RS20050247A - Oblik za terapijsku primenu aktivnih peptida sa dugotrajnim oslobađanjem aktivnog sastojka i postupak za njihovo dobijanje - Google Patents

Oblik za terapijsku primenu aktivnih peptida sa dugotrajnim oslobađanjem aktivnog sastojka i postupak za njihovo dobijanje

Info

Publication number
RS20050247A
RS20050247A YUP-2005/0247A YUP20050247A RS20050247A RS 20050247 A RS20050247 A RS 20050247A YU P20050247 A YUP20050247 A YU P20050247A RS 20050247 A RS20050247 A RS 20050247A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical preparation
pharmaceutically active
preparation according
concentration
peptide compound
Prior art date
Application number
YUP-2005/0247A
Other languages
English (en)
Inventor
Horst Bauer
Thomas Reissmann
Peter Romeis
Berthold Roessler
Original Assignee
Zentaris Gmbh.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10245525A external-priority patent/DE10245525A1/de
Application filed by Zentaris Gmbh., filed Critical Zentaris Gmbh.,
Publication of RS20050247A publication Critical patent/RS20050247A/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na farmaceutske oblike za primenu kod kojih je proces oslobadjanja aktivnog sastojka dugotrajan, a koji sadrži bar jedan farmakološki aktivan peptid, kao i na postupak za njihovo dobijanje, kao i na kit koji obuhvata liofilizovani peptid i vodeni rastvor neorganske soli ili soli sirćetne kiseline, kao i na upotrebu vodenog rastvora neorganske soli ili soli sirćetne kiseline u cilju dobijanja farmaceutskog oblika za primenu koji pokazuje odloženo oslobadjanje peptida u toku dužeg vremenskog perioda.

Description

OBLIK ZA TERAPIJSKU PRIMENU AKTIVNIH PEPTIDA SA DUGOlRAJNIM OSLOBADJANJEM AKTIVNOG SASTOJKA I POSTUPAK ZA NJIHOVO DOBIJANJE
Oblast pronalaska
Pronalazak se odnosi na farmaceutske oblike za primenu kod kojih je proces oslobadjanja aktivnog sastojka dugotrajan, a koji sadrži bar jedan farmakološki aktivan peptid, kao i na postupak za njihovo dobij anje, kao i na kit koji obuhvata liofilizovani peptid i vodeni rastvor neorganske soli ili soli sirćetne kiseline, kao i na upotrebu vodenog rastvora neorganske soli ili soli sirćetne kiseline u cilju dobijanja farmaceutskog oblika za primenu koji pokazuje odloženo oslobadjanje peptida u toku dužegvremenskogperioda.
Opis predhodno<g>stanja tehnike
Sledeći farmaceutski oblici za primenu sa dugotrajnim oslobadjanjem farmaceutski aktivnog peptida poznati su u u stanju tehnike: 1 .Pharmaceutical adminstration forms with microencapsulated and/or incorporated and/or conjugated pharmaceuticallv active peptides in a biodegradable polvmeric matrix (naprimer, opisan u: Maulding, H. V., J. Controlled Release (1987), 6,167-76; Siegel, R. A., Langer, R. Pharm. Res. (1984), 1, 2-10; Patent WO 9832423, Patent WO 2001078687). 2. Pharmaceutical administration forms including from scarcelv vvater-soluble complexes of the pharmaceuticallv active peptide and an organic carrier molecule, such as, for example, polvsaccharides (na primer opisan u : Patent WO 2000047234). U oba slučaja, enzimska degradacija matriksa ili kompleksa dovodi do dugotrajnog oslobadjanja peptida.
Problemi u vezi sa predhodnim stanjem tehnike
Proizvodnja poznatih mikrokapsula ili čestica i nerastvornih kompleksa peptidnih jedinjenja zahteva veoma komplikovane procedure da bi se dobili oblici za terapijsku primenu sa dugotrajnim oslobadjanjem aktivnog sastojka. Normalno, nerastvorna ili slabo rastvorna jedinjenja mogu da se dobiju taloženjem peptidnih jedinjenja sa kontrajonima. Precipitat se sakuplja filtracijom I centrifugiranjem, ispire sa vodom I suši. U najvećem broju slučajeva, čvrsti materijal se nakon toga pretvara u prah. Sve pojedinačne faze u postupku dobijanja mora sa se odvija prema GMP uslovima u aseptičnoj radnoj oblasti da bi na taj način bilo moguće garantovati sterilnost krajnjeg proizvoda.
U postupcima za proizvodnju mikrokapsula, više ili manje toksični organski rastvarači se koriste da bi se rastvorio biodegradibilni polimerni matriks. Rastvorena aktivna supstanca i polimeri iz matriksa se nakon toga pretvaraju u emulziju. Nakon isparavanja organskog rastvarača, čestice ili mikrokapsule se odvajaju, ispiru i suše.
Opis pronalaska
Iznenada je pronadjeno da se oblici za terapijsku primenu sa dugotrajnim oslobadjanjem aktivnog sastojka iz farmaceutski aktivnih peptida dobijaju rekonstituisanjem liofilizovanog peptida sa niskom koncentracijom rastvora neorganske soli pre primene, sa količinom liofilizovanog peptida koji je izabran tako da rastvor peptida ili suspenzije posle rekonstitucije bude jako koncentrovan.
Kao moguće objašnjenje, može se pretpostaviti da pod ovim uslovima postoji kontrolisan proces gradjenja agregata peptidnih jedinjenja, koji pokazuje ili koji pokazuju odloženu disocijaciju, razgradnju agregata. Rezultat je onda pokazano obustavljeno oslobadjanje ovog aktivnog sastojka u cirkulaciju. U ovom slučaju formiranje agregata dovodi do nastajanja koloidne disperzije, čija je viskoznost odredjena koncentracijom peptidnog jedinjenja, koncentracijom soli i vremenom koje je proteklo od momenta rekonstitucije.
Prema ovom pronalasku, farmaceutski gel preparati koji sadrže najmanje jedno farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje, su u prethodno odredjenoj količini čija je vrednost označena kao Xoptimaino ( u mg peptida po ml preparata) pomešani sa vodenim rastvorom neorganske soli ili soli sirćetne kiseline u prethodno odredjenoj koncentraciji čija je vrednost YoptimaIno (u % težina/zapremina), pri čemu je moguće da se preparat primeni odmah po spravljanju ili nakon do 120 minuta stajanja, na šta treba posebno paziti, i moguće je da se vrednost XoPtimaino izabere pomoću test postupka A uključujući stepene dodavanja različitih količina Xn(broj različitih količina n, gde je n&l) (u mg) peptida, te se tako dobija niz smeša sa izotonim vodenim rastvorom manitola koje se primenjuju na ili u test sistemu i moguće je da se izabere količina XoPtimaino (u mg peptida po ml smeše) koja se u eksperimentu pokazala kao ona pri kojoj se postiže najpovoljniji nivo peptida u plazmi u test sistemu, posmatrano u odnosu na Cmax(maksimalna koncentracija u krvnoj plazmi) i tmax(vreme koje je potrebno da se postigne Cmax), i moguće je da se koncentracija Yoptimalno izabere pomoću test postupka B uključujući stepene dodavanja količine Xoptimalno (u mg peptida po ml smeše) peptida u spravljanju smeše sa nizom vodenih rastvora koji se razlikuju po koncentraciji Yn(broj različitih koncentracija n, gde je n&1) (u % težina/zapremina) na ili u test sistemu i u cilju odabira koncentracije Yoptimaino(u % težina/zapremina)
utvrdjena je kao ona koncentracija koja je u eksperimentu dala najveću
vrednost koncentracije u plazmi CaktKno, gde je Cmin < Caktivno > C max (Cmin — najniža koncentracija peptida pri kojoj peptid još uvek ima odgovarajući farmaceutski efekat u eksperimentu). U isto vreme, on utiče na vrednost taktivno sve dok se ne postigne najveća koncentracija u plazmi, pri čemu se podrazumeva da je taktivno > tmax.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje katjon.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje anjon.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje mono-, di- ili multivalentan katjonski ili anjonski peptid.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje mono-, di- ili multivalentni amfolitni peptid.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje ima dužinu od 5 do 20 aminokiselina.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje ima dužinu od 8 do 12 aminokiselina.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje GnRH analog.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje GnRH antagonist.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje odabrano iz grupe koju sačinjavaju cetroreliks, teverliks, abareliks, ganireliks, azalin B, antid, detireliks, ramoreliks, degareliks, D'63153 ili njena farmaceutski aktivna so ili njene smeše.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje GnRH antagonist D-63153.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je neorganska so ili so sirćetne kiseline fiziološki prihvatljiva so.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je neorganska so ili so sirćetne kiseline odabrana iz grupe koju sačinjavaju natrijum hlorid, kalcijum hlorid, magenzijum hlorid, natrijum acetat, kalcijum acetat i magenzijum acetat.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je smeša farmaceutski aktivnog jonskog peptidnog jedinjenja i vodenog rastvora neroganske soli ih soli sirćetne kiseline tečna supsenzija ili polučvrsta disperzija.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je količina X farmaceutski aktivnog jonskog peptidnog jedinjenja u opsegu od 5 do oko 50 mg po ml u odnosu na ukupnu količinu farmaceutskog preparata.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je količina X farmaceutski aktivnog jonskog peptidnog jedinjenja u opsegu od 10 do oko 50 mg po ml u odnosu na ukupnu količinu farmaceutskog preparata.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je količina X farmaceutski aktivnog jonskog peptidnog jedinjenja u opsegu od 20 do oko 30 mg po ml u odnosu na ukupnu količinu farmaceutskog preparata.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je količina X farmaceutski aktivnog jonskog peptidnog jedinjenja u opsegu od oko 25 mg po ml u odnosu na ukupnu količinu farmaceutskog preparata.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je D-63153 farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje, i gde je količina X u opsegu od 5 do oko 50 mg po ml u odnosu na ukupnu količinu farmaceutskog preparata.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je D-63153 farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje, i gde je količina X u opsegu od 10 do oko 50 mg po ml u odnosu na ukupnu količinu farmaceutskog preparata.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je D-63153 farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje, i gde je količina X u opsegu od 20 do oko 30 mg po ml u odnosu na ukupnu količinu farmaceutskog preparata.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je D-63153 farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje, i gde je količina X oko 25 mg po ml u odnosu na ukupnu količinu farmaceutskog preparata.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je koncentracija Y vodenog rastvora soli neorganske ili sirćetne kiseline jednaka ili manja od 0.9% (težina/zapremina).
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je koncentracija Y vodenog rastvora soli neorganske ili sirćetne kiseline u opsegu od oko 0.01 % do oko 0.9% (težina/zapremina).
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je koncentracija Y vodenog rastvora soli neorganske ili sirćetne kiseline u opsegu od oko 0.05 % do oko 0.5 % (težina/zapremina).
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je koncentracija Y vodenog rastvora soli neorganske ili sirćetne kiseline oko 0.1 % (težina/zapremina).
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je neorganska so natrijum hlorid i time što je koncentracija Y u jednaka ih manja od 0.9 % (težina/zapremina).
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je neorganska so natrijum hlorid i time što je koncentracija Y u
opsegu od oko 0.01 % do oko 0.9 % (težina/zapremina).
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je neoganska so natrijum hlorid i time što je koncentracija Y u opsegu od oko 0.05 % do oko 0.5 % (težina/zapremina).
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je neorganska so natrijum hlorid i time što je koncentracija Y oko 0.1 % (težina/zapremina).
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je barem jedno od farmaceutski aktivnih jonskih peptidnih jedinjenja D-63153, i gde je neorganska so natrijum hlorid.
U daljem izvodjenju opisan je farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je barem jedno od farmaceutski aktivnih jonskih peptidnih jedinjenja D-63153, i gde je količina X oko 25 ml po ml preparata, i gde je neorganska so natrijum hlorid, i koncentracija Y je oko 0.1 %
(te žina/zap re mina).
U daljem izvodjenju pronalaska opisan je postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata koji obuhvata faze A) uzimanja količine Xoptimum (u mg po ml finalnog preparata) najmanje jednog farmaceutski aktivnog peptidnog jedinjenja u liofilizovanom obliku i vodenog rastvora soli neorganske ili organske soli u koncentraciji sa vrednošću Yoptimum (težina/zapremina) i A) mešanje komponenata.
U daljem izvodjenju pronalaska opisan je postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata koji je okarakterisan time što je farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje D-63153, i gde je neorganska so
natrijum hlorid.
U daljem izvodjenju pronalaska opisan je postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata koji je okarakterisan time što je farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje D-63153, i gde je njegova količina oko 25 mg/ml, i gde je neorganska so natrijum hlorid, i njena koncentracija je oko 0.1% (težina/zapremina).
U daljem izvodjenju pronalaska opisan je postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata koji je dalje okarakterisan fazom sterilizacije peptida ozračivanjem sa gama zracima ih elektronskim snopom.
U daljem izvodjenju pronalaska opisan je postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata koji je okarakterisan time što se dobijanje peptidne formacije odigrava uz upotrebu aseptičnih postupaka.
U daljem izvodjenju pronalaska opisan je kit za proizvodnju farmaceutskog preparata, koji obuhvata predhodno fiksiranu količinu X (u mg po ml po završenom dobijanju) farmaceutski aktivnog jonskog peptidnog jedinjenja u liofilizovanom obliku i vodeni rastvor soli neorganske kiseline ili sirćetne kiseline u predhodno fiksiranoj koncentraciji Y% (težina/zapremina).
U daljem izvodjenju pronalaska opisan je k it za proizvodnju farmaceutskog preparata, okarakterisan time što je farmaceutski aktivno peptidno jonsko jedinjenje D-63153 u liofilizovanom obliku.
U daljem izvodjenju pronalaska opisan je kit za proizvodnju farmaceutskog preparata, koji je okarakterisan time, što liofilizat od D-63153 dodatno obuhvata manitol.
U daljem izvodjenju pronalaska opisan je kit za produkciju jednog farmaceutskog preparata, koji je okarakterisan time što je neorganska so natrijum hlorid.
U daljem izvodjenju pronalaska opisan je kit za produkciju jednog farmaceutskog preparata, koji je okarakterisan time što količina X jedinjenja D-63153 približno iznosi 25 mg po završenom dobijanju i time što je koncentracija vodenog rastvora natrijum hlorida približno 0,1% težina/zapremina.
Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na postupak za lečenje pacijenata primenom faramaceutski aktivnog peptidnog jedinjenja, koji je okarakterisan time što se farmaceutski preparat, kao što je navedeno u svim prethodno pomenutim zahtevima, daje pacijentu preko injekcije subkutano ili intramuskularno.
U daljem izvodjenju pronalaska opisan je postupak za lečenje pacijenata primenom faramaceutski aktivnog peptidnog jedinjenja, koji je okarakterisan time što primenjen farmaceutski preparat pokazuje dugotrajnu, održavanu farmaceutsku aktivnost.
U daljem izvodjenju pronalaska opisan je postupak za lečenje pacijenata primenom faramaceutski aktivnog peptidnog jedinjenja, koji je okarakterisan time što primenjen farmaceutski preparat pokazuje dugotrajnu farmaceutsku aktivnost održavanu najmanje 4 nedelje.
U daljem izvodjenju pronalaska opisan je postupak za lečenje pacijenata primenom faramaceutski aktivnog peptidnog jedinjenja, koji je okarakterisan time što primenjen farmaceutski preparat pokazuje dugotrajnu farmaceutsku aktivnost održavanu najmanje 8 nedelja.
U daljem izvodjenju pronalaska opisan je postupak za lečenje pacijenata primenom faramaceutski aktivnog peptidnog jedinjenja, koji je okarakterisan time što primenjen farmaceutski preparat pokazuje dugotrajnu farmaceutsku aktivnost održavanu najmanje 12 nedelja.
U daljem izvodjenju pronalaska opisan je postupak za lečenje pacijenata sa hormonski zavisnim poremećajima primenom prethodno pomenutog faramaceutski aktivnog preparata subkutano ili intramuskularno, kod pacijenata kojima je ovakvo lečenje potrebno.
Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na postupak za lečenje pacijenata koji su oboleli od karcinoma prostate, subkutanom ili intramuskularnom primenom gore opisanog faramaceutskog preparata iz pronalaska, kod pacijenata kojima je ovakvo lečenje potrebno.
Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na postupak za lečenje pacijenata koji su oboleli od karcinoma dojke, subkutanom ili intramuskularnom primenom gore opisanog faramaceutskog preparata iz pronalaska, kod pacijenata kojima je ovakvo lečenje potrebno.
Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na postupak za lečenje pacijenata koji su oboleli od mioma materice, subkutanom ili intramuskularnom primenom gore opisanog faramaceutskog preparata iz pronalaska, kod pacijenata kojima je ovakvo lečenje potrebno.
Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na postupak za lečenje pacijenata koji su oboleli od endometrioze, subkutanom ili intramuskularnom primenom gore opisanog faramaceutskog preparata iz pronalaska, kod pacijenata kojima je ovakvo lečenje potrebno.
Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na postupak za lečenje pacijenata koji su oboleli od pubertas praecox, subkutanom ili intramuskularnom primenom gore opisanog faramaceutskog preparata iz pronalaska, kod pacijenata kojima je ovakvo lečenje potrebno.
Sledeći aspekt pronalaska se odnosi na postupak za modifikovanje reproduktivne funkcije pacijenata, subkutanom ili intramuskularnom primenom gore opisanog faramaceutskog preparata iz pronalaska, kod pacijenata kojima je ovakvo lečenje potrebno.
Sledeći aspekt pronalaska obuhvata farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što je smeša farmaceutski aktivnog jonskog peptidnog jedinjenja i vodenog rastvora neorganske soli ili soli sirćetne kiseline, molekuska disperzija ili koloidna smeša, koja može da ima tečnu ili polučvrstu konzistenciju.
Sledeći aspekt pronalaska obuhvata farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što kolidna disperzija nastaje rekonstitucijom.
Sledeći aspekt pronalaska obuhvata farmaceutski preparat koji je okarakterisan time što kolidna disperzija nastaje skladištenjem ili ostavljanjem smeše da stoji nakon rekonstitucije, dok se njena viskoznost menja u funkciji od vremena, te tako poboljšava reproducibilnost odloženog oslobadjanja aktivnog sastojka.
Sledeći aspekt pronalaska obuhvata kit koji sadrži liofilizovani farmaceutski aktivni peptid, na primer D-63153, i pored toga, gde je celishodno jedan ih više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata ili aditiva, i vodeni rastvor sa niskom koncentracijom neorganske soli, poželjno je natrijum-hloridom.
U poželjnom izvodjenju, peptidno jedinjenje u preparatu koji je namenjen za primenu je analog GnRH, još bolje antagonist GnRH, dok je neorganska so dobro rastvorljiva fiziološka so, poželjno je natrijum-hlorid.
Zbog parentalne primene, neophodno je da peptidno jedinjenje u obliku praha i rastvor za rekonstituciju budu sterilni.
Datim pronalaskom lako mogu da se proizvedu suspenzije sa dugotrajnim oslobadjanjem aktivnog sastojka peptidnog jedinjenja, koje je po mogućstvu antagonist GnRH. One se dobijaju rekonstitucijom visoko koncetrovanog liofilizata peptidnog jedinjenja koje sadrži manitol sa razblaženim rastvorom neorganske soli (na primer, rastvor natrijum hlorida).
Formiranje farmaceutske formacije iz pronalaska osim toga zavisi i od sledećih parametara: 1. koncentracije peptidnog jedinjenja u rastvoru nakon rekonstitucije 2. koncentracije neorganske soli u rastvoru koji se koristi za rekonstituciju 3. vremena stajanja rastvora nakon rekonstitucije i sadržaja tako dobijene agregacije, koja se reflektuje na povećanje viskoznosti.
Visoka koncentracija peptidnog jedinjenja dovodi do njegove agregacije, koja može da se kontroliše dodatkom rastvora neorganske soli. Rastvorljivost peptidnog jedinjenja opada kako raste koncentracija soli. Koloidna svojstva prevladavaju u odnosu na osobine pravog rastvora, što je jasno na osnovu povećanja viskoznosti disperznog sistema, koje ide čak do čak gela. " Gel " ovde predstavlja biokoherentni sistem koji se sastoji od peptidnog agregata kao i čvrste faze i vode i tečne faze.
Oblici za primenu kod kojih je proces oslobadjanja farmaceutski aktivnih peptida sa dugotrajnim oslobadjanjem aktivnog sastojka, uvek se pre primene, nalaze u obliku gela.
Pri idealnom opsegu koncentracije soli, koja je kombinovana sa odgovarajućom količinom peptidnih jedinjenja, dugotrajno oslobadjanje aktivnog sastojka može da se dobije za period od 4 nedelje ili više.
Bilo koja fiziološki prihvatljiva neorganska so može da se koristi za rastvor neroganske soli, po mogućstvu natrijum hlorid.
Rekonstitucija se vrši pri niskim koncentracijama rastvora soli. Koncentracija u ovom slučaju treba da je jednaka ili manja od oko 0.9% (težina/ zapremina), po mogućstvu u opsegu od oko 0.1% do oko 0.9%, naročito poželjno u opsegu od oko 0.05 do oko 0.5% (težina/zapremina), veoma poželjno oko 0.1 % (težina/zapremina).
Poželjno je da niska koncentracija rastvora natrijum hlorida sa koncentracijom natrijum hlorida bude u opsegu od oko 0.05% do oko 0.5% (težina/zapremina), po mogućstvu od oko 0.1% (težina/zapremina).
Peptid u formulaciji farmakološki aktivnog peptidnog jedinjenja može da bude mono,
dvo- ili viševalentni katjonski ili anjonski peptid. Peptid može da se sastoji od 5 do 20
aminokiselina u nizu, poželjnije od 8 do 12 aminokiselina u nizu. Idući još više u detalje, peptidno jedinjenje je analog GnRH i analog GnRH je antagonist GnRH.
Primeri za analoge GnRH su cetroreliks, tevereliks (Deghenghi et al., Biomed &
Pharmacother 1993, 47, 107), abereliks (Molineaux et al., Molecular Urologz 1998, 2,
265), ganireliks (Nestor et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 3942), azalin B, antid, A-75998 (Cannon i dr., J. Pharm. Sci. 1995, 84, 953), detireliks (Andrezko i dr. J. Clin.
Endocrinol., Metab. 1992, 74, 399), RS-68439, ramoreliks (Stockemann and Sandovv,
J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1993, 119, 457), degareliks (Broqua, P.: Riviere I dr.,
JPET 301, 95), D-63153 (PCT: EP00/02165).
Strukture gorepomenutih analoga GnRH predstavljene su u gorepomenutim referencama i sledećim člancima: Behre, i dr., GnRH antagonist: an overvievv,
Proceedings of the 2<nd>World Conference on Ovulation Induction, The Parthenon Publishing Group Ltd, UK; Kutscher i dr., Angevv. Chem. 1997, 109, 2240.
Jedinjenje D-63 153 opisano je izmedju ostalog u Nemačkoj patentnoj prijavi br. DE
199 11 771.3. Fizikohemijski rezultati sakupljeni su na slici 6.
Koncentracija farmaceutski aktivnog peptida može da bude u opsegu od oko 5 mg/ml do oko 50 mg/ml, poželjno od 10 mg/ml do oko 50mg/ml, naročito poželjno od oko 20 mg/ml do oko 30 mg/ml i veoma poželjno od oko 25 mg/ml (ml = ukupna zapremina finalnog farmaceutskog oblika za primenu).
Svi farmaceutski aktivni peptidi mogu da se upotrebljavaju u pomenutim koncentracijama. Peptid D-63 153 je naročito poželjan.
Dalji aspekt prema datom pronalasku obuhvata postupak za proizvodnju oblika za primenu farmaceutski aktivnih peptida sa dugotrajnim oslobadjanjem aktivnog sastojka.
Prema pronalasku, acetatna so peptidnog jedinjenja se kompletno rastvara u vodenom rastvoru sirćetne kiseline sve dok se ne formira bistar rastvor. Rastvor se rastvara sa vodom za ubrizgavanje, koja sadrži neophodnu količinu manitola tako da se formira izotoni rastvor koji se dalje primenjuje.
Nakon sterilizacije filtriranjem, rastvor je razliven u vajle i liofilizovan.
Za rekonstituciju se koristi rastvor natrijunrhlorida (npr. 0,1%) pre terapijske primene da bi agregacija peptida, kao i njegova rastvorljivost bila kontrolisana. Rekonstituisanje se radi na mestu koje je za to predvidjeno, pažljivim kovitlanjem ili mućkanjem, pri čemu je neophodno da se izbegne stvaranje pene.
Farmaceutski oblici koje navodi pronalazak za terapijsku primenu omogućavaju odloženo oslobadjanje peptidnog jedinjenja nakon davanja oblika za primenu subjektu. Na to koliko će odavanje trajati i u kojoj meri, može da se menja variranjem koncentracija peptidnog jedinjenja i koncentracije upotrebljene soli.
Za oslobadjanje peptidnog aktivnog sastojka takodje je važno vreme.tj. koliko je smeša stajala nakon rekonstitucije. Vreme stajanja nakon rekonstitucije može da varira od približno 0 do približno 120 minuta, poželjno je da to bude izmedju približno 10 i približno 120 minuta, a naročito je poželjno približno 15 do 60 minuta. Utvrdjeno je da se kooloidni sistem koji se dobija agregacijom, menja stajanjem, kao i da se pri tom viskoznost povećava. Stajanjem duže od približno 120 minuta ne zapažaju se značajnije promene u viskoznosti.
Poželjno je da se farmaceutski oblici koje navodi pronalazak za terapijsku primenu primenju subkutano (s.c.) ili intramuskularno (i.m.). U slučaju intramuskularnog davanja, injekcija se daje na primer u mišić gluteus maximus, poželjno je u gornji spoljni kvadrant mišića gluteus maximus. Što se tiče subkutane primene injekcija se daje u, na primer subcutis abdomena.
Ovaj pronalazak je detaljno opisan u primerima od 1 do 7, u daljem tekstu, bez ograničavanja ili svodjenja pronalaska na njih.
Primer 1
Rastvoreno je 200 g čistog D-63153 (preračunato u odnosu na supstancu u obliku slobodne baze) u 3386,7 g 30% sirćetne kisehne u vodi i dobijen je bistar rastvor. Dodato je 438,4 g manitola i koji je rastvoren uz mešanje. Dodata je voda za injekcije do ukupne količine od 20320 g.
Nakon sterilizacje filtriranjem, rastvor je razliven u vajle po 10 ml, za liofolizaciju.
Prema proceduri svaka vajla sadrži 100 mg D-63153 (slobodna baza) i 109,6 mg manitola.
Liofilizat je rekonstituisan dodavanjem 4 ml 0,1% rastvora natrijum - hlorida i pažljivim mućkanjem (ne srne da peni); tako je dobijena suspenzija od 25 mg/ml.
Primer 2
Liofilizati koji sadrže 75 mg D-63153 su dobijeni i rekonstituisani sa 3 ml rastvarača (25 mg D-63153 mg/ml). Liofilizati su rekonstituisani sa sterilnom vodom za injekcije (ne-depo oblik za terapijsku primenu," vidi tabelu 1) ili sa 0,1% NaCl (depo oblik za primenu,' vidi tabelu 2). Biglovi psi su primih pojedinačnu dozu od 1,68 mg/kg primenom subkutanih injekcija. Nivoi D-63153 su mereni u plazmi u različito vreme nakon primene.
Upotrebom depo oblika za primenu moguće je smanjiti maksimalne nivoe u plazmi (Cmax), dok je površina ispod krive ostala značajno stabilno nepromenjena, što ima za posledicu depo efekat. Apsolutna bioraspoloživost je ostala značajo nepromenjena i izračunata je da treba da bude 62% za ne-depo oblik, a 64,3% za depo oblik za primenu (Schvvahn i Romeis,1999).
Primer 3
Da bi ispitali potencijal D-63153 depo oblika da suprimira testosteron, dat je u 5 različitih doza (5*25 mg/kg) mužjacima pacova injekcijama intramuskularno (i.m.). Depo oblik za primenu je napravljen resuspendovanjem liofilizata D-63153 u 0,1% sterilnog NaCl. Nivo testosterona je odredjivan pre primene leka i za svaku dozu nakon 4 sata, 8 sati i nakon 24 sata. Osim toga, nivo testosterona je odredjivan jednom dnevno u prvoj nedelji posle primanja injekcije, a kasnije svakog drugog dana, za svaku dozu sve dok se nivo testosterona nije vratio na normalu. Kontrolna grupa je tretirana sa rastvorom vehikuluma (vidi sliku l). Kod svih grupa je nadjena dozno zavisna supresija nivoa testosterona. Supresija je trajala od 17 dana (5 mg/kg) do 43 dana (20 mg/kg). Posle toga nivo testosterona se vraćaju u normalan opseg u roku od nekoliko dana.
Primer 4
Po 10 mg liofilizata D-63153 je rekonstituisano sa 4 ml sterilne vode za injekcije (primena u vidu ne-depo preparata, 2,5 mg/ml D-63153, klinička faza la) i po 100 mg liofilizata D-63153 je rastvoreno u 4 ml 0,1% NaCl (primena depo preparata 25 mg/ml D-63153, klinička faza lb). Volonteri su bili muškarci, koj su primili injekcije od 10 mg po osobi intramuskularno. Nivoi D-63153 u plazmi su mereni u različito vreme nakon primene leka (vidi tabelu 3).
Rezultati pokazuju da je depo efekat potvrdjen kako preko niže vrednosti Cmaxi AUCo-24 u plazmi, tako i preko produžavanja tmax, tm i pogotovo preko porasta MRT (mean residence time-srednje vreme zadržavanja). Kod primene depo preparata je izmereno skoro isto AUCo -tposlednje, kao i kod primene ne-depo preparata (887,44 ng<*>h/ml u poredjenju sa 1165,93 ng<*>h/ml), što dakle pokazuje da obe kompozicije imaju sličnu bioraspoloživost. Kod primene u vidu depo preparata postiže se sporije oslobadjanje niVO L/max vrednost MRT, koja je više od dva puta veća.
Primer 5
Liofolizati koji sadrže 65 mg i 100 mg D-63153 su dobijeni i rekonstituisani sa rastvaračem, pri čemu je dobijen rastvor čija je koncentracija 25 mg D-63153/ml. Korišćeni rastvarači su'- voda za injekcije, 0,1% NaCl i 0,2% rastvor NaCl. U kojoj se meri menjaju koloidne osobine ovih rastvora ispitano je posredstvom njihove viskoznosti. Rezultati su popisani i prikazani na slici 2.
Primer 6
Liofillizati koji sadrže 100 mg D-663153 su dobijeni i rekonstituisani sa rastvaračem, pri čemu je dobijen rastvor čija je koncentracija 25 mg/ml. U cilju opisivanja promene u koloidnom sistemu koje nastaju posle rekonstitucije, priložena je slika 3 koja prati i prikazuje promene viskoznosti u funkciji od vremena stajanja ih vremena skladištenja nakon rekonstitucije.
Primer 7
Liofolizati koji sadrže 65 mg D-63153 su dobijeni i rekonstituisani sa 2,6 ml 0,1% rastvora NaCl, i dobijeni rastvor je u jednom slučaju primenjen s.c. kod pasa odmah nakon spravljanja leka (vreme stajanja nakon rekonstitucije: 0 minuta) (vidi sliku 4), a u drugom slučaju s.c. (vidi sliku 4) jedan sat nakon spravljanja leka (vreme stajanja nakon rekonstitucije<:>60 minuta). Nivo D-63153 je odredjivan u plazmi tokom perioda od 72 sata. Koloidni sistem koji nastaje agregacijom, se menja u toku vremena stajanja nakon rekonstitucije tako da se viskoznost sistema povećava. Ovo je u vezi sa malom promenom grafika zavisnosti nivoa u plazmi, što rezultuje time da se maksimalna koncentracija u plazmi smanjuje, a reproducibilnost grafika zavisnosti nivoa u plazmi se poboljšava.

Claims (58)

1. Farmaceutski gel preparati koji sadrže najmanje jedno farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje, su u prethodno odredjenoj količini čija je vrednost označena kao Xoptimaino( u mg peptida po ml preparata) pomešani sa vodenim rastvorom neorganske soli ili soli sirćetne kiseline u prethodno odredjenoj koncentraciji čija je vrednost Yoptimalno(u % težina/zapremina), pri čemu je moguće da se preparat primeni odmah po spravljanju ili nakon do 120 minuta stajanja, na šta treba posebno paziti, i moguće je da se vrednost XoPtimaino izabere pomoću test postupka A uključujući stepene dodavanja različitih količina Xn(broj različitih količina n, gde je n^l) (u mg) peptida, te se tako dobija niz smeša sa izotonim vodenim rastvorom manitola koje se primenjuju na ih u test sistemu i moguće je da se izabere količina XoPtimaino (u mg peptida po ml smeše) koja se u eksperimentu pokazala kao ona pri kojoj se postiže najpovoljniji nivo peptida u plazmi u test sistemu, posmatrano u odnosu na Cmax(maksimalna koncentracija u krvnoj plazmi) i tmax(vreme koje je potrebno da se postigne Cmax), i moguće je da se koncentracija Yoptimaino izabere pomoću test postupka B uključujući stepene dodavanja količine XoPtimaino (u mg peptida po ml smeše) peptida u spravljanju smeše sa nizom vodenih rastvora koji se razlikuju po koncentraciji Yn(broj različitih koncentracija n, gde je n ž l) (u % težina/zapremina) na ili u test sistemu i u cilju odabira koncentracije Yoptimaino(u % težina/zapremina) utvrdjena je kao ona koncentracija koja je u eksperimentu dala najveću vrednost koncentracije u plazmi Caktivno, gde je Cmin < Caktivno > C max(Cmi„ = najniža koncentracija peptida pri kojoj peptid još uvek ima odgovarajući farmaceutski efekat u eksperimentu). U isto vreme, on utiče na vrednost taktivno sve dok se ne postigne najveća koncentracija u plazmi, pri čemu se podrazumeva da je taktivno > tmax.
2. Farmaceutski preparat kako je traženo u patentnom zahtevu 1, koji je okarakterisan time što je farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje katjon.
3. Farmaceutski preparat kako je traženo u patentnom zahtevu 1, koji je okarakterisan time što je farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje anjon.
4. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 1, okarakterisan time što je farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje mono-, di- ili multivalentan katjonski ih anjonski peptid.
5. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 1, okarakterisan time što je farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje mono-, di- ili multivalentni amfolitni peptid.
6. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, okarakterisan time što farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje ima dužinu od 5 do 20 aminokiselina.
7. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, okarakterisan time što farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje ima dužinu od 8 do 12 aminokiselina.
8. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, okarakterisan time što je farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje GnRH analog.
9. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, okarakterisan time što je farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje GnRH antagonist.
10. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 9, okarakterisan time što je farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje odabrano iz grupe koju sačinjavaju cetroreliks, teverliks, abareliks, ganireliks, azalin B, antid, detireliks, ramoreliks, degareliks, D-63153 ili njena farmaceutski aktivna so ili njene smeše.
11. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 10, okarakterisan time što je farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje GnRH antagonist D-63153.
12. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što je neorganska so ih so sirćetne kiseline fiziološki prihvatljiva so.
13. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što je neorganska so ih so sirćetne kiseline odabrana iz grupe koju sačinjavaju natrijum hlorid, kalcijum hlorid, magenzijum hlorid, natrijum acetat, kalcijum acetat i magenzijum acetat.
14. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što je smeša farmaceutski aktivnog jonskog peptidnog jedinjenja i vodenog rastvora neroganske soh ili soli sirćetne kiseline tečna supsenzija ili polučvrsta disperzija.
15. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što je količina X farmaceutski aktivnog jonskog peptidnog jedinjenja u opsegu od 5 do oko 50 mg po ml u odnosu na ukupnu količinu farmaceutskog preparata.
16. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što je količina X farmaceutski aktivnog jonskog peptidnog jedinjenja u opsegu od 10 do oko 50 mg po ml u odnosu na ukupnu količinu farmaceutskog preparata.
17. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što je količina X farmaceutski aktivnog jonskog peptidnog jedinjenja u opsegu od 20 do oko 30 mg po ml u odnosu na ukupnu količinu farmaceutskog preparata.
18. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što je količina X farmaceutski aktivnog jonskog peptidnog jedinjenja u opsegu od oko 25 mg po ml u odnosu na ukupnu kohčinu farmaceutskog preparata.
19. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što je D-63153 farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje, i gde je količina X u opsegu od 5 do oko 50 mg po ml u odnosu na ukupnu količinu farmaceutskog preparata.
20. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što je D-63153 farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje, i gde je količina X u opsegu od 10 do oko 50 mg po ml u odnosu na ukupnu količinu farmaceutskog preparata.
21. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što je D-63153 farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje, i gde je količina X u opsegu od 20 do oko 30 mg po ml u odnosu na ukupnu količinu farmaceutskog preparata.
22. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što je D-63153 farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje, i gde je količina X oko 25 mg po ml u odnosu na ukupnu količinu farmaceutskog preparata.
23. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što je koncentracija Y vodenog rastvora soli neorganske ili sirćetne kiseline jednaka ili manja od 0.9% (težina/zapremina).
24. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što je koncentracija Y vodenog rastvora soli neorganske ili sirćetne kiseline u opsegu od oko 0.01 % do oko 0.9% (težina/zapremina).
25. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što je koncentracija Y vodenog rastvora soli neorganske ili sirćetne kiseline u opsegu od oko 0.05 % do oko 0.5 % (težina/zapremina).
26. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što je koncentracija Y vodenog rastvora soli neorganske ili sirćetne kiseline oko 0.1 % (težina/zapremina).
27. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što je neorganska so natrijum hlorid i time što je koncentracija Y u jednaka ili manja od 0.9 % (težina/zapremina).
28. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što je neorganska so natrijum hlorid i time što je koncentracija Y u opsegu od oko 0.01 % do oko 0.9 % (te žina/zap remina).
29. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što je neoganska so natrijum hlorid i time što je koncentracija Y u opsegu od oko 0.05 % do oko 0.5 % (težina/zapremina).
30. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što je neorganska so natrijum hlorid i time što je koncentracija Y oko 0.1 % (težina/zapremina).
31. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što je barem jedno od farmaceutski aktivnih jonskih peptidnih jedinjenja D-63153, i gde je neorganska so natrijum hlorid.
32. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što je barem jedno od farmaceutski aktivnih jonskih peptidnih jedinjenja D-63153, i gde je količina X oko 25 ml po ml preparata, i gde je neorganska so natrijum hlorid, i koncentracija Y je oko 0.1 % (težina/zapremina).
33. Postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata koji obuhvata faze A) uzimanja kohčine Xoptimum (u mg po ml finalnog preparata) najmanje jednog farmaceutski aktivnog peptidnog jedinjenja u liofilizovanom obliku i vodenog rastvora soli neorganske ili organske soli u koncentraciji sa vrednošću Yoptimum (težina/zapremina) i A) mešanje komponenata.
34. Postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata prema patentnom zahtevu 33, okarakterisan time što je farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje D-63153, i gde je neorganska so natrijum hlorid.
35. Postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata prema patentnom zahtevu 33, okarakterisan time što je farmaceutski aktivno jonsko peptidno jedinjenje D-63153, i gde je njegova količina oko 25 mg/ml, i gde je neorganska so natrijum hlorid, i njena koncentracija je oko 0.1% (te žina/zap re mina).
36. Postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, koji dalje obuhvata fazu sterilizacije peptida ozračivanjem sa gama zracima ih elektronskim snopom.
37. Postupak za proizvodnju farmaceutskog preparata prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, gde se dobijanje peptidne formacije odigrava uz upotrebu aseptičnih postupaka.
38. Kit za proizvodnju farmaceutskog preparata obuhvata predhodno fiksiranu količinu X (u mg po ml po završenom dobijanju) farmaceutski aktivnog jonskog peptidnog jedinjenja u liofilizovanom obhku i vodeni rastvor soli neorganske kiseline ih sirćetne kiseline u predhodno fiksiranoj koncentraciji Y% (težina/zapremina).
39. Kit prema patentnom zahtevu 36, okarakterisan time što je farmaceutski aktivno peptidno jonsko jedinjenje D-63153 u liofilizovanom obliku.
40. Kit prema patentnom zahtevu 36, okarakterisan time, što liofilizat od D-63153 dodatno obuhvata manitol.
41. Kit prema patentnom zahtevu 36, okarakterisan time što je neorganska so natrijum hlorid.
42. Kit prema bilo kojem od predhodnih patentnih zahteva, okarakterisan time što količina X jedinjenja D-63153 približno iznosi 25 mg po završenom dobijanju i time što je koncentracija vodenog rastvora natrijum hlorida približno 0,1% težina/zapremina.
43. Postupak za lečenje pacijenata primenom faramaceutski aktivnog peptidnog jedinjenja, okarakterisan time što se farmaceutski preparat, kao što je navedeno u svim prethodno pomenutim zahtevima, daje pacijentu preko injekcije subkutano ili intramuskularno.
44. Postupak prema bilo kojem od predhodno pomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što primenjen farmaceutski preparat pokazuje dugotrajnu, održavanu farmaceutsku aktivnost.
45. Postupak prema bilo kojem od predhodno pomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što primenjen farmaceutski preparat pokazuje dugotrajnu farmaceutsku aktivnost održavanu najmanje 4 nedelje.
46. Postupak prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što primenjen farmaceutski preparat pokazuje dugotrajnu farmaceutsku aktivnost održavanu najmanje 8 nedelja.
47. Postupak prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što primenjen farmaceutski preparat pokazuje dugotrajnu farmaceutsku aktivnost održavanu najmanje 12 nedelja.
48. Postupak za lečenje pacijenata sa hormonski zavisnim poremećajima primenom prethodno pomenutog faramaceutski aktivnog preparata subkutano ili intramuskularno, kod pacijenata kojima je ovakvo lečenje potrebno.
49. Postupak za lečenje pacijenata koji su oboleli od karcinoma prostate, subkutanom ili intramuskularnom primenom faramaceutskog preparata opisanog u bilo kojem od predhodno navedenih patentnih zahteva, kod pacijenata kojima je ovakvo lečenje potrebno.
50. Postupak za lečenje pacijenata koji su oboleli od karcinoma dojke, subkutanom ili intramuskularnom primenom faramaceutskog preparata iz bilo kojeg od gorepomenutih patentnih zahteva, kod pacijenata kojima je ovakvo lečenje potrebno.
51. Postupak za lečenje pacijenata koji su oboleli od mioma materice, subkutanom ili intramuskularnom primenom faramaceutskog preparata prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, kod pacijenata kojima je ovakvo lečenje potrebno.
52. Postupak za lečenje pacijenata koji su oboleli od endometrioze, subkutanom ili intramuskularnom primenom faramaceutskog preparata prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, kod pacijenata kojima je ovakvo lečenje potrebno.
53. Postupak za lečenje pacijenata koji su oboleli od pubertas praecox, subkutanom ili intramuskularnom primenom faramaceutskog preparata prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, kod pacijenata kojima je ovakvo lečenje potrebno.
54. Postupak za modifikovanje reproduktivne funkcije pacijenata, subkutanom ili intramuskularnom primenom faramaceutskog preparata prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, kod pacijenata kojima je ovakvo lečenje potrebno.
55. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što je smeša farmaceutski aktivnog jonskog peptidnog jedinjenja i vodenog rastvora neorganske soli ili soli sirćetne kiseline, molekuska disperzija ili koloidna smeša, koja može da ima tečnu ili polučvrstu konzistenciju.
56. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što kolidna disperzija nastaje rekonstitucijom.
57. Farmaceutski preparat prema bilo kojem od gorepomenutih patentnih zahteva, okarakterisan time što kolidna disperzija nastaje skladištenjem ili ostavljanjem smeše da stoji nakon rekonstitucije, dok se njena viskoznost menja u funkciji od vremena, te tako poboljšava reproducibilnost odloženog oslobadjanja aktivnog sastojka.
58. Kit koji sadrži liofilizovani farmaceutski aktivni peptid, na primer D-63153, i pored toga, gde je celishodno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata ih aditiva, i vodeni rastvor sa niskom koncentracijom neorganske soli, poželjno je natrijum-hloridom.
YUP-2005/0247A 2002-09-27 2003-09-26 Oblik za terapijsku primenu aktivnih peptida sa dugotrajnim oslobađanjem aktivnog sastojka i postupak za njihovo dobijanje RS20050247A (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41422502P 2002-09-27 2002-09-27
DE10245525A DE10245525A1 (de) 2002-09-27 2002-09-27 Darreichungsform für pharmazeutisch aktive Peptide mit anhaltender Wirkstofffreigabe (sustained release) und Verfahren zu deren Herstellung
DE10320051 2003-04-26
PCT/EP2003/010732 WO2004030650A2 (de) 2002-09-27 2003-09-26 Darreichungsform für pharmazeutisch aktive peptide mit anhaltender wirkstofffreigabe (sustained release) und verfahren zu deren herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050247A true RS20050247A (sr) 2007-06-04

Family

ID=43646377

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20050247A RS52966B (sr) 2002-09-27 2003-09-26 Oblik za terapijsku primenu aktivnih peptida sa produženim oslobađanjem aktivnog sastojka i postupak za njihovo dobijanje
YUP-2005/0247A RS20050247A (sr) 2002-09-27 2003-09-26 Oblik za terapijsku primenu aktivnih peptida sa dugotrajnim oslobađanjem aktivnog sastojka i postupak za njihovo dobijanje

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20050247A RS52966B (sr) 2002-09-27 2003-09-26 Oblik za terapijsku primenu aktivnih peptida sa produženim oslobađanjem aktivnog sastojka i postupak za njihovo dobijanje

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7884071B2 (sr)
EP (1) EP1565160B1 (sr)
JP (1) JP4898118B2 (sr)
KR (1) KR100633280B1 (sr)
CN (1) CN100509053C (sr)
AU (1) AU2003287950B2 (sr)
BR (1) BRPI0314546B8 (sr)
CA (1) CA2507524C (sr)
DK (1) DK1565160T3 (sr)
ES (1) ES2457019T3 (sr)
HR (1) HRP20050371B1 (sr)
IL (1) IL167415A (sr)
IS (1) IS7750A (sr)
ME (1) ME00509B (sr)
MX (1) MXPA05003318A (sr)
NO (1) NO338309B1 (sr)
NZ (1) NZ538928A (sr)
PL (1) PL208073B1 (sr)
RS (2) RS52966B (sr)
RU (1) RU2333743C2 (sr)
WO (1) WO2004030650A2 (sr)
ZA (1) ZA200502150B (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007205048B2 (en) * 2006-01-05 2013-07-04 Novartis Ag Methods for preventing and treating cancer metastasis and bone loss associated with cancer metastasis
US20070219811A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-20 Kim John S Method for using an internet-based CRM application to create an on-line leads marketplace
EP1891964A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-27 AEterna Zentaris GmbH Application of initial doses of LHRH analogues and maintenance doses of LHRH antagonists for the treatment of hormone-dependent cancers and corresponding pharmaceutical kits
CA2671925A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-10 Stryker Corporation Sustained-release formulations comprising crystals, macromolecular gels, and particulate suspensions of biologic agents
PT2252627T (pt) 2008-01-24 2017-07-24 Esperance Pharmaceuticals Constructos de fusão de domínio lítico e métodos para produzir e utilizar os mesmos
TWI442932B (zh) 2008-02-11 2014-07-01 Ferring Int Ct Sa 以ＧｎＲＨ拮抗劑治療攝護腺癌的方法
US8324347B2 (en) * 2009-02-24 2012-12-04 Institute For Systems Biology Methods of using halogenated peptides as internal standards for liquid chromatography-mass spectrometry
EP2424503B1 (en) * 2009-05-01 2017-07-05 Ferring BV Composition for the treatment of prostate cancer
MX343112B (es) 2010-01-13 2016-10-25 Ipsen Pharma Sas Proceso para la preparacion de composiciones farmaceuticas para la liberacion sostenida de analogos de somatostanina.
CN102204889B (zh) * 2011-05-23 2013-09-18 蚌埠丰原涂山制药有限公司 一种醋酸地加瑞克冻干粉针剂及其制备方法
SG11201407679PA (en) * 2012-06-01 2014-12-30 Ferring Bv Manufacture of degarelix
ITMI20121638A1 (it) * 2012-10-02 2014-04-03 Marco Sbracia Utilizzo di degarelix nel trattamento dell'endometriosi e di patologie ad essa correlate
AU2013337926B2 (en) 2012-10-30 2017-12-21 Esperance Pharmaceuticals, Inc. Antibody/drug conjugates and methods of use
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
MX391306B (es) * 2017-01-31 2025-03-21 Veru Inc COMPOSICIONES PARA LA LIBERACIÓN PROLONGADA DE ANTAGONISTAS DE LA HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINA (GnRH)
CA3075252C (en) * 2017-09-27 2020-12-08 Novel Pharma Inc. Long-acting palmitic acid-conjugated gnrh derivatives and pharmaceutical compositions containing same
JP7049464B2 (ja) * 2018-01-31 2022-04-06 浙江三花制冷集団有限公司 電動弁及び電動弁の製造方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5411951A (en) * 1984-10-04 1995-05-02 Monsanto Company Prolonged release of biologically active somatotropin
GB9108634D0 (en) 1991-04-23 1991-06-12 Ciba Geigy Pharmaceutical compositions
US6828415B2 (en) * 1993-02-19 2004-12-07 Zentaris Gmbh Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use
DE4305225A1 (de) * 1993-02-19 1994-08-25 Asta Medica Ag Neues Herstellverfahren für Cetrorelix Lyophilisat
DE4342091A1 (de) * 1993-12-09 1995-06-14 Asta Medica Ag Erzeugnisse zur Anwendung von initial hohen Dosen von Cetrorelix und Herstellung einer Kombinationspackung zur Verwendung bei Therapie von Krankheiten
US5595760A (en) * 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
US5942493A (en) * 1995-11-28 1999-08-24 Asta Medica Aktiengesellschaft LH-RH antagonists having improved action
US5916582A (en) * 1996-07-03 1999-06-29 Alza Corporation Aqueous formulations of peptides
CA2264562C (en) * 1996-08-30 2012-01-03 Peptech Limited Sustained peptide-release formulation
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
FR2776520B1 (fr) * 1998-03-25 2000-05-05 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation
CA2336879C (en) * 1998-07-20 2010-06-01 Peptech Limited Sustained-release formulations comprising peptides, polypeptides, proteins or nucleic acids as active ingredients
CO5160256A1 (es) * 1999-02-08 2002-05-30 Zentaris Ag Sales de peptidos farmaceuticamente activos para la liberacion sostenida y proceso de produccion
DE19911771B4 (de) * 1999-03-17 2006-03-30 Zentaris Gmbh LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung
US7005418B1 (en) * 1999-09-23 2006-02-28 Zentaris Gmbh Method for the therapeutic management of extrauterine proliferation of endometrial tissue, chronic pelvic pain and fallopian tube obstruction
US6635739B2 (en) * 1999-10-15 2003-10-21 Theresa Siler-Khodr Non-mammalian GnRH analogs and uses thereof in regulation of fertility and pregnancy
DE10024451A1 (de) * 2000-05-18 2001-11-29 Asta Medica Ag Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung
GB0117057D0 (en) 2001-07-12 2001-09-05 Ferring Bv Pharmaceutical composition
EP1674082A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20050371B1 (hr) 2014-09-26
WO2004030650A3 (de) 2004-07-15
US7884071B2 (en) 2011-02-08
KR100633280B1 (ko) 2006-10-16
NZ538928A (en) 2006-10-27
RU2333743C2 (ru) 2008-09-20
EP1565160A2 (de) 2005-08-24
US20050282731A1 (en) 2005-12-22
CN100509053C (zh) 2009-07-08
NO20052041L (no) 2005-06-10
BRPI0314546A8 (pt) 2015-12-15
BRPI0314546B1 (pt) 2020-04-07
ME00509B (me) 2011-10-10
HRP20050371A2 (en) 2005-06-30
RS52966B (sr) 2014-02-28
MXPA05003318A (es) 2005-09-12
RU2005113163A (ru) 2005-10-10
PL208073B1 (pl) 2011-03-31
CA2507524C (en) 2012-12-11
IS7750A (is) 2005-03-17
NO338309B1 (no) 2016-08-08
EP1565160B1 (de) 2014-01-22
BR0314546A (pt) 2005-08-09
AU2003287950B2 (en) 2009-01-29
CA2507524A1 (en) 2004-04-15
HK1081855A1 (zh) 2006-05-26
ES2457019T3 (es) 2014-04-24
PL376446A1 (en) 2005-12-27
BRPI0314546B8 (pt) 2021-05-25
IL167415A (en) 2014-05-28
JP2006505538A (ja) 2006-02-16
ZA200502150B (en) 2005-11-30
DK1565160T3 (da) 2014-04-28
CN1684703A (zh) 2005-10-19
AU2003287950A1 (en) 2004-04-23
WO2004030650A2 (de) 2004-04-15
KR20050084829A (ko) 2005-08-29
JP4898118B2 (ja) 2012-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4033498B2 (ja) 持続した薬物送達のための水不溶性複合体を含む薬学的処方物
RS20050247A (sr) Oblik za terapijsku primenu aktivnih peptida sa dugotrajnim oslobađanjem aktivnog sastojka i postupak za njihovo dobijanje
EP1404357B1 (en) Gonadotropin releasing hormone antagonist in gel-forming concentrations
WO2016059592A1 (en) Stable injectable composition of peptide drugs and process for its preparation
AU768882B2 (en) Sustained release salts of pharmaceutically active peptides and their production
HK1081855B (en) Administration form for pharmaceutically active peptides with sustained release and method for the production thereof