RS20050435A - 4-supstituisani benzimidazoli i njihovo korišćenje kao inhibitora gastrične sekrecije - Google Patents

4-supstituisani benzimidazoli i njihovo korišćenje kao inhibitora gastrične sekrecije

Info

Publication number
RS20050435A
RS20050435A YUP-2005/0435A YUP20050435A RS20050435A RS 20050435 A RS20050435 A RS 20050435A YU P20050435 A YUP20050435 A YU P20050435A RS 20050435 A RS20050435 A RS 20050435A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
hydrogen
hydroxy
aryl
Prior art date
Application number
YUP-2005/0435A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Jan Zimmermann
Wilm Buhr
M.Vittoria Chiesa
Andreas Palmer
Christof Brehm
Gerhard Grundler
Jorg Senn-Bilfinger
Wolfgang-Alexander Simon
Stefan Postius
Wolfgang Kromer
Original Assignee
Altana Pharma Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag., filed Critical Altana Pharma Ag.,
Publication of RS20050435A publication Critical patent/RS20050435A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na 6-supstituisane benzimidazole sa formulom 1, u kojoj X je O (kiseonik) ili NH i Y ima bilo značenje –CH2Ar u kome Ar je mono- ili biciklični aromatični ostatak, ili Y ima značenje da je grupa gp, formule (gp) u kojoj Z ima značenje da je –CHR8-CHR9-. Jedinjenja imaju sposobnost inhibicije gastrične sekrecije i izvanredna svojstva zaštite gastrointestinalnog trakta.

Description

4-SUPSTITUISANI BENZIMIDAZOLI I NJIHOVO KORIŠĆENJE KAO INHIBITORA GASTRIČNE SEKRECIJE
Oblast tehnike
Pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, koja se koriste u farmaceutskoj industriji kao aktivna jedinjenja za proizvodnju medikamenata.
Stanje tehnike
U evropskoj patentnoj prijavi 266326 (koja odgovara US Patentu 5,106,862) su navedeni derivati benzimidazola koji imaju veoma širok spektar različitih supstituenata, za koje je ustanovljeno da su aktivni kao anti-ulcerativni agensi. Medjunarodna patentna prijava WO 97/47603 (koja odgovara US Patentu 6,465,505) navodi derivate benzimidazola supstituisane sa 2,6-dialkil fenil ostatkom, koji su efikasni kao inhibitori H<+>, K<+->ATPaze.
Kratak opis pronalaska
Pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom 1
u kojoj
Rl je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7Gcikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-
4C- alkil, l-4C-alkoksikarbonil, 2-4C-alkenil, 24C-alkinil, fluor-l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, mono- ili di-14&alkilamino ili 14C-alkilkarboniloksi-l-4Galkil
R2 je vodonik, l-4C-alkil, aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7Gcikloalkil-l-4C-alkil; 14C-alkoksikarbonil,
mono- ili di-l-4C-alkilamino-l-4C-alkilkarbonil, hidroksi-l-4C-alkil, fluor-2-4C-alkil, aril-l-4C- alkoksi-l-4C-alkil, hidroksi ili l-4C-alkoksi
R3 je vodonik, halogen, fluor-l-4C-alkil, karboksil, -CO-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkil, 1-4C- alkoksi-1-4C-alkil, 14C-alkoksi44C-alkoksi44C-alkil, fluor44Galkoksi44C-alkil, cijano, grupa -CO-NR31R32,
grupa S02-NR31R32 ili grupa Het,
gde
R31 je vodonik, hidroksil, l-7C-alkil, hidroksi44C-alkil, 14C-alkoksi44C-alkil ili 3-7C-cikloalkil, amino i
R32 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi44C-alkil ili 14C-alkoksi44C-alkil,
ili gde
R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidino, piperidino, piperazino,
N-l-4C-alkilpiperazino, morfolino, aziridino ili azetidino grupa i
Het je heterociklični ostatak, supstituisan sa R33, R34 i R35, koji su odabrani iz grupe koja
se sastoji od oksadiazol, dihidrooksazol, dihidroimidazol, oksazol, imidazol, izoksazol, dihidroizoksazol, pirazol i tetrazol
gde
R33 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, l-4C-alkilkarbonil,
karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, karboksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil-l-4C-alkil, halogen, hidroksi, aril, aril-l-4C-alkil, aril-oksi, aril-l-4C-alkoksi, trifluormetil, nitro,
amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil,
R34 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil
ili hidroksi,
R35 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksi,
X je 0 (kiseonik) ili NH i
Y ima ili značenje -CH^Ar
u kome
Ar je mono- ili biciklični aromatični ostatak, supstituisan sa R4, R5, R6 i R7, koji je odabran
iz grupe koja se sastoji od fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furil, benzofuril, tienil, benzotienil, tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, hinolinil i izohinolinil, ili Y označava grupu gp
u kojoj
Z ima značenje -CHR8- ili -CHR8-CHR9-
u kojoj, Ar i/ili u grupi gp
R4 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, l-4C-alkilkarbonil, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, karboksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil-l-4C-alkil, halogen, hidroksi, aril, aril-l-4C-alkil, aril-oksi, aril-l-4C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono- ih' di-1- 4Galkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, l-4&alkoksikarbonilamino, 1-4C- alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil,
R5 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksi,
R6 je vodonik, l-4C-alkil ili halogen i
R7 je vodonik, l-4C-alkil ili halogen,
R8 je vodonik, l-7C-alkil, 2-7C-alkenil, hidroksil, l-4C-alkoksi, okso-supstituisani l-4C-alkoksi, 3-7C-ciklooalkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C- alkoksi, 14C-alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C- cikloalkil-14C- alkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkilkarboniloksi, halo-l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C- alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, mono- ili di-l-4C-alkilamino-l-4C-alkilkarboniloksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili 1-4C- alkoksi-l-4C- alkilkarboniloksi
R9 je vodonik, l-7C-alkil, 2-7C-alkenil, hidroksil, l-4C-alkoksi, okso-supstituisani l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 1-
4C- alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C- cikloalkil-14G alkoksi-l-4C- alkoksi, l-4C-alkilkarboniloksi, halo-l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, 1-4C- alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, mono- ili di-l-4C-alkilamino-l-4C-alkilkarboniloksi, l-4C-alkoksi-l-4Galkoksikarbonilamino ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkilkarboniloksi,
i u kojoj
aril je fenil ili supstituisani fenil sa jednim, dva ili tri ista ili različita supstituenta iz grupe od l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, nitro,
trifluormetoksi, hidroksi i cijano,
uz uslov da R3 nema značenje da je vodonik ili halogen kada Y označava -CH^Ar i R2 označava vodonik, 1-4C- alkil ili 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil,
i soli ovih jedinjenja.
1-4C-Alkil predstavlja ravno-lančane ili razgranate alkil grupe koje imaju od 1 do 4 ugljenikovih atoma. Primeri koji se mogu pomenuti su butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil, etil i metil grupa.
3-7C-Cikloalkil predstavlja ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, od kojih ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil imaju prioritet.
3-7C-Cikloalkil-l-4C-alkil predstavlja jednu od gore pomenutih l-4C-alkil grupa, koji je supstituisan sa jednom od gore pomenutih 3-7C-cikloalkil grupa. Primeri koji se mogu pomenuti su ciklopropilmetil, cikloheksilmetil i cikloheksiletil grupa.
l-4C-Alkoksi predstavlja grupe, koje pored atoma kiseonika sadrže ravno-lančane ili razgranate alkil grupe koje imaju od 1 do 4 ugljenikovih atoma. Primeri koji se mogu pomenuti su butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, propoksi, izopropoksi i poželjno etoksi i metoksi grupa. l-4C-Alkoksi-l-4C-alkil predstavlja jednu od gore pomenutih l-4C-alkil grupa, koja je supstituisana sa jednom od gore pomenutih l-4C-alkoksi grupa. Primeri koji se mogu pomenuti su metoksi-metil, metoksietil grupa i butoksietil grupa. l-4C-Alkoksikarbonil (-CO-l-4C-alkoksi) predstavlja karbonil grupu, za koju je jedna od gore pomenutih 1- 4C-alkoksi grupa vezana. Primeri koji se mogu pomenuti su metoksikarbonil (CH30-C(0)-) i etoksikarbonil grupa (CH3CH20-C(0)-).
2-4C-Alkenil predstavlja ravno-lančane ili razgranate alkenil grupe koje imaju od 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji se mogu pomenuti su 2-butenil, 3-butenil, 1-propenil i 2-propenil grupa (alil grupa).
2-4C-Alkinil predstavlja ravno-lančane ili razgranate alkinil grupe koje imaju od 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji se mogu pomenuti su 2-butinil, 3-butinil, i poželjno 2-propinil, grupa (propargil grupa).
Fluor-l-4C-alkil predstavlja jednu od gore pomenutih l-4C-alkil grupa, koja je supstituisana sa jednim ili više atoma fluora. Primer koji se može pomenuti je trifluormetil grupa.
Hidroksi-l-4C-alkil predstavlja gore pomenute l-4C-alkil grupe, koje su supstituisane sa hidroksi
grupom. Primeri koji se mogu pomenuti su hidroksimetil, 2-hidroksietil i 3-hidroksipropil grupa.
l-4C-Alkilkarbonil predstavlja grupu, koja pored karbonil grupe sadrži jednu od gore pomenutih 1-4C-
alkil grupa. Primer koji se može pomenuti je acetil grupa.
Mono- ili di-l-4C-alkilamino predstavlja neku amino grupu, koja je supstituisana sa jednom ili sa dve - identične ili različite - grupe od gore pomenutih l-4C-alkil grupa. Primeri koji se mogu pomenuti su dimetilamino, dietilamino i diizopropilamino grupa.
Mono- ili di-l-4C-alkilamino-l-4C-alkilkarbonil predstavlja l-4C-alkilkarbonil grupu, koja je supstituisana
sa mono- ili di-l-4C-alkilamino grupama. Primeri koji se mogu pomenuti su dimetil-amino-metilkarbonil i dimetilamino-etilkarbonil grupa.
Fluor-2-4C-alkil predstavlja 2-4C-alkil grupu, koja je supstituisana sa jednim ili više atoma fluora. Jedan primer koji se može pomenuti 2,2,2-trifluoretil grupa.
Aril-l-4C-alkoksi označava neki aril-supstituisan l-4C-alkoksi radikal. Jedan primer koji se može pomenuti je benziloksi radikal.
Aril-l-4Galkoksi-l-4C-alkil označava jednu od gore pomenutih l-4C-alkil grupa, koja je supstituisana
sa jednom od gore pomenutih aril-l-4C-alkoksi radikala. Jedan primer koji se može pomenuti je benziloksimetil radikal.
Halogen u okviru značenja pronalaska je brom, hlor i fluor.
l-4C-Alkoksi-l-4C-alkoksi predstavlja jednu od gore pomenutih l-4C-alkoksi grupa, koja je supstituisana sa daljom l-4C-alkoksi grupom. Primeri koji se mogu pomenuti su grupe 2-(metoksi)etoksi (CH3-O-CH2-CH2-0- ) i 2-(etoksi)etoksi (CH3-CH2-0-CH2-CH2-0-).
1- 4C-Alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4C-alkil predstavlja jednu od gore pomenutih l-4C-alkoksi-l-4C-alkil grupa, koja je supstituisana sa jednom od gore pomenutih l-4C-alkoksi grupa. Jedan primer koji se može pomenuti je grupa 2- (metoksi)etoksimetil (CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-).
Fluor-l-4C-alkoksi-l-4C-alkil predstavlja jednu od gore pomenutih l-4C-alkil grupa, koja je supstituisana sa fluor-l-4C-alkoksi grupom. Fluor-l-4C-alkoksi u ovom slučaju predstavlja jednu od gore pomenutih 1-4C-alkoksi grupa, koja je potpuno ili uglavnom supstituisana sa fluorom. Primeri potpuno ili uglavnom fluor-supstituisanih l-4C-alkoksi grupa koje se mogu pomenuti su l,l,l,3,3,3-heksalfuor-2-propoksi, 2-trifluormetil-2-propoksi, l,l,l-trifluor-2-propoksi, perfluor-terc-butoksi, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-l-butoksi, 4,4,4-trifluor-l-butoksi, 2,2,3,3,3-penta-fluorpropoksi, perfluoretoksi, 1,2,2-trifluoretoksi, posebno 1,1,2,2- tetrafluoretoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, trifluormetoksi i poželjno difluormetoksi grupa.
1- 7C-Alkil predstavlja ravno-lančane ili razgranate alkil grupe koje imaju od 1 do 7 atoma ugljenika. Primeri koji se mogu pomenuti su heptil, izoheptil (5-metilheksil), heksil, izoheksil (4-metilpentil), neo-heksil (3,3-dimetilbutil), pentil, izopentil (3-metilbutil), neopentil (2,2-dirneitlpropil), butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil, etil i metil grupa.
2- 4C-Alkeniloksi predstavlja grupe, koje pored atoma kiseonika sadrže jednu od gore pomenutih 2-4C-alkenil grupa. Primeri koji se mogu pomenuti su 2-buteniloksi, 3-buteniloksi, 1-propeniloksi i 2-propeniloksigrupa (aliloksi grupa).
Karboksi-l-4C-alkil predstavlja l-4C-alkil grupe koje su supstituisane sa karboksil grupom. Primeri koji se mogu pomenuti su karboksimetil i 2-karboksietil grupa. l-4C-Alkoksikarbonil-l-4C-alkil predstavlja l-4C-alkil grupe, koje su supstituisane sa jednom od gore pomenutih l-4C-alkoksikarbonil grupa. Primeri koji se mogu pomenuti su Metoksi-karbonilmetil i etoksikarbonilmetil grupa.
Aril-l-4C-alkil označava neki aril-supstituisani l-4C-alkil radikal. Jedan primer koji se može pomenuti je benzil radikal. l-4GAlkilkarbonilamino predstavlja neku amino grupu za koju je l-4C-alkilkarbonil grupa vezana. Primeri koji se mogu pomenuti su propionilamino (C3H7C(0)NH-) i acetilamino grupa (acetamido grupa) (CH3C(0)NH-). l-4C-Alkoksikarbonilamino predstavlja neku amino grupu, koja je supstituisana sa jednom od gore pomenutih l-4C-alkoksikarbonil grupa. Primeri koji se mogu pomenuti su etoksikarbonilamino i metoksikarbonilamino grupa. l-4C-Alkoksi-l-4&alkoksikarbonil predstavlja karbonil grupu, za koju je jedna od gore pomenutih 1-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi grupa vezana. Primeri koji se mogu pomenuti su 2-(metoksi)-etoksikarbonil (CH3-0-CH2CH2-O-CO-) i 2-(etoksi)etoksikarbonil grupa (CH3CH2-0-CH2CH2-0-CO-).
1- 4C-Alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino predstavlja neku amino grupu, koja je supstituisana sa jednom od gore pomenutih l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonil grupa. Primeri koji se mogu pomenuti su 2-(metoksi) etoksikarbonilamino i 2- (etoksi) etoksikarbonilamino grupa.
2- 7C-Alkenil predstavlja ravno-lančane ili razgranate alkenil grupe koje imaju 2 do 7 atoma ugljenika. Primeri koji se mogu pomenuti su 2-butenil, 3- butenil, 1-propenil, 2-propenil (alil) i vinil grupa. Gore pomenute 2-4C-alkenil grupe su prioritetne.
2- 7C-Alkenil predstavlja ravno-lančane ili razgranate alkenil grupe koje imaju od 2 do 7 atoma ugljenika. Primeri koji se mogu pomenuti su 2-butenil, 3-butenil, 1-propenil, 2-propenil (alil) i vinil grupa. Gore pomenute 2-4C-alkenil grupe imaju prednost.
Okso-supstituisani l-4C-alkoksi predstavlja l-4C-alkoksi grupu, koja umesto metilen grupe sadrži
karbonil grupu. Jedan primer koji se može pomenuti je 2-oksopropoksi grupa.
3- 7C-Cikloalkoksi predstavlja ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i ciklo-heptiloksi, od kojih ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi imaju prednost.
3-7GCikloalkil-l-4C-alkoksi predstavlja jednu od gore pomenutih l-4C-alkoksi grupa, koja je supstituisana sa jednom od gore pomenutih 3-7C-cikloalkil grupa. Primeri koji se mogu pomenuti su ciklopropilmetoksi, ciklobuitlmetoksi i cikloheksiletoksi grupa.
Hidroksi-l-4C-alkoksi predstavlja gore pomenute l-4C-alkoksi grupe, koje su supstituisane sa hidroksi grupom. Prioritetni primer koji se može pomenuti je 2-hidroksietoksi grupa. l-4C-Alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi predstavlja jednu od gore pomenutih l-4C-alkoksi grupa, koja je supstituisana sa jednom od gore pomenutih l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi grupa. Prioritetni primer koji se može pomenuti je metoksietoksietoksi grupa.
3-7C-Cikloalkoksi-l-4C-alkoksi predstavlja jednu od gore pomenutih l-4C-alkoksi grupa, koja je supstituisana sa jednom od gore pomenutih 3-7C-cikloalkoksi grupa. Primeri koji se mogu pomenuti su ciklopropoksimetoksi, ciklobutoksimetoksi i cikloheksiloksietoksi grupa.
3-7C-Cikloalkil-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi predstavlja jednu od gore pomenutih l-4C-alkoksi grupa, koja je supstituisana sa jednom od gore pomenutih 3-7Gcikloalkil-l-4C-alkoksi grupa. Primeri koji se mogu pomenuti su ciklopropilmetoksietoksi, ciklobutilmetoksietoksi i cikloheksiletoksietoksi grupa.
l-4C-Alkilkarboniloksi predstavlja l-4C-alkilkarbonil grupu koja je vezana za jedan atom kiseonika.
Jedan primer koji se može pomenuti je acetoksi grupa (CH3CO-O-).
l-4C-Alkilkarboniloksi-l-4C-alkil predstavlja jednu od gore pomenutih l-4C-alkil grupa, koja je supstituisana sa jednom od gore pomenutih l-4Galkilkarboniloksi grupa. Jedan primer koji se može pomenuti je acetoksimetil grupa (CH3CO-O-CH2).
Halo-l-4C-alkoksi predstavlja l-4C-alkoksi grupe koje su potpuno ili uglavnom supstituisane sa halogenom. "Uglavnom" u ovom konteksu označava daje više od polovine vodonikovih atoma u l-4C-alkoksi grupama zamenjeno sa atomom halogena. Halo-l-4C-alkoksi grupe su primarno hlor- i/ili posebno fluor-supstituisane l-4C-alkoksi grupe. Primeri halogen-supstituisanih l-4C-alkoksi grupa koji se mogu pomenuti su 2,2,2-trihloretoksi, heksahlorizopropoksi, pentahlorizopropoksi, l,l,l-trihlor-3,3,3-trifluor-2-propoksi, 1,1,1-trihlor-2-metil-2-propoksi, l,l,l-trihlor-2-propoksi, 3-brom-l,l,l-trifluor-2-propoksi, 3- brom-l,l,l-trifluor-2-butoksi, 4-brom-3,3,4,4-tetrafluor-l-butoksi, hlordifluormetoksi, l,l,l,3,3,3-heksafluor-2-propoksi, 2-trifluormetil-2-propoksi, l,l,l-trifluor-2-propoksi, perfluor-terc-butoksi, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-l-butoksi, 4,4,4-trifluor-l-butoksi, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksi, perfluoretoksi, 1,2,2-trifluoretoksi, posebno 1,1,2,2-tetrafluoretoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, trifluorometoksi i poželjno difluormetoksi grupa.
Mono- ili di-l-4C-alkilamino-l-4C-alkilkarboniloksi predstavlja l-4C-alkilkarboniloksi grupu, koja je supstituisana sa jednom od gore pomenutih mono- ili di-l-4C-alkilamino grupa. Primeri koji se mogu pomenuti su dimetilamino-meitlkarboniloksi i dimetilamino-etilkarboniloksi grupa. l-4GAlkoksi-l-4C-alkilkarboniloksi predstavlja jedan od gore pomenutih 14C-alkilkarboniloksi radikala koji je supstituisan sa jednom od gore pomenutih l-4C-alkoksi grupa. Jedan primer koji se može pomenuti je metoksimetilkarboniloksi grupa.
Moguće soli jedinjenja sa formulom 1 ili 2 - u zavisnosti od supstitucije - su posebno soli sa dodatkom kiseline. Posebno se mogu pomenuti farmakološki tolerantne soli neorganskih i organskih kiselina koje se obično koriste u farmaciji. One koje su pogodne su vodo-rastvorne i vodo-nerastvorne soli sa dodatkom kiselina kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, malična kiselina, fumarna kiselina, sukcinilna kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, gde su kiseline koje su korišćene za dobijanje soli - u zavisnosti od toga da li je potrebna mono ili polibazna kiselina i od toga koja je so poželjna - u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili nekom koji se od toga razlikuje.
Farmakološki netolerantne soli, koje se u početku mogu dobiti, na primer, kao medjuproizvodi procesa proizvodnje jedinjenja prema pronalasku na industrijskom nivou, se konvertuju u farmakološki tolerantne soli pomoću postupaka koji su poznati osobama sa iskustvom u oblasti.
Poznato je osobi sa iskustvom u oblasti da jedinjenja prema pronalasku i njihove soli, ukoliko, na primer,
su izolovana u kristalnom obliku, mogu sadržati različite količine rastvarača. Pronalazak zbog toga takodje obuhvata sve solvate i posebno sve hidrate jedinjenja sa formulom I, i takodje sve solvate i posebno sve hidrate soli jedinjenja sa formulom I.
Jedno rešenje (rešenje a) obuhvata jedinjenja sa formulom 1, u kojoj
Rl je mono- ili di-l-4C-alkilamino
R2, R3, X i Y imaju značenja koja su data gore u kratkom opisu pronalaska
uz uslov da R3 nema značenje da je vodonik iti halogen kada Y označava -CH^Ar i R2 označava vodonik, l-4C-alkil ili 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil,
i soli ovih jedinjenja.
Jedno rešenje (rešenje b) obuhvata jedinjenja sa formulom 1, u kojoj
Rl je l-4C-alkilkarboniloksi-l-4C-alkil i
R2, R3, X i Y imaju značenja koja su data gore u kratkom opisu pronalaska
i soli ovih jedinjenja.
Još jedno rešenje (rešenje c) obuhvata jedinjenja sa formulom 1, u kojoj
R2 je hidroksi ili l-4C-alkoksi i
Rl, R3, X i Y imaju značenja koja su data gore u kratkom opisu pronalaska i
soli tih jedinjenja.
Još jedno rešenje (rešenje d) obuhvata jedinjenja sa formulom 1, u kojoj
R3 je cijano, grupa S02-NR31R32 ili grupa Het i
gde
R31je vodonik, hidroksil, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil ili 3-7C-cikloalkil, amino i
R32 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkil,
ili gde
R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidino,
piperidino, piperazino, N-l-4C-alkilpiperazino, morfolino, aziridino ili azetidino grupa i
Het je heterociklični ostatak, supstituisan sa R33, R34 i R35, koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od oksadiazol, dihidrooksazol, dihidroimidazol, oksazol, imidazol, izoksazol, dihidroizoksazol, pirazol i tetrazol
gde
R33 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, l-4C-alkilkarbo-nil, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, karboksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil-l-4C-alkil, halogen, hidroksi, aril, aril-l-4C-alkil, aril-oksi, aril-l-4C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono-ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, 14C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil,
R34 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksi,
R35 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil iti hidroksi,
gde
Rl, R2, X i Y imaju značenja koja su data gore u kratkom opisu pronalaska i
soli tih jedinjenja.
Još jedno rešenje (rešenje e) obuhvata jedinjenja sa formulom 1, u kojoj
Rl je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluor-l-4C-alkil ili hidroksi-14C-alkil,
R2 je vodonik, l-4C-alkil, aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7Gcikloalkil-l-4C-alkil, 14C-alkoksikarbonil, mono-ili di- l-4C-alkilaminol-4C-alkilkarbonil, hidroksi-14C-alkil, fluor-2-4C-alkil, aril-l-4C-alkoksi-l-4C-alkil
R3 je vodonik, halogen, fluor-14C-alkil, karboksil, -CO-l-4C-alkoksi, hidroksi-14C-alkil, 14C-alkoksi-14C-alkil, 14C-alkoksi-l-4C-alkoksi-14C-alkil, fluor-14C-alkoksi-14C-alkil ili grupa -CO-NR31R32,
gde
R31 je vodonik, hidroksil, l-7C-alkil, hidroksi-14C-alkil, l-4C-alkoksi-14C-alkil ili 3-7C-cikloalkil i
R32 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi-14C-alkil ili l-4C-alkoksi-14C-alkil,
ili gde
R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidino,
piperidino, piperazino, N-l-4C-alkilpiperazino, morfolino, aziridino ili azetidino grupa,
X je 0 (kiseonik) ili NH i
Y ima ili značenje -CHg-Ar
u kojoj
Ar je mono- ili biciklični aromatični ostatak, supstituisan sa R4, R5, R6 i R7, koji je odabran iz grupe koja se sastoji od fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furil, benzofuril, tienil, benzotienil, tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, hinolinil i izohinolinil, ili Y označava grupu gp
u kojoj
Z ima značenje -CHR8- ili -CHR8-CHR9-
gde u Ar i/ili u grupi gp
R4 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, l-4C-alkilkarbo-nil, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, karboksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil-l-4C-alkil, halogen, hidroksi, aril, aril-l-4C-alkil, aril-oksi, aril-l-4C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono-ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil,
R5 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksi, R6 je vodonik, l-4C-alkil ili halogen i
R7 je vodonik, l-4C-alkil ili halogen,
R8 je vodonik, l-7C-alkil, 2-7C-alkenil, hidroksil, l-4C-alkoksi, okso-supstituisani l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7Gcikloalkil-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkilkarboniloksi, halo-l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C- alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, mono- ili di-l-4C-alkilamino-l- 4C-alkilkarboniloksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili l-4C-alkoksi-l-4C- alkilkarboniloksi
R9 je vodonik, l-7C-alkil, 2-7C-alkenil, hidroksil, l-4C-alkoksi, okso-supsittuisani l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkilkarboniloksi, halo-l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C- alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, mono- ili di-l-4C-alkilamino-l-4Galkil-karboniloksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkilkarboniloksi, i u kojoj
aril je fenil ili supstituisani fenil sa jednim, dva ili tri ista ili različita supstituenta iz grupe od l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, nitro,
trifluormetoksi, hidroksi i cijano,
uz uslov da R3 nema značenje da je vodonik ili halogen kada Y označava -CH^-Ar,
i soli ovih jedinjenja.
Još jedno rešenje (rešenje f) obuhvata jedinjenja sa formulom 1, u kojoj
Rl je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 14C-alkoksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil, 2-4C-alkenil, 24C-alkinil, fluor-l-4C-alkil ili hidroksi-l-4C-alkil,
R2 je vodonik, l-4C-alkil, aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil44C-alkil, 14C-alkoksikarbonil, mono-ili di44C-alkilamino-14C-alkilkarbonil, hidroksi44C-alkil ili fluor-24C-alkil,
R3 je vodonik, halogen, fluor44C-alkil, karboksil, -CO-l-4C-alkoksi, hidroksi-14C-alkil, 1-4C-alkoksi44C-alkil, 14C-alkoksi44C-alkoksi44C-alkil, fluor44Calkoksi44C-alkil ili grupa -CO-NR31R32,
gde
R31 je vodonik, hidroksil, l-7C-alkil, hidroksi44C-alkil ili 14C-alkoksi44C-alkil
R32 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi44C-alkil ili l-4Galkoksi-l-4C-alkil,
ili gde
R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidino, piperidino,
piperazino, N44C-alkilpiperazino ili morfolino grupa,
X je 0 (kiseonik) ili NH i
Y ima ili značenje -CH^Ar
u kojoj
Ar je mono- ili biciklični aromatični ostatak, supstituisan sa R4, R5, R6 i R7, koji je odabran iz grupe koja se sastoji od fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furil, benzofuril, tienil, benzotienil, tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, hinolinil i izohinolinil,
ili Y označava grupu gp
u kojoj
Z ima značenje -CHR8- ili -CHR8-CHR9-
gde u Ar i/ili u grupi gp
R4 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, 14C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, 14C-alkilkarbo-nil, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, karboksi-14C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil-l-4Galkil, halogen, hidroksi, aril, aril-l-4C-alkil, aril-oksi, aril-l-4C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono-ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, 14C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil,
R5 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili
hidroksi,
R6 je vodonik, l-4C-alkil ili halogen i
R7 je vodonik, l-4C-alkil ili halogen,
R8 je vodonik, l-7C-alkil, 2-7C-alkenil, hidroksil, l-4C-alkoksi, okso-supstituisani l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4Galkoksi,3-7Gdkloalkoksi-l-4Galkoksi,3-7GcikloaM 4C-alkoksi, l-4C-alkilkarboniloksi, halo-l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, 14C-alkilkarbonilamino, l-4Galkoksikarbonilamino, mono- ili di-l-4Galkilamino-l-4G alkilkarboniloksi ili l-4C-alkoksi-l-4Galkoksikarbonilamino,
R9 je vodonik, l-7C-alkil, 2-7C-alkenil, hidroksil, l-4C-alkoksi, okso-supstituisani l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4Galkoksi, hidroksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4Galkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkilkarboniloksi, halo-l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, l-4Galkoksikarbonilamino, mono- ili di-l-4C-alkilamino-14C- alkilkarboniloksi ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino
i u kojoj
aril je fenil ili supstituisani fenil sa jednim, dva ili tri ista ili različita supstituenta iz grupe od 1-4C- alkil, l-4C-alkoksi, karboksi, 14C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, nitro, trifluormetoksi, hidroksi i
cijano,
uz uslov da R3 nema značenje da je vodonik ili halogen kada Y označava -CH^Ar,
i soli tih jedinjenja.
U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom la
u kojoj
Rl je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7Gcikloalkil-l-4C-alkil, 14C-alkoksi, l-4C-alkoksi-14C-alkil, 1-4C-alkoksikarbonil, 24C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluor-14C-alkil, hidroksi-14C-alkil, mono- ili di-14C-alkilamino ili 14C-alkilkarboniloksi-14C-alkil
R2 je vodonik, l-4C-alkil, aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7Gcikloalkil-14C-alkil, 14C-alkoksikarbonil, mono- ili di-l-4Galkilaminol-4C-alkilkarbonil, hidroksi-l-4C-alkil, fluor-2-4C-alkil, aril-14C-alkoksi-l-4C-alkil,
hidroksi ili l-4Galkoksi
R3 je vodonik, halogen, fluor-14C-alkil, karboksil, -CO-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkil, 14C-alkoksi-l-4C-alkil, 14C-alkoksi-l-4Galkoksi-14C-alkil, fluor-l-4C-alkoksi-14Galkil, cijano,
grupa -CO-NR31R32, grupa SC>2-NR31R32 ili grupa Het,
gde
R31 je vodonik, hidroksil, l-7C-alkil, hidroksi-l-4Galkil, l-4C-alkoksi-14C-alkil ili 3-7C-cikloalkil, amino i
R32 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkil,
ili gde
R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidino, piperidino, piperazino, N-l-4C-alkilpiperazino, morfolino, aziridino ili azetidino grupa i
Het je heterociklični ostatak, supstituisan sa R33, R34 i R35, koji je odabran iz grupe koja se sastoji od oksadiazol, dihidrooksazol, dihidroimidazol, oksazol, imidazol, izoksazol, dihidroizoksazol, pirazol i tetrazol
gde
R33 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, l-4C-alkilkarbo-
nil, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, karboksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil-l-4C-alkil, halogen, hidroksi, aril, aril-l-4C-alkil, aril-oksi, aril-l-4C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono-ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil,
R34 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili
hidroksi,
R35 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksi,
X je 0 (kiseonik) ili NH i
Ar je mono- ili biciklični aromatični ostatak, supstituisan sa R4, R5, R6 i R7, koji je odabran iz
grupe koja se sastoji od fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furil, benzofuril, tienil, benzotienil, tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil,
hinolinil i izohinolinil,
gde
R4 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, l-4Galkilkarbo-
nil, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, karboksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil-l-4C-alkil, halogen, hidroksi, aril, aril-l-4C-alkil, aril-oksi, aril-l-4C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono-
ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil,
R5 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili
hidroksi,
R6 je vodonik, l-4C-alkil ili halogen i
R7 je vodonik, l-4C-alkil ili halogen, i u kojoj
aril je fenil ili supstituisani fenil sa jednim, dva ili tri ista ili različita supstituenta iz grupe od 1-4C- alkil, l-4C-alkoksi, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, nitro, trifluormetoksi, hidroksi i
cijano,
uz uslov da R3 nema značenje da je vodonik ili halogen kada Y označava -CH^Ar i R2 označava vodonik, 1-4C-alkil ili 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil,
i soli tih jedinjenja
U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom la
u koioi
Rl je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil,
l-4C-alkoksikarbonil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fiuoro-l-4C-alkil ili hidroksi-l-4C-alkil,
R2 je vodonik, l-4C-alkil, aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7Gcikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil, mono- iti
di-l-4Galkilaminol-4C-alkilkarbonil, hidroksi-l-4C-alkil, fluor-2-4C-alkil, aril-l-4Galkoksi-l-4C-alkil R3 je fluor-l-4C-alkil, karboksil, -CO-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, fluor-l-4C-alkoksi-l-4Galkil ili grupa-CO-NR31R32,
gde
R31 je vodonik, hidroksil, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4Galkoksi-l-4C-alkil ili 3-7C-cikloalkil i
R32 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil ili l-4Galkoksi-l-4C-alkil,
ili gde
R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidino,
piperidino, piperazino, N-l-4C-alkilpiperazino, morfolino, aziridino ili azetidino grupa,
X je 0 (kiseonik) ili NH i
Ar je mono- ili biciklični aromatični ostatak, supstituisan sa R4, R5, R6 i R7, koji je odabran iz
grupe koja se sastoji od fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furil, benzofuril, tienil, benzotienil, tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, hinolinil i izohinolinil,
gde
R4 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, l-4C-alkilkarbo-
nil, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, karboksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil-l-4Galkil, halogen, hidroksi, aril, aril-l-4C-alkil, aril-oksi, aril-l-4C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono-ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil,
R5 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksi, R6 je vodonik, l-4C-alkil ili halogen i
R7 je vodonik, l-4C-alkil ili halogen,
i u kojoj
aril je fenil ili supstituisani fenil sa jednim, dva ili tri ista ili različita supstituenta iz grupe od 1-4C- alkil, l-4C-alkoksi, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, nitro, trifluormetoksi, hidroksi i
cijano,
i soli tih jedinjenja.
U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom la
u kojoj
Rl je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil, 2-4C-alkenil, 2-4Galkinil, fluor-l-4C-alkil ili hidroksi-l-4C-
alkil,
R2 je vodonik, l-4C-alkil, aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7Gcikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil, mono-ili di-l-4C-alkilaminol-4C-alkilkarbonil, hidroksi-l-4C-alkil ili fluor-2-4C-alkil
R3 je fluor-l-4C-alkil, karboksil, -CO-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, fluor-l-4C-alkoksi-l-4C-alkil ili grupa-CO-NR31R32,
gde
R31 je vodonik, hidroksil, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkil i
R32 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkil,
ili gde
R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidino, piperidino, piperazino,
N-l-4C-alkilpiperazino ili morfolino grupa,
X je 0 (kiseonik) ili NH i
Ar je mono- ili biciklični aromatični ostatak, supstituisan sa R4, R5, R6 i R7, koji je odabran iz grupe koja se sastoji od fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furil, benzofuril, tienil, benzotienil, tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, hinolinil i izohinolinil,
gde
R4 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, l-4C-alkilkarbo-nil, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, karboksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil-l-4C-alkil, halogen, hidroksi, aril, aril-l-4C-alkil, aril-oksi, aril-l-4C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono-ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4Galkoksikarbonilamino, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil,
R5 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksi,
R6 je vodonik, l-4C-alkil ili halogen i
R7 je vodonik, l-4C-alkil ili halogen,
i u kojoj
aril je fenil ili supstituisani fenil sa jednim, dva ili tri ista iti različita supstituenta iz grupe od 1-4C- alkil, 1-4C- alkoksi, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, nitro, trifluormetoksi, hidroksi i
cijano,
i soli tih jedinjenja.
U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom lb
u kojoj
Rl je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil, 2-4C-alkenil, 24C-alkinil, fluor-l-4C-alkil, hidroksi44C-alkil, mono- ili
di-14C-alkilamino ili l-4C-alkilkarboniloksi-14C-alkil
R2 je vodonik, 14C-alkil, aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, 14C-alkoksikarbonil, mono- ili di-l-4C-alkilamino-l-4C-alkilkarbonil, hidroksi-14C-alkil, fluor-24C-alkil, aril-l-4C-alkoksi-l-4C-alkil,
hidroksi ili 14C-alkoksi
R3 je vodonik, halogen, fluor-14C-alkil, karboksil, -CO-14C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkil, 14C-alkoksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi-14C-alkil, fluor-14C-alkoksi-14C-alkil, cijano, grupa -CO-NR31R32, grupa S02-NR31R32 ili grupa Het,
gde
R31je vodonik, hidroksil, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil ili 3-7C-cikloalkil, amino i
R32 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkil,
ili gde
R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidino, piperidino, piperazino, N-l-4C-alkilpiperazino, morfolino, aziridino ili azetidino grupa i
Het je heterociklični ostatak, supstituisan sa R33, R34 i R35, koji je odabran iz grupe koja se sastoji od oksadiazol, dihidrooksazol, dihidroimidazol, oksazol, imidazol, izoksazol, dihidroizoksazol, pirazol i tetrazol
gde
R33 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, l-4C-alkilkarbo-
nil, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, karboksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil-l-4C-alkil, halogen, hidroksi, aril, aril-l-4C-alkil, aril-oksi, aril-l-4C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono-ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, 14C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil,
R34 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 14C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hi-
droksi,
R35 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hi-
droksi,
R4 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-14C-alkil, 14Galkoksi, 2-4C-alkeniloksi, 14Galkilkarbonil, karboksi,
14C-alkoksikarbonil, karboksi-14C-alkil, 14Galkoksikarbonil-l-4C-alkil, halogen, hidroksi, aril, aril-14C-alkil, aril-oksi, aril-l-4C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, 14C-alkilkarbonilamino, l-4Galkoksikarbonilamino, 14C-alkoksi-l-4Galkoksikarbonilamino ili sulfonil, R5 je vodonik, l-4C-alkil, 14C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksi,
X je 0 (kiseonik) ili NH i
Z ima značenje da je -CHR8- ili -CHR8-CHR9-
gde
R8 je vodonik, l-7C-alkil, 2-7C-alkenil, hidroksil, 14C-alkoksi, okso-supstituisani l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7Gdkloalkil-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-14Galkoksi, 14C-alkoksi-14C-alkoksi-l-4Galkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkil-14Galkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkilkarboniloksi, halo-l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, mono- ili di-l-4C-alkilamino-l-4C- alkilkarboniloksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili l-4C-alkoksi-l-4C- alkilkarboniloksi,
R9 je vodonik, l-7C-alkil, 2-7C-alkenil, hidroksil, l-4C-alkoksi, okso-supstituisani l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkilkarboniloksi, halo-l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, mono- ili di-l-4C-alkilamino-l-4C-alkilkarboniloksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkilkarboniloksi, i gde
aril je fenil ili supstituisani fenil sa jednim, dva ili tri ista iti različita supstituenta iz grupe od 1-4C- alkil, l-4C-alkoksi, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, nitro, trifluormetoksi, hidroksi i
cijano,
i soli tih jedinjenja.
U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom lb
u kojoj
Rl je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluor-l-4C-alkil ili hidroksi-l-4C-alkil, R2 je vodonik, l-4C-alkil, aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil, mono-ili di-l-4C-alkilamino-l-4C-alkilkarbonil, hidroksi-l-4C-alkil, fluor-2-4C-alkil, aril-14C-alkoksi-l-4C-alkil
R3 je vodonik, halogen, fluoro-l-4C-alkil, karboksil, -CO-l-4C-alkoksi, hidroksi-14C-alkil, 1-4C-alkoksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, fluor-l-4Galkoksi-l-4C-alkil ili grupa-CO-NR31R32,
gde
R31 je vodonik, hidroksil, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil ili 3-7C-cikloalkil i
R32 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi-l-40alkil ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkil,
iti gde
R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidino, piperidino, piperazino,
N-l-4C-alkilpiperazino, morfotino, aziridino iti azetidino grupa,
R4 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, l-4C-alkilkarbonil,
karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, karboksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil-14C-alkil, halo-
gen, hidroksi, aril, aril-l-4C-alkil, aril-oksi, aril-l-4C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono-ili di-14C-alkilamino, 14C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil,
R5 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 14C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil iti hidroksi,
X je 0 (kiseonik) ili NH i
Z ima značenje da je -CHR8- ili -CHR8-CHR9-
gde
R8 je vodonik, l-7C-alkil, 2-7C-alkenil, hidroksil, l-4C-alkoksi, okso-supstituisani l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi,3-7C-cikloalkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7Ccikloalkil-14C-alkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkilkarboniloksi, halo-l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, mono- ili di-l-4C-alkilamino-l-4C-alkilkarboniloksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkilkarboniloksi,
R9 je vodonik, l-7C-alkil, 2-7C-alkenil, hidroksil, l-4C-alkoksi, okso-supstituisani l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-l-4Galkoksi-l-4C-alkoksi,3-7C-cikloalkoksi-l-4Galkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkilkarboniloksi, halo-14C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, mono- ili di-l-4C-alkilamino-l-4C-alkilkarboniloksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkilkarboniloksi,
i u kome
aril je fenil ili supstituisani fenil sa jednim, dva ili tri ista ili različita supstituenta iz grupe od 1-4C-alkil, l-4C-alkoksi, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, nitro, trifluormetoksi, hidroksi i cijano,
i soli tih jedinjenja.
U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom lb
u kojoj
Rl je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 14C-alkoksi-14C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil, 2-4C-alkenil, 2-4Galkinil, fluor-l-4C-alkil ili hidroksi-l-4C-alkil,
R2 je vodonik, l-4C-alkil, aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, 14C-alkoksikarbonil,
mono- ili di-l-4C-alkilaminol4C-alkilkarbonil, hidroksi-14C-alkil ili fluor-2-4C-alkil,
R3 je vodonik, halogen, fluor-14C-alkil, karboksil, -CO-14C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkil, 14C-alkoksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-14C-alkoksi-l-4C-alkil, fluor-l-4C-alkoksi-l-4C-alkil ili grupa -CO-NR31R32,
gde
R31 je vodonik, hidroksil, l-7C-alkil, hidroksi-14C-alkil ili l-4C-alkoksi-14C-alkil i
R32 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi-14C-alkil ili 14C-alkoksi-l-4C-alkil,
ili gde
R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidino, piperidino, piperazino, N-14C-alkilpiperazino ili morfolino grupa,
R4 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, l-4C-alkilkarbonil, karboksi, 14C-alkoksikarbonil, karboksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil-l-4C-alkil, halogen, hi-
droksi, aril, aril-l-4C-alkil, aril-oksi, aril-l-4C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, l-4C-alkoksi-14C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil,
R5 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksi,
X je 0 (kiseonik) ili NH i
Z ima značenje da je -CHR8- ili -CHR8-CHR9-
gde
R8 je vodonik, l-7Galkil, 2-7C-alkenil, hidroksil, 14C-alkoksi, okso-supstituisani l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4Galkoksi, hidroksi-l-4C-alkoksi, l-4Galkoksi-l-4C-alkoksi, 1-4G alkoksi-l-4Galkoksi-l-4Galkoksi,3-7C-cikloalkoksi-l-4Galkoksi, 3-7C-cikloalkil-14Galkoksi-l-4C-alkoksi, l-4Galkilkarboniloksi, halo-14C-alkoksi, amino, mono- ili di-14Galkilamino, 14C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, mono- ili di-l-4GaUdlamino-14C- alkilkarboniloksi ili l-4Galkoksi-l-4Galkoksikarbonilamino,
R9 je vodonik, l-7C-alkil, 2-7C-alkenil, hidroksil, 14C-alkoksi, okso-supsittuisani l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkoksi, 14GaIkoksi-14C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-l-4Galkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi-l- 4C-alkoksi, 14Galkilkarboniloksi, halo-14Galkoksi, amino, mono- ili di-l-4Galkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, mono- ili di-14Galkilamino-l-4Galkilkarboniloksi ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino,
i u kome
aril je fenil ili supstituisani fenil sa jednim, dva iti tri ista ili različita supstituenta iz grupe od 14C-alkil, l-4Galkoksi, karboksi, 14C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, nitro, trifluormetoksi, hidroksi i cijano,
i soli tih jedinjenja.
Jedinjenja sa formulom lb imaju do tri hiralna centra u matičnoj strukturi. Pronalazak se zbog toga odnosi na sve prepoznatljive stereoizomere u bilo kom željenom odnosu jedan prema drugom u smeši, uključujući čiste enantiomere koji su preferencijalni predmet pronalaska.
Medju jedinjenjima sa formulom la, poželjna jedinjenja su ona sa formulom la-1
u kojoj
Rl je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, hidroksi-l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkil,
R2 je vodonik,l-4C-alkil, hidroksi, l-4C-alkoksi ili aril-l-4Calkoksi-l-4C-alkil
R3 je karboksil, -CO-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkil, l-4Galkoksi-l-4Galkil, cijano, grupa -CO-NR31R32,
grupa S02-NR31R32 ili grupa Het,
gde
R31 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4Galkoksi-l-4Galkil, 3-7C-cikloalkil ili
amino i
R32 je vodonik ili l-7C-alkil,
ili gde
R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidino, piperidino,
piperazino, N-l-4C-alkilpiperazino, morfolino, aziridino ili azetidino grupa i Het je heterociklični ostatak, supstituisan sa R33, R34 i R35, koji je odabran iz grupe koja se
sastoji od oksadiazol, dihidrooksazol i dihidroimidazol,
gde
R33 je vodonik ili l-4C-alkil,
R34 je vodonik ili l-4C-alkil
R35 je vodonik ili l-4C-alkil
R4 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4Galkoksikarbonil, trifluormetil,
amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino ili 1-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino,
R5 je vodonik, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi i
X je 0 (kiseonik) ili NH,
i soli ovih jedinjenja.
Medju jedinjenjenjima sa formulom la, posebno poželjna jedinjenja su ona sa formulom la-1
gde
Rl je vodonik, l-4C-alkil ili hidroksi-l-4C-alkil,
R2 je vodonik ili l-4C-alkil,
R3 je karboksil, -CO-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkil, l-4Galkoksi-l-4Galkil, ili grupa -CO-
NR31R32,
gde
R31 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4Galkoksi-l-4C-alkil ili 3-7C-cikloalkil i
R32 je vodonik ili l-7C-alkil,
ili gde
R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidino, piperidino, piperazino,
N-l-4C-alkilpiperazino, morfolino, aziridino ili azetidino grupa,
R4 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, trifluormetil, amino,
mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4Galkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino,
R5 je vodonik, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi i
X je 0 (kiseonik) ili NH,
i soli ovih jedinjenja.
Posebno poželjna jedinjenja sa formulom la-1 su ona, u kojoj
Rl je l-4C-alkil,
R2 je l-4C-alkil,
R3 je karboksil, -CO-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-14C-alkil ili grupa -CO-NR31R32,
gde
R31 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-14C-alkil, 14C-alkoksi44Galkil ili 3-7C-cikloalkil i
R32 je vodonik ili 14C-alkil,
R4 je 14C-alkil ili 14C-alkilkarbonilamino,
R5 je 14C-alkil,
X je 0 (kiseonik) iU NH,
i njihove soli.
Medju jedinjenjenjima sa formulom 1 b, jedinjenja sa formulom 1 b-1
su poželjna.
Poželjni primeri jedinjenja sa formulom 1 b-1 su oni, u kojoj
Rl je 14C-alkil ili 3-7C-cikloalkil,
R2 je vodonik ili l-4C-alkil,
R3 je karboksil, -CO-l-4C-alkoksi, 14C-alkoksi-l-4C-alkil, l-4Galkoksi-14C-alkoksi-l-4C-alkil ili grupa -CO-NR31R32,
gde
R31 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil ili 3-7C-cikloalkil i
R32 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkil,
ili gde
R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidino, piperidino, piperazino,
N-l-4Galkilpiperazino, morfolino, aziridino ili azetidino grupa,
R4 je vodonik, l-4C-alkil, 14C-alkoksi ili halogen,
R5 je vodonik ili l-4C-alkil,
R8 je hidroksil, l-4C-alkoksi, okso-supstituisan l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkilkarboniloksi, halo-l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, 14C-alkilkarbonilamino, 14C-alkoksikarbonil-amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino-l-4C-alkilkarboniloksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonil-
amino ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkilkarboniloksi
X je 0 (kiseonik) ili NH,
i njihove soli.
Posebno poželjni primeri jedinjenja sa formulom lb-1 su oni, u kojoj
Rl je l-4C-alkil,
R2 je vodonik ili l-4C-alkil,
R3 je karboksil, -CO-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4C-alkil ili grupa -CO-NR31R32,
gde
R31 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil ili 3-7C-cikloalkil i
R32 je vodonik, 1 -7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkil,
ili gde
R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidino, piperidino, piperazino,
N-l-4Galkilpiperazino, morfolino, aziridino ili azetidino grupa,
R4 je vodonik, l-4C-alkil, 14C-alkoksi ili halogen,
R5 je vodonik ili alkil,
R8 je hidroksil, l-4C-alkoksi, okso-supstituisani 14C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi-14Galkoksi, l-4C-alkilkarboniloksi, halo-14C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4Galkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, mono- ili di-l-4C-alkilamino-l-4Galkilkarboniloksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili 14C-alkoksi-l-4C-alkilkarboniloksi
X je 0 (kiseonik) ili NH,
i njihove soli.
Još posebno poželjni primeri jedinjenja sa formulom 1 b-1 su ona, u kojoj
Rl je l-4C-alkil,
R2 je vodonik ili l-4C-alkil,
R3 je karboksil, -CO-14C-alkoksi, 14C-alkoksi-14C-alkil, l-4C-alkoksi-14C-alkoksi-14C-alkil ili grupa-CO-NR31R32,
gde
R31 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4Galkoksi-l-4C-alkil ili 3-7C-cikloalkil i
R32 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkil,
ili gde
R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidino, piperidino,
piperazino, N-l-4C-alkilpiperazino, morfolino, aziridino ili azetidino grupa,
R4 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili halogen,
R5 je vodonik,
R8 je hidroksil, l-4C-alkoksi, okso-supsittuisani l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkilkarboniloksi, halo-l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4Galkilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonil-amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino-l-4C-alkilkarboniloksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino
ili 1-4C- alkoksi-l-4C-alkilkarboniloksi
X je 0 (kiseonik) ili NH,
i njihove soli.
Poželjna jedinjenja su ona sa formulom la-1.
Posebno poželjna su jedinjenja data kao krajnji proizvod sa formulom 1 u primerima, i
soli tih jedinjenja.
Jedinjenja prema pronalasku se mogu sintetizovati iz odgovarajućih polaznih jedinjenja, na primer
prema reakcionim šemama koje su date dole. Sinteze su izvedene na načine koji su poznati ekspertima,
na primer kako je opisano u više detalja u sledećim primerima.
Polazna jedinjenja su poznata, na primer iz M. W. Lovell, S. G. Schulman,Anal. Chem. 1983, 55,963- 965 (na pr. 4-brom-6-nitro-l,2-fenilendiamin). 6-Halo,4-nitro-supstituisani benzimidazoli su poznati u literaturi, na primer 6-hlor-2-metil-4-nitro-l(3).ffbenzimidazol (Gillespie i sar.,/.Org. Chem. 1960, 25,942)ili se oni mogu dobiti korišćenjem analognih reakcionih koraka. 1,2-Epoksindan je opisan na primer u W. F. Whitmore; A. I. Gebhart,/. Am. Chem. Soc. 1942, 64,912.Generalno, supstituisani alkil-, alkoksi- ili halogeno-epoksindani se mogu proizvesti iz odgovarajućih supstituisanih indena pomoću metoda koje su poznate iz literature (na pr. epoksidacijom). Jedinjenja sa opštom formulom la se mogu dobiti pomoću reakcija supstituisanih benzimidazola sa formulom I sa jedinjenjima sa formulom II kako je prikazano u shemi 1.
Analogno, jedinjenja sa opštom formulom lb su dobijena pomoću reakcije supstituisanih benzimidazola sa formulom I sa epoksindanom III, koji nosi bilo koji željeni substituent R4 i R5 (shema 2 za jedinjenje lb-1).
Reakcioni koraci koji su prikazani gore su izvedeni na način koji je poznat, na primer kako je opisano u više detalja u primerima. Derivatizacija, ako je potrebno, jedinjenja dobijenih prema gornjim Shemama 1 i 2 (na pr. konverzija grupe R3 u drugu grupu R3, ili R2 = H u drugu grupu R2, ili konverzija hidroksil grupe u alkoksi ili estarsku grupu) je isto tako izvedena na način koji je poznat. Ako su u pitanju jedinjenja gde su poželjni R3 = -CO-l-4C-alkoksi ili R3 = -CO-NR31R32, odgovarajuća derivatizacija se može izvesti na način koji je poznat (na pr. Metalom katalizovana karbonilacija odgovarajućeg bromnog jedinjenja ili konverzija nekog estra u neki amid) u fazi benzimidazola sa formulom I (sheme 1 i 2) ili još zgodnije u kasnijoj vremenskoj tački.
Sledeći primeri služe da ilustruju pronalazak u više detalja bez da ga ograničavaju. Isto tako, dalja jedinjenja sa formulom 1 čije dobijanje nije opisano eksplicirao mogu se dobiti na analogan način ili na način koji je poznat po sebi osobi sa iskustvom u oblasti, korišćenjem uobičajenih procesnih tehnika. Skraćenica min označava minut(e), h sat(e) i t.t. tačku topljenja.
Primeri
I. Polazni materijali
A. 2-Benaloksi4rbrom-6-nitro-aiiilin
U suspenziju sa 50 g (325 mmol) 2-amino-3-nitrofenola, 45 g (325 mmol) kalijum karbonata i 2 g (13 mmol) natrijum jodida u 400 ml etanola je dodato 47 ml (408 mmol) benzil hlorida i smeša je zagrevana do 80 °C. Nakon 2 h, reakciona smeša je ohladjena i rastvarač je uparen. Ostatak je rastvoren u etilacetatu i ekstrahovan sa vodom. Organski sloj je ohladjen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Dodamo uparavanje sa dihlormetanom daje tamno braon uljani ostatak koji je rastvoren u 400 ml acetonitrila. Nakon dodavanja 63,4 g (356 mmol) N-bromsukcinimida, reakciona smeša je refluksovana u toku 1 h. Nakon hladjenja, 400 g silika gela je dodato i smeša je uparena do suva. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena pomoću hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše etilacetat: laki petroletar (4:1). Uparavanjem eluenta dobija se čvrsta supstanca koja je ponovo kristalisana iz smeše etilacetat/n-heptan pri čemu se dobija 62 g (59 %) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance crvene boje (t.t. 90 °C).
B. N-Acetil-N-(2-benziloksi4-brom-6-nitro-fenil)-acetarnid
Suspenzija sa 20 g (62 mmol) 2-benziloksi-4-brom-6-nitro-anilina u 120 ml sirćetnog anhidrida i 2 ml metansulfonske kiseline je zagrevan do 120 °C. Nakon završetka reakcije (15 min), višak sirćetnog anhidrida je uparen. Ostatak je rastvoren u smeši dihlormetan/voda i neutralisan sa 6N vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Kristalizacija ostatka iz smeše etilacetat/n-heptan daje 23,2 g (92%)naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance bež boje (t.t. 148 °C).
C. N-(2-Arm^o-6-benziloksi4-brom-feiiil)-acetarnid
Suspenzija sa 23 g (56 mmol) N-acetil-N-(2-benziloksi-4-brom-6-nitro-fenil)-acetamida, 5,5 g (34 mmol) gvoždje (III) hlorida i 13,8 g aktivnog uglja u 600 ml metanola je zagrevana do refluksa. U reakcionu smešu je dodato 28 ml hidrazin hidrata (95 %) za održavanje blagog refluksa. Nakon završetka reakcije (2 h), smeša je ohladjena i filtrirana kroz celit. Čvrsti ostatak nakon filtriranja je ispran temeljno sa smešom dihlormetan/metanol i filtrat je uparena do suva. Ostatak je raspodeljen izmedju smeše dihlormetan/metanol i vode. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Ostatak je ponovo kristalisan iz ključale smeše etilacetat/n-heptan pri čemu se dobija 12,3 g (65 56) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 185 °C).
D. N-(2-Benziloksi4rbrom-6-dimetilammo-fenil)-acetamid
Suspenzija sa 5,0 g (15 mmol) N-(2-amino-6-benziloksi-4-brom-fenil)-acetamida u 80 ml metanola i 34 ml formaldehida (37 %) je zakišeljena sa zasićenim rastvorom hlorovodonika u metanolu pri čemu se dobija bistar žuti rastvor. U rastvor je dodato 1,5 g (24 mmol) natrijum cijanoborhidrida u malim porcijama. Nakon završetka reakcije (15 min), smeša je neutralisana sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je ohladjen preko anhidrovanog magnezijum sullata i uparen. Kristalizacija ostatka iz smeše etilacetat/n-heptan daje 4,3 g (79 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 177 °C).
E. 4-Benziloksi-6-brom-l,2-(imietil-l#beimmidazol
Suspenzija sa 26,2 g (72 mmol) N-(2-benziloksi-4-brom-6-dimetilamino-fenil)-acetamida u 180 ml fosforil hlorida je zagrevana do 70 °C u toku 24 h. Nakon što je reakcija završena, višak fosforil hlorida je uparen. Ostatak je suspendovan u dihlormetanu i pažljivo neutralisan sa 6N vodenog rastvora kalijum hidroksida i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Kristalizacija ostatka iz etilacetata daje 15,1 g (63 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 177-179 °C).
F. Etil 4-Wdroksi-l,2-<n^etil-l/fbenzirnidazol-6-karboksilat
Suspenzija sa 12,0 g (37 mmol) etil 4-benziloksi-l,2-dimetil-l/?benzimidazol-6-karboksilata u 100 ml etanola je hidrogenovana preko 1 g 10 % Pd/C (50 °C, 5 bar H2) u toku 16 h. Katalizator je odfiltriran i filtrat je uparen. Ostatak je kristalisan iz smeše etanol/dietiletar pri čemu se dobija 5,91 g (69 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t 272 - 273 °C).
G. Metil 4-hidroksi-l,2-dimeh^-l^benzimidazol-6-karboksilat
Suspenzija sa 8,5 g (27 mmol) metil 4-benziloksi-l,2-dimetil-l.ffbenzimidazol-6-karboksilata u 100 ml metanola je hidrogenovana preko 0,7 g 10 96 Pd/C (30 °C, 1 bar H2) u toku 2 h. Katalizator je odfiltriran, ispran nekoliko puta sa vrućim metanolom i filtrat je uparen. Ostatak je kristalisan iz smeše metanol/dietiletar pri čemu se dobija 6 g (99 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 286 °C).
H. 4-rfidroksi-6-metoksimetU-l,2^imetil-l/fbenzimidazol
Rastvor sa 1,2 g (4,1 mmol) 4-benziloksi-6-metoksimetil-l,2-dimetil-l/fbenzimidazola u 12 ml metanola je hidrogenovan preko 0,12 g 10 % Pd/C (1 bar H2) u toku 16 h. Katalizator je odfiltriran i filtrat je uparen. Ostatak je kristalisan iz smeše etilacetat/laki petroletar pri čemu se dobija 0,83 g (99 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 219 - 220 °C).
I. 6-(N,N-Dimetilanmokarboml)-4-^^
Rastvor sa 2,3 g (7,1 mmol) 4-benziloksi-6-(N,N-dimetilaminokarbonil)-l,2-dimetil-l/fbenzimidazola u 80 ml metanola je hidrogenovan preko 0,3 g 10 % Pd/C (1 bar H2) u toku 16 h. Katalizator je odfiltriran i filtrat je uparen. Ostatak je kristalisan iz acetona pri čemu se dobija 1,2 g (7196) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 248 °C).
J.6-Brom-2-metil4-iu^(>l(3)tfbenzimidazol
U suspenziju sa 65 g (0,28 mol) 5-brom-3-nitro-l,2-fenilendiamina u 600 ml etanola je dodato 140 ml 5N hlorovodonične kiseline. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa i 58 ml (0,56 mol) 2,4-pentandiona je dodato u jednoj porciji. Nakon 1 h, smeša je ohladjena, stavljena u 500 ml vode i neutralisana sa konc. amonijakom. Precipitat je sakupljen, ispran temeljno sa vodom i osušen preko fosfor pentoksida pri čemu se dobija 70,8 g (99 %) naslovljenog jedinjenja (t.t. 229 - 231 °C).
K. 6-Brom4-iu^o-l(3)/Pbenzimidazol
U suspenziju sa 14,25 g (61,4 mmol) 5-brom-3-nitro-l,2-fenilendiaminau 120 ml 4N hlorovodonične kiseline je dodato 4,65 ml (123 mmol) mravlje kiseline. Reakciona smeša je zagrevana do 120 °C. Nakon 1,5 h, smeša je ohladjena i neutralisana sa konc. amonijakom. Precipitat je sakupljen, ispran sa vodom i osušen preko fosfor pentoksida. Ponovna kristalizacija iz etanola i aktivnog uglja daje 9,79 g (66 %) naslovljenog jedinjenja (tt. 249
°C).
L 6-Brom-2-metoksimetiJr4-nitro-l(3)tfbenzimidazol
Suspenzija sa 1 g (4,3 mmol) 5-brom-3-nitro-l,2-fenilendiamina u 4 ml metoksisirćetne kiseline je zagrevana do 110 °C u toku 16 h. Smeša je stavljena u vodu sa ledom, neutralisana sa 6N vodenim rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć kristalizacije iz etilacetata i aktivnog uglja daje 0,9 g (73 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 173 °C).
M. 6-Brom4-metil4-mtro-l.ffbenzimidazol
Suspenzija sa 5,12 g (21,2 mmol) 6-brom-4-nitro-l (3) ^benzimidazola i 4,6 g (33,3 mmol) kalijum karbonata u 200 ml acetona je mešana 30 min i zatim je dodato 1,54 ml (24,7 mmol) metil jodida. Nakon mešanjau toku 18 h na sobnoj temperaturi, višak rastvarača je uparen i ostatak je raspodeljen izmedju dihlormetana i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć kristalizacije iz etilacetata daje 2,7 g (50 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 198 °C).
N. 6-Brom-2-meotksimetil4-metil4-nitro-l^benzinudazol
U suspenziju sa 13 g (45,4 mmol) 6-brom-2-metoksimetil-4-nitro-l(3)/f<:>benzimidazola i 12,6 g (90,9 mmol) kalijum karbonata u 130 ml acetona je dodato 6,8 g (47,7 mmol) metil jodida i smeša je mešana u toku 18 h na sobnoj temperaturi. Gusta suspenzija je stavljena u 200 ml vode i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je ohladjen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć kristalizacije iz diizopropiletra daje 13,6 g (99 %) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance žute boje (tt 145-147 °C).
0. l-Benziloksimeitl-64wom-2-meu^
U suspenziju sa 0,26 g (6,4 mmol) natrijum hidrida (60 % disperzija u mineralnom ulju) u 10 ml N,N-dimetilformamidaje polako dodat rastvor sa 1,5 g (5,9 mmol) 6-brom-2-metil-4-nitro-l(3)i?benzimidazola u 5 ml N,N-dimetilformamida na 0 °C. Nakon 1 h na 0 °C, 2,29 g (8,8 mmol) benziloksi-metilhlorida (60 96) je dodavano preko 20 min. Kada je reakcija završena (1 h), 10 ml vode je pažljivo dodato i smeša je raspodeljena izmedju dihlormetana i vode. Organski sloj je ohladjen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše etilacetat: trietilamin (95 : 5) dalo je ulje koje je kristalisano iz diizopropiletra do dobijanja 1,16 g (53 96) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance žute boje (t.t. 106 -109 °C).
P. 6-Brom4,2-dmietil4-nitro-ltfbenziniidazol
U suspenziju sa 4,3 g (107 mmol) natrijum hidrida (60 96 disperzija u mineralnom ulju) u 25 ml N,N-dimetilformamida je polako dodat rastvor sa 25 g (98 mmol) 6-brom-2-metil-4-nitro-l (3) ^benzimidazola u 100 ml N,N-dimetilformamida na 0 °C. Nakon 30 min na 0 °C, 15,2 g (107 mmol) metil jodida je dodavano preko 20 min. Kada je reakcija završena (45 min), 200 ml vode je pažljivo dodato i smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Precipitat je sakupljen, ispran temeljno sa vodom i osušen preko fosfor pentoksida. Ponovna kristalizacija iz metanola daje 19,6 g (74 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 193 -195 °C).
Q. 4-Amino-6-brom-l -metil-l/fbenzimidazol
U suspenziju sa 10 g (39 mmol) 6-brom-l-metil-4-nitro-l/fbenzimidazola u 100 ml metanola je dodato 7,6 g (46,9 mmol) gvoždje (III) hlorida i 2,5 g aktivnog uglja. Reakciona smeša je zagrevana do 80 °C i 9,5 ml hidrazin hidrata (95 96) je polako dodato. Nakon refluksovanja 2 h, dodatna količina od 2 ml hidrazin hidrata (95 96) je dodata. Nakon 5 h, vruća reakciona smeša je filtrirana kroz celit i čvrsti ostatak nakon filtriranja je ispran sa metanolom i dihlormetanom. Filtrat je uparen kako bi se dobila čvrsta supstanca, koja je prečišćena pomoću hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše toluen: dioksan : metanol (6:3,6:0.4). Kristalizacija iz diizopropiletra daje 6,8 g (77 96) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance svetio žute boje (tt. 170 °C).
R. 4-Arnino-6-brom-2-metoksimetil-l-meuTlJ¥benzimidazol
U suspenziju sa 8,5 g (28,3 mmol) e-brom^-metoksimetil-l-meril^nitro-l/fbenzimidazola u 150 ml metanola je dodato 5,51 g (34 mmol) gvoždje (III) hlorida, 2,5 g aktivnog uglja i 6,9 ml hidrazin hidrata (95 %). Nakon refluksovanja 2 h, dodatna količina od 4 ml hidrazin hidrata (95 %) je dodata. Nakon 4 h, vruća reakciona smeša je filtrirana kroz celit i čvrsti ostatak nakon filtriranja je ispran sa metanolom i dihlormetanom. Filtrat je uparen i Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan: metanol (20:1). Kristalizacija iz diizopropiletra daje 5,5 g (72 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 138 -140 °C).
S. 4-Ammo4-benziloksmetit^^
U suspenziju sa 10 g (26,6 mmol) l-benziloksimeitl-6-brom-2-metil-4-nitro-lftbenzimidazola i 1 g aktivnog uglja u 150 ml metanola je dodato 5,2 g (31,9 mmol) gvoždje (III) hlorida i 6,5 ml hidrazin hidrata (95 %). Nakon refluksovanja 1 h, dodatna količina od 3 ml hidrazin hidrata (95 %) je dodato. Nakon 6 h, vruća reakciona smeša je filtrirana kroz celit i čvrsti ostatak nakon filtriranja je ispran sa vrućim metanolom. Filtrat je uparen kako bi se dobila žuta čvrsta supstanca koja je prečišćena pomoću hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan : metanol (9:1). Kristalizacija iz diizopropiletra daje 6,68 g (73 %) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance svetio žute boje (tt. 142 °C).
T. 4rArnmo-6-brom-l,2-dimetitl/fbenziinidazol
U rastvor sa 19 g (70 mmol) 6-brom-l,2-dimetil-4-nitro-l/:r-benzimidazola u 250 ml metanola je dodato 13,7 g (84 mmol) gvoždje (III) hlorida i 6 g aktivnog uglja. Reakciona smeša je zagrevana do 80 °C i 17 ml hidrazin hidrata (95 96) je polako dodato. Nakon refluksovanja 3 h, vruća reakciona smeša je filtrirana kroz celit i čvrsti ostatak nakon filtriranja je ispran sa metanolom i dihlor-metanom. Filtrat je uparen kako bi se dobila suspenzija, koja je tretirana sa n-heptanom. Precipitat je sakupljen, ispran sa n-heptanom i osušen pri čemu se dobija 13,3 g (79 96) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance (tt 206 - 209 °C).
U. 6-Brom4-(2-etil-6-metil-benzU^^
U suspenziju sa 12 g (50 mmol) 4-amino-6-brom-l,2-dimetil-l.ffbenzimidazola i 8,8 g (52 mmol) 2-etil-6-metil-benzil hlorida u 220 ml acetona je dodato 5,5 g (52 mmol) natrijum karbonata i 1,5 g (10 mmol) natrijum jodida. Nakon 3 h mešanja na 45 °C, reakciona smeša je stavljena u 400 ml vode i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan : metanol (100 :3) i kristalizacija sa n-heptanom daje 15,6 g (84 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 145 -147 °C).
V. 6-Brom-4-(2,6-<imietil-benalammo)-l^
U suspenziju sa 0,97 g (4 mmol) 4-amino-6-brom-l,2-dimetil-ltfbenzimidazola i 0,66 g (4,2 mmol) 2,6-dimetil-benzil hlorida u 25 ml acetonitrila je dodato 0,56 g (4 mmol) kalijum karbonata i 70 mg (0,4 mmol) kalijum jodida. Nakon 1 h mešanja na 65 °C, 2 ml 1N vodenog rastvora amonijaka je dodato i reakciona smeša je uparena. Ostatak je raspodeljen izmedju dihlor-metana i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše etilacetat: laki petroletar (1:1) i kristalizacija iz smeše etilacetat/n-heptan daje 0,93 g (64 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 185 °C).
W. l-BenzUoksimetil-6-brom4r(2^til-6-^
U suspenziju sa 6,5 g (18,8 mmol) ^amino-l-benziloksimetil-e-brom^-metil-l/^benzimidazola i 3,32 g (19,7 mmol) 2-etil-6-metil-benzil hlorida u 120 ml acetonitrila je dodato 3,0 g (28,2 mmol) natrijum karbonata i 0,56 g (3,75 mmol) natrijum jodida. Nakon 3 h refluksa, reakciona smeša je stavljena u 300 ml vode i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše etilacetat: laki petroletar (2 :3) i kristalizacija iz diizopropiletra daje 6,88 g (77 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 117 -119 °C).
X. 6-Brom4-(2^til-6-metil-benzilarnino)-l -metiMifbenzimidazol
U suspenziju sa 2,0 g (8,9 mmol) 4-amino-6-brom-l-meitl-l/fbenzimidazola i 1,6 g (9,5 mmol) 2-etil-6-metil-benzil hlorida u 40 ml acetonitrila je dodato 1,4 g (13,1 mmol) natrijum karbonata i 0,3 g (2 mmol) natrijum jodida. Nakon 1 h na 70 °C, smeša je raspodeljena izmedju dihlormetana i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlor-metan: metanol (100:1) daje 2,0 g (63 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 132 -134 °C).
Y. 6-Brom-4r(2-etil-6-metitbenzilar^
U suspenziju sa 6,8 g (25,2 mmol) 4-amino-6-brom-2-metoksimetil-l-metil-lH-benzimidazola i 4,46 g (26,4 mmol) 2-etil-6-metil-benzilhlorida u 70 ml acetonitrila je dodato 7,0 g (50,3 mmol) kalijum karbonata i katalitička količina kalijum jodida. Nakon 5 h na 70 °C, reakciona smeša je stavljena u 200 ml vode i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše etilacetat : laki petroletar (1:1) i kristalizacija iz diizopropiletra daje 5,46 g (54 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 110-112 °C).
Z. 6-Brom4-(2,6-dimetil-benalar^
U suspenziju sa 2,5 g (9,25 mmol) 4-amino-6-brom-2-metoksimeitl-l-metil-l/f benzimidazola i 1,52 g (9,72 mmol) 2,6-dimeitl-benzil hlorida u 50 ml acetonitrila je dodato 2,56 g (18,5 mmol) kalijum karbonata i katalitička količina kalijum jodida. Nakon 3 h na 70 °C, reakciona smeša je stavljena u 150 ml vode i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan : metanol (100 :1) i kristalizacija iz diizopropiletra daje 0,84 g (23 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 143 -145 °C).
AA. 4rAn±io-6-(N,N-dimetilarnm^
U suspenziju sa 3 g (12,5 mmol) 4-amino-6-brom-l,2-dimetil-l.ffbenzimidazola u 100 ml dimetilamina (2M
u tetrahidrofuranuu) je dodato 280 mg (1,25 mmol) paladijum (II) acetata i 2 g (7,5 mmol) trifenilfosfina. Smeša je prebačena u autoklav, karbonilovana (pritisak od 6 bar ugljen monoksida, 120 °C) u toku 16 h. Reakciona smeša je ohladjena, stavljena u 200 ml vode i 100 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše etilacetat/metanol (4 :1) i kristalizacija iz diizopropiletra daje 0,7 g (24 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 230 - 234 °C).
BB. Ciklopropankarboksilna kiselina (2-benziloksi4-brom-6-iu^o-fenil)-arnid
Suspenzija sa 20,0 g (61,9 mmol) 2-benziloksi-4-brom-6-nitro-anilina i 11,2 ml (123,4 mmol) ciklopropankarbonil hlorida u 130 ml dioksana je zagrevana do 100 °C. Nakon 5 h, boca je uronjena u ledeno kupatilo, precipitat je sakupljen, ispran sa toluenom i osušen u vakuumu pri čemu se dobija 21,2 g (87 %) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance žute boje (t.L 191 °C).
CC. Ciklopropankarboksilna kiselina (2-arnmo-6-beriziloksi-4-brom-fenil)-amid
Suspenzija sa 11,0 g (28,1 mmol) Ciklopropankarboksilna kiselina (2-benziloksi-4-brom-6-nitro-fenil)-amida, 3,0 g (18,5 mmol) gvoždje (III) hlorida i 7,4 g aktivnog uglja u 140 ml metanola je zagrevan do refluksa. U reakcionu smešu je dodato 14,7 ml hidrazin hidrata (95 %) za održavanje blagog refluksa. Nakon završetka reakcije (1 h), smeša je ohladjena i filtrirana kroz celit. Čvrsti ostatak nakon filtriranja je ispran temeljno sa vrućom smešom metanol/aceton i filtrat je uparena do suva. Ostatak je kristalisan iz etilacetata pri čemu se dobija 7,5 g (73 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 207 - 208 °C).
DD.4rBenziloksi-6^brom-2<iMopropil4-metiJ>lftbeiizmTidazol
Suspenzija sa 7,5 g (20,8 mmol) Ciklopropankarboksilna kiselina (2-amino-6-benziloksi-4-brom-fenil)-amida
u 80 ml metanola i 13,3 ml formaldehida (37 96) je zakišeljena sa zasićenim rastvorom hlorovodonika u metanolu pri čemu se dobija bistar žuti rastvor. U rastvor je dodato 0,75 g (11,9 mmol) natrijum cijanoborhidrida u malim porcijama. Nakon završetka reakcije (4 h), smeša je stavljena u vodu i neutralisana sa 40 96 vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Precipitat je sakupljen, ispran sa vodom i osušen preko fosfor pentoksida do dobijanja 5,3 g bezbojne čvrste supstance. Čvrsta supstanca je suspendovana u 10 ml fosforil hlorida i smeša je zagrevana do 90 °C u toku 2 h. Nakon što je reakcija završena, smeša je rastvorena sa dihlormetanom i neutralisana sa 6N vodenim rastvorom kalijum hidroksida i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše toluen: dioksan (10:1) i kristalizacija iz dietiletra daje 2,97 g (40 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 153 -154 °C).
EE. Etil 2Kaklopropil4-Wdroksi-l-metil-l^benzmTidazol-6-karboksilat
Suspenzija sa 2,3 g (6,6 mmol) etil 4-benziloksi-2-ciklopropil-l-metil-l^fbenzimidazol-6-karboksilata u 23 ml metanola je hidrogenovana preko 0,27 g 10 96 Pd/C (25 °C, 1 bar H2) u toku 5 h. Katalizator je odfiltriran i filtrat je uparen. Ostatak je kristalisan iz etilacetata pri čemu se dobija 1,5 g (88 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 201 - 202 °C).
FF. 4-Arnmo-A^AAiimetil-3,5-dimtro-benzensulfonar^
Suspenzija sa 5,0 g (27,3 mmol) 2,6-dinitroanilina u 40 ml hlorsulfonske kiseline je zagrevana do 100 °C. Nakon 2,5 h, reakciona smeša je ohladjena i pažljivo stavljena u 1000 ml lomljenog leda.
Suspenzija je ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je ohladjen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen do suva. Ostatak je rastvoren u 100 ml tetrahidrofurana i rastvor sa 25 ml dimetilamina u 25 ml tetrahidrofurana je polako dodat. Nakon 20 min, suspenzija je uparena i ostatak je raspodeljen izmedju dihlormetana i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć kristalizacije iz etanola daje 6,7 g (85 96) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance narandžaste boje (t.t. 169 -170 °C).
GG. 3,4-Diarnmo-A^A<y>imetil-5-rdtro-benzensulfonarnid
50 ml 2N vodenog rastvora amonijaka je zasićeno sa vodonik sulfidom na 0 °C. Rastvor je razblažen sa 50 ml etanola i 5,58 g (19,2 mmol) 4-amino-A/,AIdimetil-3,5-dinitro-benzensulfonamida je dodato. Nakon 40 min na 60 °C, smeša je rastvorena sa vodom i filtrirana kroz celit. Čvrsti ostatak nakon filtriranja je ekstrahovan nekoliko puta sa ključalim dihlormetanom i metanolom. Kombinovani ekstrakti su upareni i ostatak je ponovo kristalisan iz smeše etanol/dietiletar do dobijanja 1,18 g (24 96) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance crvene boje (t.t. 211 - 213 °C).
HH. 2-Metil7-nitro-3Zfbenzimidazol-5-sulfonska kiselina dimetilamid
Suspenzija sa 1,0 g (3,84 mmol) 3,4-diamino-^/fdimetil-5-nitro-benzensulfonamida u 20 ml etanola i 5 ml 5N hlorovodonične kiseline je zagrevana do 80 °C. U reakcionu smešu je dodato 1,6 ml (15,4 mmol) 2,4-pentandiona u dve porcije u periodu od 1 h. Rastvor je ohladjen i neutralisan sa 6N vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Precipitat je sakupljen, ispran sa vodom i osušen u vakuumu preko fosfor pentoksida pri čemu se dobija 0,99 g (90 96) čvrste supstance bež boje (t.t. 254 - 255 °C).
IL 2,3-Dimetil-7-iu^o-3#benzmTidazol-5-sulfonska kiselina dimetilamid
Suspenzija sa 1,87 g (6,6 mmol) 2-metil-7-nitro-3/fbenzimidazol-5-sulfonska kiselina dimetilamida, 1,82 g (13,2 mmol) kalijum karbonata i 0,71 ml (11,5 mmol) metil jodida u 50 ml acetona je mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Smeša je raspodeljena izmedju dihlormetana i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen do suva. Ponovna kristalizacija ostatka iz ključalog etilacetata daje 1,5 g (76 96) naslovljenog jedinjenja u obtiku čvrste supstance bež boje (t.t. 194-196 °C).
JJ. 7-Ammo-2,3-dimeu^3^benzmiidazol-5-sulfonska kiselina dimetilamid
Suspenzija sa 1,2 g (4,0 mmol) 2,3-dimetil-7-nitro-3/fbenzimidazol-5-sulfonska kiselina dimetilamida u 15 ml
metanola i 5 ml sirćetne kiseline je zagrevana do 60 °C i 1,1 g (20 mmol) strugotina gvoždjaje dodato. Nakon 1,5 h, čvrsta supstance su odfiltrirane i ekstrahovane nekoliko puta sa ključalim dihlormetanom. Kombinovani ekstrakti su upareni i ostatak je kristalisan iz smeše etilacetat/n-heptan do dobijanja 0,99 g (92 96) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance bež boje (t.t. 255 - 258 °C).
KK A£(4-Brom-2,6Kiinitro-fenil)-ace1arnid
Suspenzija sa 5,0 g (19,1 mmol) 4-brom-2,6-dinitroanilina u 50 ml sirćetnog anhidrida i 1 ml metansulfonske kiseline je mešana 3 h na 30 °C. Precipitat je sakupljen, ispran sa dietiletrom i osušen do dobijanja 4,8 g (83 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 238 - 239 °C).
IX. 4-Amino-6-brom-l-hidroksi-2-metil-lffbenzimidazol
U suspenziju sa 2,0 g (6,6 mmol) Ai(4-brom-2,6-dinitro-fenil)-acetamida i 0,4 g rutenijuma na uglju (5 %) u 80 ml etanola je dodavano 1,2 ml (24,7 mmol) hidrazin hidrata (95 %) u toku perioda od 1,5 h na 60 °C. Katalizator je odfiltriran i filtrat je uparena do suva. Ostatak je ekstrahovan sa ključalim etilacetatom pri čemu je dobijeno 1,23 g (77 %) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance svetio sive boje (tt 257 - 258 °C).
MM. A£[5-Brom-2-(2-hlor-aceuTamm^
U rastvor sa 46,4 g (200 mmol) 4-brom-2,6-dinitroanilina u 500 ml N,N-dimetilformamida i 20 ml piridina je polako dodato 80 ml (1000 mmol) hloracetil hlorida. Nakon 3 h, reakciona smeša je stavljena u 600 ml vode sa ledom i dobijena suspenzija je neutralisana sa 6N vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Precipitat je sakupljen, ispran sa vodom i osušen u vakuumu do dobijanja 74,1 g (96 %) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance bež boje (tt 172 -173 °C).
NN. 6-Brom-2-hlormetil4-mrro-l^benzimidazol
Suspenzija sa 1,0 g (2,59 mmol) A<£>[5-brom-2-(2-hlor-acetilamino)-3-nitro-fenil]-2-hlor-acetamida u 25 ml 4N hlorovodonične kiseline i 20 ml etanola je zagrevana do refluksa. Nakon 4 h, reakciona smeša je stavljena u 75 ml vode i neutralisana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Precipitat je sakupljen, ispran sa vodom i osušen preko fosfor pentoksida pri čemu se dobija 0,65 g (86%) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance narandžaste boje (tt. 148 -150 °C).
OO. 6-Brom-2-hlormeu^l-meitl4-mtro-l#benzimidazol
U rastvor sa 39,3 g (135,3 mmol) 6-brom-2-hlormetil-4-nitro-l/fbenzimidazola u 500 ml acetona je dodato 26,0 g (206,1 mmol) dimetil sulfata i 50,0 g (362 mmol) kalijum karbonata. Nakon 1,25 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je stavljena u 1000 ml vode. Precipitat je sakupljen, ispran sa vodom i ponovo kristalisan iz metanola pri čemu se dobija 32,5 g (63 %) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance bež boje (tt 154-155 °C).
PP. 2-Acetoksimetil-6-brom-l-meul4-iu'tn>l/fbenziniidazol
U rastvor sa 30,0 g (98,5 mmol) 6-brom-2-hlormetil-l-metil-4-nitro-l/fbenzimidazola u 200 ml acetona je dodato 16,4 g (98,5 mmol) kalijum jodida. Dobijena suspenzija je mešana 1 h na sobnoj temperaturi i 14,5 g (147,8 mmol) kalijum acetata je dodato. Nakon 2 h na 40 °C, reakciona smeša je stavljena u 500 ml vode i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen do suva. Ponovna kristalizacija ostatka iz ključalog etanola daje 23,9 g (74 %) naslovljenog jedinjenja u vidu čvrste supstance narandžaste boje (tt 143 -145 °C).
QQ. 2-Ac«otksimeu^4-animo-6-brom-l-m
U suspenziju sa 10,0 g (30,5 mmol) 2-acetoksimetil-6-brom-l-metil-4-nitro-lH-benzimidazolz u 40 ml sirćetne kiseline je dodato 6,8 g (122 mmol) strugotina gvoždja.i reakciona smeša je zagrevana do 60 °C. Nakon 4 h, dodatna količina 1,0 g (18 mmol) strugotina gvoždjaje dodata i zagrevanje je nastavljeno u toku 1,25 h. Precipitat je sakupljen, rastvoren u dihlormetanu i ekstrahovan sa vodom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen do suva. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše etilacetat: laki petroletar (7 : 3) i kristalizacija iz smeše etilacetat/n-heptan daje 4,6 g (51 %) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance bež boje (t.t. 104 -106 °C).
RR. 4-Ammo-6-brom-2-hidroksim
Suspenzija sa 7,5 g (22,9 mmol) 2-acetoksimetil-6-brom-l-meitl-4-nitro-lZfbenzimidazola u 180 ml metanola je hidrogenovana preko Reni nikla (25 °C, 1 bar H2) u toku 2,5 h. Katalizator je odfiltriran i filtrat je raspodeljen izmedju vode i dihlormetana. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Ostatak je kristalisan iz smeše etanol /diizopropiletar pri čemu se dobija 1,32 g (22 %) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance (tt. 216 - 218 °C).
SS. 2,6-Dibrom-l-metil4-iu^o-lZfbenzimidazol
U rastvor sa 1,0 g (3,9 mmol) 6-brom-l-metil-4-nitro-l/fbenzimidazola u 25 ml dihloretana je dodato 5 g silika gela i 0,94 g (5,3 mmol) N-bromsukcinimida. Nakon 2,5 h na 85 °C, smeša je ohladjena i filtrirana. Filtrat je ekstrahovan sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše etilacetat: laki petroletar (1:1) i kristalizacija iz smeše etilacetat/n-heptan daje 0,745 g (57 %) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance žute boje (t.t. 235 - 236 °C).
TT. 6-Brom-2-(N,N-«limetilanTmo)-l-met^
U rastvor sa 3,0 g (117 mmol) 6-brom-l-metil-4-nitro-l/fbenzimidazola u 75 ml dihloretana je dodato 25 g silika gela i 2,5 g (14,1 mmol) N-bromsukcinimida. Nakon 3 h na 85 °C, smeša je ohladjena i filtrirana. Filtrat je uparen i ostatak je rastvoren u 100 ml tetrahidrofurana. Rastvor sa 10 ml dimetilamina u 20 ml tetrahidrofurana je polako dodat i smeša je mešana u toku 4 h. Smeša je uparena do 1/4 svoje zapremine i raspodeljena izmedju zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i dihlormetana. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć kristalizacije iz etilacetata daje 1,6 g (46 %) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance narandžaste boje (tt 206-207 °C).
UU. 4-Ammo-6-brom-2-(N,N-dimetil
U suspenziju sa 1,0 g (3,3 mmol) 6-brom-2-(N,N-dimetilamino)-l-metil-4-nitro-l/fbenzimidazola u 25 ml metanola i 8 ml sirćetne kiseline je dodato 0,85 g (15,2 mmol) gvoždja u prahu na 65 °C. Nakon 2 h, čvrste supstance su odfiltrirane i isprane sa dihlormetanom. Filtrat je ekstrahovan sa vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem etilacetata i kristalizacija iz dieriletra daje 0,2 g (22 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 137 °C).
W. 6-Brom-i;^dimeitl4-(2-metitbe^
U rastvor sa 0,9 ml (6,4 mmol) 2-metil-benzil hlorida u 20 ml acetona je dodato 1,1 g (6,6 mmol) natrijum jodida i smeša je mešana 1,5 h na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je odfiltrirana i 1,5 g (4,4 mmol) 4-amino-6-brom-l,2-dimetil-l/fbenzimidazola i 1,3 g (9,4 mmol) kalijum karbonata je dodato u filtrat. Nakon 3 h na refluksu, smeša je raspodeljena izmedju vode i dihlormetana. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan: metanol (30:1) i kristalizacija iz smeše etilacetat/n-heptan daje 1,28 g (61 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 128 -129 °C).
WW. 6-Brom-4-(2,4-dimetil-furan-3-il-metilarnmo)-l,2Kto
U suspenziju sa 1,95 g (4,6 mmol) Des-Martinovog (Dess-Martin)-perjodinana u 10 ml dihlormetana i 0,5 ml piridina je u kapima dodato u rastvor sa 0,5 g (4,0 mmol) (2,4-dimetil-furan-3-il)-metanola u 5 ml dihlormetana na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, voda i 1 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum sulfita je dodato i smeša je ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Ostatak je filtriran kroz silika gel korišćenjem smeše etilacetat: laki petroletar (9:1) pri čemu ostaje bezbojno ulje nakon uparavanja. Sirovi proizvod je rastvoren u 10 ml metanola i 0,5 ml sirćetne kiseline. Nakon dodavanja 0,48 g (2 mmol) 4-amino-6-brom-l,2-dimeh1-l#benzimidazola, 0,3 g (4,8 mmol) natrijum cijanoborhidrida je dodato u tri porcije u toku perioda od 2,5 h. Nakon 2 h, zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata je dodato i smeša je ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je ohladjen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem etilacetata i kristalizacija iz smeše etilacetat/n-heptan daje 0,45 g (65 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 207 - 208 °C).
XX. 6-Brom4-(2-ru^roksimen^6-metil-benzuarnmo)-l,2-dimeul-l
U rastvor sa 0,8 g (5,4 mmol) 7-metil-3/fizobenzofuran-l-ona u 15 ml osušenog toluena je polako dodato 4,3 ml (6,5 mmol) diizobutilaluminijum hidrida (1,5M u toluenu) na -78 °C. Nakon 1 h, reakciona smeša je ugašena sa 1 ml metanola i ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Smeša je raspodeljena izmedju zasićenog vodenog rastvora kalijum natrijum tartrata i dihlormetana. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Ulje koje je na taj način dobijeno je rastvoreno u 20 ml metanola i 1 ml sirćetne kiseline. Nakon dodavanja viška natrijum cijanoborhidrida, smeša je mešana 4 h na 45 °C. Smeša je raspodeljena izmedju vode i dihlormetana i neutralisana sa 6N vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem etilacetata i kristalizacija iz smeše etilacetat/n-heptan daje 0,35 g (24 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 215-216 °C).
YY. 6-Brom-4-(2-etil-6-menU-benzUam
Suspenzija sa 1,25 g (4,88 mmol) 4-amino-6-brom-2-hidroksimetil-l-meril-l/fbenzimidazola, 0,86 g (5,12 mmol) 2-etil-6-metil-benzil hlorida, 1,35 g (9,76 mmol) kalijum karbonata i katalitička količina kalijum jodida u 15 ml acetonitrila je zagrevana do 70 °C. Nakon 6 h, reakciona smeša je stavljena u vodu i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan : metanol (100: 3) i kristalizacija iz diizopropiletra daje 0,54 g (29 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 206 - 208 °C).
ZZ. 6-Brom-2-(N,N«limetilanimo)4-(2,6^ -metitlZfbenzimidazol
U rastvor sa 0,46 g (1,7 mmol) 4-amino-6-brom-2-(N,N-dimetilamino)-l-me1il-l/f benzimidazola i 0,3 g (2,2 mmol) 2,6-dimetil-benzaldehida u 10 ml dihlormetana i 2,5 ml sirćetne kiseline je dodato 0,6 g (2,8 mmol) natrijum triacetoksiborhidrida. Nakon 1 h na sobnoj temperaturi, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i mešanje je nastavljeno u toku 30 min. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem etilacetata i kristalizacija iz smeše etilacetat/n-heptan daje 0,46 g (70 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 157 -158 °C).
AAA. l-Benaloksimeitl-6-brom-4-(2,6^^
U suspenziju sa 7,6 g (22 mmol) 4-amino-l-benziloksimetil-6-brom-2-metil-l^:benzimidazola i 3,56 g (23,0 mmol) 2,6-dimetil-benzil hlorida u 140 ml acetonitrila je dodato 3,5 g (32,7 mmol) natrijum karbonata i 0,66 g (4,4 mmol) natrijum jodida. Nakon 3,5 h refluksa, reakciona smeša je raspodeljena izmedju vode i dihlormetana. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše etilacetat: laki petroletar (2 :3) i kristalizacija iz smeše etilacetat/n-heptan daje 6,8 g (64 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t 147 -148 °C).
II. Finalni proizvodi sa formulom 1
1. Metil 4-(2-etil-6-metil-benziloksi)-l,2-d^etil-l/fbenzinu^azol-6-karboksilat
U rastvor sa 2,0 g (9,1 mmol) metil 4-hidroksi-l,2-dimetil-l^:benzimidazol-6-karboksilata i 1,7 g (10,1 mmol) 2-etil-6-metil-benzil hlorida u 56 ml N,N-dimetilformamida je polako dodato 0,7 g (17,5 mmol) natrijum hidrida (60 % disperzija u mineralnom ulju). Nakon 1 h, dodatna količina od 0,3 g (1,8 mmol) 2-etil-6-metil-benzil hlorida je dodala i smeša je mešana u toku 4 h. Smeša je pažljivo hidrolizovana sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i raspodeljena izmedju dihlormetana i vode. Organski sloj je ohladjen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć kristalizacije iz smeše voda/ aceton daje 2,7 g (84%)naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance (tt. 157 °C).
2.4-(2-Eu^-6-men1-beii2iloksi)-l^iimeitl-l/fbenzir^ Kiselina
U suspenziju sa 2,6 g (7,4 mmol) metil 4-(2-euT6-meitl-benziloksi)-l,2-dimetil-lftbenzimidazol-6-karboksilata u 75 ml dioksana je dodato 15 ml 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Nakon 3 h na 80 °C, reakciona smeša je ohladjena i pH je podešen do pH = 7 dodatkom 6N hlorovodonične kiseline. Nakon dodavanja 50 g silika gela, smeša je uparena do suva i ostatak je prečišćena pomoću hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan : metanol (4 :1) Uparavanjem rastvarača ostaje čvrsta supstanca, koja je kristalisana iz dietiletra pri čemu se dobija 2,67 g (kvant.) naslovljenog jedinjenja (sirovi proizvod koji sadrži silika gel) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u narednom koraku.
3. Metil 4-(2,&dimetil-benziloksi)-l,2-dimetil-l /fbenzirnidazol-6-karboksilat
U rastvor sa 3,6 g (16,4 mmol) metil 4-hidroksi-l,2-dimetil-l/fbenzimidazol-6-karboksilata i 2,8 g (18,1 mmol) 2,6-dimeitl-benzil hlorida u 100 ml N,N-dimetilformamida je polako dodato 1,3 g (32,5 mmol) natrijum hidrida (60 % disperzija u mineralnom ulju) u toku perioda od 2 h. Nakon završetka reakcije, smeša je pažljivo hidrolizovana sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i rastvorena sa 500 ml vode. Precipitat je sakupljen, ispran temeljno sa vodom i osušen preko fosfor pentoksida pri čemu se dobija 4,04 g (73 96) naslovljenog jedinjenja (tt 165-169 °C).
4.4-(2,6-Dimeul-benziloka)-l,2-(l^ Kiselina
U suspenziju sa 3,5 g (10,3 mmol) metil 4-(2,6-dimetil-benziloksi)-l,2-dimetil-l/fbenzimidazol-6-karboksilata u 100 ml dioksana je dodato 20 ml 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Nakon 2 h na 80 °C, reakciona smeša je ohladjena i pH je podešen do pH - 7 dodatkom 6N hlorovodonične kiseline. Nakon dodavanja 50 g silika gela, smeša je uparena do suva i ostatak je prebačen u kolonu i eluiran sa smešom dihlormetan: metanol (4:1). Uparavanjem rastvarača ostaje čvrsta supstanca, koja je kristalisana iz smeše etilacetat/ dietiletar pri čemu se dobija 2,33 g (70 96) naslovljenog jedinjenja (tt 285 - 286 °C).
5.4-Benziloksi-6-hidroksimeitl-l,2-dimetil4/fben2imidazol
U suspenziju sa 0,7 g (18,4 mmol) litijum aluminijum hidrida u 40 ml tetrahidrofurana je polako dodat rastvor sa 3 g (9,7 mmol) metil ^benziloksi-l^-dimetil-l/fbenzimidazol-e-karboksilata u 10 ml tetrahidrofurana. Nakon završetka dodavanja, reakciona smeša je pažljivo hidrolizovana sa 0,13 ml vode, 0,25 ml 6N vodenog rastvora kalijum hidroksida i 0,13 ml vode. Dodat je anhidrovani magnezijum sulfati smeša je mešana 1 h. Nakon filtracije suspenzije kroz celit, filtrat je uparen i ostatak je kristalisan iz acetona do dobijanja 1,99 g (74 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 213 - 214 °C).
6.4-Benzfloksi-6-metoksimeu^l,2^^
U rastvor sa 1,5 g (5,3 mmol) 4-benziloksi-6-Wdroksimenl4,2-dimetil-lftbenzimidazola u 12 ml N,N-dimetilformamida je polako dodato 0,4 g (10 mmol) natrijum hidrida (60 % disperzija u mineralnom ulju) i smeša je zagrevana do 50 °C. Nakon 1 h, reakciona smeša je ohladjena do -10 °C i 0,4 ml (6,4 mmol) metil jodida je dodato u toku perioda od 30 min. Reakciona smeša je mešana 3 h i zatim pažljivo hidrolizovana sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Smeša je raspodeljena izmedju dihlormetana i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć kristalizacije iz lakog petroletra daje 1,25 g (80 96) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance (t.t. 113 °C).
7.4-Benaloka-6-(N,NKiimetilammokarbom^
U rastvor sa 3,0 g (9,1 mmol) 4-benziloksi-6-brom-l,2-dimetil-l.ffbenzimidazola u 100 ml dimetilamina (3,2M u tetrahidrofuranuu) je dodato 0,3 g (1,3 mmol) paladijum (II) acetata i 1,4 g (5,3 mmol) trifenilfosfina. Smeša je prebačena u autoklav i karbonilovana (pritisak ugljen monoksida od 6 bar, 120 °C) u toku 16 h. Reakciona smeša je ohladjena, uparena i ostatak je rastvoren u dihlormetanu. Organski sloj je ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem etilacetata daje 2,3 g (78 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 159 - 160 °C).
8.6-(K^N-Dtaeu^arnmokarboml)4-(2^til-^^
U suspenziju sa 0,35 g (1,5 mmol) 6-(N,N-dimetilaminokarbonil)-4-hidroksi-l,2-dimetil-l/fbenzimidazolai 0,32 g (3 mmol) natrijum karbonata u 5 ml acetona je dodato 0,5 g (3 mmol) 2-etil-6-metil-benzil hlorida i smeša je mešana 20 h na sobnoj temperaturi. Smeša je raspodeljena izmedju dihlormetana i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem etilacetata daje 0,38 g (68 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 161 -162 °C).
9.6-(N,N-DimetilarnmokarbomO
U suspenziju sa 1,0 g (3,08 mmol) 4-(2,6-dimetil-benziloksi)-l,2-dimetil-l^benzimidazol-6-karboksiuie kiseline u 40 ml dihlormetana i 10 ml N,N-dimetilformamida je dodato 1,7 g (5,3 mmol) 0-(l/fbenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-ettrametil-uranijum tetrafluorborata (TBTU) i smeša je zagrevana do 40 °C. Nakon 1 h, 3,7 ml (18,5 mmol) dimetilamina (5M u tetrahidrofuranuu) je dodato na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, reakciona smeša je raspodeljena izmedju 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida i dihlormetana. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan : metanol (13 :1) daje ulje koje je kristalisano iz smeše etilacetat/laki petroletar do dobijanja 1,0 g (9196) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance žute boje (t.t. 180 °C).
10.4-(*ranrf,3-DiMdr<>2-M^
1/ftenzimidazol Oksalat
U suspenziju sa 0,5 g (2,1 mmol) 6-(N,N-dimetilaminokarbonil)-4-hidroksi-l,2-dimetil-l^<;>benzimidazolai 1,1 g (8,3 mmol) 1,2-epoksindana u 5,3 ml metanola i 1,3 ml vode dodato je 0,6 ml trietilamina i smeša je zagrevana do 70 °C u toku 30 min. Ohladjeni rastvor je raspodeljen izmedju dihlormetana i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan : metanol (13 :1) daje ulje koje je rastvoreno u acetonu i tretirano sa rastvorom sa 0,27 g (2,1 mmol) dihidrata oksalne kiseline u acetonu. Precipitat je sakupljen i ispran sa acetonom do dobijanja 0,64 g (65 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 144 - 145 °C).
11.4-[(lS,2S)-2,3-DiruMro-2-Wdroks^ benzimidazol Oksalat
U suspenziju sa 0,5 g (2,1 mmol) 6-(N,N-dimetilaminokarbonil)-4-hidroksi-l,2-dimetil-l/fbenzimidazola i 0,75 g (5,7 mmol) (lR,2S)-epoksindana u 5 ml etanola i 1,25 ml vode dodato je 0,6 ml trietilamina i smeša je zagrevana do 60 °C u toku 48 h. Ohladjeni rastvor je raspodeljen izmedju dihlormetana i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan : metanol (13 :1) daje ulje koje je rastvoreno u acetonu i tretirano sa rastvorom sa 0,12 g (1 mmol) dihidrata oksalne kiseline u acetonu. Precipitat je sakupljen i ispran sa acetonom i dietiletrom do dobijanja 0,14 g (14 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 126 -127 °C, 92% ee).
12.4-(*r^»2,3-Dirirdro-2-metoksM-m^
benzimidazol Oksalat
U rastvor sa 0,57 g (1,56 mmol) 4-(/!r^*2,3-dihidro-2-hidroksi-l-indeniloksi)-6-(N,N-dimetilaminokarbonil)-1,2-dimetil-l/fbenzimidazola u 5 ml N,N-dimetilformamida je polako dodato 0,15 g (2,3 mmol) natrijum hidrida (60 % disperzija u mineralnom ulju) na 0 °C. Nakon 5 min, 0,13 ml (2 mmol) metil jodida je dodato i mešanje je nastavljeno u toku 40 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je pažljivo hidrolizovana sa 1 ml 1N vodenog rastvora amonijaka i raspodeljena izmedju dihlormetana i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše toluen : dioksan : metanol (6:3:1) daje ulje koje je rastvoreno u acetonu i tretirano sa rastvorom sa 0,19 g (1,6 mmol) dihidrata oksalne kiseline u acetonu. Precipitat je sakupljen i ispran sa acetonom i dietiletrom do dobijanja 0,51 g (70 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 126 - 127 °C).
13.4-[ćran,^2,3-DiMdro-2-(meto^^ dimetil-l/£benzimidazol
U rastvor sa 0,2 ml (1,9 mmol) metoksisirćetne kiseline u 4 ml tetrahidrofurana je dodato 0,3 g (1,9 mmol) N,N'-karbonildiimidazola. Nakon 15 min, 0,4 g (1,1 mmol) 4-(ćrans-2,3-dihidro-2-hidroksi-l-indeniloksi)-6-(N,N-dimetilaminokarbonil)-l,2-dimetil-/fbenzimidazola i 0,3 ml (2 mmol) l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena je dodato i mešanje je nastavljeno u toku 1 h. Smeša je raspodeljena izmedju dihlormetana i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše toluen : dioksan : metanol (6 :3,5 : 0,5) i kristalizacija iz 2-propanol/dietiletar/n-heptan daje 0,47 g (97 %) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance (t.t. 140 °C).
14.4-(frans2,3-DiMdro-2-hidroksi-l -mdeniloksi)-6-metoksimeuU-l,2-dmetil-lZfbeiiz-
imidazol Oksalat
U suspenziju sa 0,8 g (3,9 mmol) 4-hidroksi-6-metoksimetil-l,2-dimetil-l/fbenzimidazola i 1,03 g (7,8 mmol) 1,2-epoksindana u 9,5 ml metanola i 2,5 ml vode dodato je 1,08 ml trietil-amina i smeša je zagrevana do 50 °C u toku 4 h. Ohladjeni rastvor je raspodeljen izmedju dihlormetana i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan : metanol (20:1) daje ulje koje je rastvoreno u acetonu i tretirano sa rastvorom sa 0,51 g (4 mmol) dihidrata oksalne kiseline u acetonu. Precipitat je sakupljen i ispran sa acetonom do dobijanja 0,72 g (42 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (čistoće: 93 %).
15. Etil 4-(iran*2,3-o!iWdro-2-hidroksi-l-mdeniloksi)4,2-dim karboksilat
U suspenziju sa 5,0 g (21,4 mmol) etil 4-hidroksi4,2-dimetil-lH-benzimidazol-6-karboksilata i 5,65 g (42,8 mmol) 1,2-epoksindana u 48 ml etanola i 12 ml vode dodato je 6 ml trietil-amina i smeša je zagrevana do 60 °C u toku 4 h. Ohladjeni rastvor je raspodeljen izmedju dihlormetana i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć kristalizacije iz smeše etanol/dietiletar daje 5,66 g (72 %) naslovljenog jedinjenja koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
16.4-(žranrf,3-DiHdro-2-Wdroksi-l-m^
Kiselina
U suspenziju sa 5,6 g (15,3 mmol)etil 4-(žrans-2,3-dihidro-2-hidroksi-l-indeniloksi)-l,2-dimetil-l^;benzimidazol-6-karboksilata u 50 ml dioksana je dodato 10 ml 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Nakon 2,5 h na 80 °C, reakciona smeša je ohladjena i pH je podešen do pH = 6 dodatkom 6N hloro-vodonične kiseline. Nakon dodavanja 50 g silika gela, smeša je uparena do suva i ostatak je stavljen u kolonu i eluiran sa smešom dihlormetan : metanol (4:1). Uparavanjem rastvarača ostaje čvrsta supstanca, koja je kristalisana iz smeše etilacetat/n-heptan pri čemu se dobija 5,3 g (kvant.) naslovljenog jedinjenja (tt. 306 °C).
17. Etil 4-(j^^hlor-2,3-(lihidro-2-hidroksi-l -mdeniloksi)-l,2-<mTien^-l/fbeiizimidazol-6-
karboksilat
U suspenziju sa 1,17 g (5,0 mmol) etil 4-hidroksi-l,2-dimetil-l/f benzimidazol-6-karboksilata i 2,47 g
(10 mmol) 2-brom-5-hlor-2,3-dihidro-l/ttnden-l-ola u 20 ml etanola i 5 ml vode je dodato 4,14 g (30 mmol) kalijum karbonata i smeša je zagrevana do 50 °C. Nakon 2 h, dodatna količina 1 g (4 mmol) 2-brom-5-hlor-2,3-dihidro-lffinden-l-ola i 2 g (14,5 mmol) kalijum karbonata je dodato i mešanje je nastavljeno u toku 5 h. Ohladjeni rastvor je raspodeljen izmedju dihlormetana i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan: metanol (100:3) daje 0,52 g (26 %) naslovljenog jedinjenja koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
18.4-(ćrm&5-fflor-2,3-diWdro-2-W^
karboksilna Kiselina
U suspenziju sa 0,51 g (1,27 mmol) etil 4-(irans-5-hlor-2,3-dihidro-2-hidroksi-l-indeniloksi)-l,2-dimetil-l/fbenzimidazol-6-karboksilata u 13 ml dioksana je dodato 2,5 ml 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Nakon 4 h na 80 °C, reakciona smeša je ohladjena i pH je podešen do pH = 6 dodatkom 6N hlorovodonične kiseline. Nakon dodavanja 50 g silika gela, smeša je uparena do suva i ostatak je postavljen u kolonu i eluiran sa smešom dihlormetan : metanol (4:1). Uparavanjem rastvarača ostaje čvrsta supstanca, koja je kristalisana iz n-heptana pri čemu se dobija 0,63 g naslovljenog jedinjenja (koje sadrži silika gel), koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
19.4- (l^^lffor-2,3-<liWdro-2-Wdroka-^ benzimidazol Oksalat
U suspenziju sa 0,63 g ('1,27 mmol', sadržaja silika gela) 4-(&-ans-5-hlor-2,3-dihidro-2-hidroksi-l-indeniloksi)-l,2-dimetil-l/fbenzimidazol-6-karboksilne kiseline u 14 ml dihlormetana i 7 ml N,N-dimetilformamida je dodato 0,6 g (1,9 mmol) 0-(l^fbenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uranijum tetrafluorborata (TBTU) i smeša je zagrevana do 40 °C. Nakon 30 min, 1,5 ml (7,5 mmol) dimetilamina (5M u tetrahidrofuranuu) je dodato na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, reakciona smeša je raspodeljena izmedju 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida i dihlormetana. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan: metanol (13 :1). Frakcije proizvoda su uparene i ostatak je rastvoren u acetonu i tretiran sa rastvorom sa 0,27 g (2,1 mmol) dihidrata oksalne kiseline u acetonu. Nakon hladjenja, precipitat je sakupljen i ispran sa acetonom do dobijanja 0,42 g naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 158-159 °C).
20. Etil 4-(iran*2,3-dihidro-2-hidroksi-4,7-dimetil-l -mdeiuloksi)43<iirneu^l/fbenzirnidazol-
6-karboksilat
U suspenziju sa 1,17 g (5,0 mmol) etil 4-hidroksi-l,2-dimetil-l/fbenzimidazol-6-karboksilata i 2,41 g (10 mmol) 2-brom-2,3-dihidro-4,7-dimetil-l/rfnden-l-ola u 20 ml etanola i 5 ml vode dodato je 4,14 g (30 mmol) kalijum karbonata i smeša je zagrevana do 50 °C. Nakon 1 h, dodatna količina 2,41 g (10 mmol) 2-brom-2,3-dihidro-4,7-dimetil-l.ffinden-l-ola i 1,4 g (10 mmol) kalijum karbonata je dodata i mešanje je nastavljeno 1 h. Ohladjeni rastvor je raspodeljen izmedju dihlormetana i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan: metanol (100:3) i kristalizacija iz smeše etilacetat/n-heptan daje 0,85 g (43 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 184 °C).
21.4-(/ran^2,3-DiWdro-2-Wdrok karboksilna Kiselina
U suspenziju sa 0,8 g (2 mmol) etil 4-(irafls-2,3-dihidro-2-hidroksi-4,7-dimetil-l-indeniloksi)-l,2-dimetil-l/£benzimidazol-6-karboksilata u 20 ml dioksana je dodato 4 ml 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Nakon 4 h na 80 °C, reakciona smeša je ohladjena i pH je podešen do pH = 6 dodatkom 10 % hlorovodonične kiseline. Nakon dodavanja 50 g silika gela, smeša je uparena do suva i ostatak je stavljen u kolonu i eluiran sa smešom dihlormetan : metanol (4:1). Uparavanjem rastvarača ostaje 0,8 g naslovljenog jedinjenja (koje sadrži silika gel) u obliku čvrste supstance, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
22.4-(Zranrf,3-DiMdro-2-Mdroka4,7<li^ dlmen^-lffbenzimidazol
U suspenziju sa 0,7 g ('1,8 mmol', sadržaja silika gela) 4-(frafls-2,3-dihidro-2-hidroksi-4,7-dimetil-l-indeniloksi)-l,2-dimetil-lZfbenzimidazol-6-karboksilne kiseline u 20 ml dihlormetana i 10 ml N,N-dimetilformamidaje dodato 0,8 g (2,5 mmol) 0-(l//<:>benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uranijum tetrafluorborata (TBTU) i smeša je zagrevana do 40 °C. Nakon 30 min, 2 ml (10 mmol) dimetilamina (5M u tetrahidrofuranuu) je dodato na sobnoj temperaturi. Nakon 20 min, reakciona smeša je raspodeljena izmedju 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida i dihlormetana. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan : metanol (13 :1). Kristalizacija iz smeše etilacetat/n-heptan daje 0,72 g naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 134 °C).
23.4-(l!r^,s2,3-DiWdro-2-luMroksi-l^
benzimidazol Oksalat
U suspenziju sa 1,0 g (2,96 mmol) ^(/Ir^s^^dihidr^-hidroksi-l-indeniloksO-l^-dimetil-l/fbenzimidazol-6-karboksilne kiseline u 20 ml dihlormetana i 10 ml l-metil-2-pirolidinona je dodato 1,45 g (4,5 mmol) 0-(lH-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrameitl-uranijum tetrafluorborata (TBTU) i smeša je zagrevana do 40 °C. Nakon 15 min, 0,49 ml (6 mmol) pirolidina je dodato na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, reakciona smeša je raspodeljena izmedju zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i dihlormetana. Organski sloj je izdvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan : metanol (13 :1). Ulje koje je na takav način dobijeno je rastvoreno u acetonu i tretirano sa rastvorom sa 0,38 g (3 mmol) dihidrata oksalne kiseline u acetonu. Precipitat je sakupljen i ispran sa acetonom i dietiletrom do dobijanja 1,06 g (74 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 124 °C).
24.4-(to»2,3-DiMdro-2-M6^oksi-l-m^ 1,2-dimetil-l.ffbenzimidazol Oksalat
U suspenziju sa 1,0 g (2,96 mmol) 4-(/^afl*2,3-dihidrcH2-hidroksi4-indeniloksi)4,2-dimeitl-l^:benzimidazol-6-karboksilne ksieline u 20 ml dihlorometana i 10 ml l-metil-2-pirolidinona je dodato 1,45 g (4,5 mmol) O-(l//<:>benzotriazoH-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uranijum tetrafluorborata (TBTU) i smeša je zagrevana do 40 °C. Nakon 15 min, 0,54 g (6 mmol) N-(2-metoksietil)-N-metil-amina je dodato na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h, reakciona smeša je razdvojena izmedju zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i dihlormetana. Organski sloj je izdvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlorometan: metanol (13:1). Frakcije proizvoda su uparene i ostatak je rastvoren u acetonu i tretiran sa rastvorom sa 0,19 g (1,5 mmol) dihidrata oksalne kiseline u acetonu. Precipitat je prikupljen i ispran sa acetonom i dietiletrom do dobijanja 0,55 g (38 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 141 °C).
25.4-(/!r^,9-2,3-DiMdro-2-Mdroksi44n^
benzimidazol Oksalat
U suspenziju sa 1,3 g (3,84 mmol) 4-(/^s-2,3-dihidrch2-hidroksi4-indeniloksi)4,2-dimetil4tf benzimidazol-6-karboksilne kiseline u 25 ml dihlorometana i 10 ml N,N-dimetilformamida dodato je 1,85 g (5,76 mmol) 0-(l#benzotriazol4-il)-N,N,N',N -tetrametil-uranijum tetrafluoroborata (TBTU)
i smeša je zagrevana do 40 °C. Nakon 15 min, dodato je 0,64 ml (7,7 mmol) piperidina na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h, reakciona smeša je raspodeljena izmedju zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i dihlormetana. Organski sloj je razdvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlorometan : metanol (13 : 1). Ulje koje je na taj način dobijeno je rasvoreno u acetonu i tretirano sa rastvorom sa 0,25 g (2 mmol) dihidrata oksalne kiseline u acetonu. Precipitat je prikupljen i ispran sa acetonom i dietiletrom do dobijanja 0,95 g (50 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 115 -116 °C).
26.6-(CiUopropUarnmokarboml)4r(ira2i»2,3-diWdro-2-Wdroksi4-md^
benzimidazol
U suspenziju sa 1,0 g (2,96 mmol) 4-(irans-2,3-dihidro-2-hidroksi4-indeniloksi)4,2-dimetil4^<:>benzimidazol-6-karboksilne kiseline u 20 ml dihlorometana i 10 ml N,N-dimetilformamida dodato je 1,45 g (4,5 mmol) 0-(l^benzotriazoH-il)-N,N,N',N-tetrametil-uranijum tetrafluoroborata
(TBTU) i smeša je zagrevana do 40 °C. Nakon 1 h, 0,45 ml (6,5 mmol) ciklopropilaminaje dodato na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h, reakciona smeša je raspodeljena izmedju 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida i dihlormetana. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Ostatak je prečišćen pomoću kristalizacije iz smeše etilacetat/metanol/n-heptan do dobijanja 0,78 g (70 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 148 -149 °C).
27. Etil 4-(2-etil-6-metil-benzilammo)-l,2-dimeffl-l/fbenzm^
1,0 g (2,7 mmol) 6-brom-4-(2-etil-6-metil-benzilamino)-l,2-dimetil-l^:benzimidazola je rastvoreno u 15 ml etanola i 2,5 ml trietilamina i prebačeno u autoklav. Nakon dodavanja 0,1 g (0,45 mmol) paladijum (II) acetata i 0,33 g (1,25 mmol) trifenilfosfina, reakciona smeša je karbonilovana (pritisak ugljen monoksida od 5 bar, 100 °C) u toku 16 h. Reakciona smeša je ohladjena, filtrirana i uparena pri čemu ostaje ulje narandžasto obojeno koje je rastvoreno u etilacetatu i ekstrahovano sa vodom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć kristalizacije iz smeše etilacetat/laki petroletar daje 0,8 g (81 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 171-173 °C).
28. Etil 4-(2,64limenl-benzilaimno)-l,2Hli^
8,8 g (24,6 mmol) 6-brom-4-(2,6-dimetil-benzilamino)-l,2-dimetil-l/fbenzimidazolaje rastvoreno u 130 ml etanola i 21,3 ml trietilamina i prebačeno u autoklav. Nakon dodavanja 0,8 g (3,6 mmol) paladijum (II) acetata i 3,2 g (12,2 mmol) trifenilfosfina, reakciona smeša je karbonilovana (pritisak ugljen dioksida od 10 bar, 100 °C) u toku 16 h. Reakciona smeša je ohladjena, filtrirana i uparena pri čemu ostaje ulje narandžasto obojeno koje je rastvoreno u dihlormetanu i ekstrahovano sa vodom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše etilacetate: laki petroletar (1:1) i kristalizacija iz etilacetata daje 6,18 g (72 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 190 °C).
29. Etil 4-(2^itl-6-meitl-beii2ilammo)-2^^
karboksilat
3,4 g (8,45 mmol) 6-brom-4-(2-etil-6-metil-benzilamino)-2-metoksimeitl-l-metil-l/r-benzimidazolaje rastvoreno u 80 ml etanola i 10 ml trietilamina i prebačeno u autoklav. Nakon dodavanja 0,28 g (1,3 mmol) paladijum (II) acetata i 1,1 g (4,2 mmol) trifenilfosfina, reakciona smeša je karbonilovana (pritisak ugljen monoksida od 6 bar, 100 °C) u toku 16 h. Reakciona smeša je ohladjena, stavljena u 250 ml vode i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše etilacetat: laki petroletar (3:7) i kristalizacija iz diizopropiletra daje 2,2 g (66 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 106 -107 °C).
30. Etil 4r(2,6-dmietil-benzilarm^o)-2-metoksimetil-l -metil-l/fbenzimidazol-6-
karboksilat
2,5 g (6,43 mmol) 6-brom-4-(2,6-dimen^-benzilamino)-2-metoksimetil-l-metil-l^:benzimidazola je rastvoreno u 60 ml etanola i 7 ml trietilamina i prebačeno u autoklav. Nakon dodavanja 0,22 g (0,96 mmol) paladijum (II) acetata i 0,84 g (3,2 mmol) trifenilfosfina, reakciona smeša je karbonilovana (pritisak ugljen monoksida od 6 bar, 110 °C) u toku 16 h. Reakciona smeša je ohladjena, stavljena u 250 ml vode i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše etilacetat: laki petroletar (1:1) i kristalizacija iz diizopropiletra daje 1,84 g (81 96) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance žute boje (t.t. 134 -135 °C).
31.4-(2-Eu^6-meul-benzUarnmo)-l,2«i^ Kiselina U suspenziju sa 5,0 g (13,7 mmol) etil 4-(2-eul-6-meuTbenzilamino)-l,2-dimetil-l/fbenzimidazol-6-karboksilata u 80 ml dioksana je dodato 50 ml 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Nakon 2 h na 100 °C, reakciona smeša je ohladjena, stavljena u 50 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i pH je podešen do pH = 6 dodatkom 6N hlorovodonične kiseline. Gusti precipitat je sakupljen, ispran sa vodom i ponovno kristalisan iz etanola pri čemu se dobija 3,7 g (81 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 312-314 °C).
32.4-(2,6-Dimeu^benalarnmo)-l£<u^ Kiselina U suspenziju sa 5,0 g (14,2 mmol) etil 4-(2,6-dimetil-benzilamino)-l,2-dimetil-l/?-benzimidazol-6-karboksilata u 50 ml dioksana je dodato 20 ml 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Nakon 16 h na 100 °C, reakciona smeša je ohladjena i pH je podešen do pH = 7 dodatkom 6N hlorovodonične kiseline. Nakon dodavanja 50 g silika gela, smeša je uparena do suva i ostatak je stavljen u kolonu i eluiran sa smešom dihlormetan: metanol (13:1). Uparavanjem rastvarača ostaje čvrsta supstanca, koja je kristalisana iz acetona pri čemu se dobija 4,15 g (90 96) naslovljenog jedinjenja (tt 315 - 318 °C).
33. 4-(2-Eul-£meul-benalanuno)^
Kiselina
U suspenziju sa 1,6 g (4,04 mmol) etil 4-(2-etil-6-metil-benzilamino)-2-metoksimetil-l-metil-l^fbenzimidazol-6-karboksilata u 30 ml dioksana je dodato 16 ml 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Nakon 2 h na 100 °C, reakciona smeša je ohladjena, stavljena u 30 ml vode i pH je podešen do pH = 6 dodatkom 6N hlorovodonične kiseline. Precipitat je sakupljen, ispran sa vodom i etanolom i osušen preko fosfor pentoksida pri čemu se dobija 1,06 g (7196) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 275 - 278 °C).
34.4-(2,6-Dimetil-benzaammo)-2-metoksimet^
Kiselina
U suspenziju sa 1,3 g (3,4 mmol) etil 4-(2,6-dimetil-benzilamino)-2-metoksimeitl-l-metil-l/fbenzimidazol-6-karboksilata u 25 ml dioksana je dodato 13 ml 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Nakon 3 h na 100 °C, reakciona smeša je ohladjena, stavljena u 75 ml vode i pH je podešen do pH = 6 dodatkom 6N hlorovodonične kiseline. Precipitat je sakupljen, ispran sa vodom, etanolom i diizopropiletrom pri čemu se dobija 0,96 g (80 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 269 - 272 °C).
35.4-(2-Etil-6-metitbenzilarnmo)^
benzimidazol
Suspenzija sa 1,0 g (2,74 mmol) etil 4-(2-etil-6-meitl-benzilamino)-l,2-dimetil-l^:benzimidazol-6-karboksilata u 10 ml 2-aminoetanola je zagrevana do 110 °C u toku 30 h. Reakciona smeša je ohladjena, rastvorena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć kristalizacije iz smeše etilacetat/dietiletar daje 0,72 g (69 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 200-201 °C).
36.4-(2,6-Dimeu^beiizilanTmo)-6-(2-W^
Suspenzija sa 1,0 g (2,85 mmol) etil 4-(2,6-dimetil-benzilamino)-l,2-dimetil-l/fbenzimidazol-6-karboksilata
u 15 ml 2-aminoetanola je zagrevana do 100 °C u toku 16 h. Reakciona smeša je ohladjena, rastvorena sa vodom i ekstrahovana sa smešom dihlormetan/metanol. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć kristalizacije iz smeše etilacetat/metanol i aktivnog uglja daje 0,64 g (61 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 259 - 260 °C).
37.4-(2,6-Dimetitbenzilarnmo)-6-(2-Wdroksietil-arnmokarb benzimidazol
Suspenzija sa 0,4 g (1,04 mmol) etil 4-(2,6-dimetil-benzilamino)-2-metoksimetil-l-metil-l^:benzimidazol-6-karboksilata u 4 ml 2-aminoetanola je zagrevana do 140 °C u toku 3 h. Reakciona smeša je ohladjena, stavljena u 15 ml vode i 10 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše toluen: dioksan: metanol (6 : 3,6 : 0,4) i kristalizacija iz diizopropiletra daje 0,38 g (93 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 186 -187 °C).
38.4-(2-Etit6-metitbenalanimo)-l,2-^^
U suspenziju sa 1,0 g (2,96 mmol) 4-(2-etil-6-metil-benzilamino)-l,2-dimetil-l/fbenzimidazol-6-
karboksilne kiseline u 10 ml tetrahidrofurana i 5 ml N,N-dimetilformamida je dodato 0,54 g (3,26
mmol) N,N-karbonildiimidazola. Nakon 1 h, 10 ml zasićenog metanolnog amonijaka je dodato
i mešanje je nastavljeno u toku 1 h. 25 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i 50 ml vode je dodato i smeša je ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše toluen : dioksan : metanol (6: 3,8: 0,2) i kristalizacija iz smeše etilacetat/n-heptan daje 0,8 g (80 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 240 - 241 °C).
39.4-(2,6-Dimetitbeiizilammo)-14&<^
U suspenziju sa 1,2 g (3,7 mmol) 4-(2,6-dimetil-benzilamino)-l,2-dimetil-l/fbenzimidazol-6-
karboksilne kiseline u 10 ml tetrahidrofurana i 5 ml N,N-dimetilformamida je dodato 0,7 g (4,3 mmol) N,N'-karbonildiimidazola. Nakon 1 h, gasoviti amonijak je barbotirao kroz bocu u toku 1 h. Smeša je zatim raspodeljena izmedju dihlormetana i 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć kristalizacije iz etilacetata daje 0,4 g (34 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 272 °C).
40.4-(2-Etil-6-meul-benzUammo)-l,2-dimeul-6-(piroU(m^
U suspenziju sa 1,0 g (2,96 mmol) 4-(2-etil-6-metil-benzilamino)-l,2-dimetil-lJffbenzimidazol-6-
karboksilne kiseline u 10 ml tetrahidrofurana i 3 ml N,N-dimetilformamida je dodato 0,54 g (3,26 mmol) N,N'-karbonildiimidazola. Nakon 2 h, dodato je 0,63 g (3,26 mmol) pirolidina i mešanje je nastavljeno. Nakon 1 h, dodato je 20 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i 50 ml vode i smeša je ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše toluen: dioksan: metanol (6:3,9 :0,1) i kristalizacija iz smeše etilacetat/n-heptan daje 0,91 g (79 96) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance (t.t. 126 °C).
41.4-(2-Etil-6-menl-benzilarnmo)-l,2-<umem^6-(morf^
U suspenziju sa 1,5 g (4,44 mmol) 4-(2-etil-6-metil-benzilamino)-l,2-dimetil-l/fbenzimidazol-6-
karboksilne kiseline u 20 ml tetrahidrofurana i 5 ml N,N-dimetilformamida je dodato 1,48 g (8,88 mmol) N,N'-karbonildiimidazola i smeša je zagrevana do 60 °C. Nakon 1 h, dodato je 1,94 g (22,2 mmol) morfolina i reakciona smeša je refluksovana u toku 1 h. Smeša je zatim stavljena u 100 ml vode i 20 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše toluen: dioksan : metanol (6:3,9:0,1) i kristalizacija iz smeše diizopropiletar/n-heptan daje 1,6 g (89 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 229 - 231 °C).
42.6-(N,N-DuTieuTarnmol^boml)-4-(^
benzimidazol
U suspenziju sa 0,9 g (2,44 mmol) 4-(2-etil-6-metil-benzilamino)-2-metoksimetil-l-metil-lJtfbenzimidazol-6-karboksilne kiseline u 10 ml tetrahidrofurana i 3 ml N,N-dimetilformamida je dodato 0,8 g (4,9 mmol) N,N-karbonildiimidazola. Nakon 1 h, dodato je 5 ml (5 mmol) dimetilamina (5M u tetrahidrofuranuu) i mešanje je nastavljeno u toku 4 h. Smeša je stavljena u 60 ml vode i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše toluen: dioksan : metanol (6 :3,9 : 0,1) i kristalizacija iz diizopropiletra daje 0,88 g (91 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 154 °C).
43.6-(N,N-Dimeulammokarboml)4-(2,
benzimidazol
U suspenziju sa 0,5 g (1,4 mmol) 4-(2,6-dimetil-benzilamino)-2-metoksimetil-l-metil-l/fbenzimidazol-6-karboksilne kiseline u 8 ml tetrahidrofurana i 3 ml N,N-dimetilformamida je dodato 0,46 g (2,8 mmol) N,N'-karbonildiimidazola i smeša je zagrevana do 60 °C u toku 5 min. Nakon 1 h na sobnoj temperaturi, dodato je 3 ml (15 mmol) dimetilamina (5M u tetrahidrofuranu) i mešanje je nastavljeno u toku 1 h. Smeša je stavljena u 40 ml vode i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše toluen : dioksan: metanol (6:3,8:0,2) i kristalizacija iz diizopropiletra daje 0,49 g (92 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 156 -157 °C).
44.fr(N,N-Dmietilarntookarboml)4-(2^ti
benzimidazol
U rastvor sa 9,5 g (25,5 mmol) 6-brom-4-(2-etil-6-metil-benzilamino)-l,2-dimetil-l^benzimidazola u 225 ml dimetilamina (3,2M u tetrahidrofuranu) je dodato 0,85 g (2,55 mmol) paladijum (II) acetata i 4 g (15,3 mmol) trifenilfosfina. Smeša je prebačena u autoklav i karbonilovana (pritisak ugljen monoksida od 6 bar, 120 °C)
u toku 16 h. Reakciona smeša je ohladjena, stavljena u 400 ml vode i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan: metanol (100: 3) i kristalizacija iz ključalog etilacetata daje 5,8 g (76 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 152 - 153 °C).
45.6-(N,N-Dmietilammokarbom^^
benzimidazol Hidrohlorid
U rastvor sa 2,0 g (5,6 mmol) 6-brom-4-(2-etil-6-metil-benzilamino)-l-metil-l/fbenzimidazola u 30 ml dimetilamina (5M u tetrahidrofuranu) je dodato 0,2 g (0,9 mmol) paladijum (II) acetata i 0,7 g (2,7 mmol) trifenilfosfina. Smeša je prebačena u autoklav i karbonilovana (pritisak ugljen monoksida od 6 bar, 110 °C)
u toku 16 h. Reakciona smeša je ohladjena, rastvorena sa vodom i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka je postignuto pomoću hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem prvo smeše dihlormetan: metanol (13 :1), a zatim etilacetata. Frakcije proizvoda su uparene i tretirane sa zasićenim hlorovodonikom u dietiletru pri čemu se dobija 0,3 g (14 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 183 -184 °C).
46.6-(N,N-Dimetilainmo]^bonil)4-(2)6-o!im U rastvor sa 0,86 g (2,4 mmol) 6-brom-4-(2,6-dimetil-benzilamino)-l,2-dimetil-l^benzimidazola u 30 ml dimetilamina (5M u tetrahidrofuranu) je dodato 80 mg (0,36 mmol) paladijum (II) acetata i 250 mg (0,96 mmol) trifenilfosfina. Smeša je prebačena u autoklav i karbonilovana (pritisak ugljen monoksida od 5,5 bar, 110 °C) u toku 16 h. Reakciona smeša je ohladjena, uparena i raspodeljena izmedju dihlormetana i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan : metanol (20 :1) i kristalizacija iz smeše etilacetat/n-heptan daje 0,4 g (48 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 142 - 143 °C).
47.6-(l-Azeit<fookarboml)4-(2,6-dimetitbenfl U suspenziju sa 1,1 g (3,4 mmol) 4-(2,6-dimetil-benzilamino)-l,2-dimetil-l/fbenzimidazol-6-karboksilne kiseline u 20 ml dihlormetana i 5 ml N,N-dimetilformamida je dodato 1,2 g (3,74 mmol) 0-(lH-benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uranijum tetrafluorborata (TBTU) i smeša je zagrevana do 40 °C. Nakon 1 h, dodat je rastvor sa 0,36 g (3,74 mmol) azetidin hidrohlorida u 1,14 g (11,2 mmol) trietilamina. Nakon 45 min, reakciona smeša je stavljena u 120 ml vode i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Ostatak je prečišćena pomoću hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše toluen : dioksana : metanol (6 : 3,6: 0,4). Kristatizacija iz diizopropiletra daje 0,46 g (37 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 193 -195 °C).
48. l-Benaloksimetit6-(N,N-dmietilarnm benzimidazol Oksalat
U rastvor sa 6,5 g (13,6 mmol) l-benziloksimetil-6-brom-4-(2-etil-6-metil-benzilamino)-2-metil-lJff benzimidazola u 44 ml dimetilamina (5M u tetrahidrofuranu) je dodato 0,3 g (1,36 mmol) paladijum (II) acetata i 2,1 g (8,1 mmol) trifenilfosfina. Smeša je prebačena u autoklav i karbonilovana (pritisak ugljen monoksida od 6 bar, 100 °C) u toku 16 h. Reakciona smeša je ohladjena, stavljena u 200 ml vode i ekstrahovana sa etilacetatom. Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše etilacetat: laki petroletar (1:1) daje 3,1 g žutog ulja, koje je rastvoreno u 20 ml acetonitrila i tretirano sa rastvorom sa 0,8 g (6,4 mmol) dihidrata oksalne kiseline u 5 ml acetonitrila. Precipitat je sakupljen i ispran sa dietiletrom do dobijanja 1,34 g (18 %) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance (tt. 168-169 °C).
49.6-(N,N-Dmietilammokarboml)^
0,7 g (1,25 mmol) l-benziloksimetil-6^(N,N-dimetilaminokarbonil)-4-(2-eitl-6-metil-benzilamino)-2-metil-l/£benzimidazol oksalata je raspodeljeno izmedju dihlormetana i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je odvojen i uparen. Ostatak je rastvoren u 15 ml metanola i hidrogenovan preko 0,3 g 10 % Pd/C (70 °C, 1 bar H2) u toku 2 h. Katalizator je odfiltriran i filtrat je uparen. Ostatak je prečišćen
uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem prvo smeše dihlormetan : metanol (13 :1), a zatim smeše etilacetat: trietilamin (9:1). Kristalizacija iz diizopropiletra daje 0,1 g (23 %) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance (t.t. 228-230 °C).
50. &(N,N-Dimetilarm™karbonU) benzimidazol
U suspenziju sa 0,38 g (1,63 mmol) ^amino-e-OSl^-dimetilaminokarboniD-l^-dimetil-l/fbenzimidazolai 0,37 g (1,71 mmol) 2-metoksikarbonilamino-6-metil-benzil hlorida u 20 ml acetona je dodato 0,35 g (3,26 mmol) natrijum karbonata i 25 mg (0,16 mmol) natrijum jodida. Nakon 3 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je stavljena u 80 ml vode i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše toluen: dioksan: metanol (6:3,8: 0,2) i kristalizacija iz diizopropiletra daje 0,37 g (55 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 193 -195 °C).
51.4-(*ran^,3-Dirudro-2-rridroks^ benzimidazol
U suspenziju sa 0,6 g (2,6 mmol) ^amino-e-O^^-dimetilaminokarboniO-l^-dimetil-l^benzimidazola i 1 g (7,7 mmol) 1,2-epoksindana u 10 ml dioksana i 2 ml vode je dodata jedna kap trietilamina i reakciona smeša je mešana na 100 °C u toku 6 h. Nakon hladjenja, smeša je stavljena u 100 ml vode i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše toluen: dioksan: metanol (6:3 :1) i kristalizacija iz diizopropiletra daje 0,72 g (77 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 219 - 221 °C).
52. Etil 4-ben^oksi-l,2-dimenU-lftbenzimidazol-6-karboksilat
U rastvor sa 15,0 g (45,3 mmol) 4-benziloksi-6-brom-l,2-dimeul-l.ffbenzimidazola u 200 ml etanola i 50 ml trietilamina je dodato 1,53 g (6,8 mmol) paladijum (II) acetata i 5,35 g (20,4 mmol) trifenilfosfina. Smeša je prebačena u autoklav i karbonilovana (pritisak ugljen monoksida od 10 bar, 100 °C) u toku 18 h. Reakciona smeša je ohladjena, uparena i ostatak je rastvoren u dihlormetanu. Organski sloj je ekstrahovan sa vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć kristalizacije iz smeše etilacetat/n-heptan i aktivnog uglja daje 12,3 g (84 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 152 °C).
53. Metil 4-benziloksi-l,2-almetil-l/fbenzimidazol-6-karboksilat
U rastvor sa 27,0 g (81 mmol) ^benziloksi-e-brom-l^-dimetil-l^benzimidazola u 340 ml metanola i 90 ml trietilamina je dodato 2,7 g (12 mmol) paladijum (II) acetata i 9,6 g (37 mmol) trifenilfosfina. Smeša je prebačena u autoklav i karbonilovana (pritisak ugljen monoksida od 10 bar, 100 °C) u toku 16 h. Reakciona smeša je ohladjena, filtrirana i uparena. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu, ekstrahovan sa vodom, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Ostatak je rastvoren u vrućem etilacetatu i tretiran sa aktivnim ugljem. Nakon filtracije, filtrat je uparen pri čemu ostaje čvrsta supstanca tamno braon boje koja je prečišćena pomoću hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan : metanol (30:1) do dobijanja 15,6 g (62 96) naslovljenog jedinjenja u obliku sive čvrste supstance (t.t. 166 °C).
54.6-(l-AzMdinill^boml)-4-(2,6-o^etil^
U suspenziju sa 1,0 g (3,1 mmol) 4-(2,6-dimetil-benzilamino)-l,2-dimetil-lJffbenzimidazol-6-
karboksilne kiseline u 20 ml tetrahidrofurana i 10 ml N,N-dimetilformamida je dodato 0,9 g (5,6 mmol) N,N'-karbonildiimidazola. Nakon 2 h na 60 °C, rastvor je ohladjen do 30 °C i 1,5 ml (29 mmol) aziridinaje dodato u tri porcije u toku perioda od 1,5 h. 50 ml vode je dodato i smeša je ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem etilacetata i kristalizacija iz smeše etilacetat/n-heptan daje 0,92 g (86 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 201 - 202 °C).
55.4-(2,6-Dimetil-benalarnmo)-l,2-dm U suspenziju sa 1,0 g (3,1 mmol) 4-(2,6-dimetil-benzilamino)-l,2-dimetil-l^benzimidazol-6-
karboksilne kiseline u 20 ml tetrahidrofurana i 10 ml N,N-dimetilformamida je dodato 0,9 g (5,6 mmol) N,N'-karbonildiimidazola. Nakon 1,5 h na 60 °C, rastvor je ohladjen to 40 °C i dodato je 3,05 ml (6,1 mmol) metilamina (2M u tetrahidrofuranu). Nakon 30 min, dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć kristalizacije iz etilacetata daje 1,0 g (96 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 252 - 253 °C).
56.4-(2,&Dimeul-benalarnmo)-6-(N^^
benzimidazol
U suspenziju sa 1,0 g (3,1 mmol) 4-(2,6-dimetil-benzilamino)-l,2-dimetil-l^<:>benzimidazol-6-karboksilne kiseline u 45 ml dihlormetana i 10 ml N,N-dimetilformamida je dodato 1,9 g (5,9 mmol) 0-(lH-benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uranijum tetrafluorborata (TBTU) i smeša je zagrevana do 40 °C. Nakon 1 h, 0,6 ml (8,0 mmol) 2-(metilamino) etanola je dodato na sobnoj temperaturi. Nakon 4 h, reakciona smeša je raspodeljena izmedju 6N vodenog rastvora natrijum hidroksida i dihlormetana. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan : metanol (13 :1). Kristalizacija oz smeše aceton/ dietiletar daje 0,77 g (65 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 177 -178 °C).
57.4-(2,6J)imetil-benzilanuno)-l,2-di^ kiselina hidrazid U suspenziju sa 1,0 g (3,1 mmol) 4-(2,6-dimetil-benzilamino)-l,2-dimetil-l^fbenzimidazol-6-karboksilne kiseline u 20 ml tetrahidrofurana i 10 ml N,N-dimetilformamida je dodato 0,9 g (5,6 mmol) N,N'-
karbonildiimidazola. Nakon 1,5 h na 60 °C, rastvor je ohladjen do 40 °C i 0,3 ml (9,4 mmol) hidrazina je dodato. Nakon 1 h, precipitat je sakupljen i ponovo kristalisan iz 2-propanola do dobijanja 0,88 g (85 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 277 - 278 °C).
58.4-(2,6-Drnietitbenfllammo)-6-Wdroksto
U suspenziju sa 0,8 g (21 mmol) litijum aluminijum hidrida u 40 ml osušenog tetrahidrofurana je polako dodat rastvor sa 4,0 g (11,4 mmol) etil 4-(2,6-dimetil-benzilamino)-l,2-dimetil-l//:benzimidazol-6-karboksilata u 20 ml osušenog tetrahidrofurana na 0 °C pod atmosferom azota. Nakon 2 h, dodatna količina od 0,4 g (10,5 mmol) litijum aluminijum hidrida je dodata i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakciona smeša je oprezno hidrolizovana sa 0,3 ml vode, 0,6 ml 6N vodenog rastvora kalijum hidroksida i 0,3 ml vode. Anhidrovani magnezijum sulfat je dodat, suspenzija je filtrirana kroz celit i isprana sa ključalim dihlormetanom. Nakon dodavanja 50 g silika gela, smeša je uparena do suva i ostatak je stavljen u kolonu i eluiran sa smešom dihlormetan : metanol (20 :1). Uparavanjem rastvarača ostaje čvrsta supstanca, koja je kristalisana iz smeše etilacetat/n-heptan pri čemu se dobija 1,4 g (40 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 245 - 246 °C).
59.2-CiMopropil4-(*r^rf,3-&Wdro-2-ta karboksilna kiselina
U suspenziju sa 1,5 g (5,8 mmol) etil 2-ciklopropil-4-hidroksi-l-metil-l^:benzimidazol-6-karboksilata i 1,5 g (11,5 mmol) 1,2-epoksindana u 18 ml etanola i 5 ml vode je dodato 1,6 ml trietilamina i smeša je zagrevana do 50 °C u toku 4 h. Ohladjeni rastvor je raspodeljen izmedju dihlormetana i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan: metanol (13 :1) i kristalizacija iz smeše etilacetat/n-heptan daje 0,8 g čvrste supstance, koja je suspendovana u 20 ml dioksana i 4 ml 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Nakon 3 h na 80 °C, reakciona smeša je ohladjena i pH je podešen do pH = 6 dodatkom 6N hlorovodonične kiseline. Nakon dodavanja 50 g silika gela, smeša je uparena do suva i ostatak je stavljen u kolonu i eluiran sa smešom dihlormetan: metanol (10:1). Uparavanjem rastvarača ostaje čvrsta supstanca, koja je kristalisana iz smeše etilacetat/dietiletar pri čemu se dobija 0,68 g (32 %) naslovljenog jedinjenja (tt 132 -134 °C).
60.2-Ciklopropil-4-(/^»2,3-oUMdro-2-M^ metitl/ftenzimidazol
U suspenziju sa 0,67 g (1,8 mmol) 2-ciklopropil-4-(ćrans-2,3-dihidro-2-hidroksi-l-indeniloksi)-l-metil-l/čbenzimidazol-6-karboksilne kiseline u 30 ml dihlormetana i 7 ml N,N-dimetilformamida je dodato 1,0 g (3,1 mmol) 0-(l^fbenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrameril-uranijum tetrafluorborata (TBTU) i smeša je zagrevana do 40 °C. Nakon 1 h, 2,3 ml (11,4 mmol) dimetilamina (5M u tetrahidrofuranu) je dodato na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, reakciona smeša je raspodeljena izmedju 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida i dihlormetana. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan : metanol (13 :1) do dobijanja 0,63 g (87 %) bezbojne pene.
61.6-(N,N-Dmetilammol^bomlH,2-d^
U rastvor sa 1,2 g (3,5 mmol) 6-brom-l,2-dimetil-4-(2-metil-benzilamino)-l/fbenzimidazola u 55 ml dimetilamina (5M u tetrahidrofuranu) je dodato 0,24 g (0,3 mmol) bis(trifenilfosfina)-paladijum (II) hlorida. Smeša je prebačena u autoklav i karbonilovana (pritisak ugljen monoksida od 5 bar, 100 °C) u toku 16 h. Reakciona smeša je ohladjena i filtrirana. Filtrat je raspodeljen izmedju dihlormetana i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše toluen: dioksan : metanol (6:3,9:0,1) i kristalizacija iz smeše etilacetat/n-heptan daje 0,37 g (31 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 158 -159 °C).
62.6- (N,N-Dimetilanimokarbo U rastvor sa 0,4 g (1,15 mmol) 6-brom-4-(2,4-dimetil-furan-3-il-meitlamino)-l,2-dimetil-l/fbenzimidazola u 20 ml dimetilamina (2M u tetrahidrofuranu) je dodato 40 mg (0,17 mmol) paladijum (II) acetata i 0,12 g (0,46 mmol) trifenilfosfina. Smeša je prebačena u autoklav i karbonilovana (pritisak ugljen monoksida od 6 bar, 120 °C) u toku 16 h. Reakciona smeša je ohladjena i filtrirana. Filtrat je raspodeljen izmedju dihlormetana i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan : metanol (20:1) i kristalizacija iz smeše etilacetat/n-heptan daje 0,1 g (26 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 163 -164 °C).
63.7- (2,6-Dimetil-benzilammo)-2,3-dim kiselina dimetilamid Suspenzija sa 0,5 g (1,86 mmol) 7-amino-2,3-dimetil-3/fbenzimidazol-5-sulfonska kiselina dimetilamida i
0,3 g (1,96 mmol) 2,6-dimeitl-benzil hlorida je mešana na sobnoj temperaturi i dodato je 0,08 g (2,05 mmol) natrijum hidrida (60 % disperzija u mineralnom ulju). Reakciona smeša je zagrevana do 45 °C i dodatna količina od 0,3 g (1,96 mmol) 2,6-dimetil-benzil hlorida i 0,13 g (3,25 mmol) natrijum hidrida je dodata u dve porcije u toku perioda od 1,5 h. Smeša je mešana u toku 16 h na 40 °C, ohladjena i raspodeljena izmedju dihlormetana i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše etilacetat: laki petroletar (75: 25) i kristalizacija iz smeše etilacetat/n-heptan daje 0,35 g (49 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 237 - 238 °C).
64. Etill-beimloksimetil4-(2,6-ć^eti^
U rastvor sa 6,5 g (14,2 mmol) l-benziloksimetil-6-brom-4-(2,6-dimetil-benzilamino)-2-metil-l^: benzimidazola u 125 ml etanola i 25 ml trietilamina je dodato 1,0 g (1,36 mmol) bis (trifenilfosfina) paladijum (II) hlorida. Smeša je prebačena u autoklav i karbonilovana (pritisak ugljen monoksida od 6 bar, 100 °C) u toku 16 h. Reakciona smeša je ohladjena i filtrirana. Filtrat je raspodeljen izmedju dihlormetana i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan : metanol (100:1) i kristalizacija iz smeše etilacetat/n-heptan daje 5,3 g (82 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 155 -156 °C).
65. l-BenzUoksimetil4-(2,6^iimetil-benzilammo)-2-metit Kiselina
U suspenziju sa 5,0 g (10,9 mmol) etil l-benziloksimetil-4-(2,6-dimetil-benzilamino)-2-metil-lff benzimidazol-6-karboksilata u 30 ml dioksana je dodato 15 ml 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Nakon 2 h na 90 °C, reakciona smeša je ohladjena i pH je podešen do pH = 7 dodatkom 6N hlorovodonične kiseline. Nakon dodavanja 50 g silika gela, smeša je uparena do suva i ostatak je stavljen u kolonu i eluiran sa smešom dihlormetan : metanol (13 :1). Uparavanjem rastvarača ostaje čvrsta supstanca, koja je kristalisana iz dietiletra pri čemu se dobija 4,36 g naslovljenog jedinjenja koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u toku narednog koraka.
66. l-Benziloksimetil-6-(A^Azdimetilammokarbonn)-4-(2,6-dh^^
l/?benzimidazol
U suspenziju sa 3,0 g (7 mmol, sirovog proizvoda) l-benziloksimetil-4-(2,6-dimetil-benzilamino)-2-metil-l/fbenzimidazol-6-karboksilne kiseline u 30 ml tetrahidrofurana i 15 ml N,N-dimetilformamida je dodato 1,97 g (12,2 mmol) N,N'-karbonildiimidazola. Nakon 2 h na 60 °C, rastvor je ohladjena to 40 °C i 5,0 ml (25 mmol) dimetilamina (5M u tetrahidrofuranu) je dodato. Nakon 30 min, dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je ekstrahovana sa dihlormetanpm. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše etilacetat: laki petroletar (75:25) daje 2,68 g (84 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne pene (tt 55 - 56 °C).
67.6-(N,N-Dmietilanimokarbomr)4r(2,&<iimetil-be Suspenzija sa 2,4 g (7,1 mmol) l-benziloksimetil-6-(N,N-dimetilaminokarbonil)-4-(2,6-dimetil-benzilamino)-2-metil-l/fbenzimidazola, 4,5 g (71 mmol) amonijumformijata i 0,5 g paladijuma na ugljeniku (10 96) u 50 ml etanola je zagrevana do refluksa. Nakon 2 h, smeša je filtrirana kroz celit i uparena. Ostatak je raspodeljen izmedju dihlormetana i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć kristalizacije iz smeše etilacetat/ n-heptan daje 1,4 g (59 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 203 °C).
68. l-BeiizUoksimeitt6-(N-meuTarm^ok^^
benzimidazol
U suspenziju sa 1,3 g (3 mmol, sirovog proizvoda) l-benziloksimetil-4-(2,6-dimetil-benzilamino)-2-metil-l/fbenzimidazol-6-karboksilne kiseline u 20 ml tetrahidrofurana i 10 ml N,N-dimetilformamida je dodato 0,8 g (4,9 mmol) N,N'-karbonildiimidazola. Nakon 2,5 h na 60 °C, rastvor je ohladjen do 40 °C i dodato je 5.0 ml (10 mmol) metilamina (2M u tetrahidrofuranu). Nakon 1 h, dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša je ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć kristalizacije iz smeše etilacetat/n-heptan daje 0,91 g (7196) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 215 - 216 °C).
69.4-(2,6-Dimenl-benzaammo)-6-(N-metilammokarbonil)-2-me Suspenzija sa 0,85 g (1,92 mmol) l-benziloksimetil-6-(N-meu^aminokarborn^)-4-(2,6^dimetil-benzilamino)-2-metil-l^benzimidazola, 2,5 g (40 mmol) amonijumformijata i 0,26 g paladijuma na uglju (10 96) u 45
ml etanola je zagrevana do refluksa. Nakon 1,5 h, smeša je filtrirana kroz celit i uparena. Ostatak je raspodeljen izmedju dihlormetana i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć kristalizacije iz smeše etilacetat/n-heptan daje 0,47 g (76 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 298 °C).
70.6-(N,N-DimetiUammokarboml)4-(2-W^
U rastvor sa 0,45 g (1,2 mmol) 6-brom-4-(2-hidroksimeh^-6-metil-benzilamino)-l,2-dimeitl-l/fbenzimidazola u 5 ml dimetilamina i 15 ml tetrahidrofurana je dodato 0,125 g (0,18 mmol) bis (trifenilfosfina) paladijum (ID hlorida. Smeša je prebačena u autoklav i karbonilovana (pritisak ugljen monoksida od 6 bar, 120 °C) u toku 16 h. Reakciona smeša je ohladjena i filtrirana. Filtrat je raspodeljen izmedju dihlormetana i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan: metanol (20:1) i kristalizacija iz smeše etilacetat/n-heptan daje 0,07 g (15 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 197 -198 °C).
71. 6-Cijano4-(2,6-d^etil-benzilariimo)-l,2-dimeul-l/f
Suspenzija sa 6,0 g (16,8 mmol) 6-brom-4-(2,6-dimetil-benzilamino)-l,2-dimetil-l^<:>benzimidazola,
2.1 g (17,9 mmol) cink cijanida i 1,94 g (1,68 mmol) tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma u 50 ml degasiranoer N,N-dimetilformamida je zagrevana do 100 °C. Nakon 40 min, reakciona smeša je ohladjena, stavljena u 300 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan : metanol (100:1) i kristalizacija iz etilacetata daje 4,56 g naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u toku narednog koraka.
72.6-(4,5-DiWdro-l.ffimidazo^^
Suspenzija sa 0,5 g (1,64 mmol) 6-cijano-4-(2,6-dimetil-benzilamino)-l,2-dimetil-l//<:>benzimidazola
i katalitičkom količinom fosfornog pentasulfida u 5 ml etilenediamina je zagrevana do 120 °C. Nakon 1 h, reakciona smeša je ohladjena i raspodeljena izmedju vode i dihlormetana. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć kristalizacije iz dietiletra daje 0,54 g (90 %) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance žute boje (t.t. 273 - 274 °C).
73.6-(4,5-Dihidro-l-menl4/fimidazol-2-il )4r(2,6-dmieu^benzilammo)4,2-o,imetil-lff benzimidazol
Suspenzija sa 0,25 g (0,82 mmol) 6-cijano-4-(2,6-dimetil-benzilamino)-l,2-dimetil-l/^benzimidazola
i katalitičkom količinom fosfornog pentasulfida u 2,5 ml N-metil-etilendiamina je zagrevana do 120 °C. Nakon 1 h, reakciona smeša je ohladjena i raspodeljena izmedju vode i dihlormetana. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan : metanol (4 :1) i kristalizacija iz dietiletra daje 0,11 g (37 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 118 -119 °C).
74. 6-(4,SDiWdroK)ksazok-2-il)4-(2,6-dm Suspenzija sa 0,5 g (1,64 mmol) 6-cijano-4-(2,6-dimetil-benzilamino)4,2-dimetil-l/r-benzimidazola i
0,54 g (3,9 mmol) cink hlorida u 5 ml etanol amina je zagrevana do 140 °C. Nakon 3,5 h, reakciona smeša je ohladjena i raspodeljena izmedju zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i dihlormetana. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem etilacetata i kristalizacija iz smeše etilacetat/ dietiletar daje 0,25 g (42 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 235 °C).
75.4-(2,6-Durau^-benalanuno)-N-W^
Suspenzija sa 0,5 g (1,64 mmol) &^ijano-4-(2,6-dimetil-benzilamino)-l,2-dimetil-l/fbenzimidazola, 0,67 g
(9,6 mmol) hidroksilamin hidrohlorida i 1,04 g (9,8 mmol) natrijum karbonata u 10 ml N,N-dimetilformamida je zagrevana do 110 °C. Nakon 7 h, reakciona smeša je ohladjena i raspodeljena izmedju zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i dihlormetana. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan : metanol (13 :1) i kristalizacija iz acetona daje 0,39 g (71 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 230 °C).
76.6-Brom4-(2,6-ć^etil-benzilarnmo
U suspenziju sa 4,0 g (16,5 mmol) 4-amino-6-brom-l-hidroksi-2-metil-l/fbenzimidazola i 2,5 g
(18,6 mmol) 2,6-dimetil-benzaldehida u 80 ml metanola je dodato 3,1 g (49,3 mmol) natrijum cijanoborhidrida u malim porcijama i pH je održavan na pH = 3 uz pomoć postepenog dodavanja metanolnog hlorovodonika. Nakon 3 h, reakciona smeša je hidrolizovana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i raspodeljena izmedju dihlormetana i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko
anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć kristalizacije iz acetona daje 2,4 g (40 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 277 °C).
77.6-Brom4-(2,6^iimeul-beiizilari^
U suspenziju sa 0,36 g (1,0 mmol) 6-brom-4-(2,6-dimetil-benzilamino)-l-hidroksi-2-metil-lJffberizimidazola
i 0,3 g (2,2 mmol) kalijum karbonata u 3 ml acetona je dodato 0,7 ml (1,12 mmol) metil jodida (1,6M u acetonu). Nakon 4 h, reakciona smeša je raspodeljena izmedju dihlormetana i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć kristalizacije iz smeše dietiletar/n-heptan daje 0,2 g (53 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 171 - 172 °C).
78. Etil 4-(2,6<mTieu^benzilanTmo)4-metoks^^
U rastvor sa 1,5 g (4,0 mmol) 6-brom-4-(2,D^dimetil-berizilamino)-l-metoksi-2-metil-l/fbenzimidazola
u 60 ml etanola i 3,3 ml trietilamina je dodato 0,35 g (0,5 mmol) bis(trifenilfosfin) paladijum (II) hlorida. Smeša je prebačena u autoklav i karbonilovana (pritisak ugljen monoksida od 6 bar, 120 °C) u toku 16 h. Reakciona smeša je ohladjena i filtrirana kroz celit. Filtrat je uparen i raspodeljen izmedju dihlormetana
i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše etilacetat: laki petroletar (1:1) daje 0,44 g (29 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 165 -166 °C).
79.4-(2,6J)imemM)enzilammo)4-meto^ kiselina U suspenziju sa 0,43 g (1,17 mmol) etil 4-(2,6-dimetil-benzilamino)-l-metoksi-2-metil-l//:benzimidazol-6-karboksilata u 10 ml dioksana je dodato 2 ml 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Nakon 8 h na 80 °C i mešanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je ohladjena i pH je podešen do pH = 7 uz pomoć dodavanja 2N hlorovodonične kiseline. Nakon dodavanja 25 g silika gela, smeša je uparena do suva i ostatak je stavljen u kolonu i eluiran sa smešom dihlormetan: metanol (13 :1). Uparavanjem rastvarača ostaje čvrsta supstanca, koja je kristalisana iz acetona pri čemu se dobija 0,3 g (75 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 248 - 249 °C).
80.6-(N,N-Dimetilarnmo4carboml)4-&
U suspenziju sa 0,28 g (0,8 mmol) 4-(2,6-dimetil-benzilamino)-l-metoksi-2-metil-li¥<:>benzimidazol-6-karboksilne kiseline u 15 ml dihlormetana i 3,5 ml N,N-dimetilformamida je dodato 0,5 g (1,6 mmol) 0-(lH-benzotirazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uranijum tetrafluorborata (TBTU). Nakon 1 h na 40 °C,
2,4 ml (4,8 mmol) dimetilamina (2M u tetrahidrofuranu) je dodato na sobnoj temperaturi. Nakon 30 min, reakciona smeša je raspodeljena izmedju 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida i dihlormetana. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Ostatak je prečišćen uz pomoć
kristalizacije iz dietiletra do dobijanja 0,24 g (80 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (t.t. 128-129 °C).
81.2-Acetoksimeu1r6-brom4-(2,foto -meu^4/fbenzirnidazol
Suspenzija sa 1,0 g (3,35 mmol) 2-acetoksimetil-4-amino-6-brom-l-metil-l^:benzimidazola, 0,54 g
(3,5 mmol) 2,6-dimetil-benzil hlorida, 0,93 g (6,7 mmol) kalijum karbonata i katalitičkom količinom kalijum jodida u 15 ml acetonitrila je zagrevana do 70 °C. Nakon 4 h, dodatna količina od 0,27 g (1,75 mmol) 2,6-dimetil-benzil hlorida je dodata i mešanje je nastavljeno u toku 2 h. Reakciona smeša je stavljena u 50 ml vode i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše etilacetat: laki petroletar (7:3) i kristalizacija iz smeše etilacetat/n-heptan daje 0,58 g (42 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 188 -190 °C).
82.6-(N,N-Dimetilanimokarboml)4^^
benzimidazol
U rastvor sa 2,0 g (4,8 mmol) 2-acetoksimetil-6-brom-4-(2,6-dimetil-benzilamino)-l-metil-ltf benzimidazola
u 30 ml dimetilamina (2M u tetrahidrofuranu) je dodato 0,67 g (0,95 mmol) bis(trifenilfosfina) paladijum (II) hlorida. Smeša je prebačena u autoklav i karbonilovana (pritisak ugljen monoksida od 6 bar, 120 °C) u toku 25 h. Reakciona smeša je ohladjena i filtrirana. Filtrat je raspodeljen izmedju zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i dihlormetana. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Ostatak je rastvoren u 20 ml metanola i dodato je 0,1 g cezijum karbonata. Smeša je refluksovana u toku 30 min, ohladjena i uparena. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan : metanol (13 :1) i kristalizacija iz etilacetata daje 0,5 g (26 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 171 -172 °C).
83.6-(N,N-Dtaetilarnmokarbona)4-(2^
benzimidazol
U rastvor sa 0,5 g (1,28 mmol) 6-brom-4-(2-euT6-metil-benzilamino)-2-hidroksimetil-l-metil-l^<:>benzimidazola u 10 ml dimetilamina (2M u tetrahidrofuranu) i 20 ml tetrahidrofurana je dodato 0,03 g (0,128 mmol) paladijum (II) acetata i 0,2 g (0,77 mmol) trifenilfosfina. Smeša je prebačena u autoklav i karbonilovana (pritisak ugljen monoksida od 6 bar, 120 °C) u toku 16 h. Reakciona smeša je ohladjena, stavljena u vodu i ekstrahovana sa dihlormetanom. Organski sloj je ohladjen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem etilacetata i kristalizacija iz smeše etilacetat/diizopropil etar daje 0,28 g (58 96) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt 138 -141 °C).
84.4-(2,6-Duiietitbeimlarr^^
0,1 g (0,3 mmol)4(2,6-dimeu^-benalaminoH kiselina hidrazida je suspendovano u 5 ml trietil ortopropionata. Nakon 1 h na 140 °C, reakciona smeša je ohladjena i raspodeljena izmedju dihlormetana i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć kristalizacije iz n-heptana daje 0,08 g (71 %) naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste supstance žute boje (tt. 246 - 247 °C).
85.4-(2,6-Dimeu1-benzilanm^
dazol
0,5 g (1,48 mmol) 4-(2,6-dimem-benzilamino)-l,2-dimetil-l/fbenzimidazol-6-karboksilna kiselina hidrazida je suspendovano u 7 ml trietil ortoacetata. Nakon 2 h na 140 °C, reakciona smeša je ohladjena i raspodeljena izmedju dihlormetana i vode. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše dihlormetan : metanol (20:1) i kristalizacija iz dietiletra daje 0,2 g (37 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt. 256 - 257 °C).
86. Etil 4-benlffloka-2KŠklopropil-l-meuU-l^
U rastvor sa 2,9 g (8,1 mmol) 4-benziloksi-6-brom-2-ciklopropil-l-metil-l/fbenzimidazola u 100 ml etanola
i 7 ml trietilamina je dodato 0,6 g (0,86 mmol) bis (trifenilfosfina) paladijum 01) hlorida. Smeša je prebačena u autoklav i karbonilovana (pritisak ugljen monoksida od 10 bar, 100 °C) u toku 18 h. Reakciona smeša je ohladjena, filtrirana i uparena. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu i ekstrahovan sa vodom. Organski sloj je odvojen, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i uparen. Prečišćavanje ostatka uz pomoć hromatografije na koloni na silika gelu korišćenjem smeše toluen: dioksan (10:1) i kristalizacija iz smeše etilacetat/laki petroletar daje 2,33 g (83 %) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojne čvrste supstance (tt.120 °C).
Sledeća jedinjenja se mogu dobiti na analogan način korišćenjem analognih reakcionih koraka kao što je opisano u gornjih primerima: a) 6-(N,N-Dimeu1aminokarbonil)-2-(N,N-dim^ benzimidazol b) 6-(N,N-Dimetilaminokarbonil)-2-(N,N-di^ benzimidazol
Komercijalna upotreba
Jedinjenja sa formulom 1 i 2 i njihove soli imaju vredna farmakološka svojstva koja ih čine komercijalno upotrebnim. Posebno, ona pokazuju znatnu inhibiciju sekrecije gastrične kiseline i izvanredno zaštitno delovanje u gastro-intestinalnom traktu kod toplokrvnih životinja, naročito kod ljudi. U ovom kontekstu, jedinjenja prema pronalasku se ističu po svom izraženom selektivnom delovanju, po svom povoljnom trajanju delovanja, po posebno dobroj enteralnoj aktivnosti, odsustvu značajnih sporednih efekata i po širokom terapeutskom opsegu.
"Gastro-intestinalna zaštita" u ovom konteksu se smatra da ima značenje prevencije i tretmana gastrointestinalnih oboljenja, posebno gastrointestinalnih inflamatornih oboljenja i lezija (kao što su, na primer, čir na želucu, čir na duodenumu, gastritis, hiperacidoza ili medikamentima uzrokovana funkcionalna dispepsija), koji mogu biti uzrokovani, na primer, mikroorganizmima (na pr.Helicobacterpylori),bakterijskim toksinima, medikamentima (na pr. nekim antiinflamatoricima i antireumaticima), hemikalijama (na pr. etanolom), gastričnom kiselinom ili stresnim situacijama.
U svojim izvanrednim svojstvima, jedinjenja prema pronalasku su iznenadjujuće jasno dokazala da su superiorna u odnosu na jedinjenja koja su poznata iz prethodnih iskustava u različitim modelima u kojoj su odredjivana antiulcerogena i antisekretorna svojstva. Na račun tih svojstava, jedinjenja sa formulom 1 i 2
i njihove farmakološki prihvatljive soli su izvanredno pogodna za korišćenje u humanoj i veterinarskoj medicini, gde se koriste, posebno za tretman i/ili profilaksu oboljenja stomaka i/ili intestinuma.
Dalji predmet pronalaska su zbog toga jedinjenja prema pronalasku za korišćenje u tretmanu i/ili profilaksi gore pomenutih oboljenja.
Pronalazak isto tako uključuje korišćenje jedinjenja prema pronalasku za proizvodnju medikamenata koja se primenjuju za tretman i/ili profilaksu gore pomenutih oboljenja.
Pronalazak osim toga uključuje korišćenje jedinjenja prema pronalasku za tretman i/ili profilaksu gore pomenutih oboljenja.
Dalji predmet pronalaska su medikamenti koji obuhvataju jedno ili više jedinjenja sa formulom 1 i/ili njihove farmakološki prihvatljive soli.
Medikamenti su proizvedeni pomoću postupaka koji su poznati po sebi i bliski osobi sa iskustvom u oblasti. Kao medikamenti, farmakološki aktivna jedinjenja prema pronalasku (= aktivna jedinjenja) su bilo primenjena kao, ili poželjno u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima ili ekscipijentima u obliku tabelata, obloženih tabelata, kapsula, supozitorija, pločica (na pr. kao TTS), emulzija, suspenzija ili rastvora, sadržaj aktivnih jedinjenja je poželjno izmedju 0,1 i 95 % i moguće je dobiti farmaceutski oblik primene tačno prilagodjen aktivnom jedinjenju i/ili željenom početku i/ili trajanju delovanja (na pr. oblici sa kontrolisanim otpuštanjem ili enterični oblik) uz pomoć odgovarajuće selekcije pomoćnih sredstava i ekscipijenata.
Pomoćna sredstva i ekscipijenti koji su pogodni za željene farmaceutske formulacije su poznata osobi sa iskustvom u oblasti na osnovu njegovog/njenog ekspertskog znanja. Pored rastvarača, agenasa za formiranje gela, supozitorijskih baza, pomoćnih agenasa za tabelate i drugih ekscipijenata aktivnog jedinjenja, moguće je koristiti, na primer, antioksidanse, dispergante, emulgatore, antipenušavce, popravljače ukusa, zaštitne agensa, solubilizatore, kolorante ili, posebno, promotere propusnosti i kompleksirajuće agense (na pr. ciklodekstrine).
Aktivna jedinjenja se mogu primeniti oralno, parenteralno ili perkutano.
Generalno, dokazana je pogodnost primene u humanoj medicini aktivnog (ih) jedinjenja u slučaju oralne primene u dnevnoj dozi od oko približno 0,01 do približno 20, poželjno 0,05 do 5, posebno 0,1 do 1,5, mg/kg telesne težine, ukoliko je pogodno u obliku nekoliko, poželjno od 1 do 4, individualnih doza za postizanje željenih rezultata. U slučaju parenteralnog tretmana, slično ili (posebno u slučaju intravenozne primene aktivnog jedinjenja), po pravilu, mogu se koristiti niže doze. Uspostavljanje optimalne doze i način primene aktivnog jedinjenja u svakom slučaju se može izvesti uz pomoć bilo koje osobe sa iskustvom u oblasti na osnovu njegovog/njenog ekspertskog znanja.
Ako se jedinjenja prema pronalasku i/ili njihove soli koriste za tretman gore pomenutih oboljenja, farmaceutski preparati mogu takodje sadržati jedan ili više farmakološki aktivnih konstituenata iz druge grupe medikamenata, kao što su na primer: sredstva za smirenje (na primer iz grupe benzodiazepina, na primer diazepam), spazmolitici (na primer, bietamiverin ili kamilofin), antiholinergici (na primer, oksifenciklimin ili fenkarbamid), lokalni anestetici, (na primer, tetrakain ili prokain), i, ukoliko je pogodno, takodje enzime, vitamine ili aminokiseline.
Potrebno je naglasiti u tom konteksu posebno kombinaciju jedinjenja prema pronalasku sa farmaceuticima koji inhibiraju sekreciju kiseline, kao što su, na primer, H2blokatori (na pr. cimetidin, ranitidin), H<+>/K<+>ATPaze inhibitori (na pr. omeprazol, pantoprazol), ili dalje sa takozvanim perifernim antiholinergicima (na pr. pirenzepin, telenzepin) i sa gastrin antagonistima u cilju pojačavanja osnovnog delovanja i postizanja aditivnog ili super-aditivnog efekta i/ili u cilju eliminacije ili smanjenja sporednih efekata, ili dalje kombinacija sa antibakterijskim aktivnim supstancama (kao što su, na primer, cefalosporini, tetraciklini, penicilini, makrolidi, nitroimidazoli ili alternativno bizmutove soli) za kontroluHelicobacterpylori.Pogodne antibakterijske ko-komponente koje se mogu pomenuti su, na primer, mezlocilin, ampicilin, amoksicilin, cefalotin, cefoksitin, cefotaksim, imipenem, gentamicin, amikacin, eritromicin, ciprofloksacin, metronidazol, klaritromicin, azitromicin i njihove kombinacije (na primer klaritromicin + metronidazol).
U pogledu svog izvanrednog delovanja u zaštiti gastro-intestinalnog trakta, jedinjenja sa formulom 1 su pogodna za slobodne ili fiksirane kombinacije sa onim medikamentima (na pr. nekim antiinflamatoricima i antireumaticima, kao što su NSAID-i), za koje je poznato da imaju odredjene ulcerogene potence.
Farmakologija
Izvanredno delovanje u gastričnoj zaštiti i u inhibiciji sekrecije gastrične kiseline jedinjenja prema pronalasku mogu se pokazati u ispitivanjima na modelima sa životinjama. Jedinjenja prema pronalasku koja su ispitivana u modelu koji se opisuje dole su obeležena brojevima koji odgovaraju brojevima jedinjenja u primerima.
Ispitivanje delovanja na inhibiciju sekrecije u ispiranom stomaku pacova
U Tabeli A koja sledi, prikazan je uticaj jedinjenja prema pronalasku na pentagastrin-stimulisanu sekreciju kiseline u ispiranom stomaku pacova nakon intraduodenalne primene in vivo.
Metodologija
Abdomen anesteziranih pacova (CD pacovi, ženke, 200 - 250 g; 1,5 g/kg i.m. uretana) je otvoren nakon traheotomije uz pomoć incizije medijane gornje abdominale i PVC kateter je fiksiran transoralno u ezofagusu i još jedan preko pilorusa tako da krajevi cevčica vire samo u gastričnom lumenu. Kateter koji vodi iz pilorusa pruža se spolja u desni abdominalni zid kroz otvor sa strane.
Nakon temeljnog pranja (oko 50 -100 ml), topao (37 °C) fiziološki NaCl rastvor je kontinualno propuštan kroz stomak (0,5 ml/min, pH 6,8 - 6,9; Braun-Unita I). pH (pH metar 632, staklena elektroda EA147; $ = 5 mm, Metrohm) i, uz pomoć titracije sa sveže pripremljenim rastvorom 0,01 N NaOH do pH 7 (Dosimat 665 Metrohm), izlučena HC1 je odredjena u efluentu svakog slučaja koji su prikupljeni u intervalu od 15 minuta.
Gastrična sekrecija je stimulisana uz pomoć kontinualne infuzije 1 ug/kg (= 1,65 ml/h) i.v. pentagastrina (leva femoralna vena) oko 30 min nakon završetka operacije (odnosno, nakon odredjivanja 2 preliminarne frakcije). Supstance koje su testirane su primenjene intraduodenalno u 2,5 ml/kg tečne zapremine 60 min nakon početka kontinualne infuzije pentagastrina.
Telesna temperatura životinja je održavana konstantnom na 37,8 - 38 °C uz pomoć infracrvenog zračenja i zagrejanih jastuka (automatska kontrola bez stupnjeva uz pomoć rektalnog temperaturnog senzora).

Claims (12)

1. Jedinjenje sa formulom 1 u kojoj Rl je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l- 4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluor-l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, mono-ili di-l-4C-alkilamino ili l-4C-alkilkarboniloksi-l-4C-alkil, R2 je vodonik, l-4C-alkil, aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil, mono- ili di-14C-aMaminol-4C-alkilkarbonil, hidroksi-l-4C-alkil, fluor-24C-alkil, aril44C-alkoksi4-4C-alkil, hidroksi ili 14C-alkoksi R3 je vodonik, halogen, fluor44C-alkil, karboksil, -C044C-alkoksi, hidroksi44C-alkil, 1-4C- alkoksi44C-alkil, 14C-alkoksi44C-alkoksi44C-alkil, fluor44C-alkoksi44C-alkil, cijano, grupa -CO-NR31R32, grupa S02-NR31R32 ili grupa Het, gde R31 je vodonik, hidroksil, l-7C-alkil, hidroksi44C-alkil, 14C-alkoksi44C-alkil ili 3-7C-cikloalkil, amino i R32 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi44C-alkil ili 14C-alkoksi44C-alkil, ili gde R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidino, piperidino, piperazino, N-l-4C-alkilpiperazino, morfolino, aziridino iti azetidino grupa i Het je heterociklični ostatak, supstituisan sa R33, R34 i R35, koji je odabran iz grupe koja se sastoji od oksadiazola, dihidrooksazola, dihidroimidazola, oksazola, imidazola, izoksazola, dihidroizoksazola, pirazola i tetrazola gde R33 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, 14C-alkilkarbo- nil, karboksi, 14C-alkoksikarbonil, karboksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil-14C-alkil, halogen, hidroksi, aril, aril-14C-alkil, aril-oksi, aril-l-4C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono- ili di-14C-alkilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil, R34 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksi, R35 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil iti hidroksi, X je 0 (kiseonik) ili NH i Y ima ili značenje -CH^Ar gde Ar je mono- ili biciklični aromatični ostatak, supstituisan sa R4, R5, R6 i R7, koji je odabran iz grupe koja se sastoji od fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furil, benzofuril, tienil, benzotienil, tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, hinolinil i izohinolinil, ili Y označava grupu gp u kojoj Z ima značenje -CHR8- ili -CHR8-CHR9- gde u Ar i/ili u grupi gp R4 je vodonik, l-4Galkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, l-4GalWlkarbo- nil, karboksi, l-4Galkoksikarbonil, karboksi-l-4Galkil, l-4C-alkoksikarbonil-l-4C-alkil, halogen, hidroksi, aril, aril-l-4C-alkil, aril-oksi, aril-l-4Galkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono-ili di-l-4C-alkilamino, l-4Galkilkarbonilamino, l-4Galkoksikarbonilamino, l-4Galkoksi-l-4Galkoksikarbonilamino ili sulfonil, R5 je vodonik, l-4Galkil, l-4Galkoksi, l-4Galkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hi droksi, R6 je vodonik, l-4Galkil ili halogen i R7 je vodonik, l-4Galkil ili halogen, R8 je vodonik, l-7Galkil, 2-7Galkenil, hidroksil, l-4Galkoksi, okso-supstituisani l-4Galkoksi, 3- 7Gcikloalkoksi, 3-7Gcikloalkil-l-4Galkoksi, hidroksi-l-4Galkoksi, l-4Galkoksi-l-4Galkoksi, l-4Galkoksi-l-4Galkoksi-l-4Galkoksi,3-7Gcikloalkoksi-l-4Galkoksi,3-7Gcikloalkil-l-4G alkoksi-l-4Galkoksi, l-4Galkilkarboniloksi, halo-l-4Galkoksi, amino, mono- ili di-l-4Galkil-amino, l-4Galkilkarbonilamino, l-4Galkoksikarbonilamino, mono- ili di-l-4Galkilamino-l-4G alkilkarboniloksi, l-4Galkoksi-l-4Galkoksikarbonilamino ili l-4Galkoksi-l-4Galkil-karboniloksi R9 je vodonik, l-7Galkil, 2-7Galkenil, hidroksil, l-4Galkoksi, okso-supstituisani l-4Galkoksi, 3- 7Gcikloalkoksi, 3-7Gcikloalkil-l-4Galkoksi, hidroksi-l-4Galkoksi, l-4Galkoksi-l-4Galkoksi, l-4Galkoksi-l-4Galkoksi-l-4Galkoksi, 3-7Gcikloalkoksi-l-4Galkoksi, 3-7Gcikloalkil-l-4G alkoksi-l-4Galkoksi, l-4Galkilkarboniloksi, halo-l-4Galkoksi, amino, mono- ili di-l-4G alkilamino, l-4Galkilkarbonilamino, l-4Galkoksikarbonilamino, mono- ili di-l-4Galkilamino-l-4Galkilkarboniloksi, l-4Galkoksi-l-4Galkoksikarbonilamino ili l-4Galkoksi-l-4G alkilkarboniloksi, i u kojoj aril je fenil ili supstituisani fenil sa jednim, dva ili tri ista ili različita supstituenta iz grupe od 1-4C-alkil, l-4C-alkoksi, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, nitro, trifluormetoksi, hidroksi i cijano, uz uslov da R3 nema značenje daje vodonik ili halogen kada Y označava -CH2-Ar i R2 označava vodonik, l-4C-alkil ili 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, ili njihove soli.
2. Jedinjenje kako je traženo u zahtevu 1, u kome Rl je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 14C-alkoksi-l- 4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluor-l-4C-alkil ili hidroksi-14C- alkil, R2 je vodonik, l-4C-alkil, aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil, mono- ili di-l-4C-alkilaminol-4C-alkilkarbonil, hidroksi-l-4C-alkil ili fluor-2-4C-alkil, R3 je vodonik, halogen, fluor-l-4C-alkil, karboksil, -CO-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi- l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4Galkoksi-l-4C-alkil, fluor-l-4C-alkoksi-l-4C-alkil ili grupa-CO-NR31R32, gde R31 je vodonik, hidroksil, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkil R32 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi-14C-alkil ili 14C-alkoksi44C-alkil, ili gde R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidino, piperidino, piperazino, N44C-alkilpiperazino ili morfolino grupa, X je 0 (kiseonik) ili NH i Y ima ili značenje -CH^Ar u kojoj Ar je mono- ili biciklični aromatični ostatak, supstituisan sa R4, R5, R6 i R7, koji je odabran iz grupe koja se sastoji od fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazotil, indolil, benzimidazolil, furil, benzofuril, tienil, benzotienil, tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, hinolinil i izohinolinil, ili Y označava grupu gp u kojoj Zima značenje -CHR8- ili -CHR8-CHR9-gde u Ar i/ili u grupi gp R4 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, l-4C-alkilkarbo- nil, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, karboksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil-l-4C-alkil, halogen, hidroksi, aril, aril-l-4C-alkil, aril-oksi, aril-l-4C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono-ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil, R5 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hi droksi, R6 je vodonik, l-4C-alkil ili halogen i R7 je vodonik, l-4C-alkil ili halogen, R8 je vodonik, l-7C-alkil, 2-7C-alkenil, hidroksil, l-4C-alkoksi, okso-supstituisani l-4C-alkoksi, 3- 7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi,3-7&cikloalkoksi-l-4C-alkoksi,3-7C-ciklo alkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkilkarboniloksi, halo-l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, mono- iU di-l-4C-alkilamino-l-4C-alkilkarboniloksi ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino, R9 je vodonik, l-7C-alkil, 2-7C-alkenil, hidroksil, l-4C-alkoksi, okso-supsittuisani l-4C-alkoksi, 3- 7C-cikloalkoksi, 3-7Gcikloalkil-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi,3-7C-cikloalkoksi-l-4C-alkoksi,3-7C-cikl^ alkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkilkarboniloksi, halo-l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, mono- ili di-l-4C-alkilamino-l-4C-alkilkarboniloksi ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino i u kojoj aril je fenil ili supstituisani fenil sa jednim, dva ili tri ista ili različita supstituenta iz grupe od 1-4C-alkil, l-4C-alkoksi, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, nitro, trifluormetoksi, hidroksi i cijano, uz uslov da R3 nema značenje da je vodonik ili halogen kada Y označava -CH^Ar, ili njihove soli.
3. Jedinjenje kako je traženo u zahtevu 1, naznačeno time daje formula la u kojoj Rl je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluor-l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, mono- ili di-1-4C-alkilamino ili l-4C-alkilkarboniloksi-l-4C-alkil R2 je vodonik, l-4C-alkil, aril, 3-7C-ciklalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil, mono- ili di-l-4C-alkilaminol-4C-alkilkarbonil, hidroksi-l-4C-alkil, fluor-2-4C-alkil, aril-l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, hidroksi ili l-4C-alkoksi R3 je vodonik, halogen, fluor-l-4C-alkil, karboksil, -CO-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi- l-4C-alkil, l-4Galkoksi-l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, fluor-l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, cijano, grupa -CO-NR31R32, grupa S02-NR31R32 ili grupa Het, gde R31je vodonik, hidroksil, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil ili 3-7C-cikloalkil, amino i R32 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, ili gde R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidino, piperidino, piperazino, N-l-4C-alkilpiperazino, morfolino, aziridino ili azetidino grupa i Het je heterociklični ostatak, supstituisan sa R33, R34 i R35, koji je odabran iz grupe koja se sastoji od oksadiazola, dihidrooksazola, dihidroimidazola, oksazola, imidazola, izoksazola, dihidroizoksazola, pirazola i tetrazola gde R33 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 2-4Galkeniloksi, l-4Galkilkarbo nil, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, karboksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil-l-4Galkil, halogen, hidroksi, aril, aril-l-4C-alkil, aril-oksi, aril-l-4C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4Galkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, 1-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil, R34 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksi, R35 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksi, X je 0 (kiseonik) ili NH i Ar je mono- ili biciklični aromatični ostatak, supstituisan sa R4, R5, R6 i R7, koji je odabran iz grupe koja se sastoji od fenil, naftil, pirolil, pirazolil, imidazolil, 1,2,3-triazolil, indolil, benzimidazolil, furil, benzofuril, tienil, benzotienil, tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, hinolinil i izohinolinil, gde R4 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, l-4C-alkilkarbo- nil, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, karboksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil-l-4C-alkil, halogen, hidroksi, aril, aril-l-4C-alkil, aril-oksi, aril-l-4C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono-ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil, R5 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksi, R6 je vodonik, l-4C-alkil ili halogen i R7 je vodonik, l-4C-alkil ili halogen, i u kojoj aril je fenil ili supstituisani fenil sa jednim, dva ili tri ista ili različita supstituenta iz grupe od 1-4C-alkil, l-4C-alkoksi, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifiuorometil, nitro, trifluormetoksi, hidroksi i cijano, uz uslov da R3 nema značenje da je vodonik ili halogen kada Y označava -CH^Ar i R2 označava vodonik, 1-4C-alkil ffi 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, ili njihove soli.
4. Jedinjenje kako je traženo u zahtevu 1, naznačeno time daje formula lb u kojoj Rl je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l- 4Galkil, l-4C-alkoksikarbonil, 2-4C-alkenil, 2-4C-alkinil, fluor-l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, mono-ili di-14C-alkilamino ili l-4C-alkilkarboniloksi-l-4C-alkil R2 je vodonik, l-4C-alkil, aril, 3-7C-cikloalkil, 3-7Gcikloalkil-14C-alkil, 14C-alkoksikarbonil, mono- ili di4^4C-alkilaminol4C-alkilkarbonil, hidroksi44C-alkil, fluor-24C-alkil, aril-l-4C-alkoksi-l-4Galkil, hidroksi ili 14C-alkoksi R3 je vodonik, halogen, fluor44C-alkil, karboksil, -C044C-alkoksi, hidroksi44C-alkil, l-4C-alkoksi- 14C-alkil, 14C-alkoksi44C-alkoksi44C-alkil, fluor44C-alkoksi44C-alkil, cijano, grupa -CO-NR31R32, grupa S02-NR31R32 ili grupa Het, gde R31 je vodonik, hidroksil, l-7C-alkil, hidroksi44C-alkil, 14C-alkoksi44C-alkil ili 3-7C- cikloalkil, amino i R32 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi44C-alkil ili 14C-alkoksi44C-alkil, ili gde R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidino, piperidino, piperazino, N44C-alkilpiperazino, morfolino, aziridino ili azetidino grupa i Het je heterociklični ostatak, supstituisan sa R33, R34 i R35, koji je odabran iz grupe koja se sastoji od oksadiazol, dihidrooksazol, dihidroimidazol, oksazol, imidazol, izoksazol, dihidroizoksazol, pirazol i tetrazol gde R33 je vodonik, 14C-alkil, hidroksi44C-alkil, 14C-alkoksi, 24C-alkeniloksi, 14C-alkilkarbo- nil, karboksi, 14C-alkoksikarbonil, karboksi44C-alkil, 14C-alkoksikarbonil44C-alkil, halogen, hidroksi, aril, aril-l-4C-alkil, aril-oksi, aril-l-4C-alkoksi, trifiuorometil, nitro, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, 14C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil, R34 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hi droksi, R35 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hi droksi, R4 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 2-4C-alkeniloksi, l-4C-alkilkarbonil, karboksi, 1- 4C-alkoksikarbonil, karboksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksikarbonil-l-4C-alkil, halogen, hidroksi, aril, aril-1-4C-alkil, aril-oksi, aril-l-4C-alkoksi, trifluormetil, nitro, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, 1-4C-alkilkarbonilamino, l-4Galkoksikarbonilamino, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili sulfonil, R5 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil ili hidroksi, X je 0 (kiseonik) ili NH i Z ima značenje da je -CHR8- ili -CHR8-CHR9- gde R8 je vodonik, l-7C-alkil, 2-7C-alkenil, hidroksil, l-4C-alkoksi, okso-supsittuisani l-4C-alkoksi, 3-7C- cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-l-4Galkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloaMl-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkilkarboniloksi, halo-l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4Galkilamino, 1-4Galkilkarbonilamino, l-4Galkoksikarbonilamino, mono- ili di-l-4C-alkilamino-l-4G alkilkarboniloksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili l-4Galkoksi-l-4Galkilkarboniloksi, R9 je vodonik, l-7C-alkil, 2-7C-alkenil, hidroksil, l-4C-alkoksi, okso-supsittuisani l-4C-alkoksi, 3-7C- cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4Galkoksi, hidroksi-l-4C-alkoksi, l-4Galkoksi-l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-l-4Galkoksi-l-4Galkoksi, 3-7Gcikloalkoksi-l-4Galkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4Galkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkilkarboniloksi, halo-l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4Galkilamino, 1-4G alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, mono- ili di-l-4Galkilamino-l-4C-alkilkarboniloksi, l-4C-alkoksi-l-4Galkoksikarbonilamino ili l-4Galkoksi-14Galkilkarboniloksi, i u kojoj aril je fenil ili supstituisani fenil sa jednim, dva ili tri ista ili različita supstituenta iz grupe od 1-4C-alkil, l-4C-alkoksi, karboksi, l-4C-alkoksikarbonil, halogen, trifluormetil, nitro, trifluormetoksi, hidroksi i cijano, ili njihove soli.
5. Jedinjenje sa formulom la kako je traženo u zahtevu 3, naznačeno time daje formula la-1 gde Rl je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, hidroksi-l-4C-alkil iti l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, R2 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi, l-4C-alkoksi ili aril-l-4C-alkoksi-l-4C-alkil R3 je karboksil, -CO-l-4C-alkoksi, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, cijano, grupa -CO-NR31R32, grupa S02-NR31R32 ili grupa Het, gde R31je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4Galkoksi-l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili amino i R32 je vodonik ili l-7C-alkil, ili gde R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidino, piperidino, piperazino, N-l-4C-alkilpiperazino, morfolino, aziridino ili azetidino grupa i Het je heterociklični ostatak, supstituisan sa R33, R34 i R35, koji je odabran iz grupe koja se sastoji od oksadiazol, dihidrooksazol i dihidroimidazol, gde R33 je vodonik ili l-4C-alkil, R34 je vodonik ili l-4C-alkil 35 je vodonik ili l-4C-alkil R4 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, trifluormetil, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4Galkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino ili 14C-alkoksi- l-4C-alkoksikarbonilamino, R5 je vodonik, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi i X je 0 (kiseonik) ili NH, ili njihove soli.
6. Jedinjenje sa formulom 1 b kako je traženo u zahtevu 4, naznačeno time da je formula 1 b-1 u kojoj Rl je l-4C-alkil ili 3-7C-cikloalkil, R2 je vodonik ili l-4C-alkil, R3 je karboksil, -CO-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4C-alkil ili grupa-CO-NR31R32, gde R31 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4Galkil ili 3-7Gcikloalkil i R32 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, ili gde R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidino, piperidino, piperazino, N-l-4C-alkilpiperazino, morfolino, aziridino ili azetidino grupa, R4 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili halogen, R5 je vodonik ili l-4C-alkil, R8 je hidroksil, l-4C-alkoksi, okso-supstituisani l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C- alkoksi, hidroksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi-l-4Galkoksi, l-4C-alkilkarboniloksi, halo-l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, mono- ili di-l-4C-alkilamino-l-4C-alkilkarboniloksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili 1-4C-alkoksi-l-4C-alkilkarboniloksi X je 0 (kiseonik) ili NH, ili njihove soli.
7. Jedinjenje sa formulom lb-1 kako je traženo u zahtevu 6 u kojoj Rl je l-4C-alkil, R2 je vodonik ili l-4C-alkil, R3 je karboksil, -CO-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi-l-4C-alkil ili grupa -CO-NR31R32, gde R31 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil ili 3-7C-cikloalkil i R32 je vodonik, l-7C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, ili gde R31 i R32 zajedno, uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidino, piperidino, piperazino, N-l-4C-alkilpiperazino, morfolino, aziridino ili azetidino grupa, R4 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili halogen, R5 je vodonik, R8 je hidroksil, l-4C-alkoksi, okso-supstituisani l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C- alkoksi, hidroksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4Galkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi-l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksi, l-4C-alkilkarboniloksi, halo-l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilkarbonilamino, l-4C-alkoksikarbonilamino, mono-ili di-l-4C-alkilamino-l-4C-alkilkarboniloksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkoksikarbonilamino ili l-4C-alkoksi-l-4C-alkilkarboniloksi X je 0 (kiseonik) ili NH, ili njihove soli.
8. Jedinjenje sa formulom la-1 kako je traženo u zahtevu 5, u kojoj Rl je l-4C-alkil, R2 je l-4C-alkil, R3 je karboksil, -CO-l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil ili grupa -CO-NR31R32, gde R31 je vodonik, l-4C-alkil, hidroksi-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil ili 3-7C-cikloalkil i R32 je vodonik ili l-4C-alkil, R4 je l-4C-alkil ili l-4C-alkilkarbonilamino, R5 je l-4C-alkil, X je 0 (kiseonik) ili NH, ili njihove soli.
9. Jedinjenje 6-(N,N-Dimeu^aminokarbonil)-4-(2-etil-6-metil-benzilamino)-l,2-dimetil-lH-benzimidazol ili negove soli.
10. Jedinjenje 6-(N,N-Dimetilaminokarbonil)-4-(2,6-dimeffl-benzilamino)-l,2-dimetil-lH-benzimidazol ili njegove soli.
11. Medikament koji obuhvata jedinjenje kako je traženo u zahtevu 1 i/ili njegove farmakološki prihvatijive soli zajedno sa uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijentima.
12. Korišćenje jedinjenja kako je traženo u zahtevu 1 i njegove farmakološki prihvatljive soli za prevenciju i tretman gastrointestinalnih poremećaja.
YUP-2005/0435A 2002-12-13 2003-12-11 4-supstituisani benzimidazoli i njihovo korišćenje kao inhibitora gastrične sekrecije RS20050435A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02027874 2002-12-13
EP03021348 2003-09-20
PCT/EP2003/014069 WO2004054984A1 (en) 2002-12-13 2003-12-11 4-substituted benzimidazoles and their use as inhibitors of gastric secretion

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050435A true RS20050435A (sr) 2007-08-03

Family

ID=32598782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0435A RS20050435A (sr) 2002-12-13 2003-12-11 4-supstituisani benzimidazoli i njihovo korišćenje kao inhibitora gastrične sekrecije

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20060194969A1 (sr)
EP (1) EP1575924A1 (sr)
JP (1) JP2006511600A (sr)
KR (1) KR20050084170A (sr)
AR (1) AR043063A1 (sr)
AU (1) AU2003294831A1 (sr)
BR (1) BR0317041A (sr)
CA (1) CA2508838A1 (sr)
CO (1) CO5580786A2 (sr)
EA (1) EA008779B1 (sr)
HR (1) HRP20050612A2 (sr)
IS (1) IS7926A (sr)
MX (1) MXPA05006052A (sr)
NO (1) NO20053242D0 (sr)
NZ (1) NZ540862A (sr)
PL (1) PL375820A1 (sr)
RS (1) RS20050435A (sr)
TW (1) TW200504031A (sr)
WO (1) WO2004054984A1 (sr)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100393720C (zh) 2003-04-04 2008-06-11 奥坦纳医药公司 环苯并咪唑化合物
AR049168A1 (es) * 2004-05-18 2006-07-05 Altana Pharma Ag Derivados de benzimidazol
CA2589448A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Altana Pharma Ag Substituted imidazo[4,5-b]pyridines as inhibitors of gastric acid secretion
CA2601381A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Nycomed Gmbh 6-thioamide substituted benzimidazoles
DE602006009105D1 (de) 2005-06-14 2009-10-22 Raqualia Pharma Inc Chroman-substituierte benzimidazolderivate als säurepumpenantagonisten
AR057061A1 (es) * 2005-06-16 2007-11-14 Altana Pharma Ag Espiro-bencimidazoles farmaceuticamente activos y su uso en la fabricacion de medicamentos
EP1926714A1 (en) * 2005-08-22 2008-06-04 Nycomed GmbH Isotopically substituted benzimidazole derivatives
WO2007031860A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-22 Pfizer Japan Inc. Indane substituted benzimidazoles and their use as acid pump inhibitors
DE602006014996D1 (de) * 2005-12-19 2010-07-29 Raqualia Pharma Inc Chromansubstituierte benzimidazole und ihre verwendung als säurepumpenhemmer
WO2007072142A2 (en) * 2005-12-19 2007-06-28 Pfizer Japan Inc. Benzimidazole-5-carboxamide derivatives
WO2008017466A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Nycomed Gmbh Pharmaceutically active tetrahydroisoquinoline-substituted benzimidazole derivatives
ATE512969T1 (de) 2006-09-21 2011-07-15 Raqualia Pharma Inc Benzimidazolderivate als selektive säurepumpenhemmer
WO2008071765A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Nycomed Gmbh Pharmaceutically active spiro-substituted benzimidazole derivatives
WO2008084067A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-17 Nycomed Gmbh Pharmaceutically active dihydrobenzofurane-substituted benzimidazole derivatives
WO2008151927A2 (en) * 2007-06-15 2008-12-18 Nycomed Gmbh 6-n-substituted benz imidazole derivatives as acid pump antagonists
MX2010002278A (es) 2007-08-27 2010-03-17 Siga Technologies Inc Farmacos antivirales para el tratamiento de una infeccion por arenavirus.
WO2010081670A2 (en) * 2009-01-14 2010-07-22 Lonza Ltd Process for the preparation of benzimidazoles
EP2452680B1 (en) 2009-07-09 2019-12-18 RaQualia Pharma Inc. Acid pump antagonist for the treatment of diseases involved in abnormal gastrointestinal motility
WO2012081036A2 (en) * 2010-12-13 2012-06-21 Sequent Scientific Limited A process for preparation of 4,4'-(1-methyl-1,2-ethandiyl)-bis-(2,6-piperazinedione)
RU2506259C1 (ru) * 2012-12-04 2014-02-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова" Способ получения 4-{4-амино-2-хлоро-5-[(5-хлоро-2-метил-1н-бензимидазол-6-ил)амино]фенокси}бензойной кислоты
WO2014124458A1 (en) 2013-02-11 2014-08-14 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
EP3010918B1 (en) 2013-06-21 2018-08-15 Zenith Epigenetics Ltd. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
CA2915838C (en) 2013-06-21 2023-04-18 Zenith Epigenetics Corp. Bicyclic bromodomain inhibitors
KR101472686B1 (ko) 2013-07-09 2014-12-16 씨제이헬스케어 주식회사 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
JP6542212B2 (ja) 2013-07-31 2019-07-10 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての新規キナゾリノン
EP3227281A4 (en) 2014-12-01 2018-05-30 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
EP3230277B1 (en) 2014-12-11 2019-09-18 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
HK1245247A1 (zh) 2014-12-17 2018-08-24 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 溴结构域的抑制剂
KR101684053B1 (ko) * 2015-01-20 2016-12-08 씨제이헬스케어 주식회사 벤즈이미다졸 유도체의 신규 결정형 및 이의 제조방법
MX374972B (es) * 2015-06-08 2025-03-06 Hk Inno N Corp Uso de derivados de bencimidazol para escape acido nocturno.
EP3641545A4 (en) * 2017-06-21 2021-02-24 Mitokinin, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS USING THEM FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE AND MITOCHONDRIAL DISEASE
WO2020161606A1 (en) * 2019-02-04 2020-08-13 Simon Fraser University Methods and compounds for inhibition of inactivation of voltage-gated sodium channels
CN113527272B (zh) * 2021-08-06 2023-07-21 西安淳甄新材料有限公司 一种特戈拉赞的合成方法
KR102708701B1 (ko) * 2021-12-27 2024-09-24 에이치케이이노엔 주식회사 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
JP2026512051A (ja) * 2023-04-07 2026-04-14 ジェイダブリュ ファーマセウティカル コーポレーション ベンズイミダゾール誘導体の塩
WO2025111224A1 (en) * 2023-11-21 2025-05-30 Fmc Corporation Linked bicyclic compounds for controlling and combating invertebrate pests

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8604566D0 (sv) * 1986-10-27 1986-10-27 Haessle Ab Novel compunds
IL108520A (en) * 1993-02-15 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
SE9602286D0 (sv) * 1996-06-10 1996-06-10 Astra Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AR043063A1 (es) 2005-07-13
CA2508838A1 (en) 2004-07-01
US20060194969A1 (en) 2006-08-31
NZ540862A (en) 2008-07-31
NO20053242L (no) 2005-07-01
EP1575924A1 (en) 2005-09-21
EA200500895A1 (ru) 2005-12-29
HRP20050612A2 (en) 2006-08-31
MXPA05006052A (es) 2005-08-18
BR0317041A (pt) 2005-10-25
PL375820A1 (en) 2005-12-12
AU2003294831A1 (en) 2004-07-09
CO5580786A2 (es) 2005-11-30
TW200504031A (en) 2005-02-01
WO2004054984A1 (en) 2004-07-01
NO20053242D0 (no) 2005-07-01
JP2006511600A (ja) 2006-04-06
KR20050084170A (ko) 2005-08-26
EA008779B1 (ru) 2007-08-31
IS7926A (is) 2005-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050435A (sr) 4-supstituisani benzimidazoli i njihovo korišćenje kao inhibitora gastrične sekrecije
US20080113963A1 (en) Cyclic benzimidazoles
WO2008015196A1 (en) 5-,7-bis-substituted imidazo[1,2-a]pyridines
WO2008151927A2 (en) 6-n-substituted benz imidazole derivatives as acid pump antagonists
RS20050377A (sr) 8-supstituisani imidazopiridini
CA2566821A1 (en) 7-substituted benzimidazoles and their use as inhibitors of gastric acid secretion
EP1824850A2 (en) SUBSTITUTED IMIDAZO[4,5-b]PYRIDINES AS INHIBITORS OF GASTRIC ACID SECRETION
EP1758900B1 (en) Substituted tricyclic benzimidazoles
EP1910313A1 (en) 6-thioamide substituted benzimidazoles
ZA200503910B (en) 4-substituted benzimidazoles and their use as inhibitors of gastric secretion
WO2005026164A1 (en) Pharmacologically active imidazo[4,5-c]pyridines
CA2563759A1 (en) 6,7-dihydroxy-8-phenyl-3,6,7,8-tetrahydro-chromeno[7, 8-d]imidazole derivatives and their use as gastric acid secretion inhibitors
WO2008017466A1 (en) Pharmaceutically active tetrahydroisoquinoline-substituted benzimidazole derivatives