RS20050228A - Upotreba derivata 4-piridilmetil- ftalazina za proizvodnju leka za lečenje mijelodisplastičnih sindroma - Google Patents

Abstract

Dati pronalazak se odnosi na postupak lečenja mijelodisplastičnih sindroma koji obuhvata davanje terapeutski efikasne količine derivate 4-piridilmetil-ftalazinskog derivate toplokrvnim životinjama za potrebe njihovog lečenja.

Description

The Arizona Board of Regents on behalf of the University of Arizona

UPOTREBA DERIVATA 4-PIRIDILMETIL-FTALAZINA ZA PROIZVODNJU LEKA ZA LEČENJE MIJELODISPLASTIČNIH SINDROMA

Dati pronalazak se odnosi na postupak za lečcnjc toplokrvnih životinja, naročito ljudi, sa mijelodisplastičnim sindromima, naročito mijelodisplastičnih sindroma koji su rezistentni na uobičajenu hemoterapiju, gde pomenuti postupak obuhvata davanje pomenutim životinjama terapeutski efikasne količine derivata 4-piridilmetil-ftalazina, naročito jedinjenja formule I koje je ovde definisano, samostalno ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima, na primer, onima koji su dcfmisani u ovom tekstu; upotrebu derivata 4-piridilmetil-ftalazina samostalno ili u kombinacijji sa drugim terapeutskim sredstvima, na primer, onima koji su definisani u ovom tekstu, za dobijanje leka za lečenje mijelodisplastičnih sindroma; u kombinaciji koja obuhvata derivat 4-piridilmetilftalazina, drugo terapeutsko sredstvo koje je definisano u ovom tekstu i po slobodnom izboru najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač, za sinhronizovanu, odvojenu ili uzastopnu primenu; i na farmaceutsku kompoziciju i komercijalno pakovanje koje obuhvata pomenutu kombinaciju.

Mnogi pacijenti sa mijelodisplastičnim sindromom MDS, u ranijim stadijumima bolesti uopšte nemaju nikakve simptome. Rutinski test krvi može da pokaže smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija) ponekad zajedno sa smanjenjim brojem belih krvnih zrnaca (neutropenija) i/ ili smanjenim brojem trombocita (trombocitopenija). Sa vremenom broj belih krvnih zrnaca i trombocita može da ostane nizak dok hematokrit ostaje normalan. Broj ćelija još uvek nije dovoljno nizak da bi se javili simptomi. Ostali pacijenti imaju jasne simptome. Ovi simptomi zavise od toga koji tip krvnih zrnaca je

zahvaćen bolešću, kao i do kojeg nivoa broj ćelija opada.

U cilju dijagnostikovanja MDS-a prvo je uradjena diferencijalna krvna slika. Potvrdjeno je da se kod pacijenata koji imaju nisku vrednost hematokrita, zajedno sa niskom vrednošću belih krvnih zrnaca i/ ili trombocita. vrši ispitivanje koštane srži. Koštana srž se ispituje da bi se definisao procenat blast-ćelija i abnormalno razvijenih

ćelija (displastične ćelije). Uzorak je bojen da bi se odredio sadržaj gvoždja. Hromozomalna analiza se takodje vrši da bi se otkrila bilo kakva vrsta abnormalnosti (kao što je nedostatak ili višak hromozoma). Povremena ispitivanja koštane srži pomažu da se utvrdi da li se MDS razvija u AML (akutna mijeloidna leukemija).

Za pacijente koji imaju povišeni rizik od progresije bolesti u AML, ponekad se primenjuje intravenozna hemoterapija. Relativno jake doze hemoterapije se daju da bi se " postigla " kontrola oboljenja. Nažalost, šanse za kontrolisanje MDS primenom ove vrste hemoterapije sa dobro poznatim hemoterpautskim sredstvima iznosi samo oko 30%. Čak i u slučajevima gde je ovaj procenat veći, oboljenje se obično ponovo pojavi tokom perioda od dvanaest meseci. Osim toga, heterogenost kliničke slike prilikom postavljanja dijagnoze oboljenja i neadekvatno razumevanje patologije oboljenja dovode do ograničenog napretka u razvoju terapeutskih sredstva za lečenje MDS. Stoga, postoji čvrsta želja za razvojem "drugih hemoterapeutskih sredstava za lečenje MDS, naročito hemoterapeutskih sredstava koji imaju veću brzinu kontrolisanja MDS-a i/ ili prolongiranja perioda do kojeg se bolest ponovo javlja.

Iznenada je pronadjeno da su derivati 4-piridilmetil-ftalazina korisni za lečenje MDS-a.

Derivati 4-piridilmetil-ftalazina pogodni za dati pronalazak, njihovo dobijanje i farmaceutske formulacije koje sadrže isto, opisane su u WO00/59509, EP02/04892, WO01/10859 i naročito u Američkom patentu br. 6,258,812. i ovde su u potpunosti obuhvaćene sa referencama.

Derivati 4-piridilmetil-ftalazina i posebno, derivati 4-piridilmetil-ftalazina formule I,

u kojoj radikali i simboli imaju značenja koja su definisana niže, N-oksidi derivata 4-piridilmetil-ftalazina, kao i njihove soli, predstavljaju inhibitore tirozin kinaze, koji inhibiraju signal transdukcije za vaskularni endotelialni faktor rasta (VEGF) vezivanjem direktno za vezivno mesto za ATP VEGF receptora. Ti derivati 4-piridilmetil-ftalazina snižavaju mikrovaskulaturu i inhibiraju rast primarnih tumora i metastaza kod životinjskih modela i korisni su za lečenje oboljenja u vezi sa deregulisanom angiogenezom, naročito neoplastičnih oboljenja (solidni tumor), kao što su rak dojke, rak debelog creva, rak pluća, naročito mikrocelularni karcinom pluća i rak prostate.

Na primer, PTK787 (takodje poznat kao ZK222584), jedinjenje formule I, u kojem su r, n i m 0, Rii R.2zajedno grade prsten podformule I<*>(videti niže), A, B, D i E svaki za sebe su CH, G je metilen, X je imino, Y je 4-hlorofenil, i gde veze koje se karakterišu isprekidanom linijom predstavljaju dvostruku vezu, najspecifičnije je za KDR, ali takodje mogu da inhibiraju Fit-1,1 Fit-4 i imaju dejstvo prema drugim receptorima tirozin kinaza, uključujući c-Kit.

Stoga, pronalazak se odnosi na postupak lečenja MDS-a, naročito MDS-a koji je rezistentan na uobičajene hemoterapije, i koji obuhvata davanje terapeutski efikasne količine derivata 4-piridilmetil-ftalazina na toplokrvne životinje za potrebe njihovog lečenja, po mogućstvu terapeutski efikasne količine derivata 4-piridilmetil-ftalazina formule I, u kojoj

R može da bude 0 ili 2,

n može da bude 0 ili 2,

m može da bude 0 ili 4,

Rii R2(i) predstavljaju niži alkil ili

(ii) zajedno grade most podformule I<*>

gde se vezivanje vrši preko dva terminalana atoma ugljenika. ili

(iii) zajedno grade most podformule I<**>

gde jedan ili dva člana prstena Ti, T2, T3i T4čine azot, a ostali su u svakom slučajju CH, i gde se vezivanje postiže preko Tii T4;

A, B, D i E su svaki za sebe nezavisno N ili CH, pod uslovom da više od dva radikala nisu N;

G predstavlja niži alkilen, niži alkilen supstituisan sa aciloksi ili hidroksi, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oksa (-0-), tio (-S-), ili imino (-NH-);

Q je niži alkil;

Rje H ili niži alkil;

X je imino, oksa, ili tia;

Y predstavlja nesupstituisani ili supstituisani aril, piridil, ili nesupstituisani ili supstituisani cikloalkil; i Z predstavlja amino, mono- ili disupstituisani amino, halogen, alkil, supstituisani alkil, hidroksi, eterifikovani ili esterifikovani hidroksi, nitro, cijano, karboksi, esterifikovani karboksi, alkanoil, karbamoil, N-mono- ili N,N-disupstituisani karbamoil, amidino, gvanidino, merkapto, sulfo, feniltio, fenil-niži alkiltio, alkilfeniltio, fenilsulfonil, fenil-niži alkilsulfinil ili alkilfenilsulfinil, gde su supstituenti Z isti ili različiti jedan od drugog ukoliko je prisutno više od jednog radikala Z;

i gde se veze, ukoliko su prisutne karakterišu talasastom linijom i mogu da budu i proste i dvostruke veze

ili N-oksid opisanog jedinjenja,

ili so tog jedinjenja sa barem jednom grupom za formiranje soli.

Radikali i simboli koji se koriste u definisanju jedinjenja formule I imaju značenja koja su navedena u WO 98/3595.8 čija objava je ovde u potpunosti uključena u datu prijavu pomoću referenci.

Poželjno jedinjenje formule I je PTK787. Još poželjnije. PTK787 se upotrebljava u obliku njegove sukcinatne soli.

Jedinjenja koja su takodje poželjna za lečenje MDS prema datom pronalasku su ona koja su generalno ili specifično opisana, pomenuta ili generalno i specifično navedena u EP 1 259 487, WO 01-55114, EP 1 129 075, WO 00/27820, EP 1 107 964, WO 00/09495, EP 1 165 085, WO 00/59509, WO 02/090343, WO 01/85715, WO 01/85691, WO 02/ 092603, WO 03-040101 I WO 03/040102, čiji je kompletan sadržaj u potpunosti sadržan u datoj prijavi pomoću referenci.

Jasno je da u raspravi o postupcima, reference koje se odnose na aktivne sastojke trebaju da obuhvate i farmaceutski prihvatljive soli. Ukoliko ovi aktivni sastojci imaju na primer, barem jedan bazni centar, oni mogu da formiraju kisele adicione soli. Ukoliko je potrebno, odgovarajuće soli nastale dodatkom kiselina mogu takodje da se formiraju od jedinjenja sa jos jednim baznim centrom. Aktivni sastojci koji imaju kiselu grupu (na primer COOH) takodje mogu da grade soli sa bazama. Aktivni sastojak ili njena farmaceutski prihvatljiva so može takodje da se koristi u obliku hidrata ili može da obuhvati ostale rastvarače koji se koriste za proces kristalizacije.

Pojam " lečenje " kako se ovde koristi, obuhvata lečenje pacijenata koji imaju MDS ili se nalaze upredstanjupomenutog oboljenja i koji dovode do usporavanja progresija oboljenja kod pomenutih pacijenata.

Za lečenje MDS, derivat 4-piridilmetil-ftalazina može da se koristi samostalno ili u kombinaciji sa ostalim oblicima lečenja, kao što su na primer, transfuzija, transplatacija koštane srži ili davanje ostalih terapeutskih agenasa, na primer, vitamina kao što su vitamin D3 ili vitamin A (retinska kiselina), arsen trioksid i/ ili drugih agenasa koji će biti pomenuti u kasnijem delu teksta.

Za pacijente koji ne proizvode dovoljan broj crvenih krvnih zrnaca , može da se daje pomoćan tretman u obliku transfuzija. Ukoliko su pacijenti izrazito anemični (vrednosti za hematokrit su sa vremena na vreme manje od 25% u odnosu na normalne vrednosti). oni periodično primaju transfuziju, karakteristično dve jedinice na svakih dve do šest nedelja. Alternativno, eritropoietin se može ubrizgavati subkutanzono tri do sedam puta nedeljno.

Ukoliko uzorak koštane srži pokazuje naslage gvoždja u crvenim krvnim zrncima to može da bude znak sideroblastične anemije, i tada pacijent treba da uzima piridoksin (Vitamin B6), na primer, 100 mg dva puta na dan.

Suviše gvoždja koje se taloži u srcu i jetri smanjuje očekivani životni vek. U slučaju da se nagomilavanje gvoždja javlja usled transfuzije crvenih krvnih zrnaca, može da se primenjuje lek koji snižava procenat gvoždja, kao što je DESFERALtm .

Za pacijente sa nižim brojem belih krvnih zrnaca koji su imali barem jednu infekciju,

vredno je pokušati sa davanjem lekova na bazi faktora rasta, tj. faktora stimulacije kolonija za granulocit (G-CSF, na primer u obliku koji se koristi u prodaji pod nazivom NEUPOGEN (zaštićeni žig)) i/ili faktor stimulacije kolonija za makrofage granulocita (GM-CSF, na primer, u obliku koji se koristi u prodaji LEUCOMAX (zaštićeni žig) koji se pacijentima daje subkutanozno izmedju jedan i sedam puta nedeljno.

Stoga, dati pronalazak se odnosi takodje na kombinaciju koja obuhvata derivat 4-piridilmetilftalazina, po mogućstvu jedinjenja formule I kako je definisano ranije, I barem jednog jedinjenja odabranog iz grupe koju čine vitamin A, vitamin B6. vitamin D3, arsen trioksid, eritropoietin, lek koji ograničava prisustvo gvoždja u ćeliji, kao što je na primer, DESFERAL<tm>, G-CSF i GM-CSF, u kom su aktivni sastojci prisutni u svakom slučaju u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli i prema izboru najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog nosača, za istovremenu, zasebnu ili uzastopnu primenu, pogotovo za primenu u lečenju MDS-a. U jednom izvodjenju pronalaska, u takvoj kombinaciji mala doza 4-piridilmetil-ftalazina se primenjuje zajedno sa najmanje jednim vitaminom i/ili faktorom rasta kao što je eritropoietin ili GM-CSF.

Kombinacija koja se sastoji od derivata 4-piridilmetil-ftalazina i najmanje jednog jedinjenja odabranog iz grupe koja sadrži vitamin A, vitamin B6, vitamin D3, arsen trioksid, eritropoietin, lek koji umanjuje, ograničava prisustvo gvoždja u ćeliji, G-CSF i GM-CSF, u kojoj su aktivni sastojci prisutni, u svakom slučaju, u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli sa, neobavezno prema izboru najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem, će se u daljem tekstu zvati KOMBINACIJA KOJU

NAVODI PRONALAZAK, ili KOMBINACIJA IZ PRONALASKA.

KOMBINACIJA IZ PRONALASKA može da bude kombinovani preparat ili farmaceutska kompozicija.

Izraz "kombinovani preparat", kako se koristi u ovom tekstu, naročito označava "kit-komplet iz delova" u smislu da aktivni sastojci, kako je to gore definisano mogu da se doziraju nezavisno jedan od drugog ili da se primenju kao različite fiksirane kombinacije sa tačno odredjenom količinom svakog sastojka, tj., istovremeno ili sa vremenskim razmakom. Sastavni delovi kita mogu da se onda, npr., primenjuju istovremeno ili hronološki razdvojeni, što znači u različito vreme i sa jednakim ili različitim vremenskim intervalima za svaki deo koji pripada kitu. Veoma je poželjno, da se vremenski intervali biraju tako daje kombinovano delovanje sastavnih delova kita na bolest koja se leci, snažnije u odnosu na delovanje koje bi se postiglo primenom samo jednog, bilo kog, od aktivnih satojaka. Odnos ukupnih količina aktivnog sastojka 1 prema aktivnom satojku 2 koji se primenjuje u okviru kombinovanog preparta može da se menja, tj., da bi se odgovorilo odredjenim potrebama subpopulacije pacijenata ili potrebama pojedinačnog pacijenta, koji se razlikuju po starosnoj dobi, polu, telesnoj težini itd. Poželjno je da se evidentira bar jedan povoljan, koristan efekat. npr., uzajamno pojačavanje efekta prvog i drugog aktivnog sastojka, a naročito sinergističko delovanje, npr., više od aditivnog delovanja, naknadni pogodni, korisni efekti, smanjeni nepoželjni efekti, kombinovani terapeutski efekti u neefektivnoj dozi jednog ili oba u nizu od prvog i drugog aktivnog sastojka, i pogotovo izraziti sinergizam prvog i drugog aktivnog sastojka.

Uz to, ovaj pronalazak opisuje postupak za lečenje MDS-a koji se sastoji od primene KOMBINACIJE IZ PRONALASKA u količini koja je udruženo terapeutski efektivna u borbi protiv MDS-a kod toplokrvnih životinja koje imaju ovu bolest.

Osoba koja se profesionalno bavi odgovarajućom oblašću, je u potpunosti osposobljena da odabere modele koji su značajni jer su primenljivi, kako bi dokazali u prethodnom tekstu i nadalje tekstu pomenute povoljne efekte derivata 4-piridilmetil-ftalazina ili KOMBINACIJE KOJU NAVODI PRONALAZAK na MDS. Farmakološka aktivnost derivata 4-piridilmetil-ftalazina ili KOMBINACIJE KOJU NAVODI PRONALAZAK, se može, na primer, pokazati u odgovarajućoj kliničkoj studiji. Odgovarajuće kliničke studije su, na primer, otvorena nerandomizovana ispitivanja kod pacijenata sa uznapredovalim MDS-om. Ovakva istraživanja naročito dobro pokazuju sinergizam koji je zapažen kod primene KOMBINACIJE KOJU NAVODI PRONALAZAK. Povoljni efekti u lečenju MDS-a se mogu utvrditi direktno preko rezultata ovakvih ispitivanja ili preko promena u dizajnu ispitivanja koju su poznati kao takvi osobama koje se bave ovom oblašću. Na primer, u ispitivanju kombinacije moguće je primenjivati jednog partnera iz kombinacije u fiksiranoj dozi, a da se doza drugog partnera iz kombinacije povećava dok se ne postigne maksimalna doza koja se toleriše (Maximum Tolerated Dosage-MTD). Druga mogućnost je da se uradi, sa placebo kontrolom, dvostuko šlepa studija, kako bi se pokazale povoljno i korisno delovanje KOMBINACIJE KOJU NAVODI PRONALAZAK, ovde pomenut.

Jedan od ciljeva ovog pronalaska je da opiše farmaceutsku kompoziciju koja sadrži KOMBINACIJU IZ PRONALASKA u količini, koja tek kad se primenjuje kao udružena postaje terapeutski efektivna u lečenju MDS-a. U ovoj kompoziciji partneri udruženi u kombinaciji, mogu da sc primenjuju zajedno, jedan posle drugog ili zasebno u obliku jedne kombinovane dozne jedinice ili u obliku dve zasebne dozne jedinice. Oblik dozne jedinice može takodje da bude i konačno utvrdjena kombinacija.

Farmaceutske kompozicije za zasebnu primenu partnera iz kombinacije i za primenu utvrdjene kombinacije, tj., jednostruke galenske kompozicije koja se sastoji od najmanje dva partnera u kombinaciji, prema pronalasku je moguće pripremiti na način koji jepoznat per sei koji su pogodne kako za enteralnu, oralna i rektalna, tako i za parenteralnu primenu kod sisara (toplokrvnih životinja), uključujući i čoveka; koja se sastoji od terapeutski efektivne količine najmanje jednog farmakološki aktivnog partnera iz kombinacije samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosačima, posebno pogodnim za enteralnu ili parenteralnu primenu.

Nova farmaceutska kompozicija sadži, na primer, od približno 10 % do približno 100 %, poželjno je od približno 20 % do približno 60 %, aktivnih sastojaka. Farmaceutski preparati za terapiju kombinacijom za enteralnu ili parenteralnu primenu su, na primer, oni u obliku doznih jedinica, kao što su šećerom obložene tablete, tablete, kapsule ili supozitorije i osim toga ampule. Ukoliko nije drugačije naznačeno, ovi oblici doznih jedinica se pripremaju na način koji je poznat per se, na primer konvencionalnim mešanjem, granulacijom, oblaganjem šećerom, procesima rastvaranja ili liofilizacije. Podrazumeva se da sadržaj partnera iz kombinacije u doznoj jedinici koja je predvidjena za jednu dozu, ne mora sam po sebi da čini efektivnu količinu jer neophodna efektivna količina može da se postigne uzimanjem više doznih jedinica.

Pogotovo, terapeutski efektivna količina partnera koji se nalaze u KOMBINACIJI IZ PRONALASKA se može primenjivati istovremeno ili uzastopno i bilo kojim redosledom, a komponente mogu da se primenjuju odvojeno ili kao konačno utvrdjena kombinacija. Na primer, postupak za lečenje MDS-a prema ovom pronalasku može da podrazumeva (i) primenu partnera iz kombinacije u (a) slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli i (ii) primenu partnera iz kombinacije u (b) slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, istovremeno ili uzastopno bilo kojim redosledom, u udruženo terapeutski efektivnim količinama, poželjno je da to budu sinergistički efektivne količine, npr. u dnevnim dozama koje odgovaraju količinama koje su ovde opisane. Svaki partner iz KOMBINACIJE KOJU NAVODI PRONALAZAK, može da se primenjuje pojedinačno samostalno u različito vreme u toku sprovodjenja terapije ili istovremeno u obliku razdvojene kombinacije ili u jedinstvenoj kombinaciji. Nadalje, izraz primena takodje podrazumeva upotrebu partnera iz kombinacije kao proleka koji uin vivouslovima prelazi u oblik partnera iz kombinacije kao takvog. Ovaj pronalazak stoga treba shvatiti tako da objedinjuje sve takve režime istovremenog ili naizmeničnog davanja leka i izraz "primena" treba interpretirati u tom svetlu na odgovarajući način.

Efektivno doziranje derivata 4-piridilmetil-ftalazina i kombinacionih partnera iz KOMBINACIJE KOJU NAVODI PRONALAZAK, mogu da se menjaju u zavisnosti od odredjenog jedinjenja ili upotrebljene farmaceutske kompozicije, puta primene, tipa MDS-a koji se leči, koliko je stanje ozbiljno i ostalih lekova koju su uključeni u terapiju. Dakle, režim doziranja KOMBINACIJOM IZ PRONALASKA se odabira u skladu sa više različitih faktora uključujući i način primene leka, kao i funkciju bubrega i jetre pacijenta. Lekar opšte prakse, specijalista i veterinar koji se normalno bave medicinom mogu sa lakoćom da utvrde i prepišu efektivnu količinu derivata 4-pridilmetil-ftalazina ili pojedinačnog aktivnog sastojka KOMBINACIJE IZ PRONALASKA koji su neophodni da bi se sprečilo, suprotstavilo ili zaustavilo napredovanje bolesti. Optimalna preciznost u postizanju koncentracije aktivnih sastojaka u okviru opsega koji omogućuje efikasno delovanje bez toksičnih efekata zahteva režim koji se zasniva na kinetici dostupnosti aktivnih sastojaka na ciljnim mestima.

Ako je toplokrvna životinja odrastao čovek, kada je u pitanju doziranje jednjenja koje ima formulu I, pogotovo PTK787, poželjno je da doza bude u opsegu od približno 200 do približno 2000, još poželjnije je da bude od približno 500 do 1800 i najpoželjnije je da to bude 800 do 1500. mg/na dan. Poželjno je da ukupna dnevna doza jedinjenja koje ima formulu I. se primenjuje kod toplokrvnih životinja davanjem dve zasebne dozne jedinice koje sadrže istu ili različite količine jedinjenja sa formulom I, npr. ukupna doza od 1500 mg/na dan može da se primenjuje davanjem jedinice od 750 mg/dnevno dva puta na dan.

Kada se partneri iz KOMBINACIJE KOJU NAVODI PRONALAZAK primenjuju u obliku koji se prodaje kao pojedinačni lek, njihovo doziranje i način primene može da se sprovede u skladu sa uputstvima koja se nalaze na pakovanju odgovarajućeg leka dostupnog na tržištu kako bi se postigli povoljni efekti koji su ovde opisani, ukoliko nije ovde pomenuto u drugačijem kontekstu.

Sta više, ovaj pronalazak opisuje na tržištu dostupno pakovanje koje sadrži KOMBINACIJU KOJU NAVODI PRONALAZAK kao aktivne sastojke, zajedno sa uputstvima za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u lečenju MDS-a.

Ovaj pronalazak takodje opisuje upotrebu derivata 4-piridilmetil-ftalazina, kao i upotrebu KOMBINACIJE IZ PRONALASKA za dobijanje leka za lečenje MDS-a.

Primer

Dvanaest pacijenata koji boluju od odmaklog MDS-a i nisu lečeni, oralno su primali 500 ili 750 mg PTK787 dva puta dnevno. Kod dva pacijenta sa MDS-om je bolest je ograničena i stabilizovana za značajan vremenski period, naime jedan pacijent koji je prvobitno imao 18% blasta iz kostne srži procenat je ostao ispod 30% tokom 8 meseci, a kod drugog pacijenta koji je na početku imao 11,5% blasta. ovi su ostali si 6% tokom 4 meseca.

Navedeni primer pokazuje da PTK787 usporava progresiju bolesti kod bar nekih pacijenata koji boluju od MDS-a.

Claims (12)

1. Postupak za lečenje mijelodisplastičnih sindroma obuhvata davanje terapeutski efikasne količine derivata 4-piridilmetil-ftalazina toplokrvnim životinjama za potrebe njihovog lečenja.

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time. što obuhvata davanje terapeutski efikasne količine derivata 4-piridilmetil-ftalazina formule I u kojoj R može da bude 0 ili 2, n može da bude 0 ili 2, m može da bude 0 ili 4, Rii R2(i) predstavljaju niži alkil ili (ii) zajedno grade most podformule I<*> gde se vezivanje vrši preko dva terminalana atoma ugljenika, ili (iii) zajedno grade most podformule I<*>gde jedan ili dva člana prstena T|. Ti, T3i T4čine azot, a ostali u svakom slučaju predstavljaju CH, i gde se vezivanje postiže preko T, i T4; A, B, D i E su svaki za sebe nezavisno N ili CH, pod uslovom da više od dva radikala ne predstavljaju N; G predstavlja niži alkilen, niži alkilen supstituisan sa aciloksi ili hidroksi, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, oksa (-0-), tio (-S-), ili imino (-NH-); Q je niži alkil; R je H ili niži alkil; X je imino, oksa, ili tia; Y predstavlja nesupstituisani ili supstituisani aril, piridil, ili nesupstituisani ili supstituisani cikloalkil; i Z predstavlja amino, mono- ili disupstituisani amino, halogen, alkil, supstituisani alkil, hidroksi, eterifikovani ili esterifikovani hidroksi, nitro, cijano, karboksi, esterifikovani karboksi, alkanoil, karbamoil, N-mono- ili N,N-disupstituisani karbamoil, amidino, gvanidino, merkapto, sulfo, feniltio, fenil-niži alkiltio, alkilfeniltio, fenilsulfonil, fenil-niži alkilsulfinil ili alkilfenilsulfinil, gde su supstituenti Z isti ili su različiti jedan od drugog ukoliko je prisutno više od jednog radikala Z; i gde se veze, ukoliko su prisutne karakterišu talasastom linijom i mogu da budu ili proste ili dvostruke veze ili N-oksid opisanog jedinjenja, ili so tog jedinjenja sa barem jednom grupom za formiranje soli, za toplokrvne životinje za potrebe njihovog lečenja.

3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time, što derivat 4-piridilmetil-ftalazina formule I predstavlja PTK787.

4. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 3, naznačen time, što je oboljenje rezistentno na uobičajenu hemoterapiju.

5. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, naznačen time, što je toplokrvna životinja čovek.

6. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, naznačen time, što se ukupna dnevna doza jedinjenja formule I primenjuje za toplokrvne životinje davanjem dve odvojene jedinice koje obuhvataju iste ili različite količine jedinjenja formule I.

7. Kombinacija koja obuhvata derivat 4-piridilmetil-ftalazina i barem jednog jedinjenja odabranog iz grupe koju čine vitamin A, , vitamin B6, vitamin D3, arsen trioksid, eritropoietin, lek koji ograničava prisustvo gvoždja u ćeliji, kao što je na primer, DESFERAL<1111>, G-CSF i GM-CSF, u kom su aktivni sastojci prisutni u svakom slučaju u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli i prema slobodnom izboru najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog nosača, za istovremenu, zasebnu ili uzastopnu primenu.

8. Kombinacija prema patentnom zahtevu 7, naznačena time, što je derivat 4-piridilmetil-ftalazina PTK787.

9. Kombinacija prema patentnom zahtevu 7 ili 8 za za istovremenu, zasebnu ili uzastopnu primenu u lečenju mijelodislastičnih sindroma.

10. Postupak lečenja mijelodisplastičnih sindroma obuhvata davanje kombinacije kako je definisano u patentnom zahtevu 7 ili 8 u količini koja je zajedno terapeutski efikasna prema mijelodisplastičnim sindromima u odnosu na toplokrvne životinje za potrebe nj ihovog lečenja.

11. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata količinu kombinacije, koja je terapijski efikasna kada obezbedjuje udruženo delovanje komponenata u lečenju mijelodisplastičnih sindroma, prema patentnim zahtevima 7 ili 8 i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog nosača."'"''""

12. Komercijalno pakovanje obuhvata derivat 4-piridilmetil-ftalazina i najmanje jednog jedinjenja odabranog iz grupe koju čine vitamin A, vitamin B6, vitamin D3, arsen trioksid, eritropoietin, lek koji ograničava prisustvo gvoždja u ćeliji, kao što je na primer, DESFERAL"<11>, G-CSF i GM-CSF zajedno sa instrukcijama za istovremenu, zasebnu ili uzastopnu primenu u lečenju mijelodisplastičnih sindroma.