RS20050429A - Kombinacija leka - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na kombinaciju ciklezonida sa R,R-formoterolom.

Description

Kombinacija leka

Oblast tehnike

Pronalazak se odnosi na novu kombinovanu pripremu za lečenje obolenja disajnih puteva.

Stanje tehnike

U DE-A 41 29 535 su opisani razni novi glukokortikoidi, kao i aktivno jedinjenje ciklesonida. U raznim patentnim prijavama opisana je kombinacija izabranih glukokortikoida sa specifičnim p2-simpatomimeticima (na primer, EP 0 416 950, EP 0 416 951, W093/l 1773 ili DE-A 19541689). WO01/89492 se odnosi na stabilnu formulaciju praha koja uključuje formoterol, glukokortikosteroid i nosač ili rastvarač za upotrebu u lečenju respiratornih obolenja.

Opis pronalaska

Predmet ovog pronalaska je da se obezbedi antiasmatik za lokalnu primenu, koji ispunjava sledeće uslove:

dobro lokalno (aktuelan) dejstvo

nedostatak sistemskih (sporednih) efekata

niska oralna biodostupnost

brza rastvorljivost bronhospazme

dobro antiinflamatorno dejstvo

dobra podesnost za dugotrajnu terapiju

pogodan utucaj na bronhijalnu hiperaktivnost.

Sada je pronađeno da kombinovana upotreba aktivnog jedinjenja ciklezonida sa p2-simpatomimeticima R,R-formoterolom na istaknut način ispunjava gore navedene uslove.

Pronalazak se prema tome odnosi na kombinovanu upotrebu ciklezonida sa R,R-formoterolom u lečenju obolenja disajnih puteva.

Ciklezonid je INN (industrijski naziv) za aktivno jedinjenje koje ima hemijski naziv [1 ip,16a-(R)]-16,17-[(cikloheksilmetilen)bis(oksi)] -11 -hidroksi-21 -(2-metil-1 -oksopropoksi)pregna-1,4-dien-3,20-dion. Ciklezonid i njegovo pripremanje je opisano u DE-A 4129535. Prema pronalasku, naziv ciklezonid takođe uključuje rastvore ciklezonida, fiziološke funkcionalne derivate ciklezonida ili njegove rastvore. Fiziološki funkcionalni derivati ciklezonida, koji se mogu navesti u vezi sa navedenim pronalaskom, su poželjno hemijski derivati ciklezonida koji imaju sličnu fiziološku funkciju ciklezonida, na primer 21-hidroksi derivat ciklezonida. Jedinjenje 21-hidroksi ima hemijski naziv 16a,17-(22R,S)-cikloheksilmetilendioksi-l ip,21-dihidroksipregna-l,4-dien-3,20-dion. Ovo jedinjenje i njegova priprema su opisani u WO 94/22899. Prema pomalasku, naziv "ciklezonid" je shvaćeno kao značenje ne samo čistog R epimerajedinjenja [lip,16a]-16,17-[(cikloheksilmetilen)bis(oksi)]-11 -hidroksi-21 -(2-metil-1 -oksopropoksi)pregna-1,4-dien-3,20-dion nego i R/S mešavine epimera u bilo kom željenom mešajućem odnosu (to su jedinjenja [1 ip,16a(R)]-16,17-[(cikloheksilmetilen)bis(oksi)] -11 -hidroksi-21 -(2-metil-1 -oksopropoksi)pregna-1,4-dien-3,20-dion i [ 11P, 16a(S)]-16,17-[(cikloheksilmetilen)bis(oksi)]-11 -hidroksi-21 -(2-metil-1 -oksopropoksi)pregna-l ,4-dien-3,20-dion), poželjna je ona koja bitno sadrži R epimere. Prema pronalasku, bitni sastojak R epimera znači da je proporcija S epimera u smeši manja ili jednaka 5%, poželjno manje ili jednako 1%.

Formoterol je hemijsko jedinjenje N-[2-hidroksi-5-l-(l-hidroksi-2-((2-(4-metoksifenil)-l-metiletil)amino)etil)fenil] formamid. Formoterol može da postoji u raznim oblicima stereoizomera. Kombinacije prema pronalasku su poželjno kombinacije ciklezonida sa R,R-formoterolom. Prema pronalasku, aktivno jedinjenje pod nazivom R,R-formoterol može takođe da uključi smešu raznih izomera formoterola. Poželjno, takva smeša se bitno sastroji od R,R-formoterol. Prema pronalasku, bitni sastojak R,R-formoterol znači daje proporcija R,R-formoterola u smeši veća ili jednaka 95%, poželjno veća ili jednako 99%. Stereoizomeri formoterola su opisani, na primer, u W098/21175, W099/17754, US 6068833 i US 5795564. US 6268533, US 6472563 i WO 00/21487 su povezani sa specifičnom soli R,R-formoterola, soli L-tartarata formoterola. WO01/89491 je povezan sa novim postupkom mikronizacije za proizvodnju stabilne formulacije formoterola i nosač/rastvarač koji obuhvata ugljovodonik kao što je laktoza. W098/31351 je povezan sa suvom kompoziciom praha koja obuhvata formoterol i rastvarač, pri čemu formulacija ima zapreminsku gustinu od 0.28 do 0.38 g/ml. WO01/39745 je povezan sa suvom kompoziciom praha koja obuhvata formoterol i naročito farmaceutski prihvatljiv rastvarač ili nosač u iznosu od 400ug do 5000ug po ug formoterola.

R,R-formoterol može biti prisutan kao takav ili u hemijskom vezanom obliku. Podrazumeva se da R,R-formoterol takođe može biti predstavljen u obliku farmakološki prihvatljivih soli i/ili solvata (na primer, hidrati) itd. Pogodne farmakološki prihvatljive soli su ovde posebno rastvorne i nerastvorne soli u vodi koje nastaju dodatkom kiselina kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)-benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, malična kiselina, fumarna kiselina, sukcinska kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 1 -hidroksi-2-naftoična kiselina, koje se primenjuju u dobijanju soli -zavisno od toga da lije mono- ili polubazna kiselina i zavisno od toga koja se so želi dobiti - u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili nekom različitom od njega. U rešenju pronalaska R,R-formoterol je prisutan u leku prema pronalasku kao so sa kiselinom koja je izabrana iz grupe koju čine hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzieva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil) benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, malična kiselina, fumarna kiselina, sukcinska kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 1-hidroksi-2-naftoična kiselina Poželjno, fumarat R,R-formoterola se može pomenuti, posebno poželjno u obliku dihidrata.

Obolenja disajnih puteva koje se mogu pomenuti su posebno alergijska- ili inflamatorno-indukovana bronhijalna obolenja [bronhitis, opstruktivni bronhitis (posebno COPD = hronično opstruktivno plućno obolenja), spazmatični bronhitis, alergijski bronhitis, alergijska astma, bronhijalna astma], koja se mogu lečiti kombinaciom prema pronalasku takođe u cilju dugotrajnog lečenja (ako se želi sa određenim podešavanjem doze individualnih jedinjenja navedenog stanja, na primer stanja podložna varijacijama koja su srodna periodu tokom godine).

Sa značenjem navedenog pronalaska, "upotreba" prvenstveno podrazumeva značenje koje se pre svega odnosi na primenu u inhalatornom obliku. Za ovaj oblik , aktivna jedinjenja se poželjno primenjuju inhalaciono u obliku aerosola, areosola sa čvrstim česticama koja poželjno imaju prečnik od 0.5 do 10 um, pogodno od 2 do 6 (im. Aerosol se može generisati na način koji je poznat stručnjaku iz te oblasti, na primer slobodnom-propelantnom primenom mikronizovanih aktivnih jedinjenja iz inhalacionih kapsula.

Kombinovana upotreba u skladu sa ovim pronalaskom podrazumeva da se supstance istovremeno primenjuju inhalaciono iz aparature pogodne za ovu primenu. Poželjne aparature, koje se ovde mogu pomenuti su prahasti inhalatori (suvi aerosolni generatori). U ovom kontekstu, supstance se mogu predstaviti kao već izmešane, ili se mogu uzeti istovremeno iz odvojenih pakovanih jedinica tokom inhalacije.

Upotreba dve odvojene pakovane jedinice nudi prednost da se doza ciklezonida koja se primenjuje sa jedne strane i R,R-formoterol sa druge strane mogu poklapati jedna s drugom i mogu tačno da odgovaraju pojedinačnom slučaju.

Kombinovana primena je u cilju navedenog pronalaska, međutim, takođe se može shvatiti i kao značenje da primena pojedinačnih jedinjenja zauzima mesto direktno jedna posle druge inače sa relativno dugim vremenskim intervalom, pogodno se prvo inhalaciono primenjuje R,R-formoterol u cilju da se opuste disajni putevi za sledeću primenu ciklezonida u cilju da osigura visoko i mnogo jednoliko taloženje ciklezonida u disajnim putevima i plućima.

Prema pronalasku, kombinovana upotreba ili kombinacija osobito označava da aktivna jedinjenja ciklezonida i R,R-formoterola deluju na sinergistički način (odnosno superaditivni način).

Aktivna jedinjenja se primenjuju u cilju uvećanja uobičajeno za individualnu dozu, moguće na račun međusobnog pozitivnog uticaja i pojačanja pojedinačnih dejstava da smanji osobite doze u kombinovanoj primeni aktivnih jedinjenja u poređenju sa normom. Uobičajeno, ciklezonid se primenjuje, ako je poželjno u obliku pojedinačne, duple ili trostuke doze na dan, u dozi od 0.05 do 1 mg na dan. R,R-formoterol se primenjuje u dozi od 10 do 50 |ig na dan kao pojedinačna, dupla ili trostuka doza na dan.

Navedeni pronalazak je dalje povezan sa postupkom lečenja obolenja disajnih puteva kod pacijenta koji uključuje primenu terapeutske efektivne količine leka za pacijenta prema navedenom pronalasku za potrebe pacijenta posredstvom suvog praškastog inhalatora. Poželjno obolenje disajnih puteva je alergijski- ili inflamatorno-izazvano bronhijalno obolenje kao stoje bronhitis, opstruktivni bronhitis, COPD (hronično opstruktivno plućno obolenje), spazmatični bronhitis, alergijski bronhitis, alergijska astma i bronhijalna astma.

U poželjnom rešenju prema navedenom pronalasku ciklezonid je primenjen u dozi od 0.05 do 1 mg na dan i R,R-formoterol je primenjen u dozi od 10 do 50 ug na dan u postupku lečenja. U posebno poželjnom rešenju prema navedenom pronalasku postupak lečenja predstavlja jednodnevnu primenjenu.

Pored aktivnih jedinjenja, primenjen oblik prema pronalasku ako se želi dodatno sadrži ekscipijente i/ili nosače ili opcionalno druga aktivna jedinjenja. Prema pronalasku, ovo su oni ekscipijenti i ili nosači koji su potrebni za primenjene oblike koji su primenjeni posredstvom praškastog inhalatora. Mnogobrojnim primerima, ovde se mogu pomenuti sredstva za punjenje praškastih inhalatora kao što je na primer, laktoza.

Za svrhe inhalacije, dostupan je veliki broj uređaja u slučaju praškastih inhalatora (na primer, Diskhaler<®>, Rotadisk<®>, Turbohaler<®>ili inhalacioni sistemi opisani u Evropskim patentnim prijavama EP 0 505 321, EP 407028, EP 650410, EP 691865 ili EP 725725), postignuta je upotreba optimalne primene aktivnog jedinjenja.

Primeri

Inhalaciona kapsula

U Turbularnom mikseru, su izmešani u dva dela 400 mg mikronizovanog ciklozonida, 119 mg mikronizovanog dihidrata formoterol fumarata (= 93 mg formoterola) i 36.1 g laktoze monohidrata Ph. Eur. II. Granulisana smeša kroz 0.71 mm granulat je prenesena u mešajuću posudu miksera. Posle dodavanja uz mešanje novih 63.0 g laktoze monohidrata Ph. Eur. II, sipano je 25 mg praskaste smeše u kapsule veličine 3, koje se mogu primeniti upotrebom komercialno dostupnog praškastog inhalatora. Jedno ispuštanje spreja sadrži 100 ug ciklezonida i 24 p.g R,R-formoterola.

Multidozni praškasti inhalator

Kroz granularni mlin je dodato 1000 g laktoze monohidrata (Ph. Eur. 4). U Turbolarnom mikseru, 300 mg mikronizozovanog dihidrata R,R-formoterol fumarata, granulisanih kroz 0.5 mm granulata, i 97.2 g deaglomerovane laktoze monohidrata su mešani. 250 g deaglomerovane laktoze monohidrata je sipano u mešalicu/mikser i mešano sa 2.5 g mikronizovanog ciklezonida granulisanog kroz 0.5 mm granulata. Mešavina formoterola-laktoze je dodata kroz 0.5 mm granulat u mešajuću posudu mešalice/miksera i kratko pomešana. Nakon mešanja praškasti rezervoar multidoznog praškastog inhalatora je punjen dalje sa 650 g deaglomerovane laktoze monohidrata, 1.5 g praskaste smeše korišćenjem mašine za punjenje. Posle zatvaranja komore rezervoara sa zapušačem, spoj piska i/ili zaštitnog poklopca, praškasti inhalator je zatvoren odgovarajućim zaštitnim slojem usled zaštite od atmosferske vlažnosti. Praškasti inhalator sadrži najmanje 60 pojedinačnih doza (20.0 mg praha) za svakih 50 ug ciklezonida i 6 (ig R,R-formoterol fumarat dihidrata.

Multidozni praškasti inhalator

60 mg mikronizovanog dihidrata formoterol fumarata i 7.27 g laktoze monohidrata Ph. Eur. 4 su granulisani kroz 0.5 mm granulata i mešana u Turbularnom mikseru. Mešavina formoterola-laktoze je ponovo granulisana kroz 0.5 mm granulat i dodata sa 2.67 g granulisanim mikrozinovanim ciklezonidom i 90 g granulisanom laktoza monohidratom Ph. Eur. 4 u nerđajuću čeličnu posudu i mešana u Turbularnom mikseru. Praškasti rezervoar multidoznog praškastog inhalatora je punjen sa 1.2 g praškaste smeše korišćenjem pogodne mašine za punjenje. Posle zatvaranja komore rezervoara sa zapušačem, spoj piska i/ili zaštitnog poklopca, praškasti inhalator je zatvoren odgovarajućim zaštitnim slojem usled zaštite od atmosferske vlažnosti.

Praškasti inhalator sadrži najmanje 120 pojedinačnih doza (7.5 mg praha) za svakih 200 u.g ciklezonida i 4.5Ug dihidrata R,R-formoterol fumarata.

Claims (17)

1. Lek sadrži aktivno jedinjenje ciklezonida i R,R-formoterola u vezanoj i slobodnoj kombinaciji.

2. Lek za lečenje obolenja disajnih puteva, sadrži aktivno jedinjenje ciklezonida i R,R-formoterola u vezanoj i slobodnoj kombinaciji i zajedno sa uobičajenim ekscipijentima ili nosačima u primenjenom obliku pogodnoj za inhalativnu primenu posredstvom praškastog inhalatora.

3. Lek prema zahtevu 2, naznačen time, što je aktivno jedinjenje ciklezonida i R,R-formoterola prisutno gotovo izmešano u vezanoj kombinaciji.

4. Lek prema zahtevu 3, naznačen time, što je laktoza prisutna kao ekscipijent ili nosač.

5. Lek prema zahtevu 2, naznačen time, što je aktivno jedinjenje ciklezonida i R,R-formoterola prisutno u odvojenim pakovanim jedinicama, moguće je uzimanje aktivnog jedinjenja ciklezonida i R,R-formoterola iz odvojenih pakovanih jedinica tako da su dostupni za pojedinačnu ihalacionu primenu.

6. Lek prema zahtevu 2, naznačen time, što je aktivno jedinjenje ciklezonida i R,R-formoterola prisutno u odvojenim pakovanim jedinicama, aktivno jedinjenje ciklezonida i R,R-formoterolaje uzeto iz pojedinačnih pakovanih jedinica tako da su primenjene uzastopne inhalacije.

7. Lek prema zahtevu 2, naznačen time, stoje aktivno jedinjenje ciklezonida prisutno više od 95% u obliku R epimera.

8. Lek prema zahtevu 2 ili 3, naznačen time, što je aktivno jedinjenje ciklezonida prisutno više od 95% u obliku R epimera i aktivno jedinjenje R,R-formoterolaje so i/ili hidrat ovog aktivnog jedinjenja.

9. Lek prema zahtevu 8, naznačen time, što je R,R-formoterol prisutan kao so sa kiselinom izabranom iz grupe hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)-benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, malična kiselina, fumarna kiselina, sukcinska kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina i 1 - hidroksi-2-naftoična kiselina

10. Lek prema zahtevu 9, gde je kiselina fumarna kiselina ili tartarna kiselina.

11. Upotreba aktivnog jedinjenja ciklezonida u vezanoj ili slobodnoj kombinaciji sa R,R-formoterolom u lečenju obolenja disajnih puteva.

12. Upotreba prema zahtevu 11, gde je kombinacija vezana kombinacija i aktivna jedinjenja su prisutna u obliku koji su pogodni za inhalacionu primenu posredstvom praškastog inhalatora.

13. Upotreba prema zahtevu 11, naznačena time, stoje aktivno jedinjenje ciklezonida prisutno više od 95% u obliku R epimera.

14. Postupak za lečenje obolenja disajnih puteva kod pacijenta obuhvata primenu terapeutske efektivne količine leka prema zahtevu 2 ili 3 za potrebe pacijenta posredstvom suvog praškastog inhalatora.

15. Postupak prema zahtevu 14, gde je obolenje disajnih puteva alergijski- i inflamatorno-indukovano bronhijalno obolenje kao što je bronhitis, opstruktivni bronhitis, COPD (hronično opstruktivno plućno obolenje), spazmični bronhitis, alergijski bronhitis, alergijska astma i bronhijalna astma.

16. Postupak prema zahtevu 14, gde je ciklezonid primenjen u dozi od 0.05 do 1 mg na dan i R,R-formoterol je primenjen u dozi od 10 do 50 ug na dan.

17. Postupak prema zahtevu 16, za jednodnevnu primenu.