 (pl) 2010-03-31
EP2251324A1 (fr) 2010-11-17
TW200533637A (en) 2005-10-16
ES2334449T3 (es) 2010-03-10
WO2005090292A1 (fr) 2005-09-29
ZA200606724B (en) 2007-12-27
EP1720829B1 (fr) 2009-10-14
HRP20100017T1 (hr) 2010-02-28
DE602005017122D1 (de) 2009-11-26
US20100069405A1 (en) 2010-03-18
FR2866886A1 (fr) 2005-09-02
RU2364586C2 (ru) 2009-08-20
US7645757B2 (en) 2010-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7973042B2 (en) Derivatives of alkylpiperazine- and alkylhomopiperazine-carboxylates, preparation method thereof and use of same as fatty acid amido hydrolase enzyme inhibitors
EP2393809B1 (fr) Derives d&#39;azaspiranyl-alkylcarbamates d&#39;heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
US7214798B2 (en) Derivatives of piperidinyl-and piperazinyl-alkyl carbamates, preparation methods thereof and application of same in therapeutics
RU2376305C2 (ru) Производные арил- и гетероарилпиперидинкарбоксилатов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah
EP2429998B1 (fr) Dérivés de cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamates d&#39;hétérocycles à 5 chaînons, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP1720550B1 (fr) Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l&#39;enzyme faah
RS51085B (sr) Derivati dioksan-2-alkilkarbamata, postupak za njihovo dobijanje i primena istih u terapeuticima
CA2731789A1 (fr) Derives de carbamates d&#39;alkylthiazoles, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2006517218A (ja) アリールアルキルカルバメート誘導体の製造およびそれらの治療用途
IL176769A (en) Aryl oxyalkyl carbamate derivatives, a method for their preparation and use in medicine
US20110237595A1 (en) Derivatives of heteroaryl-alkylcarbamates, methods for their preparation and use thereof as fatty acid amido hydrolase enzyme inhibitors
AU2011204768A1 (en) Derivatives of heteroaryl-alkylcarbamates, preparation method thereof and use of same as FAAH enzyme inhibitors
HK1101759B (en) Derivatives of heteroaryl-alkylcarbamates, preparation method thereof and use of same as faah enzyme inhibitors
MXPA06009396A (en) Derivatives of heteroaryl-alkylcarbamates, preparation method thereof and use of same as faah enzyme inhibitors
HK1085193B (en) Aryl alkyl carbamate derivatives production and use thereof in therapy
MXPA06009626A (en) Derivatives of piperidinylalkylcarbamates, preparation method thereof and use of same as faah enzyme inhibitors