RS20050331A - Nova alkinska jedinjenja koja imaju mch-antagonističku aktivnost i medikamenti koji sadrže ova jedinjanja - Google Patents

Nova alkinska jedinjenja koja imaju mch-antagonističku aktivnost i medikamenti koji sadrže ova jedinjanja

Info

Publication number
RS20050331A
RS20050331A YUP-2005/0331A YUP20050331A RS20050331A RS 20050331 A RS20050331 A RS 20050331A YU P20050331 A YUP20050331 A YU P20050331A RS 20050331 A RS20050331 A RS 20050331A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
chloro
pyridine
methyl
Prior art date
Application number
YUP-2005/0331A
Other languages
English (en)
Inventor
Kirsten Arndt
Lehmann-Lintz
Martin Lenter
Ralf Richard Hermann Lotz
Philipp Lustenberger
Stephan Georg Muller
Klaus Rudolf
Dirk Stenkamp
Geraki Jurgen Roth
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.,
Publication of RS20050331A publication Critical patent/RS20050331A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na alkinska jedinjenja opšte formule I pri čemu grupe i radikali A; B, W, X, Y, Z, R1 i R2 imaju značenja data u zahtevu 1. Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže bar jedan alkin prema pronalasku. Zbog svoje antagonističke aktivnosti prema MCH- receptoru, farmaceutske kompozicije prema pronalasku su podesne za lečenje poremećaja metabolizma i/ili poremećaja ishrane, a posebno gojaznosti, bulimije, anoreksije, hiperfagije i dijabetesa.

Description

Nova alkinska jedinjenja koja imaju MCH - antagonističku aktivnost i medikamenti koji sadrže ovajedinjenja
Predmetni pronalazak se odnosi na nova alkinska jedinjenja, kao i njihove fiziološki prihvatljive soli, te na njihovu primenu kao MCH antagonista i njihovu primenu za pripremanje farmaceutskog preparata koji je podesan za prevenciju i/ili lečenje simptoma i/ili bolesti izazvanih sa MCH ili na neki drugi način uzročno povezanih sa MCH. Pronalazak se takođe odnosi na primenu jedinjenja prema pronalasku za dejstvo na ponašanje pri ishrani i za smanjenje telesne težine i/ili za sprečavanje porasta telesne težine kod sisara. Pronalazak se takođe odnosi na kompozicije i medikamente koji sadrže jedinjenje prema pronalasku, kao i na postupke za njihovo pripremanje.
Stanje tehnike
Uzimanje hrane i njena konverzija u telu je esencijalni deo života svih živih bića. Zbog toga u opštem slučaju prekomerno uzimanje i konverzija hrane dovode do problema, a takođe i do bolesti. Promene u načinu života ljudi, kao i njihove ishrane, a posebno u industrijalizovanim zemljama u prethodnim dekadama su podstakle pojavu gojaznosti. Kod obolelih ljudi gojaznost direktno dovodi do ograničene pokretljivosti i pogoršanja kvaliteta života. Gojaznost zajedno sa još nekim dodatnim faktorom često dovodi do pojave drugih bolesti kao što su, na primer, dijabetes, dislipidemija, povišeni krvni pritisak, arterioskleroza i koronarne srčane bolesti. Pored toga, velika telesna težina sama po sebi dovodi po povećanog naprezanja potpornog i lokomotornog sistema, što može dovesti do hroničnog bola i bolesti kao što su artritis ili osteoartritis. Zbog toga gojaznost predstavlja ozbiljan zdravstveni problem za društvo.
Izraz gojaznost označava višak adipoznog tkiva. U vezi sa tim, gojaznost se u osnovi ogleda u povećanom nivou masti koji dovodi do opasnosti po zdravlje. Skorašnjim analizama nije bilo moguće precizno odrediti razliku između normalnih pojedinaca i onih koji pate od gojaznosti, ali se pretpostavlja da opasnost po zdravlje koja prati gojazost kontinualno raste sa povećanjem nivoa masti. Iz razloga jednostavnosti kod predmetnog pronalaska se prevashodno smatra da pojedinci sa Indeksom telesne mase (engl. Body Mass Index, skr. BMI), koji je definisan kao telesna težina merena u kilogramima podeljena sa visinom (u metrima) na kvadrat, većim od 25, a posebno većim od 30 pate od gojaznosti.
Osim fizičke aktivnosti i promena u ishrani, trenutno ne postoje zadovoljavajuće opcije za lečenje u cilju efikasnog smanjenja telesne težine. Međutim, pošto je gojaznost glavni faktor rizika za razvoj ozbiljnih bolesti, koje čak mogu predstavljati i opasnost po život, postaje sve važnije da se dođe do farmaceutskih aktivnih supstanci za prevenciju i/ili lečenje gojaznosti. Jedan od nedavno predloženih pristupa ovom problemu je terapeutska primena MCH antagonista (upor. između ostalog WO 01/21577, WO 01/82925).
Hormon koji koncentriše melanin (engl. melanin - concentrating hormon, skr. MCH) je ciklični neuropeptid koji se sastoji od 19 amino kiselina. On se prvenstveno sintetiše u hipotalamusu sisara i odatle putuje do drugih delova mozga putem aksona neurona hipotalamusa. Kod ljudi se njegova biološka aktivnost prenosi preko dva različita receptora kuplovana sa glikoproteinima (GPCR) iz familije GPCR - ova sličnih rodopsinu, naime MCH receptora 1 i 2 (MCH - 1R, MCH - 2R).
Ispitivanja funkcije MCH na životinjskim modelima pokazala su dobre indikacije u vezi uloge ovog peptida u regulisanju energetskog balansa, tj. promeni metaboličke aktivnosti i unošenja hrane [1,2]. Na primer, posle intraventrikulatnog davanja MCH pacovima, unošenje hrane je bilo smanjeno u poređenju sa kontrolnim životinjama. Osim toga, transgenski pacovi koji su proizvodili više MCH nego kontrolne životinje, kada su bili na dijeti sa unošenjem velike količine masti, reagovali su tako da su dobijali znatno veću težinu od životinja kojima nije bio eksperimentalno izmenjen nivo MCH. Takođe je utvrđeno postojanje pozitivne korelacije između faza povećane želje za hranom i količine MCH iRNK u hipotalamusu pacova. Međutim, eksperimenti sa miševima kod kojih je blokiran MCH su posebno važni za dokazivanje funkcije MCH. Nedostatak ovog neuropeptida rezultirao je mršavim životinjama sa smanjenom količinom masti koje su uzimale znatno manje hrane od kontrolnih životinja.
Anorektični efekti MCH kod glodara se prenose posredstvom MCH - 1R [3 - 6] kuplovanog sa GVs. Za razliku od primata, albino tvorova i pasa, kod glodara dosada nije otkriven nijedan drugi receptor. Posle gubitka MCH - 1R, takvi miševi su imali manju masu masti, povećanu konverziju energije i kada su bili na dijeti sa puno masnoća nisu toliko dobijali na težini u poređenju sa kontrolnim životinjama. Druge indikacije važnosti MCH - MCH - 1R sistema u regulaciji energetskog balansa rezultovale su iz eksperimenata sa antagonistom receptora (SNAP- 7941)
[3]. Tokom dugotrajnih eksperimenata životinje tretirane sa antagonistom su gubile značajan deo svoje težine.
Osim svog anorektičnog efekta MCH - 1R antagonist SNAP - 7941 takođe ima dodatne anksiolitičke i antidepresivne efekte u eksperimentima ponašanja kod pacova [3]. Stoga postoje jasne indikacije daje MCH - MCH - 1R sistem uključen ne samo u regulaciju energetskog balansa, već takođe i u afektivnost.
Literatura:
1. Qu, D., et al.,A role formelanin - concentratinghormonein centra! regulation offeeding behaviour.Nature, 1996. 380(6571): p. 243 - 7. 2. Shimada, M., et al.,Mice lacking melanin - concentraitng hormone are hypophagic and lean.Nature, 1998. 396(6712): p. 670 - 4. 3. Borowsky, B., et al.,Antidepressant, anxiolytic andanorectic effects ofa melanin - concentrating hormone - 1 receptor antagonist.Nat Med, 2002. 8(8): p. 825 - 30. 4. Chen, Y., et al.,Targeted disruption ofthe melanin - concentrating hormone receptor- 1 resultsin hyperphagia and resistance to diet- induced obesity.Endocrinologv, 2002. 143(7): p. 2469-77. 5. Marsh, D.J., et al.,Melanin - concentraitng hormone 1 receptor- deifcient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic andhave altered metabolism.Proc Natl Acad Sci USA, 2002. 99(5): p. 3240-5. 6. Takekawa, S., et al.,T- 226296: A novel, orallyactive and selectivemelanin - concentrating hormone receptor antagonistEur J. Pharmacol, 2002.438(3): p. 129 - 35. U patentnoj literaturi su predlagana izvesna amino jedinjenja kao MCH antagonisti. Tako su u WO 01/21577 (Takeda) opisana jedinjenja formule
u kojoj Ar<1>označava cikličnu grupu, X označava razdvojnu (odstojnu) grupu, odn. spejser, Y označava vezu ili razdvojnu grupu, Ar označava aromatični prsten koji može biti kondenzovan sa nearomatičnim prstenom, R<1>i R<2>nezavisno jedan od drugog označavaju H ili ugljovodoničnu grupu, dok R<1>i R<2>zajedno sa susednim N atomom mogu obrazovati hetero prsten koji sadrži N i R<2>sa Ar može takođe obrazovati spirociklični prsten, a R zajedno sa susednim N atomom i Y može obrazovati hetero prsten koji sadrži N, kao MCH antagonisti za lečenje gojaznosti.
Pored toga u WO 01/82925 (Takeda) su takođe opisana jedinjenja formule
u kojoj Ar<1>označava cikličnu grupu, X i Y predstavljaju razdvojne grupe, Ar označava eventualno supstituisani kondenzovani policiklični aromatični prsten, R<1>i R<2>nezavisno jedan od drugog predstavljaju H ili ugljovodoničnu grupu, dok R<1>i R<2>zajedno sa susednim N atomom mogu obrazovati heterociklični prsten koji sadrži N i R<2>zajedno sa susednim N atomom i Y može obrazovati hetero prsten koji sadrži N, kao MCH antagonisti za lečenje gojaznosti.
Tehnički problem
Cilj predmetnog pronalaska je da se realizuju nova alkinska jedinjenja, a posebno ona koja su delotvorna kao MCH antagonisti.
Pronalazak takođe ima za cilj realizaciju novih alkinskih jedinjenja koja se mogu koristiti za dejstvo na ponašanje pri ishrani kod sisara i smanjenje telesne težine, i/ili za sprečavanje porasta telesne težine, a posebno kod sisara.
Predmetni pronalazak dalje ima za cilj realizaciju novih farmaceutskih kompozicija podesnih za prevenciju i/ili lečenje simptoma i/ili bolesti izazvanih sa MCH ili na neki drugi način uzročno povezanih sa MCH. Poseban cilj ovog pronalaska je da se realizuju farmaceutske kompozicije za lečenje poremećaja metabolizma kao što su gojaznost i/ili dijabetes, kao i bolesti i/ili poremećaja povezanih sa gojaznošću i dijabetesom. Drugi ciljevi predmetnog pronalaska su vezani za demonstraciju poželjnih primena jedinjenja prema pronalasku. Pronalazak takođe ima za cilj realizaciju postupka za dobijanje alkinskih jedinjenja prema pronalasku. Drugi ciljevi predmetnog pronalaska su odmah uočljivi stručnjaku iz odgovarajuće oblasti na osnovu napred navedenih napomena i onoga što sledi.
Suština pronalaska
Prvi predmet aktuelnog pronalaska obuhvata alkinska jedinjenja opšte formule I
u kojoj
R<1>, R<2>nezavisno jedan od drugog označavaju H, Ci_8- alkil ili C3.7- cikloalkil grupu eventualno supstituisanu sa grupom R<11>, pri čemu - CH2- grupa na poziciji 3 ili 4 5 -, 6 - ili 7 - člane cikloalkil grupe može biti zamenjena sa - 0 -, - S - ili - NR<13>-, ili fenil ili piridinil grupu eventualno mono - ili polisupsittuisanu sa grupom R<12>i/ili
monosupstituisanu sa nitro, ili
R<1>i R<2>obrazuju C2-8- alkilenski most pri čemu
- jedna ili dve - CH2- grupe mogu biti zamenjene nezavisno jedna od druge sa -0-, -S-, -SO-, -(S02)-, -C=N-R18-, -C=N-0-R18-, -CO-, -C(=CH2) - ili - NR<13>-, tako da heteroatomi nisu međusobno direktno povezani,
pri čemu u napred definisanom alkilenskom mostu jedan ili više H atoma mogu biti zamenjeni sa R<14>, i
pri čemu napred definisani alkilenski most može biti supstituisan sa jednom ili dve identične ili različite karbo - ili heterociklične grupe Cy tako da je veza između alkilenskog mosta i grupe Cy obrazovana
- preko jednostruke ili dvostruke veze,
- preko zajedničkog C atoma tako da obrazuju spirociklični sistem,
- preko dva zajednička, susedna C i/ili N atoma tako da obrazuju kondenzovani biciklični sistem ili - preko tri ili više C i/ili N atoma tako da obrazuju premošćeni ciklični sistem,
X označava jednostruku vezu ili C4.6 - alkilenski most, pri čemu
- - CH2- grupa može biti zamenjena sa - CH=CH - ili - C^C - i/ili
- jedna ili dve - CH2- grupe mogu biti zamenjene nezavisno jedna od druge sa -0-, -S-, - (SO)-, -(S02)-, - CO- ili - NR4- tako da dva 0,S ili N atoma ili 0 i S atom nisu nikada međusobno direktno povezani,
pri čemu most X može biti vezan za R<1>tako da zajedno sa N atomom vezanim za R<1>i X obrazuju heterocikličnu grupu, pri čemu most X može biti takođe dodatno vezan za R<2>tako da zajedno sa N - atomom vezanim za R<2>i X obrazuju heterocikličnu grupu, i
dva C atoma ili jedan C i jedan N atom alkilenskog mosta mogu biti međusobno povezani sa dodatnim C14- alkilenskim mostom, i
C atom može biti supstituisan sa R<10>i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti uvek supstituisani sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta izabrana između Ci-g - alkila, C2-6- alkenila, C2-6- alkinila, C3.7- cikloalkila, C3-7- cikloalkil - C4.3- alkila, C4.7- cikloalkenila i C4.7- cikloalkenil - C1.3- alkila, pri čemu dva alkil i/ili alkenil supstituenta mogu biti međusobno povezani tako da obrazuju karbociklični sistem,
i
W, Z nezavisno jedan od drugog označavaju jednostruku vezu ili C4.4- alkilenski most,
pri čemu u grupi W i/ili Z - CH2- grupa koja nije susedna - C=C - grupi može biti zamenjena sa - 0 - ili - NR<5>-, i
dva susedna C atoma ili jedan C atom i susedni N atom mogu biti međusobno povezani sa dodatnim C1.4- alkilenskim mostom, i
u alkilenskom mostu i/ili u dodatnom alkilenskom mostu C atom može biti supstituisan sa R<10>i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti supstituisani sa jednom ili dve identične ili različite Ci_6- alkil grupe, pri čemu dve alkil grupe mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju karbociklični prsten, i Y ima jedno od značenja navedenih za Cy,
pri čemu R<1>može biti vezan za Y tako da zajedno sa grupom X i N atomom vezanim za R<1>i X obrazuju heterocikličnu grupu kondenzovanu sa Y, i/ili
X može biti vezan za Y tako da zajedno obrazuju karbo - ili heterocikličnu grupu kondenzovanu sa Y, i
A ima jedno od značenja navedenih za Cy i
B ima jedno od značenja navedenih za Cy ili
Ci.6- alkil, Ci-6- alkenil, Ci_6- alkinil, C3.7- cikloalkil - C4.3- alkil, C3.7- cikloalkenil - C1.3- alkil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkenil ili C3.7- cikloalkil - C1.3- alkinil, pri čemu jedan ili više C atoma mogu biti mono - ili polisupsittuisani sa halogenom i/ili mogu biti monosupstituisani sa hidroksi ili cijano i/ili ciklične grupe mogu biti mono - ili polisupstituisane sa R<20>,
Cy označava karbo - ili heterocikličnu grupu izabranu između jednog od sledećih značenja
- zasićena 3- do 7 - člana karbociklična grupa,
- nezasićena 4 - do 7 - člana karbociklična grupa,
- fenil grupa,
■ zasićena 4 - do 7 - člana ili nezasićena 5 - do 7 - člana heterociklična grupa sa N, 0 ili S atomom kao heteroatomom, - zasićena ili nezasićena 5 - do 7 - člana heterociklična grupa sa dva ili više N atoma ili sa jednim ili dva N atoma i O ili S atomom kao heteroatomima, - aromatična heterociklična 5 - ili 6 - člana grupa sa jednim ili više identičnih ili različitih heteroatoma izabranih između N, 0 i/ili S,
pri čemu napred navedene 4 -, 5 -, 6 - ili 7 - člane grupe preko dva zajednička, susedna C atoma mogu biti kondenzovane sa fenil ili piridin prstenom, i
u napred navedenim 5 -, 6 - ili 7 - članim grupama jedna ili dve nesusedne - CH2- grupe mogu biti zamenjene nezavisno jedna od druge sa - CO -, - C(=CH2) -,
- (SO) - ili - (S02) - grupom, i
napred navedene zasićene 6 - ili 7 - člane grupe mogu biti takođe prisutne kao premošćeni ciklični sistemi sa imino, (C14 - alkil) - imino, metilenskim, (C14- alkil) - metilenskim ili di - (C14- alkil) - metilenskim mostom, i
napred navedene ciklične grupe mogu biti mono - ili polisupstituisane najednom ili više C atoma sa R<20>, a u slučaju fenil grupe one mogu biti takođe dodatno monosupstituisane sa nitro, i/ili jedna ili više NH grupa mogu biti supstituisane saR21,
R<4>, R<5>nezavisno jedan od drugog imaju jedno od značenja navedenih za R<17>,
R<IO>označava hidroksi, co - hidroksi - C1.3- alkil, C14 - alkoksi,00- (C14 - alkoksi) - C1.3 -
alkil, karboksi, Cw - alkoksikarbonil, amino, C14 - alkil - amino, di - (C14 - alkil) - amino, ciklo - C3.6- alkilenimino, amino - C1.3- alkil, C14 - alkil - amino - C1-3- alkil, di - (C14 - alkil) - amino - C1-3- alkil, ciklo - C3.6- alkilenimino - C1.3- alkil, amino - C2.3 - alkoksi, C14 - alkil - amino - C2-3- alkoksi, di - (C14 - alkil) - amino - C2-3- alkoksi, ciklo - C3-6- alkilenimino - C2-3- alkoksi, aminokarbonil, C14 - alkil - aminokarbonil, di - (C14 - alkil) - aminokarbonil, ciklo - C3.6- alkilenimino - karbonil,
R11 označava C2.6- alkenil, C2.6- alkinil, R<15>- 0,R15-0 - CO, R<15>- CO - 0, R16R17N,
R18R<19>N . co m Cy>
R12 ima jedno od značenja navedenih za R<20>,
R<13>ima jedno od značenja navedenih za R<17>, sa izuzetkom karboksi,
R14 označava halogen, Ci.6- alkil, C2.6- alkenil, C2.6- alkinil, R<15>- O,R15 - O - CO, R15 -
CO,R<15>- CO - O,R16R1<7>N,R18R1<9>N - CO, R<15>- 0 - Cw - alkil, R<15>- 0 - CO - CM - alkil, R<15>- 0 - CO - NH, R<15>- S02- NH, R<15>- 0 - CO - NH - Ci_3 - alkil,R15-S02- NH - Ch3 - alkil,R1<5>- CO - Cw - alkil,R15 - CO - 0 - Cw- alkil,R16R<17>N -Ch3- alkil, R18R19N. co. Cl_3. alkil ili Cy - Ch3 - alkil,
R15 označava H, C1.4- alkil, C3.7- cikloalkil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil, fenil, fenil - C1.3 -
alkil, piridinil ili piridinil - C1.3- alkil,
R16 označava H, Ci_6- alkil, C3.7- cikloalkil, C3.7- cikloalkil - C1-3- alkil, C4.7- cikloalkenil,
C4.7- cikloalkenil - C1.3- alkil, © - hidroksi - C2.3- alkil, co - (C14- alkoksi) - C2.3- alkil, amino - C2.6- alkil, C1.4- alkil - amino - C2_6- alkil, di - (C1.4- alkil) - amino - C2-e- alkil ili ciklo - C3-6- alkilenimino - C2-6- alkil,
R<17>ima jedno od značenja navedenih za R<16>ili označava fenil, fenil - C1.3- alkil, piridinil,
dioksolan - 2 - il, - CHO, C14- alkilkarbonil, karboksi, hidroksikarbonil - C1.3- alkil, C14- alkoksikarbonil, C14 - alkoksikarbonil - Ci_3- alkil, C14- alkilkarbonilamino - C2-3- alkil, N - (C14 - alkilkarbonil) - N - (C14 - alkil) - amino - C2.3- alkil, C14 - alkilsulfonil, C14 - alkilsulfonilamino - C2-3- alkil ili N - (C14 - alkilsulfonil) - N - (C14 - alkil) - amino - C2-3- alkil,
R<1>8,R19 nezavisno jedan od drugog označavaju H ili C\. q - alkil,
R<20>označava halogen, hidroksi, cijano, Ci_6- alkil, C2-6- alkenil, C2.g - alkinil, C3.7-
cikloalkil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil, hidroksi - C1.3- alkil, R<22>- C1.3- alkil ili ima jedno od značenja navedenih za R<22>,
R21 označava C14 - alkil, © - hidroksi - C2_6- alkil,©- C14- alkoksi - C2-6- alkil,©- C14 -
alkil - amino - C2_6- alkil, © - di - (C14- alkil) - amino - C2_6- alkil,©- ciklo - C3.6- alkilenimino - C2.6- alkil, fenil, fenil - C1.3- alkil, C14- alkil - karbonil,
Ci-4- alkoksi - karbonil, C1.4- alkilsulfonil, fenilkarbonil ili fenil - C1.3- alkil - karbonil,
R<22>označava piridinil, fenil, fenil - C1.3- alkoksi, OHC, HO - N=HC,
C1.4- alkoksi - N=HC, C4.4- alkoksi, C1.4- alkiltio, karboksi, C1.4- alkilkarbonil, (4.4 - alkoksikarbonil, aminokarbonil, C1.4- alkilaminokarbonil, di - (C1.4- alkil) - aminokarbonil, ciklo - C3.6- alkil - amino - karbonil, ciklo - C3-6- alkilenimino - karbonil, ciklo - C3.6- alkilenimino - C2-4- alkil - aminokarbonil, (4.4- alkil - sulfonil, C14 - alkil - sulfinil, C44 - alkil - sulfonilamino, amino, C14 - alkilamino, di - (C14 - alkil) - amino, C44 - alkil - karbonil - amino, ciklo - C3-6- alkilenimino, fenil - C4.3- alkilamino, N - (C14 - alkil) - fenil - C1-3- alkilamino, acetilamino, propionilamino, fenilkarbonil, fenilkarbonilamino, fenilkarbonilmetilamino, hidroksi - C2-3- alkilaminokarbonil, (4 - morfolinil)karbonil, (1 - pirolidinil)karbonil, (1 - piperidinil) karbonil, (heksahidro-1 - azepinil) karbonil, (4 - metil -1 - piperazinil) karbonil, metilendioksi, aminokarbonilamino ili alkilaminokarbonilamino,
pri čemu u napred navedenim grupama i radikalima, a naročito u A, B, W, X, Y, Z, R<1>do R<5>i R<10>do R<22>, jedan ili više C atoma mogu biti uvek dodatno mono - ili polisupstituisani sa F i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti uvek dodatno monosupstituisani sa Cl ili Br i/ili jedan ili više fenil prstenova nezavisno jedan od drugog imaju uvek dodamo jedan, dva ili tri supstituenta izabrana između F, Cl, Br, I, cijano, C14 - alkila, C14 - alkoksi, difluorometila, trifluorometila, hidroksi, amino, Ci_3- alkilamino, di - (C1.3- alkil) - amino, acetilamino, aminokarbonila, difluorometoksi, trifluorometoksi, amino - C1.3- alkila, C1.3- alkilamino - C1-3- alkila - i di - (Ci_3- alkil) - amino - C1.3- alkila - i/ili mogu biti monosupsittuisani sa nitro, i
svaki H atom bilo koje prisutne karboksi grupe ili H atom vezan za N atom može biti zamenjen sa grupom koja se može odvojiti in vivo,
njihove tautomere, dijastereomere, enantiomere, njihove smeše i njihove soli.
Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeše pojedinačnih enantiomera ili racemate, u obliku tautomera i u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih kiselih adicionih soli sa farmakološki prihvatljivim kiselinama. Predmet pronalaska takođe obuhvata jedinjenja prema pronalasku, uključujući i njihove soli, kod kojih su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni sa deuterijumom.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata fiziološki prihvatljive soli alkinskih jedinjenja prema pronalasku koja su opisana napred i u nastavku.
Ovim pronalaskom su takođe obuhvaćene kompozicije koje sadrže najmanje jedno alkinsko jedinjenje prema pronalasku i/ili so prema pronalasku eventualno zajedno sa jednom ili više fiziološki prihvatljivih pomoćnih materija.
Ovim pronalaskom su takođe obuhvaćene farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno alkinsko jedinjenje prema pronalasku i/ili so prema pronalasku eventualno zajedno sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razređivača.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na primenu najmanje jednog alkinskog jedinjenja prema pronalasku i/ili soli prema pronalasku za dejstvo na ponašanje sisara pri ishrani.
Pronalazak se takođe odnosi na primenu najmanje jednog alkinskog jedinjenja prema pronalasku i/ili soli prema pronalasku za smanjenje telesne težine i/ili za sprečavanje porasta telesne težine kod sisara.
Pronalazak se takođe odnosi na primenu najmanje jednog alkinskog jedinjenja prema pronalasku i/ili soli prema pronalasku za pripremanje farmaceutske kompozicije sa antagonističkom aktivnosti prema MCH - receptom, posebno sa antagonističkom aktivnosti prema MCH-1 receptom.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na primenu najmanje jednog alkinskog jedinjenja prema pronalasku i/ili soli prema pronalasku za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za prevenciju i/ili lečenje simptoma i/ili bolesti izazvanih sa MCH ili na neki drugi način uzročno povezanih sa MCH.
Pronalazak se dalje odnosi na primenu najmanje jednog alkinskog jedinjenja prema pronalasku i/ili soli prema pronalasku za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za prevenciju i/ili lečenje poremećaja metabolizma i/ili poremećaja ishrane, a posebno gojaznosti, bulimije, bulimije nervoze, kaheksije, anoreksije, anoreksije nervoze i hiperfagije.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na primenu najmanje jednog alkinskog jedinjenja prema pronalasku i/ili soli prema pronalasku za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za prevenciju i/ili lečenje bolesti i/ili poremećaja povezanih sa gojaznosti, a posebno dijabetesa, naročito tipa II dijabetesa, dijabetičnih komplikacija uključujući dijabetičnu retinopatiju, dijabetičnu neuropatiju, dijabetičnu nefropatiju, rezistenciju na insulin, patološku toleranciju glikoze, encefaloragiju, srčanu insuficijenciju, kardiovaskularne bolesti, a posebno arteriosklerozu i povišeni krvni pritisak, artritis i gonitis.
Pored toga ovaj pronalazak se odnosi na primenu najmanje jednog alkinskog jedinjenja prema pronalasku i/ili soli prema pronalasku za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za prevenciju i/ili lečenje hiperlipidemije, celulitisa, akumulacije masti, maligne mastocitoze, sistemske mastocitoze, emocionalnih poremećaja, afektivnih poremećaja, depresije, anksioznosti, poremećaja spavanja, reproduktivnih poremećaja, seksualnih poremećaja, poremećaja memorije, epilepsije, oblika demencije i hormonskih poremećaja.
Pronalazak se takođe odnosi na primenu najmanje jednog alkinskog jedinjenja prema pronalasku i/ili soli prema pronalasku za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za prevenciju i/ili lečenje poremećaja mokrenja, kao što su na primer urinarna inkontinencija, hiperaktivna mokraćna bešika, urgencija, nikturija i enureza.
Pronalazak se dalje odnosi na postupke za pripremanje farmaceutskih kompozicija prema pronalasku koji su naznačeni time što se najmanje jedno alkinsko jedinjenje prema pronalasku i/ili so prema pronalasku inkorporira u jedan ili više inertnih nosača i/ili razređivača nehemijskim metodom.
Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži prvu aktivnu materiju izabranu između alkinskih jedinjenja prema pronalasku i/ili njihovih odgovarajućih soli, kao i drugu aktivnu supstancu izabranu iz grupe koja se sastoji od aktivnih supstanci za lečenje dijabetesa, aktivnih supstanci za lečenje dijabetičnih komplikacija, aktivnih supstanci za lečenje gojaznosti, a prvenstveno drugačijih od MCH antagonista, aktivnih supstanci za lečenje povišenog krvnog pritiska, aktivnih supstanci za lečenje hiperlipidemije uključujući arteriosklerozu, aktivnih supstanci za lečenje artritisa, aktivnih supstanci za lečenje stanja anksioznosti i aktivnih supstanci za lečenje depresije, eventualno zajedno sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razređivača.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za dobijanje alkinskih jedinjenja formule A.5
pri čemu u formulama A.1, A.2, A.3, A.4 i A.5 R<1>, R<2>, X, Y, W, A i B imaju jedno od značenja navedenih napred i u nastavku i Y označava aril ili heteroaril,
pri čemu halogeno jedinjenje formule A.1
u kojoj Hal označava hlor, brom ili jod, a prvenstveno brom ili jod,
reaguje sa alkinskim jedinjenjem formule A.2
u prisustvu podesnog paladijumskog katalizatora, podesne baze i bakar OD jodida, u podesnom rastvaraču, i
rezultujuće jedinjenje formule A3
reaguje sa hloridom metansulfonske kiseline (MsCl) da bi se obrazovao metansulfonatni derivat A.4, koji dalje reaguje sa aminom formule H - NR<*>R<2>da bi se dobio krajnji proizvod A.5. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za dobijanje alkinskih jedinjenja formule B.5
pri čemu u formulama B.l, B.2, B.3, B.4 i B.5 R<1>, R<2>, X, Y, Z, A i B imaju jedno od značenja
navedenih napred i u nastavku i A naročito označava aril ili heteroaril,
pri čemu halogeno jedinjenje formule B.l
u kojoj Hal označava hlor, brom ili jod, a prvenstveno brom ili jod,
reaguje sa alkinskim jedinjenjem formule B.2
u prisustvu podesnog paladijumskog katalizatora, podesne baze i bakar(I)jodida, u podesnom rastvaraču, i
rezultujuće jedinjenje formule B.3
reaguje sa hloridom metansulfonske kiseline (MsCl) tako da se obrazuje metansulfonatni derivat B.4,
koji dalje reaguje sa aminom formule H - NR1!*2 da bi se dobio krajnji proizvod B.5.
Osim toga ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje alkinskih jedinjenja formule C.3
pri čemu u formulama Cl, C.2 i C.3 R<1>, R<2>, X, Y, W, A i B imaju jedno od značenja navedenih
napred i u nastavku i Y označava aril ili heteroaril,
pri čemu halogeno jedinjenje formule Cl
u kojoj Hal označava hlor, brom ili jod, a prvenstveno brom ili jod,
dalje reaguje sa alkinskim jedinjenjem formule C.2
u prisustvu podesnog paladijumskog katalizatora, podesne baze i bakar(I)jodida, u podesnom rastvaraču da bi se dobio krajnji proizvod C.3.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za dobijanje alkinskih jedinjenja formule D.3
pri čemu u formulama D.l, D.2 i D.3 R<1>, R<2>, X, Y, Z, A i B imaju jedno od značenja navedenih napred i u nastavku i A naročito označava aril ili heteroaril,
pri čemu halogeno jedinjenje formule D.2
u kojoj Hal označava hlor, brom ili jod, a prvenstveno brom ili jod,
reaguje sa alkinskim jedinjenjem formule D.l
u prisustvu podesnog paladijumskog katalizatora, podesne baze i bakar(I)jodida, u podesnom rastvaraču da bi se dobio krajnji proizvod D.3.
Detaljni opis pronalaska
Ukoliko nije drugačije specifikovano, grupe, radikali i supstituenti, a naročito A, B, W, X, Y, Z, R<1>do R<51>R<10>do R<22>imaju značenja koja su navedena napred i u nastavku.
Prema jednom primeru izvođenja pronalaska grupe R<1>,R2,X, W, Z, B, R<10>,R13,R14, R15, R17,R20, R<22>imaju sledeća značenja: R<1>, R<2>nezavisno jedan od drugog označavaju H, Ci-8- alkil ili C3.7- cikloalkil grupu eventualno supstituisanu sa grupom R<11>ili fenil grupu eventualno mono - ili polisupsittuisanu sa grupom R<12>i/ili monosupstituisanu sa nitro, ili
R<1>i R<2>obrazuju C2-8- alkilenski most, pri čemu
jedna ili dve - CH2- grupe nezavisno jedna od druge mogu biti zamenjene sa
-CH-N- ili -CH=CH- i/ili
jedna ili dve - CH2- grupe nezavisno jedna od druge mogu biti zamenjene sa - O -, - S -, - CO -, - C(=CH2) - ili - NR<13>- tako da heteroatomi nisu međusobno direktno povezani,
pri čemu u napred definisanom alkilenskom mostu jedan ili više H atoma mogu biti zamenjeni sa R14 i
napred definisani alkilenski most može biti supstituisan sa jednom ili dve identične ili različite karbo - ili heterociklične grupe Cy tako daje veza između alkilenskog mosta i grupe Cy obrazovana
preko jednostruke ili dvostruke veze,
preko zajedničkog C atoma tako da obrazuju spirociklični sistem,
preko dva zajednička, susedna C - i/ili N atoma tako da obrazuju
kondenzovani biciklični sistem ili
preko tri ili više C - i/ili N atoma tako da obrazuju premošćeni ciklični sistem,
X označava jednostruku vezu ili Ci-6- alkilenski most, pri čemu
- CH.2 - grupa može biti zamenjena sa - CH=CH - ili - C=C - i/ili jedna ili dve - CH2- grupe nezavisno jedna od druge mogu biti zamenjene sa -O-, -S-, - (SO)-, -(S02)-, - CO - ili - NR<4->tako da dva 0, S ili N atoma ili 0 i S atom nisu nikada međusobno direktno povezana,
pri čemu most X može biti vezan za R<1>tako da zajedno sa N atomom vezanim za R<1>i X obrazuju heterocikličnu grupu, i
pri čemu dva C atoma ili C i N atom alkilenskog mosta mogu biti međusobno povezani sa dodatnim C1-4- alkilenskim mostom, i
C atom može biti supstituisan sa R<10>i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti uvek supstituisani sa jednom ili dve identične ili različite Ci_6- alkil grupe, i
W, Z nezavisno jedan od drugog označavaju jednostruku vezu ili C1.4- alkilenski most,
pri čemu u grupi W i/ili Z - CH2- grupa koja nije susedna - C^C - grupi može biti zamenjena sa - 0 - ili - NR<5>-, i
dva susedna C atoma ili C atom i susedni N atom mogu biti međusobno povezani sa dodatnim C1.4- alkilenskim mostom, i
u alkilenskom mostu i/ili u dodatnom alkilenskom mostu C atom može biti supstituisan sa R<10>i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti supstituisani sa jednom ili dve identične ili različite C4.6- alkil grupe, i
B ima jedno od značenja navedenih za Cy ili
označava C1.6- alkil, Ci_6- alkenil, Ci_6- alkinil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil, C3.7- cikloalkenil - C1.3- alkil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkenil ili C3.7- cikloalkil - C1.3 - alkinil, pri čemu jedan ili više C atoma mogu biti mono - ili polisupsittuisani sa fluorom i ciklične grupe mogu biti mono - ili polisupsittuisane sa R<20>,
R<10>označava hidroksi, co - hidroksi - C4.3- alkil, C14 - alkoksi, co - (C44 - alkoksi) - C4.3- alkil, amino, (44 - alkil - amino, di - (C44 - alkil) - amino, ciklo - C3.6 - alkilenimino, amino - C1.3- alkil, C44- alkil - amino - (4.3- alkil, di - (C44 - alkil) - amino - C4.3- alkil, ciklo - C3.6- alkilenimino - C4.3- alkil, amino - C2-3- alkoksi, (44 - alkil - amino - C2-3- alkoksi, di - (C44 - alkil) - amino - C2.3- alkoksi ili ciklo - C3.6 - alkilenimino - C2-3- alkoksi,
R<13>ima jedno od značenja navedenih za R<17>,
R14 označava halogen, Cw- alkil, R<15>- 0,R15-O - CO, R<15>- CO, R<15>- CO - O,
R16R1<7>N,R18R<19>N - CO, R<15>- 0 - C1.3- alkil, R<15>- 0 - CO - Cw- alkil, R<15>- CO - Ci.3- alkil,R1<5>- CO - O - C1.3- alkil,R16R<17>N - C1.3- alkil,R18R<19>N - CO - CM- alkil ili Cy - Ci_3 - alkil,
R15 označava H, C14 - alkil, C3.7- cikloalkil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil, fenil ili fenil -
C1.3- alkil,
R<17>ima jedno od značenja navedenih zaR16 ili označava fenil, fenil - C1.3- alkil, C14 -
alkilkarbonil, hidroksikarbonil - C1.3- alkil, C14 - alkilkarbonilamino - C2-3- alkil,
N - (C^ - alkilkarbonil) - N - (Ci_4- alkil) - amino - C2-3- alkil, C1.4- alkilsulfonil, C1-4- alkilsulfonilamino - C2-3- alkil ili N - (C1.4- alkilsulfonil) - N(- C1.4- alkil) - amino - C2-3- alkil,
R<20>označava halogen, hidroksi, cijano, Ci_6- alkil, C3.7- cikloalkil, C3.7- cikloalkil -
Ci_3- alkil, hidroksi - C4.3- alkil,R<22>- C1.3- alkil ili ima jedno od značenja navedenih za R<22>,
R<22>označava fenil, fenil - C1.3- alkoksi, C4.4- alkoksi, C4.4- alkiltio, karboksi, C1.4 -
alkilkarbonil, C1.4- alkoksikarbonil, aminokarbonil, C1.4- alkilaminokarbonil, di -
(C1.4- alkil) - aminokarbonil, ciklo - C3.6- alkilenimino - karbonil, C1.4- alkil - sulfonil, C1.4- alkil - sulfinil, C1.4- alkil - sulfonilamino, amino, C1.4- alkilamino, di -
(Ci_4- alkil) - amino, ciklo - C3.6- alkilenimino, fenil - C1.3- alkilamino, N - (Ci_4 - alkil) - fenil - C1.3- alkilamino, acetilamino, propionilamino, fenilkarbonil, fenilkarbonilamino, fenilkarbonilmetilamino, hidroksialkilaminokarbonil, (4 - morfolinil) karbonil, (1 - pirolidinil)karbonil, (1 - piperidinil) karbonil, (heksahidro -1 - azepinil) karbonil, (4 - metil -1 - piperazinil) karbonil, metilendioksi, aminokarbonilamino ili alkilaminokarbonilamino,
pri čemu su R<4>,R11,R12, R16,R18,R19 i Cy onakvi kao što je napred definisano.
Ako R<1>i R<2>nisu međusobno povezani preko alkilenskog mosta, R<1>i R<2>nezavisno jedan od drugog prvenstveno označavaju Ci_8- alkil ili C3.7- cikloalkil grupu eventualno supstituisanu sa grupom R<11>, pri čemu - CH2- grupa na poziciji 3 ili 4 5 -, 6 - ili 7 - člane cikloalkil grupe može biti zamenjena sa - O -, - S - ili - NH -, - N(Ci.4- alkil) - ili - N(CO - O - Ci_4- alkil) -, ili fenil ili piridinil grupu eventualno mono - ili polisupstituisanu sa grupom R<12>i/ili monosupstituisanu sa nitro, i jedna od grupa R<1>i R<2>može takođe označavati H.
Grupe R<1>, R<2>nezavisno jedna od druge prvenstveno predstavljaju H, Ci_6- alkil, C3.7- cikloalkil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil, co - hidroksi - C2-3- alkil, co - (C1.4- alkoksi) - C2-3- alkil, C1.4- alkoksi - karbonil - C4.4- alkil, karboksil - C1.4- alkil, amino - C2-4- alkil, C1.4- alkil - amino - C2-4- alkil, di -
(C1.4- alkil) - amino - C2-4- alkil, ciklo - C3.6- alkilenimino - C2-4- alkil, pirolidin - 3 - il, N - (Ci_4 - alkil) - pirolidinil, pirolidinil - C1.3- alkil, N - (C4.4- alkil) - pirolidinil - C1.3- alkil, piperidinil, N -
(C1.4- alkil) - piperidinil, piperidinil - C1.3- alkil, N - (C1.4- alkil) - piperidinil - C1.3- alkil, fenil, fenil - C1.3- alkil, piridil ili piridil - C1.3- alkil, pri čemu u napred navedenim grupama i radikalima jedan ili više C atoma mogu biti mono - ili polisupsittuisani sa F i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti monosupstituisani nezavisno jedan od drugog sa Cl ili Br, i fenil ili piridil grupa mogu biti mono - ili polisupsittuisane sa napred definisanom grupom R<12>i/ili mogu biti monosupstituisane sa nitro. Prvenstveni supstituenti za napred navedene fenil ili piridil grupe su izabrani između F, Cl, Br, I, cijano, C1.4- alkila, C1.4- alkoksi, difluorometila, trifluorometila, hidroksi, amino, C1.3- alkilamino, di - (C1.3- alkil) - amino, acetilamino, aminokarbonila, difluorometoksi, trifluorometoksi, amino - C1.3- alkila, C1.3- alkilamino - C1.3- alkila - i di - (C1.3- alkil) - amino - C1.3- alkila, pri čemu fenil grupa može biti takođe monosupsittuisana sa nitro.
Posebno prvenstveno, najmanje jedna od grupa R<1>, R<2>, a najpoželjnije obe grupe imaju drugačije značenje od H.
Ako R<1>i R<2>obrazuju alkilenski most, onda je to prvenstveno C3.7- alkilenski most, pri čemu
- - CH2- grupa koja nije susedna N atomu iz R<*>R<2>N grupe može biti zamenjena sa - CH=N - ili -CH=CH- i/ili - - CH2- grupa koja prvenstveno nije susedna N atomu iz R<X>R<2>N grupe može biti zamenjena sa - 0 -, - S -, - C(=N-R18) -,-C - O, - C(=CH2) - ili - NR<13>- tako da heteroatomi nisu međusobno direktno povezani,
pri čemu u napred definisanom alkilenskom mostu jedan ili više H atoma mogu biti zamenjeni sa R14,i
napred definisani alkilenski most može biti supstituisan sa karbo - ili heterocikličnom grupom Cy tako da je veza između alkilenskog mosta i grupa Cy obrazovana
preko jednostruke veze,
preko zajedničkog C atoma tako da obrazuju spirociklični sistem,
preko dva zajednička susedna C i/ili N atoma tako da obrazuju kondenzovani biciklični
sistem ili
preko tri ili više C i/ili N atoma tako da obrazuju premošćeni ciklični sistem.
Takođe prvenstveno, R<1>i R<2>obrazuju alkilenski most tako da R<*>R<2>N - označava grupu izabranu između azetidina, pirolidina, piperidina, azepana, 2,5 - dihidro - IH - pirola, 1,2,3,6 - tetrahidro - piridina, 2,3,4,7 - tetrahidro - IH - azepina, 2,3,6,7 - tetrahidro - IH - azepina, piperazina, pri čemu je slobodna imino funkcija supstituisana sa R<13>, piperidin - 4 - ona, piperidin - 4 - on - oksima, piperidin - 4 - on - O - C1.4- alkil - oksima, morfolina i tiomorfolina, pri čemu prema opštoj definiciji za R<1>i R<2>jedan ili više H atoma mogu biti zamenjeni sa R<14>, i/ ili napred navedene grupe mogu biti supstituisane sa jednom ili dve identične ili različite karbo - ili heterociklične grupe Cy na način koji je specifikovan opštom definicijom za R<1>i R<2>. Posebno prvenstvene grupe Cy su C3.7- cikloalkil, aza - C4.7- cikloalkil, a naročito ciklo - C3.6- alkilenimino, kao i 1 - C4.4- alkil
- aza - C4.7- cikloalkil.
C2-8- alkilenski most obrazovan sa R<1>i R<2>, pri čemu - CH2- grupe mogu biti zamenjene kao što je specifikovano, može biti supstituisan sa jednom ili dve identične ili različite karbo - ili heterociklične grupe Cy, kao što je opisano.
U slučaju daje alkilenski most povezan sa grupom Cy preko jednostruke veze, Cy je prvenstveno izabrano između C3.7- cikloalkila, ciklo - C3.6- alkilenimino, IH - imidazola, tienila i fenila.
U slučaju daje alkilenski most povezan sa grupom Cy preko zajedničkog C atoma tako da obrazuju spirociklični sistem, Cy je prvenstveno izabrano između C3.7- cikloalkila, aza - C4.8 -
cikloalkila, oksa - C^g - cikloalkila, 2,3 - dihidro - IH - hinazolin - 4 - ona.
U slučaju daje alkilenski most povezan sa grupom Cy preko dva zajednička susedna C i/ili N atoma tako da obrazuju kondenzovani biciklični sistem, Cy je prvenstveno izabrano između C4.7 - cikloalkila, fenila, tienila.
U slučaju daje alkilenski most povezan sa grupom Cy preko tri ili više C i/ili N atoma tako da obrazuju premošćeni ciklični sistem, Cy prvenstveno označava C4.8- cikloalkil ili aza - C4.8 - cikloalkil.
Posebno prvenstveno, grupa
je definisana prema jednoj od sledećih parcijalnih formula
pri čemu jedan ili više H atoma heterocikla obrazovanog grupom R<X>R<2>N - mogu biti zamenjeni
sa R<14>i prsten vezan za heterocikl obrazovan grupom R<*>R<2>N - može biti mono - ili polisupstituisan sa R<20>najednom ili više C atoma, a u slučaju fenil prstena može biti takođe dodatno monosupstituisan sa nitro i
X', X" nezavisno jedan od drugog označavaju jednostruku vezu ili C1.3- alkilen i
u slučaju daje grupa Y vezana za X' ili X" preko C atoma, takođe označavaju - C4.3- alkilen - 0 -, - C1.3- alkilen -NH - ili - C1.3- alkilen - N(Ci.3- alkil) -, i
X" takođe dodatno označava - 0 - C4.3- alkilen -, - NH - C1.3- alkilen - ili
- N(Ci.3- alkil) - C1.3- alkilen -, i
u slučaju daje grupa Y vezana za X" preko C atoma, onda takođe označava - NH -,
-N (C1.3-alkil)- ili -O-,
pri čemu kod napred navedenih značenja zaX', X", C atom može biti uvek supstituisan sa R<10>, a prvenstveno sa hidroksi, co - hidroksi - C4.3- alkil, co - (C14 - alkoksi) - C1-3- alkil i/ili C4.4- alkoksi grupom, i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti uvek supstituisani sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta izabrana između C1-6- alkila, C2-6- alkenila, C2-6- alkinila, C3.7- cikloalkila, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkila, C4.7- cikloalkenila i C4.7- cikloalkenil - C4.3- alkila, pri čemu dva alkil i/ili alkenil supstituenta mogu biti međusobno povezani tako da obrazuju karbociklični sistem, i
u X', X" nezavisno jedan od drugog jedan ili više C atoma mogu biti uvek mono - ili polisupstituisani sa F i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti uvek monosupstituisani sa Cl ili Br i
pri čemuR2,R10,R13,R14,R20,R2<1>i X imaju značenja koja su navedena napred i u nastavku.
U prvenstvenim i posebno prvenstvenim značenjima koja su napred navedena za R<*>R<2>N prvenstvene su sledeće definicije supstituenta R<14>: C1.4- alkil, C2-4- alkenil, C2-4- alkinil, C3.7 - cikloalkil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil, hidroksi, co - hidroksi - C1.3- alkil, C1.4- alkoksi, co - (C4.4 - alkoksi) - C4.3- alkil, C4.4- alkil - karbonil, karboksi, C1.4- alkoksikarbonil, hidroksi - karbonil - C1.3- alkil, C1-4- alkoksikarbonil - C1.3- alkil, C14 - alkoksi - karbonilamino, C1.4- alkoksi - karbonilamino - Ci_3- alkil, amino, C14 - alkil - amino, C3.7- cikloalkil - amino, N - (C3.7 - cikloalkil) - N - (C4.4- alkil) - amino, di - (C1.4- alkil) - amino, amino - Ci_3- alkil, C1.4- alkil - amino - C1.3- alkil, C3.7- cikloalkil - amino - C1.3- alkil, N - (C3.7- cikloalkil) - N - (C1.4- alkil) - amino - C1.3- alkil, di - (Ci_4- alkil) - amino - (4.3- alkil, ciklo - C3.6- alkilenimino - C4.3- alkil, aminokarbonil, C1.4- alkil - amino - karbonil, C3.7- cikloalkil - amino - karbonil, N - (C3.7 - cikloalkil) - N - (C1.4- alkil) - amino - karbonil, di - ((44- alkil) - amino - karbonil, piridinil - oksi, piridinil - amino, piridinil - C4.3- alkil - amino.
Najpoželjnija značenja za supstituent R<14>su (44- alkil, hidroksi, co - hidroksi - (4,3- alkil, C44 - alkoksi i co - (C44 - alkoksi) - C4.3- alkil.
X prvenstveno označava jednostruku vezu ili (44- alkilenski most, pri čemu
- CH2- grupa može biti zamenjena sa - CH=CH - ili - C^C - i/ili
- CH2- grupa može biti zamenjena sa - 0 -, - S -, - CO - ili - NR<4>- tako da dva 0, S ili N atoma ili 0 i S atom nisu nikada međusobno direktno povezani,
pri čemu most X može biti vezan za R<1>tako da zajedno sa N atomom vezanim za R<1>i X obrazuju heterocikličnu grupu, pri čemu most X može biti takođe dodatno vezan za R<2>tako da zajedno sa N atomom vezanim za R<2>i X obrazuju heterocikličnu grupu, i
pri čemu dva C atoma ili C i N atom alkilenskog mosta mogu biti međusobno povezani sa dodatnim C44 - alkilenskim mostom, i
C atom može biti supstituisan sa R<10>i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti uvek supstituisani sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta izabrana između Cj-g - alkila, C2-6- alkenila, C2-6- alkinila, C3.7- cikloalkila, C3.7- cikloalkil - (4.3- alkila, C4.7- cikloalkenila i C4.7- cikloalkenil - (4.3- alkila, pri čemu dva alkil i/ili alkenil supstituenta mogu biti međusobno povezani tako da obrazuju karbociklični sistem, a naročito ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil grupu.
Ako je u grupi X - CH2- grupa alkilenskog mosta zamenjena prema pronalasku, ova - CH2- grupa prvenstveno nije vezana direktno za heteroatom, dvostruku ili trostruku vezu.
Prvenstveno alkilenski mostX, X' ili X" nema ili ima najviše jednu imino grupu. Pozicija imino grupe u alkilenskom mostu X, X' ili X" prvenstveno je izabrana tako da ne obrazuje aminalnu funkciju zajedno sa amino grupom NR<*>R<2>ili drugom susednom amino grupom ili dva N atoma nisu međusobno susedna.
X prvenstveno označava jednostruku vezu ili (44 - alkilen i
u slučaju da je grupa Y vezana za X preko C atoma, onda takođe označava
- CH2- CH=CH -, - CH2- C=C -, C24 - alkilenoksi, C24 - alkilen - N<R4>, C24 - alkilen - NR<4>- C24 - alkilen - 0,1,2 - ili 1,3 - pirolidinilen ili 1,2 -, 1,3 - ili 1,4 - piperidinilen, pri čemu su pirolidinilen i piperidinilen grupe vezane za Y preko imino grupe,
pri čemu most X može biti vezan za R<1>tako da zajedno sa N atomom vezanim za R<1>i X obrazuju heterocikličnu grupu, i most X može biti takođe dodamo vezan za R<2>tako da zajedno sa N atomom vezanim za R<2>i X obrazuju heterocikličnu grupu, i
C atom u X može biti supstituisan sa R<10>, a prvenstveno sa hidroksi, co - hidroksi - C4.3- alkil, co -
(C14- alkoksi) - (4.3- alkil - i/ili (44 - alkoksi grupom, i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti uvek supstituisani sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta izabrana između C4.6- alkila, C2-6
- alkenila, C2-6- alkinila, C3.7- cikloalkila, C3.7- cikloalkil - C4-3- alkila, C4.7- cikloalkenila i C4.7 - cikloalkenil - (4.3- alkila, pri čemu dva alkil i/ili alkenil supstituenta mogu biti međusobno povezani tako da obrazuju karbociklični sistem, i
u napred navedenim grupama i radikalima jedan ili više C atoma mogu biti mono - ili polisupstituisani sa F i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti monosupstituisani sa Cl ili Br i
R<1>, R<4>i R<10>suonakvi kao što je napred definisano.
Posebno prvenstveno X označava - CH2-, - CH2- CH2- ili - CH2- CH2- CH2- i u slučaju daje grupa Y vezana za X preko C atoma, onda takođe označava - CH2- C=C - - CH2- CH2- 0 -,
- CH2- CH2- NR<4>- ili 1, 3 - pirolidinilen, pri čemu je pirolidinilen grupa vezana za Y preko imino grupe, i
most X može biti vezan za R<1>tako da zajedno sa N atomom vezanim za R<1>i X obrazuju heterocikličnu grupu, i most X može biti takođe dodatno vezan za R<2>tako da zajedno sa N atomom vezanim za R<2>i X obrazuju heterocikličnu grupu, i
C atom u X može biti supstituisan sa R<10>, a prvenstveno sa hidroksi, co - hidroksi - C1.3- alkil, co -
(C14- alkoksi) - Ci_3- alkil i/ili C14 - alkoksi grupa, i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti uvek supstituisani sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta izabrana između Ci_6- alkila, C2.6
- alkenila, C2-6- alkinila, C3.7- cikloalkila, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkila, C4.7- cikloalkenila i C4.7 - cikloalkenil - C1.3- alkila, pri čemu dva alkil i/ili alkenil supstituenta mogu biti međusobno povezani tako da obrazuju karbociklični sistem, i
jedan ili više C atoma mogu biti uvek mono - ili polisupstituisani sa F i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti uvek monosupsittuisani sa Cl ili Br.
Ako su u grupi X, X' ili X" jedan ili više C atoma supstituisani sa hidroksi i/ili C14 - alkoksi grupom, onda supstituisani C atom prvenstveno nije direktno susedan drugom heteroatomu.
Ako je C atom u X, X' ili X" supstituisan, prvenstveni supstituenti su izabrani između C1.4- alkil, C2-4- alkenil, C2_4- alkinil, C3.7- cikloalkil, C3.7- cikloalkil - C1-3- alkil, hidroksi, co - hidroksi - C1.3- alkil, co - (Ci_4- alkoksi) - C1.3- alkil - i C1.4- alkoksi grupe. Osim toga, C atom u X, X' ili X" može biti disupstituisan i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti mono - ili disupstituisani, pri čemu su prvenstveni supstituenti izabrani između C1-4- alkila, C2-4- alkenila, C2-4- alkinila, C3.7 - cikloalkila i C3_7- cikloalkil - C1.3- alkila, i dva Ci_4- alkil i/ili C2_4- alkenil supstituenta mogu biti takođe međusobno povezani tako da obrazuju zasićeni ili mononezasićeni karbociklični prsten.
Najpoželjniji supstituenti za jedan ili dva C atoma u X, X' ili X" su izabrani između metila, etila, n - propila, i - propila, ciklopropila, ciklopropilmetila, pri čemu dva alkil supstituenta mogu biti takođe zajedno vezana za C atom tako da obrazuju karbociklični prsten.
Ako X označava alkilenski most, -CH2- grupa susedna R*R2N - grupi prvenstveno nije zamenjenasa -0-, -S-, - (SO) -, - (S02) -, -CO- ili -NR<4->.
X najpoželjnije označava - CH2-, - CH2- CH2- ili - CH2- CH2- CH2-, a u slučaju da je grupa Y vezana za X preko C atoma, takođe označava - CH2- CH2- 0 -, - CH(CH3) - CH2- 0 -, - CH2- CH(CH3) - O -, - CH2- CH2- NH -, - CH(CH3) - CH2- NH - ili - CH2- CH2- N(CH3) -. U slučaju da R<1>i/ili R<2>imaju amino funkciju, koja može biti takođe supstituisana, sledeće posebno prvenstveno značenje za X je jednostruka veza.
Prema prvom prvenstvenom primeru izvođenja pronalaska Z označava jednostruku vezu.
U drugom prvenstvenom primeru izvođenja pronalaska Z je (4.4- alkilenski most, koji može biti supstituisan i/ili pri čemu - CH2- grupa može biti zamenjena kao što je specifikovano.
Prvenstvene definicije grupa W i/ili Z, a naročito grupe Z su nezavisno jedna od druge, jednostruka veza ili most izabran između - CH2-, - CH2- CH2-, - CH2- CH(CH3) -, - CH2 - C(CH3)2-, - CH(CH3) - CH2-, - C(CH3)2- CH2-, ciklopropilen, - CH2- CH(R<10>) - i - CH(R<10>) - CH2-. Dodatne posebno poželjne definicije grupe W su takođe - CH2- O - ili - CH2- NR<4>-. Dodatne posebno poželjne definicije grupe Z su takođe - O - CH2- ili - NR<4>- CH2-.
Prema jednom prvenstvenom primeru izvođenja pronalaska W označava jednostruku vezu.
Prvenstveno W i/ili Z nezavisno jedan od drugog predstavljaju jednostruku vezu, - CH2-, - CH2
- CH2-, - CH2- CH2- CH2-, 1,1 - ciklopropilen ili 1,2 - ciklopropilen.
W može takođe prvenstveno dodatno predstavljati - CH2- 0 -, - CH2- CH2- 0 -, - CH2- NR<4>- ili -CH2-CH2-NR<4->.
Osim napred navedenih definicija Z može takođe prvenstveno predstavljati - 0 - CH2-, - 0 - CH2
-CH2-, -NR4-CH2- ili -NR<4->CH2-CH2-.
U napred navedenim definicijama grupa W i Z C atom može biti supstituisan sa R<10>, a prvenstveno sa hidroksi, © - hidroksi - Ci.3- alkil, © - (C1.4- alkoksi) - Ci.3- alkil i/ili C14- alkoksi grupom, i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti supstituisani sa jednom ili dve identične ili različite C44 - alkil grupe, pri čemu dve alkil grupe mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju karbocikličnu grupu, a naročito ciklopropil, ciklobutil ili ciklopentil grupu. Osim toga, jedan ili više C atoma u grupama W i Z mogu biti uvek mono - ili polisupstituisani sa F i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti uvek monosupstituisani sa Cl ili Br.
U slučaju da most X sadrži karbonil grupu, W i Z prvenstveno ne sadrže - O - most.
U definicijama grupa W i/ili Z, R<4>ima napred navedena značenja, a prvenstveno - H, metil, etil, propil ili izo - propil.
U definicijama grupa W i/ili Z, R<10>ima napred navedena značenja, a prvenstveno - OH, N - pirolidinil, amino - etoksi, C1.4- alkil - amino - etoksi ili di - (C1.4- alkil) - amino - etoksi.
U napred navedenim definicijama grupa W i/ili Z, jedan ili više C atoma mogu biti uvek mono - ili polisupstituisani sa F i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti uvek monosupsittuisani sa Cl ili Br.
Ako su u grupi W i/ili Z jedan ili dva C atoma supstituisani sa hidroksi i/ili C1.3- alkoksi grupom, supstituisani C atom prvenstveno nije neposredno susedan drugom heteroatomu.
Prema jednom primeru izvođenja jedinjenja formule I prema pronalasku imaju W i Z mostove, pri čemu precizno jedan ili oba mosta W i Z predstavljaju jednostruku vezu.
Prvenstvena definicija grupe Y je aril ili heteroaril.
Grupa Y prvenstveno ima značenje koje je izabrano iz grupe bivalentnih cikličnih grupa fenil, naftil, tienil, benzotienil, tetrahidronaftil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, dihidroindolil, dihidroindolonil, hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, tetrahidroizohinolinil, indazolil, benzimidazolil, benzofuranil ili benzoksazolil, pri čemu napred navedene ciklične grupe mogu biti mono - ili polisupsittuisane najednom ili više C atoma sa R<20>, ili u slučaju fenil grupe mogu biti takođe dodatno monosupsittuisane sa nitro, i/ili supstituisane sa R<21>najednom ili više N atoma. R<1>može biti vezan za Y i/ili X može biti vezan za Y kao što je napred definisano.
Posebno prvenstveno, definicija grupe Y je izabrana između bivalentnih cikličnih grupa
Napred navedene ciklične grupe mogu biti mono - ili polisupstituisane sa R<20>na jednom ili više C atoma, a u slučaju fenil grupe mogu biti takođe dodatno monosupstituisane sa nitro, i/ili jedna ili više NH grupa mogu biti supstituisane sa R<21>.
Najpoželjnije, Y je jedna od napred navedenih grupa
a naročito je 1,4 - fenilen grupa, pri čemu navedene grupe mogu biti supstituisane kao što je specifikovano.
Posebno prvenstveno supstituenti R<20>za grupu Y su izabrani između fluora, hlora, broma, C44 - alkila, C2-6- alkenila, - CHO, hidroksi, co - hidroksi - Ci_3- alkila, C1.4- alkoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, C2-4- alkinila, karboksi, C44 - alkoksikarbonila, co - (C1.4- alkoksi) - C1.3- alkila, C1.4- alkoksi - karbonilamino, amino, (4.4- alkil - amino, di - (C44 - alkil) - amino, aminokarbonila, (44 - alkil - amino - karbonila, di - (C14 - alkil) - amino - karbonila, - CH=N - OH i
-CH=N-0-Ci4-alkila.
Prvenstvena definicija grupe A je aril ili heteroaril.
Grupa A je prvenstveno izabrana između bivalentnih cikličnih grupa fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, koje mogu biti mono - ili polisupsittuisane najednom ili više C atoma sa R<20>, a u slučaju fenil prstena mogu biti takođe dodatno monosupstituisane sa nitro.
Najpoželjnije je da A bude jedna od grupa navedenih u nastavku
naročito
pri čemu navedene grupe mogu biti supstituisane kao što je napred specifikovano.
Posebno prvenstveno supstituenti R<20>grupe A su fluor, hlor, brom, metoksi i C1.3- alkil.
Grupe A i/ili Y su prvenstveno nesupstituisane ili monosupsittuisane sa R<20>kao što je specifikovano. Grupa A je prvenstveno nesupstituisana ili monofluorinovana.
Prema prvom primeru izvođenja definicija grupe B je prvenstveno izabrana između nezasićenih karbo - i heterocikla fenila, tienila i furanila. Posebno prvenstveno grupa B označava fenil. Grupa B u navedenim definicijama može biti mono - ili polisupsittuisana sa R<20>, fenil grupa može biti takođe dodatno monosupstituisana sa nitro. Prvenstveno je grupa B mono -, di - ili trisupsittuisana, a naročito je mono - ili disupstituisana. U slučaju monosupstitucije supstituent je prvenstveno na para poziciji grupe A.
Posebno prvenstveno supstituenti R<20>grupe B su izabrani između fluora, hlora, broma, cijano, nitro, C14 - alkila, hidroksi, co - hidroksi - C1-3- alkila, (44- alkoksi, difluorometila, trifluorometila, difluorometoksi, trifluorometoksi, C24 - alkinila, karboksi, C1-4- alkoksikarbonila, co - (C1.4- alkoksi) - (4.3- alkila, C1.4- alkoksi - karbonilamino, amino, C44- alkil - amino, di - (C44 - alkil) - amino, aminokarbonila, C1.4- alkil - amino - karbonila i di - (C44 - alkil) - amino - karbonila.
Najpoželjnije je da supstituenti R<20>grupe B budu izabrani između fluora, hlora, broma, CF3, C4.3 - alkila i C44 - alkoksi.
Prema drugom primeru izvođenja definicija grupe B je prvenstveno izabrana između C4.6- alkila, C2-6- alkenila, C2-6- alkinila, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkila, C3.7- cikloalkenil - C1.3- alkila, C3.7 - cikloalkil - C4.3- alkenila, C3.7- cikloalkil - (4.3- alkinila, pri čemu jedan ili više C atoma u grupama koje su napred navedene za B mogu biti mono - ili polisupsittuisani sa fluorom.
U cikličnim grupama prema napred navedenom primeru izvođenja jedan ili više C atoma mogu biti supstituisani sa R<20>.
Posebno prvenstvene prema ovom primeru izvođenja su grupe C3.6- alkil, C3.6- alkenil, C3.6 - alkinil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, cikloheptenil, ciklopentil - C1.3- alkil, ciklopentenil - C1.3- alkil, cikloheksil - (4.3- alkil, cikloheksenil - (4.3- alkil, cikloheptil - (4.3- alkil, cikloheptenil - (4.3- alkil, pri čemu jedan ili više C atoma u grupama koje su napred navedene za B mogu biti mono - ili polisupstituisani sa fluorom.
R<4>i/ili R<5>imaju jedno od značenja koja su navedena zaR<17>, a prvenstveno za R16.Posebno prvenstvena značenja za R<4>i/ili R<5>su H, C44 - alkil, C3.7- cikloalkil i C3.7- cikloalkil - C4.3- alkil.
Ako R<11>jeste C2-6- alkenil ili C2-6- alkinil grupa, onda su poželjna značenja - CH=CH2,
-CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2i -OCH, -OC-CH3.
Prvenstvene definicije grupe R<20>su halogen, hidroksi, cijano, C14- alkil, C4.4- alkoksi, C3.7 - cikloalkil i Cw - alkoksi - C4.3- alkil, pri čemu C atom može biti mono - ili polisupstituisan sa fluorom i monosupstituisan sa Cl ili Br. Posebno prvenstveno R<20>označava F, Cl, Br, I, OH, cijano, metil, difluorometil, trifluorometil, etil, n - propil, izo - propil, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, etoksi, n - propoksi ili izo - propoksi.
Prvenstvene definicije grupa R<21>su C14- alkil, C14 - alkilkarbonil, C14- alkilsulfonil, - SO2- NH2,
- S02- NH - Ci_3- alkil, - S02- N(Ci.3- alkil) 2 i ciklo - C3.6- alkilenimino - sulfonil.
Cy prvenstveno označava C3.7- cikloalkil, a naročito C5.7- cikloalkil grupu, C5.7- cikloalkenil grupu, aril ili heteroaril, pri čemu aril ili heteroaril prvenstveno označavaju monociklični ili kondenzovani biciklični sistem, i napred navedene ciklične grupe mogu biti mono - ili polisupstituisane sa R<20>na jednom ili više C atoma, a u slučaju fenil grupe mogu biti takođe dodatno monosupstituisane sa nitro, i/ili jedna ili više NH grupa mogu biti supstituisane sa R<21>.
Prvenstvena jedinjenja prema pronalasku su ona kod kojih jedna ili više grupa, radikala, supstituenata i/ili indeksa imaju jedno od značenja za koja je napred navedeno da su prvenstvena.
Posebno prvenstveno jedinjenja prema pronalasku su ona kod kojih
Y ima jedno od značenja za koja je napred navedeno da su prvenstvena, a najpoželjnije je grupa izabrana između
A ima jedno od značenja za koja je napred navedeno da su prvenstvena, a najpoželjnije
B ima jedno od značenja za koja je napred navedeno da su prvenstvena, a najpoželjnije
fenil,
pri čemu A, B i/ili Y mogu biti mono - ili disupstituisani, B može biti takođe i trisupstituisano ili supstituisano sa R<20>na jednom ili više C atoma, a u slučaju fenil prstena može biti takođe dodatno monosupsittuisano sa nitro.
Najpoželjnija jedinjenja prema pronalasku su ona kod kojih A, B, X, Y, Z, R<1>, R<2>i W nezavisno jedan od drugog imaju napred navedena prvenstvena značenja.
Posebno prvenstveno jedinjenja prema pronalasku su ona koja su opisana opštim formulama Ha do IIL
u kojima
R<1>, R<2>, X i Z imaju napred navedena značenja i
Q označava - CH - ili N, a prvenstveno - CH -, i
L1, L2,
L<3>, L<4>označavaju H ili imaju jedno od značenja navedenih za R20,i
L<5>označavaju H ili ima jedno od značenja navedenih za R<21>, i
m, n,
p, q nezavisno jedan od drugog predstavljaju vrednosti 0,1 ili 2, i p može takođe imati vrednost 3.
Jedna grupa najpoželjnijih jedinjenja može biti opisana formulom Ha u kojoj grupa Q označava
-CH-.
Naročito u formulama Ha do IIL napred navedene grupe imaju prvenstveno sledeća značenja:
X označava - CH2-, - CH2- CH2- ili - CH2- CH2- CH2-,
u formulama Ha do Ile ono takođe označava - CH2- C=C -, - CH2- CH2- 0 -,
- CH2- CH2- NR<4>- ili 1, 3 - pirolidinilen, pri čemu je pirolidinilen grupa vezana za Y preko imino grupe,
pri čemu u napred datim definicijama jedna ili dve - CH2- grupe mogu biti supstituisane sa jednom ili dve metil grupe,
pri čemu most X može biti povezan sa R<1>tako da zajedno sa N atomom vezanim za R<1>i X obrazuju heterocikličnu grupu, i
Z označava jednostruku vezu ili most izabran između - CH2-, - CH2- CH2-, - CH2-
CH(CH3) -, - CH2- C(CH3)2-, - CH(CH3) - CH2-, - C(CH3)2- CH2-, ciklopropilena, - CH2- CH(R<10>) - i - CH(R<10>) - CH2-, - 0 - CH2- ili - NR<4>-CH2-.
U napred navedenim definicijama X i Z C atom može biti uvek supstituisan sa hidroksi, co - hidroksi - Ci.3- alkil, co - (C44- alkoksi) - Ci_3- alkil i/ili C44- alkoksi grupom, i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti supstituisani sa jednom ili dve identične ili različite C44 - alkil grupe, pri čemu alkil grupe mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju karbociklični prsten. Osim toga u grupama X i Z jedan ili više C atoma mogu biti uvek mono - ili polisupsittuisani sa F i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti uvek monosupsittuisani sa Cl ili Br.
R<4>u definicijama X i Z ima napred navedena značenja, a prvenstveno - H, metil, etil, propil ili izo
- propil.
R<10>u definicijama X i Z ima napred navedena značenja, a prvenstveno - OH, N - pirolidinil, amino
- etoksi, C1.4- alkil - amino - etoksi ili di - (C14- alkil) - amino - etoksi.
Najpoželjnije,
X označava - CH2-, - CH2- CH2- ili - CH2- CH2- CH2-,
i u formulama Ha do Ile ono takođe označava - CH2- CH=CH -, - CH2- C=C -, - CH2- CH2- 0 -, - CH(CH3) - CH2- 0 - ili - CH2- CH(CH3) - 0 -, i/ili
Z označava jednostruku vezu, - CH2-, - CH2- CH2- ili - 0 - CH2-, a naročito
jednostruku vezu ili - CH2- CH2- i/ili
L1, L2,
L<3>, L<4>, nezavisno jedan od drugog označavaju F, Cl, Br, I, OH, cijano, C1-4- alkil, C24 -
alkinil, C14 - alkoksi, difluorometil, trifluorometil, amino, C14 - alkilamino, di - (C14 - alkil) - amino, acetilamino, aminokarbonil, difluorometoksi, trifluorometoksi, amino - Ci.3- alkil, C14 - alkilamino - Ci.3- alkil ili di - (C14 - alkil) - amino - C1.3- alkil ili nitro, uz uslov da fenil može biti samo monosupstituisan sa nitro, i/ili
L<1>dodatno takođe označava - CH=N - OH ili - CH=N - O - C14 - alkil,
m, n, q označavaju 0 ili 1 i/ili
p označava 1, 2 ili 3, a naročito 1 ili 2.
Posebno su prvenstvena sledeća pojedinačna jedinjenja:
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [5 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - piridin - 2 - il - etinil] - piridin [(R) -1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - pirolidin - 2 - il] - metanol
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - ilmetil) - benzofuran - 5 - iletinil]
- piridin
5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -1,3-dihidro - benzimidazol - 2 - on [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - il] - metanol 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - piperidin - 3 - ol N - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenil} - 2 - pirolidin - 1 - il - propionamid 1 - {3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - prop - 2 - inil} - 5 - pirolidin -1 - ilmetil - lH-indol 2 - [4 - (4 - azetidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - 5 - (4 - hloro - fenil) - piridin 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (4 - piperidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin 5 - (4 - bromo - fenil) - 2 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin 2 - [(4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - metil - amino] - etanol 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [4 - ((S) - 2 - metoksimetil - pirolidin -1 - ilmetil) - fenil] - but -1 - inil} - piridin 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (4 - propil - piperidin -1 - il) - etoksi] - feniletinil} - piridin
5' - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 3 - pirolidin -1 - il - 3,4, 5, 6 - tetrahidro
-2H-[l,2']bipiridinil
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [4 - (2 - metil - pirolidin -1 - ilmetil) - fenil] - but -1 - inil}
- piridin
3 - (4 - hloro - fenil) - 6 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridazin 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (2,6 - dimetil - piperidin -1 - il) - etoksi] - 3 - metil - feniletinil} - piridin metil 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzoat 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - metil - 4 - (2 - piperidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - metil - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [4 - (4 - metil - piperidin -1 - ilmetil) - fenil] - but -1 - inil}
- piridin
1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - ol 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {3 - metil - 4 - [2 - (2 - pirolidin -1 - ilmetil - piperidin -1 - il) - etoksi] - feniletinil} - piridin {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - (2 - piperidin -1 - il - etil) - amin 4 - (4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - morfolin
(4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - metil - piperidin
- 4 - il - amin
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenoksi) - prop -1 - inil] - piridin 6 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - pirolidin -1 - ilmetil -1,2,3,4 - tetrahidro - hinolin (1 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - pirolidin - 3 - il) - dimetil - amin [(S) -1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - pirolidin - 2 - il] - metanol 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - fenilamin {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - (2 - pirolidin -1 - il - propil) - amin 1 - (4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - pirolidin - 3 - ilamin 2 - [3 - bromo - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - 5 - (4 - hloro - fenil) - piridin 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - azepan 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - (6 - pirolidin -1 - ilmetil - naftalen - 2 - iletinil) - piridin 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - N - metil - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzamid (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - ciklopropilmetil - propil - amin 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - 4 - metil - piperidin - 4 - ol 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {3 - metil - 4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etoksi] - feniletinil} - piridin 5 - (4 - hloro - fenil) - 3 - fluoro - 2 - {4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etoksi] - feniletinil} - piridin 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - IH - indol {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenil} - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - amin
metil [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil)
- piperidin - 4 - il] - acetat
{5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - metil - (2 - pirolidin -1
- il - etil) - amin
terc - butil [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - pirolidin - 3 - il] - karbaminat 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - metoksi - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (2 - piperidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - IH - indazol 2 - [4 - (2 - azetidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - 5 - (4 - hloro - fenil) - piridin 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzaldehid 0 - metil - oksim 1' - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - [1,3']bipirolidinil
(4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - metil - (1 - metil
- piperidin - 4 - il) - amin
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - hloro - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin (S) -1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - pirolidin - 3 - ol [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - il] - piridin - 2 - il - amin 5 - (4 - bromo - fenil) - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin N - [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - ilmetil] - N - metil - acetamid 5 - (2,4 - dihloro - fenil) - 2 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (4 - etil - piperidin -1 - il) - etoksi] - feniletinil} - piridin [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - il] - metanol 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (3,6 - dihidro - 2H - piridin -1 - il) - etoksi] - feniletinil} - piridin 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (2 - metil - pirolidin -1 - il) - etoksi] - feniletinil} - piridin
(4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - ciklopropilmetil
- amin
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [4 - (4 - pirolidin -1 - il - piperidin -1 - ilmetil) - fenil] - but -1-inil} - piridin 5 - (4 - metoksi - fenil) - 2 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin 5 - (3, 4 - difluoro - fenil) - 2 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - 4 - metil - piperidin - 4 - ol 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [4 - ((R) - 2 - metoksimetil - pirolidin -1 - ilmetil) - fenil] - but -1 - inil} - piridin 6 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - pirolidin -1 - ilmetil - hinolin 1 - (4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - 4 - metil - piperazin {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - amin 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - (3 - metil - 4 - {2 - [4 - (piridin - 2 - iloksi) - piperidin -1 - il] - etoksi} - feniletinil) - piridin
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (3,6 - dihidro - 2H - piridin -1 - il) - etoksi] - 3 - metil
- feniletinil} - piridin
(R) -1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - pirolidin - 3 - ol
1 - (2 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - indol -1 - il} - etil) - piperidin - 4
-ol
1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - ol 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - 4 - fenil - piperidin - 4 - ol 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - [4,4'] bipiperidinil 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - etinil - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin 5 - (3,4 - dihloro - fenil) - 2 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - 4 - metil - piperidin - 4 - ilamin 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzaldehid - oksim
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (2,6 - dimetil - piperidin -1 - il) - etoksi] - feniletinil}
- piridin
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - (4 - {2 - [4 - (IH - imidazol - 4 - il) - piperidin -1 - il] - etoksi} -
3 - metil - feniletinil) - piridin
[1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - piperidin - 2 - il] - metanol
(4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - metil - piridin - 2
- ilmetil - amin
amid 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - piperidin
- 4 - karboksilne kiseline
2 - [ (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - metil - amino]
-etanol
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etoksi] - feniletinil} - piridin {2 - [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - il] - etil} - dietil - amin 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (2,4, 6 - trimetil - piperidin -1 - il) - etoksi] - feniletinil} - piridin 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (3,5 - dimetil - piperidin -1 - il) - etoksi] - 3 - metil - feniletinil} - piridin
cis - 2 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - dekahidro
- izohinolin
6 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - 2 - metil - 2, 6 - diaza - spiro[3.4]oktan 1 - (2 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - indol -1 - il} - etil) - 4 - metil - piperidin - 4 - ol [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - pirolidin - 3 - il] - dimetil - amin 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - fluoro - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - il] - ciklopentil - metil - amin 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - 2, 3 - dihidro - IH - indol 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (4 - pirolidin -1 - il - piperidin -1 - il) - etoksi] - feniletinil} - piridin 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (2,5 - dihidro - pirol -1 - il) - etoksi] - feniletinil} - piridin [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - ilmetil] - dimetil - amin 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - 4 - metil - piperazin (4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - piridin - 2 - ilmetil - amin 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - spiro[piperidin - 4,2'(1H') - hinazolin] - 4'(3'H)on 4 - {[(2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - metil - amino] - metil} - fenol 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (3 - piperidin -1 - il - pirolidin -1 - il) - feniletinil] - piridin 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - piridin - 5 - il - etinil] - piridin 3 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - 9 - metil - 3,9 - diaza - spiro[5.5]undekan (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - diizopropil - amin 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (3 - pirolidin -1 - il - propil) - feniletinil] - piridin 2 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) -1,2,3,4 - tetrahidro - izohinolin 3 - (4 - hloro - fenil) - 6 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridazin (R) -1 - (2 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - indol -1 - il} - etil) - pirolidin - 3 - ol 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 3 - metil -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - 1, 3 - dihidro - benzimidazol - 2 - on 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - IH - benzimidazol 2 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - metil - 5 - pirolidin -1 - ilmetil - IH - benzimidazol
trans - 2 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - dekahidro - izohinolin
uključujući i njihove tautomere, dijastereomere, enantiomere, njihove smeše i njihove soli.
Sada će biti preciznije definisani neki izrazi koji se koriste napred i u nastavku za opisivanje jedinjenja prema pronalasku.
Izraz halogen označava atom izabran između F, Cl, Br i I, a naročito F, Cl i Br.
Izraz Ci_n- alkil, gde n ima vrednost 3 do 8, označava zasićenu, razgranani ili linearnu ugljovodoničnu grupu sa 1 do n C atoma. Primeri takvih grupa obuhvataju metil, etil, n - propil, izo - propil, butil, izo - butil, sek. butil, terc. butil, n - pentil, izo - pentil, neo - pentil, terc. pentil, n - heksil, izo - heksil, itd.
Izraz Ci.n- alkilen, gde n može imati vrednost 1 do 8, označava zasićeni, razgranati ili linearni ugljovodonični most sa 1 do n C atoma. Primeri takvih grupa obuhvataju metilen (- CH2-), etilen (- CH2 - CH2 -), 1 - metil - etilen (- CH(CH3) - CH2 -), 1,1 - dimetil - etilen (- C(CH3)2 - CH2 -), n - prop -1,3 - ilen (- CH2- CH2- CH2-), 1 - metilprop -1,3 - ilen (- CH(CH3) - CH2- CH2-), 2 - metilprop -1,3 - ilen (- CH2- CH(CH3) - CH2-), itd., kao i njihove odgovarajuće forme koje su simetrične kao u ogledalu.
Izraz C2.n- alkenil, gde n ima vrednost 3 do 6, označava razgranani ili linearnu ugljovodoničnu grupu sa 2 do n C atoma i sa najmanje jednom C=C - dvostrukom vezom. Primeri takvih grupa obuhvataju vinil, 1 - propenil, 2 - propenil, izo - propenil, 1 - butenil, 2 - butenil, 3 - butenil, 2 - metil -1 - propenil, 1 - pentenil, 2 - pentenil, 3 - pentenil, 4 - pentenil, 3 - metil - 2 - butenil, 1 - heksenil, 2 - heksenil, 3 - heksenil, 4 - heksenil, 5 - heksenil itd.
Izraz C2.n - alkinil, gde n ima vrednost 3 do 6, označava razgranani ili linearnu ugljovodoničnu grupu sa 2 do n C atoma i sa najmanje jednom C=C trostrukom vezom. Primeri takvih grupa obuhvataju etinil, 1 - propinil, 2 - propinil, izo - propinil, 1 - butinil, 2 - butinil, 3 - butinil, 2 - metil -1 - propinil, 1 - pentinil, 2 - pentinil, 3 - pentinil, 4 - pentinil, 3 - metil - 2 - butinil, 1 - heksinil, 2 - heksinil, 3 - heksinil, 4 - heksinil, 5 - heksinil itd.
Izraz Ci.n- alkoksi označava Ci_n- alkil - O - grupu, pri čemu je Ci.n- alkil napred definisan. Primeri takvih grupa obuhvataju metoksi, etoksi, n - propoksi, izo - propoksi, n - butoksi, izo - butoksi, sek. butoksi, terc. butoksi, n - pentoksi, izo - pentoksi, neo - pentoksi, terc. pentoksi, n - heksoksi, izo - heksoksi itd.
Izraz Ci.n- alkiltio označava Ci.n- alkil - S - alkil grupu, pri čemu je Ci_n- alkil napred definisan. Primeri takvih grupa obuhvataju metiltio, etiltio, n - propiltio, izo - propiltio, n - butiltio, izo - butiltio, sek. butiltio, terc. butiltio, n - pentiltio, izo - pentiltio, neo - pentiltio, terc. pentiltio, n - heksiltio, izo - heksiltio, itd.
Izraz Ci_n- alkilkarbonil označava Ci.n- alkil - C(=0) - grupu, pri čemu je Ci_n- alkil napred definisan. Primeri takvih grupa obuhvataju metilkarbonil, etilkarbonil, n - propilkarbonil, izo - propilkarbonil, n - butilkarbonil, izo - butilkarbonil, sek. butilkarbonil, terc. butilkarbonil, n - pentiikarbonil, izo - pentilkarbonil, neo - pentilkarbonil, terc. pentilkarbonil, n - heksilkarbonil, izo - heksilkarbonil, itd.
Izraz C3-n- cikloalkil označava zasićenu mono -, bi -, tri - ili spirokarbocikličnu grupu sa 3 do n C atoma. Primeri takvih grupa obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklododecil, biciklo[3.2.1.]oktil, spiro[4.5]decil, norpinil, norbonil, norkaril, adamantil, itd. Izraz C3.7- cikloalkil prvenstveno obuhvata zasićene monociklične grupe.
Izraz C5.n- cikloalkenil označava mononezasićenu mono -, bi -, tri - ili spirokarbocikličnu grupu sa 5 do n C atoma. Primeri takvih grupa obuhvataju ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil, ciklononenil, itd.
Izraz C3_n - cikloalkilkarbonil označava C3_n - cikloalkil - C(=0) grupu, pri čemu je C3_n- cikloalkil napred definisan.
Izraz aril označava karbociklični, aromatični sistem, kao što su na primer fenil, bifenil, naftil, antracenil, fenantrenil, fluorenil, indenil, pentalenil, azulenil, bifenilenil, itd. Posebno prvenstveno značenje za "aril" je fenil.
Izraz ciklo - C3.7- alkilenimino označava 4 - do 7 - člani prsten koji ima 3 do 7 metilen grupa, kao i imino grupu, pri čemu je veza sa ostalim delom molekula formirana preko imino grupe.
Izraz ciklo - C3.7- alkilenimino - karbonil označava ciklo - C3.7- alkilenimino prsten kako je napred definisan koji je vezan za karbonil grupu preko imino grupe.
Izraz heteroaril koji se koristi u ovoj prijavi označava heterociklični, aromatični sistem koji osim toga na najmanje jednom C atomu ima jedan ili više heteroatoma izabranih između N, 0 i/ili S. Primeri takvih grupa su furanil, tiofenil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3 - triazolil, 1,3,5 - triazolil, piranil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,2,3 - triazinil, 1,2,4 - triazinil, 1,3,5 - triazinil, 1,2,3 - oksadiazolil, 1,2,4 - oksadiazolil, 1,2,5 - oksadiazolil, 1,3,4 - oksadiazolil, 1,2,3 - tiadiazolil, 1,2,4 - tiadiazolil, 1,2,5 - tiadiazolil, 1,3,4 - tiadiazolil, tetrazolil, tiadiazinil, indolil, izoindolil, benzofuranil, benzotiofenil (tianaftenil), indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, purinil, hinazolinil, hinozilinil, hinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, naftiridinil, pteridinil, karbazolil, azepinil, diazepinil, akridinil, itd. Izraz heteroaril takođe obuhvata delimično hidrogenovane heterociklične, aromatične ciklične sisteme, a naročito one koji su napred navedeni. Primeri takvih delimično hidrogenovanih cikličnih sistema su 2,3 - dihidrobenzofuranil, pirolinil, pirazolinil, indolinil, oksazolidinil, oksazolinil, oksazepinil, itd. Posebno prvenstveno heteroaril označava heteroaromatični mono - ili biciklični sistem.
Izrazi kao što su aril - Ci_n- alkil, heteroaril - Ci_n- alkil, itd. odnose se na Ci.n- alkil, kako je napred definisan koji je supstituisan sa aril ili heteroaril grupom.
Mnogi od napred navedenih izraza se mogu koristiti više puta u definicijama formula ili grupa i uvek imaju jedno od napred navedenih značenja, nezavisno jedan od drugog.
Izraz "nezasićena karbociklična grupa" ili "nezasićena heterociklična grupa", posebno kada se koristi u definiciji grupe Cy, osim potpuno nezasićenih grupa shodno tome obuhvata samo delimično nezasićene grupe, a posebno mono - i dinezasićene grupe.
Izraz "eventualno supstituisan" koji se koristi u ovoj prijavi ukazuje daje grupa na koju se odnosi ili nesupstituisana ili je mono - ili polisupstituisana sa specifikovanim supstituentima. Ako je grupa o kojoj se radi polisupstituisana, onda supstituenti mogu biti identični ili različiti.
H atom bilo koje prisutne karboksi grupe ili H atom (imino ili amino grupa) vezan za N atom mogu biti uvek zamenjeni grupom koja se može odvojiti in vivo. Pod grupom koja se može odvojiti in vivo od N atoma se podrazumeva, na primer, hidroksi grupa, acil grupa, kao što je benzoil ili piridinoil grupa ili C4.16- alkanoil grupa, kao što je formil, acetil, propionil, butanoil, pentanoil ili heksanoil grupa, aliloksikarbonil grupa, C146 - alkoksikarbonil grupa, kao što je metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil,tertbutoksikarbonil, pentoksikarbonil, heksiloksikarbonil, oktiloksikarbonil, noniloksikarbonil, deciloksikarbonil, undeciloksikarbonil, dodeciloksikarbonil ili heksadeciloksikarbonil grupa, fenil - Ci_6- alkoksikarbonil grupa, kao što je benziloksikarbonil, feniletoksikarbonil ili fenilpropoksikarbonil grupa, C1.3- alkilsulfonil - C2-4- alkoksikarbonil, C1.3- alkoksi - C2-4 - alkoksi - C2-4- alkoksikarbonil ili ReCO - O - (RfCRg) - 0 - CO grupa u kojoj
Reoznačava Ci.g - alkil, C5.7- cikloalkil, fenil ili fenil - C1-3- alkil grupu,
Rfoznačava atom vodonika, C1.3- alkil, C5.7- cikloalkil ili fenil grupu i
Rg označava atom vodonika, C4.3- alkil ili RgCO - 0 - (RfCRg) - 0 grupu u kojoj su Rg do Rg onakvi kao što je napred definisano,
pri čemu je za amino grupu dodatno moguća ftalimido grupa, a napred navedene estarske grupe se mogu takođe koristiti kao grupe koje se mogu konvertovati u karboksi grupu in vivo.
Radikali i supstituenti koji su gore opisani mogu biti mono - ili polisupstituisani sa fluorom kao što je opisano. Prvenstvene fluorinovane alkil grupe su fluorometil, difluorometil i trifluorometil. Prvenstvene fluorinovane alkoksi grupe su fluorometoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi. Prvenstvene fluorinovane alkilsulfinil i alkilsulfonil grupe su trifluorometilsulfinil i trifluoromeitlsulfonil.
Jedinjenja opšte formule I prema pronalasku mogu imati kiselinske grupe, a prevashodno karboksil grupe, i/ili bazne grupe kao što su npr. amino funkcije. Stoga jedinjenja opšte formule I mogu biti prusutna u vidu inertnih soli, kao soli sa farmaceutski prihvatljivim neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sulfonska kiselina, ili organskim kiselinama (kao što su, na primer, maleinska kiselina, fumarna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina ili sirćetna kiselina) ili kao soli sa farmaceutski prihvatljivim bazama, kao što su hidroksidi ili karbonati alkalnih ili zemnoalkalnih metala, cink ili amonijum hidroksidi ili organski amini kao što su između ostalog npr. dietilamin, trietilamin, trietanolamin.
Jedinjenja prema pronalasku mogu se dobiti korišćenjem metoda sinteze koji su u principu poznati. Jedinjenja se prvenstveno dobijaju metodama dobijanja koje su napred opisane i koje će
biti detaljnije opisane u nastavku.
Dve reakcione šeme A i B u nastavku ilustruju sintezu jedinjenja A.5 i B.5 prema pronalasku, pri čemu R<1>, R<2>, X, Y, Z, W, A i B imaju jedno od napred navedenih značenja. U reakcionoj šemi A grupa Y označava aril ili heteroaril grupu, dok u reakcionoj šemi B grupa A označava aril ili heteroaril grupu. Hal označava hlor, brom ili jod, a naročito brom ili jod, te posebno prvenstveno jod.
Prema reakcionoj šemi A halogeno jedinjenje A.1 reaguje sa alkinskim jedinjenjem A.2 u molskom odnosu od oko 1.5:1 do 1:1.5 pod atmosferom zaštitnog gasa, u prisustvu podesnog paladijumskog katalizatora, podesne baze i bakar(I)jodida, u podesnom rastvaraču. Prvenstvena količina bakar(I)jodida se nalazi u opsegu od 1 do 15 mol%, a naročito od 5 do 10 mol% bazirano u odnosu na edukt A.1.
Podesni paladijumski katalizatori su na primer Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(dppf)Cl2. Paladijumski katalizator se prvenstveno koristi u količini od 1 do 15 mol%, a naročito od 5 do 10 mol% bazirano u odnosu na edukt A.1.
Podesne baze su naročito amini, kao što je na primer trietilamin ili etildiizopropilamin, kao i CS2CO3. Baza se prvenstveno koristi bar u ekvimolarnim količinama bazirano u odnosu na edukt A.1, kao i u višku ili rastvaraču. Drugi podesni rastvarači su dimetilformamid ili etri, kao što je na primer, tetrahidrofuran, uključujući i njihove smeše. Reakcija se vrši u periodu od oko 2 do 24 sata u temperaturskom opsegu od oko 20 do 90°C.
Alkinsko jedinjenje A.3 koje se dobije reaguje direktno ili posle prethodnog prečišćavanja sa hloridom metansulfonske kiseline da bi se obrazovao metansulfonatni derivat A.4. Potrebni reakcioni uslovi kao takvi su poznati stručnjaku iz odgovarajuće oblasti. Prvenstveni rastvarači su halogenovani ugljovodonici, kao što je, na primer, dihlorometan. Podesne reakcione temperature se normalno nalaze u opsegu od 0 do 30°C.
Reakcioni rastvor koji sadrži metansulfonatni derivat A.4, ili prečišćeni metansulfonatni derivat A.4, rastvoren u podesnom rastvaraču, reaguje sa aminom H - NR<X>R<2>da bi se dobio krajnji proizvod A.5 i onda se eventualno prečišćava. Ako amin H - NR<*>R<2>ima drugu primarnu ili sekundarnu amino funkciju, onda se ona prvenstveno prethodno štiti sa zaštitnom grupom koja se može ponovo odvojiti kada se reakcija završi, primenom metoda koji su poznati iz literature. Ovako dobijeni proizvod se može konvertovati, na primer, u so koja se dobija reakcijom sa odgovarajućom kiselinom. Prvenstveni molski odnos derivata A.4 i amino jedinjenja je u opsegu od 1.5:1 do 1:1.5. Podesni rastvarači su dimetilformamid ili etar, kao što je, na primer, tetrahidrofuran, uključujući i njegove smeše.
Reakcija da bi se dobio proizvod A.5 se prvenstveno vrši u temperaturskom opsegu od oko 20 do 90°C.
Prema reakcionoj šemi B halogeno jedinjenje B.2 reaguje sa alkinskim jedinjenjem B.l u molskom odnosu od oko 1.5:1 do 1:1.5 pod atmosferom zaštitnog gasa u prisustvu podesnog paladijumskog katalizatora, podesne baze i bakar(i)jodida, u podesnom rastvaraču. Detalji podesnih reakcionih uslova, uključujući katalizatore, baze i rastvarače, mogu se naći u opisu reakcione šeme A.
Dobijeno alkinsko jedinjenje B.3 reaguje sa hloridom metansulfonske kiseline direktno ili posle prethodnog prečišćavanja da bi se obrazovao metansulfonatni derivat B.4. Potrebni reakcioni uslovi se ponovo mogu naći u opisu koji se odnosi na reakcionu šemu A.
Reakcioni rastvor koji sadrži metansulfonatni derivat B.4, ili prečišćeni metansulfonatni derivat B.4 rastvoren u podesnom rastvaraču reaguje sa aminom H - NR<X>R<2>da bi se dobio krajnji proizvod B.5, koji se onda eventualno prečišćava. Još jednom važe primedbe koje se odnose na reakcionu šemu A.
Prema dodatnoj reakcionoj šemi C halogeno jedinjenje Cl reaguje direktno sa alkinskim jedinjenjem C.2 u molskom odnosu od oko 1.5:1 do 1:1.5 pod atmosferom zaštitnog gasa u prisustvu podesnog paladijumskog katalizatora, podesne baze i bakar(I)jodida, u podesnom rastvaraču da bi se dobio proizvod C.3. Detalji podesnih reakcionih uslova, uključujući katalizatore, baze i rastvarače mogu se naći u opisu reakcione šeme A.
Alternativni metod sinteze je prikazan na reakcionoj šemi D. Prema njoj ovo halogeno jedinjenje D.2 reaguje direktno sa alkinskim jedinjenjem D.l u molskom odnosu od oko 1.5:1 do 1:1.5 pod atmosferom zaštitnog gasa u prisustvu podesnog paladijumskog katalizatora, podesne baze i bakar(I)jodida, u podesnom rastvaraču da bi se obrazovao proizvod D.3. Još jednom, detalji podesnih reakcionih uslova, uključujući katalizatore, baze i rastvarače mogu se naći u opisu reakcione šeme A.
Reakcije prema šemama A, B, C i D mogu se izvršiti posebno prvenstveno sa odgovarajućim jodo jedinjenjima A.1, B.2, Cl i D.2. U slučaju da Hal označava brom u jedinjenjima A.1, B.2, Cl i D.2, onda se ona prvenstveno prethodno konvertuju u odgovarajuće jodo jedinjenje. Posebno prvenstven proces je Aril - Finkelsteinova reakcija (Klapars, Artis; Buchwald, Stephen L. Bakar - Catalvzed Halogen Exchange in Aril Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction. Journal of the American Chemical Societv (2002), 124(50), 14844-14845). Tako, na primer, halogeno jedinjenje A.1, B.2, Cl odn. D.2 može reagovati sa natrijum jodidom u prisustvuA? N'-dimetil - etilendiamina i bakar(I)jodida u podesnom rastvaraču da bi se dobilo odgovarajuće jodo jedinjenje. Prvenstveni molski odnos halogenog jedinjenja i natrijum jodida je 1:1.8 do 1:2.3.
N, N'-dimetil - etilendiamin se prvenstveno koristi u molskom odnosu od 10 do 30 mol% bazirano na halogenom jedinjenju A.1, B.2, Cl ili D.2. Prvenstvene količine bakar(I)jodida su u opsegu od 5 do 20 mol% bazirano na halogenom jedinjenju A.1, B.2, Cl ili D.2. Podesni rastvarač je, na primer, 1,4 - dioksan. Podesne reakcione temperature su u opsegu od oko 20 do 110°C Reakcija se u suštini završava posle 2 do 72 sata.
Jedinjenja prema pronalasku mogu se prvenstveno takođe dobiti primenom metoda koji su opisani u narednim primerima, koji se mogu kombinovati sa metodama koje su poznate stručnjacima iz odgovarajuće oblasti, na primer iz literature.
Stereoizomerna jedinjenja formule (I) u principu se mogu izdvojiti uobičajenim metodama. Dijastereomeri se mogu izdvojiti na osnovu njihovih različitih fiziko - hemijskih svojstava, npr. frakcionom kristalizacijom iz podesnih rastvarača, tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom ili stubnom hromatografijom, korišćenjem hiralnih ili prvenstveno nehiralnih stacionarnih faza.
Racemati pokriveni opštom formulom (I) mogu biti razdvojeni, na primer, sa HPLC na podesne hiralne stacionarne faze (npr. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemati koji sadrže bazne ili kiselinske funkcije mogu biti takođe razdvojeni preko dijastereomernih, optički aktivnih soli koje se dobijaju reakcijom sa optički aktivnom kiselinom, na primer (+) ili (-) - vinskom kiselinom, (+) ili (-) - diacetil vinskom kiselinom, (+) ili (-) - monometil tartratom ili (+) - kamforsulfonskom kiselinom, ili optički aktivnom bazom, na primer sa (R) - (+) -1 - feniletilaminom, (S) - (-) -1 - feniletilaminom ili (S) - brucinom.
Prema uobičajenom metodu razdvajanja izomera, racemat jedinjenja opšte formule (I) reaguje sa jednom od napred navedenih optički aktivnih kiselina ili baza u ekvimolarnim količinama u rastvaraču i to rezultuje njihovim kristalnim, dijastereomernim optički aktivnim solima koje se razdvajaju na osnovu njihovih različitih rastvorljivosti. Ova reakcija se može izvršiti u bilo kom tipu rastvarača koji obezbeđuje da oni ispolje dovoljne razlike u pogledu rastvorljivosti soli. Prvenstveno se koriste metanol, etanol ili njihove smeše, na primer, u zapreminskom odnosu od 50:50. Onda se svaka od optički aktivnih soli rastvori u vodi, pažljivo se neutrališe sa bazom kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat, ili sa podesnom kiselinom, npr. sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom ili vodenim rastvorom metansulfonske kiseline, i na ovaj način se dobija odgovarajuće slobodno jedinjenje u (+) ili ( -) obliku.
Sami (R) ili (S) enantiomeri ili smeša dva optički aktivna dijastereomerna jedinjenja obuhvaćena opštom formulom I mogu se takođe dobiti izvođenjem napred opisanih sinteza sa podesnim reakcionim komponentama u (R) ili (S) konfiguraciji.
Kao što je već navedeno, jedinjenja formule (I) se mogu prevesti u odgovarajuće soli, a za farmaceutsku primenu naročito u svoje fiziološki i farmakološki prihvatljive soli. Sa jedne strane, ove soli mogu biti prisutne kao fiziološki i farmakološki prihvatljive adicione kisele soli jedinjenja formule (I) sa neorganskim ili organskim kiselinama. Sa druge strane, u slučaju kiselinski vezanog vodonika, jedinjenje formule (I) se takođe može prevesti reakcijom sa neorganskim bazama u fiziološki i farmakološki prihvatljive soli sa katjonima alkalnih ili zemnoalkalnih metala, kao što je protiv-jon. Kiselinske adicione soli mogu se dobiti, na primer, korišćenjem hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, fumarne kiseline, ćilibarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline ili maleinske kiseline. Pored toga mogu se koristiti i smeše napred navedenih kiselina. Da bi se dobile soli alkalnih i zemnoalkalnih metala jedinjenja formule (I) sa kiselinski vezanim vodonikom prvenstveno se koriste hidroksidi i hidridi alkalnih i zemnoalkalnih metala, pri čemu su prvenstveni hidroksidi i hidridi alkalnih metala, a posebno natrijuma i kalijuma, a natrijum i kalijum hidroksid su najpoželjniji.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku uključujući i njihove fiziološki prihvatljive soli su delotvorna kao antagonisti MCH receptora, a posebno MCH -1 receptora, i pokazuju dobar afinitet u studijama vezivanja MCH receptora. Farmakološki sistemi za testiranje MCH - antagonističkih svojstava opisani su u sledećem eksperimentalnom delu.
Kao antagonisti MCH receptora, jedinjenja prema pronalasku su prvenstveno podesna kao farmaceutski aktivne supstance za prevenciju i/ili lečenje simptoma i/ili bolesti izazvanih sa MCH ili na neki drugi način uzročno povezanih sa MCH. Jedinjenja prema pronalasku generalno imaju malu toksičnost, dobro se apsorbuju oralnim putem i imaju intracerebralnu tranzitivnost, a posebno mogućnost pristupa mozgu.
Zbog toga su MCH antagonisti koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku posebno podesni kod sisara, kao što su na primer pacovi, miševi, zamorčići, zečevi, psi, mačke, ovce, konji, svinje, goveda, majmuni, kao i ljudi za lečenje i/ili prevenciju simptoma i/ili bolesti izazvanih sa MCH ili na neki drugi način uzročno povezanih sa MCH.
Bolesti izazvane sa MCH ili na drugi način uzročno povezane sa MCH su pre svega poremećaji metabolizma, kao što je na primer gojaznost, i poremećaji ishrane, kao što je na primer bulimija, uključujući i bulimiju nervozu. Indikacija gojaznosti naročito obuhvata egzogenu gojaznost, hiperinsulinsku gojaznost, hiperplazmičnu gojaznost, hiperfizealnu adipoznost, hipoplazmičnu gojaznost, hipotirodnu gojaznost, hipotalamusnu gojaznost, simptomatsku gojaznost, infantilnu gojaznost, gojaznost gornjeg dela tela, alimentarnu gojaznost, hipogonadalnu gojaznost, centralnu gojaznost. Ovaj skup indikacija takođe obuhvata i kaheksiju, anoreksiju i hiperfagiju.
Jedinjenja prema pronalasku mogu biti posebno podesna za smanjenje gladi, smanjenje apetita, kontrolu ponašanja pri ishrani i/ili indukciju osećaja sitosti.
Pored toga, bolesti izazvane sa MCH ili na drugi način uzročno povezane sa MCH takođe obuhvataju i hiperlipidemiju, celulitis, akumulaciju masti, malignu mastocitozu, sistemsku mastocitozu, emocionalne poremećaje, afektivne poremećaje, depresiju, stanja anksioznosti, reproduktivne poremećaje, poremećaje memorije, oblike demencije i hormonske poremećaje.
Jedinjenja prema pronalasku su takođe podesna kao aktivne supstance za prevenciju i/ili lečenje drugih bolesti i/ili poremećaja, a posebno onih koji prate gojaznost, kao što su, na primer, dijabetes, dijabetes melitus, a posebno tip II dijabetesa, hiperglikemija, a posebno hronična hiperglikemija, dijabetične komplikacije uključujući dijabetičnu retinopatiju, dijabetičnu neuropatiju, dijabetičnu nefropatiju itd., rezistenciju na insulin, patološku toleranciju glikoze, encelofaloragiju, srčanu insuficijenciju, kardiovaskularne bolesti, a posebno arteriosklerozu i povišeni krvni pritisak i gonitis.
MCH antagonisti i formulacije prema pronalasku mogu se prvenstveno koristiti u kombinaciji sa terapijskom dijetom, kao što je na primer dijeta pri lečenju dijabetesa, i vežbama.
Sledeći skup indikacija za koje su jedinjenja prema pronalasku prvenstveno podesna je prevencija i/ili lečenje poremećaja mokrenja, kao što su, na primer, urinarna inkontinencija, hiperaktivna bešika, urgencija, nikturija, enureza, pri čemu hiperaktivna bešika i urgencija mogu ili ne moraju biti povezani sa benignom hiperplazijom prostate.
Doziranje koje je potrebno da bi se postigao takav efekat je obično intravensko ili subkutano, od 0.001 do 30 mg/kg telesne težine, a prvenstveno od 0.01 do 5 mg/kg telesne težine i oralnim ili nazalnim putem ili inhalacijom, od 0.01 do 50 mg/kg telesne težine, a prvenstveno od 0.1 do 30 mg/kg telesne težine, uvek jednom do 3 puta dnevno.
Za ovu svrhu, jedinjenja formule I dobijena prema pronalasku mogu biti formulisana, eventualno zajedno sa drugim aktivnim supstancama kao što je opisano u nastavku, zajedno sa jednom ili više fiziološki prihvatljivih pomoćnih materija, uobičajenih inertnih nosača i/ili razređivača, npr. sa kukuruznim škrobom, laktozom, glikozom, mikrokristalnom celulozom, magnezijum stearatom, polivinilpirolidonom, limunskom kiselinom, vinskom kiselinom, vodom, vodom/etanolom, vodom/glicerolom, vodom/sorbitolom, vodom/polietilen glikolom, propilen glikolom, cetilstearil alkoholom, karboksimeitlcelulozom ili masnim supstancama, kao što je parafin ili njihove podesne smeše, da bi se napravili uobičajeni galenski preparati, kao što su obične ili prevučene tablete, kapsule, praškovi, granule, rastvori, emulzije, sirupi, aerosoli za inhalaciju, melemi ili supozitorije.
Osim farmaceutskih kompozicija pronalazak takođe obuhvata i kompozicije koje sadrže bar jedno alkinsko jedinjenje prema pronalasku i/ili so prema pronalasku, eventualno zajedno sa jednom ili više fiziološki prihvatljivih pomoćnih materija. Takve kompozicije takođe, na primer, mogu biti prehrambeni proizvodi koji mogu biti čvrsti ili tečni, u koje se inkorporira jedinjenje prema pronalasku.
Za napred navedene kombinacije kao dodatne aktivne supstance posebno je moguće koristiti one koje, na primer, pojačavaju terapeutsko dejstvo MCH antagonista prema pronalasku za jednu od napred navedenih indikacija i/ili koje omogućavaju smanjenje doza MCH antagonista prema pronalasku. Jedna ili više dodatnih aktivnih supstanci su prvenstveno izabrane između: aktivnih supstanci za lečenje dijabetesa,
aktivnih supstanci za lečenje dijabetičnih komplikacija,
aktivnih supstanci za lečenje gojaznosti, a prvenstveno drugačijih od MCH antagonista, aktivnih supstanci za lečenje povišenog krvnog pritiska,
aktivnih supstanci za lečenje hiperlipidemije uključujući arteriosklerozu,
aktivnih supstanci za lečenje artritisa,
aktivnih supstanci za lečenje stanja anksioznosti,
aktivnih supstanci za lečenje depresije.
Sada će napred navedene kategorije aktivnih supstanci biti detaljnije objašnjene pomoću primera.
Primeri aktivnih supstanci za lečenje dijabetesa su poboljšavači osetljivosti na insulin, poboljšavači lučenja insulina, bigvanidi, insulini, inhibitori a - glikozidaze, agonisti p3 adreno - receptora.
Poboljšavači osetljivosti na insulin obuhvataju pioglitazon i njegove soli (prvenstveno hidrohloride), troglitazon, roziglitazon i njegove soli (prvenstveno maleate), JTT- 501, GI-262570, MCC - 555, YM - 440, DRF - 2593, BM -13 -1258, KRP - 297, R -119702, GW -1929.
Poboljšavači lučenja insulina obuhvataju sulfoniluree, kao što su na primer tolbutamid, hloropropamid, tolzamid, acetoheksamid, gliklopiramid i njegove amonijumske soli, glibenklamid, gliklazid, glimepirid. Drugi primeri poboljšavača lučenja insulina su repaglinid, nateglinid, mitiglinid (KAD -1229) i JTT - 608.
Bigvanidi obuhvataju metformin, buformin i fenformin.
Insulini obuhvataju one dobijene od životinja, a posebno od goveda ili svinja, polusintetičke humane insuline koji se enzimski sintetišu iz insulina dobijenog od životinja, humani insulin dobijen genetskim inženjerstvom, npr. od Ešerihije koli ili kvasaca. Pored toga, izraz insulin takođe obuhvata i insulin - cink (sadrži 0.45 do 0.9 težinska procenta cinka) i protamin - insulin - cink koji se može dobiti od cink hlorida, protamin sulfata i insulina. Insulin se takođe može dobiti od fragmenata ili derivata insulina (na primer INS -1, itd.).
Insulin može takođe obuhvatati različite vrste, npr. u pogledu početka dejstva ili trajanja dejstva ("ultra brzi tip dejstva", "brzi tip dejstva", "dvofazni tip", "srednje brzi tip", "tip produženog dejstva", itd.), koji se biraju u zavisnosti od patološkog stanja pacijenta.
Inhibitori a - glikozidaze obuhvataju akarbozu, vogliboz, miglitol, emiglitat.
Agonisti p3adreno receptora obuhvataju AJ - 9677, BMS -196085, SB - 226552, AZ40140.
Aktivne supstance za lečenje dijabetesa koje su drugačije od onih napred navedenih obuhvataju ergoset, pramlintid, leptin, BAY - 27 - 9955, kao i inhibitore glikogen fosforilaze, inhibitore sorbitol dehidrogenaze, inhibitore protein tirozin fosfataze 1B, inhibitore dipeptidil proteaze, glipazid, gliburid.
Aktivne supstance za lečenje dijabetičnih komplikacija obuhvataju, na primer, inhibitore aldoze reduktaze, inhibitore glikacije i inhibitore protein kinaze C.
Inhibitori aldoze reduktaze su, na primer, tolrestat, epalrestat, imirestat, zenarestat, SNK-860, zopolrestat, ARI - 50i, AS - 3201.
Primer inhibitora glikacije je pimagedin.
Inhibitori protein kinaze C su, na primer, NGF, LY - 333531.
Aktivne supstance drugačije od onih koje su napred navedene za lečenje dijabetičnih komplikacija obuhvataju alprostadil, tiaprid hidrohlorid, cilostazol, meksiletin hidrohlorid, etil ejkozapentat, memantin, pimagedin (ALT - 711).
Aktivne supstance za lečenje gojaznosti, a prvenstveno drugačije od MCH antagonista, obuhvataju inhibitore lipaze i anorektike.
Prvenstveni primer inhibitora lipaze je orlistat.
Primeri prvenstvenih anorektika su fentermin, mazindol, deksfenfluramin, fluoksetin, sibutramin, bajamin, (S) - sibutramin, SR -141716, NGD - 95 -1.
Aktivne supstance drugačije od onih napred navedenih za lečenje gojaznosti obuhvataju lipstatin.
Pored toga, za svrhe ove prijave aktivne supstance iz grupe aktivnih supstanci protiv gojaznosti takođe obuhvataju i anorektike od kojih treba navesti P3agoniste, tiromimeticke aktivne supstance i NPY antagoniste. Skup aktivnih supstanci protiv gojaznosti/anorektika koji su ovde prvenstveni je proširen sa sledećom dodatnom listom kao primerima: fenilpropanolamin, efedrin, pseudoefedrin, fentermin, agonist holecistokinina (koji se u nastavku označava sa CCK-A), inhibitor reapsopcije monoamina (kao što je, na primer, sibutramin), simpatomimetičke aktivne materije, serotonergijske aktivne materije (kao što su, na primer, deksfenfluramin ili fenfluramin), antagonist dopamina (kao što je, na primer, bromokriptin), agonist ili mimetik receptora hormona stimulatora melanocita, analog hormona stimulatora melanocita, antagonist kanabinoidnog receptora, MCH antagonist, OB protein (koji se u nastavku naziva leptin), analog leptina, agonist receptora leptina, antagonist galanina, inhibitor GI lipaze ili reduktor (smanjivač) GI lipaze (kao stoje na primer orlistat). Drugi anorektici obuhvataju agoniste bombesina, dehidroepiandrosteron ili njegove analoge, agoniste i antagoniste glikokortikoidnog receptora, antagoniste receptora oreksina, antagoniste vezivanja urokortinskog proteina, agoniste receptora peptida -1 sličnog glikagonu, kao što je, na primer, eksendin i cilijarni neurotrofni faktori, kao što su, na primer, aksokini.
Aktivne supstance za lečenje povišenog krvnog pritiska obuhvataju inhibitore enzima koji vrši konverziju angiotenzina, antagoniste kalcijuma, otvarače kanala za kalijum i antagoniste angiotenzina II.
Inhibitori enzima koji vrši konverziju angiotenzina obuhvataju kaptopril, enalapril, alacepril, delapril (hidrohlorid), lizinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temokapril, trandolapril, manidipin (hidrohlorid).
Primeri antagonista kalcijuma su nifedipin, amlodipin, efonidipin, nikardipin.
Otvarači kanala za kalijum obuhvataju levkromakalim, L- 27152, AL0671, NIP-121.
Antagonisti angiotenzina II obuhvataju telmizartan, lozartan, kandezartan cileksetil, valzartan, irbezartan, CS - 866, E4177.
Aktivne supstance za lečenje hiperlipidemije uključujući arteriosklerozu obuhvataju inhibitore HMG - CoA reduktaze, fibratna jedinjenja.
Inhibitori HMG - CoA reduktaze obuhvataju pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD - 4522 i njihove soli.
Fibratna jedinjenja obuhvataju bezafibrat, klinofibrat, klofibrat i simfibrat.
Aktivne supstance za lečenje artritisa obuhvataju ibuprofen.
Aktivne supstance za lečenje stanja anksioznosti obuhvataju hlordiazepoksid, diazepam, oksozolam, medazepam, kloksazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, fludiazepam.
Aktivne supstance za lečenje depresije obuhvataju fluoksetin, fluvoksamin, imipramin, paroksetin, sertralin.
Doziranje ovih aktivnih supstanci obično iznosi od 1/5 najmanje normalne preporučene doze do 1/1 normalno preporučene doze.
U sledećem primeru izvođenja pronalazak se takođe odnosi na primenu najmanje jednog karboksamidnog jedinjenja prema pronalasku i/ili soli prema pronalasku za dejstvo na ponašanje kod sisara pri ishrani. Ova primena je posebno bazirana na činjenici da jedinjenja prema pronalasku mogu biti podesna za smanjenje gladi, smanjenje apetita, kontrolu ponašanja pri jelu i/ili indukovanje osećaja sitosti. Na ponašanje pri ishrani ona prvenstveno utiču tako da se smanji unošenje hrane. Stoga se jedinjenja prema pronalasku prvenstveno koriste za smanjenje telesne težine. Druga primena prema pronalasku je prevencija povećanja telesne težine, na primer kod osoba koje su prethodno već preduzele korake za smanjenje težine i koje su zainteresovane za održavanje te smanjene telesne težine. Prema ovom primeru izvođenja to je prvenstveno neterapeutska primena. Takva neterapeutska primena, na primer, može biti kozmetička primena, na primer, za promenu spoljašnjeg izgleda, ili primena za poboljšanje opšteg zdravstvenog stanja. Jedinjenja prema pronalasku se prvenstveno primenjuju neterapeutski kod sisara, a posebno kod ljudi koji ne pate od bilo kakvih dijagnositkovanih poremećaja ishrane, niti dijagnostikovane gojaznosti, bulimije, dijabetesa i/ili poremećaja pri mokrenju, a posebno urinarne inkontinencije. Jedinjenja prema pronalasku su prvenstveno podesna za neterapeutsku primenu kod ljudi čiji BMI (indeks telesne mase) koji je definisan kao njihova telesna težina u kilogramima podeljena sa njihovom visinom (u metrima) na kvadrat je manji od 30, a posebno od 25.
Primeri koji slede su namenjeni za ilustraciju pronalaska:
Preliminarne napomene
Za dobijena jedinjenja su po pravilu određeni IR, - NMR i/ili maseni spektar. Ukoliko nije drugačije navedeno Rf vrednosti su određene korišćenjem unapred pripremljenih 60TLC ploča F254sa silika gelom (E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714) bez komornog zasićenja. Dobijene Rf vrednosti pod zaglavljem aloks su određene korišćenjem unapred pripremljenih 60 TLC ploča F254sa aluminijum oksidom (E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05713) bez komornog zasićenja. Odnosi dati za eluente se odnose na zapreminske jedinice rastvarača0kome se radi. Zapreminske jedinice za NH3se odnose na koncentrovani rastvor NH3u vodi. Za hromatografsko prečišćavanje je korišćen silika gel koji je proizveo Millipore (MATREX™, 35 - 70 my). Za hromatografsko prečišćavanje je korišćen aloks (E. Merck, Darmstadt, aluminijum oksid 90 standardizovani, 63 - 200 nm, Item no. 1.01097.9050). Specifikovani HPLC podaci su izmereni za parametre koji su navedeni u nastavku: Stubovi za analize: zorbaks stub (Agilent Technologies), SB (stabilna veza) - C18; 3.5 um; 4.6 x 75 mm; temperatura stuba: 30°C; protok: 0.8 mL/min; zapremina ubrizgavanja: 5 liL; detekcija na 254 nm (metodi A i B).
Symmetry 300 (Vodaš), 3.5 Lim; 4.6 x 75 mm; temperatura stuba: 30°C; protok: 0.8 mL/min; zapremina ubrizgavanja: 5 uL; detekcija na 254 nm (metod C)
Metod A: voda: acetonitril: mravlja kiselina od 9:1:0.01 prema 1:9:0.01 tokom 9 min
Metod B: voda: acetonitril: mravlja kiselina od 9:1:0.01 prema 1:9:0.01 tokom 4 min, zatim 6 min 1:9:0.01
Metod C: voda: acetonitril: mravlja kiselina od 9:1:0.01 prema 1:9:0.01 tokom 4 min, zatim 6 min 1:9:0.01
Preparativni stub: zorbaks stub (AgilentTechnologies), SB (Stable Bond) - C18; 3.5 tim; 30 x 100 mm; temperatura stuba: sobna temperatura; protok: 30 mL/min; detekcija na 254 nm.
Kod prečišćavanja preparativnom HPLC po pravilu su korišćeni isti gradijenti koji su bili korišćeni za prikupljanje analitičkih HPLC podataka.
Dobijeni proizvodi su sakupljeni uz kontrolu mase, frakcije koje su sadržale proizvod su pomešane i osušene hlađenjem.
Ukoliko nema specifične informacije o konfiguraciji, nije jasno da li se radi o čistim enantiomerima ili je došlo do parcijalne ili čak kompletne racemizacije.
Napred i u nastavku se koriste sledeće skraćenice:
Opšti eksperimentalni metod I (Sonogašira kuplovanja)
Pod atmosferom argona dodati su podesni paladijumski katalizator (npr. Pd(PPh3)4(5 mol%), Pd(PPh3)2Cl2(5 mol%), Pd(CH3CN)Cl2(5 mol%) ili Pd(dppf)Cl2(5 ili 10 mol%)), podesna baza
(npr. cezijum karbonat (1.5 ekv.) ili trietilamin (1.5 ekv.)) i Cul (5 ili 10 mol%) jedan za drugim rastvoru aril ili heteroaril jodida ili bromida (1.0 ekv.) i alkina (1.05 ekv.) u THF ili DMF. Reakcioni rastvor je mešan na ST do 90°C između 2 - 24 h, filtriran je i rastvarač je odstranjen i. vac. Dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom ili prečišćavanjem primenom
HPLC-MS.
Opšti eksperimentalni metod II (razmena brom - jod)
Nal (2.0 ekv.), N, N' - dimetil - etilendiamin (0.2 ekv.) i Cul (0.1 ekv.) su dodati jedan za drugim rastvoru aril ili heteroaril bromida (1.0 ekv.) u 1,4 - dioksanu pod argonom. Reakciona smeša je mešana 2 - 72 h na ST do 110°C, pa je onda razblažena sa NH3. Vodena faza je ekstrahovana sa DCM, organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac. Ukoliko je bilo potrebno, dalje prečišćavanje se izvršeno stubnom hromatografijom.
Primer 1
Dietil - (2 - {4 - [5 - (4 - metoksi - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - amin
la [2 - (4 - bromo - fenoksi) - etil] - dietil - amin
Suspenzija 31.4 g (178 mmol) 4 - bromofenola, 30.6 g (178 mmol) (2 - hloro - etil) - dietil - amina (upotrebljenog u obliku hidrohlorida) i 61.5 g (445 mmol) K2CO3u 300 mL DMF je zagrevana 8 h na 80°C. Rastvarač je uparen i. vac, ostatak je pomešan sa vodom, pa je vodena faza kompletno ekstrahovana sa EtOAc, zatim su pomešane organske faze ponovo isprane sa vodom i osušene preko MgSC>4. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH390:10:1).
Prinos: 28.0 g (58% teorijskog)
Ci2H18BrNO (M = 272.187)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 272/274 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 272/274 Rf vrednost: 0.25 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH390:10:1)
lb Dietil - [2 - (4 - trimetilsilaniletinil - fenoksi) - etil] - amin
Pod atmosferom azota smeša 5.44 g (20 mmol) [2 - (4 - bromo - fenoksi) - etil] - dietil - amina, 3.11 mL (22 mmol) etinil - trimetil - silana, 462 mg (0.4 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma, 76 mg (0.4 mmol) Cul u 50 mL piperidina je zagrevana 21 h na 70°C. Rastvarač je izdestilovan i. vac, ostatak je stavljen u vodu, pa je kompletno ekstrahovan sa EtOAc i osušen preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5).
Prinos: 1.4 g (24% teorijskog)
<C>i7H27NOSi (M = 289.497)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 290 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 290 Rf vrednost: 0.67 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5).
lc Dietil - [2 - (4 - etinil - fenoksi) - etil] - amin
Pod atmosferom azota rastvor 1.4 g (4.8 mmol) dietil - [2 - (4 - trimetilsilaniletinil - fenoksi) - etil] - amina u 50 mL THF je pomešan sa 1.68 g (5.3 mmol) TBAF i mešan je preko noći na ST. Rastvarač je izdestilovan i. vac., ostatak je stavljen u vodu, pa je kompletno ekstrahovan sa EtOAc i osušen je preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen na silika gelu (EtOAc/MeOH 95:5).
Prinos: 0.5 g (47% teorijskog)
Ci 4H19NO (M = 217.314)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 218 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 218
Rfvrednost: 0.46 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5)
ld {2 - [4 - (5 - bromo - piridin - 2 - iletinil) - fenoksi] - etil} - dietil - amin Smeša 500 mg (2.30 mmol) dietil - [2 - (4 - etinil - fenoksi) - etil] - amina, 545 mg (2.30 mmol) 2, 5 - dibromopiridina, 161 mg (0.23 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma, 13 mg (0.07 mmol) Cul, 2 mL etildiizopropilamina i 2 mL diizopropilamina u 50 mL DMF je zagrevana 20 h na 100°C pod atmosferom azota. Rastvarač je izdestilovan i. vac, ostatak je stavljen u vodu, pa je kompletno ekstrahovan sa EtOAc i osušen preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5).
Prinos: 200 mg (23% teorijskog)
<C>19H2iBrN20 (M = 373.296)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 373/375 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 373/375 Rf vrednost: 0.50 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH390:10:1)
le Dietil - (2 - {4 - [5 - (4 - metoksi - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - amin Smeša 200 mg (0.54 mmol) {2 - [4 - (5 - bromo - piridin - 2 - iletinil) - fenoksi] - etil} - dietil - amina, 163 mg (1.07 mmol) 4 - metoksi - fenilborne kiseline, 31 mg (0.03 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma i 0.27 mL 2 M vodenog rastvora Na2C03u 5 mL 1,4- dioksana je zagrevana 20 h na
110°C pod atmosferom azota. Rastvarač je izdestilovan i. vac, ostatak je stavljen u vodu, pa je kompletno ekstrahovan sa EtOAc i osušen preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5). Frakcije proizvoda su uparene, ostatak je rastrljan sa dietil etrom, zatim je isisan i ispran sa diizopropiletrom.
Prinos: 30 mg (14% teorijskog)
C26H28N202 (M = 400.525)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 401 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 401
Rfvrednost: 0.46 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5)
Primer 1.1
Dietil - (2 - {4 - [5 - (2 - metoksi - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - amin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru le od 200 mg (0.54 mmol) {2 - [4 - (5 - bromo - piridin - 2 - iletinil) - fenoksi] - etil} - dietil - amina i 163 mg (1.07 mmol) 2 - metoksi - fenilborne kiseline.
Prinos: 40 mg (14% teorijskog)
C26H28N202 (M = 400.525)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 401 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 401 Rf vrednost: 0.23 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5)
Primer 1.2
(2 - {4 - [5 - (4 - etoksi - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - dietil - amin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru le od 200 mg (0.54 mmol) {2 - [4 - (5 - bromo - piridin - 2 - iletinil) - fenoksi] - etil} - dietil - amina i 178 mg (1.07 mmol) 4 - etoksi - fenilborne kiseline.
Prinos: 83 mg (37% teorijskog)
C27<H>30<N>2O2(M = 414.552)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 414 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 414 Rf vrednost: 0.26 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5)
Primer 1.3
(2 - {4 - [5 - (3,4 - difluoro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - dietil - amin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru le od 200 mg (0.54 mmol) {2 - [4 - (5 - bromo - piridin - 2 - iletinil) - fenoksi] - etil} - dietil - amina i 169 mg (1.07 mmol) 3,4 - difluoro - fenilborne kiseline.
Prinos: 35 mg (16% teorijskog)
C25<H>24F2N2O (M = 406.480)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 407 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 407 Rf vrednost: 0.34 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5)
Primer 1.4
(2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - dietil - amin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru le od 200 mg (0.54 mmol) {2 - [4 - (5 - bromo - piridin - 2 - iletinil) - fenoksi] - etil} - dietil - amina i 167 mg (1.07 mmol) 4 - hloro - fenilborne kiseline.
Prinos: 51 mg (24% teorijskog)
C25<H>25C1N2° (M = 404.944)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 405/407 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 405/407 Rf vrednost: 0.26 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5)
Primer 1.5
Dietil - (2 - {4 - [5 - (4 - metoksi - fenil) - pirimidin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - amin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru ld od 434 mg (2.0 mmol) dietil - [2 - (4 - etinil - fenoksi) - etil] - amina i 441 mg (2.0 mmol) 2 - hloro - 5 - (4 - metoksi - fenil) - pirimidina.
Prinos: 100 mg (13% teorijskog)
C25H27N3O2 (M = 401.513)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 402 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 402 Rf vrednost: 0.65 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH390:10:1)
Primer 1.6
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin
1.6a 1 - [2 - (4 - jodo - fenoksi) - etil] - pirolidin
Suspenzija 22 g (100 mmol) 4 - jodofenola, 17 g (100 mmol) 1 - (2 - hloro - etil) - pirolidina (upotrebljenog u obliku hidrohlorida) i 55.3 g (400 mmol) K2C03u 400 mL DMF je mešana 48 h na ST. Rastvarač je uparen i. vac., pa je ostatak pomešan sa vodom, zatim je vodena faza kompletno ekstrahovana sa EtOAc, pomešane organske faze su isprane sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl i osušene preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH385:15:1.5).
Prinos: 18.0 g (57% teorijskog)
Ci2H16INO (M = 317.172)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 318 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 318 Rf vrednost: 0.59 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH380:20:2)
1.6b 1 - [2 - (4 - trimetilsilaniletinil - fenoksi) - etil] - pirolidin
Pod atmosferom azota 7.0 mL (49.5 mmol) etinil - trimetil - silana je polako dodato smeši 14.3 g (45 mmol) 1 - [2 - (4 - jodo - fenoksi) - etil] - pirolidina, 1.04 g (0.9 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma i 171 mg (0.4 mmol) Cul u 140 mL piperidina (egzotermna reakcija), pa je mešano 30 minuta. Rastvarač je izdestilovan i. vac, ostatak je stavljen u vodu , zatim je kompletno ekstrahovan sa EtOAc i osušen preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5).
Prinos: 12.8 g (99% teorijskog)
<c>17H25NOSi (M = 287.481)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 288 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 288 Rf vrednost: 0.42 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH390:10:1)
1.6c 1 - [2 - (4 - etinil - fenoksi) - etil] - pirolidin
Pod atmosferom azota rastvor 12.8 g (44.5 mmol) 1 - [2 - (4 - trimetilsilaniletinil - fenoksi) - etil] - pirolidina u 200 mL THF je pomešan sa 15.5 g (49.0 mmol) TBAF i mešan je 3 h na ST. Rastvarač je izdestilovan i. vac, ostatak je stavljen u EtOAc, pa je organska faza isprana sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl i osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, proizvod je dalje reagovao bez prečišćavanja.
Prinos: 9.6 g (100% teorijskog)
C14H17NO (M = 215.298)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 216 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 216
R{ vrednost: 0.76 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH380:20:2)
1.6d 5 - bromo - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin Smeša 9.6 g (44.6 mmol) 1 - [2 - (4 - etinil - fenoksi) - etil] - pirolidina, 10.6 g (44.6 mmol) 2,5 - dibromopiridina, 626 mg (0.9 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma, 170 mg (0.9 mmol) CuCl i 12.6 mL diizopropilamina u 500 mLTHF je zagrevana 3 h na 40°C pod atmosferom argona. Rastvarač je izdestilovan i. vac., ostatak je stavljen u EtOAc, pa je organska faza isprana sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom NaCl i osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH390:10:1).
Prinos: 8.9 g (54% teorijskog)
<C>19H19BrN20 (M = 371.280)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 371/373 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 371/373 Rf vrednost: 0.47 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH390:10:1)
1.6e 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin Smeša 2.97 g (8.0 mmol) 5 - bromo - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridina, 2.50 g (16.0 mmol) 4 - hloro - fenilborne kiseline, 462 mg (0.4 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma i 8.0 mL 2M vodenog rastvora Na2C03u 100 mL 1,4 - dioksana je zagrevana 4 h na 100°C pod atmosferom argona. Rastvarač je izdestilovan i. vac, ostatak je mešan sa vodom/EtOAc (1/1, v/v), zatim je isisan kroz filter od staklenih vlakana, a onda je organska faza isprana sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl i osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (aloks, cyc/EtOAc 2:1). frakcije proizvoda su uparene, ostatak je rastrljan sa dietil etrom, pa je isisan i ispran sa dietil etrom.
Prinos: 1.95 g (60% teorijskog)
C25H23C1N20 CM = 402.928)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 403/405 Utvrđeno: molski maksimum (M+H) +: 403/405 Rf vrednost: 0.47 (aloks, cyc/EtOAc 2:1)
Primer 1.7
5 - (4 - fluoro - fenil) - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 1.6e od 297 mg (0.8 mmol) 5 - bromo - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridina i 224 mg (1.6 mmol) 4 - fluoro - fenilborne kiseline.
Prinos: 37 mg (12% teorijskog)
C25H23FN2O (M = 386.473)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 387 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 387 Rf vrednost: 0.41 (aloks, cyc/EtOAc 2:1)
Primer 1.8
5 - (4 - bromo - fenil) - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 1.6e od 297 mg (0.8 mmol) 5 - bromo - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridina i 321 mg (1.6 mmol) 4 - bromo - fenilborne kiseline. Prečišćavanje je izvršeno upotrebom neutralnog aloksa (Merck aluminijum oksid 90 standardizovan, 63 - 200 my; cyc/EtOAc 4:1). Ovako dobijeni proizvod je rekristalizovan iz EtOH.
Prinos: 40 mg (11% teorijskog)
c25H23BrN20 (M = 447.379)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 447/449 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 447/449 Rf vrednost: 0.45 (aloks, cyc/EtOAc 2:1)
Primer 1.9
2 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - 5 - (4 - trifluorometoksi - fenil) - piridin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 1.6e od 297 mg (0.8 mmol) 5 - bromo - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridina i 329 mg (1.6 mmol) 4 - trifluorometoksi - fenilborne kiseline. Prečišćavanje je izvršeno upotrebom neutralnog aloksa (Merck aluminijum oksid 90 standardizovan, 63 - 200my; cyc/EtOAc 4:1). Ovako dobijeni proizvod je mešan sa n - heksanom 1 isisan.
Prinos: 190 mg (53% teorijskog)
C26H23F3N202(M = 452.481)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 453 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 453 Rf vrednost: 0.46 (aloks, cyc/EtOAc 2:1)
Primer 1.10
2 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - 5 - (4 - metoksi - fenil) - piridin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 1.9 od 297 mg (0.8 mmol) 5 - bromo - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridina i 243 mg (1.6 mmol) 4 - metoksi - fenilborne kiseline.
Prinos: 115 mg (53% teorijskog)
C26<H>26N2O2(M = 398.509)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 399 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 399 Rf vrednost: 0.30 (aloks, cyc/EtOAc 2:1)
Primer 1.11
2 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - 5 - (4 - trifluorometil - fenil) - piridin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 1.9 od 297 mg (0.8 mmol) 5 - bromo - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridina i 304 mg (1.6 mmol) 4 - trifluorometil - fenilborne kiseline.
Prinos: 150 mg (43% teorijskog)
C26<H>23F3N2° (M = 436.481)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 437 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 437 Rf vrednost: 0.45 (aloks, cyc/EtOAc 2:1)
Primer 2
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin
2a 1 - (4 - bromo - benzil) - pirolidin
Rastvor 12.5 g (50 mmol) 4 - bromobenzilbromida je polako ukapan u rastvor 4.52 mL (55 mmol) pirolidina i 10.3 mL (60 mmol) etildiizopropilamina u 100 mLTHF i mešan je preko noći na ST. Talog je isfiltriran, pa je rastvarač odstranjen i. vac. Dobijen je proizvod u vidu svetlosmeđe tečnosti koji je dalje reagovao bez prečišćavanja.
Prinos: 9.0 g (75% teorijskog)
CnH14BrN (M = 240.145)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 241/243 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 241/243 Rf vrednost: 0.74 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH390:10:1)
2b 3 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - prop - 2 - in -1 - ol
Smeša 4.8 g (20.0 mmol) 1 - (4 - bromo - benzil) - pirolidina, 1.75 mL (30.0 mmol) propargilalkohola, 2.31 g (2.0 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma, 381 mg (2.0 mmol) Cul i 7.07 mL diizopropilamina u 100 mL acetonitrila je zagrevana 14 h na 60°C pod atmosferom argona. Rastvarač je izdestilovan i. vac., ostatak je stavljen u vodu, pa je kompletno ekstrahovan sa EtOAc i organska faza je osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5).
Prinos: 1.55 g (36% teorijskog)
C14H17NO (M = 215.298)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 216 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 216 Rf vrednost: 0.48 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH390:10:1)
2c 3 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - propan -1 - ol
Rastvor 1.65 g (7.66 mmol) 3 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - prop - 2 - in -1 - ola u 20 mL EtOH je pomešan sa 200 mg 10% Pd/C, pa je hidrogenovan u autoklavu na ST i 30 psi H2sve dok nije došlo do teorijske apsorpcije vodonika. Katalizator je isisan, a zatim je filtrat koncentrovan uparavanjem i ostatak je prečišćen na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1).
Prinos: 0.81 g (48% teorijskog)
C14H21NO (M = 219.330)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 220 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 220 Rfvrednost: 0.2 (silikagel, EtOAc/MeOH/NH390:10:1)
2d 3 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - propionaldehid
2.87 mL (35.56 mmol) piridina i 2.11 g (4.98 mmol) Dess - Martinovog perjodinana su dodati rastvoru 780 mg (3.56 mmol) 3 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - propan -1 - ola u 30 mL DCM. Reakciona smeša je mešana 4 h na ST, onda je dodata u 100 mL zasićenog vodenog rastvora NaHC03, pa je kompletno ekstrahovana saterc.butil metiletrom, organska faza je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl i osušena je preko Na2S04. Pošto su odstranjeni
desikant i rastvarač, sirovi proizvod je dalje reagovao bez prečišćavanja.
Prinos: 750 mg (97% teorijskog)
2e 1 - (4 - but - 3 - inil - benzil) - pirolidin
815 mg (4.2 mmol) dimetil (1 - diazo - 2 - okso - propil) - fosfonata je dodato smeši 760 mg (3.5 mmol) 3 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - propionaldehida i 970 mg (7.0 mmol) K2CO3u 100 mL suvog MeOH pod atmosferom argona i mešano je preko noći na ST. Reakciona smeša je razređena sa dietil etrom, pa je organska faza isprana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i osušena preko Na2SC*4. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH.3 95:5:0.5).
Prinos: 200 mg (27% teorijskog)
<C>15H19N (M = 213.325)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 214 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 214 Rf vrednost: 0.74 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH.3 95:5:0.5)
2f 5 - bromo - 2 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin Smeša 200 mg (0.94 mmol) 1 - (4 - but - 3 - inil - benzil) - pirolidin, 222 mg (0.94 mmol) 2,5 - dibromopiridina, 13.2 mg (0.02 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma, 3.6 mg (0.02 mmol) Cul i 0.27 mL diizopropilamina u 10 mLTHF je zagrevana 4 h na 40°C pod atmosferom argona. Reakciona smeša je razređena sa vodom, pa je kompletno ekstrahovana sa EtOAc, organska faza je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl i osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5).
Prinos: 110 mg (32% teorijskog)
<c>20H21BrN2(M = 369.308)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 369/371 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 369/371 Rf vrednost: 0.44 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5) 2g 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin Smeša 100 mg (0.27 mmol) 5 - bromo - 2 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridina, 85 mg (0.54 mmol) 4 - hloro - fenilborne kiseline, 15.7 mg (0.014 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma, 0.28 mL 2 M vodenog rastvora Na2C03u 10 mL 1,4 - dioksana je zagrevana 8 h na 100°C pod atmosferom argona. Rastvarač je izdestilovan i. vac., ostatak je stavljen u vodu, pa je kompletno ekstrahovan sa EtOAc i osušen preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen preko neutralnog aloksa (ICN Alumina N + 5% H2O; cvc/EtOAc 7:3). Frakcije proizvoda su uparene, ostatak je rastrljan sa PE i isisan.
Prinos: 12 mg (11% teorijskog)
C26H25CIN2(M = 400.956)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 401/403 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 401/403 Rf vrednost: 0.41 (aloks, cyc/EtOAc 7:3)
Primer 2.1
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (4 - piperidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin
2.1a 3 - (4 - hidroksimetil - fenil) - propionaldehid
10.5 mL (152.8 mmol) alilalkohola, 18.8 g (62.2 mmol) tetrabutilamonijum hlorid monohidrata, 12.8 g (152.8 mmol) NaHC03i 0.75 g (3.1 mmol) Pd(OAc)2su dodati rastvoru 15.0 g (62.2 mmol) 4 - jodobenzilalkohola u 100 mL DMF na ST pod N2atmosferom i reakcioni rastvor je zagrevan 3 h na 60°C. Rastvarač je odstranjen i. vac, ostatak je pomešan sa 250 mL EtOAc i 80 mL vode i isisan kroz filter od staklenih vlakana. Filtratu je dodato 80 mL NaCl rastvora, pa su faze razdvojene i organska faza je osušena preko MgS04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen stubnom hromatografijom na silika gelu (gradijent:
cyc/EtOAc 3:1 posle cyc/EtOAc 1:1).
Prinos: 7.43 g (72.7 % teorijskog)
C10<H>12°2(M = 164.206)
Izrač.: molski maksimum (M+H - H20)<+>: 147 Utvrđeno: molski maksimum (M+H - H20)<+>: 147
HPLC vreme retencije: 5.26 min (metod A)
2.1b (4 - but - 3 - inil - fenil) - metanol
8.5 g (61.5 mmol) K2C03je dodato rastvoru 5.0 g (30.4 mmol) 3 - (4 - hidroksimetil - fenil) - propionaldehida u 100 mLMeOH, a onda je ukapan rastvor 7.0 g (36.4 mmol) dimetil (1 - diazo - 2 - okso - propil) - fosfonata u 50 mL MeOH i mešano je 3 h na ST. Reakciona smeša je razređena sa 200 mL EtOAc, isprana je sa 80 mL zasićenog NaHC03rastvora, pa je vodena faza ekstrahovana sa 100 mL EtOAc i pomešane organske faze su osušene preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (cyc/EtOAc 3:1).
Prinos: 3.42 g (70.1 % teorijskog)
CnH120 (M = 160.218)
Izrač.: molski maksimum (M+H - H20)+: 143 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: (M+H - H20)+: 143
Rf vrednost: 0.36 (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
2.1c (4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - fenil) - metanol Pod atmosferom azota 76 mg (0.4 mmol) Cul i 281 mg (0.4 mmol) Pd(PPh3)2Cl2su dodati rastvoru 1.27 g (7.92 mmol) (4 - but - 3 - inil - fenil) - metanola i 2.5 g (7.92 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - jodo - piridina u 40 mL trietilamina i 20 mL DMF i reakciona smeša je mešana 2 h na 65°C. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, ostatak je rastvoren u malo EtOAc i MeOH, pa je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent: cyc/EtOAc 3:1 prema cyc/EtOAc 1:1).
Prinos: 1.48 g (53.6 % teorijskog)
C22H18C1NO (M = 347.848)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 348/350 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 348/350 Rfvrednost: 0.23 (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
2.1d 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (4 - piperidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin 20 liL (0.26 mmol) hlorida metansulfonske kiseline i 45 uL (0.26 mmol) etildiizopropilamina su dodati rastvoru 75 mg (0.22 mmol) 4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - fenil) - metanola u 5 mL DCM ohlađenom na 0°C, pa je mešano na ovoj temperaturi 30 min. Onda je dodato 108 uL (1.09 mmol) piperidina i reakciona smeša je mešana 72 h na ST. Reakcioni rastvor je uparen i. vac. i ostatak je prečišćen sa HPLC.
Prinos: 9.3 mg (53.6 % teorijskog)
C27H27C1N2(M = 414.983)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 415/417 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 415/417 HPLC vreme retencije: 7.62 min (metod A)
Sledeća jedinjenja su dobijena kao što je opisano u primeru 2.1d:
Primer 2.16
Terc. butil 4 - [(4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - metil - amino] - piperidin -1 - karboksilat
Dobija se analogno primeru 2.1d od 75 mg (0.22 mmol) 4 - {4 - [5 - (4 - hlorofenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - fenil) - metanola i 20 liL (1.09 mmol) 4 - terc. butil - metilamino - piperidin -1 - karboksilata mešanjem 7 dana na ST. Da bi se reakcija završila, opisana sekvenca reakcija je ponovo ponovljena uz upotrebu istih količina reagenasa, pa je reakciona smeša prerađena posle 24 h.
Prinos: 8.5 mg (7.2 % teorijskog)
C33<H>38C1<N>302(M = 544.143)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 544/546 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 544/546 HPLC vreme retencije: 8.46 min (metod A)
Primer 2.17
(4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - metil - piperidin - 4 - il - amin
0.5 mL trifluorosirćetne kiseline je dodato rastvoru 35 mg (0.06 mmol) terc. butil 4 - [(4 - {4 - [5 -
(4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - metil - amino] - piperidin -1 - karboksilata u 3 mL DCM i reakciona smeša je mešana 3 h na ST. Smeša je uparena i. vac, ostatak je pomešan sa 10 mL NaHC03rastvora, pa je ekstrahovana sa 20 mL DCM i organska faza je
osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, dobijen je željeni proizvod.
Prinos: 8.0 mg (28.2 % teorijskog)
C28H30C1N3CM"444.024)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 444/446 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 444/446 HPLC vreme retencije: 5.83 min (metod A)
Primer 2.18
1 - (4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - pirolidin - 3 - ilamin
Dobija se analogno primeru 2.17 od 17 mg (0.03 mmol) terc. butil [1 - (4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - pirolidin - 3 - il] - karbaminata (primer 2.13).
Prinos: 12.0 mg (87.4 % teorijskog)
C26H26C1N3(M = 415.970)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 416/418 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 416/418 HPLC vreme retencije: 5.83 min (metod A)
Primer 2.19
1 - (4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - pirolidin - 2 - karboksilna kiselina
0.5 mL 1M NaOH rastvora je dodato rastvoru 33 mg (0.07 mmol) metil 1 - (4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - pirolidin - 2 - karboksilata (primer 2.14) u 5 mL
MeOH i reakciona smeša je mešana 4 h na ST. Smeša je uparena i. vac, pomešana je sa 5 mL vode, pa je ekstrahovana sa 10 mL EtOAc i vodena faza je zasićena sa NaCl, a u toku ovog perioda proizvod se istaložio. On je ponovo uparen i. vac, ostatak je pomešan sa EtOH, filtriranje i rastvarač je odstranjen.
Prinos: 30.0 mg (93.6 % teorijskog)
C27H25C1N202(M = 444.966)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 445/447 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 445/447 HPLC vreme retencije: 7.28 min (metod A)
Primer 2.20
5 - (2, 4 - dihloro - fenil) - 2 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin
2.20a {4 - [4 - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - but - 3 - inil] - fenil} - metanol
Pod N2atmosferom 130 mg (0.67 mmol) Cul i 300 mg (0.42 mmol) Pd(PPh3)2Cl2su dodati rastvoru 2.0 g (12.48 mmol) (4 - but - 3 - inil - fenil) - metanola i 3.2 g (13.1 mmol) 2,5 - dibromopiridina u 80 mL trietilamina i reakciona smeša je mešana 1.5 h na 50°C. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, ostatak je rastvoren u malo DCM i prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent: cyc/EtOAc 4:1 prema cyc/EtOAc 3:1).
Prinos: 2.76 g (66.6 % teorijskog)
C16H14BrNO (M = 316.20)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 316/318 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 316/318 Rf vrednost: 0.28 (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
2.20b 5 - bromo - 2 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin 0.24 mL (3.04 mmol) hlorida metansulfonske kiseline je dodato rastvoru 800 mg (2.53 mmol) {4 -
[4 - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - but - 3 - inil] - fenil} - metanola u 17 mL DCM ohlađenom na 0°C, a
onda je ukapan rastvor 0.52 mL etildiizopropilamina u 3 mL DCM. Smeša je mešana još 30 min na 0°C, 0.51 mL (6.08 mmol) pirolidina je dodato, reakciona smeša je zagrevana na ST i održavana je na ovoj temperaturi 5 h. Da bi se reakcija završila dodato je još 0.26 mL (3 mmol) pirolidina i mešano je 1 h na ST. Smeša je uparena i. vac, pomešana je sa 10 mL vode i 20 ml EtOAc, zakišeljena je sa 1 M HC1 i organska faza je izdvojena. Vodenoj fazi je povećana baznost sa 2 M Na2C03rastvorom, ekstrahovana je sa 20 mL EtOAc, organska faza je izdvojena i osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, dobijen je željeni proizvod.
Prinos: 630.0 mg (67.4 % teorijskog)
C20H21BrN2(M = 369.308)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 369/371 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 369/371 HPLC vreme retencije: 6.08 min (metod A)
2.20c 5 - (2,4 - dihloro - fenil) - 2 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin 10 mg (0.01 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma je dodato suspenziji 60 mg (0.16 mmol) 5 - bromo - 2 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridina i 63 mg (0.32 mmol) 2,4 - dihlorofenilborne kiseline u 4 mL 1,4- dioksana i 1 mL 2 M Na2C03rastvora i reakciona smeša je mešana 1 h na 110°C. Smeša je uparena i. vac, pa je ostatak ekstrahovan dva puta sa po 15 mL EtOH. Rastvarač je odstranjen i ostatak je prečišćen sa HPLC.
Prinos: 22.7 mg (32.2 % teorijskog)
C26H24C12N2(M = 435.401)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 435/437/439 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 435/437/439
HPLC vreme retencije: 5.53 min (metod C)
Sledeća jedinjenja su dobijena kao što je opisano u primeru 2.20c:
Primer 2.26
5 - (4 - metoksi - fenil) - 2 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin
Dobija se analogno primeru 2.20c, tako što je posle završetka reakcije reakciona smeša pomešana sa 10 mL vode i 20 mL EtAc, te je filtrirana kroz filter od staklenih vlakana, pa je organska faza izdvojena i osušena preko Na2SG*4. Rastvarač je odstranjen i ostatak je prečišćen sa HPLC.
Prinos: 17.4 mg (23.1 % teorijskog)
C27H28N2O2 (M = 396.537)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 397 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 397 HPLC vreme retencije: 8.15 min (metod A)
Primer 2.27
4 - (4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - morfolin
2.27a 4 - {4 - [4 - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - but - 3 - inil] - benzil} - morfolin
36 uL (0.46 mmol) hlorida metansulfonske kiseline je dodato rastvoru 120 mg (0.38 mmol) {4 -
[4 - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - but - 3 - inil] - fenil} - metanola (primer 2.20a) u 5 mL DCM ohlađenom na 0°C. Polako je ukapan rastvor 78 uL (0.46 mmol) etildiizopropilamina u 1 mL
DCM, pa je smeša mešana još 30 min na 0°C, a onda je dodato 80 uL (0.92 mmol) morfolina, te je ostavljeno da se smeša zagreje na ST i održavana je 2 h na ST. Smeša je uparena i. vac, ostatak je pomešan sa 20 mL EtOAc i 10 mL vode, zakišeljena je sa 1 M HC1, pa su faze razdvojene. Vodena faza je pomešana sa 2 M Na2C03rastvora, ekstrahovana je sa 20 mL EtOAc i organska faza je
osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, dobijen je proizvod.
Prinos: 146 mg (100 % teorijskog)
<c>20H21BrN2° (M = 385.307)
Izrač.: molski maksimum (M+H) +: 385/387 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 385/387 HPLC vreme retencije: 5.92 min (metod A)
2.27b 4 - (4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - morfolin Dobija se analogno primeru 2.20c od 90 mg (0.23 mmol) 4 - {4 - [4 - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - but - 3 - inil] - benzil} - morfolina i 73 mg (0.47 mmol) 4 - hlorofenilborne kiseline.
Prinos: 17.5 mg (17.9 % teorijskog)
C26H25C1N20 (M = 416.955)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 417/419 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 417/419 HPLC vreme retencije: 7.51 min (metod A)
Primer 2.28
(4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - ciklopropilmetil - amin
2.28a (4 - {4 - [4 - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - but - 3 - inil] - benzil) - ciklopropilmetil - amin 36 liL (0.46 mmol) hlorida metansulfonske kiseline je dodato rastvoru 120 mg (0.38 mmol) {4 -
[4 - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - but - 3 - inil] - fenil} - metanola (primer 2.20a) u 5 mL DCM ohlađenom na 0°C. Polako je ukapan rastvor 78 liL (0.46 mmol) etildiizopropilamina u 1 mL DCM, mešan je još 30 min na 0°C, pa je onda dodato 70 liL (0.92 mmol)C-ciklopropil - metilamina, te je ostavljeno da se reakciona smeša zagreje na ST i održavana je 21 h na ST. Da bi se reakcija okončala dodato je 78 uLC-ciklopropil - metilamina i mešano je još 5.5 h na ST. Reakciona smeša je uparena i. vac. i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent: cyc/EtOAc 2:1 prema cyc/EtOAc 1:1).
Prinos: 70.0 mg (49.9 % teorijskog)
c20H21BrN2(M = 369.308)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 369/371 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 369/371 HPLC vreme retencije: 6.55 min (metod A)
2.28b (4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - ciklopropilmetil - amin Dobija se analogno primeru 2.20c od 65 mg (0.18 mmol) (4 - {4 - [4 - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - but - 3 - inil] - benzil) - ciklopropilmetil - amina i 55 mg (0.35 mmol)) 4 - hloro - fenilborne kiseline.
Prinos: 15.4 mg (21.8 % teorijskog)
C26H25C1N2(M = 400.956)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 401/403 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 401/403 HPLC vreme retencije: 7.63 min (metod A)
Primer 2.29
3 - (4 - hloro - fenil) - 6 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridazin
2.29a 3 - hloro - 6 - (4 - hloro - fenil) - piridazin
Pod atmosferom argona rastvor 1.08 g (7.05 mmol) 3, 6 - dihloro - piridazina, 10 mL 2 M Na2C03rastvora i 80 mg (0.14 mmol) hlor(di - 2 - norbornilfosfino) (2' - dimetilamino -1 -1' - bifenil - 2 - il) paladijuma(II) u 150 mL 1,4 - dioksana je zagrevano na 110°C. Na ovoj temperaturi je tokom 2 h ukapavan rastvor 1.13 g (7.05 mmol) 4 - hlorofenil - borne kiseline u 50 mL 1,4 - dioksana i reakciona smeša je zagrevana još jedan sat. Posle hlađenja pomešana je sa 100 mLvode, ekstrahovana sa 100 mL EtOAc i organska faza je osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, cyc/EtOAc 8:2).
Prinos: 567 mg (35.7 % teorijskog)
CioH6Cl2N2(M = 225.079)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 225/227 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 225/227 Rf vrednost: 0.29 (silika gel, cyc/EtOAc 8:2)
2.29b 3 - (4 - hloro - fenil) - 6 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridazin Pod atmosferom argona 0.1 mL (0.72 mmol) trietilamina, 3 mg (0.02 mmol) Cul i 8 mg (0.01 mmol) bis - trifenilfosfan - paladijum(II) - hlorida su dodati rastvoru 77 mg (0.34 mmol) 3 - hloro - 6 - (4 - hloro - fenil) - piridazina i 73 mg (0.34 mmol) 1 - (4 - but - 3 - inil - benzil) - pirolidina
(primer 2e) u 4 mL DMF i reakciona smeša je mešana 20 min na 100°C i na 300 W u mikrotalasnoj. Reakciona smeša je pomešana sa 10 mL vode, pa je ekstrahovana sa 10 mL EtOAc i organska faza je isprana sa vodom i osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH390:10:1). Prinos: 6 mg (4.4 % teorijskog)
c25H24BrN3CM = 401.943)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 402/404 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 402/404 Rf vrednost: 0.66 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH390:10:1)
Primer 2.30
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - nikotinonitril
Pod atmosferom argona 1.9 mg (0.1 mmol) Cul i 7 mg (0.1 mmol) Pd(PPh3)2Cl2su dodati rastvoru 50 mg (0.2 mmol) 2 - hloro - 5 - (4 - hloro - fenil) - nikotinonitrila i 43 mg (0.2 mmol) 1 -
(4 - but - 3 - inil - benzil) - pirolidina u 2 mL DMF i 5 mL (20 mmol) trietilamina i reakciona smeša je mešana 18 h na 50°C. Smeša je uparena i. vac, ostatak je stavljen u vodu, ekstrahovan je kompletno sa EtOAc i organska faza je osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen sa HPLC.
Prinos: 6.5 mg (7.6 % teorijskog)
<c>27H24BrN3(M = 425.965)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 425 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 425
HPLC vreme retencije: 6.80 min (metod A)
Primer 3.1:
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - hloro - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin
3.1a 5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - ilamin
300 mL (600 mmol) 2 M Na2C03rastvora i 3.45 g (3.0 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma su dodati jedan za drugim rastvoru 53.5 g (300 mmol) 2 - amino - 5 - bromopiridina i 50.0 g (313 mmol) 4 - hlorofenilborne kiseline u 1.0 L1, 4 - dioksana i 250 mL metanola pod argonom. Reakciona smeša je mešana 2.5 h na 110°C. Rastvarač je odstranjen i. vac, ostatak je stavljen u EtOAc i vodu. Organska faza je osušena preko Na2S04i rastvarač je odstranjen i. vac. Dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (gradijent: DCM prema DCM/MeOH 20:1).
Prinos: 47 g (76.5 % teorijskog)
CnH9ClN2(M = 204.661)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 205/207 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 205/207 HPLC vreme retencije: 5.15 min (metod A)
3.1b 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - jodo - piridin
40.5 mL (33 mmol)terc.butil nitrita i 54 g (210 mmol) joda su dodati rastvoru 38 g (190 mmol) 5
- (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - ilamina u 400 mL ugljenik tetrahlorida u balonu zaštićenom od svetlosti i smeša je mešana 72 h na ST. Dodati su još 40.5 mL (33 mmol)terc.butil nitrita, 54 g (210 mmol) joda i 100 mL DCM. Reakcioni rastvor je mešan još 24 h na ST. Rastvarač je
odstranjen i. vac. i ostatak je stavljen u 125 mL EtOAc i 50 mL vode. Vodena faza je jednom ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je osušena preko Na2S04i mešana je preko noći preko aktivnog uglja. Posle filtriranja rastvarač je odstranjen i. vac. Dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc 9:1).
Prinos: 35 g (58.4 % teorijskog)
Ci 1H7CIIN (M = 315.543)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 316/318 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 316/318 Rf vrednost: 0.87 (silika gel, PE/EtOAc 6:4)
3.1c 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - trimetilsilaniletinil - piridin
34.9 mL (250 mmol) trietilamina i 20.8 mL (150.0 mmol) etinil - trimetil - silana su dodati jedan za drugim rastvoru 34 g (110 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - jodo - piridina u 300 mL acetonitrila i 150 mLTHF pod atmosferom argona. Onda su dodati 803 mg (1.10 mmol) Pd(dppf)Cl2i 209 mg (1.10 mmol) Cul. Reakcioni rastvor je mešan preko noći na ST. Rastvarač je odstranjen i. vac. i dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc 8:2).
Prinos: 15.3 g (48.7 % teorijskog)
C16H16ClNSi (M = 285.852)
Izrač.: molski maksimum (M+H) +: 286/288 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 286/288 HPLC vreme retencije: 7.10 min (metod A)
3.1d 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridin
Pod atmosferom argona 6.6 g (21.0 mmol) TBAF je dodato rastvoru 5.8 g (20.3 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - trimetilsilaniletinil - piridina u 200 mL DCM na 0°C. Reakcioni rastvor je mešan 3 h, pri čemu je reakciona temperatura polako porasla na ST. Ovome je dodato 50 mL vode i organska faza je ekstrahovana četiri puta sa 50 mL vode, osušena je preko MgS04i filtrirana je preko aktivnog uglja. Rastvarač je odstranjen i. vac. i dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom
hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc 1:1).
Prinos: 3.9 g (90.0 % teorijskog)
<C>13H8C1N (M = 213.668)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 214/216 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 214/216 Rfvrednost: 0.87 (silika gel, cyc/EtOAc 8:2)
3.1e 1 - [2 - (4 - bromo - 2 - hloro - fenoksi) - etil] - pirolidin
415 mg (3.00 mmol) K2C03i 170 mg (1.00 mmol) N - (2 - hloroetil) - pirolidin - hidrohlorida su dodati rastvoru 207 mg (1.00 mmol) 4 - bromo - 2 - hloro - fenola u 5 mL DMF i smeša je mešana 24 h na ST. Reakciona smeša je razređena sa 50 mL EtOAc, ekstrahovana je jednom sa 30 mL vode i dva puta sa 30 mL poluzasićenog rastvora NaHC03. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac. Dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (gradijent: DCM prema DCM/MeOH 9:1).
Prinos: 100 mg (32.8 % teorijskog)
<C>12H15BrClNO (M = 304.616)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 304/306/308 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 304/306/308
HPLC vreme retencije: 5.59 min (metod A)
3.1f 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - hloro - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin
Pod atmosferom argona 0.14 mL (1.00 mmol) trietilamina, 11 mg (0.02 mmol) Pd(PPh3)2Cl2i 2.9 mg (0.015 mmol) Cul su dodati jedan za drugim rastvoru 71 mg (0.33 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil)
- 2 - etinil - piridina i 100 mg (0.33 mmol) 1 - [2 - (4 - bromo - 2 - hloro - fenoksi) - etil] - pirolidina u 3.0 mL DMF. Smeša je mešana 10 min na 100°C i na 200 vati u mikrotalasnoj. Reakcioni rastvor je razređen sa 30 mL EtOAc, ispran je dva puta sa poluzasićenim rastvorom NaCl i organska faza
je osušena preko MgS04. Rastvarač je odstranjen i. vac. i dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom sa HPLC - MS.
Prinos: 12 mg (8.3 % teorijskog)
C25H22CI2N2O (M = 437.373)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 437/439/441 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 437/439/441
Rf vrednost: 0.28 (silika gel, DCM/MeOH 9:1)
Primer 3.2
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3,5 - dimetil - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin
3.2a 1 - [2 - (4 - bromo - 2,6 - dimetil - fenoksi) - etil] - pirolidin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1e od 201 mg (1.00 mmol) 4 - bromo - 2, 6 - dimetil
- fenola i 170 mg (1.00 mmol) N - (2 - hloroetil) - pirolidin - hidrohlorida.
Prinos: 200 mg (67.1 % teorijskog)
Ci4H2oBrNO (M= 298.226)
Izrač.: molski maksimum (M+H) +: 298/300 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 298/300 HPLC vreme retencije: 5.76 min (metod A)
3.2b 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3,5 - dimetil - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1f od 200 mg (0.67 mmol) 1 - [2 - (4 - bromo - 2,6 - dimetil - fenoksi) - etil] - pirolidina i 143 mg (0.67 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina. Prinos: 5 mg (1.7 % teorijskog)
C27H27CIN2O (M = 430.982)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 431/433 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 431/433 Rf vrednost: 0.29 (silika gel, DCM/MeOH 9:1)
Primer 3.3
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - fluoro - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin
3.3a 1 - [2 - (4 - bromo - 2 - fluoro - fenoksi) - etil] - pirolidin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1e (acetonitril umesto DMF) od 0.57 mL (5.24 mmol) 4 - bromo - 2 - fluoro - fenola i 1.02 g (6.00 mmol) N - (2 - hloroetil) - pirolidin - hidrohlorida.
Prinos: 1.16 g (76.6 % teorijskog)
<C>12H15BrFNO (M = 288.162)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 288/290 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 288/290 Rf vrednost: 0.21 (silika gel, EtOAc/MeOH 9:1).
3.3b 1 - [2 - (2 - fluoro - 4 - jodo - fenoksi) - etil] - pirolidin
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 1 - [2 - (4 - bromo - 2 - fluoro - fenoksi) - etil] - pirolidina (1.10g, 3.82 mmol).
Prinos: 1.13 g (88.3 % teorijskog)
C12H15FINO (M = 335.162)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 336 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 336 HPLC vreme retencije: 4.79 min (metod A)
3.3c 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - fluoro - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 1 - [2 - (2 - fluoro - 4 - jodo - fenoksi) - etil] - pirolidina (300 mg, 0.90 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (201 mg, 0.94 mmol).
Prinos: 150 mg (39.8 % teorijskog)
C25H22CIFIN2O (M = 420.918)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 421/423 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 421/423 HPLC vreme retencije: 7.18 min (metod A)
Primer 3.4
Metil 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzoat
3.4a Metil 5 - jodo - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzoat
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1.e (acetonitril umesto DMF) od 10.0 g (36.0 mmol) metil 5 - jodo - salicilata i 6.12 g (36.0 mmol) N - (2 - hloroetil) - pirolidin - hidrohlorida.
Prinos: 12.0 g (88.8 % teorijskog)
Ci4H18IN03(M = 375.209)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 376 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 376 Rf vrednost: 0.40 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
3.4b Metil 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) -
benzoat
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od metil 5 - jodo - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzoata (3.0 g, 8.0 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (1.76 g, 8.24 mmol).
Prinos: 1.02 g (26.9 % teorijskog)
C27H25C1N2°3(M = 460.965)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 461/463 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 461/463
HPLC vreme retencije: 7.49 min (metod A)
Primer 3.5
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - metoksi - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin
3.5a 1 - [2 - (4 - bromo - 2 - metoksi - fenoksi) - etil] - pirolidin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1e (acetonitril umesto DMF) od 6.0 g (29.6 mmol) 4 - bromo - 2 - metoksi - fenola i 5.63 g (33.1 mmol) N - (2 - hloroetil) - pirolidin - hidrohlorida.
Prinos: 3.96 g (44.6 % teorijskog)
C13H18BrN02(M = 300.198)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 300/302 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 300/302
HPLC vreme retencije: 4.67 min (metod A)
3.5b 1 - [2 - (4 - jodo - 2 - metoksi - fenoksi) - etil] - pirolidin
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 1 - [2 - (4 - bromo - 2 - metoksi - fenoksi) - etil] - pirolidina (3.90g, 13.0 mmol).
Prinos: 4.19 g (92.9 % teorijskog)
Ci3H18IN02(M = 347.198)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 348 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 348 HPLC vreme retencije: 4.65 min (metod A)
3.5c 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - metoksi - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 1 - [2 - (4 - jodo - 2 - metoksi - fenoksi) - etil] - pirolidina (300 mg, 0.86 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (194 mg, 0.91 mmol). Prinos: 106 mg (28.3 % teorijskog)
C26H25CIN2O2(M = 432.954)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 433/435 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 433/435 HPLC vreme retencije: 7.44 min (metod A)
Primer 3.6
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - 3 - trifluorometoksi - feniletinil] - piridin
3.6a 4 - bromo - 2 - trifluorometoksi - fenol
1.55 mL (30.3 mmol) broma u 50 mL DCM je ukapano u rastvor 5.0 g (28.1 mmol) 2 -
trifluorometoksi - fenola u 70 mL DCM na - 78°C. Reakcioni rastvor je zagrevan na ST i mešan je još 48 h. Onda je dodato 70 mL Na2S03rastvora i smeša je mešana sve dok narandžasta boja nije nestala. Rastvor je razređen sa DCM, pa je organska faza isprana sa NaCl rastvorom, osušena je preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (gradijent: PE prema PE: EtOAc 4:1).
Prinos: 5.36 g (74.3 % teorijskog)
C7H4BrF302(M = 257.008)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 255/257 Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 255/257 HPLC vreme retencije: 8.18 min (metod A)
3.6b 1 - [2 - (4 - bromo - 2 - trifluorometoksi - fenoksi) - etil] - pirolidin Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1e (acetonitril umesto DMF) od 2.0 g (7.78 mmol) 4 - bromo - 2 - trifluorometoksi - fenola i 1.53 g (33.1 mmol) N - (2 - hloroetil) - pirolidin - hidrohlorida.
Prinos: 0.49 g (17.8 % teorijskog)
C13H15BrF3N02(M = 354.169)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 354/356 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 354/356
HPLC vreme retencije: 5.82 min (metod A)
3.6c 1 - [2 - (4 - jodo - 2 - trifluorometoksi - fenoksi) - etil] - pirolidin
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 1 - [2 - (4 - bromo - 2 - trifluorometoksi - fenoksi) - etil] - pirolidina (476 mg, 1.34 mmol).
Prinos: 540 mg (100.0 % teorijskog)
C13H15F3INO2(M = 401.170)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 402 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 402 HPLC vreme retencije: 6.07 min (metod A)
3.6d 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - 3 - trifluorometoksi - feniletinil] -
piridin
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 1 - [2 - (4 - jodo - 2 - trifluorometoksi - fenoksi) - etil] - pirolidina (250 mg, 0.62 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (140 mg, 0.65 mmol).
Prinos: 116 mg (38.5 % teorijskog)
C26H22CIF3N2O2(M = 486.926)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 487/489 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 487/489 HPLC vreme retencije: 8.09 min (metod A)
Primer 3.7
2 - [3 - bromo - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - 5 - (4 - hloro - fenil) - piridin
3.7a 2 - bromo - 4 - jodo - fenol
1.55 mL (30.3 mmol) broma u 15 mL EtOAc je ukapano u rastvor 4.0 g (18.2 mmol) 4 - jodo - fenola u 35 mL EtOAc na ST. Reakcioni rastvor je mešan 2 h na ST. Onda je dodato 75 mL
Na2SC>3rastvora i mešano je sve dok narandžasta boja nije nestala. Rastvor je razređen sa DCM, organska faza je isprana sa NaCl rastvorom, osušena je preko MgSC>4 i rastvarač je odstranjen i. vac. Dobijena je smeša 2 - bromo - 4 - jodo - fenola: 2,4 - dibromo - fenola: 4 - bromo - fenola u odnosu 3.4:1.4:1.0, koja je dalje reagovala bez prečišćavanja.
Prinos 2 - bromo - 4 - jodo - fenola: 2.60 g (47.9 % teorijskog)
C6H4BrIO (M = 298.907)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 297/299 Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 297/299 Rf vrednost: 0.40 (silika gel, EtOAc/MeOH 9:1)
3.7b 1 - [2 - (2 - bromo - 4 - jodo - fenoksi) - etil] - pirolidin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1e od 1.0 g (1.15 mmol, 59%) 2 - bromo - 4 - jodo - fenola i 626 mg (3.68 mmol) N - (2 - hloroetil) - pirolidin - hidrohlorida. Dobijena je smeša 1 - [2 -
(2 - bromo - 4 - jodo - fenoksi) - etil] - pirolidina: 1 - [2 - (2,4 - dibromo - fenoksi) - etil] - pirolidina: 1 - [2 - (2 - bromo - fenoksi) - etil] - pirolidina u odnosu 4.7:1.0:1.0, koja je dalje reagovala bez prečišćavanja.
Prinos 1 - [2 - (2 - bromo - 4 - jodo - fenoksi) - etil] - pirolidina: 0.37 g (47.7 % teorijskog)
<C>12H15BrIN0 (M = 396.068)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 397/399 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 397/399 Rf vrednost: 0.25 (silika gel, EtOAc/MeOH 9:1)
3.7c 2 - [3 - bromo - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - 5 - (4 - hloro - fenil) - piridin Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 1 - [2 - (2 - bromo - 4 - jodo - fenoksi) - etil] - pirolidina (278 mg, 0.34 mmol, 70%) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (110 mg, 0.52 mmol).
Prinos: 152 mg (64.3 % teorijskog)
C25H22BrClN20 (M = 481.824)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 481/483/485 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 481/483/485
Rf vrednost: 0.25 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
Primer 3.8
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - 3 - trifluorometil - feniletinil] - piridin
3.8a 4 - bromo - 2 - trifluorometil - fenol
Rastvor 3.0 g (11.8 mmol) 4 - bromo -1 - metoksi - 2 - trifluorometil - benzola u 20 mL 1M HBr ledene sirćetne kiseline je mešan 60 h na 90°C. Reakcioni rastvor je razređen sa 300 mLvode, podešen mu je pH na 7 sa K2CO3. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc, pa su pomešani organski ekstrakti isprani sa 40 mL četvrt - zasićenog NaHC03rastvora i osušeni su preko MgS04. Rastvarač je odstranjen i. vac. i proizvod je dalje reagovao bez prečišćavanja.
Prinos: 1.20 g (42.3 % teorijskog)
C7H4BrF30 (M = 241.009)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 239/241 Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 239/241 HPLC vreme retencije: 8.37 min (metod A)
3.8b 1 - [2 - (4 - bromo - 2 - trifluorometil - fenoksi) - etil] - pirolidin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1e od 1.20 g (4.98 mmol) 4 - bromo - 2 - trifluorometil - fenola i 850 mg (5.00 mmol) N - (2 - hloroetil) - pirolidin - hidrohlorida.
Prinos: 400 mg (23.8 % teorijskog)
C13H15Br F3NO (M = 338.170)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 338/340 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 338/340 HPLC vreme retencije: 5.91 min (metod A)
3.8c 1 - [2 - (4 - jodo - 2 - trifluorometil - fenoksi) - etil] - pirolidin
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 1 - [2 - (4 - bromo - 2 - trifluorometil - fenoksi) - etil] - pirolidina (400 mg, 1.18 mmol).
Prinos: 350 mg (76.8 % teorijskog)
C13<H>15F3IN0 (M = 385.170)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 386 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 386 HPLC vreme retencije: 6.01 min (metod A)
3.8d 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - 3 - trifluorometil - feniletinil] -
piridin
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 1 - [2 - (4 - jodo - 2 - trifluorometil - fenoksi) - etil] - pirolidina (180 mg, 0.47 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (83 mg, 0.39 mmol).
Prinos: 35 mg (19.1 % teorijskog)
C26H22C1F3N20 (M = 470.926)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 471/473 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 471/473 HPLC vreme retencije: 8.23 min (metod A)
Primer 3.9
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [2 - metil - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin
3.9a 1 - [2 - (4 - bromo - 3 - metil - fenoksi) - etil] - pirolidin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1e (acetonitril umesto DMF) od 1.0 g (5.35 mmol) 4 - bromo - 3 - metil - fenola i 909 mg (5.35 mmol) N - (2 - hloroetil) - pirolidin - hidrohlorida.
Prinos: 1.20 g (79.0 % teorijskog)
<C>13H18BrNO (M = 284.199)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 284/286 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 284/286 HPLC vreme retencije: 3.64 min (metod B) 3.9b 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [2 - metil - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin 0.13 mL (1.00 mmol) trietilamina, 22 mg (0.02 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma i 3.7 mg (0.02 mmol) Cul su dodati jedan za drugim rastvoru 80 mg (0.37 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina i 106 mg (0.37 mmol) 1 - [2 - (4 - bromo - 3 - metil - fenoksi) - etil] - pirolidina u 3.0 mL DMF pod atmosferom argona. Smeša je mešana 15 min na 100 °C i na 200 vati u mikrotalasnoj. Reakcioni rastvor je razređen sa 30 mL EtOAc, ispran je sa poluzasićenim NaHC03rastvorom i organska faza je osušena preko MgS04. Rastvarač je odstranjen i. vac. i ostatak je rastrljan saterc.butil metiletrom. Rastvarač je odstranjen i. vac, pa je proizvod dalje prečišćen sa HPLC - MS.
Prinos: 5.0 mg (3.2 % teorijskog)
C26H25CIN2O (M = 416.955)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 417/419 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 417/419 Rf vrednost: 0.38 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
Primer 3.10
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [2 - hloro - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin
3.10a 1 - [2 - (4 - bromo - 3 - hloro - fenoksi) - etil] - pirolidin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1e (acetonitril umesto DMF) od 820 mg (4.82 mmol) 4 - bromo - 3 - hloro - fenola i 1.0 g (4.82 mmol) N - (2 - hloroetil) - pirolidin - hidrohlorida.
Prinos: 1.20 g (81.7 % teorijskog)
Ci2H15BrClNO (M = 304.616)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 304/306/308 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 304/306/308
HPLC vreme retencije: 3.69 min (metod B)
3.10b 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [2 - hloro - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin Pod atmosferom argona 0.13 mL (1.00 mmol) trietilamina, 22 mg (0.02 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma i 3.7 mg (0.02 mmol) Cul su dodati jedan za drugim rastvoru 80 mg (0.37 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina i 114 mg (0.37 mmol) 1 - [2 - (4 - bromo - 3 - hloro - fenoksi) - etil] - pirolidina u 3.0 mL DMF. Smeša je mešana 15 min na 100 °C i na 200 W u mikrotalasnoj. Reakcioni rastvor je razređen sa 40 mL EtOAc, ispran je dva puta sa poluzasićenim NaHCOsrastvorom i organska faza je osušena preko MgS04. Rastvarač je odstranjen i. vac, a ostatak je rastrljan saterc.butil metiletrom. Rastvarač je odstranjen i. vac. i dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom sa HPLC - MS.
Prinos: 12.0 mg (7.3 % teorijskog)
C25H22CI2N2O (M = 437.373)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 437/439/441 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 437/439/441
HPLC vreme retencije: 4.91 min (metod B)
Primer 3.11
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin
3.11a 1 - [2 - (3 - jodo - fenoksi) - etil] - pirolidin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1e (acetonitril umesto DMF) od 1.06 g (4.82 mmol) 3 - jodo - fenola i 820 mg (4.82 mmol) N - (2 - hloroetil) - pirolidin - hidrohlorida.
Prinos: 1.20 g (78.5 % teorijskog)
<C>12H16INO (M = 317.172)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 318 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 318 HPLC vreme retencije: 5.01 min (metod A)
3.11b 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 1 - [2 - (3 - jodo - fenoksi) - etil] - pirolidina (119 mg, 0.37 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (80 mg, 0.37 mmol).
Prinos: 14 mg (9.3 % teorijskog)
C25H23CIN2O (M = 402.928)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 403/405 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 403/405 HPLC vreme retencije: 4.07 min (metod A)
Primer 3.12
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - (3 - pirolidin -1 - il - propoksi) - feniletinil] - piridin
3.12a 1 - [3 - (3 - jodo - fenoksi) - propil] - pirolidin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1e (acetonitril umesto DMF) od 2.7 g (12.2 mmol) 3 - jodo - fenola i 1.80 mg (12.2 mmol)A^-(3 - hloropropil) - pirolidina.
Prinos: 3.60 g (89.2 % teorijskog)
<C>i3Hi8INO (M = 331.199)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 332 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 332
HPLC vreme retencije: 5.42 min (metod A)
3.12b 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - (3 - pirolidin -1 - il - propoksi) - feniletinil] - piridin Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 1 - [3 - (3 - jodo - fenoksi) - propil] - pirolidina (124 mg, 0.37 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (80 mg, 0.37 mmol).
Prinos: 54 mg (34.6 % teorijskog)
C26H25C1N2° (M = 416.955)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 416/418 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 416/418 HPLC vreme retencije: 4.99 min (metod B)
Primer 3.13
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - nitro - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin
3.13a 1 - [2 - (4 - bromo - 2 - nitro - fenoksi) - etil] - pirolidin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1e (acetonitril umesto DMF) od 10.5 g (48.2 mmol) 4 - bromo - 3 - nitro - fenola i 8.2 mg (48.2 mmol) N - (2 - hloroetil) - pirolidin - hidrohlorida.
Prinos: 1.0 g (6.6 % teorijskog)
<C>i2<H>15BrN203(M = 315.17)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 315/317 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 315/317 Rf vrednost: 0.30 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
3.13b 1 - [2 - (4 - jodo - 2 - nitro - fenoksi) - etil] - pirolidin
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 1 - [2 - (4 - bromo - 2 - nitro - fenoksi) - etil] - pirolidina (1.0 g, 2.22 mmol).
Prinos: 600 mg (74.6 % teorijskog)
C12H151 N203(M = 362.17)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 363 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 363 Rf vrednost: 0.35 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
3.13c 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - nitro - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 1 - [2 - (4 - jodo - 2 - nitro - fenoksi) - etil] - pirolidina (600 mg, 1.66 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (363 mg, 1.70 mmol).
Prinos: 100 mg (13.1 % teorijskog)
C25H22CIN3 03(M = 447.93)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 448/450 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 448/450 Rf vrednost: 0.35 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
Primer 3.14
Metil 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 3 - metil - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzoat
3.14a 2 - hidroksi - 5 - jodo - 3 - metil - benzojeva kiselina
14.9 mL (24.1 mmol) rastvora natrijum hipohlorita (10 težinskih procenata u vodi) je ukapavano u rastvor 4.0 g (24.1 mmol) metil 2 - hidroksi - 3 - metil - benzoata, 3.6 g (24.1 mmol) Nal, 0.96 g (24.1 mmol) NaOH u 100 mL MeOH tokom 40 min na - 5°C. Reakciona smeša je mešana 30 min na - 5°C i 5 dana na ST. Rastvarač je odstranjen i. vac, a ostatak je stavljen u 80 mL vode i 50 mL DCM. Pošto je organska faza zasićena sa NaCl, ekstrahovana je dva puta sa DCM. Pomešani
organski ekstrakti su filtrirani i rastvarač je odstranjen i. vac. Proizvod je dalje reagovao bez prečišćavanja.
Prinos: 7.25 g (108 % teorijskog)
C8H7I03(M = 278.048)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 279 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 279 HPLC vreme retencije: 8.41 min (metod A)
3.14b Metil 2 - hidroksi - 5 - jodo - 3 - metil - benzoat
Rastvor 2.0 g (7.19 mmol) 2 - hidroksi - 5 - jodo - 3 - metil - benzojeve kiseline u 5.0 mL tionil hlorida (69.0 mmol) je mešan 20 min na 80°C. Tionil hlorid je odstranjen i. vac, a ostatak je pomešan sa 20 mL MeOH i mešan 20 min na ST. Proizvod se istaložio iz reakcione smeše. MeOH je odstranjen i. vac. do zapremine od 5 mL i ostatak je isisan. Proizvod je dalje reagovao bez prečišćavanja.
Prinos: 1.14 g (54.3 % teorijskog)
C9H9IO3(M = 292.075)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 291 Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 291 Rf vrednost: 0.96 (silika gel, EtOAc)
3.14c Metil 5 - jodo - 3 - metil - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzoat Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1e od 1.1 g (3.77 mmol) metil 2 - hidroksi - 5 - jodo
- 3 - metil - benzoata i 641 mg (3.77 mmol)N-(2 - hloroetil) - pirolidin - hidrohlorida.
Prinos: 347 mg (23.7 % teorijskog)
<C>15H2oIN03(M = 389.236)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 390 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 390 HPLC vreme retencije: 6.20 min (metod A)
3.14d Metil 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 3 - metil - 2 - (2 - pirolidin -1 - il -
etoksi) - benzoat
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od metil 5 - jodo - 3 - metil - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzoata (150 mg, 0.39 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (112 mg, 0.53 mmol).
Prinos: 31 mg (17.1 % teorijskog)
C28H27CIN2O3(M = 474.992)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 475/477 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 475/477 HPLC vreme retencije: 8.11 min (metod A)
Primer 3.15
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - piridin - 5 - il - etinil] - piridin
3.15a 5 - bromo - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - piridin
280 mg (7.00 mmol, 60%) NaH je dodato rastvoru 0.76 mL (6.14 mmol) N - (2 - hidroksietil)pirolidina u 20 mL DMF na ST. Reakcioni rastvor je mešan 45 min na ST, a onda je dodato 1.35 g (5,53 mmol) 2,5 - dibromopiridina. Rastvor je mešan 16 h na 70°C, pa je rastvarač odstranjen i. vac. Ostatak je stavljen u 100 mL EtOAc i 50 mL vode i organska faza je ekstrahovana sa 40 mL zasićenog NaCl rastvora. Organska faza je osušena preko Na2S04i rastvarač je odstranjen i. vac. Dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (gradijent: cyc/EtOAc 1:1 prema EtOAc).
Prinos: 926 mg (61.8 % teorijskog)
CnH15BrN20 (M = 271.159)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 271/273 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 271/273 Rf vrednost: 0.05 (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
3.15b 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - piridin - 5 - il - etinil] - piridin Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 5 - bromo - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - piridina (90 mg, 0.33 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (80 mg, 0.37 mmol).
Prinos: 19 mg (13.8 % teorijskog)
C24H22CIN3O (M = 403.915)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 404/406 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 404/406 Rf vrednost: 0.38 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
Primer 3.16
5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - pirimidin
3.16a 5 - bromo - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - pirimidin
50 mg (1.15 mmol, 60%) NaH je dodato rastvoru 0.17 mL (1.38 mmol) N - (2 - hidroksietil) pirolidina u 10 mLTHF na ST. Reakcioni rastvor je mešan 15 min na ST, a onda je dodato 200 mg (1.03 mmol) 5 - bromo - 2 - hloropirimidina. Rastvor je mešan 16 h na ST. 10 mL vode je dodato i vodena faza je ekstrahovana sa 20 mL EtOAc. Organska faza je osušena preko Na2S04i rastvarač je odstranjen i. vac. Dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH/NH39:1:0.1).
Prinos: 200 mg (71.1 % teorijskog)
CioH14BrN30 (M = 272.147)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 272/274 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 272/274 Rf vrednost: 0.47 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
3.16b 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - pirimidin Pod atmosferom argona 0.11 mL (0.79 mmol) trietilamina, 7 mg (0.01 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma i 1.3 mg (0.01 mmol) Cul su dodati jedan za drugim rastvoru 56 mg (0.26 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina i 71 mg (0.26 mmol) 5 - bromo - 2 - (2 -
pirolidin -1 - il - etoksi) - pirimidina u 3.0 mL DMF. Smeša je mešana 20 min na 100 °C i na 300 vati u mikrotalasnoj. Reakcioni rastvor je razređen sa 10 mL vode, a vodena faza je ekstrahovana sa 20 mL EtOAc. Organska faza je ekstrahovana sa zasićenim NaCl rastvorom i osušena je preko Na2S04. Rastvarač je odstranjen i. vac. i dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom sa HPLC - MS.
Prinos: 7 mg (6.6 % teorijskog)
C23<H>21CIN4O (M = 404.903)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 405/407 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 405/407 Rf vrednost: 0.39 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
Primer 3.17
3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 6 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - piridazin
3.17a 3 - hloro - 6 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - piridazin
175 mg (4.01 mmol, 55%) NaH je dodato rastvoru 0.50 mL (4.04 mmol) N - (2 - hidroksietil) pirolidina u 50 mLTHF na 0°C. Reakcioni rastvor je mešan 60 min, pa je zagrejan na ST. Dodato je 500 mg (3.26 mmol) 3,6 - dihloro - piridazina. Rastvor je mešan 5 h na ST. Onda je dodato 50 mL vode i vodena faza je ekstrahovana sa 100 mL EtOAc. Organska faza je jednom
ekstrahovana sa zasićenim NaCl rastvorom, pa je osušena preko Na2S04. Rastvarač je odstranjen i. vac. i dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (gradijent: EtOAc prema EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1).
Prinos: 652 mg (87.9 % teorijskog)
C10H14ClN3O (M = 227.696)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 228/230 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 228/230 Rf vrednost: 0.45 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
3.17b 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 6 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - piridazin Pod atmosferom argona 0.11 mL (0.79 mmol) trietilamina, 4 mg (0.01 mmol) hlor(di - 2 - norbornilfosfino) (2' - dimetilamino -1 -1' - bifenil - 2 - il)paladijuma(II) i 1.2 mg (0.01 mmol) Cul su dodati jedan za drugim rastvoru 57 mg (0.27 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina i 61 mg (0.26 mmol) 3 - hloro - 6 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - piridazina u 3.0 mL DMF. Smeša je mešana 20 min na 100 °C i 300 vati u mikrotalasnoj. Reakcioni rastvor je razređen sa 10 mL vode i vodena faza je ekstrahovana sa 20 mL EtOAc. Organska faza je ekstrahovana sa zasićenim NaCl rastvorom, pa je osušena preko Na2S04. Rastvarač je odstranjen i. vac. i dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom sa HPLC - MS.
Prinos: 3 mg (2.9 % teorijskog)
C23H21CIN4O (M = 404.903)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 405/407 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 405/407 HPLC vreme retencije: 6.39 min (metod A)
Primer 3.18
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (1 - etil - piperidin - 3 - iloksi) - feniletinil] - piridin
3.18a 3 - (4 - bromo - fenoksi) -1 - etil - piperidin
652 mg (2.00 mmol) cezijum karbonata, 36 mg (0.20 mmol) 1,10 - fenantrolina i 19 mg (0.10 mmol) Cul su dodati rastvoru 289 mg (1.00 mmol) 1 - bromo - 4 - jodobenzola i 0.27 mL (2.00 mmol) N - etil - 3 - hidroksipiperidina u 1.0 mL toluola. Reakciona smeša je mešana 36 h na
110°C, a onda je pomešana sa 10 mL vode i 10 mL EtOAc. Posle filtriranja vodena faza je ekstrahovana sa 10 mL EtOAc, pa su pomešani organski ekstrakti isprani sa zasićenim rastvorom NaCl i osušeni preko Na2S04. Rastvarač je odstranjen i. vac. i dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (EtOAc).
Prinos: 100 mg (35.2 % teorijskog)
Ci3Hi8BrNO (M = 284.199)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 284/286 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 284/286 Rf vrednost: 0.50 (silika gel, EtOAc)
3.18b 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (1 - etil - piperidin - 3 - iloksi) - feniletinil] - piridin Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 3 - (4 - bromo - fenoksi) -1 - etil - piperidina (90 mg, 0.32 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (68 mg, 0.32 mmol).
Prinos: 24 mg (18.1 % teorijskog)
C26H25C1N2° (M = 416.955)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 417/419 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 417/419 Rf vrednost: 0.69 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
Primer 3.19
( S)- 3 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} -1 - aza - biciklo[2.2.2]oktan
3.19a( S)- 3 - (4 - bromo - fenoksi) -1 - aza - biciklo[2.2.2]oktan
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.18a od 577 mg (2.00 mmol) 1 - bromo - 4 - jodobenzola i 254 mg (2.00 mmol)( S)- (+) - 3 - hidrohinuklidina.
Prinos: 170 mg (30.1 % teorijskog)
Ci3H16BrNO (M= 282.183)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 282/284 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 282/284 Rf vrednost: 0.28 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
3.19b( S) -3 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} -1 - aza -
biciklo [2.2.2] oktan
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od( S)- 3 - (4 - bromo - fenoksi) -1 - aza - biciklo[2.2.2]oktana (170 mg, 0.62 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (100 mg, 0.47 mmol).
Prinos: 3.4 mg (1.8 % teorijskog)
C26H23C1N2° CM = 414.939)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 415/417 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 415/417 Rf vrednost: 0.11 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
Primer 3.20
(2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - piridin - 4 - il - amin
3.20a Terc. butil piridin - 4 - il - [2 - (tetrahidro - piran - 2 - iloksi) - etil] - karbaminat 309 mg (7.72 mmol, 60%) NaH je dodato rastvoru 1.50 g (7.72 mmol) terc. butil piridin - 4 - il - karbaminata u 80 mL DMF na 0°C. Reakciona smeša je mešana 1 h i istovremeno je zagrejana na ST. 2.09 g (10.00 mmol) 2 - (2 - bromoetoksi) tetrahidro -2H-pirana u 20 mL DMF je dodavano
tokom 10 min. Reakciona smeša je mešana 16 h na ST i pomešana je sa 50 mL vode i 100 mL EtOAc. Organska faza je osušena preko Na2S04i rastvarač je odstranjen i. vac. Dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (cyc/EtOAc 7:3).
Prinos: 1.08 g (43.4 % teorijskog)
Ci7H26BrN204(M = 322.408)
Rf vrednost: 0.25 (silika gel, EtOAc/cyc 8:2)
3.20b 2 - (piridin - 4 - ilamino) - etanol
Trifluorosirćetna kiselina je dodata rastvoru 1.08 g (3.35 mmol) terc. butil piridin - 4 - il - [2 -
(tetrahidro - piran - 2 - iloksi) - etil] - karbaminata u DCM na 0°C, pa je zagrejana na ST i mešana 16 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, a baznost joj je povećana sa zasićenim K2CO3rastvorom. Vodena faza je ekstrahovana sa 50 mL EtOAc, pa je organska faza osušena preko Na2S04i rastvarač je odstranjen i. vac. Dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1).
Prinos: 120 mg (25.9 % teorijskog)
C7HioN20 (M = 138.171)
Izrač.: molski maksimum (M+H)+: 139 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)+: 139 Rf vrednost: 0.18 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
3.20c [2 - (4 - bromo - fenoksi) - etil] - piridin - 4 - il - amin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.18a od 251 mg (0.87 mmol) 1 - bromo - 4 - jodobenzola i 120 mg (0.86 mmol) 2 - (piridin - 4 - ilamino) - etanola.
Prinos: 90 mg (35.4 % teorijskog)
Ci 3H13BrN20 (M = 293.165)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 293/295 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 293/295 Rf vrednost: 0.50 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
3.20d [2 - (4 - jodo - fenoksi) - etil] - piridin - 4 - il - amin
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od [2 - (4 - bromo - fenoksi) - etil] - piridin - 4 - il - amina (90 mg, 0.31 mmol).
Prinos: 95 mg (91.0 % teorijskog)
C13H13IN2° (M = 340.166)
HPLC vreme retencije: 5.86 min (metod A)
3.20e (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - piridin - 4 - il - amin Dobijen je prema opštem metodu prerade I od [2 - (4 - jodo - fenoksi) - etil] - piridin - 4 - il - amina (95 mg, 0.28 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (70 mg, 0.33 mmol).
Prinos: 30 mg (25.2 % teorijskog)
C26<H>20C1N3° (M = 425.922)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 426/428 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 426/428 Rf vrednost: 0.38 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
Primer 3.21
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (2,2,6,6 - tetrametil - piperidin -1 - il) - etoksi] - feniletinil} - piridin
3.21a 1 - [2 - (4 - jodo - fenoksi) - etil] - 2,2,6, 6 - tetrametil - piperidin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1e od 500 mg (2.27 mmol) 4 - jodo - fenola i 500 mg (2.08 mmol) 1 - (2 - hloro - etil) -2,2,6,6- tetrametil - piperidina.
Prinos: 673 mg (83.5 % teorijskog)
<C>17H26lNO (M = 387.307)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 388 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 388 Rf vrednost: 0.79 (silika gel, cyc/EtOAc 4:1)
3.21b 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (2,2,6,6 - tetrametil - piperidin -1 - il) - etoksi] -
feniletinil} - piridin
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 1 - [2 - (4 - jodo - fenoksi) - etil] - 2,2,6,6 - tetrametil - piperidina (260 mg, 0.67 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (155 mg, 0.73 mmol).
Prinos: 31 mg (9.8 % teorijskog)
C30H33CIN2O (M = 473.063)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 473/475 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 473/475 Rf vrednost: 0.21 (silika gel, cyc/EtOAc 3:1)
Primer 3.22
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (3 - pirolidin -1 - il - propil) - feniletinil] - piridin
3.22a 3 - (4 - bromo - fenil) - propionaldehid
210 mg (0.86 mmol) Pd(OAc)2,5.23 g (17.32 mmol) tetra - n - butilamonijum hlorida i 3.6 g NaHCOssu dodati rastvoru 5.0 g (17.32 mmol) 4 - bromo - jodo - benzola i 3.0 mL (43.67 mmol) alilalkohola u 30 mL DMF. Reakcioni rastvor je mešan 2 h na 60°C, pa je razređen sa 50 mL
vode. Vodena faza je ekstrahovana sa 50 mL EtOAc, pa su pomešani organski ekstrakti isprani sa 50 mL zasićenog rastvora NaCl. Organska faza je osušena preko Na2S04i rastvarač je odstranjen i. vac. Dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (cyc/EtOAc 3:1).
Prinos: 2.48 g (67.2 % teorijskog)
CgHoBrO (M = 213.075)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 211/213 Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 211/213 Rf vrednost: 0.43 (silika gel, cyc/EtOAc 4:1)
3.22b 1 - [3 - (4 - bromo - fenil) - propil] - pirolidin
Rastvoru 1.03 g (4.82 mmol) 3 - (4 - bromo - fenil) - propionaldehida i 0.41 mL (4.82 mmol) pirolidina u 50 mL MeOH je podešen pH na 4 - 5 sa ledenom sirćetnom kiselinom. Onda je 400 mg (6.05 mmol) NaBH3CN dodato u malim dozama i reakciona smeša je mešana 3 dana na ST. Reakcioni rastvor je razređen sa 30 mL vode i vodena faza je onda ekstrahovana sa 50 mL EtOAc. Organska faza je osušena preko Na2S04i rastvarač je odstranjen i. vac. Dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1).
Prinos: 1.06 g (82.1 % teorijskog)
Ci 3H18BrN (M = 268.199)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 268/270 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 268/270 Rf vrednost: 0.50 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
3.22c 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (3 - pirolidin -1 - il - propil) - feniletinil] - piridin Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.16b (Pd(PPh3)2Cl2umesto tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma) od 72 mg (0.27 mmol) 1 - [3 - (4 - bromo - fenil) - propil] - pirolidina i 57 mg (0.27 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina.
Prinos: 10 mg (9.6 % teorijskog)
C26H25C1N2OVI = 400.956)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 401/403 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 401/403 HPLC vreme retencije: 6.94 min (metod A)
Primer 3.23
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - feniletinil] - piridin
3.23a 1 - [2 - (4 - bromo - fenil) - etil] - pirolidin
0.51 mL (4.23 mmol) 1,4 - dibromobutana u 20 mL acetonitrila je polako dodato rastvoru 1.0 g (4.23 mmol) 4 - bromo - fentilamin hidrohlorida, 1.8 g (13.0 mmol) K2C03i 200 mg (1.20 mmol)
Kl u 100 mL acetonitrila na 75°C i reakciona smeša je onda mešana još 4 h na 75°C. Reakcioni rastvor je razređen sa 100 mL vode, pa je vodena faza ekstrahovana sa 100 mL EtOAc. Pomešani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom NaCl, organska faza je osušena preko Na2S04i rastvarač je odstranjen i. vac. Dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
Prinos: 540 mg (50.2 % teorijskog)
<C>i2<H>16BrN (M = 254.172)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 254/256 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 254/256 Rf vrednost: 0.54 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
3.23b 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - feniletinil] - piridin Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.16b od 60 mg (0.23 mmol) 1 - [2 - (4 - bromo - fenil)
- etil] - pirolidina i 50 mg (0.23 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina.
Prinos: 8 mg (8.7 % teorijskog)
C25H23CIN2(M = 386.928)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 387/389 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 387/389 HPLC vreme retencije: 6.45 min (metod A)
Primer 3.24
1 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - 4 - metil - [1,4]diazepan
3.24a 1 - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - 4 - metil - [1,4]diazepan
1.5 g (5.29 mmol) 5 - bromo - 2 - jodobenzola i 1.5 mL (11.7 mmol) 1 - metilhomopiperazina su zagrevani 1.5 h na 170°C. Pošto je reakciona smeša ohlađena, dodati su 40 mL poluzasićenog NaHC03rastvora i 100 mL EtOAc. Organska faza je osušena preko Na2S04i rastvarač je onda odstranjen i. vac. Dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH3 85:15:1).
Prinos: 1.10 g (77.1 % teorijskog)
cllH16BrN3(M = 270.174)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 270/272 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 270/272 Rf vrednost: 0.57 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH38:2:0.2)
3.24b 1 - (5 - jodo - piridin - 2 - il) - 4 - metil - [1,4]diazepan
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 1 - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - 4 - metil - [1,4] diazepana (472 mg, 1.75 mmol).
Prinos: 546 mg (98.5 % teorijskog)
CnH16IN3(M = 317.175)
HPLC vreme retencije: 4.56 min (metod A)
3.24c 1 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - 4 - metil - [1,4]diazepan Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 1 - (5 - jodo - piridin - 2 - il) - 4 - metil - [1, 4]diazepana (237 mg, 0.75 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (161 mg, 0.75 mmol).
Prinos: 54 mg (17.9 % teorijskog)
C24H23CIN4(M = 402.931)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 403/405 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 403/405 HPLC vreme retencije: 6.79 min (metod A)
Primer 3.25
1 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - 4 - metil - piperazin
3.25a 1 - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - 4 - metil - piperazin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.24a od 1.5 g (5.28 mmol) 5 - bromo - 2 - jodopiridina i 1.3 mL (11.7 mmol) N - metilpiperazina.
Prinos: 1.15 g (85.1 % teorijskog)
c10H14BrN3CM = 256.147)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 256/258 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 256/258 Rf vrednost: 0.50 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
3.25b 1 - (5 - jodo - piridin - 2 - il) - 4 - metil - piperazin
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 1 - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - 4 - metil - piperazina (500mg, 1.95mmol).
Prinos: 532 mg (89.9 % teorijskog)
C10H14IN3(M = 303.148)
HPLC vreme retencije: 4.59 min (metod A)
3.25c 1 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - 4 - metil - piperazin Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 1 - (5 - jodo - piridin - 2 - il) - 4 - metil - piperazina (235 mg, 0.78 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (167 mg, 0.78 mmol).
Prinos: 15 mg (5.0 % teorijskog)
C23H21CIN4(M = 388.904)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 389/391 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 389/391 HPLC vreme retencije: 6.79 min (metod A)
Primer 3.26
( 1S, 4S)- 2 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - 6 - metil - 2,6 - diaza - biciklo[2.2.1]heptan
3.26a( 1S, 4S)- 2-( 5-bromo - piridin - 2 - il) - 6 - metil - 2,6 - diaza - biciklo[2.2.1]heptan Rastvor 300 mg (1.10 mmol)( 1S, 4S)- 2-metil - 2,5 - diazabicilo[2.2.1]heptan dihidrobromida, 0.75 mL (4.40 mmol) etildiizopropilamina i 270 mg (1.11 mmol) 2,5 - dibromopiridina u 1.5 mLn- butanola je mešan 18 h na 115°C. Rastvarač je odstranjen i. vac., ostatak je pomešan sa 10 mL EtOAc i zakišeljen je sa 1M HC1. Vodenoj fazi je dva puta povećana baznost sa 2 M K2CO3rastvorom, pa je ekstrahovana sa 30 mL EtOAc. Pomešani organski ekstrakti su osušeni preko Na2S04i rastvarač je odstranjen i. vac.
Prinos: 70 mg (23.8 % teorijskog)
cllH14BrN3CM = 268.158)
HPLC vreme retencije: 4.07 min (metod A)
Rf vrednost: 0.05 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
3.26b( 1S, 4S) - 2 - (5 -jodo - piridin - 2 - il) - 6 - metil - 2,6 - diaza - biciklo[2.2.1]heptan Dobijen je prema opštem metodu prerade II od( 1S, 4S)- 2-( 5-bromo - piridin - 2 - il) - 6 - metil - 2, 6 - diaza - biciklo[2.2.1]heptana (70 mg, 0.26 mmol).
Prinos: 45 mg (54.7 % teorijskog)
C11H14IN3CM = 315.159)
HPLC vreme retencije: 4.18 min (metod A)
Rf vrednost: 0.06 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH.3 9:1:0.1)
3.26c( 1S, 4S)- 2 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - 6 - metil - 2,6 -
diaza - biciklo[2.2.1]heptan
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od( 1S, 4S) - 2 - (5 -jodo - piridin - 2 - il) - 6 - metil - 2, 6 - diaza - biciklo[2.2.1]heptana (45 mg, 0.14 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (51 mg, 0.24 mmol).
Prinos: 6 mg (10.3 % teorijskog)
C24H21CIN4(M = 400.915)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 401/403 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 401/403 HPLC vreme retencije: 6.44 min (metod A)
Primer 3.27
{5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - metil - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - amin
3.27a (5 - bromo - piridin - 2 - il) - metil - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - amin Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.24a (vreme reakcije 2.5 h) od 11.5 g (40.5 mmol) 5
- bromo - 2 - jodopiridina i 6.3 mL (11.7 mmol) metil - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - amina.
Prinos: 4.0 g (34.8 % teorijskog)
<C>12H18BrN3(M = 284.201)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 284/286 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 284/286 Rf vrednost: 0.37 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
HPLC vreme retencije: 5.09 min (metod A)
3.27b (5 - jodo - piridin - 2 - il) - metil - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - amin
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od (5 - bromo - piridin - 2 - il) - metil - (2 - pirolidin -1
- il - etil) - amina (1.1 g, 3.87 mmol).
Prinos: 1.0 g (81.1 % teorijskog)
C12H18IN3CM = 331.202)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 332 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 332 HPLC vreme retencije: 5.19 min (metod A) 3.27c {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - metil - (2 - pirolidin -1 - il -
etil) - amin
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od (5 - jodo - piridin - 2 - il) - metil - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - amina (100 mg, 0.30 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (65 mg, 0.30 mmol).
Prinos: 43 mg (34.2 % teorijskog)
C25H25CIN4(M = 416.958)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 417/419 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 417/419 Rf vrednost: 0.25 (aloks, cyc/EtOAc 2:1).
HPLC vreme retencije: 7.57 min (metod A)
Primer 3.28
(1 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - pirolidin - 3 - il) - dimetil - amin
3.28a [1 - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - pirolidin - 3 - il] - dimetil - amin
Rastvor 215 mg (0.88 mmol) 2,5 - dibromobenzola, 100 mg (0.88 mmol) 3 - (dimetilamino) - pirolidina i 0.60 mL (3.51 mmol) etildiizopropilamina u 0.5 mLn- butanola je mešan 30 min u mikrotalasnoj na 150°C. Rastvarač je odstranjen i. vac, pa je ostatak stavljen u 20 mL EtOAc i 10 mL vode. Vodena faza je zakišeljenaje sa 1 M HC1. Faze su razdvojene, a onda je vodenoj fazi povećana baznost sa 2 M Na2C03rastvorom, pa je ekstrahovana sa 40 mL EtOAc. Organska faza je osušena preko Na2S04i rastvarač je odstranjen i. vac.
Prinos: 179 mg (75.6 % teorijskog)
CiiHi6BrN3(M = 270.174)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 270/272 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 270/272 Rf vrednost: 0.30 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
3.28b [1 - (5 - jodo - piridin - 2 - il) - pirolidin - 3 - il] - dimetil - amin
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od [1 - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - pirolidin - 3 - il] - dimetil - amina (160 mg, 0.59 mmol).
Prinos: 168 mg (89.5 % teorijskog)
CnH16IN3(M = 317.175)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 318 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 318 HPLC vreme retencije: 3.56 min (metod A)
3.28c (1 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - pirolidin - 3 - il) - dimetil
- amin
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od [1 - (5 - jodo - piridin - 2 - il) - pirolidin - 3 - il] - dimetil - amina (160 mg, 0.50 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (108 mg, 0.50 mmol).
Prinos: 8 mg (3.9 % teorijskog)
C24H23CIN4(M = 402.931)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 403/405 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 403/405 HPLC vreme retencije: 6.37 min (metod A)
Primer 3.29
{5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - amin
3.29a (5 - bromo - piridin - 2 - il) - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - amin
13.8 g (100.0 mmol) K2C03,79 mg (0.12 mmol) 2,2' - bis(difenilfosfino) -1,1' - binaftila i 28 mg (0.12 mmol) Pd(OAc)2su dodati jedan za drugim rastvoru 1.5 g (6.33 mmol) 2,5 - dibromopiridina i 0.98 mL (7.60 mmol) 1 - (2 - aminoetil) - pirolidina u 60 mL toluola. Reakciona
smeša je refluksovana 40 h. Rastvarač je odstranjen i. vac. i ostatak je stavljen u 150 mL EtOAc i 100 mL vode. Organska faza je osušena preko Na2S04i rastvarač je odstranjen i. vac. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (gradijent: EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1 prema EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1).
Prinos: 145 mg (8.5 % teorijskog)
cllH16BrN3(M = 270.174)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 270/272 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 270/272 Rf vrednost: 0.05 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
3.29b {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -
amin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.16b od 90 mg (0.33 mmol) (5 - bromo - piridin - 2 - il) - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - amina i 88 mg (0.41 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina.
Prinos: 4 mg (5.8 % teorijskog)
C24H23CIN4(M = 402.931)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 403/405 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 403/405 HPLC vreme retencije: 6.71 min (metod A)
Primer 3.30
N-{5- [5- (4- hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} -N-(2 - pirolidin -1 - il - etil) - acetamid
45 uL (0.48 mmol) anhidrida sirćetne kiseline je dodato rastvoru 89 mg (0.22 mmol) {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - amina u 2 mL DCM. Reakcioni rastvor je mešan 16 h na ST. Rastvarač je odstranjen i. vac. i dalje prečišćavanje je izvršeno sa HPLC - MS.
Prinos: 62 mg (63.0 % teorijskog)
C26<H>25C1N4° (M - 444.968)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 445/447 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 445/447 Rf vrednost: 0.38 (aloks, cyc/EtOAc 1:1).
Primer 3.31
{5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - (2 - piperidin -1 - il - etil) - amin
3.31a (5 - bromo - piridin - 2 - il) - (2 - piperidin -1 - il - etil) - amin
800 mg (3.38 mmol) 2,5 - dibrombenzola i 1.0 g (7.80 mmol) N - (2 - aminoetil)piperidina su zagrevani 45 min na 170°C. Pošto je reakciona smeša ohlađena, dodato je 80 mL EtOAc, pa je filtrirana. Filtrat je ispran dva puta sa 40 mL zasićenog rastvora NaHC03i osušen je preko MgS04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH385:15:2).
Prinos: 720 mg (75.0 % teorijskog)
C12H18BrN3(M = 284.201)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 284/286 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 284/286 Rf vrednost: 0.30 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
3.31b (5 - jodo - piridin - 2 - il) - (2 - piperidin -1 - il - etil) - amin
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od (5 - bromo - piridin - 2 - il) - (2 - piperidin -1 - il - etil) - amina (720 mg, 2.53 mmol).
Prinos: 750 mg (89.4 % teorijskog)
C12H18IN3(M = 331.202)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 332 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 332 HPLC vreme retencije: 4.32 min (metod A) 3.31c {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - (2 - piperidin -1 - il - etil) - amin
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od (5 - jodo - piridin - 2 - il) - (2 - piperidin -1 - il - etil) - amina (397 mg, 1.20 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (256 mg, 1.20 mmol).
Prinos: 230 mg (46.0 % teorijskog)
C25H25C1N4(M = 416.958)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 417/419 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 417/419 Rf vrednost: 0.55 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
HPLC vreme retencije: 7.26 min (metod A)
Primer 3.32
5' - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 3 - pirolidin -1 - il - 3,4,5, 6 - tetrahidro -2H-[1,2'] bipiridinil
3.32a 5' - bromo - 3 - pirolidin -1 - il - 3,4,5,6 - tetrahidro -2H-[1,2']bipiridinil Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.31a (vreme reakcije: 35 min na 160°C) od 2.37 g (10.0 mmol) 2, 5 - dibromopiridina i 1.6 g (10.4 mmol) 3 - pirolidin -1 - il - piperidina.
Prinos: 700 mg (21.8 % teorijskog)
<c>14H20BrN3(M"310.240)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 310/312 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 310/312 HPLC vreme retencije: 5.06 min (metod B)
3.32b 5' - jodo - 3 - pirolidin -1 - il - 3, 4, 5, 6 - tetrahidro -2H-[1, 2']bipiridinil Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 5' - bromo - 3 - pirolidin -1 - il - 3,4,5,6 - tetrahidro -2H-[1, 2']bipiridinila (700 mg, 2.26 mmol).
Prinos: 700 mg (86.9 % teorijskog)
C14H20IN3(M = 357.240)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 358 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 358 HPLC vreme retencije: 5.20 min (metod A)
3.32c 5' - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 3 - pirolidin -1 - il - 3,4, 5, 6 - tetrahidro -2H
- [1,2']bipiridinil
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 5' - jodo - 3 - pirolidin -1 - il - 3,4,5,6 - tetrahidro -2H-[1,2']bipiridinila (179 mg, 0.50 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (107 mg, 0.50 mmol).
Prinos: 120 mg (54.2 % teorijskog)
C27H27C1N4(M = 442.996)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 443/445 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 443/445 Rf vrednost: 0.38 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
HPLC vreme retencije: 7.40 min (metod A)
Primer 3.33
1' - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - [1,3']bipirolidinil
3.33a 1' - benzil - [1, 3']bipirolidinil
3.82 g (18.0 mmol) NaBH(OAc)3je dodato rastvoru 1.23 mL (15.0 mmol) pirolidina i 2.41 mL (15.0 mmol) N - benzilpirolidinona u 100 mLTHF, pa je zakišeljeno sa 2 mL sirćetne kiseline. Reakciona smeša je mešana preko noći na ST. Reakcioni rastvor je pomešan sa 200 mL zasićenog NaHC03rastvora i ekstrahovan je dva puta sa 200 mL EtOAc. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH38:2:0.2).
Prinos: 1.80 g (52.1 % teorijskog)
C15<H>22N2(M = 230.356)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 231 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 231 Rf vrednost: 0.05 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
3.33b [1,3']bipirolidinil
180 mg 10% Pd/C je dodato rastvoru 1.80 g (7.42 mmol) 1' - benzil - [1,3']bipirolidinila u 80 mL MeOH. Reakcioni rastvor je mešan 5 h na ST i na 3 bar H2. Dodato je još 180 mg 10% Pd/C, a posle 4 h je dodato 100 mg paladijum hidroksida. Reakciona smeša je mešana još 6 h na ST i na 3 bar H2. Katalizator je isisan i rastvarač je odstranjen i. vac.
Prinos: 900 mg (86.5 % teorijskog)
C8<H>16N2(M = 140.230)
Rf vrednost: 0.05 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH38:2:0.2)
3.33c I' - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - [1,3']bipirolidinil
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.31a (vreme reakcije: 60 min na 170°C) od 1.52 g (6.40 mmol) 2, 5 - dibromopiridina i 0.90 g (6.42 mmol) [1, 3']bipirolidinila.
Prinos: 700 mg (36.8 % teorijskog)
<C>13H18BrN3(M = 296.213)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 296/298 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 296/298 Rf vrednost: 0.42 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
3.33d 1' - (5 - jodo - piridin - 2 - il) - [1,3']bipirolidinil
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 1' - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - [1,3']bipirolidinila (700 mg, 2.36 mmol).
Prinos: 650 mg (80.1 % teorijskog)
Ci3Hi8IN3(M = 343.213)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 344 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 344 HPLC vreme retencije: 3.95 min (metod A)
3.33e 1' - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - [1, 3']bipirolidinil
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 1' - (5 - jodo - piridin - 2 - il) - [1,3']bipirolidinila (172 mg, 0.50 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (107 mg, 0.50 mmol).
Prinos: 65 mg (30.3 % teorijskog)
C26H25CIN4(M = 428.969)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 429/431 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 429/431 Rf vrednost: 0.50 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
HPLC vreme retencije: 6.71 min (metod A)
Primer 3.34
{5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - (2 - pirolidin -1 - il - propil) - amin
3.34aN-(5 - bromo - piridin - 2 - il) - 2 - hloro - propionamid
2.14 mL (22.0 mmol) hlorida 2 - hloropropionske kiseline u 5 mL DCM je ukapano u rastvor 3.46 g (20.0 mmol) 2 - amino - 5 - bromopiridina i 6.12 mL (44.0 mmol) trietilamina u 80 mL DCM na 0°C. Ledeno kupatilo je uklonjeno, pa je reakcioni rastvor mešan još 1.5 h na ST. Dodato je još 0.40 mL (4.12 mmol) hlorida 2 - hloropropionske kiseline, pa je rastvor mešan još jedan sat na ST. Reakciona smeša je pomešana sa 80 mL vode, isprana je jednom sa 80 mL zasićenog NaCl rastvora i osušena preko MgS04. Rastvarač je odstranjen i. vac, pa je ostatak rastrljan sa malo EtOAc, isisan je i osušen.
Prinos: 3.50 g (66.4 % teorijskog)
C8H8BrClN20 (M = 263.523)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 263/265/267 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 263/265/267
Rf vrednost: 0.85 (silika gel, PE/EtOAc 6:4)
3.34bN-(5 - bromo - piridin - 2 - il) - 2 - pirolidin -1 - il - propionamid
4.01 g (29.0 mmol) K2CO*3 i 1.19 mL (14.5 mmol) pirolidina su dodati jedan za drugim rastvoru 3.5 g (13.3 mmol)N-(5 - bromo - piridin - 2 - il) - 2 - hloro - propionamida u 50 mL DMF. Reakciona smeša je mešana 3 dana na ST, pa je pomešana sa 150 mL vode. Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa EtOAc i organska faza je osušena preko MgS04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, gradijent: PE/EtOAc 4:6 posle EtOAc).
Prinos: 1.80 g (45.4 % teorijskog)
<C>12<H>16BrN303(M = 298.185)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 298/300 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 298/300 HPLC vreme retencije: 4.21 min (metod A)
3.34c (5 - bromo - piridin - 2 - il) - (2 - pirolidin -1 - il - propil) - amin
Pod atmosferom azota 6.00 mL (6.00 mmol) 1M rastvor litijum aluminijum hidrida u THF je dodavan rastvoru 1.8 g (6.04 mmol)N-(5 - bromo - piridin - 2 - il) - 2 - pirolidin -1 - il - propionamida u 30 mLTHF ohlađenom na 0°C, tako da unutrašnja temperatura nije prešla 4°C. Reakcioni rastvor je mešan još 20 min na 0°C. EtOAc je pažljivo dodat, aluminijumski kompleks je razložen sa 0.2 mL vode, onda sa 0.2 mL 15% rastvora natrijum hidroksid i konačno sa 0.6 mL vode. Nastali talog je isisan, pa je filtrat razređen sa 50 mL EtOAc. Organska faza je isprana sa 30 mL zasićenog NaHC03rastvora i osušena je preko MgS04. Rastvarač je odstranjen i. vac. i dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1).
Prinos: 700 mg (40.8 % teorijskog)
<C>12H18BrN3(M = 284.201)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 284/286 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 284/286 Rf vrednost: 0.32 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
HPLC vreme retencije: 4.63 min (metod A)
3.34d (5 - jodo - piridin - 2 - il) - (2 - pirolidin -1 - il - propil) - amin
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od (5 - bromo - piridin - 2 - il) - (2 - pirolidin -1 - il - propil) - amina (600 mg, 2.11 mmol).
Prinos: 560 mg (80.1 % teorijskog)
3.34e {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - (2 - pirolidin -1 - il - propil)
-amin
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od (5 - jodo - piridin - 2 - il) - (2 - pirolidin -1 - il - propil) - amina (250 mg, 0.76 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (165 mg, 0.77 mmol).
Prinos: 95 mg (29.5 % teorijskog)
C25H25CIN4(M = 416.958)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 417/419 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 417/419 HPLC vreme retencije: 7.19 min (metod A)
Primer 3.35
N-{4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenil} - 2 - pirolidin -1 - il - propionamid
3.35a 4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenilamin
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 4 - jodoanilina (732 mg, 3.28 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (700 mg, 3.28 mmol).
Prinos: 440 mg (44.1 % teorijskog)
C19H13C1N2(M = 304.782)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 305/307 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 305/307 HPLC vreme retencije: 5.70 min (metod A)
3.35bN-{4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenil} - 2 - pirolidin -1 - il - propionamid
0.18 mL (1.31 mmol) trietilamina i 269 mg (0.84 mmol) TBTU su dodati jedan za drugim rastvoru 100 mg (0.70 mmol) 2 - pirolidin -1 - il - propionske kiseline u 10 mLTHF. Rastvor je mešan 1 h na ST, a onda je dodato 200 mg (0.66 mmol) 4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenilamin. Reakcioni rastvor je mešan preko noći na ST. Reakcija nije bila završena. Zbog toga je reakcionoj smeši dodato 100 mg (0.70 mmol) 2 - pirolidin -1 - il - propionske kiseline u 10 mLTHF (aktivirana 1 h mešanjem sa 0.18 mL (1.31 mmol) trietilamina i 269 mg (0.84 mmol) TBTU). Reakcioni rastvor je mešana još 16 h, pa je razređen sa NaHCOsrastvorom. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc, a organska faza je onda osušena preko MgS04. Rastvarač je odstranjen i. vac. i dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH38:2:0.2).
Prinos: 40 mg (14.2 % teorijskog)
C26<H>24CIN3O (M = 429.954)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 430/432 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 430/432 HPLC vreme retencije: 7.29 min (metod A)
Primer 3.36
A7-{4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenil} - 2 - pirolidin -1 - il - acetamid
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.35b od 200 mg (0.66 mmol) 4 - [5 - (4 - hloro - fenil)
- piridin - 2 - iletinil] - fenilamina i 100 mg (0.77 mmol) pirolidin -1 - il - sirćetne kiseline.
Prinos: 5 mg (1.8 % teorijskog)
C25H22CIN3O (M = 415.927)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 416/418 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 416/418 HPLC vreme retencije: 6.75 min (metod B)
Primer 3.37
5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -1,3- dihidro - benzimidazol - 2 - on
3.37a (4 - bromo - 2 - nitro - fenil) - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - amin
4.42 g (32.0 mmol) K2C03je dodato rastvoru 5.00 g (22.7 mmol) 2 - bromo - 5 - fluoronitrobenzola i 2.59 g (22.7 mmol) 1 - (2 - amino) - pirolidina u 20 mL acetonitrila. Reakcioni rastvor je mešan preko noći na ST. Rastvor je filtriran, pa je rastvarač odstranjen i. vac. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (gradijent DCM prema DCM/MeOH 9:1).
Prinos: 5.90 g (82.6 % teorijskog)
<c>12H16BrN3°2(M = 314.184)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 314/316 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 314/316 Rf vrednost: 0.40 (silika gel, DCM/MeOH 9:1)
3.37b 4 - bromo- NJ-( 2-pirolidin -1 - il - etil) - benzol -1,2 - diamin
100 mg Rejni nikla je dodato rastvoru 1.00 g (3.18 mmol) (4 - bromo - 2 - nitro - fenil) - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - amina u 100 mL MeOH. Reakcioni rastvor je mešan 15 min na 3 bar H2i ST. Posle filtriranja rastvarač je odstranjen i. vac, a proizvod je dalje reagovao bez prečišćavanja.
Prinos: 850 mg (94.0 % teorijskog)
C12Hi 8BrN3 (M = 284.201)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 284/286 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 284/286 HPLC vreme retencije: 4.56 min (metod A)
3.37c 5 - bromo -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -1,3 - dihidro - benzimidazol - 2 - on
600 mg (3.70 mmol) CDI je dodato rastvoru 853 mg (3.00 mmol) 4 - bromo -N<1>- (2 - pirolidin -1 - il - etil) - benzol -1, 2 - diamina u 20 mLTHF na ST. Reakcioni rastvor je zagrejan na 40°C i mešan 30 min na ovoj temperaturi. Dodato je još 600 mg (3.70 mmol) CDI i reakciona smeša je mešana još 30 min na 40°C. Rastvor je razređen sa poluzasićenim NaHCOsrastvorom, pa je vodena faza ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je onda odstranjen i. vac. Ostatak je rastrljan sa acetonitrilom, talog je filtriran i osušen na vazduhu.
Prinos: 500 mg (53.7 % teorijskog)
Ci3Hi6BrN30 (M = 310.196)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 310/312 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 310/312 HPLC vreme retencije: 4.30 min (metod A)
3.37d 5 - jodo -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -1,3 - dihidro - benzimidazol - 2 - on Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 5 - bromo -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -1,3-dihidro - benzimidazol - 2 - ona (150 mg, 0.48 mmol).
Prinos: 140 mg (81.0 % teorijskog)
C13H16IN30 (M = 357.196)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 358 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 358 HPLC vreme retencije: 4.53 min (metod A)
3.37e 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -1,3 - dihidro -
benzimidazol - 2 - on
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 5 - jodo -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -1,3 - dihidro - benzimidazol - 2 - ona (140 mg, 0.39 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (83 mg, 0.39 mmol).
Prinos: 7 mg (3.7 % teorijskog)
C26H23C1N4° (M = 442.952)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 443/445 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 443/445 HPLC vreme retencije: 6.78 min (metod A)
Primer 3.38
5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 3 - metil -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -1,3 - dihidro - benzoimidazol - 2 - on
3.38a 5 - bromo - 3 - metil -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -1,3- dihidro - benzimidazol - 2 - on 73 mg (0.65 mmol) kalijumterc.butoksida je dodato rastvoru 200 mg (0.65 mmol) 5 - bromo -1 -
(2 - pirolidin -1 - il - etil) -1,3- dihidro - benzimidazol - 2 - ona u 4 mL DMSO na ST. Reakcioni rastvor je mešan 30 min, a onda je dodato 40 liL (0.65 mmol) jodometana i mešano je još 30 min. Smeša je pomešana sa poluzasićenim NaHC03rastvorom i vodena faza je onda ekstrahovana dva puta sa 30 mL EtOAc. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac.
Prinos: 180 mg (86.1 % teorijskog)
<C>14H18BrN30 (M = 324.223)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 324/326 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 324/326 HPLC vreme retencije: 4.69 min (metod B)
3.38b 5 - jodo - 3 - metil -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -1,3- dihidro - benzimidazol - 2 - on Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 5 - bromo - 3 - metil -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - 1, 3 - dihidro - benzimidazol - 2 - ona (160 mg, 0.49 mmol).
Prinos: 120 mg (65.6 % teorijskog)
C14<H>18IN3° (M = 371.223)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 372 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 372 HPLC vreme retencije: 5.02 min (metod A)
3.38c 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 3 - metil -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -1,3 -
dihidro - benzimidazol - 2 - on
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 5 - jodo - 3 - metil -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -1, 3 - dihidro - benzimidazol - 2 - ona (120 mg, 0.32 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (68 mg, 0.32 mmol).
Prinos: 15 mg (9.8 % teorijskog)
C27H25CIN4O (M = 456.980)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 457/459 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 457/459 HPLC vreme retencije: 7.11 min (metod A)
Primer 3.39
6 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 3 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -3H-imidazo[4,5 -b]piridin
3.39a (5 - bromo - 3 - nitro - piridin - 2 - il) - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - amin 0.86 mL (5.05 mmol) etildiizopropilamina je dodato rastvoru 600 mg (2.53 mmol) 5 - bromo - 2 - hloro - 3 - nitropiridina i 0.32 mL (2.53 mmol) 1 - (2 - aminoetil) - pirolidina u 3 mLn- butanola. Reakciona smeša je zagrejana na 50°C, pa je mešana jedan sat na ovoj temperaturi. Rastvarač je odstranjen i. vac, a zatim je ostatak pomešan sa 40 mL vode i zakišeljen je sa 1 M HC1. Vodena faza je ekstrahovana sa 20 mL EtOAc i vodenoj fazi je onda povećana baznost sa zasićenim K2CO3rastvorom. Vodena faza je ekstrahovana sa 40 mL EtOAc. Organska faza je osušena preko Na2S04i rastvarač je odstranjen i. vac.
Prinos: 692 mg (86.9 % teorijskog)
<C>11H15BrN402(M = 315.172)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 315/317 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 315/317 HPLC vreme retencije: 5.00 min (metod A)
Rf vrednost: 0.08 (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
3.39b 5 - bromo -N<2->(2 - pirolidin -1 - il - etil) - piridin - 2, 3 - diamin
2.44 g (10.8 mmol) kalaj (II) hlorid dihidrata i 2.20 g (26.2 mmol) NaHC03su dodati rastvoru 680 mg (2.16 mmol) (5 - bromo - 3 - nitro - piridin - 2 - il) - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - amina u 40 mL EtOAc na ST. Reakciona smeša je refluksovana 1.5 h, a onda je razređena sa 20 mL vode. Vodena faza je zakišeljena je sa 1 M HC1 i zatim je razdvojena od organske faze. Vodenoj fazi je povećana baznost sa zasićenim K2CO3rastvorom, pa je ekstrahovana dva puta sa 40 mL EtOAc. Organska faza je osušena preko Na2S04i rastvarač je odstranjen i. vac.
Prinos: 479 mg (77.8 % teorijskog)
CnH17BrN4(M = 285.189)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 285/287 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 285/287 HPLC vreme retencije: 3.9 min (metod A)
3.39c 6 - bromo - 3 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -3H-imidazo[4,5 - £]piridin Rastvor 470 mg (1.65 mmol) 5 - bromo -N<2->(2 - pirolidin -1 - il - etil) - piridin - 2,3 - diamina u 10 mL mravlje kiseline je refluksovan 1.5 h. Smeši je povećana baznost sa zasićenim K2CO3rastvorom, pa je ekstrahovana sa 40 mL EtOAc. Organska faza je osušena preko Na2S04i rastvarač je odstranjen i. vac.
Prinos: 466 mg (95.8 % teorijskog)
<C>12H15BrN4(M = 295.184)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 295/297 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 295/297 HPLC vreme retencije: 4.0 min (metod A)
3.39d 6 - jodo - 3 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -3H-imidazo[4, 5 - £]piridin Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 6 - bromo - 3 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -3H-imidazo[4,5- &]piridina (450 mg, 1.52 mmol).
Prinos: 510 mg (97.8 % teorijskog)
C12H15IN4(M"342.185)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 343 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 343 HPLC vreme retencije: 4.08 min (metod A)
Rf vrednost: 0.09 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
3.39e 6 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 3 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -3H-imidazo[4,5 - Z>]piridin
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 6 - jodo - 3 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -3H-imidazo[4, 5 - &]piridina (300 mg, 0.88 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (187 mg, 0.88 mmol).
Prinos: 67 mg (17.9 % teorijskog)
C25H22CIN5 (M = 427.941)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 428/430 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 428/430 Rf vrednost: 0.41 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
HPLC vreme retencije: 6.52 min (metod A)
Primer 3.40
5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - pirolidin -1 -ilmetil - IH-benzimidazol
3.40a (5 - nitro- IH-benzimidazol - 2 - il) - metanol
6.2 g (81.5 mmol) glikolne kiseline je dodato rastvoru 6.24 g (40.8 mmol) 4 - nitro - 0 - fenilendiamina u 80 mL polukoncentrovane HC1. Reakcioni rastvor je refluksovan 4 h i rastvarač je onda odstranjen i. vac. Ostatak je stavljen u vodu, pa mu je povećana baznost sa 2 N NaOH. Proizvod se istaložio i mešano je još 1 sat u ledenom kupatilu. Talog je isisan i ispran je prvo sa vodom, pa sa PE. Proizvod je osušen na 40°C. On je još uvek sadržao 40% 4 - nitro -0- fenilendiamina. Ponovo je stavljen u polukoncentrovanu HC1 i posle dodavanja 6.5 mL glikolne kiseline (57% u vodi) je refluksovan 3 h, pa je zagrevan još 12 h na 80°C. Rastvarač je odstranjen i. vac. i ostatak je rastvoren u vodi i povećana mu je baznost sa 6 N NaOH, a u toku ovog vremenskog perioda proizvod se istaložio. Talog je isisan i ispran prvo sa vodom, pa sa PE. Proizvod je osušen u sušaču sa cirkulacijom vazduha na 50°C.
Prinos: 6.40 g (81.3 % teorijskog)
C8H7N303(M = 193.163)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 194 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)+: 194 Rf vrednost: 0.13 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
3.40b 2 - hlorometil - 5 - nitro- IH-benzimidazol
20 mL (275 mmol) tionil hlorida je polako dodato rastvoru 6.4 g (33.1 mmol) (5 - nitro- 1H-benzimidazol - 2 - il) - metanola u 100 mL DCM na 10°C. Reakciona smeša je mešana 1 h na ST, a rastvarač je odstranjen i. vac. Ostatak je rastrljan sa DCM, pa je isisan, zatim je ispran sa DCM i etrom i osušen u sušaču sa cirkulacijom vazduha na 35°C.
Prinos: 7.01 g (100 % teorijskog)
C8H6C1N303(M = 211.609)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 212/214 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 212/214 HPLC vreme retencije: 4.1 min (metod B)
3.40c 5 - nitro - 2 - pirolidin -1 -ilmetil - IH-benzimidazol
9.47 mL (113 mmol) pirolidina je dodato rastvoru 6.00 g (28.4 mmol) 2 - hlorometil - 5 - nitro- IH- benzimidazola u 100 mL DCM. Reakciona smeša je mešana preko noći na ST. Reakcioni rastvor je ispran četiri puta sa vodom. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac.
Prinos: 5.50 g (78.8 % teorijskog)
Ci2<H>14N402(M = 246.271)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 247 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 247 Rf vrednost: 0.22 (silika gel, EtOAc/MeOH 9:1)
3.40d 2 - pirolidin -1 -ilmetil - IH-benzimidazol - 5 - ilamin
1.00 g Rejni nikla je dodat rastvoru 5.50 g (22.3 mmol) 5 - nitro - 2 - pirolidin -1 -ilmetil - 1H-benzimidazola u 50 mL MeOH. Reakcioni rastvor je mešan 30 h na 3 bar H2i ST. Posle filtriranja rastvarač je odstranjen i. vac. i dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH38:2:0.2).
Prinos: 3.10 g (64.2 % teorijskog)
C12<H>16N4(M = 216.288)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 217 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 217
3.40e 5 - bromo - 2 - pirolidin -1 -ilmetil - IH-benzimidazol
3.10 g (14.3 mmol) 2 - pirolidin -1 -ilmetil - IH-benzimidazol - 5 - ilamina je suspendovano u 32.2 mL 48% bromovodonične kiseline i 32.2 mL vode, pa je rastvor ohlađen na 0°C. Polako je ukapan 2.5 M rastvor natrijum nitrita (1.68 g u 9.7 mL vode), tako da njegova unutrašnja temperatura nije prešla 5°C. Reakciona smeša je mešana 10 min na 0°C, a onda je ukapano 3.50 g (24.37 mmol) CuBr u 11.3 mL 48% bromovodonične kiseline. Reakciona smeša je zagrejana na 60°C i mešana je jedan sat na ovoj temperaturi. Rastvarač je odstranjen i. vac, a ostatak je rastrljan sa izopropanolom. Talog je isisan, pa je ispran sa izopropanolom. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (MeOH/NH39:1).
Prinos: 2.20 g (54.8 % teorijskog)
<C>12H14BrN3(M = 280.169)
Izrač.: molski maksimum (M+H) +: 280/282 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 280/282 HPLC vreme retencije: 4.47 min (metod A)
3.40f 5 - jodo - 2 - pirolidin -1 -ilmetil - IH-benzimidazol
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 5 - bromo - 2 - pirolidin -1 -ilmetil - 1H-benzimidazola (700 mg, 2.50 mmol).
Prinos: 200 mg (24.5 % teorijskog)
C12H14IN3(M = 327.170)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 328 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 328 HPLC vreme retencije: 4.55 min (metod A)
3.40g 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - pirolidin -1 -ilmetil - IH-benzimidazol Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 5 - jodo - 2 - pirolidin -1 -ilmetil - 1H-benzimidazola (200 mg, 0.61 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (131 mg, 0.61 mmol).
Prinos: 5 mg (2.0 % teorijskog)
C25H21CIN4(M = 412.926)
Izrač.: molski maksimum (M - H)~: 411/413 Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 411/413 HPLC vreme retencije: 3.94 min (metod A)
Primer 3.41
5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil)- IH-benzimidazol
3.41a 5 - bromo -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil)- IH-benzimidazol
Rastvor 904 mg (3.18 mmol) 4 - bromo -N1 - (2- pirolidin -1 - il - etil) - benzol -1,2- diamina u 5 mL mravlje kiseline je refluksovan 1.5 h. Povećana mu je baznost sa poluzasićenim NaHC03rastvorom, pa je ekstrahovan dva puta sa 70 mL EtOAc. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac.
Prinos: 750 mg (80.2 % teorijskog)
Ci 3H16BrN3 (M = 294.197)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 294/296 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 294/296 HPLC vreme retencije: 3.78 min (metod A)
3.41b 5 - jodo -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil)- IH-benzimidazol
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 5 - bromo -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil)- 1H-benzimidazola (750 mg, 2.55 mmol).
Prinos: 680 mg (78.2 % teorijskog)
C13H16IN3(M = 341.197)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 342 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 342 HPLC vreme retencije: 4.04 min (metod A)
3.41c 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil)- 1H-benzimidazol
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 5 - jodo -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil)- 1H-benzimidazola (150 mg, 0.44 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (94 mg, 0.44 mmol).
Prinos: 26 mg (13.7 % teorijskog)
C26H23CIN4(M = 426.953)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 427/429 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 427/429 HPLC vreme retencije: 6.51 min (metod A)
Primer 3.42
2 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - metil - 5 - pirolidin -1 -ilmetil - IH-benzimidazol
3.42a metil - (2 - nitro - 4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - amin
5.55 g (78.0 mmol) pirolidina je dodato rastvoru 4.70 g (26.1 mmol) 4 - metilamino - 3 - nitro - benzaldehida u 100 mLTHF, pa je reakciona smeša zakišeljena je sa ledenom sirćetnom kiselinom. Dodato je 6.36 g (30.0 mmol) NaBH(OAc)3i reakciona smeša je onda mešana preko noći na ST. Smeša je pomešana sa zasićenim NaHC03rastvorom i vodena faza je ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Pomešani organski ekstrakti su isprani sa 200 mL poluzasićenog NaHC03rastvora, pa su osušeni preko MgS04. Rastvarač je odstranjen i. vac, a dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (gradijent: DCM prema DCM/MeOH 9:1).
Prinos: 2.00 g (32.6 % teorijskog)
C12<H>17N3O2(M = 235.288)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 236 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 236 Rf vrednost: 0.15 (silika gel, DCM/MeOH 9:1)
3.42bN<1>- metil - 4 - pirolidin -1 - ilmetil - benzol -1,2 - diamin
4.85 g (21.5 mmol) kalaj(II)hlorid dihidrata i 4.45 g (53.0 mmol) NaHC03su dodati rastvoru 1.00 g (4.25 mmol) metil - (2 - nitro - 4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - amina u 60 mL EtOAc na ST.
Reakciona smeša je refluksovana 2 h, a onda je razređena sa 100 mL 1 M KHSO4rastvora i malo vode. Smeša je filtrirana. Vodena faza je pomešana sa K2CO3i ekstrahovana je onda dva puta sa 80 mL EtOAc. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac.
Prinos: 850 mg (97.4 % teorijskog)
C12<H>19N3(M - 205.305)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 206 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 206 Rf vrednost: 0.15 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
3.42c 1 - metil - 5 - pirolidin -1 -ilmetil - IH-benzimidazol
Rastvor 850 mg (4.14 mmol)A^ -metil - 4 - pirolidin -1 - ilmetil - benzol -1,2- diamina u 4 mL mravlje kiseline je refluksovan 1.5 h. Povećana mu je baznost sa 250 mL poluzasićenog NaHC03rastvora i ekstrahovan je onda dva puta sa 70 mL EtOAc. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac.
Prinos: 650 mg (72.9 % teorijskog)
Ci 3H17N3 (M = 215.301)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 216 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 216 Rf vrednost: 0.25 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
3.42d 2 - jodo -1 - metil - 5 - pirolidin -1 -ilmetil - IH-benzimidazol
0.80 mL (1.28 mmol) 1.6 M rastvoran-butillitijuma u heksanu je dodato rastvoru 250 mg (1.16 mmol) 1 - metil - 5 - pirolidin -1 -ilmetil - IH-benzimidazola u 8 mLTHF ohlađenom na - 75°C. Reakciona smeša je mešana 10 min na ovoj temperaturi, a onda je dodato 288 mg (1.28 mmol) N - jodosukcinimida u 5 mLTHF. Rashladno kupatilo je uklonjeno, pa je reakciona smeša mešana 1 h na ST. Dodato je 12 mL 0.1 M HC1 i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je onda odstranjen i. vac. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (gradijent: DCM prema DCM/MeOH/NH39:1:0.1).
Prinos: 140 mg (22.2 % teorijskog)
C13H16IN3(M = 341.197)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 342 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 342 Rf vrednost: 0.20 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
HPLC vreme retencije: 3.89 min (metod A)
3.42e 2 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - metil - 5 - pirolidin -1 -ilmetil - \ H-benzimidazol
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 2 - jodo -1 - metil - 5 - pirolidin -1 -ilmetil - 1H-benzimidazola (100 mg, 0.29 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (68 mg, 0.32 mmol).
Prinos: 9 mg (7.2 % teorijskog)
C26H23C1N4(M = 426.953)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 427/429 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 427/429 Rf vrednost: 0.20 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
HPLC vreme retencije: 6.69 min (metod A)
Primer 3.43
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [2 - fluoro - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin
3.43a 1 - [2 - (3 - fluoro - 4 - jodo - fenoksi) - etil] - pirolidin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1e od 13.6 g (57.0 mmol) 3 - fluoro - 4 - jodo - fenola i 9.69 g (57.0 mmol)N-(2 - hloroetil) - pirolidin hidrohlorida.
Prinos: 17.1 g (89.6 % teorijskog)
<C>12H15FINO (M = 335.162)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 336 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 336 Rf vrednost: 0.57 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5).
3.43b 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [2 - fluoro - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 1 - [2 - (3 - fluoro - 4 - jodo - fenoksi) - etil] - pirolidina (500 mg, 0.75 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (159 mg, 0.75 mmol).
Prinos: 48 mg (15.4 % teorijskog)
C25H22CIFN2O (M = 420.918)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 421/423 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 421/423 Rf vrednost: 0.65 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
HPLC vreme retencije: 7.74 min (metod A)
Primer 3.44
5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 8 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - hinolin
3.44a 5 - jodo - 8 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - hinolin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1e od 700 mg (2.58 mmol) 5 - jodo - hinolin - 8 - ola i 450 mg (2.59 mmol)N-(2 - hloroetil) - pirolidin hidrohlorida.
Prinos: 829 mg (87.2 % teorijskog)
Ci5H17IN20 (M = 368.220)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 369 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 369 HPLC vreme retencije: 5.56 min (metod B)
3.44b 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 8 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - hinolin Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 5 - jodo - 8 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - hinolina (200 mg, 0.54 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (116 mg, 0.54 mmol).
Prinos: 23 mg (9.4 % teorijskog)
C28H24CIN3O (M = 453.976)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 454/456 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 454/456 HPLC vreme retencije: 7.40 min (metod A)
Primer 3.45
6 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - pirolidin -1 - ilmetil - hinolin
3.45a 6 - bromo - 2 - bromometil - hinolin
148 mg (1.00 mmol) a, a - azoizobunronitrila i 8.01 g (45.0 mmol) N - bromosukcinimida su dodati jedan za drugim rastvoru 10.0 g (45.0 mmol) 6 - bromo - 2 - metil - hinolina u 60 mL ugljenik tetrahlorida. Reakciona smeša je refluksovana 8 h. Filtrirana je, pa je filtrat ispran dva puta sa vodom. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc 4:1).
Prinos: 5.10 g (37.7 % teorijskog)
CioH7Br2N (M = 300.982)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 300/302/304 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 300/302/304
HPLC vreme retencije: 5.75 min (metod B)
3.45b 6 - bromo - 2 - pirolidin -1 - ilmetil - hinolin
4.60 g (15.28 mmol) 6 - bromo - 2 - bromometil - hinolina je dodato rastvoru 1.40 mL (16.8 mmol) pirolidina i 6.34 g (45.9 mmol) K2CO3u 50 mL acetonitrila. Reakciona smeša je mešana preko noći na ST, a onda su isfiltrirane organske soli. Organska faza je isprana sa vodom i vodena faza je onda ekstrahovana sa EtOAc. Pomešani organski ekstrakti su osušeni preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac.
Prinos: 4.45 g (100 % teorijskog)
C14H15BrN2(M = 291.193)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 291/293 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 291/293 Rf vrednost: 0.27 (silika gel, DCM/MeOH 9:1)
3.45c 6 - jodo - 2 - pirolidin -1 - ilmetil - hinolin
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 6 - bromo - 2 - pirolidin -1 - ilmetil - hinolina (500 mg, 1.72 mmol).
Prinos: 400 mg (59.9 % teorijskog)
Ci 4H15IN2 (M = 338.193)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 339 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 339 HPLC vreme retencije: 5.16 min (metod A)
3.45d 6 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - pirolidin -1 - ilmetil - hinolin Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 6 - jodo - 2 - pirolidin -1 - ilmetil - hinolina (151 mg, 0.45 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridin (80 mg, 0.37 mmol).
Prinos: 18 mg (11.4 % teorijskog)
C27H22CIN3(M = 423.949)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 424/426 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 424/426 HPLC vreme retencije: 4.78 min (metod B)
Primer 3.46
6 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - pirolidin -1 - ilmetil -1,2,3,4 - tetrahidro - hinolin
3.46a 6 - bromo - 2 - pirolidin -1 - ilmetil -1,2, 3, 4 - tetrahidro - hinolin Pod atmosferom argona 0.69 mL (6.87 mmol) boran - piridin kompleksa je dodato rastvoru 500 mg (1.72 mmol) 6 - bromo - 2 - pirolidin -1 - ilmetil - hinolina (vidi 3.45b) u 10 mL sirćetne kiseline na ST. Smeša je mešana 7 h na ST, pa je ponovo pomešana sa 0.35 mL (3.46 mmol)
boran - piridin kompleksa i mešana još jedan sat na ST. Ohlađena je na 0°C i rastvoru je povećana baznost sa 8% NaOH rastvorom. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc, pa je rastvarač odstranjen i. vac. Ostatak je stavljen u vodu i zakišeljen je sa 12% HC1. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc, a onda joj je povećana baznost sa 20% NaOH rastvorom, pri čemu je hlađena sa ledom. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac.
Prinos: 420 mg (82.9 % teorijskog)
C14H19BrN2(M = 295.25)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 295/297 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 295/297 HPLC vreme retencije: 5.01 min (metod B)
3.46b 6 - jodo - 2 - pirolidin -1 - ilmetil -1,2,3,4 - tetrahidro - hinolin
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 6 - bromo - 2 - pirolidin -1 - ilmetil -1,2,3,4 - tetrahidro - hinolina (280 mg, 0.95 mmol).
Prinos: 260 mg (80.1 % teorijskog)
C14H19IN2(M = 342.225)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 343 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 343 HPLC vreme retencije: 5.34 min (metod A)
3.46c 6 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - pirolidin -1 - ilmetil -1,2,3,4 - tetrahidro
- hinolin
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 6 - jodo - 2 - pirolidin -1 - ilmetil -1, 2, 3,4 - tetrahidro - hinolina (260 mg, 0.76 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (162 mg, 0.76 mmol).
Prinos: 72 mg (22.1 % teorijskog)
C27H26C1N3(M = 427.981)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 428 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 428 HPLC vreme retencije: 4.66 min (metod B)
Primer 3.47
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - (6 - pirolidin -1 - ilmetil - naftalen - 2 - iletinil) - piridin
3.47a (6 - jodo - naftalen - 2 - il) - metanol
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od (6 - bromo - naftalen - 2 - il) - metanola (500 mg, 2.11 mmol).
Prinos: 450 mg (75.1 % teorijskog)
CnH9IO (M = 284.10)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 284 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 284 HPLC vreme retencije: 8.30 min (metod A)
3.47b {6 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - naftalen - 2 - il} - metanol Dobijen je prema opštem metodu prerade I od (6 - jodo - naftalen - 2 - il) - metanola (450 mg, 1.58 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (342 mg, 1.60 mmol).
Prinos: 250 mg (42.8 % teorijskog)
<C>24H16C1N0 (M = 369.85)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 370/372 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 370/372 Rf vrednost: 0.25 (silika gel, DCM/MeOH 19:1)
3.47c 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - (6 - pirolidin -1 - ilmetil - naftalen - 2 - iletinil) - piridin 58liL (0.80 mmol) tionil hlorida je dodato na 0°C rastvoru 148 mg (0.40 mmol) {6 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - naftalen - 2 - il} - metanola u 5 mL DCM. Rastvor je zagrejan na ST, pa je mešan 1 h na ovoj temperaturi. Reakciona smeša je razređena sa 30 mL DCM, pomešana je sa ledenom vodom, povećana joj je baznost sa zasićenim NaHC03rastvorom i organska faza je isprana sa vodom. Organska faza je osušena preko MgS04 i onda je filtrirana. Filtratu je dodato 0.10 mL (1.20 mmol) pirolidina, pa je mešano 2 h na ST i 1 h na 40°C. Rastvarač je odstranjen i.
vac. i prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (gradijent: DCM prema DCM/MeOH/NH35:1:0.1).
Prinos: 40 mg (23.6 % teorijskog)
C28H23CIN2(M = 422.96)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 423/425 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 423/425 Rfvrednost: 0.10 (silikagel, DCM/MeOH/NH319:1:0.1)
Primer 3.48
5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - 2,3 - dihidro- IH-indol
3.48a 5 - bromo -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - 2,3 - dihidro- IH-indol Pod atmosferom azota 700 mg (3.46 mmol) 5 - bromoindolina je dodato rastvoru 722 mg (4.16 mmol)N-(2 - hloroetil) - pirolidin hidrohlorida i 1.19 mL (6.93 mmol) etildiizopropilamina u 10 mL DMF. Reakcioni rastvor je mešan 21 h na ST, pa je ponovo pomešan sa./V-(2 - hloroetil) - pirolidin hidrohloridom. Reakcioni rastvor je zagrejan na 70°C i mešan je 4 h na ovoj temperaturi. Rastvarač je odstranjen i. vac, a ostatak je stavljen u 50 mL poluzasićenog NaCl rastvora i 50 mL EtOAc. Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa 50 mL DCM, pomešani organski ekstrakti su osušeni preko Na2S04i rastvarač je odstranjen i. vac.
Prinos: 226 mg (22.1 % teorijskog)
Ci4H19BrN2(M = 295.225)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 295/297 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 295/297 HPLC vreme retencije: 5.93 min (metod A)
3.48b 5 - jodo -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - 2, 3 - dihidro- IH-indol
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 5 - bromo -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -2,3-dihidro- IH-indola (226 mg, 0.77 mmol).
Prinos: 142 mg (54.2 % teorijskog)
Ci4H19IN2(M = 342.225)
HPLC vreme retencije: 6.10 min (metod A)
3.48c 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - 2,3 - dihidro -
IH- indol
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 5 - jodo -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - 2,3 - dihidro- IH-indola (142 mg, 0.42 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (89 mg, 0.42 mmol).
Prinos: 39 mg (22.1 % teorijskog)
C27H26C1N3(M = 427.981)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 428/430 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 428/430 Rf vrednost: 0.55 (aloks, cvc/EtOAc 2:1)
HPLC vreme retencije: 7.98 min (metod A)
Primer 3.49
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (1 - metil - 2 - piperidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin
3.49a 1 - [2 - (4 - jodo - fenoksi) - propil] - piperidin
1.54 g (7.00 mmol) jodobenzola i 2.75 g (10.5 mmol) trifenilfosfana su dodati jedan za drugim rastvoru 1.00 g (6.98 mmol) 1 - piperidin -1 - il - propan - 2 - ola u 20 mL DCM. 2.19 mL (10.5 mmol, 95%) diizopropil azodikarboksilata je ukapano na ST i reakciona smeša je mešana 2 h na ST. Zatim je razređena sa vodom, organska faza je isprana sa vodom i osušena preko MgS04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, DCM/MeOH 9:1). Uljasti ostatak je rastrljan sa diizopropiletrom, isfiltriranje od nerastvorljivog
ostatka i filtrat je uparen do suvog i. vac.
Prinos: 500 mg (20.7 % teorijskog)
C14H20INO (M = 345.226)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 346 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 346 Rf vrednost: 0.32 (silika gel, DCM/MeOH 9:1)
3.49b 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (1 - metil - 2 - piperidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 1 - [2 - (4 - jodo - fenoksi) - propil] - piperidina (173 mg, 0.50 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (107 mg, 0.50 mmol).
Prinos: 80 mg (37.1 % teorijskog)
C27H27C1N2° OVI = 430.982)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 431/433 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 431/433 Rf vrednost: 0.25 (silika gel, EtOAc/MeOH 9:1)
HPLC vreme retencije: 5.03 min (metod A)
Primer 3.50
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (3 - piperidin -1 - il - pirolidin -1 - il) - feniletinil] - piridin
3.50a 1 - (1 - benzil - pirolidin - 3 - il) - piperidin
12.7 g (60.0 mmol) NaBH(OAc)3i 2.3 mL sirćetne kiseline su dodati rastvoru 4.94 mL (50.0 mmol) piperidina i 8.03 mL (50.0 mmol) N - benzilpirolidinona u 200 mLTHF. Reakciona smeša je mešana preko noći na ST. Reakcioni rastvor je pomešan sa 200 mL zasićenog NaHC03rastvora, pa je ekstrahovan dva puta sa 200 mL EtOAc. Organska faza je osušena preko MgS04i
rastvarač je odstranjen i. vac. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH.3 8:2:0.2).
Prinos: 5.50 g (45.0 % teorijskog)
C16<H>24N2(M = 244.383)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 245 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 245 Rf vrednost: 0.25 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
3.50b 1 - pirolidin - 3 - il - piperidin
550 mg 10% Pd/C je dodato rastvoru 5.50 g (22.5 mmol) 1 - (1 - benzil - pirolidin - 3 - il) - piperidina u 200 mL MeOH. Reakcioni rastvor je mešan 5 h na ST i 3 bar H2. 550 mg paladijumhidroksida je dodato i reakciona smeša je mešana još 6 h na ST i 3 bar H2. Katalizator je isisan i rastvarač je odstranjen i. vac.
Prinos: 900 mg (86.5 % teorijskog)
C9<H>18N2(M = 154.257)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 155 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 155 Rf vrednost: 0.05 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH38:2:0.2)
3.50c 1 - [1 - (4 - bromo - fenil) - pirolidin - 3 - il] - piperidin
283 mg (1.00 mmol) 4 - bromo - jodobenzola, 10 mg (0.05 mmol) Cul, 124 mg (2.00 mmol) etilenglikola i 424 mg (2.00 mmol) kalijum fosfata su dodati u reakcioni sud, koji je stavljen pod vakuum i ispran sa argonom nekoliko puta. Onda je dodato 154 mg (1.00 mmol) 1 - pirolidin - 3 - il - piperidina u 1 mL izopropanola i reakciona smeša je trešena 15 h na 80°C. Reakcioni rastvor je razređen sa EtOAc i ekstrahovan je onda dva puta sa 5% amonijačnim rastvorom. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac.
Prinos: 230 mg (74.4 % teorijskog)
<C>15H2iBrN2(M = 309.252)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 309/311 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 309/311 Rf vrednost: 0.73 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
3.50d 1 - [1 - (4 - jodo - fenil) - pirolidin - 3 - il] - piperidin
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 1 - [1 - (4 - bromo - fenil) - pirolidin - 3 - il] - piperidina (200 mg, 0.65 mmol).
Prinos: 120 mg (52.1 % teorijskog)
C15<H>2iIN2(M= 356.252)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 357 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 357 HPLC vreme retencije: 6.13 min (metod A)
3.50e 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (3 - piperidin -1 - il - pirolidin -1 - il) - feniletinil] - piridin Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 1 - [1 - (4 - jodo - fenil) - pirolidin - 3 - il] - piperidina (120 mg, 0.34 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (73 mg, 0.34 mmol).
Prinos: 75 mg (50.4 % teorijskog)
C28H28C1N3(M = 442.008)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 442/444 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 442/444 Rf vrednost: 0.30 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
HPLC vreme retencije: 4.94 min (metod B)
Primer 3.51
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [5 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - piridin - 2 - il - etinil] - piridin
3.51a 2 - bromo - 5 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - piridin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1e (1:1 smeša aceton: acetonitril umesto DMF) od 3.90 g (22.4 mmol) 6 - bromo - piridin - 3 - ola i 4.25 g (25.0 mmol)N-(2 - hloroetil) - pirolidin hidrohlorida.
Prinos: 4.70 g (69.3 % teorijskog)
<C>nH15BrN20 (M = 271.159)
Izrač.: molski maksimum (M+H) +: 271/273 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 271/273
Rf vrednost: 0.27 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
3.51b 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [5 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - piridin - 2 - il - etinil] - piridin Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 2 - bromo - 5 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - piridina (271 mg, 0.50 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (106 mg, 0.50 mmol).
Prinos: 22 mg (10.9 % teorijskog)
C24H22CIN3O (M = 403.915)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 404/406 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 404/406 Rf vrednost: 0.20 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
Primer 3.52
5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzonitril
3.52a 5 - bromo - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzonitrile
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1e (acetonitril umesto DMF) od 2.00 g (10.1 mmol) 5 - bromo - 2 - hidroksi - benzonitrila i 2.00 g (11.8 mmol)N-(2 - hloroetil) - pirolidin hidrohlorida.
Prinos: 1.32 g (44.3 % teorijskog)
C13H15BrN20 (M = 295.181)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 295/297 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 295/297 HPLC vreme retencije: 4.91 min (metod A)
3.52b 5 - jodo - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzonitril
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 5 - bromo - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzonitrila (350 mg, 1.19 mmol).
Prinos: 324 mg (79.8 % teorijskog)
C13H15IN2O (M = 342.182)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 343 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 343 HPLC vreme retencije: 5.14 min (metod A)
3.52c 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzonitril Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 5 - jodo - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzonitrila (300 mg, 0.88 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (206 mg, 0.97 mmol).
Prinos: 76 mg (20.3 % teorijskog)
C26H22C1N3° (M = 427.938)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 428/430 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 428/430 HPLC vreme retencije: 7.31 min (metod A)
Primer 3.53
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - ilmetil) - benzofuran - 5 - iletinil] - piridin
3.53a Etil 5 - bromo - benzofuran - 2 - karboksilat
13.8 g (100 mmol) Na2C03je dodato rastvoru 4.02 g (20.0 mmol) 5 - bromo - salicilaldehida i 2.26 mL (20.0 mmol, 98%) etil bromoacetata u 50 mL DMF. Reakciona smeša je zagrejana na 80°C i mešana 2 h na ovoj temperaturi. Zatim je razređena sa 200 mL vode, pa je vodena faza ekstrahovana tri puta sa 100 mLterc.butil metiletrom i pomešani organski ekstrakti su isprani dva puta sa 50 mL vode. Organska faza je osušena preko MgS04, filtrirana je kroz aktivni ugalj i rastvarač je odstranjen i. vac.
Prinos: 3.80 g (70.6 % teorijskog)
CnH9Br03(M = 269.097)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 269/271 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 269/271
Rf vrednost: 0.75 (silika gel, PE/EtOAc 8:2)
3.53b (5 - bromo - benzofuran - 2 - il) - metanol
7.0 mL (7.00 mmol) 1 M rastvora litijum aluminijum hidrida u THF je polako ukapano na - 5°C u rastvor 3.70 g (13.8 mmol) etil 5 - bromo - benzofuran - 2 - karboksilata u 50 mLTHF. Reakcioni rastvor je zagrejan na ST i onda je ponovo ohlađen na 10°C. Ukapano je još 0.7 mL (0.70 mmol) 1 M rastvora litijum aluminijum hidrida u THF i reakciona smeša je mešana 1 h na ST. Jedan za drugim reakcionoj smeši su dodati 1.0 mLvode, 1.0 mL 15% NaOH i konačno 3.0 mL vode, pa je nerastvorljivi talog isfiltriran. Organska faza je osušena preko MgS04, filtrirana je kroz aktivni ugalj i rastvarač je odstranjen i. vac.
Prinos: 2.10 g (67.3 % teorijskog)
CaH7Br02(M = 227.059)
Izrač.: molski maksimum (M)<+>: 226/228 Utvrđeno: molski maksimum (M)<+>: 226/228 Rf vrednost: 0.15 (silika gel, PE/EtOAc 8:2)
3.53c (5 - jodo - benzofuran - 2 - il) - metanol
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od (5 - bromo - benzofuran - 2 - il) - metanola (2.10 g, 9.25 mmol).
Prinos: 2.53 g (100 % teorijskog)
C9H7IO2 (M= 274.059)
Izrač.: molski maksimum (M)<+>: 274 Utvrđeno: molski maksimum (M)<+>: 274
Rf vrednost: 0.26 (silika gel, PE/EtOAc 8:2)
3.53d {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - benzofuran - 2 - il} - metanol Dobijen je prema opštem metodu prerade I od (5 - jodo - benzofuran - 2 - il) - metanola (685 mg, 2.50 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (534 mg, 2.50 mmol).
Prinos: 400 mg (44.5 % teorijskog)
C22H14CINO2(M = 359.815)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 360/362 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 360/362 Rf vrednost: 0.58 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1) 3.53e 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - ilmetil) - benzofuran - 5 - iletinil] -
piridin
32 uL (0.40 mmol) hlorida metansulfonske kiseline je dodato rastvoru 100 mg (0.28 mmol) {5 -
[5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - benzofuran - 2 - il} - metanola i 69 iiL (0.50 mmol) trietilamina u 5 mL DCM na 0°C i reakciona smeša je onda mešana 1 h na ovoj temperaturi. Dodato je još 70 uL (0.89 mmol) hlorida metansulfonske kiseline, pa je reakciona smeša mešana preko noći na ST. Onda je dodato 0.24 ml (2.00 mmol) 4 - metilpiperidina i reakciona smeša je mešana 2 sata na ST. Reakcioni rastvor je razređen sa vodom i vodena faza ekstrahovana dva puta sa DCM. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (DCM/metanol 9:1).
Prinos: 10 mg (8.1 % teorijskog)
C28H25C1N20 (M = 440.977)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 441/443 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 441/443 Rf vrednost: 0.27 (silika gel, DCM/MeOH 9:1)
Primer 3.54
{4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenil} - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - amin
3.54a 2 - hloro -N-(4 - jodo - fenil) - acetamid
2.0 mL (25.1 mmol) hloro - acetilhlorida u 5 mL DCM je dodato rastvoru 5.00 g (22.83 mmol) 4 - jodo - fenilamina i 7.0 mL (50.2 mmol) trietilamina u 100 mL DCM na 0°C. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je onda mešana još 1.5 h na ST. Reakcioni rastvor je razređen sa 80 mL vode, pa je organska faza isprana sa zasićenim rastvorom NaCl. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac. Ostatak je rastrljan sa EtOAc, pa je isisan i osušen na vazduhu.
Prinos: 2.25 g (33.4 % teorijskog)
C8H7CIINO (M = 295.508)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 296/298 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 296/298
HPLC vreme retencije: 7.91 min (metod A)
3.54bN-(4 - jodo - fenil) - 2 - pirolidin -1 - il - acetamid
1.53 mL (18.6 mmol) pirolidina je dodato rastvoru 2.20 g (7.45 mmol) 2 - hloro -N-(4 - jodo - fenil) - acetamida u 50 mL DCM. Reakcioni rastvor je mešan preko noći na ST. Smeša je filtrirana, filtrat je osušen preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac.
Prinos: 1.65 g (67.1 % teorijskog)
C12H15IN20 (M = 330.171)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 331 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 331 HPLC vreme retencije: 5.10 min (metod A)
3.54c (4 - jodo - fenil) - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - amin
2.25 mL (2.25 mmol) 1M rastvora litijum aluminijum hidrida je dodato rastvoru 500 mg (1.51 mmol)N-(4 - jodo - fenil) - 2 - pirolidin -1 - il - acetamida u 10 mL THF na 0 C i reakciona smeša je mešana 20 min na ovoj temperaturi. Dodat je prvo EtOAc, pa je zatim dodato 85 uL vode, 85 liL 15% NaOH rastvora i konačno 256 uLvode. Talog je odstranjen isisavanjem, a filtrat je razređen sa 50 mL EtOAc. Organska faza je isprana sa 30 mL zasićenog NaHC03rastvora. Organska faza je osušena preko MgS04 i rastvarač je odstranjen i. vac.
Prinos: 450 mg (94.0 % teorijskog)
C12H17IN2(M = 316.187)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 317 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 317 Rf vrednost: 0.17 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
3.54d {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenil} - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - amin
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od (4 - jodo - fenil) - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - amina (450 mg, 1.42 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (450 mg, 2.11 mmol).
Prinos: 98 mg (17.1 % teorijskog)
C25H24CIN3(M = 401.943)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 402/404 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 402/404
HPLC vreme retencije: 7.08 min (metod A)
Primer 3.55
5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzaldehid
3.55a 5 - jodo - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzaldehid
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1e (acetonitril umesto DMF) od 8.93 g (36.0 mmol) 2 - hidroksi - 5 - jodo - benzaldehida i 7.14 g (42.0 mmol)N-(2 - hloroetil) - pirolidin hidrohlorida.
Prinos: 4.80 g (38.6 % teorijskog)
C13H16IN02(M = 345.182)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 346 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 346 HPLC vreme retencije: 5.27 min (metod A)
3.55b 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzaldehid Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 5 - jodo - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzaldehida (1.50 g, 4.35 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (214 mg, 5.00 mmol).
Prinos: 320 mg (17.1 % teorijskog)
C26H23C1N2°2CM = 430.938)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 431/433 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 431/433 HPLC vreme retencije: 7.31 min (metod A)
Primer 3.56
5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzaldehid - oksim
27 mg (0.38 mmol) hidroksilamina i 53\ iL(0.38 mmol) trietilamina su dodati rastvoru 200 mg (0.35 mmol) 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzaldehida (primer 3.55b) u 2 mL 1:1 smeše acetonitrila i MeOH. Reakcioni rastvor je zagrejan na 85°C. Pošto je reakcija okončana, smeša je razređena sa vodom i zasićenim NaHC03rastvorom i organska faza je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je onda odstranjen i. vac. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom primenom HPLC - MS.
Prinos: 5 mg (3.2 % teorijskog)
C26H24C1N3°2(M = 445.953)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 446/448 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 446/448 HPLC vreme retencije: 5.25 min (metod A)
Primer 3.57
5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzaldehid O - metil
- oksim
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.56a od 250 mg (0.44 mmol) 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzaldehida (primer 3.55b) i 50 mg (0.60 mmol) O - metil - hidroksilamina.
Prinos: 40 mg (20.1 % teorijskog)
C27H26C1N3°2(M - 459.980)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 460/462 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 460/462 HPLC vreme retencije: 8.11 min (metod A)
Primer 3.58
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - etinil - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin
152 mg (0.79 mmol) dimetil (1 - diazo - 2 - okso - propil) - fosfata u 2 mL MeOH je dodato rastvoru 300 mg (0.66 mmol) 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzaldehida (primer 3.55b) i 183 mg (1.32 mmol) K2CO3u 9 mL MeOH. Reakcioni rastvor je mešan 3 h na ST i razređen je sa 20 mL DCM. Organska faza je onda ekstrahovana dva puta sa zasićenim NaHC03rastvorom. Organska faza je zatim osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac. Prečišćavanje je izvršeno sa HPLC - MS.
Prinos: 104 mg (37.0 % teorijskog)
C27H23CIN2O (M = 426.950)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 427/429 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 427/429 HPLC vreme retencije: 7.69 min (metod A)
Primer 3.59
2 - pirolidin -1 - il - etil 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2,3 - dihidro - indol -1 - karboksilat
3.59a 2 - pirolidin -1 - il - etil 5 - bromo - 2, 3 - dihidro - indol -1 - karboksilat 1.00 g (4.95 mmol) 5 - bromoindolina je dodato rastvoru 868 mg (5.00 mmol)N-(2 - hloroetil) - pirolidin hidrohlorida i 1.70 g (12.2 mmol) K2CO3u 15 mL DMF. Reakcioni rastvor je mešan 4 h na 70°C i dodato je jošN-(2 - hloroetil) - pirolidin hidrohlorida. Reakcioni rastvor je mešan još 3 h na 70°C, a onda je razređen sa 25 mL vode. Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa 30 mL EtOAc. Organska faza je zatim isprana sa zasićenim rastvorom NaCl, osušena je preko Na2S04i rastvarač je odstranjen i. vac. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (gradijent: EtOAc/MeOH 9:1 prema EtOAc/MeOH 4:1).
Prinos: 687 mg (47.0 % teorijskog)
Ci5H19BrN202(M = 339.235)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 339/341 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 339/341 Rf vrednost: 0.62 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
3.59b 2 - pirolidin -1 - il - etil 5 - jodo - 2,3 - dihidro - indol -1 - karboksilat Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 2 - pirolidin -1 - il - etil 5 - bromo - 2,3 - dihidro - indol -1 - karboksilata (700 mg, 2.37 mmol).
Prinos: 590 mg (64.4 % teorijskog)
C15H19IN202(M = 386.235)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 387 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 387 Rf vrednost: 0.37 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
3.59c 2 - pirolidin -1 - il - etil 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2,3 - dihidro - indol -1
- karboksilat
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 2 - pirolidin -1 - il - etil 5 - jodo - 2,3 - dihidro - indol -1 - karboksilata (120 mg, 0.31 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (80 mg, 0.37 mmol).
Prinos: 48 mg (32.8 % teorijskog)
C28<H>26C1N302(M = 471.991)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 472/474 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 472/474 HPLC vreme retencije: 7.66 min (metod A)
Primer 3.60
3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 6,7, 8,9 - tetrahidro -5H-10- tia - 7 - aza - benzo[a]azulen
3.60a Etil 4 - bromo - 5 - okso - azepan -1 - karboksilat
79.9 g (500 mmol) broma je dodato rastvoru 92.7 g (500 mmol) etil 4 - okso - azepan -1 - karboksilata u 350 mLhloroforma i reakciona smeša je mešana preko noći. Reakcioni rastvor je ispran tri puta sa zasićenim NaHCC>3 rastvorom, organska faza je osušena preko Na2S04i rastvarač je odstranjen i. vac. Proizvod je dalje reagovao bez prečišćavanja.
Prinos: 118 g (89.3 % teorijskog)
C9H14BrN03(M = 264.135)
3.60b Etil 4 - (4 - bromo - fenilsulfanil) - 5 - okso - azepan -1 - karboksilat 60.5 g (320 mmol) 4 - bromotiofenola u 300 mL hloroforma je dodavano rastvoru 84.5 g (320 mmol) etil 4 - bromo - 5 - okso - azepan -1 - karboksilata i 32.4 g (320 mmol) trietilamina u 80 mL hloroforma tokom 45 min, tako da unutrašnja temperatura nije prešla 40°C. Reakcioni rastvor je mešan 1.5 h na ST. Reakciona smeša je isprana dva puta sa razblaženim rastvorom amonijaka i dva puta sa vodom. Organska faza je osušena preko Na2S04i K2CO3i rastvarač je odstranjen i. vac. Prečišćavanje je izvršeno ponavljanjem stubne hromatografije na silika gelu.
Prinos: 44.4 g (37.2 % teorijskog)
c15<H>18BrN03s CM = 372.30)
Rf vrednost: 0.33 (silika gel, hloroform/aceton 19:1)
3.60c Etil 3 - bromo - 5, 6,8,9 - tetrahidro -10 - tia - 7 - aza - benzo[a]azulen - 7 - karboksilat Rastvor 44.3 g (119 mmol) etil 4 - (4 - bromo - fenilsulfanil) - 5 - okso - azepan -1 - karboksilata u 443 g polifosfornoj kiselini je zagrevan 45 min na 80°C, a onda je razređen sa 1000 mLvode. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa hloroformom. Organska faza je isprana sa vodom, osušena je preko Na2S04i rastvarač je odstranjen i. vac. Prečišćavanje je izvršeno ponavljanjem stubne hromatografije na silika gelu (hloroform/EtOAc 19:1) i rekristalizacijom iz MeOH/acetona.
Prinos: 22.4 g (52.8 % teorijskog)
<C>i5<H>16BrN02S (M = 354.28)
tačka topljenja: 109°C
3.60d 3 - bromo - 6, 7, 8, 9 - tetrahidro -5H-10- tia - 7 - aza - benzo[a]azulen 30.0 g (53.5 mmol) KOH u 700 mL EtOH je dodato rastvoru 19.0 g (53.5 mmol) etil 3 - bromo - 5, 6,8,9 - tetrahidro -10 - tia - 7 - aza - benzo[a]azulen - 7 - karboksilata EtOH je izdestilovan na normalnom pritisku, a ostatak je stavljen u vodu. Rastvor je zakišeljen sa HC1. Onda mu je povećana baznost sa NaOH i vodena faza je ekstrahovana četiri puta sa hloroformom. Organska faza je osušena preko Na2S04i K2CO3i rastvarač je odstranjen i. vac. Prečišćavanje je izvršeno ponovljenom stubnom hromatografijom na silika gelu.
Prinos: 12.6 g (83.0 % teorijskog)
<C>12H12BrNS (M = 282.22)
tačka topljenja: 89°C
3.60e 3 - jodo - 6, 7, 8, 9 - tetrahidro -5H-10- tia - 7 - aza - benzo[a]azulen Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 3 - bromo - 6,7,8,9 - tetrahidro -5H-10 -tia - 7 - aza - benzo[a]azulena (1.80 g, 6.38 mmol).
Prinos: 1.80 g (85.7 % teorijskog)
C12H12INS (M = 329.205)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 330 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 330 HPLC vreme retencije: 5.45 min (metod A)
3.60f 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 6,7,8,9 - tetrahidro -5H-10- tia - 7 - aza -
benzo[a]azulen
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 3 - jodo - 6, 7,8, 9 - tetrahidro -5H-10- tia - 7 - aza - benzo[a]azulena (770 mg, 2.34 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (500 mg, 2.34 mmol).
Prinos: 350 mg (36.0 % teorijskog)
<C>25H19C1N2S (M = 414.961)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 415/417 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 415/417 HPLC vreme retencije: 7.41 min (metod A)
Primer 3.61
3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 7 - metil - 6,7, 8,9 - tetrahidro -5H-10- tia - 7 - aza - benzo[a]azulen
0.18 mL (2.41 mmol) 37% rastvora formalina u vodi je dodato rastvoru 100 mg (0.24 mmol) 3 - [5 -
(4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 6,7,8,9 - tetrahidro -5H-10- tia - 7 - aza - benzo[a]azulena (vidi 3.60f) u 5 mL acetonitrila. Onda su dodati 60 mg (0.96 mmol) NaBH3CN i 56 uE (0.96 mmol) sirćetne kiseline i reakciona smeša je mešana preko noći. Rastvor je pomešan sa 2 M NaOH i ekstrahovan je sa EtOAc. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom sa HPLC - MS.
Prinos: 3 mg (2.9 % teorijskog)
C26H21C1N2S (M =428.988)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 429/431 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 429/431
HPLC vreme retencije: 4.97 min (metod B)
Primer 3.62
5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil)- IH-indazol
3.62a 5 - nitro -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil)- IH-indazol i 5 - nitro - 2 - (2 - pirolidin -1 - il -
etil) -2H-indazol
10.5 g (62.0 mmol) 1 - (2 - hloroetil) - pirolidin hidrohlorida i 12.9 g (93.0 mmol) K2C03su dodati jedan za drugim rastvoru 5.00 g (31.0 mmol) 5 - nitroindazola u 100 mL acetonitrila. Reakcioni rastvor je mešan 2 h na ST i refluksovan je još 5 h. Pošto se rastvor ohladio, isfiltrirane su nerastvorne soli i rastvarač je odstranjen i. vac. Ostatak je stavljen u EtOAc i vodu. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac. Dobijena je 4:1 smeša 5 - nitro -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil)- IH-indazola i 5 - nitro - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -2H-indazola. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na aloksu (PE/EtOAc 3:2).
5 - nitro -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil)- IH-indazol
Prinos: 4.00 g (49.6 % teorijskog)
C13<H>16<N>402(M = 260.298)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 261 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 261 Rf vrednost: 0.78 (aloks, PE/EtOAc 1:1)
5 - nitro - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -2H-indazol
Prinos: 1.00 g (12.4 % teorijskog)
C13<H>16N4°2CM = 260.298)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 261 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 261 Rf vrednost: 0.61 (aloks, PE/EtOAc 1:1)
3.62b 1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil)- IH-indazol - 5 - ilamin
0.50 g Rejni nikla je dodato rastvoru 3.50 g (13.4 mmol) 5 - nitro -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil)- IH- indazola u 50 mL EtOAc i reakciona smeša je mešana 20 h na ST na 1.4 bar H2. Posle filtriranja rastvarač je odstranjen i. vac. Proizvod je dalje reagovao bez prečišćavanja.
Prinos: 2.90 g (93.6 % teorijskog)
C13<H>18N4(M = 230.315)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 231 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 231
3.62c 5 - bromo -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil)- IH-indazol
1.00 g (4.34 mmol) 1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil)- IH-indazol - 5 - ilamina je rastvoren u 9.76 mL 48% bromovodoničnoj kiselini i 9.76 mL vode i rastvor je onda ohlađen na 0°C. Polako je ukapan 2.5 M rastvor natrijum nitrita (300 mg u 1.74 mL vode). Reakciona smeša je mešana 10 min na 0°C, a onda je ukapan rastvor 935 mg (6.51 mmol) CuBr u 3.42 mL 48% bromovodonične kiseline. Reakciona smeša je zagrejana na 60°C i mešana je jedan sat na ovoj temperaturi. Smeša je razređena sa vodom i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je izlivena, pa je vodenoj fazi povećana baznost sa zasićenim NaHCOs rastvorom. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc i organska faza je isprana sa vodom. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac.
Prinos: 500 mg (39.1 % teorijskog)
<C>13H16BrN3(M = 294.197)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 294/296 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 294/296 Rf vrednost: 0.59 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
3.62d 5 - jodo -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil)- IH-indazol
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 5 - bromo -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil)- IH-indazola (500 mg, 1.70 mmol).
Prinos: 230 mg (39.7 % teorijskog)
C13H16IN3(M = 341.197)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 342 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 342
Rf vrednost: 0.55 (silika gel, DCM/MeOH 4:1)
3.62e 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil)- IH-indazol
hidrojodid
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 5 - jodo -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil)- 1H-indazola (230 mg, 0.67 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (144 mg, 0.67 mmol).
Prinos: 90 mg (24.1 % teorijskog)
C26H23C1N4<*>HI CM = 554.865)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 427/429 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 427/429 HPLC vreme retencije: 4.59 min (metod B)
Primer 3.63
5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -2H-indazol
3.63a 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -2H-indazol - 5 - ilamin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.62b od 1.0 g (3.84 mmol) 5 - nitro - 2 - (2 - pirolidin
-1 - il - etil) -2H-indazola (vidi 3.62a).
Prinos: 840 mg (94.9 % teorijskog)
C13<H>18N4(M = 230.315)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 231 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 231
3.63b 5 - bromo - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -2H-indazol
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.62c od 840 mg (3.65 mmol) 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -2H-indazol - 5 - ilamina.
Prinos: 440 mg (41.0 % teorijskog)
c13H16BrN3CM = 294.197)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 294/296 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 294/296
HPLC vreme retencije: 5.04 min (metod A)
3.63c 5 - jodo - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -2H-indazol
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 5 - bromo - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -2H-indazola (440 mg, 1.50 mmol).
Prinos: 170 mg (33.3 % teorijskog)
C13H16IN3(M = 341.197)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 342 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 342 Rf vrednost: 0.40 (silika gel, DCM/MeOH 4:1)
3.63d 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -2H-indazol Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 5 - jodo - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -2H-indazola (170 mg, 0.50 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (106 mg, 0.50 mmol).
Prinos: 100 mg (42.3 % teorijskog)
C26H23C1N4(M = 426.953)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 427/429 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 427/429 HPLC vreme retencije: 4.61 min (metod B)
Primer 3.64
3 - (4 - hloro - fenil) - 6 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridazin
3.64a 3 - hloro - 6 - (4 - hloro - fenil) - piridazin
Pod atmosferom argona rastvor 11.3 g (70.5 mmol) 4 - hlorofenilborne kiseline u 50 mL 1,4 - dioksana je dodavan rastvoru 10.8 g (70.5 mmol) 3, 6 - dihloropiirdazina, 10 mL (20 mmol) 2 M Na2C03rastvoru i 600 mg (0.73 mmol) Pd(dppf)Cl2u 150 mL 1,4 - dioksana na 110°C tokom 2 h. Reakciona smeša je mešana 1 h na 110°C. Dodato je 100 mL vode i vodena faza je onda ekstrahovana sa 100 mL EtOAc. Organska faza je osušena preko Na2S04i rastvarač je odstranjen i. vac. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (cyc/EtOAc 4:1).
Prinos: 8.00 g (50.4 % teorijskog)
C10H6C12N2(M = 225.079)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 225/227/229 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)+: 225/227/229
HPLC vreme retencije: 5.20 min (metod A)
3.64b 3 - (4 - hloro - fenil) - 6 - trimetilsilaniletinil - piridazin
Pod atmosferom argona 3.48 mL (25.0 mmol) trietilamina i 2.08 mL (15.0 mmol) etinil - trimetil - silana su dodati jedan za drugim rastvoru 2.25 g (10.0 mmol) 3 - hloro - 6 - (4 - hloro - fenil) - piridazina u 50 mL acetonitrila i 20 mLTHF. Onda su dodati 292 mg (0.40 mmol) Pd(dppf)Cl2i 76 mg (0.40 mmol) Cul. Reakcioni rastvor je mešan preko noći na ST. Rastvarač je odstranjen i. vac, a dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc 1:1).
Prinos: 1.00 g (34.9 % teorijskog)
Ci5H15ClN2Si (M = 286.839)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 287/289 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 287/289 Rf vrednost: 0.45 (silika gel, DCM)
3.64c 3 - (4 - hloro - fenil) - 6 - etinil - piridazin
1.10 g (3.49 mmol) TBAF je dodato na 0°C rastvoru 1.00 g (3.49 mmol) 3 - (4 - hloro - fenil) - 6 - trimetilsilaniletinil - piridazina u 10 mL DCM. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakcioni rastvor je mešan 30 min. Dodata je voda i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac. Proizvod je reagovao bez daljeg prečišćavanja.
Prinos: 700 mg (93.5 % teorijskog)
Ci2H7ClN2(M = 214.656)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 215/217 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 215/217 HPLC vreme retencije: 5.16 min (metod B)
3.64d 3 - (4 - hloro - fenil) - 6 - [4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridazin Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 1 - [2 - (4 - jodo - fenoksi) - etil] - pirolidina (200 mg, 0.63 mmol) i 3 - (4 - hloro - fenil) - 6 - etinil - piridazina (135 mg, 0.63 mmol).
Prinos: 15 mg (5.9 % teorijskog)
C24H22CIN3O (M = 403.915)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 404/406 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 404/406
HPLC vreme retencije: 5.01 min (metod A)
Primer 3.65
5 - (4 - hloro - fenil) - 3 - fluoro - 2 - {4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etoksi] - feniletinil} - piridin
3.65a 1 - [2 - (4 - jođo - fenoksi) - etil] - 4 - metil - piperidin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1e od 5.72 g (26.0 mmol) 4 - jodo - fenola i 4.20 g (26.0 mmol) 1 - (2 - hloro - etil) - 4 - metil - piperidina.
Prinos: 2.60 g (29.0 % teorijskog)
C14H20INO (M = 345.226)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 346 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 346 HPLC vreme retencije: 5.70 min (metod A)
3.65b 5 - (4 - hloro - fenil) - 3 - nitro - piridin - 2 - ol
23.5 g (150 mmol) 4 - hlorofenil - borne kiseline je dodato pod argonom rastvoru 22.1 g (101 mmol) 5 - bromo - 3 - nitro - piridin - 2 - ola, 200 mL (400 mmol) 2 M Na2C03rastvora i 731 mg
(1.00 mmol) Pd (dppf) CI2 u 400 mL acetona i 80 mL vode. Reakciona smeša je mešana 18 h na 60°C. Aceton je odstranjen i. vac, pa je ostatku podešen pH na 7 sa 160 mL 1M rastvora limunske kiseline. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa EtOAc i jednom sa MeOH. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac. Ostatak je rastrljan sa EtOAc.
Prinos: 9.70 g (22.0 % teorijskog)
C11H7CIN2O3(M = 250.643)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 249/251 Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 249/251
HPLC vreme retencije: 6.83 min (metod A)
3.65c 2 - bromo - 5 - (4 - hloro - fenil) - 3 - nitro - piridin
13.2 g (93.0 mmol) fosfor pentoksida je dodato rastvoru 9.70 g (38.7 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - 3 - nitro - piridin - 2 - ola i 14.5 mmol (45.0 mmol) tetrabutilamonijum bromida u 100 mLtoluola. Reakciona smeša je mešana 1.5 h na 95°C. Posle hlađenja toluolska faza je dekantovana, pa je ostatak dva puta pomešan sa toluolom i dekantovan. Pomešane organske faze su isprane sa zasićenim NaHC03rastvorom. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac. Proizvod je dalje reagovao bez prečišćavanja.
Prinos: 4.90 g (40.4 % teorijskog)
<C>iiH6BrClN202(M = 313.540)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 313/315/317 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 313/315/317
HPLC vreme retencije: 6.01 min (metod B)
3.65d 2 - bromo - 5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 3 - ilamin
Rastvor 5.60 g (17.9 mmol) 2 - bromo - 5 - (4 - hloro - fenil) - 3 - nitro - piridina, 20.3 g (90.0 mmol) kalaj (II) - hlorida i 18.9 g (225 mmol) NaHC03u 300 mL EtOAc je refluksovan 30 h. Posle filtriranja rastvarač je odstranjen i. vac. Ostatak je rastrljan sa DCM, a posle filtriranja isfiltrirani ostatak je osušen na vazduhu.
Prinos: 3.50 g (69.1 % teorijskog)
CnH8BrClN2 (M = 283.557)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 283/285/287 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 283/285/287
HPLC vreme retencije: 5.45 min (metod B)
3.65e 2 - bromo - 5 - (4 - hloro - fenil) - 3 - fluoro - piridin
243 mg (3.53 mmol) natrijum nitrita u 0.5 mL vode je ukapano na - 5°C u rastvor 1.00 g (3.53 mmol) 2 - bromo - 5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 3 - ilamina u 2 mL vode i 2.04 mL koncentrovane HC1. Onda je na 0°C dodato 1.56 mL (10.6 mmol) 60% heksafluorofosforne kiseline u vodi i reakciona smeša je mešana još jedan sat na 0°C. Diazonijumska so je isisana, isprana je sa hladnom vodom, izopropanolom i etrom i osušena je preko noći u sušaču na ST i 7 mbar. Onda je na 90°C u malim dozama dodato u 50 mL PE (tačka ključanja 100 - 140°C). Pošto se reakcioni rastvor ohladio, smeši je povećana baznost sa zasićenim Na2C03rastvorom. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc i organska faza je isprana prvo sa zasićenim Na2C03rastvorom, pa sa vodom. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac.
Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (PE).
Prinos: 460 mg (45.5 % teorijskog)
CnH6BrClFN (M= 286.533)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 286/288/290 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 286/288/290
HPLC vreme retencije: 6.24 min (metod B)
3.65f 5 - (4 - hloro - fenil) - 3 - fluoro - 2 - trimetilsilaniletinil - piridin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.64b od 460 mg (1.61 mmol) 2 - bromo - 5 - (4 - hloro - fenil) - 3 - fluoro - piridina i 0.33 mL (2.41 mmol) etinil - trimetil - silana.
Prinos: 490 mg (100 % teorijskog)
Ci 6H15ClFNSi (M = 303.842)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 304/306 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 304/306
3.65g 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - 3 - fluoro - piridin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.64c od 490 mg (1.61 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - 3 - fluoro - 2 - trimetilsilaniletinil - piridina.
Prinos: 300 mg (57.4 % teorijskog)
<C>13H7C1FN (M = 231.659)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 232/234 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 232/234
3.65h 5 - (4 - hloro - fenil) - 3 - fluoro - 2 - {4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etoksi] - feniletinil}
- piridin
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 1 - [2 - (4 - jodo - fenoksi) - etil] - 4 - metil - piperidina (164 mg, 0.48 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - 3 - fluoro - piridina (110 mg, 0.48 mmol).
Prinos: 14 mg (6.6 % teorijskog)
C27H26CIFN2O (M = 448.972)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 449/451 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 449/451 HPLC vreme retencije: 5.16 min (metod B)
Primer 3.66
6 -[5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - metansulfonil - 2 - pirolidin -1 - ilmetil -1,2,3,4 - tetrahidro - hinolin
0.13 mL (0.93 mmol) trietilamina i 36 uL (0.47 mmol) hlorida metansulfonske kiseline su dodati jedan za drugim na 0°C rastvoru 200 mg (0.47 mmol) 6 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - pirolidin -1 - ilmetil -1, 2, 3, 4 - tetrahidro - hinolina (vidi primer 3.46) u 5 mL DCM. Reakciona smeša je zagrejana na ST i mešana je još jedan sat na ovoj temperaturi. Dodato je još
36 liL hlorida metansulfonske kiseline, pa je smeša mešana još jedan sat na ST. Reakciona smeša je izlivena u vodu i kompletno je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom primenom
HPLC-MS.
Prinos: 9 mg (3.8 % teorijskog)
C28H28C1N3°2S (M = 506.071)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 506/508 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 506/508 HPLC vreme retencije: 5.26 min (stub iz metoda A; izokratični: 30% acetonitril)
Primer 3.67
1 - {6 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - pirolidin -1 - ilmetil - 3,4 - dihidro -2H-hinolin -1 - il} - etanon
74 uL (0.77 mmol) anhidrida sirćetne kiseline je dodato rastvoru 220 mg (0.51 mmol) 6 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - pirolidin -1 - ilmetil -1,2,3,4 - tetrahidro - hinolina (vidi primer 3.46) u 5 mL DCM i smeša je onda mešana 2 h na ST. Dodato je još 0.37 mL (3.85 mmol) anhidrida sirćetne kiseline i reakciona smeša je mešana još 4 dana na ST. Rastvarač je odstranjen i. vac. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom primenom HPLC - MS.
Prinos: 105 mg (43.5 % teorijskog)
C29H28C1N3° (M = 470.019)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 470/472 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 470/472 HPLC vreme retencije: 7.08 min (metod A)
FTimer 3.68
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - piridin - 2 - il - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin
30 mg (0.24 mmol) piridin - 3 - borne kiseline je dodato rastvoru 115 mg (0.24 mmol) 2 - [3 - bromo - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - 5 - (4 - hloro - fenil) - piridina (vidi primer 3.7), 0.5 mL (1.00 mmol) 2 M Na2C03rastvora i 15 mg (0.24 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma u 1 mL 1,4 - dioksana i 0.3 mL metanola. Reakciona smeša je refluksovana 6 h. Posle filtriranja rastvarač je odstranjen i. vac. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (gradijent: DCM prema DCM/MeOH/NH31:1:0.1).
Prinos: 1.8 mg (1.6 % teorijskog)
C30H26CIN3O (M = 480.01)
Izrač.: molski maksimum (M - H)": 480/482 Utvrđeno: molski maksimum (M - H)": 480/482 HPLC vreme retencije: 6.50 min (metod A)
Primer 3.69
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etoksi] - naftil -1 - iletinil} - piridin
3.69a 1 - [2 - (4 - bromo - naftil -1 - iloksi) - etil] - 4 - metil - piperidin
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1e od 1.0 g (5.35 mmol) 4 - bromo - naftil -1 - ola i 323 mg (2.00 mmol) 1 - (2 - hloro - etil) - 4 - metil - piperidina.
Prinos: 530 mg (97.0 % teorijskog)
Ci8H22BrNO (M = 348.286)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 348/350 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 348/350
HPLC vreme retencije: 7.10 min (metod A)
3.69b 1 - [2 - (4 - jodo - naftil -1 - iloksi) - etil] - 4 - metil - piperidin
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 1 - [2 - (4 - bromo - naftil -1 - iloksi) - etil] - 4 - metil - piperidina (530 mg, 1.52 mmol).
Prinos: 500 mg (83.1 % teorijskog)
<C>i8H22INO (M = 395.287)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 396 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 396 HPLC vreme retencije: 6.74 min (metod A)
3.69c 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etoksi] - naftil -1 - iletinil} -
piridin
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 1 - [2 - (4 - jodo - naftil -1 - iloksi) - etil] - 4 - metil - piperidina (277 mg, 0.70 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (150 mg, 0.70 mmol).
Prinos: 66 mg (19.6 % teorijskog)
C31H29C1N20 (M = 481.043)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 481/483 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 481/483 Rf vrednost: 0.60 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5)
Primer 3.70
2 - {4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etoksi] - feniletinil} - 5 - fenil - piridin
3.70a 5 - bromo - 2 - {4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etoksi] - feniletinil} - piridin Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 1 - [2 - (4 - jodo - fenoksi) - etil] - 4 - metil - piperidina (345 mg, 1.00 mmol) i 5 - bromo - 2 - etinil - piridina (83 mg, 0.39 mmol).
Prinos: 100 mg (25.0 % teorijskog)
C21H23BrN20 (M = 399.334)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 399/401 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 399/401 Rf vrednost: 0.83 (silika gel, DCM/MeOH/NH395:5:0.5)
3.70.b 2 - {4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etoksi] - feniletinil} - 5 - fenil - piridin Pod atmosferom argona 30 mg (0.25 mmol) fenilborne kiseline je dodato rastvoru 100 mg (0.25 mmol) 5 - bromo - 2 - {4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - etoksi] - feniletinil} - piridina, 0.25 mL (0.50 mmol) 2 M Na2C03rastvora i 4 mg (0.01 mmol) Pd(dppf)Cl2u 5 mL 1,4 - dioksana i 2 mL MeOH. Reakciona smeša je mešana 3 dana na 90°C. Reakciona smeša je zatim razređena sa EtOAc i organska faza je isprana sa 40 mL vode i konačno sa zasićenim rastvorom NaCl. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je onda odstranjen i. vac. Prečišćavanje je izvršeno primenom HPLC - MS i stubnom hromatografijom na silika gelu (gradijent: DCM/MeOH/NH3 95:5:0.5 prema DCM/MeOH/NH39:1:0.1).
Prinos: 27 mg (27.2 % teorijskog)
C27<H>28N20 (M = 396.537)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 397 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 397 HPLC vreme retencije: 7.61 min (metod A)
Primer 3.71
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - propoksi] - feniletinil} - piridin
3.71a 1 - (4 - jodo - fenoksi) - propan - 2 - ol
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.1e od 1.39 g (10.0 mmol) 1 - bromo - 2 - propanola i 2.20 g (10.0 mmol) 4 - jodofenola.
Prinos: 2.00 g (71.9 % teorijskog)
C9H11IO2(M = 278.091)
Izrač.: molski maksimum (M+Na)<+>: 301 Utvrđeno: molski maksimum (M+Na)<+>: 301 Rf vrednost: 0.20 (silika gel, PE/EtOAc 4:1)
3.71b 1 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - propan - 2 - ol Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 1 - (4 - jodo - fenoksi) - propan - 2 - ola (2.00 g, 7.19 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (1.54 g, 7.20 mmol).
Prinos: 1.50 g (57.3 % teorijskog)
C22H18C1N02(M = 363.847)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 364/366 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 364/366 Rf vrednost: 0.25 (silika gel, PE/EtOAc/DCM 1:1:8)
3.71c 2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} -1 - metil - etil metansulfonat 0.35 mL (4.50 mmol) hlorida metansulfonske kiseline je dodato na ST rastvoru 1.50 g (4.12 mmol) 1 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - propan - 2 - ola i 1.14 mL (8.20 mmol) trietilamina u 80 mLTHF i reakciona smeša je onda mešana 3 h na ovoj temperaturi. Rastvarač je odstranjen i. vac, a ostatak je pomešan sa 40 mLterc.butil metiletra i 60 mL vode. Talog je isisan i dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (EtOAc).
Prinos: 1.00 g (54.9 % teorijskog)
C23H20CINO4S (M = 441.937)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 442/444 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 442/444 Rf vrednost: 0.78 (silika gel, PE/EtOAc/DCM 1:1:8)
3.71d 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - il) - propoksi] - feniletinil} -
piridin
0.21 mL (1.80 mmol) 4 - metilpiperidina je dodato rastvoru 133 mg (0.30 mmol) 2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} -1 - metil - etil metansulfonata u 2 mL DMF i smeša
je mešana 16 h na 60°C i 6 h na 80°C. Rastvarač je odstranjen i. vac, ostatak je rastrljan sa izopropanolom, isisan i osušen na 30°C u sušaču sa cirkulacijom vazduha.
Prinos: 65 mg (48.7 % teorijskog)
C28H29CIN2O (M = 445.009)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 445/447 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 445/447 HPLC vreme retencije: 5.37 min (metod B)
Primer 3.72
(1 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - pirolidin - 3 - il) - 4 - metilpiperidin
3.72a( R)-1 - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - pirolidin - 3 - ol
Proizvod je dobijen analogno kao u primeru 3.31a (vreme reakcije: 60 min na 140°C) od 2.72 g (11.5 mmol) 2,5 - dibromopiridina i 1.00 g (11.5 mmol)( R)- 3 - pirolidinola.
Prinos: 1.20 g (43.0 % teorijskog)
C9HnBrN20 (M = 243.105)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 242/244 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 242/244 HPLC vreme retencije: 3.43 min (metod A)
3.72b( R)-1 - (5 - jodo - piridin - 2 - il) - pirolidin - 3 - ol
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od( R)-1 - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - pirolidin - 3 - ola (1.20 g, 4.94 mmol).
Prinos: 1.30 g (90.8 % teorijskog)
C9HnIN20 (M =290.105)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 291 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 291 HPLC vreme retencije: 3.48 min (metod A) 3.72c( R)-1 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - pirolidin - 3 - ol Dobijen je prema opštem metodu prerade I od( R) -1 -(5 - jodo - piridin - 2 - il) - pirolidin - 3 - ol (1.30 g, 4.48 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (957 mg, 4.48 mmol).
Prinos: 1.36 g (80.7 % teorijskog)
C22<H>18C1N30 (M = 375.861)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 376/378 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 376/378 HPLC vreme retencije: 6.76 min (metod A)
3.72d 1 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - pirolidin - 3 - on 0.43 mL (5.32 mmol) piridina i 2.26 g (0.80 mmol, 15 težinskih procenata) Dess - Martinovog perjodinana u DCM su dodati rastvoru 200 mg (0.53 mmol)( R)-1 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - pirolidin - 3 - ola u 10 mL DCM. Reakciona smeša je mešana 3 h na ST, pa je dodata rastvoru poluzasićenog NaHC03rastvora iterc.butil metiletra. Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac. Proizvod je dalje reagovao bez prečišćavanja.
Prinos: 100 mg (35.2 % teorijskog)
C22<H>16C1N30 (M = 373.845)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 374/376 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 374/376
3.72e (1 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - pirolidin - 3 - il) - 4 -
metilpiperidin
48 mg (0.22 mmol) NaBH(OAc)3i 27 uL (0.47 mmol) sirćetne kiseline su dodati rastvoru 100 mg (0.19 mmol, 70% čistoća) 1 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - pirolidin - 3 - ona i 22 uL 4 - metilpiperidina (0.19 mmol) u 5 mLTHF. Reakciona smeša je mešana preko noći, pa je pomešana sa zasićenim NaHC03rastvorom. Organska faza je ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Organska faza je osušena preko MgS04i rastvarač je odstranjen i. vac. Dalje prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom primenom HPLC -
MS.
Prinos: 11 mg (12.9 % teorijskog)
C28H29CIN4(M = 457.023)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 457/459 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 457/459 HPLC vreme retencije: 5.19 min (metod A)
Primer 3.73
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (3 - pirolidin -1 - il - prop -1 - inil) - feniletinil] - piridin
3.73a 1 - [3 - (4 - bromo - fenil) - prop - 2 - inil] - pirolidin
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 4 - bromo - jodobenzola (10.9 g, 38.5 mmol) i 1 - prop - 2 - inil - pirolidina (4.20 g, 71% čistoća, 27.3 mmol).
Prinos: 6.40 g (88.7 % teorijskog)
Ci3H14BrN (M = 264.167)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 264/266 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 264/266
3.73b 1 - [3 - (4 - jodo - fenil) - prop - 2 - inil] - pirolidin
Dobijen je prema opštem metodu prerade II od 1 - [3 - (4 - bromo - fenil) - prop - 2 - inil] - pirolidina (3.2 g, 12.1 mmol).
Prinos: 230 mg (4.6 % teorijskog)
C13H14IN (M = 311.168)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 312 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 312
3.73c 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (3 - pirolidin -1 - il - prop -1 - inil) - feniletinil] - piridin
Dobijen je prema opštem metodu prerade I od 1 - [3 - (4 - jodo - fenil) - prop - 2 - inil] - pirolidina (230 mg, 75%, 0.55 mmol) i 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina (118 mg, 0.55 mmol).
Prinos: 96 mg (43.7 % teorijskog)
C26H2iClN2(M = 396.924)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 397/399 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 397/399 HPLC vreme retencije: 5.03 min (metod B)
Primer 3.74
6 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - metil - 2 - pirolidin -1 - ilmetil -1,2,3,4 - tetrahidro - hinolin
37 mg (1.23 mmol) paraformaldehida u 1.8 mLTHF je dodato rastvoru 350 mg (0.82 mmol) 6 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - pirolidin -1 - ilmetil -1,2,3,4 - tetrahidro - hinolina (vidi primer 3.46) u 1.6 mLTHF. Ovoj smeši su dodati 0.24 mL sirćetne kiseline i 1.2 mLTHF. Konačno, dodat je 1.00 g (2.05 mmol) cijanoborohidridne smole (makroporozni polistiren, doza: 2.04 mmol/g) i smeša je mešana 16 h na ST. Posle filtriranja filtrat je pomešan sa 1.50 g (2.15 mmol) smole toluolsulfonske kiseline (makroporozni polistiren, doza: 1.43 mmol/g), trešenje 30 min i isisan. Rastvarač je odstranjen i. vac. i prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom primenom HPLC - MS.
Prinos: 33 mg (9.1 % teorijskog)
C28H28C1N3(M = 442.008)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 442/444 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 442/444 HPLC vreme retencije: 5.22 min (metod B)
Primer 4
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (2, 5 - dihidro - pirol -1 - il) - etoksi] - feniletinil} - piridin
4a 2 - (4 - jodo - fenoksi) - etanol
Suspenzija 11 g (50 mmol) 4 - jodofenola, 3.88 mL (55 mmol) 2 - bromoetanola i 8.3 g (60 mmol) K2CO3u 60 mL acetonu je refluksovana 24 h. Rastvarač je odstranjen i. vac, ostatak je pomešan sa vodom, pa je kompletno ekstrahovan sa EtOAc i organska faza je osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (cyc/EtOAc7:3).
Prinos: 2.9 g (22.0 % teorijskog)
C8H9I02(M = 264.064)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 264 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 264 Rf vrednost: 0.24 (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
4b 2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etanol Pod atmosferom argona 253 mg (0.22 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma i 42 mg (0.22 mmol) Cul su dodati rastvoru 2.9 g (11 mmol) 2 - (4 - jodo - fenoksi) - etanola i 2.35 g (11 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina u 50 mL piperidina i reakciona smeša je mešana 30 min na ST. Rastvarač je odstranjen i. vac, pa je ostatak pomešan je sa vodom i mešan sa EtOAc. Proizvod koji se istaložio je isisan i osušen.
Prinos: 2.1 g (54.7 % teorijskog)
C21H16C1N02(M = 349.820)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 350 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 350 Rf vrednost: 0.42 (silika gel, cyc/EtOAc 1:1) 4c 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (2, 5 - dihidro - pirol -1 - il) - etoksi] - feniletinil} - piridin 23 uL (0.29 mmol) hlorida metansulfonske kiseline je ukapano u rastvor 85 mg (0.24 mmol) 2 -
{4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etanola i 41 liL (0.29 mmol) trietilamina u
10 mL DCM ohlađen na 0°C i reakciona smeša je onda mešana 1 h na ovoj temperaturi. Ukapano je 46 liL (0.58 mmol) 2, 5 - dihidro- IH-pirola, pa je smeša zagrejana na ST i mešana preko noći. Dodat je 1 mL DMF i smeša je zagrevana 8 h na 70°C. Smeša je uparena i. vac, ostatak je
pomešan je sa vodom, pa je kompletno ekstrahovan sa EtOAc i organska faza je osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5).
Prinos: 16 mg (16.4 % teorijskog)
C25H21C1N2° (M = 400.912)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 401/403 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 401/403 Rf vrednost: 0.16 (silika gel, DCM/MeOH 95:5)
Primer 4.1
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (2 - piperidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin
4.1a 2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil metansulfonat 0.59 mL (7.55 mmol) hlorida metansulfonske kiseline je ukapano u rastvor 2.2 g (6.29 mmol) 2 -
{4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etanola i 1.74 mL (12.58 mmol) trietilamina u 25 mLTHF ohlađen na 0°C. Reakciona smeša je zagrejana na ST i mešana je 2 h. Da bi se reakcija okončala dodato je 5 mL piridina i održavana je na ST još 18 h. Rastvarač je
odstranjen i. vac., ostatak je pomešan je sa vodom i rastrljan sa dietil etrom. Proizvod koji se istaložio je isisan i osušen.
Prinos: 2.4 g (89.2 % teorijskog)
C22<H>18CINO4S (M = 427.910)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 428/430 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 428/430 Rf vrednost: 0.42 (silika gel, cyc/EtOAc 1:1)
4.1b 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (2 - piperidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin 99 liL (1.0 mmol) piperidina je dodato rastvoru 85.6 mg (0.2 mmol) 2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil metansulfonata u 2 mL DMF i reakciona smeša je onda mešana 18 h na ST. Rastvarač je izdestilovan i. vac, ostatak je mešan sa 5 mLvode i 40 mL DCM, pa je organska faza izdvojena i osušena sa Na2SG*4. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je rastrljan sa 20 mL dietil etra i isisan.
Prinos: 62 mg (74.3 % teorijskog)
C26H25C1N2° OVI = 416.955)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 417/419 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 417/419 HPLC vreme retencije: 6.51 min (metod A)
Sledeća jedinjenja su dobijena kao što je opisano u primeru 4.1b:
Sledeća jedinjenja su dobijena kao što je opisano u primeru 4.1b, pri čemu je posle odstranjivanja rastvarača reakciona smeša pomešana sa 5 mL zasićenog NaHC03rastvora, ekstrahovana sa 40 mL DCM, a posle odstranjivanja organske faze je osušena sa Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu.
3 ekv. odgovarajućeg amina su dodata rastvoru 1 ekv. 2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil metansulfonata u DMF (2 mL/0.25 mmol) i reakciona smeša je mešana 16
- 72 h na 60 - 70°C . Prerada je izvršena pomoću 2 alternativna metoda:
Varijanta A: reakciona smeša je prečišćena direktno sa HPLC.
Varijanta B: Pošto je reakciona smeša ohlađena formirani talog je pomešan sa 1.5 mL izopropanola, pa je isisan, zatim je ispran sa malo izopropanola i osušen preko noći na 30°C u sušaču sa cirkulacijom vazduha.
Sledeća jedinjenja su dobijena ovim metodom:
Primer 4.45
1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - [4,4']bipiperidin
3 mL 5 N HC1 rastvora u izopropanolu je dodato rastvoru 200 mg (0.33 mmol) terc. butil 1' - (2 -
{4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - [4,4']bipiperidinil -1 - karboksilata (primer 4.29) u 5 mL DCM i reakciona smeša je mešana 4 h na ST. Zatim je razređena sa 30 mL DCM, neutralizovana je sa zasićenim NaHCO*3 rastvorom, pa je pomešana sa 30 mLvode, a vodena faza je kompletno ekstrahovana sa DCM i pomešane organske faze su osušene preko MgS04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, dobijen je željeni proizvod.
Prinos: 127 mg (76.3 % teorijskog)
<C>31H34C1N3° (M = 500.089)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 500/502 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 500/502 Rf vrednost: 0.10 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
Primer 4.46
(R) -1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - piperidin - 3 - ilamin
1.5 mL 5 N HC1 rastvora u izopropanolu je dodato rastvoru 110 mg (0.21 mmol) terc. butil [(R) -1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - piperidin - 3 - il] - karbaminata (primer 4.19) u 5 mL DCM i reakciona smeša je mešana 4 h na ST. Formirani talog je pomešan sa maloterc.butil metiletra, filtriran je, ispran saterc.butil metiletrom i osušen na 30°C.
Prinos: 104 mg (99.5 % teorijskog)
C26<H>26C1N3°<*>2HC1 (M - 504.892)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 432/434 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 432/434 Rf vrednost: 0.27 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
Primer 4.47
[1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - ilmetil] - metil
- amin
Dobija se analogno primeru 4.46 od 160 mg (0.29 mmol) terc. butil [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - ilmetil] - metil - karbaminata (primer 4.18).
Prinos: 156 mg (100 % teorijskog)
C28H3oClN30<*>2HCl (M=532.946)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 460/462 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 460/462 Rf vrednost: 0.13 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:l :0.1)
Primer 4.48
1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - pirolidin - 3 - ilamin
1 mL trifluorosirćetne kiseline je dodato rastvoru 45 mg (0.09 mmol) terc. butil [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - pirolidin - 3 - il] - karbaminata (primer 4.15) u 5 mL DCM i reakciona smeša je mešana 24 h na ST. Smeša je uparena i. vac, ostatak je pomešan sa 20 mL DCM, organska faza je isprana sa zasićenim NaHC03rastvorom i osušena je preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, dobijen je željeni proizvod.
Prinos: 15 mg (41.3 % teorijskog)
C25H24C1N30 (M = 417.943)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 418/420 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 418/420 HPLC vreme retencije: 5.86 min (metod A)
Primer 4.49
(2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - metil - piperidin - 4 - il - amin
60 uL (0.8 mmol) trifluorosirćetne kiseline je dodato rastvoru 22 mg (0.04 mmol) terc. butil 4 -
[ (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - metil - amino] - piperidin -1 - karboksilata u 5 mL DCM i reakciona smeša je mešana 24 h na ST. Smeša je uparena i. vac, a ostatak je mešan sa dietil etrom. Talog je isisan, pa je ispran sa dietil etrom i osušen.
Prinos: 12 mg (67.3 % teorijskog)
C27H28ClN30<*>CF3COOH (M = 560.017)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 445/447 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 445/447 Rf vrednost: 0.07 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH380:20:2)
Primer 4.50
Metil 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - pirolidin - 2 - karboksilat
0.15 mL etildiizopropilamina i 73 mg (0.44 mmol) prolin - metil estra (upotrebljenog u obliku hidrohlorida) su dodati rastvoru 171 mg (0.4 mmol) 2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil metansulfonata u 2 mL DMF i reakciona smeša je mešana 18 h na ST.
Smeša je uparena i. vac. i ostatak je prečišćen sa HPLC.
Prinos: 10 mg (5.4 % teorijskog)
C27H25CIN2O3(M = 460.965)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 461/463 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 461/463 Rf vrednost: 0.79 (silika gel, cyc/EtOAc 1:1)
Sledeća jedinjenja se mogu dobiti opisanim metodama:
Primer 4.58
[1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - ilmetil] - dimetil - amin hidrohlorid
Zasićeni etarski rastvor HC1 je dodavan rastvoru 15 mg (0.03 mmol) [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - ilmetil] - dimetil - amina (primer 4.41) u 6 mL DCM i 4 mL acetona sve dok talog više nije prestao da se obrazuje tokom dodavanja. Nastala so je isisana u struji azota, pa je osušena.
Prinos: 10 mg (61.2 % teorijskog)
C29H32C1N30<*>HC1 (M = 510.512)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 474/476 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 474/476 Fp: >250°C
Primer 5
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - metil - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin
5a 2 - (4 - jodo - 2 - metil - fenoksi) - etanol
Pod N2atmosferom 2.34 g (10 mmol) 4 - jodo - 2 - metil - fenola je dodato u malim dozama suspenziji 0.48 g (11 mmol) NaH u 50 mLTHF ohlađenoj na 0°C i mešano je još 30 min na ovoj temperaturi. Onda je ukapano 0.85 mL (12 mmol) 2 - bromoetanola rastvorenog u 5 mL THF i smeša je mešana 18 h na ST. Dodato je 5 mL DMF i reakciona smeša je onda zagrevana 8 h na 70°C. Smeša je uparena i. vac, ostatak je stavljen u vodu, kompletno je ekstrahovan sa EtOAc, pa je osušen sa Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (cyc/EtOAc 7:3).
Prinos: 0.39 g (14.0 % teorijskog)
C9H11IO2 (M = 278.091)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 279 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 279 Rf vrednost: 0.28 (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
5b 2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etanol Dobija se analogno primeru 4b od 380 mg (1.37 mmol) 2 - (4 - jodo - 2 - metil - fenoksi) - etanola i 292 mg (1.37 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina u 38 mL piperidina.
Prinos: 340 mg (68.4 % teorijskog)
C22H18CINO2(M = 363.847)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 364 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 364 Rf vrednost: 0.26 (silika gel, cyc/EtOAc 1:1)
5c 2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil metansulfonat Dobija se analogno primeru 4.1a od 310 mg (0.93 mmol) 2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etanola i 88 uL (1.12 mmol) hlorida metansulfonske kiseline.
Prinos: 300 mg (72.7 % teorijskog)
C23H20CINO4S (M = 441.937)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 442/444 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 442/444 Rf vrednost: 0.35 (silika gel, cyc/EtOAc 1:1)
5d 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - metil - 4 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - feniletinil] - piridin
Rastvor 110 mg (0.25 mmol) 2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil metansulfonata u 2.11 mL (25 mmol) pirolidina je zagrevan 3 h na 70°C. Smeša je uparena i. vac., ostatak je pomešan je sa vodom, kompletno je ekstrahovan sa DCM, a organska faza je osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, a posle rekristalizacije iz EtOH dobijen je željeni proizvod.
Prinos: 55 mg (52.8 % teorijskog)
C26H25CIN2O (M = 416.955)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 417/419 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 417/419 HPLC vreme retencije: 7.19 min (metod A)
Primer 5.1
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (2,5 - dihidro - pirol -1 - il) - etoksi] - 3 - metil - feniletinil} - piridin
Dobija se analogno primeru 5d od 110 mg (0.25 mmol) 2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil metansulfonata i 1.92 mL (25 mmol) 2,5 - dihidro- IH-pirola.
Prinos: 10 mg (9.6 % teorijskog)
C26H23CIN2O (M = 414.939)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 415/417 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 415/417 Rf vrednost: 0.50 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5)
Primer 5.2
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (4 - izopropil - piperidin -1 - il) - etoksi] - 3 - metil - feniletinil} - piridin
164 mg (1.0 mmol) 4 - izopropil - piperidina (upotrebljenog u obliku hidrohlorida) je dodato rastvoru 88 mg (0.2 mmol) 2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil metansulfonata i 0.34 mL (2 mmol) etildiizopropilamina u 1.8 mL DMF, pa je reakciona smeša mešana 24 h na ST. Zatim je filtrirana primenom injekcionog filtera i reakciona smeša je onda prečišćena sa HPLC.
Prinos: 18 mg (19.4 % teorijskog)
C30H33CIN2O (M = 473.063)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 473/475 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 473/475 HPLC vreme retencije: 5.70 min (metod B)
Sledeća jedinjenja su dobijena kao što je opisano u primeru 5.2:
Sledeća jedinjenja su dobijena kao što je opisano u primeru 5.2, pri čemu je posle završetka reakcije reakciona smeša uparena i. vac, pa je ostatak pomešan je sa vodom, zatim je vodena faza kompletno ekstrahovana sa DCM i organska faza je osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH 95:5 ili 8:2).
Sledeća jedinjenja su dobijena kao što je opisano u primeru 5.2, pri čemu je reakciona smeša zagrevana između 4 i 18 h na 60°C, ukoliko je bilo potrebno. Posle završetka reakcije reakciona smeša je uparena i. vac, ostatak je pomešan je sa vodom, pa je vodena faza kompletno ekstrahovana sa DCM i organska faza je osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom na aloksu.
Sledeća jedinjenja su dobijena kao što je opisano u primeru 5.2, pri čemu je reakciona smeša zagrevana 18 h na 60°C.
Sledeća jedinjenja su dobijena kao što je opisano u primeru 5.2, zagrevanjem reakcione smeše između 6 i 14 h na 60°C, ukoliko je to bilo potrebno. Posle završetka reakcije reakciona smeša je uparena i. vac., ostatak je pomešan sa zasićenim K2CO3rastvorom, pa je vodena faza kompletno ekstrahovana sa DCM i organska faza je osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom na aloksu.
Sledeća jedinjenja su dobijena kao što je opisano u primeru 5.2, zagrevanjem reakcione smeše između 3 i 18 h na 100°C, ukoliko je to bilo potrebno. Posle završetka reakcije reakciona smeša je uparena i. vac, ostatak je pomešan sa zasićenim K2CO3rastvorom, pa je vodena faza kompletno ekstrahovana sa DCM i organska faza je osušena preko Na2SC>4. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom na aloksu.
Primer 5.56
1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - 4 - metil - piperidin
- 4 - ilamin
1 mL trifluorosirćetne kiseline je dodat rastvoru 130 mg (0.23 mmol) terc. butil [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - 4 - metil - piperidin - 4 - il] - karbaminata (primer 5.19) u 10 mL DCM, pa je reakciona smeša mešana 14 h na ST. Smeša je uparena i. vac. (temperatura vodenog kupatila max. 30°C), a ostatak je pomešan sa razblaženim K2CO3rastvorom, pa je kompletno ekstrahovan sa DCM i organska faza je osušena sa Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je rastrljan sa diizopropiletrom, talog je isisan i osušen na vazduhu.
Prinos: 65 mg (60.9 % teorijskog)
C28H30C1N3° (M = 460.024)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 460/462 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 460/462 HPLC vreme retencije: 4.09 min (metod B)
Sledeća jedinjenja se mogu dobiti opisanim postupcima:
Primer 6
5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil)- IH-indol
6a 2-(5-jodo-indol-1-il)-etanol
Pod N2atmosferom 30 g (121 mmol) 5 - jodoindola je dodato suspenziji 27.1 g (484 mmol) KOH u 150 mL DMSO. Reakciona smeša je održavana 1 h na ST, pa je ohlađena na 0°C sa ledenom vodom, onda je polako ukapano 9.7 mL (145 mmol) 2 - hloroetanola u 30 mL DMSO i mešano je 4.5 h na ST. Reakciona smeša je pomešana sa 1L EtOAc, pa je isprana četiri puta sa po 800 mL vode i jednom sa 400 mL zasićenog NaCl rastvora i organska faza je osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, cyc/EtOAc3:l).
Prinos: 20.5 g (59.1 % teorijskog)
<C>10H10INO (M = 287.102)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 288 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 288
HPLC vreme retencije: 7.98 min (metod A)
6b 2 - (5 - trimetilsilaniletinil - indol -1-il) - etanol
398 mg (2.1 mmol) Cul i 1.47 g (2.1 mmol) Pd(PPh3)2Cl2su dodati rastvoru 30 g (104 mmol) 2 -
(5 - jodo - indol -1-il) - etanola i 18 mL (125 mmol) etinil - trimetil - silana u 480 mL trietilamina i 120 mLTHF ohlađenom na 0°C i mešano je 30 min na 0°C i 2 h na ST. Smeša je uparena i. vac, ostatak je stavljen u 300 mL EtOAc, pa je organska faza isprana sa 150 mL vode i osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, gradijent: cyc/EtOAc 4:1 prema 2:1).
Prinos: 26.85 g (100 % teorijskog)
Ci5H19NOSi (M = 257.411)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 258 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 258
Rf vrednost: 0.25 (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
6c 2 - (5 - etinil - indol -1-il) - etanol
Pod N2atmosferom 29 g (91.8 mmol) TBAF je dodato rastvoru 21.5 g (83.5 mmol) 2 - (5 - trimetilsilaniletinil - indol -1-il) - etanola u 500 mL THF i reakciona smeša je mešana 1.5 h na ST. Smeša je uparena i. vac, ostatak je stavljen u 300 mL EtOAc, pa je organska faza isprana dva puta sa po 200 mL vode i jednom sa 200 mL zasićenog NaCl rastvora i osušena je preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, dobijen je željeni proizvod u obliku smeđeg ulja.
Prinos: 15.46 g (100 % teorijskog)
C12HnNO (M = 185.228)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 186 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 186
HPLC vreme retencije: 7.04 min (metod A)
6d 2 - [5 - (5 - bromo - piridin - 2 - iletinil) - indol -1-il] - etanol
Pod N2atmosferom 29.4 g (124 mmol) 2, 5 - dibromo - piridina, 241 mg (1.3 mmol) Cul i 888 mg (1.3 mmol) Pd(PPh3)2Cl2su dodati rastvoru 23.0 g (124 mmol) 2 - (5 - etinil - indol -1 - il) - etanola i 35 mL (248 mmol) diizopropilamina u 1150 mLTHF i reakciona smeša je zagrevana 3.5 h na 50°C. Dodati su još 241 mg Cul i 888 mg Pd(PPh3)2Cl2i 9 g (38 mmol) 2,5 - dibromo - piridina, pa je smeša mešana još 2.5 h na 50°C, 64 h na ST i još 8 h na 60°C. Smeša je uparena i. vac, ostatak je pomešan sa 500 mL 3% NH3rastvorom i 800 mL EtOAc. Formirani talog je isfiltriran, ispran je sa vodom i osušen na 50°C. Dve faze filtrata su razdvojene i organska faza je uparena i. vac. Ostatak je energično mešan sa 500 mL PE/diizopropiletra (1:1), pa je isisan. Zatim su dve frakcije proizvoda pomešane.
Prinos: 24.96 g (58.9 % teorijskog)
<C>17H13BrN20 (M = 341.210)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 340/342 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 340/342 Rf vrednost: 0.39 (silika gel, cyc/EtOAc 1:1)
6e 2 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - indol -1-il} - etanol Pod N2atmosferom 56 mL 2 M Na2C03rastvora i 1.29 g (1.1 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma su dodati rastvoru 19.0 g (55.7 mmol) 2 - [5 - (5 - bromo - piridin - 2 - iletinil) - indol -1 - il] - etanola i 11.55 g (72.4 mmol) 4 - hlorofenil - borne kiseline u 320 mL 1,4 - dioksana i 80 mL MeOH i reakciona smeša je zagrevana 16 h na 110°C. Smeša je uparena i. vac, pa je ostatak pomešan sa 300 mL vode i suspenzija je energično mešana. Talog je isfiltriran, pa je ispran sa 200 mL vode. Talog je suspendovan tri puta, sa po 600 mL PE/DCM (5:1), pa je isisan i konačno sušen na vazduhu sve dok nije dobijena konstantna težina.
Prinos: 17.11 g (82.4 % teorijskog)
C23H17C1N20 (M = 372.858)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 373/375 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 373/375 Rfvrednost:0.42 (silikagel,DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1)
6f 2 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - indol -1-il} - etil metansulfonat Pod atmosferom argona 7.1 mL (51.5 mmol) trietilamina je dodato rastvoru 16.0 g (42.9 mmol) 2 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - indol -1-il} - etanola u 480 mLTHF i 30 mL piridina, a zatim je ohlađeno na 0°C. Onda je polako ukapan rastvor 4 mL (51.5 mmol) hlorida metansulfonske kiseline u 20 mLTHF, pa je ostavljeno da se smeša zagreje na ST, a zatim je mešana još 2 h na ST. Reakcioni rastvor je filtriran je i uparen i. vac. Ostatak je pomešan sa 1L DCM, ispran je sa 400 mL vode i organska faza je osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je suspendovan sa 600 mL PE/DCM (5:1), isisan i konačno je sušen na vazduhu sve dok nije dobijena konstantna težina.
Prinos: 17.10 g (88.4 % teorijskog)
C24H19CIN2O3S (M = 450.948)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 451/453 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 451/453 Rf vrednost: 0.9 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1)
6g 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - (2 - pirolidin -1-il - etil)- IH-indol 1.1 mL (13.3 mmol) pirolidina je dodato rastvoru 600 mg (1.33 mmol) 2 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil)
- piridin - 2 - iletinil] - indol -1-il} - etil metansulfonata u 12 mL DMF i reakciona smeša je mešana 24 h na ST. Smeša je uparena i. vac, pa je ostatak stavljen u malo DCM i proizvod je prečišćen hromatografijom (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
Prinos: 301 mg (53.1 % teorijskog)
C27H24CIN3(M = 425.965)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 426/428 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 426/428 Rf vrednost: 0.44 (silika gel, cvc/EtOAc 2:1)
Sledeća jedinjenja su dobijena kao što je opisano u primeru 6g, svaki put uz korišćenje 5 - 20 ekv. amina i mešanje reakcione smeše 24 h na ST (metod A) ili 24 h na ST i 24 h na 60°C (metod B) ili 7.5 h na 80°C (metod C) ili 48 h na 80°C (metod D). Dodati su DCM i voda, pa su faze razdvojene i organska faza je osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom na aloksu.
Primer 6.12
(2 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - indol -1-il} - etil) - ciklopropilmetil - propil - amin
63 uL (0.44 mmol) ciklopropilmetil - propil - amina je dodato rastvoru 100 mg (0.22 mmol) 2 - {5 -
[5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - indol -1-il} - etil metansulfonata u 2 mL DMF i reakciona smeša je mešana 16 h na 60°C. Smeša je uparena i. vac, ostatak je stavljen u DCM, pa je organska faza isprana sa vodom i razblaženim K2CO3rastvorom i osušena preko Na2SG*4. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen dva puta hromatografijom (aloks, cyc/EtOAc 8:2 i cyc/DCM 1:1).
Prinos: 21 mg (20.2 % teorijskog)
<C>30H30CIN3(M = 468.047)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 468/470 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 468/470 Rf vrednost: 0.37 (aloks, cyc/EtOAc 8:2)
Primer 6.13
(2 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - indol -1-il} - etil) - ciklopropilmetil - amin
0.46 mL (5.4 mmol)C-ciklopropil - metilamina je dodato rastvoru 2.03 g (4.5 mmol) 2 - {5 - [5 -
(4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - indol -1-il} - etil metansulfonata u 20 mL DMF i reakciona smeša je mešana 4 h na 60°C. Smeša je uparena i. vac, pa je ostatak mešan sa DCM, a talog je isisan i osušen na vazduhu. Proizvod se istaložio u vidu soli metansulfonske kiseline.
Prinos: 600 mg (25.5 % teorijskog)
C27H24C1N3*CH4°3S CM = 522.07)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 426/428 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 426/428 HPLC vreme retencije: 5.23 min (metod B)
Primer 6.14
(2 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - indol -1-il} - etil) - bis - ciklopropilmetil - amin
36 uL (0.47 mmol) ciklopropankarbaldehida je dodato rastvoru 100 mg (0.24 mmol) (2 - {5 - [5 -
(4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - indol -1-il} - etil) - ciklopropilmetil - amina u 20 mL MeOH na ST i 15 min kasnije su dodati 59 mg (0.94 mmol) NaBH4i jedna kap ledene sirćetne kiseline. Smeša je mešana 1 h na ST, uparena je i. vac, ostatak je stavljen u razblaženi K2CO3rastvor, pa je kompletno ekstrahovan sa EtOAc i osušen preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je rastrljan sa PE, isisan i osušen.
Prinos: 105 mg (93.1 % teorijskog)
C31H30C1N3CM = 480.058)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 480/482 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 480/482 HPLC vreme retencije: 5.53 min (metod B)
Primer 6.15
(2 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - indol -1-il} - etil) - ciklopropilmetil - izobutil - amin
Dobija se analogno Primer 6.14; posle opisane prerade, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (aloks, cyc/EtOAc 4:1).
Prinos: 35 mg (41.5 % teorijskog)
C31H32C1N3(M = 482.074)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 482/484 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 482/484 Rf vrednost: 0.83 (aloks, cyc/EtOAc 4:1)
HPLC vreme retencije: 5.7 min (metod B)
Primer 6.16
(2 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - indol -1-il} - etil) - ciklopropilmetil - prop - 2 - inil - amin
45 mg (0.33 mmol) K2CO3i 13 liL (0.18 mmol) 3 - bromo - propina je dodato na ST rastvoru 70 mg (0.16 mmol) (2 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - indol -1-il} - etil) - ciklopropilmetil - amina u 2 mL DMF i reakciona smeša je mešana 4 h na ST. Smeša je uparena i. vac, ostatak je stavljen u vodu, pa je kompletno ekstrahovan sa DCM i organska faza je osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (aloks, cyc/EtOAc 4:1).
Prinos: 32 mg (42.1 % teorijskog)
C30H26CIN3(M = 464.015)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 464/466 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 464/466
Rf vrednost: 0.35 (aloks, cyc/EtOAc 4:1)
HPLC vreme retencije: 5.86 min (metod B)
Sledeća jedinjenja se mogu dobiti metodama opisanim u primerima 6.14 i 6.16:
Primer 7
1 - {3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - prop - 2 - inil} - 5 - pirolidin -1 -ilmetil - IH-indol
7a 1 - prop - 2 -inil - IH-indol - 5 - karbaldehid
0.65 g (50% u mineral oil, 13.5 mmol) NaH je dodato u malim dozama rastvoru 2.0 g (13.5 mmol)IH-indol - 5 - karbaldehida u 80 mLTHF ohlađenom na 0°C, a posle zagrevanja na ST je mešano 15 min. Onda je polako ukapan rastvor 1.6 mL (80% u toluolu, 15 mmol) propargil bromida u 20 mLTHF i reakciona smeša je mešana preko noći na ST. Smeša je uparena i. vac, ostatak je pomešan sa vodom, pa je vodena faza kompletno ekstrahovana sa EtOAc i organska faza je osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, gradijent: cyc/EtOAc 4:1 prema 2:1).
Prinos: 0.65 g (26.4 % teorijskog)
C12H9NO (M = 183.212)
Izrač.: molski maksimum (M+H)+: 184 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 184
Rfvrednost: 0.34 (silika gel, cyc/EtOAc 3:1)
7b 1 - prop - 2 - inil - 5 - pirolidin -1 -ilmetil - IH-indol
Rastvoru 250 mg (1.37 mmol) 1 - prop - 2 -inil - IH-indol - 5 - karbaldehida i 200 liL (2.37 mmol) pirolidina u 50 mLTHF je podešen pH na 5 sa ledenom sirćetnom kiselinom, pa je pomešan sa 550 mg (2.47 mmol) NaBH(OAc)3i mešan 24 h na ST. Dodato je 20 mL zasićenog K2C03rastvora, pa je smeša ekstrahovana sa 50 mL EtOAc i organska faza je osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5).
Prinos: 325 mg (100 % teorijskog)
C16<H>18N2(M = 238.335)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 239 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 239 Rf vrednost: 0.38 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5) 7c 1 - [3 - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - prop - 2 - inil] - 5 - pirolidin -1 -ilmetil - IH-indol Pod atmosferom argona 5 mg (0.03 mmol) Cul i 18 mg (0.03 mmol) Pd(PPh3)2Cl2su dodati rastvoru 337 mg (1.41 mmol) 1 - prop - 2 - inil - 5 - pirolidin -1 -ilmetil - IH-indola i 345 mg (1.41 mmol) 2,5 - dibromo - piridina u 50 mLTHF i 0.4 mL diizopropilamina i reakciona smeša je mešana 17 h na ST. Smeša je uparena i. vac, ostatak je stavljen u 30 mL EtOAc, pa je organska faza isprana sa 30 mL vode i 30 mL zasićenog NaCl rastvora i osušen preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5).
Prinos: 145 mg (26.0 % teorijskog)
C21 H2oBrN3 (M = 394.318)
Izrač.: molski maksimum (M+H) +: 394/396 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 394/396 Rf vrednost: 0.62 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH390:10:1)
7d 1 - {3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - prop - 2 - inil} - 5 - pirolidin -1 -ilmetil - 1H-indol
Pod atmosferom argona 0.5 mL 2 M Na2C03rastvora i 10 mg (0.01 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma su dodati rastvoru 59 mg (0.15 mmol) 1 - [3 - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - prop - 2 - inil] - 5 - pirolidin -1 -ilmetil - IH-indola i 50 mg (0.32 mmol) 4 - hlorofenil - borne kiseline u 5 mL 1, 4 - dioksana i reakciona smeša je mešana 2.5 h na 110°C. Smeša je uparena i. vac, ostatak je pomešan sa 3 mLvode, pa je ekstrahovan sa 5 mL EtOAc, organska faza je onda isprana sa zasićenim rastvorom NaCl i osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen sa HPLC.
Prinos: 21.8 mg (34.1 % teorijskog)
C27H24CIN3(M = 425.965)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 426/428 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 426/428 HPLC vreme retencije: 6.75 min (metod A).
Primer 8
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenoksi) - prop -1 - inil] - piridin
8a 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - prop - 2 - in -1 - ol
Pod N2atmosferom 1 mL (7.22 mmol) trietilamina, 23 mg (0.1 mmol) Pd(OAc)2i 57.5 mg (0.19 mmol) bifenil - 2 - il - di -terc.butil - fosfana su dodati rastvoru 500 mg (2.36 mmol) 3 - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - prop - 2 - in -1 - ola i 600 mg (3.72 mmol) 4 - hlorofenil - borne kiseline u 10 mL DMF i 2.5 mL vode i reakciona smeša je mešana 8 h na 60°C. Onda je dodato 400 mg (2.48 mmol) 4 - hlorofenil - borne kiseline i smeša je mešana još 19 h na 60°C. Smeša je uparena i. vac, ostatak je pomešan sa 10 mL vode i 10 mL EtOAc, pa je vodena faza zasićena sa NaCl, a zatim je organska faza izdvojena i osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, cyc/EtOAc32:1).
Prinos: 228 mg (39.6 % teorijskog)
C14H10C1NO(M = 243.695)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 244/246 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 244/246 Rf vrednost: 0.23 (silika gel, cyc/EtOAc 1:1)
8b 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenoksi) - prop -1 - inil] - piridin 131 mg (0.5 mmol) trifenilfosfana je dodat rastvoru 100 mg (0.41 mmol) 3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - prop - 2 - in -1 - ola i 88 mg (0.5 mmol) 4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenola u 4 mL THF. Onda je polako ukapano 0.1 mL (0.5 mmol) diizopropil azo - dikarboksilata i reakciona smeša je mešana 3 h na ST. Smeša je uparena i. vac, ostatak je stavljen u 1 mL DMF i prečišćen je sa HPLC. Dobijeni proizvod koji je još uvek sadržao trifenilfosfan oksid ponovo je prečišćen hromatografijom (silika gel, EtOAc posle EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1).
Prinos: 6.5 mg (3.9 % teorijskog)
C25H23C1N2°(M = 402.928)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 403/405 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 403/405 Rf vrednost: 0.72 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
Primer 9
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - metil - 3 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenoksi) - but -1 - inil] - piridin
9a 4 - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - 2 - metil - but- 3 - in - 2 - ol
Pod atmosferom argona 38 mg (0.2 mmol) Cul i 143 mg (0.2 mmol) Pd(PPh3)2Cl2su dodati rastvoru 0.99 mL (10.0 mmol) 2 - metil - but - 3 - in - 2 - ola i 2.44 g (10.0 mmol) 2, 5 - dibromo - piridina u 50 mLTHF i 2.8 mL (20 mmol) diizopropilamina i reakciona smeša je mešana 15 min na ST. Reakciona smeša je pomešana sa vodom, pa je kompletno ekstrahovana sa EtOAc i organska faza je onda osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, cyc/EtOAc 2:1).
Prinos: 2.0 g (83.3 % teorijskog)
<C>10H10BrNO (M = 240.101)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 240/242 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 240/242 Rf vrednost: 0.29 (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
9b 4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - 2 - metil - but - 3 - in - 2 - ol Pod atmosferom argona 3 mL 2 M Na2C03rastvora i 173 mg (0.15 mmol) tetrakis - trifenilfosfan
- paladijuma su dodati rastvoru 720 mg (3.0 mmol) 4 - (5 - bromo - piridin - 2 - il) - 2 - metil - but - 3 - in - 2 - ola i 593 mg (3.6 mmol) 4 - hlorofenil - borne kiseline u 60 mL 1,4 - dioksana i reakciona smeša je mešana 18 h na 85°C. Smeša je uparena i. vac, ostatak je pomešan je sa vodom, pa je kompletno ekstrahovan sa EtOAc, a zatim je organska faza isprana sa vodom i
osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, PE/EtOAc 1:1).
Prinos: 420 mg (51.5 % teorijskog)
C16H14C1N0 (M = 271.749)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 272/274 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 272/274 Rf vrednost: 0.42 (silika gel, PE/EtOAc 1:1)
9c 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - metil - 3 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenoksi) - but -1 - inil] -
piridin
131 mg (0.5 mmol) trifenilfosfana je dodat rastvoru 136 mg (0.5 mmol) 4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - 2 - metil - but - 3 - in - 2 - ola i 88 mg (0.5 mmol) 4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenola u 20 ml THF. Onda je polako ukapano 0.1 mL (0.5 mmol) diizopropil azo - dikarboksilata i reakciona smeša je mešana 24 h na ST. Smeša je uparena i. vac, ostatak je stavljen u vodu, pa je kompletno ekstrahovan sa EtOAc, a zatim je organska faza isprana sa zasićenim rastvorom NaCl i osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen sa HPLC.
Prinos: 3 mg (1.4 % teorijskog)
C27H27CIN2O (M = 430.982)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 431/433 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 431/433 HPLC vreme retencije: 7.78 min (metod A)
Primer 10
5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - prop - 2 - iniloksi] - piridin
10a 5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - ol
Pod N2atmosferom 21.7 mL 2 M Na2C03rastvora i 250 mg (0.22 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma su dodati rastvoru 8.0 g (21.7 mmol) 5 - jodo - piridin - 2 - ola i 3.81 g (23.9 mmol) 4 - hlorofenil - borne kiseline u 120 mL 1,4 - dioksana i 30 mL suvog MeOH i reakciona smeša je mešana 19 h na 110°C. Smeša je uparena i. vac, zatim je ostatak pomešan je sa vodom, talog je isfiltriran, pa je onda ispran sa vodom i osušen na 40°C u sušaču sa cirkulacijom vazduha sve dok nije dobijena konstantna težina.
Prinos: 3.8 g (85.1 % teorijskog)
CnH8ClNO (M =205.646)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 206/208 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 206/208 Rf vrednost: 0.56 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
10b 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - prop - 2 - iniloksi - piridin
2 mL (80% u toluolu, 18.5 mmol) 3 - bromo - propina je dodato suspenziji 3.8 g (18.5 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - ola i 5.1 g (37 mmol) K2C03u 50 mL DMF i reakciona smeša je mešana 64 h na ST. Smeša je uparena i. vac, ostatak je pomešan sa 80 mL vode, pa je ekstrahovan sa 150 mL EtOAc i organska faza je osušena preko Na2SO,i. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, cyc/EtOAc 2:1).
Prinos: 216 mg (4.8 % teorijskog)
C14H10C1NO (M = 243.695)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 244/246 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 244/246 Rf vrednost: 0.16 (silika gel, cyc/EtOAc 2:1)
10c 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - prop - 2 - iniloksi] - piridin
Pod N2atmosferom 221 mg (0.68 mmol) Cs2C03, 4 mg (0.02 mmol) Cul i 23 mg (0.02 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma su dodati rastvoru 110 mg (0.45 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2
- prop - 2 - iniloksi - piridina i 129 mg (0.45 mmol) 1 - (4 - jodo - benzil) - pirolidina u 9 mL THF i reakciona smeša je mešana 4.5 h na ST. Smeša je uparena i. vac, pa je ostatak pomešan sa 20 mL 3% NH3rastvora i 40 mL EtOAc, zatim je organska faza izdvojena i osušena preko Na2SO,i. Pošto
su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen prvo sa HPLC, pa onda hromatografijom (silika gel, DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1).
Prinos: 28 mg (15.5 % teorijskog)
C25H23CIN2O (M = 402.928)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 403/405 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 403/405 Rf vrednost: 0.33 (silika gel, DCM/MeOH/NH319:1:0.1)
HPLC vreme retencije: 6.43 min (metod A)
Primer 11
1 - (2 - {4 - [4 - (4 - hloro - fenil) - tiofen - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - pirolidin
11a (4 - bromo - tiofen - 2 - iletinil) - trimetil - silan
Pod atmosferom argona 0.37 g (1.94 mmol) Cul, 2.24 g (1.94 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma i 16.2 mL trietilamina su dodati rastvoru 10.0 g (38.85 mmol) 2, 4 - dibromotiofena u 300 mLTHF, reakciona smeša je onda ohlađena na - 78°C, a zatim je na ovoj temperaturi polako ukapan rastvor 5.6 mL (38.85 mmol) etinil - trimetil - silana u 250 mLTHF. Pošto je dodavanje završeno, ostavljeno je da se smeša polako zagreje na ST, pa je mešana preko noći. Smeša je uparena i. vac, ostatak je pomešan je sa vodom, a zatim je kompletno ekstrahovan sa DCM i pomešane organske faze su osušene preko MgSC<4. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je rastrljan sa PE, pa je filtriran da bi se odstranili nerastvorljivi sastojci i rastvarač je onda uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, PE).
Prinos: 9.5 g (56.6 % teorijskog)
CgHnBrSSi (M = 259.242)
Rf vrednost: 0.77 (silika gel, PE)
11b 4 - bromo - 2 - etinil - tiofen
4.6 g (14.58 mmol) TBAF je dodato rastvoru 6.3 g (14.58 mmol) (4 - bromo - tiofen - 2 - iletinil) - trimetil - silana u 60 mLTHF ohlađenom na 0°C. Rashladno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana još 30 min. Reakciona smeša je pomešana sa EtOAc, pa je isprana sa vodom i organska faza je onda osušena preko MgS04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silikagel, PE).
Prinos: 1.9 g (69.7 % teorijskog)
C6H3BrS (M = 187.059)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 186/188 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)+: 186/188
11c 1 - {2 - [4 - (4 - bromo - tiofen - 2 - iletinil) - fenoksi] - etil} - pirolidin Pod atmosferom argona 0.3 mL (3.13 mmol) piperidina, 14.9 mg (0.08 mmol) Cul i 90.3 mg (0.08 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma su dodati rastvoru 293 mg (1.56 mmol) 4 - bromo - 2 - etinil - tiofena i 620 mg (1.56 mmol) 1 - [2 - (4 - jodo - fenoksi) - etil] - pirolidina u 10 mLTHF i reakciona smeša je mešana preko noći na ST. Da bi se okončala reakcija dodato je još 150 mg (0.8 mmol) 4 - bromo - 2 - etinil - tiofena i smeša je mešana još 24 h na ST. Smeša je uparena i. vac, ostatak je onda rastrljan sa EtOAc, a nerastvorljivi sastojci su isfiltrirani. Pošto je odstranjen rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH38:2:0.2).
Prinos: 300 mg (51.0 % teorijskog)
Ci8H18BrNOS (M = 376.318)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 376/378 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 376/378 Rf vrednost: 0.52 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH39:1:0.1)
lld 1 - (2 - {4 - [4 - (4 - hloro - fenil) - tiofen - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - pirolidin Pod N2atmosferom 5 mL 2 M Na2C03rastvora i 47 mg (0.41 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma su dodati rastvoru 310 mg (0.82 mmol) 1 - {2 - [4 - (4 - bromo - tiofen - 2 - iletinil) - fenoksi] - etil} - pirolidina i 129 mg (0.82 mmol) 4 - hlorofenil - borne kiseline u 10 mL 1,4 -
dioksana i reakciona smeša je refluksovana 1 h. Vreli rastvor je filtriran kroz filter od staklenih vlakana, filtrat je ekstrahovan sa EtOAc, pa je organska faza isprana sa vodom i osušena preko MgS04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH38:2:0.2).
Prinos: 23 mg (6.8 % teorijskog)
C24H22CINOS (M = 407.966)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 408/410 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 408/410 HPLC vreme retencije: 5.35 min (metod B)
Primer 12
2 - (4 - hloro - fenil) - 5 - [4 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - feniletinil] - pirazin
12a 5 - (4 - hloro - fenil) - pirazin - 2 - ilamin
Pod atmosferom argona 50 mL 2 M Na2C03rastvora i 1.2 g (1.0 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma su dodati rastvoru 8.7 g (50.0 mmol) 5 - bromo - pirazin - 2 - ilamina i 8.0 g (50.0 mmol) 4 - hlorofenil - borne kiseline u 150 mL 1,4- dioksana i 50 mL MeOH i reakciona smeša je zagrevana 2.5 h na 110°C. Smeša je uparena i. vac, ostatak je pomešan je sa vodom, pa je kompletno ekstrahovan sa EtOAc i organska faza je osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, gradijent: DCM prema DCM/MeOH 20:1).
Prinos: 8.3 g (80.7 % teorijskog)
C10H8C1N3(M = 205.648)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 206/208 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 206/208 HPLC vreme retencije: 7.15 min (metod A)
12b 2 - (4 - hloro - fenil) - 5 - jodo - pirazin
Pri isključenom svetlu 4.9 mL (40.0 mmol)terc.butil nitrita i 7.6 g (30 mmol) joda su dodati rastvoru 4.8 g (23.3 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - pirazin - 2 - ilamina u 100 mL CCI4i 50 mL DCM
i reakciona smeša je mešana preko noći na ST. Zatim je pomešana sa 100 mL vode i 50 mL 10% Na2S203rastvora, organska faza je onda izdvojena, pa je ponovo isprana sa 50 mL 10% Na2S203rastvora i dva puta sa 50 mL vode i osušena preko MgS04. Zatim je filtrirana je kroz aktivni ugalj, pa je uparena i. vac. i ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, gradijent: PE prema PE/EtOAc8:2).
Prinos: 3.4 g (46.0 % teorijskog)
C10H6C1IN2(M = 316.530)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 317/319 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 317/319 Rf vrednost: 0.55 (silika gel, PE/EtOAc 9:1)
12c 2 - (4 - hloro - fenil) - 5 - [4 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - feniletinil] - pirazin Pod N2atmosferom 19 mg (0.1 mmol) Cul i 82 mg (0.1 mmol) [1, T - bis - (difenilfosfin) - ferocen] - paladijum(II) - hlorida su dodati rastvoru 316 mg (1.0 mmol) 2 - (4 - hloro - fenil) - 5 - jodo - pirazina i 215 mg (1.0 mmol) 1 - [2 - (4 - etinil - fenoksi) - etil] - pirolidina u 50 mLTHF i 0.4 mL (3 mmol) trietilamina i reakciona smeša je mešana preko noći na ST. Da bi se okončala reakcija dodato je još 100 mg (0.32 mmol) 2 - (4 - hloro - fenil) - 5 - jodo - pirazina i smeša je ponovo mešana preko noći. Zatim je uparena i. vac, pa je ostatak pomešan sa 10% Na2C03rastvorom, onda je kompletno ekstrahovano sa DCM, a zatim su pomešane organske faze isprane tri puta sa vodom i osušene preko MgS(>4. Ovo je filtrirano je kroz aktivni ugalj, pa je upareno i. vac. i ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, gradijent: EtOAc prema EtOAc/MeOH/NH3 9:9:1).
Prinos: 170 mg (42.1 % teorijskog)
C24H22CIN3O (M = 403.915)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 404/406 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 404/406 Rf vrednost: 0.58 (silika gel, DCM/MeOH/NH39:1:0.1)
Primer 13
2 - (4 - hloro - fenil) - 5 - [4 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - feniletinil] - piridin
13a 5 - bromo - 2 - (4 - hloro - fenil) - piridin
Pod N2atmosferom 11 mL 2 M Na2C03rastvora i 240 mg (0.21 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma su dodati rastvoru 3.00 g (10.6 mmol) 5 - bromo - 2 - jodo - piridina i 3.37 g (21.1 mmol) 4 - hlorofenil - borne kiseline u 60 mL 1,4- dioksana i 15 mL MeOH i reakciona smeša je zagrevana 3 h na 110°C. Smeša je uparena i. vac, ostatak je pomešan sa 50 mL vode, 10 mL 3% NH3rastvora i 150 mL EtOAc, pa je organska faza izdvojena i osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, cyc).
Prinos: 1.52 g (53.6 % teorijskog)
C41 H7BrClN (M = 268.542)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 268/270/272 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 268/270/272
Rf vrednost: 0.1 (silika gel, cyc)
13b 2 - (4 - hloro - fenil) - 5 - [4 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - feniletinil] - piridin Pod N2atmosferom 773 mg (2.25 mmol) Cs2C03,14 mg (0.08 mmol) Cul i 87 mg (0.08 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma su dodati rastvoru 403 mg (1.5 mmol) 5 - bromo - 2 - (4 - hloro
- fenil) - piridina i 322 mg (1.5 mmol) 1 - [2 - (4 - etinil - fenoksi) - etil] - pirolidina u 10 mLTHF i reakciona smeša je mešana 4 h na ST. Onda je zagrevana 16 h na 60°C. Smeša je uparena i. vac, ostatak je pomešan sa 30 mL vode, 5 mL 3% NH3rastvora i 60 mL EtOAc, pa je organska faza izdvojena i osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen
prvo hromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1), pa onda sa HPLC.
Prinos: 9 mg (2.2 % teorijskog)
C25H23CIN2O (M = 402.928)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 403/405 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 403/405 HPLC vreme retencije: 8.11 min (metod A)
Primer 14
Etil 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 3 - metil -1 - (2 - pirolidin -1-il - etil)- IH-indol
- 2 - karboksilat
14a Etil 3 - metil -1 - (2 - pirolidin -1-il - etil) - 5 -trimetilsilaniletinil - IH-indol - 2 -
karboksilat
Pod atmosferom argona 577 mg (0.5 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma i 95 mg (0.5 mmol) Cul su dodati rastvoru 2.82 g (10 mmol) etil 5 - bromo - 3 -metil - IH-indol - 2 - karboksilata i 1.52 mL (11 mmol) etinil - trimetil - silan u 3 mL (30 mmol) piperidina i 30 mLTHF i reakciona smeša je mešana 14 h na 60°C. Zatim je razređena sa vodom, pa je kompletno ekstrahovana sa EtOAc, pomešane organske faze su onda isprane sa zasićenim rastvorom NaCl i osušene preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, cyc/EtOAc 9:1).
Prinos: 1.3 g (43.4 % teorijskog)
C17H2iN02Si (M = 299.448)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 300 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 300 Rf vrednost: 0.61 (silika gel, cyc/EtOAc 7:3) 14b etil 5 - etinil - 3 - metil -1 - (2 - pirolidin -1-il - etil)- IH-indol - 2 - karboksilat Pod atmosferom argona 562 mg (3.3 mmol) 1 - (2 - hloro - etil) - pirolidina (upotrebljenog u obliku hidrohlorida) je dodato suspenziji 900 mg (3.0 mmol) etil 3 - metil -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - 5 -trimetilsilaniletinil - IH-indol - 2 - karboksilata i 457 mg (3.3 mmol) K2C03u 10 mL DMF i reakciona smeša je mešana 42 h na 60°C. Zatim je razređena sa vodom, pa je kompletno ekstrahovana sa EtOAc, a pomešane organske faze su isprane sa vodom i osušene preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH390:10:1).
Prinos: 250 mg (25.6 % teorijskog)
C20H24N2O2 (M = 324.426)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 325 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 325
HPLC vreme retencije: 4.59 min (metod B)
14c Etil 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 3 - metil -1 - (2 - pirolidin -1-il - etil)- IH
- indol - 2 - karboksilat
Pod atmosferom argona 11 mg (0.02 mmol) Pd(PPh3)2Cl2i 3 mg (0.02 mmol) Cul su dodati rastvoru 250 mg (0.77 mmol) etil 5 - etinil - 3 - metil -1 - (2 - pirolidin -1-il - etil)- IH-indol - 2 - karboksilata i 243 mg (0.77 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - jodo - piridin u 1.52 mL (15.4 mmol) piperidina i 25 mL THF i reakciona smeša je mešana 4 h na ST. Zatim je razređena sa vodom, pa je kompletno ekstrahovana sa EtOAc, pomešane organske faze su onda isprane sa vodom i zasićenim NaCl rastvorom i osušene preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen prvo hromatografijom (silika gel, cyc/EtOAc 2:1), pa onda sa HPLC.
Prinos: 7 mg (1.8 96 teorijskog)
C31H30 C1N302 (M = 512.057)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 512/514 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 512/514 Rf vrednost: 0.67 (aloks, cyc/EtOAc 2:1)
HPLC vreme retencije: 5.96 min (metod B)
Primer 15
N-{5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 3 - metil - piridin - 2 - il} - 2 - pirolidin -1 - il - acetamid
15aN-(5 - bromo - 3 - metil - piridin - 2 - il) - 2 - hloro - acetamid
1.75 mL (22 mmol) hloroacetil hlorida je dodato rastvoru ohlađenom na 0°C, 3.74 g (20 mmol) 2 - amino - 5 - bromo - 3 - metilpiridina u 50 mL DCM i onda je polako ukapano 6.1 mL (44 mmol) trietilamina. Pošto je dodavanje okončano, ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana 4 h na ST. Zatim je izlivena u vodu, pa je kompletno ekstrahovana sa DCM, a pomešane organske faze su isprane sa vodom i zasićenim NaCl rastvorom i osušene preko Na2SG"4. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, cyc/EtOAc 2:1).
Prinos: 2.7 g (51.2 % teorijskog)
C8H8BrClN20 (M = 263.523)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 263/265/267 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 263/265/267
Rf vrednost: 0.48 (silika gel, cyc/EtOAc 1:1)
15bN-(5 - bromo - 3 - metil - piridin - 2 - il) - 2 - pirolidin -1-il - acetamid 0.81 mL (9.9 mmol) pirolidina je dodato suspenziji 2.37 g (9.0 mmol)N-(5 - bromo - 3 - metil - piridin - 2 - il) - 2 - hloro - acetamida i 2.49 g (18 mmol) K2CO3u 22.5 mL DMF i reakciona smeša je mešana 20 h na ST. Zatim je razređena sa vodom, pa je kompletno ekstrahovana sa EtOAc, a pomešane organske faze su isprane sa vodom i osušene preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je stavljen u malo diizopropiletra ohlađenog na 0°C, pa je istaloženi talog isisan i osušen na vazduhu.
Prinos: 1.4 g (52.2 % teorijskog)
Ci2H16BrN30 (M = 298.185)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 298/300 Utvrđeno: molski maksimum (M+H) +: 298/300 Rf vrednost: 0.48 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH390:10:1)
15cN-(3 - metil - 5 - trimetilsilaniletinil - piridin - 2 - il) - 2 - pirolidin -1-il - acetamid Pod atmosferom argona 35 mg (0.03 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma i 5.7 mg (0.03 mmol) Cul su dodati rastvoru 447 mg (1.5 mmol)N-(5 - bromo - 3 - metil - piridin - 2 - il) - 2 - pirolidin -1-il - acetamida i 0.23 mL (1.65 mmol) etinil - trimetil - silana u 0.45 mL (4.5 mmol) piperidina i 10 mLTHF i reakciona smeša je mešana 14 h na ST. Da bi se reakcija okončala dodato je još 35 mg tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma i reakciona smeša je zagrevana 4 h na 50°C. Zatim je razređena sa vodom, pa je kompletno ekstrahovana sa EtOAc, a pomešane organske faze su onda isprane sa zasićenim rastvorom NaCl i osušene preko Na2SO,i. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1).
Prinos: 210 mg (44.4 % teorijskog)
Ci7<H>25N3OSi (M = 315.494)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 316 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 316 Rf vrednost: 0.65 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH390:10:1)
15d7V-(5 - etinil - 3 - metil - piridin - 2 - il) - 2 - pirolidin -1-il - acetamid Pod atmosferom argona 132 mg (0.48 mmol) TBAFje dodato rastvoru 150 mg (0.48 mmol)N-(3 - metil - 5 - trimetilsilaniletinil - piridin - 2 - il) - 2 - pirolidin -1-il - acetamida u 10 mLTHF i reakciona smeša je mešana preko noći na ST. Smeša je uparena i. vac, zatim je ostatak stavljen u EtOAc, organska faza je isprana sa vodom i zasićenim NaCl rastvorom i osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, dobijen je željeni proizvod.
Prinos: 110 mg (95.2 % teorijskog)
C14H17N30 (M = 243.311)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 244 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 244 Rf vrednost: 0.48 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH390:10:1) 15eN-{5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 3 - metil - piridin - 2 - il} - 2 - pirolidin -1 -
il - acetamid
Pod atmosferom argona 4 mg (0.01 mmol) Pd(PPh3)2Cl2i 1 mg (0.01 mmol) Cul su dodati rastvoru 73 mg (0.3 mmol)N-(5 - etinil - 3 - metil - piridin - 2 - il) - 2 - pirolidin -1-il - acetamida i 95 mg (0.3 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - jodo - piridina u 59 uL (0.6 mmol) piperidina i 10 mL THF i reakciona smeša je mešana 30 min na ST. Zatim je uparena i. vac, pa je ostatak stavljen u EtOAc, a organska faza je onda isprana sa vodom i zasićenim NaCl rastvorom i osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen prvo hromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5), pa onda sa HPLC.
Prinos: 22 mg (17.0 % teorijskog)
C25H23CIN4O (M = 430.941)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 431/433 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 431/433 Rf vrednost: 0.39 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH390:10:1)
Primer 16
{5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 3 - metil - piridin - 2 - il} - (2 - pirolidin -1-il - etil) - amin
16a (5 - bromo - 3 - metil - piridin - 2 - il) - (2 - pirolidin -1-il - etil) - amin Pod atmosferom argona 2 mL 1M rastvora IIAIH4u THF je polako ukapano u rastvor 800 mg (2.68 mmol)N-(5 - bromo - 3 - metil - piridin - 2 - il) - 2 - pirolidin -1-il - acetamida (primer 15b) u 10 mLTHF ohlađen na 0°C i reakciona smeša je mešana 3 h na ovoj temperaturi. Polako je ukapan 20% NaOH, suspenziji je dodat čvrsti K2C03i ovo je energično mešano. Talog je isnltriran, filtrat je uparen i ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, EtOAc/MeOH/NH380:20:2).
Prinos: 500 mg (65.6 % teorijskog)
<C>12H18BrN3(M = 284.201)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 284/286 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 284/286 Rf vrednost: 0.25 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH380:20:2)
16b (3 - metil - 5 - trimetilsilaniletinil - piridin - 2 - il) - (2 - pirolidin -1-il - etil) - amin Dobija se analogno primeru 15c od 500 mg (1.76 mmol) (5 - bromo - 3 - metil - piridin - 2 - il) - (2 - pirolidin -1-il - etil) - amina i 0.29 mL (2.11 mmol) etinil - trimetil - silana, pri čemu je reakciona smeša zagrevana 12 h na 50°C.
Prinos: 400 mg (75.4 % teorijskog)
c17<H>27N3si (M = 301.511)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 302 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 302 Rf vrednost: 0.27 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH390:10:1)
16c (5 - etinil - 3 - metil - piridin - 2 - il) - (2 - pirolidin -1-il - etil) - amin Dobija se analogno primeru 15d od 400 mg (1.33 mmol) (3 - metil - 5 - trimetilsilanil - etinil - piridin - 2 - il) - (2 - pirolidin -1-il - etil) - amina.
Prinos: 250 mg (82.2 % teorijskog)
C14<H>19N3(M = 229.328)
Rf vrednost: 0.51 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH380:20:2)
16d {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 3 - metil - piridin - 2 - il} - (2 - pirolidin -1-il
- etil) - amin
Dobija se analogno primeru 15e od 69 mg (0.3 mmol) (5 - etinil - 3 - metil - piridin - 2 - il) - (2 - pirolidin -1-il - etil) - amina i 95 mg (0.3 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - jodo - piridina, pri čemu je posle prerade sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na aloksu (cyc/EtOAc 6:4).
Prinos: 12 mg (9.6 % teorijskog)
C25<H>25CIN4(M = 416.958)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 417/419 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 417/419 Rf vrednost: 0.42 (aloks, cyc/EtOAc 1:1)
Primer 17:
6 - (4 - hloro - fenil) - 2 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - feniletinil) - hinolin
17a Hlorid( E)- 3 - etoksi - akrilne kiseline
20 g (0.172 mol)( E)- 3 - etoksi - akrilne kiseline je dodato u malim dozama rastvoru 14.99 mL (0.206 mol) tionil hlorida u 300 ml toluola na ST i zagrevano je 2 h na 90°C. Reakciona smeša je uparena do suvog, a dobijeno žuto ulje je dalje reagovalo bez prečišćavanja.
17b( E)-N-(4 - bromo - fenil) - 3 - etoksi - akrilamid
26.63 g (0.155 mol) of 4 - bromoanilina je rastvoreno u 120 ml piridina i 23.14 g (0.172 mol) hlorida( E)- 3 - etoksi - akrilne kiseline je dodato u malim dozama na temperaturi između 0°C i 5°C, pa je smeša mešana jedan sat na 0°C. Onda je ostavljeno da se reakciona smeša zagreje na ST i mešana je 14 h. Reakciona smeša je pomešana sa vodom, formirani talog je isfiltriran i ispran sa vodom. Čvrsta materija je osušena na 65°C u ormanu za sušenje.
Prinos: 37.84 g (90.4 % teorijskog)
CnH12BrN02 (M = 270.12)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 270/272 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 270/272 Rf vrednost: 0.7 (silika gel, cyc/EtOAc 1:1)
17c 6 - bromo- IH-hinolin - 2 - on
37.8 g (0.14 mol)( E)-N-(4 - bromo - fenil) - 3 - etoksi - akrilamida je dodato u malim dozama u 200 mL koncentrovane sumporne kiseline i mešano je 2 h na ST. Onda je reakciona smeša izlivena u ledenu vodu, pa je talog isfiltriran i ispran sa vodom. Čvrsta materija je osušena na 70°C u ormanu za sušenje.
Prinos: 28.6 g (91.2 % teorijskog)
C9H6BrNO (M = 224.05)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 224/226 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 224/226 Rf vrednost: 0.6 (silika gel, EtOAc)
17d 6 - (4 - hloro - fenil)- IH-hinolin - 2 - on
Rastvor 22.7 g (0.101 mol) 6 - bromo- IH-hinolin - 2 - ona u 380 mL 1, 4 - dioksana i 380 mL MeOH je pomešan sa 141.5 ml (0.283 ml) 2 M Na2C03rastvora i zasićen sa argonom. Onda su dodati 3.735 g (3.23 mmol) tetrakis - trifenil - fosfan - paladijuma i 4 - hlorofenilborna kiseline jedan za drugim. Reakciona smeša je zagrevana četiri sata na 110°C, a onda je uparena do zapremine od 300 mL. Dodato je 1.2 Lvode i talog je isfiltriran. Čvrsta materija je osušena na 55° C u ormanu za sušenje, isprana je sa diizopropiletrom, pa je ponovo osušena.
Prinos: 25.4 (89.5 % teorijskog)
Ci5H10ClNO (M = 255.70)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 256/258 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 256/258 Rf vrednost: 0.6 (silika gel, EtOAc/PE 3:1)
17e 2 - bromo - 6 - (4 - hloro - fenil) - hinolin
50 g (0.174 mol) fosfor oksibromida je zagrejano na 65 C, pa je pomešano sa 10 g (0.039 mol) 6 -
(4 - hloro - fenil)- IH-hinolin - 2 - ona i zagrevano je 3 h na 110 C. Reakciona smeša je onda izlivena u ledenu vodu i povećana joj je baznost sa amonijačnim rastvorom. Talog je isfiltriran i osušen u ormanu za sušenje na 60°C.
Prinos: 12.28 g (98.8 % teorijskog)
C15H9BrClN (M = 318.60)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 318/320/322 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 318/320/322
Rf vrednost: 0.8 (silika gel, cyc/EtOAc 3:1)
17f 4 - [6 - (4 - hloro - fenil) - hinolin - 2 - iletinil] - benzaldehid
Pod atmosferom azota 0.6 mg Cul, 9.3 mg Pd(PPhs)2Cl2i 318 mg (1 mmol) 2 - bromo - 6 - (4 - hloro - fenil) - hinolina su dodati jedan za drugim rastvoru 85 mg (0.66 mmol) 4 - etinil - benzaldehida i 2.6 mL (18.67 mmol) trietilamina u 5 mL apsolutnog DMF i 10 mL acetonitrila. Reakciona smeša je mešana 14 sati na ST, pa je uparena. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc 1:1).
Prinos: 290 mg (78.8 % teorijskog)
<C>24H14C1N0 (M = 367.83)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 368/370 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 368/370 Rfvrednost: 0.84 (silika gel, DCM/MeOH/NH390:10:1)
17g 6 - (4 - hloro - fenil) - 2 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - feniletinil) - hinolin 3 mg p - toluolsulfonske kiseline i 100 uL ledene sirćetna kiselina su dodati rastvoru 290 mg (0.78 mmol) 4 - [6 - (4 - hloro - fenil) - hinolin - 2 - iletinil] - benzaldehida i 56 mg (0.78 mmol) pirolidina u 10 mLTHF na ST, pa je mešano 30 minuta. Onda je u malim dozama dodato 334 mg (1.57 mmol) NaFJH(OAc)3 i reakciona smeša je mešana 14 h. U reakcionu smešu je ukapano nekoliko kapi vode, pa je onda mešana 15 minuta. Reakciona smeša je onda pomešana sa K2CO3i filtrirana je. Filtrat je uparen. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH/NH3 90:10:1).
Prinos: 150 mg (45 % teorijskog)
tačka topljenja: 170-193°C
C28H23CIN2 (M = 422.96)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 423/425 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 423/425 Rfvrednost:0.49 (silikagel,DCM/MeOH/NH390:10:1)
Sledeća jedinjenja se dobijaju analogno primerima 17g do 17f u vidu edukta:
Specifikovane Rf vrednosti su dobijene na silika gelu sa DCM/MeOH/NH390:10:1 kao mobilnom fazom.
Primer 18:
6 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - feniletinil] - hinolin
18a 1 - [2 - (4 - jodo - fenoksi) - etil] - pirolidin
Reakciona smeša 44 g (0.2 mol) 4 - jodofenola, 34 g (0.2 mol) 1 - (2 - hloro - etil) - pirolidin -
hidrohlorida, 110.56 g (0.8 mol) K2C03i 800 mL DMF je mešana 48 h na ST. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je uparen. Ostatak je stavljen u vodu, pa je ekstrahovan sa EtOAc. Organska faza je ekstrahovana sa zasićenim rastvorom NaCl i osušena preko Na2S04. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH385:15:1.5).
Prinos: 34.8 g (54.9 % teorijskog)
<C>12H16INO (M = 317.17)
Rf vrednost: 0.49 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH390:10:1)
18b 1 - [2 - (4 - trimetilsilaniletinil - fenoksi) - etil] - pirolidin
Pod atmosferom azota i uz hlađenje ledom reakciona smeša 1.5 g (4.72 mmol) 1 - [2 - (4 - jodo - fenoksi) - etil] - pirolidina, 0.735 ml (5.2 mmol) etinil - trimetil - silana, 15 mL piperidina, 115.5 mg (0.1 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma i 19 mg (0.1 mmol) Cul je mešana 1 h. Onda je reakciona smeša uparena, ostatak je onda stavljen u 20 mL vode i ekstrahovan sa EtOAc. Organska faza je osušena preko Na2S04. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH395:5:0.5).
Prinos: 1.244 g (91.5 % teorijskog)
c17H25NOSi CM = 287.48)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 288 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 288 Rf vrednost: 0.45 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH390:10:1)
18c 1 - [2 - (4 - etinil - fenoksi) - etil] - pirolidin
Reakciona smeša 1.22 g (4.24 mmol) 1 - [2 - (4 - trimetilsilaniletinil - fenoksi) - etil] - pirolidina, 1.47 g (4.67 mmol) TBAF i 25 mLTHF je mešana 3 h na ST. Onda je reakciona smeša uparena i ostatak je pomešan sa 20 mL zasićenog NaCl rastvora i 50 mL EtOAc. Organska faza je osušena preko Na2S04. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1).
Prinos: 0.91 g (100 % teorijskog)
C14H17NO (M = 215.29)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 216 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 216 Rf vrednost: 0.33 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH390:10:1)
18d 6 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - feniletinil] - hinolin Pod atmosferom azota, 0.6 mg Cul, 9.3 mg Pd(PPh3)2Cl2i 318 mg (1 mmol) 2 - bromo - 6 - (4 - hloro - fenil) - hinolina su dodati jedan za drugim rastvoru 142 mg (0.66 mmol) 1 - [2 - (4 - etinil - fenoksi) - etil] - pirolidina i 2.6 mL (18.67 mmol) trietilamina u 5 mL apsolutnog DMF i 10 mL acetonitrila. Reakciona smeša je mešana 14 h na ST, pa je uparena. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH/NH390:10:1).
Prinos: 148 mg (32.7 % teorijskog)
tačka topljenja: 176- 185°C
C29H25CIN2O (M = 452.98)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 453/455 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 453/455 Rf vrednost: 0.71 (silika gel, DCM/MeOH/NH380:20:1)
Primer 19:
6 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - feniletinil] - hinolin
19a 1 - [2 - (3 - etinil - fenoksi) - etil] - pirolidin
Dobija se analogno primeru 18a od 1 - (2 - hloro - etil) - pirolidin - hidrohlorida i 3 - etinil - fenola.
Prinos: 1.44 g (79 % teorijskog)
<C>14H17NO (M = 215.29)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 216 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 216 Rf vrednost: 0.37 (silika gel, DCM/MeOH/NH390:10:1) 19b 6 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - feniletinil] - hinolin Dobija se analogno primeru 18d od 1 - [2 - (3 - etinil - fenoksi) - etil] - pirolidina i 2 - bromo - 6 - (4 - hloro - fenil) - hinolina.
Prinos: 135 mg (29.8 % teorijskog)
tačka topljenja: 114 - 117°C
C29H25CIN2O (M = 452.98)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 453/455 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 453/455 Rf vrednost: 0.61 (silika gel, DCM/MeOH/NH380:20:1)
Primer 20:
6 - (4 - hloro - fenil) - 2 - (2 - pirolidin -1 - ilmetil - benzoksazol - 5 - iletinil) - hinolin
20a 5 - bromo - 2 - hlorometil - benzoksazol
1.79 mL (13.3 mmol) 2 - hloro -1,1,1- trimetoksi - etana je ukapano na ST u rastvor 2.5 g (13.29 mmol) 2 - amino - 4 - bromofenola u 20 mL etanola, pa je mešano 48 h. Onda je dodato 0.4 mL 2 - hloro -1,1,1 - trimetoksi - etana i mešano je 20 h. Reakciona smeša je zatim uparena. Prečišćavanje je izvršeno stubnom hromatografijom na silika gelu (DCM/etanol 801).
Prinos: 2 g (60.9 % teorijskog)
C8H5BrClNO (M = 246.49)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 246/248/250 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 246/248/250
Rf vrednost: 0.95 (silika gel, DCM/etanol 20:1)
20b 5 - bromo - 2 - pirolidin -1 - ilmetil - benzoksazol
Rastvor 2 g (8.11 mmol) 5 - bromo - 2 - hlorometil - benzoksazola u 30 mL DMF je pomešan sa 2.24 g (16.22 mmol) K2C03i 0.9 mL (10.78 mmol) pirolidina, pa je mešan 24 sata na ST. Reakciona smeša je razređena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je osušena preko Na2S04, desikant je isfiltriran i filtrat je uparen.
Prinos: 2.2 g (96.4 % teorijskog)
C12H13BrN20 (M = 281.15)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 281/283 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 281/283 Rf vrednost: 0.15 (silika gel, DCM/etanol 50:1)
20c 5 - jodo - 2 - pirolidin -1 - ilmetil - benzoksazol
71 mg (0.36 mmol) Cul, 1 g (3.55 mmol) 5 - bromo - 2 - pirolidin -1 - ilmetil - benzoksazola i 1.07 g (7.15 mmol) Nal su jedan za drugim stavljeni u balon sa atmosferom argona. Onda su dodati 0.08 mL (0.73 mmol) N, N' - dimetiletilendiamina i 3.5 mL 1,4 - dioksana, pa je reakciona smeša refluksovana 14 h. Reakciona smeša je onda pomešana sa 20 mL koncentrovanog rastvora amonijaka na ST, razređena je sa 100 mL vode i ekstrahovana sa DCM. Organska faza je ekstrahovana tri puta sa vodom i osušena preko Na2S04.
Prinos: 1 g (72.8 % teorijskog)
Ci2H13IN20 (M = 328.15)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 329 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 329 Rf vrednost: 0,35 (silika gel, cyc/EtOAc 1:1)
20d 2 - pirolidin -1 - ilmetil - 5 - trimetilsilaniletinil - benzoksazol
Dobija se analogno primeru 18b od 5 - jodo - 2 - pirolidin -1 - ilmetil - benzoksazola i etinil - trimetil - silana.
Prinos: 0.5 g (91.6 % teorijskog)
C17<H>22N2OSi (M = 298.46)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 299 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 299 Rfvrednost: 0.5 (silikagel, DCM/MeOH/NH390:10:1)
20e 5 - etinil - 2 - pirolidin -1 - ilmetil - benzoksazol
Dobija se analogno primeru 18c od 2 - pirolidin -1 - ilmetil - 5 - trimetilsilaniletinil - benzoksazola.
Prinos: 0.265 g (69.9 % teorijskog)
C14<H>14N20 (M = 226.28)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 227 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 227 Rf vrednost: 0.79 (silika gel, DCM/MeOH/NH380:20:1)
20f 6 - (4 - hloro - fenil) - 2 - (2 - pirolidin -1 - ilmetil - benzoksazol - 5 - iletinil) - hinolin Dobija se analogno primeru 18d od 5 - etinil - 2 - pirolidin -1 - ilmetil - benzoksazola i 2 - bromo - 6
- (4 - hloro - fenil) - hinolina.
Prinos: 90 mg (13.9 % teorijskog)
tačka topljenja: 151 - 153°C
C29H22CIN3O (M = 463.97)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 464/466 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 464/466 Rfvrednost: 0.53 (silikagel, DCM/MeOH/NH390:10:1)
Primer 21:
5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - pirolidin -1 - ilmetil - benzoksazol
Reakciona smeša 260 mg (0.792 mmol) 5 - jodo - 2 - pirolidin -1 - ilmetil - benzoksazola, 171 mg (0.8 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - etinil - piridina, 23 mg (0.02 mmol) tetrakis - trifenilfosfan - paladijuma, 3.8 mg (0,02 mmol) Cul i 350 mg (1.075 mmol) Cs2C03u 10 mLTHF je mešana 14 h pod atmosferom argona na ST. Onda je reakciona smeša uparena i ostatak je prečišćen stubnom hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH 80:1).
Prinos: 140 mg (42.7 % teorijskog)
tačka topljenja: 145°C
C25H20CIN3O (M = 413.91)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 414/416 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 414/416 Rf vrednost: 0.1 (silika gel, DCM/MeOH 50:1)
Primer 22
5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - benzojeva kiselina
1.6 mL vodenog 1 M rastvora NaOH je dodato rastvoru 369 mg (0.8 mmol) metil 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - benzoata (primer 3.4) u 20 mL MeOH, pa je reakciona smeša zagrevana 3 h na 70°C. Zatim je pomešana sa 1.6 mL 1M HC1, uparena je i. vac, a ostatak je onda ponovo uparen dva puta sa po 20 mLMeOH. Ostatak je rastrljan sa EtOH uz zagrevanje i isisan.
Prinos: 340 mg (95.1 % teorijskog)
C26H23C1N2°3(M = 446.938)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 447/449 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 447/449 HPLC vreme retencije: 7.0 min (metod A)
Primer 22.1
5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -N-metil - 2 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - benzamid
80 mg (0.25 mmol) TBTU i 69 uL trietilamina su dodati rastvoru 112 mg (0.25 mmol) 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - benzojeve kiseline (primer 22) u 5 mL DMF i reakciona smeša je mešana 2 h na ST. Onda je dodato 31 mg (1.0 mmol) metilamina, pa je mešanje nastavljeno još 2 h na ST. Smeša je uparena i. vac, ostatak je pomešan sa razblaženim Na2C03rastvorom, pa je kompletno ekstrahovan sa DCM i organska faza je osušena preko Na2S04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, DCM prema DCM/MeOH/NH37:3:0.3).
Prinos: 45 mg (39.1 % teorijskog)
C27H26CIN3O2(M = 459.980)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 460/462 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 460/462 HPLC vreme retencije: 6.8 min (metod A)
Sledeća jedinjenja su dobijena kao što je opisano u primeru 22.1, pri čemu je u primeru 22.5 amonijum karbonat korišćen kao izvor amonijaka:
Primer 23
5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - fenilamin
200 mg (2.5 mmol) NaHC03i 300 mg (1.1 mmol) kalaj - (II) - hlorid dihidrata su dodati rastvoru 100 mg (0.22 mmol) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - nitro - 4 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - feniletinil] - piridina (primer 3.13) u 10 mL EtOAc i reakciona smeša je refluksovana 2 h. Da bi se reakcija okončala dodati su još 200 mg (2.5 mmol) NaHC03, 300 mg (1.1 mmol) kalaj - 01) - hlorid dihidrata i 1 mL MeOH i smeša je refluksovana još 2 h. Posle hlađenja je dodato 4 g silika gela, pa je rastvarač odstranjen i. vac. i ostatak je prečišćen hromatografijom (silika gel, DCM/MeOH /NH38:2:0.2).
Prinos: 85 mg (39.1 % teorijskog)
C25H24CIN3O (M = 417.943)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 418/420 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 418/420 HPLC vreme retencije: 7.1 min (metod A)
Primer 23.1
N - [5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - fenil] - acetamid
16 uL (170 nmol) anhidrida sirćetne kiseline je dodato rastvoru 35 mg (84 umol) 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - fenilamina u 2 mL DCM i reakciona smeša je mešana preko noći na ST, a onda je prečišćena hromatografijom na silika gelu (gradijent: EtOAc prema EtOAc/MeOH/NH37:3:0.3) bez dalje prerade.
Prinos: 10 mg (26.0 % teorijskog)
C27H26CIN3O2(M = 459.980)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 460/462 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 460/462 Rf vrednost: 0.55 (silika gel, DCM/MeOH/NH390:10:1)
Primer 23.2
N - [5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - fenil] - metansulfonamid
Pod N2atmosferom 39 liL (0.5 mmol) hlorida metansulfonske kiseline je dodato rastvoru 100 mg (0.24 mmol) 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - fenilamina i 161 uL (2 mmol) piridina u 10 mL DCM, pa je reakciona smeša mešana 2 h na ST. Da bi se okončala reakcija dodati su još 160 liL piridina i 39 uL hlorida metansulfonske kiseline i smeša je mešana preko noći. Zatim je pomešana sa 10% Na2C03rastvorom, organska faza je izdvojena i rastvarač je odstranjen i. vac. Ostatak je prečišćen sa HPLC.
Prinos: 15 mg (13.0 % teorijskog)
C26<H>26C1N3°3S CM = 496.032)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 496/498 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 496/498 HPLC vreme retencije: 6.8 min (metod A)
Primer 23.3
[5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - fenil] - dimetil - amin
180 liL (2.4 mmol) rastvora formalina (37% u vodi), 63 mg (1.0 mmol) NaBH3CN i 57 liL (1.0
mmol) sirćetne kiseline su dodati rastvoru 100 mg (0.24 mmol) 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - fenilamina u 5 mL acetonitrila, pa je reakciona smeša mešana preko noći na ST. Zatim je zakišeljena sa 12% HC1, mešana je energično jedan sat, a onda je pomešana sa zasićenim Na2C03rastvorom sve dok nije dobijena alkalna reakciona smeša koja je kompletno ekstrahovana sa DCM. Posle odstranjivanja rastvarača, ostatak je prečišćen sa
HPLC.
Prinos: 9 mg (8.4 % teorijskog)
C27H28C1N3° CM - 445.997)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 446/448 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 446/448 HPLC vreme retencije: 6.7 min (metod A)
Primer 23.4
[5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - fenil] - metil - amin
Pod atmosferom azota178 \ xL(1.35 mmol) N, N - dimetilformamid dimetilacetala je dodato
rastvoru 100 mg (0.24 mmol) 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - fenilamina u 2 mL DMF, zatim je reakciona smeša mešana 5 h na 60°C i ohlađena na ST preko noći. Onda je dodato 32 mg (0.85 mmol) NaBH4i smeša je ponovo zagrevana 1 h na 60°C. Da bi se reakcija okončala dodato je još 32 mg NaBH4i smeša je zagrevana još 4 h na 60°C. Posle hlađenja pomešana je sa zasićenim NaHC03rastvorom, kompletno ekstrahovana je sa EtOAc i organska faza je osušena preko MgS04. Pošto su odstranjeni desikant i rastvarač, ostatak je prečišćen sa HPLC.
Prinos: 0.5 mg (0.5 % teorijskog)
C26H26C1N30 (M = 431.970)
Izrač.: molski maksimum (M+H)<+>: 432/434 Utvrđeno: molski maksimum (M+H)<+>: 432/434
HPLC vreme retencije: 7.5 min (metod A)
Sledeća jedinjenja se takođe mogu dobiti postupcima opisanim u napred navedenom eksperimentalnom delu:
Sledeća jedinjenja se takođe mogu dobiti postupcima opisanim u napred navedenom eksperimentalnom delu:
Sledeća jedinjenja se takođe mogu dobiti postupcima opisanim u napred navedenom eksperimentalnom delu:
Sledeća jedinjenja se takođe mogu dobiti postupcima opisanim u napred navedenom eksperimentalnom delu:
Sledeća jedinjenja se takođe mogu dobiti postupcima opisanim u napred navedenom eksperimentalnom delu:
Sledeća jedinjenja se takođe mogu dobiti postupcima opisanim u napred navedenom eksperimentalnom delu:
Sledeća jedinjenja se takođe mogu dobiti postupcima opisanim u napred navedenom eksperimentalnom delu:
Sledeća jedinjenja se takođe mogu dobiti postupcima opisanim u napred navedenom eksperimentalnom delu:
Jedinjenja iz primera 32 do 32.12 se takođe mogu dobiti postupcima opisanim u napred navedenom eksperimentalnom delu:
Primer 32 Primer 32.1
Primer 32.2
Primer 32.3 Primer 32.4 Primer 32.5 Primer 32.6 Primer 32.7
Primer 32.8
Primer 32.9 Primer 32.10 Primer 32.11 Primer 32.12
Sledeća jedinjenja se takođe mogu dobiti postupcima opisanim u napred navedenom eksperimentalnom delu:
Sada će biti opisani neki metodi testiranja za određivanje antagonističke aktivnosti MCH - receptora. Osim navedenih stručnjak iz odgovarajuće oblasti može koristiti i druge metode za testiranje, npr. sa inhibiranjem inhibicije produkcije cAMP putem inhibicije MCH - receptora, kao što su opisali Hoogduijn M et al. u "Melanin - concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophvs. Res Commun. 296 (2002) 698 - 701 i biosenzorska merenja vezivanja MCH za MCH receptor u prisustvu antagonističkih supstanci plazmonskom rezonancom, kao što su opisali Karlsson OP i Lofas S. u "Flow - Mediated On - Surface Reconstitution of G - Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132 -138. Druge metode za testiranje antagonističke aktivnosti MCH receptora se nalaze u referencama i patentnim dokumentima koji su napred navedeni, a opis metoda testiranja koji su tamo korišćeni je ovim putem uključen u predmetnu prijavu.
Test vezivanja MCH -1 receptora
Metod: MCH vezivanje za hMCH - 1R transfektovane ćelije Vrste: humane
Testirane ćelije: hMCH - 1R stabilno transfektovane u CHO/Galphal6 ćelijama Rezultati: IC50 vrednosti
Membrane CHO/Galphal6 ćelija stabilno transfektovanih sa humanim hMCH - 1R su ponovo suspendovane primenom šprica (igla 0.6 x 25 mm) i razblažene u test puferu (50 mM HEPES, 10 mM MgCl2,2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1 % albumina iz goveđeg seruma (bez proteaze), 0.021 % bacitracina, 1 ug/ml aprotinina, 1 ug/ml leupeptina i 1 uM fosforamidona) do koncentracije od 5 do 15 ug/ml. 200 mikrolitara ove frakcije membrana (sadrži 1 do 3 ug proteina) je inkubirano 60 minuta na sobnoj temperaturi sa 100 pM hormona koji koncentriše<125>I - tirozil melanin (125I - MCH koji se može komercijalno nabaviti od NEN), pa su koncentracije testiranog jedinjenja povećane do konačne zapremine od 250 mikrolitara. Posle inkubacije reakciona smeša je filtrirana korišćenjem sabirača ćelija kroz filter od staklenih vlakana tretiranih sa 0.5% PEI (GF/B, Unifilter Packard). Zatim je određena radioaktivnost vezana za membrane zadržana na filteru posle dodavanja scintilatorske supstance (Packard Microscint 20) u mernom uređaju (Pickardov TopCount).
Nespecifično vezivanje je definisano kao vezana radioaktivnost u prisustvu 1 mikromola MCH tokom perioda inkubacije.
Analiza krive vezivanja u zavisnosti od koncentracije izvršena je pod pretpostavkom postojanja jednog mesta vezivanja receptora.
Standard:
Nemarkirani MCH u poređenju sa markiranim<125>I - MCH za vezivanje receptora daje IC50 vrednosti između 0.06 i 0.15 nM.
KD vrednost radioliganda je 0.156 nM.
Test mobilizacije Ca<2+>kuplovanog sa MCH -1 receptorom
Klonske CHO/Galphal6 hMCH - Rl ćelije su kultivisane u Ham's F12 medijumu za kultivaciju ćelija (sa L - glutaminom; BioWhittaker; Cat.No.: BE12 - 615F). On sadrži po 500 ml 10% FCS, 1% PENStrep, 5 ml L - glutamina (200 mM rastvora), 3 ml higromicina B (50 mg/ml u PBS) i 1.25 ml zeocina (100 ug/ml polaznog rastvora). Dan pre eksperimenta su na mikrotitarskoj ploči sa 384 udubljenja (sa crnim zidovima i providnim dnom, proizvođač Costar) zasejane ćelije sa gustinom od 2500 ćelija po udubljenju, pa su gajene u napred navedenom medijumu preko noći na 37°C, 5% C02i 95% relativne vlažnosti. Na dan eksperimenta ćelije su inkubirane sa medijumom za ćelijske kulture kome je bilo dodato 2 mM Fluo - 4 i 4.6 mM Probenicida, na 37°C tokom 45 minuta. Posle dodavanja fluorescentne boje ćelije su isprane četiri puta sa Henksovim puferskim rastvorom (1 x HBSS, 20 mM HEPES) koji je bio pomešan sa 0.07% Probenicida. Testirane supstance su razređene u Henksovom puferskom rastvoru koji je bio pomešan sa 2.5% DMSO. Pozadinska fluorescencija nestimulisanih ćelija je merena u prisustvu supstance u mikrotitarskoj ploči sa 384 udubljenja pet minuta posle zadnjeg koraka ispiranja na FLIPR<384>aparatu (Molecular Devices; talasna dužina pobude: 488 nm; talasna dužina emisije: opseg 510 do 570 nm). Da bi se ćelije stimulisale, MCH je razblažen u Henksovom puferu sa 0.1% BSA, pipetiran je u ploču za ćelijske kulture sa 384 udubljenja 35 minuta posle zadnjeg koraka ispiranja, pa je zatim merena fluorescencija stimulisana sa MCH na FLIPR<384>aparatu.
Analiza podataka:
Prvo merenje: ćelijska mobilizacija Ca<2+>je merena kao maksimum relativne fluorescencije umanjen za pozadinsku vrednost i izražena je u procentima od maksimalnog signala referentnog (MCH 10"<6>M). Ovo merenje služilo je za identifikaciju eventualnog agonističkog dejstva testirane supstance.
Drugo merenje: ćelijska mobilizacija Ca<2+>je merena kao maksimum relativne fluorescencije umanjen za pozadinsku vrednost i izražen je u procentima od maksimalnog referentnog signala (MCH 10~<6>M, signal je standardizovan na 100%). EC50 vrednosti krive dozažne aktivnosti MCH sa i bez testirane supstance (definisana koncentracija) su određene grafički sa GraphPad Prism 2.01 programom za krive funkcija. MCH antagonisti su izazvali pomeranje krive stimulacije MCH udesno na prikazanom dijagramu.
Inhibicija je izražena kao pKB vrednost:
U napred navedenim testovima jedinjenja prema pronalasku uključujući i njihove soli, pokazuju antagonističku aktivnost prema MCH - receptom. Korišćenjem napred opisanog testa vezivanja za MCH -1 receptor dobijena je napred navedena antagonistička aktivnost za doze u opsegu od okoIO"<10>do IO"<5>M, a posebno od IO"<9>do IO"<6>M.
Sledeće IC50 vrednosti su određene korišćenjem gore opisanog testa vezivanja MCH -1 receptora:
U nastavku će biti opisani neki primeri formulacija, pri čemu izraz "aktivna supstanca" označava jedno ili više jedinjenja prema pronalasku uključujući i njihove soli. U slučaju kombinacija jedne ili više opisanih aktivnih supstanci, izraz "aktivna supstanca" takođe obuhvata i dodatne aktivne supstance.
Primer A
Kapsule za prašak za inhalaciju koji sadrži 1 mg aktivne supstance
Kompozicija:
1 kapsula za prašak za inhalaciju sadrži:
Metod pripremanja:
Aktivna supstanca se melje na čestice veličine neophodne za inhalaciju. Samlevena aktivna supstanca se meša sa laktozom do homogenizacije. Smeša se pakuje u kapsule od tvrdog želatina.
Primer B
Rastvor za inhalaciju za Respimat<®>koji sadrži 1 mg aktivne supstance
Kompozicija:
1 mlaz (hod klipa) sadrži:
Metod pripremanja:
Aktivna supstanca i benzalkonijum hlorid se rastvore u vodi i pakuju u patrone za Respimat<®>.
Primer C
Rastvor za inhalaciju za raspršivače koii sadrži 1 mg aktivne supstance
Kompozicija:
Metod pripremanja:
Aktivna supstanca, natrijum hlorid i benzalkonijum hlorid se rastvore u vodi.
Primer D
Aerosol za odmereno doziranje za raspršivanje pogonskim<g>asom koii sadrži 1 mg aktivne
supstance
Kompozicija:
1 mlaz (hod klipa) sadrži:
Metod pripremanja:
Mikronizirana aktivna supstanca se suspenduje u smeši lecitina i pogonskog gasa do homogenizacije. Suspenzija se prenosi u sud pod pritiskom sa ventilom za doziranje.
Primer E
Nazalni sprei koii sadrži 1 m<g>aktivne supstance
Metod pripremanja:
Aktivna supstanca i pomoćne materije se rastvore u vodi i prenesu u odgovarajući sud.
Primer F
Injektabilni rastvor koii sadrži 5 mg aktivne supstance u 5 ml
Kompozicija:
Priprema:
Glikofurol i glikoza se rastvore u vodi za injekcije (Wfl); doda se albumin iz humanog seruma; aktivni sastojak se rastvori zagrevanjem; dopuni se do specifikovane zapremine sa Wfl; prenese se u ampule pod gasovitim azotom.
Primer G
Injektabilni rastvor koii sadrži 100 mg aktivne supstance u 20 ml
Priprema:
Polisorbat 80, natrijum hlorid, monokalijum bifosfat i dinatrijum bifosfat se rastvore u vodi za injekcije (Wfl); doda se albumin iz humanog seruma; aktivni sastojak se rastvori zagrevanjem; dopuni se do specifikovane zapremine sa Wfl; prenese se u ampule.
Primer H
Liofilizat koii sadrži 10 mg aktivne supstance
Kompozicija:
Priprema:
Manitol se rastvori u vodi za injekcije (Wfl); doda se albumin iz humanog seruma; aktivni sastojak se rastvori zagrevanjem; dopuni se do specifikovane zapremine sa Wfl; prenese se u bočice; zamrzne se - osuši.
Rastvarač za liofilizat:
Priprema:
Polisorbat 80 i manitol se rastvore u vodi za injekcije (Wfl); prenesu se u ampule.
Primer I
Tablete koje sadrže 20 mg aktivne supstance
Kompozicija:
Priprema:
Aktivna supstanca, laktoza i kukuruzni škrob se mešaju do homogenizacije; granulišu se sa vodenim rastvorom Povidona; pomešaju se sa magnezijum stearatom; presuju se u presi za
tabletiranje; težina tablete 200 mg.
Primer J
Kapsule koie sadrže 20 m<g>aktivne supstance
Kompozicija:
Priprema:
Aktivna supstanca, kukuruzni škrob i silika se mešaju do homogenizacije; pomešaju se sa magnezijum stearatom; smeša se pakuje u tvrde želatinske kapsule veličine 3 u mašini za punjenje kapsula.
Primer K
Supozitoriie koie sadrže 50 mg aktivne supstance
Kompozicija:
Pri<p>rema:
Parafin se istopi na oko 38° C; samlevena aktivna supstanca se disperguje do homogenizacije u rastopljenom parafinu; posle hlađenja na oko 35°C sipa se u ohlađene kalupe.
Primer L
Injektabilni rastvor koji sadrži 10 m<g>aktivne supstance u 1 ml
Kompozicija:
Priprema:
Manitol se rastvori u vodi za injekcije (WfT); doda se albumin iz humanog seruma; aktivni sastojak se rastvori zagrevanjem; dopuni se do specifikovane zapremine sa Wfl; prenese se u ampule pod gasovitim azotom.

Claims (5)

1. Alkinska jedinjenja opšte formule I u kojoj R<1>, R<2>nezavisno jedan od drugog označavaju H, C4.8- alkil ili C3.7- cikloalkil grupu eventualno supstituisanu sa grupom R<11>, pri čemu - CH2- grupa na poziciji 3 ili 4 5 -, 6 - ili 7 - člane cikloalkil grupe može biti zamenjena sa - O -, - S - ili - NR<13>-, ili fenil ili piridinil grupom eventualno mono - ili polisupstituisanu sa grupom R<12>i/ili monosupstituisanu sa nitro, ili R<1>i R<2>obrazuju C2-8- alkilenski most, pri čemu - jedna ili dve - CH2- grupe nezavisno jedna od druge mogu biti zamenjene sa -CH-N- ili -CH=CH- i/ili - jedna ili dve - CH2- grupe mogu biti zamenjene nezavisno jedna od druge sa -O-, -S-, -SO-, -(S02)-, -C=N-R<18->, -C=N-0-R<18->, -CO-, - C(=CH2) - ili - NR<13>- tako da heteroatomi nisu međusobno direktno povezani, pri čemu u napred definisanom alkilenskom mostu jedan ili više H atoma mogu biti zamenjeni saR14, i pri čemu napred definisani alkilenski most može biti supstituisan sa jednom ili dve identične ili različite karbo - ili heterociklične grupe Cy tako daje veza između alkilenskog mosta i grupe Cy obrazovana - preko jednostruke ili dvostruke veze, - preko zajedničkog C atoma tako da obrazuju spirociklični sistem, - preko dva zajednička, susedna C i/ili N atoma tako da obrazuju kondenzovani biciklični sistem ili - preko tri ili više C i/ili N atoma tako da obrazuju premošćeni ciklični sistem, X označava jednostruku vezu ili C4.6- alkilenski most, pri čemu - - CH2- grupa može biti zamenjena sa - CH=CH - ili - C=C - i/ili - jedna ili dve - CH2- grupe mogu biti zamenjene nezavisno jedna od druge sa -0-, -S-, - (SO)-, -(S02)-, -CO- ili -NR<4->tako da dva 0, S ili N atoma ili 0 i S atom nisu nikada međusobno direktno povezani, pri čemu most X može biti vezan za R<1>tako da zajedno sa N atomom vezanim za R<1>i X obrazuju heterocikličnu grupu, pri čemu most X može biti takođe dodatno vezan za R<2>tako da zajedno sa N - atomom vezanim za R<2>i X obrazuje heterocikličnu grupu, i dva C atoma ili jedan C i jedan N atom alkilenskog mosta mogu biti međusobno povezani sa dodatnim C1.4- alkilenskim mostom, i C atom može biti supstituisan sa R<10>i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti uvek supstituisani sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta izabrana između Ci-6- alkila, C2-6- alkenila, C2-6- alkinila, C3.7- cikloalkila, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkila, C4.7- cikloalkenila i C4.7- cikloalkenil - C1.3- alkila, pri čemu dva alkil i/ili alkenil supstituenta mogu biti međusobno povezani tako da obrazuju karbociklični sistem, i W, Z nezavisno jedan od drugog označavaju jednostruku vezu ili C1.4- alkilenski most, pri čemu u grupi W i/ili Z - CH2- grupa koja nije susedna - C=C grupi može biti zamenjena sa - 0 ili - NR<5>-, i dva susedna C atoma ili jedan C atom i susedni N atom mogu biti međusobno povezani sa dodatnim C4.4- alkilenskim mostom, i u alkilenskom mostu i/ili u dodatnom alkilenskom mostu C atom može biti supstituisan sa R<10>i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti supstituisani sa jednom ili dve identične ili različiteC\. q-alkil grupe, pri čemu dve alkil grupe mogu biti međusobno povezane tako da obrazuju karbociklični prsten, i Y ima jedno od značenja navedenih za Cy, pri čemu R<1>može biti vezan za Y tako da zajedno sa grupom X i N atomom vezanim za R<1>i X obrazuju heterocikličnu grupu kondenzovanu sa Y, i/ili X može biti vezan za Y tako da zajedno obrazuju karbo - ili heterocikličnu grupu kondenzovanu sa Y, i A ima jedno od značenja navedenih za Cy i B ima jedno od značenja navedenih za Cy ili Ci_6- alkil, C4-6- alkenil, C?g - alkinil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil, C3.7- cikloalkenil - C1.3- alkil, C3.7- cikloalkil - C4.3- alkenil ili C3.7- cikloalkil - C1.3- alkinil, pri čemu jedan ili više C atoma mogu biti mono - ili polisupsittuisani sa halogenom i/ili mogu biti monosupsittuisani sa hidroksi ili cijano i/ili ciklične grupe mogu biti mono - ili polisupstituisane sa R<20>, Cy označava karbo - ili heterocikličnu grupu izabranu između jednog od sledećih značenja - zasićena 3- do 7 - člana karbociklična grupa, - nezasićena 4 - do 7 - člana karbociklična grupa, - fenil grupa, - zasićena 4 - do 7 - člana ili nezasićena 5 - do 7 - člana heterociklična grupa sa N, 0 ili S atomom kao heteroatomom, - zasićena ili nezasićena 5 - do 7 - člana heterociklična grupa sa dva ili više N atoma ili sa jednim ili dva N atoma i 0 ili S atomom kao heteroatomima, - aromatična heterociklična 5 - ili 6 - člana grupa sa jednim ili više identičnih ili različitih heteroatoma izabranih između N, 0 i/ili S, pri čemu napred navedene 4 -, 5 -, 6 - ili 7 - člane grupe mogu biti vezane preko dva zajednička, susedna C atoma kondenzovana sa fenil ili piridin prstenom, i u napred navedenim 5 -, 6 - ili 7 - članim grupama jedna ili dve nesusedne - CH2- grupe mogu biti zamenjene nezavisno jedna od druge sa - CO -, - C(=CH2) -, - (SO) - ili - (S02) - grupom, i napred navedene zasićene 6 - ili 7 - člane grupe mogu takođe biti prisutne kao premošćeni ciklični sistemi sa imino, (C14- alkil) - imino, metilenskim, (C14 - alkil) - metilenskim ili di - (C14 - alkil) - metilenskim mostom, i napred navedene ciklične grupe mogu biti mono - ili polisupsittuisane na jednom ili više C atoma sa R<20>, a u slučaju fenil grupe one mogu biti takođe dodatno monosupsittuisane sa nitro, i/ili jedna ili više NH grupa mogu biti supstituisane saR21, R<4>, R<5>nezavisno jedan od drugog imaju jedno od značenja navedenih za R<17>, R<10>označava hidroksi, co - hidroksi - C1.3- alkil, C1.4- alkoksi, 00 - (C1.4- alkoksi) - C4.3 - alkil, karboksi, C1.4- alkoksikarbonil, amino, C4.4- alkil - amino, di - (C1-4- alkil) - amino, ciklo - C3.6- alkilenimino, amino - C4.3- alkil, C4.4- alkil - amino - C4.3- alkil, di - (Ci_4- alkil) - amino - C4.3- alkil, ciklo - C3.6- alkilenimino - C1.3- alkil, amino - C2-3 - alkoksi, C1.4- alkil - amino - C2-3- alkoksi, di - (C1.4- alkil) - amino - C2-3- alkoksi, ciklo - C3.6- alkilenimino - C2-3- alkoksi, aminokarbonil, C1-4- alkil - aminokarbonil, di - (C1.4- alkil) - aminokarbonil, ciklo - C3.6- alkilenimino - karbonil, R11 označava C2.6- alkenil, C2-6 - alkinil,R15-0,R15-0 - CO, R<15>- CO - 0, R<16>R17N, R18R<19>N-COiliCy, R12 ima jedno od značenja navedenih zaR20, R<13>ima jedno od značenja navedenih za R<17>, sa izuzetkom karboksi, R14 označava halogen, Ci.6- alkil, C2.6- alkenil, C2.6- alkinil, R<15>- 0,R<1>5 -0- CO, R15 - CO, R<15>- CO - 0,R16R<17>N,R1<8>R19N - CO, R<15>- 0 - C1.3- alkil,R15-0 - CO -Ch3 -alkil, R<15>- 0 - CO - NH, R<15>- S02- NH, R<15>- 0 - CO - NH - C1.3- alkil, R<15>- S02- NH - C1.3- alkil, R<15>- CO - Ch3 - alkil,R15-CO - 0 - C1.3- alkil,R16R17N-Cw- alkil,RisR<i9>N. co. Cl 3. alkil ju Cy. Cl.3- alkil, R15 označava H, C1.4- alkil, C3.7- cikloalkil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil, fenil, fenil - C1.3 - alkil, piridinil ili piridinil - C1.3- alkil, R16 označava H, Ci-6- alkil, C3.7- cikloalkil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil, C4.7- cikloalkenil, C4.7- cikloalkenil - C1.3- alkil, co - hidroksi - C2.3- alkil, co - (C1.4- alkoksi) - C2-3- alkil, amino - C2-6- alkil, C1.4- alkil - amino - C2-6- alkil, di - (C1.4- alkil) - amino - C2-6 - alkil ili ciklo - C3.6- alkilenimino - C2-6- alkil, R<17>ima jedno od značenja navedenih za R<16>ili označava fenil, fenil - (4.3- alkil, piridinil, dioksolan - 2 - il, - CHO, (44 - alkilkarbonil, karboksi, hidroksikarbonil - C4.3- alkil, C1.4- alkoksikarbonil, C44 - alkoksikarbonil - C1.3- alkil, (44 - alkilkarbonilamino - C2.3- alkil, N - (C1.4- alkilkarbonil) - N - (CM - alkil) - amino - C2.3- alkil, C1.4- alkilsulfonil, C1.4- alkilsulfonilamino - C2.3- alkil ili N - (C1.4- alkilsulfonil) - N - (C1.4 - alkil) - amino - C2.3- alkil, R18,R19 nezavisno jedan od drugog označavaju H ili (4.6- alkil, R<20>označava halogen, hidroksi, cijano, C4.6- alkil, C2.6- alkenil, C2_6- alkinil, C3.7 - cikloalkil, €3.7- cikloalkil - C1.3- alkil, hidroksi - C1.3- alkil, R<22>- C1.3- alkil ili ima jedno od značenja navedenih za R<22>, R21 označava (44- alkil, co - hidroksi - C2_6- alkil, co - C44 - alkoksi - C2.6- alkil, co - C1.4 - alkil - amino - C2_6- alkil, co - di - ((4.4- alkil) - amino - C2-6- alkil, co - ciklo - C3.6 - alkilenimino - C2_6- alkil, fenil, fenil - C1.3- alkil, C1.4- alkil - karbonil, C1.4- alkoksi - karbonil, (44 - alkilsulfonil, fenilkarbonil ili fenil - (4.3- alkil - karbonil, R<22>označava piridinil, fenil, fenil - (4.3- alkoksi, OHC, HO - N=HC, (4.4- alkoksi - N=HC, (44 - alkoksi, C44 - alkiltio, karboksi, C44 - alkilkarbonil, (44 - alkoksikarbonil, aminokarbonil, C44 - alkilaminokarbonil, di - ((4.4- alkil) - aminokarbonil, ciklo - C3.6- alkil - amino - karbonil, ciklo - C3.6- alkilenimino - karbonil, ciklo - C3.6- alkilenimino - C2.4- alkil - aminokarbonil, (4.4- alkil - sulfonil, C4.4- alkil - sulfinil, C1.4- alkil - sulfonilamino, amino, C44- alkilamino, di - ((44- alkil) - amino, (44 - alkil - karbonil - amino, ciklo - C3.6- alkilenimino, fenil - (4.3 - alkilamino, N - (C44 - alkil) - fenil - (4.3- alkilamino, acetilamino, propionilamino, fenilkarbonil, fenilkarbonilamino, fenilkarbonilmetilamino, hidroksi - C2_3- alkilaminokarbonil, (4-morfolinil) karbonil, (1 - pirolidinil)karbonil, (1-piperidinil) karbonil, (heksahidro-1 - azepinil) karbonil, (4 - metil -1 - piperazinil) karbonil, metilendioksi, aminokarbonilamino ili alkilaminokarbonilamino, pri čemu u napred navedenim grupama i radikalima, a naročito u A, B, W, X, Y, Z, R<1>do R<5>i R<10>do R<22>, jedan ili više C atoma mogu biti uvek dodatno mono - ili polisupstituisani sa F i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti uvek dodatno monosupstituisani sa Cl ili Br i/ili jedan ili više fenil prstenova nezavisno jedan od drugog uvek dodatno imaju jedan, dva ili tri supstituenta izabrana između F, Cl, Br, I, cijano, C14- alkila, C14- alkoksi, difluorometila, trifluorometila, hidroksi, amino, C1.3- alkilamino, di - (C1.3- alkil) - amino, acetilamino, aminokarbonila, difluorometoksi, trifluorometoksi, amino - C1.3- alkila, C1.3- alkilamino - C1.3- alkila - i di - (C1.3- alkil) - amino - C1.3- alkila - i/ili mogu biti monosupstituisani sa nitro, i svaki H atom bilo koje prisutne karboksi grupe ili H atom vezan za N atom može biti zamenjen grupom koja se može odvojiti in vivo, njihovi tautomeri, dijastereomeri, enantiomeri, njihove smeše i njihove soli.
2. Alkinska jedinjenja prema zahtevu 1, naznačena time, što R<1>, R<2>nezavisno jedan od drugog označavaju H, Ci-s- alkil ili C3.7- cikloalkil grupu eventualno supstituisanu sa grupom R<11>ili fenil grupu eventualno mono - ili polisupsittuisanu sa grupom R<12>i/ili monosupstituisanu sa nitro, ili R<1>i R<2>obrazuju C2-8- alkilenski most, pri čemu jedna ili dve - CH2- grupe nezavisno jedna od druge mogu biti zamenjene sa - CH=N- ili - CH=CH- i/ili jedna ili dve - CH2- grupe nezavisno jedna od druge mogu biti zamenjene sa - 0 -, - S -, - CO -, - C(=CH2) - ili - NR<13>- tako da heteroatomi nisu međusobno direktno povezani, pri čemu u napred definisanom alkilenskom mostu jedan ili više H atoma mogu biti zamenjeni saR14, i napred definisani alkilenski most može biti supstituisan sa jednom ili dve identične ili različite karbo - ili heterociklične grupe Cy tako daje veza između alkilenskog mosta i grupe Cy obrazovana preko jednostruke ili dvostruke veze, preko zajedničkog C atoma tako da obrazuju spirociklični sistem, preko dva zajednička susedna C - i/ili N atoma tako da obrazuju kondenzovani biciklični sistem ili preko tri ili više C - i/ili N atoma tako da obrazuju premošćeni ciklični sistem, X označava jednostruku vezu ili Ci-6- alkilenski most, pri čemu - CH.2 - grupa može biti zamenjena sa - CH=CH - ili - C=C - i/ili jedna ili dve - CH2- grupe nezavisno jedna od druge mogu biti zamenjene sa -0-, -S-, - (SO)-, -(S02)-, - CO - ili - NR4- tako da dva 0, S ili N atoma ili 0 i S atom nisu nikada međusobno direktno povezani, pri čemu most X može biti vezan za R<1>tako da zajedno sa N atomom vezanim za R<1>i X obrazuju heterocikličnu grupu, i pri čemu dva C atoma ili C i N atom alkilenskog mosta mogu biti međusobno povezani sa dodatnim C1.4- alkilenskim mostom, i C atom može biti supstituisan sa R<10>i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti uvek supstituisani sa jednom ili dve identične ili različite C^ - alkil grupe, i W, Z nezavisno jedan od drugog označavaju jednostruku vezu ili C1-4- alkilenski most, pri čemu u grupi W i/ili Z - CH2- grupa koja nije susedna - C=C - grupi može biti zamenjena sa - 0 - ili - NR<5>-, i dva susedna C atoma ili C atom i susedni N atom mogu biti međusobno povezani sa dodatnim C4.4- alkilenskim mostom, i u alkilenskom mostu i/ili u dodatnom alkilenskom mostu C atom može biti supstituisan sa R<10>i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti supstituisani sa jednom ili dve identične ili različiteC\. q- alkil grupe, i B ima jedno od značenja navedenih za Cy ili označava Ci_6- alkil, C\. q - alkenil, Ci_6- alkinil, C3.7- cikloalkil - C1-3- alkil, C3.7 - cikloalkenil - Ci_3- alkil, C3.7- cikloalkil - C4.3- alkenil ili €3.7- cikloalkil - C1.3 - alkinil, pri čemu jedan ili više C atoma mogu biti mono - ili polisupstituisani sa fluorom i ciklične grupe mogu biti mono - ili polisupsittuisane sa R<20>, R<10>označava hidroksi, co - hidroksi - C1.3- alkil, C1.4- alkoksi, co - (C1.4- alkoksi) - C1.3- alkil, amino, C1.4- alkil - amino, di - (C4.4- alkil) - amino, ciklo - C3.6- alkilenimino, amino - C4.3- alkil, C1.4- alkil - amino - C1.3- alkil, di - (Ci_4- alkil) - amino - C1.3- alkil, ciklo - C3.6- alkilenimino - C4.3- alkil, amino - C2-3- alkoksi, C1.4- alkil - amino - C2-3- alkoksi, di - (C1.4- alkil) - amino - C2_3- alkoksi ili ciklo - C3.6- alkilenimino - C2-3- alkoksi, R<13>ima jedno od značenja navedenih zaR17, R14 označava halogen, Cw - alkil, R<15>- 0,R15-O - CO, R<15>- CO,R15 -CO - 0, R16R1<7>N,R18R1<9>N - CO, R<15>- O - C1.3- alkil, R<15>- O - CO - C1.3 - alkil, R<15>- CO - Ci.3 - alkil,R15-CO - 0 - Ci.3 - alkil,R16R17N-CH- alkil,R18R19N - CO -Ch3 -alkil ili Cy - C1.3 - alkil, R<15>označava H, C1.4- alkil, C3.7- cikloalkil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil, fenil ili fenil - C1-3- alkil, R<17>ima jedno od značenja navedenihzaR16 ili označava fenil, fenil - C1.3- alkil, C1.4 - alkilkarbonil, hidroksikarbonil - C1.3- alkil, C1.4- alkilkarbonilamino - C2-3- alkil, N - (C1.4- alkilkarbonil) - N - (C1.4- alkil) - amino - C2-3- alkil, C1.4- alkilsulfonil, C1.4- alkilsulfonilamino - C2-3- alkil ili N - (C1.4- alkilsulfonil) - N( - C1.4- alkil) - amino - C2-3- alkil R<20>označava halogen, hidroksi, cijano, Ci-6- alkil, C3.7- cikloalkil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil, hidroksi - C1.3- alkil, R<22>- Ci.3- alkil ili ima jedno od značenja navedenihzaR22, R<22>označava fenil, fenil - C1.3- alkoksi, C1-4- alkoksi, C14- alkiltio, karboksi, C14 - alkilkarbonil, C1.4- alkoksikarbonil, aminokarbonil, C14- alkilaminokarbonil, di - (C14- alkil) - aminokarbonil, ciklo - C3.6- alkilenimino - karbonil, C14- alkil - sulfonil, C14- alkil - sulflnil, C14- alkil - sulfonilamino, amino, C14- alkilamino, di - (C14- alkil) - amino, ciklo - C3.6- alkilenimino, fenil - C1.3- alkilamino, N - (C14 - alkil) - fenil - C1.3- alkilamino, acetilamino, propionilamino, fenilkarbonil, fenilkarbonilamino, fenilkarbonilmetilamino, hidroksialkilaminokarbonil, (4 - morfolinil) karbonil, (1 - pirolidinil) karbonil, (1-piperidinil) karbonil, (heksahidro -1 - azepinil) karbonil, (4 - metil -1 - piperazinil) karbonil, metilendioksi, aminokarbonilamino ili alkilaminokarbonilamino, pri čemu suR4,R11,R12,R16,R18, R19 i Cy definisani kao u zahtevu 1.
3. Alkinska jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što R<1>, R<2>nezavisno jedan od drugog predstavljaju H, Ci-g - alkil, C3.7- cikloalkil, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkil, co - hidroksi - C2.3- alkil, co - (C4.4- alkoksi) - C2-3- alkil, C4.4- alkoksi - karbonil - C4.4- alkil, karboksil - C1.4- alkil, amino - C2-4- alkil, (4.4- alkil - amino - C2-4- alkil, di - (C44 - alkil) - amino - C24 - alkil, ciklo - C3.6- alkilenimino - C24 - alkil, pirolidin - 3 - il, N - (C44 - alkil) - pirolidinil, pirolidinil - C4.3- alkil, N - (C14 - alkil) - pirolidinil - C4.3- alkil, piperidinil, N - (C14- alkil) - piperidinil, piperidinil - C4.3- alkil, N - (C14 - alkil) - piperidinil - C4.3- alkil, fenil, fenil - C1.3- alkil, piridil ili piridil - Ci_3- alkil, pri čemu u napred navedenim grupama i radikalima jedan ili više C atoma mogu biti mono - ili polisupstituisani sa F i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti monosupstituisani nezavisno jedan od drugog sa Cl ili Br, i fenil ili piridil grupa mogu biti mono - ili polisupsittuisane sa grupom R<12>definisanom u zahtevu 1 i/ili mogu biti monosupsittuisane sa nitro.
4. Alkinska jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 3, naznačena time, što R<1>i R<2>obrazuju alkilenski most prema zahtevu 1 tako da R^N - označava grupu izabranu između azetidina, pirolidina, piperidina, azepana, 2,5 - dihidro - IH - pirola, 1,2,3,6 - tetrahidro - piridina, 2,3,4,7 - tetrahidro - IH - azepina, 2,3,6,7 - tetrahidro - IH - azepina, piperazina, pri čemu slobodna imino funkcija može biti supstituisana sa R<13>, piperidin - 4 - on - oksima, piperidin - 4 - on - 0 - C14- alkil - oksima, morfolina i tiomorfolina, pri čemu prema zahtevu 1 jedan ili više H atoma mogu biti zamenjeni sa R<14>, i/ ili alkilenski most može biti supstituisan sa jednom ili dve identične ili različite karbo - ili heterociklične grupe Cy na način specifikovan u zahtevu 1, pri čemu suR13, R14'Cy definisani kao u zahtevu 1 ili 2. 5. Alkinska jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time, što je grupa definisana prema jednoj od sledećih parcijalnih formula pri čemu jedan ili više H atoma heterocikla obrazovan grupom R<X>R<2>N - mogu biti zamenjeni sa R<14>i prsten vezan za heterocikl obrazovan grupom R<*>R<2>N - može biti mono - ili polisupstituisan sa R<20>na jednim ili više C atoma, a u slučaju fenil prstena može biti takođe dodatno monosupstituisan sa nitro i X', X" nezavisno jedan od drugog označavaju jednostruku vezu ili C1.3- alkilen i u slučaju da je grupa Y vezana za X' ili X" preko C atoma, onda takođe označavaju - C1.3- alkilen - 0 -, - C1.3- alkilen -NH- ili - C4.3- alkilen - N(Ci.3- alkil) -, i X" takođe dodatno označava - 0 - C1.3- alkilen -, -NH - C1-3- alkilen - ili - N(Ci-3- alkil) - C1.3- alkilen - i u slučaju da je grupa Y vezana za X" preko C atoma, takođe označava - NH -, - N (Ci. 3 - alkil) - ili -0-, pri čemu kod napred navedenih značenja za X', X" C atom može biti uvek supstituisan sa R<10>, a prvenstveno sa hidroksi, co - hidroksi - C1.3- alkil, co - (C1.4- alkoksi) - C1.3- alkil i/ili C1.4- alkoksi grupom, i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti uvek supstituisani sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta izabrana između Ci-6- alkila, C2-6- alkenila, C2-6- alkinila, C3.7- cikloalkila, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkila, C4.7- cikloalkenila i C4.7- cikloalkenil - C1.3- alkila, pri čemu dva alkil i/ili alkenil supstituenta mogu biti međusobno povezani tako da obrazuju karbociklični sistem, i u X', X" nezavisno jedan od drugog jedan ili više C atoma mogu biti uvek mono - ili polisupsittuisani sa F i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti uvek monosupsittuisani sa Cl ili Br i pri čemu R2,R10,R13,R14,R20,R2<1>i X imaju značenja data u zahtevu 1 ili 2.;6. Alkinska jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time, što X označava jednostruku vezu ili C1-4- alkilen i u slučaju da je grupa Y vezana za X preko C atoma, onda takođe označava - CH2- CH=CH -, - CH2- C=£ -, C2-4- alkilenoksi, C2-4- alkilen - NR<4>, C2.4- alkilen - NR<4>- C2.4 - alkilen- 0,1,2- ili 1,3 - pirolidinilen ili 1,2 -, 1, 3 - ili 1, 4- piperidinilen, pri čemu su pirolidinilen i piperidinilen grupe vezane za Y preko imino grupe, pri čemu most X može biti vezan za R<1>tako da zajedno sa N atomom vezanim za R<1>i X, obrazuju heterocikličnu grupu, i most X može biti takođe dodatno vezan za R<2>, tako da zajedno sa N atomom vezanim za R<2>i X obrazuju heterocikličnu grupu, i C atom u X može biti supstituisan sa R<10>, i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti uvek supstituisani sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta izabrana između Ci_6- alkila, C2-6- alkenila, C2-6- alkinila, C3.7- cikloalkila, C3.7- cikloalkil - C1.3- alkila, C4.7 - cikloalkenila i C4.7- cikloalkenil - (4.3- alkila, pri čemu dva alkil i/ili alkenil supstituenta mogu biti međusobno povezani tako da obrazuju karbociklični sistem, i u napred navedenim grupama i radikalima jedan ili više C atoma mogu biti mono - ili polisupsittuisani sa F i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti monosupsittuisani sa Cl ili Br i R<1>, R<4>i R<10>su definisani kao u zahtevu 1 ili 2.;7. Alkinska jedinjenja prema zahtevu 6, naznačena time, što X označava - CH2-, - CH2- CH2- ili -CH2-CH2-CH2- i u slučaju daje grupa Y vezana za X preko C atoma, onda takođe označava - CH2- C^C -, - CH2- CH2- O -, - CH2- CH2- NR<4>- ili 1, 3 - pirolidinilen, pri čemu je pirolidinilen grupa vezana za Y preko imino grupe, i most X može biti vezan za R<1>tako da zajedno sa N atomom vezanim za R<1>i X obrazuju heterocikličnu grupu, i most X može biti takođe dodatno vezan za R<2>tako da zajedno sa N atomom vezanim za R<2>i X obrazuju heterocikličnu grupu, i C atom u X može biti supstituisan sa R<10>, a prvenstveno sa hidroksi, co - hidroksi - C1.3 - alkil, co - (C14- alkoksi) - C1.3- alkil i/ili C14- alkoksi grupom, i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti uvek supstituisani sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta izabrana između Ci_6- alkila, C2-6- alkenila, C2-6- alkinila, C3.7- cikloalkila, C3.7- cikloalkil - C4.3 - alkila, C4.7- cikloalkenila i C4.7- cikloalkenil - C1.3- alkila, pri čemu dva alkil i/ili alkenil supstituenta mogu biti međusobno povezani tako da obrazuju karbociklični sistem, i jedan ili više C atoma mogu biti uvek mono - ili polisupstituisani sa F i/ili jedan ili dva C atoma nezavisno jedan od drugog mogu biti uvek monosupsittuisani sa Cl ili Br i pri čemuR<1>,R4 iR<10>imaju jedno od značenja datih u zahtevu 1 ili 2.;8. Alkinska jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time, što W i/ili Z nezavisno jedan od drugog mogu označavati jednostruku vezu, - CH2-, - CH2- CH2-, - CH2- CH2- CH.2 - ili ciklopropilen i W može takođe dodatno predstavljati - CH2- 0 -, - CH2- CH2- 0 -, - CH2- NR<4>- ili -CH2-CH2-NR<4->i Z može takođe dodatno predstavljati - 0 - CH2-, - 0 - CH2- CH2-, - NR<4>- CH2- ili -NR<4->CH2-CH2-, pri čemu C atom može biti supstituisan sa R<10>, a prvenstveno sa hidroksi, co - hidroksi - C1.3- alkil, co - (Cf.4- alkoksi) - C1.3- alkil - i/ili C1.4- alkoksi grupom, i/ili jedan ili dva C atoma svaki nezavisno jedan od drugog mogu biti supstituisani sa jednom ili dve identične ili različite C14- alkil grupe, i jedan ili više C atoma mogu biti uvek mono - ili polisupstituisani sa F i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti uvek monosupsittuisani nezavisno jedan od drugog sa Cl ili Br i pri čemu R<4>i R<10>imaju jedno od značenja datih u zahtevu 1.;9. Alkinska jedinjenja prema zahtevu 8, naznačena time, što W i/ili Z nezavisno jedan od drugog označavaju jednostruku vezu ili su izabrana između mostova - CH2-, - CH2- CH2-, - CH2- CH(CH3) -, - CH2- C(CH3)2-, - CH(CH3) - CH2-, - C(CH3)2- CH2-, ciklopropilen, - CH2- CH(R<10>) -, - CH(R10) -CH2- i W može takođe dodatno predstavljati - CH2- 0 - ili - CH2- NR<4>- i Z može takođe dodatno predstavljati - 0 - CH2- ili - NR<4>- CH2-, pri čemu R<4>ima značenja data u zahtevu 1, a prvenstveno - H, metil, etil ili propil, i pri čemu R<10>ima značenja data u zahtevu 1, a prvenstveno - OH, N - pirolidinil, amino - etoksi, C1-4- alkil - amino - etoksi, di - (C4.4- alkil) - amino - etoksi, i jedan ili više C atoma mogu biti uvek mono - ili polisupstituisani sa F i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti uvek monosupstituisani nezavisno jedan od drugog sa Cl ili Br.;10. Alkinska jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time, što je grupa Y izabrana između bivalentnih cikličnih grupa fenil, naftil, tienil, benzotienil, tetrahidronaftil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, dihidroindolil, dihidroindolonil, hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, tetrahidro - izohinolinil, indazolil, benzimidazolil, benzofuranil ili benzoksazolil, pri čemu napred navedene ciklične grupe mogu biti mono - ili polisupsittuisane na jednom ili više C atoma sa R<20>, a u slučaju fenil grupe mogu biti takođe dodatno monosupsittuisane sa nitro, i/ili mogu biti supstituisane sa R<21>na jednom ili više N atoma, pri čemu R<1>može biti vezan za Y i/ili X može biti vezan za Y kao što je specifikovano u zahtevu 1, i X,R1,R20i R<21>imaju značenja specifikovana u zahtevu 1 ili 2.;11. Alkinska jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time, što je grupa Y izabrana između bivalentnih cikličnih grupa pri čemu napred navedene ciklične grupe mogu biti mono - ili polisupstituisane sa R<20>najednom ili više C atoma, a u slučaju fenil grupe mogu biti takođe dodatno monosupsittuisane sa nitro, i/ili jedna ili više NH grupa mogu biti supstituisane sa R<21>, pri čemu su R<20>iR2<1>definisane kao u zahtevu 1 ili 2.;12. Alkinska jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time, što je grupa A izabrana između bivalentnih cikličnih grupa fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, pri čemu napred navedene ciklične grupe mogu biti mono - ili polisupsittuisane na jednom ili više C atoma sa R<20>, a u slučaju fenil prstena mogu biti takođe dodatno monosupsittuisane sa nitro, i/ili jedna ili više NH grupa mogu biti supstituisane sa R<21>, i R<20>i R<21>su definisani kao u zahtevu 1 ili 2.;13. Alkinska jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time, što je grupa B izabrana iz prve grupe koja sadrži fenil, tienil i furanil ili iz druge grupe koja sadrži C\. q - alkil, Ci-6- alkenil, Ci_6- alkinil, C3.7- cikloalkil - C4.3 - alkil, C3.7- cikloalkenil - C1.3- alkil, C3.7- cikloalkil - Ci.3- alkenil, C3.7- cikloalkil - C1.3 - alkinil, pri čemu jedan ili više C atoma mogu biti mono - ili polisupstituisani sa fluorom, i napred navedene ciklične grupe mogu biti mono - ili polisupsittuisane sa R20 na jednom ili više C atoma, a u slučaju fenil grupe mogu biti takođe dodatno monosupsittuisane sa nitro, i R<20>je definisano kao u zahtevu 1 ili 2.;14. Alkinska jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time, što Y ima značenje prema zahtevu 11, a prvenstveno označava grupu izabranu između A ima značenje prema zahtevu 12, a prvenstveno označava B ima značenje prema zahtevu 13 , a prvenstveno označava fenil, pri čemu A, B i/ili Y mogu biti mono - ili disupstituisani, B može biti takođe trisupstituisan sa R<20>na jednom ili više C atoma, a u slučaju fenil prstena može biti takođe dodatno monosupstituisan sa nitro, i - NH grupa može biti supstituisana sa R<21>, i R<20>iR<21>su definisani kao u zahtevu 1 ili 2.;15. Alkinska jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što A, B i Y nezavisno jedan od drugog su definisani kao u zahtevu 14 i R<1>, R<2>i X su definisani kao u zahtevu 3,4 i/ili 6, a naročito kao u zahtevu 3,5 i7, i W i Z nezavisno jedan od drugog su definisani prema zahtevu 8, a naročito prema zahtevu 9.;16. Alkinska jedinjenja prema jednom ili više prethodnih zahteva, naznačena time, što R<20>označava F, Cl, Br, I, OH, cijano, metil, difluormetil, trifluormetil, etil, n - propil, izo - propil, metoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi, etoksi, n - propoksi ili izo - propoksi, pri čemu bilo koji od supstituenata R<20>koji se pojavljuju više puta mogu imati identična ili različita značenja.;17. Alkinska jedinjenja prema zahtevu 1 izabrana između formula: (1) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [5 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - piridin - 2 - il - etinil] - piridin (2) [(R) -1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - pirolidin - 2 - il] - metanol (3) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [2 - (4 - metil - piperidin -1 - ilmetil) - benzofuran - 5 - iletinil] - piridin (4) 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - (2 - pirolidin -1-il - etil) -1,3-dihidro - benzimidazol - 2 - on (5) [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - il] - metanol (6) 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - piperidin - 3 - ol (7) N - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenil} - 2 - pirolidin -1 - il - propionamid (8) 1 - {3 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - prop - 2 - inil} - 5 - pirolidin -1 - ilmetil - IH - indol (9) 2 - [4 - (4 - azetidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - 5 - (4 - hloro - fenil) - piridin (10) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (4 - piperidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin (11) 5 - (4 - bromo - fenil) - 2 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin (12) 2 - [ (4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - metil - amino] - etanol (13) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [4 - ((S) - 2 - metoksimetil - pirolidin -1 - ilmetil) - fenil] - but -1 - inil} - piridin (14) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (4 - propil - piperidin -1-il) - etoksi] - feniletinil} - piridin (15) 5' - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 3 - pirolidin -1 - il - 3,4,5,6 - tetrahidro - 2H - [1,2']bipiridinil (16) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [4 - (2 - metil - pirolidin -1 - ilmetil) - fenil] - but -1 - inil} - piridin (17) 3 - (4 - hloro - fenil) - 6 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridazin (18) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin (19) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (2, 6 - dimetil - piperidin -1-il) - etoksi] - 3 - metil - feniletinil} - piridin (20) metil 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzoat (21) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - metil - 4 - (2 - piperidin -1-il - etoksi) - feniletinil] - piridin (22) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - metil - 4 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - feniletinil] - piridin (23) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [4 - (4 - metil - piperidin -1 - ilmetil) - fenil] - but -1 - inil} - piridin (24) 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - ol (25) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {3 - metil - 4 - [2 - (2 - pirolidin -1 - ilmetil - piperidin -1 - il) - etoksi] - feniletinil} - piridin (26) {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - (2 - piperidin -1 - il - etil) - amin (27) 4 - (4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - morfolin (28) (4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - metil - piperidin - 4 - il - amin (29) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenoksi) - prop -1 - inil] - piridin(30) 6 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - pirolidin -1 - ilmetil -1,2,3,4 - tetrahidro - hinolin (31) (1 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - pirolidin - 3 - il) - dimetil - amin (32) [(S) -1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - pirolidin - 2 - il] - metanol (33) 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - fenilamin (34) {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - (2 - pirolidin -1 - il - propil) - amin (35) 1 - (4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - pirolidin - 3 - ilamin (36) 2 - [3 - bromo - 4 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - feniletinil] - 5 - (4 - hloro - fenil) - piridin (37) 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - azepan (38) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - (6 - pirolidin -1 - ilmetil - naftalen - 2 - iletinil) - piridin (39) 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - N - metil - 2 - (2 - pirolidin -1 - il - etoksi) - benzamid (40) (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - ciklopropilmetil - propil - amin (41) 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - 4 - metil - piperidin - 4 - ol (42) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {3 - metil - 4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1-il) - etoksi] - feniletinil} - piridin (43) 5 - (4 - hloro - fenil) - 3 - fluoro - 2 - {4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1-il) - etoksi] - feniletinil} - piridin (44) 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - (2 - pirolidin -1-il - etil) - IH - indol (45) {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenil} - (2 - pirolidin -1-il - etil) - amin (46) metil [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - il] - acetat (47) {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - metil - (2 - pirolidin -1-il - etil) - amin (48) terc - butil [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - pirolidin - 3 - il] - karbaminat (49) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - metoksi - 4 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - feniletinil] - piridin (50) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (2 - piperidin -1-il - etoksi) - feniletinil] - piridin (51) 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - (2 - pirolidin -1-il - etil) - IH - indazol (52) 2 - [4 - (2 - azetidin -1-il - etoksi) - feniletinil] - 5 - (4 - hloro - fenil) - piridin (53) 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - benzaldehid 0 - metil - oksim (54) 1' - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - [1, 3']bipirolidinil (55) (4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - metil - (1 - metil - piperidin - 4 - il) - amin (56) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - hloro - 4 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - feniletinil] - piridin (57) (S) -1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - pirolidin - 3 - ol (58) [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - il] - piridin - 2 - il - amin (59) 5 - (4 - bromo - fenil) - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - feniletinil] - piridin (60) N - [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - ilmetil] - N - metil - acetamid (61) 5 - (2,4 - dihloro - fenil) - 2 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin (62) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (4 - etil - piperidin -1-il) - etoksi] - feniletinil} - piridin (63) [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - il] - metanol (64) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - feniletinil] - piridin (65) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (3,6 - dihidro - 2H - piridin -1-il) - etoksi] - feniletinil} - piridin (66) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (2 - metil - pirolidin -1-il) - etoksi] - feniletinil} - piridin (67) (4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - ciklopropilmetil - amin (68) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [4 - (4 - pirolidin -1-il - piperidin -1 - ilmetil) - fenil] - but -1 - inil} - piridin (69) 5 - (4 - metoksi - fenil) - 2 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin (70) 5 - (3,4 - difluoro - fenil) - 2 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin (71) 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - 4 - metil - piperidin - 4 - ol (72) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [4 - ((R) - 2 - metoksimetil - pirolidin -1 - ilmetil) - fenil] - but -1 - inil} - piridin (73) 6 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - pirolidin -1 - ilmetil - hinolin (74) 1 - (4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - 4 - metil - piperazin (75) {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - piridin - 2 - il} - (2 - pirolidin -1 - il - etil) - amin (76) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - (3 - metil - 4 - {2 - [4 - (piridin - 2 - iloksi) - piperidin -1 - il] - etoksi} - feniletinil) - piridin (77) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (3, 6 - dihidro - 2H - piridin -1-il) - etoksi] - 3 - metil - feniletinil} - piridin (78) (R) -1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - pirolidin - 3 - ol (79) 1 - (2 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - indol -1-il} - etil) - piperidin - 4 - ol (80) 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - piperidin - 4-ol (81) 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - 4 - fenil - piperidin - 4 - ol (82) 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - [4, 4']bipiperidinil (83) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - etinil - 4 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - feniletinil] - piridin (84) 5 - (3, 4 - dihloro - fenil) - 2 - [4 - (4 - pirolidin -1 - ilmetil - fenil) - but -1 - inil] - piridin (85) 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - 4 - metil - piperidin - 4 - ilamin (86) 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - benzaldehid - oksim (87) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (2,6 - dimetil - piperidin -1-il) - etoksi] - feniletinil} - piridin (88) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - (4 - {2 - [4 - (IH - imidazol - 4 - il) - piperidin -1 - il] - etoksi} - 3 - metil - feniletinil) - piridin (89) [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - piperidin - 2 - il] - metanol (90) (4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - metil - piridin - 2 - ilmetil - amin (91) amid 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - karboksilne kiseline (92) 2 - [ (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - metil - amino] - etanol (93) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (4 - metil - piperidin -1-il) - etoksi] - feniletinil} - piridin(94) {2 - [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - il] - etil} - dietil - amin (95) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (2,4,6 - trimetil - piperidin -1-il) - etoksi] - feniletinil} - piridin (96) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (3, 5 - dimetil - piperidin -1-il) - etoksi] - 3 - metil - feniletinil} - piridin (97) cis - 2 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - dekahidro - izohinolin (98) 6 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - 2 - metil - 2, 6 - diaza - spiro[3.4]oktan (99) 1 - (2 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - indol -1-il} - etil) - 4 - metil - piperidin - 4 - ol (100) [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - pirolidin - 3 - il] - dimetil - amin (101) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [3 - fluoro - 4 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - feniletinil] - piridin (102) [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - il] - ciklopentil - metil - amin (103) 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - (2 - pirolidin -1-il - etil) - 2,3 - dihidro - IH - indol (104) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (4 - pirolidin -1-il - piperidin -1-il) - etoksi] - feniletinil} - piridin (105) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - {4 - [2 - (2,5 - dihidro - pirol -1-il) - etoksi] - feniletinil} - piridin (106) [1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - piperidin - 4 - ilmetil] - dimetil - amin (107) 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - 4 - metil - piperazin (108) (4 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - il] - but - 3 - inil} - benzil) - piridin - 2 - ilmetil - amin (109) 1 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - spirofpiperidin - 4,2'(1H') - hinazolin] - 4'(3'H)on (110) 4 - {[(2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - metil - amino] - metil} - fenol (111) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (3 - piperidin -1-il - pirolidin -1-il) - feniletinil] - piridin (112) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [2 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - piridin - 5 - il - etinil] - piridin (113) 3 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - 9 - metil - 3, 9 - diaza - spiro[5.5]undekan (114) (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 2 - metil - fenoksi} - etil) - diizopropil - amin (115) 5 - (4 - hloro - fenil) - 2 - [4 - (3 - pirolidin -1-il - propil) - feniletinil] - piridin (116) 2 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) -1,2,3,4 - tetrahidro - izohinolin (117) 3 - (4 - hloro - fenil) - 6 - [4 - (2 - pirolidin -1-il - etoksi) - feniletinil] - piridazin (118) (R) -1 - (2 - {5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - indol -1-il} - etil) - pirolidin - 3 - ol (119) 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - 3 - metil -1 - (2 - pirolidin -1 - il - etil) -1,3- dihidro - benzimidazol - 2 - on (120) 5 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - (2 - pirolidin -1-il - etil) - IH - benzimidazol (121) 2 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] -1 - metil - 5 - pirolidin -1 - ilmetil - IH - benzimidazol (122) trans - 2 - (2 - {4 - [5 - (4 - hloro - fenil) - piridin - 2 - iletinil] - fenoksi} - etil) - dekahidro - izohinolin uključujući i njihove tautomere, dijastereomere, enantiomere, njihove smeše i njihove soli.;18. Fiziološki prihvatljive soli alkinskih jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 17.;19. Kompozicija koja sadrži najmanje jedno alkinsko jedinjenje prema jednom ili više zahteva 1 do 17 i/ili so prema zahtevu 18, eventualno zajedno sa jednom ili više fiziološki prihvatljivih pomoćnih materija.;20. Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno alkinsko jedinjenje prema jednom ili više zahteva 1 do 17 i/ili so prema zahtevu 18, eventualno zajedno sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razređivača.;21. Primena najmanje jednog alkinskog jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 17 i/ili soli prema zahtevu 18 za dejstvo na ponašanje sisara pri ishrani.;22. Primena najmanje jednog alkinskog jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 17 i/ili soli prema zahtevu 18 za smanjenje telesne težine i/ili za sprečavanje porasta telesne težine kod sisara.;23. Primena najmanje jednog alkinskog jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 17 i/ili soli prema zahtevu 18 za pripremanje farmaceutske kompozicije sa antagonističkom aktivnosti prema MCH - receptom.;24. Primena najmanje jednog alkinskog jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 17 i/ili soli prema zahtevu 18 za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za prevenciju i/ili lečenje simptoma i/ili bolesti izazvanih ili na neki drugi način uzročno povezanih sa MCH.;25. Primena najmanje jednog alkinskog jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 17 i/ili soli prema zahtevu 18 za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za prevenciju i/ili lečenje poremećaja metabolizma i/ili poremećaja ishrane, a posebno gojaznosti, bulimije, bulimije nervoze, kaheksije, anoreksije, anoreksije nervoze i hiperfagije.;26. Primena najmanje jednog alkinskog jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 17 i/ili soli prema zahtevu 18 za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za prevenciju i/ili lečenje bolesti i/ili poremećaja povezanih sa gojaznosti, a posebno dijabetesa, naročito dijabetesa tipa II, dijabetičnih komplikacija uključujući dijabetičnu retinopatiju, dijabetičnu neuropatiju, dijabetičnu nefropatiju, rezistenciju na insulin, patološku toleranciju glikoze, encefaloragiju, srčanu insuficijenciju, kardiovaskularne bolesti, a posebno arteriosklerozu i povišeni krvni pritisak, artritis i gonitis.;27. Primena najmanje jednog alkinskog jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 17 i/ili soli prema zahtevu 18 za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za prevenciju i/ili lečenje hiperlipidemije, celulitisa, akumulacije masti, maligne mastocitoze, sistemske mastocitoze, emocionalnih poremećaja, afektivnih poremećaja, depresije, anksioznosti, poremećaja spavanja, reproduktivnih poremećaja, seksualnih poremećaja, poremećaja memorije, epilepsije, oblika demencije i hormonskih poremećaja.;28. Primena najmanje jednog alkinskog jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 17 i/ili soli prema zahtevu 18 za pripremanje farmaceutske kompozicije koja je podesna za prevenciju i/ili lečenje poremećaja mokrenja, kao što su na primer urinarna inkontinencija, hiperaktivna mokraćna bešika, urgencija, nikturija i enureza.;29. Postupak za pripremanje farmaceutske kompozicije prema jednom ili više zahteva 19 do 28, naznačen time, što se najmanje jedno alkinsko jedinjenje prema jednom ili više zahteva 1 do 17 i/ili so prema zahtevu 18 inkorporira u jedan ili više inertnih nosača i/ili razređivača nehernijskim metodom.;30. Farmaceutske kompozicije koje sadrže prvu aktivnu supstancu izabranu između alkinskih jedinjenja prema jednom ili više zahteva 1 do 17 i/ili so prema zahtevu 18 i drugu aktivnu supstancu koja je izabrana iz grupe koja se sastoji od aktivnih supstanci za lečenje dijabetesa, aktivnih supstanci za lečenje dijabetičnih komplikacija, aktivnih supstanci za lečenje gojaznosti, a prvenstveno drugačijih od MCH antagonista, aktivnih supstanci za lečenje povišenog krvnog pritiska, aktivnih supstanci za lečenje hiperlipidemije uključujući arteriosklerozu, aktivnih materija za lečenje artritisa, aktivnih supstanci za lečenje stanja anksioznosti i aktivnih supstanci za lečenje depresije, eventualno zajedno sa jednim ili više inertnih nosača i/ili razređivača.;31. Postupak za dobijanje alkinskih jedinjenja formule A.5 pri čemu u formulama A.1, A.2, A.3, A.4 i A.
5 R<1>, R<2>, X, Y, W, A i B imaju jedno od značenja datih u zahtevima 1 do 17 i Y označava aril ili heteroaril prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu halogeno jedinjenje formule A.1 u kojoj Hal označava hlor, brom ili jod, a prvenstveno brom ili jod, reaguje sa alkinskim jedinjenjem formule A.2 u prisustvu podesnog paladijumskog katalizatora, podesne baze i bakar(I)jodida, u podesnom rastvaraču, i rezultujuće jedinjenje formule A.3 reaguje sahloridom metansulfonske kiseline (MsCl) da bi se obrazovao metansulfonatni derivat A.4, koji dalje reaguje sa aminom formule H - NR<*>R<2>da bi se dobio krajnji proizvod A.5.
32. Postupak za dobijanje alkinskih jedinjenja formule B.5 pri čemu u formulama B.l, B.2, B.3, B.4 i B.5 R<1>, R<2>, X, Y, Z, A i B imaju jedno od značenja datih u zahtevima 1 do 17 i A označava aril ili heteroaril prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu halogeno jedinjenje formule B.l u kojoj Hal označava hlor, brom ili jod, a prvenstveno brom ili jod, reaguje sa alkinskim jedinjenjem formule A.2 u prisustvu podesnog paladijumskog katalizatora, podesne baze i bakar(T)jodida, u podesnom rastvaraču, i rezultujuće jedinjenje formule B.3 reaguje sa hloridom metansulfonske kiseline (MsCl) da bi se obrazovao metansulfonatni derivat B.4, koji dalje reaguje sa aminom formule H - NR1!?2 da bi se dobio krajnji proizvod B.5.
33. Postupak za dobijanje alkinskih jedinjenja formule C.3 pri čemu u formulama Cl, C.2 i C.3 R<1>, R<2>, X, Y, W, A i B imaju jedno od značenja datih u zahtevima 1 do 17 i Y eventualno označava supstituisani aril ili heteroaril prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu halogeno jedinjenje formule Cl u kojoj Hal označava hlor, brom ili jod, a prvenstveno brom ili jod, dalje reaguje sa alkinskim jedinjenjem formule C.2 u prisustvu podesnog paladijumskog katalizatora, podesne baze i bakar(I)jodida, u podesnom rastvaraču da bi se dobio krajnji proizvod C.3.
34. Postupak za dobijanje alkinskih jedinjenja formule D.3 pri čemu u formulama D.l, D.2 i D.3 R<1>, R<2>, X, Y, Z, A i B imaju jedno od značenja datih u zahtevima 1 do 17 i A označava eventualno supstituisani aril ili heteroaril prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu halogeno jedinjenje formule D.2 u kojoj Hal označava hlor, brom ili jod, a prvenstveno brom ili jod, reaguje sa alkinskim jedinjenjem formule D.l u prisustvu podesnog paladijumskog katalizatora, podesne baze i bakar(I)jodida, u podesnom rastvaraču da bi se dobio krajnji proizvod D.3.
YUP-2005/0331A 2002-10-31 2003-10-25 Nova alkinska jedinjenja koja imaju mch-antagonističku aktivnost i medikamenti koji sadrže ova jedinjanja RS20050331A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10250708A DE10250708A1 (de) 2002-10-31 2002-10-31 Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PCT/EP2003/011887 WO2004039780A1 (de) 2002-10-31 2003-10-25 Neue alkin-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050331A true RS20050331A (sr) 2007-11-15

Family

ID=32115004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0331A RS20050331A (sr) 2002-10-31 2003-10-25 Nova alkinska jedinjenja koja imaju mch-antagonističku aktivnost i medikamenti koji sadrže ova jedinjanja

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP2357173A1 (sr)
JP (1) JP4883909B2 (sr)
KR (1) KR20050084911A (sr)
CN (1) CN1732154B (sr)
AR (1) AR041734A1 (sr)
AU (1) AU2003300507B2 (sr)
BR (1) BR0314839A (sr)
CA (1) CA2504160C (sr)
CO (1) CO5570676A2 (sr)
DE (1) DE10250708A1 (sr)
DK (1) DK1558578T3 (sr)
EA (1) EA013013B1 (sr)
EC (1) ECSP055764A (sr)
ES (1) ES2413387T3 (sr)
HR (1) HRP20050384A2 (sr)
MX (1) MXPA05003629A (sr)
NO (1) NO20050749L (sr)
PE (1) PE20040608A1 (sr)
PL (1) PL376415A1 (sr)
RS (1) RS20050331A (sr)
TW (1) TWI316059B (sr)
UA (1) UA80162C2 (sr)
UY (1) UY28050A1 (sr)
WO (1) WO2004039780A1 (sr)
ZA (1) ZA200501163B (sr)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
EP2543376A1 (en) 2004-04-08 2013-01-09 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
DE102004017935A1 (de) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE102004017930A1 (de) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE102004017933A1 (de) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE102004017934A1 (de) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE102004017932A1 (de) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7524862B2 (en) 2004-04-14 2009-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
GB0413605D0 (en) * 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
AU2005276974B2 (en) 2004-08-25 2012-08-02 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
CA2580855A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006034341A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
AR051026A1 (es) 2004-09-20 2006-12-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
BRPI0515482A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seus usos como agentes terapêuticos
JP2008514546A (ja) * 2004-09-30 2008-05-08 大正製薬株式会社 ピリジン誘導体及びその使用に関連する治療法
US8541457B2 (en) 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
NZ567851A (en) 2005-11-01 2011-09-30 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
JP2007297306A (ja) * 2006-04-28 2007-11-15 Kaneka Corp 光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンの製造法
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
BRPI0716579A2 (pt) 2006-08-25 2013-10-08 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridona com atividade antagonista ao mch e medicamentos que compreendem estes compostos
US20100197908A1 (en) 2006-12-11 2010-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine Derivatives with MCH Antagonistic Activity and Medicaments Comprising These Compounds
WO2009037542A2 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Spirocyclic compounds as stearoyl coa desaturase inhibitors
JP5496918B2 (ja) * 2008-02-21 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するアミン化合物及びエーテル化合物
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
EA201270778A1 (ru) 2010-05-06 2013-04-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Бициклические гетероарильные аналоги в качестве модуляторов рецептора gpr119
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
JP6402115B2 (ja) 2013-02-04 2018-10-10 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 神経学的疾患および状態の処置に有用なスピロ−キナゾリノン誘導体
US9556148B2 (en) 2013-08-07 2017-01-31 Cadila Healthcare Limited N-cyanomethylamides as inhibitors of janus kinase
JP6603334B2 (ja) 2015-06-03 2019-11-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー エチニル誘導体
GEAP202316332A (en) 2021-01-29 2023-12-11 Cedilla Therapeutics Inc Cdk2 inhibitors and methods of using the same
EP4358954A4 (en) 2021-06-26 2025-09-03 Cedilla Therapeutics Inc CDK2 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1161229B (it) * 1983-04-22 1987-03-18 Montedison Spa Benzoil-uree ad attivita' insetticida
US5622954A (en) * 1994-05-11 1997-04-22 Fmc Corporation 5[W(substituted aryl)alkenylene and alkynylene]-2,4-diaminopyrimidines as pesticides
AU2792097A (en) * 1996-05-24 1998-01-05 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Phenylsulfonamide derivatives
JPH10195063A (ja) * 1996-10-21 1998-07-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd エチニルチアゾール誘導体
US5856510A (en) * 1996-12-16 1999-01-05 Allelix Biopharmaceuticals Inc. 5-alkenyl and 5-alkynyl indole compounds
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
AU5647099A (en) * 1998-09-11 2000-04-03 Shionogi & Co., Ltd. Remedal or preventive agent for congestive heart failure
WO2001021577A2 (en) 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
JP2002003370A (ja) * 1999-09-20 2002-01-09 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
US6417187B2 (en) * 2000-04-14 2002-07-09 Dow Agrosciences Llc 1,2,4-triazole based compounds that can be used as insecticides or acaricides and processes
CA2407149C (en) * 2000-04-28 2010-10-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
MXPA03000174A (es) * 2000-07-06 2003-09-22 Neurogen Corp Ligandos de receptor de hormona concentradora de melanina.
JP2002167382A (ja) * 2000-07-13 2002-06-11 Sankyo Co Ltd アミノアルコ−ル誘導体
GB0119474D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
JO2311B1 (en) * 2001-08-29 2005-09-12 ميرك فروست كندا ليمتد Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4

Also Published As

Publication number Publication date
DK1558578T3 (da) 2013-06-17
AU2003300507A1 (en) 2004-05-25
TW200413346A (en) 2004-08-01
HRP20050384A2 (en) 2006-06-30
EP1558578A1 (de) 2005-08-03
EA013013B1 (ru) 2010-02-26
JP2006511492A (ja) 2006-04-06
PL376415A1 (en) 2005-12-27
WO2004039780A1 (de) 2004-05-13
ECSP055764A (es) 2005-07-06
CN1732154B (zh) 2010-09-08
UY28050A1 (es) 2004-05-31
MXPA05003629A (es) 2005-09-30
AR041734A1 (es) 2005-05-26
CA2504160C (en) 2011-12-06
EP1558578B1 (de) 2013-03-13
CN1732154A (zh) 2006-02-08
EP2357173A1 (de) 2011-08-17
PE20040608A1 (es) 2004-10-27
DE10250708A1 (de) 2004-05-19
BR0314839A (pt) 2005-08-30
CA2504160A1 (en) 2004-05-13
ZA200501163B (en) 2006-11-29
EA200500595A1 (ru) 2005-12-29
NO20050749L (no) 2005-05-23
UA80162C2 (en) 2007-08-27
JP4883909B2 (ja) 2012-02-22
AU2003300507B2 (en) 2010-12-23
CO5570676A2 (es) 2005-10-31
ES2413387T3 (es) 2013-07-16
WO2004039780A8 (de) 2004-07-15
TWI316059B (en) 2009-10-21
KR20050084911A (ko) 2005-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050331A (sr) Nova alkinska jedinjenja koja imaju mch-antagonističku aktivnost i medikamenti koji sadrže ova jedinjanja
US8618132B2 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
EP2069327B1 (en) New pyridone derivatives with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US20070111981A1 (en) New (hetero)aryl compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CA2558755A1 (en) Novel alkyne compounds having an mch-antagonistic effect, and medicaments containing said compounds
CA2559688A1 (en) Novel alkyne compounds with an mch-antagonistic action and medicaments comprising said compounds
US20050245529A1 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7605176B2 (en) β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity
CA2559237A1 (en) Novel alkyne compounds having an mch-antagonistic effect and medicaments containing said compounds
US7524862B2 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
JP2007532593A (ja) Ｍｃｈ拮抗作用を有する新規アルキン化合物及び前記化合物を含有する薬物
US20050267120A1 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
NZ540379A (en) Novel alkyne compounds having an MCH antagonistic effect and medicaments containing these compounds
CA2559698A1 (en) Novel alkyne compounds exhibiting an mch antagonistic effect and drugs containing said compounds
NZ538962A (en) Novel carboxamide compounds having an MCH-antagonistic effects, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof