RS20050318A - Supstituisani tetralini i indani - Google Patents

Supstituisani tetralini i indani

Info

Publication number
RS20050318A
RS20050318A YUP-2005/0318A YUP20050318A RS20050318A RS 20050318 A RS20050318 A RS 20050318A YU P20050318 A YUP20050318 A YU P20050318A RS 20050318 A RS20050318 A RS 20050318A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ylsulfanyl
ureido
methyl
ethyl
trifluoromethoxyphenyl
Prior art date
Application number
YUP-2005/0318A
Other languages
English (en)
Inventor
Xiaoli Chen
Jay Matthews
Jung Lee
Philip Rybczynski
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V., filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.,
Publication of RS20050318A publication Critical patent/RS20050318A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Pronalazak predstavlja jedinjenja tetralina i indana, kompozicije koje ih sadrže i postupke njihovog korišćenja kao modulatora PPAR alfa da bi se lečila ili inhibirala progresija na primer dislipidemije.

Description

SUPSTITUISANI TETRALINII IND ANI
Ova prijava vodi prioritet od privremene patentne prijave US br. 60/419,935 podnete 21 Oktobra 2002 i privremene prijave US br. 60/495,270 podnete 15 Avgusta 2003 pod nazivom 'Supstituisani tetralini i kidani'.
Ovaj pronalazak se odnosi na supstituisane derivate tetralina i indana, kompozicije koje ih sadrže i postupke za njihovo korišćenje.
Član familije nuklearnih receptora, grupe faktora traskripcije aktiviranih ligandom, aktiviran proliferacijom peroksizoma alfa receptor (PPAR alfa) je neophodni faktor transkripcije koji reguliše gene koji se odnose na metabolizam-masnih kiselina i dejltvo insulina.
PPAR alfa receptori su predominatno nađeni u jetri. Geni koje reguliše PPAR alfa, uključuju enzime koji su uključeni u beta oksidaciju masnih kiselina, transporni protein masnih kiselina u jetri i apo Al, važnu komponentu lipoproteina viskoke gustine (HDL). Selektivno, agonisti PPAR alfa visokog afiniteta povećavaju oksidaciju masnih kiselina u jetri, koja zauzvrat smanjuje trigliceride koji cirkulišu i slobodne masne kisleine. Smanjenje triglicerida koji cirkulišu može posredovati u primećenom padu ili poboljšanju u rezistentnosti na insulin kod insulin rezistentnih životinja ili životinja sa šećernom bolesti kada se lece sa PPAR alfa agonistima. Takvo lečenje gojaznosti na životinjskom modelu je u vezi sa gubitkom težine. Poznati u lečenju hiperlipidemije, fibrati su slabi PPAR alfa agonisti.
Primeri poznatih PPAR alfa agonista različito korisnih u hiperlipidemiji, šećernoj bolesti ili aterosklerozi uključuju fibrate kao što su fenofibrati (Fournier), gemfibrozil (Parke-Davis/Pfizer, Mylan, Watson), klofibrat
(Wyeth-Ayerst, Novopharm), bezafibrat i ciprofibrat i ureidofibrati kao što su GW 7647, GW 9578 i GW 9820 (GlaxoSmithKline).
Pronalazak predstavlja jedinjenja donje formule (I):
ili njene farmaceutski prihvatljive soli, Ci_6estre ili d-6 amide, gde
svaki od Rji R2su nezavisno H, d.6alkil, (CH2)mNRaRb, (CH2)mOR8, (CH2)mNH(CO)R8ili (CH2)mC02R8gde svaki od Ra, Rbi R8je nezavisno H ili Ci.6alkil, ili Rii R2uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani su C3-C7cikloalkil;
m je između 1 i 6;
nje 1 ili 2;
X je O ili S; gde X je u položaju 5 ili 6 gde nje 1; i gde X je u položaju 6 ili 7 kada nje 2;
R3je H, fenil, Ci.3alkoksi, Ci.3alkiltio, halo, cijano, d.6alkil, nitro, NR9R10, NHCORio, CONHR10i COORi0; i R3 je orto ili meta prema X;
R4 je H ili -(d.5alkilen)R15, gde R15 je H, Ci.7alkil, [di(d-2alkil)amino](C,.6alkilen), (Ci.3alkoksiacil)(Ci.6alkilen), Ci.6alkoksi, C3.7alkenil ili C3.8alkinil, gde R4nema više od 9 ugljenikovih atoma; R4takođe može biti -(d-5alkilen)R15gde R15je C3.6cikloalkil, fenil, fenil-O-fenil-S- ili 5-6 -člani heterocikl sa između 1 i 2 heteroatoma izabrana od N, O i S;
YjeNH, NH-CH2 ili O;
svaki od R5i R7je nezavisno izabran od H, Ci.6alkil, halo, cijano, nitro, CORn, COORn, CMalkoksi, CMalkiltio, hidroksi, fenil, NRnR12i 5-6 člani heterocikl sa između 1 i 2 heteroatoma izabranih od N, O i S;
R<5je izabran od Ci.6alkil, halo, cijano, nitro, CORn, COOR13, CMalkoksi, Cm alkiltio, hidroksi, fenil, NR13R14i 5-6 člani heterocikl sa između 1 i 2 heteroatoma izabrana od N, O i S;
pored toga, svaki od R5i R<j ili R<s i R7mogu biti uzeti zajedno kao bivalentna grupa, zasićena ili nezasićena, izabrana od -(CH2)3-, -(CH2)4- i (CH,.2)pN(CH1.2)q,
p je 0-2 i q je 1-3, gde je zbir (p+q) bar 2;
svaki od R9i R10je nezavisno Ci.6alkil;
svaki Rn, R12, Rj3i R!4 je nezavisno H ili Ci^alkil;
gde svaki od hidrokarbilnih i heterokarbilnih grupa može biti supstituisan sa između 1 i 3 supstituenta nezavisno izabranih od F, Cl, Br, I, amino, metil, etil, hidroksi, nitro, cijano i metoksi.
Pronalazak se takođe odnosi na kompozicije koje uključuju jedan ili više jedinejnja formule (I) i farmaceutski nosač ili ekscipijent.
Ove kompozicije i donji postupci mogu dalje uključivati dodatatna farmaceutski aktivna sredstva, kao što su sredstva za snižavanje lipida ili sredstva za snižavanje krvnog pritiska ili oba.
Još jedan aspekt prema pronalasku uključuje postupke korišćenja opisanih jedinjenja ili kompozicija u različitim postupcima za sprečavanje, lečenje ili inhibiciju napredovanja, bolesti u kojoj posreduje PPAR alfa. Primeri bolesti u kojima posreduju PPAR alfa uključuju dislipidemiju i aterosklerozu. Dislipidemija uključuje hipertrigliceridemiju, hiperholesterolemiju, mešovitu hiperlipidemiju i hipo-HDL-holesterolemiju. Na primer, dislipidemija može biti jedna ili više od sledećih: niski HDL (<35 ili 40 mg/dl), visoki trigliceridi (>200 mg/dl) i visoki LDL (>150 mg/dl). Dodatne karakteristike i prednosti pronalaska će biti očigledne iz detaljne diskusije, primera i patentnih zahteva koji slede.
A. Izrazi
Sledeći izrazi koji su dole definisani, kao takvi su korišćeni u čitavom opisu.
'Alkil' uključuje opciono supstituisane ravne i razgranate ugljovodonike sa bar jednim vodonikom uklonjenim da bi nastala radikalska grupa. Alkil grupe uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, 1-metilpropil, pentil, izopentil, sec-pentil, heksil, heptil, oktil i tako dalje. Alkil uključuje cikloalkil, kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
'Alekenil' uključuje opciono supstituisane ravne i razgranate ugljovodonične radikale kao gore, sa bar jednom ugljenik-ugljenik dvostrukom vezom (sp<2>). Alkenili uključuju etenil (ili vinil), prop-l-enil, prop-2-enil (ili alil), izopropenil (ili 1-metilvinil), but-l-enil, but-2-enil, butadienili, pentenili, heksa-2,4-dienil i tako dalje. Radikali ugljovodonika imaju mešavinu dvostrukih i trostrukih veza kao što su 2-penten-4-inil ovde su grupisani kao alkinili. Alkenil uključuje cikloalkenil.Cisitransili (E) i (Z) oblici su uključeni u obim ovog pronalaska.
'Alkinil' uključuje opciono supstituisane ravne i razgranate ugljovodonične radikale kao gore, sa bar jednom ugljenik-ugljenik trostrukom vezom (sp). Alkinili uključuju etinil, propinile, butinile i pentinile. Ugljovodonični radikali koji imaju smešu dvostruki i trostrukih veza kao što su 2-penten-4-inil su ovde grupisani kao alkinili. Alkinil ne uključuju cikloalkinil.
'Alkoksi' uključuje opciono supstituisani ravanu ili razgranatu alkil grupu sa krajnjim kiseonikom koji vezuje alkil grupu i ostatak molekula. Alkoksi uključuje metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, t-butoksi, pentoksi i tako dalje. 'Aminoalkil', 'tioalkil' i 'sulfoalkil' su analogni alkoksi pri čemu je kranji kiseonikov atom iz alkoksi zamenjen sa, respektivno , NH (ili NR), S i S02. Heteroalkil uključuje alkoksi, aminoalkil, tioalakil i tako dalje.
'Aril' uključuje fenil, naftil, bifenilil, tetrahidronaftil, idenil i tako dalje od kojih bilo koji može bit opciono supstituisan. Aril takođe uključuje arilakil
grupe kao što su benzil, fenetil i fenilpropil. Aril uključuje sistem prstenova koj sadrži opciono supstituisani 6-člani karbociklični aromatični prsten, pomenuti sistem može biti biciklični, premošćeni i/ili kondenzovan. Sistem može uključivati prstene koji su aromatični ili delimično ili potpuno zasićeni. Primerni sistema prstenova uključuju indenil, pentalenil, 1-4-dihidronaftil, indanil, benzimidazolil, benzotiofenil, indolil, benzofuranil, izohinolinil i tako dalje.
'Heterociklil' uključuje opciono supstituisane aromatične i nearomatične prstenove koji imaju ugljenikove atome i bar jedan heteroatom (O, S, N) ili heteroatomski deo (SO2, CO, CONH, COO) u prstenu. Ukoliko drugačije nije ukazano, heterociklični radikal može imati valence koje ih povezuju za ostatkom molekula preko ugljenikovog atoma, kao što je 3-furil ili 2-imidazolil, ili preko heteroatma kao što je N-piperidil ili 1-pirazolil. Poželjno monociklični heterocikl ima između 5- i 7-atoma u prstenu, ili između 5 i 6 atoma u prstenu, koji može biti između 1 i 5-heteroatoma ili heteroatomnih grupa u"prstenu i poželjno između 1 i 3, ili između 1 i 2. Heterociklil može biti zasipen, nezasićen, aromatični (na pr. heteroaril), nearomatični ili kondenzovani.
Heterociklil takođe uključuje spojene na pr, biciklične prstenove kao što su oni općino kondenzovani sa orjpiono supstituisanim karbocikličnim ili heterocikličnim pet- ili šesto-članim aromatičnim prstenom. Na primer, 'heteroaril' uključuje opciono supstituisane šesto-člane heteroaromatične prstenove koji sadrže 1, 2 ili 3 atoma azota kondenzovane sa opciono supstituisanim pet- ili šesto-članim karbocikličnim ili heterocikličnim aromatičnim prstenom. Pomenuti heterociklični pet- ili šesto-člani aromatični prsten kondenzovan sa pomenutim pet- ili šesto-članim aromatičnim prstenom može sadržati 1, 2 ili 3 atoma azota, gde je šesto-člani prsten ili 1,2 ili 3 heteroatoma izabranih od kiseonika, azota i sumpora gde je petočlani prsten.
Primeri heterocikla uključuju tiazolil, furil, tienil, piranil, izobenzofuranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, indolil, indazolil, purinil, hinolil, furazanil, pirolidinil, pirolinil, imidazolinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidil, piperazinil, indolilil i morfolinil. Na primer, poželjni heterociklili ili heterociklčni radikali uključuju morfolinil, piperazinil, pirolidinil, piridil, cikloheksilimino, tienil i poželjnije piperidil ili morfolinil.
Primeri koji prikazuju heteroaril su tienil, furanil, pirolil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, benzotienil, benzofuranil, benzoimidazolil, benzooksazolil, benzotiazolil.
'Acil' se odnosi na karbonilni deo vezan za ili vodonikov atom (tj. formil grupa) ili opciono supstituisan alkil ili alkenil lane ili heterociklil.
'Halo' ili 'halogen' uključuju fluoro, hloro, bromo i jodo i poželjno fluoro ili hloro kao supstituent na alkil grupi, sa jednim ili više halo atoma, kao što su trifluorometil, trifluorometoksi, trifluorometiltio, difluorometoksi ili flurometiltio.
'Alkandiil' ili 'alkilen' predstavlja ravnolančani ili razgranati opciono susptituisani bivalentni alkan radikal kao što su na primer metilen, etilen, propilen, butilen, pentilen ili heksilen.
'Alkendiil' predstavlja analogno gore pomenutom, ravanolančani ili razgranati opciono susptituisani bivalentni alken radikal kao što su na primer propenilen, butenilen, pentenilen ili heksenilen. Kod takvih radikala, ugljenikov atom koji vezuje azotov atom poželjno ne treba da bude nezasićen.
'Aroil' se odnosi na karbonilni deo vezan za opciono supstituisanu aril ili heteroaril grupu, gde aril ili heteroaril imaju gore date definicije. Naročito benzoil je fenilkarbonil.
Kao što je ovde definisano, dva radikala, zajedno sa atomom (ima) za koje du vezani mogu dati opciono supstituisani 4- do 7-, 5- do 7- ili 5- do 6-člani karbociklični ili heterociklični prsten, koji može biti zasićeni, nezasićeni ili aromatični. Pomenuti prsteni mogu biti kao što je gore definisano u kratkom prikazu pronalaska. Određeni primeri takvih prstena su dati u delu koji sledi.
'Farmaceutski prihvatljive soli, estri i amidi' uključuju karboksilatne soli, adicione soli amino kiselina, estre i amide koji su u okviru razumljivog odnosa korist/rizik, farmakološki efikasnih i sposobnih za kontakt sa tkivima pacijenata bez neželjene toksičnosti, iritacije ili alergijskog odgovora. Ove soli, estri i amidi mogu biti na primer, C^alkil, C3.8cikloalkil, aril, C2.loheteroaril ili C2-ionearomatične heterociklične soli, estri i amidi. Soli, slobodne kiseline i estri su poželjniji nego amidi na terminalnom
karboksilatnom /karboksilnoj kiselinskoj grupi sa leve strane formule (I). Reprezentativne soli uključuju hidrobromide, hidrohloride, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, oksalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, laktate, fosfate, tozilate, citrate, maleate, fumarate, sukcinate, tartarate, naftilate, mezilate, glukoheptonate, laktobionate i laurilsulfonate. Ovi mogu da uključuju katjone alkalnih metala i zemnoalkalnih metala kao što su natrijum, kalijum, kalcijum i magnezijum, kao i netoksični amonijum, kvaterarni amonijum i amin katjone kao što su tetrametil amonijum, metilamin, trimetilamin i etilamin. Videti primer, S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts', J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19 koji su uključeni ovde kao referenca. Reprezentativni farmaceutski prihvatljivi amidi prema pronalasku uključuju one koji potiču iz amonijaka, primarni Ci.6alkil amini i sekundarni di (Ci_6alkil)amini. Sekundarni amini uključuju 5- ili 6-člani heterociklični ili heteroaromatične prstenove koje sadrže bar jedan azotov atom i opciono između 1 i 2 dodatna heteroatoma. Poželjni amidi potiču od amonijaka, Ci.3alkil primarnih amina i di(Ci.2alkil)amina. Reprezantativni farmaceutski prihvatljivi estri prema pronalsku uključuju Ci.7cikloalkil, fenil i fenil(Ci.6)alkil estre. Poželjni estri uključuju metil i etil estre.
'Pacijent' ili 'subjekt' uključuje sisare kao što su ljudi i životinje (psi, mačke, konji, pacovi, zečevi, miševi, nehumani primati) kojima je potrebno posmatranje, eksperiment, lečenjjj ili sprečavanje u vezi sa relevantnim bolestima ili stanjima. Poželjno pacijent ili subjekt je čovek.
'Kompozicija' uključuje proizvod koji se sastoji od navedenih sastojaka u navedenim količinama kao i proizvodi koji su posledica kombinacije navedenih sastojaka u navedenim količinama.
'Terapeutski efikasna količina' ili 'efikasna količina' označava količinu aktivne komponente ili farmaceutskog sredstva koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u sistemu tkiva, životinjskom ili humanom koje je ustanovljeno od istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničara, koja uključuje ublažavanje simptoma ili poremećaja koja se leče.
Uzimajući u obzir različite radikale u ovom opisu i u patentnim zahtevima, učinjene su tri opšte primedbe. Prva primedba se tiče valence. Svi ugljovodonični radikali, i kada su zasićeni, nezasićeni ili aromatični, ili kada su ili nisu ciklični, ravnolačnani ili razgrnati i takođe slični sa svim heteocikličnim radikalima, svaki radikal uključuje supstituisane radikale toga tipa i monovalentne, bivalentne i multivalentne kao što je ukazano u konteksu patentnih zahteva. Kontekst će ukazivati daje susptituent alkilen ili ugljovodonični radikal sa bar dva uklonjena atoma vodonika (bivalentni) ili više ukonjenih atoma vodonika (multivalentni). Primer bivalentnih radikala koji vezuje dva dela molekula je Y u fomuli (I) koji povezuje fenil supstituisan sa R5, Rg i R7sa ostatakom molekula.
Drugo, radikali ili strukturni fragmenti kao što je ovde definisano se podrazumevaju uključuju supstituisane radikale ili strukturne fragmente. Hidrokarbili uključuju monovalentne radikale koje sadrže ugljenik i vodonik kao što su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil i cikloalkenil (i aromatični i nezasićeni) kao i odgovarajući divalentni (ili multivalentni) radikali kao što su alkilen, alkenilen, fenilen i tako dalje. Heterokarbili uključuju monovalentne i divalentne (ili multivalentne radikale) koji sadrže ugljenik, opciono vodonik i bar jedan heteroatom. Primeri monovalentnih heterokarbila uključuju acil, aciloksi, alkoksiacil, heterociklil, heteroaril, aroil, benzoil, dialkilamino, hidroksialkil i tako dalje. Korišćenjem 'alkil' kao primera, 'alkil' treba razumeti da uključuje supstituisani alkil koji ima jedan ili više supstituenata, između 1 i 5, 1 i 3, ili 2 i 4 supstituenata. Supstituenti mogu biti isti (dihidroksi, dimetil), slični (hloro fluoro) ili različiti (hlorobenzil ili aminometil-supstituisani). Primeri susptituisanih alkila uključuju haloalkil (kao što je fluorometil, hlorometil, difluorometil, perhlorometil, 2-bromoetil, trifluoro metil i 3-jodociklopentil), hidroksialkil (kao što su hidroksimetil, hidroksietil, 2-hidroksipropil, aminoalkil (kao što je aminometil, 2-aminoetil, 3-aminopropil i 2-aminopropil), nitroalkil, alkilalkil, i tako dalje. Di (Ci-6alkil)amino grupe uključuju nezavisno izabrane alkil grupe, da daju na primer, metilpropilamino i izopropilmetilamino pored dialkilamino grupa koje imaju dve iste alkil grupe kao što su dimetilamino il dietilamino.
Treće, obuhvaćena su samo stabilna jedinjenja. Na primer, gde je NRnR12grupa i R može biti alkenil grupa, dvostruka veza je bar jedan ugljenik uklonjen od azota da bi se onemogućio nastanak enamina. Slično, gde -
(CH2)p-N(CH2)q- mogu biti nezasićeni, odgovarajući atomi vodonika su uključeni ili izostavljeni kao što je prikazano u -(CH2)-N=(CH)-(CH2)- ili -
(CH2)-NH-(CH)=(CH)-.
Jedinjenj a prema pronalasku su dalje opisana u seledećem delu.
B. Jedinjenj a
Prikazani pronalazak predstavlja kompozicije i postupke korišćenja jedinjenja prema formuli (I) kao što je opisano u kratkom prikazu pronalaska. Primeri uključuju ona jedinjenja u kojima: (a) jedan od Ri i R2 je metil ili etil; (b) gde svaki od Rii R2je metil; (c) Rii R2uzeti zajeno su ciklobutil ili ciklopentil; (d) R3je H; (e) R4je H ili C2.7alkil; (e) R4je H ili C2.5alkil; (f) R4je etil; (g) R4je H; (h) n je 1; (i) n je 2;( j)Y je NHCH2; (k) Y je NH; (1) X je S; (m) X je O; (n) bar jedan od R5 i R7 je H; (o) R* je C,.4alkil, halometoksi ili halotiometoksi; (p) R<5 je t-butil, izopropil, trifluorometil, trifluorometoksi, trifluorotiometoksi, difluorometoksi ili dimetilamino; (q) R3je H, R4je C2.7alkil i Y je NH; (r) R4je C2.5alkil; (s) R6je ciklopropilmetil, izopropil, izobutil, metiletilamino ili dietilamino; (t)
(S) enantiomer u C-2 položaju na indanu ili tetralinu; (u) (R) enantiomer na C-2 položaju indana ili tetralina; (v) gde R15je C1.7alkil, [di(Ci.2alkil)amino](Ci-6alkilen), (Ci.3alkoksiacil)(Ci.6alkilen), CMalkoksi, C3_7alkenil ili C3.galkinil; i(w) R? je trifluorometiltio ili trifluorometoksi; ili (x) kombinacije gore navedenog.
Dodatno poželjna jedinjenja uključuju:
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-ureido]-1,4-difluoro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina 2-{4-Hloro-6-[l-etil-3-(4-trifluorometoksi-fenil)ureido]-l-fluoro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina 2-{3-Etil-6-[l-etil-3-(44rilfuorometoksi-fenil)ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina Etil estar 3-(1 -karboksi-1 -metil-etilsulfanil)-7-[ 1 -etil-3-(4-trifluorometoksi-fenil)ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilne kiseline
2-{6-[Etil-(4-trifluorometoksifenoksikarbonil)-amino]-3-fluoro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil} -2-aaetilpropionska kiselina
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]-3-metoksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]-3-hloro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]-3-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]-3-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]-3-trifluorometoksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
2-{6-[l-Etil-3-(4-hidroksifenil)-ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
2-(6-[4-Aminofenil)-1-etil-ureido]-3-metoksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina
Najpoželjnije jedinjenja su izabrana od
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina
2-{6-[3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina
2- {2-[ 1 -Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]-indan-5-ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina 2-{2-[l-Etil-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)-ureido]-indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]-3-fluoro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina i 2-Metil-2-{2-[l-propil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]-indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
Srodna jedinjenj a
Pronalazak obezbeđuje opisana jedinjenja i blisko povezane farmaceutski prihvatljive oblike opisanih jedinjenja, kao što su soli, estri, amidi, kiseline, hidrati ili solvati; maskirani ili zaštićeni oblici; i racemske smeše ili enantiomerno ili optički čisti oblici. Srodna jedinjenja takođe uključuju jedinjenja prema pronalasku koja su modifikovana da se mogu detektovati, na pri• mer obeležena sa 1 ftF za upotrebu pri ispitivanju u pozitronskoj emisionoj tomografiji (PET-possitron emission tomographv) ili kompijuterskoj tomografiji emisije jednog fotona (SPECT-single-photon emission computed tomographv).
Pronalasci takođe uključuju opisana jedinjenja koja imaju jedan ili više funkcionalnih grupa (na pr. hidroksil, amino ili karboksil) maskiranih sa zaštitnom grupom. Videti na pr. Greene i Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis. 3rd ed., (1999) John Wiley & Sons, NY. Neki od ovih maskiranih ili zaštićenih jedinjenja su farmaceutski prihvatljivi; drugi će biti korisni kao intermedijeri. Ovde opisani sintetički intermedijeri i postupci i njihove manje modifikacije su takođe u okviru obima pronalaska.
ZAŠTITNE GRUPE ZA HIDROKSILNU GRUPU
Zaštita za hidroksilne grupe uključuje metil etrE, supstituisane metil etre, supstituisane etil etre, supstituisane benzil etre i silil etre.
SupstituisaNi metil etri
Primeri supstituisanih metil etara uključuju metoksimetil, metoksitiometil, t-butiltiometil, benziloksimetil, p-metoksibenziloksimetil, (4-metoksifenoksi)mefil, t-butoksimetil.
Supstituisani Etil etri
Priemri supstituisanih etil etara uključuju 1-etoksietil, 1-metil-1-metoksietil, 1 -metil- 1-benziloksietil, 2,2,2,-trihloroetil, t-butil, alil, p-hlorofenil, p-metoksifenil i benzil. -
Supstituisani benzil etri
Priemri supstituisaniH benzil etara uključuju p-metoksibenzil, 3,4-dimetoksibenzil, p-halobenzil, ^ 2,6-dihlorobenzil, p-cijanobenzil, p-fenilbenzil, difenilmetil.
Estri
Pored Etara, hidroksil grupa može biti zaštićena estrom. Priemri estara uključuju formijate, benzoilformijate, acetate, trihloroacetate, trifluoroacetate, metoksiacetate, fenoksiacetate, p-hlorofenoksiacetate, benzoate.
Sulfonati
Primeri sulfonata uključuju sulfate, metansulfonate (mezilate), benzilsulfonate i tozilate.
ZAŠTITNE GRUPE ZA AMINO GRUPU
Zaštitne grupe amino grupe uključuju karbamate, amide i specijalne -NH zaštitne grupe.
Primeri karbamata uključuju metil i etil karbamate, supstituisane etil karbamate, potpomognuto cepanje karbamata, fotolitičko cepanje karbamata, derivate tipa urea i raznovrsne karbamate.
Karbamati
Primeri metil i etil karbamata uključujz metil i etil, 9-fiuorenilmetil i 4-metoksifenacil.
Supstituisani etil
Primeri supstituisanih etil karbamata uključuje 2,2,2-trihloroetil, 2-feniletil, t-butil, vinil, alil, 1-izopropanil, benzil, p-metoksibenzil, p-nitrobenzil, p-bromobenzil, p-hlorobenzil, 2,4-dihlorobenzil i difenilmetil.
Fotolitičko cepanje
Primeri fotolitičkog cenanja uključuju m-nitrofenil, 3,5-dimetoksibenzil, onitrobenzil, 3,4-dimetoksi-6-nitrobenzil i fenil(o-nitrofenil)metil.
Amidi
Primeri amida uključuju N-formil, N-acetil, N-trihloroacetil, N-trifluoroacetil, N-fenilacetil, N-3-fenilpropionil, N-pikolinoil, N-3-piridilkarboksamid, N-benzoil, N-jj-fenilbanzoil i ftaloil.
ZAŠTITNE GRUPE ZA KARBONILNU GRUPU
Ciklični acetali i ketali
Primeri cikličnih acetala i ketala uključuju 1,3-dioksane i 5-metilen-l,3-dioksane. i
ZAŠTITNE GRUPE ZA KARBOKSILNU GRUPU
Estri
Supstituisani metil estri
Primeri supstituisanih metil estara uključuju 9-fluorenilmetil, metoksimetil, metoksitiometil, metoksietoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, benziloksimetil, fenacil, p-bromofenacil, a-metilfenacil i p-metoksifenacil. Primeri estara takođe uključuju ravne lance ili razgranate alkil estre kao što su terc-butil, etil, propil, izopropil i butil.
Supstituisani benzil estri
Primeri supstituisanih benzil estara uključuju trifenilmetil, difenilmetil, 9-antrilmetil, 2,4,6-trimetilbenzil,/?-bromobenzil, onitrobenzil, p-nitrobenzil, p-metoksibenzil, 2,6-dimetoksibenzil, piperonil, 4-pikolil i />-P-benzil.
Silil estri
Primeri silil estara uključuju trimetilsilil, trietilsilil, /-butildimetilsilil,i-propildimetilsilil, fenildimetilsilil i di-f-butilmetilsilil.
C. Postupci sinteze
Pronalazak obezbeđuje postupke pripremanja opisanih jedinjenja prema tradicionalnim postupcima orgasnke sinteze kao osnove ili kombinovanih postupka sinteze. Šema K do 10 opisuje sugerisane sintetske puteve. Korišćenjem ovih šema, donjih uputstava i primera, osoba iz struke može razviti analogne ili slične postupke za data jedinjenja koja su u okviru pronalaska.
Osoba iz struke će znati da sinteze jedinjenja prema prikazanom pronalsku mogu se postići nabavljanjem intermedijera ili zaštićenih intermedijernih jedinjenja opisanih na bilo kojoj ovde prikazanoj šemi. Osoba iz struke će dalje znati da u toku bilo kog postupka pripremanja jedinjenja u prikazanom pronalsku, može biti neophodno i/ili poželjno zaštititi osetljive ili reaktivne grupe na bilo kom molekulu. Ovo se može postići pomoću konvencionalnih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u 'Protective Groups in Organic Svnthesis?, John Wiley & Sons, 1991. Ove zaštitine grupe mogu biti uklonjene u pogodnom stupnju korišćenjem postupaka iz stanja tehnike.
Primeri opisanih sintetskih puteva uključuju sintetski primer 1 do 57. Jedinjenja analogna željenim jedinjenj ima prema primerima mogu biti i u mnogo slučajeva su bila napravljena na sličan način. Opisana jedinjenja su korišćena u osnovnom ispitivanju i kao farmaceutska sredstva kao što je opisano u sledećem delu.
Opšta uputstva
Poželjne sinteze formule 14, gde X je S (i R3je H) su pokazane na Šemama 1-5.
Skraćenice ili akronimi koji su ovde korišćeni uključuju:
AcOH (glacijalna sirćetna kiselina); DCC (1,3-dicikloheksilkarbodiimid); DCE (1,2-dihloroetan); DIC (2-diemtilaminoizopropil hlorid hidrohlorid); DIEA (diizopropiletilamin); DMF (dimetilformamid); EDC (l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid); EtOAc (etil acetat);raCPBA(3-hloroperoksibenzoeva kiselina); NMI (1-metilimidazol); TEA (trietilamin); TFA (trifluorosirćetna kiselina); THF (tetrahidrofuran); TMEDA (N,N,N', N'-tetrametiletilendiamin).
Prema šemi 1, tetralini mogu biti napravljeni konverzijom jedinjenja 1 u jedinjenje 2. Na primer, metoksi-2-tetralon, kao što je 6-metoksi-2-tetralon, može biti tretiran sa reagensom kao što je amonijum acetat ili amonijak ili hidroksilamin. Odgovarajući imini mogu biti redukovani sa odgovarajućim sredstvom za redukciju, kao što he natijum borhidrid, natrijum cijanoborohidrid ili natrijum triacetoksiborohidrid i rezultujući oksim mogu biti redukovani katalitički korišćenjem paladijuma ili platine u polarnom protičnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol ili etil acetat da bi se dobilo racemsko jedinjenje 2. Pripremanje hidrohloridne soli može biti lako izvedeno od strane čoveka iz struke.
Prema šemi 2, indani mogu biti pripremljeni konverzijom jedinjenja 3 u jedinjenje 5. Na primer, kada je metoksi indanon kao što je 5-metoksi-l-indanon tretiran sa acilacionim sredstvom, kao što je butil nitrit ili izoamil nitrit u prisustvu katalitičke količine kiseline kao što je hlorivodonične kiselina ili bromnovodonične kiseline u polarnom rastvaraču, kao što je metanol ili etar, dobijen je keto-oksim 4. Redukcija jedinjenja 4 može se postići korišćenjem odgovarajućeg redukcionog sredstva, kao što je litijum aluminijum hidrid ili vodonik i katalizator, kao što je paladijum ili platina u odgovarajućem rastvaraču kao što je sirćetna kiselina-sumporna kiselina, THF ili metanol na odgovarajućoj temperaturi. Izbor postupaka za formiranje soli može lako biti određen od strane osobe iz struke.
U saglasnošću sa šemom 3, jedinjenje 2 ili 5 može biti pretvoreno u jedinjenje12.Na primer, kada je racemski amin hidrohlorid tretiran sa bazom, kao što je natrijum hidrid ili litijum hidrid u polarnom aprotičnom rastvaraču kao što je DMF ili THF i konsekventno reaguje sa anhidridom kao što je ftalni anhidrid na povišenoj temperaturi, može se dobiti ciklični imid 6. Cepanjem metil aril etara formule 6 u jedinjenje formule 7 može se postići korišćenjem Lewis-ove kiseline kao što je tribromid, bor trihlorid, aluminijum hlorid ili trimetilsililjodid u nepolarnom, aprotičnom rastvaraču kao što je toluen, dihlorometan ili dihloroetan sa ili bez hlađenja. Acilacijom fenola formule 7 do jedinjenja formule 8 može se postići korišćenjem tiokarbamoil hlorida, kao što je dimetilaminotiokarbamoil hlorid ili dietiltiokarbamoil hlorid i nereagujući, tercijarni amin kao što je trietilamin, l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en ili l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan u aprotičnom rastvaraču kao što je dihlorometan, DMF ili TMF sa ili bez hlađenja. Jedinjenja formule 8 mogu se termalno premeštati u jedinjenja formule 9 na temperaturi između 180°C do 350°C, uredno topljenjem ili korišćenjem rastvarača sa visokom tačkom ključanja kao što je DOWTHERM® A (smeša bifenila i bifenil etra prodavans, na primer, kao Fluka Chemical Corp., Mihvaukee, WI USA), N,N-dimetilanilin, difenil etar ili dekalin. Jedinjenja formule10mogu biti pripremljena iz jedinjenja formule 9 tretiranjem sa pogodnim nukleofilom, kao što je hidrazin, dinatrijum sulfid ili metilamin u odgovarajućem polarnom rastvaraču kao što je etanol ili THF na povišenim temperaturama. Pretvaranjem jedinjenja10u jedinjenja formule11može se postići korišćenjem odgovarajućeg reagensa, kao što je kalijum hidroksid u alkoholnom rastvaraču, kao što je etanol ili metanol ili litijum aluminijum hidrid u THF-u ili etru, a zatim alkilacijom korišćenjem odgovarajuće supstituisanih alkil halogenida kao što jeterc-butil 2-bromoizobutirat, etil bromoacetat ili etil 2-bromobutirat i sredstvo za redukciju, kao što je litijum borohidrid ili natrijum borohidrid. Jedinjenja formule11mogu biti supstituisana da se obezbede jedinjenja formule12korišćenjem karboksilne kiseline ili kiselinskog hlorida i odgovarajućeg redukcionog sredstva kao što je boran-THF ili boran-dimetilsulfid korišćenjem aprotično^rastvarača kao što je TFfF, dihlorometan ili heksani. Alternativno supstitucija se može postići korišćenjem aldehida i redukujućeg sredstva, kao što je„ natrijum cijanoborohidrid ili natrijum triacetoksiborohidrid u odgovarajućem aprotičnim rastvaračima, kao što je TFTF, dihlorometan ili dihloroetan.
Prema šemi 4, jedinjenja formule 13 mogu biti pripremljena iz jedinjenja formule12acilovanjem sekundarnih amina sa aril sirćetnom kiselinom, korišćenjem tionil hlorida ili oksalil hlorida samih ili u toluen ili dihlorometanu sa ili bez katalitičkog DMF-a. Alternativno, kuplovanje može biti postignuto korišćenjem standardnih peptidnih stanja, kao što su EDC, DCC ili DIC u dihlorometanu. Kada Y = NH ili O, aril izocijanat ili aril hloroformijat, respektivno, u nepolarnom aprotičnom rastvaraču, kao što je THF, dihlorometan ili heksan mogu biti korišćeni da obezbede jedinjenja formule13.Izbor postupka skidanja zaštite može biti lako određena od strane ljudi iz struke da bi se obezbedila jedinjenja formule14.
Slično, jedinjenja formule 16 mogu se pripremiti iz jedinjenja prema formuli 11 acilovanjem primarnih amina kao što je prikazano na šemi 5 da bi se dobila jedinjenja formule 15. Izbor postupka skidanja zaštite mogu biti lako određeni od strane ljudi iz struke da bi se dobila jedinjenja formule 16.
Jedinjenja formule18mogu biti pripremljena iz jedinjenja formule10kao što je prikazano na šemi 6. Na primer, jedinjenja formule10,mogu biti tretirana sa etil formijatom ili amonijum formijatom ili samo ili u prisustvu pogodnog rastvarača kao što je dihlorometan ili dihloroetan sa ili bez zagrevanja da bi se obezbedilo jedinjenje formule 17. Jedinjenja formule17mogu biti pretvorena u jedinjenja formule18korišćenjem odgovarajućeg reagensa, kao što je litijum aluminijum hidrid u pogodnom rastvaraču, kao što je THF ili alkilacijom korišćenjem odgovarajućeg supstituisanog alkil halogenida, kao što je terc-butil 2-bromoizobutirat, etil bromoacetat ili etil 2-bromobutirat i sredstva za redukciju, kao što je litijum borohidrid ili natrijum borohidrid.
Poželjene sinteze formule21,gde X je O (i R3je H) je pokazano na šemi 7. Na primer, kada su jedinjenja formule 2 ili 5 acilovana sa karboksilnom kiselinom ili kiselinskim hloridom kao što je prethodno opisano, pripremljena su jedinjenja formule.19.Cepanje metil aril etra formule19u jedinjenje formule20postignuto je korišćenjem Lewis-ove kiseline kao što je bor tribromid, bor trihlorid, aluminijum hlorid ili trimetilsililjodid u nepolarnom, aprotičnom rastvaraču kao što je toluen, dihlorometan ili dihloroetan sa ili bez hlađenja. Jedinjenja formule20mogu biti pretvorena u jedinjenja formule21tretiranjem sa odgovarajućom bazom, kao što je kalijum karbonat, cezijum karbonat ili kalijum hidroksid i odgovarajućeg supstituisanog alkil halogenidu, kao što jeterobutil2-bromoizobutirat, etil bromoacetat ili etil 2-bromobutirat u pogodnom rastvaraču, kao što je DMF ili metanol.
Jedinjenja formule24mogu biti pripremljena iz jedinjenja formule22kao što je pokazano u šemi 8. Na primer, jedinjenja formule22mogu biti tretirana sa odgovarajućom bazom, kao što je butil litijum ili sec-butil litijum u odgovarajućem rastvaraču, kao što je etar ili THF sa ili bez TMEDA i hlađenja i odgovarajućem elektrofilu, kao što su alkil halogenidi, aldehidi ili disulfidi da bi se obezbedila jedinjenja formule 23. Jedinjenja formule23mogu se pretvoriti u jedinjenja formule24na način analogan onome opisanom u šemi 3 za pretvaranje jedinjenja 8 ujedinjenje 9.
Alternativne sinteze jedinjenja formule32su istaknute u šemi 9. Na primer, kada 4-metiltiofenil sirćetna kiselina, formule26se tretira sa oksalil hloridom ili tionil hloridom u prisustvu metanola, dobijena su jedinjenja formule 27. Tretiranjem jedinjenja formule27sa Lewis-ovom kiselinom, kao što je aluminijum hlorid u hlorovanom rastvaraču kao što je hloroform ili dihloroetan u prisutvu alkena, kao što je etilen dobijeni su tetraloni formule 28. Korišćenjem postupka prikazanog u šemi 1, mogu biti pripremljeni tetralini formule 29. Jedinjenja formule29mogu biti supstituisana da bi se obezbedila jedinjenja formule30korišćenjem karboksilne kiseline pod uslovima kuplovanja prethodno prikazanim ili kiselinskog hlorida sa tercijarnim aminom kao što je diizopropiletilamin ili trietilamin u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlorometan ili dihloroetan. Jedinjenja formule30mogu biti pretvorena u jedinjenje formule31korišćenjem oksidacionog sredstva kao što jemCPBAili vodonik peroksid u pogodnom rastvaraču kao što je metilen hlorid, a zatim tretmanom jedinjenja formule 30 sa anhidridom trifluorosirćetne kiseline sa ili bez rastvarača, kao što je hloroform, a zatim tretiranjem sa tercijarnim aminom, kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol dobijeno je jedinjenje formule 31. Alternativno, skidanje zaštite tio etara kod jedinjenja formule 30 može se postići korišćenjem baze, kao što jeferc-butilnatrijum sulfid, natrijuma, natrijum metil tiola u pogodnom rastvaraču, kao što je DMF, N-metil-2-pirolidon ili amonijak da bi se obezbedila jedinjenja formule 31. Korišćenjem hemijskih analoga onima opisanim u šemama 3 za pretvaranje jedinjenja 10 u jedinjenje 11, jedinjenja formule 31 mogu lako biti pretvorena u jedinjenja formule 32.
Prema šemi 10, jedinjenja formule22mogu lako biti pretvorena u jedinjenja formule32a,gde R3=OCH3. Na primer, jedinjenja formule22mogu biti tretriana sa odgovarajućom bazom, kao što je butil litijum ili sec-butil litijum u odgovarajućem rastvaraču, kao što je etar ili THF, sa ili bez TMEDA i hlađenjem i odgovarajući disulfid kao što je dimetil disulfid ili dibenzil disulfid obezbeđuju jedinjenja formule 33. Uklanjanjem dimetilamino tiokarbamata od jedinjenja formule33je postignuto korišćenjem kalijum ili natrijum hidroksida u odgovarajućem rastvaraču, kao što je voda, metanol ili etanol sa ili bez zagrevanja da bi se dobilo jedinjenje formule 34. Jedinjenja formula34mogu biti metilovana da bi se doblila jedinjenja formule19akorišćenjem metil jodida, dimetilsulfata ili diazometana u odgvoarajućem rastvaraču kao što je DMF, metanol ili dihlorometan sa ili bez baze, kao što je cezijum karbonat ili kalijum karbonat. Korišćenjem hemijskih analoga onima opisanim u šemi 9 za transformaciju jedinjenja formule30u jedinjenja formule32,jedinjenja formule32amogu biti lako sintetizovana od jedinjenja formule 19a.
Put 1
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenilureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftil-2-ilsulfanil)-2-metil-propionska kiselina
Jedinjenje 1.0 (Primer 1)
A. 6- Metoksi- l, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ilamin hidrohlorid
Šema 1. U rastvor 6-metoksi-2-tetralona (10.0 g; 56.7 mmol) rastvorenog u MeOH (400 ml) dodat je amonijum acetat (65 g; 0.84 mmol) i reakcija je mešana u toku 30 min. na ST. U reakciju je zatim dodat natrijum cijanoborohidrid (17.8 g; 0.28 mol) i reakcija je refluktovana u toku 1-2 h. Reakcija je ohlađena, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom , ostatak je razblažen sa EtOAc i 1 N NaOH je dodat da zaustavi reakciju. Vodena faza je odvojena i organska faza je isprana sa H20, koncentrovanim rastvorm soli, osušena iznad Na2S04, proceđena i rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi ostatak koji je prečišćen fleš hromatografijom (Si02) eluiranjem sa CH2Cl2/MeOH:NH40H (10%) da bi se dobilo 5.0 g (50%) 6-metok»trl,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina kao crnog ulja. U rastvor naslovnog jedinjenja u etru (100 ml) ohlađenom na 0 °C je uvođen HC1 (g) dok rastvor nije zasićen. Suspenzija je mešana još dodatnih 30 min na ST i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Preostale čvrste susptance su triturisane sa etrom, isprane sa etrom i osušene pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 4.9 g 6-metoksi-l,2,3,4-tetrahidronatfalen-2-ilamin hidrohlorida kao bele čvrste supstance.
LC/MS: CnH15NO: m/z 178 (M+l).
B. 2-( 6- Metoksi- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- il) izoindol- 1, 3- dion
U mešanu suspenziju 60% NaH (6 g, 0.182 mmol) u DMF-u (400 ml) dodat je 6-metoksi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamina (30 g; 0.140 mol) u porcijama na 0°C. Reakciona smeša je ugrejana na RT i mešana u toku dodatnih lh. Dodat je anhidrid ftalne kiseline (20.7 g; 0.139 mol) u porcijama na ST, posle čega reakciona smeša je mešana još dodatno 1 h, a zatim 18 h na 120°C. Omogućeno je da se reakcija meša na ST, razblažena je sa H20 i ekstrahovana nekoliko puta sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirova čvrsta supstanca je triturisana sa MeOH, proceđena i osušena u vakumu da bi se dobilo 29.1 g (67%) 2-(6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)izoindol-1,3-diona kao beličaste susptance.
'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.83-7.86 (m, 2H), 7.70-7.73 (m, 2H), 6.96-6.99 (d, IH), 6.67-6.72 (m, 2H), 4.50-4.59 (m, IH), 3.78 (s, 3H), 3.52-3.61 (m, IH), 2.95-2.98 (m, 2H), 2.81-2.88 (m, IH), 2.65-2.76 (m, IH), 1.97-2.01
(m, IH)
LC/MS: C19H17N03: m/z 308 (M+l).
C. 2 -( 6- Hidroksi- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- il) izoindol- 1, 3- dion
Šema 3. U 2-(6-metoksi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)izoindol-l,3-dion (29 g; 94.3 mmol) rastvoren u anhidrovanom CH2C12(500 ml), ohlađen na 60°C, dodat je 1.0 M rastvor bor tribromida-CH2Cl2(471 ml) u kapima da bi se održala temepratura reakcije između -50 do -60°C. Po završetku dodavanja, omogućeno je da se reakciona smeša zagreje na ST i meša još dodatnih 4 h. Reakcija je ohlađena na 0°C, zaustavljena sa zasićenim NaHC03(400 ml) i mešana još dodatnih 0.5 h ria ST. Talog je proceđen, potpuno ispran sa H20, suspendovan u etru, proceđen i osušen pod vakumom i dobijeno je 25.4 g (92%) 2-(6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)izoindol-1,3-diona kao beličaste susptance.
}H NMR (300 MHz, DMSO-d6)> 8 9.11 (šs, IH), 7.82-7.89 (m, 4H), 6.84-6.87 (d, IH), 6.52-6.56 (m, 2H), 4.29-4.37 (m, IH), 3.45 (šs, IH), 3.25-3.34 (m, IH), 2.73-2.84 (m, 3H), 2.37-2.47 (m, IH), 1.94-1.98 (m, IH)
LC/MS: C18H15N03: m/z 294 (M+l).
D. Q-[ 6-( l, 3- diokso- l, 3- dihidro- izoindol- 2- il)- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalen- 2-
il] estar dimetil- tiokarbaminske kiselina
SVema 3. U 2-(6-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)izoindol-l,3-dion (25.4 g; 86.5 mmol) rastvoren u anhidrovanom DMF-u (200 ml) je dodat l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (48.5 g; 4.32 mol) a zatim dimetilaminotiokarbamoil hlorid (53.4 g; 32 mol) i rastvor je mešan na ST u toku 4 h. Reakcija je sipana na led-vodu (11) i mešana u toku 18 h. Talog je proceđen, ispran sa H20 i osušen u vakumu. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena fleš hromatografijom (Si02) eluiranjem sa heksan-EtOAc gradijentu da bi se dobilo 30 g (91%) dimetiltiokarbaminske kiseline-0-[6-(l,3-diokso-l,3-dihidroizoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]estra
kao bele čvrste susptance.
'H NMR (300 MHz, CDC13): 8 7.83-7.86 (m, 2H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.07-7.10 (d, IH), 6.83-6.86 (m, 2H), 4.54-4.65 (m, IH), 3.60-3.69 (m, IH), 3.46 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.88-3.09 (m, 3H), 2.64-2.78 (m, IH), 1.97-2.01 (m,
IH).
LC/MS: C21H20N2O3S: m/z 381 (M+l).
E. S -\ 6 -( 1. 3- diokso- 1, 3- dihidroizoindol- 2- in- 5. 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2-
illestar dimetiltiokarbaminske kiseline
Šema 3. U balon sa okruglim donom od 50 ml snabdeven sa refluksnim kondenzatorom i mešalicom, prethodno zagrejan na 330°C u peščanom kupatilu je dodata u jednoj porciji 0-[6-(l,3-diokso-l,3-dihidroizoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]estra dimetil-tiokarbaminske kiseline. Rastopina je mešana u toku 7-8 min. na 330°C i zatim brzo ohlađena na ST u struji N2. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (Si02) eluiranjem sa heksam-EtOAc gradijentom da bi se obezbedilo 3.1 g (58%) S-[6-(l,3-diokso-l,3-dibidroizoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iljestra dimetiltiokarbaminske kisline kao bele čvrste susptance.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13J: 8 7.82-7.86 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.07-7.10 (d, 2H), 4.52-4.63 (m, IH), 3.61-3.70 (m, IH), 2.89-3.09 (m, 9H), 2.61-2.75 (m, IH), 1.97-2.04 (m, IH).
LC/MS: C2iH2oN203S: m/z 381 (M+l).
F. S-[ 6- amino- 5, 6J, 8- tetrahidronaftalen- 2- il) estar dimetiltiokarbaminske
kiseline
Sema 3. Trogrli balon snabdeven sa refluksnim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom je napunjen sa EtOH (115 ml) i S-[6-(l,3-diokso-l,3-dihidroizoindol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)estara dimetiltiokarbaminske kiseline (8.7 g; 23.5 mmol). Hidrazin (6.6 ml; 2.11 mol) je dodat u jednoj porciji na ST i reakcija je refluktovana uz mehaničko mešanje u toku 40 min. Reakcija je ohlađena na ST i želetinozna, bela čvrsta supstanca je proceđena i isprana skroz sa etrom. Spojeni su etarski ekstrakti, upareni pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je dalje triturisan sa etrom, proceđen i etar je uparen pod sniženim pritiskom da se dobije 6.1 g (100%) S-[6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)estar dimetiltiokarbaminske kiseline kao žutog ulja.
LC/MS: C13H18N2OS: m/z 251 (M+l).
G. ferc- butil estar 2-( 6- amino- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2- ilsulfanil)- 2-
metilpropionske kiseline
Sema 3. Estar S-[6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)estar dimetiltiokarbaminske kiseline (6.1 g; 24.4 mmol) rastvorenog u MeOH (25 ml) dodat je rastvor KOH (4.1 g; 73.2 mmol) u MeOH (25 ml) na ST. Rastvor je mešan uz refluks u toku 5 h i ohlađen na ST. Dodat je terc-butil 2-bromoizobutirat (16.3 g; 73.2 mmol) i reakcija je mešana u toku dodatnih 48 h na ST. Reakcija je zaustavljena sa H20, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je raspoređen parcijalno između H20 i CH2C12. Vodena faza je ekstrahovana sa CH2C12i spojeni orgasnki ekstrakti su osušeni iznad Na2S04, proceđeni i upareni pod sniženim pritiskom da bi se doblilo 4.7 g (60%) terc-butil estra 2-(6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil)-2-metilpropionske kiseline kao braon ulja. LC/MS: Ci8iH27N02S: m/z 266 (M+l).
H. terc- butil estar 2-( 6- acetilamino- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2- ilsulfanil)- 2-
metil propionske ksileine
Šema 3. U terc-butil -estar 2-(6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil)-2-metilpropionske kiseline (4.7 g; 14.6 mmol), rastvoren u CH2C12(25 ml) dodat je DIEA (3.3 ml; 18.9 mmol) i reakciona smeša je ohlađena na 0°C. Acetil hlorid (1.25 ml; 17.5 mmol) je dodat u kapima da bi se održala temperatura između 0-£t C. Omogućeno je da se reakcija zagreva na ST i meša u toku 16 h. Reakcija je razblažena sa CH2C12isprana sa H20, osušena iznad Na2S04i uparena pod sniženim pritiskom. Sirovo ulje je prečišćavano fleš hromatografijom (Si02) eluiranjem sa heksan-EtOAc gradijentom da bi se dobilo 1.7 g (32%) terc-butil estra 2-(6-acetilamino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil)-2-metil propionske kiseline da bi se dobila žuto-mrka čvrsta susptanca.
<l>UNMR (300 MHz, CDC13): 5 7.23-7.26 (m, 2H), 6.99-7.01 (d, IH), 5.46-5.48 (m, IH), 4.25-4.29 (m, IH), 3.08-3.15 (dd, IH), 2.82-2.88 (m, 2H), 2.58-2.66 (m, IH), 2.01-2.04 (m, IH), 1.98 (s, 3H), 1.70-1.82 (m, IH), 1.43 (s, 15H).
LC/MS: C20H29NO3S: m/z 308 (M+l).
I. terc- butil estar 2-( 6- etilamino- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2- ilsulfanil)- 2-
metilpropionske kiseline
Sema 3. U rastvor terc-butil estra 2-(6-acetilamino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil)-2-metilpropionske kiseline (1.7 g; 4.64 mmol) u THF-u (42 ml) dodat je u 1.0 M rastvor boran-THF (42 ml) u kapima na ST. Omogućeno je da se reakcija meša u toku 18 h na ST, pažljivo zaustavi sa MeOH i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom: Zaostalo ulje je dalje azeotropirano sa MeOH (3 x) da bi se dobilo 1.9 g (100 g) smeše terc-butil estra 2-(6-etilamino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil)-2-metilpropionske kiseline i njenog boratnog kompleksa kao ulja.
LC/MS: C2oH31N02S'BH3: m/z 308 ((M+BH3)+1).
J. terc- butil estar 2-( 6- ri- etil- 3-( 4- trifluorometoksifeninureido1- 5, 6J, 8-tetrahidronaftalen- 2- ilsulfanil) - 2- metilpropionska kiselina
Šema 4. U smešu terc-butil estra 2-(6-etilamino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil)-2-metilpropionske kiseline i boranskog kompleksa (1.9 g; 5.2 mmol) rastvoren u CH2CI2(15 ml) dodat je 4-trifluorometoksifenil izocijanat (1.6 g; 7.8 mmol) i reakcija je mešana na ST u toku 18 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (Si02) eluiranjem sa heksan-EtOAc gradijentom da bi se dobilo 1.66 g ^ (58%) terc-butil estra 2-{6-[l-etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metilpropionske kiseline kao bela pena.
LC/MS: C28H35F3N204S: m/z 497 ((M-C4H8)+1).
K. 2-{ 6- fl- Etil- S-^- trifluorometaksifeniDureidol- S^ J^- tetrahidronaftalen-2- ilsulfanil} - 2- metilpropionska kiselina
Šema 4. U terc-butil estar 2-{6-[l-etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metilpropionske kiseline (1.66 g; 3.0 mmol) rastvoreno u CH2CI2(15 ml) je dodato u TFA (15 ml) i reakcija je mešana na ST u toku 1.5 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (Si02) eluiranjem sa gradijentom heksan-EtOAc da bi se dobilo 0.643 g (43%) 2-{6-[l-etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metilpropionske kiseline kao bele čvrste susptance.
<!>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 7.45-7.48 (m, 2H), 7.06-7.24 (m, 5H), 4.44 (m, IH), 3.43-3.45 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 4H), 2.00-2.05 (m, 2H), 1.41-1.46 (s, 6H), 1.21-1.29 (m, 3H).
LC/MS: C24H27F3N204S: m/z 497 (M+l).
Put 2
2-{2-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
Jedinjenja 2.0 (Primer 2)
A. 5- Metoksiindan- 1, 2- dion- 2- oksim
Šema 2. U rastvor 5-metoksiindan-l-on (75.8 g; 0.467 mol) u MeOH (1.4 1) na 45°C je dodat butil nitrat (81 ml; 0.693 mol) u kapima u toku 45 min. Koncentrovana HC1 (4& ml) je zatim dodata u vreo rastvor u toku 20 min i omogućeno je da se reakcija mesa u toku 45°C za dodatnih 1.5-2 h. Reakciona suspenzija je ohlađena, talog je proceđe, ispran nekoliko puta sa hladnim MeOH i osušen pod vakumom da bi se dobilo 55.8 g (62%) 5-metoksiindan-l,2-dion-2-oksima kao bež čvrste susptance.
'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 7.80-7.83 (m, IH), 6.95 (šir.s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.47 (šir.s, IH).*-
LC/MS: C10H9NO3: m/z 192 (M+l).
B. 5- Metoksiindan- 2- ilamin hidrohlorid
Šema 2. U 5-metoksiindan-l,2-dion-2-oksim (55.7 g, 0.291 mol) suspendovan u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (0.99 1) je dodata koncentrovana H2SO4(67 ml), a zatim 10% Pd-C (27 g) i reakcija je mešana na Parr aparaturi pod H2na 60 psi u toku 18 h. Reakcija je produvavana sa N2, proceđena kroz jastuče od celita i isprana sa AcOH. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom na 1/5 zapremine i preostali rastvarač je razblažen sa H20 (500 ml) ohlađen na 0°C i neutralisana do pH 10 sa 50% vodenim NaOH. Vodena faza je ekstrahovana intenzivno sa CHC13nekoliko puta i ekstrakti su spojeni, isprani sa H20, koncentrovanim rastvorom soli, osušeni ispod Na2S04, proceđeni i upareni pod sniženim pritiskom da bi se obezbedilo 77.3 g (66%) sirovog ulja. Ulje je podvrgnuto fleš hromatografiji (Si02) eluiranjem sa 40:2.2:0.2 CHC13: MeOH: NH4OH da bi se obezbedilo 43.8 g (37%) tamnog ulja. Ulje je rastvoreno u etru (1 1), ohlađeno na 0°C i
rastvor je zasićen sa HCl(g). Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i čvrsta susptanca je triturisana sa etrom, proceđena i isprana sa etrom da bi se dobilo 43.8 g (30%) 5-metoksiindan-2-ilamin hidrohlorida kao bele čvrste supstance.
'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 7.08-7.11 (d, IH), 6.77 (s, IH), 6.69-6.72 (d, IH), 3.78-3.85 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 3.08-3.19 (m, 2H), 2.57-2.68 (m, 2H), 1.51 (s, 2H).
LC/MS: C10H9NO3: m/z 192 (M+l)
tt.=240-24rC.
C. 2-( 5- Metoksiindan- 2- il) izoindol- 1, 3- dion
Šema 3. U suspenziju 60% NaH (8 g; 0.240 mol) u DMF-u (250 ml), ohlađeno na 0°C je dodat 5-metoksiindan-2-ilamin hidrohlorid (40.0 g, 0.2 mol) i suspenzija je mešana u toku 1 h na RT. Anhidrid ftalne (30 g; 0.2 mol) je dodat u 1-porciji i susupenzija je mešana još dodatnih 1-1.5 h na ST , praćen mešanjem na 120°C u toku 96 h. Reakcija je ohlađena i razblažena sa EtOAc. Organska faza je isprana sa H20, rezultujući talog je proceđen, ispran sa EtOAc, MeOH i osušen pod vakumom da bi se dobilo 25.2 g (43%) 2-(5-metoksiindan-2-il)izoindol-l,3-diona kao bele čvrste susptance. Organska faza je isprana sa H20, uparena pod sniženim pritiskom i čvrsta susptanca je triturisana sa MeOH, proceđena i osušena da bi se dobilo dodatnih 19.7 (33%) 2-(5-metocfsiindan-2-il)izoindol-l,3-diona kao bele čvrste supstance.
<l>HNMR (300 MHz, CD3OD): 5 7.83-7.87 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.10-7.13 (d, IH), 6.73-6.78 (m, 2H), 5.08-5.21 (m, IH), 3.79 (s, 3H), 3.48-3.65 (m, 2H), 3.07-3.18 (m, 2H).
LC/MS: C18H15N03: m/z 294 (M+l).
D. 2-( 5- Hidroksiindan- 2- il) izoindol- l 1, 3- dion
Šema 3. U 2-(5-metilindan-2-il)izoindol-1,3-dion (19.7 g, 67 mmol) rastvoren u anhidrovanom CH2C12(350 ml) i ohlađen na -60°C, dodat je 1.0 M rastvor boran tribromid-CH2Cl2(340 ml), u kapima brzinom koja zadržava unutrašnju temperaturu između -50 i -60°C. Reakciona smeša je omogućeno da se zagreje na ST i meša još dodatnih 5 h. Reakcija je ohlađena do 0°C, zaustavljena sa zasićenim NaHC03(500 ml) i mešana u toku dodatnih 0.5 h na ST. Talog je proceđen, ispran sa H20, suspendovan u etru, proceđen i osušen pod vakumom da bi se dobilo 14.8 g (79%) 2-(5-hidroksiindan-2-il)izoindol-l,3-diona kao bež susptance.
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 9.16 (s, IH), 7.82-7.91 (m, 4H), 6.98-7.01 (d, IH), 6.56-6.62 (m, 2H), 4.91-5.03 (m, IH), 3.27-3.43 (m, 3H), 2.99-3.10 (m,2H).
LC/MS: C17H13N03: m/z 280(M+1).
F. 0-[ 2-( l, 3- diokso- l, 3- dihidroizoindol- 2- inindan- 5- illestar
dimetiltiokarbaminske kiseline
Šema 3. U 2-(5-hidroksiindan-2-il)izoindol-1,3-dion (31 g; 0.11 mol) rastvoren u anhidrovanom DMF-u (400 ml) je dodat l,4-diazabiciklo[2.2.2]-oktan (62 g; 0.55 mol) praćena dimetilaminokarbamoil hloridom (68 g; 0.55 mol) i rastvor je mešan na ST u toku 16 h. Reakcija je sipana na ledenu vodu (11) i mešana u toku 18 h. Talog je proceđen, ispran sa H20 i osušen pod vakumom da bi se dobilo 41.6 g (100%) 0-[2-(l,3-diokso-dihidroizoindol-2-il)indan-5-il] estar dimetiltiokarbaminske kiseline kao bež čvrste supstance.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.82-7.87 (m, 2H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.17-7.24 (d, IH), 6.87-6.93*<m, 2H), 5.13-5.25 (m, IH), 3.53-3.68 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.09-3.23 (m, 2H).
G. S-[ 2-( l, 3- diokso- l, 3- dihidroizoindol- 2- il) indan- 5- il1estar
dimetiltiokarbaminske kiseline
Sema 3. U 50 ml balon sa ofiruglim dnom, snabdeven sa refluksnim kondenzatorom i mešalicom, prethodno zagrejan na 330°C u peščanom kupatilu dodat je 0-[2-(l,-diokso-l,3-dihidroizoindol-2-il) indan-5-il]estar (6.30 g, 18.7 mmol) u jednoj porciji. Otopina je mešana u toku 12 min. na 338°C brzo ohlađena na RT u struji N2i sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (Si02) eluiranjem sa heksan-EtOAc gradijentom da bi se dobilo 3.88 g (61%) S-[2-(l,3-diokso-l,3-dihidroizoindol-2-il)indan-5-iljestar dimetiltiokarbaminske kiseline.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.81-7.87 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.22-7.36 (m, 3H), 5.10-5.22 (m, IH), 3.59-3.67 (m, 2H), 3.06-3.23 (m, 9H). LC/MS: C20H18N2O3S: m/z 367 (M+l).
H. S-( 2- aminoindan- 5- il) estar dimetiltiokarbaminske kiseline
Sema 3. Trogrli balon, snabdeven sa refluksnim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom je napunjen sa EtOH (98 ml) i S-[2-(l,3-diokso-l,3-dihidroizoindol-2-il)indan-5-il]estar dimetiltiokarbaminske kiseline (6.9 g; 20.6 mmol). Dodat je hidrazin (5.8 ml, 186 mmol) u jednoj porciji na ST i reakcija je refluktovana sa mehaničkom mešalicom u toku 30 min. Reakcija je ohlađena na ST i želatinozna, bela čvrsta susptanca je proceđena i isprana sa etrom nekoliko puta. Etar od ispiranja je sakupljen, uparen pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je dalje triturisan sa etrom, proceđen i etar je uparen pod sniženim pritiskom da se dobije 4.6 g (95%) S-[2-aminoindan-5-il]estar dimetiltiokarbaminske kiseline kao braon ulja.
'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.15-7.33 (m, 3H), 3.80-3.88 (m, IH), 3.05-3.22 (m, 8H), 2.64-2.72 (m, IH), 2.17 (šs, 2H).
LC/MS: C12H16N2OS: m/z 237 (M+l).
I. terc- butil estar 2-( 2- aminoindan- 5- ilsulfanilV2- metirpropionske kiseline
Šema 3. U S-(2-aminoindan-5-il) estar dimetiltiokarbaminske kisleine (4.9 g; 20.9 mmol), rastvoren u MeOH (60 ml) dodat je rastvor KOH (11.8 g, 0.210 mol) u MeOH (110 ml) na ST. Rastvor je mešan uz refluks u toku 5 h i ohlađen na ST. Dodalje terc-butil 2-bromoizobutirat (7.0 g; 31.3 mmol) u rastvor i mešan je u toku 18 h na ST. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je razdeljen između H20 i EtOAc. Vodena faza je ekstrahovana i spojeni organski ekstrakti su bili isprani sa H20, koncentrovanim rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i upareni pod sniženim pritskom da bi se dobilo 4.9 g (76%) terc-butil estra 2-(2-aminoindan-5-ilsulfanil)-2-metilpF€>pionske kiseline kao braon ulja.
LC/MS: C17H25N02S: m/z 308 (M+l).
J. terc- butil estar 2-( 2- acetilaminoindan- 5- ilsulfanil)- 2- metilpropionske
kiseline
Šema 3. U terc-butil estar 2-(2-aminoindan-5-ilsulfanil)-2-metilpropionske kiseline (14.6 g; 47.4 mmol) rastvoren u CH2C12(100 ml) je dodat TEA (8.6 ml; 61.7 mmol) i reakciona smeša je ohlađena na 0°C. Dodat je acetil hlorid (4.1 ml, 57.6 mmol) u kapima brzinom kojom se temperatura održava između 0-5°C. Omogućeno je da se reakcija zagreje na ST, mešana je 16 h, razblažena sa CH2C12, isprana sa H20, osušena iznad Na2S04i uparena pod sniženim pritiskom. Sirovo ulje je prečišćeno fleš hromatografijom (Si02) eluiranjem sa heksan-EtOAc gradijentom da bi se dobilo 11.7 g (71%) terc-butil estra 2-(2-acetilaminoindan-5-ilsulfanil)-2-metilpropionske kiseline kao bež čvrste susptance.
'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.31-7.35 (m, 2H), 7.15-7.18 (d, IH), 5.73 (m, IH), 4.68-4.78 (m, IH), 3.25-3.39 (dd, 2H), 2.74-2.80 (d, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.43 (s, 15H).
LC/MS: C19H27NO3S: m/z 294 (M+l).
K. terc- butil estar 2-( 2- etilaminoindan- 5- ilsulfanil)- 2- metilpropionske
kiseline
Šema 3. U rastvor terc-butil estra 2-(2-acetilaminoindan-5-ilsulfanil)-2-metilpropionske kiseline (11.7 g; 33.5 mmol) u THF-u (280 ml) dodat je LOM rastvor borana-THF (226 ml), u kapima na ST. Omogućeno je da se reakcija meša u toku 5 h na ST, ohlađena na 0°C, zaustavljena sa MeOH (100 ml) i uparena pod sniženim pritiskom. Preostalo ulje je dalje azeotropirano sa MeOH (3x) i dobijeno je 11 g (100%) smeše terc-butil estra 2-(2-etilaminoindan-5-ilsulfanil)-2-metilpropionske kiseline i njegovog boranskog kompleksa kao ulja.
LC/MS: Ci9H29N02S:BH3m/z 336 ((M+BH3)+1).
L. terc- butil estar 2-{ 2- ri- Etil- 3-( 4- trifluorometoksifenil) ureido1indan- 5-
ilsulfanill - 2- metilpropionske kiseline
Šema 4. U smešu terc-butil estra 2-(2-etilaminoindan-5-ilsulfanil)-2-metilpropionske kiseline i kompleksa borana (11.0 g; 33 mmol) rastvorenog u CH2C12(100 ml), dodato je 4-trifluorometoksifenil izocijanata (10.2 g; 50.2 mmol) i omogućeno je da*se reakcija meša na ST u toku 18 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (Si02) eluiranjem sa gradijentom heksan-EtOAc i dobijeno je 11.2 g (62%) terc-butil estra 2-{2-[l-etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionske kiseline kao bele pene.
!H NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.30-7.36 (m, 4H), 7.10-7.19 (m, 3H), 6.31 (s, IH), 4.97-5.08 (m, IH), 3.22-3.39 (m, 4H), 3.01-3.09 (dd, 2H), 1.42-1.44 (m, 15H), 1.23-1.28 (t, 3H).
LC/MS: C27H33F3N2O4S: m/z 483 ((M-C4H8)+1).
M. 2-{ 2-|" l- Etil- 3-( 4- trifluorometoksifeninureidolindan- 5- ilsulfanil|- 2-
metilpropionska kiselina
Šema 4. U terc-butil estar 2-{2-[l-etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido] indan-5 -ilsulfanil} -2-metilpropionske kiseline (4.8 g; 8.91 mmol) rastvorenog u CH2C12(15 ml) dodat je TFA (15 ml) i reakcija je mešana na ST u toku 2 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim
pritiskom i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (Si02) eluiranjem sa gradijentom heksan-EtOAc da bi se dobilo 3.13 g (73%) 2-{2-[l-etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionske kiseline kao bele čvrste susptance.
<l>HNMR (300 MHz, CDC13): 5 7.29-7.35(m, 4H), 7.15-7.17 (d, IH), 7.08-7.11 (d, 2H), 6.45 (s, IH), 4.94-5.04 (m, IH), 3.18-3.36 (m, 4H), 2.98-3.07 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.19-1.28 (t, 3H).
LC/MS: C23H25F3N204S: m/z 483 (M+l).
t.t.=73-77°C.
Sledećih 14 jedinjenja su pripremljena prateći šeme 3 i 4 i stupnjeve J, K, L i M puta 2, zamenjivanjem reagenasa i kada je potrebno prilagođavanjem reakcionih uslova: (S)-2-{2-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 2.1 (Primer 3)
Intermedijer L (11 g) iz puta 2 je razdvojen hiralnom hromatografijom (Chiralpak AD kolona; izokratskim gradijentom sa heksan/metanol/etanol: 92/4/4) da bi se obezbedio (S)-inteermedijer L (4.8 g). Pomoću stupnja M puta 2, pripremljeno je Jedinjenje 2.1 (3.1 g).
LC/MS: C23H25F3N204S: m/z 483 (M+l).
2-{2-[l-Etil-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 2.2 (Primer 4)
Jedinjenje 2.2 (0.33 g; 57% u 2 stupnja; bela čvrsta susptanca) je pripremljeno pomoću puta 2 zamenom 4-trifluorometoksifenil izocijanata sa 4-triflorotiometoksi izocijanatom.
'H NMR (300 MHz, CD3OD): 6 1.16-1.20 (t, 3H), 1.38 (s, 6H), 3.09-3.23 (m, 4H), 3.37-3.44 (q, 2H), 4.95-5.06 (m, IH), 7.14-7.17 (m, IH), 7.32-7.35 (m, IH), 7.40 (s, IH), 7.55 (s, 4H).
LC/MS: C23H25F3N203S2: m/z 499 (M+l).
2-Metil-2-{2-[l-pentil-2r(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureido]indan-5-ilsulfanil}propionske kiseline
Jedinjenje 2.3 (primer 5)
Jedinjenje 2.3 (0.22 g; 32% u 2 stupnja; bela čvrsta susptanca) je pripremljena pomoću puta 2 i Jedinjenja 2.2, zamenjivanjem acetil hlorida sa valeril hloridom.
<!>H NMR (CD3OD): 5 0.844-0.890 (t, 3H), 1.20-1.31 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.45-1.58 (m, 2H), 3.07-3.22 (m, 6H), 4.89-4.99 (m, IH), 7.15-7.18 (m, IH), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.33-7.35 (m, IH), 7.40 (s, IH), 7.50-7.57 (m, 4H). LC/MS: C26H31F3N203S2: m/z 541 (M+l).
2-{2-[l-Etil-3-(4-izopropilfenil)ureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 2.4 (Primer 6)
Jedinjenje 2.4 (0.18 g; 34% u 2 stupnja; bela čvrsta susptanca) je pripremljena pomoću puta 2 zamenom 4-trifluorometoksifenil izocijanata sa 4-izopropilfenil izocijanatom.
<!>H NMR (CD3OD): 5 1.16-1.23 (m, 9H), 1.38 (s, 6H), 2.82-2.87 (m, IH), 3.10-3.21 (m, 4H), 3.37-3.39 (m, 2H), 4.99-5.04 (m, IH), 7.14-7.17 (m, 3H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.32-7.50 (m, 2H), 7.40 (s, IH).
LC/MS: C25H32N203S: m/z 441 (M+l).
2- {2-[3-(4-Dimetilaminofenil)-1 -etilureido]indan-5-ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 2.5 (Primer 7)
Jedinjenje 2.5 (0.34 g; 66% u 2 stupnja; bela čvrsta susptanca) je pripremljeno pomoću puta 2, zamenjivanjem 4-trifluorometoksifenil izocijanata sa 4-dimetilaminofenil izocijanatom.
!H NMR (CD3OD): 5 1.15-1.20 (t, 3H), 1.42 (s, 6H), 2.88 (s, IH), 3.05-3.69 (m, 4H), 3.31-3.69 (m, 2H), 4.94-5.06 (m, IH), 6.78-6.81 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 3H), 7.29-7.41 (m, 2H).
LC/MS: C24H31N3O3S: m/z 442 (M+l).
2-Metil-2-{2-[l-pentil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 2.6 (Primer 8)
Jedinjenje 2.6 (0.29 g; 77% u 2 stupnja; bela čvrsta susptanca) je pripremljena pomoću puta 2 zamenom acetil hlorida sa valeril hloridom.
'H NMR (CD3OD): 5 0.847-0.893 (t, 3H), 1.20-1.29 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.58-1.60 (m, 2H), 3.04-3.29 (m, 6H), 4.89-4.99 (m, IH), 7.14-7.17 (m, 3H), 7.32-7.34 (m, IH), 7.40-7.45 (m, 3H).
LC/MS: C26H31F3N2O4S: m/z 525 (M+l).
2-{2-[3-(4-DimetilamirI6fenil)-l-pentilureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 2.7 (Primer 9)
Jedinjenje 2.7 (0.25 g; 36% u 2 stupnja; bela čvrsta susptanca) je pripremljena pomoću puta 2 i jedinjenja 2.5, zamenom acetil hlorida sa valeril hloridom.
'H NMR (CD3OD): 6 0.869-0.915 (t, 3H), 1.17-1.31 (m, 4H), 1.44 (s, 6H), 1.57-1.65 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 3.12-3.29 (m, 6H), 4.94-5.02 (m, IH), 6.80-6.83 (d, 2H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 2H).
LC/MS: C27H37N303S: m/z 484 (M+l).
2-{2-[3-(4-Izopropilfenil)-l-(3-pentil)ureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 2.8 (Primer 10)
Jedinjenje 2.8 (5 mg; 14% u 2 stupnja; bela čvrsta supstanca) je pripremljeno pomoću puta 2 i jedinjenja 2.4 zamenom acetil hlorida sa valeril hloridom. LC/MS: C28H38N203S: m/z 483 (M+l).
2-{2-[3-(4-terc-butilfenil)-l-(3-pentil)ureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 2.9 (Primer U)
Jedinjenje 2.9 (4 mg; 9% u 2 stupnja; bela čvrsta susptanca) je pripremljeno pomoću puta 2 i jedinjenja 2.3, zamenom 4-trifluorofenil izocijanata sa 4-terc-butilfenil izocijanatom.
LC/MS: C29H4oN203S: m/z 497 (M+l).
2-[2-(3-(Bifenil-4-il-l-pentilureido)indan-5-ilsulfanil]-2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 2.10 (Primer 12)
Jedinjenje 2.10 (3mg, 7% u 2 stupnja; bela čvrsta susptanca) je pripremljena pomoću puta 2 i jedinjenja 2.3, zamenom 4-trifluorotiofenil izocijanata sa 4-bifenilil izocijanatom.
LC/MS: C3iH36N203S: m/z 517 (M+l).
2-{2-[3-(4-Izopropilfenil)-l-(3-heksil)ureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiseliriS
Jedinjenje 2.11 (primer 13) ?
Jedinjenje 2.11 (13 mg; 44% u 2 stupnja; ulje) je pripremljeno pomoću puta 2 i jedinjenja 2.4, zamenom valeril hlodida sa kaproil hloridom.
LC/MS: C29H4oN203S: m/z 497 (M+l).
2-Metil-2-{2-[l-heksil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]indan-5-ilsulfanil}propionska kiselina
Jedinjenje 2.12 (primer 14)
Jedinjenje 2.12 (18 mg, 54% u 2 stupnja; bela čvrsta supstanca) je pripremljeno pomoću puta 2 zamenom valeril hlorida sa kaproil hloridom. LC/MS: C27H33F3N2O4S: m/z 539 (M+l).
2-Metil-2- {2-[ 1 -heksil-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureido]indan-5-ilsulfanil}propionska kiselina
Jedinj enj e 2.13 (primerj 5)
Jedinjenje 2.13 (14 mg, 36% u 2 stupnja; bela čvrsta supstanca) je pripremljena pomoću puta 2 i Jedinjenja 2.2 zamenom valeril hlorida sa kaproil hloridom.
LC/MS: C27H33F3N2O3S2: m/z 555 (M+l).
2-Metil-2-{2-[l-propil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]indan-5-ilsulfanil}propionske kiseline
Jedinjenje 2.14 (primer 16)
Jedinjenje 2.14 (1.2 mg, 3% u 2 stupnja; ulje) je pripremljeno pomoću puta 2 zamenom valeril hlorida sa propionil hloridom.
LC/MS: C24H27F3N2O4S: m/z 497 (M+l).
2-Metil-2-{2-[l-butil-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureido]indan-5-ilsulfanil}propionska kiselina
Jedinjenje 2.15 (primer 17)
Jedinjenje 2.15 (11 mg, 32% u 2 stupnja; ulje) je pripremljeno prateći put 2 i jedinjenje 2.2, zamenom valeril hlorida sa butiril hloridom.
LC/MS: C25H29F3N2O3S2: m/z 527 (M+l).
2-Metil-2-{2-[3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]indan-5-ilsulfanil}propionska kiselina
Jedinjenje 2.16 (primer 18)
Jedinjenje 2.16 (11 mg, 49% u 2 stupnja; ulje) je pripremljeno pomoću puta 2 acilovanjem sa 4-trifluorometoksifenil izocijanatom.
LC/MS: C2i H21F3N2O4S: m/z 455 (M+l).
Put 3
2-Metil-2-{2-[l-pent-4-enil-3-(44rifluorometoksifenil)ureido]indan-5-ilsulfanil}propionska kiselina
Jedinjenje 3.0 (Primer 19)
U terc-butil estar 2-(2-aminoindan-5-ilsulfanil)-2-metil propionske ksileine (0.220 g, 0.72 mmol), rastvorenog u DCE (4 ml), dodat je pent-4-enal (0.060 mg; 0.72 mmol) a zatim natrijum triacetoskiborohidrid (0.21 g; 1.0 mmol) i reakciona smeša je mešana u toku 18 h na ST. Reakciona smeša je razblažena sa CH2CI2, isprana sa H20, koncentrovanim rastvorom soli, osušena iznad Na2S04, proceđena i rastvarač uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil estar 2-metil-2-(2-pent-4-enilaminoindan-5-ilsulfanil)propionske ksieline kaoSirovo ulje.
Jedinjenje 3.0 (0.149 mg; 40% u 3 stupnja; bela čvrsta susptanca) je pripremljeno pomoću puta 2 i stupnja L i M acilovanjem sa 4-trifluorometoksifenil izocijanatom.
LC/MS: C26H29F3N204S: m/z 522 (M+l).
Sledeća 2 jedinjenja su pripremljena prateći šeme 3 i 4, put 3, stupnjeve L i M puta 2, i kada je potrebno zamenom reagenasa i podešavanjem reakcionih uslova: 2-Metil-2-{2-[l-(3-metilbutil)-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 3.1 (Primer 20)
Jedinjenje 3.1 (13 mg; 29% u 3 stupnja; bela čvrsta supstanca) je pripremljena pomoću puta 3, zamenom pent-4-enal sa izobutiraldehidom i acilovanjem sa 4-trifluorometoksifenil izocijanatom.
LC/MS: C26H31F3N204S: m/z 525 (M+l).
2-{2-[3-(4-Izopropilfenil)-l-(3-metilbutil)ureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska ksileina
Jedinjenje 3.2 (primer 21)
Jedinjenje 3.2 (11 mg; 27% u 3 stupnja; bela čvrsta susptanca) je pripremljeno pomoću puta 3 i jedinjenja 3.1, zamenom 4-trifluorometoksifenil izocijanata sa 4-izopropilfenil izocijanatom.
'H NMR (CD3OD): 5 0.877-0.895 (dd, 6H), 1.19-1.22 (dd, 6H), 1.42-1.53 (m, 9H), 2.80-2.89 (m, IH), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.17-3.48 (m, 4H), 4.98-5.03 (m, IH), 6.26 (s, IH), 7.10-7.22 (m, 5H), 7.32-7.35 (m, 2H).
LC/MS: C28H38N2O3S: m/z 483 (M+l).
Sledeća 3 Jedinjenja su pripremljena pomoću šema 1 i 3 i stupnja J i K puta 1, kada je potrebno zamenom reagenasa i prilagođavanjem reakcionih uslova: 2-{6-[ l-Butil-3-(4-trifluorometo 2-ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 1.1 (Primer 22)
Jedinjnje 1.1 (41 mg; 68% u 2 stupnja; bela čvrsta susptanca) je pripremljeno pomoću puta 1 zamenom acetil hlorida sa butiril hloridom. LC/MS: C26H31F3N2O4S: m/z 525 (M+l).
2-{6-[l-Butil-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilstrifanil}-2-metilpropionska kiselina Jedinjenje 1.2 (Primer 23)
Jedinjnje 1.2 (23 mg; 34% u 2 stupnja; bela čvrsta susptanca) je pripremljeno pomoću puta 1 i jedinjenja 1.1, zamenom acetil hlorida sa butiril hloridom i 4-trifluorometoksifenil izocijanatom sa 4-trifluorotiofenil izocijanatom.
LC/MS: C26H31F3N2O3S2: m/z 541 (M+l).
2-{6-[l-Heksil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 1.3 (Primer 24)
Jedinjnje 1.3 (36 mg; 57% u 2 stupnja; bela čvrsta susptanca) je pripremljena pomoću puta 1 zamenom acetil hlorida sa kaproil hloridom.
LC/MS: C28H35F3N204S: m/z 553 (M+l).
Sledeća 2 jedinjenja su pripremljena pomoću šema 3 i 4 i stupnjeva L i M puta 2, ukoliko je potrebno zamenjivanjem reagenasa i prilagođavanjem reakcionih uslova: 2-{2-[3-(3-Bromo-4-trifluorometoksifenil)-l-etilureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina Jedinjenje 2.17 (Primer 25)
Jedinjnje 2.17 (0.018 mg; 19% u 3 stupnja; bela čvrsta susptanca) je pripremljena pomoću puta 2 zamenom 4-trifluorometoksi fenil izocijanata sa 3-bromo-4-trifluorometoksifenil izocijanatom. U 3-bromo-4-trifiuorometoksi anilin (0.214 g; 0.836 mmol) u THF-u (1 ml) dodat je di-terc-butil dikarbonat (0.255 g; 1.17 mmol), a zatim 4-dimetilaminopiridin (0.102 g; 0.835 mmol). Posle prestanka efeverscencije (30 min), dodat je rastvor terc-butil estra 2-(2-etilaminoindan-5-ilsulfanil)-2-metil propionske kiseline (0.058 g; 0.167 mmol) u THF-u (1 ml) i reakciona smeša je mešana u toku 18hna ST.
Korišćenjem stupnjeva K i L puta 2, pripremljeno je naslovno jedinjenje. LC/MS: C23H24BrF3N204S: m/z 563 (M+l).
2- {2-[ 1 -Etil-3 -(3 -trifluorometoksifenil)ureido] -indan-5 -ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 2.18 (Primer 26)
Jedinjnje 2.18 (13 mg; 12% u 3 stupnja; bela čvrsta susptanca) je pripremljeno pomoću Primera 2 zamenom 4-trifluorometoksifenil izocijanata sa 3-trifluorometoksifenil izocijanatom. U rastvor karbonildiimidazola (0.454 g; 2.8 mmol) u THF-u (2 ml), zagrevan na 50°C, dodat je 3-trifluorometoksianilin (0.522 g; 2.94 mmol) u kapima. Posle 15 minuta, reakcija je ohlađena i dodata u rastvor terc-butil estra 2-(2-etilaminoindan-5-ilsulfanil)-2-metilpropionske kiseline (0.077 g; 0.22 mmol) u THF-u (1 ml).
LC/MS: C23H25F3N2O4S: m/z 483 (M+l).
2-{2-[3-(4-Dimetilaminofenil)-lmetilureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 2.19 (primer 27)
A. S-( 2- formilamino- indan- 5- il) estar dimetiltiokarbaminske kiseline
Šema 6. U S-(2-aminoindan-5-il)estar dimetiltiokarbaminske kiseline (2.0 g; 8.46 mmol) u CHC13(10 ml) dodat je etil formijat (50 ml) i reakcija je zagrevana na 55°C u toku 24 h. Reakcija je ohlađena, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovim uljem prečišćenim fleš hroamtografijom (Si02) eluiranjem sa gradijentom etil acetat-metanol da bi se dobilo 0.77 g (35%) S-(2-formilaminoindan-5-il) estra dimetiltiokarbaminske kiseline kao bele čvrste supstace.
LC/MS: CI3H16N202: m/z 264 (M+l).
B. terc- butil estar 2- metil- 2-( 2- metilaminoindan- 5- ilsulfanil) propionske
kiseline
Šema 6. U S-(2-formilaminoindan-5-il)estar dimetiltiokarbaminske kiseline (0.772 g; 2.9 mmol) u THF-u (9 ml) pod N2dodat je rastvor 1.0 M litijum aluminijum hidrida (9 ml) na 0°C. Reakcija je zagrejana na ST, zatim mešana pod refluksom u toku 24 h. Reakcija je ohlađena na 0°C, zaustavljena sa H2O i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u MeOH (4 ml) u koji je dodat Cs2C03(0.304 g; 0.93 mmol), terc-butil 2-bromoizobutirat (0.311 ml; 1.39 mmol) i NaBH4(2.0 g; 52.8 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 18 sati, uklonjena pod sniženim pritiskom i ostatak je razdeljen između EtOAc i H20. Slojevi su odvojeni, vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc, orgasnki ekstrakti su spojeni, isprani sa koncentrovanim rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i upareni pod . sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (Si02) eluiranjem sa CH2Cl2-MeOH gradijentom i dobijeno je 0.186 g (2$%) terc-butil estra 2-metil-2-(2-metilaminoindan-5-ilsulfanil)propionske kiseline kao ulja.
LC/MS: C18H27N02S: m/z 321 (M+l).
Jedinjenje 2.19 (44 mg; 65% u 2 stupnja; bele čvrsta supstanca) je pripremljena pomoću puta 2<**:>u stupnjeva L i M zamenom 4-trifluorometoksifenil izocijanata sa 4dimetilaminofenil izocijanatom. LC/MS: C23H29N303S: m/z 428 (M+l).
2-{2-[l-(3-Ciklopentilpropil)-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 2.20 (Primer 28)
Jedinjenje 2.20 (39 mg; 49% u 2 stupnja; bela čvrsta susptanca) je pripremljena prateći put 2 zamenom acetil hlorida sa 3-ciklopentilpropionil hloridom.
LC/MS: C29H35F3N2O4S: m/z 565 (M+l).
2-[2-(3-Indan-5-il-1 -pentilureido)indan-5-ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 2.21 (primer 29)
Jedinjenje 2.21 (9.3 mg;24%u 2 stupnja; bela čvrsta susptanca) je pripremljena pomoću puta 2 i jedinjenja 2.3 zamenom acetil hlorida sa valeril hloridom i 4-trifluorometoksifenil izocijanatom sa indanil izocijanatom.
LC/MS: C28H36N2O3S: m/z 481 (M+l).
2-Metil-2-{2-[3-(4-metil-3-nitrofenil)-l-pentilureido]indan-5-ilsulfanil}-propionska kiselina
Jedinejnje 2.22 (primer 30)
Jedinjenje 2.22 (5.0 mg; 12% u 2 stupnja; bela čvrsta susptanca) je pripremljeno pomoću puta 2 i jedinjenja 2.3 zamenom 4-trifluorometoksifenil izocijanata sa 4-metil-3-nitrofenil izocijanatom. LC/MS: C26H33N305S: m/z 500 (M+l).
2-Metil-2-{2-[l-natfalen-l-ilmetil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]in 5-ilsulfanil}-propionska kiselina
Jedinjenje 3.4 (Primer 31)
Jedinjenje 3.4 (2.9 mg; 4% u 2 stupnja) je pripremljeno pomoću puta 3 zamenom pent-4-enal sa 1-naftaldehidom.
LC/MS: C32H29F3N204S: m/z 595 (M+l).
2- (2-[3-(4-Metoksifenil)- lpropilureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 2.23 (Primer 32)
Jedinjenje 2.23 (21 mg; 64% u 2 stupnja; bela čvrsta susptanca) je pripremljeno pomoću puta 2 i jedinjenja 2.14, zamenom 4-trifluorometoksifenil izocijanata sa 4-metoksifenil izocijanatom.
LC/MS: C24H27F3N204S: m/z 443 (M+l).
2-{2-[3-(3,5-Dimetilfenil)-l-propilureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 2.24 (Primer 33)
Jedinjenje 2.24 (19 mg; 57% u 2 stupnja; bela čvrsta supstanca) je pripremljeno pomoću puta 2 i jedinjenja 2.14, zamenom 4-trifluorometoksifenil izocijanata sa 3,5-dimetilfenil izocijanatom.
LC/MS: C25H32N203S: m/z 441 (M+l).
2-{2-[l-(2-Metoksietil)-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionske kiseline
Jedinjenje 2.25 (Primer 34)
Jedinjenje 2.25 (7.0 mg; 16% u 2 stupnja; ulje) je pripremljeno pomoću puta 2 i jedinjenja 2.2 zamenom acetil hlorida sa metoksiacetil hloridom. LC/MS: C24H27F3N204S2: m/z 529 (M+l).
2-Metil-2-{2-[l-propil-3-(4-trifluorometilfenil)-ureido]indan-5-ilsulfanil}-propionska kiselina
Jedinjenje 2.26 (Primer 35)
Jedinjenje 2.26 (2.9 mg; 56% u 2 stupnja, bela čvrsta supstanca) je pripremljeno pomoću puta 2 i jedinjenja 2.14, zamenom 4-trifluorometoksifenil izocijanata sa 4-trifluorometilfenil izocijanata. LC/MS: C24H27F3N203S2: m/z 481 (M+l).
2-Metil-2- {2-[ 1 -(4,4,4-trifluorobutil)-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]indan-5-ilsulfanil}-propionske kiseline Jedinjenje 2.27 (Primer 36)
Jedinjenje 2.27 (10 mg; 26% u 2 stupnja, ulje) je pripremljeno pomoću puta 2 i jedinjenja 2.0, zamenom acetil hlorida sa trifluorometilbutiril hloridom. LC/MS: C25H26F6N204S: m/z 564 (M+l).
2-{2-[l-(3-Ciklopentilporpil)-3-fđfilureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 2.28 (Primer 37)
Jedinjenje 2.28 (38 mg; 56% u 2 stupnja; ulje) je pripremljeno pomoću puta 2 i jedinjenja 2.0, zamenom acetil hlorida sa ciklopentilpropionil hloridom i 4-trifluorometoksifenil izocijanata sa fenil izocijanatom.
LC/MS: C28H36N203S: m/z 481 (M+l).
Metil estar 6-[ 1 -[5-( 1 -karboksi-1 -metiletilsulfanil)-indan-2-il]-3-(4-izopropilfenil)-ureido]-heksanske kiseline
Jedinjenje 2.29 (Primer 38)
Jedinjenje 2.29 (12 mg; 38% u 2 stupnja; bela čvrsta susptanca) je pripremljeno pomoću puta 2 i jedinjenja 2.4 zamenom acetil hlorida sa metil estrom 5-hlorokarbonil-pentanske kiseline
LC/MS: C3oH4oN205S: m/z 541 (M+l).
?
2-Metil-2-[2-(3-naftalen-2-il-l-pentilueido)indan-5-ilsulfanil]propionska kiselina
Jedinjenje 2.30 (Primer 39)
Jedinjenje 2.30 (15 mg; 39% u 2 stupnja; bela čvrsta supstanca) je pripremljeno pomoću puta 2 i jedinjenja 2.3, zamenom 4-trifluorotiometoksifenil izocijanata sa 2-naftil izocijanatom.
LC/MS: C29H34N2O3S: m/z 491 (M+l).
2- {2-[ 1 -Cikloheksilmetil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 2.31 (Primer 40)
Jedinjenje 2.31 (15 mg; 25% u 2 stupnja, bela čvrsta susptanca) je pripremljena pomoću puta 2 i jedinjenja 2.0, zamenom acetil hlorida sa cikloheksilacetil hloridom.
LC/MS: C28H33F3N204S: m/z 551 (M+l).
2-{2-[l-Izobutil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina Jedinjenje 3.5 (Primer 41)
Jedinjenje 3.5 (10 mg; 12% u 2 stupnja, ulje) je pripremljeno pomoću puta 3 i jedinjenja 3.0, zamenom pent-5-enal sa 2-metilpropionaldehidom. LC/MS: C25H29F3N204S: m/z 511 (M+l).
2- {2- [3 -(3,4-Dihlorofenil)-1 -heptilureido] indan-5 -ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 2.32 (Primer 42)
Jedinjenje 2.32 (6.7 mg; 12% u 2 stupnja, ulje) je pripremljeno pomoću puta 2 i jedinjenja 2.0, zamenom acetil hlorida sa heptanoil hloridom i 4-trifluorometoksifenil izocijanata sa 3,4-dihlorofenil izocijanatom.
LC/MS: C27H34CI2N2O3S: m/z 538 (M+l).
2-{2-[l-(2-Dimetilaminoetil)-3-(4-trifluorometilsulfanilfanil)ureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 2.33 (Primer 43)
Jedinjenje 2.33 (1.9 mg; 4%4i 2 stupnja, ulje) je pripremljeno pomoću puta 2 i jedinjenja 2.2, i zamenom acetil hlorida sa dimetilamino acetil hloridom i 4-trifluorometoksifenil izocijanata sa 4-trifluorometiltiofenil izocijanatom. LC/MS: C25H3oF3N303S2: m/z 542 (M+l).
2-{2-[3-(3-Hlorofenil)-l-heptilureido]indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
Jedinjenje 2.34 (Primer 44)
Jedinjenje 2.34 (7.4 mg; 14% u 2 stupnja, bela čvrsta susptanca) je pripremljeno pomoću puta 2 i jedinjenja 2.32, i 4-trifluorometoksifenil izocijanata sa 3-hlorofenil izocijanata.
LC/MS: C27H35CIN2O3S: m/z 542 (M+l).
l-{2-[l-Heptil-3-(44rifluorometoksifenil)-ureido]indan-5-ilsulfanil}-ciklobutankarboksilna kiselina
Jedinjenje 2.35 (Primer 45)
Jedinjenje 2.35 (1.0 mg; 1.3 %u 2 stupnja, bela čvrsta susptanca) je pripremljeno pomoću puta 2 i jedinejnja 2.32, zamenom terc-butil 2-bromoizobutirata sa etili -bromociklobutankarboksilatom.
LC/MS: C29H35F3N204S: m/z 565 (M+l).
2-Metil-2-{7-[l-propil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil] prqpionska kiselina
Jedinjenje 1.4 (Primer 46)
Jedinjenje 1.4 (53 mg; 25% u 2 stupnja, ulje) je pripremljeno pomoću puta 1 i jedinjenja 1.0, zamenom acetil hlorida sa propionil hloridom.
LC/MS: C25H29F3N204S: m/z 511 (M+l).
Sledeća dva jedinjenja mogu biti pripremljena pomoću šema 10 i 4, stupnjeva I, J i K puta 1, ukoliko je potrebno zamenjujući reagense i prilagođavajući reakcione uslove:
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]3-metoksi-5,6,7,8-tetrahidronaftal-2-ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina Jedinjenje 1.5 (Primer 47)
Jedinjenje 1.5 (9.8 mg; ulje) može biti pripremljeno pomoću puta 1, stupnjeva I, J i K i Šema 4 i 10.
<l>RNMR (300 MHz, CD3OD): 5 7.45-7.48 (d, 2H), 7.15-7.18 (m, 3H), 6.71 (s, IH), 4.43-4.79 (m, IH), 3.75 (s, 3H), 3.43-3.45 (m, 2H), 2.88-3.08 (m, 4H), 1.99-2.03 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.25-1.52 (t, 3H).
LC/MS: C25H29F3N205S: m/z 527 (M+l).
Put 4
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloksi}-2-metilpropionska kiselina. Jedinjenje 4.0 (primer 48)
A. N-( 6- Metoksi- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- il) acetamid
Šema 7. U suspenziju 6-metoksi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilamin (2.54 g; 14.3 mmol) u CH2C12(20 ml) koja se meša dodat je DIEA (3.4 ml) i reakciona smeša je ohlađena na 0°C. Dodat je u kapima acetil hlorid (1.22 ml, 17.1 mmol) na 0°C i omogućeno je da se reakcija zagreje na ST i meša u toku 18 h. Reakciona smeša je razblažena sa CH2C12, isprana sa H20, osušena iznad Na2S04, proceđena i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se obezbedila čvrsta susptanca. Prečišćavanjem fleš hromatografije (Si02) eluiranjem sa heksan-EtOAc dobijeno je 1.57 g (50%) N-(6-metoksi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetamid kao bela čvrsta susptanca.
LC/MS: C13H]7N02: m/z 220 (M+l).
B. N-( 6- Hidroksi- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- il) acetamida
Šema 7. U suspenziju N-(6-metoksi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetamida (1.57 g, 7.2 mmol) u CH2C12(70 ml) ohlađenu na -60°C, dodat je rastvor boro tribromid-CH2Cl2(36 ml), u kapima da bi se održala reakciona temperatura između -50 do -60°C. Želatinozna suspenzija je omogućno da se meša u toku 30 min. Reakcija je ohlađena na 0°C, zaustavljena sa zasić. NaHC03i mešana u toku 30 min na ST. Smeša je ekstrahovana sa CH2C12(2x), ekstrakti su sakupljen, osušeni iznad Na2S04, proceđeni i upareni pod sniženim pritiskom da bi se obezbedila čvrsta susptanca, koja je prečišćena fleš hromatogrfijom (Si02) eluiranjem sa CH2Cl2-MeOH gradijentom da bi se dobilo 1.13 g (76%) N-(6-hidroksil,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetamida kao bež čvrste susptance.
LC/MS: C12H15N02: m/z 206 (M+l).
C. terc- butil estar 2-( 6- acetilamino- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2- iloksi)- 2-
metilpropionske kiseline
Šema 7. U suspenziju N-(6-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetamida (0.439 g; 2.1 mmol) u DMF-u (6 ml) je dodat Cs2C03(1.7 g; 5.2 mmol) i terc-butil 2-bromoizobutirat (2.1 ml; 9.4 mmol) i reakciona smeša je mešana na 100°C u toku 18 h. Reakcija je ohlađena na ST, razblažena sa EtOAc, isprana sa H20, koncentrovanim rastvorom soli, osušena iznad Na2S04. proceđefia i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo sirovo ulje, koje je prečišćeno fleš hromatografijom (Si02) eluiranjem sa heksan-EtOAc gradijentom i dobijeno je 0.51 g (69%) terc-butil estra 2-(6-acetilamino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloksi)-2-metilpropionske kiseline kao ulja.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13): 8 6.89-6.92 (d, IH), 6.58-6.65 (m, 2H), 5.85-5.88 (m, IH), 4.24-4.30 (m, IH), 2.99-3.06 (dd, IH), 2.76-2.86 (m, 2H), 2.51-2.59 (dd, IH), 2.04 (s, 2H), 1.98-2.02 (m, IH), 1.74-1.79 (m, IH), 1.54 (s, 6H), 1.46 (s, 9H).
LC/MS: C20H29NO4: m/z 292 (M+l).
Sledeća jedinjenja su završena pomoću sledećih šema 3 i 4 i stupnjeva I, J i K puta 1, ukoliko je potrebo zamenom reagenasa i prilagođavanjem reakcionih uslova ako je potrebno: Jedinjenje 4.0 (0.0168 g; 23% u 2 stupnja) je pripremljeno pomoću puta 1 i jedinjenja 1.0.
LC/MS: C24H27F3N205: m/z 481 (M+l).
2- {6-[3-(4-terc-Butilfenil)-1 -etilureido]-3-metoksi-5.6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina Jedinejnje 1.6 (Primer 49)
Jedinjenje 1.6 (10 mg; ulje) može biti pripremljeno zamenom 4-trifluorometoksifenil izocijanata sa 4-terc-butilfenil izocijanata i korišćenjem puta 1, stupnja I, J i K i Sema 4 i 10.
LC/MS: C28H38N204S: m/z 499 (M+l).
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]-3-fluoro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina Jedinjenje 1.7 (Primer 50)
Jedinjenje 1.7 (16 mg; 30% posle 2 stupnja; bela čvrsta supstanca) može biti pripremljeno pomoću puta 1, stupnjeva I, J i K i Šema 4 i 10.
!H NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.46-7.51 (m, 2H), 7.25-7.28 (d, IH), 7.17-7.20 (d, 2H), 6.92-6.95 (d, IH), 4.43 (m, IH), 3.42-3.49 (m, 2H), 2.90-3.11 (m, 4H), 2.02-2.07 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.25-1.31 (t, 3H).
LC/MS: C25H29F3N205S: m/z 515 (M+l).
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]-3-hloro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina Jedinjenje 1.8 (Primer 51)
Jedinjenje 1.8 (15 mg; 22% posle 2 stupnja; bela čvrsta supstanca) može biti pripremljeno pomoću puta 1, stupnjeva I, J i K i Šema 4 i 10.
LC/MS: C25H29F3N205S: m/z 532 (M+l).
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]-3-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina Jedinjenje 1.9 (Primer 52)
Jedinjenje 1.9 (55 mg; 43% posle 2 stupnja; bela čvrsta supstanca) može biti • • • v •
pripremljeno pomoću puta 1, stupnjeva I, J 1K i Sema 4 1 10.
'H NMR (300 MHz, CDC13): 8 7.45-7.48 (m, 3H), 7.36 (s, IH), 7.15-7.18 (d, 2H), 4.41-4.79 (m, IH), 3.40-3.47 (m, 2H), 2.90-3.07 (m, 4H), 2.01-3.03 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.24-1.29 (C3H).
LC/MS: C25H29F3N205S: m/z 576 (M+l).
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]-3-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina Jedinjenje 1.10 (Primer 53)
Jedinjenje 1.10 (73 mg; 26% u 2 stupnja; bela čvrsta supstanca) može biti pripremljeno pomoću puta 1, stupnjeva I, J i K i Šema 4 i 10.
'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.45-7.48 (m, 2H), 7.22 (s, IH), 7.15-7.18 (d, 2H), 7.02 (s, IH), 4.41-4.79 (m, IH), 3.40-3.47 (m, 2H), 2.85-3.03 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.01-2.03 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.24-1.29 (t, 3H).
LC/MS: C25H29F3N205S: m/z 511 (M+l).
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]-3-fluorometoksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina Jedinjenje 1.11 (Primer 54)
Jedinjenje 1.11 (118 mg; 58% u 2 stupnja; bela čvrsta supstanca) može biti pripremljeno pomoću puta 1, stupnjeva I, J i K i Sema 4 i 10.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.45-7.48 (d, 2H), 7.37 (s, IH), 7.12-7.18 (m, 3H), 4.44 (m, IH), 3.43-3.48 (m, 2H), 2.97-3.21 (m, 4H), 2.03-2.05 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.25-1.30 (t, 3H).
LC/MS: C25H29F3N20?S: m/z 580 (M+l).
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]-3-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina Jedinjenje 1.12 (Primer 55)^
Jedinjenje 1.12 (118 mg; 58% posle 2 stupnja; bela čvrsta supstanca) može biti pripremljena pomoću puta 1, stupnjeva I, J i K i Šema 4 i 10.
'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.45-7.48 (d, 2H), 7.29-7.38 (m, 6H), 7.15-7.18 (d, 2H), 7.10 (s, IH), 4.46 (m, IH), 3.44-3.49 (m, 2H), 2.98-3.06 (m, 4H), 2.04-2.06 (m, 2H), 1.26-1.30 (t, 3H), 1.14 (s, 6H).
LC/MS: C25H29F3N205S: m/z 573 (M+l).
2-{6-[l-Etil-3-(4-hidroksifenil)-ureidol-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina (Primer 56)
2- (6-[4-Aminofenil)-1 -etilureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina (Primer 57)
Put 5
terc-butil estar 2-[3-Hloro-6.-(etil-p-toliloksikarbonil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilsulfanil]-2-metilpropionske kiseline Jedinjenje 5.0 (Primer 5-8)
U smešu terc-butil estra 2-(3-hloro-6-etilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilsulfanil)-2-metil-propionske kiseline i boranskog kompleksa (80 mg, 201 umol), rastvorenih u CH2C12(2 ml) na 0°, dodat je p-tolil hloroformijat (35 ul; 241 umol). Reakcija je polako zagrejana na ST i omogućeno je mešanje na ST u toku 6 dana. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (Si02) eluiranjem sa gradijentom heksan-EtOAc i dobijeno je 30 mg (29%) terc-butil estra 2-[3-hloro-6-(etil-p-toliloksikarbonil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilsulfanil]-2-metilpropionske kiseline kao bistrog ulja.
<l>R NMR (300 MHz, CDC13): 5 6.67-7.29 (m, 6H), 4.28 (m, IH), 3.40 (m, 2H), 2.87-2.97 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.89-2.06 (m, 2H), 1.39-1.46 (m, 15H), 1.21-1.31 (m, 3H).
Jedinejnje 5.0 (23 mg; 59%) je pripremljeno pomoću stupnja M puta 2.
'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 6.96-7.34 (m, 6H), 4.27 (m, IH), 3.49 (m, 2H), 2.91-3.14 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.45 (m, 6H), 1.28 (m, 3H).
LC/MS: C24H28C1N04S: m/z 462 (M+l).
2-{3-Hloro-6-[(4-hloro-fenoksikarbonil)-etil-amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2metil-propionska kiselina. Jedinjenje 5.1 (Primer 59)
Jedinjenje 5.1 (34 mg; 35% u 2 stupnja; bela čvrsta susptanca) je pripremljena pomoću puta 5, zamenom 4-hlorofenil hloroformijata sa p-tolil hloroformijatom i stupnjem M puta 2.
<!>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 7.11-7.39 (m, 6H), 4.30 (m, IH), 3.47 (m, 2H), 2.91-3.15 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.45 (m, 6H), 1.28 (m, 3H).
LC/MS: C23H25Cl2N04S: m/z 482 (M+l).
2-{6-[Etil-(4-trifluorometokši-fenoksikarbonil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil-propionska kiselina.
Jedinjenje 5.2 (Primer 60)
Jedinjenje 5.2 je pripremljena pomoću puta 5, zamenom 1-hloro-etil estra 4-trifluorometoksi fenil estra ugljene kiseline sa p-tolil hloroformijatom i stupanja M puta 2.
Alternativno, jedinjenje 5.2 može biti pripremljeno korišćenjem sledećeg postupka:
A. 1- hloro- etil estar 4- trifluorometoksi- fenil estar ugljene kiseline
Šema 1. Rastvor 1-hloroetil hloroformijata (1.03 g; 7.20 mmol) u CH2C12(10 ml) je ohlađan na 0°C, i dodati su trifluorometoksifenol (1.09 g, 6.0 mmol) i trietilamin, a rezultujući rastvor je zagrejan na ST. Posle mešanja u toku 3 h, reakcija je zaustavljena sa zasićenim NaHC03i ekstrahovana sa EtOAc (3 puta). Spojeni organski ekstrakti su isprani sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš
hromatografijom eluiranjem sa heksan-EtOAc (10:1) da bi se obezbedilo 1.54 g (90%) 1-hloro-etil estra 4-trifluorometoksifenil estra ugljene kiseline kao bezbojnog ulja.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13): 5 7.26 (m, 4H), 6.49 (q, IH), 1.91 (d, 3H).
B. 4- trifluorometoksi- fenil estar etil-( 6- metoksi- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen-2- il)- karbaminske kiseline
Šema 1. U smešu 6-metoksi-2-tetralona (950 mg; 5.39 mmol), 2 M etilamina u THF-u (5.4 ml; 10.78 mmol) i sirćetne kiselina (648 mg; 10.78 mmol) u CH2C12(5 ml) dodat je triacetoksiborohidrid (2.29 g; 10.78 mmol). Reakciona smeša je mešana na ST u toku 3 h, zatim je dodat IM rastvor NaOH i ekstrahovana sa etrom (3 puta). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi • se dobilo svetio žuto ulje. Ovo ulje je dodato u rastvor 1-hloro-etil estra 4-trifiuorometoksi estra ugljene ksieline (1.23 g; 4.31 mmol) u toluenu (8 ml) i reakciona smeša je mehana u toku 1 h na ST, a zatim je ostavljena lh na 90°C. Omogućeno je da se reakcija ohladi na ST, razblaži sa Et20 i ispere sa IM vodenim HC1 i zasićenim NaHC03. Organski ekstrakt je osušen iznad Na2S04i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografijom ostatka sa gradijentom heksan-CH2Cl2dobijeno je 1.05 g (48%) 4-trifluorometoksi-fenil estra etil-(6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-karbaminske kiseline kao bele čvrste susptance.
<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.10-7.30 (m, 4H), 4.99 (d, IH), 6.71 (d, IH), 6.64 (s, IH), 4.33 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.31 (m, 3H).
LC/MS: C21H23F3N04: m/z 410 (M+l).
C. 4- trifluorometoksi- fenil estar etil-( 6- hidroksi- l, 2, 3, 4- tetrahidro- naftalen-2- iOkarbaminske kiseline
Sema 1. Rastvor 4-trifluorometoksi-fenil estra etil-(6-metoksi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)karbaminske ksieline (898.6 mg; 2.19 mmol) u anhidrovanom CH2C12(8 ml) je ohlađen na -78°C, i polako ja dodat 1.0 M rastvor bor tribromid-CH2Cl2(6.57 ml, 6.57 mmol). Posle završenog dodavanja, omogućeno je reakcionoj smeši da se zagreje do ST, dodat je MeOH (10 ml) i mešano je još dodatnih 2h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom sa heksan-EtOAc (2.5:1) i dobijeno je 649.4 mg (75%) 4-trifluorometoksi-fenil estra etil-(6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-karbaminske kiseline kao bele čvrste susptance.
<l>UNMR (300 MHz, CDC13): 5 7.05-7.30 (m, 4H), 6.90 (m, IH), 7.41-7.60 (m, 2H), 5.05 (s, IH), 4.30 (m, IH), 3.41 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.31 (m, 3H).
LC/MS: C20H21F3N04: m/z 396 (M+l).
D. 4- trifluorometoksi- fenil estar etil-( 6- triizopropilsilanilsulfanil- 1. 2, 3, 4-tetrahidro- naftalen- 2- il)- karbaminske kiseline
Šema 1. Rastvor 4-trifluorometoksi-fenil estra etil-(6-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-karbaminske kiseline (245.1 mg; 0.62 mmol) u anhidrovanom CH2C12(3 ml) i THF-u (3 ml) je ohlađan na -30°C, i sukcesivno su dodati trietilamin (216 ul, 1.55 mmol) i anhidrid trifluorometilsulfonske kiseline (125 ul, 0.74 mmol) . Rezultujuća smeša je mešana na ST u toku 2 h, a zatim je dodata voda i ekstrahovana je sa Et20 (3 puta). Spojeni organski ekstrakti su isprani sa vodom, koncentrovanim rastvorom soli, osušeni iznad Na2S04i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografijom ostatka sa heksan-EtOAc (5:1) dobijeno je 301.6 mg (92%) triflata. Ovaj triflat (279.8 mg; 0.53 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (61.2 mg; 0.053 mmol) su dodati u rastvor toluena koji potiče od tirizopropilsilanetiola (126 ul, 0.58 mmol) i NaH (13.9 mg, 0.58 mmol) na ST. Rezultujuća smeša je dva puta bila pod vakumom i refluktovana u toku 4 sata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografijom ostatka sa heksan-EtOAc (10:1) dobijeno je 261.8 mg (87%) 4-trifluorometoksi-fenil estra etil-(6-triizopropilsilanilsulfanil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-karbaminske kiseline kao ulja svetle boje.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13): 5 6.82-7.29 (m, 7H), 4.32 (m, IH), 3.40 (m, 2H), 2.81-3.05 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.12-1.34 (m, 6H), 1.03-1.10 (m, 18H).
LC/MS: C^Hu F3N03SSi: m/z 568 (M+l).
E. terc- butil estar 2-{ 6-|" etil-( 4- trifluorometoksi- fenoksikarbonil)- aminol-5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2- ilsulfanil|- 2- metil propionske kiseline
Šema 1. Rastvor 4-trifluorometoksi-fenil estra etil-(6-triizopropilsilanilsulfanil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)karbaminske
kiseline (260.0 mg; 0.46 mmol) i terc-butil bromoizobutirata (130 ul, 0.69 mmol) u anhidrovanom THF-u (2 ml) je ohlađen na 0°C, i dodat je LOM rastvor TBAF (690 ul, 069 mmol), i zatim je reakcija zagrejana na ST, mešana u toku 1 h i zatim razblažena sa vodom, ekstrahovana sa Et20 (3 puta). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad Na2S04i rastvarač je
uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa heksan-EtOAc (7:1) i obezbeđen je 229.2 mg (90%) terc-butil estra 2-{6-[etil-(4-trifluorometoksi-fenoksikarbonil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil-propionske kiseline kao ulja svetle boje.
<l>RNMR (300 MHz, CDC13): 5 6.95-7.28 (m, 7H), 4.34 (m, 7H), 3.41 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.42 (s,9H), 1.28 (m, 3H).
LC/MS: C28H34F3N05SNa: m/z 576 (M+Na).
F. 2-( 6-[ etil-( 4- trilfuorometoksi- fenoksikarboninamino1- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2- ilsulfanil)- 2- metil- propionska kiselina
Šema 1. Rastvor 2-{6-[etil-(4-trifluorometoksi-fenoksikarbonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilsulfanil}-2-metil-propionske kiseline (120.8 mg; 0.22 mmol) u CH2C12(4 ml) je ohlađen na -78°C i polako je dodavana trifluorosirćetna kisleina (4 ml). Omogućeno je da se reakciona smeša ohladi do ST i meša 1.5 h. Rastvarači su zatim upareni i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom sa CH2Cl2-MeOH (94:6) da bi se dobila 2-{6-[etil-]4-trifluorometoksi-fenoksikarbonil}-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilsulfanil}-2-metil-propionske kiseline kao bela čvrsta supstanca.
<!>H NMR (300 MHz, CDC13): 5 6^96-7.28 (m, 7H), 4.30 (m, IH), 3.39 (m, 2H), 2.85-3.10 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.28 (m, 3H).
LC/MS: C24H27F3N05S: m/z 498 (M+l).
D. Formulisanje i davanje
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti formulisana u različitim farmaceutskim oblicima za svrhe davanje. Pripremanje ove farmaceutske kompozicije, obuhvata efiksanu količinu određenog jedinjenja u obliku bazne ili kisele adicione soli, kao aktivnog sastojka blisko pomešanu sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Nosač može imati veoma različite oblike u zavisnosti od poželjnog oblika preparata za davanje. Ove farmaceutske kompozicije su poželjno u jedinstvenom doznom obliku, poželjno za oralno davanje ili parenteralnu injekciju. Na primer, u pripremanju kompozicija oralnog doznog oblika, može biti korišćen bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma. Ovo uključuje vodu, glikole, ulja, alkohole i slično u slučaju oralnih tečnih preparata kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri i rastvori; ili čvrsti nosači kao što su škrobovi, šećeri, kaolin, lubrikansi, sredstva za vezivanje, sredstva za raspadanje i slično u slučaju praškova, pilula, kapsula i tableta. Zbog njihove lake primene, tablete i kapsule predstavljaju najpogodneije oralne dozne jediničene oblike u kojima se generalno koriste čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne kompozicije, nosač će uglavnom sadržati sterilnu vodu, bar većim delom, a mogu biti uključeni i drugi sastojci, na primer koji pomažu rastvorljvost. Mogu biti pripremljeni injektibilni rastvori, na primer, u kojima nosač sadrži rastvor soli, rastvor glukoze ili smešu rastvora soli i glukoznog rastvora. Mogu takođe biti pripremljene injektibilne suspnezije u kom slučaju odgovarajući tečni nosači, sredstva za suspendovanje i slično mogu biti korišćeni. U kompoziciji pogodnoj za perkutanozno davanje, nosač opciono sadrži sredstvo za pospešivanje prodiranja i/ili pogodnog sredstva za vlaženje, opciono kombinovanim sa pogodnim aditivima bilo koje prirode u manjem delu, aditivi koji ne izazivaju zanačajan škodljiv efekat na kožu. Takvi aditivi mogu olakšati davanje preko kože i/ili mogu biti od koristi za pripremanje željenih jedinejnja. Ove kompozicije mogu biti davane na različite načine, na pr kao transdermalni flasteri, kao mast za nanošenje. Zbog povećanje rastvorljivosti u vodi kisele adicione soli jedinjenja formule I, u odnosu^na njihov odgovarajući bazni oblik su pogodnije u pripremanju vodenih kompozicija.
Naročito je pogodno formulisati gore pomenute farmaceutske kompozicije u jedinični dozni oblik za lako davanje i jednoobrazne doze. Dozni jedinični oblik koji je korišćen ovde u opisu se odnosi na fizički diskretne jedinice pogodne za jedinično doziranje, od kojih svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivne materije sračunate da proizvede željeni terapeutski efekat zajedno sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih doznih jediničnih oblika su tablete (uključujući zarezane ili obložene tablete), kapsule, pilule, pakete praška, vafere, injektibilne rastvore ili kašike i kašičice suspnezije i si. i njihove višestruko izdvojene kombinacije.
Farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli uključuju terapeutski aktivne netoksične adicione soli koje su u stanju da formiraju opisana jedinjenja. Ove poslednje, povoljno mogu biti dobijene tretiranjem oblika baze sa odgovarajućom kiselinom. Odgovarajuće kiseline sadrže, na primer, neorganske kiseline kao što su halogenovodonične kiseline, na pr. hlorovodonična ksileina ili bromovodonična kiselina; sumporna ksielina; azotna; fosforna i slične kiseline; ili organske ksileine kao što su na primer, sirćetna, propanska, hidroksisirćetna, mlečna, pirogrožđana, oksalna, malonska, ćilibarna, maleinska, fumarna, jabučna, vinska, limunska, matansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, ciklamska, salicilna, p-aminosalicilna, palmska i slične kiseline. Izraz adicione soli takođe sadrži solvate koje opisana jedinjenja, kao i njihove soli su u stanju da obrazuju. Takvi solvati su na primer hidrati, alkoholati i slično. Suprotno oblik soli može biti pretvoren tretiranjm sa alkalijma u oblik slobodne baze.
Stereizomerni oblici definišu sve moguće izomerne oblike koje jedinjenja formule (I) mogu posedovati. Ukoliko drugačije nije pomenuto ili ukazano, hemijsko imenovanje jedinjenja označava smešu svih mogućih sterohemijskih izomernih oblika, pomenute smeše sadrže sve diastereoizomere i enantiomere osnovne molekulske strukture. Određenije, stereogenski centri mogu imati (R)- ili (S)-konfiguraciju; supstituenti na bivalentnim cikličnim "zasićenim radikalima mogu imati ili cis- ili trans-konfiguraciju. Pronalazak (jbuhvata stereohemisjke izomerne oblike koji uključuju diasteroizomere kao i njihove smeše u bilo kom odnosu opisanih jedinejnja. Opisana jedinjenja mogu takođe postojati u njihovom tautomernom obliku. Takvi oblici mada ne ekspilicitno ukazuju da su gornje formule i one koje slede uključene u obim prikazanog pronalsaka. Na primer, ujedinjenju 2.1 ili Primeru 3, postoji hiralni centar na C-2 prstenu indana. Za ovo jedinjenje, (S) izomer je aktivniji nego (R) izomer.
Ljudi koji su vični lečenju poremećaja ili stanja u kojima posreduje alfa PPAR, mogu lako odrediti efikasnu dnevnu dozu iz ovde prisutnih test rezultata i drugih informacija. Generalno smatra se da terapeutski efikasne doze će biti od 0.001 mg/kg do 5 mg/kg telesne težine, najpoželjnije od 0.01 mg/kg do 0.5 mg/kg telesne težine. Može biti odgovarajuće davanje terapeutski efikasne doze kao dve, tri, četiri ili više sub-doza u odgovarajućim intervalima u toku dana. Pomenute sub-doze mogu biti formulisane kao jedinični dozni oblici, na primer, koji sadrže 0.05 mg do 250 mg ili 750 mg i naročito 0.5 do 50 mg aktivnih sastojaka po jediničnom doznom obliku. Primeri uključuju dozne oblike od 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg i 35 mg. Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti pripremljena u formulacijma sa vremenskim oslobađanjem ili subkutanoznim ili transdermalnim flasterima. Opisana jedinjenja mogu biti takođe formulisana kao sprej ili druge lokalne ili inhalatorne formulacije. Tačana doza i učestalost davanja zavisi od korišćenja određenih jedinjenja formule (I), određenog stanja koje se leči, ozbiljnosti stanja koje se leči, godina, težine i generalnog fizičkog stanja određenog pacijenta kao i drugih lekova koje pacijent uzima, što je dobro poznato ljudima iz struke. Pored toga, evidentno je da pomenute efikasne dnevne količine mogu biti snižavane ili povećavane u zavisnosti od odgovora lečenog pacijenta i/ili u zavisnosti od procene lekara koji prepisuje jedinjenja prema ovom pronalasku. Ovde pomenuti opsezi efikasne dnevne količine služe kao vodič.
Sledeći deo uključuje detaljne informacije koje se odnose na upotrebu opisanih jedinjenja i kompozicija.
E. Upotreba
Jedinjenja prema prikazanom pronalsku su farmaceutski aktivna, na primer kao PPAR alfa agonisti. Prema jednom aspektu pronalaska. Jedinjenja su poželjno selektivni PPAR a[fa agonisti, koji imaju indeks aktivnost (na pr. PPAR alfa aktivnosti naspram PPAR gama aktivnosti) 10 ili više i poželjno 15, 25, 30, 50 ili 100 ili više.
PPAR alfa agonisti su korisni u lečenju, sprečavaju ili inhibiciji progresije jednog ili više sledećih stanja ili bolesti: faza I hiperlipidemije, pre-klinička lipidemija, faza II hiperlipidemije, povećani krvni pritisak, CAD (koronarne arterijske bolesti), koronarne bolesti srca i hipertrigliceridemija. Poželjna jedinjenja prema pronalasku su korisna u snižavanju nivoa lipoproteina niske gustime (LDL) u serumu, IDL i/ili male gustine LDL i ostalim aterogenskim molekulima ili molekulima koji izazivaju aterosklerotske komplikacije na taj način smanjujući kardiovaskularne komplikacije. Poželjna jedinjenja su takođe korisna u povećavanju nivoa seruma lipoprotein visoke gustine (HDL), i u snižavanju nivoa triglicerida u serumu, LDL i/ili slobodnih masnih kisleina. Takođe je poželjno snižavanje FPG/HbAlc.
Kombinovana terapija
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćena u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim sredstvima. Ova sredstva uključuju sredstva za snižavanje lipida i sredstva za snižavanje krvnog pritiska. Poznati su postupci u stanju tehnike za određeivanje efikasnih doza za svrhe lečenja i profilakse opisanih farmaceutskih kompozicija ili opisanih kombinacija lekova, formulisanih ili ne u istoj kompoziciji. Za terapeutske svrhe, ovde korišen izraz 'zajednička efikasna količina', označava da količina svakog aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva, samog ili u kombinaciji, koje izaziva biološki ili medicinski odgovor u sistemu tkiva, kod životinje ili čoveka, koji je viđen od strane istraživača, veterinara, doktora medicine ili drugog kliničara, koji ublažava simptome bolesti ili poremećaja koji se leči. Za profilaktičke svrhe (tj. zaustavljanje početka ili progresije poremećaja), izraz 'zajednička efikasna količina<1>odnosi se na onu količinu svake aktivne komponente ili farmaceutskog jedinjenja, samog ili u kombinaciji, koja leči ili inhibira kod subjekta početak ili napredovanje poremećaja koji je video istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar. Prema tome, prikazani pronalazak obezbeđuje kombinaciju dva ili više lekova u kojima na primer, (a) svaki lek se daje u nezavisnoj terapeutskoj ili profilaktički efikasnoj J^oličini; (b) bar jedan lek u kombinaciji se daje u količini koja je sub-terapeutska ili sub-profilaktička ukoliko se daje sama, ali je teraputska ili profilaktička kada se daje u kombinaciji sa drugim ili dodatnim lekovima prema pronalasku; (c) oba (ili više) leka se daju u količini koja je sub-teraputska ili sub-profilaktička kada se daje sama, ali je terapeutska ili profilaktička kada se daje zajedno.
Kao PPAR alfa agonisti, jedinjenja prema proanalsku mogu biti jača i efikasnija za snižavanje triglicerida nego poznati fibrati. Prikazana jedinjenja takođe mogu povećati metabolizam masti i/ili lipida, obezbeđujući postupak za gubitak težine, gubitak masti, snižavanje indeksa telesne mase, snižavanje lipida (kao što je snižavanje triglicerida) ili lečenje gojaznosti ili stanja prekomerne težine. Primeri sredstava za snižavanje lipida uključuju sekvestrante žučnih kiselina, derivate fibrične kiseline, nikotinske kisleine i inhibitore HMGCoA reduktaze. Specifični primeri uključuju statine kao što
su LIPITOR™, ZOCOR™, PRAVACHOL™, LESCOL™ i MEVACOR™
i pitavastatin (nisvastatin) (Nissan, Kowa Kogyo, Sankvo, Novartis) i njihovi oblici produženog davanja, kao što su ADX-159 (lovastatin sa produženim otpuštanjem) kao i Colestid, Locholest, Questran, Atromid, Lopid i Tricor.
Primeri sredstava za snižavanje krvnog pritiska uključuju sredstva protiv povišenog pritiska kao što su inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE) (Accupril, Altace, Captopril, Lotensin, Mavik, Monopril, Prinivil, Univasc, Vasotec i Zestrl), adrenergične blokere (kao što je Cardura, Dibenzvline, Hvlorel, Hytrin, Minipress i Minizide) alfa/beta adrenergični blokeri (Kao što su Coreg, Normodvne i Trandate), blokeri kalcijumovih kanala (kao što su Adalat, Calan, Cardene, Cardizem, Covera-HS, Dilacor, DvnaCirc, Isoptin, Nimotop, Norvace, Plendil, Procardia, Procardia XL, Sula, Tiazac, Vascor i Verelan), diuretici, antagonisti receptora angiotenzina II (kao što su Atacand, Avapro, Cozaar i Diovan), beta adrenergični blokeri (kao što su Betapace, Blocadren, Brevibloc, Cartrol, Inderal, Kerlone, Lavatol, Lopressor, Sectral, Tenormin, Toprol-XL i Zebeta), vazodilatatori (kao što su Deponit, Dilatrate, SR, Imdur, Ismo, Isordil, Isordil, Titradose, Monoket, Nitro-Bid, Nitro-Dur, Nitrolingual Spray, Nitrostat i Sorbitrate) i njihova kombinacija (kao što su Lexxel, Lotrel, Taraka, Teczem, Lotensin HCt, Prinzide, Uniretic, Vaseretic, Zestoretic).
F. Primeri _
Sledeći hemijski i biološki- primeri imaju nameru da ilustruju, a ne da ograniče pronalazak.
primer 1
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
EC50= 0.023 uM
Primer 2
2-{2-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-indan-5-ilsulfanil}-2-me propionska kiselina
EC50= 0.027 |iM
Primer 3
(S)-2-{2-[ 1 -Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-indan-5-ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina
EC50= 0.0002 uM
Primer 4
2-{2-[l-Etil-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureido]-indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
EC50= 0.037 uM
Primer 5
2-Metil-2-{2-[l-pentil-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureido]-indan-5-ilsulfanil}-propionska kiselina
EC50= 0.053 |iM
Primer 6
2-{2-[l-Etil-3-(4-izopropilfenil)ureido]-indan-5-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina
EC50= 0.056 uM
Primer 7
2-{2-[3-(4-dimetilaminofenil)-l-etilureido]-indan-5-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina
EC50= 0.075 [ M
Primer 8
2-Metil-2-{2-[l-pentil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-5-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina
EC50= 0.073 (iM
Primer 9
2-{2-[3-(4-Dimetilaminofenil)-l-pentilureido]-indan-5-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina
EC5o= 0.131 uM
Primer 10
2- {2-[3 -(4-Izopropilfenil)-1 -(3 -pentil)ureido] -indan-5 -ilsulfanil} -2-metil propionska kiselina
EC50= 0.165 uM
Primer 11
2-{2-[3-(4-ferc-Butilfenil)-l-(3-pentil)ureido]-indan-5-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina
EC50= 0.173 uM
Primer 12
2-[2-(3-(Bifenil-4-il-l-pentilureido)indan-5-ilsulfanil]-2-metil propionska kiselina EC50= 0.183 uM w Primer 13
2-{2-[3-(4-Izopropilfenil)-l-(3-heksil)ureido]-indan-5-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina
EC50= 0.184 uM
Primer 14
2-Metil-2-{2-[l-Heksil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-indan-5-ilsulfanil}-propionska kiselina EC50= 0.213 uM Primer 15 2-Metil-2-{2-[l-Heksil-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureido]-indan-5-ilsulfanil}-propionska kiselina + EC50= 0.123 uM Primer 16
2-Metil-2- {2-[ 1 -propil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-indan-5-ilsulfanil}-propionska kiselina EC50= 0.158 uM
Primer 17
2-Metil-2-{2-[l-butil-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureido]-indan-5-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina EC50= 0.160 uM
Primer 18
2-Metil-2-{2-[3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-indan-5-ilsulfanil}-propionska kiselina
EC50<=>0.135uM
^ Primer 19
2-Metil-2-{2-[l-pent-4-enil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-indan-5-ilsulfanil}propionska kiselina
EC50= 0.125 uM
Primer 20
2-Metil-2-{2-[l-(3-metilbutil)-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina
EC50= 0.106 uM
Primer 21
2- {2-[3 -(4-Izopropilfenil)-1 -(3 -metilbutil)ureido] -indan-5 -ilsulfanil} -2-metil propionska kiselina
EC50= 0.106 uM
Primer 22
2-{6-[l-Butil-3-(4-trifluorometol^ifenil)ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina
EC50= 0.219 uM
Primer 23
2-{6-[l-Butil-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina EC50=0.244 uM
Primer 24
2-{6-[l-Heksil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-5,6J,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina
EC50= 0.235 uM
Primer 47
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-3-metoksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina EC5> 0.045 uM
Primer 49
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-ureido]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloksi}-2-metil propionska kiselina
EC5o=0.309 uM
Primer 50
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifiuorometoksifenil)ureido]-3-fluoro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina EC50= 0.010 uM Primer 51 2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-3-hloro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina EC50=0.027 |iM Primer 52
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-3-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina
EC5o= 0.017 uM
Primer 53
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-3-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina EC50= 0.042 uM
Primer 54
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-3-trifluorometoksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina EC50= 0.131 uM
Primer 55
2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-3-fenil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina EC50=0.545 uM
Primer 56
2-{6-[l-Etil-3-(4-hidroksifenil)ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil} -2-metil propionska kiselina
Primer 57
2-{6-[4-Aminofenil)-l-etil-ureido]-5,6,7,84etrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina
Primer 58
2-{3-Hloro-6-[j4-metil-fenoksikarbonil)etil-amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-Z-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina EC50= 0.340 uM
Primer 59
2-{3-Hloro-6-[(4-hloro-fenoksikarbonil)-etil-amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina EC50= 0.390 uM
Primer 60
2-{6-[Etil-(4-trifluorometoksi-fenoksikarbonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil} -2-metil propionska kiselina
EC50=0.002 uM
Biološki primer 1
HD bDNA test
Ćelijska linija tumora jetre H4IIE pacova je nabavljena od ATCC. Ćelije su gajene u balonu za gajenje tkiva od 175 cm<2>ili su zasejane na ploči sa 96-bunarčića (visoki sadržaj seruma, 10% fetalnog goveđeg seruma i 10% seruma teleta) sa medijumom za kulturu i održavane na 37°C i 5% CO2u toku ispitivanja. Dvadeset četiri časa posle inicijalnog ručnog zasejavanja ploče sa 96-bunarčića (približno 100, 000/bunarčiću), iniciran je test indukcije HD gena. Medijum je uklonjen i zamenjen sa 100 ul medija za kulturu sa niskim sadržajem seruma (5% ugljenik/dekstran tretrian sa serumom teleta) koji sadrži nosač (DMSO) ili testirano jedinjenje ili standard. Ćelije su vraćene u inkubator za 24 časovnu kulturu. Pri završetku izazivanja, direktno u svaki bunarčić dodato je 50 ul liziranog pufera sa HD gen specifičnim CE, LE, BL probama da bi se inicirao bDNA HD mRNA test. Test razgranate DNA je izveden prema protokolu proizvodjača (Bayer Diagnostics; Emervville. CA). Na kraju testa, luminiscencijom je izvršena kvantifikacija na Dynex MLX luminometru za mikrotitarske ploče. EC50' su određeni nelinearnom regresijom sa sigmoidalnim uklapanjem korišćenjem Graphpad Prism.
Biološki primer 2
Test transfekcije za PPAR8 receptore
HEK293 ćelije su gajene u DMEM/F-12 medijumu obogaćenom sa 10% FBS i glutaminom (GIBCOBRL). Ćelije su ko-transfektovane sa DNA za PPAR-Gal4 receptor i Gal4-luciferazni reporter korišćenjem DMRIE-C reagensa. Sledećeg dana, medijum koji sadrži DNA je zamenjen sa 5% ugljenikom tretiranim sa FBS medijumom za rast. Posle šest sati, ćelije su zasejane na ploče sa 96 bunarčića i inkubirane na 37°C u CO2inkubatoru u toku noći. Ćelije su izazivane testiranim jedinjenj ima i inkubirane u toku 24 sati na 37°C u 5% C02inkubatoru. Luciferazna aktivnost je testirana korišćenjem kita za Steady-Go luciferazni test iz Promega. DMRIE-C reagens je nabavljen od GIBICO Cat. No. 10459-014. OPTI-MEM I medijuma sa redukovanim serumom je nabavljen iz GIBICO kat.br. 31985 Kita Steady-Glo luciferazno testa je dobijen iz Promega Part#E254B.
In vitropodaci
Biološki primer 3
aP2 Test za PPAR gama agoniste
Postupak je opisan do detalja koekBurris et al., Molecular Endrocrinologv, 1999, 13:410, koja je uključena ovde referencom u svojoj celovitosti i rezultati aP2 testa unutrašnje aktivnosti agonista mogu biti prikazani kao efekat porasta u odnosu na nosač u indukciji aP2 mRNA produkcije.
Dvadeset četiri časa posle inicijalnog ručnog zasejavanja ploča sa 96 bunarčića (oko 20,000/bunarčiću) može biti iniciran diferencioni test. Medijum može biti uklonjen i zamenjen sa 150 ul diferencijacionog medijuma koji sadrži sredstvo (DMSO) ili testirana jedinjenja. Ćelije mogu biti vraćene u inkubator za 24 časovnu kulturu. Pri završetku izazivanja, medijum može biti uklonjen i 100 ul pufera za lizu može biti dodato da se inicira bDNA aP2 mRNA test. Test razgranate DNA može biti izveden prema protokolu proizvođača (Bayer Diagnostics; Emervville). Rezultati mogu biti izraženi kroz efekat porasta aP2 mRNA proizvodnje aktivirane u odnosu na kontrolu sa nosačem. EC5oi Emax mogu biti određeni nelinearnom regresijom sigmoidalnim uklapanjem u krivu.
Sledeći izazivanje preadipocita, ćelije mogu biti lizirane sa puferom za lizu (Bayer Diagnostics) koji sadrži aP2 oligonukleotide. Posle 15 minuta inkubacije na 53°C ili 30 minuta na 37°C, 70 ul pufera za lizu iz svakog bunarčića može biti dodato u odgovaraj ću bunarčić za hvatanje (preinkubiran sa 70 ul pufera za blokiranje (Bayer Diagnostics)). Ploča za hvatanje može biti inkubirana u toku noći na 53°C u inkubatoru za ploče (Bayer Diagnostics). Posle ove inkubacije, bDNA i obeležene probe mogu biti kaljene kao što upućuje proizvođač. Posle inkubacije od 30 minuta sa luminiscentnim alakalnim fosfatnim susptratom, dioksitanom, luminiscencija može biti kvantifikovana u Dynex MLX luminometru za mikrotitarske ploče. Oligonukleotidne probe određene za kaljenje na aP2 mRNA i funkcije u bDNA mRNA detekcionom sistemu su određene sa ProbeDesigner software-om (Bayer Diagnostics). Ovaj sofhvare paket analizira ciljnu sekvencu od interesa sa serijom algoritma u cilju određivanja koji regioni sekvence može delovati kao lokacija za hvatanje, obeležavanje ili spacer proba kaljenja. Oigonukleotidne sekvence su kao što sledi:
Biološki primer 4
11 Dana doziranja primera 3 kod ženki db/db miševa starih 6-7 nedelja
(ŽV enski db/db miševi (C57 BLK S/J-m+/+Lepr JU Jackson Labs, Bar Harbor ME), stari 6-7 nedelja, smešteni su četiri u kavez sa čvrstim dnom. Sobna temperatura je održavana na 68-72°C i vlažnost na 50-65%. Osvetljenje u sobi je bilo 12 sati svetlo/12 sati tamni ciklus. Miševi su hranjeni potvrđenom NIH dijetom za pacove i miševe/auto 6F sa smanjenim mastima #5K52 (P M I Nutrition Int'l, St Louis, MO, via W.F. Fisher and Son, Inc., Bound Brook, NJ). Snabdevanje hranom i vodom je bilo ad libitum.
Jedinjenja su pripremljena kao suspenzija u 0.5% hidroksipropilmetilcelulozi (Dow Chemical, Midland, MI). Zapremina doziranja je 10 ml/kg telesne težine. Ženski db/db miševi sa šećernom bolesti (8/grupi) su jedno dnevnom oralno Kljukani u toku 11 dana sa ili 0.5% metilcelulozom u H20 (nosač) ili PPAR agonistima ili 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10 mg/kg/dnevno. Telesna težina je merena ujutru dana 1, pre doziranja i dana 12 pre uzimanja krvi. 18-24 sati posle krajnjeg doziranja za svaku grupu, miševi su anestezirani sa C02/02(70:30) i uzta je krv kroz retro orbitalni sinus punktiranjem u mikro-epruvete koje sadrže aktivator grušanja i zatim štavljenje na led. Uzorci seruma šu pripremljeni centrifugiranjem. Serum glukoze i triglicerida je određen korišćenjem analizatora COBAS Mira Plus za krv (Roche Diagnostics, NJ). Serum insulina je meren korišćenjem ALPCO insulin ELISA kita.
Statistička analiza je izvedena korišćenjem programa Prism (Graphpad, Monrovia, CA) i izvođenjem jednosmerne ANOVA sa Dunnett's višestrukim uporednim testom.
In vivopodaci
Biološki primer 5
11 Dana doziranja primera kod ženki, db/db miševa starih 7 nedelja
(Ženski ob/ob miševi C57BL/6J-Lep<ob>, Jackson Labs, Bar Harbor, ME) stari 7 nedelja su smešteni po dva u kavez sa čvrstim dnom. Temperatura u sobi je održavana na 68-72°F i vlažnost na 50-65%. Sobno osvetljenje je bilo na 12-sati svetio/12-sati tamni ciklus. Miševi su hranjeni sa proverenom NIH dijetom za pacove i miševe #5K50 (P M I Nutrition, Int' L, St. Louis, MO, via W. F. Fisher and Son, Inc. Bound Brook, Nj). Snabdevanje hranom i vodom je bilo ad libitum.
Jedinejnja su pripremljena kao suspenzija u 0.5% hidroksipropilmetilcelulozi (Dow Chemical, Midland, MI). Zapremina doziranja je 10 ml/kg telesne težine. Ženski ob/ob miševi sa dijabetisom (8/grupi) su oralno kljukani jednom dnevno u toku 11 dana sa ili 0.5% metilceluloze u H20 (nosač) ili PPAR agonistima sa 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 mg /kg/danu. Telesna težina je merena ujutru dana 1, pre doziranja i dana 12 pre uzimanja krvi. 18 sati posle poslednje doze za svaku grupu, miševi su anestezirani sa C02/02(70%:30%) i uzeta je krv preko retro-orbitalnog sinusa punktiranjem u mikro -epruvete koje sadrže aktivator zgrušavanja i zatim su stavljene na led. Uzorci seruma su pripremljeni centrifugiranjem. Serum glukoze i triglicerida je određen korišćenjem analizatora COBAS Mira Plus za herniju krvi (Roche Diagnostics, NJ). Serumski insulin i slobodne masne ksileine su merene korišćenjem ALPCO insulina ELISA kita i Wako NEFA kita, respektivno.
Statistička analiza je izvedena korišćenjem Prism (Graphpad, Monrovia, CA) jednosmernom ANO VA i Dunnett's višestrukim komparacionim testom.
In vivopodaci
F. Ostala izovođenja
Karakteristike i principi pronalska su prikazani u diskusiji, primerima i zahtevima. Različite adaptacije i modifikacije pronalaska će biti očigledne osobi iz struke i ostala izvođenja su takođe u okviru obima pronalska. Ovde citirane objave su uključene u svojoj celovitosti kao reference.

Claims (1)

1. Jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, Ci.6estar ili Ci_6amid, gde svaki od Rji R2su nezavisno H, Ci^alkil, (CH2)mNRaRb, (CH2)mOR8, (CH2)mNH(CO)R8ili (CH2)mCt52R8gde svaki od Ra, Rbi R8 je nezavisno H ili Ci.6alkil, ili Rii R2uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani su C3-C7cikloalkil; m je između 1 i 6; nje 1 ili 2; X je O ili S; gde X je u položaju 5 ili 6 gde nje 1; i gde X je u položaju 6 ili 7 kada nje 2; R3je H, fenil, CMalkoksi, Ci.3alkiltio, halo, cijano, Ci^alkil, nitro, NR9R10, NHCOR10, CONHR10i COOR10; i R3je orto ili meta prema X; R4je H ili -(Ci.5alkilen)R15, gde R15je H, Ci_7alkil, [di^.2alkil)amino](Ci.6alkilen), (Ci.3alkoksiacil)(Ci.6alkilen), Ci.6alkoksi, C3.7alkenil ili C3.8alkinil, gde R4nema više od 9 ugljenikovih atoma; R4takođe može biti -(Ci.5alkilen)R15gde RJ5 je C3.6cikloalkil, fenil, fenil-O-fenil-S- ili 5-6 -člani heterocikl sa između 1 i 2 heteroatoma izabrana od N, O i S; Yje NH, NH-CH2 ili O; svaki od R5i R7je nezavisno izabran od H, C].6alkil, halo, cijano, nitro, CORn, COORn, CMalkoksi, CMalkiltio, hidroksi, fenil, NRnR12i 5-6 člani heterocikl sa između 1 i 2 heteroatoma izabranih od N, O i S; Rćje izabran od Ci^alkil, halo, cijano, nitro, COR^, COORn, Ci.4alkoksi, CM alkiltio, hidroksi, fenil, NR13R14i 5-6 člani heterocikl sa između 1 i 2 heteroatoma izabrana od N, O i S; pored toga, svaki od R5iR$ili R6i R7mogu biti uzeti zajedno kao bivalentna grupa, zasićena ili nezasićena, izabrana od -(CH2)3-, -(CH2)4- i (CH,_2)pN(CHi_2)q, p je 0-2 i q je 1-3, gde je zbir (p+q) bar 2; svaki od R9i Rio je nezavisno Ci.6alkil; svaki od Rn, Ri2, Rn i Ruje nezavisno H ili Ci^alkil; gde svaki od hidrokarbilnih i heterokarbilnih grupa može biti supstituisan sa između 1 i 3 supstituenta nezavisno izabranih od F, Cl, Br, I, amino, metil, etil, hidroksi, nitro, cijano i metoksi.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde jedan od Rii R2je metil ili etil.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, gde svaki od Rii R2je metil.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Rii R2uzeti zajedno su ciklobutil ili ciklopentil.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R3je H.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R3je Ci_3alkoksi, Ci.3alkiltio, halo, cijano, C,.6alkil, nitro, NR9R10, NHCOR10, CONHR,0; ili COORi0.
7. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R4 je H ili C2-7alkil.
8. Jedinjenje prema zahtevu 7, gde R4 je H ili C2.salkil.
9. Jedinjenje prema zahtevu 8, gde R4je etil.
10. Jedinjenje prema zahtevu 8, gde R4 je H. Ujedinjenje prema zahtevu 1, gde nje 1.
12. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde nje 2.
13. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Y je NH-CH2.
14. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Y je NH.
15. Jedinjenje prema'zahtevu 1, gde X je S.
16. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde X je O.
17. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde bar jedan od R5i R7 je H. 18Jedinjenje prema zahtevu 17, gde R<5 je Ci^alkil, halometoksi, halometiltio ili di(Ci_3alkil)amino.
19. Jedinjenje prema zahtevu 18, gde R6je trifluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometiltio, t-butil, izopropil ili dimetilamino.
20. Jedinjenje prema zahtevu 3, gde R3 je H, R4 je C2-7alkil i Y je NH.
21. Jedinjenje prema zahtevu 20, gde X je S.
22. Jedinjenje prema zahtevu 20, gde nje 1.
23 Jedinjenje prema zahtevu 20, gde nje 2.
24 Jedinjenje prema zahtevu 20, gde R4 je C2.5alkil.
25 Jedinjenje prema zahtevu 24, gde R4 je etil.
26.Jedinjenje prema zahtevu 20, gde R? je trifluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometil, trifluorometiltio, t-butil, izopropil ili dimetilamino. 27Jedinjenje prema zahtevu 1, gde svaki od R\i Rije nezavisno H, Ci. 6alkil, (CH2)mNRaRbili (CH2)mOR8gde je svaki od Ra, Rbi R8nezavisno H ili Ci^alkil; m je između 1 i 6; nje 1 ili 2; X je O ili S; gde X je u 5 ili 6-položaju kada je n 1 i gde X je u 6 ili 7 položaju kada nje 2; R3je H, fenil, CMalkoksi, Ci^alkiltio, halo, C^alkil, ili NR9R10, i R3je orto ili meta prema X; R4je H ili -(Ci.5alkilen)R,5, gde R15je H, d_7alkil, [di(Ci.2alkil)amino](Ci_6alkilen), (Ci.3alkoksiacil)(Ci_6alkilen), CMalkoksi ili C3_7alkenil, gde R4nema više od 9 ugljenikovih atoma; R4takođe može biti -(Ci.5alkilen)Ri3^de Ri5je C3.6cikloalkil, fenil, fenil-O-fenil-S- ili 5-6 -člani heterocikl sa između 1 i 2 heteroatoma izabrana od N, O i S; YjeNHili NH-CH2; svaki od R5i R7je nezavisno izabran od H, Ci^alkil, halo, CORn, COORn, Ci^alkoksi, Ci^alkiltio, hidroksi, ili NRnR12; Reje izabran od Ci^alkil, halo, COR13, COOR13, Ci.4alkoksi, C1.4alkiltio, fenil, NR13R14i 5-6 člani heterocikl sa između 1 i 2 heteroatoma izabrana od N, O i S; svaki od R9i Rio je nezavisno Ci^alkil; svaki od Rn, R]2, R]3i Ruje nezavisno H ili C^alkil; gde svaki od hidrokarbilnih i heterokarbilnih grupa može biti supstituisan sa između 1 i 3 supstituenta nezavisno izabranih od F, Cl, amino, metil, etil, hidroksi i metoksi.
28. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabrano od 2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksi-fenil)-ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina; 2-{2-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksi-fenil)ureido]-indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina; 2-{2-[l-Etil-3-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)ureido]-indan-5-ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina 2-Metil-2-{2-[l-pentil-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)-ureido]-indan-5-ilsulfanil}-propionska kiselina 2-{2-[l-Etil-3-(4-izopropilfenil)ureido]-indan-5-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina 2-Metil-2- {2-[ 1 -pentil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-indan-5-ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina 2-{2-[3-(4-Dimetilaminofenil)-l-etilureido]-indan-5-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina 2-Metil-2-{2-[l-(3-metilbutil)-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-indan-5-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina 2-{2-[3-(4-Izopropilfenil)-l-(3-metilbutil)ureido]-indan-5-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina 2-Metil-2-{2-[ 1 -pent-4-enil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]-indan-5-ilsulfanil}-propionska kiselina 2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-3-metoksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina 2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-3-fluoro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina 2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-3-hloro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-propionska kiselina 2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-3-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina 2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksilfenil)ureido]-3-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina i 2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-3-trifluorometoksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina 29. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabrano od 2-Metil-2-{2-[l-heksil-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureido]-indan-5-ilsulfanil}propionska kiselina 2-{2-[3-(4-Dimetilaminofenil)-l-pentilureido]-indan-5-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina 2-Metil-2-{2-[3-(4-(trifluorometoksifenil)ureido]-indan-5-ilsulfanil}-propionska kiselina 2-Metil-2-{2-[l-propil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-indan-5-ilsulfanil} -propionska kiselina 2-Metil-2-{2-[l-butil-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureido]-indan-5- -ilsulfanilj-propionska kiselina 2-{2-[3-(4-Izopropilfenil)-l-(3-pentil)ureido]-indan-5-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina 2- (2-[3-(4-terc-Butilfenil)-1 -(3-pentil)ureido]-indan-5-ilsulfanil} -2-metil propionska kiselina 2-[2-(3-(Bifenil-4-il-l-pentilureido)]-indan-5-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina 2-{2-[3-(4-Izopropilfenil)-l-(3-heksil)ureido]-indan-5-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina 2-Metil-2-{2-[l-butil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-5-ilsulfanil}-propionska kiselina<*>• 2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-3-metoksi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina 2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-3-fluoro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina 2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-3-hloro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina 2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-3-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina 2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-3-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina i 2-Metil-2-{2-[l-heksil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]-indan-5-ilsulfanil}-propionska kiselina;30. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabrano od 2- {6-[ l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina 2-{6-[3-(4-Trifluorometoksifenil)-ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina 2-{2-[ 1-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-indan-5-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina 2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)ureido]-3-fluoro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilsulfanil}-2-metil propionska kiselina 2-{6-[l-Etil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]-3-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina 2-{2-[l-Etil-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)-ureido]-indan-5-ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina i 2-Metil-2- {2-[ 1 -propil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]-indan-5-ilsulfanil}-propionska kiselina.;31. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabrano od: 2- {2- [ 1 -Etil-3 -(4^trifluorometoksifenil)-ureido] -indan- 5 -ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina 2-{2-[l-Etil-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)-ureido]-indan-5-ilsulfanil} -2-metilpropionska kiselina 2-Metil-2-{2-[l-propil-3-(4-trifluorometoksifenil)-ureido]-indan-5-ilsulfanil}-propionska kiselina 2- {6- [ 1 -Etil-3 -(4-trifluorom.etoksifenil)ureido] -3 -fluoro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilsulfanil}-2-metilpropionska kiselina.;32. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 1, 20, 27,28, 30 ili 31.;33. Postupak za lečenje ili inhibiciju napredovanja bolesti u kojima posreduje PPAR alfa, a pomenuti postupak se sastoji iz davanja pacijentu kome je potrebno, farmaceutski efikasne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 1, 20, 27, 28 ili 31.;34. Postupak prema zahtevu 33, u kome pomenuta bolest u kojoj posreduje PPAR alfa je izabrana od dislipidemije i kardio-vaskularnih bolesti.;35. Postupak prema zahtevu 34, gde je pomenuta bolest dislipidemija.;36. Postupak prema zahtevu 34, stoje pomenuta dislipidemija izabrana od faze I hiperlipidemije, pre-kliničke hiperlipidemije, faze II hiperlipidemije, hiperholesterolemije, hipo-HDL-holesterolemije i hipertrigliceridemije.;37. Postupak prema zahtevu 34, gde je pomenuta kardiovaskularna bolest ateroskleroza, koronarna bolest aretrija, koronarna bolest srca ili hipertenzija.;38. Postupak prema zahtevima 33, 35 ili 36, što se dalje sastoji od davanja pacijentu zajedničke efikasne količine sredstava za snižavanje lipida.;39. Postupak prema zahtevima 33, 35, 36 ili 38, što se dalje sastoji iz stupnja davanja pacijentu zajedničke efikasne količine sredstva za snižavanje krvnog pritiska.*
YUP-2005/0318A 2002-10-21 2003-10-17 Supstituisani tetralini i indani RS20050318A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41993502P 2002-10-21 2002-10-21
US49527003P 2003-08-15 2003-08-15
PCT/US2003/033090 WO2004037778A1 (en) 2002-10-21 2003-10-17 Substituted tetralins and indanes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050318A true RS20050318A (sr) 2007-09-21

Family

ID=32179771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0318A RS20050318A (sr) 2002-10-21 2003-10-17 Supstituisani tetralini i indani

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1569897A1 (sr)
JP (1) JP2006503916A (sr)
KR (1) KR20050055773A (sr)
AU (1) AU2003277441B2 (sr)
BR (1) BR0315596A (sr)
CA (1) CA2502661A1 (sr)
CR (1) CR7795A (sr)
EA (1) EA009553B1 (sr)
EG (1) EG24842A (sr)
HR (1) HRP20050335A2 (sr)
MX (1) MXPA05004191A (sr)
NO (1) NO20052199L (sr)
NZ (1) NZ539510A (sr)
PL (1) PL376325A1 (sr)
RS (1) RS20050318A (sr)
TW (1) TW200418773A (sr)
WO (1) WO2004037778A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0315566A (pt) * 2002-10-21 2005-08-23 Janssen Pharmaceutica Nv Tetralinas e indanos substituìdos
EA009554B1 (ru) * 2002-10-21 2008-02-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещённые тетралины и инданы и их применение
AR048931A1 (es) * 2004-04-21 2006-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de derivados de tetralina sustituida e indano sustituido y preparacion de intermediarios de sintesis
AU2005302669A1 (en) * 2004-10-27 2006-05-11 Neurogen Corporation Diaryl ureas as CB1 antagonists
CN103224477A (zh) 2005-12-22 2013-07-31 高点制药有限责任公司 作为PPAR-δ活化剂的苯氧基乙酸

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9606805D0 (en) * 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
GB9822473D0 (en) * 1998-10-16 1998-12-09 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU784722B2 (en) * 2000-02-18 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
PL361162A1 (en) * 2000-10-05 2004-09-20 Bayer Aktiengesellschaft Propionic acid derivatives with ppar-alpha activating properties
JPWO2002044129A1 (ja) * 2000-11-29 2004-04-02 杏林製薬株式会社 置換カルボン酸誘導体
WO2002046146A1 (fr) * 2000-12-05 2002-06-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique substitues
US7091225B2 (en) * 2000-12-20 2006-08-15 Smithkline Beecham Corporation Substituted oxazoles and thiazoles as hPPAR alpha agonists
WO2002064130A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-22 Pfizer Products Inc. Proliferative activator receptor (ppar) compounds
UA82835C2 (en) * 2001-12-03 2008-05-26 Reddys Lab Ltd Dr ?-aryl-?-oxysubstituted propionuc acid derivatives and pharmaceutical composition based thereon
BR0315566A (pt) * 2002-10-21 2005-08-23 Janssen Pharmaceutica Nv Tetralinas e indanos substituìdos
EA009554B1 (ru) * 2002-10-21 2008-02-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещённые тетралины и инданы и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004037778A1 (en) 2004-05-06
EP1569897A1 (en) 2005-09-07
HRP20050335A2 (en) 2006-05-31
PL376325A1 (en) 2005-12-27
TW200418773A (en) 2004-10-01
AU2003277441B2 (en) 2009-05-07
BR0315596A (pt) 2005-09-06
NO20052199L (no) 2005-06-24
CR7795A (es) 2012-10-25
EA200500515A1 (ru) 2005-10-27
CA2502661A1 (en) 2004-05-06
AU2003277441A1 (en) 2004-05-13
KR20050055773A (ko) 2005-06-13
JP2006503916A (ja) 2006-02-02
EG24842A (en) 2010-10-13
EA009553B1 (ru) 2008-02-28
MXPA05004191A (es) 2006-01-27
NZ539510A (en) 2008-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050319A (sr) Tretiranje sindroma x sa supstituisanim tetralinima i indanima
RS20050318A (sr) Supstituisani tetralini i indani
US20060247314A1 (en) Substituted tetralins and indanes
TWI308563B (en) Methods of using substituted tetralins and indanes
ZA200504065B (en) Substituted tetralins and indanes
WO2005105737A1 (en) Process for the preparation of substituted tetralin and substituted indane derivatives