TW200418773A - Substituted tetralins and indanes - Google Patents

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Xiaoli Chen
Keith T Demarest
Lee Jung
Jay M Matthews
Philip J Rybczynski
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

200418773 kH B7 五、發明說明（2 ) 1關申請之前後參照 5 本申，書，美國臨時申請書6〇/419,935，2〇〇2年1〇月21 請及美國臨時申請書6〇/495,27〇，2〇〇3年8月15曰 之非臨時性申請，標題為”經取代之四氫萘及氫 印 〇 發明領域 10本發明之特徵為經取代之四氫萘及氫節衍生物，含有它 們之組合物，及使用它們之方法。 背景 核文體家族成員，一配位基_活化轉移因子之基團，血氧 15量增生-活化受體06(;?1>^〇〇為一關於脂肪酸代謝及胰島素 作用必須之轉移因子調節基因。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 賣 合 作 社 印 製 pPAR α受體在肝中顯著的被發現。受ppAR α調節之基因 包括包含於脂肪酸之β_氧化的酵素，肝脂肪酸傳輸蛋白， 及apoAl，一種高密度脂蛋白(HDL)之重要成分。選擇性 20的，尚親和力的ppARa促效藥會提高肝臟中脂肪酸氧 化’其會降低三甘油化物及脂肪酸之循環p當以ppAR a 促政藥治療時三甘油化物循環之降低可調節抗胰島素者及 糖尿病動物之胰島素之阻抗的降低或改進。此種治療對動 物肥胖者會伴隨體重的下降。已知如對血内類脂質過多之 _ _4_ 規格（210 X 297 公釐)一 200418773 A7 B7 五、發明說明（3) 治療，苯氧芳酸類是較弱的PPARoc促效藥。 已知PPARoc促效藥對血内類脂質，糖尿病，或動脈硬化 包括纖維症例如非諾貝特(fenofibrate) (Fournier)，吉非貝 琪（gemfibrozil) (Parke-Davis/Pfizer，Mylan，Watson)，氯苯 5 丁酉旨（clofibrate) (Wyeth-Ayerst，Novopharm)，苯札貝特 (bezafibrate)，及環丙貝特(Clpr0fibmte)及脲貝特 (ureidofibrate)如 GW7647，GW9578，及 GW9820 (Glaxo Smithkline) 〇 10 發明之概要 本發明具下列式(I)化合物之特徵：
Formula (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或一藥物可接受鹽，Cl_6酯或Cl_6醯胺，其中， 每一個R!及R2個別為Η，C〗_6烷基，（CH2)mNRaRb， (CH2)mOR8，（CH2)mNH(C〇)R8，或(CH2)mC〇2R8，其中 Ra ’ Rb及個別為H或CU6烷基，或R!及112與碳原子 結合為C3_7環烷基； m為1及6之間； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公麓） 200418773
η為1或2 ; Χ為0或S;其中當η為1時X在第5或6的位置；且當 η為2日守X在弟6或7的位置· R3為Η ’苯基，Cl-3院氧基，Ci 3院硫院基，函素，氰 5基’ Q.6烧基，頌基，NR9Ri。，丽咖⑺，c〇丽^與 COORi◦:且R3對X為鄰或間位； t R4為Η或瓜5麟)R15，其t R】5為H，絲，[二 (Cl-2絲)胺基](Cl·6燒撐），仏燒氧基《XC“烧撐）， Cl·6院氧基，C3·7稀基，或C3禮基，其中R4具有不超過 10 9個碳原子’R4可為-(Cl5院撐)Ri5,其中^為^環院 基，苯基，苯基-〇-，笨基|，或含有個選自n， 〇’ S之雜原子之5-6員雜環； Y 為 NH，NH-CH2，或〇； 每一個R5AR7個別為H，Cl_6院基，鹵素，氛基，石綠， 15 CORu ’ C〇ORu ’ Cw燒氧基，Ci 4烧硫烧基，經基，苯
基，NRUR12，及含有i至2個選自N，〇，s之5·6員雜 環； W 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R6選自CK6烧基，_素，氰基，罐基，c〇Ri3，c〇⑽η， Cw烷氧基，Cw烷硫烷基，羥基，苯基，NRi3R"，及含 20有1至2個選自N，〇，S之雜原子之雜原子之5_6員雜$ 環； 此外，R5及R6或&及R7可結合形成一飽和或不飽和之選 自-(CH2)3…(CH2)4-，及-(CH^^CHuV的二價部分， p為0-2且q為1-3，其中(p+q)之和最少為2 ;
200418773 A7 B7 五、發明說明（5 ) 母一個R9及Rio個別為CK6烧基； 每一個Ru，R12，R13及反14個別為H或Ci_6烷基； 其中上述的烴基或雜fe基可為含]至3個個別選自F， α，Βι*，I，胺基，甲基，乙基，經基，石肖基，氰基，及甲 5 氧基之取代基。 本發明一具有一含1或多個式⑴化合物及藥物可接受載體 或賦形劑之組合物。 廷些組合物及以下之方法可包含其他的藥物活性劑，例如 降脂質劑或降血壓劑，或二者。 10本發明之另-個範圍包括在不同的預防，治療，或抑制由 PPARa調節之疾病錢肖所聽之化合物或組合物。 PPAR a調節之疾病的實例包括脂血症及動脈硬化。脂血症 包括高三酸甘油脂血症，高膽固醇脂血症，混合型高脂血 症，及低-HDL-膽固醉脂血症。例如。脂血症可為一戍多 I5個下列：低HDL(<35或4〇亳克/dl)，高三酸甘油脂（> 200 毫克/dl)，及高 HDL(>i50 毫克/dl)。 由下列之詳細討論，實施例，及申請專利範圍可更清楚的 看出本發明之其他特色及優點。 20 鳖.明之 以下為本發明中所用到的詞類說明。 “炫基”院基包滅擇性經取代的至少有―個氫被移除以形 成基團的直鏈或支鏈碳氫化合物。烷基包括甲基，乙美， 丙基，異丙基’ 丁基，異丁基，第三_丁基，N曱基丙基， t 麟 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 A% _ B7 五、發明說明（6) 戊基，異戊基，己基，庚基，辛基，等等。烧基包括環烧 基，例如環丙基，環丁基，環戊基，及環己基。 烯基”包括如上述的選擇性經取代的直鏈或支鏈碟氫化合 5 物其至少包括一的碳-碳雙鍵(sp2)。烷基包括乙烯基，丙 基小烯基，丙基-2-烯基，異丙烯基，丁基烯基，丁基_ 2-烯基，二丁烯，戊烯基，己基_2,4·二烯基，等等。具有 雙鍵和二鍵混合的碳氫化合物，如2-戊烯基_4_炔基包含 於炔基’’中。烯基包括環烯基。順式及反式或(E)及(z)形 10式亦包含於本發明中。 ‘‘炔基’’包括如上述的選擇性經取代的直鏈或支鏈碳氫化合 物其至少包括一的碳-碳三鍵(sp)。烷基包括乙炔基，丙炔 基，丁炔基，戊炔基，等等。具有雙鍵和三鍵混合的碳氫 15化合物，如2-戊烯基_4_炔基包含於，，炔基，，中。炔基不包括 環炔基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “烧氧基”烧純括轉性經取代的麵或支鏈碳氫化合物 其含有-個接到分子剩餘部份之絲的末端氧。錄基包 2〇括曱氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，第三_ 丁氧基，戊氧基料。，，胺舰基”，”燒純基”，及”石黃酸 基絲”與烧氧基類似，烧氧基之末端氧原子分別被， NH(或NR)，S，SO,取代。·基包括烧氧基，胺基烷 基’炫硫院基，等等。 中國國家標準(CNS)A4 ----- 200418773 A7
10 方香基包括笨基，萘基，聯笨基，四氮蔡基，節基，等 等’其中任—個均可選擇性的被取代。芳香基亦包括芳香 f基例如苯甲基，苯乙基，苯基丙基。芳香基包括-含有 k擇! 生經取代的(^碳環的環狀系統，該系統可為雙環， 架橋狀或融合環。此线可包括芳香環或部分或完全被餘 和的環。環狀系統之例包括茚基，並環戍稀基 (pentalenyl) ’认二氫萘基，氫節基，苯並料基，苯並 噻吩基，吲哚基，苯並呋喃，異唼啩，等等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 包括選擇性經取代的在環上至少具有一個雜原 μ s，N)或雜原子基團(处，⑺，咖h，的芳 /或非方香環。除非另有說明，雜環基可具有-價電子 二碳原其他部分連結，3,基:2-咪 雜原子，例如N•口底咬或W艮唑。較適宜 =有5至7個原子或5至6個原子之單環雜環；環中可 2個之Γ:原子或雜原子基團，較佳為…環）為飽和，不飽和，芳香環(及雜環芳香 方曰環，或融合環。 20 ^異㈣，„，麵，麵擇性的麵 如：:取代的碳環或雜環結合的5或6元芳香環。例一 :6-=，，含有U或_原子之選擇二 雜讀選擇性經取代之5或6元之碳環或雜環芳香 -9 - 本紙張尺度^ 訂 線 200418773 ΑΈ B7 五、發明說明（8 環連結者。與5或6元之芳香環連結之該5或6元雜環可 具有1，2或3個N原子其中為一 6元環，或ι 2或3個選 自〇，M，及S之雜原子之5元環。 異 吡 _，環基的例子包如塞錄，π夫喃基，㈣基"比喃基，異 >笨並吱喃基，°比°各基，。米。坐基"比。坐基，異嗔。坐基，異。惡 唑基，吡啶基，吡嗪基，♦定基，嗔d井基，♦朵π秦基， 吲哚，^哚基，吲唑基，嘌呤基，喳咁基，呋咕基， 咯燒基L林基”米钱基，〇米則木基"比唾院基 。比唾啡基’。辰.定基’唆。秦基，，口林基，及嗎咐基。例 1〇如’較佳的雜環或雜環基包括嗎。林基，料基，料院 基吡口疋基，％己亞胺基，喧嗯基，且更適宜是唆 嗎啩基。 說明雜環芳香基之例是喧嗯基，吱喃基，鱗基，味唑 ^減二稀五環"塞絲，苯並㈣基，紐咬喃基， 本並咪唑基，苯並噁唑基，苯並噻唑基。 L基可為接到氫原子(亦即，甲酿基)或接到選擇性麵 代之烷或烯烴鏈或雜環上之羰基。 ^ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 社 印 製 “鹵基”或”鹵素”包括氟，氯，漠，及碘，且較佳、 為院基之取代基，其可具有一個或多個鹵原子，例：或氯 20甲基，二氟甲氧基，三氟甲硫烧基，二氧甲氧基，’氟 硫烷基。 次氣甲 “烷撐’’代表選擇性經取代之直鏈或支鏈之二價烷基， 如，甲撐，乙撐，丙撐，丁撐，戊擇，或己擇。'"例 烯撐”類似上述，代表選擇性經取代之直鏈或支鏈之 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418773
烯基，例如，丙烯撐，丁烯撐，戊烯撐 種,，中’連接到氮上的碳原子最好是不二和烯按。在此 方馱基’’為鍵結到選擇性經取代之芳香 上之《’其中芳香基或雜環芳純it環芳香環基 的，笨甲《為苯基幾基。 斤-義。特別 如此處所定義的’雙基團，可與原子— 代的4 $ 7 ^ ^成邊擇性經取 = 至7_，或5·至6_元環之碳環或雜产，㈣ °為飽和，残和或芳香環。該環如上述$衣〇 " 定義。此環之特例如下所述。 &概要中所 取物可接文鹽，酯類，及胺，，包括 職，略& 久欠風，胺基酸加刀 7 §曰類及醯胺其再一合理的利益/風險比，藥物可接受 相及適於與病人的組隻接觸而無過高的毒性，刺激性 或過敏感應等。這些鹽，酯類，及醯胺可為，例如，Ch 15烷基，〜環院基，芳香基，C2_i〇雜環基，或‘非^ ㈣環鹽，s旨類，及醯胺。對式(I)化合物作邊終端之碳g 酯或羧酸基者，鹽，自由酸。及酯類較醯胺類為佳。代七 性的鹽類包括氫溴酸，鹽酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝g 鹽，醋酸鹽，草酸鹽，戊酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，硬; 20酸鹽，月桂酸鹽，硼酸鹽，苯甲酸鹽，乳酸鹽，磷酸鹽 苯曱硫烷鹽，檸檬酸鹽，順丁烯二酸鹽，反丁烯二酸鹽 琥珀酸鹽，酒石酸鹽，萘酸鹽，甲硫烷鹽，葡庚糖酸鹽 乳糖‘鹽，及月桂硫烧鹽。這些可包括驗金屬或驗土金/ 陽離子例如鈉，鉀，鈣，及鎂，就如無毒的銨鹽，四級: 規格（210 11-
200418773 ΑΤΟ Β7 五、發明說明（10) 鹽，及胺基陽離子例如四甲基銨鹽，甲基胺，三甲基胺， 及乙基胺。見，S.M. Berge，et al·，“Pharmaceutical Salts”，J Pharm· Sci·，I97' 66 ·· 1-19其為本文之參考文獻。本發明 中代表性的藥物可接受醯胺包括由氨氣，一級Ci_6烷基胺 5及~級二(Cl_6烷基)胺之衍生物。二級胺包括5-或6-元雜 &或雜芳香環其至少包含一個氮元子且可選擇性的具有扒 2個其他雜原子。較佳的醯胺為氨氣，一級Gy烷基胺及 — '、及一(C〗—2烷基)胺之衍生物。本發明中代表性的藥物可 接又酯包括Cp烷基，Cp環烷基，苯基及苯基(Ci_6)烷基 知°車父佳的酯類包括甲基及乙基酯。 。人或主體包括哺乳類動物例如人類及動物(狗，编， 馬，老鼠，兔子，鼠類及非人類之靈長類)其需要進行相 關疾病或症狀的觀察，實驗，治療或預防。較佳的病人 15主體為人類。 〆 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、、且合物”包括-含有特定量之特定成份的產物就如任一產 物中由特定量之特定成份所組合而成。 /Q療有效量”或’’有效量”意指活性化合物或藥劑的量其在 2〇、、'歲不統，被研究者，獸醫，藥劑師或其他臨床人員分類 之動物或人類中，可引發生化或藥學感應，包括減輕待治 療的失調或症狀。 ~ 在本發明及申請中相關的不同的基團，有三個一般的註 本紙張尺度適用中g| -12- 200418773 A7 五、發明說明（u) ' ^ ~--— 解。第-個註解是關於價數。所有的碳氫化合物，包括餘 和，不飽和或芳香性，及非環狀的，直鏈，或支鍵，及所 有雜環基，均包括此些型態之具取代之基團且如本申請中 上下文所指出之-價，二價或多價數之基團。文中指出取 5代基可為至少有2個氫原子被移除之烷撐或碳氫化合物 (二價）或更多氫原子被移除者（多價）。連結到分子之二個 部分的二價基團如式⑴化合物中的γ其鍵結到經尺5， 及I取代之苯基與分子之其他部分。 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10第二，此處所定義的基團或結構的碎段可理解的包括經取 代的基團或結構的碎段。碳氫化合物基團包括含有碳及氫 的單價基團例如烷基？烯基，炔基，環烷基，及環烯基 (芳香環或不飽和），就如其相對的二價（或多價)基團例如 烧撐，烯撐，苯撐，等等。雜碟基包括含破，選擇性氫， 15及至少一個雜原子之單價及二價（或多價)基團。單價雜碳 之例包括醯基，醯氧基，烷氧醯基，雜環基，雜環芳香 基，务酿基，本甲酿基，二烧基胺基，經基院基，等等。 使用”烷基”為例，”烷基”可理解的包括具有〗或多個取代 基，例如1及5個，1及3個，或2及4個取代基之烷 20基。取代基可為相同（二羥基，二甲基），相似（氯基氟 基），或不同（氯苯基-或胺基甲基-取代）。經取代烷基之例 包括鹵烷基(例如氟甲基，氯甲基，二氟Τ基，全氯甲 基，2-溴乙基，三氟甲基，及3_碘環戊基），羥基烷基(例 如羥基甲基，羥基乙基，2-羥基丙基），胺基烷基(例如胺 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200418773 AT2
五、發明說明（U 基曱基，2-胺基乙基，3_胺基丙基，及2_胺基丙基），硝基 烷基，烷基烷基，等等。雙(Cw烷基)胺基包括個別選自 烷基，以形成，例如甲基丙基胺基及異丙基甲基胺基，此 外二烷基胺基具有二個相同的烷基例如二甲基胺基或二乙 5 基胺基。 第三，只有穩定的化合物是所要的。例如，基 團，且R可能為烯基，則雙鍵上的碳至少有一個需被移除 以避免形成烯胺。相似的，<CH2)p_N_(CH2V可為不飽 和，鼠可被適當的加入或省略，而顯示為_(ch2)-n：=(ch)- 10 (CH2)-或-(CH2)-NH-(CH)=(CH)-。 本發明之化合物於下節中更進一步的描述。 化合物 15本發明特色包括發明概要一節中所述之式①化合物的組合 物及其使用方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 牛例包括之化合物其中：（a)化與I之一為甲基或乙基； (b)其中HR2每個均為甲基；（匀心與112在一起為環丁 基或％戊基；（d)Rs為氫；（e)R4為氫或c2_7烷基； 2〇為氣或C2-5烧基；（g) R4為乙基；（h) R4為Η ;⑴n為1 ; ⑴ η 為 2 ; (k)Y 為 NHCH2 ; (1)Υ 為 NH ; (m)x 為 s ;⑻χ 為0，（〇)R5與R7至少有一為Η ;⑻^為烷基，鹵 甲氧基，鹵硫代甲氧基；（q)R6為第三_ 丁基，異丙基，三 氟曱基，三氟甲氧基，三氟硫代甲氧基，二氟甲氧基，或 -14- 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 A7 B7 13 五、發明說明 二甲基胺基；（Γ) R3為Η，R4為C2_7烷基，且Y為NH ; (s)R4為C2_5烷基；（t)R6為環丙基甲基，異丙基，異丁 基，甲基乙基胺基，或二乙基胺基；（U)在氫茚或四氫萘的 C-2位置的（S)對掌異構物；（v)在氫茚或四氫萘的02位置 的(R)對掌異構物；（w)其中尺15為Cn烷基，[二(Cw烷基） 胺基KC^烷撐），（Q_3烷氧醯基）（C^6烯基），Cm烷氧 基，C3_7烯基，C3_8炔基；（x)R6為三氟甲硫烷基或三氟甲 氧基；或(y)上述之組合。 1〇其他較佳的化合物包括：
ocf3 15 2-{6-[l-乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)脲基]-1，4-二氟-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烷基}-2-曱基丙酸
ocf3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 2-{4-氯-6-[l -乙基-3-(4-二氟甲氧基-苯基)脈基]-l-敦-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烷基卜2-曱基丙酸
ocf3 !-{3 -乙基-6-[l -乙基-3-(4-二鼠曱乳基-苯基)脈基]-5,6,7,8- -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 13 200418773 AT4 B7 14 五、發明說明 四氫萘-2-基硫烷基卜2-甲基丙酸 HO〆
〇 人 J Η j〇T3 3_(羰基+曱基-乙基硫烷基乙基-3-(4-三氟曱氧基-苯 基)腺基]-1,4-二氟-5,6,7,8-四氫萘_2_叛酸乙基S旨
ocf3 W 2·{6-[乙基-(4_三氟f氧基苯氧基羰基胺基]_3_氟_5,6,7,8_ 四氮奈_2_基硫烧基丨_2_甲基丙酸 2-{6-[1-乙基_3_(4_三氟甲氧基-苯基)脲基]_3_甲氧基-5,6,7,8_四氫萘-2-基硫烷基卜2-甲基丙酸 — 訂· 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟曱氧基-苯基)脲基]-3-氣-5,6,7,8-四 氮奈-2-基硫烧基卜2-甲基丙酸 2-{6-[1-乙基-3-(4•三氟曱氧基苯基)脲基]·3/^_5,6,7,8-θ 氫萘-2-基硫烧基}-2-甲基丙酸 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基_苯基)脲基卜3•甲基_5,6义8_ 四氫萘-2_基硫烷基}_2_曱基丙酸 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)脲基三氟甲氧基- -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇X 297公爱 線· 200418773 A7 -- B7 五、發明說明（ 5,6，7,8-四鼠奈-2-基石荒烧基]-2-甲基丙酸 2_{6-[1-乙基-3-(4-經基-苯基)脲基]-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫 烷基卜2-曱基丙酸 5 胺基苯基)-1-乙基-腺基]-5,6,7,8-四氫萘-2-基琉院 基}-2-甲基丙酸 較佳的化合物是選自： ίο 2_{H1-乙基_3_(4-三氟曱氧基-苯基)脲基]_5,6,7,8_四氫萘_ 2'基硫烧基}-2-甲基丙酸； 2_{6-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)脲基]_5,6,7,8-四氫萘_2·基硫烧 基卜2-甲基丙酸； 2-{2-[1-乙基-3_(4-三氟曱氧基-苯基)腺基]-氫節卜^基硫燒 15基卜2-甲基丙酸； 2_{2-[1-乙基-3-(4-三氟曱硫烷基-苯基)脲基]-氫茚卜5_基硫 烧基}-2-甲基丙酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟曱氧基-苯基)脲基]-3-氟_5,6,7,8_四 氣奈-2-基硫烧基}-2-甲基丙酸；及 2〇 曱基-2-{2_[l-丙基-3-(4-三氟甲硫烧基-苯基)脲基]-氫茚卜 5-基硫烧基丙酸。 相關化合物 本發明提供所揭露的化合物及其相關的藥物可接受鹽形 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） '—一 '— 15 緩濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418773 A16 B7
五、發明說明（K 式，例如鹽。醋類，驢胺類，酸，水八仏4、 σ物或其溶劑形式； 遮蔽或保護形式；消旋混合物’對掌異構物或光學形式。 相關的化合物亦包含本發明化合物其被修飾為谓測 的，例如以18f標示為一在正子放射局部χ射線法(pET) 5 或單光子放射計數照設法(SPECT)中之探測哭。 本發明亦包括具有一個或多個官能基(例如經基，胺基， 或羰基)之所揭露的化合物其被保護基所遮蔽。見，例如 Greene and Wuts，Protective Groups in 〇ra^nic Synthesis 3rd ed·，（1999) John Wiley & Sons，NY。這些遮蔽劑或保護基 10中有些為藥物可接受的；其他可用作中間物。此處所揭露 的合成的中間物及製程，及少數的改質劑，亦在本發明之 列。 羥基保護基 15羥基的保護基包括甲基醚，經取代甲基醚類，經取代乙基 醚類，經取代苯甲基醚類，及矽烷醚。 經取代甲基鍵 經取代甲基醚之例包括甲氧基甲基，曱硫基曱基，第三-丁基硫曱基，苯曱氧基甲基，對-甲氧基苯曱氧基甲基， 2〇 (4-甲氧基苯氧基）甲基，第三-丁氧基甲基。 經取代乙基鍵 經取代乙基醚之例包括1_乙氧基乙基，1-曱基-1-曱氧基乙 基，1-甲基-1-苯曱氧基乙基，2,2,2-三氯乙基，第三-丁 基，乙烯基，對-氯苯基，對-曱氧基苯基，及苯曱基。 -18- 本乡氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200418773 Λ7 B? 五、發明說明（I7 經取代笨甲基醚 經取代苯甲細之例包氧鮮甲基，34 苯甲基，對-鹵-苯甲基，2 ，-甲减 美，對m甲其 乳本甲基，對-氰基苯甲 基，對-本基本甲基’二笨基 。 酯類 除了 _之外，經基亦可被賴保護。黯類之例包括甲 醋，本甲基甲醋，酷酸脂，三氯酷«，三氟醋酸醋，曱氧基醋動旨，笨氧絲_，對·氣苯氧麵麟，苯甲 1〇基酯。 續酸醋 石黃酸I旨之他括硫酸鹽，，笨f基續酸醋， 曱苯續酸S旨。 及 15 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 20 胺基保譆某 胺基保護基包括胺基甲酸鹽，_類，及特殊的.保護 基。 胺基甲酸鹽之例包括甲基和乙基胺基曱酸鹽，經取代乙基 胺基甲酸鹽，輔助裂解之胺基甲酸鹽，光解之胺基曱酸 鹽，尿素型態衍生物，及微胞胺基甲酸鹽。 胺基甲酸鹽 甲基和乙基胺基甲酸鹽包括甲基和乙基，9-苐基甲基，及 4-曱氧基苯酰甲基。 -19-
本螞張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17 200418773 AT8 B7 五、發明說明（18) 經取代乙基 經取代乙基胺基甲酸鹽之例包括2,2,2-三氯乙基，2-苯基 乙基，第三-丁基，乙烯，丙烯，1-異丙烯基丙烯，苯曱 基，對-甲氧基苯基，對-硝基苯甲基，對-氯苯甲基，對-5 溴苯曱基，2,4-二氯苯甲基及二苯基曱基。 光裂解 光裂解胺基甲酸酯之例包括間-硝基苯基，3,5-二甲氧基苯 甲基，鄰-硝基苯甲基，3,4-二曱氧基-6-硝基苯甲基，及苯 基(鄰-硝基苯基）甲基。 10醯胺類 醯胺類之例包括N-甲醯，N-乙醯，N-三氯乙醯，N-三氟 乙醯，N-苯基乙醯，N-3-苯基丙醯，N-3-甲基吡啶，N-3-吡啶基羰基醯胺，N-苯曱醯基，N-對-苯基苯曱醯基，及 苯二甲醯基。 15 羰基之保護 環狀羧醛及酮醛 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 環狀羧醛及酮醛之例包括1,3-二氧六環及5-甲撐二氧 六環。 20 毅基之保護 酯類 經取代甲基酯 經取代曱基酯之例包括9-苐基甲基，曱氧基甲基，甲硫烷 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773
基甲基曱氧基乙氧基甲基，2-(三甲基石夕院）乙氧基甲 基，苯甲氧基甲基，苯醜甲基，對4臭苯酰甲基，…甲基 苯酰甲基’對-甲氧基苯酰甲基。醋類之例亦包括直鏈或 支鏈燒基醋例如第三叮基，乙基，丙基，異丙基，及丁 5 基。 經取代笨曱基酯 經取代苯曱基醋之例包括三苯基甲基，二苯基甲基，9-葱 基甲基’ 2,4,6-三甲基苯曱基，對，;臭苯甲基，鄰硝基苯甲 基，對墙基苯甲基，對-甲氧基苯甲基，2,6_二甲氧基苯 1〇甲基，糊椒基，4-甲基吡啶及對_P_笨甲基。 矽烷酯 矽烷酯之例包括三甲基矽烷，三乙基矽烷，第三_丁基二 甲基石夕烧異丙基一曱基石夕烧，笨甲基二甲基石夕院及二第 三-丁基甲基矽烷。 15 C·合成方法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本％明供製造所揭露化合物之方法其根據一般有機合成 方法及複合之合成方法。反應圖示1至10描述假設的反 應途徑。使用這些反應圖示，下方的說明，及實施例，熟 20知技藝人士可能發展出類似或相似的本發明之化合物的製 備方法。 本技藝中之一種技術將理解本發明化合物之合成可能受在 此處所描述之中間物或經保護中間物之取得所影響。本技 藝中之一種技術可更進一步理解在任何本發明化合物製備 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 19 200418773 A20 ___ B7 _ 五、發明說明（2〇 ) 之過程中，必須或意欲保護所提及之任一分子的敏感性或 具反應性之基團。此可由一般的保護基來達成，如 在’’Protective Groups in Organic Synthesis，，，John Wiley & Sons, 1999所描述。這些保護基在後續步驟中可以此技藝 5 中熟知的方法去除。 描述合成途徑之例包括合成實施例1到57。與這些實施利 之目標化合物相似的化合物，在多數情況下可依類似的途 徑製造。所揭露的化合物在基礎的研究及下節。所述之藥 學試劑中非常有用。 10 —般的指引 一較佳的式14，其中X為S (且R3為H)的合成說明於反 應圖式1-5。 此處所用的縮寫或代號如下： 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製
Ac〇H(冰醋酸）；DCC(U-二環己烷氰氨）；DCE(1，2-二 15氯乙烷）；DIC (二曱基氨基異丙基氯鹽酸鹽）；DIEA (二異 丙基乙基胺）；DMF(二曱基曱醯胺）；EDC(l-(3-二甲基諳 基丙基)-3-乙基氰氨）；EtOAc (乙酸乙酯）；mCPBA(3-氯過 氧苯曱酸）；NMI(1-曱基咪唑）；TEA (三乙基胺）；TFA (三氟醋酸）；THF (四氫呋喃）；TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基 20 乙基二胺）。 反應圖式1
- 22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 五、發明說明
根據反應圖式1，四氫萘可由化合物1轉化為化合物2而 製/寸例如，曱氣基-2-萘滿嗣，例如6-甲氧基-2-萘滿 酮，可以醋酸銨，或氨氣，或羥基氨處理。相對應的亞胺 用適^道原劑違原，例如鄉氫化納，湖氫氰化納，或三 5乙氧爛氫化鈉且所得的肟可在極性質子溶劑，例如曱 酵，乙醇或乙酸乙酯，中以鈀或白金催化還原以得消旋之 化合物2。鹽酸鹽的製備可由此技藝中之技術輕易的完 成。 1〇反應圖式2 h3c〇-
h3c〇-
:ΝΟΗ· H3ccr
-nh2 HCI 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 與反應圖式2 一致，氫節可由化合物3轉化為化合物5而 Μ製得。例如，當甲氧基茚酮，例如5_甲氧基小節網，以乙 醯化劑’例如亞硝酸T燒或亞硝酸異心在催化量之酸， 例如鹽酸或氫漠酸於及性溶劑，例如曱醇或乙鍵，存在下 處理時，可得_-月亏4。化合物4之還原可使用適當的還 原刻，例如氫化脑或氫及觸媒，例如纪或銘，在適當的 川溶刻中，例如醋酸-亞硫酸’ THF，或曱醇於適當的溫度下 達成。鹽類生成方法的選擇可由熟知技藝中輕易的決定。 反應圖式3 -23- 本軾張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x29lf^釐） 200418773 A22 B7 五、發明說明（22
h3CO
nh2 HCI 2/5 〇 〇 H3C〇〆 Ο -Ν
HO〆 ·{』 〇
、又
〇 、人 N X! -{Jl 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --BrCRlR-R2Q - W。» 1 10 Π 0 11 0 12 與反應圖式3 —致，化合物2或5可轉化為化合物12。例 如當一消旋胺之鹽酸鹽以一鹼處理，例如氫化鈉或氫化鐘 在極性非質子溶劑令，例如DMF或THF且隨後與一酸 酐，例如醜酸酐在高溫下反應，可提供環狀醯亞胺6。式 15 6之甲基芳醯醚的裂解為式7化合物，可使用路易士酸， 例如三溴化棚，三氯化硼，氯化鋁或碘化三曱基碎燒在非 極性非質子溶劑中例如甲苯，二氯甲燒，或冷卻或不冷卻 的二氯乙烷中完成。式7之酚類的醯化為式8化合物可由 氯化硫代脲，例如氯化二甲基胺基硫代脲或氣化二 2〇代腺與-非反應性，四級錢，例如三乙基胺，^ = 雙環[5,4,0]十-基-7,，或i，4-二氮雜雙 & 非貝子洛劑中例如冷卻或不冷卻的二氣甲虎，d_ THF。式8化合物可於⑽。〇至3 一 而得式⑽物’可在炫融的或使用重排
200418773 A7 B7 五、發明說明（23 DOWTHERM® A(聯苯或二苯_自，例如，巧咖化學 公司，Milwaukee，WI USA)，N，N-二曱基苯胺，二笨基 醚或十氫萘。式10化合物可由式9化合物以適當的親核 基，例如駢，硫化鈉或甲基胺，在適當的極性溶劑例如乙 5醇或THF中高溫下處理而得。式1〇化合物轉化為式u化 合物可使用適當的試劑，如氫氧化鉀於醇類溶劑中，例如 甲醇或乙醇，或氫化鋰鋁於THF或醚類中來達成，隨後 在使用一適當的經取代的_化烷，例如第三-丁基溴異 丁酉曰’乙基>臭乙酯’或乙基2->臭丁酯及一還原劑，例如石朋 10氫化鋰或硼氫化鈉進行烧化反應。式Π化合物可經使用 羧酸或氯化酸類及一適當還原劑例如硼烷-THF或硼烷-二 甲基硫’於適當非質子溶劑中例如THF，二氯曱烷，或己 烷中取代而得式12化合物。另一方面，取代反應可用醛 及還原劑，例如硼氫氰鈉或三乙醯硼氫化鈉，在適當的非 15質子溶劑，例如THF，二氯曱烷，或二氯乙烷中完成。反應圖式4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
R5R6R7PhYC02H or 尺5只6尺7_。0 or RsReR/PhCiOCI R5 ,R6
R7 -r4 R5
14 -25-
本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規袼（210 x 297公釐） 23 200418773 A24 B7 五、發明說明（24 ) 與反應圖式4 一致，化合物13可由化合物12以一芳基醋 酸酿化二級胺而製得，使用純亞硫醯氯或乙二醯二氯或溶 於甲苯或二氯曱烷中可用或不用催化性DMF。另一方 5 面’偶合可用標準的胜肽條件，例如EDC，DCC，或DIC 溶於二氯甲烷中，來達成。當Y為NH或0時，芳香烴異 氰酸酯或芳香烴氯曱醯酯，分別溶於非質子溶劑中，例如 THF，二氯甲烷或己烷可用來提供式13化合物。去保護 基方法的選擇在熟知技藝中可輕易的決定以提供式14化 10合物。 反應圖式5 r
缓濟部智慧財產局員-!:消費合作社印製 同樣的，式16化合物可由式11化合物經如反應圖式5所 示的一級胺醯化以製得式15化合物。去保護基方法的選 擇在熟知技藝中可輕易的決定以提供式16化合物。 反應圖式6 -26- __ 本-氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21() X 297 ) 200418773 A7 B7 五、發明說明（25 )
式18化合物可由反應圖式6所描述之方法製得。例如， 式10化合物以純的乙基甲酸酯或甲酸銨或在適當的溶劑 中，如二氯甲烷或二氯乙烷可加熱或不加熱處理以提供式 17化合物。式17化合物可經適當的試劑，如氫化锂銘在 10 適當的溶劑中，例如THF或醚類，再用一適當的經取代 的鹵化烷，如第三-丁基2-溴異丁酯，乙基溴乙酯，或以 基2-漠丁醋及一還原劑，例如硼氫化鋰或硼氫化納烧化使 其轉化為式18化合物。 反應圖式7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式21化合物其中X為〇(且R3為H)之較佳的合成法如反 應圖式7所描述。例如，式2或5化合物如前述以羧酸或 酸氯化物進行醯化，便製得式19化合物。式19的甲基芳 香醚裂解而得式20化合物可由使用路易士酸，例如三溴 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 25 200418773 A26 __ B7 五、發明說明（26) 化硼，三氯化硼，氯化鋁或碘化三甲基矽烷在非極性非質 子溶劑中如甲苯，二氯甲烷，或二氯乙烷，可用或不用冷 卻來元成。式20化合物再經適當的驗，如碳酸納，碳酸 絶或氫氧化鉀及一適當的經取代的鹵化烷，如第三-丁基― 5 2〜臭異丁酯，乙基溴乙酯，或乙基2-溴丁酯在適當的溶 劑’如DMF或甲醇中處理而得。 反應圖式8
10 22 式24化合物可由式22化合物經反應圖式8所述之方法製 得。例如，式22化合物以一適當的驗，如丁基鋰或第二-丁基鐘在適當的溶劑，如THF含或不含TMDED A及冷卻 中’及一適當的親電試劑，如鹵化烷，醛類，或二硫化物 15處理而得式23化合物。式23化合物在經類似於反應圖式 3中化合物8轉化為化合物9之方法轉化為式24化合物。 反應圖式9
-28- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本軾張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 27 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418773 A7 B7 五、發明說明 相對於式32化合物之另一種合成法摘述於反應圖式9。例 如田4-甲基硫代苯基醋酸，式％，以乙二二氯或亞 硫醯氯在甲醇存在下處理，可得式27化合物。式27化合 5物在以路易士酸，例如氯化銘，在含氯的溶劑中，例如氯 仿或一氯乙烷，在烯類，如乙烯的存在下處理可得式％ 之奈滿S同。使用反應圖式！之程序，可製得式乃之四氮 奈。式29化合物可用羧酸在前述的偶合條件下或含四級 銨，如二異丙基乙基胺或三甲基胺之酸氯化物在適當溶 10劑，如二氯甲烷或二氯乙烷中取代而得式30化合物。式 30化合物再以氧化劑，如mCPBA或過氧化氫在適當的溶 劑中，如二氯甲烷，在式3〇化合物處理後再以三氟乙酸 酐含或不含溶劑，如氯仿，再以四級銨，例如三曱基胺或 一兴丙基甲基胺在適當溶劑中，如甲醇，處理可得式31 15化合物。另一方面，式3〇化合物中硫化醚的去保護可有 用鹼，如硫化第三-丁基鈉，鈉，甲硫化鈉在適當的溶 劑，如DMF，N-甲基-2-吡咯烷或氨氣來達成以得式31化 合物。使用反應圖式3中化合物1〇轉化為化合物n所用 之化學類似物，可將式31化合物轉化為式32化合物。 2〇反應圖式10
200418773 A28 B7 五、發明說明（28 根據反應圖式10，式22化合物可輕易的轉化為式32a化 合物，其中R3 = 〇CH3。例如，式22化合物可以適當的 驗，如丁基鐘或第二-丁基鋰在適當的溶劑，如喊類或 THF中§或不含TjyfED及冷卻’及適當的二疏化物，如 一甲基一硫化物或二苯甲基二硫化物處理可提供式33化 合物。自式33化合物中去除二曱基胺基硫碳醯酯可用氫 氧化鈉或氫氧化鉀在適當的溶劑，如水，甲醇，或乙醇加 熱或不加熱，來達成以製得式34化合物。式34化合物玎 用甲基碘’二甲基硫酸鹽，或偶氮甲烷在適當的溶劑，如 DMF ’甲醇’或二氯甲烷含或不含鹼，如碳酸鉋或碳酸 鉀’進行曱烷化而得到式19a化合物。使用反應圖式9中 視30化合物轉化為式32化合物所述之化學類似物，式 15 32a化合物可輕易的自式19a化合物合成。 5 10 途徑 辑 訂 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 加乙基三氟曱氧基苯基脲基)_5,6,7,8_四氫萘_2_ 基石黃酸基卜2-甲基-丙酸 化合物丨.〇 (實施例1) ^^-1^]，2,3,4-四氫萘-2-某胺鹱醢11 反應圖式1·在6-甲氧基-2-萘滿酮(1〇.〇克；56.7毫莫耳） -3 0- 200418773 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（29) 溶於甲醇(400毫升)之溶液中加入醋酸銨(65克；0.84莫 耳)並將反應在室溫下攪拌30分鐘。然後於此反應中加入 石朋鼠氣納（17.8克，0.28莫耳)並將反應迴流1-2小時。將 反應冷卻，在減壓下去除溶劑，剩餘物以EtOAc稀釋並加 5 入IN NaOH以淬冷此反應。將水相分離，有機相以水， 鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，並在減壓下去除溶劑 以得一粗剩餘物其可經以CHfWMeOH : NH4〇H(10%)沖 提之閃光層析(Si〇2)純化可得5·0克(50%)之6-甲氧基一 1，2,3,4-四氫萘-2-基胺為一深色油狀物。在標題化合物於 10醚(100毫升)中冷卻到〇°C的溶液通入HC1氣體直到溶液飽 和。懸浮物在室溫下再擾拌30分鐘並在減壓下去除溶 劑。剩餘的固體與醚類研磨，過濾，以醚類清洗並在減壓 下乾燥可得4.9克6-甲氧基-1，2,3,4-四氫萘-2-基胺鹽酸鹽 白色固體。 15 LC/MS ： CnH15NO ： m/z 178 (M+l) Β'·2二甲四氫萘-2-某）異吲喘丄3-二_ 反應圖式3.在一攪拌之60% NaH (6克；0.182毫莫耳）懸 浮在DMF (400毫升）的溶液中在〇°c下逐步加入卜甲氧基_ 2〇 1，2,3,4-四氫萘-2-基胺(30克；0.140莫耳）。反應混合物迴 溫到室溫並再攪拌1小時。在室溫下加入酞酸酐(20.7 克，〇.139莫耳)將反應混合物再攪拌1小時，隨後在120 t下18小時。將反應混合物冷卻到室溫，以水稀釋並以 EtOAc萃取數次。收集之有機萃取物以水，鹽水清洗，於 -31· 尺㈣财關家鮮(2_ϋ97 29
200418773 A30 B7 五、發明說明（3〇) 硫酸鈉上乾燥，並在減壓下去除溶劑。粗固體以Me〇H趼 磨，過濾，並在真空中乾燥以得29.1克(67%)之2-(6-甲氧 基-1，2,3,4-四氫萘-2-基)異,0朵-1，3-二嗣非白色固體。 1H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7.83-7.86(m，2H)，7.70-5 7.73(m，2H)，6.96-6.99(d，lH)，6.67-6.72(m，2H)，4.50- 4.59(m，1H)，3.78(s，3H)，3.52-3.61(m，1H)，2.95-2.98(m， 2H)，2.81-2.88(m，1H)，2.65-2.76(m，1H)，1.97_2_01(m，lH) LC/MS ： Ci9H17N03 : m/z 303 (M+l) 1〇 C, 2-(6-¾基-1，2,3,4-四 i.葵-2二基）異口引哚 二酮 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 反應圖式3.在2-(6-曱氧基-1，2,3,4-四氫萘-2-基)異吲哚-1>二酮(29克；94.3毫莫耳)溶於無水CH2C12(500毫升)的 溶液中，冷卻到-60°C，逐步加入1.0：^1三溴化娜-(：112<^12 溶液(471毫升），以維持反應溫度在-50°C至-60°C之間。完 15全加完之後，將反應混合物迴溫到室溫並再授拌4小時。 將反應物冷卻到〇°C，以碳酸氫鈉(400亳升)淬冷並在室溫 下在攪拌0.5小時。將沉澱物過濾，充分以水洗，於_類 中懸浮，過濾並於真空中乾燥以得25.4克(92〇/。)之2-(6-經 基-1，2,3,4-四氫萘-2-基)異吲哚-1，3-二酮非白色固體。 ?〇 lHNMR(300 MHz，DMS〇-d6):3 9.11(bs，lH)，7.82-7.89(m，4H)，6.84-6.87(d，lH)，6.52-6.56(m，2H)，4.29-4.37(m，1H)，3.45(bs，3H)，3.25-3.34(m，1H)，2.73-2.84(m， 3H)，2.37-2.47(m，1H)，1.94-1.98(m，1H) LC/MS ： Ci8H15N03 ： m/z 294 (M+l) -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418773 A7 __B7 五、發明說明（31) 硫代胺某甲酸氧並-n,3-二氧-1、3-二I異吲 .唾，2-基]^,6,7,8-四新|举-7-某~|61 反應圖式3.在2-(6-羥基-1，2,3,4-四氫萘-2-基)異吲哚-1，3-5 二酮(25·4克；86.5亳莫耳)溶於無水DMF (200毫升）的溶 液中，加入1,4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷(48.5克；4.32莫 耳)隨後加入二曱基胺基硫代碳醯氣(53.4克；4.32莫耳)並 將此溶液在室溫下攪拌4小時。將反應物倒入冰水(1公 升）中再攪拌18小時。將沉澱物過濾，以水洗，並於真空 10中乾燥。粗固體經以己烷-EtOAc梯度沖提之閃光層析 (Si〇2)純化以得30克(91%)之二甲基_硫代胺基甲酸n (1，3-一氧-1，3·二氫-異α引哚-2-基)-5,6,7,8_四氫萘-2-基]酯白 色固體。 1HNMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.83-7.86(m, 2H)5 7.70- 15 7.73(m，2H)，7.07-7.10(d，1H)，6.83-6.86(m，2H)，4 54_ 4.65(m，1H)，3.60-3.69(m，1H)，3.46(s，3H)，3.34(s，3H) 2.88_3.09(m，3H)，2.64-2.78(m，1H)，1.97-2.〇l(m ih) LC/MS · C21H20N2O3S · m/z 381 (M+l) 2〇 胺基甲酸-硫異吲。朵, H0-5,6,7,8-四氫萘-2-某1酯 反應圖式3.在50毫升，配有迴流冷凝管及授掉子，且在 沙浴中預熱到33(TC的圓底瓶中，加入二甲基_硫代胺基甲 酸-氧-[6-(U-二氧-1，3-二氫-異+朵-2-基)_5,6,7,8_四氣萃_
"J 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱^ " ' --------------- 31
200418773 A?2 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 五、發明說明（32 ) 2-基]酯(5.32克，13.9毫莫耳）。將熔融物在330。(：下攪拌 7-8分鐘，然後迅速的以氮氣流冷卻到室溫。粗剩餘物經 以己烷-EtOAc梯度沖提之閃光層析（SiOJ純化以得3·1克 (58%)之二甲基-硫代胺基甲酸-氧-[6-(1,3-二氧-1，3-二氫-異 5 ，哚-2-基)-5,6,7,8-四氫萘基]醋白色固體。 1Η NMR (300 MHz, CDC13) · δ 7.82-7.86(m5 2H)5 7.72- 7.75(m，2H)，7.23-7.26(m，2H)，7.07-7.10(d，lH)，4.52- 4.63(m，lH)，3.61-3.70(m5lH)，2.89-3.09(m，9H)52.6L· 2.75(m，1H)，1.97-2.04(m，1H) 1〇 LC/MS : C21H20N2〇3S : m/z 381 (M+l) F.二曱基-硫代胺某甲酸-硫胺基-5,6又8-四氤莕-2-其J 皇 反應圖式3.在配有迴流冷凝管及機械攪拌之三頸瓶中， 15充入乙醇(115亳升)及二甲基-硫代胺基甲酸-硫-[6-(1，3-二 乳-—氮-異。引σ朵-2-基)-5,6,7,8-四鼠奈-2-基]S旨（8.7克； 23.5毫莫耳）。在室溫下加入肼（6.6毫升，2.11莫耳）並 將反應物機械攪拌迴流40分鐘。反應物冷卻到室溫且 膠化，將白色固體過濾並以醚類徹底清洗。收集醚類 之洗液，再減壓下蒸發並將粗產物進一步與醚類研 磨，過濾，並在減壓下蒸發掉醚類可得6.1克（100%)二 曱基-硫代胺基曱酸-硫-[6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基]酯為一 黃色油狀物。LC/MS : C13H18N2〇S : m/z251 (Μ+1) -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） _--- 韓* 丨訂· .線— 200418773 A7 _ B7 五、發明說明（33) ^1(^1^-5,6,7,8-四|1|葶-2-基硫嫁羞)^曱基丙喔盖& 丁基酯 反應圖式3_在二曱基-硫代胺基曱酸-破-[6-胺基―5,6,7,8-四 氫萘-2-基]酷（6.1克；24.4毫莫耳）溶於甲醇（25毫升）之 5溶液中，在室溫下加入溶於曱醇(25毫升）的K01^4.1克； 73·2毫莫耳)溶液。此溶液攪拌迴硫5小時後冷卻到室 溫。第三-丁基2-溴異丁酯（16.3克；73.2毫莫耳)加入此溶 液中並在室溫下攪拌16小時。加入NaBH4(9.2克；2.44 耄莫耳）且將此反應在室溫下再攪拌48小時。反應以水淬 10冷’在減壓下蒸去溶劑，並將粗產物於水及二氯曱烧中分 離之。水相以二氯曱烷萃取並將收集之有機萃取物於硫酸 納上乾燥，過濾，在減壓下蒸發可得4.7克(60%)之2-(6-胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烷基)-2-甲基丙酸第三-丁基酯 為一棕色油。LC/MS : C18H27N02S : m/z 266 (M+1) 15 四|,莕_2·某硫烷某V2-曱基丙酸 第三-丁某5¾ 經濟邹智慧財產局員工消費合作钍印製 反應圖式3·在2-(6-胺基-5,6/7>四氫萘_2_基硫烷基)曱 基丙酸第三-丁基酯(4.7克；14 6毫莫耳）溶於二氯曱烷 20 (25宅升）之溶液中，加入DIEA(3 3毫升；18 9毫莫耳)並 將反應混合物冷卻到。逐滴加入乙醯氯(125毫升； 17.5毫莫耳）以使溫度維持在〇_5。〇之間。將反應回溫到室 溫並搜拌16小時。反應物以二氯甲鱗釋，以水清洗， 於硫酸納上乾燥並於減壓下蒸發。粗油以經以 -EtOAc 張尺度適用中國國家標準 -35- 200418773 AJ4 五、發明說明（34) 梯度沖提之閃光層析(Si〇2)純化可得1.7克(32%)之2-(6-乙 醯胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烷基)_2_甲基丙酸第三-丁基 酯黃褐色固體。 ^ NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.23-7.26(m, 2H)5 6.99-5 7.01(d, 1H), 5.46-5.48(m, 1H)? 4.25-4.29(m, 1H)? 3.08- 3.15(dd，1H)，2.82-2.88(m，2H)，2.58-2.66(m, 1H)，2.01 -2.04(m，1H)，1.98(s，3H)，1.7Q-1.82(m，1H)，1.43(s，15H)， LC/MS ' C20H29NO3S · m/z 308 (M+l) 10 L 2-(6_乙基胺基-5U,8-四氫蒂-2-基硫烧某V2-甲基丙酸第 三-丁基酯 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 反應圖式3.在2-(6-乙醯胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烷基)-2-曱基丙酸第三-丁基酯（1·7克；4.64毫莫耳）溶於 THF(42毫升）之溶液中，在室溫下逐滴加入1.〇 μ硼烷-i5 THF(42毫升)溶液。將反應在室溫下攪拌18小時，小心的 以曱醇淬冷並在減壓下蒸發溶劑。剩餘油進一步與甲醇共 沸(3x)可得1.9克(100%)油狀之2-(6-乙基胺基_5,6,7,8-四氫 萘-2-基硫烷基)-2-曱基丙酸第三-丁基酯與其硼烷複合物之 混合物。 LC/MS · C20H31NO2SBH3 : m/z 308 ((M+BH3)+l^) J，2-{6_『1-乙基三氟曱氣基茉基)脈1_5、6-7 8-四f[華·_2· 基硫烷某V2-甲基丙酸第三-丁某酯 反應圖式4.在2-(6-乙基胺基-5,6,7,8-四氫萘^基硫烧基 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 A7
2-甲基丙酸第三_丁基酯及獨烧複合物（I;克；5 2毫莫 耳）溶於二氯甲烷(15亳升）之溶液中，加入‘三氟甲氧基 苯基異氰酸酯（1.6克；7.8毫莫耳）並將反應在室溫下攪7半 1S小時。在減壓下去除溶劑並將粗產物經以己烷_Et〇^e 5梯度沖提之閃光層析(Si〇2)純化可得h66克(58%)白色泡 沫狀之2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲]-5,6,7,8，四氫 萘1基硫烷基甲基丙酸第三-丁基酯。 LC/MS . C28H35F3N2O4S * m/z 497 ((M-C4H8)+1) 10 Κ 氟甲氧基茉基)脲1_5,6,7,8-四氧莘- 2-基石貌^基)-2-甲基丙酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖式4·在2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲卜 5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烧基)-2-甲基丙酸第三_丁基酯（丨66 克，3.0宅莫耳）溶於二氯甲烧（15毫升）之溶液中，加入 15 TFA(15毫升）並將反應在室溫下攪拌15小時。在減壓下 去除溶劑並將粗產物經以己烧-EtOAc梯度沖提之閃光層 析（Si〇2)純化可得0.643克(43%)之2-{6-[1-乙基各(4-三氟 甲氧基苯基)脲]-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烷基)-2-甲基丙酸白 色固體。 20 lH NMR (300 MHz, CD3〇D) ： δ 7.45-7.48(m5 2H), 7.06- 7.24(m，5H)，4.44(m，1H)，3.43-3.45(m，2H)，2.96-3.02(m， 4H)，2.00-2.05(m，2H)，1.41-1.46(s，6H)，1.21-1.29(m，3H) LC/MS ： C24H27F3N2O4S ： m/z 497 (M+l) -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i0 x 297公釐） 35 200418773 AJ6 B7 五、發明說明（36 途徑2 2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)腺]-氫節基硫烷基> 2-甲基丙酸 化合物2.0 (實施例2) pcf3
。 。C A. 5-甲氧基-氫茚-L2-二酮-2-月亏 10 15 反應圖式2.在5-甲氧基-氫茚-μ酮(75.8克；〇 467莫耳） 的甲醇(1_4公升)溶液中，45t下在45分鐘内逐滴加入丁 基亞硝酸(81毫升；〇.693莫耳）。然後在2〇分鐘内將濃 鹽酸加入此熱溶液中並將反應物在45°C下在授掉1 $ 2 j 時。將反應懸浮物冷卻，過濾，以冷的曱醇清洗數次，並 於真空中乾燥可得55.8克(62%)之5-甲氧基_氫節二 酮-2-肟米黃色固體。 ^ NMR (300 MHz, CD3OD) ： δ 7.80-7.83(m? 1H)5 6.95(bs 2H)，3.92(s，3H)，3.78(s，2H)，3.47(bs，1H) ’ LC/MS · C10H9NO3 ： m/z 192 (M+l) ¾濟部智慧財產局員、工消費合作钍印製 ?〇 B. 5-甲氧基氫茚-2-某胺鹽酸鹽 反應圖式2.在5-曱氧基-氫節-1，2-二酮月亏(55 7克· 0.291莫耳)懸浮於冰醋酸(0.99公升)溶液中，加入濃硫酸 (67毫升）隨後加入10% Pd-C (27克)並使反應在帕=裝L = (中Parr apparatus)在氫氣60 psi下混合is小時。及 、應通入 •3 8.- 本乡氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱 200418773
氮氣並硫過硅藻土板過濾在以Ac〇H清洗。在減壓下將、容 劑去除至1/5體積，剩餘的溶劑加水(500毫升)稀釋，冷卻 到〇 C，再以50%之Na〇H水溶液中和至pH 1〇。水相以 CHCI3卒取數次，收集萃取液，以水，鹽水清洗，於硫酸 鈉上乾燥，過濾並於減壓下蒸發可得77.3克(66%)之粗 油。此油再經以 40 : 2.2 : 0.2 之 CHC13 : Me〇H : Ν：Η4〇ίί 沖提之閃光層析(Si〇2)純化可得43.8克(37%)之暗色油。 此油溶於醚(1公升）中，冷卻到0它，並將溶液以HC1氣體 飽和之。在減壓下去除溶劑並將固體與醚類研磨，過濾， 10並以醚類清洗可得43.8克(30%)之5-甲氧基氫茚基胺鹽 酸鹽為白色固體。 iHNMRQOO MHz，CD3〇D) : δ 7.08-7.11(d，1H)，6 77(s lH)，6_69_6.72(d，m)，3.78-3.85(m，lH)，3,77(s，3H)，3.〇8- 3.19(m，2H)，2.57-2.68(m，2H)，1.51(s，2H) 15 LC/MS C10H9NO3 ： m/z 192 (M+l) M.P. = 240-241〇C 5 Φ 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 2-(5-甲氧基氫茚_2-基)異4哚-1，3-二酮 反應圖式3.在60% NaH(8克；0.240莫耳）懸浮於 DMF(250毫升)溶液中，冷卻到〇°c，加入5-甲氧基氫節_ 2-基胺鹽®^鹽(40.0克，0.2莫耳）並將懸浮液在室溫下授 掉1。加入Si;fee酐(30克，0.2莫耳)並將懸浮液在室溫下再 攪拌1-1.5小時，隨後再於12〇°c下攪拌96小時。將反應 物冷卻並以EtOAc稀釋。有機相以水清洗，剩餘的固體 濾 -39- 本紙^尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 37 200418773 A78
餅可以EtOAc，MeOH清洗，在真空中乾燥可得25.2克 (43/〇)之2-(5_甲氧基氫節-2-基)異5丨σ朵_1，3_二g同。有機相 以水清洗並於減壓下蒸發並將固體與MeOH研磨，過濾， 並乾燥可得另外的19.7克(33%)之2-(5-甲氧基氫茚基） 5 異i σ朵-1，3-二S同為白色固體。 4 NMR (300 MHz，CD3〇D) : δ 7.83-7.87(m，2H)，7.68-7 74 (m，2Η)，7.10-7.13(d，m)5 6.73-6.78(m，2Η)，5.08-5.2l(m， 1H)，3.79(s，3H)，3.48-3,65(m，2H)，3.07-3.18(m，2H) LC/MS : C18Hi5N〇3 ·· m/z 294 (M+l) 10 經某氡茚基）異吲喵-i，3_二酮 反應圖式3.在2-(5-甲氧基氫茚基)異p引哚-1，3-二_ (19.7克；67毫莫耳)之〇^〇2(35〇毫升)溶液中，冷卻到· 6〇°C，加入1.〇 Μ的三溴化硼-CH2C12(340毫升），以可維 15持中間溫度在-50°C及-60X：之間的速度逐滴加入。將反應 混合物回溫到室溫並再攪拌5小時。將反應冷卻到〇°c， ^濟部智慧財產局錢工消費合作4£印製 以飽和的NaHC03(500毫升)淬冷並於室溫下再攪拌〇 5小 時。將沉澱物過濾，水洗，懸浮於醚中，過濾並於真空中 乾燥可得14.8克(79%)之2-(5-羥基氫節_2_基)異吲m 2〇二酮為米黃色固體。 NMR (300 MHz，CD3〇D) : δ 9.16(s，2H)，7.82-7.91 (m， 4H)，6.98-7.〇l(d，1H)，6.56-6.62(m，2H)，4.91-5.03(m，1H)， 3.27-3.43(m，3H)，2.99-3.10(m，2H) LC/MS : C17H13N〇3 : m/z 280 (M+l) -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 A7 B7 五、發明說明（39 酵-氧」2也-二氣-U-二^ 2-基)-氫置：5』^酉i 反應圖式J.在2_(5-fe基氫知-2-基)異σ引σ朵-i，3-二g同(31 5克；〇.11莫耳)之無水DMF(400毫升)溶液中，加入二雜 氮雙環[2,2,2]-辛燒(62克；0.55莫耳），隨後加入二甲基-硫代胺基甲醯氯(68克；0.55莫耳)並將反應物於室溫下攪 拌16小時。反應物倒入冰水(1公升）中再攪拌丨8小時。 將沉澱物過濾，水洗，並於真空中乾燥可得41.6克（1〇〇%) 10之二曱基-硫代胺基甲酸氧-[2-(1，3-二氧-1，3_二氫異巧卜朵_ 2-基)-氫茚-基]酯為米黃色固體。 iHNMR (300 MHz，CDC13) : δ 7.82-7.87(m，2H)，7.69-7.75 (m，2H)，7.17-7.24(d，1H)，6.87-6.93(m，2H)，5.13-5.25(m lH)，3.53-3.68(m，2H)，3.46(s，3H)，3.34(s，3H)，3.〇9_ 15 3.23(m，3H)
2-基旨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖式3.在50毫升，配有迴流冷凝管及擾拌子，且在 沙浴中預熱到33〇t的圓底瓶中，加入二甲基_硫代胺基甲 酸-氧-[2-(1，3-二氧-1，3-二氫異吲哚-2-基)-氫茚_5_基]酯 (6.30克，18.7毫莫耳）。將熔融物在338°C下授拌12小 時，迅速的以氮氣流冷卻到室溫並將粗剩餘物經以己烷_ EtOAc梯度·沖提之閃光層析(Sl〇2)純化以得3划克⑹&之
39 200418773 A40 B7 五、發明說明（4〇 一曱基-硫代胺基甲酸-硫-[2-(1，3-二氧-1，3«·二氫異口引0朵j 基)-氫茚-5-基]酯為非白色固體。 咕 NMR (300 MHz，CDC13) : δ 7.81-7.87(m，2Η)，7.69-7 74 (m, 7.22-7.36(m, 3H)5 5.10-5.22(m, 1H)5 3.59^3.67(m 2H)，3.06-3.23(m，9H) LC/MS ： C2〇H18N203S ： m/z 367 (M+l) 曱基-硫代胺某甲酸-硫彳2-胺基-氫茚 反應圖式3·在配有迴流冷凝管及機械授拌之三頸瓶中， 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 充入乙醇(98亳升)及二甲基-硫代胺基甲酸-硫二 氧-1，：)-一氮異口引咱-2-基)-鼠知-5-基]自旨(6.9克；2〇·6毫莫 耳）。在室溫下加入肼（5.8毫升，186毫莫耳）並將反應 物機械攪拌迴流30分鐘。反應物冷卻到室溫並膠化， 將白色固體過濾並以醚清洗數次。收集醚類清洗液， 在減壓下蒸發並將粗剩餘物更進一步與類研磨，過 濾’並於減壓下將醚類蒸發可得4.6克(95%)棕色油狀之二 曱基-硫代胺基曱酸-硫-(2-胺基-氫茚-5-基)酯。 'H NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.15-7.33(m? 3H)5 3.80^3.88 (m，1H)，3.05-3.22(m，8H)，2.64-2.72(m，1H)，2.17(bs5 2H) LC/MS : C12H16N2〇S : m/z 237 (M+l) H. (2-胺基-氫茚-5-某硫烷基)_2_甲某丙酸第三一丁其$ 反應圖式3.在二曱基-硫代胺基甲酸-硫-(2-胺基-氫茚-5. 基)酯(4.9克；20.9毫莫耳）溶於甲醇（60毫升）之溶液 •42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200418773 A7 ___ B7 五、發明說明（41) -- 中，在室溫下加入溶於甲醇⑴〇毫升）的K〇H(11 8克； 0.21莫耳)溶液。此溶液攪拌迴流5小時後冷卻到室溫。 第三-丁基2-溴異丁酯（7·〇克；31 3毫莫耳)加入此溶液中 並在室溫下攪拌18小時。在減壓下蒸去溶劑，並將粗產 5物於水及Et〇Ac中分離之。水相以Et〇Ac萃取並將收集 之有機萃取物以水，鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾， 在減壓下蒸發可得4.9克(76%)之(2_胺基-氫節_5_基硫烷 基)-2-甲基丙酸第三-丁基酯為一棕色油。 LC/MS : CnH25N02S : m/z 308 (M+1) 10
基胺基基硫烷基^第三丁基 酉S 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 反應圖式3·在(2-胺基-氫茚-5-基硫烷基)-2_曱基丙酸第三-丁基酯（14.6克；47.4亳莫耳）溶於二氯甲烷（1〇〇毫升）之 15溶液中，加入TEA(8.6亳升；61.7毫莫耳)並將反應混合 物冷卻到0°C。逐滴加入乙醯氯(4.1毫升；57.6毫莫耳）以 使溫度維持在〇-5°C之間。將反應回溫到室溫，授拌Μ小 時’以二氣甲烧稀釋’水洗’於硫酸納上乾燥並於減壓下 蒸發。粗油以經以己烷-EtOAc梯度沖提之閃光層析（Sl〇2) 2〇純化可得11.7克(71%)之2-(2-乙醯基胺基-氫茚-5-基硫烷 基)-2-曱基丙酸弟二-丁基§旨為一米黃色固體。 !H NMR (300 MHz? CDC13) ： δ 7.31-7.35(m5 2Η)5 7.15- 7.18(d，1Η)，5.73(m，1Η)，4.68-4.78(m，m)，3.25-3.39(dd， 2H)，2.74-2‘80(d，2H)，1.94(s，3H)，1.43(s，15H) -43- 本Ϊ張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） " ~ 41 200418773 A42 B7 五、發明說明（42 ) LC/MS ： Ci9H27N〇3S ： m/z 294 (M+l) J. 2-(2-乙基胺某-氫茚-5-基硫烷基)-2-甲基丙酸第三-丁某 5 反應圖式3.在2-(2-乙SS基胺基-氮印-5-基硫烧基)-2-甲基 丙酸第三-丁基酯（11.7克；33.5毫莫耳）溶於THF(280亳 升）之溶液中，在室溫下逐滴加入1.0 Μ硼烷-THF(226毫 升)溶液。將反應在室溫下攪拌5小時，冷卻到0°C，以甲 醇(1〇〇亳升)淬冷並在減壓下蒸發。剩餘油進一步與甲醇 10共沸(3x)可得11克(100%)油狀之2-(2-乙基胺基-氫茚-5-基 硫烷基)-2-甲基丙酸第三-丁基酯與其硼烷複合物。 LC/MS ： C19H29NO2SBH3 ： m/z 336 ((M+ BH3)+1) Κ^ιίΜΐ:乙基-3-(4-三氟甲氣基茉某)μ某i-氪茚-5-基瑞说 15基甲基丙酸第三-丁基醋 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖式4.在2-(2-乙基胺基-氫茚-5-基硫烧基)-2-甲基丙 酸第三-丁基酯與其硼烷複合物（u 〇克；33毫莫耳）溶於 二氯甲烷（100毫升）之溶液中，加入‘三氟甲氧基苯基異 氰酸酯（10.2克；50.2毫莫耳）並將反應在室溫下攪拌18 2〇小時。在減壓下去除溶劑並將粗產物經以己烷_Et〇Ac梯 度沖提之閃光層析(Si〇2)純化可得u 2克(62%)白色泡沫 狀之2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基卜氫茚·5-基硫 烷基)-2-甲基丙酸第三-丁基酯。 H NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.3〇-7.36(m54H)5 7.10- -44. 200418773 A7 __B7 五、發明說明（43 ) 7.19(m，1H)，6.31(s，1H)，4.97-5.08(m，1H)，3.222-3.39(m， 4H)，3.01-3.09(dd，2H)，1.42-1.44(m，15H)，l,23-1.28(t，3H) LC/MS ： C27H33F3N2O4S * m/z 483 ((M-C4H8)+1) 5 L 2_{2-[卜_乙基_3-(4-三氟甲氧基笨基)脲基l-f^-5-某石奋校 基)-2-曱某丙酸 反應圖式4.在2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]_ 氫茚-5-基硫烷基)-2-甲基丙酸第三-丁基酯(4.8克；8.91 亳莫耳）溶於二氯曱烷(15亳升）之溶液中，加入tfa(15 1〇毫升）並將反應在室溫下攪拌15小時。在減壓下去除溶劑 並將粗產物經以己烷-Et〇Ac梯度沖提之閃光層析(Si〇2)純 化可得3.13克(73%)之2-{2-[1_乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基) 脲基]-氫茚-5-基硫烧基)-2-甲基丙酸白色固體。。 }H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7.29-7.35(m54H)? 7.15- 15 7.17(d，1Η)，7.08-7.1 l(d，1H)，6.45(s，1H)，4.9心5.04(m5 1H)， 3.18-3.36(m，4H)，2.98-3.07(m，2H)，1.48(s，6H)，1.19-i.28(t 3H) ’ LC/MS ： C23H25F3N2O4S ： m/z 483 (M+l) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
M.P. = 73-77°C 20 下列14個化合物是依照途徑2之反應圖式3及4與步驟 J，K，L專製備，其中取代的試劑及反應條件的調整是必 須的。 (S)-2-{2-[l-乙基-3-(4•三氟甲氧基苯基)脲基氫茚_5_基硫 -45- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200418773 A?4 B7 五、發明說明（44 烧基)-2-甲基丙酸 化合物2.1 (實施例3) PCF, 10 15 途徑2之中間物L(11克）由對掌層析(Chiralpak AD column; 以己烷/甲醇/乙醇：92/4/4等梯度）中解析出來可得(S)_中間 物L(4.8克）。在利用途徑2之步驟Μ，製得化合物2.1 (3.1 克）。 LC/MS · C23H25F3N2O4S · m/z 483 (M+1) 2-{2-[l-乙基-3-(4-三敦甲基績g盘基苯基)腺基]-氫茚-5-基硫 烷基)-2-甲基丙酸 化合物2.2 (實施例4) scf3
經濟部智慧財產局員H消費合作社印製 化合物2.2(0.33克；57% 2步驟；白色固體)可由途徑2將 4-三氟曱氧基苯基異氰酸酯取代為三氟硫化甲氧基異氰 酸酯即可製得。 咕 NMR (300 MHz，CD3〇D) : δ n! 20(t，3H)，1.38(s， 6H)，3.09-3.23(m，4H)，3.37-3.44(q，2H)，4.94-5.〇6(m，1Η)， -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 公釐） 200418773 A7 ____B7 五、發明說明（45 ) 7.14_7.17(m，1H)，7·32_7·35(πι，1H)，7.40(s，1H)，7.55(s，4H) LC/MS ： C23H25F3N2O3S2 ： m/z 499 (M+l) 2_甲基戊基！(4-三氟曱基磺醯基苯基)脲基]-氫茚_ 5 5-基硫烷基)-2-甲基丙酸 化合物2.3 (實施例5)
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NH 化合物2.3(0.22克；32% 2步驟；白色固體)可由途徑2及 化合物2‘2將乙醯氯取代為戊醯氯即可製得。 lH NMR (300 MHz, CD3OD) ： δ 0.844-0.890(t, 3H), 1.20- 1.31(m，4H)，1.39(s，6H)，1.45-1.58(m，2H)，3.07-3.22(m， 15 6H)，4.89-4.99(m，1H)，7.15-7.18(m，1H)，7.33-7.35(m，2H)， 7.40(s5 1H)5 7.50-7.57(m, 4H) LC/MS · C26H31F3N2O3S2 · m/z 541 (M+l) 2-{2-[l-乙基_3-(4-異丙基苯基)脲基]-氫茚-5-基硫院基)_2-2 0甲基丙酸 化合物2.4 (實施例6) -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297尹釐） 200418773 A夺6 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（46) 化合物2.4(0.18克；34% 2步驟；白色固體)可由途徑2將 4-三氟甲氧基苯基異氰酸酯取代為4-異丙基苯基異氰酸酯 即可製得。 咕 NMR (300 MHz，CD3〇D) : δ 1.16-1 ·23(ιη59Η)，1.38(s， 5 6H)，2.82-2.87(m5 1H)，3.10-3.21(m，4H)，3.37-3.39(m，2H)， 4.99-5.04(m，lH)，7.14-7.17(m，3H)，7.23-7.26(m，2H)，7.32-7.50(m5 2H)? 7.40(s, 1H) LC/MS ： C25H32N2O3S ： m/z441 (M+l) Μ 2-{2-[3-(4-二甲基胺基苯基)-1-乙基腺基]-氮玲-5-基硫烧 基}-2-甲基丙酸 化合物2.5 (實施例7) 、N— 化合物2.5(0.34克；66% 2步驟；白色固體)可由途徑2將 4-三氟甲氧基苯基異氰酸酯取代為4-二甲基胺基苯基異氰 酸酯即可製得。 lR^MR(300 MHz, CD3OD) ： δ 1.15-1.20(t, 3H)? 1.42(s? 6H)，2.88(s，lH)，3.05-3.69(m，4H)，3.31-3.69(m，2H)，4.94-5.06(m，1H)，6.78-6.81(m，2H)，7.16-7.21(m，3H)，7.29-7.41(m，2H) LC/MS ： C24H31N3O3S ： m/z 442 (M+l) -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200418773 A7 B7 五、發明說明（47 ) 2-甲基戊基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-氫茚-5-基 硫烷基)-2-甲基丙酸 化合物2.6 (實施例8) 〇cf3
0^0
N 化合物2.6(0.29克；77% 2步驟；白色固體)可由途徑2將 乙醯氯取代為戊醯氯即可製得。 10 々NMR (300 MHz，CD3〇D) : δ 0.847-0.893(t，3H)，1.20-1.29(m，4H)，1.39(s，6H)，1.58-1.60(m，2H)，3.04-3.29(m， 6H)，4.89-4.99(m，1H)，7.14-7.17(m，3H)，7.32-7.34(m，1H)， 7.4〇-7.45(m，3H) LC/MS : C26H31F3N2〇4S : m/z 526 (M+l) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 -{2-[3-(4-二曱基胺基苯基)-1 -戊基脈基]-氮印-5-基硫烧 基}-2-甲基丙酸 化合物2.7 (實施例9)
-49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 47 200418773 A48 B7 五、發明說明（48) 化合物2.7(0.25克；36% 2步驟；白色固體）可由途徑2與 化合物2.5將將乙醯氯取代為戊醯氯即可製得。 lHNMR(300 MHz, CD3OD) ： δ 0.869-0.915(t, 3Η), L17-1.31(m，4Η)，1.44(s，6Η)，1.57-1.65(m，2Η)，2.91(s，6Η)， 5 3.12-3.29(m，6H)，4.94-5.02(m，1H)，6.80-6.83(d，2H)，7.17- 7.23(m5 3H), 7.32-7.38(m, 2H) LC/MS ： C27H37N3O3S ： m/z 484 (M+l) 2-{2-[3-(4-二異丙基苯基)-1-(3-戊基)脈基]-鼠印-5-基硫烧 1()基}-2-甲基丙酸 化合物2.8 (實施例10)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物2.8(5毫克；〖4% 2步驟；白色固體)可由途徑2與 化合物2.4將乙醯氯取代為戊醯氯即可製得。 LC/MS : C28H38N2〇3S : m/z 483 (M+1) 2〇 2-{2-[3-(4-弟二·丁基苯基)-1-戊基腺基]-鼠印-5-基硫院基}_ 2-甲基丙酸 化合物2.9 (實施例11) -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 A7 B7 五、發明說明（49 )
5 化合物2.9(4毫克；9% 2步驟；白色固體)可由途徑2與化 合物2.3將4-三氟甲氧基苯基異氰酸酯取代為4-第三-丁基 苯基異氰酸酯即可製得。 LC/MS ： C29H40N2O3S ： m/z 497 (M+1) 10 2-[2-[3-(聯苯-4-基-1-戍基腺基)-氮節-5-基硫烧基]-2-曱基丙 酸 化合物2·10 (實施例12)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物2.10(3毫克；7% 2步驟；白色固體)可由途徑2與 化合物2.3將4-三氟硫苯基異氰酸酯取代為4-聯苯基異氰 20酸酯即可製得。 LC/MS : C31H36N2〇3S : m/z 517 (Μ+1) 2-{2-[3-(4-異丙基苯基)-1-(3-己基)脲基]-氫節-5-基硫烷基}-2-曱基丙酸 化合物2.11 (實施例13) -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 五、發明說明（50 ) 200418773 A50 _______ B7
化合物2.11(13毫克；44% 2步驟；油狀)可由途徑2與化 合物2·將戊醯氯取代為己醯氯即可製得。 LC/MS . C29H4〇N2〇3S : m/z 497 (M+1) 2-甲基_2-{2-[l-己基·3·(‘三氟甲氧基苯基)脲基]_氫節冬基 硫烷基>2-丙酸 化合物2.12 (實施例14)
化合物2.12(18毫克；54% 2步驟；白色固體)可由途徑2 將戊醯氯取代為己醯氯即可製得。 20 LC/MS : C27H33F3N204S : m/z 539 (Μ+1) 2-曱基-2-{2-[l-己基-3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)脲基]_氫茚一 5-基硫院基)-2 -丙酸 化合物2.13 (實施例15) -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公复）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418773 A7 B7 五、發明說明（51
scf3 化合物2.13(14毫克；36% 2步驟；白色固體)可由途徑2 與化合物2.2將戊醯氯取代為己醯氯即可製得。 LC/MS : C27H33F3N2〇3S2 : m/z 555 (M+1) 10 2-甲基-2_{2-[l-丙基-3-(4_三氟甲氧基苯基)腺基]-氫茚-5-；| 硫烧i基)-2 -丙酸 化合物2.14 (實施例16)
15 化合物2.14(1.2毫克；3% 2步驟；油狀)可由途徑2將乙 驢氯取代為丙醯氯即可製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS . C24H27F3N2O4S ： m/z 497 (M+1) 20 2-甲基-2-{2-[1-丁基_3_(4_三氟曱基硫烷基苯基)脲基]_氫舒 5-基疏烧基)-2-丙酸 化合物2.15 (實施例17) -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 A52 B7 五、發明說明（52
,scf3 化合物2.15(11毫克；32% 2步驟；油狀)可由途徑2與化 合物2.2將乙醯氯取代為丁醯氯即可製得。 LC/MS : C25H29F3N203S2 : m/z 527 (M十 1) 10 2-甲基-2-{2-[3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]-氫茚-5-基硫烷 基)-2-丙酸 化合物2.16 (實施例18) PCF3
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 15化合物2.16(11毫克；49% 2步驟；油狀)可由途徑2以4· 三氟曱氧基苯基異氰酸酯進行醯化即可製得。 LC/MS ： C21H21F3N2O4S ： m/z 455 (M+1) 途徑 2-甲基戊-4-烯基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]•氫 印-5-基硫烧基)-2 -丙酸 化合物3.0 (實施例19) -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 A7 五、發明說明（53 )
5在h(2-胺基氫茚_5_基硫烷基)-2-曱基丙酸第三-丁基酯 (0.220克’ 〇.72宅莫耳）溶於DCE(4毫升）之溶液中，加 入戊-4-燦酸(0.060克；0.72毫莫耳）隨後再加入三乙氧醯 石朋氫化鈉(0.21克；1.0毫莫耳)並將反應混合物在室溫下攪 拌18小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋，以水，鹽水 洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾並於減壓下將溶劑蒸發可得n 克(100%)油狀之2-甲基-2-(2-戊-4-烯基胺基-氫茚_5_基硫烷 基)-丙酸第三-丁酯。 化合物3.0(0.149克；40 % 3個步驟；白色固體)可由途徑 2及步驟L及M’以4·三氟甲氧基苯基異氰酸㈣化而製 15得。 LC/MS ： C26H29F3N2O4S ： m/z 522 ((M+ BH3)-f 1) 下列2個化合物是依照反應圖式3及4，途徑3，途徑2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之步驟L及Μ等製備，取代試劑及反應條件的調整是必 須的= 20 2-甲基曱基丁基)_3_(4_三氟甲氧基笨基)脲补 氫茚-5-基硫烧基)-2-曱基丙酸 化合物3.1 (實施例20) -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200418773
經濟邹智慧財產局員工消費合作钍印製 A54 B7 五、發明說明（5〇 ocf3 化合物3·1 (13毫克；29% 3步驟；白色固體)可由途徑3 以異丁烯趁取代戊烯醛且以4-三氟甲氧基苯基異氰酸醋 進行醯化即可製得。 LC/MS : C26H31F3N2〇4S : m/z 525 (Μ+1) 2-{2-[3-(4-異丙基笨基)小(3_曱基丁基)脲基]-氫茚-5-基硫 烷基)-2-甲基丙酸 化合物3.2 (實施例21)
化合物3.2 (Π毫克；27% 3步驟；白色固體)可由途徑3 及化合物3.1以4-異丙基苯基異氰酸酯取代4-三氟曱氧基 苯基異氰酸酯即可製得。 2〇 ^NMR (300 MHz, CD3OD) ： δ 〇.877-0.895(dd, 6Η)5 1.19- l,22(dd，6H)，1.42-1.53(m，9H)，2.80-2.89(m，lH)，2.99-3.08(m5 2Η)，3.17-3.48(m，4Η)，4.98-5.03(m，1Η)，6.26(s， 1H)，7.10-7.22(m，5H)，7.32-7.35(m，2H) LC/MS ： C28H38N2O3S * m/z 483 (M+l) -56- 本轶張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
200418773 A7 B7 五、發明說明（55 ) 下列3個化合物是依照反應圖式1及3，途徑3，途徑1 之步驟J及K等製備，取代試劑及反應條件的調整是必須 的： 2-{6-[1-丁基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脈基]-5,6,7,8-四氫萘-2_ 5 基硫烧基)-2-甲基丙酸 化合物1.1 (實施例22) 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 化合物1.1 (41毫克；68% 2步驟；白色固體)可由途徑1 以丁醯氯取代乙醯氯即可製得。 LC/MS : C26H31F3N2〇4S : m/z 525 (M+1) 2-{6-[l-丁基-3-(4-二氣甲基硫烧基苯基)脈基]_5,6,7,8_四氮 15 秦-2-基硫烧基)-2-曱基丙酸 化合物1.2 (實施例23) 〇
化合物1.2 (23毫克；34% 2步驟；白色固體)可由途徑及 化合物1.1以丁醯氣取代乙醯氯且以4-三氟苯硫烷基異氰 酸酯取代4-三氟甲氧基苯基異氰酸酯即可製得。 LC/MS : C26H31F3N2〇3S2 : m/z 541 (M+1) -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418773 A56 B7 五、發明說明（56 ) 2-{6-[1-己基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烧基)-2-甲基丙酸 化合物1.3 (實施例24)
〇 HO 化合物1.3 (36毫克；57% 2步驟；白色固體)可由途徑1 以丁醯氯取代乙醯氯即可製得。 LC/MS : C28H35F3N2〇4S : m/z 553 (M+1) 下列2個化合物是依照反應圖式3及4，途徑3，途徑2 之步驟L及Μ等製備，取代試劑及反應條件的調整是必 須的= 2-{2-[3-(3-溴-4-三氟甲氧基苯基)-1-乙基脲基]-氫茚-5-基硫 烧基)-2-曱基丙酸 化合物2.17 (實施例25)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物2.17 (0.018克；19% 3步驟；白色固體)可由途徑2 以3-)臭-4-二氣曱乳基苯基異亂酸自旨取代4-二鼠曱乳基本基 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 五 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 A7 ________B7 _____ 、發明說明（5〇 異氰酸酯而製得。在3-溴_4_三氟甲氧基苯胺(0.214克； 0.836毫莫耳）的Thf(1毫升)溶液中加入二-第三-丁基二碳 酸酯(0.255克；1.17毫莫耳)隨後加入4-二甲基胺基吡啶 (0.1〇2克；〇.835亳莫耳）。在停止彿騰(3〇分鐘)後，加入 5 2-(2-乙基胺基氫茚-5-基硫烷基)_2-曱基丙酸第三-丁酯 (0·058克；0.167毫莫耳）的THF(1毫升)溶液並將反應在室 溫下攪拌18小時。 利用途徑2之步驟K及L，可製得標題化合物。 LC/MS : C23H24BrF3N204S : m/z 563 (M+1) 10 2_{2-[l-乙基_3-(3三氟曱氧基苯基)小乙基脲基]氫節j基 硫烷基)-2-曱基丙酸 化合物2.18 (實施例26)
化合物2.18 (13耄克；12% 3步驟；白色固體)可由實施 例2.0以3-三氟甲氧基苯基異氰酸酯取代4-三氟甲氧基苯 基異氰酸酯即可製得。在幾基二啼嗤(0.454克；2.8毫莫 耳)之THF(2毫升)溶液中，加熱到5〇。〇，逐滴加入3_三氟 曱氧基苯胺(0.522克；2.94毫莫爾）。15分鐘後，將反應 冷卻並加入2-(2-乙基胺基氩茚-5-基硫烧基)-2-曱基丙酸第 三-丁酯(0.077克；0.22毫莫耳）的thfo毫升)溶液 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 A58 B7
五、發明說明（58 LC/MS * C23H25F3N2O4S * m/z 483 (M+1) 2-{2-[3-(4-二曱基胺基苯基)-i-甲基脲基]_氫茚_5_基硫燒 基)-2-曱基丙酸 5 化合物2.19 (實施例27)
10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二甲基-硫代胺基甲酸-硫-〔2-二甲醯某胺某 SI. 反應圖式6.在一曱基-硫代胺基甲酸-硫-(2-胺基-氫茚 基)自旨(2.0克，8.46毫莫耳）的氣仿毫升)溶液中加入乙 酸甲酯（50毫升)並使反應在55°c下加熱24小時。將反應 冷卻，在減壓下去除溶劑，並將粗油經以Et〇Ac-曱醇梯 度沖提之閃光層析(Si〇2)純化可得0.77克(35%)白色的二 曱基-硫代胺基甲酸-硫-(2-二甲醯基胺基-氫茚基)g旨。 LC/MS . Ci3Hi6N2〇2 · m/z 264 (M+l) 基胺基-氤茚-5-某硫烷暮）丙酸-第三 反應圖式6·在二曱基-硫代胺基甲酸―硫乂、二甲醯基胺基_ 氫茚-5-基)醋(0.772克，2.9毫莫耳)的THF(9毫升)溶液中 在〇 C ’ N2下加入ΐ·〇 μ[的氫化鋰鋁溶液(9毫升）。將反應 回到室溫然後加熱迴流24小時。將反應冷卻到〇它，以水 淬冷並在減壓下去除溶劑。剩餘物溶於曱醇(4毫升）中於 -60- 200418773 A7 __ B7 五、發明說明（59) 其中加入CS2C〇3(0.304克；0.93亳莫耳），第三-丁基_2_溴 異丁酯（0.311 毫升；1.39 毫莫耳），及 NaBH4(2.0 克，52.8 毫莫耳）。將反應混合物攪拌18小時，在減壓下去除溶劑 並將剩餘物在EtOAc及水中分離。分層後，水相以Et〇Ac 5 萃取，收集有機萃取物，以鹽水洗，於硫酸鈉上乾燥，過 濾並在減壓下蒸發。粗的剩餘物經以二氯甲烷-曱醇梯度 沖提之閃光層析(Si〇2)純化可得0.186克(20%)油狀的2-曱 基-2-(2-甲基胺基-氣印-5-基硫燒基）丙酸-第三-丁 g旨。 LC/MS : C18H27N〇2S : m/z 321 (M+1) 10 化合物2.19 (44毫克；65 % 2步驟；白色固體)可由途徑2 與步驟L及Μ，以4-二甲基胺基苯基異氰酸酯取代4-三 氟甲氧基苯基異氰酸酯而製得。 LC/MS · C23H29N3O3S · πι/ζ 428 (Μ+1) 15 羥濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{2-[1-(3-環戊基丙基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)-脲基]-氫茚、 5-基硫烷基)-2-甲基丙酸 化合物2.20 (實施例28)
〇cf3 化合物2.20 (39毫克；49 % 2步驟；白色固體)可由途徑 -6 1 - 本乡氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 ΑβΟ Β7 五、發明說明（6〇 ) 2，以3-環戊基丙醯氯取代乙醯氯而製得。 LC/MS ： C29H35F3N2O4S - m/z 565 (M+1) 2-[2-(3•氫節-5-基_戊基脲基)-氫節-5-基硫烷基]_2-曱基丙酸 5 化合物2.21 (實施例29)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物2.21 (9.3毫克；24 % 2步驟；白色固體)可由途徑 2與化合物2·3，以戊醯氯取代乙醯氯且以氫茚異氰酸酯取 代4-三氟曱氧基苯基異氰酸酯而製得。 LC/MS · C28H36N2O3S · m/z 481 (M+1) 2-曱基-2-{2-[3-(4_甲基_3_硝基苯基)_1_戊基脲基]_氫節j基 硫烷基}-2-丙酸 化合物2.22 (實施例30)
化合物2.22 (5.0毫克；12 % 2步驟；白色固體)可由途徑 2，以4-甲基-3-硝基苯基異氰酸酯取代4-三氟甲氧基苯基 -62- 本紙張尺度適用1^家標準(CNS)A4規格（2i0 x297公 ——- 200418773 A7 B7 五、發明說明（6〇 異氰酸酯而製得。 LC/MS : C26H33N3〇5S : m/z 500 (M+1) 2_甲基萘基-1-基甲基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-脲 5 基]-氮印-5-基硫烧基}*-2-丙酸 化合物3.4 (實施例31)
化合物3.4 (2.9毫克；4 %2步驟；白色固體)可由途徑 3，以1-萘曱醛取代戊基-4-烯醛而製得。 LC/MS ·· C32H29F3N2〇4S : m/z 595 (M+1) 2-{2-[3-(4-曱氧基苯基)小丙基-脲基]-氫茚-5-基硫烷基}-2-曱基丙酸 化合物2.23 (實施例32)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物2.23 (21毫克；64 % 2步驟；白色固體)可由途徑2 及化合物2.14，以4-甲氧基苯基異氰酸酯取代4-三氟甲氧 基苯基異氫酸酯而製得。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 A62 B7 五、發明說明（62 ) LC/MS ： C24H27F3N2O4S ： m/z 443 (M+l) 2-{2-[3-(3,5-二甲基苯基)-1-丙基-腺基]-氫節-5-基硫烧基 2-甲基丙酸 5 化合物2.24 (實施例33)
絰齊邹智慧財產局員工消費合作、社印製
化合物2.24 (19毫克；57 % 2步驟；白色固體)可由途徑2 及化合物2.14，以3,5-二甲基苯基異氰酸酯取代4-三氟甲 氧基笨基異氫酸酯而製得。 LC/MS ： C25H32N2O3S ： m/z 441 (M+1) 2-{2-[l-(2-甲氧基乙基)-3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)脲基]-氫 茚-5-基硫烷基卜2-甲基丙酸 化合物2.25 (實施例34) scf3 化合物2.25 (7.0毫克；16 % 2步驟；油狀)可由途徑2及 化合物2.2，以甲氧基乙驗氣取代乙醯氯而製得。 LC/MS : C24H27F3N2〇4S2 : m/z 529 (M+1) -64- __ 本'紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418773 A7 B7 五、發明說明（63 ) 2-曱基-2-{2-[1-丙基-3-(4-三氟甲基苯基)-脈基]-氫茚-5-基 硫烧基} -2 -丙酸 化合物2.26 (實施例35)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
f3c 化合物2.26 (20毫克；56 % 2步驟；白色固體)可由途徑2 及化合物2.14，以4-三氟甲基苯基異氫酸酯取代4-三氟甲 氧基苯基異氫酸酯而製得。 LC/MS : C24H27F3N2〇3S2 : m/z481 (M+1) 2-甲基-2-{2-[l-(4,4,4-二氟丁基)-3-(4-二氟曱氧基苯基)-脈 基]-鼠印-5-基硫烧基}-2 -丙酸 化合物2.27 (實施例36) 〇CF3 2〇化合物2.27 (10毫克；26 % 2步驟；油狀)可由途徑2及 化合物2.0，以三氟甲基丁醯氯取代乙醯氣而製得。 LC/MS : C25H26F6N2〇4S : m/z 564 (M+1) 2-{2-[l-(3-環戊基丙基)-3-苯基-脲基]-氫茚-5-基硫烷基卜2- -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418773 A64 B7 64 五、發明說明 曱基丙酸 化合物2.28 (實施例37) 10 15
P NH 化合物2.28 (38毫克；56 % 2步驟；油狀)可由途徑2及 化合物2.0，以環戊基丙醯氯取代乙醯氯且苯基異氰酸酯 取代4-三氟曱氧基苯基異氰酸酯而製得。 LC/MS : C28H36N2〇3S : m/z481 (M+1) 羰基小曱基乙基硫烷基）氫茚-2-基]-3-(4-異丙基 苯基)-脲基]己酸曱基酯 化合物2.29 (實施例38) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
H3CO2C 化合物2.29 (12毫克；56 % 2步驟；白色固體)可由途徑2 及化合物2,4，以5-氯羰基-戊酸曱酯取代取代乙醯氯而製 得。 LC/MS ： C30H40N2O5S ： m/z 541 (M+1) -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 A7 B7 五、發明說明（65 ) 2-甲基-2-[2-(3-奈基-2-基-1-戊基脈基)-鼠知-5-基硫院基)-2- 丙酸 化合物2.30 (實施例39)
化合物2.30 (15毫克；39 % 2步驟；白色固體)可由途徑2 及化合物2.3，以2-萘基異氰酸酯取代4-三氟甲氧基苯基 10 異氰酸酯而製得。 LC/MS ·· C29H34N2〇3S : m/z491 (M+1) 2-{2-[l-(3-環己基甲基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)-脲基]-氫茚- 5-基硫烧基]-2-曱基丙酸 15 化合物2·31 (實施例40)
經齊部智慧財產局員工消費合作社印制衣 2〇化合物2.31 (15毫克；25 % 2步驟；白色固體)可由途徑2 及化合物2.0，以環己基乙醯氯取代乙醯氯且苯基異氰酸 酯取代4-三氟甲氧基苯基異氰酸酯而製得。 LC/MS : C28H33F3N2〇4S : m/z481 (Μ+1) -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418773 A66 B7 五、發明說明（66 ) 2-{2-[1-異丁基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-脲基]-氫茚-5-基硫烷 基}-2-甲基丙酸 化合物3,5 (實施例41)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物3.5 (10毫克；12 % 2步驟；油狀)可由途徑3及化 合物3.0，以2-甲基丙醛取代戊-5-烯醛而製得。 LC/MS : C25H29F3N2〇4S ·· m/z 511 (M+1) 2 - {2-[3-(3，4-二氣戍基)-1 -己基-腺基]-氮印-5-基碳娱*基} -2_ 甲基丙酸 化合物2.32 (實施例42)
化合物2.32 (6.7毫克；12 % 2步驟；油狀)可由途徑2及 2〇化合物2.0，以己醯氯取代乙醯氯且3,4-二氯苯基異氰酸 酯取代4-三氟甲氧基苯基異氰酸酯而製得。 LC/MS : C27H34C12N2〇3S : m/z 538 (M+1) -(2-二曱基胺基乙基)-3-(4-二氟曱基硫院基苯基)-脈 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i0 X 297公釐） 200418773 A7 B7 五、發明說明（67 基]-氫茚-5-基硫烧基}-2-甲基丙酸 化合物2.33 (實施例43) scf3
化合物2.33 (1.9毫克；4 %2步驟；油狀)可由途徑2及化 合物2.2，以二甲基胺基乙醯氣取代乙醯氯且4-三氟甲基 苯硫烷基異氰酸酯取代4-三氟曱氧基苯基異氰酸酯而製 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 得。 LC/MS ： C25H30F3N3O3S2 · m/z 542 (M+1) 2_{2-[3-(3-氯苯基)小己基-脲基]-氫茚-5-基硫院基丨_2_甲美 丙酸 化合物2.34 (實施例44) C!
化合物2·34 (7.4毫克；14 % 2步驟；白色固體)可由途狎 2及化合物2.32，以3-氣笨基異氰酸酯取代‘三氣甲氧美 苯基異氰酸酯而製得。 LC/MS : C27H35C1N2〇3S : m/z 542 (Μ+1) -69- 本竦張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 A68 B7
己基-3-(4_三氟甲氧基苯基脈基]_氫節_5_基疏^ 基}-環丁基竣酸 化合物2.35 (實施例45) PCF,
化合物2.35 (1.0毫克；ΐ·3 % 2步驟；白色固體)可由徐押 2及化合物2.32，以乙基1-溴環丁基羧酸酯取代第三·丁^ 2-溴異丁酯而製得。 土 LC/MS * C29H35F3N2O4S ： m/z 565 (M+1) 2_甲基丙基|(4-三氟曱氧基苯基)_腺基]-5,6,7,8_ 四氫萘-2-基硫烧基)，-丙酸 化合物1.4 (實施例46) ,〇cf3 LC/MS . C25H29F3N2O4S · m/z 511 (M+1) 下列2個化合物是依照反應圖式10及4與途徑丨之步驟 -70- 本軾張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱）
緩齊邹智慧財產局員工消費合作钍印製
2〇化合物1.4(53毫克；25 % 2步驟；油狀)可由途徑i及化 合物1.0，以丙醯氯取代乙醯氣而製得。 200418773 A7 B7 69 五、發明說明 I，J，K等製備，取代的試劑及反應條件的調整是必須 的： 10 15 2-{6-[1-乙基-3-(4-二氟甲氧基苯基)-脈基]-3 -甲氧基-5,6,7, 8 -四鼠余-2-基硫烧基}-甲基丙酸 化合物I.5 (實施例4乃
ocf3 化合物1.5 (9·8毫克；油狀)可由途徑1，步驟I，J，K及 反應圖式4及10製得。 lHNMR(300 MHz, CD3OD) ： δ 7.45-7.48(d5 2Η)? 7.15-7.18 (m，3Η)，6.71(s，1Η)，4.43-4.79(m，lH)，3.75(s，3H)，3.43-3.45(m，3H)，2.88-3.08(m，4H)，1.99-2.03(m，2H)，1.38(s， 6H)，1.25-1.52(t，3H) LC/MS : C25H29F3N205S : m/z 527 (M+l) 途徑4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 人π 2〇 2-{6-[l-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)-脲基]_ 5,6,7, 8-四氫萘 2-基氧基卜曱基丙酸。化合物4.0 (實施例48) A. N-(6_甲氣基-U丄4-四氤萘-2-基）乙醯胺 反應圖式7.在攪拌的6-甲氧基-1，2,3,4-四氫萘-2-基胺 -71. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418773 A70 __ B7 五、發明說明（70 ) (2.54克，14.3毫莫耳）的二氯曱烷(20亳升)懸浮液中加入 DIEA(3,4毫升)並使反應混合物冷卻到〇°c。在（TC下逐滴 加入乙醯氯(1.22毫升，17.1毫莫耳)並使反應迴溫到室溫 攪拌18小時。反應混合物以二氯曱烷稀釋，水洗，於硫 5 酸鈉上乾燥，過濾，在減壓下去除溶劑可得一粗固體。經 以己烧-EtOAc沖提之閃光層析(Si〇2)純化可得1.57克 (50%)白色的N-(6-甲氧基-1，2,3,4-四氫萘_2_基）乙醯胺。 LC/MS ' C13H17NO2 ： m/z 220 (M+1) 10 8.>^6-經基-1上3.4-四氫葵-2_基）乙酿脸 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 反應圖式7.在N-(6-曱氧基-1，2,3,4-四氫萘-2-基）乙醯胺 (1.57克，7.2毫莫耳)的二氯曱烷(7〇毫升)懸浮液中，冷卻 到-60°C，加入三漠化硼-二氯曱烷(36毫升)溶液，逐滴加 入以使反應溫度維持在-50°C至-60°C之間。將膠化懸浮液 15回到室溫並在室溫下攪拌30分鐘。將反應冷卻到〇。〇，以 飽和的碳酸氫鈉溶液淬冷並在室溫下攪拌3〇分鐘。反應 混合物以二氯甲烷(2X)萃取，收集萃取物，於硫酸鈉上乾 燥，過濾，在減壓下蒸發可得一粗固體，其經以二氯甲 烷-甲醇梯度沖提之閃光層析(Si〇2)純化可得113克(76%) 20米黃色的N-(6-經基w,氫萘·2，乙醯胺。 LC/MS ： C12HI5N02 : m/z 206 (M+1)
三-丁醋 -72- 200418773 Α7 Β7 五、發明說明（71) 反應圖式7.在N-(6-餐基-1，2,3,4-四氫萘-2-基）乙醯胺 (0.439克，2.1毫莫耳)的DMF(6毫升)懸浮液中，加入 Cs2C〇3(1.7克，5·2毫莫耳)及第三-丁基2-溴異丁酯(2.丨亳 升，9.4毫莫耳)並使反應混合物在100°C下授拌18小時。 5 將反應冷卻到室溫，以EtOAc稀釋，水，鹽水洗，於硫酸 納上乾燥，過渡，在減壓下去除溶劑可得一粗油，其經以 己烷-EtOAc梯度沖提之閃光層析(Si〇2)純化可得0.51克 (69%)油狀的2-(6-乙醯胺基-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)-2-甲 基丙酸第三-丁酯。 10 屯 NMR (300 MHz，CDC13) : δ 6.89-6.92(d，1H)，6.58-6.65 (m，2H)，5.85-5.88(m，m)5 4.24-4.30(m，1H)，2.99-3.06(dd， lH)，2.76-2.86(m52H)，2.51-2.59(dd，lH)52.04(s，2H)，1.98-2.02(m，1H)，1.74麵 1.79(m，1H)，1.54(s，6H)，1.46(s，9H) LC/MS : C20H29N〇4 : m/z 292 (M+l) 15 下列化合物是依照反應圖式3及4與途徑1之步驟I，J， K來完成，取代的試劑及反應條件的調整是必須的： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物4.0 (0.0168克；23 % 2個步驟；油狀)是由途徑1 與化合物1.0來製備。 LC/MS · C24H27F3N2O5 · ϊϊι/ζ 292 (Μ+1) 2-{6-[3-(4-第三-丁基苯基)小乙基脲基]-3-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘_2_基硫烷基}-2-甲基丙酸 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 A72 B7 五、發明說明（72 ) 化合物1.6 (實施例49)
化合物1.6 (10毫克；油狀)可由4-第三-丁基苯基異氰酸酯 取代4-三氟甲氧基苯基異氰酸酯並以途徑1，步驟I，J， 及K與反應圖式4及10來製備。 LC/MS : C28H38N2〇4S : m/z 499 (M+1) 2-{6-[1-乙基-3-(4-二氣甲氧基苯基)脈基]-3-氣-5,6,7,8-四氮 奈-2-基硫烧基}-2-曱基丙酸 化合物1.7 (實施例50) 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物1.7 (16毫克；30 %在2步驟之後；白色固體)可由 途徑1，步驟I，J，及K與反應圖式4及10來製備。 lH NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.46-7.51(m? 2Η), 7.25-7.28 (d，2Η)，7.17-7.20(d，2Η)，6.92-6.95(d，1Η)，4.43(m，1Η)， 3.42-3.49(m，2H)，2.90-3.1 l(m，4H)，2.02-2.07(m，2H)， 20 1.45(s，6H)，1.25-1.31(t，3H) LC/MS ·· C25H29F3N2〇5S ·· m/z 515 (M+1) 2-{6-[l-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氯四氫 奈-2-基硫院基}-2-曱基丙酸 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 A7 B7 五、發明說明（73 化合物1.8 (實施例51)
〇cf3 5 化合物1.8(15毫克；22 %在2步驟之後；白色固體)可由 途徑1，步驟I，J，及K與反應圖式4及10來製備。 LC/MS : C25H29F3N2〇5S : m/z 532 (M+1) 10 2-{6-[1-乙基-3-(4-二氣甲氧基苯基)腺基]-3-〉臭-5,6,7,8-四氮 奈-2-基硫燒基}-2-曱基丙酸 化合物1.9 (實施例52)
ocf3 化合物1.9 (55毫克；43 %2步驟；白色固體)可由途徑 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟I，J，及K與反應圖式4及10來製備。 咕 NMR (300 MHz，CDC13) : δ 7.45-7.48(m，3H)，7.36 (s5 lH)，7.15-7.18(d，2HX4.41-4.79(m，lH)，3.40-3.47(m，2H)， 2.90-3.07(m，4H)，2.01-2.03(m，2H)，1.45(s，6H)，1.24-1.29(t， 3H) 2〇 LC/MS ： C25H29F3N9O5S ： m/z 576 (M+l) 2-{6-[l-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]-3-曱基-5,6,7,8-四 氮奈-2-基硫焼基}-2-曱基丙酸 化合物1.10 (實施例53) -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418773 A74 B7 五、發明說明（74 ) 〇
化合物1.10 (73毫克；26 %2步驟；白色固體）可由途徑 1，步驟I，J，及K與反應圖式4及10來製備。 !H NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.45-7.48(m, 2Η)5 7.22 (s? 1Η)，7.15-7.18(d，2Η)，7.02(s，1Η)，4,41-4.79(m，1Η)，3.40-3.47(m，2H)，2.85-3.03(m，4H)，2.39(s，3H)，2.01-2.03(m， 3H)? 1.41(s, 6H), 1.24-1.29(t? 3H) LC/MS : C25H29F3N2〇5S : m/z511(M+l) 2-{6-[l -乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脈基]-3-三氟曱氧基-5,6,758-四鼠奈-2-基硫烧基曱基丙酸 化合物1.11 (實施例54) 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物1.11 (118毫克；58 % 2個步驟；白色固體)可由途 徑1，步驟I，J，及K與反應圖式4及10來製備。 NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.45-7.48(d5 2H)5 7.37 (s5 20 lH)，7.12-7.18(m，3H)，4.44(m，lH)，3.43-3.48(m，2H)，2.97-3.21(m，4H)，2.03-2.05(m，2H)，1.42(s，6H)，1.25-1.30(t，3H) LC/MS ·· C25H29F3N2〇5S ·· m/z 580(M+1) 2-{6-[l-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]-3-苯基-5,6,7,8-四 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 A7 B7 氫萘-2-基硫烧基}-2-曱基丙酸 化合物1·12 (實施例55) 10 15
0 rr^4/OCF3 化合物1.12 (118宅克；58 % 2步驟；白色固體)可由途徑 1，步驟I，J，及Κ與反應圖式4及10來製備。屯 NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7.45-7.48(d，2Η)，7.29-7.38 (m，6H)，7.15-7.18(d，2H)，7.10(s，lH)，4.46(m，lH)，3.44_ j.49(m? 2H), 2.98-3.06(m5 4H)? 2.04-2.06(m5 3H), 1.26-1.30(t，3H)，1.14(s，6H) LC/MS · C25H29F3N2O5S · m/z 573(M+1) 2-{6-[l-乙基-3-(4-羥基苯基)脲基]_5,6,7>四氫萘-2-基硫烷 基}-2-甲基丙酸(實施例56) Η〇^3Όα,
/OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{6-[4-(胺苯基)-1-乙基脲基]-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烷基}-20 2-曱基丙酸(實施例57)
-77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418773 A76 B7 五、發明說明（％ 途徑5 2-[3'氡-6-(乙基♦甲苯氧基縣_胺基从6,7,8_四氮蔡^ 基硫烧基]-2-甲基丙酸第三_丁酉旨 化合物5.0 (實施例58)
在2-(3-氣-6-乙基胺基汔6二8，氫萘_2_基硫烷基)_2_甲基 丙酸第二-丁酯與獨烧複合物(8〇亳克；2〇ι微莫耳)於 10 的混合溶液中，在〇r下加入對-曱苯甲醯氯(35微 升；241微莫耳）。將反應緩緩回溫到室溫並在室溫下攪摔 6天。於減壓下去除溶劑並將剩餘物經以己烷_Et〇Ac梯度 沖提之閃光層析(SK)2)純化可得30毫克(29%)之2-[3-氯-6-(乙基-對-甲苯氧基羰基-胺基)-556,7,8-四氫萘-2-基硫烷基]_ 15 2-甲基丙酸第三—丁酯為一透明的油。 4 NMR (300 MHz，CDC13) : δ 6.67-7.29(m，6H)，4.28 (m， 1H)，3.40(m，2H)，2.87-2.97(m，4H)，2.33(s，3H)，1.89-2.06 (m，2H)，1.39-1.46(m，15H)，1.2H.31(m，3H) 化合物5.0(23毫克；59%)可由途徑2之步驟M製得。 !H NMR (300 MHz, CD3OD) ： δ 6.96-7.34(m, 6H)5 4.27 (m? 1H)，3.49(m，2H)，2.91-3.14(m，4H)，2.32(s，3H)，2.10 (m， 2H)，1.45(m，6H)，1.28(m，3H) LC/MS : C24H28C1N〇4S : m/z 462(M+l) -78- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公釐）
200418773 A7 B7 五、發明說明（77 ) 2-{3-氯-6-[(4-氯苯氧基幾基)-乙基-胺基]·»556,7,8-四氫萘-2-基硫烷基]-2-甲基丙酸。化合物5.1 (實施例59) 〇
化合物5.1(34毫克；35 % 2個步驟；白色固體）可由途徑 5，以4-氯苯基甲醯氯取代對-甲苯甲醯氯及途徑2步驟Μ 製得。 ^NMR (300 MHz, CD3OD) ： δ 7.11-7.39(m5 6Η)? 4.30 (m, 1〇 1Η), 3.47(m, 2H), 2.91-3.15(m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.45(m? 6H)，1.28(m5 3H) LC/MS : C23H25C12N〇4S : m/z 482(M+l) 2-{6-[乙基-(4-三氟曱氧基-苯氧基幾基)-胺基]-5,6,7,8-四氫 萘-2-基硫烷基]-2-甲基丙酸。化合物5.2 (實施例60)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物5.2可由途徑5，以碳酸1-氯-乙基酯4-三氟曱氧基 苯基酯取代對-曱苯曱醯氯及途徑2步驟Μ製得。 20 另一方面，化合物5.2可由下列程序製得： Α.碳酸1-氣-乙基酯4-三氟甲氧基苯基酯 反應圖式1. 1-氣乙基曱醯氣(1.03克；7.20毫莫耳）的 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 A78 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（78 ) CH2C12 (1〇毫升)溶液冷卻到〇°C，加入三氟甲氧基酚(1.09 克；6.0毫莫耳)及三乙基胺，所得溶液回溫到室溫。再授 拌3小時之後，將反應以碳酸氫鈉淬冷，並以Et〇Ac萃取 (3次）。收集之有機萃取物以水，鹽水清洗，於硫酸鈉上 5 乾燥，並於減壓下去除溶劑。剩餘物經以己燒一
Et〇Ac(10 : 1)沖提之閃光層析(Si〇2)純化可得1.54克(90%) 之碳酸1-氯·•乙基S旨4-三氟曱氧基苯基g旨，為一無色油。 lH NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.26(m5 4Η)? 6.49 (q5 1Η)? 1.91(d，3 Η) 10 基-(6-平一氧基-1，2,3,4-四氫萘_2-基V胺篡甲酸4-三氟甲 氣基苯基酯 反應圖式1.在6-甲氧基-奈滿鋼(950亳克；5 39毫莫 耳），2 Μ乙基胺的丁HF(5.4毫升；1〇.78毫莫耳)於cH2a2 15 (5宅升）的混合溶液中，加入三乙酿氧爛氫化鈉(2 29克； 10.78亳莫耳）。反應混合物在室溫下攪拌3小時之後，將 1 N氫氧化鈉加入，並以醚萃取(3次）。收集之有機萃取物 於硫酸鈉上乾燥，並於減壓下去除溶劑可得一淡音色油。 將此油倒入碳酸1-氯_乙基酯4-三氟曱氧基苯基酯（us 20克；4.31毫莫耳)之甲苯(8毫升)溶液中，並將此反應混合 物在至溫下搜拌1小時隨後再於9〇它下授拌1小時。將反 應冷卻到室溫，以EtO稀釋並以丨N的鹽酸水溶液及飽 和石厌^氫鈉清洗。有機萃取物於硫酸鈉上乾燥，並於減壓 下去除溶劑。剩餘物經以己烷梯度沖提之閃光層 -80·» 尺度適用中準(CNS)A4規格(21〇 χ 297公$ 經濟部智慧財產局員Η消費合作钍印製 200418773 A7 B7 五、發明說明（79 析(Si〇2)純化可得TL〇5克(48%)之乙基-(6-甲氧基4又3,4_ 四氫萘-2-基)-胺基甲酸4-三氟曱氧基苯基酯，為一白色固 體。 4 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 7.10-7.30(m，4H)，6.99 (d5 5 1H)，6.71(d，1H)，6.64(s，1H)，4·33 (m，1H)，3.77(s，3H)， 3.41(m，2H)，2.93(m，4H)，2.04(m，2H)，1.31(m，3H) LC/MS ' C21H23F3NO4 : m/z410 (M+l) Q丄基-(6-塗基丄2,3,4-四氫萘-2-某V胺基甲酸^ 基苯基酉旨 1〇反應圖式1.將乙基—(6-曱氧基-152,3,4-四氫萘_2_基)_胺基 甲酸4-二氟曱氧基苯基醋(898.6亳克；2.19毫莫耳)在無 水CH2C12(8亳升）的溶液冷卻到_7fC，緩緩加入1 溴化硼-CHiCh (6.57毫升；657毫莫耳）。完全加完之後將 反應物迴溫到室溫，以曱醇(10毫升)淬冷並再攪拌2小 15時。將溶劑蒸發，剩餘物經以己烷-Et〇Ac(2.5 : 1)沖提之 閃光層析（Si〇2)純化可得649.4毫克(75%)之乙基_(6老基一 1，2，j，4-四氫萘-2-基)-胺基曱酸4-三氟甲氧基笨基酯，為一 白色固體。 lH NMR (300 MHz, CD3OD) ： δ 7.05-7.3〇(m? 4H)5 6.90 (m 20 1H)，7.41-7.60(m，2H)，5.05(s，1H)，4.30 (m，1H)，3 41(m， 2H)，2.90(m，4H)，1.99(m，2H)，1.31(m，3H) LC/MS * C20H21F3NO4 ' m/z 396 (M+l) D.乙基-(6-二異丙基石夕烧基硫烧基-1，2,3,4-四氮萘基)胺 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200418773 A50 發明說明（80 基Ul 三氟甲氣某茇篡艏 反應圖式1.將乙基-(6-羥基-1，2,3,4-四氫萘-2-基)_胺基曱 酸4-三氟甲氧基苯基酯(245 1毫克；〇62毫莫耳)在無水 CH2C12(3亳升)及THF(3亳升）的溶液冷卻到_3(rc，連續 5加入三乙基胺(216微升；1.55亳莫耳)及三氟甲磺酸酐（125 微升；0.74毫莫耳）。所得混合物在室溫下攪拌2小時， 然後以水淬冷並以Et2〇萃取(3次）。收集之有機萃取物以 水，鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，並於減壓下去除溶劑。 將溶劑蒸發，剩餘物經以己烷_Et〇Ac(5 :丨）沖提之閃光層 10析(Si〇2)純化可得301.6毫克(92%)之三氟甲磺酸鹽。將二 三氣曱確酸鹽（279.8毫克；〇·53毫莫耳)與四（三苯膦)銳 (61.2毫克；〇.053毫莫耳)在室溫下加到由三異丙笨矽烷硫 (126微升；0.58毫莫耳)&NaH(13 9毫克；〇 58毫莫耳f 調配出之曱苯溶劑中。所得混合物抽真空2次，迴流四小 15時，並在減壓下濃縮。剩餘物經以己烷_Et〇Ac(i〇 : 1)沖提 之閃光層析（Si〇2)純化可得261.8亳克(87%)之乙基_(6-三 兴丙基矽烷基硫烷基-152,3,4-四氫萘-2-基)-胺基甲酸4_三 氟甲氧基苯基酯’為一淡色的油。 *H NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 6.82-7.29(m, 7Η), 4.32 (m, 20 1H), 3.40(m，2H)，2.81-3.05(m, 4H)，2.05(m, 2H), 1 i2-i 34 LC/MS ： C29H41F3NO3SS1 ： m/z 568 (M+l) 丨乙棊-(4-二氟甲氧產炭基)胺基· -82- 張尺度適用中類家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱)— 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418773 81 經濟邹智慧財產局員工消費合作、社印製 1.5 A7 Β7 五、發明說明 丙酸第三-丁某酯 反應圖式1.將乙基-(6-三異丙基矽烷黃醯基_u，3,‘四氫 蔡1基>胺基甲酸4-三氟曱氧基苯基酯(260 0毫克；〇 46 耄莫耳)及第三-丁基-2-溴異丁酯（130微升；〇 69毫莫耳） 5在無水丁证(2毫升）的溶液冷卻到Ot，加入:l.om TBAF(690微升；0.69亳莫耳），然後將反應回溫到室溫， 攪拌1小時，並以水稀釋，以Et2〇萃取(3次）。收集之有 機萃取物於硫酸鈉上乾燥，並於減壓下去除溶劑。所得剩 餘物經以己烷-Et〇Ac(7 : 1)沖提之閃光層析(Sl〇2)純化可 10得229.2亳克(90%)之2-{6-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯氧基羰 基)¾基]-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烧基}-2-甲基-丙酸第三-丁 基酯，為一淡色的油。 lH NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 6.95-7.28(m, 7Η)? 4.34 (m, 1Η)，3.41(πι5 2Η)，2.96(m，2Η)，2.91(m，2Η)，2.06(m，2Η)， 15 1.44 (s，6H)，1.42 (s，9H)，1.28(m，3H) LC/MS * C28H34F3NO$SNa * m/z 576 (M+l) 甲氧基-笨氣基羰基)胺某n67 1^-2-基硫烷基卜2-甲某-丙醅 2〇反應圖式1.將2-{6-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯氧基幾基)胺 基]_5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烧基}-2-甲基-丙酸(120.8毫克； 〇·22宅莫耳)在CH^Cl2 (4毫升)的溶液冷卻到-78°C，緩緩 加入三氟乙酸(4亳升）。然後將反應回溫到室溫，搜拌 小時。將溶劑蒸發，剩餘物經以CH2Cl2-MeOH(94 : 6)沖 -83-
£ 公 / y 2 X 10 2 格 現 4 A )/ N C (V 平 保 i ί 200418773 A82 _ B7 五、發明說明（S2 ) 提之閃光層析(Si〇2)純化可得2-{6-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯 氧基羰基)胺基]-5,6,7,8-四氫萘_2-基硫烷基卜2-甲基-丙 酸，為一白色固體。 ipi NMR (400 MHz，CDC13) : δ 6.96-7.28(m，7H)，4.30 (m， 5 1H)，3.39(m，2H)，2.85-3.10(m，4H)，2.06(m，2H)，1.49 (s， 6H)，1.28(m，3H) LC/MS * C24H27F3NO5S ' m/z 498 (M+l) D.形式與服用 1〇本發明化合物可形成各種不同服用目的的藥學形式。為製 成這些藥物組合物，一特定化合物的有效量，以酸或驗加 成鹽形式，當作一有效成分而與藥物可接受載體密切混 合。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 載體可依據欲服用之方式而有多種形式。這些藥物組合物 15可為適當的所想要的藥劑形式，較佳為，例如口服或非經 腸注射。例如，在製備口服藥劑形式的組合物中，任何有 用的藥物介質均可使用。這些包括水，甘油，油，醇類及 在口服液體配方可用之類似物，例如懸浮液，糖漿，香 酒，溶液；或固體載體例如殿粉，糖類，白陶土，潤滑 2〇劑，黏結劑，分解試劑及在粉末，顆粒，膠囊，及錠劑中 可用到的類似物。以服用之方便性的觀點，錠劑和膠囊代 表最有盈的口服藥劑單位形式，其中一般使用固體之藥物 載體。對非經腸的組合物，其載體經常包含無菌的水，至 少占大部分，雖然其他成份，例如幫助溶解的也被包含進 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 200418773
五、發明說明 去。例如，可注射的溶液可能被製備，其中載體包括食鹽 水，葡萄糖液或食鹽與葡萄糖之混合溶液。可注射的懸浮 液亦可能被製備，其中需使用到液態載體，懸浮劑及其他 可旎用到的類似物。適用於經皮服用的組合物中，其載體 5選擇性的包括穿透增強劑及/或適當的濕潤劑，選擇性的 與任何微量的適當的添加劑結合，其中添加劑不會引起明 頒的對皮膚有害的效應。此類添加劑可促進對皮膚的服用 及/或對所要之組合物之配製有幫助。這些組合物可能服 用於不同的用途，例如，經皮的貼劑，喷劑，軟膏等。式 10 I化合物的酸加成鹽，由於其對水溶解性高於相對的鹼式 鹽，較適用於水溶液組合物的製備。 缓濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 製成前述的藥物組合物的劑量單位形式對藥劑的簡易服用 與均質性是特別有幫助的。此處所用的藥劑單位形式相關 於其適用於單醫藥劑的物性區別的單位，每一單位包括在 15製粒所需的的醫療效應所預先計算出的活性成份的量和所 耑要的樂物載體結合。此重要劑單位形式之例包括旋劑 (包含刻痕的或包覆的錠劑），膠囊，丸劑，粉末袋，片 劑，可注射溶液或懸浮液，茶匙量，湯匙量及其類似物， 及個別的倍數等。藥物可接受酸加成鹽包括具治療活性的 20無毋的酸加成鹽型式其中所揭露的化合物均可能形成。後 者可輕易的以適當的酸處理其鹼形式而取得。適當的酸包 含，例如，無機酸就像氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸；硫 酸，硝酸，磷酸及類似的酸；或有機酸就像，例如，醋 酸，丙酸，羥基醋酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，號 -8 5 - 本乡氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i0 x 297公釐） 200418773 AS4 B7 五、發明說明（84 5 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ϊ白酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，蘋果酸，酒石峻，檸产 酸，甲磺酸，乙磺酸，笨磺酸，對-甲苯磺酸，環己燒胺 基磺酸，水揚酸，對-胺基水楊酸，棕櫚酸及其類似駿。 加成鹽一項亦包含溶劑化物其中所揭露的化合物，就如 述的鹽類一般，是可能形成的。此種溶劑化物例如水合 物，醇類化物及其類似物。相反的鹽類型是可以鹼處硬而 轉換為自由鹼形式。立體異構物定義了式(I)化合物可擁有 的所有可能的異構物形式。除非另有提及或說明，化合物 的化學名稱說明所有可能的立體化學異構物的混合，里及 混合物中包括基本分子結構之所有的非對映異構物與對掌 異構物。更特別的，立體中心可有(R)-或(s)_組態；在雙價 的環狀飽和基的取代可有順式或反式的組態。本發明包含 立體化學的異構物形式包含非對映異構物及其於所揭露化 3物中之任何一部分。所揭露化合物亦可以其互變體存 15在。此種形式在前述雖然未明確的說明且隨後的配方會指 出其亦包含在本發明的範圍内。例如，化合物21或實施 例3，在氫筇環的C-2位置有一對掌中心。對此化合物， (S)異構物較(R)異構物更具有活性。 20在以PPARa處理失序或症狀調節的技藝中由此處的測試 結果及其他貧訊可輕易的決定每天的有效量。一般而言可 預期治療核量可纽(ΚΠ毫克/公斤至 重，較佳是公斤至毫線斤體重此:療 有效劑量適合於每天2次，3次，4次或在適當的區間内 -86- 本纸張家標準(CNS)A4 i57iiO X 297$7 200418773
刀：、更夕人服用。所谓’’次劑量，，(su1>doses)可製成單位劑 里^式’例如’ 〇.05宅克至25〇毫克或750亳克，且特別 是f單位齡形式含G.5至5Q «克之有效齡。例如含有 —毛克4笔克，7笔克，10毫克，15毫克，25亳克，及 5 3：)2笔克之训里形式。本發明化合物亦可製成時間-釋放或 t 、工皮的或皮下物式。所揭露的化合物亦可製成喷霧劑或 〃他局^的或吸細彡式。正確的_及服㈣頻率是決定 於所=的特定的式⑴化合物，所治療的特定狀況，治療症 狀的嚴重性’特定病人的年齡，體重及一般物理狀況，疾 10病人所服用的其他藥物，就如本技藝中所熟知的技術。更 進步，所明的每日有效劑量可依病人的感應及主治醫師 f本I月化口物之汗估而予以增減。此處及以下所說明的 每日有效里，、疋引導而已。下一節包括本發明化合物及組 合物之使用的詳細說明。 15 E.使用 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物是具有藥學活性的，例如，冲偷結抗劑。 根據本U的概念’本發g靴合物式較佳的具選擇性的 2〇 PPARa促效藥其活性指標(例如ρρΑ]^效能/ρρΑΚγ效能）為 10或更冋，且較佳為15，25，3〇，5〇或1〇〇或更高。 PPARa促效藥對下列一種或多種症狀或疾病之成長的治 療預I1方或抑制很有用：相j血内脂質過多，臨床的血 内脂質過多，相II血内脂質過多，高血壓，CAD(冠狀動 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 200418773 五 __ --1 . I 绫濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 A86 B7 發明說明（86 脈疾病），冠狀心動脈病，及血内三甘油過多。較佳的本 發明化合物是用在降低低密度脂蛋白（LDL)，IDL，及/或 小密度LDL及其他動脈分子的血清值，或其他會引起動 脈硬化併發症的分子，而降低心血管的併發症。較佳的化 5 合物對提高高密度脂質(HDL)中的血清值，在降低三甘 油，LDL，及/或自由脂肪酸中的血清值亦很有用。其亦可 涉來為降低FPG/HbAlc。 組合物治療本發明化合物可用來與其他活性試劑結合使 10用。這些試劑包括脂質降低試劑，及血壓降低試劑。 對於所揭露藥物組合物或揭露的藥劑組合於治療或預防之 有政里的決定方法，是否製成相同的組成是技藝中所熟 知。為治療的目的，此處所用的，，結合有效量，，一詞，意指 每個活性化合物或藥物試劑，單獨或結合使用的用量，其 15可引出在組織系統，動物或人類的生化或藥物感應，其被 研究者’獸醫，藥劑師或其他臨床人員所區分，其中包括 待治療之疾病或失調之症狀的減輕。為預防的目的（亦即 抑制失調的成長），此處所用的，，結合有效量，，—詞，意指每 個活性化合物或藥物試劑，單獨或結合使用的用量，其可 20治療或抑制-被研究者，獸醫，藥劑師或其他臨床人員所 區分之失調的成長。因此，本發明提供二種或多種藥物的 結合，例如，⑷每種藥物以其個別治療或預防之量服用； ⑻組合物中至少—種_以其單獨治療或預防之量服用， 當與本發明之第二中或其他藥劑結合使用時，其具治療或 -88- 200418773 Α7 Β7 五、發明說明（87 預防之效；（C)二種（或多種）藥劑以其單獨使用於次治療或 次預防時之劑量服用，但一起服用時具治療或預防之效。 作為PPARa促效藥，本發明化合物對三甘油之降低較已 知的苯氧芳酸更具效力。本發明化合物亦可增加脂肪及/ 5或脂質的新陳代謝，提供一個降低重量，降低脂肪重量， 降低體重指數，降低脂質（例如降低三甘油），的方法，或 治療肥胖症或過重症。脂質降低試劑之例包括單汁酸阻 斷’纖維酸衍生物，尼古丁酸，及HMGCoA還原酵素抑 制劑。特定的例子包括statin如LIPITOR™，ZOCOR™， 10 PRAVACHOL™，LESCOL™，及 MEVACOR™，及匹伐 他汀(pitavastatin) (nisvastatin) (Nissan，Kowa Kogyo， Sankyo，Novartis)及延長釋放形式，如ADX-159(延長釋放 之洛伐他汀（lovastatin))，就如 Colestid，Locholest，
Questran, Atromid，Lopid 及丁ricor 〇 15血壓降低劑包括抗高血壓劑，如抗血壓轉換酵素(ace)抑 制劑（Accupril，Altace，Captopril，Lotensin, Mavik，Monopril，
Prinivil，Univasc，Vasotec 及 Zestril)，腎上腺素激導性的阻 斷劑（如 Cardura，Dibenzylme，Hylorel，Hytrin，Minipress，及 Minizide) α/β腎上腺素激導性的阻斷劑(如Coreg， 20 Normodyne，及 Trandate)，鈣通道阻斷劑（如 Adalat，Calan， Cardene, Cardizem, Covera-HS, Dilacor, Dylacor, DynaCirc, Isoptin，Nimotop，Norvace，Plendil，Procardia，Procardia XL， Sula，Tiazac，Vascor，及Verelan)，利尿拮抗II受體拮抗劑 (如 Atacand，Avapro, Cozaar，及 Diovan)，β動脈硬化阻斷劑 -89- t 麟 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 AS8 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 10 15 20 88 (如 Betapace，Blocadren，Brevibloc，Cartrol，Inderal，Kerlone， Lavatol，Lopressor，Sectral，Tenormin，Toprol-XL，及 Zebeta)，血管擴張劑（如 Deponit，Dilatrate，SR，Imdur， Ismo, Isordil，Titradose，Monoket，Nitro-Bid，Nitro-Diir， Nitrolingual 喷霧劑，Nitrostat 及 Sorbitrate)，及其組合物 (如 Lexxel，Lotrel，Tarka，Teczem，Lotensin HCT，Prinzide， Unirectic, Vaseretic, Zestoretio) ° F.實施例 下列化學及生化上之實施例可更進一步說明，但不設限於 本發明。 實施例1 2-{6-[l-乙基-3-(4-三氟曱氧基笨基)脲基]-5,6,7,8-四氫萘-2- 基硫烷基卜2-甲基丙酸 EC5〇 = 0.023 μΜ 實施例2 ocf3
-90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（89 2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]-氫茚-5-基硫烷 基}-2-甲基丙酸 ECs〇 = 0.027 μΜ 實施例3 pcf3 H〇〆 ^-ΝΗ 10 (S)-2-{2-[l-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-氫茚-5-基硫 烧基} -2-甲基丙酸 EC50 = 0.0002 μΜ 實施例4 15 20 scf3
2-{2-[l-乙基-3-(4-三氟曱基硫烷基苯基)脲基]-氫茚-5-基硫 院基} -2-甲基丙酸 EC50 二 0,037 μΜ 實施例 -91-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 A90 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（9〇 7scf3 H〇〆
}-NH 2-曱基-2-{2-[l-戊基-3-(4-二氟曱基硫烧基苯基)脈基]-氫節 5-基硫烧基}丙酸 EC5〇 = 0.053 μΜ 10 實施例
2-{2-[1-乙基-3-(4-異丙基苯基)脈基]-氮印-5-基硫烧基}-2-15 甲基丙酸 EC5〇 - 0.056 μΜ 實施例7 20 h〇Vi^>n：
^-NH 2-{2-[3-(4-二甲基胺基苯基)-1-乙基脈基]-氮印-5-基硫烧 基} -2-曱基丙酸 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 Α7 Β7 五、發明說明（91 EC50 二 0.075 μΜ 實施例 ocf3 HO" 2-甲基-2-{2-[l-戊基-3-(4-二氟甲氧基苯基)脈基]-氮茚-5-基 10 硫烷基卜2-甲基丙酸 ECs〇 = 0.073 μΜ 實施例9 Ν— 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 2-{2-[3-(4-二曱基胺基苯基)-1-戊基脲基]-氫茚-5-基硫烷 基卜2-甲基丙酸 EC50 二 0.131 μΜ 實施例10 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 A92 B7 五、發明說明（92
HO
2_{2-[3-(4-異丙基苯基)小(3-戍基)脲基]-氫茚-5-基硫烷基}- 2-曱基丙酸 EC50 = 0.165 μΜ 實施例11 10
15 2-{2-[3-(4-第三-丁基苯基)-1-(3-戊基)脲基]-氫茚-5-基硫烷 基}-2-甲基丙酸 EC50 = 0.173 μΜ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實施例12 Η〇〆
-94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418773 A 7 B7 五、發明說明（93 ) 2-{2-[3-(聯苯-4-基-1-戊基苯基)脈基]-氫節-5-基硫烧基}-2_ 甲基丙酸 EC5〇 - 0.183 μΜ 實施例13
2-{2-[3-(4-異丙基苯基)-1-(3 -己基)脈基]-氮洋-5-基硫烧基}- 2-甲基丙酸 EC50 = 0.184 μΜ 實施例14
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2〇 2-甲基己基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]-氫茚-5-基 硫烧基} -2-甲基丙酸 EC5〇 = 0.213 μΜ 實施例15 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 A94 B7 五、發明說明（94 scf3
-NH
HO 2-曱基-2-{2-[l-己基-3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)脲基]-氫茚 5-基硫烧基]•丙酸 EC5〇 = 0.123 μΜ 4 實施例16 10 ocf3 HO*
>-NH 訂 2-甲基-2-{2-[l-丙基-3-(4-二氣曱基硫烧基苯基)腺基]-氮印 15 5-基硫烧基}•丙酸
EC50 ~ 0.158 juM 實施例Π 線 經齊部智慧財產局員工消費合作杜印製 20 Η〇·
〇 〇、 •S、/ V-NH SCF3 2-曱基-2-{2-[1·丁基-3-(4-二氣甲基硫烧基苯基)脈基]-鼠卸- 96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（95 5-基硫烷基}丙酸 EC50 = 0.160 μΜ 實施例18 ocf3 10 15 20
HO
-NH
-NH 2-甲基-2-{2-[3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-氫茚-5-基硫烷 基}丙酸 EC50 = 0.135 μΜ 實施例19 ,ocf3 Η〇· 2-甲基-2-{2-[l-戊-4-烯基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-氫 印-5-基硫烧基}丙酸 EC50 ^ 0,125 μΜ 實施例20 ocf3
HO
y-NH -97-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418773 A96 B7 五、發明說明（96 2-甲基·*2-{2-[1-(3 -甲基丁基)-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]· 氫茚-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸 ECs〇 = 0.106 μΜ 實施例21
10 2-{2-[3-(4-異丙基苯基)-1-(3-甲基丁基)脲基]-氫茚-5-基硫 烧基} -2-甲基丙酸 EC50 = 0.106 μΜ 15 實施例22
,ocf3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{6-[l-丁基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5,6,7,8-四氫萘-2· 20 基硫統基]-2-甲基丙酸 EC5〇 = 0.219 μΜ 實施例23 - 98· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 Α7 Β7 97 五、發明說明 H0'
scf3 2-{6-[l-丁基-3-(4-二氣甲基硫烧基笨基)脈基]-5九7,8-四氮 奈-2-基硫燒基}-2 -甲基丙酸 EC50 二 0.244 μΜ 實施例24 10 HO1
〇 Λ Η j〇T3 15 HO'
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{6-[l-己基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5,6,7,8-四氫萘-2_ 基硫烷基卜2-甲基丙酸 EC50 = 0.235 μΜ 實施例47 〇cf3 2Q 2-{6-[1_乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]-3-曱氧基-5,6,7,8- 四鼠奈-2-基硫烧基}-2-曱基丙酸 EC50 二 0.045 μΜ 實施例49 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418773 Α98 Β7 五、發明說明（98
0CF3 {6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲氧基-5,6,7,8-四鼠奈-2-基氧基}-2-甲基丙酸 EC50 = 0.309 μΜ 實施例50
〇cf3 10 2-{6-[l -乙基-3-(4-二氣甲氧基苯基)脈基]-3_氣-55657,8-四氮 奈-2-基硫烧基}-2-甲基丙酸 ECs〇 = 0.010 μΜ 15 實施例51
〇cf3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2_{6-[l-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氯-5,6,7,8-四氫 20 奈-2-基硫烧基}-2 -曱基丙酸 ECs〇 = 0.027 μΜ 實施例52 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 Α7 Β7 五、發明說明（99
0CF3 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-溴-5,6,7,8-四氫 奈-2-基硫烧基}-2 -曱基丙酸 EC50 二 0.017 μΜ 實施例53 10 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲基-5,6,7,8-四 鼠奈-2-基硫烧基}-2-甲基丙酸 EC50 = 0.042 μΜ 15 實施例54
〇cf3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{6-[l-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]-3-三氟甲氧基-2〇 5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸 EC50 = 0.131 μΜ 實施例55 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418773 A1730 B7 五、發明說明（i〇〇
OCF3 2-{6-[l-乙基-3_(4-三氟曱氧基苯基)脈基]-3-苯基·5,6,7,8-四 氫奈-2-基硫烧基丨-2-甲基丙酸 EC5〇 = 0.545 μΜ 實施例56
10 2-{6-[1-乙基-3-(4-羥基苯基)脲基]-5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烷 基}-2-甲基丙酸 實施例57 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 2-{6-[(4-胺基笨基)-1-乙基脈基]-5,6,7,8-四鼠奈-2-基硫烧 基} -2-甲基丙酸 實施例58
〇 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 A7 B7 五、發明說明（101 2-{3-氯-6-[(4-曱基苯氧基獄基)·1-乙基胺基]-5,6又8-四氫 奈-2-基硫烧基}-2-甲基丙酸 EC50 二 0.340 μΜ 實施例59
10 2-{3-氯-6-[(4-氯-苯氧基幾基)-1-乙基胺基]_5,6,7,8-四氫奈-2-基硫烧基} -2-甲基丙酸 EC5〇- 0.390 μΜ 實施例60
15 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 ί-{6-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯氧基羰基)-胺基]-5,6,7,8-四氫 奈-2-基硫烧基}-2-甲基丙酸 EC50 二 0.002 μΜ 20 生物實施例1 HD bDNA試驗 H4IIE鼠類之肝細胞瘤細胞線是取自ATCC。細胞是在 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 m2 B7 五、發明說明（1〇2 ) 175平方公分之組織培養瓶中或植入含培養介質之96-孔 板（向血清含1 ’ 10%牛胎血清及10%小牛血清）中培養且 保持在37°C並在研究過程中通入5% C02。在以手植入 96-孔板(將近100,000/孔)之後24小時，開始HD基因導入 5 試驗。移去介質並代之以1⑻微升含有媒介(DMSO)或測 試化合物，或標準品之低金清培養介質（5%活性炭/聚合葡 萄糖處理後之小牛血清）。細胞回到孵化器培養24小時。 在比賽終止時，將50微升含有HD基因特定CE，LE，BL 探針之分解緩衝液直接加到每一個孔以起始bDNA HD及 10 mRNA试驗。分支的DNA試驗依據製造商(Bayer診斷； Emeryville· CA·)的建議而完成。在試驗最後，發光體以 Dynex MLX微滴定板光度計計量。EC%、可用Gmphpad Prism以非線性S形曲線回歸而決定。 15 生物實施例2 PPAR3轉換試驗 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 20 HEK293細胞在DMEM/F-12補充10% FBS及麩酸胺 (GIBCOBRL)之介質中成長。細胞用DMRIE-C試劑於 DNA共轉化PPAR-Gal4受體及Gal4_發光素酶報告。隨後 一天，含DNA介質被放入經5%活性炭處理之成長 介貝。6小時之後，將細胞植入96孔板並在下c〇2 通入孵化為之下孵化隔夜。細胞被測試化合物挑戰且在 它下c〇2通入孵化器之下孵化24小時。螢光素酶之活性 是以取自Promega穩態-Glo螢光素酶試驗組進行。 -104-
200418773 7; 發明說明 103
IX
IX 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 0 試劑是購自 Gffic〇 Cat. No. 10459-014 °〇ΡΉ-ΜΕΜΙ還原血清介質是購自GIBC〇 cat. No. 31985。穩態-Gl〇 S:光素_：试驗組是取自 pr〇megapart#E254B。 玻璃管内之數據 實施例 ----- PPARa ECs〇 (μΜ^ PPAR5 FI*1 [EC5〇 (μΜ)1 PPARy FI*2 [EC5〇 (μΜ)1 1 0.023 2 0.027 4.2 0.24 _ 3 0.002 [>l〇] [>10】 4 0.037 3.7 5 0.053 2.5 4.0 ____6 0.056 3.6 1.9 7 0.075 0.8 0 8 0.073 5.9 1.9 —_ 9 0.131 1.0 2.9 10 0.165 5.1 11 0.173 6.1 12 0.183 11 13 0.184 1.2 14 0.213 1.3 0.3 15 0.123 1.2 16 0.158 0.37 17 0.160 0.43 18 0.135 0.31 19 0.125 1.4 20 0.106 0.44 21 0.106 0.05 22 0.219 23 0.244 24 0.235 25 0,208 4.5 26 0.130 2.1 27 0.294 28 0.323 8.2 29 0.382 30 0.385 31 0.497 32 0.497 1.5 33 0.537 0.8 34 0.657 35 0.772 5.6 36 0.796 37 0.838 1.9 38 0.950 39 1.00 9.3 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 ΑΙΊ04 B7 五、發明說明 10 104
生物實施例3 ΡΡΑΙΙγ促效藥之aP2試驗 此程序 σ羊細的為述於 Burris et ai，Molecular Endocrinology, 15 1999，13 : 410，據此其被所有的參考資料所合併，促效藥 本貝活性之aP2试驗結果為在ap2 mRNA產製之導入中的 介質上成倍數增加。 在以手植入96-孔板（約20,000/孔)之後24小時，可起始微 分試驗。介質可被移除代之以含有介質(DMS〇)或測試化 2〇合物之15〇微升的微分介質。細胞回到孵化器培養24小 時。在比賽終止，介質可被去除並加入1〇〇微升分解緩衝 液以起始bDNA aP2 mRNA試驗。分支的DNA試驗依據 製造商(Bayer診斷；Emeryville. CA·)的建議而完成。結果 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 105 200418773 A7 B7 五、發明說明 顯示在介質活化下aP2 mRNA產製成倍數增加。EC5G，S及 Emax可用非線性s形曲線回歸而決定。 隨著預脂解的比賽之後，細胞可被含有aP2寡核苷酸之分 解缓衝液(Bayer診斷)分解之。在53°C下孵化15分鐘或37 5 艺之孵化器下孵化30分鐘後，取自每一孔的70微升分解 緩衝液加到其相對的捕捉孔中（以70微升阻斷緩衝液預辉 化(Bayer診斷)）。捕捉板在板孵化器(Bayer診斷）中53°C下 孵化隔夜。在此孵化後，bDNA與標示的探針可依製造者 之指示鍛鍊。隨後進行與發光性鹼金屬磷酸酯基質， 10 dioxitane之30分鐘的衅化，發光體可由Dynex MLX微滴 定板光度計定量。為鍛鍊aP2 mRNA設計之寡核苷酸探針 及在bDNA mRNA偵測系統的功能可以PiObeDesigner軟 體(Bayer診斷)所設計。此套裝軟體透過一系列的演算來 分析目標序列以決定序列在捕捉，標示，或隔片探針鍛鍊 15之位置完成的區間。 募核苷酸數列如下：
SE1Q ID 1ST〇.1 CATTTTGTGAGTTTTCTAGGATTATTCTTTTCTCTTGGAAAGAAAGT SEQ ID N〇.2 ATGTTAGGTTTGGCCATGCCTTTCTCTTGGAAAGAAAGT SEQ ID NO.3 CCTCTCGTTTTCTCTTTATGGTTTTCTCTTGGAAAGAAAGT SEQ ID NO. 4 GCTTATGCTCTCTCATAAACTCTCGTGGTTTCTCTTGGAAAGAAAGT
SEQ ID NO. 5 CCAGGTACCTACAAAAGCATCACATTTAGGCATAGGACCCGTGTCT
SEQ ID NO . 6 GCCCACTCCTACTTCTTTCATATAATCATTTAGGCATAGGACCCGTGTCT
20 SEQ ID N〇.7 AGCCACTTTCCTGGTGGCAAATTTAGGCATAGGACCCGTGTCT
SEQ ID N〇.8 CATCCCCATTCACACTGATGATCTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT
SEQ ID NO .9 GTACCAGGACACCCCCATCTAAGGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT
SEQ ID N〇.10 GGTTGATTTTCCATCCCATTTCTGCACATTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT
SEQ ID NO. 11 GCATTCCACCACCAGTTTATCATTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT
SEQ ID NO. 12 GCGAACTTCAGTCCAGGTCAACGTCCCTTGTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT
SEQ ID NO. 13 TCCCACAGAATGTTGTAGAGTTCAATTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT
SEQ ID NO .14 AAAACAACAATATCTTTTTGAACAATATATTTAGGCATAGGACCCGTGTCT -107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 訂 線 經濟部智慧財產局員H消費合作钍印製 200418773 ΑΠ)6 Β7 五、發明說明（1〇6
SEQ ID NO-15 TCAAAGTTTTCACTGGAGACAAGTTT SEQ ID NO.16 AAAGGTACTTTCAGATTTAATGGTGATCA SEQ ID N〇.17 CTGGCCCAGTATGAAGGAAATCTCAGTATTTTT SEQ ID NO.18 TCTGCAGTGACTTCGTCAAATTC SEQ ID NO.19 ATGGTGCTCTTGACTTTCCTGTCA
SEQ ID NO. 20 AAGTGACGCCTTTCATGAC 生物實施例4 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實施例3在雌性，6-7週大之db/db老鼠的11天劑量 雌性之 db/db 老鼠（C57 BLK S/J-m+/+Leprdb，jackson Lab，Bar Hzrbor，ME)，0-7週之年紀，在固體底部之鞋 盒蘢中分居於四個蘢子。室溫保持在68-72 °F且渔度在 50-65 %。室内光線為12小時亮/12小時暗之循環。老鼠 被傲以指定的NIH Rat及Mouse/Auto 6F降低脂防食物 #5K52 (PMI Nutrition Int，l，St. Louis。MO，via V/.F.
Fisher & Son，Inc.，Bound Brook, NJ)。食物與水隨意供 應。 化合物製成0.5 %羥基丙基甲基纖維素(Dow化學公司， Midland，MI)之懸浮液。藥劑的體積微1〇毫升/公斤體 重。雌性之db/db糖尿病老鼠(8/群)每天以0.5%甲基纖維 素之d水溶液(介質）或ppar促效藥以0.03，〇」，0.3， 卜3，10毫克/公斤/天口服灌食共11天。體重量測在第 一天的早上，服用藥劑之前，及在第12天抽血之前。在 每一群之最後藥劑的18-24小時之後，將老鼠以c〇2/〇2 (70 : 30)麻醉並以執跡後靜脈竇刺入含有阻礙活性體之微 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱) 200418773 A7 B7 五、發明說明（107 企管然後放入冰中。血清樣品以離心製備。血清葡萄糖及 三甘油物用COB AS Mira Plus血液化學分析儀（Roche Diagnostics, NJ.)測定。血清胰島素由ALPCO胰島素 ELISA組測試。 統計分析是用程式Prism (Graphpad，Monrovia，CA·)及以 Dunnett’s多重比較測試之完成單向ANOVA來完成。 10 15 NC =無變化 2 10天口服藥劑 3 11天口服藥劑 4 5天口服藥劑 體内數據 實施例1 Δ 血漿 TG I2 -52 % 23 -56 % 34 -66 % 44 -47 % 54 -19 % 64 -50 % 74 -63 % 84 -27 % 94 -6 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 生物實施例5 實施例在雌性’ 7週大之〇b/〇b老鼠的丨丨天劑量 雕性之 db/db 老氣（C57 BL/6J-Lep，jackson Lab，Bar Hzrbor，ME)，7週之年紀，在固體底部之於籠中分居 於二個籠子。室溫保持在68-72 Y且溼度在5〇_65 %。室 内光線為+時亮/12小時暗之#環。老鼠驗以指定的 -109- 200418773 A1D8 B7 五、發明說明（108 ) NIH Rat 及 Mouse 食物 #5K50 (PMI Nutrition Int，卜 St. Louis。M〇，via W.F. Fisher & Son，Inc·，Bound Brook， NJ)。食物與水隨意供應。 化合物製成〇·5 %羥基丙基曱基纖維素(Dow化學公司， 5 Midland，MI)之懸浮液。藥劑的體積微1〇毫升/公斤體 重。雌性之ob/ob糖尿病老鼠(8/群)每天以〇 5%曱基纖維 素之d水溶液(介質）或PPAR促效藥以〇.〇3，〇.1，〇.3， 1，3，10毫克/公斤/天口服灌食共u天。體重量測在第 一天的早上，服用藥劑之前，及在第12天抽血之前。在 10每一群之最後藥劑的18小時之後，將老鼠以c〇2/〇2 (70% : 30%)麻醉並以執跡後靜脈竇刺入含有阻礙活性體 之微血管然後放入冰中。血清樣品以離心製備。血清葡萄 糖及三甘油物用COBAS Mira Plus血液化學分析儀(R0Che Diagnostics，NJ.)測定。血清胰島素分別由alpco胰島素 15 ELISA組及WAK〇 NEFA組測試。 統計分析是用程式Prism (Graphpad，Monrovia, CA.)及以 Dunnett’s多重比較測試之完成單向ANOVA來完成。 體内數據 實施例1 Δ 血漿 TG Δ 血漿 葡萄糖 Δ 血漿 胰島素 50 -86 % -74 % -93 % 〇b/ob老氣劑量@ mpk。數據表為相較於待治療動物之變化亮 F.其他的組合 本發明之特色及原理於討論，實施例，及此處的請求中說 110- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） •訂. 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 200418773 A7 B7 五、發明說明（1〇9) 明。對熟知此技藝中之技術的人而言很明顯的不同的改造 或改良及其他的組合物均在本發明之概念中。引用的發表 則被併入參考資料中。 ο 1- 5 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 200418773 Αδ Β8 C8 ---- _D8 六、申請專利範圍 申請專利範圍 1. 一式（I)化合物，
    或一藥物可接受鹽，C16酯或Cu醯胺，其中， 10 每一個 Ri 及 R2 個別為 Η，Ci_6 烷基，（CH2)mNRaRb， (CH2)mOR8，（CH2)mNH(CO)R8，或(CH2)mC02R8，其中 Ra，Rb及R8個別為Η，Cm烷基，或&及R2與碳原 子一起為C3_7環烧基； m為1及6之間； η為1或2 ; 15 ^ X為〇或S;其中當η為1時X在第5或6的位置；且 當η為2時X在第6或7的位置； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3為Η ’本基’ Ci_3院乳基’ Ci-3烧硫基，_素，氮基， Cw 烷基，硝基，NR9R1Q，NHC〇R1()，CONHR10& 2〇 C〇〇R1();且R3對X為鄰或間位； R4為Η或-(Cw烷撐)R15，其中R15為η，Cp烷基，[二 (Cw烷基)胺基](Cm烷撐），（Cm烷氧基醯基)(Ci 6院 撐）’ Q·6炫氧基，c：3_7烯基，或C3_8炔基，其中&不超 -112 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 A8 B8 C8 D8 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 10 15 20 過9個碳原子，R4可為-(Cw烷撐)R15，其中R15為C3_5 環烷基，苯基，苯基-〇-，苯基-S-，或含有1至2個選自 N，〇，S之雜原子之5-6員雜環； Y 為 NH，NH-CH2，或〇； 每一個115及117個別為Η，烷基，鹵素，氰基，硝 基’ CORii ’ C〇〇Ru ’ Ci_4烧氧基’ Ci_4烧石荒基’經基’ 苯基，NRUR12，及含有1至2個選自N，〇，S之雜原 子之5-6員雜環； R6選自Η，Cw烷基，鹵素，氰基，硝基，C〇R13， C〇〇R13，CM烧氧基，Cm烧硫基，羥基，苯基， NR13R14，及含有1至2個選自N，〇，S之雜原子之5-6 員雜環； 此外，R5及R6或R6及R7可結合形成一飽和或不飽和之 選自-(CH2)3-，-(CH2)4-，及-(〇^2)?-&(〇11_2)01_的二價部 分， p為0-2且q為1-3，其中(p+q)之和最少為2 ; 每一個R9及Ri〇個別為Ci_6烧基； 每一個Rll ’ R!2 ’ Rl3及Rl4個別為Η或Ci_6烧基， 其中上述的烴基或雜烴基可為含1至3個個別選自F， Cl，Br，I，胺基，甲基♦乙基，羥基，硝基，氰基，及 甲氧基之取代基。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中1^及112之 113 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 訂 線 200418773 Α8 Β8 C8 D8 六 申請專利範圍 一為曱基或乙基 ⑽專利範圍第2項之化合物，其中每個汉丨及 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中心及汉人 在一起為環丁基或環戊基。 2 s 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中1為Η。 6·^據申請專利範圍第1項之化合物，其中心為^ 氧基，Cl-3烷硫基，ig素，氰基，Ci_6烷基，硝基，Μ 70 NR9R10，NHC〇R10，c〇NHR10 ;或 C〇〇R10。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中I為H或 C2-7烧基。 8.根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R4為Η或 C2-5烧基。 9.根據申請專利範圍第8項之化合物，其中R4為乙基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10.根據申請專利範圍第8項之化合物，其中以4為η。 Π·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中^為卜 12.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中^為2。 -114 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公麓) 200418773
    13.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中γ為NH_ CH2。 14·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中丫為1^]^。 5 15.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X為s。 16·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X為〇。 17.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中及 10 少一個為Η。 18.根據申請專利範圍第17項之化合物，其中^為Ch 烷基，鹵甲氧基，鹵甲硫基，或二(Cw烷基)胺基' w 19·根據申請專利範圍第18項之化合物，其中 υ 甲氧基，二氟曱氧基，三氟甲基，三氟/硫 二-丁基’異丙基，或二曱基胺基。 20.根據申睛專利範圍第3項之化合物，其中&為η， I為C2_7烷基，且γ為ΝΗ。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “ 21根據申請專利範圍第20項之化合物，其中X為s。 22·根據申請專利範圍第2〇項之化合物，其中^為1。 2上根據申請專利範圍第20項之化合物，其中η為2。 -115 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公爱） 200418773 A8 B8 C8 ~ —------D8 甲請專利範圍 24.根據申請專利範圍第20項之化合物，其中R4為C2_5 烷基。 254艮據申請專利範圍第24項之化合物，其中R4為乙 基。 26.根^申請專利範圍第2〇項之化合物，其中r6為三氟 f氧基，二氟曱氧基，三氟甲基，三氟甲硫基，第 二'丁基’異丙基，或二甲基胺基。 10 27·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中每一個Ri 及R2個別為Η，CN6烷基，（CH2)mNRaRb，或 (CH2)m〇Rs，其中Ra，Rb及r8個別為η，Ck烧基； m為1及6之間； η為1或2 ; X為Ο或S ;其中當η為1時X在第5或6的位置；且 15 當η為2時X在第6或7的位置； R3為Η ’苯基’ Cw烷氧基，cN3烷硫基，鹵素，q_6 烧基’或NRgRio ;且r3對X為鄰或間位； 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 R4為Η或-(Ci_5烷撐)R15，其中Ri5為H，c口烷基，[二 20 (Cl·2烷基)胺基](Cl·6烷撐），（CM烷氧基醯基)(Cl_6烷 撐）’ Ck烷氧基或CP烯基，其中r4具有不超過9個碳 原子； 仏亦可為-(C』擇)〜，其中Ri5為c;6環院基，苯 基，苯基-0-，苯基-S-，或含有！至2個選自N，〇，s 之雜原子之5-6員雜環； -116 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418773 A8 B8 C8 D8 六 蛵濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 10 15 20 Y 為 NH 或 NH-CH2 ; 每一個R5及R7個別為Η，CK6烷基，鹵素，c〇Ru， C〇〇RU，CM烷氧基’ Ci.4烷碳基，羥基&NRuRi2 ; r6選自Cw烷基，鹵素，cor13，C00Rl3，Cm烷氧 基，Cw烧硫基，苯基’ NRuRi4，及含有i至2個選自 N，〇，S之雜原子之5-6員雜環； 每一個R9及R1Q個別為Ci_6烷基； 每一個Ru，R12，Ri3及Rh個別為Η或Ci_6烷基； 其中上述的烴基或雜烴基可為含1至3個個別選自ρ， Cl，胺基，甲基，匕基，羥基，及甲氧基之取代基。 28.根據申請專利範圍第1項之化合物，選自 2-{6-[1-乙基氟曱氧基-苯基)脲基]-5，6,7,8-四氫 秦-2-基硫烧基}-2_曱基丙酸； 2-{2_[1-乙基-3_(4-彡氟曱氧基苯基)脲基]-氫茚-5-基硫烷 基}-2-曱基丙酸； 2-{2-[1-乙基-3-(4-^氟甲基硫烧基苯基)腺基]-氮節-5-基 硫烷基卜2-甲基丙酸； 2-曱基戊基-3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)脲基]-氫 茚-5-基硫烷基卜2-甲基丙酸； 2-{2-[1-乙基-3-(4-異丙基苯基)脲基]氫茚-5-基硫烷基}-2-曱基丙酸； 2-曱基{2-[1-戊基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-氫茚-5- -117 本轼張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418773 A8 B8 C8 -—— _D8_ — _ 六、申請專利範圍 基硫烷基卜2-甲基丙酸； 2-{2-[3-(4-二甲基胺基苯基)-1-乙基脲基]_氫茚-5-基硫烷 基} -2-甲基丙酸， 2-甲基-2-{2-[l-(3-甲基丁基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-鼠節-5-基硫炫基}-2-甲基丙酸； 2-{2-[3-(4-異丙基苯基)-1-(3 -曱基丁基)脲基]-氫茚-5-基硫 烷基}-2-甲基丙酸； 2-甲基-2-{2-[l-戊_4_烯基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]•氫 10 茚_5_基硫烷基}-2-甲基丙酸； 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟.甲氧基苯基)脲基]-3-曱氧基_ 5.6.7.8- 四氫萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸； 乙基-H4-三氟甲氧基苯基)脲基]_3_氟-5,6,7,8_四 IL萘-2-基硫烧基卜2-甲基丙酸； 15 2-{6-[1乙基_3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]-3_氯'6,7,8, 氫萘-2-基琉烧基卜2-曱基丙酸； 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)腺基]-3-、;臭Ά6,7 8-四 氫萘-2-基硫烷基卜2-甲基丙酸； 綾濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 2〇 乙基各(4_三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲基_5,6,7 8_ 四氫萘-2-基硫烷基卜2-甲基丙酸；及 2-{6-[1-乙基-3_(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-三氟甲氧基_ 5.6.7.8- 四氫萘_2_基硫烷基卜2-甲基丙酸。 29.根據申請專利範圍第1項之化合物，選自 -118 _________ 本乡氏張尺度適用中翻家標準(CNS)A4規格（210x297 ' ' ---- 200418773 A8 B8 C8 ------ D8 六、申請專利範圍 2-甲基-2-{2-[1-己基-3-(4-三氟1甲基硫烧基苯基)脲基]-氫 印-5-基硫烧基}丙酸， 2-{2-[3-(4-二甲基胺基苯基)-1-戊基脲基]-氫茚-5-基硫烷 基}-2-甲基丙酸； 5 2_甲基-2-{2-[3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-氫茚-5-基硫烷 基}丙酸； 2-甲基-2-{2-[1-丙基-3-(4-三敦甲氧基苯基)脲基]-氫節-5-基硫烷基}丙酸； 10 2_曱基丁基-3-(4-三氟曱基磺醯苯基)脲基]-氫茚_ 5-基硫烧基}丙酸； 2-{2-[3-(4-異丙基苯基)-1-(3-戊基)脲基]-氫茚-5-基硫烧 基} -2-甲基丙酸， 2-{2-[3-(4-第二-丁基苯基)-1-(3-戊基)脲基]-氫茚-5-基硫 15 烷基}-2-曱基丙酸； 2-[2-(3-(聯苯-4-基戊基脲基)-氫茚-5-基硫燒基)-2-甲基丙 酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{2-[3-(4-異丙基苯基)-1-(3-己基)脲基]-氫茚_5-基硫烧 2〇 基卜2-曱基丙酸； 2-曱基-2-{2-[U 丁基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基卜氫茚_5_ 基硫烧基}丙酸； 乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]曱氧基_ 5,6,7,8-四氫萘-2-基硫烷基卜2_曱基丙酸； -119 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公餐） 200418773 A8 B8 C8 D8 六 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 申請專利範圍 2-{6-[l-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脈基]-3 -氟-5,6,7,8-四 鼠奈-2-基硫烧基}-2-甲基丙酸； 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脈基]-3-氯-5,6,7,8-四 氮余-2-基硫烧基}-2-甲基丙酸； 2_{6-[1-乙基-3-(4_二氟甲氧基苯基)腺基]-3->臭_5,6,7,8-四 鼠奈-2-基硫烧基} -2 -曱基丙酸， 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲基-5,6,7,8-四鼠奈-2-基硫烧基}-2-甲基丙酸；及 Μ 2-甲基-2-{2-[1-己基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脈基]-氫節-5- 基硫烧基}丙酸。 30.根據申請專利範圍第1項之化合物，選自 2-{6-[1-乙基-3-(4-二氣甲氧基苯基)脈基]-5,6,7,8-四鼠奈· 15 2-基硫烷基}-2-甲基丙酸； 2-{6-[3-(4-二獻i曱氧基苯基)腺基]-5,6，7,8-四鼠奈-2-基硫 烧基}-2-甲基丙酸， 2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟曱氧基苯基)脲基]-氫茚-5-基硫烷 基卜2-甲基丙酸； 20 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氟-5,6丄8-四 鼠奈-2-基硫烧基}-2-曱基丙酸， 2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲基-5A7,8-四氮奈-2-基硫坑基}-2-曱基丙酸， 2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟曱基硫烧基苯基)脈基]-氮茚-5-基 -120 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    200418773 A8 B8 C8 ---------------D8_____ 六、申請專利範圍 硫烷基}-2-甲基丙酸；及 2-甲基丙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-氫茚-5-基硫烷基}丙酸。 31.根據申請專利範圍第1項之化合物，選自 5 乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-氫茚-5-基硫烧 基}-2-甲基丙酸； 2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟曱基硫烷基苯基)腺基]-氫茚-5-基 硫烷基}-2-甲基丙酸； 1〇 2_甲基丙基：(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-氫茚-5-基硫烷基}丙酸；及 乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]•孓氟_5,6,7,8-四 氫萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸。 15 32.—藥物組合物，其包含申請專利範圍第1，，27， 28 ’ 30 ’或31項之化合物。 經 濟 部 智 慧 財 產 工 消 費 合 作 社 印 製 33.—治療或抑制pPAR_ai介疾病之成長的方法，該方法 包含給病人服用含有藥學有效量之申請專利範圍第i， 20 ’ 27 ’ 28，或31項之化合物的組合物。 j4.如申凊專利範圍第33項之方法，其中所謂的調 節疾病可選自血脂異常及心血管疾病。 -121 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格 (2川X 297公釐） 200418773 A8 B8 C8 _ D8 _ 六、申請專利範圍 35. 如申請專利範圍第34項之方法，其中所稱的疾病是血 脂異常。 36. 如申請專利範圍第34項之方法，其中所稱血脂異常是 5 選自相I血内脂質過多，臨床的血内脂質過多，相II血 内脂質過多，血膽脂醇過多，HDL-血膽脂醇過少，及三 甘油脂過多。 37. 如申請專利範圍第34項之方法，其中所謂的心血管疾 10 病選自動脈硬化，冠狀動脈疾病，冠狀心臟疾病，或高 血壓。 38. 如申請專利範圍第33，35，或36項之方法，更進一步 15 包含給病人服用一共同有效量之降低脂質藥劑的步驟。 39. 如申請專利範圍第33，35，36，或38項之方法，更進 一步包含給病人服用一共同有效量之降血壓劑的步驟。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 -122 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418773 (一） 、本案指定代表圖爲:第_圖（無) (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無 本案若有化學式時
    第頁
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