UA80162C2 - Novel alkyne compounds having an mch antagonistic effect and medicaments containing these compounds - Google Patents

Novel alkyne compounds having an mch antagonistic effect and medicaments containing these compounds Download PDF

Info

Publication number
UA80162C2
UA80162C2 UAA200505138A UA2005005138A UA80162C2 UA 80162 C2 UA80162 C2 UA 80162C2 UA A200505138 A UAA200505138 A UA A200505138A UA 2005005138 A UA2005005138 A UA 2005005138A UA 80162 C2 UA80162 C2 UA 80162C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
chlorophenyl
pyridin
salkyl
ylethynyl
Prior art date
Application number
UAA200505138A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephan-Georg Mueller
Dirk Stenkamp
Kirsten Arndt
Gerald Juergen Roth
Ralf Richard Hermann Lotz
Thorsten Lehmann-Lintz
Martin Lenter
Philipp Lustenberger
Klaus Rudolf
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of UA80162C2 publication Critical patent/UA80162C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових алкінових сполук, їх фізіологічно сумісних солей й їх застосування як 2 антагоністів МСН, а також їх застосування для одержання лікарського засобу, придатного для профілактики та/або лікування станів та/або захворювань, які викликаються МОН або знаходяться в іншому причинному зв'язку з МОН. Даний винахід стосується також застосування принаймні однієї запропонованої в ньому сполуки для впливу на харчову поведінку ссавця, а також для зниження ваги тіла та/або для запобігання збільшенню ваги тіла ссавця. Крім цього даний винахід стосується композицій і лікарських засобів, які містять принаймні одну 70 запропоновану в ньому сполуку, а також способу одержання таких композицій і лікарських засобів.
Передумови створення винаходу
Харчування, тобто прийом їжі і її перетравлення, всмоктування й засвоєння в організмі, має життєво важливе значення для всіх живих організмів протягом всього їх життя. Тому які-небудь відхилення від норми при прийомі їжі і її перетравленні, всмоктуванні й засвоєнні в організмі звичайно приводять до виникнення різного 72 роду розладів, а також різних захворювань. Зміна способу життя людей й їх харчових звичок, головним чином в індустріальних країнах, сприяла в останні десятиліття росту кількості людей, які страждають від ожиріння.
Ожиріння в людей, які страждають від нього, безпосередньо приводить до обмеження їх рухливості й зниження "якості" життя. Ці проблеми додатково погіршуються тим, що ожиріння часто є причиною розвитку інших захворювань, наприклад, діабету, дисліпідемії, артеріальної гіпертонії, артеріосклерозу й ішемічних хвороб серця. Крім цього через одну тільки надлишкову масу тіла зростає навантаження на опорно-руховий апарат, що може привести до розвитку хронічних патологічних процесів і захворювань, таких як артрит або остеоартрит. Тим самим ожиріння представляє для суспільства серйозному проблему, яка загрожує здоров'ю людей.
Під терміном "ожиріння" мається на увазі надлишок жирової тканини в організмі. Щодо цього ожиріння принципово слід розглядати як будь-який підвищений ступінь відкладення жиру в організмі, зв'язану з ризиком с загрози здоров'ю людини. Провести чітку межу між "нормальними" і індивідуумами та індивідуумами, які Ге) страждають від ожиріння, в остаточному підсумку не є можливим, однак цілком резонно принустити, що зв'язаний з ожирінням ризик загрози здоров'ю людини зростає пропорційно до збільшення кількості жиру, який надлишково відкладається в його організмі. З метою спрощення в контексті даного винаходу як індивідууми, які страждають від ожиріння, переважно розглядаються індивідууми, у яких індекс (або показник) маси тіла, яке с розраховується як відношення виміряної в кілограмах маси тіла до піднесеного у квадрат росту (у метрах), Ге) перевищує значення 25, насамперед перевищує значення 30.
За винятком фізичного навантаження й переходу на збалансоване, раціональне харчування ніякого іншого -- способу, який дозволяє домогтися 10095-ного результату можливості ефективного зниження маси тіла ав лікувальними засобами в цей час не існує. Оскільки, однак, ожиріння являє собою підвищений фактор ризику виникнення серйозних захворювань і навіть таких захворювань, які загрожують життю, істотно зростає те со значення, яке надається пошуку фармацевтичних діючих речовин для профілактики та/або лікування ожиріння.
Запропонований останнім часом підхід до вирішення цієї проблеми заснований на терапевтичному застосуванні антагоністів МОН |див., зокрема, УМО 01/21577, МО 01/82925). «
Меланінконцентруючий гормон (скорочено МСН від англ. "теїІапіп-сопсепігайпуд Ппогтопе") являє собою З 0 циклічний нейропептид, який складається з 19 амінокислот. У ссавців цей гормон синтезується переважно в с гіпоталамусі, звідки він через проекції гіпоталамічних нейронів досягає інших ділянок головного мозку. В
Із» організмі людини біологічна активність цього гормону опосередковується двома різними зв'язаними із глікопротеїном рецепторами (СРСК) із сімейства споріднених родапсину (ЗРСК-рецепторів, тобто
МСН-рецепторами 1 й 2 (МСН-1К, МСН-2К).
Результати досліджень функції МСН на моделі тварин дозволяють одержати цілком достовірні дані про ту бо роль, що цей пептид відіграє в регуляції енергетичного балансу, тобто в зміні метаболічної активності в ав | організмі тваринах і споживанні ними корму (1, 2). Так, наприклад, щури після інтравентрикулярного введення
МСН починали споживати більшу кількість корму в порівнянні з контрольними тваринами. Разом із цим - трансгенні щури, організм яких виробляє МСН у більших кількостях у порівнянні з кількістю МСН, який б 20 виробляється в організмі контрольних тварин, після одержання багатого жиром корму набагато швидше набирали у вазі в порівнянні із тваринами з не зміненим в експериментальних цілях рівнем МОН. Крім цього із вдалося встановити, що між фазами підвищеної потреби в кормі й кількістю мрнк МУН у гіпоталамусі щурів існує позитивна кореляція. Однак особливою інформативністю відносно функції МСН мають дані експериментів на "нокаутних" за МСН-гормоном мишей. У результаті втрати цього нейропептиду тварини, споживаючи значно 25 Менше корму в порівнянні з контрольними тваринами, починають худнути, і в них зменшується жирова маса.
ГФ) Аноректична дія МОН у гризунів опосередковується зв'язаним з С 45 МСН-ІК-рецептором (3-6). На відміну від юю приматів, тхорів-альбіносів і собак у гризунів дотепер не вдалося виявити другий рецептор. Після втрати
МеН-1К-рецептора в "нокаутних" за цією ознакою мишей у порівнянні з контрольними тваринами зменшується жирова маса, зростає ступінь перетворення енергії в їх організмі, ії вони не додають у вазі при споживанні 60 багатого жиром корму. Вплив системи МСН/МСН-1К на регуляцію енергетичного балансу підтверджується також результатами експериментів з антагоністом вказаного вище рецептора (ЗМАР-7941) |З). У ході тривалих дослідів тварини, яким вводили цей антагоніст, значно втрачали у вазі.
Разом зі своєю аноректичною дією ЗМАР-7941, що є антагоністом МСН-1К-рецептора, в експериментах на щурах з дослідження їх поведінкових реакцій додатково проявляє також анксіолітичну й антидепресивну дію |З. бо Результати цих експериментів, таким чином, переконливо свідчать про те, що система МСН/МСН-1К бере участь не тільки в регуляції енергетичного балансу, але й в емоційній регуляції.
Література 1. би 0. їі ін, А гоЇїе ог теїапіп-сопсепігайпуд Погтопе іп (Ше сепіга! гедшіайоп ої Теедіпд Бепаміог,
Маїшге, 380(6571), 1996, стор.243-247. 2. ЗПпітада М. і ін., Місе ІасКіпд теїапіп-сопсепігайпуд Погтопе аге Ппурорпадіє апа Іеап, Маїйиге, 396(6712), 1998, стор.670-674.
З. ВогомжеКу В. і ін., Апіідергевззапі, апхіоіуйс апа апогесіс оеПесів ої а теїЇапіп-сопсепігайпа
Погтопе-1 гесеріог апіадопіві, Маї. Меа., 8(8), 2002, стор.825-830. 70 4. Спеп М. і ін., Тагдефей дізгиріоп ої (йе теїапіп-сопсепігайпу погтопе гесеріог-1 гевиц8 іп
Нурегрпадіа апа гевівіапсе Ю аїіесіпдиседй орезіу, Епдосгіпоіоду, 143(7), 2002, стор.2469-2477. 5. Маг 0. і ін., Меїапіп-сопсепігайпуд Погтопе 1 гесеріог-деїісіепі тісе аге Іеап, Пурегасіїме, апа
Нурегрпадіс апа паме а((егед теїабоїїзт, Ргос. Май). Асад. Зсі. О.5.А, 99(5), 2002, стор.3240-3245. б. ТаКекажша 5. і ін. 1-226296: а помеї, огайу асіме апа взеїесіме теїапіп-сопсепігайпуд Погтопе /5 Тесеріог апіадопіві, Ешг. у). Рпагтасо)!., 438(3), 2002, стор.129-135.
У патентній літературі описані певні амінові сполуки, які були запропоновані для застосування як антагоністи МОН. Так, зокрема, Гу заявці УМО 01/21577 (на ім'я ТаКеда)) описані сполуки формули 1 1 -к ю АМ-Х-- АХА їх з у якій Аг! означає циклічну групу, Х означає спейсер, У означає зв'язок або спейсер, Аг означає ароматичне кільце, яке може бути сконденсоване з неароматичним кільцем, В й 22 незалежно один від одного означають Н Ге! або вуглеводневу групу, при цьому К' й В? разом із сусіднім з ними М-атомом можуть утворювати гетероцикл, о який містить азот, а Б? разом з Аг можуть також утворювати спіроциклічне кільце й БК? разом з сусіднім
М-атомом й М можуть утворювати також гетероцикл, який містить азот, як антагоністів МСН, придатних крім іншого для лікування ожиріння.
Крім цього |в заявці УМО 01/82925 (на ім'я Такеда)) також описані сполуки формули с (Се) 1
АП--Ж- АНЯ ій ж | «в) в (ее) у якій Аг!" означає циклічну групу, Х й М означають спейсерні групи, Аг означає необов'язково заміщену конденсовану поліциклічну ароматичну кільцеву систему, КЕ" й К2 незалежно один від одного означають Н або « вуглеводневу групу, при цьому ЕК" й В2 разом із сусіднім з ними М-атомом можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке містить атом азоту, а К2 разом із сусіднім з ним М-атомом й У можуть утворювати гетероцикл, який З с містить азот, як антагоністів МСН, придатних крім іншого для лікування ожиріння. "» В основу даного винаходу була покладена задача запропонувати нові алкінові сполуки, насамперед алкінові " сполуки, які мають активність як антагоністи МСН. Задача даного винаходу полягала також у тому, щоб запропонувати нові алкінові сполуки, які дозволяли б впливати на харчову поведінку ссавців і насамперед забезпечували б зниження ваги тіла ссавців та/або дозволяли б запобігати збільшенню ваги їх тіла. со Задача даного винаходу також полягала у тому, щоб запропонувати нові лікарські засоби, придатні для о профілактики та/або лікування станів та/або захворювань, які викликаються МСН або знаходяться в іншому причинному зв'язку з МОСН. Щодо цього задача даного винаходу полягала насамперед у тому, щоб - запропонувати лікарські засоби для лікування зв'язаних з порушенням обміну речовин розладів, таких як
Ге» 20 ожиріння та/або діабет, а також зумовлених ожирінням і діабетом захворювань та/або розладів. Ще одна задача даного винаходу полягала в тому, щоб запропонувати переважні галузі застосування запропонованих у ньому г» сполук. Так само задача даного винаходу полягала в розробці способу одержання запропонованих у ньому алкінових сполук. Інші, очевидні для фахівця в даній галузі задачі даного винаходу безпосередньо випливають із попереднього й наступного опису даного винаходу й варіантів його здійснення. 59 Першим об'єктом даного винаходу є алкінові сполуки загальної формули о ! юю ві й В; ХЕ А-В ї у якій 65 В", 22 незалежно один від одного означають Н, необов'язково заміщену залишком в" С.-Свалкільну або
С.-Суциклоалкільну групу, де група-СНо-у положенні З або 4 5-, 6- або 7-ч-ленної циклоалкільної групи може бути замінена на -О-, -5- або -МЕЗ-, або необов'язково одно- або багатократно заміщений залишком В"? та/або однозаміщений нітрогрупою фенільний або піридинільний залишок або 2 й в2 утворюють Со-Свалкіленовий місток, у якому одна або дві групи-СН о-незалежно одна від одної можуть бути замінені на -СН-М- або -СН-СН- і/або одна або дві групи -СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -О-, -5-, -30, -(505)-, -С-М-В'8, -С-М-0О-К8, -сО-, -С(-СНо)- або -МК"З- таким чином, що гетероатоми не з'єднані безпосередньо один з одним, при цьому у вказаному вище алкіленовому містку один або декілька Н-атомів можуть бути замінені на В" і вказаний вище алкіленовий місток може бути заміщений однією або двома ідентичними або різними карбо- або 70 гетероциклічними групами Су таким чином, що алкіленовий місток і група Су зв'язані між собою простим або подвійним зв'язком, Через спільний С-атом з утворенням спіроциклічної кільцевої системи, через два спільні суміжні С- і/або М-атоми з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи або через три або більше С- і/або М-атоми з утворенням системи з'єднаних містком кілець,
Х означає простий зв'язок або С .-Свалкіленовий місток, у якому одна група-СН о-може бути замінена на 79 -СНАСН- або -С--С- і/або одна або дві групи -Сно- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -О-, -5-, --50)-, --505)-, -СО- або -МЕ7- таким чином, що по два О-, 5- або М-атоми безпосередньо не з'єднані один з одним або О-атом безпосередньо не з'єднаний з 5-атомом, при цьому місток Х може бути з'єднаний з Б", включаючи з'єднаний з Б" й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи й додатково може бути також з'єднаний з 2, включаючи з'єднаний з Б? й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, два С-атоми або один С- і один М-атом алкіленового містка можуть бути з'єднані між собою додатковим
С.-С.алкіленовим містком й один С-атом може бути заміщений залишком КО та/або один або два С-атоми в кожному випадку можуть с бути заміщені одним або двома ідентичними або різними замісниками, вибраними з С.-Свалкілу, Со-Свалкенілу,
Со-Свалкінілу, С3-Сциклоалкілу, С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкілу, С,-СУциклоалкенілу Й і)
С,-Сциклоалкеніл-С 1-Сзалкілу, причому два алкільних та/або алкенільних замісники можуть бути з'єднані між собою з утворенням карбоциклічної кільцевої системи,
МУ, 7 незалежно один від одного означають простий зв'язок або С.-С,алкіленовий місток, Ге при цьому в групі МУ та/або 7 не суміжна із групою -С--С-група -«СНо- може бути замінена на -О- або -МЕ У, два суміжні С-атоми або один С-атом і суміжний М-атом можуть бути з'єднані між собою додатковим шо
С.і-Слалкіленовим містком й в алкіленовому містку та/або в додатковому алкіленовому містку один С-атом може ж: бути заміщений залишком ВО та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені о одним або двома ідентичними або різними Сі-Свалкільними залишками, причому два алкільні залишки можуть бути з'єднані між собою з утворенням карбоциклічного кільця, с
У має одне із вказаних для Су значень, при цьому БЕ" може бути з'єднаний з У, включаючи групу Х і з'єднаний з БК! й Х М-атом, з утворенням сконденсованої з У гетероциклічної групи та/або Х може бути з'єднаний з У з утворенням сконденсованої з У « карбо- або гетероциклічної групи,
А має одне із вказаних для Су значень, о) с В має одне із вказаних для Су значень або означає С .-Свалкіл, С.-Свалкеніл, С.-Свалкініл, і » С3-СУци клоалкіл-С. "Сзалкіл, | С3-СУци клоалкеніл-с. "Сзалкіл, С3-СУциклоалкіл-С 4 "Сзалкеніл або
С3-Сциклоалкіл-С.-Сз алкініл, де один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном та/або однозаміщені гідрокси- або ціаногрупою та/або циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком Б20,
Ме Су означає одну з наступних карбо- або гетероциклічних груп: насичену 3-7-ч-ленну карбоциклічну групу, ав! ненасичену 4-7--ленну карбоциклічну групу, фенільну групу, насичену 4-7--ленну або ненасичену 5-7-членну гетероциклічну групу з М-, О- або З-атомом як гетероатомом, насичену або ненасичену 5-7-членну - гетероциклічну групу із двома або більше М-атомами або з одним або двома М-атомами й одним О- або
Ге»! 20 -атомом як гетероатомами або ароматичну гетероциклічну 5- або б-ч-ленну групу з одним або декількома ідентичними або різними гетероатомами, вибраними з М, О та/або 5, о при цьому вказані вище 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленні групи можуть бути через два загальні суміжні С-атоми з'єднані з фенільним або піридиновим кільцем з утворенням конденсованої кільцевої системи, у вказаних вище 5-, 6- або 7-ч-ленних групах одна або дві не суміжні групи-СН»о-незалежно одна від одної можуть бути замінені на 55 групу-СО-, -Щ-СН.)-, --50)- або -505)-, вказані вище насичені б6- або 7-ч-ленні групи можуть також бути
ГФ) присутні у вигляді системи з'єднаних іміномістком, (Со 4-С;алкіл)іміномістком, метиленовим містком, кю (С4-С.алкіл)уметиленовим містком або ди(С.і-С.алкіл)уметиленовим містком кілець і вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком КО, а у випадку фенільної групи додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або одна або декілька груп МН можуть бути заміщені залишком В7", 27, 2? незалежно один від одного мають одне із вказаних для В" значень,
ВО означає гідроксигрупу, о-гідрокси-Сі-Сзалкіл, С.і-С.алкоксигрупу, / Ф-(С4-С.алкокси)-С.4-Сзалкіл, карбоксигрупу, С.-С.алкоксикарбоніл, аміногрупу, С.-С.алкіламіногрупу, ди(С.4-С.алкіл)аміногрупу, 65 цикло-Сз-Свалкіленіміногрупу, аміно-С--Сзалкіл, С.-С;алкіламіно-С.--Сзалкіл, ди(С.--С;алкіл)аміно-С -Сзалкіл, цикло-С3-Свалкіленіміно-С.4-Сзалкіл, аміно-Со-Сзалкоксигрупу, С.-С.алкіламіно-Со-Сзалкоксигрупу,
ди(С.4-С.алкіл)аміно-Со-Сзалкоксигрупу, цикло-С3-Свалкіленіміно-Сь-Сзалкоксжрупу, амінокарбоніл,
С.-С.алкіламінокарбоніл, ди(С.і-С;алкіл)амінокарбоніл або цикло-Сз-Свалкіленімінокарбоніл,
В" означає Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Б75-0-, В 5-0-СО-, В"5-с0-0-, В'ЯВ7М-, В'ЗЕ79М-СОо- або Су-, 2"? має одне із вказаних для 220 значень,
ВЗ має одне із вказаних для БК" значень, за винятком карбоксигрупи,
В" означає галоген, С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, В/"2-0-, В/"2-0-сО-, В/5-со-, в"З-со-о-, в'єв'мМ-, 0 в'Яв'яМ-сО-, 0 5.0-с.-Сзалкіл, 5-0-со-С.-Сзалкіл, '5-о-со-МН-, 0 в'З-8о-МН-, 2 75-0-СО-МН-С 1-Сзалкіл, 5-80.-МН-С.-Сзалкіл, "5-со-с.-Сзалкіл, "5-со-0-С.-Сзалкіл, то Вб 79-С.-Сзалкіл, КЗ 79М4-СО-С.-Сзалкіл або Су- С.-Сзалкіл,
ВЗ означає Н, С.-Слалкіл, Са-Суциклоалкіл, Сз-СУциклоалкіл-С.--Сзалкіл, феніл, феніл-С--Сзалкіл, піридиніл або піридиніл-С.-Сзалкіл, 25 означає Н, С.-Свалкіл, Са-Суциклоалкіл, Са-Суциклоалкіл-Сі-Сзалкіл, Су/-Суциклоалкеніл, 75. С,-С циклоалкеніл-С4-Сзалкіл, со-гідрокси-Со-Сзалкіл, в-(С4-С,алкокси)-Со-Сзалкіл, аміно-Со-Свалкіл,
С.-С.алкіламіно-Со-Свалкіл, ди(С--С,.алкіл)аміно-Сь-Свалкіл або цикло-С3-Ссалкіленіміно-Со-Свалкіл,
ВЕ" має одне із вказаних для К 75 значень або означає феніл, феніл-С.--Сзалкіл, піридиніл, діоксолан-2-іл, -снНО, С.-С.алкілкарбоніл, карбоксигрупу, гідроксикарбоніл-С.-Сзалкіл, С.-С.алкоксикарбоніл,
С.-С.алкоксикарбоніл-С 1-Сзалкіл, Сі-С.алкілкарбоніламіно-С 5-Сзалкіл,
М-(С.-С.алкілкарбоніл)-М-(С.4-С.алкіл)аміно-С»-Сзалкіл, Сі-С;алкілсульфоніл,
С.-С.алкілсульфоніламіно-С 5-Сзалкіл або М-(С.-С,алкілсульфоніл)-М-(С 4-Слалкіл)аміно-Со-Сзалкіл, 28, "З незалежно один від одного означають Н або С.-Свалкіл,
ВО означає галоген, гідроксигрупу, ціаногрупу, С.-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Са-Суциклоалкіл,
С.-Суциклоалкіл-С.-Сзалкіл, гідрокси-С.-Сзалкіл, 2-С.-Сзалкіл або має одне із вказаних для К?? значень, сч в" означає С.-С.алкіл, о-гідрокси-Со-Свалкіл, і) го-С.-С,алкокси-С.-Салкіл, Ф-С.-С,алкіламіно-С.-Сьалкіл, Фо-ди(Сі-Слалкіл)аміно-Со-Свалкіл, Ф-цикло-С3-Св алкіленіміно-Со-Свалкіл, феніл, феніл-С.-Сзалкіл, С.-С.алкілкарбоніл, С.-С.алкоксикарбоніл,
С.-С.алкілсульфоніл, фенілкарбоніл або феніл-С.-Сзалкілкарбоніл, с 222 означає піридиніл, феніл, феніл-С--Сзалкоксигрупу, ОНС-, НО-М-НОС-, С.-С,алкокси-МеНо-, с
С.-С алкоксигрупу, С.-С.алкілтіогрупу, карбоксигрупу, С.-С.алкілкарбоніл, С.-С.алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.-С.алкіламінокарбоніл, ди(С1-Слалкіл)амінокарбоніл, цикло-С3-Свалкіламінокарбоніл, -- цикло-Сз-Свалкіленімінокарбоніл, цикло-Сз3-Свалкіленіміно-Со-С.алкіламінокарбоніл, С.-С.алкілсульфоніл, о
С.4-С.алкілсульфініл, С.і-С.алкілсульфоніламіногрупу, аміногрупу, С.-С.алкіламіногрупу,
Зо ди(С.-С.алкіл)аміногрупу, С.-С.алкілкарбоніламіногрупу, цикло-С3-Свалкіленіміногрупу, со феніл-С.-Сзалкіламіногрупу, М-(С--С;алкіл)феніл-С -Сзалкіламіногрупу, ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, фенілкарбоніл, фенілкарбоніламіногрупу, фенілкарбонілметиламіногрупу, гідрокси-Со-Сзалкіламінокарбоніл, (4-морфолініл)карбоніл, (1-піролідиніл)карбоніл, (1-піперидиніл)карбоніл, (гексагідро-1-азепініл)карбоніл, « (4-метил-1-піперазиніл)укарбоніл, метилендіоксигрупу, амінокарбоніламіногрупу або алкіламінокарбоніл аміногрупу, о) с при цьому в кожній з вищевказаних груп і кожному з вищевказаних залишків, насамперед в А, В, МУ, Х, У, 7, з» 2-29 й "9-22, один або декілька С-атомів додатково можуть бути одно- або багатозаміщені фтором та/або один або два С-атоми незалежно один від одного додатково можуть бути однозаміщені хлором або бромом та/або одне або декілька фенільних кілець незалежно один від одного додатково містять один, два або три замісники, вибраних із групи, яка включає РЕ, СІ, ВГ, І, С --Слалкіл, С.і-С.алкоксигрупу, дифторметил, бо трифторметил, гідроксигрупу, аміногрупу, С.--Сзалкіламіногрупу, ди(С.--Сзалкіл)аміногрупу, ацетиламіногрупу, о амінокарбоніл, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, аміно-С--Сзалкіл, С.-Сзалкіламіно-С.--Сзалкіл.: і ди(С1-Сзалкіл)аміно-С 1-Сзалкіл, і/або можуть бути однозаміщені нітрогрупою й Н-атом присутньої карбоксигрупи - або зв'язаний з М-атомом Н-атом у кожному випадку може бути замінений на залишок, який відщеплюється іп б 50 мімо, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі. і» Об'єктом винаходу є також відповідні, запропоновані в ньому сполуки у вигляді окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, у вигляді таутомерів, а також у вигляді вільних сполук або відповідних кислотно-адитивних солей з фармакологічно прийнятними кислотами. Так само до обсягу даного винаходу відповідно до цього його об'єкта включені й запропоновані у винаході сполуки, включаючи їх солі, у (ФІ яких один або декілька атомів водню заміщені на дейтерій.
Об'єктом даного винаходу є далі фізіологічно сумісні солі описаних вище й нижче запропонованих у винаході о алкінових сполук.
Об'єктом даного винаходу є також композиції, які містять принаймні одну запропоновану у винаході алкінову бо сполуку та/або одну запропоновану у винаході сіль і необов'язково одну або декілька фізіологічно сумісних допоміжних речовин.
Наступним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби, які містять принаймні одну запропоновану у винаході алкінову сполуку та/або одну запропоновану у винаході сіль і необов'язково один або декілька інертних носіїв та/або розріджувачів. бо Так само об'єктом даного винаходу є застосування принаймні однієї запропонованої в ньому алкінової сполуки та/або однієї запропонованої в ньому солі для впливу на харчову поведінку ссавця.
Об'єктом даного винаходу є, крім того, застосування принаймні однієї запропонованої в ньому алкінової сполуки та/або однієї запропонованої в ньому солі для зниження ваги тіла та/або для запобігання збільшенню ваги тіла ссавця.
Об'єктом даного винаходу є також застосування принаймні однієї запропонованої в ньому алкінової сполуки та/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу з антагоністичної по відношенню до
МеСН-рецептора активністю, насамперед з антагоністичною по відношенню до МСН-1-рецептора активністю.
Крім цього ще одним об'єктом даного винаходу є застосування принаймні однієї запропонованої в ньому /о алкінової сполуки та/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу, придатного для профілактики та/або лікування станів та/або захворювань, які викликаються МСН або знаходяться в іншому причинному зв'язку з МСН.
Наступним об'єктом даного винаходу є застосування принаймні однієї запропонованої в ньому алкінової сполуки та/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу, придатного для 7/5 профілактики та/або лікування зв'язаних з порушенням обміну речовин розладів та/або розладів прийому їжі, насамперед ожиріння, булімії, нервової булімії, кахексії, анорексії, нервової анорексії й гіперфагії.
Об'єктом даного винаходу є далі застосування принаймні однієї запропонованої в ньому алкінової сполуки та/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу, придатного для профілактики та/або лікування зумовлених ожирінням захворювань та/або порушень, насамперед діабету, головним чином діабету тину ІЇ, діабетичних ускладнень, включаючи діабетичну ретинопатію, діабетичну невропатію, діабетичну нефропатію, інсулінорезистентність, патологічну толерантність до глюкози, крововиливу в мозок, серцевої недостатності, серцево-судинних захворювань, насамперед артеріосклерозу й артеріальної гіпертонії, артриту й гоніту.
Наступним об'єктом даного винаходу є застосування принаймні однієї запропонованої в ньому алкінової сч ов сполуки та/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу, придатного для профілактики та/або лікування гіперліпідемії, панікуліту, відкладення жиру, злоякісного мастоцитозу, і) системного мастоцитозу, емоційних розладів, афективних розладів, депресій, станів страху, порушень сну, порушень репродуктивної функції, сексуальних розладів, порушень пам'яті, епілепсії, різних форм деменції й гормональних розладів. с зо Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування принаймні однієї запропонованої в ньому алкінової сполуки та/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу, придатного для ісе) профілактики та/або лікування порушень сечовипускання, наприклад, нетримання сечі, гіперактивності сечового «- міхура, імперативних позивів на сечовипускання, ніктурії й енурезу.
Об'єктом даного винаходу є, крім того, спосіб одержання запропонованого у винаході лікарського засобу, о який відрізняється тим, що принаймні одну запропоновану у винаході алкінову сполуку та/або принаймні одну со запропоновану у винаході сіль не хімічним шляхом об'єднують із одним або декількома інертними носіями та/або розріджувачами.
Іншим об'єктом даного винаходу є лікарський засіб, який містить першу діючу речовину, вибрану із запропонованих у винаході алкінових сполук та/або відповідних солей, а також другу діючу речовину, вибрану із « "Групи, яка включає діючі речовини для лікування діабету, діючі речовини для лікування діабетичних ускладнень, з с діючі речовини для лікування ожиріння, переважно відмінні від МСН-антагоністів, діючі речовини для лікування . артеріальної гіпертонії, діючі речовини для лікування гіперліпідемії включаючи артеріосклероз, діючі и?» речовини для лікування артриту, діючі речовини для лікування станів страху й діючі речовини для лікування депресій, і необов'язково один або декілька інертних носіїв та/або розріджувачів.
Наступним об'єктом даного винаходу є спосіб одержання алкінових сполук формули А.5 (ее) в'в2Мм-Х-хи-с -с-М-А-В (А.5) («в) - де у формулах А.1, А.2, А.3, А.4 й А.5 27, 2, Х, М, М, А й В мають одне із вказаних для них вище й нижче значень, а У означає арил або гетероарил, який полягає в тому, що галогенвмісну сполуку формули А.1 (22)
Кз НО-Х-у-На! (А) де На! являє собою хлор, бром або йод, переважно бром або йод, піддають у присутності прийнятного паладієвого каталізатора, прийнятної основи й йодиду міді(І) взаємодії в прийнятному розчиннику з алкіновою 99 сполукою формули А.2 о НАС-С-М/-А-В (А 2) іме) і отриману сполуку формули А.З 60
НО-Х-У-С-С-М-А-В (А.3) піддають взаємодії із хлорангідридом метансульфонової кислоти (М8СіІ) з одержанням метансульфонатного похідного формули А.4 б5
Мв-Х-У-С-С-М/-А-В (А 4)
яке потім піддають взаємодії з аміном формули Н-МК "В2 з одержанням кінцевого продукту формули А.5.
Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб одержання алкінових сполук формули 8.5 в'в2Мм-Х-хи-2-с--с-А-В (8.5) де у формулах В.1, В.2, В.3, В.4 й 8.5 В, 2, Х, М, 7, А й В мають одне із вказаних для них вище й нижче значень, а А означає арил або гетероарил, який полягає в тому, що галогенвмісну сполуку формули В.1 то на!-А-В (В) де НаЇ означає хлор, бром або йод, переважно бром або йод, піддають у присутності прийнятного паладієвого каталізатора, прийнятної основи й йодиду міді(І) взаємодії в прийнятному розчиннику з алкіновою сполукою формули 8.2 нНО-Х-у-7-С -6-Н (8.2) і отриману сполуку формули В.3
НО-Х-у-7-С -6-А-В (В.3) піддають взаємодії із хлорангідридом метансульфонової кислоти (М8СіІ) з одержанням метансульфонатного похідного формули В.4 с
Мв-Х-у-7-6-0-А-В (В.А) о яке потім піддають взаємодії з аміном формули Н-МЕ 22 з одержанням кінцевого продукту формули В.5.
Об'єктом даного винаходу є далі спосіб одержання алкінових сполук формули С.3 с зо в'в2м-х-у-с -с-Му-А-В (С.3) (Се) де у формулах С.І, С.2 й С.3 27, 2, Х, М, М, А й В мають одне із вказаних для них вище й нижче значень, а -
У означає арил або гетероарил, який полягає в тому, що галогенвмісну сполуку формули С1 «в) 182М-Х-у- с к'веМ-х-у-на! (С) со де НаЇ означає хлор, бром або йод, переважно бром або йод, піддають у присутності прийнятного паладієвого каталізатора, прийнятної основи й йодиду міді(І) взаємодії в прийнятному розчиннику з алкіновою сполукою формули С.2 « 70 нА-С-С-М/-А-В (С.2) 8 "» з одержанням кінцевого продукту формули С.3. " Наступним об'єктом даного винаходу є спосіб одержання алкінових сполук формули 0.3 в'в2м-х-у-2-с-6-А-В (0.3) (ее) о де у формулах Ю.1,00.2й 0.3 2", 2, Х, М, 7, А й В мають одне із вказаних для них вище й нижче значень, а А означає арил або гетероарил, що полягає в тому, що галогенвмісну сполуку формули 0.2 - бу 50 на!-А-Вв (0.2) до) де НаЇ означає хлор, бром або йод, переважно бром або йод, піддають у присутності прийнятного паладієвого каталізатора, прийнятної основи й йодиду міді(І) взаємодії в прийнятному розчиннику з алкіновою сполукою формули 0.1 о в'в2м-х-у-2-с -6-нН (01) ко з одержанням кінцевого продукту формули 0.3.
Якщо не вказане інше, всі згадані в даному описі групи, залишки й замісники, насамперед А, В, МУ, Х, М, 7, 6о В!-В5 й В'О-К22, мають одне із вказаних для них вище й нижче значень.
В одному з варіантів здійснення даного винаходу групи В", В2, Х, Му, 7, В, ВО, ВЗ, в, в, в, во, в мають наступні значення: 2", В? незалежно один від одного означають Н, необов'язково заміщену залишком КК"! С.-Свалкільну або С3-СУциклоалкільну групу або необов'язково одно- або багатократно ря заміщений залишком К' та/або однозаміщений нітрогрупою фенільний залишок або Б' й В? утворюють
С.-С.алкіленовий місток, у якому одна або дві групи -СН 5- незалежно одна від одної можуть бути замінені на 2778 2
-СнН-М- або -СН-СН- і/або одна або дві групи -СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -О-, -5-, -со-, -(-СН.)- або -МА"З- таким чином, що гетероатоми не з'єднані безпосередньо один з одним, при цьому у вказаному вище алкіленовому містку один або декілька Н-атомів можуть бути замінені на К"" і вказаний вище алкіленовий місток може бути заміщений однією або двома ідентичними або різними карбо- або гетероциклічними групами Су таким чином, що алкіленовий місток і група Су зв'язані між собою простим або подвійним зв'язком, Через спільний С-атом з утворенням спіроциклічної кільцевої системи, через два спільні суміжні С- і/або М-атоми з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи або через три або більше С- і/або М-атоми з утворенням системи з'єднаних містком кілець, 70 Х означає простий зв'язок або С .-Свсалкіленовий місток, у якому одна група -СН »-може бути замінена на -СнНА-сСнН- або -С--С- і/або одна або дві групи -СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -О-, -5-, --50)-, --505)-, -СО- або -МВ7- таким чином, що по два О-, 5- або М-атоми безпосередньо не з'єднані один з одним або О-атом безпосередньо не з'єднаний з 5-атомом, при цьому місток Х може бути з'єднаний з БК", включаючи з'єднаний з КК" й Х М-атом, з утворенням 19 гетероциклічної групи, два С-атоми або один С- і один М-атом алкіленового містка можуть бути з'єднані між собою додатковим
С.-С.алкіленовим містком й один С-атом може бути заміщений залишком 279 та/або один або два С-атоми в кожному випадку можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними С.і-Свалкільними залишками,
МУ, 7 незалежно один від одного означають простий зв'язок або С.-С,алкіленовий місток, 7 при цьому в групі МУ та/або 7 не суміжна із групою -С--С- група -СНо- може бути замінена на -О- або -МЕ., два суміжні С-атоми або один С-атом і суміжний М-атом можуть бути з'єднані між собою додатковим
С.-С.алкіленовим містком й в алкіленовому містку та/їабо в додатковому алкіленовому містку один С-атом може бути заміщений сч ов ЗалИШКОМ 279 та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними С.--Свалкільними залишками, (8)
В має одне із вказаних для Су значень або означає С 4-Свалкіл, С.--Свалкеніл, С.-Свалкініл,
С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл, С3-СУциклоалкеніл-С.-Сзалкіл, С3-СУциклоалкіл-С.4-Сзалкеніл або
С3-Сциклоалкіл-С.-Сзалкініл, де один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором, а с
Зо циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком 29,
ВО означає гідроксигрупу, о-гідрокси-Сі-Сзалкіл, С.--Слалкоксигрупу, /- ю-(С4-Слалкокси)-С--Сзалкіл, ї-о аміногрупу, С.і-С;лалкіламіногрупу, ди(С.--С.алкіл)аміногрупу, цикло-С3-Свалкіленіміногрупу, аміно-С.--Сзалкіл, же
С.4-С.алкіламіно-С 1-Сзалкіл, ди(С.4-С.алкіл)аміно-С.-Сзалкіл, цикло-С3-Свалкіленіміно-С.4-Сзалкіл, о аміно-Со-Сзалкоксигрупу, С4-Слалкіламіно-Со-Сзалкоксигрупу, ди(С--Слалкіл)аміно-Со-Сзалкоксигрупу або цикло-С3-Свалкіленіміно-Со-Сзалкоксигрупу, с
ВЕ "З має одне із вказаних для В"! значень,
В" означає галоген, С.-Свалкіл, БК/5-0-, К'5-0-СО-, В'5-сО-, '5-со-0-, в'єВ'"М-, в'ЗЕ79М-Со.-, 75-0-С4-Сзалкіл, В5-0-СО-С.-Сзалкіл, К"5-СО-С.-Сзалкіл, К5-СО-0-С.-Сзалкіл, В'ЗВ7М-С.-Сзалкіл, «С з в'ЗЕ79щ4-СО-С 1-Сзалкіл або Су-С.-Сзалкіл, 7 с В "5 означає Н, С.-Слалкіл, Сяа-Суциклоалкіл, Ся-Суциклоалкіл-С-Сзалкіл, феніл або феніл-С.-Сзалкіл, й В!" має одне із вказаних для В 9 значень або означає феніл, феніл-С4-Сзалкіл, С.-С;алкілкарбоніл, "» гідроксикарбоніл-С 1-Сзалкіл, С4-С.алкілкарбоніламіно-С 5-Сзалкіл,
М-(С4-С.алкілкарбоніл)-М-(С.4-С.алкіл)аміно-Со-Сзалкіл, Сі-С;алкілсульфоніл,
С41-Слалкілсульфоніламіно-С 2-Сзалкіл або М-(С4-С.алкілсульфоніл)-М-(С 1-Слалкіл)аміно-С»-Сзалкіл, (ее) ВО означає галоген, гідроксигрупу, ціаногрупу, С.-Свалкіл, Сз-Суциклоалкіл, Са-Сциклоалкіл-С 1-Сзалкіл, о гідрокси-С4-Сзалкіл, В?2-С4-Сзалкіл або має одне із вказаних для В? значень,
В? означає феніл, феніл-С--Сзалкоксигрупу, С.4-Слалкоксигрупу, С.-Слалкілтіогрупу, карбоксигрупу, - С.-С алкілкарбоніл, С.-С.алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.-С.алкіламінокарбоніл, б 20 ди(Сі-С.алкіл)амінокарбоніл, цикло-Сз-Свалкіленімінокарбоніл, С.-С;,алкілсульфоніл, С.-С,алкілсульфініл,
С.4-С.алкілсульфоніламіногрупу, аміногрупу, С.-С.алкіламіногрупу, ди(С.4-С.алкіл)аміногрупу, і» цикло-Сз-Свалкіленіміногрупу, феніл-С.-Сзалкіламіногрупу, М-(С4-Слалкіл)уфеніл-С 1-Сзалкіламіногрупу, ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, фенілкарбоніл, фенілкарбоніламіногрупу, фенілкарбонілметиламіногрупу, гідроксіалкіламінокарбоніл, (4-морфолініл)карбоніл, (1-піролідиніл)карбоніл, 29 (і-піперидиніл)карбоніл, (гексагідро-1-азепініл)карбоніл, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл, (ФІ метилендіоксигрупу, амінокарбоніламіногрупу або алкіламінокарбоніламіногрупу, а юю 87, 8", в, в ВВ, Во й Су мають вказані вище значення.
Якщо В й В2 не з'єднані між собою алкіленовим містком, то В! й 22 незалежно один від одного переважно бор означають необов'язково заміщену залишком КЕ"! С.-Свалкільну або Сз-Сциклоалкільну групу, при цьому група -Сно- у положенні З або 4 5-, 6- або 7--ленної циклоалкільної групи може бути замінена на -О-, -5-, -МН-, -М(С4-Слалкіл)- або -Щ(СО-О-С.4-Сулалкіл)-, або необов'язково одно- або багатократно заміщений залишком В 72 та/або однозаміщений нітрогрупою фенільний або піридинільний залишок, причому один із залишків Б" й 2 може також означати Н. 65 У переважно варіанті залишки В, 22 незалежно один від одного означають Н, С.-Свалкіл, Са-СУциклоалкіл,
С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл, с-гідрокси-Со-Сзалкіл, в-(С4-С,алкокси)-Со-Сзалкіл,
С.-С.алкоксикарбоніл-С і-С,алкіл, карбокси-С.-С.алкіл, аміно-Со-Салкіл, С.і-С.алкіламіно-Со-Суалкіл, ди(С.4-С.алкіл)аміно-Со-С;алкіл, цикло-С3-Свалкіленіміно-Со-С;алкіл, піролідин-З-іл, М-(С.4-С.алкіл)піролідиніл, піролідиніл-С4-Сзалкіл, М-(С4-Суалкіл)піролідиніл-С-Сзалкіл, піперидиніл, М-(С.4-С.алкіл)піперидиніл, піперидиніл-Сі-Сзалкіл, /М-(С4-Сулалкіл)піперидиніл-С.-Сзалкіл, феніл, феніл-С--Сзалкіл, піридил або піридил-С--Сзалкіл, при цьому в вказані вище групах і залишках один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, а фенільний або піридильний залишок може бути одно- або багатократно заміщений залишком 2 та/або однозаміщений нітрогрупою. Переважні замісники вищевказаних фенільних або 70 піридильних залишків вибрані із групи, яка включає Е, СІ, Вг, І, ціаногрупу, С 4-Сдалкіл, Сі-Слалкоксигрупу, дифторметил, трифторметил, гідроксигрупу, аміногрупу, С.-Сзалкіламіногрупу, ди(С.--Сзалкіл)аміногрупу, ацетиламіногрупу, амінокарбоніл, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, аміно-Сі-Сзалкіл,
С.-Сзалкіламіно-С 1-Сззалкіл і ди(С.4-Сзалкіл)аміно-С.4-Сзалкіл, при цьому фенільний залишок може бути також однозаміщений нітрогрупою.
У найбільш переважному варіанті принаймні один із залишків В' й В, а в особливо переважному варіанті обидва ці залишки, мають відмінне від Н значення.
Якщо КК" й К? утворюють алкіленовий місток, то мова при цьому переважно йде про Са-С7алкіленовий місток, у якому не суміжна з М-атомом групи К'В2М-група -СНо- може бути замінена на -«СН-М- або -СН-СН- і/або група -СНо-, переважно не суміжна з М-атомом групи К'В2М-, може бути замінена на -О-, -5-, -С(-М-К18)-, -СО., -Ф(-СН.)- або -МЕ"З-таким чином, що гетероатоми не з'єднані безпосередньо один з одним, при цьому у 2 ' ' вказаному вище алкіленовому містку один або декілька Н-атомів можуть бути замінені на Б"? і вказаний вище алкіленовий місток може бути заміщений карбо- або гетероциклічною групою Су таким чином, що алкіленовий місток і група Су зв'язані між собою простим зв'язком, Через спільний С-атом с утворенням спіроциклічної сч кільцевої системи, через два спільні суміжні С- і/або М-атоми з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи або через три або більше С- і/або М-атоми з утворенням системи з'єднаних містком кілець. (о)
В іншому переважному варіанті Б' й 2? утворюють алкіленовий місток таким чином, що В'Б2М- утворює групу, вибрану з азетидину, піролідину, опіперидину, азепану, 2, 5-дигідро-ІН-піролу, 1, 2, 3, б-тетрагідропіридину, 2, З, 4, 7-тетрагідро-1Н-азепіну, 2, З, 6, 7-тетрагідро-1Н-азепіну, піперазину, де с зо Вільна імінова функція може бути заміщена залишком КК "З, піперидин-4-ону, піперидин-4-оноксиму, піперидин-4-он-О-С.-С,алкілоксиму, морфоліну й тіоморфоліну, при цьому відповідно до загального визначення і-й залишків В й В? один або декілька Н-атомів можуть бути замінені на "7 та/або вказані вище групи можуть бути «-- заміщені вказаними відповідно до загального визначення залишків В й В? способом однією або двома о ідентичними або різними карбо- або гетероциклічними групами Су. У цьому випадку до найбільш переважних значень групи Су належать С3-Сциклоалкіл, аза-С,.-Сциклоалкіл, насамперед цикло-С3-Свалкіленіміногрупа, г) а також 1-С4-С,алкілаза-С,-С.-циклоалкіл.
Утворений К' й В? Со-Свалкіленовий місток, у якому групи -СН 5- можуть бути замінені вказаним вище способом, може бути, як вказано вище, заміщений однією або двома ідентичними або різними карбо- або « гетероциклічними групами Су.
У випадку, коли алкіленовий місток зв'язаний із групою Су простим зв'язком, значення групи Су переважно З с вибрані із групи, яка включає Сз-Сциклоалкіл, цикло-Сз-Свалкіленіміногрупу, 1Н-імідазол, тієніл і феніл. "» У випадку, коли алкіленовий місток зв'язаний із групою Су через загальний С-атом з утворенням " спіроциклічної кільцевої системи, значення групи Су переважно вибрані із групи, яка включає С 3-Сциклоалкіл, аза-С,-Свциклоалкіл, окса-С.-Сациклоалкіл й 2, З-дигідро-1Н-хіназолін-4-он.
У випадку, коли алкіленовий місток зв'язаний із групою Су через два загальних суміжних С- і/або М-атоми з со утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи, значення групи Су переважно вибрані із групи, яка о включає С,-СУциклоалкіл, феніл і тієніл.
У випадку, коли алкіленовий місток зв'язаний із групою Су через три або більше С- і/або М-атоми з - утворенням системи з'єднаних містком кілець, група Су переважно являє собою С о ,-Савциклоалкіл або бу 270 аза-С.-Свциклоалкіл.
В особливо переважному варіанті фрагмент являє собою групу однієї з наступних
Ко) їй ще
К-
Їй о субформул: 60 б5 сані і (на ; (нн С кн ши щі па | й. " жи о й в: й ве ші х Щі з і й - се я т» Р - Яке - й ї с і а , т Б й й ї 70 ( аю я ще є ь Ж. л ак ! Вже Н
Б : й : Ж Б я й 7 а с | | я і в з шко 0 Жов з Кк КО - й рай ще ШК М. ше ві й шк Де Шк 5 Як ЩЕ м мін «й г. Ж чи в. Кота Х
Хннни! т нн сен ; Ж, - йо ;
ТО. Я Ж дк г В І ен й Жодя й й як ШЕ ще сах Й т к Ж ши п Ж З -ЖА-Я " на Я Же ї їх м В - й я , ЕЕ І
І й Зі з й в. й ї | й А ще з їй сно х ; ше
Ей те пе й- ле - - ! ж а й х ї. -
Б в й з же, а зай» - - Б. вина вки ке, ай й Же шк шейш И я Й бо. х й | (ее)
Її й й / і і: я кр Кк зай са їз - . В ший і ель І нн ИН: т в З - іршшйння сти с УНН п Ге сі з ви |! й п т я и ще сін - я МЕ: В. Ко с. У ї т лий я о 35 Ж Ж ро й й т в. а с Га
Кей сення , я щ їз АЖ. т | АЖ. що; й (Ф. ко бо б5
. в о У й Ж я в й з -й шо я ро Й не для ев ре ЗНИЩ їЖ їж зі 70 і Й ї як аву ш. сода сфінкс же З Є Г -Ж-ї й | Й Й я ко си Б ший Й і КА Ж
ЩЕ" й Щі й Б ше я ій Ж Ще й й
З. сч з " з ЩЕ о й і Іс щі щ р у я м а В. п: г й л з ще МОМ. я щ я й 2 ї й як (се)
ТЯ бо ую. ще з щЕ- ет ре ве я ле кіст СЕ дея вн 8. | Кк ет, -к о с-г Т. Я БАШТ З ЛЕН с М : 53 є Ж Її ій сь 7 4 В; я -К
Бон и иа око й, м т жй - хо
Е Ж - де: х дн , ; ; де «
Я ох ' інн Б Б Я с й ; і з х. в г ; и - порнініниня КЕ ий я Її. Б: й , : а Ж
БУ . су Лй і йо он зд БУ у і: ій -- Го да т: ч ЩЕ й край: ре Ки СЯ; ШУ Ж Б С М Ж г о ; з ие її я че сш Ж Ж ї ж. де
Є / ТК ХЕ й КЗ и сх й со інт ге ПЛИТ їх ще р о нка
ШЕ з я Ані р ре
Око, | «фі шу й й с я
Кз з нія ся сел. «У га шо й св ж с І я : з й й : є
М Щ Ж Си НЕ т - кни д Я свт
ТИ 1.
Ге ча з сАіня ий ке 60 - де один або декілька Н-атомів утвореного групою Б'Б2М-гетероциклу можуть бути замінені на В" і з'єднане з утвореним групою К'В2М-гетероциклом кільце може бути одно- або багатократно заміщене за одним або декількома С-атомами залишком В2О, а у випадку фенільного кільця додатково може бути також б5 однозаміщене нітрогрупою,
ХУ Х" незалежно один від одного означають простий зв'язок або С 1-Сзалкілен, а у випадку, коли група У через С-атом з'єднана з Х, відповідно з Х", означають також -С.і-Сзалкілен-О-, -С4-Сзалкілен-МН- або -С41-Сзалкілен-М(С.-Сзалкіл)- і
Х" додатково означає також -0О-С.-Сззалкілен, -МН-С-і-Сзалкілен або -М(С--Сзалкіл)-Сі-Сзалкілен, а у Випадку, коли група У через С-атом з'єднана з Х", означає також -МІН-, -Щ(С.4-Сзалкіл)- або -О-, при цьому в кожному із вказаних вище для Х", Х" значень один С-атом може бути заміщений залишком В 77, переважно гідроксигрупою, о-гідрокси-С.-Сзалкілом, о(Сі-С.алкокси)-С4-Сзалкілом та/або С.-С,алкоксигрупою, і/або один або два С-атоми в кожному випадку можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними замісниками, вибраними З С.-Свалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, С3-Сциклоалкілу, 70 Са-Сциклоалкіл-С.-Сзалкілу, С/-Сциклоалкенілу й С,-Сциклоалкеніл-С.-Сзалкілу, причому два алкільних та/або алкенільних замісники можуть бути з'єднані між собою з утворенням карбоциклічної кільцевої системи, і у кожному з Х", Х" незалежно один від одного один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, і 22, ВО, в, в, 78, 2, р й Х мають вказані для них вище й нижче значення.
У наведених вище переважних й особливо переважних значеннях групи К ВМ замісник БК"? переважно являє собою Со 4-Слалкіл, Со-Слалкеніл, Со-Слалкініл, Сз-СУциклоалкіл, Сз-СУциклоалкіл-С4-Сзалкіл, гідроксигрупу, о-гідрокси-С.-Сзалкіл, С.-С;,алкоксигрупу, Ф-(С4-С;,алкокси)-Сі-Сзалкіл, С.-С;алкілкарбоніл, карбоксигрупу, С.-Слалкоксикарбоніл, гідроксикарбоніл-С.--Сзалкіл, С.-Салкоксикарбоніл-С 1-Сзалкіл, сС.-С.алкоксикарбоніламіногрупу, /С4-Слалкоксикарбоніламіно-С-Сзалкіл, аміногрупу, С.-Сдлалкіламіногрупу,
С3-СУциклоалкіламіногрупу, М(Сз-Сциклоалкіл)-М-(С.-Салкіл)аміногрупу, ди(С.4-С.алкіл)аміногрупу, аміно-С.4-Сзалкіл, С.і-С.алкіламіно-С.4-Сзалкіл, С3-СУциклоалкіламіно-С 1-Сзалкіл,
М-(С3-Сциклоалкіл)-М-(С.4-С.алкіл)аміно-С 4 Сзалкіл, ди(С--С.алкіл)аміно-С -Сзалкіл, цикло-Сз-Свалкіленіміно-Сі-Сзалкіл, амінокарбоніл, С.-С,алісіламінокарбоніл, Сз-Сциклоалкіламінокарбоніл, с 29 МА(Са-Сциклоалісіл)-М-(С41-Салкіл)амінокарбоніл, ди(Сі-С;алкіл)амінокарбоніл, піридинілоксигрупу, Ге) піридиніламіногрупу або піридиніл-С.-Сзалкіламіногрупу.
У найбільш переважному варіанті замісник д'я являє собою ІФ; 1-С.алкіл, гідроксигрупу, о-гідрокси-С.-Сзалкіл, Сі4-Слалкоксигрупу або о-(С4-Слалкокси)-С-Сзалкіл. сч
У переважному варіанті Х означає простий зв'язок або С .-С,алкіленовий місток, у якому одна група -СН 5- може бути замінена на -«СН-СН- або -С--С- і/або одна група -СНо- може бути замінена на -О-, -5-, -СО- або со -МВ7- таким чином, що по два О-, 5- або М-атоми безпосередньо не з'єднані один з одним або О-атом «-- безпосередньо не з'єднаний з 5-атомом, при цьому місток Х може бути з'єднаний з В, включаючи з'єднаний з в о й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, а також додатково може бути з'єднаний і з В, включаючи з'єднаний з Б? й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, два С-атоми або один С- і один М-атом со алкіленового містка можуть бути з'єднані між собою додатковим С.і-С.алкіленовим містком й один С-атом може бути заміщений залишком К "З та/або один або два С-атоми в кожному випадку можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними замісниками, вибраними з С.-Свалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, «
С3-Сциклоалкілу, Са-СУциклоалкіл-С.-Сзалкілу, С.-Сциклоалкенілу й С,-Сциклоалкеніл-С -Сзалкілу, причому З 740 два алкільних та/або алкенільних замісники можуть бути з'єднані між собою з утворенням карбоциклічної с кільцевої системи, насамперед циклопропільної, циклобутильної або циклопентильної групи.
Із» У тому випадку, якщо в групі Х одна група -СН 5- алкіленового містка замінена відповідним до винаходу способом, то ця група -СНо- у переважному варіанті не з'єднана безпосередньо з гетероатомом або з подвійним або потрійним зв'язком.
У переважному варіанті алкіленовий місток Х, Х або Х" не містить або містить максимум одну іміногрупу. бо Положення цієї іміногрупи в алкіленовому містку Х, Х або Х" переважно вибирається таким чином, що вона (ав) разом з аміногрупою МЕ"В2 або іншою суміжною аміногрупою не утворює амінальну функцію або два М-атоми не -з розташовуються в суміжних положеннях.
У переважному варіанті Х означає простий зв'язок або С.-С,алкілен, а у випадку, коли група У через С-атом (22) 50 з'єднана з ХХ, означає також -СН.СНАСН-, -СНО-С-бС-, С.-С.,алкіленоксигрупу, Со-С.алкілен-МЕ 7-,
Із С, -С алкілен-МК"-Со-Салкілен-О-, 1, 2- або 1, З-піролідинілен або 1, 2-, 1, 3- або 1, 4-піперидинілен, де піролідиніленова й піперидиніленова групи зв'язані з М через іміногрупу, при цьому місток Х може бути з'єднаний з ВЕ", включаючи з'єднаний з Б" й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, а також додатково може бути з'єднаний і з В, включаючи з'єднаний з БК? й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, один
Ф! С-атом в Х може бути заміщений залишком КО та/або один або два С-атоми в кожному випадку можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними замісниками, вибраними з С.--Свалкілу, Со-Свалкенілу, де Со-Свалкінілу, С3-Сциклоалкілу, С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкілу, С,-СУциклоалкенілу Й
С,-Сциклоалкеніл-С 1-Сзалкілу, причому два алкільних та/або алкенільних замісники можуть бути з'єднані між 60 собою з утворенням карбоциклічної кільцевої системи, і у вказаних вище групах і залишках один або декілька
С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, а ВК", В" й В"О мають вказані для них вище й нижче значення.
Найбільш переважно Х означає -СНо-, -СНо-СНо- або -СН.-СНО-СНо-, а у випадку, коли група У через
С-атом з'єднана з Х, означає також -СНь.-С-С-, -СНо-СНо-О-, -сСно-СнНо-Мв- або 1, З-піролідинілен, де 65 піролідиніленова група зв'язана з У через іміногрупу, при цьому місток Х може бути з'єднаний з В", включаючи з'єднаний з Б! й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, а також додатково може бути з'єднаний і з в, включаючи з'єднаний з БК? й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, один С-атом в Х може бути заміщений залишком КО, переважно гідроксигрупою, о-гідрокси-С4-Сзалкілом, Ф-(С4-Слалкокси)-С1-Сзалкілом о та/або С.-С.алкоксигрупою, і/або один або два С-атоми в кожному випадку можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними замісниками, вибраними з С.-Свалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу,
С3-Сциклоалкілу, Са-СУциклоалкіл-С.-Сзалкілу, С.-Сциклоалкенілу й С,-Сциклоалкеніл-С -Сзалкілу, причому два алкільних і/або алкенільних замісники можуть бути з'єднані між собою з утворенням карбоциклічної кільцевої системи, і в кожній із вказаних вище груп і залишків один або декілька С-атомів можуть бути одно- 70 або багатозаміщені фтором та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом.
Якщо в групі Х, Х або Х" один або декілька С-атомів заміщені гідрокси- і/або С.-С.алкоксигрупою, то заміщений С-атом переважно не знаходиться в положенні, безпосередньо суміжному з іншим гетероатомом.
У тому випадку, коли в Х, Х або Х" заміщений один С-атом, то переважні замісники вибрані із групи, яка 75 включає С.-Суалкіл, Со-С.алкеніл, Со-С.алкініл, С43-Сциклоалкіл, С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл, гідроксигрупу, оФ-гідрокси-С.-Сзалкіл, о-(С4-Слалкокси)-С.--Сзалкіл й С.-С;,алкоксигрупу. Крім цього в Х, Х' або
Х" один С-атом може бути двозаміщений та/або один або два С-атоми може(-уть) бути одно- або двозаміщений(-ї), при цьому переважні замісники вибрані із групи, яка включає С .і-С;алкіл, Со-С;алкеніл,
Со-Суалкініл, Сз-Сциклоалкіл й Са-Сциклоалкіл-Сі-Сзалкіл, а два С.-С;.алкільних та/або Со-С;,алкенільних замісника можуть бути також з'єднані між собою з утворенням насиченого або однократно ненасиченого карбоциклічного кільця.
Найбільш переважні замісники одного або двох С-атомів в Х, Х або Х" вибрані з метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, циклопропілу й циклопропілметилу, при цьому два алкільні замісники біля одного С-атома можуть бути також з'єднані між собою з утворенням карбоциклічного кільця. с 29 У тому випадку, якщо Х означає алкіленовий місток, то суміжна із групою Б Б2М-група -СНо- переважно не (3 замінена на -О-, -5-, -(50)-, -505)-, -СО- або -МА-,
В особливо переважному варіанті Х означає -СН»-, -СНо-СНо- або -СНО-СНо-СНо-, а у випадку, коли група
У через С-атом з'єднана з Х, означає також -СНо-СНо-О-, -СН(СНая)-СНо-О-, -СН.-СН(СН»)-О-, -СН.-СНо-МН-, сч зо -СН(СНУ)-СНо-МН- або -СНо-СНо-М(СНі)-. У випадку, коли ЕК" та/або К? містять амінофункцію, яка може бути також заміщена, то іншим особливо переважним значенням Х є також простий зв'язок. ісе)
Відповідно до першого переважного варіанта здійснення винаходу 7 означає простий зв'язок. «-
У другому переважному варіанті здійснення винаходу 7 означає С).-С,алкіленовий місток, який може бути заміщений та/або в якому одна група -СНо- може бути замінена вказаним вище способом. о
Переважними значеннями груп МУ та/або 7, насамперед групи 7, незалежно один від одного є простий зв'язок со або місток, вибраний із групи, яка включає -СН 5-, -СНо-СНо-, -СНо-СН(СН»я)-, -СНо-С(СНаз)»-, -СН(СН»)-СНе-, -С(СНа)-СН»-, циклопропілен, -«СНо-СН(В 710)- і -СН(К 79)-СН»-. Додатковими особливо переважними значеннями групи М/ є також -СН»-О- й -«СНо-МВ7-. Додатковими особливо переважними значеннями групи 7 є також -О-СНо- « і -МВ7-СН»ь-.
Відповідно до одному із переважних варіантів здійснення винаходу МУ означає простий зв'язок. - с У переважному варіанті МУ та/або 7 незалежно один від одного означають простий зв'язок, -СН»-, -СНо-СНе-, "з -Сно-Сно-СнНе»-, 1, 1-циклопропілен або 1, 2-циклопропілен. " Згідно із ще одним переважним варіантом МУ додатково може також означати -СН»-О-, -СНО-СНо-О-, -сн.-МА"- або -СНо-СНо-МВ У. со 395 Крім вказаних вище значень 7 у ще одному переважному варіанті додатково може також означати -0О-СН»е-, -0-сСНо-СНо-, -«МВ7-СНо- або -«МЕ7-СНо-СН»о-. о У вказані вище значеннях груп МУ й 7 один С-атом може бути заміщений залишком К 79, переважно - гідроксигрупою, о-гідрокси-С4-Сзалкілом, Ф-(С4-Слалкокси)-С41-Сзалкілом та/або С.--С.алкоксигрупою, або один або два С-атоми в кожному випадку можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або
Ме різними С.--С.алкільними залишками, при цьому два алкільні залишки можуть бути з'єднані між собою з
ГЯ6) утворенням карбоциклічної групи, насамперед циклопропільної, циклобутильної або циклопентильної групи. Крім цього в кожній із вказаних вище груп МУ й 7 один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом.
В тому випадку, коли місток Х містить карбонільну групу, МУ й 7 переважно не містять місток -О-.
Група В", який згадується в значеннях групи МУ та/або групи 7, має вказані вище значення, переважно о означає -Н, метил, етил, пропіл або ізопропіл. їмо) Група КУ, який згадується в значеннях групи МУ та/або групи 7, має вказані вище значення, переважно означає -ОН, М-піролідиніл, аміноетоксигрупу, Сі-С.алкіламіноетоксигрупу або ди(С.-С.алкіл)аміноетоксигрупу. 60 У вказані вище значеннях групи М/ та/або групи 7 один або декілька С-атомів у кожному випадку можуть бути одно- або багатозаміщені фтором та/або один або два С-атоми в кожному випадку незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом.
Якщо в групі М/ та/"або 7 один або два С-атоми заміщені гідроксигрупою та/або С.--Сзалкоксигрупою, то заміщений С-атом переважно не знаходиться в положенні, безпосередньо суміжному з іншим гетероатомом. 65 Відповідно до одного з варіантів запропоновані у винаході сполуки формули І мають містки М/ й 7, при цьому один із цих містків МУ й 7 або обидва ці містки означають простий зв'язок.
Переважним значенням групи У є арил або гетероарил.
У переважному варіанті група М являє собою двовалентну циклічну групу, вибрану з фенілу, нафтилу, тієнілу, бензотієнілу, тетрагідронафтилу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, індолілу, дигідроіндолілу, дигідроіндолонілу, хінолінілу, тетрагідрохінолінілу, ізохінолінілу, тетрагідроізохінолінілу, індазолілу, бензимідазолілу, бензфуранілу й бензоксазолілу, при цьому вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком 229, а у випадку фенільної групи можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком К2". При цьому залишок К" може бути з'єднаний вказаним вище способом з У 70 та/або Х може бути з'єднаний вказаним вище способом з У.
У найбільш переважному варіанті група ХУ являє собою двовалентну циклічну групу, вибрану з сш се ДИЩИ соходлвоя "Кіссно
М Ж жк не ШИ ака. - ШЕ а ЧЕ я-46ющДЛЖ й я м в. КА Яр , ПИ ть ї тя зі Я ж м Сай Б ай - ї тк. Й саше я р й «ЖЕ зе х : і Е і ши КАШ т | с І
Ж жк ж ї- є
КА Я ч Де ПР це Її Кк я. й - І и З рення; : ! ун о. Х и
КРІЙ Кк НЕ ай з Я в КИ її -й і с с в «КК рр я к те їй ' їх хо о Я е й хе СИ: я Р. Ж /й -Ж тем Ме ее рення тя з я х п чав . уежьий -
З ши -к АК ут Ши ШК яку в) вх Й х й и КОЖ р й ! ї гай й. з і -к Кт гний ж - 7 5-3 руна ч- я ! Х що Мн - сч дж у ї
ДО даси, б. й // их зай й Нк. їй й як М хи по К. й ч-
Вже щі ем М зн г жи КД " в 7 пів і та ; гав ї ха й ав й м, й й М й й І . й
Ж Ви я со нку ск я суч ЕВ Я сг
Й й Ще. т се а й рей т, зі: Бе: 7 Ж 5 ж. , й Ах, В Й х п г А б. Що /; є « є: повин х. СИ Ж 3 сан Я Не ж з ще Я й Ваш у АЖ лен я їжи С й ; ДИ ни с г а з пен з: нти то Еж це ч тв. ек
Яни свй зи Б тн З «в ок Й З Й а а Ї й К. їх І
І КЕ - Кі. Кі) Е й і Бо и: СД
Я З цу В б .. «Ат дня пай а. з ГЕ севтий о. " са ой пк ре ве ве Я Ду Но І че ЖЕ но о | я й ще ШИ Ж - (о)
Ко) іме) 60 б5 ше Кай я у Я сша Кк. А Тк ЖІ хх жи ши й МИ ше Х Я я КО к й ій к
М Ї. Ж д ї х Ж
І Р ях ; ся Й . Ст ви шо а хе у та
А з і їй Ж х і я в й о. їй їй М. ІЙ й я - С і з А х знай на їй
Ж ру Др З К. я ще "5 дя ї Й Н ! ве ій е: сх і дЙ й че й з як ! х тісті їй ма ї ЕН ле
Ге и й а АД Я бе ок й жо НК ИН: М МК ж
А нь й | й І в ати В й , й я ЩЕ Я й роя и Денне ді х вел шк км ї - т йх сте т, ій Й зе її ї
Е й із ЛЯ в нед те Кей їй й дл - у Кі г де Е о
Ж БУ Же ой КА / тк й и х дк у - зе «і з | Й. й
ВІ з ї с ех я
ШЕ ШК, "я «Кк. ік. фо. в ке "М: Кк
ЖЕ--5 у внз ТИ а Ж: -к Жет-й - в я й й, Г- аа я бух стейк й ша с інн я НЕ сни Е) ще ся ї- Й- То ж- о --Ж ш ж и Го)
Б з й «й ЩО ї ек «й Ж. ке й Є ї яв ОД «Яку у; й ЗА «у р» ї тк тд Ж щи. ї ее Я. Ж а -ф Е ЄЕК усджн (й під « с -я й и Кк -- ве е КЕ Ті и: Ж, ЩЕ ЕЕ и и у шив ; ЗД ій - с й вісь й ря Бен І . й їй. шо т гч "я і и » й У - й р. г-тЯ «Ж ЩІ : В. (ос) Н ла щи м Б К шим - ле ЕК "і.
Вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами
Фо залишком КО, а у випадку фенільної групи можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або одна або
Що) декілька груп МН можуть бути заміщені залишком ВК".
В особливо переважному варіанті ХУ являє собою одну з наступних груп: іме) 60 б5
Ок Ї и ж Ка ох і вх ги з й ж п з а Тит х інт з
БЕ - Ж Р С з ск ше /й - Я вай бе Ки з ДН: ; я як. ІЙ х з
КДЖ; притік: сх ов ж й Би Де з. ЛИ . Кк -я ре ви: б Ето, ЕХ по Гн ДЕ її Щ -й й хх й ву В и Кк М ГІ ре ї лі ї я І Ж | я й Є день й коша Ж я А. Я б. з йж й їй й су де ій в я на а з-й ши" - " щ І 1 | х Квйй во а
Ж й і Хай в Кк. ще: сс й кс Й ж й З ге ше ЇМ. дно - ся : є кА і» В ше З
Тож ей 4 с
МІ насамперед являє собою 1, 4-феніленову групу, при цьому представлені вище групи можуть бути заміщені вказаним вище способом.
Найбільш переважні замісники К?О групи У вибрані із групи, яка включає фтор, хлор, бром, С 4-Слалкіл, сі зо С.-Свалкеніл, -снНО, гідроксигрупу, с-гідрокси-С4-Сзалкіл, С.-С.алкоксигрупу, трифторметил, с трифторметоксигрупу, Со-С,алкініл, карбоксигрупу, С.--С.алкоксикарбоніл, /-ю-(С4-С;алкокси)-С4-Сзалкіл,
С.-С.алкоксикарбоніламіногрупу, аміногрупу, С.--С;.алкіламіногрупу, ди(С.-С;алкіл)аміногрупу, амінокарбоніл, ж
С.і-Салкіламінокарбоніл, ди(С4-С;алкіл)амінокарбоніл, -«СН-АМ-ОН й -«СНА-М-0О-С.-Суалкіл. о
Переважним значенням групи А є арил або гетероарил.
У переважному варіанті група А являє собою двовалентну циклічну групу, вибрану з фенілу, піридинілу, с піримідинілу, піразинілу й піридазинілу, при цьому вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком К29, а у випадку фенільного кільця можуть бути також однозаміщені нітрогрупою. «
В особливо переважному варіанті А являє собою одну з наступних груп: , - с . "» М
Н ' . іх ' ' ' ' ' : - ! ' і Х т (ее) : ' ' ' хо / ' М о » г. з 2 - шк нин Ї. тн тю 1 І. : ! :
НІНО їз , або насамперед являє собою групу щ- л при цьому представлені вище групи можуть бути ' м іх Я ' і
Ф) ї ' ' х й і т о М й заміщені вказаним вище способом. бо ще | 20 - !
Найбільш переважними замісниками К-- групи А є фтор, хлор, бром, метоксигрупа й С.-Сзалкіл.
У переважному варіанті група А та/або група У є незаміщеними або вказаним вище способом однозаміщені залишком В29, При цьому група А переважно є незаміщеною або однократно фторованою.
Відповідно до першого варіанта значення групи В переважно вибрано із групи ненасичених карбо-і 65 гетероциклів, до яких належать феніл, тієніл і фураніл. Найбільш переважним значенням групи В є феніл. При вказаних вище значеннях група В може бути одно- або багатократно заміщена залишком КО, а фенільна група додатково може бути також однозаміщена нітрогрупою. У переважному варіанті група В є одно-, дво- або тризаміщеною, насамперед одно- або двозаміщеною. У випадку однократного заміщення замісник переважно знаходиться в пара-положенні по відношенню до групи А.
Найбільш переважні замісники К29 групи В вибрані із групи, яка включає фтор, хлор, бром, ціаногрупу, нітрогрупу, Сі-С;алкіл, гідроксигрупу, о-гідрокси-С.і-Сзалкіл, Сі-С,алкоксигрупу, дифторметил, трифторметил, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, Со-С.алкініл, карбоксигрупу,
С.-С.алкоксикарбоніл, е-(С4-С,алкокси)-С.4-Сзалкіл, С.-С.алкоксикарбоніламіногрупу, аміногрупу,
С.4-С.алкіламіногрупу, ди(С.--С.алкіл)аміногрупу, амінокарбоніл, С.-С.алкіламінокарбоніл і 1А 17А 1 у 70 ди(С.-С.алкіл)амінокарбоніл.
Особливо переважні замісники К групи В вибрані із групи, яка включає фтор, хлор, бром, СЕз, С--Сзалкіл. й
С.4-С.алкоксигрупу.
Відповідно до другого варіанта значення групи В переважно вибране з С 4-Свалкілу, Со-Свалкенілу,
Со-Свалкінілу, Сз-Сциклоалкіл-С.--Сзалкілу, Сз-СУциклоалкеніл-С.4-Сзалкілу, Са-Сциклоалкіл-С.--Сзалкенілу й
С3-С,циклоалкіл-С.-Сзалкінілу, при цьому один або декілька С-атомів у вказаних вище як значення групи В групах можуть бути одно- або багатозаміщені фтором.
У циклічних групах відповідно до вищевказаного варіанта один або декілька С-атомів можуть бути заміщені залишком КО,
Найбільш переважними відповідно до цього варіанта групами є Саз-Свалкіл, Са-Свалкеніл, Са-Свалкініл, зв зв кн циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, циклогептеніл, циклопентил-С.-Сзалкіл, циклопентеніл-С.--Сзалкіл, циклогексил-С--Сзалкіл, циклогексеніл-С.-Сзалкіл, циклогептил-С--Сзалкіл. |і циклогептеніл-С.-Сзалкіл, при цьому один або декілька С-атомів у вказаних вище як значення групи В групах можуть бути одно- або багатозаміщені фтором.
ВО та/або В5 мають одне із вказаних для Б 77, переважно для Б 72, значень. Найбільш переважними ЄМ : НЯ й й значеннями КЕ" та/або КЗ є Н, С.4-Слалкіл, Сз-Суциклоалкіл й Ся-СУциклоалкіл-С1-Сзалкіл. Го)
Якщо КК" являє собою С о-Свалкенільну або Со-Свалкінільну групу, то переважні такі значення, як -СНА-СН 5, -снН-СнН(СН»), -СНАС(СН»У)», а також -С- СН, -С-С-СНу.
До переважних значень групи Б29 належать галоген, гідроксигрупа, ціаногрупа, С.-Слалкіл, с С.-С.алкоксигрупа, Сз-С7циклоалкіл й С.-С/алкокси-С.і-Сзалкіл, при цьому С-атоми можуть бути одно- або со багатозаміщені фтором й однозаміщені хлором або бромом. У найбільш переважному варіанті КО означає БЕ,
СІ, ВГ, І, ОН, ціаногрупу, метил, дифторметил, трифторметил, етил, н-пропіл, ізопропіл, метоксигрупу, ж дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, етоксигрупу, М-пропоксигрупу або ізопропоксигрупу. о
До переважних значень групи БК? належать С.-Суалкіл, С.-С.алкілкарбоніл, С.-Слалкілсульфоніл,
Зо -з30-МН., -505-МН-С.-Сзалкіл, -502-М(С4-Сзалкіл)» і цикло-Сз-Свалкіленіміносульфоніл. со
У переважному варіанті Су означає С3-С,циклоалкільну, насамперед С»5-Сциклоалкільну, групу,
Св5-Сциіслоалкенільну групу, арил або гетероарил, при цьому арил або гетероарил переважно являє собою моноциклічну або конденсовану біциклічну кільцеву систему, а вищевказані циклічні групи можуть бути одно- або « дю багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком БУ, а у випадку фенільної групи можуть бути -о с також однозаміщені нітрогрупою, і/або одна або декілька груп МН можуть бути заміщені залишком В.
Переважні далі ті запропоновані у винаході сполуки, у яких одна або декілька груп, залишків, замісників :з» та/або індексів мають одне з вказаних вище для них як переважні значення.
До переважного належать насамперед ті запропоновані у винаході сполуки, у яких У має одне із вказаних
Вище як переважні значення, найбільш переважно являє собою групу, вибрану з (ее) («в) - (о)
Ко) іме) 60 б5
, й ня, є ; 7Я Є в ж Га ї К й 4 фрі Й Зйниннв рі рр їх сі р. шк. й
Я " 4 7 т ЕК й о я кА і г. й й -й приі Ті Й щ о щи їд - ЩЕ Я й птиткюютьти, т й 70 І ВИ сіні Я ; тя, зі В и. їх : д т у і у тлі
З Е й з їй ; ї р: І й в ря Кї Ай Шо
А щЕ і Ай . Е р ЕК х ти! й є ж Вк за Ко К й Я з Ж я М З Б се еешввь З й і-й
І Я ще ти і; у ке: г, ДІ Е Й Ше 3 " ; з. а ж е В. тин ЗИ і Е У. ння ЖІ
Я ннйк , я: ИН ЧИ Я зу уннннйв, я "7 | щи | й " см вх щі 1 «і й 5 ТІ в 2 Я ч я; Но їн й п ЩІ з й
А має одне із вказаних вище як переважні значення, найбільш переважно являє собою с і/або | ; (Се) ' /й іх ' І ' «- ' Н ' Ж и І або мМ о
Зо В має одне із вказаних вище як переважні значення, найбільш переважно являє собою феніл, со при цьому А, В та/або У можуть бути одно- або двозаміщені, а В може бути також тризаміщений за одним або декількома С-атомами залишком Е29, а у випадку фенільного кільця додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою. « 20 До особливо переважних належать ті запропоновані у винаході сполуки, у яких А, В, Х, М, 7, К 1 в? й м ш-в с незалежно один від одного мають вказані вище переважні значення.
Найбільш переважні запропоновані у винаході сполуки відповідають тому однієї із загальних формул Па-ІЇЇ . и? (ее) («в) - (о)
Ко) іме) 60 б5 зі й реж ; Я й -ї. о... У й ТТ І их ес "Ї дана 70 ях ще у й, й де Боня ( І НЯ заодно МИ йо г Ек ян Ян ИЙ щх й - па с:
Ей як Як й ие С А
В гак боооу-и "ва МИША и шю м, А ШИН Я ц на СЕ сін до й й Б. Нр й т Мн й КЕ Кк лай що я: о с о «-- («в) (ее) -в с ;» (ее) («в) шк ву до) (Ф. ко 60 65 є ай, у йХ ї з | К: я шо ; їй деяке й що їй Е Я ан тт Ж й я, М га ше СИЛИ я, з з щі. й ух ге й 70 «ай ж «5, й ря Ки
М ру;
Се тм Защнх,. Мет ак а шт д К шик І? Х Е ще : 4 : ик як, Ж у; й - й. ШИК / й (й т. хх ШК І їі ння АЙ в ЧК Я зн
Б. в, й " мий Ія у ї ; й й
ЕЕ Б і о. ні ше Шу, о и Й дикі. вий що І: в я "і ці нд В й ря, й. й жк «о Й а. . г ще З: банани 0 і кет : і ; ре |се) "вх йк -4 ї о піц їх, ЩЕ н в | І со ях те й й 5, їх з с шо гак й і Ще |. що с 2 ча яко ве пн Я п У Ко ке ї НЯ т, р». з | і Голі со ч-е - й, їх
Щ Ша із ще по їй
І їй й Ї чі ї бо
І К. що з М и "же ин В їх я ре с й Е
Ге) ль й я 5 й Вас. р; ЯМ / й а зл Мі о У жк ШИ: кн Ж 60 і я б5 в, пек як 9 Іх. Р а що ща» їв І дання ШЕ мі в и ще ка й Яке й І "кк як о ше Р
Й вки й жк ЩЕ я нк й Кодак дні; Й
Нас 7 ві; гяй й з б я є і У ; Й й с що ці, о ж о: Ж «в Е. Я
ТЕ Я | -Ж З пр: н г я Й їжа пай І. ші З се 30 ів. СОКИ «ді к ре с а я: "й і с.в й ШЕ, ще АЖ - 35 | а т. со
Кк ПЕ, а ах, | « 40 щу: ЩІ я Ї Не ТИ в) й - й Як и З ї й | брйннни ще ут т З шен н я й ях а ДЕ: к -- Пе о і рн Ї Е; г, гл К "я до й Е 45 ши ку й щі («в) Щі -3з у яких Й 50 ВЕ", В2, Х й 7 мають вказані вище значення, а
Ге) 0 означає -СН- або М, переважно -СН-,
Кз І71,12,13,17 означають Н або мають одне із вказаних для Б2О значень, означає Н або має одне із вказаних для В? значень й т, п, р, 4 незалежно один від одного означають числа 0, 1 або 2, а р може також означати число 3.
Одну групу найбільш переважних сполук утворюють сполуки формули Іа, у якій група О являє собою -СН-.
Вказані вище групи, насамперед у формулах Іа-ІІ, переважно мають наступні значення: іФ) Х означає -СНо-, -СНо-СНо- або -СНО-СНо-СН»е-, а у формулах Іа-Пе означає також -СН.-С-С-, -СНо-СНо-О-, ко -СНо-СНо-МВ7- або 1, З-піролідинілен, при цьому піролідиніленова група з'єднана з М через іміногрупу, причому в наведені вище значеннях одна або дві групи -СН 5- можуть бути заміщені однієї, відповідно двома 60 метальними групами, а місток Х може бути з'єднаний з ЕВ", включаючи з'єднаний з В! й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, і 27 означає простий зв'язок або місток, вибраний із групи, яка включає -СН 5-, -СН»-СНо-, -СН--СН(СН»), -сСнНо-с(СНаі)»-, -СН(СНА)-СНо-, -С(СНа)»-СНо-, циклопропілен, -СНо-СН(В 793-, -СН(В 19)-СН»-, -О-СНео- і -«МВ7-СН»о-.
У кожному із представлених вище для Х й 7 значень один С-атом може бути заміщений бо гідроксигрупою, о-гідрокси-С.-Сзалкілом, Фю-(С4-Слалкокси)-С4-Сзалкілом та/або Сі1-С.алкоксигрупою та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними
С.-С.алкільними залишками, при цьому алкільні залишки можуть бути з'єднані між собою з утворенням карбоциклічного кільця. Крім цього в кожній із груп Х й 7 один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багато заміщені фтором та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом.
В", який згадується в значеннях груп Х й 7, має вказані вище значення, переважно являє собою -Н, метил, етил, пропіл або ізопропіл. 29, який згадується в значеннях груп Х й 7, має вказані вище значення, переважно являє собою -ОН, 70. М-піролідиніл, аміноетоксигрупу, С--С.алкіламіноетоксигрупу або ди(С.--С.алкіл)аміноетоксигрупу.
У найбільш переважному варіанті
Х означає -СН»о-, -СНо-СНо- або -СНО-СНо-СНо-, а у формулах Па-Пе означає також -«СНО-СНАСН-, -СНо-С-С-, -бн.-СсСн.-о-, -СН(СНь)-СНо-О- або -СН.-СН(СН»)-О-, і/або 7 означає простий зв'язок, -СНо-, -СНо-СНо- або -0-СНо-, насамперед простий зв'язок або -СНо-СНе»-, і/або 7,12, 13,14 незалежно один від одного означають Е, СІ, Вг, І, ОН, ціаногрупу, Сі-Сдалкіл, Со-Слалкініл,
С.-С,алкоксигрупу, дифторметил, трифторметил, аміногрупу, Сі-С.алкіламіногрупу, ди(С--Слалкіл)аміногрупу, ацетиламіногрупу, амінокарбоніл, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, аміно-Сі-Сзалкіл,
С.-С.алкіламіно-С 1-Сзалкіл або ди(С.-С.алкіл)аміно-С.4-Сзалкіл або нітрогрупу, за умови, що феніл може бути тільки однозаміщений нітрогрупою, і/або
Ї7 додатково означає також -«СН-М-ОН або -бн-М-о-С.-Су.алкіл, т, п, 4 означають 0 або 1 та/або р означає 1, 2 або 3, насамперед 1 або 2.
Найбільш переважні наступні індивідуальні сполуки: сч ще; а) С в (6) "щх сі 7
Те) в «- «в) г) 5-(4-хлорфеніл)-2-(5-(2-піролідин-1-ілетокси)пірид-2-ілетиніл|піридин о ; « с ші - . т я шо" о а («в) - с. , , , , , б» ЩККО-1-(2-44-І(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піролідин-2-іл|метанол
Ко)
Ф) іме) 60 б5 р І Ж. тт ж С ко 70 т Уже .
Ж з ня . 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперидин-1-ілметил)бензофуран-5-ілетиніл|піридин (4) сі (я - т сч з д- М (о)
Ї Жашь З с «со «- «в) : г) 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-он (5) с « с | й: . з й
ГІ де М (ее) (З о (1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піперидин-4-іл)метанол - а Ще! в
Ко) ;
І Ше ;
ЕЕ й ; сій
Ф) іме)
НУ о бо СН, 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)піперидин-3-ол б5
Ф т | ш- ще -- і СЬЛ 5
І! .
М-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|Іфеніл)-2-піролідин-1-ілпропіонамід й ше; діди
А с с 1-13-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|проп-2-інілу-5-піролідин-1-ілметил-1Н-індол і) 0) Ж
С з
І с зо М (Ге) ( - с о 2-І4-(4-азетидин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|-5-(4-хлорфеніл)піридин со (ав) ж
Ше ода: : с ші с
І» с 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл)піридин со 1) с о фі п - - г: с
Ко) В. 5-(4-бромфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл)піридин (12) з щ-- ! Ше о ія по) о й- (я бо . 2-4-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)метиламіно|етанол б5
(13) ре з з
Е я - іа
Ї а 70 5-(4-хлорфеніл)-2-14-І(4-((5)-2-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|бут-1-иніл)упіридин 014) фі сі
Ше -к
ОО" 2 ше 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(4-пропілпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин 4115) Я
Ф о (8) о и
М сч (Се)
Сх АЖ й
ІФ й г) 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-З-піролідин-1-іл-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,2|біпіридиніл (16) , Же ія з 5 с 40 би - ші ни с со 45 5-(4-хлорфеніл)-2-14-І4-(-2-метилпіролідин-1-ілметил)фенілі|бут-1-иніл)піридин
І а щ (7) т хх б 50 то ді д- 5 і 3-(4-хлорфеніл)-6-(4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридазин іме) (18) д- я фі шо б5 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|Іпіридин
(9) і сі
В шо
Мито (Я г т 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2,6-диметилпіперидин-1-іл)етокси|-3-метилфенілетиніл)піридин (20) й о н
СО
С сч
Ф о 8 З
Р со метиловий ефір 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти «- с) е. д
Фф со сс | « ші с
І» » ї І, со 45 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-метил-4-(2-піперидин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин о 22) а - ву ше
Ко) зо й шо" й С фі (Ф) і по а 6о 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-метил-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин б5
23) мн | с
Ф з с й 70 5-(4-хлорфеніл)-2-14-І(4-(4-метилпіперидин-1-ілметил)феніл|бут-1-иніл)упіридин со і а
Ше а що дО
Іво Ф їк 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)піперидин-4-ол сч 05) Ф -й о і « зо що ЕЕ Ге)
А - о (ав) ча, г) 5-(4-хлорфеніл)-2-І3-метил-4-(2-(2-піролідин-1-ілметилпіперидин-1-іл)летокси|фенілетиніл)піридин « (26) а - с Ф
І» и з со р: о Ся - чить (о) 20 15-15-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(2-піперидин-1-ілетил)амін ге (21) ф т Зх не | те о ія їх) шк во 4-(4--4-(І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)морфолін б5
(28) сн, а су о з я і (я (4-4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)метилпіперидин-4-іламін 029) в
Ше
І я ай ев 5-(4-хлорфеніл)-2-(3-(4-піролідин-1-ілметилфенокси)проп-1-ініл|піридин (30) сі ія о с о п
ОО с (Се) фі й «в) г) 6-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін 8) с « с пня ї» ж зм й со . («в) : -7 бу 0 не "з (1--5-І(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)піролідин-3-іл)удиметиламін (2) сив . бе
Ф)
ГІ те де ад б5 й
І(5)-1-(2-44-(І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)піролідин-2-іл|метанол (3, Мн, о і СИ ще "ЧЕ -
Ме, і ав /5 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламін
Я | ія
З и с : о :
Сх 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілпропіл)амін сч (35) со я ія з 5 «в) ія г) е 1-(4--4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|Ібут-3-иніл)бензил)піролідин-3-іламін « (36) Вт - с 0 » ОО -- со й щі 2 я Ф (22) а їз 2-ІЗ-бром-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|-5-(4-хлорфеніл)піридин ю бо Фо щ- і Ал : чита 65 я,
1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)азепан
Же в а 5-(4-хлорфеніл)-2-(6-піролідин-1-ілметилнафталін-2-ілетиніл)піридин т 89) Гн, о і
Же пит сч - о (о) і зо 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-М-метил-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензамід см (0) с о
Фф д ке | «в) | ре (2,0) де
А і ч о - с Кк "» (2-44-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)циклопропілметилпропіламін (ее) («в) | й: - й
М бу 0 ни й : ? а 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)-4-метилпіперидин-4-ол
Ф) іме) 60 б5
(42) а , че й ' дО
Ото о сн, /5 5-(4-хлорфеніл)-2-І3-метил-4-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин ' й 2-х -Е сн, 20 ще Я і ч ї о 5-(4-хлорфеніл)-З-фтор-2-14-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)етокси| фенілетиніл) піридин (14) а
Ф о (Се) лай - «в) ; -д- г) ші с х ;» бо 15 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індол о (45) і ; бе ву ше
Ко) ;
М й сь ФІ
ГФ) КЕ де Т1А-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феніл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін 60 б5
(46) Ф ча х -ї й во о Кит метиловий ефір І1-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси) етил)піперидин-4-іл|оцтової кислоти т5 Л а - і і т
М с щ о 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-ілуметил-(2-піролідин-1-ілетил)амін (ав) с см : З й
Ф - асо» я трет-бутиловий ефір І1-(2-44-І5-«4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піролідин-3-іл|карбамінової кислоти « -о (49) он, о) с
С
;» ї о (ее) о З д з ГА б 50
Ко) а 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-метокси-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин о б сі ю Ф . Ф щд 65 С, фі
5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин (5) са й Ге
Г би д-
Ч фі
Ї
5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазол (52) а с ; (о) я сч й (Се) і ьо " «в) 2-(4-(2-азетидин-1-ілетокси)фенілетиніл|-5-(4-хлорфеніл)піридин со (53) ФІ с з « | р ші с н
І» са
З. Фі со вав («в) с з з (о) 20 О-метилоксим 5-|5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегіду
Ко) (54) а 55 . -- о - іме) до 60 | Ше а й бо 1.-45-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(1,3біпіролідиніл
(55) сн, за я з о в) (4-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)/бензил)метил-(1-метилпіперидин-4-іл)амін 710 156) ф пк -- 15 їй --- й СХ А. , їн 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-хлор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин с (57) Фф о
А ч зо ДЕ (Се) -7 АЖ 5 и у о г) (5)-1-(2-4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)піролідин-3-ол (58) а 4 5 зе - с | р 2 М сс і
С шт (ее) о її (1-(2-44-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)піперидин-4-іл|піридин-2-іламін -
Ве б) (59) фі
Ко)
Ше я до
Ф) » с
Моди 60 5-(4-бромфеніл)-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин б5 й Й р Ї 4 я фі ' і
ІМ-(1-(2-14-І5-(4-хлорфетл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піперидин-4-ілметил|-М-метилацетамід (61) Й й фі
Ве - й 5-(2,4-дихлорфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл)піридин (6) з і з
Ге о я
А не сч «со 0 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(4-етилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин -- (63) с о
Ф г)
І и
Ол їх ші с ; ї» о ця З (1-(2-ї4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)піперидин-4-іл|метанол (ее) ї о 6 - бу 0 | й
Ко) щд- 6 соди о -тто ка 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин 60 б5
(65) ф й
М я с
С о й 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(3, б-дигідро-2Н-піридин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин т5 (60) Ф що «
ЕЕ ! і с зв я і н, 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2-метилпіролідин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин (67) де см й А (а р ?
М я -
Ф о я г) (4--4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)/бензил)циклопропілметиламін
Б ко «
Ж» с ші с ; й ще с со 5-(4-хлорфеніл)-2-14-І4-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-ілметил)феніл|бут-1-иніл)піридин («в) - І '
Ф і, їн, о 5-(4-метоксифеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин іме) 60 б5
(70) Ф Ж - іа
Е
10 5-(3,4-дифторфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл)піридин (71) с 15 щ- Ф ! Р ду шо
М вання: 25 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)-4-метилпіперидин-4-ол о (72) Же
Ї Ше: й с ше в я ча ч- 5-(4-хлорфеніл)-2-14-І(4-((«К)-2-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|бут-1-иніл)іпіридин о 35 (133 її г) й ші с дЕ ;» | і. я со 6-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл)-2-піролідин-1-ілметилхінолін о ун, Же - 9 б 50 ї С (її 1-(4-(4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)-4-метилпіперазин о (75) а іме) бо я
ЕЕ ще б5
15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін (о) й а ій ж
За я
М ие
Кк З 5-(4-хлорфеніл)-2-(3-метил-4-12-І4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-іл|Ііетокси)фенілетиніл)піридин 77 й
Ше. д-
Ф ф с
Мито о к а 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл)етокси|-3-метилфенілетиніл)піридин сч (78) с
Фф й
Ше о й г) дЕ ші с "з (к)-1-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)піролідин-3-ол (79) с (ее) («в) - .
Фо де ї
І С
55 .
Ф) іме) 60
С. 1-(2-15-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілііндол-1-іл)іетил)піперидин-4-ол б5 й С ех пи) до
С у ай 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піперидин-4-ол (51) З ї є
Ше щі ї я й о Ф о
СН, с о 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)-4-фенілпіперидин-4-ол (82) а
Фе ч
Й ія й й | «в)
Мито (2,0) 1-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)-І4,4|біпіперидиніл (83) с « : ? ? - Зх г» їй з щш8 (ее) («в) - б 50 ЦІ їк
Ко) 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-етиніл-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин я 9 Зк о ю -- бо і
С і 5-(3, 4-дихлорфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|)піридин б5
(85) с фі Ф д- т М Фі тив
КЕ ,, 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)-4-метилпіперидин-4-іламін
А ж. (86) ф
Ше | МЕ де 95 с 1 | (о) сі зо оксим 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегіду см (Се) (87) с
Ф 5
Ше (ав) | со пт и фі і вах - с :» з 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2, 6-диметилпіперидин-1-іл)летокси|фенілетиніл)піридин со (85) а о си
Шо ; ся б х | сс " | і ' Мч іч
Ф) 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-2-І4-(1Н-імідазол-4-іл)піперидин-1-іл|іетокси)-3-метилфенілетиніл)піридин іме) 60 б5 й о й: й д- се
Мито ї т т (1-(2-ї4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)піперидин-2-іл|метанол (90) я с
А з
І 4 А с (4--4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)метилпіридин-2-ілметиламін сч 7 ов ) с о 5 с
МН, - не М (Се) о я -
Кит о о г) амід 1-(2-(4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піперидин-4-карбонової кислоти 02) а
Фу : ше - с й їз» д-о . че со ни ит о 2-((2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)метиламіно|етанол - (93) сек г: » що) | че - до щшф й о і т Мито 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин 60 б5
(94) Фф Е, що ж то 0 єн, 12-(1-(2-44-(І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)піперидин-4-іл|етил)діетиламін тв (05) а й не Ж є) оз. фі й о 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2,4,6-триметилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин (96)
Ф й 30 . 5-5 «со і - шо" о
Ще г) (й я « дю 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(3,5-диметилпіперидин-1-іл)етокси|-3-метилфенілетиніл)піридин з с (987) сі » і (ее) дЕ о Ь - й І М. уд ф б 50 о цис-2-(2-4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)декагідроізохінолін
Ко) й о
З о і; ший ю д- : С я)
А, в 6-(2-14--І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)-2-метил-2,6-діазаспіро|З.Доктан
(99) а ! Ф шт м з 70 / фі й 1-(2-15-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілі|індол-1-іл)етил)-4-метилпіперидин-4-ол (100) а см : У : ва ж с й со
ЮА, 7
Н, | «в)
Ся т. г) (1-(2-44-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)піролідин-3-іл)диметиламін (9 Е я « с г» Зх м я со 2 («в) шк ік
Ге» 20 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-фтор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин . » о Фа. ра й стос 60 | - (1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)піперидин-4-іл|циклопентилметиламін б5
(103) я: : (я я | ща й 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-2,3-дигідро-1Н-індол (0104) са са х ай о) дк ія з то Ми Ге) 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)етокси| фенілетиніл) піридин -- (105) к Фо
Ф г) « ш- | - я Сх А "» зи у 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2, 5-дигідропірол-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин со (106) с о о ще носи сн, ке
Й Ко
М. а о (1-(2-44-І5-(4-хлорфетл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піперидин-4-ілметил|диметиламін іме) 60 б5
(197) 7) тк с сш
Ф й не З
М. жид 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)-4-метилпіперазин 105) С. ду чх «А у ш (4-4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)піридин-2-ілметиламін
СК09У а и с й Ф о 8 м
ФІ с і со ке 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)-спіро|(піперидин-4,2(1Н')-хіназоліні-4(З3 -- "Н)-он о зв (ПО) і а со
Фі х й і - с но сг ї со 4-14(2-14-І(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)метиламіно|метилуфенол («в) (111) а -
ФО ся Фф го кою
Ф) ке . 60 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(З-піперидин-1-ілпіролідин-1-іл)уфенілетиніл|піридин б5 -БО0-
(1112) а щ й шщ-- я З! І вай 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-(2-піролідин-1-ілетокси)пірид-5-илетиніл|піридин зт З і с і ш-- н, .
І ія й о ся, с 3-(2-14--І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)-9-метил-3,9-діазаспіро|5.5)ундекан о (114) с ст сі с | «со ат
М ій у фі (ав) г) тр
СУ
« дю (2-44-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)діїзопропіламін з с (115) С » і
Ше: (ее) ан
Фо сс з ія б 50 що) 5-(4-хлорфеніл)-2-І(4-(З-піролідин-1-ілпропіл)фенілетиніл|піридин (116) а й Ф о с ю дктотн бо ай 2-(2--4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін б5 кова
І вх
Ме 3-(4-хлорфеніл)-6-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридазин (118) о і | до с о с о «со (К)-1-(2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілііндол-1-іл)етил)піролідин-3-ол - (119) с о
ФІ г) і ; р «
Щ - - с
І» о (Фе) . («в) - б 50
Кз 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-он
Ф) іме) 60 б5
(120) сі чх о я й 70 Й фі 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-бензимідазол . х а зда -/ ї с
С, о 2-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-метил-5-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазол (125) « с (Се) (я т дих Ех о фі со
Мито транс-2-(2-14-І(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)декагідроізохінолін включаючи їх таутомери, « їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі. з с У наступній частині опису наведене більш докладне тлумачення термінів і понять, які використовуються вище й нижче для опису запропонованих у винаході сполук. ів . ща - и? Терміном "галоген" означається атом, вибраний із групи, яка включає атоми РЕ, СІ, Вг й І, насамперед атоми
Е, СІ й Вг.
Терміном "С.-Сралкіл", де п має значення від З до 8, позначається насичена вуглеводнева група з о розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом, яка містить від 1 до п С-атомів. Як приклад таких груп можна назвати метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, о неопентил, трет-пентил, н-гексил, ізогексил й інших. - Терміном "С.-Салкілен", де п може мати значення від 1 до 8, позначається насичений вуглеводневий місток
З розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом, який містить від 1 до п С-атомів. Як приклад таких груп можна
Ме, назвати метилен (-СНо-), етилен (-СНО-СНо-) 1-метил етилен (-СН(СНаз)-СНо-), 1,1-диметилетилен
Ге (-С(СНУз)»-СНео-), М-проп-1,3-ілен (-СНо-СНо-СН»5), 1-метилпроп-1,3-ілен (сн(СнУз)-СНо-СнНе-), 2-метилпроп-1,3-ілен (-СНо-СН(СН»)-СНео-) і інші, а також їх відповідні дзеркально-симетричні форми.
Терміном "Со-Су,алкеніл", де п має значення від З до б, позначається вуглеводнева група з розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом, яка містить від 2 до п С-атомів й яка має вуглець-вуглецевий зв'язок (С-С). Як приклад таких груп можна назвати вініл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, ізопропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, (Ф) 2-метил-1-пропеніл, 1-пентенілпентеніл, 2-пентеніл, З-пентеніл, 4-пентеніл, З-метил-2-бутеніл, 1-гексеніл, ка 2-гексеніл, З-гексеніл, 4-гексеніл, 5-гексеніл й інших.
Терміном "Со-Сдалкініл", де п має значення від З до б, позначається вуглеводнева група з розгалуженим во або нерозгалуженим ланцюгом, яка містить від 2 до п С-атомів й яка має потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок (С-С). Як приклад таких груп можна назвати етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, ізопропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, З-бутиніл, 2-метил-1-пропініл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, З-пентиніл, 4-пентиніл, З-метил-2-бутиніл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, З-гексиніл, 4-гексиніл, 5-гексиніл й інших.
Терміном "С.-Сдалкоксигрупа" позначається група С.-Сдалкіл-О-, де Сі-Спалкіл відповідає наведеному вище 65 визначенню. Як приклад таких груп можна назвати метоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, М-бутоксигрупу, ізобутоксигрупу, втор-бутоксигрупу, трет-бутоксигрупу, н-пентоксигрупу,
ізопентоксигрупу, неопентоксигрупу, трет-пентоксигрупу, н-гексоксигрупу, ізогексоксигрупу й інших.
Терміном "С.-Сдалкілтіогрупа" позначається група С.-Сдалкіл-5-, де С--Спалкіл відповідає наведеному вище визначенню. Як приклад таких груп можна назвати метилтіогрупу, етилтіогрупу, н-пропілтіогрупу, ізопропілтіогрупу, н-бутилтіогрупу, ізобутилтіогрупу, втор-бутилтіогрупу, трет-бутилтіогрупу, н-пентилтіогрупу, ізопентилтіогрупу, неопентилтіогрупу, трет-пентилтіогрупу, н-гексилтіогрупу, ізогексилтіогрупу й інших.
Терміном "С.-СДалкілкарбоніл" позначається група С .-Спалкіл-С(-О0)-, де Сі-Спалкіл відповідає наведеному вище визначенню. Як приклад таких груп можна назвати метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, 7/о ізопропілкарбоніл, н-бутилкарбоніл, ізобутилкарбоніл, втор-бутилкарбоніл, трет-бутилкарбоніл, н-пентилкарбоніл, ізопентилкарбоніл, неопентилкарбоніл, трет-пентилкарбоніл, н-гексилкарбоніл, ізогексилкарбоніл й інших.
Терміном "Сз-С,циклоалкіл" позначається насичена моно-, бі-. три- або спірокарбоциклічна група, яка містить від З до п С-атомів. Як приклад таких груп можна назвати циклопропіл, циклобутан, циклопентил, /5 Чиклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклододецил, біцикло|3.2.1|октил, спіро|4.5|децил, норпініл, норборніл, норкарил, адамантил й інших. Під Сз--С,циклоалкілом переважно маються на увазі насичені моноциклічні групи.
Терміном "С5-С.циклоалкеніл" позначається однократно ненасичена моно-, бі-, три- або спірокарбоциклічна група, яка містить від 5 до п С-атомів. Як приклад таких груп можна назвати циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл, циклононеніл й інших.
Терміном "Сз-С,циклоалкілкарбоніл" позначається група С з-Суьциклоалкіл -С(-0)-, де Сз-С,циклоалкіл відповідає наведеному вище визначенню.
Терміном "арил" позначається карбоциклічна ароматична кільцева система, така, наприклад, як феніл, біфеніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, флуореніл, інденіл, пенталеніл, азуленіл, біфеніленіл й інших. сч
Найбільш переважним значенням терміну "арил" є феніл.
Терміном "цикло-С3-Салкіленіміногрупа" позначається 4-7/--ленне кільце, яке містить від З до 7 і) метиленових залишків, а також одну іміногрупу й зв'язане з іншою частиноюмолекули Через іміногрупу.
Терміном "цикло-С3-Салкіленімінокарбоніл" позначається цикло-С 35-Салкіленімінове кільце, яке відповідає наведеному вище визначенню і яке через іміногрупу з'єднане з карбонільною групою. с зо Терміном "гетероарил", який використовується у даному описі, позначається гетероциклічна ароматична кільцева система, яка поряд принаймні з одним С-атомом містить один або декілька гетероатомів, вибраних з М, со
О та/або 5. Прикладами таких груп є фураніл, тіофеніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, «- ізотіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,3,5-триазоліл, піраніл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, о 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, со 1,3,4-тіадіазоліл, тетразоліл, тіадіазиніл, індоліл, ізоіндоліл, бензофураніл, бензотіофеніл (тіанафтеніл), індазоліл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензізотіазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, пуриніл, хіназолініл, хінозилініл, хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, птеридиніл, карбазоліл, азепініл, діазепініл, акридиніл й інших. Під терміном "гетероарил" маються на увазі також частково гідровані « гетероциклічні ароматичні кільцеві системи, насамперед перераховані вище. Як приклад подібних частково пт») с гідрованих кільцевих систем можна назвати 2,3-дигідробензофураніл, піролініл, піразолініл, індолініл, оксазолідиніл, оксазолініл, оксазепініл й інших. У найбільш переважному варіанті під "гетероарилом" мається ;» на увазі гетероароматична моно- або біциклічна кільцева система.
Термінами типу "арил-С--Спалкіл", "гетероарил-Сі-Сплалкіл" і т.п. позначається С -Спалкіл, що відповідає наведеному вище визначенню і який заміщений арильною або гетероарильною групою.
Го! Деякі з наведених вище термінів можуть декілька разів зустрічатися у визначенні тієї або іншої формули або групи й у кожному такому випадку незалежно один від одного мають одне із вказаних для них вище значень. о Під терміном "ненасичена карбоциклічна група" або "ненасичена гетероциклічна група", який - використовується насамперед у визначенні групи Су, поряд з повністю ненасиченими групами маються на увазі також відповідні, лише частково ненасичені групи, головним чином одно- і двократно ненасичені групи.
Ме, Вираз "необов'язково заміщений", який використовується в даному описі, означає, що група, яка
Із охарактеризована таким визначенням, або є незаміщеною, або одно- або багатократно заміщена вказаними в кожному конкретному випадку замісниками. Якщо відповідна група є багатократно заміщеною, то її замісники можуть бути ідентичними або різними.
Н-атом присутньої карбоксигрупи або зв'язаний з М-атомом Н-атом (в іміно- або аміногрупі) у кожному випадку може бути замінений на залишок, який відщеплюється іп мімо. Під залишком, який відщеплюється іп мімо (Ф) від М-атома, мається на увазі, наприклад, гідроксигрупа, ацильна група, така як бензоїльна або піридиноїльна ка група, або С.-С.-балканоїльна група, така як формільна, ацетильна, пропіонільна, бутаноїльна, пентаноїльна або гексаноїльна група, алілоксикарбонільна група, С.4-Свалкоксикарбонільна група, така як метоксикарбонільна, бор етоксикарбонільна, пропоксикарбонільна, ізопропоксикарбонільна, бутоксикарбонільна, трет-бутоксикарбонільна, пентоксикарбонільна, гексилоксикарбонільна, октилоксикарбонільна, нонілоксикарбонільна, децилоксикарбонільна, ундецилоксикарбонільна, додецилоксикарбонільна або гексадецилоксикарбонільна група, феніл-С--Ссалкоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбонільна, фенілетоксикарбонільна або фенілпропоксикарбонільна група, С.--Сзалкілсульфоніл-С-С,алкоксикарбонільна 65 Група, С.-Сзалкокси-Сь-Слалкокси-Со-Слалкоксикарбонільна група або група К.СО-О-(КСКу)-О-СО-, у якій Ке означає С.і-Свалкільну, С5ь-СУциклоалкільну, фенільну або феніл-С4і-Сзалкільну групу, К; означає атом водню, -Б4-
С.-Сзалкільну, Сь-Су7циклоалкільну або фенільну групу, а Ку означає атом водню, С--Сзалкільну групу або групу КЕСО-О-(КСК,)-О-, де К.-Ку мають вказані вище значення, а під залишком, який відщеплюється іп мімо, у випадку аміногрупи додатково мається на увазі також фталімідогрупа, при цьому вищевказані складноефірні
Залишки також можуть використовуватися в як група, яка перетворюється іп мімо у карбоксигрупу.
Описані вище залишки й замісники можуть бути розглянутим вище способом одно- або багатозаміщені фтором. До переважних фторованих алкільних залишків належать фторметил, дифторметил і трифторметил. До переважних фторованих алкоксізалишків належать фторметоксигрупа, дифторметоксигрупа Й трифторметоксигрупа. До переважних фторованих алкілсульфінільних й алкілсульфонільних груп належать 7/0 трифторметилсульфініл і трифторметилсульфоніл.
Запропоновані у винаході сполуки загальної формули | можуть містити кислотні групи, переважно карбоксильні групи, і/або основні групи, такі, наприклад, як функціональні аміногрупи. З урахуванням цього сполуки загальної формули | можуть бути представлені у вигляді внутрішніх солей, у вигляді солей з фармацевтично прийнятними кислотами, такими як соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, /5 бульфонова кислота або органічні кислоти (наприклад малеїнова кислота, фумарова кислота, лимонна кислота, винна кислота або оцтова кислота), або у вигляді солей з фармацевтично прийнятними основами, такими як гідроксиди або карбонати лужних або лужноземельних металів, гідроксиди цинку або амонію або органічні аміни, наприклад, діетиламін, триетиламін, триетаноламін й інших.
Запропоновані у винаході сполуки можна одержувати з використанням методів синтезу, які в принципі відомі го як такі. Запропоновані у винаході сполуки переважно одержувати більш докладно розглянутими нижче запропонованими у винаході способами.
На обох наведених нижче реакційних схемах А і Б проілюстрований синтез запропонованих у винаході сполук
А.Б5й В.5, де В", Б, Х, М, 7, МУ, А й В мають одне із вказаних для них вище значень. На реакційній схемі А значення арильной або гетероарильної групи має група У, а на реакційній схемі Б - група А. На! означає хлор, Га бром або йод, насамперед бром або йод, найбільш переважно йод.
Відповідно до реакційної схеми А галогенвмісну сполуку А.1 піддають у присутності прийнятного паладієвого і9) каталізатора, прийнятної основи й йодиду міді(І) взаємодії в прийнятному розчиннику й в атмосфері захисного газу з алкіновою сполукою А.2 умолярному співвідношенні приблизно від 1, 5:1 до 1:1,5.
Йодид міді(І) переважно використовувати при цьому в кількості від 1 до 15мол.б5о, насамперед відб до с Омол.уо, у перерахунку на кількість едукту А.1. Як приклад паладієвих каталізаторів, які можуть використовуватися при вказаному вище взаємодії, можна назвати РЯ(РРАз)4, Раз(авра)з, РЯІ(ОАс)», РЯІ(РРН)І»СІ», о
РаЯ(СНьУСМ)»СІ» й Ра(дффф)СіІ». Паладієвий каталізатор переважно використовувати в кількості від 1 до че 15мол.бо, насамперед від 5 до 1Омол.бо, у перерахунку на кількість едукту А.1.
До переліку основ, які можуть використовуватися при вказаній вище взаємодії, належать, наприклад, аміни, о такі як триетиламін або етилдіїзопропіламін, а також Сз»СОз. Основу переважно використовувати принаймні в об еквімолярній кількості в перерахуванні на кількість едукту А.1, у надлишку або ж як розчинник. Крім цього як розчинники можна використовувати диметилформамід або простий ефір, як, наприклад, тетрагідрофуран, і їх суміші. Реакцію проводять протягом проміжку часу, що становить приблизно від 2 до 24год., в інтервалі « температур приблизно від 20 до 9020.
Отриману алкінову сполуку А.3 або безпосередньо, або після попередньої її очистки піддають взаємодії із /щ- с хлорангідридом метансульфонової кислоти з одержанням метансульфонатного похідного А.4. Умови реакції, які ц при цьому необхідно дотримувати, добре відомі фахівцеві в даній галузі Як розчинники переважно "» використовувати галогеновані вуглеводні, такі, наприклад, як дихлорметан. Звичайно реакцію доцільно проводити в інтервалі температур від 0 до 3020.
Реакційний розчин, який містить метансульфонатне похідне А.4 або очищене метансульфонатне похідне А.4, со розчинене в прийнятному розчиннику, піддають взаємодії з аміном Н-МЕ 82 з одержанням кінцевого продукту о А.Б, який потім за необхідності очищають. При наявності в аміну Н-МЕ "22 ще однієї первинної або вторинної функціональної аміногрупи її перед проведенням реакції переважно захищати захисною групою, яку після - завершення реакції можна знову відщепляти із використанням відомих з літератури методів. Отриманий таким
Ге» 20 шляхом продукт можна, наприклад, взаємодією з відповідною кислотою переводити в сіль. Переважнемолярне співвідношення між похідним А.4 й аміновою сполукою становить при цьому від 1,5:1 до 1:1,5. Як розчинники г» можна використовувати диметилформамід або простий ефір, як, наприклад, тетрагідрофуран, і їх суміші.
Реакцію з одержанню продукту А.5 переважно проводити в інтервалі температур приблизно від 20 до 9090.
Ф) іме) 60 б5 жк ж ет у
НОЯНИ я НВ с шт ча 4-х ВЧ РО яУ люінй,
К.В КД ік і 4 її чт я ! ре ШЕ не Б й на те й. зак її - ну ДА я: (А Бе Ї щі що | Мо зв І Ге)
Я с па ЖИ зо, БАББЛ вели о шжкря дсНвожнт сяк те У ШИ (Се) тими о ЖЖ ак я УЖ От и з Я ч- «в) г) под свв З «
Ж в) с 4. . «С г» ї й Е й й с, Дщи шо («в) І І ше І І І о І
Відповідно до реакційної схеми Б галогенвмісну сполуку В.2 піддають у присутності прийнятного паладієвого - каталізатора, прийнятної основи й йодиду міді(І) взаємодії в прийнятному розчиннику й в атмосфері захисного
Ф 250 газу з алкіновою сполукою В.1 умолярному співвідношенні приблизно від 1,5:1 до 1:1,5. Відносно прийнятних умов проведення цієї реакції, включаючи використовувані в ній каталізатори, основи й розчинники, можна о) послатися на наведені вище пояснення до реакційної схеми А.
Отриману алкінову сполуку В.3 або безпосередньо, або після попередньої її очистки піддають взаємодії із хлорангідридом метансульфонової кислоти з одержанням метансульфонатного похідного В.4. Умови реакції, які 255 при цьому необхідно дотримувати, також відповідають таким, які описані вище в поясненнях до реакційної схеми о 007
Реакційний розчин, який місить метансульфонатне похідне В.4 або очищене метансульфонатне похідне В.4, о розчинене в прийнятному розчиннику, піддають взаємодії з аміном Н-МЕ 82 з одержанням кінцевого продукту
В.5, який потім за необхідності очищають. У цьому випадку також справедливо все сказане вище відносно 60 реакційної схеми А. б5 -58в-
Реакційна схема Б
НО-Х-У-2-С-С-Н - На!І-д-В (В) (8.2)
Си! | (Ра -
НО-Х-х-2- СрЕС-А-В (8.3) с о
МС с «со «- «в)
М5О-Х-у-2- СБЕС-А-В (8.4) со « мо ші с НМК Кк ;» п (ее) («в) 1,2 -
З КА М-Х-у-2-стЕС-А-В (8.5) (2) Відповідно до наступної реакційної схеми В галогенвмісну сполуку С.1 піддають у присутності прийнятного
ГЕ паладієвого каталізатора, прийнятної основи й йодиду міді(І) взаємодії в прийнятному розчиннику й в атмосфері захисного газу з алкіновою сполукою С.2 у молярному співвідношенні приблизно від 1,5:1 до 1:1,5 безпосередньо з одержанням продукту С.3. Відносно прийнятних умов проведення цієї реакції, включаючи використовувані в ній каталізатори, основи й розчинники, можна послатися на наведені вище пояснення до реакційної схеми А.
Ф) іме) 60 б5 у; МЕ шкі що варена тк і м 2 й - спа У еЛНЕ о АН т. д'я- й я ношоУвАВ ня ЖУТ я ново мУвАВ в че рах вн) с 70 ор й Ж ст ск: ! й ще і Ме ги й г й ін: ктів акті з. щі: едшкт. с, І й : т -. ІЧ я й а с г до в я сні ч.
Альтернативний до розглянутого вище метод синтезу проілюстрований на реакційною схемою Г. Відповідно до цієї схеми галогенвмісну сполуку 0.2 піддають у присутності прийнятного паладієвого каталізатора, сч прийнятної основи й йодиду міді(!) взаємодії в прийнятному розчиннику й в атмосфері захисного газу з алкіновою сполукою 0.1 умолярному співвідношенні приблизно від 1,5:1 до 1:1,5 безпосередньо з одержанням о продукту 0.3. Відносно прийнятних умов проведення цієї реакції, включаючи використовувані в ній каталізатори, основи й розчинники, і в цьому випадку можна послатися на наведені вище пояснення до реакційної схеми А.
К с зо Р ійна схема Г (Се) 1-2 -- -
КЕ М-Х-У-2-СЕС-Н - На/І-А-В «в) г) - с Си | (Ра) . и? (ее) 1-2 та- о В В'М-Х-у-2- СрЕЕС-А-В (0.3) - Реакції відповідно до схем А, Б, В і Г найбільш переважно проводити з використанням відповідних йодвмісних сполук А.1, В.2, С.1, відповідно 0.2. У тому випадку, коли На! у сполуках А.1, В.2, С.1, б відповідно 0.2 означає бром, їх переважно попередньо переводити у відповідну йодвмісну сполуку. Найбільш
Кз переважним методом перекладу бромвмісних сполук в йодвмісні сполуки є реакція Фінкельштайна із заміщення брому й хлору в арильних сполуках на йод І|ІКіІараге Апіз, Виспулаїй Є(ерпеп ГІ., Соррег-Сайауглей Наодеп
Ехспапде іп Агу! Наїїдев: Ап Аготаїйіс РіпКеївівїпй Кеасіп, ОоцгпаиІ ої (Ше Атегісап СПпетіса! Зосіевйу, 124(50), 2002, стор.14844-14845). Так, наприклад, галогенвмісну сполуку А.1, В.2, С.1, відповідно ОЮ.2 можна піддавати взаємодії в прийнятному розчиннику з йодидом натрію в присутності М,М'-диметилетилендіаміну й іФ) йодиду міді(І) з одержанням відповідної йодвмісної сполуки. Галогенвмісну сполуку й йодид натрію при цьому ко переважно використовувати вмолярному співвідношенні між ними від 1:1,8 до 1:2,3. М,М'-диметилетилендіамін переважно використовувати вмолярному відношенні від 10 до ЗОмол.бо у перерахунку на галогенвмісну сполуку бо АЛ, В.2, С.Л, відповідно 0.2. Йодид міді!) переважно використовувати в кількостях від 5 до 20мол.бо у перерахунку на галогенвмісну сполуку А.1, В.2, С.1, відповідно Ю.2. Як приклад розчинника, якому можна використовувати при проведенні цієї реакції можна назвати 1,4-діоксан. Реакцію доцільно проводити в інтервалі температур від приблизно 20 до 1102С Тривалість реакції в основному становить від 2 до 72год.
Запропоновані у винаході сполуки переважно одержувати також методами, які розглянуті в наведені нижче 65 прикладах й які із цією метою можна також комбінувати з відомими фахівцеві, наприклад, з відповідної літератури методами.
Стереоізомерні сполуки формули (І) у принципі можна традиційними методами розділяти на індивідуальні стереоїзомери. Розділення отриманих сполук на окремі діастереомери засновано на відмінностях у їх фізико-хімічних властивостях і можливо, наприклад, шляхом фракціонованої кристалізації із придатних для цієї мети розчинників, шляхом рідинної хроматографії високого тиску (РХВТ) або колонкової хроматографії з використанням хіральних або переважно ахіральних нерухомих фаз.
Рацемати, які підпадають загальну формулу (І), розділяють, наприклад, за допомогою РХВТ на придатних для цієї мети хіральних нерухомих фазах (наприклад на Спігаї АСР, Спігаїрак АБ). Рацемати, які містять основну або кислотну функцію, можна розділяти також шляхом одержання їх діастереомерних, оптично активних 70 солей, які утворюються при взаємодії з оптично активною кислотою, наприклад з (ж)- або (-)У-винною кислотою, (ї3- або (-)-діадметилвинною кислотою, (Ж)- або (-)-монометилтартратом або (ї)-камфорсульфоновою кислотою, відповідно з оптично активною основою, наприклад з (К)-()-1-фенілетиламіном, (5)-(-)-1-фенілетиламіном або (5)-бруцином.
Відповідно до одного із звичайних методів розділення ізомерів рацемат сполуки загальної формули (1) піддають взаємодії в еквімолярній кількості в розчиннику з однією з вищевказаних оптично активних кислот, відповідно з однією з вищевказаних оптично активних основ й отримані кристалічні діастереомерні оптично активні солі розділяють на основі відмінностей їх розчинності. Подібну взаємодію можна проводити в розчинниках будь-якого тину, за умови, що такі розчинники здатні розчиняти вказані солі в різному, достатньому для їх розділення ступені. При цьому переважно застосовувати метанол, етанол або їх суміші, 2о наприклад в об'ємному співвідношенні 50:50. При такому підході кожну з оптично активних солей розчиняють у воді, обережно нейтралізують основою, такою як карбонат натрію або карбонат калію, або придатною для цієї мети кислотою, наприклад розведеною соляною кислотою або водною метансульфоновою кислотою, і в результаті одержують відповідну вільну сполуку в (х)- або (-)-формі.
Крім того, існує також можливість відразу одержувати тільки відповідний (К)- або (5)-енантіомер, сч ов Відповідно суміш двох оптично активних діастереомерних сполук, які підпадають під загальну формулу (І), якщо кожний з розглянутих вище процесів синтезу проводити з використанням реагенту, який має відповідну (К)- або і) (5)-конфігурацію.
Сполуки формули (І) можна, як зазначалося вище, перетворювати в їх солі, насамперед для фармацевтичного застосування в їх фізіологічно сумісні й фармакологічно прийнятні солі. Подібні солі, з с
Зо одного боку, можуть являти собою фізіологічно сумісні й фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі сполук формули (І), утворені з неорганічними або органічними кислотами. З іншого боку, сполуку формули (І) ісе) при наявності в неї карбоксильного атома водню можна його взаємодією з неорганічними основами «- перетворювати також у фізіологічно сумісні й фармакологічно прийнятні солі, які містять як протиіїони катіони лужних або лужноземельних металів. Для утворення кислотно-адитивних солей можуть використовуватися, о з5 Наприклад, соляна кислота, бромистоводородна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, метансульфонова (у кислота, етансульфонова кислота, толуолсульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, оцтова кислота, фумарова кислота, янтарна кислота, молочна кислота, лимонна кислота, винна кислота або малеїнова кислота.
Вказані кислоти можна, крім того, використовувати й у вигляді їх сумішей. Для утворення солей сполуки формули (І), що містить карбоксильний атом водню, з лужними й лужноземельними металами переважно «
Використовувати гідроксиди й гідриди лужних і лужноземельних металів, серед яких більше переважні гідроксиди пт») с й гідриди лужних металів, насамперед натрію й калію, а найбільш переважні гідроксид натрію й калію.
Запропоновані у винаході сполуки, включаючи їх фізіологічно сумісні солі, мають дію антагоністів ;» МеСН-рецептора, насамперед МОСН-1-рецептора, і в дослідах із зв'язування з МСН-рецептором проявляють досить високий ступінь афінності (спорідненості) по відношенню до нього. Системи фармакологічного дослідження анатагоністичних у відношенні МСН властивостей запропонованих у винаході сполук розглянуті в о наступній експериментальній частині даного опису.
Запропоновані у винаході сполуки, з огляду на наявність у них властивостей антагоністів МСН-рецептора, о переважно використовувати як фармацевтичні діючі речовини для профілактики та/або лікування станів та/або - захворювань, які викликаються МСН або знаходяться в іншому причинному зв'язку з МСН. У цілому ж запропоновані у винаході сполуки мають малу токсичність, а також хорошу абсорбованість при пероральному
Ме. застосуванні й інтрацеребральну проникність, насамперед здатність проникати в головний мозок.
Ге Тому антагоністи МСН, які містять принаймні одну запропоновану у винаході сполуку, можуть використовуватися для лікування та/або профілактики які викликаються МСН або знаходяться в іншому причинному зв'язку з МОН станів та/або захворювань насамперед у ссавців, наприклад щурів, мишей, морських дБ бВИНОК, зайців, собак, кішок, овець, коней, свиней, великої рогатої худоби, мавп, а також людини.
До захворювань, які викликаються МСН або знаходяться в іншому причинному зв'язку з МСН, належать
Ф) головним чином зв'язані з порушенням обміну речовин розлади, наприклад ожиріння, і розлади прийому їжі, ка наприклад булімія, включаючи нервову булімію. Застосування запропонованих у винаході сполук показано переважно при таких формах ожиріння, як екзогенне ожиріння, гіперінсулінемічне ожиріння, гіперплазмічне бо ожиріння, гіпофізарне ожиріння, гіпоплазмічне ожиріння, гіпотиреозне ожиріння, гіпоталамічне ожиріння, симптоматичне ожиріння, інфантильне ожиріння, ожиріння верхньої частини тулуба, аліментарне ожиріння, гіпогонадальне ожиріння й центральне ожиріння. До показань подібного типу належать, крім того, кахексія, анорексія й гіперфагія.
Запропоновані у винаході сполуки дозволяють насамперед ефективно зменшувати почуття голоду, 65 Знижувати, відповідно пригнічувати апетит, контролювати харчову поведінку та/або викликати почуття насичення.
Крім цього до захворювань, які викликаються МСН або знаходяться в іншому причинному зв'язку з МСН, можна додати також гіперліпідемію, панікуліт, відкладення жиру, злоякісний мастоцитоз, системний мастоцитоз, емоційні розлади, афективні розлади, депресії, стани страху, порушення сну, порушення репродуктивної функції, сексуальні розлади, порушення пам'яті, епілепсію, різні форми деменції й гормональні розлади.
Запропоновані у винаході сполуки можуть також використовуватися як діючі речовини для профілактики та/або лікування інших захворювань та/або розладів і насамперед тих, які зумовлені ожирінням й як приклад яких можна назвати діабет, цукровий діабет, головним чином діабет тину ІІ, гіперглікемію, головним чином хронічну гіперглікемію, діабетичні ускладнення, включаючи діабетичну ретинопатію, діабетичну невропатію, 70 діабетичну нефропатію й т.д., інсулінорезистентність, патологічну толерантність до глюкози, крововилив у головний мозок, серцеву недостатність, серцево-судинні захворювання, насамперед артеріосклероз й артеріальну гіпертонію, артрит і гоніт.
Запропоновані у винаході антагоністи МСОСН і композиції можуть із досягненням відповідних переваг використовуватися в сполученні з аліментарною терапією, наприклад аліментарною терапією діабету, і 7/5 фізичними вправами.
До інших показань, при яких переважно застосовувати запропоновані у винаході сполуки, належать профілактика та/або лікування порушень сечовипускання, наприклад нетримання сечі, гіперактивності сечового міхура, імперативних позивів на сечовипускання, ніктурії й енурезу, при цьому гіперактивність сечового міхура й імперативні позиви на сечовипускання можуть бути зв'язані або не зв'язані з доброякісною гіперплазією 2о простати.
Для досягнення відповідного ефекту запропоновані у винаході сполуки доцільно вводити в організм від 1 до
З разів на день у дозі, яка при внутрішньовенному або підшкірному введенні становить від 0,001 до ЗОмг/кг ваги тіла, переважно від 0,01 до Б5мг/кг ваги тіла, а при пероральному, назальному або інгаляційному введенні становить від 0,01 до 5Омг/кг ваги тіла, переважно від 0,1 до ЗОмг/кг ваги тіла. сч
Із цією метою запропоновані у винаході сполуки загальної формули І, необов'язково в сполученні з іншими діючими речовинами, які більш докладно розглянуті нижче, переробляють разом з одним або декількома і) звичайними фізіологічно сумісними інертними носіями та/або розріджувачами, наприклад з кукурудзяним крохмалем, лактозою, тростинним нукром, мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, полівінілліролідоном, лимонною кислотою, винною кислотою, водою, водою/етанолом, водою/гліцерином, с зо водою/сорбітом, водою/поліетиленгліколем, пропіленгліколем, цетилстеариловим спиртом, карбоксиметилцелюлозою або жировмісними речовинами, такими як отверділий жир, або їх прийнятними ікс, сумішами, у звичайні галенові форми, такі як таблетки, драже, капсули, облатки, порошки, грануляти, розчини, «- емульсії, сиропи, сполуки для аерозольної інгаляції, мазі або супозиторії.
Крім лікарських засобів у даному винаході пропонуються також композиції, які містять принаймні одну о зв Запропоновану у винаході алкінову сполуку та/або одну запропоновану у винаході сіль і необов'язково одну або со декілька фізіологічно сумісних допоміжних речовин. Подібні композиції можуть бути представлені також, наприклад, у вигляді харчових продуктів у твердій або рідкій формі, до складу яких включена запропонована у винаході сполука.
До переліку інших діючих речовин, які придатні для вказаного вище застосування в сполученні із « запропонованими у винаході сполуками, належать насамперед ті з них, які, наприклад, дозволяють підвищити в с терапевтичну ефективність запропонованого у винаході антагоніста МСН при його застосуванні при одному із вказаних вище показань та/(або дозволяють знизити дозування запропонованого у винаході антагоніста МСН. з Одну або декілька подібних інших діючих речовин переважно вибирати із групи, яка включає діючі речовини для лікування діабету, діючі речовини для лікування діабетичних ускладнень, діючі речовини для лікування ожиріння, переважно відмінні від антагоністів МСН, діючі речовини для лікування артеріальної гіпертонії, о діючі речовини для лікування гіперліпідемії, включаючи артеріосклероз, діючі речовини для лікування артриту, діючі речовини для лікування станів страху й діючі речовини для лікування депресій. о Перераховані вище класи діючих речовин більш докладно розглянуті нижче на конкретних їх прикладах. - Як приклад діючих речовин для лікування діабету можна назвати сенсибілізатори до інсуліну, речовини, які 5р прискорюють секрецію інсуліну, бігуаніди, інсуліни, інгібітори А-глюкозидази й агоністик ВДЗ-адренорецепторів.
Фо До групи сенсибілізаторів до інсуліну входять опіоглітазон і його солі (переважно гідрохлорид), з троглітазон, росиглітазон і його солі (переважно малеат), /ТТ-501, (3І-262570, МОСС-555, УМ-440, ОМКЕ-2593,
ВМ-13-1258, ККР-297, К-119702 й СУУ-1929.
До групи речовин, які прискорюють секрецію інсуліну належать сульфонілсечовини, такі, наприклад, як толбутамід, хлорпропамід, толазамід, ацетогексамід, гліклопірамід і його амонієві солі, глібенкламід, гліклазид і глімепірид. Як інші приклади прискорювальну секрецію інсуліну речовин можна назвати репаглінід, (Ф, натеглінід, мітиглінід (КАО-1229) і УТТ-608. ко До бігуанідів належать метформін, буформін і фенформін.
У групу інсулінів входять інсуліни тваринного походження, насамперед ті, які виділяються з організму бо великої рогатої худоби або свиней, напівсинтетичні інсуліни людини, синтезовані ферментативним шляхом з інсуліну тваринного походження, і інсулін людини, який одержують методами генної інженерії, наприклад з
Езспегіспі соїї або дріжджів. Крім цього під "Інсуліном' маються на увазі також інсулін-цинк (із вмістом цинку від 0,45 до 0,9мас.9о) і протамін-інсулін-цинк, який одержують із хлориду цинку, сульфату протаміну й інсуліну. Крім цього інсулін можна також одержувати з інсулінових фрагментів або похідних (наприклад ІМ5-1 і бе тд).
Інсулін може також охоплювати різні його типи, які класифікуються, наприклад, за часом настання й тривалості дії ("ультрашвидкої дії" "швидкої дії" "двостадійного тину", "проміжного тину", "пролонгованої дії" і т.д.) і вибираються залежно від патологічного стану пацієнта.
До групи інгібіторів А-глюкозидази належать акарбоза, воглібоза, міглітол й еміглітат.
До числа агоністів рДЗ-адренорецепторів належать А.)-9677, ВМ5-196085, 58-226552й0А240140.
У групу відмінних від перерахованих вище діючих речовин для лікування діабету входять ергосет, прамлінтид, лептин, ВАМУ-27-9955, а також інгібітори глікоген-фосфорилази, інгібітори сорбітол-дегідрогенази (І-ідітолдегідрогенази), інгібітори протеїну-тирозину-фосфатази 18, інгібітори дипептидил-протеази, гліпізид і глібурид. 70 До переліку діючих речовин для лікування діабетичних ускладнень належать, наприклад, інгібітори альдозоредуктази (альдегідредуктази), інгібітори глікат-іонів й інгібітори протеїнкінази С.
Інгібіторами альдозоредуктази (альдегідредуктази) є, наприклад, толрестат, епалрестат, імірестат, зенарестат, ЗМК-860, зополрестат, АКІ-50і й А5-3201.
Прикладом інгібітору глікат-іонів служить пімагедин.
Як приклад інгібіторів протеїнкінази С можна назвати МОБ й І У-333531.
До інших діючих речовин, які відрізняються від перерахованих вище для лікування діабетичних ускладнень, належать алпростадил, тіаприду гідрохлорид, цилостазол, мексилетина гідрохлорид, етил-ейкозапентат, мемантин і пімагедин (А! Т-711).
До переліку діючих речовин для лікування ожиріння, які переважно відрізняються від антагоністів МСН, належать інгібітори ліпази й засоби, які пригнічують апетит.
Переважним прикладом інгібітору ліпази служить орлістат.
Як приклад переважних засобів, які пригнічують апетит, можна назвати фентермін, мазіндол, дексфенфлурамін, флуоксетин, сибутрамін, баіамін, (5)-сибутрамін, ЗК-141716 ЯМОО-95-Ї.
Другою діючою речовиною, яка відрізняються від перерахованої вище для лікування ожиріння, є ліпстатин. с
У контексті даного винаходу до групи діючих речовин, які дозволяють боротися з ожирінням, зараховуються також засоби, які пригнічують апетит, серед яких особливо слід виділити Дд-агоністи, тиреоміметики й і) антагоністи МРУ. Як приклад речовин, які в цьому випадку є переважними засобами проти ожиріння або засобами, які пригнічують апетит, можна назвати перераховані нижче діючі речовини: фенілпропаноламін, ефедрин, псевдоефедрин, фентермін, агоніст холецистокініну-А (нижче скорочено називається як ССМ-А), сі інгібітор зворотного захоплення моноаміну (зокрема сибутрамін), симпатоміметик, серотонергичну діючу речовину (зокрема дексфенфлурамін або фенфлурамін), антагоніст допаміну (зокрема бромокриптин), агоніст іш або міметик рецептора меланоцитостимулюючого гормону, аналог меланоцитостимулюючого гормону, че антагоніст канабіноїдного рецептора, антагоніст МСН, ОВ-білок (нижче позначається як лептин), аналог лептину, агоніст лептинового рецептора, антагоніст галаніну, інгібітор шлунково-кишкової ліпази або засіб, який знижує о її рівень (зокрема орлістат). До переліку інших засобів, які пригнічують апетит, належать агоністи бомбезину, ее дегідроепіандростерон або його аналоги, агоністи й антагоністи глюкокортикоїдного рецептора, антагоністи орексинового рецептора, антагоністи білка, який зв'язує урокортин, агоністи рецептора глюкагонподібного пептиду-1, зокрема екзендин, і целіарні нейротрофічні фактори, зокрема акзокин. «
До діючих речовин для лікування артеріальної гіпертонії належать інгібітори дипептидилкарбоксипептидази (ангіотензинперетворюючого ферменту), антагоністи кальцію, засоби, які відкривають калієві канали, й - с антагоністи ангіотензину Ії. ц До інгібіторів дипептидилкарбоксипептидази | належать каптоприл, еналаприл, алацеприл, делаприл "» (гідрохлорид), лізиноприл, імідаприл, беназеприл, цилазаприл, темокаприл, трандолаприл і манідипін (гідрохлорид).
Як приклад антагоністів кальцію можна назвати ніфедипін, амлодипін, ефонідипін і нікардипін. (ос) До засобів, які відкривають калієві канали, належать левкромакалім, І -27152, АГ 0671 й МІР-121.
До переліку антагоністів ангіотензину І належать телмісартан, лосартан, кандесартан, цилексетил, о валсартан, ірбесартан, С5-866 й Е4177. - До діючих речовин для лікування гіперліпідемії, включаючи артеріосклероз, належать інгібітори НМО-СоА-редуктази й сполуки фібратного ряду. б До переліку інгібіторів НМО-СоА-редуктази належать правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин,
Кз флувастатин, ліпантил, церивастатитн, ітавастатин, 270-4522 й їх солі.
До переліку сполук фібратного ряду належать безафібрат, клинофібрат, клофібрат і симфібрат.
До діючих речовин для лікування артриту належить ібупрофен.
До діючих речовин для лікування станів страху належать хлордіазепоксид, діазепам, оксозолам, медазепам, клоксазолам, бромазепам, лоразепам, алпразолам і флудіазепам. о До діючих речовин для лікування депресій належать флуоксетин, флувоксамін, іміпрамін, пароксетин і ко сертралін.
Вказані вище діючі речовини доцільно при цьому застосовувати в дозі, яка становить від 1/5 від звичайно бо рекомендованої мінімальної дози до 1/1 від звичайно рекомендованої дози.
Даний винахід згідно із ще одним варіантом його здійснення стосується також застосування принаймні однієї запропонованої в ньому алкінової сполуки та/або однієї запропонованої в ньому солі для впливу на харчову поведінку ссавця. Застосування запропонованих у винаході сполук у подібних цілях засновано насамперед на тому факті, що вони дозволяють ефективно зменшувати почуття голоду, знижувати, відповідно пригнічувати 65 апетит, контролювати харчову поведінку та/або викликати почуття насичення. Вплив на харчову поведінку переважно полягає в зменшенні кількості їжі, яка споживається ссавцем. З урахуванням цього запропоновані у винаході сполуки в переважному варіанті можуть використовуватися для зменшення ваги тіла. Запропоновані у винаході сполуки можуть також використовуватися для запобігання збільшенню ваги тіла, наприклад, у людей, які раніше вживали заходів до зниження своєї ваги й зацікавлені в збереженні надалі досягнутих результатів у зниженні маси свого тіла. Відповідно до цього варіанта здійснення винаходу мова при цьому переважно йде про застосування запропонованих у ньому сполук не в лікувальних цілях. Щодо цього не лікувальне застосування запропонованих у винаході сполук може полягати в їх використанні в косметичних цілях, наприклад, для зміни людиною своєї зовнішності, або в їх використанні людиною для поліпшення свого загального стану. У не лікувальних цілях запропоновані у винаході сполуки переважно вводити в організм ссавців, насамперед людей, у 7/0 яких не діагностовано ніяких порушень харчової поведінки, а також не діагностовані ожиріння, булімія, діабет та/або порушення сечовипускання, насамперед нетримання сечі. Запропоновані у винаході сполуки переважно вводити в не лікувальних цілях в організм тих людей, у яких індекс (або показник) маси тіла, яке розраховується як відношення виміряної в кілограмах маси тіла до піднесеного у квадрат росту (у метрах), не перевищує значення 30, насамперед не перевищує значення 25.
Нижче винахід більш докладно проілюстрований на прикладах.
Попередні пояснення
Для отриманих у розглянуті нижче прикладах сполук звичайно є дані про їх ІЧ-спектр, "Н-ЯМР-спектр та/або мас-спектр. Якщо не вказане інше, для визначення значень К ; (часу утримання) використовували готові пластини для тонкошарової хроматографії (ТШХ) типу "Силікагель 60 Еову" (фірма Е. МегсКк, Дармштадт, артикул
Мо1.05714) без насичення в камері. Значення К ;, які визначали з використанням матеріалу, позначеного як "алокс", одержували із застосуванням готових пластин для ТШХ тину "Оксид алюмінію 60 Е ов" (фірма Е.
Мегск, Дармштадт, артикул Мо1.05713) без насичення в камері. Вказані в прикладах для систем розчинників (елюентів) співвідношення між їх компонентами стосуються одиниці об'єму відповідного розчинника. Вказані в прикладах для МН з одиниці об'єму стосуються концентрованого розчину МН з у воді. Як силікагель для Га хроматографічної очистки використовували силікагель, який випускається фірмою МіПроге (МАТКЕХ м, 35-7Омкм). Як оксид алюмінію для хроматографічної очистки використовували матеріал алокс (фірма Е. Мегск, о
Дармштадт, оксид алюмінію 90 стандартизований, 63-200мкм, артикул Мо1.01097.9050). Вказані в прикладах дані
РХВТ-аналізу одержували при наступних умовах і параметрах:
Аналітичні колонки: Ге! - колонка 2ограх (фірма Адіїепі Тесппоіодієв), 5В (е(аріє Вопа)-С18; 3З,5мкм; 4,бх75мм; температура колонки 302; швидкість потоку 0,вмл/хв.; інжектований об'єм 5мкл; виявлення на довжині хвилі 254нм (методи А і Б); ї-о - колонка Буттейгу З00 (фірма УУа(егв), З,5мкм; 4,бх75мм; температура колонки З02С; швидкість потоку ж
О,вмл/хв.; інжектований об'єм 5мкл; виявлення на довжині хвилі 254нм (метод В). о
Метод А: Для елюювання використовували суміш вода/ацетонітрил/мурашина кислота в співвідношенні, що змінюється від 9:1:0,01 до 1:9:0,01 протягом ОУхв. (2,0)
Метод Б: Для елюювання використовували суміш вода/ацетонітрил/мурашина кислота в співвідношенні, що змінюється від 9:1:0,01 до 1:9:0,01 протягом 4хв., а потім протягом бхв. це співвідношення становило 1:9:0,01.
Метод В: Для елюювання використовували суміш вода/ацетонітрил/мурашина кислота в співвідношенні, що « змінюється від 9:1:0,01 до 1:9:0,01 протягом 4хв., а потім протягом бхв. це співвідношення становило 1:9:0,01.
Препаративна колонка: З с - колонка 2ограх (фірма Адііепі Тесппоіодієв), 58 (ебаріє Вопа)-С18; 3З,5мкм; Зох1!0Омм; температура колонки "» дорівнює кімнатній температурі; швидкість потоку ЗОмл/хв.; виявлення на довжині хвилі 254нм. " При очищенні сполук препаративною РХВТ звичайно використовують ті ж градієнти, що й для одержання даних при аналітичної РХВТ.
Продукти збирають фракціями заданого об'єму, фракції, які містять продукт, об'єднують і сушать со ліофілізацією. о За відсутності більш докладних даних про конфігурації тієї або іншої сполуки залишається відкритим питання про те, йдеться про чисті енантіомери чи відбулася часткова або повна рацемізація. - Використовувані вище й у наступному описі абревіатури й скорочені назви сполук мають наступні значення: б 50
КДІ карбонілдіїмідазол
Ко) Сус циклогексан
Дхм о дихлорметан
ДМФ диметилформамід 22 ДМСО диметилсульфоксид (ФІ дффф 1,1-бісі(ідифенілфосфіно)фероцен
ЕАс етилацетат (етиловий ефір оцтової кислоти) о ЕН етанол
Їпл температура плавлення 60 Меон метанол
ПЕ петролейний ефір
РРИЗ трифенілфосфін
КТ кімнатна температура 65 ТБАФ тригідрат тетрабутиламонійфториду
ТГФ / тетрагідрофуран
Загальна методика І (реакції сполучення за Соногаширом)
До розчину арил- або гетероарилийодиду або -броміду (1,0екв.) і алкіну (1,05екв.) у ТГФ або ДМФ в атмосфері аргону послідовно додають відповідний паладієвий каталізатор (наприклад, РЯ(РРАз)4 (5мол.оо), 9 РЯ(РРИз)2Сі» (Бмол.ов), РЯ(СНЗУСМСІ» (бмол.бо) або Ра(дффф)сСі» (5, відповідно 1Омол.Зо)), відповідну основу (наприклад, карбонат цезію (1,5екв.) або триетиламін (1,б5екв.)) і Си! (5, відповідно 1Омол.бо). Реакційний розчин перемішують протягом 2-24год. при температурі від кімнатної до 902С, фільтрують і розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт очищають колонковою хроматографією або за допомогою РХВТ-МО.
Загальна методика ІІ (обмін бром-йод) й й й й й
До розчину арил- або гетероарилброміду (1,Оекв.) в 1,4-діоксані в атмосфері аргону послідовно додають Маї (2,О0екв.), М,М'-диметилетилендіамін (0,2екв.) і Си! (0,Текв.). Після цього реакційну суміш перемішують протягом 2-72год при температурі від кімнатної до 1102 і потім розбавляють МНаз. Водну фазу екстрагують ДХМ, органічну фазу сушать над МозО, і розчинник видаляють у вакуумі. За необхідності продукт піддають /5 додатковому очищенню колонковою хроматографією.
Приклад 1
Діетил(2-(4-(5-(4-метоксифеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)амін ще я ; с
Й о о 7 1.а. (2-(4-бромфенокси)етилідіетиламін с зо Суспензію 31,4г (178ммолів) 4-бромфенолу, З30,бг (178ммолів) (2-хлоретил)діетиламіну (який використовували у вигляді гідрохлориду) і 61,5г (445ммолів) К2СОз в З0О0мл ДМФ нагрівають до 802С і ісе) витримують при цій температурі протягом 8год. Після цього розчинник випарюють у вакуумі, залишок змішуютьіз п водою, водну фазу ретельно екстрагують ЕЮАс, об'єднані органічні фази ще раз промивають водою й сушать над Ма5О,. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, о
ЕЮоАс/Меон/мн з у співвідношенні 90:10:1). со
Вихід: 28,Ог (58905 від теорії).
С12Н318Вг МО (М-272,187).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 272/274; виявл.: молекулярний пік (МАН): 272/274. «
Значення К,: 0,25 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 1.6. ДіетилІ2-(4--риметилсиланілетинілфенокси)етил|амін - с Суміш із 5,44г (20ммолів) (2-(4-бромфенокси)етиліІ|діетиламіну, 3З,1їмл (22ммоля) етинілтриметилсилану, ц 462мг (0,4ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)іпаладію й 7бмг (О04ммоля) Си в 5Омл піперидину нагрівають в "» атмосфері азоту до 702С і витримують при цій температурі протягом 21год. Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють у воді, ретельно екстрагують ЕАс і сушать над Ма 550,. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають на силікагелі (ЕЮАс/Меон/мнН» у співвідношенні 95:5:0,5). (ее) Вихід: 1,4г (2495 від теорії). о С.47НУМО5і (М-289,497).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 290; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 290. - Значення К,: 0,67 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 95:5:0,5).
Фу 50 1.в. Діетилі2-(4-етинілфенокси)етилі|амін
Розчин 1,4г (4, вммоля) діетилІ2-«4--риметилсиланілетинілфенокси)етил|аміну в ХОмл ТГФ в атмосфері азоту
Ко) змішують із 1,68г (5,3ммоля) ТБАФ і залишають на ніч перемішуватися при КТ. Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють у воді, ретельно екстрагують Е(Ас і сушать над Ма»5О). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають на силікагелі (ЕЮФАс/мМеон у співвідношенні 95:5).
Вихід: 0,5г (4795 від теорії). о СНІ МО (М-217,314).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 218; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 218. ю Значення К,: 0, 46 (силікагель, ЕЮАдс/Меон/нмн» У співвідношенні 95:5:0,5). 1.г.. 42-І4-(5-бромпіридин-2-ілетиніл)уфенокси|етил)діетиламін бо Суміш із 50Омг (2,30ммоля) діетил(І2-(4-етинілфенокси)етилі|аміну, 545мг (2,30ммоля) 2,5-дибромпіридину, 161мг (0,2Зммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, 1Змг (0,07ммоля) СиЇ, 2мл етилдізопропіламіну й 2мл діізопропіламіну в Хомл ДМФ в атмосфері азоту нагрівають до 1002 і витримують при цій температурі впродовж 20год. Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють у воді, ретельно екстрагують ЕЮАс і сушать над Ма»зО). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають на силікагелі бо (ЕЮОАсС/Меон/МН з у співвідношенні 95:5:0,5).
Вихід: 200Омг (2395 від теорії).
СеНо«ВгМоО (М-373,296).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 373/375; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 373/375.
Значення К,: 0,50 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 1.д. Діетил(2-(4-(5-(4-метоксифеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)амін
Суміш із 200мг (0,54ммоля) 42-І4-(5-бромпіридин-2-ілетиніл)уфенокси|етил)діетиламіну, 163мг (1,07ммоля) 4-метоксифенілборонової кислоти, Зімг (0,0Зммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й 0,27мл 2-молярного водного розчину Ма».СбОз в бмл 1,4-діоксану в атмосфері азоту нагрівають до 11022 і витримують при цій 70 температурі протягом 20год. Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють у воді, ретельно екстрагують ЕЮАс і сушать над Ма»зО,у. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають на силікагелі (ЕЮДАс/Меон/лМмНі у співвідношенні 95:5:0,5). Фракції, які містять продукт, концентрують, залишок розтирають із діетиловим ефіром, піддають вакуум-фільтрації й потім промивають діїзопропіловим ефіром.
Вихід: ЗОмг (1495 від теорії).
СовНовМ2О» (М-400,525).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 401; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 401.
Значення К,: 0, 46 (силікагель, ЕЮАс/Меон/нн» у співвідношенні 95:5:0, 5).
Приклад 1.1
Діетил(2-14-(5-(2-метоксифеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)амін с що о (8) о со
Аналогічно до прикладу 1.д з 200мг (0,54ммоля) 412-І4-(5-бромпіридин-2-ілетиніл)ренокси|етил) діетиламіну - й 163Змг (1,07ммоля) 2-метоксифенілборонової кислоти одержують цільовий продукт. о
Вихід: 4Омг (1495 від теорії).
СовНовМ2О» (М-400,525). с
Розр.: молекулярний пік (МАН): 401; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 401.
Значення К,: 0,23 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 95:5:0,5).
Приклад 1.2 « (2-(4-(5-(4-етоксифеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)діетиламін З с ач :з» ч а
Ще (ее) де о йо б 50
Аналогічно до прикладу 1.д з 200мг (0,54ммоля) 42-І4-(5-бромпіридин-2-ілетиніл)ренокси|етил)діетиламіну й г» 17в8мг (1,07ммоля) 4-етоксифенілборонової кислоти одержують цільовий продукт.
Вихід: 8Змг (3790 від теорії).
С27НазоМ2О» (М-414,552). 29 Розр.: молекулярний пік (МАН): 414; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 414. (ФІ Значення К,: 0,26 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 95:5:0,5). юю Приклад 1.3 (2-(4-І5-(3, 4-дифторфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)діетиламін 60 б5 о 4 й во фі б
Аналогічно до прикладу 1.д з 200мг (0,54ммоля) 42-І4-(5-бромпіридин-2-ілетиніл)ренокси|етил)діетиламіну й 169мг (1,07ммоля) 3,4-дифторфенілборонової кислоти одержують цільовий продукт.
Вихід: Зомг (1695 від теорії).
СоБНодг2М20О (М-406,480).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 407; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 407.
Значення К,: 0,34 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 95:5:0,5).
Приклад 1.4 (2-44-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніліфенокси)етил)діетиламін їн
Ї о ой що о й о «со
Аналогічно до прикладу 1.д з 200мг (0,54ммоля) 42-І4-(5-бромпіридин-2-ілетиніл)ренокси|етил)діетиламіну й -- 167мг (1,07ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти одержують цільовий продукт. ав
Вихід: 51мг (24905 від теорії). - (ее)
СоБНоБСІМоО (М-404,944).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 405/407; виявл.: молекулярний пік (МАН): 405/407.
Значення К,: 0,26 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 95:5:0,5).
Приклад 1.5 « дю Діетил(2-(4-(5-(4-метоксифеніл)піримідин-2-ілетинілфенокси)етил)амін з с - ;» (ее) ЕЕ де о Я - б 50
Ге Аналогічно до прикладу 1.г з 434мг (2,О0ммоля) діетилІ2-(4-етинілфенокси)етил|іаміну й 441мг (2,0ммоля) 2-хлор-5-(4-метоксифеніл)піримідину одержують цільовий продукт.
Вихід: 10Омг (1395 від теорії). 5Б СоБНо;МазО» (М-401,513).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 402; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 402. іФ) Значення К,: 0,65 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» У співвідношенні 90:10:1). ко Приклад 1.6 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин 60 б5 а й А о 1.6.а.. 1-(2-(4-йодфенокси)етил|піролідин
Суспензію 22г (100ммолів) 4-йодфенолу, 17г (10О0ммолів) 1-(2-хлоретил)піролідину (який використовували у 7/5 Вигляді гідрохлориду) і 55,3г (400ммолів) К»аСОз в 400мл ДМФ перемішують протягом 48год. при КТ. Після цього розчинник випарюють у вакуумі, залишок змішують із водою, водну фазу ретельно екстрагують Е(ОАс, об'єднані органічні фази промивають насиченим водним розчином Масі і сушать над Ма»5О,у. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають на силікагелі (ЕЮАсС/Меон/мн» у співвідношенні 85:15:1,5).
Вихід: 18,Ог (5790 від теорії).
С12НівІМО(М-317,172).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 318; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 318.
Значення К,: 0,59 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 80:20:2). 1.6.6... 1-(2-(4-триметилсиланілетинілфенокси)етилі|піролідин
До суміші з 14 Зг (45ммолів) 1-(2--4-йодфенокси)етилі|піролідину, 1,04г (0,Оммоля) Га тетракіс(трифенілфосфін)паладію й 171мг (О4ммоля) Си! в 140мл піперидину в атмосфері азоту повільно додають 7,Омл (49,5ммоля) етинілтриметилсилану (екзотермічна реакція) і потім перемішують протягом ЗОхв. і9)
Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють у воді, ретельно екстрагують ЕЮАс і сушать над Ма»5О). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають на силікагелі (ЕоОАсС/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5). Ге
Вихід: 12,8г (99965 від теорії).
С47Н25МОІі (М-287,481). і-й
Розр.: молекулярний пік (МАН): 288; виявл.: молекулярний пік (МАН): 288. --
Значення К,: 0,42 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 1.6.в.. 1-(2-(4-етинілфенокси)етил|піролідин о
Розчин 12,8г (44,5ммоля) 1-(2-(4-триметилсиланілетинілфенокси)етил|піролідину в 200мл ТГФ в атмосфері (ее) азоту змішують із 15,5г (49 Оммолів) ТБАФ і перемішують протягом Згод. при КТ. Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють в Е(Ас, органічну фазу промивають насиченим водним розчином масі і сушать над Ма»5О,. Після видалення осушника й розчинника продукт без очищення використовують у « наступній реакції.
Вихід: 9,бг (10095 від теорії). - с С414Н47МО (М-215,298). ч Розр.: молекулярний пік (МАН): 216; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 216. -» Значення К,: 0,76 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 80:20:2). 1.6.г.. 5-бром-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин
Суміш із 9,бг (44,бммоля) 1-(2-(4-етинілфенокси)етил|піролідину, 10,б6г (44,бммоля) 2,5-дибромпіридину, (ее) 626бмг (0,9ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, 17Омг (0О0,9ммоля) Сисі й 12,бмл діїзопропіламіну в 5Х0О0мл о ТГФ в атмосфері аргону нагрівають до 402С і витримують при цієї температурі протягом Згод. Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють в Е(ОАс, органічну фазу промивають водою й насиченим - водним розчином Масі і сушать над Ма»ЗО). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок б 20 очищають на силікагелі (ЕЮАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1).
Вихід: 8,9г (5495 від теорії). г» Сл1еНіоВгМоО (М-371,280).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 371/373; виявл.: молекулярний пік (МАН): 371/373.
Значення К,: 0,47 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 29 1.6.д.. 5-(4-хлорфеніл)-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин (ФІ Суміш із 2,97г (8,О0ммолів) 5-бром-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|Іпіридину, 2,50г (16,Оммолів) 4-хлорфенілборонової кислоти, 462мг (04ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)упаладію й 8,Омл 2-молярного о водного розчину Ма»г-СОз в 100мл 1,4-діоксану в атмосфері аргону нагрівають до 1002С і витримують при цій температурі впродовж 4 год. Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розмішують із сумішшю 60 вода/ЕОАс (в об'ємному співвідношенні 1:1), піддають вакуум-фільтрації через скловолокнистий фільтр, органічну фазу промивають насиченим водним розчином Масі і сушать над Ма»5О,). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (алокс, Сус/ЕгІЮАс у співвідношенні 2:1). Фракції, які містять продукт, концентрують, залишок розтирають із діетиловим ефіром, піддають вакуум-фільтрації й потім промивають діетиловим ефіром. бо Вихід: 1,95г (6095 від теорії).
СоБНозЗСІМоО (М-402,928).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 403/405; виявл.: молекулярний пік (МАН): 403/405.
Значення К,: 0,47 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 2:1).
Приклад 1.7 5-(4-фторфеніл)-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин 70 З: 4 г фі г т
Аналогічно до прикладу 1.б.д з 297мг (0,вммоля) 5-бром-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридину й 224мг (1,6ммоля) 4-фторфенілборонової кислоти одержують цільовий продукт.
Вихід: З7мг (1295 від теорії).
СоБНозЕ Мо (М-386,473).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 387; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 387.
Значення К,: 0,41 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 2:1).
Приклад 1.8 с 5-(4-бромфеніл)-2-І(4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин о «со жити че зов 2 о 4 (се)
Аналогічно до прикладу 1.б.д з 297мг (0,вммоля) 5-бром-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридину й 321мг (1,бммоля) 4-бромфенілборонової кислоти одержують цільовий продукт. Продукт очищають на колонку з « нейтральним алоксом ("Оксид алюмінію 90" стандартизований, фірма Мегск, 63-200мкм; Сус/ЕЮАс у співвідношенні 4:1). Отриманий таким шляхом продукт перекристалізовують з ЕЮН. - с Вихід: 4Омг (1195 від теорії). "з СоБНозВгМоО (М-447,379). " Розр.: молекулярний пік (МАН): 447/449; виявл.: молекулярний пік (МАН): 447/449.
Значення К,: 0,45 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 2:1).
Приклад 1.9 (ее) 2-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл1-5-(4-трифторметоксифеніл)піридин
І ав | й " се - й - б 50 о я та - 59 СХ, фі
Ф)
ГІ Аналогічно до прикладу 1.б.д з 297мг (0,вммоля) 5-бром-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридину й 329мг (1,6бммоля) 4-трифторметоксифенілборонової кислоти одержують цільовий продукт. Продукт очищають бор ца колонку з нейтральним алоксом ("Оксид алюмінію 90" стандартизований, фірма Мегск, 63-200мкм; Сус/ЕБЕюфАс у співвідношенні 4:1). Отриманий таким шляхом продукт розмішують із н-гексаном і піддають вакуум-фільтрації.
Вихід: 190мг (5395 від теорії).
СовНозЕзМ2О» (М-452,481).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 453; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 453. 65 Значення К,: 0,46 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 2:1).
Приклад 1.10
2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|-5-(4-метоксифеніл)піридин де М шо 0
Аналогічно до прикладу 1.9 з 297мг (0,вммоля) 5-бром-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|Іпіридину й 243Змг (1,бммоля) 4-метоксифенілборонової кислоти одержують цільовий продукт. ни б/у й
Вихід: 115мг (5395 від теорії).
СовНовєМ2О» (М-398,509).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 399; виявл.: молекулярний пік (МАН): 399.
Значення К,: 0,30 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 2:1).
Приклад 1.11 2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|-5-(4-трифторметилфеніл)піридин га «А с (А о фі с - и «со
Аналогічно до прикладу 1.9 з 297мг (0,вммоля) 5-бром-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|Іпіридину й «--
Зб4мг (1,бммоля) 4-трифторметилфенілборонової кислоти одержують цільовий продукт. о
Вихід: 15Омг (4395 від теорії).
СовНозЕзМм2О (М-436,481). с
Розр.: молекулярний пік (МАН): 437; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 437.
Значення Ку, 0,45 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 2:1).
Приклад 2 « 5-(4-хлорфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин - с ча » сі (ее) де
І ав | пад - б 50 й "з 2.а. 1-«4-бромбензил)піролідин
До розчину 4,52мл (55ммолів) піролідину й 10,Змл (бОммолів) етилдіїзопропіламіну в Т0Омл ТГФ по краплях повільно додають розчин 12,5г (5Оммолів) 4-бромбензилброміду й потім залишають на ніч перемішуватися при
КТ. Осад, який випав, відфільтровують і розчинник видаляють у вакуумі. Таким шляхом одержують продукт у вигляді ясно-коричневої рідини, що без очищення використовують у наступній реакції.
ГФ) Вихід: 9,Ог (7595 від теорії). 7 С44Н/АВГМ (М-240,145).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 241/243; виявл.: молекулярний пік (МАН): 241/243. во Значення К,: 0,74 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 2.6. 3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)проп-2-ін-1-ол
Суміш із 4,8г (20,Оммолів) 1-(4-бромбензил)піролідину, 1,75мл (30,Оммолів) пропаргілового спирту, 2,31г (2,О0ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, З381мг (2,О0ммоля) Си! й 7,07мл діїзопропіламіну в 1ООмл ацетонітрилу в атмосфері аргону нагрівають до 602С і витримують при цій температурі протягом 14год. Після в5 Цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють у воді, ретельно екстрагують ЕАс й органічну фазу сушать над Ма»зО). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають на силікагелі
(ЕоОАсС/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5).
Вихід: 1,55г (36905 від теорії).
С414Н47МО (М-215,298).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 216; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 216.
Значення К,: 0,48 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 2.в. 3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропан-1-ол
Розчин 1,65г (7,6бммоля) 3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)проп-2-ін-1-олу в 20мл ЕН змішують із 200мг 1096-ного Ра/сС і гідрують в автоклаві при КТ і тиску Но ЗОфунтів/кв. дюйм до теоретичного поглинання водню. 70 Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, фільтрат упарюють і залишок очищають на силікагелі (ЕоОАсС/Меон/нн з у співвідношенні 90:10:1).
Вихід: 0,81г (48905 від теорії).
С44Н24 МО (М-219,330).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 220; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 220.
Значення К,: 0,2 (силікагель, ЕЮДАс/Меон/мнН» у співвідношенні 90:10:1). 2.г. 3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіоновий альдегід
До розчину 78Омг (3,5бммоля) 3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)упропан-1-олу в ЗОмл ДХМ додають 2,87мМл (35,5бммоля) піридину й 2,11г (4,98ммоля) перйодинану Десса-Мартина. Далі реакційну суміш перемішують протягом 4год. при КТ, після чого додають до 100мл насиченого водного розчину МанНсо з, ретельно екстрагують трет-бутилметиловим ефіром, органічну фазу промивають насиченим водним розчином Масі і сушать над Ма»5О);. Отриманий після видалення осушника й розчинника сирий продукт без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 75Омг (9795 від теорії). 2.д. 1-(4-бут-3-инілбензил)піролідин с
До суміші з 7бомг (3,5ммоля) 3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіонового альдегіду й 97Омг (7,Оммолів) о
К»СОз в ЛО0б0мл сухого МеоН в атмосфері аргону додають 815мг (4,2ммоля) диметилового ефіру (1-діазо-2-оксопропіл)фосфонової кислоти й залишають на ніч перемішуватися при КТ.
Далі реакційну суміш розбавляють діетиловим ефіром, органічну фазу промивають насиченим водним розчином МанНсо» і сушать над Ма»5О,у. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишокочищають С на силікагелі (ЕЮДАсС/Меон/мнН» У співвідношенні 95:5:0,5).
Вихід: 200Омг (2795 від теорії). і
Сі5НіоМ (М-213,325). «-
Розр.: молекулярний пік (МАН): 214; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 214. о
Значення К,: 0,74 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 95:5:0,5). 2.е. 5-бром-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл)піридин с
Суміш із 200мг (0,94ммоля) 1-(4-бут-3-инілбензил)піролідину, 222мг (0,94ммоля) 2,5-дибромпіридину, 13,2мг (0О0,02ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, З,бмг (0,02ммоля) Си! й 0,27мл діізопропіламіну в ТОмл ТГФ в атмосфері аргону нагрівають до 402С і витримують при цій температурі протягом 4год. Далі реакційну суміш « розбавляють водою, ретельно екстрагують Е(Ас, органічну фазу промивають насиченим водним розчином Масі і сушать над Ма»5О,. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають на силікагелі о) с (ЕоОАсС/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5). "» Вихід: 11Омг (3295 від теорії). " СгоН2«ВгМо (М-369,308).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 369/371; виявл.: молекулярний пік (МАН): 369/371.
Значення К,: 0,44 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 95:5:0,5). бо 2.ж. 5-(4-хлорфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин о Суміш із 100мг (0,27ммоля) 5-бром-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридину, 85мг (0,54ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти, 15,7мг (0,014ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)іпаладію й 0,28мл 2-молярного - водного розчину Ма»2СОз в 1Омл 1,4-діоксану в атмосфері аргону нагрівають до 10092С і витримують при цій
Ге) 20 температурі протягом 8год. Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють у воді, ретельно екстрагують ЕЮАс і сушать над Ма»зО,у. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають їз на колонку з нейтральним алоксом ("Діоксид алюмінію М" фірми ІСМ596 НО; Сус/шеБОАс у співвідношенні 7:3).
Фракції, які містять продукт, концентрують, залишок розтирають із ПЕ й піддають вакуум-фільтрації.
Вихід: 12мг (1195 від теорії). 99 СовНовСІМ» (М-400,956).
ГФ) Розр.: молекулярний пік (МАН): 401/403; виявл.: молекулярний пік (МАН): 401/403.
ГФ Значення К,: 0,41 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 7:3).
Приклад 2.1 во 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл)піридин б5
- ;
Ше -
СА
2.1.а. 3-(4-гідроксиметилфеніл)пропіоновий альдегід
До розчину 15,0г (62,2ммоля) 4-йодбензилового спирту в 100мл ДМФ при КТ в атмосфері Мо додають 10,5мл 7/5 (152,8ммоля) алілового спирту, 18,8г (62,2ммоля) моногідрату тетрабутиламонійхлориду, 12,8г (152,в8ммоля)
Мансо» й 0,75г (З, 1ммоля) Ра(ОАс) 5, після чого реакційний розчин нагрівають до 602С і витримують при цій температурі протягом Згод. Далі розчинник видаляють у вакуумі, залишок змішують з 250мл ЕЮАс й 80мл води й піддають вакуум-фільтрації через скловолокнистий фільтр. До фільтрату додають 8Омл розчину Масі, фази розділяють й органічну фазу сушать над М950. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання сумішшю Сус/БюЮАс у співвідношенні, що змінюється від 3:1 до 1:1).
Вихід: 7,43Зг (72,7905 від теорії).
СіоН4і205 (М-164,206).
Розр.: молекулярний пік (МАН-Н2О)": 147; виявл.: молекулярний пік (МАН-НЬО) 7: 147. Ге
Час утримання при РХВТ: 5,26хв. (метод А). о 2.1.6. (4-бут-3-инілфеніл)метанол
До розчину 5,0г (30,4ммоля) 3-(4-гідроксиметилфеніл)пропіонового альдегіду в 100мл Меон додають 8,5г (61, 5ммоля) К 2СО53, а потім по краплях додають розчин 7,0г (3б,4ммоля) диметилового ефіру (1-діазо-2-оксопропіл)фосфонової кислоти в боОмл Меон і перемішують протягом Згод. при КТ. Далі реакційну с суміш розбавляють 200мл ЕЮАс, промивають 8Омл насиченого розчину Мансо з, водну фазу екстрагують 100мл ЕЮАс й об'єднані органічні фази сушать над Ма»5О,у. Отриманий після видалення осушника й розчинника шо залишок очищають хроматографією на силікагелі (Сус/Е(ОАс у співвідношенні 3:1). -
Вихід: 3,42г (70,195 від теорії).
С44Н420 (М-160,218). о
Розр.: молекулярний пік (МАН-НЬО)": 143; виявл.: молекулярний пік (МАН): (МАН-НЬО)": 143. (ее)
Значення К,: 0,36 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 2:1). 2.1.в.. (4-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-инілуфеніл)метанол
До розчину 1,27г (7,92ммоля) (4-бут-3-инілфеніл)метанолу й 2,5г (7,92ммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-йодпіридину « в 4О0мл триетиламіну й 20мл ДМФ в атмосфері азоту додають 7бмг (04ммоля) Си! й 281мг (0О04ммоля) РаЦ(РРНАз)2СІ» і реакційну суміш перемішують протягом 2год. при 6520. Після цього розчинник відганяють у - с вакуумі, залишок розчиняють у невеликій кількості ЕЮОАс й Меон й очищають хроматографією на силікагелі "» (градієнтне елюювання сумішшю Сус/ЕЮАс у співвідношенні, що змінюється від 3:1 до 1:1). " Вихід: 1,48г (53,695 від теорії).
С22НівСІМО (М-347,848).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 348/350; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 348/350. со Значення К,: 0,23 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 2:1). о 2.1.г. 5-(4-хлорфеніл)-2-І(4-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|Іпіридин
До охолодженого до 0 розчину 75мМг (0,22ммоля) - 4-(А4-ЇІ5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-З-инілуфеніл)уметанолу в бмл ДХМ додають 2Омкл (0,2бммоля)
Ге»! 20 хлорангідриду метансульфонової кислоти й 45мкл (0,2бммоля) етилдізопропіламіну й перемішують при цій температурі протягом ЗОхв. Після цього додають 108мкл (1,09ммоля) піперидину й реакційну суміш протягом із 72год. перемішують при КТ. Далі реакційний розчин концентрують у вакуумі й залишок очищають за допомогою
РХВТ.
Вихід: 9,Змг (53,690о від теорії). 25 С27Нот СІМ» (М-414,983).
ГФ) Розр.: молекулярний пік (МАН): 415/417; виявл.: молекулярний пік (МАН): 415/417. 7 Час утримання при РХВТ: 7,62хв. (метод А).
За описаною у прикладі 2.1.г методикою одержують наступні сполуки: 60 б5 й «Явої ж йо) бро явля І ера ср рр КК н , Геть І. не о тона нки І; то ГЕ ї в Не ЗЯУ89 1 Ау ї т г | Т | НМ І ра ТС рай бднасі яма (5) С в ше че " Не Й ій ак СУ У і: пиши ЕЙ т ЖЖ А 20. 4. ' чт З І : ї Ї й 0 Ва о бунестЬо ово ве щі, с; с що : «ШО дес кали Е .
ЇМ неяк. | | ле: І зер ря жає, я ку
З Пса шк ШК ій ши Ів : що
В п ще Ше з | Т Нема й 1;
Ще рен, тіж еУНУСВ мом ее Ау ро ; | ния І Ей МНН св І
ЩІ ч З Й й Че т А. Й ї «-- о с « - с ;» со о шк
ФО 50 то (Ф. т бо б5
: ід с й 5 сені зт сен: одних нь кла ї зевстнь. : среісіжн. сля ати В й (Метод). я партах Ії дес стнорис тин ще пече ет у ект пнях ун у з. зкаватенстжаи З
Е 2 Й Ж «ще мя ї Ір; Н.Я рак; 35 зд ЇМ; ї в/в Ї 826 Я
З Е | Я ' оо п ож й : -" н- -ЕЕО ї Й й спе сітки, ю ЖЕ я Я," Ібун, /вМІБА зі ГАЮ ї се, й їй В в. ОЕЧКкЖ й | : га й в - не У в: й 7 ! й же | : МАН : !
Я вет бана Ям: ШЕ пла й 7 У н Й і, ще ре щ. , :
Й Ш 7 сн штлня, ' БИ - - З - -А
Й кни т трат т о т Які пос тенет т щих ; т ер: с Я сит ля ой сере ЕР т пк тт тя: 20: шк З Я: Я | й я и 000059 о (бейбівБо алу АЮ С 250 уд рення аванс овен інн ето нт у бсттттня ет нтінтітнннінння прнтннн - ШЕ ШЕ ЯКІ 10 Ібн айв/яУ 7880); о
Її КЕ я жи З лій Іі С ва: НЯ оо ОАЕ СЯ І : І ше: жи ла З ЗА й В Я : г й Я Р шнітня т Кт Й з Й ч- й ї : Й ; 2 Я (5. Своє» ЯБВЛЯВІ. Гл 56(А Ї
Зо ке й І; ТТ Я ге їй 7 р; (со) дея од суд Га с ря ту ще ще ск тя Я Уран ст тій ле т з т я тя т -Ш ї зо ДК | че 5 БА ІЇ 2 з Приклад 2.16 трет-Бутиловий ефір 4-(4-(4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)метиламіно|піперидин-1-карбонової кислоти (ее) ке о Ф - ; я
ФУ о | р "з ю й бо
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 241.г з 75мМг (0,22ммоля) 4-(А4-ЇІ5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-З-иніл)уфеніл)уметанолу й 2Омкл (1,09ммоля) трет-бутилового ефіру 4-метиламінопіперидин-1-карбонової кислоти, при цьому реакційну суміш перемішують протягом 7 днів при КТ.
Для повного завершення реакції знову повторюють описану послідовність реакційних стадій з використанням тих вв же кількостей застосовуваних реагентів і реакційну суміш переробляють після завершення реакції, яка здійснюється протягом 24год.
Вихід: 8,5мг (7,290 від теорії).
СззНзв СІМ53О» (М-544,143).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 544/546; виявл.: молекулярний пік (МАН): 544/546.
Час утримання при РХВТ: 8,46хв. (метод А).
Приклад 2.17 (4-(4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)метилпіперидин-4-іламін 70 , ; м сто
ІФ -
До розчину З5мМг (0,0бммоля) трет-бутилового ефіру 4-(4-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)метиламіно|піперидин-1-карбонової кислоти в Змл ДХМ с додають О,бмл трифтороцтової кислоти й реакційну суміш перемішують при КТ протягом Згод. Після цього Ге) концентрують у вакуумі, залишок змішують із ї0мл розчину МансСо», екстрагують 20мл ДХМ й органічну фазу сушать над Ма»5О,. Після видалення осушника й розчинника одержують цільовий продукт.
Вихід: 8,Омг (28,290 від теорії).
СовНзо СІМ (М-444,024). с 3о Розр.: молекулярний пік (МАН): 444/446; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 444/446. (Се)
Час утримання при РХВТ: 5,83Ххв. (метод А). «-
Приклад 2.18 1-(4-(4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)піролідин-3-іламін (ав) й а (се)
З й і - с й
І» нн «і Фе бо 15 Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.17 з 17мг (0,0Зммоля) трет-бутилового ефіру (1-(4-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3З-иніл)бензил)піролідин-3-іл|ікарбамінової кислоти (приклад 2.13). (ав) Вихід: 12,Омг (87490 від теорії). - СовНовСіІМа (М-415,970).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 416/418; виявл.: молекулярний пік (МАН): 416/418. б» Час утримання при РХВТ: 5,83Ххв. (метод А).
Кз Приклад 2.19 1-(4-(4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3З-иніл)ібензил)піролідин-2-карбонова кислота
Ф) іме) 60 б5 ла й г о
До розчину ЗЗмМг (0,07ммоля) метилового ефіру 1-(4--4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)піролідин-2-карбонової кислоти (приклад 2.14) в БбБмл
Меон додають 0,5мл 1-молярного розчину Масон і реакційну суміш перемішують протягом 4год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, змішують із 5мл води, екстрагують 1ТОмл Е(ОАс і водну фазу насичують Масі, що супроводжується випаданням продукту в осад. Після цього знову концентрують у вакуумі, залишок змішують із
ЕЮН, фільтрують і видаляють розчинник.
Вихід: ЗО,Омг (93,690о від теорії).
С27Нов СІМ2О» (М-444,966).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 445/447; виявл.: молекулярний пік (МАН): 445/447. см
Час утримання при РХВТ: 7,28хв. (метод А). (о)
Приклад 2.20 5-(2,4-дихлорфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл)піридин й І с «со : «-
Ф
М г) « 2.20.а.. (4-І(4-(5-бромпіридин-2-іл)бут-3-инілфеніл)уметанол - с До розчину 2,0г (12,48ммоля) (4-бут-3-инілфеніл)метанолу й 3,2г (13,1ммоля) 2,5-дибромпіридину в 8Омл ц триетиламіну в атмосфері Мо додають 13Омг (0,67ммоля) Си! й З0Омг (0,42ммоля) РЯ(РРИ 3)оСіІ» і реакційну "» суміш перемішують протягом 1,5год. при 5020. Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють у невеликій кількості ДХМ й очищають хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання сумішшю Сус/гюАс
У співвідношенні, що змінюється від 4:1 до 3:1). (ее) Вихід: 2,76г (66,695 від теорії). о Сі6НІАВгМО (М-316,20).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 316/318; виявл.: молекулярний пік (МАН): 316/318. -й Значення К,: 0,28 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 2:1). бу 50 2.20.6.. 5-бром-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин
До охолодженого до 02С розчину 800мг (2,53ммоля) /4-(4-(5-бромпіридин-2-іл)бут-3З-иніл|феніл)метанолу в
Із 17мл ДХМ додають 0,24мл (3,04ммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти, а потім по краплях додають розчин 0,52мл етилдіїзопропіламіну в Змл ДХМ. Після цього перемішують протягом наступних ЗОхв. при 0 ес, додають 0,51мл (6б,08ммоля) піролідину, нагрівають до КТ і реакційну суміш витримують при цій температурі 29 протягом Ббгод. Для повного завершення реакції знову додають 0,2бмл (Зммоля) піролідину й перемішують
Ф! протягом год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, змішують із 10мл води й 20мл Е(ОАс, підкисляють 1-молярної НСІ і відокремлюють органічну фазу. Водну фазу підлуговують 2-молярним розчином Ма 2СОз, о екстрагують 20мл ЕАс, органічну фазу відокремлюють і сушать над Ма»5О,). Після видалення осушника й розчинника одержують цільовий продукт. 60 Вихід: 630,Омг (67,495 від теорії).
СгоН2ї ВгМо (М-369,308).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 369/371; виявл.: молекулярний пік (МАН): 369/371.
Час утримання при РХВТ: 6,08хв. (метод А). 2.20.в.. 5-(2,4-дихлорфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніліпіридин бо До суспензії бОмг (0,1бммоля) 5-бром-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридину й бЗмг
(0,32ммоля) 2,4-дихлорфенілборонової кислоти в 4мл 1,4-діоксану й їмл 2-молярного розчину Ма».СОз додають 10мг (0,01ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й реакційну суміш перемішують протягом год. при 110 2С.
Потім концентрують у вакуумі й залишок двічі екстрагують ЕТОН порціями по 15мл. Після цього видаляють розчинник і залишок очищають за допомогою РХВТ.
Вихід: 22,7 мг (32,290 від теорії).
СовНодСіо М» (М-435,401).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 435/437/439; виявл.: молекулярний пік (МАН): 435/437/439.
Час утримання при РХВТ: 5,53Ххв. (метод В). 70 За описаною у прикладі 2.20.в методикою одержують наступні сполуки: а Ла 4 й (0) | ререкуюеутея:. й . КВ ЖЕ ' 7 їх ск Ч. Дер педеттит
Й ре еей не пак ЗЕ де т а ЕТ. Ех тата я рн яна й
Я рогу в (бив ви |В
Е ОЧ-одвии виді І Б, т: Я на
Ї чинна «нн: Я ЕН ЕЕ г ву вен ен се нут тисни ШО и в . ДЕ. - ' й Ко й М о а й ті й ! Дей ! Е І Е :
Е : ЛИ 4 М МИ кої й 5 М (г я 30 ібинась; МЗС зо ! Д. ча «Дж : рек й де ! «й А: : ШО 7 21 що 26 й ой в 405 я А) ав
М дими ни ІМ с 5 ЯЙ Й й
Фе Ще т ТЕ й Вена : з | В сука я 4 птн Шев ть Уа | слі Ель з ііі іні іпініс у - пні речсскяя 4. я ке соролнеи сит вні кл свои кій І со
ІВ. йо 195 На ЯН 0170 сАур а з Ц Ку ц т й
М яяз сно жася скнешист тля пен гене нилать сотня св ртЕснкт вктлвнНННкн Бк ЗК товсте я сролекввике я пекло вк лили поси сн с шщ с Приклад 2.26 "з 5-(4-метоксифеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин п но (ее) чих о |, - д- ко то ний
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.20.в, після завершення реакції реакційну суміш
Змішують із 10мл води й 20мл ЕОАс, фільтрують через скловолокнистий фільтр, органічну фазу відокремлюють і сушать над Ма»зО),. Після цього розчинник видаляють і залишок очищають за допомогою РХВТ.
Ф) Вихід: 17 4мг (23,190 від теорії). ко С27НовМ2О» (М-396,537).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 397; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 397. 60 Час утримання при РХВТ: 8,15хв. (метод А).
Приклад 2.27 4-(4--4-(І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)морфолін б5
. ін ! с Ф ;
І іа че я 2.27.а.. А-(4-(4-(5-бромпіридин-2-іл)бут-3-иніл|ІбСензил)морфолін
До охолодженого до 02 розчину 120мг (0,3вммоля) 44-(4-(5-бромпіридин-2-іл)бут-3-инілфеніл)метанолу (приклад 2.20.а) в бмл ДХМ додають Збмкл (0,4бммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти. Після цього 19 по краплях повільно додають розчин 78мкл (0,4бммоля) етилдізопропіламіну в їмл ДХМ, перемішують протягом наступних ЗОхв. при 02С, потім додають 8Омкл (0,92ммоля) морфоліну, реакційній суміші дають нагрітися до КІ і витримують при цій температурі протягом 2год. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із 20мл
ЕЮАс й 1Омл води, підкисляють 1-молярної НСІ і фази розділяють. Водну фазу змішують з 2-молярним розчином Ма»СОз, екстрагують 20мл Е(Ас й органічну фазу сушать над Ма»5О,). Після видалення осушника й розчинника одержують цільовий продукт.
Вихід: 146бмг (10095 від теорії).
СгоНо«ВгМоО (М-385,307).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 385/387; виявл.: молекулярний пік (МАН): 385/387.
Час утримання при РХВТ: 5,92хв. (метод А). сч 2.27.6.. 4-(4--4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|Ібут-3-иніл)/бензил)морфолін Го)
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.20. з 9Омг (0,23ммоля) 4-(А4-І4-(5-бромпіридин-2-іл)бут-3-иніл|ІбсСензил)іморфоліну й 7Змг (0,47ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти.
Вихід: 17,5мг (17,990 від теорії). сч
СовбНоБСІМоО (М-416,955).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 417/419; виявл.: молекулярний пік (МАН): 417/419. іс),
Час утримання при РХВТ: 7,51хв. (метод А). «-
Приклад 2.28 (4-4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)/бензил)циклопропілметил амін («в») р г г) че Й
Ще - с х
КО АД
, , , , , оо 2.28.а.. (4--4-4-(5-бромпіридин-2-іл)бут-3-иніл|Ібсензил)циклопропілметиламін
До охолодженого до 092 розчину 120мг (0,3вммоля) 44-(4-(5-бромпіридин-2-іл)бут-3-инілфеніл)метанолу о (приклад 2.20.а) в бмл ДХМ додають Збмкл (0,4бммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти. Після цього - по краплях повільно додають розчин 78мкл (0,4бммоля) етилдізопропіламіну в їмл ДХМ, перемішують протягом 5о наступних ЗОхв. при 02С, потім додають 7Омкл (0,92ммоля) С-циклопропілметиламіну, реакційній суміші дають
Ме нагрітися до КТ і витримують при цій температурі протягом 2ігод. Для повного завершення реакції знову
ГЯ6) додають 78мкл С-циклопропілметиламіну й перемішують ще протягом 5,5год. при КТ. Далі реакційну суміш концентрують у вакуумі й залишок очищають хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання сумішшю
Сус/йКОдс у співвідношенні, що змінюється від 2:1 до 1:1).
Вихід: 70,Омг (49,9906 від теорії).
СгоНо«ВгМо (М-369,308). і) Розр.: молекулярний пік (МАН): 369/371; виявл.: молекулярний пік (МАН): 369/371. ко Час утримання при РХВТ: 6,55хв. (метод А). 2.28.6.. (4-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)/бензил)циклопропілметиламін 60 Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.20. з б5мг (0,18ммоля) (4--4-І4-(5-бромпіридин-2-іл)бут-3-иніл|ІсСензил)уциклопропілметиламіну й 55мг (0,35ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти.
Вихід: 15,4мг (21,890 від теорії).
СовНоБСІМ» (М-400,956). 65 Розр.: молекулярний пік (МАН): 401/403; виявл.: молекулярний пік (МАН): 401/403.
Час утримання при РХВТ: 7,6Зхв. (метод А).
Приклад 2.29 3-(4-хлорфеніл)-6-(4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридазин 70 й 2.29.а. З-хлор-6-(4-хлорфеніл)піридазин
Розчин 1,08г (7,05ммоля) З3,б-дихлорпіридазину, ТОмл 2-молярного розчину Ма 2СО3 й 8Омг (0,14ммоля) хлор(ди-2-норборнілфосфіно)(2--диметиламіно-1-1-біфеніл-2-іл)упаладію (І) в 15Омл 1,4-діоксану в атмосфері аргону нагрівають до 1102. При цій температурі протягом 2год. по краплях додають розчин 1,13г (7,05ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти в 5Омл 1,4-діоксану й реакційну суміш нагрівають протягом наступної години.
Після охолодження змішують із 100мл води, екстрагують 100мл ЕАс й органічну фазу сушать над Ма 550,.
Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, Сус/ЕЮАс у співвідношенні 8:2).
Вихід: 567мг (35,790о від теорії).
СоНеСІ»М» (М-225,079).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 225/227; виявл.: молекулярний пік (МАН): 225/227. с
Значення К,: 0,29 (силікагель, Сус/ЕЮдс у співвідношенні 8:2). Ге) 2.29.6. 3-(4-хлорфеніл)-6-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніліпіридазин
До розчину 77мг (0,34ммоля) З-хлор-6-(4-хлорфеніл)піридазину (й 7Змг (0,34ммоля) 1-(4-бут-3-инілбензил)піролідину (приклад 2.д) в 4мл ДМФ в атмосфері аргону додають 0,1мл (0,72ммоля) сч триетиламіну, Змг (О0,02ммоля) Сиї й вмг (0,01ммоля) хлориду біс(трифенілфосфін)паладію (ІІ) і реакційну суміш перемішують протягом 20Охв. у мікрохвильовій печі при 1002 і потужності випромінювання ЗООВт. Далі реакційну «0 суміш змішують із 1їОмл води, екстрагують їОмл ЕЮАс, після чого органічну фазу промивають водою й сушать - над Ма»5О). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, ЕІЮАс/Меон/мМнН» у співвідношенні 90:10:1). (ав)
Вихід: бмг (4,495 від теорії). 39 СовноВиМа (М-401,943). со
Розр.: молекулярний пік (МАН): 402/404; виявл.: молекулярний пік (МАН): 402/404.
Значення К,: 0,66 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1).
Приклад 2.30 « 20 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|нікотиннітрил з с с ч -й ї » н " сн з Ф (Фе) їй т С б 50 -4 з До розчину Б5Омг (б2ммоля) / 2-хлор-5-(4-хлорфеніл)нікотиннітрилу й 4Змг (0,2ммоля) 1-(4-бут-3-инілбензил)піролідину в 2гмл ДМФ й бмл (20ммолів) триетиламіну в атмосфері аргону додають 1,9мг (О0,Тммоля) Си! й 7мг (0,1ммоля) РЯ(РРА 53)оСі» і реакційну суміш перемішують протягом 18год. при 5020. Після цього концентрують у вакуумі, залишок розчиняють у воді, ретельно екстрагують Е(ЮАс й органічну фазу сушать 59 над Ма»зО,. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають за допомогою РХВТ.
ГФ) Вихід: 6б,5мг (7,695 від теорії). С27Но«ВгМз (М-425,965). г Розр.: молекулярний пік (МАН): 425; виявл.: молекулярний пік (МАН): 425.
Час утримання при РХВТ: 6,80хв. (метод А). во Приклад 3.1 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-хлор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин б5
Ше ще то СХ г,
СІ
3.1.а. 5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іламін
До розчину 53,5г (З0Оммолів) 2-аміно-5-бромпіридину й 50,0г (31З3ммолів) 4-хлорфенілборонової кислоти в 1,0л 1,4-діоксану й 250мл метанолу в атмосфері аргону послідовно додають ЗО0Омл (бО0Оммолів) 2-молярного розчину Ма»СОз й 3,45г (З, Оммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію. Далі реакційну суміш перемішують протягом 2,5год. при 11020. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й залишок розчиняють в Ес і воді.
Органічну фазу сушать над Ма»зО, і розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання зі зміною від ДХМ до ДХМ/МеОнН у співвідношенні 20:1).
Вихід: 47г (76,590 від теорії).
С414НесСіІМ» (М-204,661).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 205/207 виявл.: молекулярний пік (МАН): 205/207.
Час утримання при РХВТ: 5,15хв. (метод А). с 3.1.6. 5-(4-хлорфеніл)-2-йодпіридин Ге)
До розчину З8г (190ммолів) 5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іламіну в 400мл чотирихлористого вуглецю в захищеній від впливу світла колбі додають 40,5мл (ЗЗммоля) трет-бутилнітриту й 54г (210ммолів) йоду й суміш перемішують протягом 72год. при КТ. Далі додатково додають 40,5мл (ЗЗммоля) трет-бутилнітриту, 54г (210ммолів) йоду й 100мл ДХМ. Далі реакційний розчин перемішують ще протягом 24год. при КТ. Після цього сч розчинник видаляють у вакуумі й залишок розчиняють в 125мл ЕОАс й 5О0мл води. Водну фазу однократно (Се) екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу сушать над Ма»зоО, і протягом ночі перемішують над активованим вугіллям.
Після фільтрації розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт очищають колонковою хроматографією на - силікагелі (ПЕ/Е(ЮАс у співвідношенні 9:1). ав)
Вихід: З5г (58,490о від теорії).
Сл1НСИМ (М-315,543). со
Розр.: молекулярний пік (МАН): 316/318 виявл.: молекулярний пік (МАН): 316/318.
Значення К,: 0,87 (силікагель, ПЕ/Е(ЮАс у співвідношенні 6:4) 3.1.в. 5-(4-хлорфеніл)-2-триметилсиланілетинілпіридин « 20 До розчину З4г (110ммолів) 5-(4-хлорфеніл)-2-йодпіридину в ЗООмл ацетонітрилу й 15О0мл ТГФ в атмосфері -в аргону послідовно додають 34,9мл (250ммолів) триетиламіну й 20,вмл (150,0ммолів) етинілтриметилсилану. с Потім додають 80Змг (1,10ммоля) Редффф)Сі» й 209мг (1,10ммоля) Си. Далі реакційний розчин залишають на :з» ніч перемішуватися при КТ. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ПЕ/ДЕ(ЮАс у співвідношенні 8:2).
Вихід: 15,3г (48,7905 від теорії). со Сів6НівсСІМі (М-285,852).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 286/288 виявл.: молекулярний пік (МАН): 286/288. о Час утримання при РХВТ: 7 1Охв. (метод А). - 3.1.г. 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридин
До розчину 5,8г (20,Зммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-триметилсиланілетинілліридину в 200мл ДХМ при 02С в
Ме. атмосфері аргону додають 6,бг (21,0ммоль) ТБАФ. Далі реакційний розчин перемішують протягом Згод., при з цьому температура реакції повільно підвищується до КТ. Потім реакційну суміш зливають в 5Омл води й органічну фазу чотири рази екстрагують водою порціями по 5О0мл, сушать над Мо5зО 5 і фільтрують через активоване вугілля. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають колонковою Хроматографією на силікагелі (ПЕ/ЕЮАс у співвідношенні 1:1).
Вихід: З,9г (90,095 від теорії).
Ф) СізНасСІМ (М-213,668). ко Розр.: молекулярний пік (МАН): 214/216 виявл.: молекулярний пік (МАН): 214/216.
Значення К,: 0,87 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 8:2). 60 З.1.д.. 1-І2-(4-бром-2-хлорфенокси)етил|піролідин
До розчину 207мг (1,00ммоль) 4-брому-2-хлорфенолу в мл ДМФ додають 415мг (3З3,0О0ммоля) К»СОз й 17Омг (1,00ммоль) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину й суміш перемішують протягом 24год. при КТ. Далі реакційну суміш розбавляють 5Омл ЕЮАс й однократно екстрагують ЗОмл води й двічі напівнасиченим розчином МансСо»з порціями по ЗОмл. Органічну фазу сушать над Мо95О ; і розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт 65 очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання зі зміною від ДХМ до ДХМ/МеОН у співвідношенні 9:1).
Вихід: 10Омг (32,890о від теорії).
С412Н5ВГСІМО (М-304,616).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 304/306/308; виявл.: молекулярний пік (МАН): 304/306/308.
Час утримання при РХВТ: 5,59Ххв. (метод А). 3.1.е.. 5-(4-хлорфеніл)-2-І(З-хлор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин
До о орозчину 7їмг (0,3Зммоля) / 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину й 100мг (0,3Зммоля) 1-(2-(4-бром-2-хлорфенокси)етил|Іпіролідину в ЗОмл ДМФ в атмосфері аргону послідовно додають 0,14мл (1,00ммоль) триетиламіну, 11мг (О0,02ммоля) РЯ(РРАЗз)2СІ» й 2,9мг (0,015ммоля) Си. Потім суміш протягом 1Охв. 70 перемішують у мікрохвильовій печі при 100922 і потужності випромінювання 200Вт. Далі реакційний розчин розбавляють ЗОмл ЕОАс, двічі промивають напівнасиченим розчином Мас! й органічну фазу сушать над
Мазо»4. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають колонковою хроматографією шляхом РХВТ-МО.
Вихід: 12мг (8,390 від теорії).
СоБНоо С12М20 (М-437,373).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 437/439/441; виявл.: молекулярний пік (МАН): 437/439/441.
Значення К,: 0,28 (силікагель, ДХМ/МеонН у співвідношенні 9:1).
Приклад 3.2 5-(4-хлорфеніл)-2-(3,5-диметил-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин
І с - о чен с «со - 3,2.а.. 1-І2-(4-бром-2,6-диметилфенокси)етил|піролідин
Аналогічно до прикладу 3.1.д з 201мг (1,00ммоль) 4-бром-2,6-диметилфенолу й 17Омг (1,0О0ммоль) - з5 гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт. Ге)
Вихід: 20Омг (67,190о від теорії).
С1АНооВг МО (М-298,226).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 298/300; виявл.: молекулярний пік (МАН): 298/300. «
Час утримання при РХВТ: 5,7бхв. (метод А). 3.2.6. 5-(4-хлорфеніл)-2-ІЗ.5-диметил-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин - с Аналогічно до прикладу 3.1.е з 200мг (0,67ммоля) 1-(2-(4-бром-2,6-диметилфенокси)етил|піролідину й 14З3мг ц (0,67ммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину одержують цільовий продукт. "» Вихід: 5мг (1,795 від теорії).
С27НСІМоО (М-430,982).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 431/433; виявл.: молекулярний пік (МАН): 431/433. (ее) Значення К,: 0,29 (силікагель, ДХМ/МеонН у співвідношенні 9:1). о Приклад 3.3 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-фтор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин - б 50
Ко) ч-
Е де » С. т о бо 3.3.а.. 1-(2-(4-бром-2-фторфенокси)етил|піролідин
Аналогічно до прикладу 3.1.д (використовуючи ацетонітрил замість ДМФ) з 0О,5/мл (5,24ммоля) 4-бром-2-фторфенолу й 1,02г (6,00ммолів) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.
Вихід: 1,16г (76,695 від теорії).
С12НЯ5ВгЕМО (М-288,162). бо Розр.: молекулярний пік (МАН): 288/290; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 288/290.
Значення К,: 0,21 (силікагель, ЕоФАс/Меон у співвідношенні 9:1).
3.3.6... 1-(2-(2-фтор-4-йодфенокси)етил|піролідин
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 1-(2-(4-бром-2-фторфенокси)етилі|піролідину (1,10г, З3,82ммоля).
Вихід: 1,13г (88,395 від теорії).
С412НіБРІМО (М-335,162).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 336; виявл.: молекулярний пік (МАН): 336.
Час утримання при РХВТ: 4,7Охв. (метод А). 3.3.в.. 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-фтор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин 70 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 1-(2-(2-фтор-4-йодфенокси)етил|піролідину (З0Омг, О,9Оммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (201мг, 0,94ммоля).
Вихід: 15Омг (39,890о від теорії).
СоБНооСІгІМоО (М-420,918).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 421/423; виявл.: молекулярний пік (МАН): 421/423.
Час утримання при РХВТ: 7,18хв. (метод А).
Приклад 3.4
Метиловий ефір 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти а . З че тися с сс ? вай 3.4.а. Метиловий ефір 5-йод-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти с
Аналогічно до прикладу 3.1.д (використовуючи ацетонітрил замість ДМФ) з 10,0г (3б,0ммолів) метилового (у ефіру 5-йодсаліцилової кислоти й 6,12г (36,Оммолів) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт. --
Вихід: 12,Ог (88,895 від теорії). о
САНівіМОз (М-375,209).
Зо Розр.: молекулярний пік (МАН): 376; виявл.: молекулярний пік (МАН): 376. со
Значення К,: 0,40 (силікагель, ДХМ/Меон/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.4.6. Метиловий ефір 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з метилового ефіру « 5-йод-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти (3,0г, 8, Оммолів) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину - (1,76г, 8,24мМмоля). с Вихід: 1,02г (26,995 від теорії).
Із» С27Но25СІМ2О»з (М-460,965).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 461/463; виявл.: молекулярний пік (МАН): 461/463.
Час утримання при РХВТ: 7,49хв. (метод А). бо Приклад 3.5 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-метокси-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин («в)
Си їк - б 50 й С є тв ! ?
Ф) я з я 3.5.а.. 1-І2-(4-бром-2-метоксифенокси)етил|піролідин во Аналогічно до прикладу 3.1.д (використовуючи ацетонітрил замість ДМФ) з б,Ог (29,бммоля) 4-бром-2-метоксифенолу й 5,63г (33,1ммоля) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.
Вихід: 3,96г (44,695 від теорії).
СізНівВгМО» (М-300,198). 65 Розр.: молекулярний пік (МАН): 300/302; виявл.: молекулярний пік (МАН): 300/302.
Час утримання при РХВТ: 4,67хв. (метод А).
3.5.6... 1-(2-(4-йод-2-метоксифенокси)етил|піролідин
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 1-(2-(4-бром-2-метоксифенокси)етилі|піролідину (3,90г, 13,Оммолів).
Вихід: 4,19г (92,995 від теорії).
СізНівіІМО» (М-347,198).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 348; виявл.: молекулярний пік (МАН): 348.
Час утримання при РХВТ: 4,65хв. (метод А).
З.5.в. 5-(4-хлорфеніл)-2-|ІЗ-метокси-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин 70 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 1-(2-(4-йод-2-метоксифенокси)етил|піролідину (З0Омг, 0,8бммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (194мг, 0О,91ммоля).
Вихід: 10бмг (28,390 від теорії).
СовбНоБСІМ2О» (М-432,954).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 433/435; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 433/435.
Час утримання при РХВТ: 7 ,44хв. (метод А).
Приклад 3.6 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)-3-трифторметоксифенілетиніл|піридин і ОО - ви -ж літ с 4 й и м Го)
С А, і. с 3.6.а. 4-бром-2-трифторметоксифенол
До розчину 5,0г (28,1ммоля) 2-трифторметоксифенолу в 7бмл ДХМ при -782С по краплях додають 1,55мМл ї-о (30,Зммоля) брому в 5Омл ДХМ. Далі реакційний розчин нагрівають до КТ і перемішують протягом наступних - 48год. Потім додають 7Омл розчину Ма»зО»з і перемішують до зникнення жовтогарячого забарвлення. Після о цього розчин розбавляють ДХМ, органічну фазу промивають розчином Масі, сушать над Мо50О ; і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання зі (ее) зміною від ПЕ до ПЕ/Е(ОАсС у співвідношенні 4:1).
Вихід: 5,36г (74,395 від теорії).
СНІВгЕзО» (М-257,008). «
Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 255/257; виявл.: молекулярний пік (М-Н)"7: 255/257.
Час утримання при РХВТ: 8,18хв. (метод А). о) с 3.6.6... 1-(2-(4-бром-2-трифторметоксифенокси)етилі|піролідин "» Аналогічно до прикладу 3.1. д (використовуючи ацетонітрил замість ДМФ) з 2,0г (7,78ммоля) " 4-бром-2-трифторметоксифенолу й 1,53г (33,Іммоля) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.
Вихід: 0,49г (17,89 від теорії). со Сі3НІ5ВГЕзЗМО» (М-354,169). о Розр.: молекулярний пік (МАН): 354/356; виявл.: молекулярний пік (МАН): 354/356.
Час утримання при РХВТ: 5,82хв. (метод А). - 3.6.в.. 1-(2-(4-йод-2-трифторметоксифенокси)етил|піролідин б 50 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 1-(2-(4-бром-2-трифторметоксифенокси)етил|піролідину (47бмг, 1,34ммоля). їз Вихід: 54Омг (100,090 від теорії).
Сіз3НіБЕзІМО» (М-401,170).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 402; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 402. 59 Час утримання при РХВТ: 6,07хв. (метод А).
ГФ) 3З.б.г. 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)-3-трифторметоксифенілетиніл|піридин т Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 1-(2-(4-йод-2-трифторметоксифенокси)етил|піролідину (250мг, О,б2ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (14Омг, О,ббммоля). 60 Вихід: 116бмг (38,590 від теорії).
СовНооСІгзМ2О» (М-486,926).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 487/489; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 487/489.
Час утримання при РХВТ: 8,09хв. (метод А). в5 Приклад 3.7 2-ІЗ-бром-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|-5-(4-хлорфеніл)піридин
АД
САЖА шт 3.7.а. 2-бром-4-йодфенол
До розчину 4,0г (18,2ммоля) 4-йодфенолу в Збмл Е(Ас при КТ по краплях додають 1,55мл (30,Зммоля) брому в 15мл ЕОАс. Далі реакційний розчин перемішують протягом 2год. при КТ. Потім додають 75мл розчину 72 Ма»б5О»5 і перемішують до зникнення жовтогарячого забарвлення. Після цього розчин розбавляють ДХМ, органічну фазу промивають розчином Масі, сушать над МозоО, і розчинник видаляють у вакуумі. Таким шляхом одержують суміш із 2-бром-4-йодфенолу, 2,4-дибромфенолу й 4-бромфенолу в співвідношенні 3,4:1,4:1,0, що без додаткового очищення використовують у наступній реакції.
Вихід 2-бром-4-йодфенолу: 2,60г (47,990 від теорії).
СенАВПО (М-298,907).
Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 297/299; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 297/299.
Значення К,: 0,40 (силікагель, ЕоФАс/Меон у співвідношенні 9:1). 3.7.6... 1-(2-(2-бром-4-йодфенокси)етилі|піролідин
Аналогічно до прикладу 3.1. д з 1,0г (1,15ммоля, 5990-ного) 2-бром-4-йодфенолу й 626бмг (3,б68ммоля) с гідрохлориду /М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт. При цьому одержують суміш із (3 1-(2-(2-бром-4-йодфенокси)етил|піролідину, 1-2-(2,4-дибромфенокси)етил|піролідину Й 1-2-(2-бромфенокси)етилі|піролідину в співвідношенні 4,7:1,0:1,0, яку без додаткового очищення використовують у наступній реакції.
Вихід 1-(2-(2-бром-4-йодфенокси)етил|піролідину: 0,37г (47,790о від теорії). с
Сі2НуБВГІМО (М-396,068). «со
Розр.: молекулярний пік (МАН): 397/399; виявл.: молекулярний пік (МАН): 397/399. -
Значення К,: 0,25 (силікагель, ЕЮАс/Меон у співвідношенні 9:1). 3.7.в.. 2-ІЗ-бром-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|-5-(4-хлорфеніл)піридин (ав)
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 1-(2-(2-бром-4-йодфенокси)етил|піролідину (278мг, О,За4ммоля, 7090) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (11Омг, О,52ммоля). со
Вихід: 152мг (64,390 від теорії).
СоБНооВгСІМ2оО (М-481,824).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 481/483/485; виявл.: молекулярний пік (МАН): 481/483/485. « 20 Значення К,: 0,25 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН» у співвідношенні 9:1:0,1). ш-в
Приклад 3.8 с 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)-3-трифторметилфенілетиніл|піридин 2» а (ее) («в) - й -- шко
Ко) 3.68.а. 4-бром-2-трифторметилфенол
Розчин З,0г (11,вммоля) 4-бром-1-метокси-2-трифторметилбензолу в 20мл 1-молярної НВг у льодяній оцтовій кислоті перемішують протягом бОгод. при 902С. Далі реакційний розчин розбавляють З0Омл води й значення рн (Ф. встановлюють на 7 за допомогою КоСОз. Водну фазу екстрагують ЕАс, об'єднані органічні екстракти ко промивають 4Омл насиченого на чверть розчину МансСо» і сушать над Мао5О,. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й продукт без додаткового очищення використовують у наступній реакції. 60 Вихід: 1,20г (42,395 від теорії).
СН.АВгЕзО (М-241,009).
Розр.: молекулярний пік (М-Н)": 239/241; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 239/241.
Час утримання при РХВТ: 8,37хв. (метод А). 3.8.6... 1-(2-(4-бром-2-трифторметилфенокси)етил|піролідин 65 Аналогічно до прикладу 3.1.д з 1,20г (4,9в8ммоля) 4-бром-2-трифторметилфенолу й 85Омг (5,00ммолів) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.
Вихід: 40Омг (23,890 від теорії).
С4зНіБВИРЗМО (М-338,170).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 338/340; виявл.: молекулярний пік (МАН): 338/340.
Час утримання при РХВТ: 5,91хв. (метод А). 3.68.в.. 1-(2-(4-йод-2-трифторметилфенокси)етилі|піролідин
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 1-(2-«4-бром-2-трифторметилфенокси)етилі|піролідину (40Омг, 1,18ммоля).
Вихід: З5Омг (76,890 від теорії).
С1з3НуіБЕзІМО (М-385,170).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 386; виявл.: молекулярний пік (МАН): 386.
Час утримання при РХВТ: 6,01хв. (метод А). 3.8.г. 5-(4-хлорфеніл)-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)-3-трифторметилфенілетиніл|піридин
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 75...1-2-(4-йод-2-трифторметилфенокси)етил|піролідину (18О0мг, 0,47ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (8Змг, 0,39ммоля).
Вихід: Зомг (19,195 від теорії).
СовНооСігз Мо (М-470,926).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 471/473; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 471/473.
Час утримання при РХВТ: 8,23хв. (метод А).
Приклад 3.9 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-метил-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин с 7 з в о . ох с ою х зо 4 - 3,9.а.. 1-(2-(4-бром-3-метилфенокси)етилі|піролідин о
Аналогічно до прикладу 3.1. д (використовуючи ацетонітрил замість ДМФ) з 1,0г (5,35ммоля) с 4-бром-З-метилфенолу й 90О9мг (5,35ммоля) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.
Вихід: 1,20г (79,095 від теорії). «
СізНівВг МО (М-284,199).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 284/286; виявл.: молекулярний пік (МАН): 284/286. - с Час утримання при РХВТ: З,64хв. (метод Б). а 3.9.6. 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-метил-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин "» До розчину 8Омг (0,37ммоля) /5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину й 1обмг (0,37ммоля) 1-(2-(4-бром-3-метилфенокси)етил|піролідину в ЗОмл ДМФ в атмосфері аргону послідовно додають 0,13мл (1,00ммоль) триетиламіну, 22мг (0,02ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й З3,7мг (0,02ммоля) Сиї. Потім (ее) суміш протягом 15хв. перемішують у мікрохвильовій печі при 1002 і потужності випромінювання 200Вт. Далі о реакційний розчин розбавляють ЗОмл ЕІЮАс, промивають напівнасиченим розчином МансСоО»з й органічну фазу сушать над М950,. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й залишок розтирають з трет-бутилметиловим -й ефіром. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають за допомогою РХВТ-МО. бо 50 Вихід: 5,Омг (3,290 від теорії).
СовНо5СІМоО (М-416,955). г» Розр.: молекулярний пік (МАН): 417/419; виявл.: молекулярний пік (МАН): 417/419.
Значення К,: 0,38 (силікагель, ДХМ/Меон/мчН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 3.10 29 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин (Ф) - ю Ф бо ф
3.10.а.. 1-(2-(4-бром-3-хлорфенокси)етил|піролідин
Аналогічно до прикладу 3.1.д (використовуючи ацетонітрил замість ДМФ) з 820Омг (4,82ммоля) 4-брому-3-хлорфенолу й 1,0г (4,82ммоля) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.
Вихід: 1,20г (81,795 від теорії).
С412Н35ВГСІМО (М-304,616).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 304/306/308; виявл.: молекулярний пік (МАН): 304/306/308.
Час утримання при РХВТ: З,69Охв. (метод Б). 3.10.6.. 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин 70 До розчину 8Омг (0,37ммоля) /5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину й 114мг (0,37ммоля) 1-(2-(4-бром-3-хлорфенокси)етил|Іпіролідину в ЗОмл ДМФ в атмосфері аргону послідовно додають 0,1З3мл (1,00ммоль) триетиламіну, 22мг (0,02ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й З3,7мг (0,02ммоля) Сиї. Потім суміш протягом 15хв. перемішують у мікрохвильовій печі при 1002 і потужності випромінювання 200Вт. Далі реакційний розчин розбавляють 40мл Е(Ас, двічі промивають напівнасиченим розчином Мансо з й органічну 75 фазу сушать над Мао5зО,. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й залишок розтирають із трет-бутилметиловим ефіром. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають колонковою хроматографією шляхом РХВТ-МС.
Вихід: 12,Омг (7,390 від теорії).
СоБНоо СІ МоО (М-437,373).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 437/439/441; виявл.: молекулярний пік (МАН): 437/439/441.
Час утримання при РХВТ: 4,91хв. (метод Б).
Приклад 3.11 5-(4-хлорфеніл)-2-(3-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин с о с пай «со
СУ Ш
«в) г) 3.11.а.. 1-І2-(3-йодфенокси)етилі|піролідин
Аналогічно до прикладу 3.1. д (використовуючи ацетонітрил замість ДМФ) з 1,06г (4,82ммоля) З-йодфенолу й 820Омг (4,82ммоля) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.
Вихід: 1,20г (78,595 від теорії). «
С12НівІМО (М-317,172). 8 с Розр.: молекулярний пік (МАН): 318; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 318. ц Час утримання при РХВТ: 5,01хв. (метод А). ,» 3.11.6.. 5-(4-хлорфенілуУ2-|3-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 1-(2-(3-йодфенокси)етилі|піролідину (119мг, 0,З7ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (8Омг, 0,37ммоля). (ее) Вихід: 14мг (9,390 від теорії). о СоБНозЗСІМоО (М-402,928).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 403/405; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 403/405. -й Час утримання при РХВТ: 4,07хв. (метод А).
Фу 50 Приклад 3.12 5-(4-хлорфеніл)-2-І(3-(З-піролідин-1-ілпропокси)фенілетиніл|піридин
Ко) лу сі о і оо. . в 3.12.а.. 1-3-(3-йодфенокси)пропіл|піролідин
Аналогічно до прикладу 3.1. д (використовуючи ацетонітрил замість ДМФ) з 2,7г (12,2ммоля) З-йодфенолу й 1,6Омг (12,2ммоля) М-(3-хлорпропіл)піролідину одержують цільовий продукт. бо Вихід: 3,бОг (89,295 від теорії).
СізНівіІМО (М-331,199).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 332; виявл.: молекулярний пік (МАН): 332.
Час утримання при РХВТ: 5,42хв. (метод А). 3.12.6.. 5-(4-хлорфеніл)-2-І3-(З-піролідин-1-ілпропокси)фенілетиніл|піридин
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ! з 1-І3--З3-йодфенокси)пропіл|піролідину (124мг, О,37ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (8Омг, 0,37ммоля).
Вихід: 54мг (34,695 від теорії).
СовНоБСІМоО (М-416,955). 70 Розр.: молекулярний пік (МАН): 416/418; виявл.: молекулярний пік (МАН): 416/418.
Час утримання при РХВТ: 4,99Ххв. (метод Б).
Приклад 3.13 5-(4-хлорфеніл)-2-|(З-нітро-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин і е-
І. нЕ ах с 3.13.а.. 1-І2-(4-бром-2-нітрофенокси)етилі|піролідин о
Аналогічно до прикладу 3.1. д (використовуючи ацетонітрил замість ДМФ) з 10,5г (48,2ммоля) 4-броми-3-нітрофенолу й 8,2мг (48,2ммоля) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.
Вихід: 1,Ог (6,695 від теорії).
С42НІ5ВГМ2О5 (М-315,17). с
Розр.: молекулярний пік (МАН): 315/317; виявл.: молекулярний пік (МАН): 315/317. (Те)
Значення К,: 0,30 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.13.6.. 1-(2-(4-йод-2-нітрофенокси)етил|піролідин --
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ зе 1-(2-(4-бром-2-нітрофенокси)етилі|піролідину (1,0г, 2,22ммоля). 3о Вихід: бООмг (74,690о від теорії). со
С42НіБІМгО»з (М-362,17).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 363; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 363.
Значення Ку»: 0,35 (силікагель, ДХМ/Меон/лнчнН» у співвідношенні 9:1:0,1). « 3.13.в.. 5-(4-хлорфеніл)-2-ІЗ-нітро-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин з 70 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 1-(2-(4-йод-2-нітрофенокси)етил|піролідину с (бООмг, 1,6бммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (З6Змг, 1,7Оммоля). :з» Вихід: 10Омг (13,190 від теорії).
СоБНогоСІМзО»з (М-447,93).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 448/450; виявл.: молекулярний пік (МАН): 448/450. о Значення К,: 0,35 (силікагель, ДХМ/Меон/мчН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 3.14 о Метиловий ефір 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-метил-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти т ! бу 0 Ф
Ко) -- а р
А дк.
Ге! о і іме) я 60 3.14.а. 2-гідрокси-5-йод-3-метилбензойна кислота
До розчину 4,0г (24,1ммоля) метилового ефіру 2-гідрокси-3-метилбензойної кислоти, З,бг (24,1ммоля) Маї й 0,96г (24 ТІммоля) Маон в 100мл Меон при -52С по краплях протягом 40хв. додають 14,9мл (24 Тммоля) розчину гіпохлориту натрію (1Омас.9о у воді). Далі реакційну суміш перемішують спочатку протягом ЗОхв. при-59С, а 65 потім протягом 5 днів при КТ. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й залишок розчиняють в 80мл води й
Б5Омл ДХМ. Органічну фазу після її насичення Масі двічі екстрагують ДХМ. Об'єднані органічні екстракти фільтрують і розчинник видаляють у вакуумі.
Отриманий продукт без додаткового очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 7,25г (10895 від теорії).
Сан» (М-278,048).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 279; виявл.: молекулярний пік (МАН): 279.
Час утримання при РХВТ: 8,41хв. (метод А). 3.14.6. Метиловий ефір 2-гідрокси-5-йод-3-метилбензойної кислоти 70 Розчин 2,0г (7,19ммоля) 2-гідрокси-5-йод-З-метилбензойної кислоти в 5,Омл тіонілхлориду (69,О0ммолів) перемішують протягом 2Охв. при 8020. Після цього тіонілхлорид видаляють у вакуумі, залишок змішують із 20мл меон і перемішують протягом 20хв. при КТ. При цьому продукт випадає в осад з реакційної суміші. Після цього
Меон видаляють у вакуумі до залишкового об'єму суміші, рівного 5мл, і залишок піддають вакуум-фільтрації.
Отриманий продукт без додаткового очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 1,14г (54,395 від теорії).
СеНеОз (М-292,075).
Розр.: молекулярний пік("М-Н) 7: 291; виявл.: молекулярний пік (М-Н): 291.
Значення К,: 0,96 (силікагель, ЕАС). 3.14.в. Метиловий ефір 5-йод-3-метил-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти
Аналогічно до прикладу 3.1.д з 1,1г (3,77ммоля) метилового ефіру 2-гідрокси-5-йод-З-метилбензойної кислоти й 641мг (3,77ммоля) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.
Вихід: З47мг (23,7905 від теорії).
Сі5НосіІМОз (М-389,236).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 390; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 390. с
Час утримання при РХВТ: 6,20Охв. (метод А). о 3.14.р. Метиловий ефір 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-метил-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з метилового ефіру 5-йод-3-метил-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти (15Омг, О,ЗОммоля) і с 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (112мг, 0,5Зммоля). «со
Вихід: Зімг (17,195 від теорії).
СовНо;СІМ2О»з (М-474,992). -
Розр.: молекулярний пік (МАН): 475/477; виявл.: молекулярний пік (МАН): 475/477. о
Час утримання при РХВТ: 8,11хв. (метод А).
Приклад 3.15 со 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-(2-піролідин-1-ілетокси)пірид-5-илетиніл|піридин 3.15.а.. 5-бром-2-(2-піролідин-1-ілетокси)піридин
До розчину 0,7бмл (6,14ммоля) М-(2-гідроксіетил)піролідину в 2о0мл ДМФ при КТ додають 280мг (7,0Оммолів, « 6090) Ман. Далі реакційний розчин перемішують протягом 45хв. при КТ і потім додають 1,35г (5,53ммоля) 2,5-дибромпіридину. Після цього розчин перемішують протягом 1бгод. при 70 2С і розчинник видаляють у не) с вакуумі. Залишок розчиняють в 100мл ЕТОАс й 5Омл води й органічну фазу екстрагують 40мл насиченого "з розчину Масі. Органічну фазу сушать над Ма»зО, і розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання зі зміною від Сус/Е(Ас у співвідношенні 1:1 до
ЕЮОАс).
Вихід: 926бмг (61,890о від теорії). со С414Ні5ВГМоО (М-271,159). (ав) Розр.: молекулярний пік (МАН): 271/273; виявл.: молекулярний пік (МАН): 271/273. - Значення К,: 0,05 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 2:1). 3.15.6.. 5-(4-хлорфенілУ2-|(2-(2-піролідин-1-ілетокси)пірид-5-илетиніл|піридин (о) 20 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ! з 5-бром-2-(2-піролідин-1-ілетокси)піридину
Кз (9Омг, 0,3Зммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (8Омг, 0,37ммоля).
Вихід: 19мг (13,895 від теорії).
С24Ног»СІМазО (М-403,915).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 404/406; виявл.: молекулярний пік (МАН): 404/406.
Значення Ку»: 0,38 (силікагель, ДХМ/Меон/лнчнН» у співвідношенні 9:1:0,1). (Ф; Приклад 3.16
ГІ 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)піримідин 3.16.а.. 5-бром-2-(2-піролідин-1-ілетокси)піримідин во До розчину 0,17мл (1,3в8ммоля) М-(2-гідроксіетил)іпіролідину в ТОмл ТГФ при КТ додають 5Омг (1,15ммоля, 6090) Ман. Далі реакційний розчин перемішують протягом 15хв. при КТ і потім додають 200мг (1,0З3ммоля) 5-бром-2-хлорпіримідина. Після цього розчин перемішують протягом 16бгод. при КТ. Далі додають 1Омл води й водну фазу екстрагують 20мл ЕЮАс. Органічну фазу сушать над Ма»5О, і розчинник видаляють у вакуумі.
Надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/Меон/мнН» У співвідношенні 9:1:0,1). в5 Вихід: 200Омг (71,190 від теорії).
СіонНіАВгМаО (М-272,147).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 272/274; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 272/274.
Значення К,: 0,47 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.16.6.. 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл1-2-(2-піролідин-1-ілетокси)піримідин
До розчину 5бмг (0,2бммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину Й 71імг (0,2бммоля) 5-бром-2-(2-піролідин-1-ілетокси)піримідину в З,Омл ДМФ в атмосфері аргону послідовно додають 0,11мл (0,79ммоля) триетиламіну, 7мг (0,01ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й 1,3мг (0,0їммоля) Си. Потім суміш протягом 20хв. перемішують у мікрохвильовій печі при 1002 і потужності випромінювання 300 Вт. Далі реакційний розчин розбавляють 1О0мл води й водну фазу екстрагують 20мл Е(ОАс. Органічну фазу екстрагують 70 насиченим розчином Масі і сушать над Ма»5зО,. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають колонковою хроматографією шляхом РХВТ-МО.
Вихід: 7мг (6,695 від теорії).
СозНа4СІМ,О (М-404,903).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 405/407; виявл.: молекулярний пік (МАН): 405/407.
Значення К,: 0,39 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 3.17 3-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-6-(2-піролідин-1-ілетокси)піридазин
Шо» с с і . дай о в "че 3.17.а. З-хлор-6-(2-піролідин-1-ілетокси)піридазин сч
До розчину 0,5Омл (4,04ммоля) М-(2-гідроксіетил)піролідину в ХОмл ТГФ при 092С додають 175мг (4,01ммоля, Ге) 5590) МаН. Далі реакційний розчин перемішують протягом бОхв., нагріваючи його при цьому до КТ. Потім додають 500мг (3,2бммоля) З,б-дихлорпіридазину. Після цього розчин перемішують протягом 5год. при КТ. Далі - додають 50мл води й водну фазу екстрагують 100мл ЕЮАс. Органічну фазу однократно екстрагують насиченим «з розчином Масі і сушать над Ма»5О,. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання зі зміною від ЕЮАс до ЕЮАсС/Меон/мнН з у со співвідношенні 9:1:0,1).
Вихід: 652мг (87,990 від теорії).
Слона СІМазО (М-227,696). « дю Розр.: молекулярний пік (МАН): 228/230; виявл.: молекулярний пік (МАН): 228/230. -
Значення К,: 0,45 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). с 3.17.6.. 3-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-6-(2-піролідин-1-ілетокси)піридазин :з» До розчину Б5Б7/мг (0,27ммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину Й бімг /(0,2бммоля)
З-хлор-6-(2-піролідин-1-ілетокси)упіридазину в ЗОмл ДМФ в атмосфері аргону послідовно додають 0,11мл (0,79ммоля) триетиламіну, 4мг (0,01ммоля) со 15 хлор(ди-2-норборнілфосфіно)(2--диметиламіно-1-1-біфеніл-2-іл)упаладію (І) і 1,2мг (0,0їммоля) Си. Після цього суміш протягом 20хв. перемішують у мікрохвильовій печі при 1002 і потужності випромінювання ЗООВт. («в») Далі реакційний розчин розбавляють 1Омл води й водну фазу екстрагують 20мл ЕАс. Органічну фазу - екстрагують насиченим розчином Масі і сушать над Ма»ЗО,. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають колонковою хроматографією шляхом РХВТ-МС. (о) Вихід: Змг (2,995 від теорії).
КЗ СозНа4СІМ,О (М-404,903).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 405/407; виявл.: молекулярний пік (МАН): 405/407.
Час утримання при РХВТ: 6,39Ххв. (метод А). 5Б Приклад 3.18 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(1-етилпіперидин-3-ілокси)фенілетиніл|піридин
Ф) іме) 60 б5 і й Фі 0 3.18.а. 3-(4-бромфенокси)-1-етилпіперидин
До розчину 289мг (1,00ммоль) 1-бром-4-йодбензолу й 0,27мл (2,00ммоля) М-етил-З3-гідроксипіперидину в 7/5 МОмл толуолу додають 652мг (2,00ммоля) карбонату цезію, Збмг (0,2О0ммоля) 1,10-фенантроліну й 19мг (О1Оммоля) Сиї. Далі реакційну суміш перемішують протягом Збгод. при 1102 і потім змішують із 10мл води й 10мл ЕЮАс. Після фільтрації водну фазу екстрагують 1Омл ЕЇАс, об'єднані органічні екстракти промивають насиченим розчином Масі і сушать над Ма»зО,. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮАсС).
Вихід: 10Омг (35,290 від теорії).
СізНівВг МО (М-284,199).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 284/286; виявл.: молекулярний пік (МАН): 284/286.
Значення К,: 0,50 (силікагель, ЕАС). 3.18.6.. 5-(4-хлорфеніл)-2-І4-(1-етилпіперидин-3-ілокси)фенілетиніл|піридин Ге
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 3-(4-бромфенокси)-1-етилпіперидину (9Омг,
О,32ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (б8мг, 0,32ммоля). о
Вихід: 24мг (18,195 від теорії).
СовНоБСІМоО (М-416,955).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 417/419; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 417/419. с
Значення К,: 0,69 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). с
Приклад 3.19 (5)-3-4-І(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)-1-азабіцикло|2.2.2|октан -
Гн | (ав)
Фф г) чад і « - ші я і ;» ло 3.19. а. (5)-3-(4-бромфенокси)-1-азабіцикло|2.2.2)октан бо Аналогічно до прикладу 3.18. аз 577мг (2,00ммоля) 1-бром-4-йодбензолу й 254мг (2,00ммоля) о (5)-(-)-3-гідроксихінуклідину одержують цільовий продукт.
Вихід: 17Омг (30,190о від теорії). - СізНІєВгМО (М-282,183). (є) 50 Розр.: молекулярний пік (МАН): 282/284; виявл.: молекулярний пік (МАН): 282/284.
Значення К,: 0,28 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). їз 3.19. 6. (5)-3-4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)-1-азабіцикло|2.2.2|октан
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! (5)-3-«4-бромфенокси)-1-азабіцикло|2.2.2|октани (17Омг, О,б2ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (1О0Омг, 25 О,47ммоля).
ГФ) Вихід: З,4мг (1,890 від теорії). з СовНозСІМоО (М-414,939).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 415/417; виявл.: молекулярний пік (МАН): 415/417. во Значення К,: 0,11 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мчн» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 3.20 (2-(4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піридин-4-іламін б5
! й: , я ! і ло ша 3.20.а. трет-Бутиловий ефір піридин-4-іл-(2-(тетрагідропіран-2-ілоксніетилікарбамінової кислоти
До розчину 1,50г (7,72ммоля) трет-бутилового ефіру піридин-4-іл-карбамінової кислоти в ВОмл ДМФ при 02 додають ЗбОмг (7,72ммоля, 60905) Ман. Після цього реакційну суміш перемішують протягом 1год., нагріваючи її при цьому до КТ. Після цього протягом 10хв. додають 2,09г (10,0О0ммолів) 2-(2-брометокси)тетрагідро-2Н-пірану в 20мл ДМФ. Далі реакційну суміш перемішують протягом 16бгод. при КТ і потім змішують із ЗХОмл води й 100мл
ЕЮАс. Органічну фазу сушать над Ма»зО, і розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (Сус/Е(ОАс у співвідношенні 7:3).
Вихід: 1,08г (43,495 від теорії).
С.47НовВгМ2Оу (М-322,408).
Значення К,: 0,25 (силікагель, Ею6Ас/Сус у співвідношенні 8:2). 3.20.6. 2-(піридин-4-іламіно)етанол с
До розчину 1,08г (3,35ммоля) трет-бутилового ефіру Го) піридин-4-іл-(2-(тетрагідропіран-2-ілокси)етил|карбамінової кислоти в ДХМ при 09С додають трифтороцтову кислоту, нагрівають до КТ і перемішують протягом 1бгод. Далі реакційну суміш охолоджують до 02сС і підлуговують насиченим розчином К»СОз. Водну фазу екстрагують 5Омл ЕЮАс, органічну фазу сушать над
Ма»зО), і розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі см (ЕЮДдС/МеОН/МН з у співвідношенні 9:1:0,1). с
Вихід: 120Омг (25,990 від теорії).
СУНіоМо (М: 138,171). --
Розр.: молекулярний пік (МАН): 139; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 139. | «в)
Значення К,: 0,18 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» У співвідношенні 9:1:0,1). со 3.20.в. | 2-(4-бромфенокси)етилі|піридин-4-іламін
Аналогічно до прикладу 3.18.а з 251мг (0,87ммоля) 1-бром-4-йодбензолу й 120мг (0,8бммоля) 2-(піридин-4-іламінодетанолу одержують цільовий продукт.
Вихід: 9Омг (35,495 від теорії). « 20 Сіз3НізЗВгМоО (М-293,165). -в с Розр.: молекулярний пік (МАН): 293/295; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 293/295.
Значення К,: 0,50 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). :з» 3,20.г. (2-(4-йодфенокси)етил|піридин-4-іламін
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з (2-(4-бромфенокси)етилі|піридин-4-іламіну (9Омг, 0,З3ммоля).
Го! Вихід: 95мг (91,095 від теорії).
СізНізіМоО (М-340,166). о Час утримання при РХВТ: 5,86хв. (метод А). - 3.20.д.. (2-14-(І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піридин-4-іламін
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з (2-(4-йодфенокси)етилі|піридин-4-іламіну
Ме (95мг, 0,28ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (7Омг, 0,3Зммоля).
Ге Вихід: ЗОмг (25,295 від теорії).
СовНогосСіІМаО (М-425,922).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 426/428; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 426/428.
Значення К,: 0,38 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 3.21 іФ) 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-іл)стокси|фенілетиніл)піридин іме) 60 б5 ай е (З й ц ф ' 3.21.а.. 1-І2-(4-йодфенокси)етил/)-2,2,6,6-тетраметилпіперидин
Аналогічно до прикладу 3.д з Б5бОмг (2,27ммоля) 4-йодфенолу й 500мг (2,0в8ммоля) 1-(-2-хлоретил)-2,2,6,6-тетраметилпіперидину одержують цільовий продукт.
Вихід: 67Змг (83,590 від теорії).
С47НовіМО (М-387,307).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 388; виявл.: молекулярний пік (МАН): 388.
Значення К,: 0,79 (силікагель, Сус/ЕЮдс у співвідношенні 4:1). 3.21.6. 5-(4-хлорфеніл)2-14-(2-(2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл) піридин
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 1-(2-(4-йодфенокси)етилі|-2,2,6,6-тетраметилпіперидину (2бОмг, 0,б7ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (155мг, 0,7Зммоля). Га
Вихід: Зімг (9,895 від теорії).
СзоНззСІМоО (М-473,063). і)
Розр.: молекулярний пік (МАН): 473/475; виявл.: молекулярний пік (МАН): 473/475.
Значення К,: 0,21 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 3:1).
Приклад 3.22 сем 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(З-піролідин-1-ілпропіл)фенілетиніл|піридин с їн «-
Ай 5 нм,
І г) нт ; й « й іа 5 с а 3.22.а. 3-(4-бромфеніл)пропіоновий альдегід "» До розчину 5,0г (17,32ммоля) 4-бромйодбензолу й З,Омл (43,67ммоля) алілового спирту в ЗОмл ДМФ додають 210мг (О0,8бммоля) РК(ОАс) 2, 5,23г (17,32ммоля) тетра-н-бутиламонійхлориду й 3,бг Мансо з. Далі реакційний розчин перемішують протягом 2год. при 602С і розбавляють 5Омл води. Водну фазу екстрагують бХОмл Е(Ас й (ее) об'єднані органічні екстракти промивають 5О0мл насиченого розчину Масі. Органічну фазу сушать над Ма»зо, і о розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (Сус/ЕЮАс у співвідношенні 3:1). - Вихід: 2,48г (67,295 від теорії). бу 50 СеневВгО (М-213,075).
Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7: 211/213; виявл.: молекулярний пік (М-Н) 7: 211/213. г» Значення К,: 0,43 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 4:1). 3.22.6.. 1-ІЗ3-(4-бромфеніл)пропіл|піролідин
Значення рН розчину 1,03г (4,82ммоля) 3-(4-бромфеніл)пропіонового альдегіду й 0,41мл (4,82ммоля) 292 піролідину в Хбмл МеОН встановлюють на р 4-5 за допомогою льодяної оцтової кислоти. Потім порціями
ГФ! додають 400Омг (6б,05ммоля) Мавнзсм і реакційну суміш перемішують протягом З днів при КТ. Далі реакційний розчин розбавляють ЗОмл води й водну фазу екстрагують 5бомл ЕТАс. Органічну фазу сушать над Ма»5О, |і о розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕоОАсС/Меон/мн з у співвідношенні 9:1:0,1). бо Вихід: 1,06г (82,19 від теорії).
СізНівВгМ (М-268,199).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 268/270; виявл.: молекулярний пік (МАН): 268/270.
Значення К,: 0,50 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» У співвідношенні 9:1:0,1). 3.22.в. 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(З-піролідин-1-ілпропіл)фенілетиніл|піридин бо Аналогічно до прикладу 3.16.б6 (використовуючи РЯ(РРНз)2СіІо замість тетракіс(трифенілфосфін)паладію) з
72мг (0,27ммоля) 1-І3--4-бромфеніл)пропіл|Іпіролідину й 57мг (0,27ммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину одержують цільовий продукт.
Вихід: 1Омг (9,695 від теорії).
СовНоБСІМ» (М-400,956).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 401/403; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 401/403.
Час утримання при РХВТ: 6,94хв. (метод А).
Приклад 3.23 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(2-піролідин-1-ілетил)фенілетиніл|піридин чїї ї А - шко) - 3.23.а.. 1-(2-(4-бромфеніл)етил|піролідин
До розчину 1,0г (4,2Зммоля) гідрохлориду 4-бромфенетиламіну, 1,8г (13,0ммолів) К 5СОз й 200мг (1,20ммоля) КІ в 100мл ацетонітрилу при 7593 повільно додають 0,51мл (4,23ммоля) 1,4-дибромбутану в 20мл с ацетонітрилу й реакційну суміш перемішують протягом наступних 4год. при 752. Далі реакційний розчин (У розбавляють 100мл води й водну фазу екстрагують 10О0мл ЕАс. Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим розчином Масі, органічну фазу сушать над Ма»зоО, і розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮДАсС/Меон/нн» У співвідношенні 9:1:0,1). сч
Вихід: 54Омг (50,290 від теорії).
С12Н46ВгМ (М-254,172). (Се)
Розр.: молекулярний пік (МАН): 254/256; виявл.: молекулярний пік (МАН): 254/256. «-
Значення К,: 0,54 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.23.6. 5-(4-хлорфеніл)-2-І4-(2-піролідин-1-ілетил)фенілетиніл|піридин («в»)
Аналогічно до прикладу 3.16.б з бомг (0,2Зммоля) 1-(2-(4-бромфеніл)етил|піролідину й 5Омг (0,2Зммоля) со 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину одержують цільовий продукт.
Вихід: 8мг (8,795 від теорії).
СоБНозСІМ» (М-386,928).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 387/389; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 387/389. «
Час утримання при РХВТ: 6,45хв. (метод А). шщ с Приклад 3.24 . 1-(5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл|-4-метил-|(1,4)діазепан » п я о Фф («в) - б 50 се із фі
Ф) іме) 3.24.а.. 1-«(5-бромпіридин-2-іл)-4-метил-/1,4)діазепан 60 1,5г (5,29ммоля) 5-бром-2-йодбензолу й 1,5мл (11,/7ммоля) 1-метилгомопіперазину нагрівають до 170 оС |і витримують при цій температурі протягом 1,5год. Після охолодження реакційної суміші додають 40мл напівнасиченого розчину МанСО» й 100мл ЕЮАс. Органічну фазу сушать над Ма»5О, і розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕФАс/Меон/МмНіз У співвідношенні 85:15:1). 65 Вихід: 1,10г (77,195 від теорії).
С44Ні6ВгМз (М-270,174).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 270/272; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 270/272.
Значення К,: 0,57 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 8:2:0,2). 3.24.6.. 1-(5-йодпіридин-2-іл)-4-метил-/1,4)діазепан
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 1-(5-бромпіридин-2-іл)-4-метил-|1,4)діазепану (472мг, 1,75ммоля).
Вихід: 54бмг (98,590 від теорії).
С44НувіМа3 (М-317,175).
Час утримання при РХВТ: 4,56хв. (метод А). 70 3.24.в.. 1-5-І5-(4-хлорфеніл)тридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-4-метил-|(1,4)діазепан
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 1-(5-йодпіридин-2-іл)-4-метил-(1,4)діазепану (237мг, 0,75ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (161мг,
О,75ммоля).
Вихід: 54мг (17,995 від теорії).
С24НозСІМу (М-402,931).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 403/405; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 403/405.
Час утримання при РХВТ: 6,79хв. (метод А).
Приклад 3.25 1-15-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-4-метилпіперазин а с фі ге) о ч що, : рай - 3.25.а. 1-(5-бромпіридин-2-іл)-4-метилпіперазин
Аналогічно до прикладу 3.24а з 1,5г (5,28ммоля) 5-бром-2-йодпіридину й 1,Змл (11,7ммоля) о
М-метилпіперазину одержують цільовий продукт. (се)
Вихід: 1,15г (85,195 від теорії).
СіонНіАВгМа (М-256,147).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 256/258; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 256/258. «
Значення К,: 0,50 (силікагель, ЕЮАХс/мМеон/мнНз у співвідношенні 9:1:0,1). 3.25.6. 1-(5-йодпіридин-2-іл )-4-метилпіперазин т с Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІІ з 1-(5-бромпіридин-2-іл)-4-метилпіперазину ч (50Омг, 1,95ммоля). я Вихід: 532мг (89,990о від теорії).
СоНілІМа3 (М-303,148).
Час утримання при РХВТ: 4,59Ххв. (метод А). (ее) 3.25.в.. 1-15-І5-(4-хлорфеніл)тридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-4-метилпіперазин о Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 1-(5-йодпіридин-2-іл)-4-метилпіперазину (235мг, 0,78ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (167мг, 0,78ммоля). -й Вихід: 15мг (5,095 від теорії). бу 50 СозН2 4 СІМА (М-388,904).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 389/391; виявл.: молекулярний пік (МАН): 389/391. г» Час утримання при РХВТ: 6,79хв. (метод А).
Приклад 3.26 (15,45)-2-15-І5-(4-хлорфеніл)тридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-б6-метил-2,6-діазабіцикло|2.2.1|гептан
Ф) іме) 60 б5 й
І
3.26.а.. (15,45)-2-(5-бромпіридин-2-іл)-6-метил-2,6-діазабіцикло|2.2.1)гептан
Розчин ЗООмг (1,10ммоля) дигідроброміду (15,45)-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептани, 0,75мл (4,4Оммоля) етилдіїзопропіламіну й 27Омг (1,11ммоля) 2,5-дибромпіридину в 1,5мл н-бутанолу перемішують протягом 18год. при 11590. Після цього розчинник видаляють у вакуумі, залишок змішують із їОмл ЕЮдАс і підкисляють 1-молярної НСІ. Водну фазу двічі підлуговують 2-молярним розчином К 5СбО53 й екстрагують ЗОмл ЕЮАс.
Об'єднані органічні екстракти сушать над Ма»зоО, і розчинник видаляють у вакуумі.
Вихід: 7Омг (23,895 від теорії).
Со2Н4іАВгМа (М-268,158).
Час утримання при РХВТ: 4,07хв. (метод А).
Значення К,: 0,05 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). с 3.26.6.. (15,45)-2-(5-йодпіридин-2-іл)-6-метил-2,6-діазабщикло|2.2.1|)гептан
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! і) (15,45)-2-(5-бромпіридин-2-іл)-6-метил-2,6-діазабіцикло|2.2.1|)гептану (7Омг, О,2бммоля).
Вихід: 45мг (54,7905 від теорії).
С44НідІМз (М-315,159). Га
Час утримання при РХВТ: 4,18хв. (метод А).
Значення К,: 0,06 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). ікс, 3.26.в.. (15,45)-2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-б6-метил-2,6-діазабіцикло|2.2.1|гептан «--
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! (15,45)-2-(5-йодпіридин-2-іл)-6-метил-2,6-діазабіцикло|2.2.1|)гептану (45мг, О,14ммоля) і -
Зв 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (51мг, 0,24ммоля). Ге)
Вихід: бмг (10,395 від теорії).
С24Н2 4 СІМ; (М-400,915).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 401/403; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 401/403. «
Час утримання при РХВТ: 6,44хв. (метод А).
Приклад 3.27 - с 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-ілуметил-(2-піролідин-1-ілетил)амін ;» з Ф о тих - -Е б 50 й
І» С іч 59 3.27.а. (5-бромпіридин-2-іл)метил-(2-піролідин-1-ілетил)амін
ГФ) Аналогічно до прикладу 3.24.а (тривалість реакції 2,5год.) з 11,5г (40,5ммоля) 5-бром-2-йодпіридину й т б,Змл (11,/7ммоля) метил(2-піролідин-1-ілетил)аміну одержують цільовий продукт.
Вихід: 4,Ог (34,895 від теорії).
С42НівВгМа (М-284,201). бо Розр.: молекулярний пік (МАН): 284/286; виявл.: молекулярний пік (МАН): 284/286.
Значення К,: 0,37 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Час утримання при РХВТ: 5,09хв. (метод А). 3.27.6. (5-йодпіридин-2-іл)метил-(2-піролідин-1-ілетил)амін в5 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! (5-бромпіридин-2-іл)метил-(2-піролідин-1-ілетил)аміну (1,1г, З3,87ммоля).
Вихід: 1,Ог (81,195 від теорії).
С42НуівіМз (М-331,202).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 332; виявл.: молекулярний пік (МАН): 332.
Час утримання при РХВТ: 5,19Ххв. (метод А). 3.27.в. 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-ілуметил-(2-піролідин-1-ілетил)амін
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! (5-йодпіридин-2-іл)метил-(2-піролідин-1-ілетил)іаміну (10Омг, 0О,ЗОммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (ббмг, О,ЗОммоля).
Вихід: 4Змг (34,295 від теорії).
СоБНоБСІМ, (М-416,958).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 417/419; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 417/419.
Значення К,: 0,25 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 2:1).
Час утримання при РХВТ: 7,57хв. (метод А).
Приклад 3.28 (1--5-І(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)піролідин-3-іл)удиметиламін с о і й «со 3.28.а.. |(1-(5-бромпіридин-2-іл)піролідин-3-ілідиметиламін --
Розчин 215мг (0,8в8ммоля) 2,5-дибромбензолу, 100мг (0,88ммоля) 3-(диметиламіно)піролідину й 0О,бОмл (3,51ммоля) етилдізопропіламіну в О,бмл н-бутанолу протягом ЗОхв. перемішують у мікрохвильовій печі при о 15020. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й залишок розчиняють в 20мл Е(ОАс й 1О0мл води. Водну фазу 00 підкисляють 1-молярної НОСІ. Фази розділяють, після чого водну фазу підлуговують 2-молярним розчином
Ма»СоО» й екстрагують 40мл ЕІЮАс. Органічну фазу сушать над Ма»5оО, і розчинник видаляють у вакуумі.
Вихід: 17Умг (75,690о від теорії). «
С44Ні6ВгМз (М-270,174).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 270/272; виявл.: молекулярний пік (МАН): 270/272. З с Значення К,: 0,30 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). "з 3.28.6.. (1-(5-йодпіридин-2-іл)піролідин-3-іл)диметиламін " Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! (1-(5-бромпіридин-2-іл)піролідин-3-іл)диметиламіну (1бОмг, О0,59ммоля).
Вихід: 168мг (89,5965 від теорії).
Со С44НувіМа3 (М-317,175). ав) Розр.: молекулярний пік (МАН): 318; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 318. -3з Час утримання при РХВТ: З,56хв. (метод А). 3.28.в.. (1-45-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)піролідин-3-іл)диметиламін
Ге») 20 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! (1-(5-йодпіридин-2-іл)піролідин-З-ілдиметиламіну (1бОмг, 0О,5Оммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину ї» (1о8мг, 0,5Оммоля).
Вихід: мг (3,995 від теорії).
Со4НозСІМА (М-402,931). 59 Розр.: молекулярний пік (МАН): 403/405; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 403/405.
ГФ) Час утримання при РХВТ: 6,37хв. (метод А).
ГФ Приклад 3.29 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін 60 б5 жк І
І є ле : 70 о 3.29.а. (5-бромпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін
До розчину 1,5г (6,3Зммоля) 2,5-дибромпіридину й 0,98мл (7,6Оммоля) 1-(2-аміноетил)піролідину в бОмл толуолу послідовно додають 13,8г (100, Оммолів) КСО», 79мг (0,12ммоля) 2,2-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу й 28мг (0,12ммоля) РЯ(ОАс) ». Далі реакційну суміш протягом 4Огод. 2о кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й залишок розчиняють в 150мл ЕТАс й 100мл води. Органічну фазу сушать над Ма»5О, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання сумішшю ЕТЮАс/Меон/мн з зі зміною співвідношення від 19:1:0,1 до 9:1:0,1).
Вихід: 145мг (8,595 від теорії). с
С44Ні6ВгМз (М-270,174).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 270/272; виявл.: молекулярний пік (МАН): 270/272. і9)
Значення К,: 0,05 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.29.6.. 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетаніл|піридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілетил)амін
Аналогічно до прикладу 3.16.б6 з 9Омг (0,3Зммоля) (5-бромпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)аміну й 88мг Ге (0,41ммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину одержують цільовий продукт.
Вихід: 4мг (5,895 від теорії). ее,
С24НозСІМу (М-402,931). «-
Розр.: молекулярний пік (МАН): 403/405; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 403/405. о
Час утримання при РХВТ: 6,7 1хв. (метод А).
Приклад 3.30 (ее)
М-15-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-М-(2-піролідин-1-ілетил)ацетамід ші с . г» со І («в) - о б 50 "з До розчину 89мг (0,22ммоля) 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)яаміну в 2мл ДХМ додають 45мкл (0,48ммоля) оцтового ангідриду. Далі реакційний розчин перемішують протягом 1бгод. при КТ. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають за допомогою РХВТ-МО.
Вихід: б2мг (63,095 від теорії).
ГФ) СовНоБСІМ,О (М-444,968).
ГІ Розр.: молекулярний пік (МАН): 445/447; виявл.: молекулярний пік (МАН): 445/447.
Значення К,: 0,38 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 1:1). во Приклад 3.31 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(2-піперидин-1-ілетил)амін б5
- і в ний Е
С, В ; п 3.31.а. (5-бромпіридин-2-іл)-(2-піперидин-1-ілетил)амін 80Омг (3,3вммоля) 2,5-дибромбензолу й 1,0г (7,860ммоля) М-(2-аміноетил)піперидину нагрівають до 1702 і витримують при цій температурі протягом 45хв. Після охолодження реакційної суміші додають вОмл ЕОАс і фільтрують. Фільтрат двічі промивають насиченим розчином МансСоО» порціями по 40мл і сушать над Мо5О у.
Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель,
ЕЮоАсС/Меон/мн з у співвідношенні 85:15:2).
Вихід: 72Омг (75,090 від теорії).
С42НівВгМа (М-284,201).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 284/286; виявл.: молекулярний пік (МАН): 284/286. с 29 Значення К,: 0,30 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). Ге) 3.31.6. (5-йодпіридин-2-іл)-(2-піперидин-1-ілетил)амін
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! (5-бромпіридин-2-іл)-(2-піперидин-1-ілетил)аміну (72Омг, 2,53ммоля).
Вихід: 75Омг (89,490о від теорії). сч
СіоНувіма (М-331,202). «с
Розр.: молекулярний пік (МАН): 332; виявл.: молекулярний пік (МАН): 332. «-
Час утримання при РХВТ: 4,32хв. (метод А). 3.31.в.. 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(2-піперидин-1-ілетил)амін (ав) з Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! со (5-йодпіридин-2-іл)-(2-піперидин-1-ілетил)аміну (397мг, 1,2О0ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (256мг, 1,20ммоля).
Вихід: 23Омг (46,0905 від теорії).
СоБНоБСІМА (М-416,958). «
Розр.: молекулярний пік (МАН): 417/419; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 417/419. 2 с Значення К,: 0,55 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1).
Час утримання при РХВТ: 7,26хв. (метод А). :з» Приклад 3.32 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-З-піролідин-1-іл-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,2|біпіридиніл (ее) ; - 2 8 - Ше
ФУ | ,
Ко) тя
Й Ха
Ф) іме) 3.32.а.. 5'-бром-3-піролідин-1-іл-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-11,2|біпіридиніл 60 Аналогічно до прикладу 3.31.а (тривалість реакції З5хв. при 1602) з 2,37г (10,Оммолів) 2,5-дибромпіридину й 1,6г (10,4ммоля) З-піролідин-1-ілпіперидину одержують цільовий продукт.
Вихід: 7ООмг (21,890 від теорії).
С4АНооВгМа (М-310,240).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 310/312; виявл.: молекулярний пік (МАН): 310/312. б5 Час утримання при РХВТ: 5,06хв. (метод Б). 3.32.6. 5-йод-З-піролідин-1-іл-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,2біпіридиніл
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 5-бром-3-піролідин-1-іл-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридинілу (70Омг, 2,2бммоля).
Вихід: 7ООмг (86,9905 від теорії).
САНобіМа (М-357,240).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 358; виявл.: молекулярний пік (МАН): 358.
Час утримання при РХВТ: 5,20хв. (метод А). 3.32.в. 5-ІЇ5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-З-піролідин-1-іл-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридиніл
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 70. 5'-йод-З-піролідин-1-іл-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|1,2|біпіридинілу (179мг, О,5Оммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (107мг, О,5Оммоля).
Вихід: 12Омг (54,290 від теорії).
С27Н27СІМ,; (М-442,996).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 443/445; виявл.: молекулярний пік (МАН): 443/445.
Значення К,: 0,38 (силікагель, ДХМ/МеонН/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). Час утримання при РХВТ: 7,4Охв. (метод А).
Приклад 3.33 1.-45-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(1,3біпіролідиніл й 7 8 ен с 25 с (8) ок ; 30 «со 3.33.а. 1"-бензил-/1,3|біпіролідиніл
До розчину 1,2Змл (15,Оммолів) піролідину й 2,41мл (15,0ммолів) М-бензилпіролідинону в 10О0мл ТГФ -- додають 3,82г (18,0ммолів) Мавн(ОАс)» і підкисляють 2мл оцтової кислоти. Далі реакційну суміш залишають на «з ніч перемішуватися при КТ. Потім реакційний розчин змішують із 200мл насиченого розчину Мансо з і двічі 35 ! ! | ! г) екстрагують ЕЮАс порціями по 200мл. Органічну фазу сушать над Мо5О ) і розчинник видаляють у вакуумі.
Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/Меон/мчнН» у співвідношенні 8:2:0,2).
Вихід: 1,80г (52,195 від теорії).
СтівНооМмо (М-230,356). «
Розр.: молекулярний пік (МАН): 231; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 231. ш-в
Значення К,: 0,05 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» У співвідношенні 9:1:0,1). с 3.33.6. (1,3біпіролідиніл :з» До розчину 1,80г (7,42ммоля) 1"-бензил-|1,3Д|біпіролідинілу в ЗВОмл МеонН додають 180мг 10965-ного Ра/сС. Далі реакційний розчин перемішують протягом 5год. при КТ і тиску Но З бари. Після цього додають додатково 180мг 1096-ного Ра/сС і після закінчення 4год. додають 100мг гідроксиду паладію. Далі реакційну суміш перемішують о протягом наступних бгод. при КТ і тиску Но З бари. Потім каталізатор відокремлюють вакуум-фільтрацією й розчинник видаляють у вакуумі. («в Вихід: 9ООмг (86,590 від теорії). - СвНувМо (М-140,230).
Значення К,: 0,05 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 8:2:0,2). б» 3.33.в. 1-(5-бромпіридин-2-іл)-(/1,3|біпіролідиніл
Кз Аналогічно до прикладу 3.31.а (тривалість реакції бОхв. при 1702) з 1,52г (6,40ммоля) 2,5-дибромпіридину й 0,90г (6,42ммоля) |1,3біпіролідинілу одержують цільовий продукт.
Вихід: 7ООмг (36,890о від теорії).
СізНівВгМа (М-296,213).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 296/298; виявл.: молекулярний пік (МАН): 296/298. (Ф, Значення К,: 0,42 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). км 3.33.г. 1-(5-йодпіридин-2-іл)-(1,3біпіролідиніл
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! во 0/0 1(5-бромпіридин-2-іл)-/1,3|біпіролідинілу (70Омг, 2,3бммоля).
Вихід: б5Омг (80,190о від теорії).
СізНуівіМаз (М-343,213).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 344; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 344.
Час утримання при РХВТ: З,95хв. (метод А). 65 3.3З.д. 1'-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|Іпіридин-2-ілІ-І1,3|біпіролідиніл
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк!
1-(5-йодпіридин-2-іл)-І1,3|біпіролідинілу (172мг, 0,5Оммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (107мг,
О,5Оммоля).
Вихід: б5мг (30,395 від теорії).
СовНоБСІМА (М-428,969).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 429/431; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 429/431.
Значення К,: 0,50 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1).
Час утримання при РХВТ: 6,7 1хв. (метод А).
Приклад 3.34 70 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілпропіл)амін й іні ; АХ 7 о фе н с 3.34.а.. М-(5-бромпіридин-2-іл)-2-хлорпропіонамід
До розчину 3,46г (20,Оммолів) 2-аміно-5-бромпіридину й 6,12мл (44,0ммоля) триетиламіну в ВОмл ДХМ при і9) 02 по краплях додають 2,14мл (22,О0ммоля) хлорангідриду 2-хлорпропіонової кислоти в 5мл ДХМ. Після цього видаляють льодяну баню й реакційний розчин перемішують протягом наступних 1,5год. при КТ. Потім знову додають 0,4Омл (4,12ммоля) хлорангідриду 2-хлорпропіонової кислоти й розчин перемішують ще протягом се години при КТ. Далі реакційну суміш змішують із ВОмл води, однократно промивають 8Омл насиченого розчину с масі і сушать над М95О). Після цього розчинник видаляють у вакуумі, залишок розтирають із невеликою кількістю Е(ОАс, піддають вакуум-фільтрації й сушать. -
Вихід: З,50г (66,495 від теорії). о
СаНеВгсІМоО (М-263,523). 3 Розр.: молекулярний пік (МАН): 263/265/267; виявл.: молекулярний пік (МАН): 263/265/267. (2,0)
Значення Ку»: 0,85 (силікагель, ПЕ/Е(Ас у співвідношенні 6:4). 3.34.6.. М-(5-бромпіридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілпропіонамід
До розчину 3З,5г (13,Зммоля) М-(5-бромпіридин-2-іл)-2-хлорпропіонаміду в бХоОмл ДМФ послідовно додають « 4,01г (29,О0ммолів) КСО» й 1,19мл (14,5ммоля) піролідину. Далі реакційну суміш перемішують протягом З днів при КТ Її потім змішують із 150мл води. Водну фазу двічі екстрагують Е(ОАс й органічну фазу сушать над т с МБО). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, "» градієнтне елюювання зі зміною від ПЕ/Е(ОАс у співвідношенні 4:6б до ЕЮАсС). " Вихід: 1,80г (45,495 від теорії).
С42НІвВгМз3Оз (М-298,185).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 298/300; виявл.: молекулярний пік (МАН): 298/300. со Час утримання при РХВТ: 4,21хв. (метод А). о 3.34.в. (5-бромпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілпропіл)амін
До охолодженого до 09С розчину 1,8г (б,04ммоля) М-(5-бромпіридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілпропіонаміду в - ЗОмл ТГФ в атмосфері азоту додають 6б,0Омл (6б,0Оммолів) 1-молярного розчину алюмогідриду літію в ТГФ таким
Ге»! 20 чином, щоб внутрішня температура не перевищувала 42. Далі реакційний розчин перемішують протягом , наступних 20хв. при 02. Потім обережно додають Е(Ас й алюмінієвий комплекс розкладають додаванням
З 0О,2мл води, потім О0,2мл 1595-ного розчину їдкого натрію й на завершення 0,бмл води. Осад, який утворився, відокремлюють вакуум-фільтрацією й фільтрат розбавляють 5Омл ЕАс. Органічну фазу промивають ЗОмл насиченого розчину Мансо» і сушать над Мо5О,. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮАсС/Меон/мнН» у співвідношенні 9:1:0,1).
ГФ) Вихід: 7ООмг (40,8905 від теорії). 7 С42НівВгМа (М-284,201).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 284/286; виявл.: молекулярний пік (МАН): 284/286. во Значення К,: 0,32 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1).
Час утримання при РХВТ: 4,63хв. (метод А). 3.34.р. (5-йодпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілпропіл)амін
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! (5-бромпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілпропіл)аміну (б0Омг, 2,11ммоля). 65 Вихід: 5бОмг (80,190о від теорії). 3.34.д. 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілпропіл)амін
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! (5-йодпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілпропіл)яаміну (250мг, 0,7бммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (165мг, 0,77ммоля).
Вихід: 95мг (29,595 від теорії).
СоБНоБСІМА (М-416,958).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 417/419; виявл.: молекулярний пік (МАН): 417/419.
Час утримання при РХВТ: 7,19Ххв. (метод А).
Приклад 3.35 70 М-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|Іфеніл)-2-піролідин-1-ілпропіонамід
Ф а і 7 ах фі 3.35.а.. 4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феніламін с
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-йоданіліну (732мг, 3,28ммоля) і Ге) 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (7ООмг, З,28ммоля).
Вихід: 44Омг (44,1905 від теорії).
СлеНізЗСІМ» (М-304,782). зо Розр.: молекулярний пік (МАН): 305/307; виявл.: молекулярний пік (МАН): 305/307. см
Час утримання при РХВТ: 5,7Охв. (метод А). (Се) 3.35.6... М-(4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілІфеніл)-2-піролідин-1-ілпропіонамід -
До розчину 100Омг (0,7Оммоля) 2-піролідин-1-ілпропіонової кислоти в їОмл ТГФ послідовно додають 0,18мл (1,3їммоля) триетиламіну й 269мг (0,84ммоля) ТБТУ. Потім розчин перемішують протягом год. при КТ, після (ав) чого додають 200мг (0,6бммоля) 4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феніламіну. Далі реакційний розчин со залишають на ніч перемішуватися при КТ. Після закінчення цього періоду часу реакція завершується не повністю. Тому до реакційної суміші додають 100мг (0,7О0ммоля) 2-піролідин-1-ілпропіонової кислоти в 1О0мл ТГФ (активують протягом год. шляхом перемішування з 0,18мл (1,3їммоля) триетиламіну й 269мг (0,84ммоля)
ТБТУ). Далі реакційний розчин перемішують протягом наступних 16год. і розбавляють розчином МансСоО»з. Водну « фазу екстрагують ЕЮАс й органічну фазу сушать над М950,. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й з | ! | | г. ою. надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/Меон/мн» У співвідношенні 8:2:0,2). с Вихід: 4Омг (14,295 від теорії). :з» СовНоаСІМазО (М-429,954).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 430/432; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 430/432.
Час утримання при РХВТ: 7,29Ххв. (метод А). о Приклад 3.36
М-(4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|Іфеніл)-2-піролідин-1-ілацетамід («в) - б 50 о
М
Ф) іме)
Нн 60 Аналогічно до прикладу 3.35.6 з 200мг (0,6бммоля) 4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феніламіну й 100мг (0,77ммоля) піролідин-1-ілоцтової кислоти одержують цільовий продукт.
Вихід: 5мг (1,895 від теорії).
СоБНогоСІМаО (М-415,927).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 416/418; виявл.: молекулярний пік (МАН): 416/418. бо Час утримання при РХВТ: 6,75хв. (метод Б).
Приклад 3.37 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-он
І і Ф 70 І ст и 3.37.а.. (4-бром-2-нітрофеніл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін
До розчину 5,00г (22,7ммоля) 2-бром-5-фторнітробензолу й 2,59г (22,7ммоля) 1-(2-аміно)піролідину в 20мл ацетонітрилу додають 4,42г (32,0ммоля) КоСОз. Далі реакційний розчин залишають на ніч перемішуватися при
КТ. Після цього розчин фільтрують і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання зі зміною від ДХМ до ДХМ/Меон у співвідношенні 9:1). с
Вихід: 5,90г (82,695 від теорії). (5)
С42НІвВгМз3О» (М-314,184).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 314/316; виявл.: молекулярний пік (МАН): 314/316.
Значення Ку, 0,40 (силікагель, ДХМ/МеОН у співвідношенні 9:1) 3.37.6. 4-бром-М1-(2-піролідин-1-ілетил)бензол-1,2-діамін с
До розчину 1,00г (3,18ммоля) (4-бром-2-нітрофеніл)-(2-піролідин-1-ілетил)уаміну в ї00мл Меон додають Ге 100мг нікелю Ренея. Далі реакційний розчин перемішують протягом 15хв. при тиску Н 5 З бари й при КТ. Після фільтрації розчинник видаляють у вакуумі й продукт без очищення використовують у наступній реакції. --
Вихід: 85Омг (94,090 від теорії). о
С42НівВгМа (М-284,201).
Зо Розр.: молекулярний пік (МАН): 284/286; виявл.: молекулярний пік (МАН): 284/286. со
Час утримання при РХВТ: 4,56хв. (метод А). 3.37.в.. 5-бром-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-он
До розчину 853Змг (3,00ммоля) 4-бром-М 7-(2-піролідин-1-ілетил)бензол-1,2-діаміну в 2О0мл ТГФ при КТ « додають бООмг (3,7Оммоля) КДІ. Далі реакційний розчин нагрівають до 402 і протягом ЗОхв. перемішують при з то цій температурі. Потім додають ще бООмг (3,7Оммоля) КДІ й реакційну суміш перемішують протягом наступних с ЗОхв. при 402. Після цього розчин розбавляють напівнасиченим розчином Мансо з і водну фазу двічі :з» екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу сушать над МозоО), і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розтирають із ацетонітрилом, осад фільтрують і сушать на повітрі.
Вихід: 50Омг (53,790о від теорії).
Го) Сі3НівВгМЗО (М-310,196).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 310/312; виявл.: молекулярний пік (МАН): 310/312. - Час утримання при РХВТ: 4,3Охв. (метод А). - 3.37.р.. 5-йод-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-он
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк!
Ме. 5-бром-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-ону (15Омг, 0,4в8ммоля).
ГЯ6) Вихід: 14Омг (81,0905 від теорії).
СізНівіМ3О (М-357,196).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 358; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 358.
Час утримання при РХВТ: 4,53Ххв. (метод А). 3.37.д. 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл/|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-он
Ф, Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! ко 5-йод-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-ону (14Омг, О,ЗОммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (8Змг, О,39ммоля). во Вихід: 7мг (3,795 від теорії).
СовНозСІМАО (М-442,952).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 443/445; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 443/445.
Час утримання при РХВТ: 6,78хв. (метод А).
Приклад 3.38 бБ 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензоімідазол-2-он
Ф й | ах тя ' ши - 3.38.а. 5-бром-3-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-он
До розчину 200мг (0,65ммоля) 5-бром-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-ону в Амл ДМСО при КТ додають 7Змг (0,65ммоля) трет-бутилату калію. Далі реакційний розчин перемішують протягом Зохв., потім додають 4О0мкл (0,6б5ммоля) йодметану й перемішують протягом наступних ЗОхв. Після цього суміш змішують із напівнасиченим розчином МанНсСоОз і водну фазу двічі екстрагують ЕЮДАс порціями по ЗОмл.
Органічну фазу сушать над Моз, і розчинник видаляють у вакуумі.
Вихід: 18Омг (86,190о від теорії). с
С1АНівВгМаО (М-324,223). о
Розр.: молекулярний пік (МАН): 324/326; виявл.: молекулярний пік (МАН): 324/326.
Час утримання при РХВТ: 4,69хв. (метод Б). 3.38.6. 5-йод-3-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-он
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! сч 5-бром-3-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-ону (16Омг, 0,49ммоля). (Те)
Вихід: 12Омг (65,690о від теорії).
САНівіМ3 О (М-371,223). -
Розр.: молекулярний пік (МАН): 372; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 372. (ав)
Час утримання при РХВТ: 5,02хв. (метод А). со 3.38.в. 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-он
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 5-йод-3-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-ону (12Омг, О,З32ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (б8мг, О0,32ммоля). «
Вихід: 15мг (9,895 від теорії). - то СотНовСІМаО (М-456,980). с Розр.: молекулярний пік (МАН): 457/459; виявл.: молекулярний пік (МАН): 457/459. :з» Час утримання при РХВТ: 7,11хв. (метод А).
Приклад 3.39 6-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-(2-піролідин-1-ілетил)-ЗН-імідазо|4,5-6б|піридин (ее) - («в) - о ія
Ко) --й 5 с о х іме) 60 3.39.а.. (5-бром-3-нітропіридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілетил)амін
До розчину бООмг (2,53ммоля) 5-бром-2-хлор-3-нітропіридину й 0,32мл (2,53ммоля) 1-(2-аміноетил)піролідину ви В Змл н-бутанолу додають 0,8бмл (5,05ммоля) етилдіїзопропіламіну. Далі реакційну суміш нагрівають до 502С і перемішують протягом години при цій температурі. Після цього розчинник видаляють у вакуумі, залишок змішують із 40мл води й підкисляють 1-молярної НСІ. Водну фазу екстрагують 20мл ЕЮАс, а водну фазу потім підлуговують насиченим розчином К»СОз. Водну фазу екстрагують 40мл ЕЮАс. Органічну фазу сушать над
Ма»), і розчинник видаляють у вакуумі.
Вихід: 692мг (86,990о від теорії).
С44Н45ВгМАО» (М-315,172).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 315/317; виявл.: молекулярний пік (МАН): 315/317.
Час утримання при РХВТ: 5,00хв. (метод А).
Значення К,: 0,08 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 2:1). 70 3.39.6. 5-бром-М2-(2-піролідин-1-ілетил)піридин-2,3-діамін
До розчину б8Омг (2,1бммоля) (5-бром-3-нітропіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)аміну в 40мл ЕЮАс при КТ додають 2,44г (10,8ммоля) дигідрату хлориду оловак(ІІ) і 2,20г (26,2ммоля) Мансо з. Далі реакційну суміш протягом 1,5год. кип'ятять зі зворотним холодильником і потім розбавляють 20мл води. Водну фазу підкисляють 1-молярної НСЇ і відокремлюють від органічної фази. Водну фазу підлуговують насиченим розчином КьсСо» і 75 двічі екстрагують Е(ОАс порціями по 40мл. Органічну фазу сушать над Ма»зоО, і розчинник видаляють у вакуумі.
Вихід: 47Умг (77,890 від теорії).
С44Н.7ВгМ,; (М-285,189).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 285/287; виявл.: молекулярний пік (МАН): 285/287.
Час утримання при РХВТ: З,Ухв. (метод А). 3.39.в. 6-бром-3-(2-піролідин-1-ілетил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин
Розчин 47Омг (1,65ммоля) 5-бром-М 2-(2-піролідин-1-ілетил)піридин-2,3-діаміну в 1Омл мурашиної кислоти протягом 1,5год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Потім підлуговують насиченим розчином К 5СО3 й екстрагують 40мл ЕІЮАс. Органічну фазу сушать над Ма»зоО, і розчинник видаляють у вакуумі.
Вихід: 46бмг (95,890о від теорії). с
С42Н45ВгМА (М-295,184). о
Розр.: молекулярний пік (МАН): 295/297; виявл.: молекулярний пік (МАН): 295/297.
Час утримання при РХВТ: 4 Охв. (метод А). 3.39.г.. 6-йод-3-(2-піролідин-1-ілетил)-ЗН-імідазо|4,5-в|піридин
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! сч б-бром-3-(2-піролідин-1-ілетил)-ЗН-імідазо|4,5-бІпіридину (45Омг, 1,52ммоля). (Те)
Вихід: 51Омг (97,890 від теорії).
С42НуіБІМА (М-342,185). -
Розр.: молекулярний пік (МАН): 343; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 343. (ав)
Час утримання при РХВТ: 4,08хв. (метод А).
Значення К,: 0,09 (силікагель, ЕЮЮАс/Меон/мн» У співвідношенні 9:1:0,1) 09 3.39.д. 6-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-(2-піролідин-1-ілетил)-ЗН-імідазо|4,5-в|піридин
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 6-йод-3-(2-піролідин-1-ілетил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину (ЗО0Омг, О,8в8ммоля) і « 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (187мг, О,88ммоля). з 70 Вихід: б7мг (17,995 від теорії). с СоБНооСіІМь (М-427,941). :з» Розр.: молекулярний пік (МАН): 428/430; виявл.: молекулярний пік (МАН): 428/430.
Значення К,: 0,41 (силікагель, ДХМ/Меон/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Час утримання при РХВТ: 6,52хв. (метод А). о Приклад 3.40 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазол («в) - б 50
Ко)
Ф) іме) 60 3.40.а. (5-нітро-ТН-бензимідазол-2-іл)уметанол
До розчину 6,24г (40,8ммоля) 4-нітро-о-фенілендіаміну в 8Омл напівконцентрованої НС! додають 6,2г (81,5ммоля) гліколевої кислоти. Далі реакційний розчин протягом 4год. кип'ятять зі зворотним холодильником і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють у воді й підлуговують 2н. МасН. При цьому продукт випадає в осад, а суміш продовжують перемішувати ще протягом 71 години на льодяній бані. Осад бо відокремлюють вакуум-фільтрацією й послідовно промивають водою й ПЕ. Продукт сушать при 402С. Продукт усе ще містить 4095 4-нітро-о-фенілендіаміну. Тому його знову розчиняють у напівконцентрованої НОСІ і після додавання 6б,5мл гліколевої кислоти (57905-ної у воді) протягом Згод. кип'ятять зі зворотним холодильником, а потім протягом 12год. витримують при 802С. Після цього розчинник видаляють у вакуумі, залишок розчиняють у
Воді й підлуговують бн. МасоН, що супроводжується випаданням продукту в осад. Цей осад відокремлюють вакуум-фільтрацією й послідовно промивають водою й ПЕ. Продукт сушать при 502 у сушильній шафі із циркуляцією повітря.
Вихід: 6,40г (81,395 від теорії).
СенНУМаО»з (М-193,163).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 194; виявл.: молекулярний пік (МАН): 194.
Значення К,: 0,13 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.40.6. 2-хлорметил-5-нітро-1Н-бензимідазол
До розчину 6,4г (33,Тммоля) (5-нітро-ТН-бензимідазол-2-іл)уметанолу в 100мл ДХМ при 109 повільно додають 20мл (275ммолів) тіонілхлориду. Далі реакційну суміш перемішують протягом год. при КТ і розчинник 75 видаляють у вакуумі. Залишок розтирають із ДХМ, піддають вакуум-фільтрації, промивають ДХМ і простим ефіром і сушать при 352С у сушильній шафі із циркуляцією повітря.
Вихід: 7,01г (10095 від теорії).
СвНесСІМа53Оз (М-211,609).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 212/214; виявл.: молекулярний пік (МАН): 212/214.
Час утримання при РХВТ: 4,1хв. (метод Б). 3.40.в. 5-нітро-2-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазол
До розчину 6б,00г (28,4ммоля) 2-хлорметил-5-нітро-АН-бензимідазолу в 100мл ДХМ додають 9,47мл (113ммолів) піролідину. Далі реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Потім реакційний розчин чотири рази промивають водою. Органічну фазу сушать над МозоО, і розчинник видаляють у вакуумі. с
Вихід: 5,50г (78,895 від теорії). о
С412Н44М40» (М-246,271).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 247; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 247.
Значення К,: 0,22 (силікагель, ЕоФАс/Меон у співвідношенні 9:1). 3.40.г. 2-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазол-5-іламін с
До розчину 5,50г (22,3ммоля) 5-нітро-2-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазолу в ХоОмл Меон додають 1,00г (Се) нікелю Ренея. Далі реакційний розчин перемішують протягом ЗОгод. при тиску Н 5 З бари й при КТ. Після фільтрації розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі - (ЕоОАсС/Меон/мн з у співвідношенні 8:2:0,2). ав!
Вихід: З,10г (64,295 від теорії).
СініоМу (М-216,288). со
Розр.: молекулярний пік (МАН): 217; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 217. 3.40.д. 5-бром-2-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазол 3,10г (14,3ммоля) 2-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазол-5-іламіну ссуспендують в 32,2мл 4895-ної « 20 бромистоводородної кислоти й 32,2мл води й розчин охолоджують до 02. Потім по краплях повільно додають з 2,5-молярний розчин нітриту натрію (1,68г в 9,7мл води) таким чином, щоб внутрішня температура не с перевищувала 59С. Далі реакційну суміш перемішують протягом 1Охв. при 02С, а потім по краплях додають з 3,50г (24,37ммоля) СиВг в 11,З3мл 4895-ної бромистоводородної кислоти. Після цього реакційну суміш нагрівають до 602С і перемішують протягом години при цій температурі. Потім розчинник видаляють у вакуумі й залишок розтирають із ізопропанолом. Осад відокремлюють вакуум-фільтрацією й промивають ізопропанолом. Продукт
Го) очищають колонковою хроматографією на силікагелі (МеОнН/МН» у співвідношенні 9:1).
Вихід: 2,20г (54,895 від теорії). ші С412Н14ВгМа (М-280,169). - Розр.: молекулярний пік (МАН): 280/282; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 280/282.
Час утримання при РХВТ: 4,47хв. (метод А). б 3.40.е. 5-йод-2-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазол
Кз Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 5-бром-2-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазолу (70Омг, 2,50ммоля).
Вихід: 200Омг (24,590 від теорії).
С42НідІМа3 (М-327,170). о Розр.: молекулярний пік (МАН): 328; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 328.
Час утримання при РХВТ: 4,55хв. (метод А). іме) 3.40.ж. 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазол
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! бо 5-йод-2-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазолу (200мг, О,біммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (131мг,
О,бІммоля).
Вихід: 5мг (2,095 від теорії).
СоБН | СІМА (М-412,926).
Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7: 411/413; виявл.: молекулярний пік (М-Н) 7: 411/413. б5 Час утримання при РХВТ: З,94хв. (метод А).
Приклад 3.41
5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-бензимідазол ф
В, 3.41.а.. 5-бром-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-бензимідазол
Розчин 904мг (3,18ммоля) 4-бром-М 1-(2-піролідин-1-ілетил)бензол-1,2-діаміну в бмл мурашиної кислоти протягом 1,5год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього підлуговують напівнасиченим розчином
Мансо » і двічі екстрагують ЕЮАс порціями по 7/Омл. Органічну фазу сушать над МозО) і розчинник видаляють д/с
У вакуумі.
Вихід: 75Омг (80,290 від теорії). о
СізНівВгМа (М-294,197).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 294/296; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 294/296.
Час утримання при РХВТ: З,78хв. (метод А). Ге 3.41.6.. 5-йод-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-бензимідазол со
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 5-бром-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-бензимідазолу (75Омг, 2,55ммоля). --
Вихід: б8Омг (78,290 від теорії). о
СізНувіМаз (М-341,197).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 342; виявл.: молекулярний пік (МАН): 342. с
Час утримання при РХВТ: 4,04хв. (метод А). 3.41.в.. 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл)|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-бензимідазол
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! « 5-йод-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-бензимідазолу (15О0мг, 0,44ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (94мг, 0,44ммоля). - с Вихід: 26бмг (13,7905 від теорії). "з СовНозсСІМу (М-426,953). " Розр.: молекулярний пік (МАН): 427/429; виявл.: молекулярний пік (МАН): 427/429.
Час утримання при РХВТ: 6,51хв. (метод А).
Приклад 3.42 со 2-І5-(4-хлорфеніл)тридин-2-ілетиніл|-1-метил-5-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазол («в) - ! жк
Ко) і че ше щ о А ю с 60 3.42.а. Метил(2-нітро-4-піролідин-1-ілметил феніл)амін
До розчину 4,70г (26,1ммоля) 4-метиламіно-З-нітробензальдегіду в ї00мл ТГФ додають 5,55г (78,О0ммолів) піролідину й реакційну суміш підкисляють льодяною оцтовою кислотою. Потім додають 6,3бг (30,Оммолів)
Мавн(ОАс)з і реакційну суміш залишають перемішуватися на ніч при КТ. Після цього суміш змішують із насиченим розчином Мансо» і водну фазу двічі екстрагують Е(Ас. Об'єднані органічні екстракти промивають бо 200мл напівнасиченого розчину МансСоО» і сушать над М950,. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання зі зміною від ДХМ до дхм/меон у співвідношенні 9:1).
Вихід: 2,00г (32,695 від теорії).
С42Н47М30» (М-235,288).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 236; виявл.: молекулярний пік (МАН): 236.
Значення К,: 0,15 (силікагель, ДХМ/МеонН у співвідношенні 9:1). 3.42.6. М'-метил-4-піролідин-1-ілметилбензол-1 2-діамін
До розчину 1,00г (4,25ммоля) метил(2-нітро-4-піролідин-1-ілметилфеніл)аміну в бОмл Е(Ас при КТ додають 70. 4,85г (21,5ммоля) дигідрату хлориду оловакії) і 4,45г (53,0ммоля) Мансо з. Далі реакційну суміш протягом 2год. кип'ятять зі зворотним холодильником і потім розбавляють 100мл 1-молярного розчину КНБО , і невеликою кількістю води. Після цього суміш фільтрують. Водну фазу змішують із К»СО»з і двічі екстрагують ЕЮАс порціями по 8Омл. Органічну фазу сушать над МазоО, і розчинник видаляють у вакуумі.
Вихід: 85Омг (97,490о від теорії).
Со НіоМа (М-205,305).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 206; виявл.: молекулярний пік (МАН): 206.
Значення К,: 0,15 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.42.в. 1-метил-5-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазол
Розчин 85О0мг (4,14ммоля) М "-метил-4-піролідин-1-ілметилбензол-1,2-діаміну в 4мл мурашині кислоти протягом 1,5год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Потім підлуговують 250мл напівнасиченого розчину
Мансо» і двічі екстрагують ЕЮАс порціями по 7Омл. Органічну фазу сушать над Мо5О, і розчинник видаляють у вакуумі.
Вихід: 65Омг (72,995 від теорії).
СізНіуМа (М-215,301). с
Розр.: молекулярний пік (МАН): 216; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 216. Ге)
Значення К,: 0,25 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.42.г. 2-йод-1-метил-5-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазол
До охолодженого до-759С розчину 25О0мг (1,1бммоля) 1-метил-5-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазолу в вмл
ТГФ додають 0,вОмл (1,28ммоля) 1,6-молярного розчину М-бутиллітію в гексані. Далі реакційну суміш протягом сч
АОхв. перемішують при цій температурі й потім додають 288мг (1,28ммоля) М-йодсукциніміду в бмл ТГФ. Після (Се) цього охолодну баню видаляють і реакційну суміш перемішують протягом год. при КТ. Потім додають 12мл 0,1-молярної НСІ і водну фазу екстрагують Е(ОАс. Органічну фазу сушать над Мо50О), і розчинник видаляють у - вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання зі зміною від ДХМ «з до ДХМ/Меон/мН3з у співвідношенні 9:1:0,1).
Зо Вихід: 14Омг (22,290 від теорії). со
СізНувіМаз (М-341,197).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 342; виявл.: молекулярний пік (МАН): 342.
Значення К,: 0,20 (силікагель, ДХМ/Меон/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). « 20 Час утримання при РХВТ: З,89Ххв. (метод А). -в 3.42.д.. 2-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-метил-5-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазол с Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! :з» 2-йод-1-метил-5-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазолу (100мг, 0,29ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (бвмг, 0,32ммоля).
Вихід: Умг (7,296 від теорії). со СовНозсСІМу (М-426,953).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 427/429; виявл.: молекулярний пік (МАН): 427/429. о Значення К,: 0,20 (силікагель, ДХМ/Меон/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). - Час утримання при РХВТ: 6,69хв. (метод А).
Приклад 3.43 ме) 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-фтор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин го | а
Ф) ке В 3.43.а.. 1-І2-(3-фтор-4-йодфенокси)етил|піролідин
Аналогічно до прикладу 3.1.д з 13,бг (57, О0ммолів) З-фтор-4-йодфенолу й 9,69г (57,О0ммолів) гідрохлориду 65 М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.
Вихід: 17,1г (89,695 від теорії).
С412НіБРІМО (М-335,162).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 336; виявл.: молекулярний пік (МАН): 336.
Значення К,: 0,57 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 95:5:0,5). 3.43.6.. 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-фтор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 1-(2-(3-фтор-4-йодфенокси)етил|піролідину (50Омг, О0,75ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (15У9мг, 0,75ммоля).
Вихід: 48мг (15,495 від теорії).
СоБНооСІЕМоЮ (М-420,918). 70 Розр.: молекулярний пік (МАН): 421/423; виявл.: молекулярний пік (МАН): 421/423.
Значення К,: 0,65 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» У співвідношенні 9:1:0,1).
Час утримання при РХВТ: 7,74хв. (метод А).
Приклад 3.44 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-8-(2-піролідин-1-ілетокси)хінолін й а 8
Ше лай ле н й Ї я о 3.44.а. 5-йод-8-(2-піролідин-1-ілетокси)хінолін
Аналогічно до прикладу 3.1.д з 700мг (2,58ммоля) 5-йодхінолін-З-олу й 45О0мг (2,59ммоля) гідрохлориду Ге
М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.
Вихід: 829мг (87,290 від теорії). ї-о
Сі5Н47МоО (М-368,220). «-
Розр.: молекулярний пік (МАН): 369; виявл.: молекулярний пік (МАН): 369. о
Час утримання при РХВТ: 5,56хв. (метод Б). 3.44.6.. 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-8-(2-піролідин-1-ілетокси)хінолін с
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 5-йод-8-(2-піролідин-1-ілетокси)хіноліну (200мг, О,54ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (11бмг, 0,54ммоля).
Вихід: 2Змг (9,490 від теорії). «
СовНоаСІМазО (М-453,976).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 454/456; виявл.: молекулярний пік (МАН): 454/456. З с Час утримання при РХВТ: 7,4Охв. (метод А). "» Приклад 3.45 " 6-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметилхінолін я : 8 («в) в і їй і
ФО ше ад 3.45.а. 6-бром-2-бромметилухінолін
Ф) До розчину 10,0г (45,Оммолів) 6-бром-2-метилхіноліну в ббмл чотирихлористого вуглецю послідовно додають ка 148мг (1,00ммоль) А,А-азоізобутиронітрилу й 8,01г (45, Оммолів) М-бромсукциніміду. Далі реакційну суміш протягом 8год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього реакційну суміш фільтрують і фільтрат двічі бо промивають водою. Органічну фазу сушать над МозО, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ПЕ/ЕЮАс у співвідношенні 4:1).
Вихід: 5,10г (37,7905 від теорії).
СіонУВгоМ (М-300,982).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 300/302/304; виявл.: молекулярний пік (МАН): 300/302/304. 65 Час утримання при РХВТ: 5,75хв. (метод Б). 3.45.6. 6-бром-2-піролідин-1-ілметилхінолін
До розчину 1,40мл (16,8ммоля) піролідину й 6,34г (4509ммоля) К 2СО3 в 50мл ацетонітрилу додають 4,б0г (15,28ммоля) 6-бром-2-бромметилхіноліну. Далі реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ і потім неорганічні солі видаляють шляхом фільтрації. Органічну фазу промивають водою, а водну фазу екстрагують ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушать над Мо5о, і розчинник видаляють у вакуумі.
Вихід: 4,45г (10095 від теорії).
САНІБВГМ» (М-291,193).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 291/293; виявл.: молекулярний пік (МАН): 291/293.
Значення К,: 0,27 (силікагель, ДХМ/МеонН у співвідношенні 9:1). 70 3.45.в. 6-йод-2-піролідин-1-ілметилхінолін
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з 6б-бром-2-піролідин-1-ілметилхіноліну (50Омг, 1,72ммоля).
Вихід: 40Омг (59,990о від теорії).
САНувІМо (М-338,193).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 339; виявл.: молекулярний пік (МАН): 339.
Час утримання при РХВТ: 5,16хв. (метод А). 3.45.г. 6-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметилхінолін
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 6б-йод-2-піролідин-1-ілметилхіноліну (151мг, О,45ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (8Омг, 0,37ммоля).
Вихід: 18мг (11,495 від теорії).
С27НогоСіІМа (М-423,949).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 424/426; виявл.: молекулярний пік (МАН): 424/426.
Час утримання при РХВТ: 4,78хв. (метод Б).
Приклад 3.46 с 6-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін о ях -
Фф й ся ща (Се)
І - й ши о що» " « 3.46.а. 6-бром-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін - с До розчину 500мг (1,72ммоля) 6-бром-2-піролідин-1-ілметилхіноліну (див. приклад 3.45.6) в 1Омл оцтової ч кислоти в атмосфері аргону при КТ додають 0,6б9мл (6,87ммоля) боран-піридинового комплексу. Потім суміш » перемішують протягом 7год. при КТ, після чого знову змішують із О,З5мл (3,4бммоля) боран-піридинового комплексу й перемішують ще протягом години при КТ. Далі реакційний розчин охолоджують до 0 2С і підлуговують 895-ним розчином Маон. Водну фазу екстрагують Ес і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок со розчиняють у воді й підкисляють 1295-ною НС. Водну фазу екстрагують ЕЮАс і потім при охолодженні льодом о підлуговують 2096-ним розчином Маон. Водну фазу екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу сушать над Моз, і розчинник видаляють у вакуумі. - Вихід: 42Омг (82,990о від теорії).
Ге»! 20 С1АНлоВгМо (М-295,25).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 295/297; виявл.: молекулярний пік (МАН): 295/297. і» Час утримання при РХВТ: 5,01хв. (метод Б). 3.46.6. б-йод-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! б-бром-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну (280мг, О,95ммоля).
ГФ) Вихід: 26Омг (80,190о від теорії). юю СіАНуівїМо (М-342,225).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 343; виявл.: молекулярний пік (МАН): 343.
Час утримання при РХВТ: 5,34хв. (метод А). 60 3.46б.в. 6-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 6б-йод-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну (26Омг, 0,7бммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (162мг, 0,7бммоля).
Вихід: 72мг (22,195 від теорії). бо Со7НовСІМа (М-427,981).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 428; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 428.
Час утримання при РХВТ: 4,66хв. (метод Б).
Приклад 3.47 5-(4-хлорфеніл)-2-(6-піролідин-1-ілметил-нафталін-2-ілетиніл)піридин їн
І , 3.47.а. (б-йоднафталін-2-іл)уметанол
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІІ з (б-бромнафталін-2-іл)уметанолу (500Омг, 2,11ммоля).
Вихід: 45Омг (75,190 від теорії).
Сл НЬО (М-284,10).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 284; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 284.
Час утримання при РХВТ: 8,3Охв. (метод А). 347.6. 16-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|Інафталін-2-іл)уметанол сч
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з (б-йоднафталін-2-іл)метанолу (45Омг, 1,5вммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (342мг, 1,60ммоля). і)
Вихід: 25Омг (42,890о від теорії).
С2АНівСІМО (М-369,85).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 370/372; виявл.: молекулярний пік (МАН): 370/372. Ге
Значення К,: 0,25 (силікагель, ДХМ/МеОН у співвідношенні 19:1) 3.47.в. 5-(4-хлорфеніл)-2-(6-піролідин-1-ілметилнафталін-2-ілетиніл)піридин о
До розчину 148мг (0,4О0ммоля) 16-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|нафталін-2-іл)уметанолу в Хмл ДХМ «ч- при 02 додають 58мкл (0,8Оммоля) тіонілхлориду. Після цього розчин нагрівають до КТ і перемішують протягом год. при цій температурі. Далі реакційну суміш розбавляють ЗОмл ДХМ, змішують із сумішшю води з льодом, о підлуговують насиченим розчином МансСоО» й органічну фазу промивають водою. Потім органічну фазу сушать с над Моз, і фільтрують. До фільтрату додають 0,1Омл (1,20ммоля) піролідину й перемішують протягом 2год. при КТ, а потім протягом Тгод. при 402С. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання зі зміною від ДХМ до ДХМ/Меон/нчн з у « співвідношенні 5:1:0,1).
Вихід: 4Омг (23,695 від теорії). - с СовНозСКМ» (М-422,96). "» Розр.: молекулярний пік (МАН): 423/425; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 423/425. " Значення К,: 0,10 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 19:1:0,1).
Приклад 3.48 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-2,3-дигідро-1Н-індол (ее) о и . з Фе б 50
Ко) і: я шо
Ф) й іме)
ШО, 65 3.48.а. 5-бром-1-(2-піролідин-1-ілетил)-2,3-дигідро-1Н-індол
До розчину 722мг (4,1бммоля) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину й 1,19мл (6,9Зммоля)
етилдіїзопропіламіну в ТЇОмл ДМФ в атмосфері азоту додають 7ООмг (3,4бммоля) 5-броміндоліну. Далі реакційний розчин перемішують протягом 21год. при КТ і знову змішують із гідрохлоридом М-(2-хлоретил)піролідину. Потім реакційний розчин нагрівають до 702С і перемішують протягом 4год. при цій температурі. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й залишок розчиняють в 50мл напівнасиченого розчину Мас! й 5бмл ЕЮАс. Водну фазу двічі екстрагують 5Омл ДХМ, об'єднані органічні екстракти сушать над Ма»з5оО, і розчинник видаляють у вакуумі.
Вихід: 226бмг (22,190 від теорії).
САНіоВгМ» (М-295,225).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 295/297; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 295/297. 70 Час утримання при РХВТ: 5,93хв. (метод А). 3.48.6.. 5-йод-1-(2-піролідин-1-ілетил)-2,3-дигідро-1Н-індол
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 5-бром-1-(2-піролідин-1-ілетил)-2,3-дигідро-1Н-індолу (226бмг, 0,77ммоля).
Вихід: 142мг (54,290 від теорії).
СіАНуівїМо (М-342,225).
Час утримання при РХВТ: 6,10хв. (метод А). 3.48.в. 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-2,3-дигідро-1Н-індол
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 5-йод-1-(2-піролідин-1-ілетил)-2,3-дигідро-1Н-індолу (142мг, О042ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину «(8У9мг, 0,42ммоля).
Вихід: ЗОмг (22,195 від теорії).
С27НовСіІМ»а (М-427,981).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 428/430; виявл.: молекулярний пік (МАН): 428/430.
Значення К,: 0,55 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 2:1). Ге
Час утримання при РХВТ: 7,98хв. (метод А). о
Приклад 3.49 5-(4-хлорфеніл)-2-І(4-(1-метил-2-піперидин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин с с (Се) - о я о й і й о 3.49.а.. 1-(2-(4-йодфенокси)пропіл|піперидин « 20 До розчину 1,00г (6,98ммоля) 1-піперидин-1-іллропан-2-олу в 20мл ДХМ послідовно додають 1,54г -в (7,00ммолів) йодбензолу й 2,75г (10,5ммоля) трифенілфосфіну. Потім при КТ по краплях додають 2,19мл с (10,5ммоля, 95965) діїзопропілового ефіру азодикарбонової кислоти й реакційну суміш перемішують протягом :з» 2год. при КТ. Далі реакційну суміш розбавляють водою, органічну фазу промивають водою й сушать над
МБО). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, 15 ДХМ/Меон у співвідношенні 9:1). Маслянистий залишок розтирають із діззопропіловим ефіром, залишок, який не со розчинився, відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.
Вихід: 50Омг (20,790о від теорії). («в) СіАНосі МО (М-345,226). - Розр.: молекулярний пік (МАН): 346; виявл.: молекулярний пік (МАН): 346.
Значення Ку»: 0,32 (силікагель, ДХМ/МейнН у співвідношенні 9:1). ме) 3.49.6.. 5-(4-хлорфеніл)-2-І4-(1-метил-2-піперидин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин
ГІ Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики !| з 1-(2-(4-йодфенокси)пропіл|пшеридину (17Змг, О,5О0ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (107мг, О0,5Оммоля).
Вихід: 8вОмг (37,195 від теорії).
С27Н27СІМоО (М-430,982).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 431/433; виявл.: молекулярний пік (МАН): 431/433. (Ф, Значення К,: 0,25 (силікагель, ЕЮАс/Меон у співвідношенні 9:1). ко Час утримання при РХВТ: 5,03хв. (метод А).
Приклад 3.50 во 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(З-піперидин-1-ілпіролідин-1-іл)уфенілетиніл|піридин б5 я ; З с (а 3.50.а.. 1-(1-бензилпіролідин-3-іл)піперидин т До розчину 4,94мл (50, О0ммолів) піперидину й 8,0Змл (50,О0ммолів) М-бензилпіролідинону в 200мл ТГФ додають 12,7г (60,0ммолів) Мавн(ОАс)з й 2,З3мл оцтової кислоти. Далі реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Після цього реакційний розчин змішують із 200мл насиченого розчину Мансо з і двічі екстрагують ЕЮАс порціями по 200мл. Органічну фазу сушать над Мо5О ) і розчинник видаляють у вакуумі.
Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/Меон/мчнН» у співвідношенні 8:2:0,2). 70 Вихід: 5,50г(45,095 від теорії).
Сі6НодМо (М-244,383).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 245; виявл.: молекулярний пік (МАН): 245.
Значення К,: 0,25 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). сч 3.50.6. 1-піролідин-3-ілпіперидин
До розчину 5,50г (22,5ммоля) 1-(1-бензилпіролідин-3-іл)піперидину в 200мл Меон додають 550мг 1096-ного о
Ра/с. Далі реакційний розчин протягом 5год. перемішують при КТ і тиску Но З бари. Після цього додають 550мМг гідроксиду паладію й реакційну суміш перемішують ще протягом бгод. при КТ і тиску Н 5 З бари. Потім каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією й розчинник видаляють у вакуумі. сч зо Вихід: 9ООмг (86,590 від теорії).
СеНітвМ»о (М-154,257). (Се)
Розр.: молекулярний пік (МАН): 155; виявл.: молекулярний пік (МАН): 155. «-
Значення К,: 0,05 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 8:2:0,2). 3.50.в.. 1-11-(4-бромфеніл)піролідин-3-іл|піперидин о
У реакційну посудину, яку декілька разів вакуумують і продувають аргоном, додають 28Змг (1,00ммоль) со 4-бромйодбензолу, 1Омг (0,05ммоля) Сиї, 124мг (2,00ммоля) етиленгліколю й 424мг (2,00ммоля) фосфату калію.
Після цього додають 154мг (1,00ммоль) 1-піролідин-З-ілпіперидину в імл ізопропанолу й реакційну суміш струшують протягом 15год. при 802С. Далі реакційний розчин розбавляють ЕЮАс і двічі екстрагують 595-ним розчином аміаку. Органічну фазу сушать над МозоО, і розчинник видаляють у вакуумі. «
Вихід: 23Омг (74495 від теорії). 8 с СН» ВгМо (М-309,252). ц Розр.: молекулярний пік (МАН): 309/311; виявл.: молекулярний пік (МАН): 309/311. "» Значення К,: 0,73 (силікагель, ДХМ/Меон/мчн» У співвідношенні 9:1:0,1). 3.50.г.. 1-І1-(4-йодфеніл)піролідин-3-іл|Іпіперидин
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! (ее) 1-11-«(4-бромфеніл)піролідин-3-ілІпіперидину (200мг, 0,б5ммоля).
Вихід: 12Омг (52,190 від теорії). о Сі5Н»ї Мо (М-356,252). -й Розр.: молекулярний пік (МАН): 357; виявл.: молекулярний пік (МАН): 357.
Фу 50 Час утримання при РХВТ: 6,13хв. (метод А). 3.50.д. 5-(4-хлорфеніл)-2-І(4-(З-піперидин-1-ілпіролідин-1-іл)уфенілетиніл|піридин
Ко) Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 1-(1-(4-йодфеніл)піролідин-3-іл|піперидину (12Омг, О,За4ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (7Змг, 0,34ммоля).
Вихід: 75мг (50,495 від теорії).
СовНовсСіІМ»а (М-442,008).
ГФ! Розр.: молекулярний пік (МАН): 442/444; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 442/444.
Значення К,: 0,30 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН» у співвідношенні 9:1:0,1). о Час утримання при РХВТ: 4,94хв. (метод Б).
Приклад 3.51 бо 5-(4-хлорфеніл)-2-(5-(2-піролідин-1-ілетокси)-пірид-2-ілетиніліпіридин б5
Фі . є АХА . 3.51.а. 2-бром-5-(2-піролідин-1-ілетокси)піридин
Аналогічно до прикладу 3.1.д (використовуючи суміш ацетон/ацетонітрил у співвідношенні 1:1 замість ДМФ) з 3,90г (22,4ммоля) 6-бромпіридин-З-олу й 4,25г (25,0ммолів) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують т5 цільовий продукт.
Вихід: 4,7Ог (69,395 від теорії).
С414Ні5ВГМоО (М-271,159).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 271/273; виявл.: молекулярний пік (МАН): 271/273.
Значення К,: 0,27 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.51.6.. 5-(4-хлорфеніл)-2-(5-(2-піролідин-1-ілетокси)пірид-2-ілетиніл|)піридин
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ! з 2-бром-5-(2-піролідин-1-ілетокси)піридину (271мг, О,5О0ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (10бмг, 0,5Оммоля).
Вихід: 22мг (10,995 від теорії). сч
С24НогоСІМаО (М-403,915).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 404/406; виявл.: молекулярний пік (МАН): 404/406. і)
Значення Ку»: 0,20 (силікагель, ЕЮАс/Меон/лмтчн» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 3.52 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензонітрил с
Тк «со в -
Е | «в) | й (2,0) «а д- - с 3.52.а. 5-бром-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензонітрил а Аналогічно до прикладу 3.1.д (використовуючи ацетонітрил замість ДМФ) з 2,00г (10,1ммоля) "» 5-бром-2-гідроксибензонітрилу й 2,00г (11, вммоля) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.
Вихід: 1,32г (44,395 від теорії). (ее) Сі3Ні5ВГМоО (М-295,181). о Розр.: молекулярний пік (МАН): 295/297; виявл.: молекулярний пік (МАН): 295/297.
Час утримання при РХВТ: 4,91хв. (метод А). - 3.52.6.. 5-йод-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензонітрил б 20 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 5-бром-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензонітрилу (З5Омг, 1,19ммоля).
Із Вихід: 324мг (79,890 від теорії).
СізНівІМоО (М-342,182).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 343; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 343. 59 Час утримання при РХВТ: 5,14хв. (метод А).
ГФ) 3.52.в. 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензонітрил
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! де 5-йод-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензонітрилу (З0Омг, 0,8вммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (206бмг, 0,97ммоля). 60 Вихід: 7бмг (20,395 від теорії).
СовНо» СІМазО (М-427,938).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 428/430; виявл.: молекулярний пік (МАН): 428/430.
Час утримання при РХВТ: 7,31хв. (метод А).
Приклад 3.53 бо 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперидин-1-ілметил)бензофуран-5-ілетиніл|піридин ог 70 г М з о й 3.53.а. Етиловий ефір 5-бромбензофуран-2-карбонової кислоти
До розчину 4,02г (20,О0ммолів) 5-бромсаліцилового альдегіду й 2,2бмл (20,О0ммолів, 9895) брометилацетату в 5Омл ДМФ додають 13,8г (10О0ммолів) Ма»СО3з. Далі реакційну суміш нагрівають до 802С і перемішують протягом 2год. при цій температурі. Потім суміш розбавляють 200мл води, водну фазу тричі екстрагують трет-бутилметиловим ефіром порціями по 7ООмл й об'єднані органічні екстракти двічі промивають водою порціями по 5Омл. Органічну фазу сушать над Мо5зО у, фільтрують через активоване вугілля й розчинник видаляють у вакуумі.
Вихід: З3,80г (70,695 від теорії).
С414НеВгОз (М-269,097).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 269/271; виявл.: молекулярний пік (МАН): 269/271. Ге
Значення Ку»: 0,75 (силікагель, ПЕ/Е(АсС у співвідношенні 8:2). о 3.53.6. (5-бромбензофуран-2-іл)метанол
До розчину 3,70г (13,вммоля) етилового ефіру 5-бромбензофуран-2-карбонової кислоти в 5ХОмл ТГФ при -59С по краплях повільно додають 7,0мл (7,00ммолів) 1-молярного розчину алюмогідриду літію в ТГФ. Далі реакційний розчин нагрівають до КТ і потім знову охолоджують до 102С. Після цього по краплях додатково се додають 0,7мл (0,7О0ммоля) 1-молярного розчину алюмогідриду літію в ТГФ і реакційну суміш перемішують «со протягом год. при КТ. Потім до реакційної суміші послідовно додають 1,0мл води, 1,0мл 1595-ного Масон й на завершення З,Омл води й відфільтровують осад, який не розчинився. Органічну фазу сушать над Мо5О ,, «- фільтрують через активоване вугілля й розчинник видаляють у вакуумі. о
Вихід: 2,10г (67,395 від теорії).
СенУВгО» (М-227,059). с
Розр.: молекулярний пік (М)": 226/228; виявл.: молекулярний пік (М)": 226/228.
Значення К,: 0,15 (силікагель, ПЕ/Е(ОАс у співвідношенні 8:2). 3.53.в. (5-йодбензофуран-2-іл)метанол «
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІІ з (5-бромбензофуран-2-іл)метанолу (2,10Гг, 9,25ммоля). З с Вихід: 2,53г (10095 від теорії). з» Сен» (М-274,059).
Розр.: молекулярний пік (М): 274; виявл.: молекулярний пік (М)": 274.
Значення К,: 0,26 (силікагель, ПЕ/Е(ОАс у співвідношенні 8:2). 3.53.г.. 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|бсензофуран-2-іл)уметанол бо Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ! з (5-йодбензофуран-2-іл)уметанолу (685мг, ав | 2,50ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (534мг, 2,50ммоля).
Вихід: 40Омг (44,5905 від теорії). - С22НІаСІМО» (М-359,815). (о) 50 Розр.: молекулярний пік (МАН): 360/362; виявл.: молекулярний пік (МАН): 360/362. "з Значення К,: 0,58 (силікагель, ДХМ/Меон/мчН» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.53.д.. 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперидин-1-ілметил)бензофуран-5-ілетиніл|піридин
До розчину 100мг (0,28ммоля) 45-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|Ібсензофуран-2-іл)іметанолу й бО9мкл (0,50ммоля) триетиламіну в бмл ДХМ при 09С додають 3З2мкл (0,4Оммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти й реакційну суміш перемішують протягом год. при цій температурі. Потім знову додають 7Омкл
ГФ) (О,89ммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти й реакційну суміш залишають перемішуватися на ніч при з КТ. Після цього додають 0,24мл (2,00ммоля) 4-метилпіперидину й реакційну суміш перемішують протягом 2год. при КТ. Далі реакційний розчин розбавляють водою й водною фазою двічі екстрагують ДХМ. Органічну фазу во сушать над МазО, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/метанол у співвідношенні 9:1).
Вихід: 1Омг (8,195 від теорії).
СовНоБСІМоО (М-440,977).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 441/443; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 441/443. в5 Значення К,: 0,27 (силікагель, ДХМ/МеонН у співвідношенні 9:1).
Приклад 3.54
Т1А-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феніл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін іі : ф са т 3.54.а. 2-хлор-М-(4-йодфеніл)ацетамід
До розчину 5,00г (22,83ммоля) 4-йодфеніламіну й 7,О0мл (50,2ммоля) триетиламіну в 100мл ДХМ при 0 2с додають 2,Омл (25,1ммоля) хлорацетилхлориду в 5мл ДХМ. Після цього видаляють льодяну баню й реакційну суміш перемішують протягом наступних 1,5год. при КТ. Далі реакційний розчин розбавляють 8Омл води й органічну фазу промивають насиченим розчином МасСі. Органічну фазу сушать над Мо5О, і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розтирають із Е(ОАс, піддають вакуум-фільтрації й сушать на повітрі.
Вихід: 2,25г (33,495 від теорії).
СенУСІІМО (М-295,508).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 296/298; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 296/298. с
Час утримання при РХВТ: 7,91хв. (метод А). 3.54.6.. М-(4-йодфеніл)-2-піролідин-1-ілацетамід (8)
До розчину 2,20г (7,45ммоля) 2-хлор-М-(4-йодфеніл)ацетаміду в ббОмл ДХМ додають 1,5Змл (18,бммоля) піролідину. Далі реакційний розчин залишають перемішуватися на ніч при КТ. Потім суміш фільтрують, фільтрат сушать над Мо5зо, і розчинник видаляють у вакуумі. с зо Вихід: 1,65г (67,195 від теорії).
С12НіБІМоО (М-330,171). со
Розр.: молекулярний пік (МАН): 331; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 331. «--
Час утримання при РХВТ: 5,10Охв. (метод А). 3.54.в. (4-йодфеніл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін -
До розчину 500мг (1,51ммоля) М-(4-йодфеніл)-2-піролідин-1-ілацетаміду в ТОмл ТГФ при 02С додають 225мл.. од (2,25ммоля) 1-молярного розчину алюмогідриду літію й реакційну суміш перемішують протягом 20хв. при цій температурі. Потім додають Е(Ас, після чого змішують із 85мкл води, 85мкл 1595-ного розчину Маон й на завершення з 256бмкл води. Після цього осад відокремлюють вакуум-фільтрацією й фільтрат розбавляють 5О0мл «
ЕЮАс. Органічну фазу промивають ЗОмл насиченого розчину МаНнСО»з. Органічну фазу сушать над Моз, і розчинник видаляють у вакуумі. - с Вихід: 45Омг (94,0905 від теорії). ц С42Н.71Мо (М-316,187). ,» Розр.: молекулярний пік (МАН): 317; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 317.
Значення Ку»: 0,17 (силікагель, ДХМ/Меон/лнчнН» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.54.г.. 14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілІфеніл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін (ее) Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з (4-йодфеніл)-(2-піролідин-1-ілетил)аміну (45Омг, 1,42ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (45Омг, 2,11ммоля).
Вихід: 98мг (17,195 від теорії). - СоБНодСІМа (М-401,943). б 20 Розр.: молекулярний пік (МАН): 402/404; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 402/404.
Час утримання при РХВТ: 7,О8хв. (метод А).
Із Приклад 3.55 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегід
Ф) - а » | Ф 60 ї 65 ва ФІ
3.55.а.. 5-йод-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегід
Аналогічно до прикладу 3.1. д (використовуючи ацетонітрил замість ДМФ) з 8,93г (36,Оммолів) 2-гідрокси-5-йодбензальдегіду й 7,14г (42,О0ммоля) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.
Вихід: 4,80г (38,695 від теорії).
СізНівіІМО» (М-345,182).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 346; виявл.: молекулярний пік (МАН): 346.
Час утримання при РХВТ: 5,27хв. (метод А). 70 3.55.6. 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл/)|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегід
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 5-йод-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегіду (1,50г, 4,3Бммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (214мг, 5,0Оммолів).
Вихід: 32Омг (17,190 від теорії).
СовНозСІМ2О0» (М-430,938).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 431/433; виявл.: молекулярний пік (МАН): 431/433.
Час утримання при РХВТ: 7,31хв. (метод А).
Приклад 3.56
Оксим 5-І(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегіду ак о сч - ще о
С, Її Я с «со кн «-
До розчину 200мг (0,35ммоля) о 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегіду (приклад 3.55.б6) в 2мл суміші 32 ацетонітрилу й Меон у співвідношенні 1:11 додають 27мг (0,38ммоля) гідроксиламіну й 5Змкл (0,38ммоля) со триетиламіну. Далі реакційний розчин нагрівають до 852С. Після повного завершення реакції розбавляють водою й насиченим розчином МаНСО»з й органічну фазу екстрагують ДХМ. Органічну фазу сушать над Мо508, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією шляхом РХВТ-МО. «
Вихід: 5мг (3,295 від теорії). З
СовНодСІМаО» (М-445,953). с Розр.: молекулярний пік (МАН): 446/448; виявл.: молекулярний пік (МАН): 446/448. з Час утримання при РХВТ: 5,25Ххв. (метод А).
Приклад 3.57 15 О-метилоксим 5-І(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегіду со ік ав! . а . б 50 то д- і зи фі !
Ф) со т М 60 Аналогічно до прикладу 3.56б.а Кк! 250мМг (0,44ммоля) 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегіду (приклад 3.55.6) і 5Омг (О,6бОммоля) О-метилгідроксиламіну одержують цільовий продукт.
Вихід: 4Омг (20,195 від теорії).
С27НовСІМазО» (М-459,980). 65 Розр.: молекулярний пік (МАН): 460/462; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 460/462.
Час утримання при РХВТ: 8,11хв. (метод А).
Приклад 3.58 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-етиніл-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин
До розчину ЗООмг (0,6бммоля) 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегіду (приклад 3.55.6) і 18З3мг 2о (1З2ммоля) К 2СО3 в мл Меон додають 152мг (0,79У9ммоля) диметилового ефіру (1-діазо-2-оксопропіл)фосфорної кислоти в 2мл Меон. Далі реакційний розчин перемішують протягом Згод. при
КТ ї потім розбавляють 20мл ДХМ. Органічну фазу двічі екстрагують насиченим розчином Мансо з. Потім органічну фазу сушать над Мо5оО, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають шляхом РХВТ-МО.
Вихід: 104мг (37,090 від теорії). с
С27Н2зСІМоО (М-426,950).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 427/429; виявл.: молекулярний пік (МАН): 427/429. і9)
Час утримання при РХВТ: 7,6бОхв. (метод А).
Приклад 3.59 2-піролідин-1-ілетиловий ефір 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2,3-дигідроіндол-1-карбонової кислоти Ге | «со
Ф 5 | а г) ще я | ші с "У синів. ;» (ее) («в) - 3.59.а. 2-піролідин-1-ілетиловий ефір 5-бром-2,3-дигідроіндол-1-карбонової кислоти б До розчину 868мг (5,00ммолів) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину й 1,70г (12,2ммоля) К»СО»з в 15мМл
Кз ДМФ додають 1,00г (4, 95ммоля) 5-броміндоліну. Далі реакційний розчин перемішують протягом 4год. при 7090 і знову додають гідрохлорид М-(2-хлоретил)піролідину. Потім реакційний розчин перемішують протягом наступних
Згод. при 702С, після чого розбавляють 25мл води. Водну фазу двічі екстрагують ЗОмл Е(Ас. Органічну фазу промивають насиченим розчином Масі, сушать над Ма»зО, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають о колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання сумішшю ЕфАс/МеонН зі зміною співвідношення від 9:1 до 4:1). іме) Вихід: 687мг (47,090 від теорії).
Сі5БНеВгМ2О» (М-339,235). 60 Розр.: молекулярний пік (МАН): 339/341; виявл.: молекулярний пік (МАН): 339/341.
Значення К,: 0,62 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.59.6. 2-піролідин-1-ілетиловий ефір 5-йод-2.3-дигідроіндол-1-карбонової кислоти
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики 1 з 2-піролідин-1-ілетилового ефіру 5-бром-2,3-дигідроіндол-1-карбонової кислоти (7О00мг, 2,37ммолия). б5 Вихід: 59Омг (64,490о від теорії).
Сі5НівІМ2О» (М-386,235).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 387; виявл.: молекулярний пік (МАН): 387.
Значення К,: 0,37 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.59.в. 2-піролідин-1-ілегиловий ефір 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2,3-дигідроіндол-1-карбонової
КИСЛОТИ
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики !| з 2-піролідин-1-ілетилового ефіру 5-йод-2,3-дигідроіїндол-1-карбонової кислоти (120мг, 0,Зїммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (8Омг,
О,37ммоля).
Вихід: 48мг (32,895 від теорії).
СовНовСІМз3О» (М-471,991).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 472/474; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 472/474.
Час утримання при РХВТ: 7 6ббхв. (метод А).
Приклад 3.60 3-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл)|-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-10-тіа-7-азабензо|(а|азулен 7 те) ї ; й н. і ЩІ сч ; а (8) 3.60.а. Етиловий ефір 4-бром-5-оксоазепан-1-карбонової кислоти
До розчину 92,7г (500ммолів) етилового ефіру 4-оксоазепан-1-карбонової кислоти в З5О0мл хлороформу с зо додають 79,9г (500ммолів) брому й реакційну суміш залишають перемішуватися на ніч. Далі реакційний розчин тричі промивають насиченим розчином МансСоОз, органічну фазу сушать над Ма»зО, і розчинник видаляють у ісе) вакуумі. Продукт без очищення використовують у наступній реакції. «-
Вихід: 118г (89,395 від теорії).
СеніАВгМО» (М-264,135). о 3.60.6. Етиловий ефір 4-(4-бромфенілсульфанил)-5-оксоазепан-1-карбонової кислоти со
До розчину 84,5г (320ммолів) етиловий ефір 4-бром-5-оксоазепан-1-карбонової кислоти й 32,4г (320ммолів) триетиламіну в 8Омл хлороформу протягом 45хв. додають 60,5г (320ммолів) 4-бромтіофенолу в ЗбООмл хлороформу таким чином, щоб внутрішня температура не перевищувала 402. Далі реакційний розчин перемішують протягом 1,5год. при КТ. Після цього реакційну суміш двічі промивають розведеним розчином « 470 аміаку й двічі водою. Органічну фазу сушать над Ма»ЗО,) й К»СО»з і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт шщ с очищають колонковою хроматографією на силікагелі в декілька циклів. й Вихід: 44 4г (37,295 від теорії). "» СіБНІвВгМОз (М-372,30).
Значення К,: 0,33 (силікагель, хлороформ/ацетон у співвідношенні 19:1). 3.60.в. Етиловий ефір 3-бром-5,6,8,9-тетрагідро-10-тіа-7-азабензо(а|)азулен-7-карбонової кислоти о Розчин 44,3г (119ммолів) етилового ефіру 4-(4-бромфенілсульфанил)-5-оксоазепан-1-карбонової кислоти в 443г поліфосфорної кислоти нагрівають до 802 і витримують при цій температурі протягом 45хв., після чого о розбавляють 1000мл води. Водну фазу тричі екстрагують хлороформом. Органічну фазу промивають водою, - сушать над Ма»зО, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі в декілька циклів (хлороформ/Е(ОАс у співвідношенні 19:1) і перекристалізацією із суміші б МеоОнН/ацетон.
Із Вихід: 22 4г (52,895 від теорії.).
СіБНІєВгМОоЗ (М-354,28).
Температура плавлення: 10990, 3.60.г. 3-бром-6.7.8.9-тетрагідро-5Н-10-тіа-7-азабензо(а|)азулен о До розчину 19,0г (53,5ммоля) етилового ефіру
З-бром-5,6,8,9-тетрагідро-10-тіа-7-азабензо(а|азулен-7-карбонової кислоти додають 30,0г (53,5ммоля) КОН в їмо) 7ОО0мл ЕЮН. Після цього ЕЮН видаляють перегонкою при нормальному тиску й залишок розчиняють у воді.
Потім розчин підкисляють НСІЇ. Після цього підлуговують додаванням МасонН і водну фазу чотири рази бо екстрагують хлороформом. Органічну фазу сушать над Ма»ЗО, й К»СО»з і розчинник видаляють у вакуумі.
Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі в декілька циклів.
Вихід: 12,6бг (83,095 від теорії).
С12Н12Вг М (М-282,22).
Температура плавлення: 8996. 65 3.60.д. 3-йод-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-10-тіа-7-азабензо|(а|)азулен
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк!
З-бром-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-10-тіа-7-азабензо|а|азулену (1,80г, 6,3вммоля).
Вихід: 1,80г (85,7905 від теорії).
С12Н421МЗ (М-329,205).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 330; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 330.
Час утримання при РХВТ: 5,45хв. (метод А). 3.60.е. 3-І5-(4-хлорфетл)піридин-2-ілетиніл/)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-10-тіа-7-азабензо|(а|азулен
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 3З-йод-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-10-тіа-7-азабензо|(а|їазулену (77Омг, 2,34ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину 70 (50Омг, 2,34ммоля).
Вихід: З5Омг (36,090о від теорії).
СоБНоСІМоз (М-414,961).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 415/417; виявл.: молекулярний пік (МАН): 415/417.
Час утримання при РХВТ: 7,41хв. (метод А).
Приклад 3.61 3-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-7-метил-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-10-тіа-7-азабензо|(а|азулен
Ф щ я с я ф о 5
До розчину 100мг (0,24ммоля) с зо 3-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл)|-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-10-тіа-7-азабензо(аїазулену (див. приклад 3.60.е) в бмл ацетонітрилу додають О0,18мл (2,41ммоля) 379У0-ного розчину формаліну у воді. Потім додають бомг ікс, (0,9бммоля) Мавн»зсм й 5бмкл (0,9бммоля) оцтової кислоти й реакційна суміш залишають перемішуватися на «- ніч. Після цього розчин змішують із 2-молярним розчином Маон й екстрагують Е(Ас. Органічну фазу сушать над Мазо, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією шляхом РХВТ-МО. о
Вихід: Змг (2,995 від теорії). со
СовНа«СІМоз (М-428,988).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 429/431; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 429/431.
Час утримання при РХВТ: 4,97хв. (метод Б). «
Приклад 3.62 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазол - с
І
Ге | р - б 50 І
Ко)
Ф, 3.62.а. 5-нітро-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазол й 5-нітро-2-(2-піролідин-1-ілетил)-2Н-індазол ко До розчину 5,00г (31,О0ммоль) 5-нітроїндазолу в 100мл ацетонітрилу послідовно додають 10,5г (62,0ммоля) гідрохлориду 1-(2-хлоретил)піролідину й 12,9г (93, О0ммоля) К 2СО5. Далі реакційний розчин перемішують бо протягом 2год. при КТ, а потім протягом 5год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Після охолодження від розчину відфільтровують солі, які не розчинилися, й розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють в
ЕЮАс і воді. Органічну фазу сушать над МаозоО, і розчинник видаляють у вакуумі. У результаті одержують суміш із 5-нітро-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазолу Й 5-нітро-2-(2-піролідин-1-ілетил)-2Н-індазолу в співвідношенні 4:1. Продукт очищають колонковою хроматографією на алоксі (ПЕ/ЕЮАс у співвідношенні 3:2). 65 5-нітро-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазол: вихід: 4,00г (49,695 від теорії);
Сі3НівМаО» (М-260,298);
Розр.: молекулярний пік (МАН): 261; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 261; значення К,: 0,78 (алокс, ПЕ/ЕЮАс у співвідношенні 1:1). 5-нітро-2-(2-піролідин-1-ілетил)-2Н-індазол: вихід: 1,00г (12,495 від теорії);
Сі3НівМаО» (М-260,298);
Розр.: молекулярний пік (МАН): 261; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 261; значення К,: 0,61 (алокс, ПЕ/ЕЮАс у співвідношенні 1:1). 70 3.62.6.. 1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазол-5-іламін
До розчину З,50г (13,4ммоля) 5-нітро-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазолу в 5бмл ЕЮАс додають 0,50г нікелю Ренея й реакційну суміш протягом 20год. перемішують при КТ і тиску Н 5 1,4 бари. Після фільтрації розчинник видаляють у вакуумі. Продукт без додаткового очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 2,90г (93,695 від теорії).
СізНівМа (М-230,315).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 231; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 231. 3.62.в. 5-бром-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазол
В 9,7бмл 4895-ної бромистоводородної кислоти й 9,/бмл води розчиняють 1,00г (4,34ммоля) 1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазол-5-іламіну й розчин охолоджують до 092С. Після цього по краплях повільно додають 2,5-молярний розчин нітриту натрію (ЗО0Омг в 1,74мл води). Далі реакційну суміш перемішують протягом 10Охв. при 02С і потім по краплях додають розчин 9З5мг (6,51ммоля) СиВг в 3,42мл 4895-ної бромистоводородної кислоти. Потім реакційну суміш нагрівають до 602 і перемішують протягом години при цій температурі. Після цього суміш розбавляють водою й водною фазою екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу відкидають, а водну фазу підлуговують насиченим розчином МанНсСо». Потім водну фазу екстрагують ЕІЮАс й органічну фазу промивають с водою. Органічну фазу сушать над Моз, і розчинник видаляють у вакуумі. Ге)
Вихід: 50Омг (39,190о від теорії).
СізНівВгМа (М-294,197).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 294/296; виявл.: молекулярний пік (МАН): 294/296.
Значення К,: 0,59 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). сч 3.62.р.. 5-йод-1-(2-тролідин-1-ілетил)-1Н-індазол (Се)
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 5-бром-1-(2-піролідан-1-ілетил)-1Н-індазолу (500мг, 1,70ммоля). -
Вихід: 23Омг (39,790о від теорії). о
СізНувіМаз (М-341,197). со
Розр.: молекулярний пік (МАН): 342; виявл.: молекулярний пік (МАН): 342.
Значення К,: 0,55 (силікагель, ДХМ/МеонН у співвідношенні 4:1). 3.62.д. Гідройодид 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазолу
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з 5-йод-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазолу « 20 (23Омг, 0,67ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (144мг, 0,б7ммоля). -о с Вихід: ЗОмг (24,195 від теорії). СовНозСІМА НІ (М-554,865).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 427/429; виявл.: молекулярний пік (МАН): 427/429. :з» Час утримання при РХВТ: 4,59Ххв. (метод Б).
Приклад 3.63 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетил)-2Н-індазол (ее) -
Фо Фф а -
ФО" (А "ю й -4 шодо о 3.63.а.. 2-(2-піролідин-1-ілетил)-2Н-індазол-5-іламін іме) Аналогічно до прикладу 362.6 з 1,0г (3,84ммоля) 5-нітро-2-(2-піролідин-1-ілетил)-2Н-індазолу (див. приклад 3.62.а) одержують цільовий продукт. 60 Вихід: 84Омг (94,9905 від теорії).
СізНівМа (М-230,315).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 231; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 231. 3.63.6.. 5-бром-2-(2-піролідин-1-ілетил)-2Н-індазол
Аналогічно до прикладу 3.62. у з 840мг (3,ббммоля) 2-(2-піролідин-1-ілетил)-2Н-індазол-5-іламіну 65 одержують цільовий продукт.
Вихід: 44Омг (41,095 від теорії).
СізНівВгМа (М-294,197).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 294/296; виявл.: молекулярний пік (МАН): 294/296.
Час утримання при РХВТ: 5,04хв. (метод А). 3.63.в.. 5-йод-2-(2-піролідин-1-ілетил)-2Н-індазол
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 5-бром-2-(2-піролідин-1-ілетил)-2Н-індазолу (44Омг, 1,50ммоля).
Вихід: 17Омг (33,390 від теорії).
СізНувіМаз (М-341,197). 70 Розр.: молекулярний пік (МАН): 342; виявл.: молекулярний пік (МАН): 342.
Значення К,: 0,40 (силікагель, ДХМ/МеонН у співвідношенні 4:1). 3.63.г. 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетил )-2Н-індазол
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з 5-йод-2-(2-піролідин-1-ілетил)-2Н-індазолу (17Омг, О,5Оммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (10бмг, 0,5Оммоля).
Вихід: 10Омг (42,390 від теорії).
СовНозСІМ, (М-426,953).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 427/429; виявл.: молекулярний пік (МАН): 427/429.
Час утримання при РХВТ: 4,61хв. (метод Б).
Приклад 3.64 3-(4-хлорфеніл)-6-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридазин ; І
Ше Ге | о сс
СХ г, й «со 3.64.а. З-хлор-6-(4-хлорфеніл)піридазин --
До розчину 10,8г (70,5ммоля) З3,6-дихлорпіридазину, 1Омл (20ммолів) 2-молярного розчину Ма 2СО3 й б0Омг «є (0,7Зммоля) Радффф)сСіІ» в 150мл 1,4-діоксану в атмосфері аргону при 11023 протягом 2год. додають розчин
Зо 11,3г (70,5ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти в Б5Омл 1,4-діоксану. Далі реакційну суміш перемішують со протягом год. при 1102. Після цього додають 100мл води й водну фазу екстрагують 100мл ЕЮАс. Органічну фазу сушать над Ма»зО, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (Сус/Е(ОАс у співвідношенні 4:1). « 20 Вихід: 8,00г (50,495 від теорії). з
СоНеСІ»М» (М-225,079). с Розр.: молекулярний пік (МАН): 225/227/229 виявл.: молекулярний пік (МАН): 225/227/229. :з» Час утримання при РХВТ: 5,20хв. (метод А). 3.64.6. 3-(4-хлорфеніл)-6-триметилсиланілетинілпіридазин
До розчину 2,25г (10,О0ммолів) З-хлор-6-«4-хлорфеніл)піридазину в Б5Омл ацетонітрилу й 20О0мл ТГФ в оо атмосфері аргону послідовно додають 348мл (25,О0ммолів) триетиламіну й 2,08мл (15,Оммолів) етинілтриметилсилану. Потім додають 292мг (0,4Оммоля) Ра(дффф)С!І 2 й 7бмг (04Оммоля) Си). Далі о реакційний розчин залишають на ніч перемішуватися при КТ. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й - надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ПЕ/Е(ЮАс у співвідношенні 1:1).
Вихід: 1,00г (34,995 від теорії). й (22) СіБНІБСІМ»Зі (М-286,839). з Розр.: молекулярний пік (МАН): 287/289 виявл.: молекулярний пік (МАН): 287/289.
Значення К,: 0,45 (силікагель, ДХМ). 3.64.в. 3-(4-хлорфенілУб-етинілпіридазин
До розчину 1,00г (3,49ммоля) 3-(4-хлорфеніл)-б6-триметилсиланілетинілліридазину в їОмл ДХМ при 02 додають 1,10г (349ммоля) ТБАФ. Після цього льодяну баню видаляють і реакційний розчин перемішують іФ) протягом ЗОхв. Потім додають воду й водну фазу екстрагують Е(Ас. Органічну фазу сушать над МозоО, і ко розчинник видаляють у вакуумі. Продукт без додаткового очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 7ООмг (93,590 від теорії). во С412Н7СІМ» (М-214,656).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 215/217 виявл.: молекулярний пік (МАН): 215/217.
Час утримання при РХВТ: 5,16хв. (метод Б). 3.64.г. 3-(4-хлорфеніл)-6-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніліпіридазин
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 1-(2-(4-йодфенокси)етилі|піролідину (20Омг, 65 0,6Зммоля) і 3-(4-хлорфеніл)-б-етинілпіридазину (135мг, О,бЗммоля).
Вихід: 15мг (5,995 від теорії).
С24Ног»СІМазО (М-403,915).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 404/406; виявл.: молекулярний пік (МАН): 404/406.
Час утримання при РХВТ: 5,01хв. (метод А).
Приклад 3.65 5-(4-хлорфеніл)-З-фтор-2-14-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)стокси|фенілетиніл)піридин .- «ЖИ
Ї
Й с, 3.65.а.. 1-(2-(4-йодфенокси)етил|-4-метилпіперидин
Аналогічно до прикладу З.д з 5,72г (26,0ммолів) 4-йодфенолу й 4,20г (26,Оммолів) 1--2-хлоретил)-4-метилпіперидину одержують цільовий продукт.
Вихід: 2,60г (29,095 від теорії).
Сі4Носі МО (М-345,226).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 346; виявл.: молекулярний пік (МАН): 346.
Час утримання при РХВТ: 5,7Охв. (метод А). сч 3.65.6. 5-(4-хлорфеніл)-3-нітропіридин-2-ол
До розчину 221г (10їммоль) 5-бром-3-нітропіридин-2-олу , 200мл (400ммолів) 2-молярного розчину Ма»СОз і) й 731мг (1,00ммоль) Ра(дффф)Сі» в 40О0мл ацетону й 8Омл води в атмосфері аргону додають 23,5г (150ммолів) 4-хлорфенілборонової кислоти. Далі реакційну суміш перемішують протягом 18год. при 602. Після цього ацетон видаляють у вакуумі й значення залишку встановлюють на 7 за допомогою 1б0мл 1-молярної лимонної Га 3о Кислоти. Водну фазу тричі екстрагують Е(Ас й однократно МеоОН. Органічну фазу сушать над МозоО, і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розтирають із Е(Ас. о
Вихід: 9,70Ог (22,095 від теорії). «--
С414Н7СІМ»О»з (М-250,643).
Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 249/251 виявл.: молекулярний пік (М-Н)": 249/251. о
Час утримання при РХВТ: 6,83хв. (метод А). (ее) 3.65.в.. 2-бром-5-(4-хлорфеніл)-З-нітропіридин
До розчину 9,70г (38,7ммоля) 5-(4-хлорфеніл)-З-нітропіридин-2-олу й 14,5ммоля (45,Оммолів) тетрабутиламонійброміду в 100мл толуолу додають 13,2г (93,0ммоля) пентаоксиду фосфору. Далі реакційну « суміш перемішують протягом 1,5год. при 9520. Після охолодження толуольну фазу видаляють шляхом декантування, залишок двічі змішують із толуолом і декантують надосадову рідину. Об'єднані органічні фази - с промивають насиченим розчином МанНсСоОз. Органічну фазу сушать над Мо5О, і розчинник видаляють у и вакуумі. Продукт без додаткового очищення використовують у наступній реакції. "» Вихід: 4,90г (40,495 від теорії).
С414НеВгоСІМ2О» (М-313,540).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 313/315/317; виявл.: молекулярний пік (МАН): 313/315/317. со Час утримання при РХВТ: 6,01хв. (метод Б). о 3.65.г.. 2-бром-5-(4-хлорфеніл)піридин-3-іламін
Розчин 5,60г (17,9ммоля) 2-бром-5-(4-хлорфеніл)-З-нітропіридину, 20,3г (90, Оммолів) хлориду оловайі)) і - 18,9г (225ммолів) МансСОз в ЗО0Омл Е(ТОАс протягом ЗОгод. кип'ятять зі зворотним холодильником. Після
ФО 20 фільтрації розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розтирають із ДХМ і після фільтрації осад на фільтрі сушать на повітрі.
ІК) Вихід: З,50г (69,195 від теорії).
С44НаВгсІМ» (М-283,557).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 283/285/287; виявл.: молекулярний пік (МАН): 283/285/287.
Час утримання при РХВТ: 5,45хв. (метод Б).
ГФ) 3.65.д.. 2-бром-5-(4-хлорфеніл)-3-фторпіридин
До розчину 1,00г (3,53ммоля) 2-бром-5-(4-хлорфеніл)піридин-3-іламіну в 2мл води й 2,04мл концентрованої де НСЇ при -52С по краплях додають 24Змг (3,53ммоля) нітриту натрію в О,5мл води. Потім при 0-7 додають 1,5бмл (10,бммоля) 6095-ний гексафторфосфорної кислоти у воді й реакційній суміші перемішують протягом наступної 60 години при 09С. Діазонієву сіль відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають холодною водою, ізопропанолом і простим ефіром і сушать протягом ночі в ексикаторе при КТ і тиску 7мбар. Потім цю сіль при 902 порціями додають до 5б0мл ПЕ (температура плавлення 100-140 2С). Після охолодження реакційного розчину суміш підлуговують насиченим розчином Ма»2СОз. Водну фазу екстрагують Е(Ас й органічну фазу в5 послідовно промивають насиченим розчином Ма»СО»з і водою. Органічну фазу сушать над Мо5О, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ПЕ).
Вихід: 46Омг (45,590 від теорії).
С44НеВгСІЕМ (М-286,533).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 286/288/290; виявл.: молекулярний пік (МАН): 286/288/290.
Час утримання при РХВТ: 6,24хв. (метод Б). 3.65.е. 5-(4-хлорфеніл)-3-фтор-2-триметалсиланілетинілпіридин
Аналогічно до прикладу 3.64.6 з 46бОмг (1,61ммоля) 2-бром-5-(4-хлорфеніл)-3-фторпіридину й 0,З3Змл (2,41ммоля) етинілтриметилсилану одержують цільовий продукт.
Вихід: 49Омг (10095 від теорії).
Сі6Ні5СІЄМ5І (М-303,842).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 304/306; виявл.: молекулярний пік (МАН): 304/306. 3.65.ж. 5-(4-хлорфеніл)-2-етиніл-З3-фторпіридин
Аналогічно до прикладу 3.64. у з 490мг (1,61ммоля) 5-(4-хлорфеніл)-3-фтор-2-триметилсиланілетинілпіридину одержують цільовий продукт.
Вихід: ЗООмг (57490 від теорії).
С4з3НУСІЕМ (М-231,659).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 232/234; виявл.: молекулярний пік (МАН): 232/234. 3.65.3.. 5-(4-хлорфеніл)-3-фтор-2-14-(2--4-метилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з 1-І(2-(4-йодфенокси)етил|-4-метилпіперидину (164мг, О48ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етиніл-З-фторпіридину (11Омг, 0,48ммоля).
Вихід: 14мг (6,695 від теорії).
С27НовСІєМоО (М-448,972).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 449/451; виявл.: молекулярний пік (МАН): 449/451.
Час утримання при РХВТ: 5,16хв. (метод Б). с
Приклад 3.66 о 6-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-метансульфоніл-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін
І с «со
І, - «в)
З! г) « о - с . До розчину 200мг (0,47ммоля) и?» 6-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну (див. приклад 3.46) в бмл ДХМ при 02С послідовно додають 0,1Змл (0,9Зммоля) триетиламіну й Збмкл (0,47ммоля) хлорангідриду Мметансульфонової кислоти. Потім реакційну суміш нагрівають до КТ і перемішують протягом наступної години о при цій температурі. Потім знову додають Збмкл (0,47ммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти й перемішують ще протягом години при КТ. Далі реакційну суміш зливають у воду й ретельно екстрагують ДХМ. о Органічну фазу сушать над Мо95О, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою - хроматографією шляхом РХВТ-МО.
Вихід: Умг (3,895 від теорії). б СовНовСІМа30»5 (М-506,071).
Що) Розр.: молекулярний пік (МАН): 506/508; виявл.: молекулярний пік (МАН): 506/508.
Час утримання при РХВТ: 5,26хв. (колонка з методу А; ізократичний режим: 3095 ацетонітрилу).
Приклад 3.67 1-6-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)іетанон
Ф) іме) 60 б5
І д
До розчину 220мг (О0,Б1ммоля) 6-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну (див. приклад 3.46) в бБмл ДХМ додають 74мкл (0,77ммоля) оцтового ангідриду й суміш перемішують протягом 2год. при КТ. Після цього додатково додають 0,37мл (3,85ммоля) оцтові ангідриди й реакційна суміш перемішують протягом наступних 4 днів при КТ. Після цього розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією шляхом РХВТ-МС.
Вихід: 105мг (43,590 від теорії).
СгеНовСІМаО (М-470,019).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 470/472; виявл.: молекулярний пік (МАН): 470/472.
Час утримання при РХВТ: 7,О8хв. (метод А). с
Приклад 3.68 Ге) 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-піридин-2-іл-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин , (Я 8 й ча «со ; і Я їй сі й о
Й СЛ А, ія й
До розчину 115мг (0,24ммоля) 2-І3З-бром-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл)|-5-(4-хлорфеніл)піридину « 70 (див. приклад 3.7), О,5мл (100ммоль) 2-молярного розчину Ма 2СО3 й 15мг (0,24ммоля) - с тетракіс(трифенілфосфін)іпаладію в їмл 1,4-діоксану й 0О,Змл метанолу додають ЗОмг (0,24ммоля) ц піридин-З-боронової кислоти. Далі реакційну суміш протягом бгод. кип'ятять зі зворотним холодильником. Після "» фільтрації розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання зі зміною від ДХМ до ДХМ/Меон/мнН з у співвідношенні 1:1:0,1).
Вихід: 1,8мг (1,690 від теорії). о СзоНовСІМзО (М-480,01). о Розр.: молекулярний пік (М-Н)": 480/482 виявл.: молекулярний пік (М-Н)": 480/482.
Час утримання при РХВТ: 6,50хв. (метод А). - Приклад 3.69 б 50 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)стокси|нафтил-1-илетаніл)піридин
Ко)
І
29 дея і о
Гелій ко сти (А 65 3.69.а.. 1-(2-(4-бромнафтил-1-илокси)етил|-4-метилпіперидин
Аналогічно до прикладу 3..д з 1,0г (5,3БбБммоля) 4-бромнафтил-1-олу й 32Змг (2,00ммоля) 1--2-хлоретил)-4-метгоіпіперидину одержують цільовий продукт.
Вихід: 5З3Омг (97,090 від теорії).
СівНоо ВГМО (М-348,286).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 348/350; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 348/350.
Час утримання при РХВТ: 7 1Охв. (метод А). 3.69.6.. 1-(2-(4-йоднафтил-1-илокси)етил|-4-метилпіперидин
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 70... 1-2-«4-бромнафтил-1-илокси)етил|-4-метилпіперидину (53Омг, 1,52ммоля).
Вихід: 50Омг (83,190о від теорії).
СівНогІМО (М-395,287).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 396; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 396.
Час утримання при РХВТ: 6,74хв. (метод А). 3,69.в. 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)етокси|нафтил-1-илетиніліпіридин
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 1--2--4-йоднафтил-1-илокси)етил|-4-метилпіперидину (277мг, 0,7Оммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (15Омг, 0,7Оммоля).
Вихід: ббмг (19,695 від теорії).
С34НовСІМоО (М-481,043).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 481/483; виявл.: молекулярний пік (МАН): 481/483.
Значення К,: 0,60 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 95:5:0,5).
Приклад 3.70 2-4-(2--4-метилпіперидин-1-іл)стокси|фенілетиніл)-5-фенілпіридин с о с «со
Фе 5 вд (ав) г) 3.70.а.. 5-бром-2-(4-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)летокси|фенілетиніл)піридин
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з 1-(2-(4-йодфенокси)етил|-4-метилпіперидину (345мг, 1,0О0ммоля) і 5-бром-2-етинілпіридину (8Змг, 0,39ммоля). «
Вихід: 10Омг (25,090 від теорії).
С24НозВгМоО (М-399,334). - с Розр.: молекулярний пік (МАН): 399/401; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 399/401. а Значення К,: 0,83 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 95:5:0,5). "» 3.70.6.. 2-4-(-2-(4-метилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)-5-фенілпіридин
До розчину 100мг (0,25ммоля) 5-бром-2-(4-(2--4-метилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)іпіридину, 0,25мл (0,50ммоля) 2-молярного розчину Ма 2СО3 й 4мг (0,01ммоля) Ра(дффф)СіІ» в бмл 1,4-діоксану й 2мл МеонН в (ее) атмосфері аргону додають ЗОмг (0,25ммоля) фенілборонової кислоти. Далі реакційну суміш перемішують о протягом З днів при 902С. Після цього реакційну суміш розбавляють Е(ОАс й органічну фазу промивають 40мл води, а потім насиченим розчином Масі. Органічну фазу сушать над МозО, і розчинник видаляють у вакуумі. -й Продукт очищають за допомогою РХВТ-МС і колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання
Фу 50 сумішшю ДХМ/Меон/МмнН» зі зміною співвідношення від 95:5:0,5 до 9:1:0,1).
Вихід: 27мг (27,295 від теорії).
Із С27НовМоО (М-396,537).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 397 виявл.: молекулярний пік (МАН)": 397.
Час утримання при РХВТ: 7,61хв. (метод А). оо Приклад 3.71
ГФ! 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)пропокси|фенілетиніл)піридин іме) 60 б5
РИ
; Ай й о, Ще 3.71.а.. 1--4-йодфенокси)пропан-2-ол т Аналогічно до прикладу З3.1.д з 1,39г (10,Оммолів) 1-бром-2-пропанолу й 2,20г (10,0ммолів) 4-йодфенолу одержують цільовий продукт.
Вихід: 2,00г (71,995 від теорії).
СенНліл о» (М-278,091). 20 Розр.: молекулярний пік (М--Ма)": 301; виявл.: молекулярний пік (М-Ма)": 301.
Значення К,: 0,20 (силікагель, ПЕ/Е(ОАс у співвідношенні 4:1). 3.71.6... 1-4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)пропан-2-ол
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 1-(4-йодфенокси)пропан-2-олу (2,00г, 7 Л19ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (1,54г, 7, 20ммоля). сч 25 Вихід: 1,50г (57,395 від теорії).
С22НівСІМО» (М-363,847). о
Розр.: молекулярний пік (МАН): 364/366; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 364/366.
Значення К,: 0,25 (силікагель, ПЕ/ЕІЮАС/ДХМ у співвідношенні 1:1:8). 3.71.в. 2-4-(І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)-1-метилетиловий ефір метансульфонової кислоти с зо До розчину 1,50г (4,12ммоля) 1-14-І5-(«4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феноксизпропан-2-олу й 1,14мл (8,Д20ммоля) триетиламіну в вВОмл ТГФ при КТ додають 0,35мл (4,50ммоля) хлорангідриду метансульфонової ісе) кислоти й реакційну суміш перемішують протягом Згод. при цій температурі. Після цього розчинник видаляють у «- вакуумі й залишок змішують із 40мл трет-бутилметилового ефіру й бОмл води. Осад піддають вакуум-фільтрації й надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЇАС). о 35 Вихід: 1,00г (54,995 від теорії). со
СозНоосСІМО, З (М-441,937).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 442/444; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 442/444.
Значення К,: 0,78 (силікагель, ПЕ/ЕІЮАС/ДХМ у співвідношенні 1:1:8). « 3.71.г.. 5-І(4-хлорфеніл)-2-4-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)упропокси|фенілетиніл)піридин 40 До розчину 13Змг (0,3Оммоля) 2-4-І5-«4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)-1-метилетилового ефіру - с метансульфонової кислоти в 2гмл ДМФ додають 0,21мл (1,80ммоля) 4-метилпіперидину й суміш перемішують ц протягом 1бгод. при 602С, а потім протягом бгод. при 8020. Після цього розчинник видаляють у вакуумі, залишок ,» розтирають із ізопропанолом, піддають вакуум-фільтрації й сушать при 302С у сушильній шафі із циркуляцією повітря. 45 Вихід: б5мг (48,7905 від теорії). (ее) СовНооСІМоО (М-445,009). о Розр.: молекулярний пік (МАН): 445/447; виявл.: молекулярний пік (МАН): 445/447.
Час утримання при РХВТ: 5,37хв. (метод Б). - Приклад 3.72
ФО 20 (1--5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)піролідин-3-іл)-4-метилпіперидин
Ко) 55
Ф) о - бо 3.72.а.. (К)-1-(5-бромпіридин-2-іл)піролідин-3-ол
Аналогічно до прикладу 3.31.а (тривалість реакції: бОхв. при 1402) з 2,72г (11,5ммоля) 2,5-дибромпіридину й 1,00г (11,5ммоля) (К)-3-піролідинола одержують цільовий продукт.
Вихід: 1,20г (43,095 від теорії).
СенііВгМоО (М-243,105).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 242/244; виявл.: молекулярний пік (МАН): 242/244.
Час утримання при РХВТ: З,43хв. (метод А). 3.72.6. (К)-1-(5-йодпіридин-2-іл)піролідин-3-ол
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики Ії з (К)-1-(5-бромпіридин-2-іл)піролідин-3-олу 70. (1,20г, 4,94ммоля).
Вихід: 1,30г (90,895 від теорії).
СенНліл1М2О (М-290,105).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 291; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 291.
Час утримання при РХВТ: З,48хв. (метод А). 3.72.в.. (К)-1-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)піролідин-3-ол
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з (К)-1-(5-йодпіридин-2-іл)піролідин-3-олу (1,30г, 4,4в8ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (957мг, 4,48ммоля).
Вихід: 1,36г (80,7905 від теорії).
Со2НівСІМазО (М-375,861).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 376/378; виявл.: молекулярний пік (МАН): 376/378.
Час утримання при РХВТ: 6,7бхв. (метод А). 3.72.г.. 1-15-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)піролідин-3-он
До розчину 200мг (0,5Зммоля) (К)-1-15-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)піролідин-З-олу.- в 10мл ДХМ додають 0,4Змл (5,32ммоля) піридину й 2,26г (0,80ммоля, 15мас.9о) перйодинану Десса-Мартина в с ДХМ. Далі реакційну суміш перемішують протягом Згод. при КТ, після чого до розчину додають напівнасичений Ге) розчин Мансо» і трет-бутилметиловий ефір. Водну фазу двічі екстрагують Е(Ас. Органічну фазу сушать над
Мао, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт без очищення використовують у наступній реакції.
Вихід: 10Омг (35,290 від теорії).
Со2НівСІМазО (М-373,845). с
Розр.: молекулярний пік (МАН): 374/376; виявл.: молекулярний пік (МАН): 374/376. Ге) 3.72.д.. (1-45-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)піролідин-3-іл)-4-метилпіперидин
До розчину 100мг (О019ммоля, 7тО9о-на чистота) -- 1-55-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|Іпіридин-2-іліпіролідин-З-ону й 22мкл 4-метилпіперидину (0,19ммоля) в о бБмл ТГФ додають 48мг (0,22ммоля) Мавн(ОАс) з й 27мкл (0,47ммоля) оцтової кислоти. Далі реакційну суміш залишають перемішуватися на ніч, після чого змішують із насиченим розчином Мансо з. Органічну фазу двічі со екстрагують ЕЮАс. Після цього органічну фазу сушать над Мо50О ; і розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт очищають колонковою хроматографією шляхом РХВТ-МО.
Вихід: 11мг (12,995 від теорії). «
СовНооСіІМа (М-457,023). З 70 Розр.: молекулярний пік (МАН): 457/459; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 457/459. с Час утримання при РХВТ: 5,19Ххв. (метод А). з Приклад 3.73 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(З-піролідин-1-ілпроп-1-ініл)уфенілетиніліпіридин і ГУ со є; («в) чо їй їй б 50 й їз Фі ;
Ф) ко 3.73.а.. 1-І3-(4-бромфеніл)проп-2-ініл)піролідин
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-бромйодбензолу (10,9г, 38,5ммоля) і 60 /1-проп-2-інілпіролідину (4,20г, 7190-на чистота, 27,3мМмоля).
Вихід: 6,40г (88,7905 від теорії).
СізНІАВГМ (М-264,167).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 264/266; виявл.:молекулярний пік (МАН): 264/266. 3.73.6.. 1-(3--4-йодфеніл)проп-2-ініл|Іпіролідин 65 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІІ з 1-ІЗ-(4-бромфеніл)проп-2-ініл)піролідину (3,2г, 12,ммоля).
Вихід: 23Омг (4,695 від теорії).
СізНІАІМ (М-311,168).
Розр.:молекулярний пік (МАН): 312; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 312. 3.73.в. 5-(4-хлорфеніл)-2-І(4-(З-піролідин-1-ілпроп-1-ініл)уфенілетиніл|піридин
Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 1-І3-«4-йодфеніл)проп-2-ініл|піролідину (230мг, 7595, О,55ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (118мг, О,55ммоля).
Вихід: 9бмг (43,7905 від теорії).
СовіНа 4 СІМ» (М-396,924). 70 Розр.: молекулярний пік (МАН): 397/399; виявл.: молекулярний пік (МАН): 397/399.
Час утримання при РХВТ: 5,03Ххв. (метод Б).
Приклад 3.74 6-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-метил-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін ее с
До розчину З50мМг (0,82ммоля) і) 6-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну (див. приклад 3.46) в 1,бмл ТГФ додають З7мг (1,23ммоля) параформальдегіду в 1,9мл ТГФ. До цієї суміші потім додають 0,24мМл оцтової кислоти й 1,2мл ТГФ. Після цього додають 1,00г (2,05ммоля) ціаноборгідриду, зв'язаного із смолою с зо (макропористий полістирол, насичення: 2,04ммоля/г), і суміш перемішують протягом 1бгод. при КТ. Після фільтрації фільтрат змішують із 1,50г (2,15ммоля) толуолсульфонової кислоти, зв'язаної зі смолою ісе) (макропористий полістирол, насичення: 1,4Зммоля/г), струшують протягом ЗОхв. і піддають вакуум-фільтрації. «-
Після цього розчинник видаляють у вакуумі й продукт очищають колонковою хроматографією шляхом РХВТ-МО.
Вихід: ЗЗмг (9,190 від теорії). о
СовНовсСіІМ»а (М-442,008). со
Розр.: молекулярний пік (МАН): 442/444; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 442/444.
Час утримання при РХВТ: 5,22хВ. (метод Б).
Приклад 4 « 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2,5-дигідропірол-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин | - я ФІ 2» : (Фе) й - а б 50 о 4.а. 2--4-йодфенокси)етанол
Суспензію 11г (5бммоля) 4-йодфенолу, 3,88мл (55ммолів) 2-брометанолу й 8,3г (бОммолів) К»СО»з в бОмл ацетону протягом 24год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього розчинник видаляють у вакуумі, 25 залишок змішують із водою, ретельно екстрагують Е(ОАс й органічну фазу сушать над Ма»зО,. Отриманий після
ГФ) видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією на силікагелі (Сус/»Е(ОАс у співвідношенні 7:3). о Вихід: 2,9г (22,095 від теорії).
СвНае!О» (М-264,064). 60 Розр.: молекулярний пік (МАН): 264; виявл.: молекулярний пік (МАН): 264.
Значення К,: 0,24 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 2:1). 4.6. 2-4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенікси)етанол
До розчину 2,9г (11ммолів) 2-(4-йодфенокси)етанолу й 2,35г (11ммолів) 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину в
БОмл піперидину в атмосфері аргону додають 253мг (0,22ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й 42мг бо (0,22ммоля) Си! і реакційну суміш перемішують протягом ЗОхв. при КТ. Після цього розчинник видаляють у вакуумі, залишок змішують із водою й розмішують із ЕЮОАс. Продукт, який випав в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією й сушать.
Вихід: 2,1г (54,795 від теорії).
С24Ні6СІМО» (М-349,820).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 350; виявл.: молекулярний пік (МАН): 350.
Значення К,: 0,42 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 1:1). 4.в. 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2.5-дигідропірол-1-іл)уетоксиїфеншетиніл)піридин
До охолодженого до 02С розчину 85мг (0,24ммоля) 2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етанолу 70 й 4А1мкл (0,29ммоля) триетиламіну в їОмл ДХМ по краплях додають 2З3мкл (0,29ммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти й реакційну суміш потім перемішують протягом год. при цій температурі. Після цього по краплях додають 4бмкл (0,58ммоля) 2,5-дигідро-1Н-піролу, нагрівають до КТ і залишають перемішуватися на ніч. Далі додають їмл ДМФ, нагрівають до 702С і витримують при цій температурі протягом 8 год. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із водою, ретельно екстрагують ЕЮАс й органічну фазу сушать над 75 Ма»зО,. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією на силікагелі (ЕоОАсС/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5).
Вихід: 16бмг (16,495 від теорії).
СоБНї СІМоО (М-400,912).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 401/403; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 401/403.
Значення К,: 0,16 (силікагель, ДХМ/МеОН у співвідношенні 95:5).
Приклад 4.1 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин с о й ня с : «со «- 4.1.а.. 2-4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілІфеніксид)етиловий ефір метансульфонової кислоти 3 До охолодженого до 02С розчину 2,2г (6,29ммоля) 2-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси) етанолуйї 00 й 1,74мл (12,58ммоля) триетиламіну в 25мл ТГФ по краплях додають 0,5Омл (7,55ммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти. Далі реакційну суміш нагрівають до КТ і перемішують протягом 2 год. Для повного завершення реакції додають 5мл піридину й витримують ще протягом 18год. при КТ. Після цього розчинник « видаляють у вакуумі, залишок змішують із водою й розтирають із діетиловим ефіром. Продукт, який випав в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією й сушать. в) с Вихід: 2,4г (89,295 від теорії). з» С22НівСІМО, З (М-427,910).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 428/430; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 428/430.
Значення К,: 0,42 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 1:1). 4.1.6. 5-(4-хлорфеніл)-2-І4-(2-піперидин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин бо До розчину 85,бмг (02ммоля) /2-4-І5-«(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|ренокси)етилового ефіру ав | метансульфонової кислоти в 2мл ДМФ додають 9О9мкл (1,0ммоль) піперидину і реакційну суміш перемішують протягом 18год. при КТ. Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розмішують із бмл води й 40мл - ДХМ, органічну фазу відокремлюють і сушать над Ма»5Оу. Отриманий після видалення осушника й розчинника
Ге»! 20 залишок розтирають із 20мл діетилового ефіру й піддають вакуум-фільтрації.
Вихід: 6б2мг (74,395 від теорії). о СовНоБСІМоО (М-416,955).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 417/419; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 417/419.
Час утримання при РХВТ: 6,51хв. (метод А). 59 За описаною у прикладі 4.1.6 методикою одержують наступні сполуки:
Ф) іме) 60 б5
СІ
АЖ дк ит фі
Приклад Вихід |Сумарна Мас- Час утримання при о (95) |формула спектр |РХВТ у хв метод 42 дп 48,9 |С34НКаСІМ»О 1389/391 16,15 (А) й х. Мен 4.3 С й 27,5 СН СІШО 1454456 17,25 (А) м Мох . ІМАНГ 2 ад фо 284 СУН»сСІМО 440/442 7,46 (А) ж, ІМАНІ сч о сч с - о со « - с ;» со о -їь
ФО 20 "ю 25
Ф) ко) 60 бо
Приклад Вихід |Сумарна Мас- Час утримання при (96) |формула спектр ІРХВТ у хв
Метод 4.5 50,3. |СНисСіІМ»О» 1447/449 7,46 (А) ху. Мен о тю |46 й 127,2 |СзНзоСіМзО )460/462 |5,86 (А) й пен не 47 СС 69,9. ІСзНСІМ»О (|465/467 17,98 (А) м. | (ІМ-НГ 4.8 55,8. |С5«НаСІМ)О 1403/405 16,24 (А) ю Ач т й ІМНІ 4.9 841720 ІСНзСіІМзО 486/488 |5,54 (А)
Сх 301132 З НІ 4.10 ф 65,6 |Со«НозСІМоО» 1418/4200 16,38 СА) с
М. | ІМАНІ (5) 4411 шк 48,6 |СоНоеСІіМО /432/434 15,78 (А)
С (МН см ' «со 4412 с 50,35... 1С2Н»СТМ»О» 1447/449 10,80 - ча ІМАНІ (ЕФАС/МеОН/МН» у о з5 о співвідношенні 90:10:1: со 4.13 т. 33,0. |С55НаСІМзО» 1546/5458 10,75
А (МАНІ (ЕФАсС/МеОН/МН» у
Ж ї співвідношенні 90:10:11) « 14.14 54,0. |СНоСІМ.О 1417/419 10,78 в) с в, ІМ'НТ (ВОАсС/МеОН/МчН; у
Із співвіднощенні 90:10:11
За описаною у прикладі 4.1.6 методикою одержують наступні сполуки, при цьому реакційну суміш після видалення розчинника змішують із Бмл насиченого розчину МансСоО», екстрагують 40мл ДХМ і після відділення со органічної фази її сушать над Ма»5О,). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають о хроматографією на силікагелі. - б 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Приклад Вихід |Сумарна Мас- Час утримання при (о) формула спектр |РХВТ у хв (метод) 4.15 їх 57,95 |СзоН»СІМУОз |518/520 17,94 (А) р МАНІ он - / н Му й 4.16 Н 173 С3аНоСІМ»О» 1407/409 16,29 (А) зал ча . МАНІ 4.17 Фа 61,8 С»юНа СІМ» 453/453 7.81 (А) ну, (Мені
До розчину Лекв. 2-4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|ренокси)етилового ефіру метансульфонової кислоти в ДМФ (2мл/0,25ммоля) додають Зекв. відповідні аміни й реакційна суміш перемішують протягом 16-72год. при 60-702С. Наступну переробку реакційної суміші здійснюють відповідно до одним з 2-х наступних варіантів: Ге
Варіант А: Реакційну суміш безпосередньо очищають за допомогою РХВТ. о
Варіант Б: Після охолодження реакційної суміші осад, який утворився, змішують із 1, 5мл ізопропанолу, піддають вакуум-фільтрації, після чого промивають невеликою кількістю ізопропанолу й сушать протягом ночі при 302С у сушильній шафі із циркуляцією повітря.
Відповідно до цієї методики одержують наступні сполуки: с т СІ (се)
У «- ж дО" о я фі г) ша
Приклад Вихід (25) | Сумарна Мас- |Час утримання при « (варіант) формула спектр ІРХВТІ у хв
МмитОдД не - 4.18 З. 53,6 СзНзвСІМзО» |560/562 5,44 (Б) і» зі (8) Мен
Га) МО сн М со " - («в) - б 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Приклад К. Вихід (95) | Сумарна Мас- |Час утримання при (варіант) |формула спектр ІРХВТ у хв метод) 4.19 ре 37,6 СзіНзСІМзО»з | 532/534 | 5,24 (Б) ? (А) Мен а,
М. тв 420 С 42.1 СН СІМ2О» 1447449 17,19 (А) пк, (А) МАН 421 41,3 СаНооСІМоО 1445/447 | 7,95 (А) 4.22 Її 40,3 СН СІМоО» |447/449 14,68 (Б) о (А) МАН й. см , о 4.23 ри 69,3 СіоНз»СіМзО» |502/504 16,86 (А) еще Мен сч сн, М. 30 . (г) 4.24 79,2 СзбН»СІМ2О» 1433/4135 14,68 (А) - "аку (3) (мн о з (2,0) 4.25 27,0 СНооСІМоО 445/447 5,30 (Б) ну, (А) ПМ « 4.26 23,4 СоН»сСіМО 1445/447 18,09 (А) З
Фо оч пменг 2 4.27 Кф 79,7 С» Но» СІМ»О» 1447/449 |6,79 (А)
М. . (А) ІМАНГ со о 4.28 20,0 С»оНзіСІМ»О 1459/461 5,49 (Б) -ї пок, (Б) ІМТ б 50 4.29 о 66,6 СзбНаоСіІМзО» 1600/5021 5,70 (Б) з осв ер 4.30 ва 9,2 СоНаоСІМ.О 1433/435 15,20 (Б) ва -, (А) Мен (Ф) ; 4.31 з 22,9 С НзаСіМЗО 1488/4900 | 5,60 (А) іме) М св, (А) МН б5
Приклад Вихід (5) Сумарна Мас- /|Час утримання при (варіант) формула спектр ІРХВТ у хв 9 метод 4.32 й Ї 87,0 С27Н»СІМзО» 1460/2462 |0,12
Щ; (Б) (МАНІ | (ДХМ/МеОН/МИ» й Мк, у співвідношенні о 95:5:0,53 4.33 щФф 48,0 Са6НозСІМ»О, |433/4351|1013 чок, (Б) ІМАНІ (ДХМ/МеОН/МН» т у співвідношенні 95:5:0,5) 4.34 Ф. 39,0 СеиНУСІМ» |431/43310,28
М, (Б) (МАНІ | (ДХМ/МеОН/МН» у співвідношенні 95:5:0,5 4.35 61,7 СзіооСіМ»;О 1493/495 |0,35 о (Б) МАН (ДХМ/МеОНИМи сч но, у співвідношенні о 95:5:0,5) 4.36 н 20,4 СзоНзіСІМ,О 1471/4733 10,25 з (Б) ІМТ | ДХМ/МеОБ/и;» сч зо ж, у співвідношенні о
І 95:5:0,5) - 4.37 н 75,6 Сзоб3іСіМ»О |471/473 10,23 о н (Б) (МАНІ (ДХМ/МеОНМН; со
М. у співвідношенні ! 95:5:0,5) 4.38 69,0 С3іН3аСІМзО» 1516/518 10620 « с . (Б) (МАНІ (ДХМ/МеОН/МН; - с Ц о у співвідношенні хз» С 95:5:0,5) со но м, (Б) їМанНТ (ДХМ/МеОНМН» у співвідношенні о 95:5:0,5 :
Фо з (Б) ІМеНІ (ДХМ/МегОнНлН» з ' у співвідношенні 9:1:0,1 4.41 і маФ 38,8 С»оНзСіІМО (|474/476 10,09 сн, ну, б) (МН (ДХМ/МеОБ/МН» (Ф, у співвідношенні
По) 95:5:0,5 60 б5
Приклад Вихід (5) Сумарна Мас- |Час утримання при (варіант) (формула спектр "РХВТІ у хв метод) 4.42 41,7 СзоНзі СІМ» 1471/4733 10,30 щи ну, (Б) ІМАНТ (ДХМ/МеОН/МН» у спіІВВІДНОШеННІ 95:5:0,5 4.43 ІФ 55,8 С29НзіСІМ»О 1459/461 19,23 - ні |) (Мен (ДХМм/МеОнНН,» у співвідношенні щі 95:5:0,5 4,44 29,7 СеяНюсіМ 1445/447 10,32 (Б) (МАНІ (ДХМ/МеОнНл»
М 4 . , 2 жк, у спіВВІДНОШеННІ 95:5:0,5
Приклад 4.45 1-(2-4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)-І4,4біпіперидин сч
Ф сі 5)
І но
М й, дей Те
Фф ій ва о
До розчину 200мг (О0,3Зммоля) трет-бутилового ефіру с 1.-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)-(4,4Дбіпіперидиніл-1-карбонової кислоти (приклад 4.29) в 5Бмл ДХМ додають Змл 5н. розчину НОСІ в ізопропанолі й реакційну суміш перемішують протягом 4год. при
КТ. Далі розбавляють ЗОмл ДХМ, нейтралізують насиченим розчином Мансо з, змішують із ЗОмл води, водну « фазу ретельно екстрагують ДХМ й об'єднані органічні фази сушать над М950,. Після видалення осушника й розчинника одержують цільовий продукт. т с Вихід: 127 мг (76,390 від теорії). "з С34НзаСІМаО (М-500,089). " Розр.: молекулярний пік (МАН): 500/502; виявл.: молекулярний пік (МАН): 500/502.
Значення К,: 0,10 (силікагель, ДХМ/Меон/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 4.46 со (К)-1-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піперидин-3-іламін («в) - б) А
Ко) і но Ан те ч-а ай
Ф) й М ди о 60 До розчину 110мг (0,21ммоля) трет-бутилового ефіру
КРО-1-(2-4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілІфенокси)етил)піперидин-3-ілІкарбамінової кислоти (приклад 4.19) в 5мл ДХМ додають 1,5мл 5н. розчину НСЇ в ізопропанолі й реакційну суміш перемішують протягом 4год. при КТ. Осад, який утворився, змішують із невеликою кількістю трет-бутилметилового ефіру, фільтрують, в промивають трет-бутилметиловим ефіром і сушать при 3020.
Вихід: 104мг (99,590 від теорії).
СовНовСІМазО.2НеСЇІ (М-504,892).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 432/434; виявл.: молекулярний пік (МАН): 432/434.
Значення К,: 0,27 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 4.47 (1-(2-44-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піперидин-4-ілметил|метиламін -Н) 70 Ф
Ф ЕЕ н
АЖ ва
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 4.46 з 160мг (0,29ммоля) трет-бутилового ефіру (1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піперидин-4-ілметил|метилкарбамінової кислоти (приклад 4.18).
Вихід: 156мг (10095 від теорії).
СовНзоСІМаО.2НСЇІ (М-532,946). с 29 Розр.: молекулярний пік (МАН): 460/462; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 460/462. Ге)
Значення К,: 0,13 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 4.48 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піролідин-3-іламін сч «со сі - «в)
Ше | (ге) на с н - во с "» До розчину 45Ммг (О,09ммоля) трет-бутилового ефіру " (1-(2-(4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піролідин-3-іл|карбамінової кислоти (приклад 4.15) в бмл ДХМ додають мл трифтороцтової кислоти й реакційну суміш перемішують протягом 24год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із 20мл ДХМ, органічну фазу промивають насиченим розчином со Мансо» і сушать над Ма»5О,. Після видалення осушника й розчинника одержують цільовий продукт. о Вихід: 15мг (41,395 від теорії).
СоБНоСІМазО (М-417,943). - Розр.: молекулярний пік (МАН): 418/420; виявл.: молекулярний пік (МАН): 418/420. бу 70 Час утримання при РХВТ: 5,86хв. (метод А).
Приклад 4.49 г» (2-ї4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)метилпіперидин-4-іламін
Ф) іме) 60 б5 її 9 Ф
І пб0Е
ДО" 70 ! ф ва ни
До розчину 22Мг (0,04ммоля) трет-бутилового ефіру 4-((2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)метиламіно|піперидин-1-карбонової кислоти в бмл ДХМ додають бОмкл (0О0,8ммоля) трифтороцтової кислоти й реакційну суміш перемішують протягом 24год. при КТ.
Після цього концентрують у вакуумі й залишок розмішують із діетиловим ефіром. Потім осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають діетиловим ефіром і сушать.
Вихід: 12мг (67,395 від теорії).
С27НовСІМзО.СЕЗСООН (М-560,017).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 445/447; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 445/447. с
Значення К,: 0,07 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мчн» у співвідношенні 80:20:2). Приклад 4.50
Метиловий ефір 1-(2-14-І(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілфенокси)етил)піролідин-2-карбонової кислоти (8)
СІ
Ф с ш- ! «со рик р М --
КЕ й о аа (2,0)
До розчину 171мг (О4ммоля) /2-34-ІЇ5-«4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл)|ренокси) етилового ефіру метансульфонової кислоти в 2мл ДМФ додають 0,15мл етилдіїзопропіламіну й 7Змг (0,44ммоля) метилового « ефіру пролина (який використовували у вигляді гідрохлориду) і реакційну суміш перемішують протягом 18год. 2 с при КТ. Після цього концентрують у вакуумі й залишок очищають шляхом РХВТ.
Вихід: 1Омг (5,490 від теорії). . и? С27НоБСІМ2Оз (М-460,965).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 461/463; виявл.: молекулярний пік (МАН): 461/463.
Значення К,: 0,79 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 1:1). о Описаним вище методом можна одержати наступні сполуки: («в) - б 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 сі й о я д- Мі
АЖ чар тю |Приклад 4.51 й ж й 4.52 Ще а з 14.53 її
ДЯ
4.54 то сч я - (8) 4.55 то)
Що с «со 4.56 ше «- май | «в) г) 4.57 2-Х ак « ші с Приклад 4.58 :з» Гідрохлорид |1-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піперидин-4-ілметил|диметиламіну
СІ
(ее) о Н з
Не -СН, С ч и б 50
Ко) н зи
Розчин 15мг (0,0Зммоля)
Ф) (1-(2-44-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піперидин-4-ілметил||диметиламіну (приклад 4.41) в ка бмл ДХМ й 4мл ацетону змішують із насиченим розчином НСЇІ у простому ефірі доти, поки при додаванні соляної кислоти не припиниться утворення осаду. Утворену сіль відокремлюють вакуум-фільтрацією в потоці азоту й бор бушать.
Вихід: 1Омг (61,295 від теорії).
СгеНз2СІМаО.НСЇ (М-510,512).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 474/476; виявл.: молекулярний пік (МАН): 474/476.
Іл? 25096. 65 Приклад 5 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-метил-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин і і ї Ше т с то СА, Ще 5.а. 2-(4-йод-2-метилфенокси)етанол
До охолодженого до 02С суспензії 0,48г (11ммолів) Ман в 5Омл ТГФ в атмосфері Мо порціями додають 2,34г 75 Оммолів) 4-йод-2-метилфенолу й потім перемішують протягом наступних ЗОхв. при цій температурі. Після цього по краплях додають 0,85мл (12ммолів) 2-брометанолу, розчиненого в 5мл ТГФ, і перемішують протягом 18год. при КТ. Далі змішують із бмл ДМФ, після чого реакційну суміш нагрівають до 702С і витримують при цій температурі протягом 8 год. Після цього концентрують у вакуумі, залишок розчиняють у воді, ретельно екстрагують ЕЮАс і сушать над Ма»зО,у. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають 2о хроматографією на силікагелі (Сус/ЕЮдАс у співвідношенні 7:3).
Вихід: 0,39г (14,095 від теорії).
СенНліл о» (М-278,091).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 279; виявл.: молекулярний пік (МАН): 279.
Значення К,: 0,28 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 2:1). см 5.6... 2-4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етанол (5)
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 4.6 з ЗвОмг (1,37ммоля) 2-(4-йод-2-метилфенокси)етанолу й 292мг (1,37ммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину в Звмл піперидину.
Вихід: З4Омг (68,490о від теорії).
Со2НівСІМО» (М-363,847). с
Розр.: молекулярний пік (МАН): 364; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 364. «со
Значення К,: 0,26 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 1:1). 5.в. 2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етиловий ефір метансульфонової кислоти «-
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 4.1.а з З10мг (0,9З3ммоля) о 2-(А4-ЇІ5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етанолу й 88мкл (1,12ммоля) хлорангідриду
Зо метансульфонової кислоти. (2,0)
Вихід: ЗООмг (72,790о від теорії).
СозНоосСІМО, З (М-441,937).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 442/444; виявл.: молекулярний пік (МАН): 442/444. «
Значення К,: 0,35 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 1:1). 5.г. 5-(4-хлорфеніл)-2-ІЗ-метил-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин З с Розчин 110мг (0,25Бммоля) 2-4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)зетилового ефіру "з метансульфонової кислоти в 2,11мл (25ммолів) піролідину нагрівають до 702С і витримують при цій температурі " протягом Згод. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із водою, ретельно екстрагують ДХМ й органічну фазу сушать над Ма»5О). Після видалення осушника й розчинника й перекристалізації з ЕЮН одержують цільовий продукт. бо Вихід: 55мг (52,895 від теорії). ав! СовНо5СІМоО (М-416,955). - Розр.: молекулярний пік (МАН): 417/419; виявл.: молекулярний пік (МАН): 417/419.
Час утримання при РХВТ: 7,19Ххв. (метод А).
Ге) 50 Приклад 5.1 "з 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2,5-дигідропірол-1-іл)стокси|-3-метилфенілетиніл)піридин ік) ! ді о я й оо
Кк затв
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 5.г з 110мг (0,25ммоля) 65 /2-(А-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси) етилового ефіру метансульфонової кислоти й 1,92мМл (25ммолів) 2,5-дигідро-1Н-піролу.
Вихід: 1Омг (9,695 від теорії).
СовНозСІМоО (М-414,939).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 415/417; виявл.: молекулярний пік (МАН): 415/417.
Значення К,: 0,50 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 95:5:0,5).
Приклад 5.2 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(4-ізопропілпіперидин-1-іл)летокси|-3-метилфенілетиніл)піридин
Ск
І й шоМ
Ще ит
До розчину 88мг (0,2ммоля) 2-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|---метилфенокси)етилового ефіру метансульфонової кислоти й 0,34мл (2ммоля) етилдіїзопропіламіну в 1, Ямл ДМФ додають 164мг (1,0ммоль) 4-ізопропілпіперидину (який використовували у вигляді гідрохлориду) і реакційну суміш перемішують протягом 24год. при КТ. Після цього фільтрують через шприц із фільтрувальною насадкою й реакційною сумішшю очищають шляхом РХВТ.
Вихід: 18мг (19,495 від теорії). Га
СзоНззСІМоО (М-473,063). о
Розр.: молекулярний пік (МАН): 473/475; виявл.: молекулярний пік (МАН): 473/475.
Час утримання при РХВТ: 5,7Охв. (метод Б).
За описаною у прикладі 5.2 методикою одержують наступні сполуки: с «со «- «в) г) ші с ;» (ее) («в) - б 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 сі
АЖ де і вит ГА уз |МПриклад Вихід |Сумарна Мас- Час утримання при (о) формула спектр ІРХВТ у хв (метод 5.3 18,3 СзаН»СіІМ»О 493/495 15,70 (Б) я су й (Мен 5.4 що-к У 48,9 СНюсСіІМзО 460/462 |4,22 (Б)
С імен 5.5 С»НзСІМО 459/461 15,49 (5)
М. ; (МАН сч |5.6 25,6 Сз3Нзі СІМ»О 507/509 15,73 (5) о
М Я а М, (Менні н сч зо 157 т 20,2 СИНоСІМ.О. 1445/447 (14,82 (Б) о ж. (МЕНІ - 5.8 щи фі 24,6 СН СІМ»О, |447/449 |4,69 (Б) (-)
М, ІМ-НГ со 5.9 17,3 СзаНззСІМ,О 521/523 |5,83 (Б) в, (МеНГ « й ші с 5.10 ; 40,1 СаНяасСІМаО 523/525 14,25 (Б) " М сь со 5.11 ФІ 12,3 САН СІМ».О, |447/449 14,89 (Б) (ав) Нн лм, ІМя-НГ ч-7 шк б 50 їв»
Ф) т 60 б5
Прикладік Вихід |Сумарна Мас- Час утримання при (о) формула спектр |РХВТІ у хв й Метод 5.12 ак 310 С»НиСІМ»Оз 1451/453 14,62 (Б)
Нед у , МАНІ тю |543 з 0 17,7 |СжНоаСІМ» | 1415/417 15,03 (Б) 5.14 нак 29,8 |С»НзіСІМ»О 1459/461 /5,46 (Б) во, МАНІ 5.15 З-Д 52,9. |СжНосСіІМзО 460/462 415 (Б) не ж, МАНІ 5.16 З. 214 |СзуНзаСІМз3Оз 1532/534 15,43 (Б) о МАНІ
А Ї
8) М се » и о 5.17 С»оНзіСІМ;»О о 0459/461 5,43 (Б)
Мо, (МАНІ сч «со 5.18 А 28.1. |Со«НовСІМ3О» 1474/476 |4,66 (Б) - то Ге) 5.19 ой 114 СзуНзСіМУОз 1560/5620 |5,60 (Б) у ОО. (МАНІ « ! 2 "7 520 74 ІС»НюсСіМзОз5 1524/5260 14795) с зак -
Г. р:Я ІФ. ІМАНІ и"? о н.у во 001521 шаф 13,5 С НзСіІМ»з 1503/505 15,16 (Б) о Й Ше (МН т 5.22 осо 14,0 |С3оНаСІМоОз 1531/533 15,39 (Б)
Фу? Со МАНІ що) М. зв 15.23 СзіНзСІМУО -/502/504 4,15 (Б) о у ІФ (МАНІ по) т. бо б5
Приклад Вихід |Сумарна Мас- Час утримання при (о) формула спектр /|РХВТІ у хв 2 метод) 5.24 а 24,5 СзуНоСіМУО 1530/532 14,19 (Б) в ф ІМАНГ ж ' 5.25 З 4,8 Сз3НяяСІМзО о 1528/530 (|4,22 (Б) сто їмену
М т, 5.26 Ї н 24,0 ЄСз«НзіСІМаО» 1563/5605 14,92 (Б)
ОС мене н -, 5.27 тва 36,8. |Сз5НзаСІМ3О55 1612/614 15,43 (Б) й МН сч о ій о с
За описаною у прикладі 5.2 методикою одержують наступні сполуки, при цьому після завершення реакції реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок змішують із водою, водну фазу ретельно екстрагують ДХМ й іш органічну фазу сушать над Ма»5О). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають -- хроматографією на силікагелі (ДХМ/Меон у співвідношенні 95:5 або 8:2). сі о / чі Ф г)
ШЕ и щі З било - с Приклад Вихід |Сумарна Мас- Час утримання при з» (96) формула спектр |РХВТ у хв метод сю 015.28 Ї 37,6 |СоНоСіІМУО 0472/4744 14,05 (Б) я ї з Що -ь М. бу 20 7
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Приклад Вихід |Сумарна Мас- Час утримання при (0) формула спектр |РХВІ у хв (метод) 5,29 ССС 35,8 |СзНзоСІМУО» 1524/5262 15,43 (Б)
Ел Ко , ІМеНГ о 530 Ф 60,7 Со3НооСІМаО 0446/4488 15,26 (Б) -, ІМАНГ 5.31 м 37,1 ІСз3НаСіІМ»» 1523/525 5,33 (Б) (МАНІ
Му , з 13-32 53,2 СюНзіСІМ»О 459/461 5,53 (Б)
ГІМН з» 15-33 йФ 48,8 СиНоСІМ, 445/447 5,26 (Б) сч
М 4 (ІМ--НІ (8) 5.34 46,1 СзоНо5СІМ»О о 1465/467 15,33 (Б) я с
І ІМАНІ й со «-
За описаною у прикладі 5.2 методикою одержують наступні сполуки, при цьому реакційну суміш нагрівають 2 до 602С і витримують за необхідності при цій температурі протягом проміжку часу, що становить від 4 до со 18год. Після завершення реакції реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок змішують із водою, водну фазу ретельно екстрагують ДХМ й органічну фазу сушать над Ма»зО,). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією на алоксі. «
Приклад Вихід |Сумарна Мас- Значення К; при - с 7 (о) формула спектр очищенні на алоксі . елюент) і 5.35 о 64,7 СН »СІМ»» 1433/435 10,52 16 у, ІМАНІ (ЕЮАс) бо . щ 5,36 й 74,8 СН» СІМ»О, 1461/463 0,31 (МАНІ (Сус/ б Ас у - м - то співвідношенні 1:1) (22)
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Приклад Вихід |Сумарна Мас- Значення Ку при (о) формула спектр |очищенні на алоксі 95 елюент 48,5 |Со6Но«СІМ»О» 1433/435 10,52 м, ІМАНІ |((Сус/іОде у б І співвідношенні 1:72 5.38 шФ 781 СовНоєСІМ».О, 1461463 10,38 пола не ЕЕ жк співвідношенні 1:3
М, ІМАНІ |((Сус/НОАс у співвідношенні 2:1 ре, 49,7 С»юН»СіІМ»О» 1473/475 10,34 "о М ІМАНІЮ Сус/нОде у " співвідношенні 1:1) 52,6 С»НиСіМ»» 1447/449 10,21 о Му, (ІМАНІ. |((Сус/БіОдАсе у с щі співвідношенні 1:1) (8) 81,8. Со8НоСТЕзМ2О» 1499/5001 10,57
Му, (МАНІ |((Сус/БюЮ Ас у зо співвідношенні 3:1) см 5.43 Ф 470 0 ІС»НнНиСІМО 431/433 10,72 ї-о я кі: співвідношенні 2:1) о зв 15.44 і: 120 СН»а»СІМ» 0417/419 |0,52 со «ух. (МН. |(Сус/НОдс у співвідношенні 4:1) 5.45 Кф 32,6 |С»НоСІМУО, 461/463 10,27 ч
М, ІМА-НІ- |(Сус/віюдсе у не) с співвідношенні 1:1 ;» 5.46 то Кф 44,3 |С596НоСІМ5О» 0474/476 10,25
Мк, ІМА-НІ |((Сус/РюЮАс у
Фо співвідношенні 4:1) о За описаною у прикладі 5.2 методикою одержують наступні сполуки, при цьому реакційну суміш нагрівають до 602С і витримують при цій температурі протягом 18год. - а б) Приклад Вихід Сумарна Мас- Значення Кепри (20) формула спектр |очищенні на алоксі о (слюент) 5.47 С 28,2 СовНооСіМ.О. 1461/463 |0,40 о но, ІМАНІ |((Сус/БЮАс у з співвідношенні 1:1 бо б5
Приклад Вихід |Сумарна Мас- Значення К; при (95) формула спектр |очищенні на алоксі (елюент) 5,48 ма 6,7 СН СІМ» 447/449 |0,63 зр о (МАНІ. |((Сус/вВвюОАс у співвідношенні 4:1)
За описаною у прикладі 5.2 методикою одержують наступні сполуки, при цьому реакційну суміш нагрівають до 602С і витримують за необхідності при цій температурі протягом проміжку часу, що становить від 6 до 14год. Після завершення реакції реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок змішують із насиченим 75 розчином К»СОз, водну фазу ретельно екстрагують ДХМ й органічну фазу сушать над Ма»зО,у. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією на алоксі.
Приклад Вихід |Сумарна Мас- |Значення К; при (95) |формула спектр |очищенні на алоксі (елюент) або час утримання при РХВТ у хв метод с т 5.49 5.3. |Сзобо9 СІМ 497/499 0,36 і9)
Є | ІМАНІ |((Сус/нО де у
М співвідношенні 1:1)
М с ть й «со 5.50 зм 8,3 СоНііМзО /1514/516 14,12 (Б) - ще я
ІМнІ о --ч " (ге) 5.51 Фі 3,9 |СзоНаоСІМзО (486/488 14,46 (Б)
Ж
М (МАНІ « сь ж, ші с 2» 5.52 "сг 36.2. |Сзоб22С1М2О» 483/485 0,54 м, ІМАНІ (Сус БОдАс у со 45 співвідношенні 1:1 о За описаною у прикладі 5.2 методикою одержують наступні сполуки, при цьому реакційну суміш нагрівають до 1009 і витримують за необхідності при цій температурі протягом проміжку часу, що становить від З до - 18год. Після завершення реакції реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок змішують із насиченим б 20 розчином КоСОз, водну фазу ретельно екстрагують ДХМ й органічну фазу сушать над Ма»5О,). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією на алоксі.
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Приклад Вихід (Сумарна Мас- |Значення К, при (959) формула спектр (очищенні на алоксі (гелюент) або час утримання при РХВТ у
ХВ
, метод то 15,53 сн, 15,7. |СзоНзСІМ3О» 1502/504. 10,31 ки не а, ІМАНІ |((Сус/ЕОАс у (г) співвідношенні 1:1 зт 1554 ССО 23,3 |СеНаСіІМзО 1514/516 14,22 (Б) їх щі п, МН 5.55 15,2. |(С»НаСіІМьО 1459/461 15,39 (Б)
М НІ т, ІМНІ
Приклад 5.56 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)-4-метилпіперидин-4-іламін
І с
ФІ о
Ше: я с де Мн о фі є и о
Зо До розчину 130мг (0,23ммоля) трет-бутилового ефіру со (1-(2-4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)-4-метилпіперидин-4-іл|Ікарбамінової кислоти (приклад 5.19) в ї0мл ДХМ додають їмл трифтороцтової кислоти й реакційну суміш перемішують протягом 14год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі (при температурі водної бані максимум 302), залишок « змішують із розведеним розчином К»СОз, ретельно екстрагують ДХМ й органічну фазу сушать над Ма»5Оу. З
Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок розтирають із діізопропіловим ефіром, осад с відокремлюють вакуум-фільтрацією й сушать на повітрі. "з Вихід: б5мг (60,995 від теорії). " СовНзосСІМазО (М-460,024).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 460/462; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 460/462. со 75 Час утримання при РХВТ: 4,09Ххв. (метод Б).
Описаним вище методом можна одержати наступні сполуки: («в) - б 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 с і Ж ех шо" і АМ чу ю Шриклад.////777В//7777711111 5.57 Я п 5.58 Ще що я лм 15.59 і: що 5.60 це о сч рн (8) 5.61 То
Рай с (Се) 5.62 «- май о г) 5.63 А
З й « ші с Приклад 6 ; з» 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індол
Сі (ее)
Ш- о - м дО б 50 Й о б.а. 2-(5-йодіндол-1-іл)етанол
До суспензії 27 1г (Ав84ммоля) КОН в 150мл ДМСО в атмосфері Мо додають З0г (121ммоль) 5-йодіндолу. Далі іме) реакційну суміш витримують протягом год. при КТ, після чого охолоджують до 02С за допомогою суміші води з льодом, по краплях повільно додають 9,7мл (145ммолів) 2-хлоретанолу в ЗОмл ДМСО й перемішують протягом 6о 4,5год. при КТ. Потім реакційну суміш змішують із їл Е(Ас, чотири рази промивають водою порціями по 800мл й однократно 400мл насиченого розчину Масі й органічну фазу сушать над Ма»5О,). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, Сус/геІЮАс у співвідношенні 3:1).
Вихід: 20,5г (59,195 від теорії).
СтоНчто! МО (М-287,102). бо Розр.: молекулярний пік (МАН): 288; виявл.: молекулярний пік (МАН): 288.
Час утримання при РХВТ: 7,98хв. (метод А).
6.6. 2-(5-триметилсиланілетиніліндол-1-іл)етанол
До охолодженого до 09С розчину З0г (104ммоля) 2-(5-йодіндол-1-іл)етанолу й 18мл (125ммолів) етинілтриметилсилану в 4в80мл триетиламіну й 120мл ТГФ додають З398мг (2,1ммоля) Сиї й 1,47г (2,1ммоля) РЯ(РРАЗ)2СІ» і перемішують протягом ЗОхв. при 02С, а потім протягом 2год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, залишок розчиняють в ЗООмл ЕАс, органічну фазу промивають 15О0мл води й сушать над Ма»50,.
Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання сумішшю Сус/Е(ОдАс у співвідношенні, що змінюється від 4:1 до 2:1).
Вихід: 26,85г (10095 від теорії). 70 СіБНІМОІ (М-257,411).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 258; виявл.: молекулярний пік (МАН): 258.
Значення К,: 0,25 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 2:1). б.в. 2-(5-етиніліндол-1-іл)етанол
До розчину 21,5г (83,5ммоля) 2-(5-триметилсиланілетиніліндол-1-іл)етанолу в ХбОмл ТГФ в атмосфері М» 75 додають 29г (91,9ммоля) ТБАФ і реакційну суміш перемішують протягом 1,5год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, залишок розчиняють в ЗООмл Е(ОАс, органічну фазу двічі промивають водою порціями по 200мл й однократно 200мл насиченого розчину Масі і сушать над Ма»5О). Після видалення осушника й розчинника одержують цільовий продукт у вигляді коричневого масла.
Вихід: 15,46г (10095 від теорії). 20 С412Н44МО (М-185,228).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 186; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 186.
Час утримання при РХВТ: 7,04хв. (метод А). б.г.. 2-(5-(5-бромпіридин-2-ілетиніл)індол-1-іл|іеєтанол
До розчину 23,0г (124ммоля) 2-(5-етиніліндол-1-іл)етанолу й Збмл (248ммолів) діізопропіламіну в 1150мл с 25 ТГФ в атмосфері Мо додають 29,4г (124ммоля) 2,5-дибромпіридину, 241мг (1,3ммоля) Си! й 888мг (1,3ммоля) о
РЯЦ(РРИз)2Сі», після чого реакційну суміш нагрівають до 502 й витримують при цій температурі протягом 3,5 год. Далі знову додають 241мг Си! й 888мг РЯ(РРПЗз)2Сі», а також 9г (Звммолів) 2,5-дибромпіридину, після чого перемішують протягом 2,5год. при 502С, потім протягом б4год. при КТ і завершення протягом 8год. при 60 90.
Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із 5Х00мл З9о-ного МНз й 80О0мл ЕАс. Після цього осад, с 30 який утворився, відфільтровують, промивають його водою й сушать при 502С Обидві фази фільтрату розділяють Ге) й органічну фазу концентрують у вакуумі. Залишок інтенсивно перемішують із 50Омл суміші ПЕ/діїізопропіловий ефір (у співвідношенні 1:1) і піддають вакуум-фільтрації. Обидві утримуючі продукти фракції в завершення -- об'єднують. Га»)
Вихід: 24,96г (58,990 від теорії). 35 С.7НізВИМоО (М-341,210). со
Розр.: молекулярний пік (МАН): 340/342; виявл.: молекулярний пік (МАН): 340/342.
Значення К,: 0,39 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 1:1). б.д.. 2-15-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілі|індол-1-іліуетанол « дю До розчину 19,0г (55,7ммоля) 2-(5-(5-бромпіридин-2-ілетиніл)індол-1-іл)|етанолу й 11,55г (72,4ммоля) з 4-хлорфенілборонової кислоти в 320мл 1,4-діоксану й ВОмл Меон в атмосфері Мо додають 5бмл 2-молярного с розчину Ма»СО» й 1,29г (1,1ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, після чого реакційну суміш нагрівають до :з» 11092 і витримують при цій температурі протягом 16 год. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із ЗООмл води й суспензію інтенсивно перемішують. Потім осад відфільтровують і промивають його 200мл води.
Далі осад тричі каламутять у суміші ПЕ/ДХМ (у співвідношенні 5:1) порціями по бООмл, піддають со вакуум-фільтрації й на завершення сушать на повітрі до постійної маси.
Вихід: 17,11г (82,490 від теорії). («в) СозН4і7СІМоО (М-372,858). - Розр.: молекулярний пік (МАН): 373/375; виявл.: молекулярний пік (МАН): 373/375.
Значення Ку»: 0,42 (силікагель, ДХМ/Меон/МчнН» у співвідношенні 19:1:0,1). ме) б.е. 2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілііндол-1-іліетиловий ефір метансульфонової кислоти
ГІ До розчину 16,0г (42,9ммоля) 2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|індол-1-іллетанолу в 480мл ТГФ й
ЗОмл піридину в атмосфері аргону додають 7,1мл (51,5ммоля) триетиламіну й отриману суміш охолоджують до 02С7. Після цього по краплях повільно додають розчин 4мл (51,5ммоля) хлорангідриду метансульфонової вв Кислоти в 20мл ТГФ, суміші дають нагрітися до КТ і перемішують протягом наступних 2год. при КТ. Потім реакційний розчин фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок змішують із Тл ДХМ, промивають 400мл води й (Ф, органічну фазу сушать над Ма»зО,). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок каламутять в ка бООмл суміші ПЕ/ДХМ (у співвідношенні 5:1), піддають вакуум-фільтрації й на завершення сушать на повітрі до постійної маси. во Вихід: 17,10г (88,490 від теорії).
Со НіоСІМ2Оз5 (М-450,948).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 451/453; виявл.: молекулярний пік (МАН): 451/453.
Значення К,: 0,9 (силікагель, ЕЮДАс/Меон/мнН» у співвідношенні 19:1:0,1). б.ж. 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індол 65 До розчину бООмг (1,3Зммоля) /2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл)ііндол-1-іл)оетилового ефіру метансульфонової кислоти в 12мл ДМФ додають 1,1мл (13,Зммоля) піролідину й реакційну суміш перемішують протягом 24год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, залишок розчиняють у невеликій кількості ДХМ і продукт очищають хроматографією (силікагель, Сус/е (Ас у співвідношенні 2:1).
Вихід: ЗО1мг (53,190 від теорії).
С27НодСіІМа (М-425,965).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 426/428; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 426/428.
Значення К,: 0,44 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 2:1).
За описаною у прикладі б.ж методикою одержують наступні сполуки, при цьому використовують від 5 до 2О0екв. аміну й реакційну суміш перемішують або протягом 24год. при КТ (метод А), або протягом 24год. при Кт і 70 протягом 24год. при 602 (метод Б), або протягом 7,5год. при 802С (метод В), або протягом 48год. при 802С (метод Г). Після цього змішують із ДХМ і водою, фази розділяють й органічну фазу сушать над Ма 550,.
Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією на алоксі. с (8) с «со «- «в) г) ші с ;» (ее) («в) - б 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 с вк | на /й що й Приклад Вихід |Сумарна Мас- /|Значення Ку; при очищенні (метод) (5) І|формула спектр |на алоксі (елюент) або час утримання при РХВТ у хв 75 метод 64 С 33,1 1С27НаСІМзО 1442/444 |0,24 (А) М. й (МАНІ (ДХМ/МеОНН» співвідношенні 19:1:0,1 35,2 |СиНиСІМ.О 1442/444 |0,46 (Б) у, ІМеНІ (ДХМ/МеОН/МН» співвідношенні 9:1:0,1 6.3 34,7. |СзбНьсСІМзО )456/458 10,32 сч 2» |Б) ІФ МІ | ДХМ/МеОН/Н» о у, у співвідношенні 9:1:0,1) 6.4 Фф 22,1 ІС» НоСІМ: 1440/442 10.85 сч зо (Б) М, (МАНІ (ДХМ/МеОН/чН» со співвідношенні 9:1:0,1 - з (Б) М. (МАНІ (ДХМ/МеОН/МН:» у " співвідношенні 19:1:0,1) со 6.6 219. |СюНСІМзО |470/472 |0,21 (Б) фі (МН (ДХМ/МеОНМН» у « з Но, співвідношенні 19:1:0,1) -о - бл фі 27,0. ІСоНаСіІМО |470/472 10,07 " (Б) Ку, (МАНІ |(ДХМ/МеОНЛчН;» у співвідношенні 19:1:0,1 : о (Б) Нед, (МАНГ |(ДХМ/МеОН/МЕ;» у а співвідношенні 19:1:0, 1 го 1629 вФ 17,2 СюНо«СІМ,; |454/456 10,33
Зиніввас їз співвідношенні 19:1:0,1 6.10 Ф 55,7 ІСоНобСіІМу 1454/456 10,16 (В) но, МАНІ (ДХМ/МеОн/МН» у о співвідношенні 19:1:0,1) кю 641 116 ІСзоНзоСІМ; 1468/4470 1018
Фо 17 дмнне бом 60 співвідношенні 19:1:0,1
Приклад 6.12 (2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл)індол-1-іліетил)уциклопропілметилпропіламін б5
І
| Ше Ф ні
Ми
М
М -
До розчину 1О0О0мг (0,22ммоля) /2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл)ііндол-1-іл)оетилового ефіру 72 метансульфонової кислоти в 2мил ДМФ додають бЗмкл (0,44ммоля) циклопропілметилпропіламіну й реакційну суміш перемішують протягом 1бгод. при 602С. Після цього концентрують у вакуумі, залишок розчиняють у ДХМ, органічну фазу промивають водою й розведеним розчином К».СОз і сушать над Ма»5О). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок двічі очищають хроматографією (алокс, Сус/Е(ОдАс у співвідношенні 8:2 й СусСІДХМ у співвідношенні 1:1).
Вихід: 21мг (20,295 від теорії).
СзоНзосСіІМа (М-468,047).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 468/470; виявл.: молекулярний пік (МАН): 468/470.
Значення К,: 0,37 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 8:2).
Приклад 6.13 сч (2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілііндол-1-іліетил)циклопропілметиламін Ге) с
Фу сч ях | «со -Е до" т
Й | «в) й во, Й
До розчину 2,03г (4,бммоля) /2-(5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніліндол-1-іл)етилового ефіру « метансульфонової кислоти в 20мл ДМФ додають 0,4бмл (5,4ммоля) С-циклопропілметиламіну й реакційну суміш У с перемішують протягом 4год. при 6020. Після цього концентрують у вакуумі, залишок розмішують із ДХМ, осад . відокремлюють вакуум-фільтрацією й сушать його на повітрі. Продукт утвориться у вигляді солі а метансульфонової кислоти.
Вихід: бООмг (25,590 від теорії).
С27НодСІМа.СНаОз (М-522,07). (ее) Розр.: молекулярний пік (МАН): 426/428; виявл.: молекулярний пік (МАН): 426/428. о Час утримання при РХВТ: 5,23хв. (метод Б).
Приклад 6.14 - (2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілііндол-1-іл)іетил)бісциклопропілметиламін
Ф сі
Е Фф і Ше: пл
Ф. де" 60 що кл
До розчину 100мг (О,24ммоля) (2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілііндол-1-ілілетил)уциклопропілметиламіну в 2о0мл МеонН при КТ додають 65 Збмкл (0,47ммоля) циклопропанкарбальдегіду, а через 15Ххв. додають 59мг (0,94ммоля) Мавн ; й одну краплю льодяної оцтової кислоти. Після цього перемішують протягом год. при КТ, концентрують у вакуумі, залишок розчиняють у розведеному розчині К»СОз, ретельно екстрагують ЕЮАс і сушать над Ма»зО). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок розтирають із ПЕ, піддають вакуум-фільтрації й сушать.
Вихід: 105мг (93,190 від теорії).
С34НзоСІМ»а (М-480,058).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 480/482; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 480/482.
Час утримання при РХВТ: 5,53хв. (метод Б).
Приклад 6.15 (2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілііндол-1-іл)етил)циклопропілметилізобутиламін
ПН й: і -ї - д М
Й в,
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 6.14, після описаної переробки сирий продукт очищають хроматографією (алокс, Сус/ЕІЮ Ас у співвідношенні 4:1).
Вихід: Зомг (41,595 від теорії). Га
С34На2СІМ» (М-482,074). о
Розр.: молекулярний пік (МАН): 482/484; виявл.: молекулярний пік (МАН): 482/484.
Значення К,: 0,83 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 4:1).
Час утримання при РХВТ: 5,7хв. (метод Б).
Приклад 6.16 сем (2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілііндол-1-іліетил)циклопропілметилпроп-2-ініламін с
Шк «-
ФІ | «в) й | г) я с з ОО ? ну й щ с -4 . "» До розчину 7Омг (0,1бммоля) (2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілііндол-1-іліетил)уциклопропілметиламіну в 2мл ДМФ при КТ додають 45мг (0,3Зммоля) КСО» й 1Змкл (0,18ммоля) З-бромпропіну й реакційну суміш перемішують протягом 4год. при КТ. (ее) Після цього концентрують у вакуумі, залишок розчиняють у воді, ретельно екстрагують ДХМ й органічну фазу сушать над Ма»5О). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією о «вві ;д. (алокс, Сус/ЕЮдАс у співвідношенні 4:1). - Вихід: З2мг (42,195 від теорії). бу 50 СзоНовСіІМа (М-464,015).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 464/466; виявл.: молекулярний пік (МАН): 464/466.
ІК) Значення К,: 0,35 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 4:1).
Час утримання при РХВТ: 5,86хв. (метод Б).
Описаними в прикладах 6.14 й 6.16 методами можна одержати наступні сполуки:
Ф) іме) 60 б5
Ше . я с а
ХО
:
Приклад Вихід (Сумарна Мас- Час утримання при (20) формула спектр РХВТ у хв метод зт 617 я. пря
З пря з СзоНжСіМ 466/468 15,55) - зв пря ІМ-НІ с (8) но 65.20 о ай с 6.21 То о
Др я «- «в)
Приклад 7 (ге) 1-(3-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|проп-2-інілу-5-піролідин-1-ілметил-1Н-індол « сі ші с с 2» - о дж (ее) («в) - б 50 з 7.а.. 1-проп-2-ініл-ЯН-індол-5-карбальдегід
До охолодженого до 02С розчину 2,0г (13,5ммоля) 1Н-індол-5-карбальдегіду в ВОмл ТГФ порціями додають 0,65г (5095-ного в мінеральному маслі, 13,5ммоля) Ман і після нагрівання до КТ перемішують протягом 15хв.
Після цього по краплях повільно додають розчин 1,бмл (8095-ний у толуолі, 15ммолів) пропаргілброміду в 20мл
ТГФ ії реакційну суміш потім залишають на ніч перемішуватися при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, о залишок змішують із водою, водну фазу ретельно екстрагують Е(Ас й органічну фазу сушать над Ма»5О,. ко Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання сумішшю Сус/Е(ОдАс у співвідношенні, що змінюється від 4:1 до 2:1). во Вихід: 0,65г (26,495 від теорії).
С12НоМО (М- 183,212).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 184; виявл.: молекулярний пік (МАН): 184.
Значення К,: 0,34 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 3:1). 7.6. 1-проп-2-ініл-5-піролідин-1-ілметил-1Н-індол бБ Значення рН розчину 25О0мг (1,37ммоля) 1-проп-2-ініл-ЯІН-індол-5-карбальдегіду й 200мкл (2,37ммоля) піролідину в 5Омл ТГФ встановлюють на 5 за допомогою льодяної оцтової кислоти, змішують із 550мг
(2,47ммоля) Мавн(ОдАс) з і перемішують протягом 24год. при КТ. Після цього додають 20мл насиченого розчину К»СО»з, екстрагують 5Омл ЕЮАс й органічну фазу сушать над Ма»504-Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, ЕЮАс/Меон/лмМмНз у співвідношенні 95:5:0,5).
Вихід: 325мг (10095 від теорії).
Сів6НівМо (М-238,335).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 239; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 239.
Значення К,: 0,38 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 95:5:0,5). 70 7.в.. 1-(3-(5-бромпіридин-2-іл)проп-2-ініл|-5-піролідин-1-ілметил-1Н-індол
До розчину З337мг (1,4ммоля) 1-проп-2-ініл-5-піролідин-1-ілметил-1Н-індолу й 345мг (1,41ммоля) 2,5-дибромпіридину в 5ХОмл ТГФ й О,4мл діізопропіламіну в атмосфері аргону додають 5мг (0,0Зммоля) Си! й 18мг (0,0Зммоля) РЯ(РРА 3)5СІ» і реакційну суміш перемішують протягом 17год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, залишок розчиняють в ЗОмл ЕАс, органічну фазу промивають ЗОмл води й ЗОмл насиченого розчину 75 МасСі і сушать над Ма»5О);. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, ЕОЮАс/Меоні/мМН» у співвідношенні 95:5:0,5).
Вихід: 145мг (26,090 від теорії).
С24НооВгМа (М-394,318).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 394/396; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 394/396.
Значення К,: 0,62 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 7... 1-3-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|Іпроп-2-ініл)-5-піролідин-1-ілметил-1Н-індол
До розчину 5О9мг (0,15ммоля) 1-І3-(5-бромпіридин-2-іл)проп-2-ініл|-5-піролідин-1-ілметил-1Н-індолу й 5Омг (0,32ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти в мл 1,4-діоксану в атмосфері аргону додають 0,5мл 2-молярного розчину Ма»СО» й 10мг (0,01ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й реакційну суміш перемішують протягом с 2,5год. при 11020. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із Змл води, екстрагують 5мл Е(ОАс, о органічну фазу промивають насиченим розчином Масі і сушать над Ма»5О). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають за допомогою РХВТ.
Вихід: 21,8мг (34,190о від теорії).
С27НодСіІМа (М-425,965). с
Розр.: молекулярний пік (МАН): 426/428; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 426/428. «со
Час утримання при РХВТ: 6,75хв. (метод А).
Приклад 8 «- 5-(4-хлорфеніл)-2-(3-(4-піролідин-1-ілметилфенокси)проп-1-ініл|піридин о сі со « « і шт а - - у м ;» 8.а.. 3-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|проп-2-ін-1-ол со 75 До розчину Б5О0Омг (2,3бммоля) 3-(5-бромпіридин-2-іл)упроп-2-ін-1-олу й бООмг (3,72ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти в їОмл ДМФ й 2,бмл води в атмосфері М2 додають імл (7,22ммоля) «в триетиламіну, 23мг (0,1ммоля) РаЯ(ОАс)» й 57,5мг (0,19ммоля) біфеніл-2-іл ди-трет-бутилфосфіну й реакційну -з суміш перемішують протягом 8год. при 602С. Потім додають 40Омг (2,4в8ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти й перемішують протягом наступних 19год. при 602. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із (о) 20 1бмл води й 1Омл Е(Ас, водну фазу насичують Масі, відокремлюють органічну фазу й сушать неї над Ма»зО,.
Кз Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, Сус/ЕюАсз у співвідношенні 2:1).
Вихід: 228мг (39,690о від теорії). 5 С1АНТОСІМО (М-243,695).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 244/246; виявл.: молекулярний пік (МАН): 244/246. (Ф) Значення К,: 0,23 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 1:1). ка 8.6. 5-(4-хлорфеніл)-2-(3-(4-піролідин-1-ілметилфенокси)проп-1-ініл|Іпіридин
До розчину л00О0мг (0,4їммоля) 3-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|Іпроп-2-ін-1-олу й 88мг (0,5ммоля) 60 4-піролідин-1-ілметилфенолу в 4мл ТГФ додають 131мг (0,5ммоля) трифенілфосфіну. Після цього по краплях повільно додають 0,їмл (0,бммоля) діїзопропілового ефіру азодикарбонової кислоти й реакційну суміш перемішують протягом Згод. при КТ. Потім концентрують у вакуумі, залишок розчиняють в їмл ДМФ й очищають за допомогою РХВТ. Отриманий продукт, який усе ще містить трифенілфосфіноксид, знову очищають хроматографією (силікагель, зі зміною від ЕЮАс до ЕЮАсС/Меон/нмнН» У співвідношенні 9:1:0,1). 65 Вихід: 6б,5мг (3,990 від теорії).
СоБНозЗСІМоО (М-402,928).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 403/405; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 403/405.
Значення К,: 0,72 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» У співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 9 5-(4-хлорфеніл)-2-І(З-метил-3-(4-піролідин-1-ілметилфенокси)бут-1-иніл|Іпіридин
С
-Е я
Я гу Ш 9.а. 4-(5-бромпіридин-2-іл)-2-метилбут-3-ин-2-ол
До розчину 0,99мл (10,Оммолів) 2-метилбут-3-ин-2-олу й 2,44г (10,Оммолів) 2,5-дибромпіридину в 5Омл ТГФ й 2,вмл (20ммолів) діїзопропіламіну в атмосфері аргону додають Звмг (0,2ммоля) Си! й 14Змг (0,2ммоля)
РЯ(РРИЗз)2СІ» і реакційну суміш перемішують протягом 15хв. при КТ. Далі реакційну суміш змішують із водою, ретельно екстрагують Е(Ас й органічну фазу сушать над Ма»5О,). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, Сус/БнЮАс у співвідношенні 2:1).
Вихід: 2,0г (83,395 від теорії). Га
СіонНІоВИМО (М-240,101).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 240/242; виявл.: молекулярний пік (МАН): 240/242. о
Значення К,: 0,29 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 2:1). 9.6. 4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|-2-метилбут-3-ин-2-ол
До розчину 720мг (ЗОммоля) 4-(5-бромпіридин-2-іл)-2-метилбут-3З-ин-2-олу й 59З3мг (3,бммоля) Ге 4-хлорфенілборонової кислоти в бОмл 1,4-діоксану в атмосфері аргону додають Змл 2-молярного розчину
Ма»Со» й 17Змг (0,15ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й реакційну суміш перемішують протягом 18год. ї-о при 859С. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із водою, ретельно екстрагують ЕЮАс, -- органічну фазу промивають водою й сушать над Ма»зО,). Отриманий після видалення осушника й розчинника о залишок очищають хроматографією (силікагель, ПЕ/ЕІЮАс у співвідношенні 1:1).
Вихід: 42Омг (51,590 від теорії). (ее)
Сі6НІАСІМО (М-271,749).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 272/274; виявл.: молекулярний пік (МАН): 272/274.
Значення К,: 0,42 (силікагель, ПЕ/Е(ОАс у співвідношенні 1:1). « 9.в. 5-(4-хлорфеніл)-2-ІЗ-метил-3-(4-піролідин-1-ілметилфенокси)бут-1-иніл|піридин
До розчину 13бмг (0,бммоля) 4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|-2-метилбут-3-ин-2-олу й 88мг (0,5ммоля) о) с 4-піролідин-1-ілметилфенолу в 20мл ТГФ додають 131мг (0,бммоля) трифенілфосфіну. Потім по краплях "» повільно додають 0,їмл (0,бммоля) діїзопропілового ефіру азодикарбонової кислоти й реакційну суміш " перемішують протягом 24год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, залишок розчиняють у воді, ретельно екстрагують ЕАс, органічну фазу промивають насиченим розчином Масі і сушать над Ма»зО). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають за допомогою РХВТ. бо Вихід: Змг (1,495 від теорії). о С27Н27СІМоО (М-430,982).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 431/433; виявл.: молекулярний пік (МАН): 431/433. - Час утримання при РХВТ: 7,78хв. (метод А). б 50 Приклад 10 їз 5-(4-хлорфеніл)-2-(3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)проп-2-інілокси|піридин
СІ ся о
ГФ р дЕ о н 60
М
10.а. 5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ол
До розчину 8,0г (21,7ммоля) 5-йодпіридин-2-олу й 3,81г (23,9ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти в 120мл 65 1,4-діоксану й ЗОмл сухого МеоОН в атмосфері Мо додають 21,7мл 2-молярного розчину Ма 23СО3 й 250мг (0,22ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й реакційну суміш перемішують протягом 1У9год. при 110 9б.
Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із водою, осад відфільтровують, промивають його водою й сушать при 402С у сушильній шафі із циркуляцією повітря до постійної маси.
Вихід: З,8г (85,190 від теорії).
С141НаСІМО (М-205,646).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 206/208; виявл.: молекулярний пік (МАН): 206/208.
Значення К,: 0,56 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» У співвідношенні 9:1:0,1). 10.6. 5-(4-хлорфеніл)-2-проп-2-інілоксипіридин
До суспензії 3,8г (18,5ммоля) 5-(4-хлорфеніл)піридин-2-олу й 5,1г (37ммолів) К»СО»з в 5Хомл ДМФ додають 2мл 70 (8096-ного в толуолі, 18,5ммоля) З-бромпропіну й реакційну суміш перемішують протягом б4год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із вОмл води, екстрагують 150мл ЕАс й органічну фазу сушать над Ма»ЗО). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, Сус/Е(ОАс у співвідношенні 2:1).
Вихід: 216бмг (4,895 від теорії).
С1АНТОСІМО (М-243,695).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 244/246; виявл.: молекулярний пік (МАН): 244/246.
Значення К,: 0,16 (силікагель, Сус/ЕЮдс у співвідношенні 2:1). 10.8. 5-(4-хлорфеніл)-2-І3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)проп-2-інілокси|піридин
До розчину 110мг (0,45бммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-проп-2-інілоксипіридину й 129мг (0,45ммоля) 1-(4-йодбензил)піролідину в Умл ТГФ в атмосфері Мо додають 221мг (0,6в8ммоля) Св2»СОз, 4мг (0,02ммоля) Си! й 2Змг (0,02ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й реакційну суміш перемішують впродовж 4,5год. при КТ.
Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із 2О0мл З9о-ного розчину МН з й 4Омл ЕЮАс, відокремлюють органічну фазу й сушать неї над Ма»25О). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок спочатку очищають за допомогою РХВТ, а потім хроматографією (силікагельї ДХМ/МеоОн/МНз у ЩІ співвідношенні 19:1:0,1). о
Вихід: 28мг (15,595 від теорії).
СоБНозЗСІМоО (М-402,928).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 403/405; виявл.: молекулярний пік (МАН): 403/405.
Значення К,: 0,33 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 19:1:0,1). с
Час утримання при РХВТ: 6,43хв. (метод А). «со
Приклад 11 1-(2-4-(4-(4-хлорфеніл)тіофен-2-ілетиніл|Іфенокси)етил)піролідин -- сі о
І С
«
Й х - с і м и? об бо 11.а. (4-бромтіофен-2-ілетиніл)утриметилсилан «в До розчину 10,0г (38,85ммоля) 2,4-дибромтіофену в Зб0Омл ТГФ в атмосфері аргону додають 0,37г -з (1,р94ммоля) Сиї, 2,24г (1,94ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й 16,2мл триетиламіну, реакційну суміш охолоджують до -782С і потім при цій температурі по краплях повільно додають розчин 5,бмл (38,8бммоля) (о) 20 етинілтриметилсилану в 250мл ТГФ. Після завершення цієї операції додавання суміші дають повільно нагрітися
Кз до КТ і потім залишають перемішуватися на ніч. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із водою, ретельно екстрагують ДХМ й об'єднані органічні фази сушать над Мао5О,. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок розтирають із ПЕ, відфільтровують компоненти, які не розчинилися, і випарюють розчинник. Залишок очищають хроматографією (силікагель, ПЕ).
Вихід: 9,5г (56,695 від теорії).
ГФ) СеаніаВгоі (М-259,242).
ГФ Значення К,: 0,77 (силікагель, ПЕ). 11.6. 4-бром-2-етинілтіофен во До охолодженого до 02 розчину 6,Зг (14,5в8ммоля) (4-бромтіофен-2-ілетиніл)утриметилсилану в бОмл ТГФ додають 4,6г (14,5в8ммоля) ТБАФ. Після цього видаляють охолодну баню й потім перемішують протягом 30 хв.
Після цього реакційну суміш змішують із ЕЮАс, промивають водою й органічною фазою сушать над Мо5о у.
Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, ПЕ).
Вихід: 1,9г (69,7905 від теорії). в5 СеНеВгз (М-187,059).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 186/188; виявл.: молекулярний пік (МАН): 186/188.
11.в..1-2-(4-(4-бромтіофен-2-ілетиніл)фенікси|етил)піролідин
До розчину 293мг (1,5бммоля) 4-бром-2-етинілтіофену Й 620мг (1,5бммоля) 1-(2--4-йодфенокси)етил|піролідину в ТОмл ТГФ в атмосфері аргону додають 0,Змл (3,1Зммоля) піперидину, 14,9мг (0,0вммоля) Сиї й 90,Змг (0,08ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при Кт. Для повного завершення реакції знову додають 150мг (0,8ммоля) 4-бром-2-етинілтіофену й перемішують ще протягом 24год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, залишок розтирають із Е(ОАс й відфільтровують компоненти, які не розчинилися. Після видалення розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, ЕЮАс/Меон/мнН» у співвідношенні 8:2:0,2). 76 Вихід: ЗООмг (51,090 від теорії).
СівнНівВг МО (М-376,318).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 376/378; виявл.: молекулярний пік (МАН): 376/378.
Значення К,: 0,52 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). 11х.г.. 1-(2-14-(4-(4-хлорфеніл)тіофен-2-ілетиніл|фенокси)етил)піролідин
До розчину З1Омг (0,82ммоля) 1-12-І4-(4-бромтіофен-2-ілетиніл)уфенокси|етил)піролідину й 129мг (0,82ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти в 1Омл 1,4-діоксану в атмосфері Мо додають 5мл 2-молярного розчину Ма»СО»з й 47мг (0,41ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й реакційну суміш протягом год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Потім гарячий розчин фільтрують через скловолокнистий фільтр, фільтрат екстрагують ЕЮАс, органічну фазу промивають водою й сушать над Ма95О). Отриманий після видалення осушника й розчинника 2го залишок очищають хроматографією (силікагель, ЕЮАс/Меон/нмнН» у співвідношенні 8:2:0 2).
Вихід: 2Змг (6,895 від теорії).
С24НооСІМО (М-407,966).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 408/410; виявл.: молекулярний пік (МАН): 408/410.
Час утримання при РХВТ: 5,35хв. (метод Б). с
Приклад 12 о 2-(4-хлорфеніл)-5-І(4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піразин
І с че со и дО о «в) г) 12.а. 5-(4-хлорфеніл)піразин-2-іламін
До розчину 8,7г (50,О0ммолів) 5-бромпіразин-2-іламіну й 8,0г (50,0ммолів) 4-хлорфенілборонової кислоти в « 5Омл 1,4-діоксану й 5Омл МеонН в атмосфері аргону додають 5б0мл 2-молярного розчину Ма2СО3 й 1,2г шву) с (1,Оммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, після чого реакційну суміш нагрівають до 1102 і витримують при й цій температурі протягом 2,5 год. Потім концентрують у вакуумі, залишок змішують із водою, ретельно «» екстрагують Е(Ас й органічну фазу сушать над Ма»5О). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання зі зміною від ДХМ до ДХМ/МеОнН у співвідношенні 20:1).
Ге | Вихід: 8,Зг (80,7905 від теорії).
СоНаСІМа (М-205,648). о Розр.: молекулярний пік (МАН): 206/208; виявл.: молекулярний пік (МАН): 206/208. - Час утримання при РХВТ: 7,15хв. (метод А). 12.6. 2-(4-хлорфеніл)-5-йодпіразин
Ф В умовах, що виключають доступ світла, до розчину 4,8г (23,3ммоля) 5-(4-хлорфеніл)піразин-2-іламіну в
Кз 100мл СС), й 5омл ДХМ додають 4,9мл (40,Оммолів) трет-бутилнітриту й 7,6бг (ЗОммолів) йоду й реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Потім змішують із 100мл води й 5Омл 10956-ного розчину Ма252О» і відокремлюють органічну фазу, яку знову промивають 50мл 1095-ного розчину Ма25»2О» і двічі водою порціями по 5Омл і сушать над Ма5О). Після цього фільтрують через активоване вугілля, концентрують у вакуумі й залишок очищають хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання зі зміною від ПЕ до ПЕ/ЕОАс у о співвідношенні 8:2). ко Вихід: З,4г (46,095 від теорії).
СіонНеСИМ» (М-316,530). бо Розр.: молекулярний пік (МАН): 317/319; виявл.: молекулярний пік (МАН): 317/319.
Значення К,: 0,55 (силікагель, ПЕ/Е(ЮОАс у співвідношенні 9:1). 12.в.. 2-(4-хлорфеніл)-5-І(4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піразин
До розчину З16бмг (1,Оммоль) 2-(4-хлорфеніл)-5-йодпіразину Й 215мМг (1,Оммоль) 1-(2-(4-етинілфенокси)етилі|Іпіролідину в бОмл ТГФ й 0,4мл (Зммоля) триетиламіну в атмосфері Мо додають 19мг 65 (0 ммоля) Си, 82мг (0,1ммоля) хлориду |1,1"-бісідифенілфосфін)фероцен|паладію (Ії) і реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Для повного завершення реакції повторно додають 100мг (0,32ммоля)
2-(4-хлорфеніл)-5-йодпіразину й знову залишають перемішуватися на ніч. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із 10956-ним розчином Ма»СОз, ретельно екстрагують ДХМ, об'єднані органічні фази тричі промивають водою й сушать над М9505. Далі фільтрують через активоване вугілля, концентрують у вакуумі й залишок очищають хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання зі зміною від ЕЮАс до Е(ФАс/мМеон/мн з у співвідношенні 9:9:1).
Вихід: 17Омг (42,190 від теорії).
С24НогоСІМаО (М-403,915).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 404/406; виявл.: молекулярний пік (МАН): 404/406. 70 Значення Ку»: 0,58 (силікагель, ДХМ/Меон/лнчнН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад 13 2-(4-хлорфеніл)-5-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин
СІ
. є
Ше --М д що цо ту 13.а. 5-бром-2-(4-хлорфеніл)піридин с 25 До розчину 3,00г (10,бммоля) 5-бром-2-йодпіридину й 3,37г (21,1ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти в о бОмл 1,4-діоксану й 15мл МеоН в атмосфері Мо додають 11мл 2-молярного розчину Ма 2СбОз3 й 240мг (0,21ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, після чого реакційну суміш нагрівають до 110 С і витримують при цій температурі протягом З год. Потім концентрують у вакуумі, залишок змішують із 5Омл води, 1Омл З90-ного розчину МНз й 150мл ЕАс і відокремлюють органічну фазу, яку сушать над Ма 2503. Отриманий після с 30 видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, Сус). со
Вихід: 1,52г (53,695 від теорії).
С414НУВгСІМ (М-268,542). -
Розр.: молекулярний пік (МАН): 268/270/272; виявл.: молекулярний пік (МАН): 268/270/272. о
Значення К,: ОД (силікагель, Сус). 35 13.6. 2-(4-хлорфеніл)-5-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин со
До розчину 40Змг (1,5ммоля) 5-бром-2-(4-хлорфеніл)піридину Й 322мМг (1,5ммоля) 1-(22-(4-етинілфенокси)етил|піролідину в ТОмл ТГФ в атмосфері Мо додають 77Змг (2,25ммоля) Св 2СОз, 14мМг (О,08ммоля) Сиї й 87мг (О0,08ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й реакційну суміш перемішують протягом « 4год. при КТ. Потім суміш нагрівають до 602С і витримують при цій температурі протягом 16бгод. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із ЗОмл води, бмл З90о-ного розчину МНз й бОмл ЕЮдАс і не с відокремлюють органічну фазу, яку сушать над Ма»5ЗО). Отриманий після видалення осушника й розчинника "з залишок спочатку очищають хроматографією (силікагель, ЕЮАс/Меон/лМмНаз У співвідношенні 19:1:041), а потім за допомогою РХВТ.
Вихід: Умг (2,295 від теорії). со 35 СоБНозСІМоО (М-402,928).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 403/405; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 403/405. (ав) Час утримання при РХВТ: 8,11хв. (метод А). - Приклад 14
Етиловий ефір (о) 20 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти
ГІ і ш-- і й (Ф) чи іме) я; Ї й 60 а фі
14.а. Етиловий ефір //З-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-5-триметилсиланілетиніл-1Н-індол-2-карбонової кислоти
До розчину 2,82г (1Оммолів) етилового ефіру 5-бром-3-метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти й 1,52мл (ммолів) етинілтриметилсилану в Змл (ЗОммолів) піперидину й ЗОмл ТГФ в атмосфері аргону додають 577мг (О0,5ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й У5мг (0,5ммоля) Си! і реакційну суміш перемішують протягом 14год. при 6020. Потім розбавляють водою, ретельно екстрагують ЕІОАс, об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином Масі і сушать над Ма»зО,). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, Сус/ЕЮдс у співвідношенні 9:1).
Вихід: 1,3г (43,495 від теорії).
С47Н»МО»5і (М-299,448).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 300; виявл.: молекулярний пік (МАН): 300.
Значення К,: 0,61 (силікагель, Сус/ЕЮдс у співвідношенні 7:3). 14.6. Етиловий ефір 5-етиніл-З-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти
До суспензії 900мг (З3,Оммоля) етилового ефіру
З-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-5-триметилсиланілетиніл-1Н-індол-2-карбонової кислоти й 457мг (З3,Зммоля)
КоСбОз в 1О0мл ДМФ в атмосфері аргону додають 562мг (3,Зммоля) 1-(2-хлоретил)піролідину (який використовували у вигляді гідрохлориду) і реакційну суміш перемішують протягом 42год. при 60 2С. Далі розбавляють водою, ретельно екстрагують ЕЮАс, об'єднані органічні фази промивають водою й сушать над Ма»зО,. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель,
ЕЮоАс/Меон/мн з у співвідношенні 90:10:1).
Вихід: 25Омг (25,690о від теорії).
СгоНод4М2О» (М-324,426).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 325; виявл.: молекулярний пік (МАН): 325. с
Час утримання при РХВТ: 4,59Ххв. (метод Б). о 14.в. Етиловий ефір 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл)-3-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти
До розчину 250мг (0,77ммоля) етилового ефіру
Б-етиніл-3-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти Й 243мг (0,77ммоля) с 5-4-хлорфеніл)-2-йодпіридину в 1,52мл (15,4ммоля) піперидину й 25мл ТГФ в атмосфері аргону додають 11мг со (0,02ммоля) РЯ(РРА 5)2СІ» й Змг (0,02ммоля) Си! і реакційну суміш перемішують протягом 4год. при КТ. Потім розбавляють водою, ретельно екстрагують ЕЮАс, об'єднані органічні фази промивають водою й насиченим «- розчином Масі і сушать над Ма»5О). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок спочатку о очищають хроматографією (силікагель, Сус/Е(ОХАс у співвідношенні 2:1), а потім за допомогою РХВТ.
Вихід: 7мг (1,895 від теорії). г)
С31НзоСІМз3О» (М-512,057).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 512/514; виявл.: молекулярний пік (МАН): 512/514.
Значення К,: 0,67 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 2:1). «
Час утримання при РХВТ: 5,96хв. (метод Б).
Приклад 15 в) с М-15-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-метилпіридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілацетамід ;» со й: я («в) де М - ку то й м н 15.а.. М-(5-бром-3-метилпіридин-2-іл)-2-хлорацетамід
До охолодженого до 02 розчину 3,74г (20ммолів) 2-аміно-5-бром-3-метилпіридину в ббмл ДХМ додають іФ) 1,75мл (22ммоля) хлорацетилхлориду, а потім по краплях повільно додають б,1мл (44ммоля) триетиламіну. ко Після завершення цієї операції додавання льодяну баню видаляють і реакційну суміш перемішують протягом 4год. при КТ. Після цього суміш зливають у воду, ретельно екстрагують ДХМ, об'єднані органічні фази бо промивають водою й насиченим розчином Масі і сушать над Ма»ЗОу. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, Сус/БнЮАс у співвідношенні 2:1).
Вихід: 2,7г (51,295 від теорії).
СаНеВгсІМоО (М-263,523).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 263/265/267; виявл.: молекулярний пік (МАН): 263/265/267. 65 Значення К,: 0,48 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 1:1). 15.6... М-(5-бром-3З-метилтридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілацетамід
До суспензії 2,37г (9,Оммолів). М-(5-бром-3-метилпіридин-2-іл)-2-хлорацетаміду й 2,49г (18ммолів) КоСО»з в 22,5мл ДМФ додають 0,81мл (9,9ммоля) піролідину й реакційну суміш перемішують протягом 20год. при КТ. Далі розбавляють водою, ретельно екстрагують ЕЮАс, об'єднані органічні фази промивають водою й сушать над
Ма»5зО). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок розчиняють у невеликій кількості діізопропілового ефіру, охолоджують до 02С, що випали в осад кристали відокремлюють вакуум-фільтрацією й сушать на повітрі.
Вихід: 1,4г (52,295 від теорії).
С12Н46ВгМ3О (М-298,185). 70 Розр.: молекулярний пік (МАН): 298/300; виявл.: молекулярний пік (МАН): 298/300.
Значення К,: 0,48 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 15.в.. М-(З-метил-5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілацетамід
До розчину 447мг (1,5ммоля) М-(5-бром-3-метилпіридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілацетаміду й 0,2Змл (1,6бммоля) етинілтриметилсилану в 045бмл (4,5ммоля) піперидину й 1Омл ТГФ в атмосфері аргону додають З5мг 75 (0,0Зммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й 5,7мг (О0,0Зммоля) Сиї і реакційну суміш перемішують протягом 14год. при КТ. Для повного завершення реакції знову додають З5омг тетракіс(трифенілфосфін)паладію, після чого реакційну суміш нагрівають до 502С і витримують при цій температурі протягом 4 год. Потім розбавляють водою, ретельно екстрагують ЕАс, об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином Масі і сушать над
Ма»зО). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, ЕЮАс/Меон/мн з у співвідношенні 90:10:1).
Вихід: 21Омг (444905 від теорії).
С.47НовМзО5і (М-315,494).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 316; виявл.: молекулярний пік (МАН): 316.
Значення КЕ. 0,65 (силікагель, ЕЮАдс/Меон/нмнН» у співвідношенні 90:10:1). се 15.г.. М-(5-етиніл-З3-метилпіридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілацетамід о
До розчину 150мг (0,48ммоля) М-(З-метил-5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілацетаміду в 10мл ТГФ в атмосфері аргону додають 132мг (0,48ммоля) ТБАФ і реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, залишок розчиняють в Е(ЮАс, органічну фазу промивають водою й насиченим розчином Масі і сушать над Ма»5О,. Після видалення осушника й розчинника с одержують цільовий продукт. «со
Вихід: 11Омг (95,290 від теорії).
С44Н47М3О (М-243,311). --
Розр.: молекулярний пік (МАН): 244; виявл.: молекулярний пік (МАН): 244. о
Значення К,: 0,48 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 3о 15.д.. М-(5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-метилпіридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілацетамід со
До розчину 7Змг (0,Зммоля) М-(5-етиніл-3-метилпіридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілацетаміду й 95мг (0,Зммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-йодпіридину в 59мкл (0О0,бммоля) піперидину й їОмл ТГФ в атмосфері аргону додають 4мг (0,0їммоля) РЯ(РРА3)2оСІ» й мг (О0,0їммоля) Сиї і реакційну суміш перемішують впродовж ЗОхв. при КТ. Потім « концентрують у вакуумі, залишок розчиняють в Е(ЮдАс, органічну фазу промивають водою й насиченим розчином
Масі ії сушать над Ма»5О,. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок спочатку очищають З с хроматографією (силікагель, ЕЮДАДс/Меон/МН» у співвідношенні 95:5:0,5), а потім за допомогою РХВТ. "» Вихід: 22мг (17,095 від теорії). " СоБНозСІМАО (М-430,941).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 431/433; виявл.: молекулярний пік (МАН): 431/433.
Значення К,: 0,39 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). со Приклад 16 ав) 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-метилпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін - б 50
Ко)
Шк: ре а (Ф) -- я жо зи во
Н
16.а.. (5-бром-3-метилпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін
До охолодженого до 0 розчину 800мг (2,6в8ммоля) 65 М-(5-бром-3-метилпіридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілацетаміду (приклад 15.6) в їОмл ТГФ в атмосфері аргону по краплях повільно додають 2мл 1-молярного розчину ІЛАІЇЩ у ТГФ і реакційну суміш перемішують протягом Згод.
при цій температурі. Після цього по краплях повільно додають 2095-ного Маон, до суспензії додають твердий
КСО» й інтенсивно перемішують її. Далі відфільтровують осад, фільтрат концентрують і залишок очищають хроматографією (силікагель, ЕЮДАДс/Меон/МН» у співвідношенні 80:20:2).
Вихід: 50Омг (65,690о від теорії).
С42НівВгМа (М-284,201).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 284/286; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 284/286.
Значення К,: 0,25 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 80:20:2). 16.6. (3-метил-5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін 70 Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 15.8 з 5ООмМг (1,7бммоля) (5-бром-3З-метилпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)аміну й 0,29мл (2,11ммоля) етинілтриметилсилану, при цьому реакційну суміш нагрівають до 502 і витримують при цій температурі протягом 12год.
Вихід: 40Омг (75,490о від теорії).
С.7Но)Маз5і (М-301,511).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 302; виявл.: молекулярний пік (МАН): 302.
Значення К,: 0,27 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 16.в. (5-етиніл-З3-метилпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 15.г з 400мг (1,3З3ммоля) (З-метил-5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)аміну.
Вихід: 25Омг (82,290 від теорії).
СіаНіоМаз (М-229,328).
Значення К,: 0,51 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» У співвідношенні 80:20:2). 16.г.. 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-метилпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 15.д з б9мг (0,Зммоля) Ге (Б5-етиніл-З-метилпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)іаміну й ОУБмг (0,Зммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-йодпіридину, о при цьому сирий продукт після переробки очищають хроматографією на адоксі (Сус/Е(Одс у співвідношенні 6:4).
Вихід: 12мг (9,695 від теорії).
СоБНоБСІМА (М-416,958).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 417/419; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 417/419. с
Значення Ку»: 0,42 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 1:1). со
Приклад 17 6-(4-хлорфеніл)-2-(4-піролідин-1-ілметилфенілетиніл)хінолін -- «а («в)
Ф г) ве яка їй а - «сад и? 17.а. Хлорангідрид (Е)-З-етоксіакрилової кислоти (ее) До розчину 14,99мл (0,20бмоля) тіонілхлориду в ЗООмл толуолу при КТ порціями додають 20г (0,172моля) о (Е)-З-етоксіакрилової кислоти, після чого нагрівають до 902С і витримують при цій температурі протягом 2год.
Далі реакційну суміш концентрують досуха й масло, яке залишилося, без додаткового очищення використовують - у наступній реакції. бу 50 17.6. (Е)-М-(4-бромфеніл)-3-етоксіакриламід 26,63г (0,155моля) 4-броманіліну розчиняють в 120мл піридину, при температурі від О до 592С по краплях
Із змішують із 23,14г (0,172моля) хлорангідриду (Е)-З-етоксіакрилової кислоти й перемішують протягом години при 02С. Після цього реакційній суміші дають нагрітися до КТ і перемішують протягом 14год. Далі реакційну суміш змішують із водою, що випала осад відфільтровують і промивають водою. Отриману тверду речовину сушать 255 при 6592С у сушильній шафі.
ГФ) Вихід: 37,84г (90,490 від теорії).
С44Н42ВгМО» (М-270,12). о Розр.: молекулярний пік (МАН): 270/272 виявл.: молекулярний пік (МАН): 270/272.
Значення Ку»: 0,7 (силікагель, Сус/Е (Ас у співвідношенні 1:1). 60 17.в. 6-бром-1Н-хінолін-2-он 37,8г (0,14моля) (Е)-М-(4-бромфеніл)-3-етоксіакриламіду порціями додають в 200мл концентрованої сірчаної кислоти й перемішують протягом 2год. при КТ. Потім реакційну суміш зливають у суміш води з льодом, осад відфільтровують і промивають водою. Отриману тверду речовину сушать при 702С у сушильній шафі.
Вихід: 28,6г (91,295 від теорії). бо СенеВгМО (М-224,05).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 224/226 виявл.: молекулярний пік (МАН): 224/226.
Значення К,: 0,6 (силікагель, ЕОАсС). 17.г. 6-(4-хлорфеніл)-1Н-хінолін-2-он
Розчин 22,7г (0,101моля) 6б-бром-1Н-хінолін-2-ону в ЗвОмл 1,4-діоксану й ЗвОмл Меон змішують із 141,5мл (0,28Змоля) 2-молярного розчину Ма 2СО53 і насичують аргоном. Потім послідовно додають 3,735г (3,2З3ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й 4-хлорфенілборонову кислоту. Далі реакційну суміш нагрівають до 1109С і витримують при цій температурі протягом чотирьох годин, після чого концентрують до об'єму ЗО0Омл. Потім додають 1,2л води й осад відфільтровують. Отриману тверду речовину сушать при 559С у сушильній шафі, 70 промивають діїізопропіловим ефіром і знову сушать.
Вихід: 25,4 (89,595 від теорії).
СіБНІоСІМО (М-255,70).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 256/258 виявл.: молекулярний пік (МАН): 256/258.
Значення К,: 0,6 (силікагель, ЕЮАС/ПЕ в співвідношенні 3:1). 17.д. 2-бром-6-(4-хлорфеніл)хінолін
Бог (0,174моля) оксиброміду фосфору нагрівають до 65 оС, змішують із 10г (0,039моля) 6-(4-хлорфеніл)-1Н-хінолін-2-ону, після чого нагрівають до 1102 і витримують при цій температурі протягом З год. Далі реакційну суміш зливають у суміш води з льодом і підлуговують розчином аміаку. Осад відфільтровують і сушать при 602С у сушильній шафі.
Вихід: 12,28г (98,895 від теорії).
С.БНоВгСІМ (М-318,60).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 318/320/322 виявл.: молекулярний пік (МАН): 318/320/322.
Значення К,: 0,8 (силікагель, Сус/к(ОдАс у співвідношенні 3:1). 17.е.. 4-І6-(4-хлорфеніл)хінолін-2-илетиніл|бензальдегід сч
До розчину 85мг (0,6бммоля) 4-етинілбензальдегіду й 2,бмл (18,67ммоля) триетиламіну в 5мл абсолютного о
ДМФ й 10мл ацетонітрилу в атмосфері азоту послідовно додають 0,бмг Си, 9,Змг РЯО(РРНЗз)ЬСІ» й З18мг (Іммоль) 2-бром-6-(4-хлорфеніл)хіноліни. Далі реакційну суміш перемішують протягом 14год. при КТ і концентрують.
Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ПЕ/ДЕ(ЮАс у співвідношенні 1:1).
Вихід: 29Омг (78,890о від теорії). см сНІСІМО (М-367,83). Ге)
Розр.: молекулярний пік (МАН): 368/370 виявл.: молекулярний пік (МАН): 368/370. «-
Значення К,;: 0,84 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 90:10:1). 17.ж. 6-(4-хлорфеніл)-2-(4-піролідин-1-ілметилфенілетиніл)хінолін | «в)
До розчину 290мг (0,78ммоля) 4-І6-(4-хлорфеніл)хінолін-2-илетиніл|бСензальдегіду й 5бмг (0,78ммоля) со піролідину в їОмл ТГФ при КТ додають Змг п-толуолсульфонової кислоти й 100мкл льодяної оцтової кислоти й перемішують протягом ЗОхв. Потім порціями додають ЗЗ34мг (1,57ммоля) Мавн(ОАс) з і реакційну суміш перемішують протягом 14год. Далі в реакційну суміш додають декілька краплі води й перемішують протягом 15 хв. Після цього реакційну суміш змішують із К»СО»з і фільтрують. Фільтрат концентрують. Продукт очищають «
Колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеонН/МН» у співвідношенні 90:10:1). ш-в
Вихід: 15Омг (4595 від теорії). с Температура плавлення: 1170-1930. з СовНозСіІМ» (М-422,96).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 423/425 виявл.: молекулярний пік (МАН): 423/425.
Значення К,: 0,49 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 90:10:1). о Аналогічно до прикладу 17.ж з використанням сполуки із прикладу 17.е як едукту одержують наступні сполуки: («в) - б 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 с
СА во о в. те Приклад|Ж Сумарна формула Мас-спектр щі С) |Значення Ке 1741 7 |СоНсіМ» 452/54 МН) 176-18210,33 в я
М
"Я, 17.3 дж |бюнисікоо о 467/691МеНІ 159-165 0,52 ше 174 7. ІСонНсім» 492/94 ІМЕНІ) /140-148/0,21
М с - ; і) 175 рин, |СюНисіМ)ю о 467/69 ІМЕНІ |139-147 8 й іс),
Кк о со 177 мл СзаНасіМО о 1494/96|МаНІ |142-1451031
У х : т - - 17.8 У ІСюнНосіМУО о 1480/82 (МАНІ |165-170030 . з» А о сю (179 зт СюНисіМУО о 1466/68 (МН) |152-157|0,45 о р прю 17 стук Свнисім, 515117 ІМУННІ |214-219047
ІК) Ї Зо й
Я
|17.11 0,7 |СеН»сСіМоО 44143 ЇМАНІ 1153038
М о р 60 б5
Прикладіф 00 Сумарна формула | Мас-спектр Значення Кх 17.12 жі СзоНиСІМО 46769 (МАНІ /130-13610,32 і) ї 17.13 ож СиНасСІМ» 474/476 МАНІ /140-14910,43
М
! че я т (17.4 Я СюНисіМю 467769 |ІМАНІ 1190-19210,30
М
А
Ж
17.15 " ТОбНасСіІМ,О5 147173 |МЕНІ 1170-17410,38 ж о? 17.16 й . С»НаСІТМ»О»5 487/89 МАНІ 1216-220 ще с о-8.. 9 о - 17.17 7 |СзНосСіМ» 529/31 МАНІ /|208-21910,34 м зо Но с (Се) «-
Вказані значення КК; одержують на силікагелі з використанням суміші ДХМ/Меон/мнН з у співвідношенні о 90:10:71 як рухомої фази. Приклад 18 6-(4-хлорфеніл)-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл/хінолін со
СІ
| ші с -Е
М щ д- с Фф зи (ее) 18.а.. 1-(2-(4-йодфенокси)етил|піролідин ші Реакційну суміш із 44г (0,2моля) 4-йодфенолу, 34г (0,2моля) гідрохлориду 1-(2-хлоретил)піролідину, - 110,56г (О0,вмоля) К»СО»з й 800мл ДМФ перемішують протягом 48год. при КТ. Далі реакційну суміш фільтрують і 5р фільтрат концентрують. Залишок розчиняють у воді й екстрагують Е(ОАс. Органічну фазу екстрагують
Ме насиченим розчином Масі і сушать над Ма»зОу4. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі
ГЯ6) (ЕоОАсС/Меон/мн з У співвідношенні 85:15:1,5).
Вихід: 34,8г (54,995 від теорії).
С412НівІМО (М-317,17).
Значення К,: 0,49 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 18.6. 1-(2-(4-триметилсиланілетинілфенокси)етил|піролідин
Ф) Реакційну суміш із 1,5г (4,72ммоля) 1-(2-(4-йодфенокси)етил|піролідину, 0,7З3бБмл (5,2ммоля) ко етинілтриметилсилану, 15бмл піперидину, 115,5мг (0,ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й 19мг (О,Тммоля) Си! в атмосфері азоту перемішують протягом год. при охолодженні льодом. Потім реакційну суміш бо Концентрують, залишок розчиняють в 20мл води й екстрагують Е(ЮАс. Органічну фазу сушать над Ма 250.
Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/Меон/мчнН» у співвідношенні 95:5:0,5).
Вихід: 1,244г (91,590 від теорії).
С47Н25МОІі (М-287,48).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 288 виявл.: молекулярний пік (МАН)": 288. 65 Значення К,: 0,45 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 18.в. 1-(2-(4-етинілфенокси)етил|піролідин
Реакційну суміш із 1,22г (4,24ммоля) 1-(2-(4--триметилсиланілетинілфенокси)етил|піролідину, 1,47г (4,67ммоля) ТБАФ й 25мл ТГФ перемішують протягом Згод. при КТ. Потім реакційну суміш концентрують і залишок змішують із 20мл насиченого розчину Масі й 5Хомл ЕІЮАс. Органічну фазу сушать над Ма»5О). Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮДАсС/Меон/МН» у співвідношенні 90:10:1).
Вихід: 0,91г (10095 від теорії).
С44Н47МО (М-215,29).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 216 виявл.: молекулярний пік (МАН)": 216.
Значення К,: 0,33 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 70 18.г.. 6-(4-хлорфеніл)-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл)хінолін
До розчину 142мг (0,6бммоля) 1-(2-(4-етинілфенокси)етил|піролідину й 2,бмл (18,67ммоля) триетиламіну в 5мл абсолютного ДМФ й 1Омл ацетонітрилу в атмосфері азоту послідовно додають 0,бмг Сиї, 9,3мг РІ(РРНЗз)2СІ» й 318мг (Іммоль) 2-бром-6-(4-хлорфеніл)хіноліну. Далі реакційну суміш перемішують протягом 14год. при КТ і концентрують. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеОонН/МН» у співвідношенні 75 90:10:1).
Вихід: 148мг (32,70 від теорії).
Температура плавлення: 176-18590.
Сге9НоБСІМоО (М-452,98).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 453/455 виявл.: молекулярний пік (МАН): 453/455.
Значення К,: 0,71 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 80:20:1).
Приклад 19 6-(4-хлорфеніл)-2-І(3-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл)хінолін
СІ сч : 8 :
Ше т сч й с со «- «в) 19.а. 1-(2-(З-етинілфенокси")етилі|піролідин
Зо Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 18.а з гідрохлориду 1-(2-хлоретил)піролідину й З-етиніл со фенолу.
Вихід: 1,44г (79905 від теорії).
С4НІ7МО (М-215,29). « 20 Розр.: молекулярний пік (МАН): 216 виявл.: молекулярний пік (МАН)": 216. -в
Значення Ку»: 0,37 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН»з у співвідношенні 90:10:1). с 19.6. 6-(4-хлорфеніл)-2-(3-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніліІхінолін :з» Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 18.г з 1-(2-(З-етинілфенокси)етил|піролідину й 2-бром-6-(4-хлорфеніл)хіноліну.
Вихід: 135мг (29,890 від теорії). со Температура плавлення: 1114-1170,
Сг9НоБСІМоО (М-452,98). - Розр.: молекулярний пік (МАН): 453/455 виявл.: молекулярний пік (МАН): 453/455. - Значення К,: 0,61 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 80:20:1).
Приклад 20
Ме. 6-(4-хлорфеніл)-2-(2-піролідин-1-ілметилбензоксазол-5-ілетиніл)хінолін
Ко) і С і Ше:
Ф) ща о) шо 28 60 0 20.а. 5-бром-2-хлорметилбензоксазол
До розчину 2,5г (13,29ммоля) 2-аміно-4-бромфенолу в 20мл етанолу при КТ по краплях додають 1,79мл (13,3ммоля) 2-хлор-1,1,1-триметоксіетану й перемішують протягом 48год. Потім додають 0б,4мл 65 2-хлор-1,1,1-триметоксіетану й перемішують протягом 20год. Далі реакційну суміш концентрують. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/етанол у співвідношенні 80:1).
Вихід: 2г (60,995 від теорії).
СаНьВгсІМО (М-246,49).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 246/248/250 виявл.: молекулярний пік (МАН)": 246/248/250.
Значення К,: 0,95 (силікагель, ДХМ/етанол у співвідношенні 20:1). 20.6. 5-бром-2-піролідин-1-ілметилбензоксазол
Розчин 2г (8,11ммоля) 5-бром-2-хлорметилбензоксазолу в ЗОмл ДМФ змішують із 2,24г (16,22ммоля) К 5СО3з й О,Умл (10,7в8ммоля) піролідину й перемішують протягом 24год. при КТ. Далі реакційну суміш розбавляють 70 водою й екстрагують ЕОАс. Органічну фазу сушать над Ма»5О), відфільтровують осушувач і фільтрат концентрують.
Вихід: 2,2г (96,495 від теорії).
С42Н413ВгМоО (М-281,15).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 281/283 виявл.: молекулярний пік (МАН): 281/283.
Значення К,: 0,15 (силікагель, ДХМ/етанол у співвідношенні 50:1). 20.в. 5-йод-2-піролідин-1-ілметилбензоксазол
У колбу в атмосфері аргону послідовно додають 71мг (0,Збммоля) Си, г (3,5бммоля) 5-бром-2-піролідин-1-ілметилбензоксазолу й 1,07г (7,15ммоля) МаЇ. Потім додають О0,08мл (0,7Зммоля)
М,М'-диметилетилендіаміну й З,Бмл 1,4-діоксану й реакційну суміш протягом 14год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього реакційну суміш при КТ змішують із 20мл концентрованого розчину аміаку, розбавляють 100Омл води й екстрагують ДХМ. Органічну фазу тричі екстрагують водою й сушать над Ма»ЗО,.
Вихід: 1г (72,895 від теорії).
С412НізІМоО (М-328,15).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 329 виявл.: молекулярний пік (МАН): 329. с
Значення К,: 0,35 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 1:1). о 20.г. 2-піролідин-1-ілметил-5-триметилсиланілетинілбензоксазол
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 18.6 з 5-йод-2-піролідин-1-ілметилбензоксазолу й етинілтриметилсилану.
Вихід: О,5г (91,695 від теорії). с
С47Ног Мові (М-298,46). с
Розр.: молекулярний пік (МАН): 299 виявл.: молекулярний пік (МАН)": 299.
Значення К,: 0,5 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 90:10:1). -- 20.д. 5-етиніл-2-піролідин-1-ілметилбензоксазол о
Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 18.у з 2-піролідин-1-ілметил-5-триметилсиланілетинілбензоксазолу. со
Вихід: 0,265г (69,990 від теорії).
С44НіАМоО (М-226,28).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 227 виявл.: молекулярний пік (МАН): 227. «
Значення К,: 0,79 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 80:20:1). - 70 20.е.. 6-(4-хлорфеніл)-2-(2-піролідин-1-ілметилбензоксазол-5-ілетиніл)хінолін с Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 18.г з 5-етиніл-2-піролідин-1-ілметилбензоксазолу й з» 2-бром-6-(4-хлорфеніл)хіноліну.
Вихід: 9Омг (13,995 від теорії).
Температура плавлення: 151-15390. со 395 СоеНооСІМзО (М-463,97).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 464/466 виявл.: молекулярний пік (МАН): 464/466. (ав) Значення К,: 0,53 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 90:10:1). - Приклад 21 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметилбензоксазол (22) с : З
Ше шиї (Ф) де" й за 60 о
Реакційну суміш із 26бОмг (0,792ммоля) 5-йод-2-піролідин-1-ілметилбензоксазола, 171мг (0,вммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину, 23мг (0,02ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, З3,8мг (0,02ммоля) Сиї й
З5Омг (1,075ммоля) Св 2СО3 в 1О0мл ТГФ протягом 14год. перемішують в атмосфері аргону при КТ. Потім реакційну суміш концентрують і залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеОН у бо співвідношенні 80:1).
Вихід: 14Омг (42,790о від теорії).
Температура плавлення: 145960.
СоБНооСІМзО (М-413,91).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 414/416 виявл.: молекулярний пік (МАН): 414/416.
Значення К,: 0,1 (силікагель, ДХМ/МесйнН у співвідношенні 50:1).
Приклад 22 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл1-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойна кислота
Ї м
Ши
Но дк с й Фі о
До розчину ЗбОмг (О,вммоля) метилового ефіру 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти (приклад 3.4) в 20мл МЄеОН додають 1,бмл водного 1-молярного розчину Маосон, після чого реакційну суміш нагрівають до 702С і витримують в при цій температурі протягом Згод. Потім змішують із 1,бмл 1-молярної НСІ, концентрують у вакуумі й залишок сч двічі упларюють разом з МеонН, що використовують порціями по 20мл. Залишок у теплі розтирають із ЕЮН і Го) піддають вакуум-фільтрації.
Вихід: З4Омг (95,190 від теорії).
СовНозСІМ2О»з (М-446,938). сч зо Розр.: молекулярний пік (МАН): 447/449; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 447/449.
Час утримання при РХВТ: 7 Охв. (метод А). іс),
Приклад 22.1 «- 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-М-метил-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензамід «в) г)
І « г - ші де с -й » зва п М. о с, , , , , , шо. оо До розчину 112мг (0,25ммоля) 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти (приклад 22) в бмл ДМФ додають 8Омг (0,25ммоля) ТБТУ й бОмкл триетиламіну й реакційну суміш о перемішують протягом 2год. при КТ. Потім додають Зімг (1,О0ммоль) метиламіну й перемішують протягом - наступних 2год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із розведеним розчином
Ма»Со», ретельно екстрагують ДХМ й органічну фазу сушать над Ма»5О,. Отриманий після видалення осушника (2) й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, зі зміною від ДХМ до ДХМ/Меон/мМмНаз у
ГЕ співвідношенні 7:3:0,3).
Вихід: 45мг (39,195 від теорії).
С27НовСІМазО» (М-459,980).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 460/462; виявл.: молекулярний пік (МАН): 460/462.
Час утримання при РХВТ: 6, 8хв. (метод А). (Ф, За описаною у прикладі 22.1 методикою одержують наступні сполуки, при цьому для одержання сполуки із ка прикладу 22.5 як джерело аміаку використовують карбонат амонію: 60 б5 сі
Же Ф
О | ил
Ї шо" 9 и у |Приклад Вихід Сумарна Мас- Час утримання при (и) формула спектр |РХВІ у хв
І Метод 222 ву 422 |СеН»СіМУО» |474/476 |6,95(А) сн, ІМАНІ 22.3 в! -19,3 С32Нз5СІМаО» 1543/545 15,30 (А) зт я (МН |22А ГА ж С29Но8СІМ3О» 1486/488 17,07 (А) ї (МАНІ 22.5 нон СоНаСіМ3О» 446/448 |6И10(А)
ІМАНГ ся н о
Приклад 23 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламін
СІ сч «со
Ше - н -
Й дО" їй й С й ЩІ й «
До розчину 10О0мг (0,22ммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-ІЗ-нітро-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридину но) с (приклад 3.13) в тОмл ЕЮАс додають 200мг (2,5ммоля) Мансо з й З0Омг (1,їммоля) дигідрату хлориду "» олова(іІ) і реакційну суміш протягом 2год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Для повного завершення " реакції знову додають 200мг (2,5ммоля) Мансо з, ЗООмг (1,1ммоля) дигідрату хлориду оловакйІІ) і їмл МеОнН і кип'ятять зі зворотним холодильником ще протягом 2год. Після охолодження змішують із 4г силікагелю, розчинник видаляють у вакуумі й залишок очищають хроматографією (силікагель, ДХМ/Меон/чн з У со співвідношенні 8:2:0,2). о Вихід: 85мг (39,195 від теорії).
СоБНоСІМаО (М-417,943). -
Розр.: молекулярний пік (МАН): 418/420; виявл.: молекулярний пік (МАН): 418/420. (Ге) 50 Час утримання при РХВТ: 7 хв. (метод А).
Кз Приклад 23.1
ІМ-(5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|ацетамід сі
Фф
Ф) -- т о те р Є. бо В й за в5 До розчину ЗБб5мг (84мкмоля) 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламіну в 2мл ДХМ додають 16бмкл (17Омкмолів) оцтового ангідриду й реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ, після чого без додаткової переробки очищають хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання зі зміною від ЕЮАс до ЕЮАс/Меон/мчн» у співвідношенні 7:3:0,3).
Вихід: 1Омг (26,095 від теорії).
С27НовСІМаО» (М-459,980).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 460/462; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 460/462.
Значення К,: 0,55 (силікагель, ДХМ/МеонмнН» у співвідношенні 90:10:1).
Приклад 23.2
ІМ-(5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|метансульфонамід і і
З В чо 7 р. --
Ан й чо нн шах
До розчину 100мг (0,24ммоля) 5-І5-«4-хлорфеніл)шридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламіну й 16їмкл (2ммоля) піридину в 7Омл ДХМ в атмосфері М о додають ЗОмкл (0,5ммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти й реакційну суміш перемішують протягом 2год. при КТ. Для повного завершення реакції знову додають 1бОмкл піридину й ЗОмкл хлорангідриду метансульфонової кислоти й залишають перемішуватися на ніч. Після цього змішують із 10956-ним розчином Ма 2СО5, відокремлюють органічну фазу й с видаляють розчинник у вакуумі. Залишок очищають за допомогою РХВТ. Ге)
Вихід: 15мг (13,095 від теорії).
СовНовСІМа3О35 (М-496,032).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 496/498; виявл.: молекулярний пік (МАН): 496/498. . с зо Час утримання при РХВТ: 6, 8хв. (метод А).
Приклад 23.3 (се)
І5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|диметиламін -
І
-К й г) р ра й Я "а ? с Мт ;»
До розчину 10Омг (0,24ммоля) 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламіну в мл ацетонітрилу додають 180мкл (2,4ммоля) розчини формаліну (3790-ного у воді), б3мг (1,0ммоль) мавнзсм Й
Го! Б7мкл (1,О0ммоль) оцтової кислоти й реакційна суміш залишають перемішуватися на ніч при КТ. Потім підкисляють 1295-ною НС, інтенсивно перемішують протягом години, змішують із насиченим розчином Ма»СОз о до лужної реакції й ретельно екстрагують ДХМ. Після видалення розчинника залишок очищають за допомогою - РХВТ.
Вихід: Умг (8,495 від теорії).
Ме. С27НовСІМаО (М-445,997).
Кз Розр.: молекулярний пік (МАН): 446/448; виявл.: молекулярний пік (МАН): 446/448.
Час утримання при РХВТ: 6,7хв. (метод А).
Приклад 23.4
І5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|метиламін
Ф) сі з Фф
Ше 60 -- й де за 65 мито
До розчину 10Омг (0,24ммоля) 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламіну в 2мл ДМФ в атмосфері азоту додають 178мкл (1,35ммоля) М,М-диметилформаміддиметилацеталю, реакційну суміш перемішують протягом 5год. при 602С і залишають на ніч нагріватися до КТ. Після цього додають З2мМг (0,85ммоля) МаВН у, знову нагрівають до 602С і витримують при цій температурі протягом 1 год. Для повного завершення реакції знову додають З2мг Мавн, і продовжують витримувати при 602 ще протягом наступних 4 год. Після охолодження змішують із насиченим розчином Мансо з, ретельно екстрагують ЕЮАс й органічну фазу сушать над Ма5О,. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають за допомогою
РХВТ. 70 Вихід: О,5мг (0,590 від теорії).
СовНовСІМаО (М-431,970).
Розр.: молекулярний пік (МАН): 432/434; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 432/434.
Час утримання при РХВТ: 7, 5хв. (метод А).
Описаними в розглянутій вище експериментальній частині методами можна також одержати наступні 75 сполуки: с о с «со «- «в) г) ші с ;» (ее) («в) - б 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 сі хо г (о Ш ит м
Шриклад./////СДК 7 раї
М. 24.2 р но 24.3 в то с
І й м. 24.5 С с зо но со - 24.6 о
М. (ее) 24.7 й « чх ї» 2438 що - М М. ча, (ее) 249 М з СІ
Ф 5410 9) о
Ф) ко во б5
Шрикладї////СЇКССС1 24.11
Ки чу . й
Н ше 24.13 к
Ге) 74.14 С м. Й 24.15 се 9 с н
М. Й о 24.16 Я
Аж. с " со 24.17 т -
Ач о (ее)
Описаними в розглянутій вище експериментальній частині методами можна також одержати наступні сполуки: сі « й бе 5 с ай з» М а і
Ї со н о Шрикладї ЦК - 2541 "с
М.
ФУ . до) 25.2 о" во
Ф) ко 60 65
Шриклад.ї/////11В 25.3 Но 25.4 но 25.5 Фе ну, й о м, 25.7 і
Зх и Ге) 25.8 що
СК сі зо " со 25.9 Со е
В о 5 раю Фо но « ою |251 І - с я ;» й М со 75 1254172 и (ав) Н у. шк ч.
ФО 2543 ї до) я "754 СС » юю ке
М. н 65
Шриклад.ї/////ДВ 25.16 ще ач , 23.17 и
М
70 чу ж,
Описаними в розглянутій вище експериментальній частині методами можна також одержати наступні сполуки: сі й 8
Е тах пе дж вит д Фф
Шриклад.ї 71111 26.1 с сч
М й о 26.2 но нФ с
М. . (Се) «- 26.3 а (ав)
М. со - й 26.4
М. ч та - с "з 26.5 Фа и в, х (ав) М. - я шк іа 26.7 й їй С
М М. й 26.8 то
Ф) | й в ие а ке й 60 65
Шриклад.ї/////1К 26.9 м поп ех: ДІДИ 26,10 Ф
М. 70 т. 261 хе хН н но, 26.12 н н н. 26.13 т о с
ІФ о 26.14 СО й; с - со 26.15 се 9 -
М. н о
І (ее) 26.16 АК м ' « 0 |26.17 М З с ї» во, о щі Описаними в розглянутій вище експериментальній частині методами можна також одержати наступні сполуки: (ав) шк бу 20 до)
Ф) ко во б5
СІ ци де е
Щ
Ве 70
Шриклід.ї 11111 4
М.
І
27.2 Ко " 27.3 м о 2174
М. ак « с 27.5 що
М, - (ав) з5 127.6 с
М. 7 « 0. 127.7 і, - с хе "з С ІФ: - 127.8 ту со СГ т Так о й - 27.9 М
Що) 217.10
Ку 55 . о пл ох ка -
Н
60 ку, 65
Приюд 33333333 20202000 21.12 н
Н н.у 27.13 Й о
Щ
М. - ГІ 27.15 с н м, 27.16 нак
Ач . Ге (о) 2747 у:
Аж, « Ге со
Описаними в розглянутій вище експериментальній частині методами можна також одержати наступні «- сполуки: сі (ав)
Фф (ее) -х ж ще й ф « ит - с сі 0000 Шіиклад.о/////ДК ра вФ
М. (ос) С о 28.2 на з і
Фу 0 му , до) 28.3 ні
ГФ) . ко 6о 65
М. 28.5
С
70 " 28.6
М, 28.7 і ччх т 28.8 зо та с о 28.9 ч п СІ сч зо 128.10 со н.у 28.11 х щі й со
Н М. « ло 28.12 н шо с Н ;» Мк, 75 128.13 й (ее) в! їй а б» 20 128.14 й 28.15 с о т. о) 28.16 пе 65
Шриклід.ї//////ВС//С/С/С//////////77777777 28.17 рі
Ач .
Описаними в розглянутій вище експериментальній частині методами можна також одержати наступні сполуки: сі
Ж і. до «Ж
Шриклід.ї ВС 29.1 ян о се 250 |292 я о о й се ї
М. ж, «- (ав) 29.А
М (ее) й ж 29.5 : « я ро: з с те ій з 29.6 й
СО со й п, (ав) - 5 М М. , (е)) із 29.8 ще;
Му . (Ф) ко бо б5
Прякад 77371522 «Н
Н в й н
М т5 12941 і о
ІФ мк. 29.13 со 9 см
Н
Мо , Ге) 29.14 ше сч г жу зо . (се) 29.15 Я - ач о вк (ее)
Описаними в розглянутій вище експериментальній частині методами можна також одержати наступні сполуки: «
ФІ й - с Б ;» «А
ЩЕ Їх вето Ф (ее) о Шриклад.ї 71111 ІВ -3з 3041 вФ
М бу 20 -, їз 30.2 й
СУ
Ф) ко во б5
Шрикладїо/////ДКСССС 30.3 с
М , 70 М. 30.5 Фі ее . й о ес ' 307 Й де с ай мк, о 30.8 зо их Кж, сч со 30.9 М по ех:д я м. « ю 3041 хх З с н з ж, со 5 13042 н (ав) й ву а . с» 72 |30.13 ц
ПК) ІФ в, 25 |30.14 СО (Ф) М кю . б5
Шрикладї ЇВ 30.16 п ар . 30417 т 70 на ,
Описаними в розглянутій вище експериментальній частині методами можна також одержати наступні сполуки:
Й ог чх ря - с й м Ж ч
Приклад жуки 311 Ф сч ну (о) 312 на
ІФ й
М Й (се)
Н чи: 31.3 С о (ее) но. 31,4 «
М т. - с хз» 31.5 СЕ ну, ее) 31.6 | с (ав) а р. ч й
Ф 31.7 ї т вщшФ рих мо,
Ф) ко во б5
Приклад. 31.8 не о -М М. 31.9 к
Фа; - 31.10 н.у
Оп ен
М.
Й нн м, сч о 31.13 н в) іх с й шк Со й
М І о со ну ЩІ і « 31.16 нак - с ач , ;» 31.17 у: со 45 соку (ав) - Описаними в розглянутій вище експериментальній частині методами можна також одержати наступні сполуки б» 50 із прикладів 32-32.12: із Приклад 32
С й Ф (Ф) Е с т ше 60 шт м
С
65
Приклад 32.1 й с
Що а
ОО
70 о Ф
Приклад 32.2 75 і сі
Ш- я
С ф
СІ
Приклад 32.3 сі о
АЙ я бас з
Приклад 32.4 о
Е сі со
Щі М
ОО « 6 ою 5
Із» Приклад 32.5
СІ со 45 ле Фф о й а ФО бу 0 в: їз Приклад 32.6 сі о Її а т ше" шою» б5
Приклад 32.7 с ; Ф т нт вФ д- й 70 нм Ф ЦІ
Приклад 32.8 сі че шт де Їх , с йо: Ф
Приклад 32.9 см
СІ і)
Ш- і - с - М сс й по їй
З т (ав)
Приклад 32.10 с
СІ дю й ле р ж: - чи :з» Мк
Приклад 32.11 (ее) сі
Ф Ж
- | І, р М бу 0 Ф й
Із Мито .
Приклад 32.12 99 с о с т р яйі де М 60 ее о бо Описаними в розглянутій вище експериментальній частині методами можна також одержати наступні сполуки:
Си ній йФ що
Мт
Приклад В 1111 3341 С ще 33.2 С
ЩІ
33.3 СУ ря 33.4 й пр с 33.5 С о пря зо 1336 Ї с о й
ГІ ай ьо
Е | «в) 33.7
С г) вк
Е Е ч 33.8 ші с 6 з 33,9 йо ж " їй 33.10 ран . ЕЕ їй кл спа - поем зв 133.13 С ко
ГФ) ' іме) во (НЖЛЕЄ и ос кенняннннв ннрикишшо 3 ннннпвтии 000000
Шия. 4 й Я и пит: моих В ТОЮ Тед ЗК или ля ВІ насе нини пев ЕВ п ев А суку ж лНИ - т глини пи с в ВЕ ща " т " рез бо Нижче розглянуті експериментальні методи визначення антагоністичної по відношенню до МСН-рецептора активності запропонованих у винаході сполук. Крім цих методів у тих же цілях можна використовувати й інші,
відомі фахівцеві в даній галузі, експериментальні методи визначення антагоністичної по відношенню до
МСН-рецептора активності речовин, засновані, наприклад, на визначенні ступеня інгібування опосередковуваного МСН-рецептором пригнічення продукування ЦАМФ відповідно до методики, (описаної в
Ноодаціїй М. і ін. в "Меїапіп-сопсепігайпуд Ппогтопе апа їв гесеріог аге ехргеззей апа Япсіопа! іп питап зКіп", Віоспет. Віорпуз. Кез. Соттип., 296, 2002, стор.698-701), а також на біосенсорному визначенні ступеня зв'язування МОН з його рецептором у присутності антагоністичних речовин на основі плазмонного резонансу, відповідно до методики, (описаної в Кагіззвоп О.Р. і Гоїав 5. в "Ріом-Медіаїєдй Оп-5уипасе Кесопзвійшіоп ої
С-Ргоївіп Социріей Кесеріоге їТог Арріїсайопе іп Зипасе Ріазтоп Кезопапсе Віозепзоге", Апаії. Віоспет. З00, 70 2002, стор.132-138)Ї. Інші методи експериментального визначення антагоністичної по відношенню до
МСН-рецептора активності речовин представлені у вказаних у вступній частині даного опису літературних джерелах і патентних документах, наведене в яких опис таких експериментальних методів включений тим самим у даний опис як посилання.
Дослід з визначення зв'язування з МСН-1-рецептором вдо фюдйао С й й ;
Мембрани зі стабільно трансфектованим людським ПМОСН-1К-рецептором клітин СНоО/Ззаірна 16 ресуспендують за допомогою шприца (з голкою розміром 0,бх25мм) і розбавляють у буфері для аналізу (який містить НЕРЕБЗ (М-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонову кислоту) у концентрації 5О0мММ, МосСі» у концентрації 1О0мММ, ЕГТК (етиленглікольтетраоцтова кислота) у концентрації 2мМ з рн, ОО, бичачий сч сироватковий альбумін (без протеаз) у кількості 0,195, бацитрацин у кількості 0,02195, апротинін у концентрації 1мкг/мл, лейпептин у концентрації 1мкг/мл і фосфорамідон у концентрації тмМкМ) до концентрації в інтервалі від о) 5 до 15мкг/мл. 200 мікролітрів цієї фракції мембран (містить від 1 до Змкг білка) протягом бОохв. інкубують при кімнатній температурі в присутності 725І-тирозил-меланінконцентруючого гормону (722І1-МСН, наявний у продажі гормон, який постачається фірмою МЕМ) у концентрації 1Т00пМ й у присутності тестованої сполуки в с зо Зростаючих концентраціях в кінцевому об'ємі, який дорівнює 250мкл. Після інкубації реакційну суміш фільтрують із використанням харвествера через оброблений 0,5956-ним розчином поліетиленіміну скловолокнистий фільтр о (СР/В, фірма Опійнег Раскага). Зв'язану з мембранами затриману на фільтрі радіоактивність визначають потім «- після додавання сцинтилятора (РасКага Місговсіпі 20) у відповідному вимірювальному приладі (ТорСоипі фірми
Раскага). о
Ступінь неспецифічного зв'язування визначають на основі зв'язаної радіоактивності в присутності со 1-микромолярного МОН протягом періоду інкубації.
Криву залежності ступеня зв'язування тестованої сполуки від її концентрації аналізують, припускаючи наявність сайту зв'язування рецептора.
Результати «
Не мічений радіоіїзотопом МОН конкурує з міченим 725І-МСН за зв'язування з рецептором при значенніїСьо у - с межах від 0,06 до 0,15НМ. Значення КО радіоліганду становить 0,156нМ. ч» Дослід з мобілізації Са?" з використанням МСН-1-рецептора п
Вид люди со г 2-й аналіз: у вигляді значень ркВ
НЕРЕЗ-буфер (Мм-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонова кислота) (1-молярний) (фірма СІВСО)
Ге) плюронік Е-127 (фірма Моіесшаг Ргобев)
Ріно-4 (флуорохром) (фірма Моіесшаг Ргоревз) ще) пробенецид (фірма Зідта) гормон МСН (фірма Васпет) бичачий сироватковий альбумін (БСА, без протеаз) (фірма Зегма)
ДМСО (диметилсульфоксид) (фірма Зегма) 52 середовище Хема Е12 (фірма Віом/пінакег)
ФТС (фетальна теляча сироватка) (фірма Віо У/пічакег) (Ф) ІЇ-глютамін (фірма СІВСО)
Ге гігроміцин В (фірма СІВСО)
РЕМЗІГгер (стрептоміцин) (фірма Віомупійакег) зеоцин (фірма Іпуйгодеп) 60
Клоновані клітини СНО/Саірна 16, стабільно трансфектовані АМОСН-1К-рецептором, культивують у культуральному середовищі Хема Е12 (з І -глютаміном, фірма Віо МУпіцакег, кат. МОВЕ12-615Е). Це середовище містить на 500мл 1095 ФТС, 196 РЕМЗ гер, 5мл І -глютаміну (у вигляді 200-мілімолярного маточного розчину), Змл гігроміцину В (5Омг/мл у забуференому фосфатом фізіологічному розчині (ЗФР)) і 1,25мл зеоцину (у вигляді 65 маточного розчину в концентрації 10Омкг/мл). За день до експерименту клітини висівають на 384-лунковий титраційний мікропланшет (із чорними стінками й прозорим дном, виробник: фірма Совіаг) із щільністю 2500 клітин на лунку й протягом ночі культивують у середовищі описаного вище складу при 372С, 595-ному вмісті СО» й 95965-ній відносної вологості повітря. В день експерименту клітини разом з їх культуральним середовищем, до якого додають Ріцо-4 у концентрації 2мМ і пробенецид у концентрації 4,6мММ, інкубують протягом 45хв. при 3726.
Після додавання флуоресцентного барвника клітини чотири рази промивають буферним розчином Хенкса (1-кратний НВБЗ5, НЕРЕБЗ у концентрації 20ММ), до якого доданий пробенецид у кількості 0,0795. Тестовані речовини розбавляють у буферному розчині Хенкса, змішаному з 2,595 ДМСО. Фонову флуоресценцію не стимульованих клітин вимірюють у планшет-рідері ЕПРЕЕ384 (фірма Моїіесціаг Оемісез, довжина хвилі збудження: 488нм, довжина хвилі випромінювання: у смузі пропущення шириною від 510 до 57Онм) у присутності тестованої 70. речовини в 384-лунковому титраційному мікропланшеті через п'ять хвилин після останньої операції промивання.
Для стимуляції клітин МОН розводять у буферному розчині Хенкса, доповненому 0,195 БСА, протягом З5хв. після останньої операції промивання додають за допомогою піпетки в лунки 384-лункового культурального планшета й потім у планшет-рідері РПРЕЗ81 вимірюють стимульовану гормоном МСН флуоресценцію.
Аналіз даних 1-й аналіз: Мобілізацію клітинного Са?" визначають як максимум відносної флуоресценції за винятком фонової флуоресценції й виражають у відсотковому відношенні до максимальної інтенсивності сигналу, який отримують для контрольних клітин (МСН у концентрації 10 М). Цей аналіз служить для виявлення можливої агоністичної дії тестованої речовини. 2-й аналіз: Мобілізацію клітинного Са?" визначають як максимум відносної флуоресценції за винятком 720 фонової флуоресценції й виражають у відсотковому відношенні до максимальної інтенсивності сигналу, який отримують для контрольних клітин (МСН у концентрації 10 М, інтенсивність сигналу нормують на 100965).
Значення ЕСьо визначають графічно на основі кривих залежності ефекту від дози МОН у присутності й під час відсутності тестованої речовини (у певній концентрації), використовуючи програму для побудови й аналізу сч ов Кривих СгарпРай Ргізт 2.01. На побудованому таким шляхом графіку крива, яка відображає залежність стимуляції клітин гормоном МУН у присутності антагоністів МСН, зміщається вправо. о
Ступінь інгібування виражають у вигляді значення рКВ, яке розраховують за такою формулою: рРКВ- ДЕС (тестован р-на«мсну ЕСво(мену" 1)- од С(тестована р-на); сем зо В обох розглянутих вище експериментах запропоновані у винаході сполуки, включаючи їх солі, проявляють анатагоністичну відносно МСН-рецептора дію. В описаному вище досліді із зв'язування з МСН-1-рецептором І іс), запропоновані у винаході сполуки проявляють антагоністичну активність по відношенню до нього в інтервалі «- концентрацій від приблизно 1079 до 109М, насамперед від 1079 до 10М.
В описаному вище досліді із зв'язування з МСН-1-рецептором були отримані наступні значення ІСво: о 35 г) «
Нижче представлені приклади лікарських форм, у яких під "діючою речовиною" мається на увазі одна або -о декілька запропонованих у винаході сполук, включаючи їх солі. При застосуванні запропонованих у винаході с сполук у сполученні з одним або декількома іншими діючими речовинами із переліку розглянутих вище термін :з» "діюча речовина" охоплює в тому числі й подібні інші діючі речовини.
Приклад А 415 Капсули з порошком для інгаляції, які містять Тмг діючої речовини с склад розрахунку на капсулу: о ій
ФО" тому і» Одержання:
Діючу речовину подрібнюють до частинок необхідного для інгаляції розміру. Подрібнену діючу речовину змішують до гомогенності з лактозою. Цю суміш розфасовують у твердожелатинові капсули. 29 Приклад Б
ГФ) Інгаляційний розчин, який містить 1мг діючої речовини, для інгалятора типу Кеврітає? кю Склад з розрахунку на одну порцію, яка видається у вигляді розпорошуваного струменя: діюча речовина 1,0мг 60 бензалконійхлорид О,0О2мг динатрійедетат 0,0075мг очищена вода до 15,Омкл
Одержання: 65 Діючу речовину й бензалконійхлорид розчиняють у воді й розфасовують у змінні балончики, призначені для інгалятора тину Резріта!( У,
Приклад В
Інгаляційний розчин, який містить 1мг діючої речовини, для інгалятора з розпилювачем
Склад з розрахунку на вміст 1 флакончика: діюча речовина б 1г хлорид натрію О,18г бензалконійхлорид 0,002г очищена вода до 20,Омл
О держання:
Діючу речовину, хлорид натрію й бензалконійхлорид розчиняють у воді.
Приклад Г
Дозований аерозоль із пропелентом, який містить 1мг діючої речовини Склад з розрахунку на одну порцію, 75 яка видається у вигляді розпорошуваного струменя: діюча речовина 1,0мг лецитин 0,190 пропелент до 50,Омкл
Одержання:
Мікронізовану діючу речовину суспендують до гомогенності в суміші з лецитину й пропеленту. Отриману суспензію розфасовують в аерозольний балончик, який знаходиться під тиском, із клапаном-дозатором.
ПрикладД
Назальний спрей, який містить 1мг діючої речовини с
Склад: о діюча речовина 1,0мг хлорид натрію О,9мг бензалконійхлорид 0,025мг с динатрійедетат О,ОБмг Ге) очищена вода до Омл -
Одержання: о
Діючу речовину й допоміжні речовини розчиняють у воді й розфасовують у відповідну ємність.
Приклад Е (ге)
Розчин для ін'єкцій, який містить 5мг діючої речовини на бмл
Склад: « діюча речовина Бмг глюкоза 250мг - с сироватковий альбумін людини /-1Омг ч глікофурол 250мг и » вода для ін'єкцій до Бмл
Одержання:
Ге | Глікофурол і глюкозу розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін людини, потім у цьому розчині при нагріванні розчиняють діючу речовину, додаванням Вді об'єм суміші доводять о до вказаного вище й на завершення в атмосфері азоту розфасовують в амнули. - Приклад Ж
Ф 50 Розчин для ін'єкцій, який містить 10Омг діючої речовини на 20мл з Склад: діюча речовина 100мг монокалійдигідрофосфат (КНоРОд) 12мг динатрійгідрофосфат (Маг2НРОХ4 2Нг0) 2мМг хлорид натрію 180мг
ІФ) сироватковий альбумін людини Бомг іме) полісорбат 80 20мг вода для ін'єкцій до 20мл 60
Одержання:
Полісорбат 80, хлорид натрію, монокалійдигідрофосфат і динатрійгідрофосфат розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін людини, потім у цьому розчині при нагріванні розчиняють діючу речовину, додаванням Вді об'єм суміші доводять до вказаного вище й на завершення розфасовують в ампули. 65 Приклад З
Ліофілізат, який містить 1Омг діючої речовини
Склад: діюча речовина 1Омг маніт ЗбОмг сироватковий альбумін людини 20мг
Одержання:
Маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін людини, потім у цьому розчині при нагріванні розчиняють діючу речовину, додаванням Вді об'єм суміші доводять до вказаного то вище, розфасовують у склянки й на завершення сушать виморожуванням.
Розчинник для ліофілізату: полісорбат 80 (твін 80) 20мг маніт 200мг вода для ін'єкцій до 1Омл
Одержання:
Полісорбат 80 і маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді) і розфасовують в ампули.
Приклад И
Таблетки, які містять 20мг діючої речовини
Склад: діюча речовина 20мг лактоза 120мг с кукурудзяний крохмаль 40мг Ге) стеарат магнію 2мМг повідон К25 18мг
Одержання: с
Діючу речовину до гомогенності змішують із лактозою й кукурудзяним крохмалем, далі отриману суміш со гранулюють із використанням водного розчину повідону, змішують зі стеаратом магнію й на завершення пресують на таблетувальному пресі. Маса однієї таблетки становить 200мг. -
Приклад К о
Капсули, які містять 20г діючої речовини г)
Склад: діюча речовина 20мг кукурудзяний крохмаль 8Омг « високодисперсна кремнієва кислота Бмг стеарат магнію 2,5МГ - - Одержання: «» Діючу речовину змішують до гомогенності з кукурудзяним крохмалем і кремнієвою кислотою, потім змішують зі стеаратом магнію й на завершення суміш у машині для заповнення капсул розфасовують у твердожелатинові
Капсули розміру 3. о Приклад Л
Свічки, які містять 5О0мг діючої речовини (ав) - Склад: діюча речовина Бомг (2) отверділий жир (Адерз воїїдив) 4.5. до 1700мг що)
Одержання:
Отверділий жир розплавляють при температурі приблизно 382С, потім у цьому розплавленому отверділому жирі до гомогенності диспергують подрібнену діючу речовину й дисперсію після охолодження приблизно до 3522 розливають в попередньо охолоджені форми.
Ф) Приклад М ка Розчин для ін'єкцій, який містить 1Омг діючої речовини на Тмл 60 Склад: діюча речовина 1Омг маніт Бомг сироватковий альбумін людини /-1Омг вода для ін'єкцій до їмл б5
Одержання:
Маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін людини, потім у цьому розчині при нагріванні розчиняють діючу речовину, додаванням Вді об'єм суміші доводять до вказаного вище й на завершення в атмосфері азоту розфасовують в ампули.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Алкінові сполуки загальної формули ю В Що), М- як -- -теВ- - -8 що х-' -7 --М- А у якій 12 ВЕ", В2 незалежно один від одного означають Н, необов'язково заміщену залишком І С.-Св алкільну або
    С.-С7 циклоалкільну групу, де група -СНо- у положенні 3- або 4-, 5-, 6- або 7-членної циклоалкільної групи може бути замінена на -О-, -5- або -МЕЗ-, або необов'язково одно- або багатократно заміщений залишком Ге та/(або однозаміщений нітрогрупою фенільний або піридинільний залишок або Ей в? утворюють Со-Свалкіленовий місток, у якому одна або дві групи -СН 5- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -СН-М- або -СН-СН- і/або одна або дві групи -СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -О-, -5-, -50, -(305)-, -С-М-К'8, -сС-М-0-К78, -СО-, -С(-СНо) або -МЕК'З- таким чином, що гетероатоми не з'єднані безпосередньо один з одним, при цьому у вказаному вище алкіленовому містку один або декілька Н-атомів можуть бути замінені на К"", й Ге вказаний вище алкіленовий місток може бути заміщений однією або двома ідентичними або різними карбо- о або гетероциклічними групами Су таким чином, що алкіленовий місток і група Су зв'язані між собою простим або подвійним зв'язком, через спільний С-атом, з утворенням спіроциклічної кільцевої системи, через два спільні суміжні С- і/або М-атоми, з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи, або через три або більше С- і/або М-атоми, з утворенням системи з'єднаних містком кілець, с Х означає простий зв'язок або С .-Свалкіленовий місток, у якому одна група -СН - може бути замінена на с -СнНАСН- або -С -0- і/або одна або дві групи -СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -О-, -5-, -(50)-, --"505)-, -СО- або -МВ7- таким чином, що по два О-, 5- або М-атоми безпосередньо не з'єднані один з -- одним або О-атом безпосередньо не з'єднаний з 5-атомом, о при цьому місток Х може бути з'єднаний з БК", включаючи з'єднаний з КК" й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, й додатково може бути також з'єднаний з 2, включаючи з'єднаний з БК? й Х М-атом, з со утворенням гетероциклічної групи, два С-атоми або один С- і один М-атом алкіленового містка можуть бути з'єднані між собою додатковим
    С.-С.алкіленовим містком, й « 20 один С-атом може бути заміщений залишком КО та/або один або два С-атоми в кожному випадку можуть ш-в с бути заміщені одним або двома ідентичними або різними замісниками, вибраними з С.-Свалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, С--СУциклоалкілу, Сз-Сциклоалкіл-С.-Сзалкілу, :з» С.-СУциклоалкенілу й С.-СУциклоалкеніл-С 1-Сзалкілу, причому два алкільних та/або алкенільних замісники можуть бути з'єднані між собою з утворенням карбоциклічної кільцевої системи, МУ, 7 незалежно один від одного означають простий зв'язок або С.-С,алкіленовий місток, Го) при цьому в групі МУ та/або 7 не суміжна із групою -С. -С- група -«СНо- може бути замінена на -О- або -МК., два суміжні С-атоми або один С-атом і суміжний М-атом можуть бути з'єднані між собою додатковим
    - С.-С.алкіленовим містком й в алкіленовому містку та/або в додатковому алкіленовому містку один С-атом може - бути заміщений залишком ВО, та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними Сі-Свалкільними залишками, причому два алкільні залишки можуть б бути з'єднані між собою, з утворенням карбоциклічного кільця, Кз У має одне із вказаних для Су значень, при цьому БК! може бути з'єднаний з У, включаючи групу Х, і з'єднаний з Б" й Х М-атом, з утворенням сконденсованої з У гетероциклічної групи, та/або Х може бути з'єднаний з У, з утворенням сконденсованої з У карбо- або гетероциклічної групи, о А має одне із вказаних для Су значень, В має одне із вказаних для Су значень або означає С 4-Свалкіл, С.--Свалкеніл, С.-Свалкініл, їмо) С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл, С3-СУциклоалкеніл-С.-Сзалкіл, С3-СУциклоалкіл-С.4-Сзалкеніл або С3-Сциклоалкіл-С.-Сзалкініл, де один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном бо та/або однозаміщені гідрокси- або ціаногрупою, та/або циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком Б20,. Су означає одну з наступних карбо- або гетероциклічних груп: насичену 3-7-ч-ленну карбоциклічну групу, ненасичену 4-7--ленну карбоциклічну групу, фенільну групу, насичену 4-7--ленну або ненасичену 5-7-членну гетероциклічну групу з М-, О- або З-атомом як гетероатомом, насичену або ненасичену 5-7-членну 65 гетероциклічну групу із двома або більше М-атомами або з одним або двома М-атомами й одним О- або З-атомом як гетероатомами, або ароматичну гетероциклічну 5- або б--ленну групу з одним або декількома ідентичними або різними гетероатомами, вибраними з М, О та/або 5, при цьому вказані вище 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленні групи можуть бути через два загальні суміжні С-атоми з'єднані з фенільним або піридиновим кільцем з утворенням конденсованої кільцевої системи, у вказаних вище 5-, 6- або 7-ч-ленних групах одна або дві не суміжні групи -СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на групу -СО-, -ФЩ-СН.)-, -"50)- або -(505)-, вказані вище насичені 6- або 7--ленні групи можуть також бути присутні у вигляді системи з'єднаних іміномістком, (Со 4-С;алкіл)іміномістком, метиленовим містком, (С4-С.алкіл)уметиленовим містком або ді(С.і-С.алкіл)уметиленовим містком кілець і вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком КО, а у випадку
    70. фенільної групи додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або одна або декілька груп МН можуть бути заміщені залишком В7", 27, 2? незалежно один від одного мають одне із вказаних для В" значень, ВО означає гідроксигрупу, (3 -гідроксі-С--Сзалкіл, С.--Слалкоксигрупу, (3 -(С4-Слалкоксі)-С.4-Сзалкіл, карбоксигрупу, С.-С.алкоксикарбоніл, аміногрупу, С.-С.алкіламіногрупу, ди(С.4-С.алкіл)аміногрупу, цикло-С3-Свалкіленіміногрупу, аміно-С--Сзалкіл, С.-С;алкіламіно-С.--Сзалкіл, ді(Сі-С,алкіл)аміно-С.-Сзалкіл, цикло-С3-Свалкіленіміно-С.4-Сзалкіл, аміно-Со-Сзалкоксигрупу, С.-С.алкіламіно-Со-Сзалкоксигрупу, ді(Сі-Слалкіл)аміно-Со-Сзалкоксигрупу, цикло-С3-Свалкіленіміно-Со-Сзалкоксигрупу, амінокарбоніл,
    С.-С.алкіламінокарбоніл, ді(Сі-С.алкіл)уамінокарбоніл або цикло-С3-Свалкіленімінокарбоніл, В" означає Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Б75-0-, В 5-0-СО-, В"5-с0-0-, В'ЯВ7М-, В'ЗЕ79М-СОо- або Су-, В"? має одне із вказаних для К29 значень, ВЗ має одне із вказаних для К"" значень, за винятком карбоксигрупи, В" означає галоген, С.-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, К"2-0О-, В/"5-0-сО-, В/5-со-, "З-со-о., в'єв м, 87 М-Ссо»-, 5-0-с.-Сзалкіл, '5-0-Со-С.-Сзалкіл, '5-о-Со-МН-, В'5-802-МН-, СМ 29 В'5.0-сО-МН-С.-Сзалкіл, 5. 5О2-МН-С1-Сзалкіл, "5-со-с.-Сзалкіл, т'5-с0-0-С.і-Сзалкіл, (3 в'Єв7М-с.-Сзалкіл, В" 79М-СО-С.-Сзалкіл або Су-С.-Сзалкіл, ВЗ означає Н, С.-Слалкіл, Са-Суциклоалкіл, Сз-СУциклоалкіл-С.--Сзалкіл, феніл, феніл-С--Сзалкіл, піридиніл або піридиніл-С.-Сзалкіл, сч зо 25 означає Н, С.-Свалкіл, Са-Суциклоалкіл, Са-Суциклоалкіл-Сі-Сзалкіл, Су/-Суциклоалкеніл, С,-С,циклоалкеніл-Сі-Сзалкіл, бо -гідроксі-Со-Сзалкіл, осо 0 -(С4-Слалкоксі)-Со-Сзалкіл, аміно-Со-Свалкіл, ісе)
    С.-С.алкіламіно-Со-Свалкіл, ді(Сі-С;алкіл)аміно-Со-Свалкіл або цикло-С3-Свалкіленіміно-Соь-Свалкіл, -- В" має одне із вказаних для В "З значень або означає феніл, феніл-С.4-Сзалкіл, піридиніл, діоксолан-2-іл, о -снНО, С.-С.алкілкарбоніл, карбоксигрупу, гідроксикарбоніл-С.-Сзалкіл, С.-С.алкоксикарбоніл, Зо сС.-С;алкоксикарбоніл-С 1-Сзалкіл, С.-Слалкілкарбоніламіно-С »-Сзалкіл, со М-(С4-С.алкілкарбоніл)-М-(С.4-С.алкіл)аміно-Со-Сзалкіл, Сі-С;алкілсульфоніл,
    С.і-Слалкілсульфоніламіно-С 5-Сзалкіл або М-(С--С;алкілсульфоніл)-М-(С 4-Слалкіл)аміно-Со-Сзалкіл, В", "З незалежно один від одного означають Н або С.-Свалкіл, БО означає галоген, гідроксигрупу, «5 ціаногрупу, С.-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Са3-СУциклоалкіл, С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл, - 70 гідроксі-С4-Сзалкіл, К?2-С.-Сзалкіл або має одне із вказаних для КЕ? значень, с В означає "» С.-Салкіл, с -гідроксі-С.-Салкіл, с -С.-С,алкоксі-С.-Салкіл, с -С.-Салкіламіно-С.-Салкіл, с -ді(С4-Са алкіл)іаміно-Со-Свалкіл, сп) -цикло-Сз-Свалкіленіміно-Со-Свалкіл, феніл, феніл-С.--Сзалкіл, С.-С;алкілкарбоніл, о що С.-С.алкоксикарбоніл, С4-С.алкілсульфоніл, фенілкарбоніл або феніл-С.-Сзалкілкарбоніл, 222 означає піридиніл, феніл, феніл-С--Сзалкоксигрупу, ОНС-, НО-М-НОС-, С.-С,алкокси-МеНо-,
    о С.-С алкоксигрупу, С.-С.алкілтіогрупу, карбоксигрупу, С.-С.алкілкарбоніл, С.-С.алкоксикарбоніл, - амінокарбоніл, С.-С.алкіламінокарбоніл, ді(Сі-Слалкіл)амінокарбоніл, цикло-С3-Свалкіламінокарбоніл, б 50 цикло-С3-Свалкіленімінокарбоніл, цикло-Сз3-Свалкіленіміно-Со-С.алкіламінокарбоніл, С.-С.алкілсульфоніл,
    С.4-С.алкілсульфініл, С.і-С.алкілсульфоніламіногрупу, аміногрупу, С.-С.алкіламіногрупу, що) ді(С4-С.алкіл)аміногрупу, С.-С.алкілкарбоніламіногрупу, цикло-С3-Свалкіленіміногрупу, феніл-С.-Сзалкіламіногрупу, М-(С--С;алкіл)феніл-С -Сзалкіламіногрупу, ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, фенілкарбоніл, фенілкарбоніламіногрупу, фенілкарбонілметиламіногрупу, гідроксі-Со-Сзалкіламінокарбоніл, (4-морфолініл)карбоніл, (1-піролідиніл)карбоніл, (1-піперидиніл)карбоніл, (гексагідро-1-азепініл)карбоніл, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл, метилендіоксигрупу, амінокарбоніламіногрупу або о алкіламінокарбоніламіногрупу, при цьому в кожній з вищевказаних груп і кожному з вищевказаних залишків, ко насамперед в А, В, М, Х, У, 7, К!-К9 й К"9-к22, один або декілька С-атомів додатково можуть бути одно- або багатозаміщені фтором та/або один або два С-атоми незалежно один від одного додатково можуть бути 60 однозаміщені хлором або бромом, та/або одне або декілька фенільних кілець незалежно один від одного додатково містять один, два або три замісники, вибраних із групи, яка включає РЕ, СІ, Вг, І, С --С;алкіл, Сі-Слалкоксигрупу, дифторметил, трифторметил, гідроксигрупу, аміногрупу, С.-Сзалкіламіногрупу, ді(С--Сзалкіл)яуаміногрупу, ацетиламіногрупу, амінокарбоніл, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, аміно-С.-Сзалкіл, С--Сзалкіламіно- С.--Сзалкіл і ді(С--Сзалкіл)аміно-С.4-Сзалкіл, і/або можуть бути однозаміщені 65 нітрогрупою, й Н-атом присутньої карбоксигрупи або зв'язаний з М-атомом Н-атом у кожному випадку може бути замінений на залишок, який відщеплюється іп мімо, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі.
    2. Алкінові сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що В", 22 незалежно один від одного означають Н, необов'язково заміщену залишком в" С.-Свалкільну або ССуциклоалкільну групу або необов'язково одно- або багатократно заміщений залишком К 12 та/або однозаміщений нітрогрупою фенільний залишок, або В й Р» утворюють Со-Свалкіленовий місток, у якому одна або дві групи -СН »- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -«СН-М- або -СН-СН.- і/або одна або дві групи -СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -О-, -5-, -СО-, -Щ(-СН»)- або -МЕ З. таким чином, що гетероатоми не з'єднані безпосередньо один з одним, при цьому у вказаному вище алкіленовому містку один або декілька Н-атомів можуть бути замінені нав", й вказаний вище алкіленовий місток може бути заміщений однією або двома ідентичними або різними карбо- або гетероциклічними групами Су таким чином, що алкіленовий місток і група Су зв'язані між собою простим або подвійним зв'язком через спільний С-атом, з утворенням спіроциклічної кільцевої системи, через два спільні т суміжні С- і/або М-атоми, з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи, або через три або більше С- і/або М-атоми, з утворенням системи з'єднаних містком кілець, Х означає простий зв'язок або С .-Свалкіленовий місток, у якому одна група -СН - може бути замінена на -СнНАСН- або -С -0- і/або одна або дві групи -СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -О-, 7З-,(ЗО)-, «5052)-, -СО- або -МЕ7- таким чином, що по два О-, 5- або М-атоми безпосередньо не з'єднані один з одним або О-атом безпосередньо не з'єднаний з 5-атомом, при цьому місток Х може бути з'єднаний з БК", включаючи з'єднаний з КК" й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, два С-атоми або один С- і один М-атом алкіленового містка можуть бути з'єднані між собою додатковим Га
    С.-С.алкіленовим містком й один С-атом може бути заміщений залишком 279 та/або один або два С-атоми в о кожному випадку можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними С.і-Свалкільними залишками, МУ, 7 незалежно один від одного означають простий зв'язок або С.-С,алкіленовий місток, при цьому в групі МУ та/або 7 не суміжна із групою -С. -С- група -«СНо- може бути замінена на -О- або -МАУ.-, два суміжні С-атоми або один С-атом і суміжний М-атом можуть бути з'єднані між собою додатковим с
    С.і-С.алкіленовим містком й в алкіленовому містку та/або в додатковому алкіленовому містку один С-атом може «со бути заміщений залишком 279 та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними С.--Свалкільними залишками, -- В має одне із вказаних для Су значень або означає С 4-Свалкіл, С.--Свалкеніл, С.-Свалкініл, о Сз-Сциклоалкіл-С.-Сзалкіл, С43-Сциклоалкеніл-С -Сзалкіл, С3-СУциклоалкіл-С.4-Сзалкеніл або Зо С3-Сциклоалкіл-С.-Сзалкініл, де один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором, а со циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком 229, ВО означає гідроксигрупу, (3 -гідроксі-С--Сзалкіл, С.--Слалкоксигрупу, (3 -(С4-Слалкоксі)-С.4-Сзалкіл, аміногрупу, С.-С;алкіламіногрупу, ді(Сі-С;алкіл)аміногрупу, цикло-С3-Свалкіленіміногрупу, аміно-С.4-Сзалкіл, «
    40. С1-Слалкіламіно-С4-Сзалкіл, ді(Сі-Слалкіл)аміно-С4-Сзалкіл, цикло-Са-Свалкіленіміно-Сі-Сзалкіл, Ше с аміно-Со-Сзалкоксигрупу, С.-С;алкіламіно-Со-Сзалкоксигрупу, ді(С.і-С.алкіл)аміно-Со-Сзалкоксигрупу або ц цикло-С3-Свалкіленіміно-Со-Сзалкоксигрупу, ,» ВЕ "З має одне із вказаних для В"! значень, В" означає галоген, С.-Свалкіл, БК/5-0-, К'5-0-СО-, В'5-сО-, '5-со-0-, в'єВ'"М-, в'ЗЕ79М-Со.-, В'50-С.-Сзалкіл, К5-0-СО-С.-Сзалкіл, К5-СО-С.-Сзалкіл, К'5-СО-0-С.-Сзалкіл, КК" М-С.-Сзалкіл, со в'ев79М4-сО-С.-Сзалкіл або Су-С1-Сзалкіл, («в) В" означає Н, С.-Суалкіл, Сз-Суциклоалкіл, Сз-Суциклоалкіл-С4-Сзалкіл, феніл або феніл-С.-Сзалкіл, - В!" має одне із вказаних для В 9 значень або означає феніл, феніл-С4-Сзалкіл, С.-С;алкілкарбоніл, гідроксикарбоніл-С 1-Сзалкіл, С4-С.алкілкарбоніламіно-С 5-Сзалкіл, (2) М-(С4-С.алкілкарбоніл)-М-(С.4-С.алкіл)аміно-Со-Сзалкіл, Сі-С;алкілсульфоніл, Кз С.-С.алкілсульфоніламіно-С 5-Сзалкіл або М-(С.-С,алкілсульфоніл)-М-(С 4-Слалкіл)аміно-Со-Сзалкіл, 229 означає галоген, гідроксигрупу, ціаногрупу, С.і-Свалкіл, Са-Суциклоалкіл, Сз-СУциклоалкіл-С-Сзалкіл, гідроксі-С 4-Сзалкіл, К22-С.-Сзалкіл або має одне із вказаних для К?? значень, В? означає феніл, феніл-С--Сзалкоксигрупу, С.-Слалкоксигрупу, С.-Слалкілтіогрупу, карбоксигрупу,
    о С.-С алкілкарбоніл, С.-С.алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.-С.алкіламінокарбоніл, ді(С--С.алкіл)амінокарбоніл, цикло-Сз-Свалкіленімінокарбоніл, С.-С,алкілсульфоніл, С.-С,алкілсульфініл, де С.4-С.алкілсульфоніламіногрупу, аміногрупу, С.-С.алкіламіногрупу, ді(Сі-С;алкіл)аміногрупу, цикло-С3-Свалкіленіміногрупу, феніл- С.-Сзалкіламіногрупу, М-(С4-С.алкіл)феніл-С -Сзалкіламіногрупу, 60 ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, фенілкарбоніл, фенілкарбоніламіногрупу, фенілкарбонілметиламіногрупу, гідроксі-Со-Сзалкіламінокарбоніл, (4-морфолініл)карбоніл, (1-піролідиніл)карбоніл, (1-піперидиніл)карбоніл, (гексагідро-1-азепініл)карбоніл, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл, метилендіоксигрупу, амінокарбоніламіногрупу або алкіламінокарбоніламіногрупу й 7, В", В", Вб, ВВ, р9 й Су мають вказані в п. 1 значення. бо З. Алкінові сполуки за п. 1 або 2, які відрізняються тим, що ЕВ", 2 незалежно один від одного означають Н,
    С.-Свалкіл, Сз-Суциклоалкіл, С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл, 0 -гідроксі-Сь-Сзалкіл, 0 -(С.-С.алкоксі)-Сь-Сзалкіл,
    С.-С.алкоксикарбоніл-С і-С,алкіл, карбоксі-С.-С,алкіл, аміно-Со-Салкіл, С.-С.алкіламіно-Со-С,алкіл, 9 ді(С4і-С.алкіл)аміно-Со-С,алкіл, цикло-Сз-Свалкіленіміно-Сь-Слалкіл, піролідиніл, М-(С.4-С.алкіл)піролідиніл, піролідиніл-С4-Сзалкіл, М-(С4-Суалкіл)піролідиніл-С-Сзалкіл, піперидиніл, М-(С.4-С.алкіл)піперидиніл, піперидиніл-Сі-Сзалкіл, /М-(С.4-С.алкіл)піперидиніл-С.і-Сзалкіл, феніл, феніл-С--Сзалкіл, піридил або піридил-С.--Сзалкіл, при цьому у вказаних вище групах і залишках один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, а фенільний або піридильний залишок може бути одно- або багатократно заміщений залишком КК, значення якого вказані в п. 1, і/або однозаміщений нітрогрупою.
    4. Алкінові сполуки за будь-яким з пп. 1-3, які відрізняються тим, що КЕ й В? утворюють алкіленовий місток згідно із п. 1 таким чином, що К'В2М- утворює групу, вибрану з азетидину, піролідину, піперидину, азепану, 2,5-дигідро-1Н-піролу, 1,2,3,6-тетрагідропіридину, 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепіну, 2,3,6,7-тетрагідро-ІН-азепіну, піперазину, де вільна імінова функція може бути заміщена залишком Б ", піперидин-4-оноксиму, піперидин-4-он-О-С4-С,алкілоксиму, морфоліну й тіоморфоліну, при цьому згідно із п. 1 один або декілька Н-атомів можуть бути замінені на БК" та/або вказаний алкіленовий місток може бути заміщений вказаним у п. 1 способом однією або двома ідентичними або різними карбо- або гетероциклічними групами Су, де В", В" й Су мають вказані у п. 1 або 2 значення.
    5. Алкінові сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що фрагмент Х ою и 7 Ге! | о - являє собою групу однієї з наступних субформул: сч ' ' ' ' (се) 1 иМ-х-т ЩМ---х--- - «в) г) ' / ша, ЛИШ ' Мт М---х-- ч - с и , , "» ! і ' - 8 1. ш | М-- ММ (ее) («в) -й г г ' ' (22) М---Х-- М---Х-- Ко) ' по ' ' ' ВЗ ' -6-7о лт 1 о М-х- М-х -- іме) . . 60 , , ' М Кх ! пд: ножни ' т-- ' МІ б5 вії ! ! З М - - х;х (- М - - Ж - ' у ; ' ке де 70 І І ди ! Є ч 1 в М- 2 ЬХ-- в: М я Кк й ' М-х -- І ' М ' с " аи- о шщ х що М м--Хх- М-х М- -х:-- сч ' ' с пл с М і і ; б М (се) М-х-- Те ' ' « , , , - - : М-х-- ГІ М - ' оон щ '
    а . вл ! ФО М -х-- У М по, іФ) в ! ! ко 1 в кл м хх -к- бо ' Я 65 ви ! ! Ш- ' Он ' | . м-х- що х І х Й ОСюнююя а , , М ' М ж М-х- - М '
    1 й се М-Х-- / ' о ! , сч зо / м хі ше (Се) о (ее) х, шо що « вин - 1. га | Пошли 7 й й ї й а; З с з | й (о) І М у, ЕЕ Зм о - ще хи х-- Пе) пи вх Ф) , юю шк х-- бо й 65
    7 ие ЯН н н -
    хе. ха. ХА де один або декілька Н-атомів утвореного групою Б'В2М-гетероциклу можуть бути замінені на В", і 70 з'єднане з утвореним групою В 'В2М-гетероциклом кільце може бути одно- або багатократно заміщене за одним або декількома С-атомами залишком В2О, а у випадку фенільного кільця додатково може бути також однозаміщене нітрогрупою, ХУ, Х" незалежно один від одного означають простий зв'язок або С )-Сзалкілен, а у випадку, коли група У через С-атом з'єднана з Х, відповідно з Х", означають також -С.--Сзалкілен-О-, -С4-Сзалкілен-МН- або
    75. 7С1-Сзалкілен-М(С4-Сзалкіл)-, і Х" додатково означає також -0-С.-Сзалкілен, -МН-С--Сзалкілен або -М(С--Сзалкіл)-Сі--Сзалкілен,ї а у випадку, коли група У через С-атом з'єднана з Х", означає також -МН-, -М(С4-Сзалкіл)- або -О-, при цьому в кожному із вказаних вище для Х", Х" значень один С-атом може бути заміщений залишком В 79, переважно гідроксигрупою, са -гідроксі-С.-Сзалкілом, са --С4-С.алкоксі)-С4-Сзалкілом та/або сС.-С.алкоксигрупою, і/або один або два С-атоми в кожному випадку можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними замісниками, вибраними з С.--Свалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, Сз-Сциклоалкілу, Сз-Сциклоалкіл-С.4-Сзалкілу, С.-Сциклоалкенілу й С.-Сциклоалкеніл-С 1-Сзалкілу, причому два алкільних та/або алкенільних замісники можуть бути з'єднані між собою, з утворенням карбоциклічної кільцевої системи, і у кожному з ХУ, Х" незалежно один від одного один або декілька С-атомів можуть бути с одно- або багатозаміщені фтором та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути г) однозаміщені хлором або бромом, і 22, ВО ВЗ В 18 ро р! й Х мають вказані в п. 1 або 2 значення.
    6. Алкінові сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що Х означає простий зв'язок або С.-С.лалкілен, а у випадку, коли група М через С-атом з'єднана з Х, означає також -СНО-СН-АСН-, с Зо -СНо-Со- 0-, Со-Слалкіленоксигрупу, Со-Слалкілен-МАК"-, Со-Суалкілен-МЕ-Со-Слалкілен-О-, 1,- або 1,3-піролідинілен або 1,2-, 1,3- або 1,4-піперидинілен, де піролідиніленова й піперидиніленова групи зв'язані «- з ХУ через іміногрупу, при цьому місток Х може бути з'єднаний з ВЕ", включаючи з'єднаний з Б" й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, а також додатково може бути з'єднаний і з К?, включаючи з'єднаний з Б? й Х о М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, один С-атом в Х може бути заміщений залишком БО та/або один 00 або два С-атоми в кожному випадку можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними замісниками, вибраними З -Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, С3-СУциклоалкілу, С3-Сциклоалкіл-С.-Сзалкілу, С.-Сциклоалкенілу й С.,-Сциклоалкеніл-С.і-Сзалкілу, причому два алкільних « та/або алкенільних замісники можуть бути з'єднані між собою, з утворенням карбоциклічної кільцевої системи, і 470 у вказаних вище групах і залишках один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором - с та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, і в, в "з й В" мають вказані в п. 1 або 2 значення.
    " 7. Алкінові сполуки за п. 6, які відрізняються тим, що Х означає -СН»-, -СНо-СНо- або -«СН.-СНо-СНо-, а у випадку, коли група У через С-атом з'єднана з Х, означає також -СНо-Сопо-0-, - СНО-СНо»-О-, -сСно-сСнНо-Мв- або 1,3-піролідинілен, де піролідиніленова група зв'язана з М через іміногрупу, при цьому місток Х може бути Со з'єднано з В", включаючи з'єднаний з В' й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, місток Х додатково о може бути також з'єднаний з В, включаючи з'єднаний з БК? й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, - один С-атом в х може бути заміщений залишком В, переважно б 20 гідроксигрупою, 00 -гідроксіС.-Сзалкілом, 00 -(С4-Слалкоксі)-Сі-Сзалкілом та/або С.-С/алкоксигрупою, і/або один або два С-атоми в кожному випадку можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними ї» замісниками, вибраними З С.-Свалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, С3-Сциклоалкілу, С3-Сциклоалкіл-С.-Сзалкілу, С.-Сциклоалкенілу й С.,-Сциклоалкеніл-С.і-Сзалкілу, причому два алкільних та/або алкенільних замісники можуть бути з'єднані між собою з утворенням карбоциклічної кільцевої системи, і 25 в кожному випадку один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором та/або в кожному ГФ) випадку один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, і з АК, в 879 мають вказані в п. 1 або 2 значення.
    8. Алкінові сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що МУ та/або 7 незалежно один во від одного означають простий зв'язок, -СНо- , -СНо-СНео-, -СНо-СНо-СНо- або циклопропілен, і М/ додатково може також означати -СНо-О-, -СНо-СНо-О-, -СНО-МВ7- або -СНо-СНо-МВ"-, а 7 додатково може також означати -0-Сн.-, -О-СНо-СНьо-, -МВ7-СНо- або -МК?-СНо-СНо-, при цьому один С-атом може бути заміщений залишком ВО, переважно гідроксигрупою, бо -гідроксі-С--Сзалкілом, со 0 -(С4-Слалкоксі)-Сі--Сзалкілом та/або б С.-С алкоксигрупою, і/або один або два С-атоми незалежно один від одного в кожному випадку можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними С.--С.алкільними залишками, і в кожному випадку один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором та/або в кожному випадку один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, і 27 й ВО мають одне із вказаних для них у п. 1 значень.
    9. Алкінові сполуки за п. 8, які відрізняються тим, що М/ та/або 7 незалежно один від одного означають простий зв'язок або означають місток, вибраний із групи, яка включає -СН 5, -СНо-СНо-, -СН.-СН(СН»з)-, -СНо-С(СНаі)»-, -СН(СНУ»)-СН»-, -С(СНа)»-СН»о-, циклопропілен, -СНо-СН(В 79)3- і -«СН(В"9У)-СН»о-, і додатково може також означати -СНо-О- або -сСнНо-Мв 7., а 7 додатково може також означати -0О-СН»- або -МВ7-СНе-, при цьому в" має вказані для нього в п. 1 значення, переважно означає -Н, метил, етил або пропіл, а К 10 має вказані для 70 нього в п. 1 значення, переважно означає -ОН, М-піролідиніл, аміноетоксигрупу, Сі-С.алкіламіноетоксигрупу або ді(С--С.алкіл)уаміноетоксигрупу, і в кожному випадку один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором та/або в кожному випадку один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом.
    10. Алкінові сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що група М являє собою 72 двовалентну циклічну групу, вибрану з фенілу, нафтилу, тієнілу, бензотієнілу, тетрагідронафтилу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, індолілу, дигідроіндолілу, дигідроіндолонілу, хінолінілу, тетрагідрохінолінілу, ізохінолінілу, тетрагідроізохінолінілу, індазолілу, бензимідазолілу, бензфуранілу й бензоксазолілу, при цьому вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком Е29, а у випадку фенільної групи можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком К27", й В" вказаним у п. 1 чином може бути з'єднаний з У та/або Х може бути з'єднаний з У, і Х, В", 229 й 2?! мають вказані для них у п. 1 або 2 значення.
    11. Алкінові сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що група М являє собою сч ов двовалентну циклічну групу, вибрану з М щщ о ' ' 1 й Й ! й ' О- д І (Се) М - ' - М ' М ' І І ' ! ' й х ' че пи ши ча ' о М М М со 1 1 1 1 1 1 ит ри ч . ' . М-М Т ші с . . . и? М 1 М 1 1 (ее) ' й ' ' т ' Й ля ' 1 " 1 " 1 " з М / х / і - бу 20 , п , ' нення Що) ' пе 1 1 ! ' Ї ! М ' М М й
    ' . ' Ф) ко ра , а 1 бо . ! 1 ' М М - ' М ко ' | ' " І б5
    М , М , ра
    М. ' І ' ' ' ' ' М ' |! '
    М. Ш- М. ' І - ' Мо у Ше М гг ' ! ' |! ' |! ' 1 1 1 о я ' о ' о ' с роз не и , о о. 2-7 Ї ! |! | | с 1 1 М ; ; со М
    «- . ! ! . | ! Ще ! ! | «в) : М ; щ- М со ' ' не " ' 1 1 , , ' не) с 7 | 7 | І ї» м м о и ' ' ' ще М с пд (Фе) - (ав) , , - - що | - що й 50 ре | і й о М М при цьому вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком РЕ, а у випадку фенільної групи можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або одна (Ф) або декілька груп МН можуть бути заміщені залишком БК", де КО й КЕ?! мають вказані для них у п. 1 або 2 г значення.
    12. Алкінові сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що група А являє собою бр Ддвовалентну циклічну групу, вибрану з фенілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу й піридазинілу, при цьому вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком КО, а у випадку фенільного кільця можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або одна або декілька груп МН можуть бути заміщені залишком В?", де КО й В! мають вказані для них у п. 1 або 2 значення.
    13. Алкінові сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що значення групи В вибрані з 65 першої групи, яка включає феніл, тієніл і фураніл, або з другої групи, яка включає С --Свалкіл, Сі-Свалкеніл, Сі-Свалкініл, Са3-СУциклоалкіл-Сі-Сзалкіл, С3-СУциклоалкеніл-С-4-Сзалкіл, Сз-Сциклоалкіл-С--Сзалкеніл. й
    С3-Сциклоалкіл-С.-Сзалкініл, де один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором, при цьому вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком КУ, а у випадку фенільної групи можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, де К2О має вказані для нього в п. 1 або 2 значення.
    14. Алкінові сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що У має вказане для нього в п. 11 значення, переважно являє собою групу, вибрану з , М , , ' І ' я їх ' ' ї ! ' ' й ' , , , , М - М що М ' ! . Й ! М ' ' І | Х Й ' - ОК М о сч ' ' ' ї (о) і с Й Ко 1 Й Ко І (се) і ії | ій «в) ян, Ше о МІ М со і/або А має вказане для нього в п. 12 значення, переважно являє собою групу М або , « ИЙ їх ' ' ' З с ох х / і/або В має вказане для нього в п. 13 значення, переважно являє собою феніл, при цьому А, В та/або ХУ можуть Го! бути одно- або двозаміщені, а В може бути також тризаміщений, за одним або декількома С-атомами залишком о 2290, а у випадку фенільного кільця можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і група -МН- може бути заміщена залишком ВК", де К29 й В! мають вказані для них у п. 1 або 2 значення. - 15. Алкінові сполуки за п. 1 або 2, які відрізняються тим, що А, В й М незалежно один від одного мають б 20 вказані для них у п. 14 значення, К 1, 82 й Х мають вказані для них у пп. 3, 4 та/або 6, насамперед у пп. 3,5 й 7, значення, а МУ й 7 незалежно один від одного мають вказані для них у п. 8, насамперед у п. 9, значення. г» 16. Алкінові сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що 229 означає БЕ, СІ, Ве, І, ОН, ціаногрупу, метил, дифторметил, трифторметил, етил, н-пропіл, ізопропіл, метоксигрупу, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу або ізопропоксигрупу, при цьому багаторазово присутні замісники ВО можуть мати ідентичні або різні значення. ГФ) 17. Алкінові сполуки за п. 1, вибрані із групи сполук, яка включає: кю (1). 5-(4-хлорфеніл)-2-І5-(2-піролідин-1-ілетокси)пірид-2-ілетиніл|піридин,
    (2). (КО-1-(2-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феноксі)етил)піролідин-2-іл|метанол,
    (3). 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперидин-1-ілметил)бензофуран-5-ілетиніл|піридин, 60 (4). 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-он,
    (5). (1-(2-14--(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|Іфеноксі)етил)піперидин-4-іл|метанол,
    (6). 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піперидин-3-ол,
    (7). М-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феніл)-2-піролідин-1-ілпропіонамід,
    (8). 1-13-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|проп-2-ініл)-5-піролідин-1-ілметил-1Н-індол, бо (9). 2-І4-(4-азетидин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|-5-(4-хлорфеніл)піридин,
    (10). 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин, (11). 5-(4-бромфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин, (12). 2-К4-4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)убензил)метиламіно|етанол, (13). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-І4-((5)-2-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|бут-1-иніл)іпіридин, (14). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(4-пропілпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин, (153. 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-З-піролідин-1-іл-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І1,2біпіридиніл, (16). (5-(4-хлорфеніл)-2-14-І4--2-метилпіролідин-1-ілметил)фенілі|бут-1-иніл)піридин, (17). 3-(4-хлорфеніл)-6-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридазин, 70 (18). 5-(4-хлорфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин, (19). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2,6-диметилпіперидин-1-іл)етокси|-3-метилфенілетиніл)піридин, (20) метиловий ефір 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл/|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти, (21). 5-(4-хлорфеніл)-2-ІЗ-метил-4-(2-піперидин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин, (22) 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-метил-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин, (23). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-І4-(4-метилпіперидин-1-ілметил)феніл|бут-1-иніл)піридин, (24). 1-(2--А-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піперидин-4-ол, (25). 5-(4-хлорфеніл)-2-13-метил-4-(2-(2-піролідин-1-ілметилпіперидин-1-іл)летокси|фенілетиніл)піридин, (26). 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|Іпіридин-2-іл)-(2-піперидин-1-ілетил)амін, (27). 4-(4--А4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл/бензил)морфолін, (28). (4--4--5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-З-иніл)бензил)метилпіперидин-4-іламін, (29) 5-(4-хлорфеніл)-2-(3-(4-піролідин-1-ілметилфенокси)проп-1-ініл|піридин, (30). 6-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін, (31). (1-45-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)піролідин-3-іл)удиметиламін, (32). 1(5)-1-(2-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піролідин-2-іл)метанол, сч (33). 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламін, (34). 15-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілпропіл)амін, і) (35). 1-(4--4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)піролідин-3-іламін, (36). 2-ІЗ-бром-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|-5-(4-хлорфеніл)піридин, (37). 1-(2-44-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)азепан, с зо (38). 5-(4-хлорфеніл)-2-(6-піролідин-1-ілметилнафталін-2-ілетиніл)піридин, (39). 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-М-метил-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензамід, ісе) (40). (2-44--(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)циклопропілметилпропіламін, «- (41). 1-(2-А-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феноксі)етил)-4-метилпіперидин-4-ол, (42). 5-(4-хлорфеніл)-2-(3-метил-4-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин, о (43). 5-(4-хлорфеніл)-3-фтор-2-14-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин, со (44). 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індол, (45). 14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феніл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін, (46) метиловий ефір (1-(2-44-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піперидин-4-іл|оцтової кислоти, « (47). 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)метил-(2-піролідин-1-ілетил)амін, з с (48) трет-бутиловий ефір . (1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феноксі)етил)піролідин-3-іл|карбамінової кислоти, и?» (49) 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-метокси-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин, (50). 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин, (51). 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазол, Го! (52). 2-(4-(2-азетидин-1-ілетокси)фенілетиніл|-5-(4-хлорфеніл)піридин, (53) О-метилоксим 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегіду, о (54). 1-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(1,3біпіролідиніл, - (55). (4--4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)убензил)метил-(1-метилпіперидин-4-іл)амін, (56). 5-(4-хлорфеніл)-2-|ІЗ-хлор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин, Ме, (57). (5)-1-(2-44-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піролідин-3-ол, Ге (58). 11-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піперидин-4-іл|піридин-2-іламін, (59). 5-(4-бромфеніл)-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин, (60). М-(11-(2-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілІфеноксі)етил)піперидин-4-ілметил|-М-метилацетамід, (61). 5-(2,4-дихлорфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин, (62). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(4-етилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин, Ф) (63). 11-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піперидин-4-іл)метанол, ка (64). 5-(4-хлорфеніл)-2-І(І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин, (65). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин, во (66) 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2--2-метилпіролідин-1-іл)уетокси|фенілетиніл)піридин, (67). (4--А4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)циклопропілметиламін, (68). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(4-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-ілметил)феніл|бут-1-иніл)іпіридин, (69) 5-(4-метоксифеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин, (70) 5-(3,4-дифторфеніл)-2-(4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин, 65 (72). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-І4-((«К)-2-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|бут-1-иніл)іпіридин, (73). 6-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметилхінолін,
    (74). 1-(4-4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)-4-метилпіперазин, (75). 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін, (76). 5-(4-хлорфеніл)-2-(3-метил-4-(2-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-іліетокси)фенілетиніл)піридин, (77). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл)етокси|-3-метилфенілетиніл)піридин, (78). (К)-1-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піролідин-3-ол, (79). 1-(2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілііндол-1-іл)етил)піперидин-4-ол, (80). 1-(2--4--І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|Іфеноксі)етил)піперидин-4-ол, (81). 1-(2-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)-4-фенілпіперидин-4-ол, 70 (82). 1-(2--4-І5-«(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феноксі)етил)-(4,4Дбіпіперидиніл, (83). 5-(4-хлорфеніл)-2-ІЗ-етиніл-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин, (84). 5-(3,4-дихлорфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин, (85). 1-(2-4-(І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)-4-метилпіперидин-4-іламін, (86). оксим5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегіду, (87). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2--2,6-диметилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин, (88). 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-2-І4-(1Н-імідазол-4-іл)піперидин-1-іліетокси)-З-метилфенілетиніл)піридин, (89). 11-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піперидин-2-іл)метанол, (90). (4-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-З-иніл)бензил)метилпіридин-2-ілметиламін, (91) амід1-(2-4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феноксі)зетил)піперидин-4-карбонової кислоти, (92). 2-(2-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|Іфеноксі)етил)метиламіно|етанол, (93). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2--4-метилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин, (94). 42-(1-(2-4-(І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піперидин-4-іл|етил)діетиламін, (95). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2,4,6-триметилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин, (96). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(3,5-диметилпіперидин-1-іл)етокси|-3-метилфенілетиніл)піридин, сч (97). цис-2-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феноксі)етил)декагідроізохінолін, (98). 6-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)-2-метил-2,6-діазаспіро|З.Доктан, і) (99). 1-(2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілііндол-1-іл)етил)-4-метилпіперидин-4-ол, (100). (1-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піролідин-3-іл)диметиламін, (101). 5-(4-хлорфеніл)-2-|ІЗ-фтор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин, с зо (102). 11-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піперидин-4-іл|циклопентилметиламін, (103). 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-2,3-дигідро-1Н-індол, ісе) (104). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин, «- (105). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2,5-дигідропірол-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин, (106). (1-(2-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феноксі)етил)піперидин-4-ілметил|диметиламін, о (107). 1-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феноксі)етил)-4-метилпіперазин, со (108). (4-4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)піридин-2-ілметиламін, (109) 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)спіро(піперидин-4,2(1Н)-хіназолін|-4(З'Н)он, (110). 4-14(2-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)метиламіно|метилуфенол, « (111). 5-(4-хлорфеніл)-2-І4-(З-піперидин-1-ілпіролідин-1-іл)уфенілетиніл|піридин, з с (112). 5-(4-хлорфеніл)-2-І(2-(2-піролідин-1-ілетокси)пірид-5-илетиніл|піридин, . (113). 3-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)-9-метил-3,9-діазаспіро|5.5)ундекан, и?» (114). (2--4--І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)діізопропіламін, (115). 5-(4-хлорфеніл)-2-І4-(З-піролідин-1-ілпропіл)фенілетиніл|піридин, (116). 2-(2-А4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феноксі)етил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, Го! (117). 3-(4-хлорфеніл)-6-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридазин, (118). (К)-1-(2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл)індол-1-іліоетил)піролідин-3-ол, о (119). 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-он, - (120). 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл/|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-бензимідазол, (121). 2-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-метил-5-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазол, Ме, (122) транс-2-(2-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феноксі)етил)декагідроізохінолін, включаючи їх Ге таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі.
    18. Алкінові сполуки за п.1, які відрізняються тим, що знаходяться у вигляді фізіологічно сумісних солей. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 13, 27.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Ф) науки України. іме) 60 б5
UAA200505138A 2002-10-31 2003-10-25 Novel alkyne compounds having an mch antagonistic effect and medicaments containing these compounds UA80162C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10250708A DE10250708A1 (de) 2002-10-31 2002-10-31 Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PCT/EP2003/011887 WO2004039780A1 (de) 2002-10-31 2003-10-25 Neue alkin-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80162C2 true UA80162C2 (en) 2007-08-27

Family

ID=32115004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200505138A UA80162C2 (en) 2002-10-31 2003-10-25 Novel alkyne compounds having an mch antagonistic effect and medicaments containing these compounds

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP2357173A1 (uk)
JP (1) JP4883909B2 (uk)
KR (1) KR20050084911A (uk)
CN (1) CN1732154B (uk)
AR (1) AR041734A1 (uk)
AU (1) AU2003300507B2 (uk)
BR (1) BR0314839A (uk)
CA (1) CA2504160C (uk)
CO (1) CO5570676A2 (uk)
DE (1) DE10250708A1 (uk)
DK (1) DK1558578T3 (uk)
EA (1) EA013013B1 (uk)
EC (1) ECSP055764A (uk)
ES (1) ES2413387T3 (uk)
HR (1) HRP20050384A2 (uk)
MX (1) MXPA05003629A (uk)
NO (1) NO20050749L (uk)
PE (1) PE20040608A1 (uk)
PL (1) PL376415A1 (uk)
RS (1) RS20050331A (uk)
TW (1) TWI316059B (uk)
UA (1) UA80162C2 (uk)
UY (1) UY28050A1 (uk)
WO (1) WO2004039780A1 (uk)
ZA (1) ZA200501163B (uk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
KR20070011458A (ko) 2004-04-08 2007-01-24 탈자진 인코포레이티드 키나제의 벤조트리아진 억제제
DE102004017934A1 (de) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE102004017930A1 (de) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7524862B2 (en) 2004-04-14 2009-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE102004017935A1 (de) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE102004017933A1 (de) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE102004017932A1 (de) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
PL382308A1 (pl) 2004-08-25 2007-08-20 Targegen, Inc. Związki heterocykliczne i sposoby stosowania
AR051091A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
CA2580762A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AU2005286648A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP2289510A1 (en) 2004-09-20 2011-03-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
EP1807085B1 (en) 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US20080090863A1 (en) * 2004-09-30 2008-04-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine Derivatives and Their Use as Medicaments for Treating Diseases Related to Mch Receptor
AU2006343359A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
CN103626742B (zh) 2005-11-01 2017-04-26 塔格根公司 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
JP2007297306A (ja) * 2006-04-28 2007-11-15 Kaneka Corp 光学活性３−（１−ピロリジニル）ピロリジンの製造法
JP2010500300A (ja) 2006-08-08 2010-01-07 サノフィ−アベンティス アリールアミノアリール−アルキル−置換イミダゾリジン−２，４−ジオン、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤、およびそれらの使用
KR20090047542A (ko) 2006-08-25 2009-05-12 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｍｃｈ 길항 활성을 갖는 신규한 피리돈 유도체 및 당해 화합물을 포함하는 의약
TW200831485A (en) 2006-12-11 2008-08-01 Boehringer Ingelheim Int New pyridazine derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2009037542A2 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Spirocyclic compounds as stearoyl coa desaturase inhibitors
EP2265585B1 (en) * 2008-02-21 2014-09-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Amine and ether compounds which modulate the cb2 receptor
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
MX2012001729A (es) 2009-08-26 2012-06-13 Sanofi Sa Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicosido heteroaromatico, productos farmaceuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo.
CA2798610A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl compounds as gpr119 modulators
CA2816957A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
AU2014211728B2 (en) 2013-02-04 2018-05-17 Merck Patent Gmbh Spiro-quinazolinone derivatives useful for the treatment of neurological diseases and conditions
KR101665301B1 (ko) 2013-08-07 2016-10-11 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 야누스 키나제의 억제제로서 n-시아노메틸아미드
LT3303316T (lt) 2015-06-03 2020-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Etinilo dariniai
CN117177744A (zh) 2021-01-29 2023-12-05 塞迪拉治疗股份有限公司 Cdk2抑制剂及其使用方法
MX2023015436A (es) 2021-06-26 2024-02-21 Cedilla Therapeutics Inc Inhibidores de cdk2 y metodos de uso de los mismos.

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1161229B (it) * 1983-04-22 1987-03-18 Montedison Spa Benzoil-uree ad attivita' insetticida
US5622954A (en) * 1994-05-11 1997-04-22 Fmc Corporation 5[W(substituted aryl)alkenylene and alkynylene]-2,4-diaminopyrimidines as pesticides
EP0915086A4 (en) * 1996-05-24 2001-01-17 Ono Pharmaceutical Co PHENYLSULFONAMIDE DERIVATIVES
JPH10195063A (ja) * 1996-10-21 1998-07-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd エチニルチアゾール誘導体
US5856510A (en) * 1996-12-16 1999-01-05 Allelix Biopharmaceuticals Inc. 5-alkenyl and 5-alkynyl indole compounds
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
WO2000015213A1 (en) * 1998-09-11 2000-03-23 Shionogi & Co., Ltd. Remedal or preventive agent for congestive heart failure
JP2002003370A (ja) * 1999-09-20 2002-01-09 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
EP1218336A2 (en) 1999-09-20 2002-07-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
US6417187B2 (en) * 2000-04-14 2002-07-09 Dow Agrosciences Llc 1,2,4-triazole based compounds that can be used as insecticides or acaricides and processes
EP1285651B1 (en) * 2000-04-28 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Melanin concentrating hormone antagonists
JP2004516239A (ja) * 2000-07-06 2004-06-03 ニューロジェン コーポレイション メラニン凝集ホルモン受容体リガンド
JP2002167382A (ja) * 2000-07-13 2002-06-11 Sankyo Co Ltd アミノアルコ−ル誘導体
GB0119474D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
JO2311B1 (en) * 2001-08-29 2005-09-12 ميرك فروست كندا ليمتد Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4

Also Published As

Publication number Publication date
EA200500595A1 (ru) 2005-12-29
JP4883909B2 (ja) 2012-02-22
TWI316059B (en) 2009-10-21
AR041734A1 (es) 2005-05-26
EA013013B1 (ru) 2010-02-26
WO2004039780A8 (de) 2004-07-15
ZA200501163B (en) 2006-11-29
UY28050A1 (es) 2004-05-31
RS20050331A (sr) 2007-11-15
NO20050749L (no) 2005-05-23
DE10250708A1 (de) 2004-05-19
EP1558578B1 (de) 2013-03-13
EP2357173A1 (de) 2011-08-17
KR20050084911A (ko) 2005-08-29
PE20040608A1 (es) 2004-10-27
WO2004039780A1 (de) 2004-05-13
CA2504160A1 (en) 2004-05-13
BR0314839A (pt) 2005-08-30
TW200413346A (en) 2004-08-01
EP1558578A1 (de) 2005-08-03
MXPA05003629A (es) 2005-09-30
DK1558578T3 (da) 2013-06-17
CO5570676A2 (es) 2005-10-31
HRP20050384A2 (en) 2006-06-30
JP2006511492A (ja) 2006-04-06
AU2003300507A1 (en) 2004-05-25
CN1732154A (zh) 2006-02-08
PL376415A1 (en) 2005-12-27
CN1732154B (zh) 2010-09-08
CA2504160C (en) 2011-12-06
AU2003300507B2 (en) 2010-12-23
ECSP055764A (es) 2005-07-06
ES2413387T3 (es) 2013-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80162C2 (en) Novel alkyne compounds having an mch antagonistic effect and medicaments containing these compounds
UA82853C2 (en) Carboxamide compounds having an mch-antagonistic effect, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof
TWI292758B (en) Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
KR20080066821A (ko) Ｍｃｈ 길항 활성을 가진 (헤테로)아릴 화합물 및 당해화합물을 포함하는 약제
US11186565B2 (en) Aromatic compound
EA009040B1 (ru) Новые амидные соединения, обладающие антагонистическим в отношении мсн действием, и содержащие эти соединения лекарственные средства
CN1984655B (zh) 可用于治疗血栓形成性疾病的p2y1受体脲拮抗剂
JP7846113B2 (ja) 置換ピペリジノ化合物及び関連する治療方法
TW200831485A (en) New pyridazine derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
TW201012798A (en) Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
KR20150082615A (ko) 피롤리딘 gpr40 조절제
TW200817366A (en) New pyridone derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
TWI295669B (en) Substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine and related compounds
JP2007532595A (ja) Ｍｃｈ拮抗作用を有する新規アルキン化合物及び該化合物を含む医薬
JP2007532596A (ja) Ｍｃｈ拮抗効果を有する新規アルキン化合物及び前記化合物を含有する薬物
RU2451012C2 (ru) Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
HK1201821A1 (zh) 活化ampk的吲哚類和吲唑類化合物
JP2007532594A (ja) Ｍｃｈ拮抗作用を有する新規アルキン化合物及び前記化合物を含む医薬
EP1805169B1 (en) Histamine h3 receptor inhibitors, their preparation and therapeutic uses
JP2007527424A (ja) ＭＣＨ拮抗作用を有するβ−ケトアミド化合物及びこれを含む医薬
WO2023249875A1 (en) Substituted pyrrolidinyl and piperidinyl compounds and related methods of treatment
JP2007532593A (ja) Ｍｃｈ拮抗作用を有する新規アルキン化合物及び前記化合物を含有する薬物
US7524862B2 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CN101365678A (zh) 可用于治疗h3受体相关病症的h3受体调节剂
EP1742939A2 (de) Neue alkin-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel