RS20050490A - Derivati 3-(3,5-diokso-4,5-dihidro -3h-)1,2,4)triazin-2-il) -benzamida kao inhibitori p2x7 za lečenje inflamatornih oboljenja - Google Patents

Derivati 3-(3,5-diokso-4,5-dihidro -3h-)1,2,4)triazin-2-il) -benzamida kao inhibitori p2x7 za lečenje inflamatornih oboljenja

Info

Publication number
RS20050490A
RS20050490A YUP-2005/0490A YUP20050490A RS20050490A RS 20050490 A RS20050490 A RS 20050490A YU P20050490 A YUP20050490 A YU P20050490A RS 20050490 A RS20050490 A RS 20050490A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
benzamide
dihydro
dioxo
Prior art date
Application number
YUP-2005/0490A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Anthony Dombroski
Allen Jacob Duplantier
Original Assignee
Pfizer Products Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc., filed Critical Pfizer Products Inc.,
Publication of RS20050490A publication Critical patent/RS20050490A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na nove benzamidne inhibitore P2X7 receptora formule (I), (I) gde su R1 i R2 kao što je definisano u zahtevu 1. R3, (C1-C10)hetereocilil vezan preko azota, formule (II), gde su R4 i R7 kao što je definisano u zahtevu 1. Jedinjenja pronalaska su korisna za lečenje oboljenja koja su nastala posredstvom IL-1, uključujući, bez ograničavanja na, inflamatorna oboljenja kao što je osteoartritis i reumatoidni artritis, alergije, astma, COPD, kancer, erperfuzija ili ishemija kod šloga ili srčanog udara, autoimune bolesti i drugi poremećaji.

Description

Derivati 3-(3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-(l,2,4)-triazin-2-iI)-benzamida kao inhibitori P2X?
za lečenje inflamatornih oboljenja
Predmetni pronalazak se odnosi na nove benzamidne inhibitore P2X7receptora, postupak za njihovo dobijanje, intermedijere korisne za njihovo dobijanje, farmaceutske preparate koji ih sadrže i njihovu primenu u terapiji. Aktivna jedinjenja ovog pronalaska su korisna u lečenju inflamatronih oboljenja kao što je osteoartritis i reumatoid artritis; alergije, astma, COPD, rak, reperfuzija ili ishemija kod sloga ili srčanog udara, autoimuna oboljenja i druga oboljenja. Aktivna jedinjenj a su takođe antagonisti ?2Xi receptora.
P2Xy receptor (prethodno poznat kao P2Z receptor), koji predstavlja ionotropski receptor za koji se vezuje ligand, a nalazi se na ćelijama različitih vrsta, pretežno na onim za koje se zna da su uključene u inflamatorno/imune procese, posebno makrofage, mast ćelije i limfociti (T i B). Aktivacija P2X7receptora ekstracelularnim nukleotidima, posebno adenozin trifosfatom, vodi do oslobađanja interleukina-1 P (IL-1(3) i formiranja gigantnih ćelija (makrofage/mikroglijalne ćelije) i proliferacije (T ćelija), apoptoze i odbacivanje L-selektina (limfocita). P2X7receptori su takođe locirani na antigen-prezentujućim ćeijama (APC), keratinocitima, pljuvačno acinarnim ćelijama (parotidnim ćelijama), hepatocitima i mezangijalnim ćelijama.
P2X7antagonisti su poznati u tehnici, kao recimo oni opisani u Međunarodnim
Patentnim Prijavama WO 01/46200, WO 01/44213, WO 99/29660, WO00/61569, WO 99/29661, WO 99/29686, WO 00/71529 i WO 01/44170 kao i u USSN 60/336,781 (broj dosieja zastupnika PC23106A, podneto 1 novembra 2002).
Benzamidi, heteroarilamidi i reverzni amidi za primenu osim inhibitora P2Xy receptora, opisani su u različitim publikacijama, kao što jc Međunarodna Patentna Prijava WO 97/22600, EP 138,527, WO 00/71509, WO 98/28269, W099/17777 i WO 01/5883.
Opis pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje formule
gde je R<1>, (Ci-Cćjalkil, po potrebi supstituisan (C3-Cio)cikloalkilom, (C6-Cio)arilom, (C|-Cio)heterociklilom ili (Ci-Cio)heteroarilom, gde je svaki (C|-C6)alkil, (C3-C|o)cikloalkil, (C6-Cio)aril, (Ci-Cio)heterociklil ili (Ci-Cio)heteroaril po potrebi supstitusian sa jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (C|-C6)alkil, HO(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (Ci-C,0)alkoksi ili (C3-Cio)cikloalkil, pri čemu je (C3-Ci0)cikloalkil po potrebi supstituisan jednim ili više grupa odabranim od halogena ili (Ci-Cć)alkil-;
R2 je vodonik, halogen, -CN i (Ci-C6)alkil, pri čemu je (C|-C6)alkil po potrebi supstituisan jednom do tri grupe, nezavisno odabrane iz grupe koju čine halogeni, hidroksi, amino, -CN, (CrC6)alkil (d-C6)alkoksi, -CF3, CF30-, (CrC6)alkil-NH-, [(Ci-C6)alkil]2-N-, (C,-C6)alkil-S-, (C|-C6)alkil-(S=0)-s(Ci-C6)alkil-(S02)-, (C,-C6)alkil-0-(C=0)-, formil, (d-C6)alkil-(C=0)- i (C3-C6)cikloalkil; i
RJ je supstituisan azotom povezanim sa (Ci-Cio)heterociklilom formule:
ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ili solvatima ili prolekovima.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje formule gde je R<1>, (Ci-C6)alkil, po potrebi supstituian (C3-Ci0)cikloalkilom, (C6-C|o)arilom, (Cr Cio)heterociklilom ili (C,-Cio)heteroarilom, gde je svaki (Ci-C6)alkiL (C3-Ci0)cikloalkil, (Cć-Cio)aril, (Ci-Cio)heterociklil ili (Ci-Cio)heteroaril po potrebi supstitusian jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (Cr C6)alkil, HO(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-NH(T>0)-, NH2(C=0)-. (C,-C,0)alkoksi ili (C3-Ciojcikloalkil, pri čemu je (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednim ili više grupa odabranim od halogena ili (Ci-C6)alkil-;
R2 je vodonik, halogen, -CN i (Ci-C6)alkil, pri čemu je (Ci-Cćjalkil po potrebi supstituisan jednom do tri grupe, nezavisno odabrane iz grupe koju čine halogeni, hidroksi, amino, -CN, (Ci-Cć)alkil (C,-C6)alkoksi, -CF3, CF30-, (C,-C6)alkil-NH-, [(C,-C6)alkil]2-N-, (C,-C6)alkil-S-, (Ci-C6)alkil-(S=0)-;(C,-C6)alkil-(S02)-, (C,-C6)alkil-0-(C=0)-, formil, (C,-C6)alkil-(C=0)-1 (C3-C6)cikloalkil; i
R3 je supstituisan azotom povezanim sa (Ci-Cio)heterociklilom formule:
gde je R4 odabran iz grupe odgovarajućih supstituenata, kao što je vodonik, halogen, hidroksi,
-CN, HO-(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkil po potrebi supstituisan jednim do tri fluoro, H02C-, (C,-C6)alkil-0-(C=0)-, R<5>R<6>N(02S)-, (CrC6)alkil-(02S)-NH-, (C|-C6)alkil-02S-[(C,-C6)alkil-N]-, R<5>R<6>N(C=0)-, R<5>R<6>N(CH2)m-, (C6-C10)aril, (C3-C8)cikloalkil, (C6-C,0)heteroanl, (C,-
Cio)heterociklil, (C6-C 10)aril-O-, (C3-C8)cikloalkil-0-, (C-dcOheteroaril-O- i (C,-Cio)heterocikIil-0-; i
R<7>je odabran iz grupe odgovarajućih supstituenata kao što je vodonik i (Ci-Cćjalkil po potrebi supstituisan jednim do tri halogena, hidroksi, -CN, (Ci-C6)alkoksi-, (C2-C6)alkenoksi, (Cl-C6)alkil-S02-, NH2-, ((C,-C6)alkil)n-N-, ((C2-C6)alkenil)n-N-, ((C2-C6)alkinil)n-N-, NH2(C=0)-, (C,-C6)alkil-(C=0)N-, ((C,-C6)alkil)n-C-(C=0)-, (C2-C6)alkenil-(C=0)N-, ((C2-C6)alkenil)n-C(=0)N-, ((C2-C6)alkinil)n-N-(C=0)-, (C,-C6)alkil-(C=0)-, (C2-C6)alkenil-(C=0)-, (C2-C6)alkinil-(C=0)-, (C3-Ci0)cikloalkil-(C=O)-, (C,-Ci0)heterociklil-(C=O)-, (C6-C,o)aril-(C=0)-, (CrCio)heteroaril-(C=0), (C,-C6)alkil-(C-0)0-, (C2-C6)alkenil-(C=0)0, (C2-C6)alkinil-(C=0)0-, (C,-C6)alkil-0(C=0)-, (C2-C6)alkenil-0-(C=0)-, (C2-C6)alkinil-0-(C=0)-, (C3-Cio)cikloalkil, (C6-Cio)aril, (Cl-C|0)heterociklil i (CrCi0)heteroaril;
pri čemu R<4>i R<7>mogu po potrebi imati supstituente na bilo kojem alifatičnom ili aromatičnom atomu ugljenika, jednom do tri odgovarajuće grupe, nezavisno odabranim iz grupe koju čine halo, hidroksi, amino, -CN, (Ci-C6)alkil, (Ci-Cćjalkoksi, -CF3, -CF3O-, (C|-C6)alkil-NH-, [(C-C6)alkil]2-N-, (C,-C6)alkil-S-, (Ci-C6)alkil-(S=0)-, (C,-C6)alkil-(S02)-, (C,-C6)alkil-0-(C=0)-, formil, (C1-C6)alkil-(C=0)- i (C3-C6)cikloalkil;
R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani iz grupe u čiji sastav ulazi vodonik, (Ci-C6)alkil, HO- (C2-C6)alkil i (C3-Cg)cikloalkil, ili R<3>i R<6>mogu po potrebi zajedno sa atomom azota za koji su vezani da obrazuju 3 do 8-člani heterocikl;
nje broj od nula do dva; i
m je broj od nula do dva;
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati ili prolekovi.
Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski prihvatljive soli adicione kiseline jedinjenja formule I. Kiseline koje se koriste za dobijanje farmaceutski prihvatljivih soli adicionih kiselina prethono pomenutih baznih jedinjenja ovog pronalaska su ona odabrana od netoksičnih soli adicionih kiselina npr., soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, kao što su hlorid, bromid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartarat, bitartarat, sukcinat, maleat, fumrat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat [tj. 1 ,<r->metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)] soli.
Pronalazak se takođe odnosi na soli adicionih baza formule I. Hemijske baze koje se mogu korisititi kao ragensi za dobijanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli onih jedinjenja formule I koje su po prirodi bazne i koje obrazuju ne-toksične bazne soli sa ovakvim jedinjenjima. Netoksične bazne soli su, ali nisu i ograničene na one izvedene od farmakološki prihvatjivih kationa kao što su kationi alkalnih metala (npr. kaliju i natrijum) i kationi zemnoalkalnih metala (npr. kalcijum i magnezijum), adicione soli amonijuma ili smina rastvornih u vodi kao što je N-metilglukamin-(meglumin) i niži alkanolamonijum i druge bazne soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata farmaceutske preparate koji sadrže prolekove jedinjenja formule I. Jedinjenja formule I sa slobodnom amino, amido, hidroksi ili karboksilnim grupama mogu se konvertovati u prolekove. Prolekovi su jedinjenja gde je amino kiselinski osttak ili polipeptidni lanac od dva ili više (npr. dva, tri ili više) amino kiselinska ostatka kovalentno vezano preko peptidne veze za slobodnu amino, hidroksi grupu ili grupu karboksilne kiseline jedinjenja formule I. Amino kiselinski ostaci obuhvataju 20 prirodnih amino kiselina koje se obično označavaju simolom od tri slova i obuhvataju još i 4-hidroksir+prolin, hidroksilizin, emozin, izodemozin, 3-metilhisfidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminobuternu kiselinu, citrulin, homocistein, homoserin, ornitin i mtionin sulfon. Prolekovi obuhvataju i jedinjenja gde su karbonati, karbamati, amidi i alkil estri kovalentno vezani za gorepomenute supstituente formule I preko karbonilnoh ugljenika sporednog lanca proleka.
Pronalazak obuhvata i jedinjenja formule I koja sadrže zaštitne grupe. Prosečan stručnjak će uvideti da se pronalazak može pripremiti sa određenim zaštitnim grupama koje su korisne za prečišćavanje ili čuvanje i mogu se ukloniti pre administracije pacijentu. Postavljanje zaštite i uklanjanj zaštite funkcionalnih grupa opisano je u "Protective Groups in Organic Chemistrv", u ediciji J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) i "Protective Groups in Organic Svnthesis", 3-ća edicija, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Jedinjenja ovog pronalaska obuhvataju sve stereoizomere (npr. cis i trans izomere) i sve optičke izomere jedinjenja formule I (npr. R i S enantiomere), kao i sve racemske, dijastereoizomerne i druge smeše ovih izomera.
Jedinjenja soli i prolekovi predmetnog pronalaska mogu se javiti u nekoliko tautoernih oblika, uključujući enolni i iminski oblik i keto i enaminski oblik i gemotrijske izomere i njihove smeše. Svi tautomerni oblici su obuhvaćeni ovim pronalaskom. Tautomeri se javljaju kao smeša u rastvoru. U čvrstom obliku, obično preovaldava jedan tautomer. Mada se može opisati jedan tautomer, ovaj pronalazak obuhvata sve tautomere datih jedinjenja. Primer tautomerne strukture je kada R<3>grupa formule Prosečan stručnjak će prepoznati da ova se grupa može napisati i u sledećem tautmernom obliku
Pronalazak takođe obuhvata atropoizomere predmetnog pronalaska. Atropoizomeri su jedinjenja formule I koja se mogu razdvojiti uroatciono ograničene izomere.
Jedinjenja pronalaska mogu da sadrže dvostruke veze slične olefinskim. Kada j eprisutna ovakva veza, jedinjenja pronalaska se javljaju kao cis i trans konfiguracije i kao njihove smeše.
"Odgovarajući supstituent" označava hemijski i farmaceutski prihvatljive funkcionalne grupe, tj. grupe koje ne negiraju biološku aktivnost inventivnih jedinjenja. Ove pogodne supstituente rutinski odabire prosečan stručnjak. Ilustrativni primeri pogodnih supstituenata su, ali nisu i ograničeni na halo grupe, perfluoroalkil grupe, perfluoroalkoksi grupe, alki 1, grupe, alkenil grupe, alkinil grupe, hidroksi grupe, okso grupe, merkapto grupe, alkiltio grupe, alkoksi grupe, arič ili heteroaril grupe, ariloksi ili heteroalkoksi grupe, aralkil grupe, aralkoksi ili heteroalkoksi grupe, IIO-(C=0)- grupe, amino grupe, alkil i dialkilamino grupe, karbamoil grupe, alkilkarbonil grupe, alkoksikarbonil grupe, alkilaminokarbonil grupe, dialkilamino karbonil grupe, arilkarbonil grupe, ariloksikarbonil grupe, alkilsulfonil grupe, arilsulfonil grupe i slično. Prosečan stručnjak će uvideti da se brojni supstituenti mogu
supstituisati dodatnim supstituentima. Dodatni primeri odgovarajućih supstituenata su i oni navedeni u definiciji jedinjenja Formule I, od R<1>do R<7>, kao što je prethodno dato.
Kao što je ovde korišen izraz "spiro" se odnosi na vezu između dve grupe, supstituenata itd., pri čemu se veza može prikazati sledećom formulom
Kao što je ovde korišćen, izraz "alkil", kao i alkil grupe i druge ovde date grupe (npr. lakoksi) mogu biti linearne ili razgranate (kao što je metil, etil, n-propil. izopropil, n-butil, izo-butil, terc-butil); po potrebi supstituisan sa 1 do 3 odgovarajuća supstituenta kao što je prethodno definisano, na primer fluor, hlor, trfluormetil, (Ci-C6)alkoksi, (C6-Cio)ariloksi, trifluormetoksi, difluormetoksi ili (Ci-C6)alkil. Izraz "svaki od alkila" kao što je ovde korišćen, odnosi se na prethodne date alkil grupe u okviru grupe kao što je alkoksi, alkenil ili alkilamino. Preferentni alkili su (C|-C6)alkil, odnosno (Ci-Gfjalkil, a najbolje metil i etil.
Kao što je ovde korišćen izraz "cikloalkil" odnosi se na mono, bicikličan ili tricikličan karbocikličan prsten (npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooksitl, ciklononil, ciklopentenil, cikloheksil, biciklo[2.2.ljheptanil, biciklo[3.2.1]oktanil i biciklo[5.2.0]nonanil, itd.) koji po potrebi sadrži 1 ili 2 dvostruke veze i po potrebi je supstituisan sa 1 do 3 odgovarajuća supstituenta, kao što au prethodno definisani, na primer, fluor, hlor, trifluormetil, (CpCćjalkoksi, (C6-Cio)ariloksi, trifluormetoksi, difluormetoksi ili (Ci-C6)alkil.
Izraz "halogen" kao što je ovde korišćen, obuhvata fluor, hlor, brom ili iod ili fluorid, hlorid, bromid ili iodid.
Kao što je ovde korišćen, izraz "alkenil" se odnosi na prav ili razgranat lanac nezasićenih radikala sa 2 do 6 atom ugljenika, uključujući, ali nije i ograničeno na etenil, 1-propenil, 2-propenil, (alil), izo-propenil, 2-metil-l-propenil, 1-butenil, 2-butenil i slično; po potrebi supstituisani sa 1 do 3 odgovarajuća supstituenta kao što je prethodnodefinisano, na primer fluor, hlor, trifluormetil, (Ci-Cć)alkoksi, (C6-Cio)ariloksi, trifluormetoksi, difluormetoksi ili (C|-C6)alkil.
Kao stoje ovde korišćen, izraz "alkinil" odnosi se na prav ili razgranat lanac radikala ugljovodonika sa jednom trostrukom vezom, uključujući, ali nije i ograničeno na etinil, propinil, butinil i slično; po potrebi supstituisan 1 do 3 odgovarajuća supstituenta kao što je prethodno definisano, recimo fluorom, hlorom, trifluormetilom, (C|-C6)alkoksi, (C6-Ciojariloksi, trifluormetoksi, difluormetoksi ili (Ci-C6)alkilom.
Kao što je ovde korišćen, izraz "karbonil" ili "(C=0)" (kao što je korišen u izrazima npr. karbonil, alkil-(C=0)- ili aloksikarbonil) odnosi se na vezu >O0 grupe sa drugom grupom kao što je alkil ili amino grupa (npr. amido). Alkoksikabronilamino (tj. alkoksi(C=0)-NH-) odnosi se na alkil karbamatnu grupu.karbonil grupa je takođe ekvivalentno definisna kao (C=0). Alkilkarbonilamino se odnosi na grupe kao što je acetamid.
Kao što je ovde korišćen izraz "okso"', odnosi se na dvostruko vezan radikal kiseonika (=0), vezan za atom ugljenika. Ovakav radikal se može posmatrati i kao karbonil grupa.
Kao što je ovde korišćen, izraz "(Ci-C4)alkil-02S-[(C|-C4)alkil-N]-" odnosi se na radikal formule
Kao što je ovde korišćen izraz "aril", odnosi se na aromatične radikale kao što je fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil i slično; po potrebi supstituisan sa 1 do 3 odgovarajuća supstituenta kao stoje prethodno definisano. na primer, fluor, hlor, trifluormetil, (C|-C6)alkoksi, (Cć-Cjojariloksi, trifluormetoksi, difluormetoksi ili (Ci-C6)alkil.
Kao što je ovde korišćen izraz "heteroaril", odnosi se na aromatične heterociklične grupe, obično sa jednim heteroatomom odabranim do O, S i N u prstenu. Pored pomenutog heteroatoma, aromatična grupa može po potrebi u prstenu da ima do četiri atoma N. N primer, heteroaril grupa je piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tienil, furil, imidazolil, pirolil, oksazolil (npr. 1,3-oksazolil, 1,2-oksazolil), tiazolil (npr., 1,2-tiazolil, 1,3-tiazolil), pirazolil, tetrazolil, triazolil (npr., 1,2,3-triazolil, 1,2,4-tiazolil), oksadiazolil (npr., 1,2,3-oksadiazolil), tiadiazolil (npr., 1,3,4-tiadiazolil), hinolil, izohinolil, benzotienil, benzofuril, indolil i slično; po potrebi supstituisan sa 1 do 3 odgovarajuća supstituenta definisana ranije kao što je fluor, hlor, trifluormetil, (Ci-Cć)alkoksi, (C6-Cio)ariloksi, trifluormetoksi, difluormetoksi ili (Ci-C6)alkil. Posebno preferentne heteroaril gupe si oksazolil imidazolil, pridil, tinil, furil, tiazolil i pirazolil.
Kao što je ovde korišćen izraz "heterociklična", odnosi se na grupe koje sadrže 1-9 atom ugljenika i 1 do 4 atoma izabraa od N,0, S(0)nili NR. Primeri ovakvih prstenova su azetidinil, tetrahidrofuranil, imidazolidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, oksazolidinil, tazolidini81, pirazolidinil, tiomorfolinil, tetrahidrotiazinil, tetrahidrotiedazinil, morfolinil, oksetanil, tetrahidrodiazinil, oksazinil, oksatiazinil, indolinil, izoindolinil, hiniklidinil, hromanil, izohromanil, benzoksazilinil i slični. Primeri monocikličnih zasićenih ili delimično zasićenih prstenastih sistema su tetrahidrofuran-2-il. tetrahidrofuran-3-il; imidazolidinil-1-il, imidazolidinil-2-il, imidazolidinil-4-il, pirolidin-l-il, pirolidin-2-il, pirolidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperazin-l-il, piperazin-2-il, piperazin-3-il, l,3-oksazolidin-3-il, izoriazolidin, l,3-tiazolidin-3-il, l,2-pirazolidin-2-il, 1,3-pirazolidin-l-il, tiomorfolin-il, 1,2-tetrahidrotiazin-2-il, l,3-tetrahidrotiazin-3-il, tetrahidrodiazin-il, morfolin-il, 1,2-tetrahidrodiazin-2-il, 1,3-tetrahidrodiazin-l-il, l,4-oksazin-2-il, l,2,5-oksatiazin-4-il i slični; po potrebi sa 1 ili 2 dvostruke veze ili po potrebi supstituisan 1 do 3 supstituenta prethodno definisana fluor, hlor, trifluormetil, (Ci-C6)alkoksi, (C6-C|0)ariloksi, trifluormetoksi. difluormetoksi ili (Ci-C6)alkil. Preferentni heterocikli su tetrahidrofuranil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolinil.
Heteroatomni azoti, kao što je ovde korišćeno, odnose se na N=, >N i -NH; gde se-N= odnosi na dvostruku vezu, >N se odnosi na azot sa dve veze i -N se odnosi na azot sa jednom vezom.
"Pristup", kao što je ovde korišćen odnosise na specifično grupisanje jedinjenja ili primenu u izdovjenim podvrstama. Ove podvrste su prepoznatljive prema kombinacijama
različitih supstituenata, kao što su sva jedinjenja gde je R<2>, hlor i R<1>je (Ci-C4)alkil, po potrebi supstitisan (C3-Cio)cikloalkilom. Izraz " u kombinaciji s svakim od prethodno datih pristupa", odnosi se na kombinaciju nayna;enih pristupa sa svakim pristupom koji je prethodno nayna;en u specifikaciji. Tako, pristup jedinjenja gde je R<1>, (Ci-C4)alkil, po potrebi supstituisan (C3-
Cio)cikloalkilom "u kombinaciji sa svakim od prethodno datih pristupa" odnosi se na dodatne pristupe sa kombinacijama svih pristupa koji se prethodno dati u specifikaciji.
Tako, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je R<1>, (Ci-C4)alkil, po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe, nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (d-C6)alkil, HO(C,-C6)alkil, (d-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (CrC6)alkoksi ili (d-Cio)cikloalkil, gde je (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili više grupa odabranim od halogena ili (Ci-C6)alkil-.
Pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja u kojima je R<1>, (Ci-C4)alkil, po potrebi supstituisan (C6-Ci0)arilom; gde je (Ci-C4)alkil ili (C6-Ci0)aril po potrebi supstituisan jednom do tri grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, (Ci-C6)alkil, HO(d-C6)alkil, (Ci-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (Ci-C6)alkoksi ili (C3-C10)cikloalkil, gde je (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili više grupa odabranim d halogena ili (Ci-C5)alkil-.
Dalje, pronalazak obhvata jedinjenja gde je R , halogen i (d-djalkil i preferentno jedinjenja u kojima je R<2>, hlor ili metil ili etil.
U jednom pristupu pronalaska, R je (Ci-Cio)heterociklil (formule III) vezan preko azota, gde je R<4>, vodonik i R7 je nezavisno odabran iz grupe odgovarajućih supstituenata kao što je vodonik i (Ci-C6)alkil, gde je (Ci-djalkii po potrebi supstituisan jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, hidroksi, -CN, (Ci-C6)alkoksi, (C2-OOalkenoksi, (C,-C6)alkil-S02-, NH2-, ((CrC6)alkil)n-N-, ((C2-C6)alkenil)n-N-, ((C2~C6)alkinil)n-N-, NH2(C=0)-, (CrC6)alkil-(C=0)N-, ((CrC6)alkil)n-N-(C=0)-, (C2-C6)alkenil-(C=0)N-, ((C2-C6)alkenil)n-N-(C=0)-, (C2-C6)alkinil)-(C=0)N-, ((C2-C6)alkinil)ll-N-(C=0)-, (CrC6)alkil-(C=0)-, (C2-C6)alkenil-(C=0)-, (C2-C6)alkinil-(C=0)-, (C3-d0)cikloalkil-(C=O)-, ((C3-Cio)heterociklil-(C=0)-, (C6-C|0)aril-(C=O), (C|-C|0)heterooaril-(C=O), (C,-C6)alkil-(C=0)0-, (C2-C6)alkinil-(C=0)0-, (CrC6)alkil-0(C=0)-, (C2-C6)alkenil-0-(C=0)-, (C2-C6)alkinil-0-(C=0)-, (C3-C10)cikloalkil, (C6-C,0)aril, (Ci-do)heterociklil i (d-do)heteroaril; pri čemu se R može po potrebi supstituisati najednom od alifatičnog ili aromatičnog atomu ugljenika, jednom do tri odgovarajuće grupe, nezavisno odabranim iz grupe koju čine halo, amino, -CN, (CrC4)alkil, (C,-C4)alkoksi, -CF3, CF30-, (CrC4)alkil-NH, [(C,-C4)alkil]2-N-, (C,-C4)alkil-S-, (C,-C4)alkil-(S=0)-, (C,-C4)alkil-(S02)-, (C,-C4)alkil-0-(C=0)-, formil, (C,-C4)alkil-(C=0)- i (C3-C6)cikloalkil.
Sledeći pristup pronalaska su jedinjenja gde je R n, vodonik.
Naredni pristup pronalaska su jedinjenja u kojima je R , (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (III), gde je R<4>, vodonik i R7 je (Q-C4)alkil po potrebi supstituisan jednim do tri supstituenta nezavisno odabra od halo-, hidroksi-, -CN, (Ci-C4)alkoksi, (C2-C4)alkenoksi i (Ci-C4)alkil-S02-. Preferentno, R je (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (III), gde je R<4>, vodonik i R7 je (Ci-C4)alkil po potrebi supstituisan jednim do tri supstituenta nezavisno odabra od halo-, hidroksi-, -CN, (Ci-C4)alkoksi.
Dalje, pronalazak obezbeđuje jedinjenja u kojima je R3, (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (III), gde je R<4>, vodonik i R7 je (Ci-C4)alkil po potrebi supstituisan jednim do tri supstituenta nezavisno odabra od NH2-, ((C|-C4)alkil)n-N-, ((C2-C4)alkenil)n-N-, ((Ci-C4)alkinil)n-N-,NH2(C=0)-, (CrC4)alkil-(C=0)N-, ((C|-C4)alkil)n-N-(C=0)-, (C2-C4)alkenil-(C=0)N-, ((C2-C4)alkenil)n-N(C=0)-, (C2-C4)alkinil-(C=0)N- i ((C2-C4)alkinil)n-N-(C=0)-. Preferentno, R3 je (d-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (III), gde je R , vodonik i R7 je (Ci-C4)alkil po potrebi supstituisan jednim do tri supstituenta nezavisno odabra od NH2-, ((d-C4)alkil)n-N-, NH2(C=0)-, (C,-C4)alkil-(C=0)N- i ((C,-C4)alkil)n-N-(C=0)-.
Pronalazak trakođe obezbeđuje jedinjena u kojima je R<J>, (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (III), gde je R<4>, vodonik i R7 je (C|-C4)alkil po potrebi supstituisan jednim do tri supstituenta nezavisno odabra od (C|-C4)alkil-(C=0)-, (C2-C4)alkenil-(C=0), (C2-C4)alkinil-(C=0)-, (C3-do)cikloalkil-(C=0)-, ((C,-C,0)heterociklil-(C=O)-. (C6-C|,,)aril-(C=0) i (Ci-Cio)heteroaril-(C:=0) i prefentno R je (C|-C)0)hetereociklil vezan preko azota, formule (III), gde je R<4>, vodonik i R7 je (Ci-C4)alkil po potrebi supstituisan jednim do tri supstituenta nezavisno odabra od (Ci-C4)alkil-(C=0)-, (C3-Cio)cikloalkil-(C=0)-, ((Ci-Ci0)heterociklil-(C=O)-, (C6-C,0)aril-(C=O) i (Ci-C,0)heteroaril-(C=0).
Sledeći pristup pronalaska su jedinjenja u kojima je R<J>, (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (III), gde je R<4>, vodonik i R7 je (C|-C4)alkil po potrebi supstituisan jednim do tri supstituenta nezavisno odabra od (Ci-C4)alkil-(C=0)0-, (C2-C4)alkenil-(C=0)0-, (C2-C4)alkinil-(C=0)0-, (d-C4)alkil-0(C=0)-, (C2-C4)alkenil-0-(C=0)- i (C2-C4)alkinil-0-(C=0)-. Preferentno, R3 je (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (III), gde je R<4>, vodonik i R7 je (Ci-C4)alkil po potrebi supstituisan jednim do tri supstituenta nezavisno odabra od (C,-C4)alkil-(C=0)0- i (C2-C4)alkil-0(C=0)-.
Dalje, pronalazak se odnosi na jedinjenja u kojima je R , (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (III), gde je R<4>, vodonik i R7 je (Ci-C4)alkil po potrebi supstituisan jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od (C3-Cio)cikloalkila-, (C6-C|0)arila-, (C|-Cio)heterociklila- i (Ci-Cio)heteroarila-.
Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja formule (I) gde je R<3>, (Q-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV): i R<7>je odabrano iz grupe koju čine:
, , I
Takođe su data jedinjenja formule (I), gde je R<3>, (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV) i R<7>je
Ovaj pronalazak takođe obuhvata jedinjenja formule (I), gde je R<3>, (C r Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV) i R7 je odabrano iz grupe koju čine: Takođe su data jedinjenja formule (I) gde je R<3>, (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV) i R7 je
Data su i jedinjenja formule (I) R , (Q-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV) i R7 je odabrano od:
Dalje, pronalazak se odnosi i na jedinjenja formule (I) R<3>, (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV) i R7 je odabrano od:
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule (I) R<J>, (CrCio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV),
R<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od:
i R<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od (Ci-C4)alkila po potrebi supstituisanim (C3-Cio)cikloalkilom, pri čemu su (C]-C4)alkil ili (C3-Ci0)cikloalkil po potrebi supstituisan jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od hidroksi, halogena, CN-, (C|-C6)alkila, HO(Ci-C6)alkila, (d-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (C,-C6)alkoksi, ili (C3-Cjo)cikloalkil, gde je (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ih više grupa odabranih od halogena ili (Ci-C6)alkil-.
Predmetni pronalazak se odnosi i na jedinjenja formule (I), gde je R<3>, (C|-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV).
R<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od:
i R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od (Ci-C4)alkila po potrebi supstituisanim (C6-Cio)arilom,, pri čemu je (Ci-C4)ili (C6-Cio)aril po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (C|-C6)alkil, HO(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (C,-C6)alkoksi, ili (C3-Cio)cikloalkil, gde je (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili više grupa odabranih od halogena ili (Ci-Cćjalkil-.
Takođe su data jedinjenja formule (I), gde je R<3>, (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV),
R<7>je
i R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od (C|-C4)alkila po potrebi supstituisanim (C3-Cio)cikloalkilom,, pri čemu je (Ci-C4)ili (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz sledeće grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (d-C6)alkil, HO(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (C,-C6)alkoksi, ili (C3-Cio)cikloalkil, gde je (C3-Ci0)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili više grupa odabranih od halogena ili (Ci-C^jalkil-.
Takođe su data jedinjenja formule (I) gde je R<3>, (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV),
R<7>je
i R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od (Cj-C4)alkila po potrebi supstituisanim (Cć-Cio)arilom,, pri čemu je (Ci-C4)ili (Cć-Cjo)aril po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (C)-C6)alkil, HO(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (CrC6)alkoksi, ili (C3-Cio)cikloalkil, gde je (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili više grupa odabranih od halogena ili (Ci-C6)alkil-.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule (I), gde je R<3>, ( C\-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV),
R7 je odabran iz grupe koja se sastoji od
i R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od (Ci-C4)alkila po potrebi supstituisanim (C3-Ciojcikloalkilom,, pri čemu je (Ci-C4)ili (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (C|-C6)alkil, HO(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-NH(CO)-, NH2(C=0)-, (CrC6)alkoksi, ili (C3-Ciojcikloalkil, gde je (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili više grupa odabranih od halogena ili (Ci-C6)alkil-.
Predmetni pronalazak se odnosi i na jedinjenj a formule (I), gde je R<J>, (C|-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV),
R je odabran iz grupe koja se sastoji od:
i R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od (Ci-C^jalkila po potrebi supstituisanim( Ce-Cio)arilom,, pri čemu je (C i-C4)ili (Cć-Ciojaril po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (Ci-C6)alkil, HO(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (C1-C6)alkoksi, ili (C3-Cio)cikloalkil, gde je (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili više grupa odabranih od halogena ili (Ci-C6)alkil-.
Data su i jedinjenja formule (I) gde je R<J>, (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV),
R<7>je
i R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od (Ci-C.i)alkila po potrebi supstituisanim (C3-Ciojcikloalkilom, , pri čemu je (Ci-C4)ili (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (C|-C6)alkil, HO(C,-C6)alkil, (C|-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (Ci-C6)alkoksi. ili (C3-Cio)cikloalkil, gde je (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili više grupa odabranih od halogena ili (C|-C6)alkil-.
Takođe su data jedinjenja formule (I), gde je R<3>, (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV),
R<7>je
i R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od (Ci-C4)alkila po potrebi supstituisanim (C6-Cio)arilom, , pri čemu je (Ci-C4)ili (C6-Cio)aril po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (Cp C6)alkil, HO(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (C,-C6)alkoksi, ili (C3-Ciojcikloalkil, gde je (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili više grupa odabranih od halogena ili (Ci-C6)alkil-.
Dalje su opisana jedinjenja formule (I), gde je R<3>, (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV),
R7 je odabran od:
i R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od (Ci-C4)alkila po potrebi supstituisanim (C3-Cio)cikloalkilom,, pri čemu je (Ci-C4)ili (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (Q-C6)alkil, HO(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (C,-C6)alkoksi, ili (C3-Cio)cikloalkil, gde je (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili više grupa odabranih od halogena ili (Ci-C6)alkil-.
Takođe su data jedinjenja formule (I), gde je R<3>, (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV),
R7 je odabran od
i R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od (Ci-GOalkila po potrebi supstituisanim (Cć-Cio)arilom,, pri čemu je (Ci-C4)ili (Cć-Ciojaril po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (Ci-C6)alkil, HO(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-NH(CO)-, NH2(C=0)-, (C,-C6)alkoksi, ili (C3-Cio)cikloalkil, gde je (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili više grupa odabranih od halogena ili (Ci-Cć)alkil-.
Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja formule (I), gde je R<3>, (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV),
R7 je odabran od
i R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od (Ci-C4)alkila po potrebi supstituisanim (C3-Cio)cikloalkilom, , pri čemu je (C|-C4)ili (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (C|-C6)alkil, HO(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (CrC6)alkoksi, ili (C3-Cio)cikloalkil, gde je (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili više grupa odabranih od halogena ili (Ci-Cć)alkil-.
Dalje, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I), gde je R , (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV),
R7 je odabran od
i R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od (Ci-C^alkila po potrebi supstituisanim( C(,-Cio)arilom, , pri čemu je (Ci-C4)ili (Cć-Ciojaril po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (Cr C6)alkil, HO(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkil-NH(C=0)-5NH2(C=0)-, (C,-C6)alkoksi, ili (C3-Cio)cikloalkil, gde je (C3-Ci0)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili višegrupa odabranih od halogena ili (Ci-C6)alkil-.
Predmetni pronalazak se odnosi i na jedinjenja formule (I), gde je R<3>, (C|-Ciojhetereociklil vezan preko azota, formule (IV),
R<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od
R2 je hlor, metil ili etil;
i R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od (Ci-G^alkila po potrebi supstituisanim (C3-Cio)cikloalkilom,, pri čemu je (CpC-Oili (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (Ci-C6)alkil, HO(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (C,-C6)alkoksi, ili (C3-Cio)cikloalkil, gde je (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili višegrupa odabranih od halogena ili (Ci-C6)alkil-.
Predmetni pornlazaka se odnosi i na jedinjenja formule (I), gde je R<3>, (C|-Ciojhetereociklil vezan preko azota, formule (IV),
R' je odabran iz grupe koja se sastoji od
R2 je hlor, metil ili etil;
i R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od (Ci-C4)alkila po potrebi supstituisanim( C(,-Cio)arilom,, pri čemu je (Ci-C4)ili (C6-Cio)aril po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (Ci-C6)alkil, HO(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (C,-C6)alkoksi, ili (C3-Cio)cikloalkil, gde je (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili višegrupa odabranih od halogena ili (Ci-C6)alkil-.
Data su i jedinjenja formule (I), gdeje R<3>, (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV),
R<7>je
R2 je hlor, metil ili etil;
i R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od (C|-C4)alkila po potrebi supstituisanim (C3-Cio)cikloalkilom, , pri čemu je (Ci-C4)ili (C3-C]0)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (Ci-C6)alkil, HO(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (C,-C6)alkoksi, ili (C3-Cio)cikloalkil, gdeje (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili višegrupa odabranih od halogena ili (C i-C6)alkil-.
Takođe su data i jedinjenja formule (I), gdeje R\ (CrCio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV),
R<7>je
R2 je hlor, metil ili etil; i R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od (Ci-C4)alkila po potrebi supstituisanim (C6-Cio)arilom, , pri čemu je (Ci-C4)ili (C6-Cio)aril po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (C|-C6)alkil, HO(C,-C6)alkil, (d-Cćjalkil-NH^O)-, NH2(C=0)-, (C,-C6)alkoksi, ih (C3-Cio)cikloalkil, gdeje (C3-C10)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili višegrupa odabranih od halogena ili (C|-C6)alkil-,
R<2>je hlor, metil ili etil;
i R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od (Ci-C/ijalkila po potrebi supstituisanim (C3-Cjo)cikloalkilom,, pri čemu je (Ci-C4)ili (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-,( C\-C6)alkil, HO(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (C,-C6)alkoksi, ili (C3-Cio)cikloalkil, gde je (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili višegrupa odabranih od halogena ili (Ci-C6)alkil-.
Predmetni pronalazak se odnosi i najedinjenja formule (I), gdeje R<J>, (CrCi0)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV),
R<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od:
R2 je hlor, metil ili etil;
i R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od (C|-C4)alkila po potrebi supstituisanim (C6-Cio)arilom,, pri čemu je (C|-C4)ili (C6-Cio)aril po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (Ci-C6)alkil, HO(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (C,-C6)alkoksi, ili (C3-Cio)cikloalkil, gdeje (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili višegrupa odabranih od halogena ili (Ci-C6)alkil-.
Takođe su data jedinjenja formule (I), gdeje R<3>, (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV),
R<7>je
R je hlor, metil ili etil;
I R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od (Ci-C4)alkila po potrebi supstituisanim (C3-Cio)cikloalkilom,, pri čemu je (Ci-C4)ili (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (C|-C6)alkil, HO(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (Ci-C6)alkoksi, ili (C3-Cio)cikloalkil, gdeje (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili višegrupa odabranih od halogena ili (Ci-C6)alkil-.
Dalje su data i jedinjenja formule (I), gdeje R<J>, (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV),
R<7>je
R<2>je hlor, metil ili etil;
i R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od (Ci-C4)alkila po potrebi supstituisanim (C6-Cio)arilom, , pri čemu je (Cj-C4)ili (Cć-Ciojaril po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (C|-C6)alkil, HO(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (C,-C6)alkoksi, ili (C3-Cio)cikloalkil, gdeje (C3-C|o)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili višegrupa odabranih od halogena ili (Ci-Cć)alkil-.
Takođe su data jedinjenja formule (I), gdeje R\ (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV),
R<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od
R2 je hlor, metil ili etil;
i R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od (Ci-C/ijalkila po potrebi supstituisanim (C3-Cio)cikloalkilom,, pri čemu je (Cj-C^ili (C3-C1 o)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (Q-C6)alkil, HO(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (C,-C6)alkoksi, ili (C3-Cio)cikloalkil, gdeje (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili višegrupa odabranih od halogena ili (C]-C6)alkil-.
Data su i jedinjenja formule (I), gdeje R<3>, (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV),
R7 je odabran od
R2 je hlor, metil ili etil;
i R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od (C|-C4)alkila po potrebi supstituisanim (C6-Cio)arilom,, pri čemu je (CpC4)ili (C6-Cio)aril po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (C|-C6)alkil, HO(Ci-C6)alkil (C,-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (C,-C6)alkoksi, ili (C3-Cio)cikloalkil, gdeje (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili višegrupa odabranih od halogena ili (Ci-Cčjalkil-.
Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja formule (I), gdeje R<3>, (Ci-C|0)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV),
R7 je odabran od:
R2 je hlor, metil ili etil;
i R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od (C|-C4)alkila po potrebi supstituisanim (C3-C|0)cikloalkilom,, pri čemu je (C1 -C4)ili (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (C|-C6)alkil, HO(C!-C6)alkil, (Ci-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (C,-C6)alkoksi, ili (C3-Cio)cikloalkil, gdeje (C3-Ci0)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili višegrupa odabranih od halogena ili (Ci-Cćjalkil-.
Pronalazak se dalje dnosi i na jedinjenja formule (I), gdeje R<J>, (C|-C|0)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV),
R je odabran od:
R<2>je hlor, metil ili etil;
i R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od (C|-C4)alkila po potrebi supstituisanim( Ce-Cio)arilom,, pri čemu je (Ci-C4)ili (Cć-Cio)aril po potrebi supstituisan jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (C|-C6)alkil, IIO(CrC6)alkil, (C,-C6)alkil-NII(C=0)-, NH2(C=0)-, (CrC6)alkoksi, ili (C3-Cio)cikloalkil, gdeje (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili višegrupa odabranih od halogena ili (Ci-C6)alkil-.
Slede primeri ostalih jedinjenja formule (I): 2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-metansulfonilamino-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(2-formilamino-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetilj-benzamid;
5-[4-(l-Amino-ciklopropilmetil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-2hloro-N-( 1 -hidroksi-cikloheptilmetilj-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(l-hidroksi-ciklopropilmetil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
5-[4-(2-Amino-2-metil-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-2-hloro-N-( 1 -hidroksi-cikloheptilmetilj-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(3-difluoremetoksi-2-hidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
N-(l-Hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-2-metil-benzamid;
5-[4-(2-Hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(1 -hidroksimetil-cikloheptilmetil)-2-metil-benzamid;
N-(l-Hidroksi-cikloheksilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-2-metil-bcnzamid;
amid l-({2-Hloro-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3.5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-ilJ-benzoilamino}-metil)-ikloheptankarboksilne kiseline;
2-Hloro-N-[2-(2-hloro-fenil)-etil]-5-[4-(2,3-dhidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(2,3-diWdroksi^
(1 -hidroksirnetil-cikloheptilmetil)-benzamid;
amid l-({2-Hloro-5-[4-(2,3-dihidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzoilamino}-metil)-cikloheptankarboksilne kiseline;
2-Hloro-544-(23-dihidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H41,2,4]triazin-2-il]-N-fenetil-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(2,3-dihidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(1 -hidroksi-cikloheksilmetil)-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(2,3-dihidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksi-ciklopentilmetil)-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(2,3-dihidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksi-ciklobutilmetil)-benzamid;
2-hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-3-trifluorometoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(2-hidroksi-butil)-3,5-diokso-4;5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksi-ciklohcptilmetil)-benzamid;
5-[4-(2-Amino-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-2-hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-5-[3,5-diokso-4-(2-okso-propil)-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-5-[3,5-diokso-4-(2-okso-etil)-4,5-dihidro-3H41,2,4]triazin-2-il]-N-(l hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-5-[3,5-diokso-4-(2-trifluorometoksi-etil)-4,5-dihidro-3II-[l,2,4]tri N-( 1 -hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(l-hidroksi-ciklobutilmetil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[K2,4]triazin-2-il]-N-( 1 -hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-2-piridin-4-il-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-2-piridin-3-i diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil}-5-[4-(2-hidroksi-2-piridin-2-il-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(4-hidroksi4etrahidro-piran-4-ilm 3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-2-tiofen-2-il-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-5-|"4-(2-furan-2-il-2-hidroksi-etil}-3,5-diokso-4.5-dihidro-3H-fl,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
5-(4-Karbamoilmetil-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-2-hloro-N-[2-(2-hloro-fenil} -etil] -benzamid;
2-Hloro-N-[2-(2-hloro-fenil}-etil]-5-[4-(2-metoksi-etiI)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[ 1,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
5-[4-(2-Karbamoil-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-2-hloro-N-[2-(2-hloro-fenil} -etil] -benzamid;
2-Hloro-N-[2-(2-hloro-fenil)-etil]-5-[4-(2-hidroksi-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-[2-(2-hlara-fenil)-etil]-5-[4-(3-hidroksi-prapil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[ 1,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
5-(4-Karbamoilmetil-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il}-2-hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil}-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidfOksi-etil}-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil}-5-[4-(2-metoksi-etil)-3,5-diokso-4.5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(2-dimetilamino-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2?4]triazin-2-il]-N-(1 -hidroksi-cikloheptilmetil} -benzamid;
2-Hloro-5-(4-eianometil-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-N-( 1-hidroksi-ciM^ dihidro-3 H- [ 1,2,4] triazin-2-il] -benzamid;
5-[4-(2-Amino-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-2-hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetiI)-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-(4-oksiranilmetil-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-benzamid;
5-[4-(2-Aeetilamino-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-2-hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(2,3-dihidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(1 -hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-5-(3,5-diokso-4-fcnctil-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
5-(4-Benzil-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-2-hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetilj-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(2-eiano-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-5-(3,5-diokso-4-piridin-2-ilmetil-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-5-(3,5-diokso-4-piridin-3-ilmetil-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-5-(3,5-diokso-4-piridin-4-ilmetiI-4,5-dihidro-3H-[L2,4]triazin-2-il)-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
5-[4-(2-Karbamoil-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-2-hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetilj-benzamid;
N-(l-Hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidio-3H-[ 1,2,4]triazin-2-il]-2-metil-benzamid;
5-[4-(2,3-Dihidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-2-metil-benzamid;
5-[4-(2-Karbamoil-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksi-eie!oheptilmetil)-2-metil-benzamid;
544-(3-Amino-propil)-3,5-diokso^ hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(23-dihidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H41,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
(2-{4-Hloro-342-(2-hloro-fenil)-etilkarbamoil]-fenil}-3,5-diokso-2,5-dihidro-3H-[ 1,2,4]triazin-4-il)-aceticacidtart-butilester;
2-Hloro-5-[4-(2,3-dihidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(1 -hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
5-(4-Karbamoilmetil-3,5-dioks0-4,5-dihidro-3H41,2,4]triazin-2-il)-2-hloro-N-(l-cijano-cikloheptilmetil)-benzamid;
N-Adamantan-l-ilmetil-5-(4-karbamoilmetil-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-2-hloro-benzamid;
5-(4-Karbamoilmetil-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]tnazin-2-il)-2-hloro-N-(4,4-difluoro-1 -fenil-cikloheksilmetil)-benzamid;
5-(4-Karbamoilmetil-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-2-hloro-N-(l-p-tolil-cikloheksilmetil)-benzamid;
5-(4-Karbamoilmetil-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-2-hloro-N-(l-hidroksi-cikloheksilmetil)-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheksilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-etil)-3,5-dioks0-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-33-dimetil-cikloheksilmetil)-5-[4-(2-hidfoksi-etil)-3.5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-ciklooktilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(2,3-dihidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H41,2,4]triazin-2-il]-N (1 -hidroksi-cikloheksilmetil)-benzamid;
5-[4-(2,3-Dihidfoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[ 1,2,4]triazin-2-il]-N-( 1 - hidroksi-cikloheptilmetil)-2-metil-benzamid;
5-[4-(2,3-Dihidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-2-metil-benzamid;
5-(4-Karbamoilmetil-3>^ hidroksi-ciklooktilmetil)-benzamid;
2-Hloro-N-(2-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidfoksi-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
5-[4-(3-Amino-2-hidfoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3II-[l,2,4]triazin-2-il]-2-hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-(4-metilkarbamoilmetil-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-benzamid;
2-Hloro-N-[2-(2-hloro-fenil)-etil]-5-(4-dimetilkarbamoilmetil-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-benzamid;
2-Hloro-N-[2-(2-hloro-fenil)-etil]-5-[4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etiI)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-[2-(2-hloro-fenil)-etil]-5-[3,5-diokso-4-(2-okso-2-pirolidin-l-il-etil)-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-[2-(2-hloro-fenil)-etil]-5-[4-(2-metilkarbamoil-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-[2-(2-hloro-fenil)-etil]-5-[4-(2-dimetilkarbamoil-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-[2-(2-hloro-fenil)-etil]-5-[3,5-diokso-4-(2-okso-2-piperazin-lri dihidro-3H-[ 1,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-5-(4-dimetilkarbamoilmetil-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-N-(1 -hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-5-(4-etilkarbamoilmetil-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro~5-[3,5-diokso-4-(2-okso-2-p^ il]-N-( 1 -hidroksi-cikloheptilmetilj-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-morfolin-4-il-2-okso-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cildoheptilmetil)-5-[4-(isopropilkarbamoil-metil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-5-[3,5-diokso-4-(2-okso-2-pirolidin-l-il-etil)-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]tri il]-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-5-{4-[(ciklopropilmetil-karbamoil)-metil]-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il}-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
5-(4-Dimetilkarbamoilmetil-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-2-metil-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(23-dihidroksi-2-metil-prop'II)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-2-metil-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheksilmetil)-5-[4-(24iidroksi-2-melil-prupil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[ 1,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-ciklooktilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-2-metil-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-ciklooktilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidi"o-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheksilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-ciklooktilmetil)-544-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-ciklopentilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-ciklopentilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-2-melil-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-ciklopentilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-ciklobutU^ 4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-ciklobutilm 4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-ciklopentilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-prapil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3II-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksimetil-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksimetil-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-2-metil-propil)-3,5-diokso-4,5 -dihidro-3 H- [ 1,2,4] triazin-2-il] -benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-2-fenil-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[ 1,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-2-fenil-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(3-etoksi-2-hidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-3-isopropoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
5-[4-(3-tert-Butoksi-2-hidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-2-hloro-N-( 1 -hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-N-[2-(2-hloro-fenil)-etil]-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-5-[3,5-diokso-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propil)-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2- Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-3,3-dimetil-butil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
3- (2-{4-Hloro-3-[(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-karbamoil]-fenil}-3,5-diokso-2,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-4-il)-2-hidroksi-2-metil-propionicacidmetilester;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-3-morfolin-4-il-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
5-[4-(3-Benziloksi-2-hidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-2-hloro-N-( 1 -hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-N-[2-(2-hloro-fenil)-etil]-5-[4-(2-hidroksi-2-metil-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N42-(2-hlDro-fenil)-etil]-5-[4-(2-hidroksi-;2-fenil-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3 H- [ 1,2,4]triazin-2-il] -benzamid;
2-Chl0ro-N-(2-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-2-metil-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(2-hidroksi-cicloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-2-fenil-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(2-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-prapil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-dioks0-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(2-hidroksi-2-fenil-etil)-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(2-hidroksi-2-fenil-etil)-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(2-hidro_i-2-metil-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(2-hidroksi-2-fenil-etil)-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2.4]triazin-2-il]-N-fenetil-benzamid;i
2-Hloro-5-[4-(2-bidroksi-2-metil-prapil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(2-hidroksi-2-fenil-etil)-benzamid.
Predmetnim pronalaskom su data i sledeća preferentna jedinjenja ovog pronalaska: 2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheksilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(2,3-dihidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(1 -hidroksi-cikloheksilmetilj-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(2,3-dihidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-5-(4-cijanometil-3,5-dio^ cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-( 1 -hidroksimetil-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(2-eiano-ctil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-hidroksi-ciclaheplilmetil)-benzamid;
N-(l-Hidroksi-cikloheptilme^
[l,2,4]triazin-2-il]-2-metil-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(2,3-dihidroksi-pro^
(l-hidroksi-cikloheksilmetil)-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-2-metil-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-ciklooetilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4Jtriazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-2-fenil-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid;
2-Hloro-5-[3,5-diokso-4-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-propil)-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3.5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l ,2.4]triazin-2-il]-N-(2-hidroksi-2-fenil-etil)-benzamid;
5-(4-Karbamoilmetil-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]tnazin-2-il)-2-hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-metoksi-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[ 1,2,4]triazin-2-ill-benzamid;
5-[4-(2,3-Dihidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-2-metil-benzamid;
5-[4-(3-Amin0-2-hidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-2-hloro-N-( 1 -hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;i
2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid.
Pronalazak obuhvata i izotopski obeležena jedinjenja, koja su indentična onim datim Formulom I, s tom razlikom što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom čija se atomska masa ili maseni broj razlikuje od atomske mase ili masenog broja koji se obično može naći prirodi. Primeri izotopa koji se mogu inkorporirati ujedinjenja pronalaska su izotopi vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što je 2H, JH,<13>C,<14>C,<l5>N,<ls>O, 170,3IP,32P,35S,18Fi<36>C1. Jedinjenj a ovog pronalaska, njihovi prolekovi i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja koje sadrže prethodno navedene izotope i/ili izotope drugih atoma su obuhvaćene ovim pronalaskom. Određena, izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska, na primer, ona u koja su inkorporirani radioaktivni zotopi kao što je JH i<l4>C, su korisni za analizu distribucije leka i/ili supstrata u tkivima. Izotopi tricijuma tj,.<3>H i ugljenika-14, tj.<I4>C, su posebno preferentni zbog lakoće njihovog dobijanja i detekcije. Dalje,
... 2
supsttiucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj H, može dti određene terapeutske prednosti, kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanimin- vivopoluživotom ili smanjenjem doze i tako su u nekim slučajevima, preferentni. Izotopski obeležena jedinjenja Formule I ovog pronalaska i njihovi prolekovi generalno se mogu pripremiti prema postupcima opisanim u Shemama i/ili Primerima i Dobijanjima, datim u dalje tekstu, supstituisanjem raspoloživim izotopski obeleženim ragensom umesto reagenasa koji nisu izotopski obeleženi.
Jedinjenja Formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu koristit za proizvodnju leka za profilaklički ili teerapeutski tretman jednog od oboljenja koje se javlja kod čoveka ili drugog sisara, koja su pogoršana ili izazvana većom ili nekontrolisanom proizvodnjom citokina od strane ćelija sisara, kao što su, ali nisu i ograničeni na monocite i/ili makro fage.
Predmetni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje oboljenja koja su nastala posredstvom IL-1 kod sisara, a koji obuhvata administriranje obolelom sisaru efikasnu količinu jedinjenja formule I.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje stanja nastala posredstvom IL-1. Kao što je ovde definisano "stanja nastala posredstvom IL-a" obuhvata, ali nije i ograničen na oboljenja i poremećaje odabrane iz grupe koju čine: artritis (uključujući psorijazni artritis, Reiter-ov sindrom, reumatoridni artritis, giht, traumatski artritis, rubeolni artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, gihtni artritis i akutni sinovitis), inflamatorno oboljenje creva, Chron-ova bolest, emfizem, akutni sindrom respiratornih tegoba, sindrom resiratornih tegoba kod odraslih, astma, bronhitis, hronično opstruktivno oboljenje pluća, hronino inflamatorno oboljenje pluća, silikoza, pulmonarna sarkodioza, alergijske reakcije, alergijska kontaktna preosetljivost, ekcem, kontaktni dermatitis, psorijaza, opekotine od sunca, rak, ulccracija tkiva, restenoza, periodontalna bolest, epidermoliza buloza, osteoporoza, oboljenje resorpcije kostiju, rasklimavanje veštačkog zglobnog implantata, ateroskleroza, aneurizma aorte, kongestivna srčana insuficijencija, infarkt miokarda, slog, cerebralna ishemija, trauma glave, neurotrauma, povreda kičme, nerodegenerativni poremećaji, Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, migrena, depresija, periferna neuropatija, bol, cerebralna amiloidna angiopatija, nootropna ili kongitivna enchancement, amiotopna lateralna skleroza, mulitpla skleroza, okularna angiogeneza, povreda kornee (rožnjače), makularna degeneracija, stvaranje ožiljaka na komei, skleritis, abnormalno zarašćivanje rana, opekotine, autoimuni poremećaji, Huntigton-ova bolest, dijabetes, AIDS, kaheksija, sepsa, septički šok, andotoksični šok, konjuktivitični šok, gram negativna sepsa, sindrom toksičnog šoka, cerebralna malarija, srčana i renalna reperfuziona povreda, tromboza, glomerularonefritis, transplantat (graft) vs. domaćin reakcija, odbacivanje alotransplantata, toksičnog transplantata organa, ulcerativni kolitis ili mišićna degeneracija kod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata dministriranje datom sisani količinu jedinjenja formule I, koja je efikasna za lečenje pomenutih stanja.
Pronalazak se takode odnosi na farmacutske preparte za lečenje oboljenja nastala posredstvom IL-1, kod sisara, a koji sadrže efikasnu količinu jedinjena opšte formuel I i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparte za lečenje stanja nastalih posredstvom IL-1, kod sisara, uključujući čoveka,a koji sadrže jedidnjenje formule I koje je efikasno za lečenje pomenutih stanja i faramaceutski prihvatljiv nosač.
Preferentno, jedinjenja pronalaska su korisna za lečenje reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, psorijaze, alergijskog dermaitisa, astme, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), hipersenzitivnosti disajnih puteva, septičnosg šoka,, glomuronefritisa, indroma nadraenih creva, Chron-ove bolesti, ulcerativnog kolitisa, ateroskleroze, rasta i metastaza malignih ćelija, bioblastne leukemije, dijabetesa, Alzheime-pve bolesti. Meningitisa, osteoporoze, povreda od opekotina, ishemijsko oboljenje srca, šlog i proširene vene.
Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu faarmaceutski prihvatljivu so ili solvat, kao što je prethodno opisano za primenu u terapiji.
U sledećem aspektu, pronalzak obezbeđuje primenu jeinjenja formule (I) ili njegove farmceutski prihvatljive soli ili solvata, kao što je prethodno opisano za proizvodnju leka za primenu u terapiji.
Pronalaza takođe obezbeđuje i postupak za lečenje osteoartritisa koji obuhvata administriranie pacijentu, terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kao što je prethodno opisano.
Pronalazak obezbeđuje i postupak kojim se utiče ne imunosupresiju (npr. za lečenje reumatoidnog artritisa, sindroma nadraženih creva, ateroskleroze ili psorijaze) a koji obuhvata administriranje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kao stoje prethodno definisano.
Pronalazak takođe obezbeđuje postupak lečenja opstruktivne bolesti pluća (npr. Astme ili COPD) koji obuhvata administriranje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, kao što je prethodno definisano.
Izraz "lečenje" kao što je ovde definisano, odnosi se na ublažavanje, usporavanje, inhibiranje napredovanja ili prevencije oboljenja ili stanja na koja se ovaj izraz odnosi, ili jedan ili više simptoma ovakvih oboljenja ili stanja. Izraz "tretman//lečiti", kao što je ovde korišćen odnosi se na lečenje, budući daje "lečenje" prethodno definisano.
Ovaj pronalazak takođe obezbđuje farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, kao što je prethodno definisano u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim adjuvantom, razblaživačem ili nosačem.
Pronalazak se dale odnosi na postupak za dobijanje farmaceutskih preparata pronalaska koji obuhvata mešanje jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljiv so ili solvat. kao stoje prethodno definisano sa farmaceutski prihvatljivim adjuvantom, razblaživačem ili nosačem.
Za prethodno date teapeutske primene, administrirana doza će varirati u zavisnosti od primenjenog jedinjenja, načina administracije, željenog lečenja i vrste oboljenja. Dnevna doza jedinjenja formule (I)/so/solvat (ktivna komponenta) može bit u opsegu od lmg do 1 grama, preferentno lmg do 250 mg, odnosno 10 mg do lOOmg.
Ovaj pronalazak takođe buhvata preparate sa kontinulanim oslobađanjem.
Pronalazak se takođe odnosi na postupke za pripremanje jedinjenja formule I iintermedijere koji se koriste u ovim postucima.
Jedan pristup pronalaska se odnosi na pripremanje jedinjenja formule I, koji se mogu sprovesti pomoću jednog ili više postupaka sinteze datih Shemama I-IV, u daljem tekstu. Predmetni pronalazak se odnosi i na postupke i intermedijere korisne u sintezi jedinjenja formule (I) i dati su Shemama I-IV.
Za prosečnog strunjaka će biti očigledno da su jedinjenja pronalaska korisna u lečenju širokog spektra oboljenja. Takođe za prosečan stručnjak će uvideti da kada se jedinjenja koriste za lečenje specifičnih oboljenja , da se jedinjenja pronalaska mogu kombinvati sa različitim postojećim terapeutskim agensima koji se koriste za datu bolest.
Za lečenje reumatoidnog artritisa, jedinjenja pronalaska se mogu kombinovati sa agensima kao što su TNF-a inhibitri poput anti-TNF mnonklonalnih antitela (kao što je Remicade, CDP-870 i D2E7) i TNF receptori molekula imunoglobulina (kao što je Enbrel®), COX-2 inhibitori (poput meloksikam, celelkoksib, rofekoksib, valdekoksib, parakoksib i etroikoksib), niske doze metotrekstana, lefunomid, ciclesonid, hidroksihlorhin, d-penicilamin, auranofin ili zalto parenteralno ili oralno.
Predmetni pronalzaka se odnoi i na kombinacije jedinjenja pronalaska zajedno sa inhibitorima biosinteze leukotriena, inhibitor 5-lipoksigenaze (5-LO) ili antagonist 5-lipoksigenaza aktivirajućeg proteina (FLAP), odabran iz grupe koja se sastoji od zileutona; ABT-761; fenleuton; tepoksalin; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-supstituisani)-tiofen-2-alkilsulfonamidi; 2,6-di-terc-butilfenol hidrazoni; metoksitetrahidropirani kao što je Zeneca ZD-2138; jedinjenje SB-210661; piridinil-supstituisana jedinjenja 2-cijanonaftalena. kao stoje L-739,010; 2-cijanohinolin jedinjenja poput L-746,530; jedinjenja indiola i hinolina, poput MK-591; MK-886 i BAY x 1005.
Predmetni pronalazak se odnosi i na kombiacije jedinjenja pronalaska zajedno sa receptor antagonistima za lekotirene LTB4, LTC4, LTD4i LTE4, odabrane iz grupe koju čine fenotiazin-3-oni kao što je L-651,392; amidino kedinjenja kao što je CGS-2519c; benzoksalamini kao što je ontazolast; benzenkarboksimidamidi, recimo BIIL 284/260; i jedinjenja kao što je zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) i BAY x 7159.
Predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja pronalaska sa PDE4 inhibitorima uključujući izo-oblik PDE4D.
Predmetni pronalazak se odnosi i na kombinaciju jedinjenja pronalaska sa antihisatminskim Hireceptor antagonistom, uključujući cetrizin, loratadin, desloratadin, feksofenadin, astemizol, azelastin i hlorfeniramin.
Predmetni pronalazak se dalje, odnosi na kombinaciju jedinjenja pronalaska sagastroprotektivnim H2receptor antagonistom.
Predmetni pronalazak se odnosi i na kombinaciju jedinjenja pronalaska sa ot|- i a2-adrenoreceptor agonist vazokonstriktor simpatomometičkim agensom, uključujući propileksedrin, fenilefedrin, fenilpropanolamin, pseudoefedrin, nafazolin hidrohlorid, oksimetazolin hidrohlorid, tetrahidrozolin hidrohlorid, ksilometazolin hidrohlorid i etilnorepinefrin hidrohlorid.
Predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja pronalaska sa antiholinergičkim agensom uključujući ipratropium bromid; tiotropium bromid, oksitropium bromid, pirenzepin i telenzepin.
Predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja pronalaska sa bV do p4-adrenoreceptor agonistom uključujućo metaproterenol, izoproterenol, izoprenailn, albuterol, salbutamol, formoterol, salmetrol, terbutalin, orciprenalin, bitolterol mezilat ipirbuterol; ili metilksantanini uključujući teofilin i aminofilin; natrij um hromoglicat ili muskarinski receptor (Ml, M2 i M3) antagonist.
Predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja pronalaska sa mimteičkim isnulin sličnim faktorima rasta tipa I (IGF-1).
Predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja pronalaska sa inhaliranim glukokortikoidom sa smanjenim sistemskim sporednim efektima, uključujući prednison, prednisolon, flunisolid, triamkinolon acetonid, beklometazon, dipropionat, budesonid, flutikazon propionat i mometazon fluorat.
Predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja pronalaska sa (a) inihbitorima triptaze; (b) antagonisti aktivirajućeg faktora krvnih pločica (trombocita) (APF); (C) inhibitor interleukin konvertujućeg enzima (ICE); (d) IMPDH inhibitori; (e) inhibitori adhezionih molekula uključujući VLA-4 antagoniste; (f) katepsini; (g) inhibitori MAP kinaze;
(h) inhibitori glukoza-6-fosfat dehidrogcnaze; (i) kinin-Bl- i B2- receptor antagonisti i (j) anti-
giht agensi, npr. kolhicin; (k) inhibitori ksantin oksidaze, npr. Alopurinol; (1) urikozurični agensi, npr. Probenecid, sulfinpirazon i benzobromaron; (m) sekretagozi hormona rasta; (n) transformirajući faktor rasta (TGFP); (o) faktor rasta koji potiče od trombocita (PDGF); (p) fibroblastični faktor rasta, npr. Bazni fibroblastični faktor rasta (bfgf); (q)stimulišući faktor granulocitne kolonije mikrofaga (GM-CSF); (r) kapsicin krem; (S) Tahikinin NKii NK3receptor antagonist odabran iz grupe koja se sastoji od NKP-608C; SB-233412 (talnetant); i D-4418; i (t) inhibitori elastaza odabrani iz grupe koju čine UT-77 i ZD-0892.
Predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju jedinjenja pronalaska sa inhibitorom matriks metaloproteaza (MMPs), tj., stromelizini, kolageni i gelatinaze kao i agrekanaza, posebno kolgenaza-1- (MMP-1), kolagenaza-2 (MMP-8), kolagenaza-3 (MMP-13), stromelizin-1 (MMP-3), stromelizin-2 (MMP-10) i stromelizin-3- (MMP-11).
Jedinjenja pronalaska se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa postojećim terapeutskim agensima za lečenje osteoartitisa. Odgto varaj ući agensi se mogu koristiti u kombinaciji su standardne ne-steroidni anti-inflamatorni agensi ( u daljem tekstu NSAID's) kao stoje piroksikam, diklofen, propionska kiselina kao što je naproksen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen i ibuprofen, fenamati kao što je mefenaminska kiselina, indometacin, sulindak, apazon, pirazoloni poput fenilbutazona, salicilata kao što je aspirin, COX-2 inhibitori kao što je clekoksib, valdekoksib, rofekoksib i etorikoksib, analgetici i intracelularne terapije kao što su koritkosteroidi i hijaluronske kiseline poput hijalgan i sinvisk.
Jedinjenja pronalaska se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa amti-kancer agnesima kao što je endostatin i angiostatin ili citotoksičnim lekovima kao što je adriamicin, daunomicin, cis-platina, etoposid, taksol i inhibitori farnezil transferaze, VegF inhibitori, COX-2 inhibitori i antimetaboliti kao stoje metotreksat antineoplastični agensi, posebno antimitotični lekovi uključujući vinca alkaloide poput vinblastina i vinkristina.
Jedinjenja pronalaska se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa antiviralnim agensima kao što je Viracept, AZT, aciklovir i famciklovir, i anti-sepsa jedinjenja kao naprimer Valant.
Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa kardiovaskularnim agensima kao što su blokeri kalcijumovih kanala, agensi za sniženje nivo lipida, na primer statini, fibrati, beta-blokeri, Ace inhibitori, ngiogenezin-2 receptor antagonisti i inhibitori nagomilavanja trombocita.
Jedinjenja pronalaska se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa CNS agensima kao što su anti-depresanti (na primer seralin), anti-Parkinsonicima (na primer deprenil, L-dopa,
Requip, Mirapex, MAOB inhibitori kao što je selegin i rasaglin, comP inhibitori na primer Tasman, A-2 inhibitori, inhibitori ponovne apsrocije dopamina, NMDA antagonisti, nikotin agonisti, Dopamin agonistiti i inhibitori sintaze neuronske azotne kiseline) i anti-Alzheimer lekovi kao što je donepezil, takrin, COX-2 inhibitori, propentofilin ili metrifonat.
Jedinjenja pronalaska se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa agensima za osteoporozu kao što je roloksifen, droloksifen, lazofoksifen ili fozomaks, i imunosupresivni agensi na primer FK-506, rapamicin, ciklosporin, azatioprin i metotreksat.
Detaljan opis pronalaska
Jedinjenja formule I se mogu pripremiti prema sledećim reakcionim shemama i objašnjenjima. Osim ako je drugačije naznačeno, Rl do R7 u reakcionim shemama i objašnjenjima koja slede su kao što je prethodno definisano.
Shema 1 se odnosi na dobijanje jedinjenja formule V. Jedinjenja fomule VI se mogu pripremiti od jedinjenja formule I reakcijom sa jedinjenjem formule VII u prisustvu baze, gde je L odgovarajuća odlazeća grupa, na primer hloro, bromo, iodo tozilat ili mezilat. Odgovarajuće baze su, ali nisu i ograničene na, trietilamin, BEMP na polimeru, cezijum karbonat, kalijum karbonat i natijum hidrid, pri čemu je cezijum karbonat preferentan. Prethodno opisana reakcija se može izvesti na temperaturama od 0°C do 100°C u polarnom rastvaraču uključujući i, ali ne ograničavajući se na, dimetilsulfoksid, dimetilformamid, jednake količine dimetilsulfoksida i acetona ili jednake količine dimetilfomramida i acetona, genrealno u trajanju od 2 sata do 72 sata, pri čemu su preferentni uslovi: diemtilsulfoksid, na sobnoj temperaturi, u trajanju od 18 sati.
Jedinjenja formule V se mogu pripremiti od jedinjenja formule I reakcijom adekvatno supstituisanog epoksida formule VIII ili čist ili prisustvu polarnog rastvarača uključujući, ali ne i ograničavajući se na dimetilformamid, dimetilsulfoksid i tetrahidrofuran. Prethodno pomenuta reakcija se može izvesti na temperaturama koje se kreću u opsegu od 0°C do 100°C u trajanju od 2 do 72 sata, pri čemu su preferentni uslovi dimetilformamid, na 60°C u trajanju od 42 sata.
Shema 2 se odnosi na jedinjenja formule V. Jedinjenja formule V se mogu dobiti od jedinjenja formule IX, reakcijom sa jedinjenjem formule XIV, H2N-RI, u prisustvu reagensa za kuplovanje, kao stoje l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid (EDCI), dicikloheksilkarbodiimid (DCC), l,l'-karbonilsiimidazol (CDI) i baza ka na primer dimetilaminopiridin (DMAP) ili trietilamin u aprotičnom rastvaraču, kao stoje metilen hlorid, dimetilformamid ili dimetilsulfoksid, preferentno l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid i dimetilaminopiridin u dimetil formamidu. Prethodno data reakcija se može odvijati na temperaturi od 22°C do 60°C, u periodu od 1 sata do 20 sati, preferentno 22°C u trajanju od 18 sati.
Jedinjenja formule V se mogu pripremiti od jedinjenja formule X, rakcijom jedinjenja formule XIV u prisustvu baze uključujući, ali ne i ograničavajući se na dimetilaminopirolidin (DMAP), trietilamin, vodeni rastvor natrij um hidroksida ili vodeni rastvor kalijum hidroksida u aprotičnom rastvaraču, kao stoje metilen hlorid, etil acetat, dihloroetan, dimetilformamid ili diemtilsulfoksid, preferentno vodeni rastvor natrijum hidroksida i dihloretan. Ova reakcija se može odigrati na temperaturi od 22°C do 60°C, u trajanju od 1 sata do 24 sata, preferentno na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata. Jedinjenje X se može pripremiti od jedinjenja formule IX rakcijom sa reagensom koji može dati hloranhidrid, na primer tionil hlorid ili oksalil hlorid u prisustvu polarnog aprotičnog rastvarača kao što je etil acetat, metilen hlorid ili dihloretan na temperaturi od 22°C do 60°C, u trajanj od 1 sata do 24 sata, preferentno oksalil hlorid u metilen hloridu na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 sati.
Shema 3 odnosi se na dobijanje jedinjenja formule IX, koja se mogu konvertovati u jedinjenja formule V, prema postupcima opisanim u Shemi 2. Jedinjenja formule IX se mogu pripremiti od jedinjenja formule XI pod sulvima dekarboksilacije, preferentno merkaptosirćetna kiselina u vodi koja sadrži bazu kao što je natrij um hidroksid na temperaturi od 22°C do 160°C u trajanju od 1 sata do 24 sata, preferentno na 100°C u trajanju od 18 sati.
Shema 4 se odnosi na dobijanje jedinjenja formule XII i XI. Jedinjenja formule XI se mogu konvertovati ujedinjenja formule IX prema postupcima opisanim u Shemi 3.
Jedinjenja formule XI mogu se pripremiti od jedinjenja formule XIII, gde je R<8>. odgovarajući alkil (C1-C2), reakcijom sa kiselinom ka na primer 50% sumpornom kiselinom na temperaturi od 60°C do 120°C, generalno u trajanju između 30 minuta i 6 sati, preferentno 2 sata na 120°C.
Jedinjenje formule XIII, gdeje R , odgovarajući alkil (Ci-C2), može se dobiti od intermedijera diazonijuma izvedenim od jedinjenja formule XII. Intermedijer diazonijum je pripremljen reakcijom jedinjenja formule XII sa kiselinom kao što je hloroodnična kiselina i/ili glacijalna sirćetna kiselina, pa zatim reakcijom sa natrijum nitritom u rastvaraču kao što je voda na tamperaturi os 0°C do 25°C i reakcija je generalno trajala od 30 minuta do oko 2 sata, preferentno na 10°C u trjanju od 30 minuta. Jedinjenje formule XII je pripremljeno reakcijom pomenutog intermedijera diazonijuma sa jedinjenjem formule XVII: R<8>0(C=0)N(C=0)CH2(C=0)N(C=0)OR<8>, pod baznim uslovima. Reakcija se obično izvodi sa natrijum acetatom, kao bazom na tempeaturi od 0°C do 120°C, preferentno 10°C, zatim ugreje do temperature od 120°C i reakcija traje od 1 sata do 24 sata, preferentno 4 sata (Carrool, R.D.; et al.;J. Med.Chem., 1983, 26, 96-100).
Aktivnost jedinjenja pronalaska na različite pormećaje koji su prethodno opisni, mogu se odrediti prema jednoj li više analiza datih udaljem teksu. Sva jedinjenja pronalaska koja su testirana imaju vrednost IC50manju od lOuM uin vitroanalizi opisanoj u daljem tekstu.
Prefrentno, jedinjenja pronalaska imaju vrednost IC50uin vitroanalizi opisanoj u daljem tekstu, manju od lOOnM, preferentno manju od 50nM, a najbolje manju od lOnM. Dalje, jedinjenja pronalaska preferentno imaju vrednost IC50 u opsegu od O.OlnM-lOOnM, bolje između 0.05nM-50nM,a najbolje od O.lOnM-lOnM..
Farmakološke analize
Određena jedinjenja kao što je benzoilbenzouil adenozin trifosfat (bbATP), su poznata kao agonisti P2X7receptora, koji utiču na formiranje pora u membrani plazme (Drug Development Research (1996), 37( 3), str. 126).Tako, kada je receptor aktiviran pomoću bbATP u prisustvu etidinijum bromida (fluorescentna DNK sonda), uočeno je povećanje fluorescencije u intracelularnom DNK-vezanom atidijum bromidu. Alternativno, propidium boja YOPRO-l se može zameniti etidijum bromidom za detektovanje apsorpcije boje. Pove'anje fluorescencije se mo\e koristiti ka mera aktivacije P2X7receptora, pa prema tome i odrediti efekat jedinjenja na P2X7receptor.
U ovom smislu, jdinejnja pronalaska se mogu testirti na antagonidtilčku aktivnost na P2X7receptom. 96-ćelisjka mikrotitar ploča sa ravnim dnom je napunjena sa 250ul test rastvora koji sadrži 2001 uspenzije THP-1 ćelija (2.5 x IO<6>ćelija/ml, bolje prethodno stimulisan kao stoje opisano u literaturi, kombinacijom LPS-a i THF-a koji unapređuju ekspresiju receptora) sa 10-4M etidijum bormidom, 25ul rastvora pufera sa velikom količinom kalijuma 25ul, manjom količinom natrij uma (lOmM Hepes, 150mM KC1, 5mM D-glukoze i 1.0% FBS-a na pH 7.5) koji sadrži IO"<5>M bbATP-a i 25(0.1 rastvora pufera koji sadrži veliku količinu kalijuma sa 3xl0"<5>testiranog jedinjenja (odnosno 5 x 10"<4>M, boje 1 x 10 "<4>, a najbolje 1 x 10° M). ploča je pokrivena plastičnim poklopcem i inkubirana jedan sat na 37°C. ploča je zatim očitana na Perkin-Elmer fluorescentnom čitaču, ekscitacija 520 nm, emisija 595nm, prez: Eks 15 nm, Em 20nm. Radi poređenja, mogu se koristiti bbATP (P2X7receptor agonist) i piridoksal 5- fosfat (P2X7receptor agonist), odvojeno u testu kao kontole. Iz dobijenog očitavanja mogu se izračunati vrednosti za pICjoza svako testirano jedinjenje, gde ova vrednost predstavlja negativan algoritam koncentracije testiranog jedinjenja, koja je potrebna za smanjenje agonističke bbATp aktivnosti 50%.
Na sličan način, jedinjenja pronalaska se mogu testirati na agonističku aktivnost na P2X7receptom korišćenjem citokin IL-1 (3 za čitanje. Krv prikupljena od normalnih volontera u prisustvu heparina je frakcionisana pomoću limfocit separacionog medijuma nabavljenog o Organon Technica (Westchester, PA). Deo dobijenog gradijenta sa banded mononuklernim ćelijama je prikupljen, razblažen sa lOml medijuma za održavanje (RPMI 1640, 5% FBS-a, 25mM Hepesa, pH 7.2, 1% penicilin/streptomicina), ćelije su prikupljene sentrifugiranjem. Dobini ćelijski trombociti su suspendovani u lOml medijuma za održavanje i izbrojane su ćelije. U prosečnom eksprimentu, 2x105 mononukelarnih ćelija je zasejano u svako udubljenje u 96-ćelijskoj mikrotitar ploči, u ukupnoj zapremini od 0.1 ml. Monociti su ostavljeni 2 sata da se slepe, nakon čega je supernatant odbačen i vezane ćelije su isprane dva puta, pa zatim inkubirane u medijumu za održavanje preko noći na 37°C u atmosferi 5% CO2.
Kultivisani monociti se mogu aktivirati sa lOng/ml LPS (E.coli serotip 055:B5; Sigma Chemicals, St.Louis, MO). Nakon 2 sata inkubacije, aktivacioni medijum je uklonjen, ćelije su isprane dva puta sa po 0.1 ml Chase Medium-a (RPMI 1640, 1% FBS, 20 mM Hepes, 5mM NaHCOS, pH 6.9), pa je onda dodat O.lml Chase Medium-a sa agensom i ploča je inkubirana 30 minuta; koncentracija svakog testirani agensa se može odrediti u triplikatu. Dodat je ATP (iz lOOmM matičnog rastvora, pH 7) da bi se postigla krajnja koncentracija od 2mM, pa je ploča inkubirana još 2 sata na 37°C. Medium je prikupljen i izbistren centrifugiranjem, a sadržaj IL-113 je određen ELISA (R&D Svstems; Minneapolis, MN).
Preparati ovog pronalaska se mogu formulisati na uobičajeni način pomoću jednom ili više famaceutski prihvatljivih nosača. Tako, aktivna jedinjenja ovog pronalaska se mogu formulisati za oralnu, bukalnu, intranazalnu, parenteralnu (npr.intravenoznu, intramuskularnu ili subkutalnu), topikalnu ili rektalnu administraciju ili u oblik pogodan za administraciju inhlairanjem ili insulfacijom.
Za oralnu administraciju, farmaceutski preparati mogu biti na primer u obliku tableta ili kapsula pripremljenih na konvencionalan način sa faramcutski prihvatljivim vezivnim sredstvom (npr. preželatiniziranim kukuruznim škrobom, polivinilpirolidonom ili hidroksipropil metilcelulozom); puniocima (npr. laktozom, mikrokristalnom celulozom ili kalcijum fosfatom); mazivima (npr. magnezijum steratom, talkom ili silicijum dioksidom); dezintegrantima (npr., krompirovim škrobom ili škrobnim natrijum glikolatom); ili okvašivačima (npr., natrijum lauril sulftom). Tablete mogu bit obložene prema postupcima poznatim u tehnici. Tečni preparati za oralnu administraciju mogu biti, na primer, rastvori, sirupi ili suspenzije ili mogu biti suv proizvod za konstituciju sa vodom ili drugim pogodnim nosačem, pre upotrebe. Ovi tečni preparati se mogu pripremiti na konvencionalne načine sa farmaceutski prihvatljivim aditivima kao što su agensi za suspendovanje (npr. sobitol sirup, metil celuloza ili hidrogenizovane jestive masti), agensi za emulgovanje (npr. lecitin ili akacija); ne-vodeni nosači (npr. bademovo ulje, uljni estri ili etil akohol); i konzervansi (npr., metil ili propil p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina).
Za bukalnu administraciju, preparat može biti u vidu tableta ili tableta za žvakanje formulisane na uobičajeni način.
Jedinjenja formule I se takođe mogu formulisati za kontinuiranu distribuciju prema postupcima poznatim prosečnom stručnjaku. Primeri ovakvih formulacija mogu se naći u
Patentima Sjedinjenih Američkih Država 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742 i 3,942,397 koji suovde dati referenom.
Aktivna jedinjenja se mogu formulisati zua parenteralnu administraciju injekcijom, uključujući primenu konvencionalnih tehnika kateterizacije ili infuzije. Formulacija za injekciju može biti u jediničnom doznom obliku, npr., u ampulama ili u multi-doznim kontejnerima, sa dodatim konzervansom. Preparati mogu biti i u vidu suspenzija, rastvora ili emulzija u uljanim ili vodenim nosačima i mogu da sadrže sledeće agense za formulaciju: agens za suspendovanje, stabilizaciju i/ili dispergovanje. Alternativno, aktivna komponenta može bit u obliku za rekonstituciju dodatkom neposredno pre upotrebe odgovarajućeg nosača, npr., sterilna voda bez pirogena.
Aktivna jedinjenja pronalaska se mogu formulisati u rektalni preparat kao što su supozitorije ili retencione eneme, npr., koje sadrže konvencionalne baze za supozitorije na primer kakao ulje ili druge gliceride.
Za intranazalnu administraciju ili administraciju inhalacijom, aktivna jedinjenja pronalaska se obično prave u vidu rastvora, formulacija suvog praha ili suspenzije iz sprej-kontejnera koji paciijent stiska ili pupa ili kao aerosolni sprej iz kontejnera pod pritiskom ili nebulizatora uz pomoć odgovarajućeg propelanta, npr., dihlordifluorometana, trihlorofluorometan.dihlorotetrafluoroetan, heptafluoroalkani, ugljen dioksid ili drugi pogodan gas. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica se može odrediti dodavanjem ventila za distribuciju odmerene količine. Kontejner pod pritiskom ili nebulizator mogu da sadrže rastvor suspenzije aktivnog jedinjenja. Kapsule i kartridži (napravljeni na primer od želatina) za primenu za inhaliranje ili insufliranje, mogu se formulisati tako da sadrže praškastu smešu jedinjenja pronalaska i odgovarajuću praškastu bazu kao što je laktoza ili škrob.
Predložena doza aktivnog jedinjenja pronalaska za oralnu, parenteralnu ili bukalnu administraciju prosečnom odraslom čoveku za lečenje stanja navedenih ranije (inflamacije) iznosi 0.1 do 200mg aktivne komponente po jeiničnoj dozi koja semože administrirati, na primer 1 do 4 puta na dan.
Jedinjenje formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli i sol vati mogu se koristiti sami, ali generalno će se administrirati kao farmaceutski preparat gde je jedinjenje formule (IVso/solvat (aktivna komponenta) u asocijaciji sa farmaceutski prihvatljivim adjuvantom, razblaživačem ili nosačem. U zavisnosti od načina administracije, farmaceuski preparat će prefrentno imati od 0.05 do 99% (težinskih procenata), bolje od 0.10 do 70 tež. %, aktivne komponente i od 1 do 99.95 tež. %, a još bolje od 60 do 99.90 tež. % faracutski prihvatljivog adjuvanta, razblaživača ili nosača, sve u težinskim procentima zasnovanim na ukupnoj težini preparata.
Aerosolna formulacija za lečenje prethodno navedena stanja kod prosečnog odraslog čoveka preferentno je tako podešena da svaka odmerena doza ili "puff' aerosola sadrž 20ug do lOOOug jedinjenj a pronalaska. Ukupna dnevna doza aerosola se kreće u opsegu od lOOug do lOmg. Može se administrirati nekoliko puta na dan, na primer, 2,3,4 ili 8 puta, dajući na primer, 1,2 ili 3 doze svaki put.
Formulacije aeroslone kombinacije za lečenje prethodno navedenih stanja (npr. sindrom respiratornih tegoba kod odraslih osoba) kod prosečnog odraslog čoveka je preferentno podešena tako da svaka odmerena doza ili "puff aerosola sadrž 1 u.g do 1000 u.g jedinjenja pronalaska. Ukupna dnevna doza aerosola se kreće u opsegu od 100u.g do lOmg. Može se administrirati nekoliko puta na dan, na primer, 2,3,4 ili 8 puta, dajući na primer, 1,2 ili 3 doze svaki put.
Formulacije aeroslone kombinacije za lečenje prethodno navedenih stanja (npr. sindrom respiratornih tegoba kod odraslih osoba) kod prosečnog odraslog čoveka je preferentno podešena tako da svaka odmerena doza ili "puff aerosola sadrž 20ug do lOOOug jedinjenja pronalaska. Ukupna dnevna doza aerosola se kreće u opsegu od 1 OOjag do 1 Omg inhibitora P2X7receptora. Može se administrirati nekoliko puta na dan, na primer, 2,3,4 ili 8 puta, dajući na primer, 1,2 ili 3 doze svaki put.
Pronalazak takođe obuhvata farmaceutske preparate i postupke za lečenje ili prevenciju, a koji obuhvataju administraciju prolekova ili jedinjenja formule I. jedinjenja formule I sa slobodnom amino kiselinom, amido, hidroksi ili karboksilnom grupom se mogu konvertovati u prolekove. Prolekovi su jedinjenja gde amino kiselinski ostatak ili peptidni lanac sastavljen od dva ili više (npr. dva, tri ili četiri) aminokiseinska ostataka ili polipeptidni lanac od dva ili više (npr. dva, tri ili četiri) aminokiselinska ostatka koja su kovalentno vezana preko peptidne veze za slobodnu amino ili hidroksi grupe ili grupu karboksilne kiseline jedinjenja formule I. Aminokiselinski ostaci su ostaci 20 prirodnih amino kiselina, označene simbolom od tri slova, a takođe i 4-hidroksiprolin, hidroksillizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminobuterna kiselina, citrulin homocistein, homoserin, ornitin i metiionin sulfon. Prolekovi takođeobuhvataju ujedinjenja gde su karbonati, karbamati, amidi i alkil estri kovalentno vezani za prethodno navedene supstituente formule I preko karbonilnog ugljenika sporednog lanca proleka.
Sledeći Primeri ilustruju dobijanje jedinjenja predmetnog pronalaska. Tačke topljenja su nekorigovane. NMR podaci su dati u milionitim delovima (ppm), sa referentom na deuterijumov signal ou rastvarača uzorka (deuterohloroform osim ako je drugačije naznačeno).Maseni spektri su dobijeni pomoću Micromass ZMD APCI Mass Spectrometer-a opremljenog tečnim hromatografom sa Gilson-ovim gradijentom. Rastvarač A; 98%voda/2% acetonitril/O.Ol% mravlja kiselina i rastvarač B, aceonitril sa 0.005% mravlje kiseline. Obično gradijent traje 4 minuta, polazeći od 95% rastvarača A i završava se sa 100% B. Zatim je dobijen maseni spekatr glavne eulirajuće komponente, u pozitivnom ili negativnom skenirajućem modu, molekulske težine koje se kreu od 165 AMU do 11000 AMU. Specifičan rotacija je merena na sobnoj temperaturi pomoću natrijumove D-linije (589nm) komercijalno dostupni regensk su korišćeni bez dodatnog prečišćavanja. THF se odnosi na tetrahvdrofuran, DMF se odmosi na N,N-dimetilformamid. Hromatografija se odnosi na hromatografiju na koloni na silika gelu od 32-63mm i ustruji azota pod pritiskom (brza hromato grafija). Sobna temperatura ili temperatura ambijenta se odnosi na 20-25°C. Sve ne-vodene reakcije se odvijaju u atomsferi azota radi lakše izvodljivosti i većeg prinosa. Koncentrovanje pod sniženim pritiskom zanči daje korišćen vakuum uparivač.
Prosečan stručnjak će uvideti da su u nekim slučajevim prilikom dobijanja potrebne zaštitne grupe. Nakon dobijanja željenog molekula, zaštitne grupe se mogu ukloniti prema postupcia poznatim prosečnom stručnjaku, kao što jeo pisano u Greene and Wuts, "Protective groups in Organic Svnthesis" (3-ća Ed, John Wiley & Sons, 1999).
Primer 1
5-( 4- karbamoilmetil- 3, 5- diokso- 4, 5- dihidro- 3H-[ l, 2, 41triazin- 2- il)- N-( l- hidroksi-
cikloheptilmetil)- 2- metil- benzamid
(A) hidrohloridna so 5-amino-2-metiI-benzojeve kiseline
Gusta smeša 5-nitro-2-metil-benzojeve kiseline (17.1 g, 94.4 mmol) i 10% Pd/C (500mg) u
EtOH (500ml) je mešana 4 sata u struji H2pod pritiskom od 40psi, na sobnoj temperaturi Dodataje HC1 i rastvor je porfiltiriran kroz sloj celita. Filtrat je koncvventrovan u vakuumu dajući traženo jedinjenje (17.2g).
(B) 2-(3-karboksi-4-metil-fenil)-3,5-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-
karboksilna kiselina
U rastvor hidrohloridne soli 5-amino-2-metil-benzojeve kiseline (15.2g, 81.2mmol) u sićetnoj kiselini (300ml) dodataje koncentrovana HC1 (21.Omi). Dobijena gusta smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim ohlađena na 10°C i u kapima je dodat rastvor natrijum nitrita (6.17g, 89.4mmol) u vodi (15ml). Smeša je mešana 30 minuta na 10°C, pa su dodati natrijum acetat (14.7g, 179.0 mmol) i etil estar (3-etoksikarbonilamino-3-okso-propionilj-karbamniske kiseline( J. Chem. Soc. Perkins Trans. 7,1991, 2317) (22.Og, 89.4mmol). Reakciona smeša je ostavljena na mešalici 20 minuta na 10°C, zatim je ugrejana do sobne temperature i mešana 1 sat. Zatim je dodat natrijum acetat (6.7g, 8.12mmol) i reakciona smeša je reflusovana 14 sati. Dodataje H2SO4kao 50%) vodeni rastvor (88.Omi) i smeša refluksovana 2 sata. Smeša je ohlađena, pa je dodata voda (50ml). Dobijeni talog bež boje je profiltriran, ispranvodom i soušen dajući traženo jedinjenje (17.8g).
(C) 5-(3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-2-metil-benzojeva kiselina
2-(3-karboksi-4-metil-fenil)-3,5-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-[l,2,4]triazin-6-karboksilna kiselina (1 lOg) je dodata u 8 zapremina vode sa 2.4 ekvivalenta natrijum hidroksida i 1.1 ekvivalenata merkaptosirćetne kiseline. Reakciona smeše je zagrevana oko 18 sati da refluksuje (100-105°C), kada je reakcija i zavšena što je dokazano HPLC-om. Dodati su 30% natrijum hidroksid i toluen i dobijena smeša je mešana. Smeša je ostavljena da stoji pri čemu je došlo do razdvajanja faza. Dodato je još vode, toluena i malo etil acetata čime je razdvajanje faza maksimalno smanjeno. Vodeni sloj je odvojen i dodata je 2N HC1. Na pH 2 dolazio do stvaranja taloga i gusti ostatak je ohlađena na < 10°C. Čvrsti ostatak je profiltriran sporom filtracijom i soušen u vakuum sušnici dajući 69mg traženog jedinjenja.
(D) 5-(3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-N-(l-hidroksi-
cikloheptiImetil)-2-metiI-benzamid
Gusta smeša 5-(3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-2-metil-benzojeva kiselina (5.0g, 20.2 mmol), 1-aminometil-cikloheptanol HC1 (5.4g, 30.3mmol), EDCI (5.8g) i DMAP (7.4g, 60.6mmol) u DMF-u (67.3ml) je 14 sati mešana na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim dodata u IN HC1 (50ml) i razblažena vodom (15 puta). Vodeni sloj je ekstrahovan CH2CI2(3x). Organske faze su kombinovane, isprane vodom, osušene iznad antrijum sulfata i kloncentrovaneu vakuumu,dajući čvrsti ostatak bež boje. Sirov proizvod je rekristalisan iz CH2CI2dajući traženo jedinjenje kao čvrstu supstancu bež boje (3.1 g).
(E) 5-(4-karbamoilmetil-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-2-metil-benzamid
Gusta smeša 5-(3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-2-metil-benzamida (200.0mg, 0.537 mmol) i Cs2C03(290.3mg, 0.891mmol) je mešano u DMSO-u (1.79ml, 0.3M) na sobnoj temperaturi 15 minuta. Ddat je 2-bromoacetamid (74. lmg, 0.537mmol) i smeša je mešana 14 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena vdom (15-puta) i vodeni sloj je ekstrahovan CH2CI2(3x). Organske faze su kombinovane, isprane vodom, osušene iznad antrijum sulfata i kloncentrovaneu vakuumu,dajući ulje tamne bež. Sirov proizvod je trituiran iz IPE/Et20/CH2C12dajući traženo jedinjenje u vidu čvrste supstance bež boje (105mg). LCMZ (m/z) 430.5 M+l.
Jedinjkenja data u Primerima 2-43, data u Tablici 1, mogu se dobiti prema postupku iz Primera 1.
Primer 45 2-hloro-N-[2-(2-hloro-feniI)-etiI]-5-(4-metiIkarbamoilmetil-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]-triazin-2-il)-benzamid
(A) (2-{4-hloro-3-[2-(2-hloro-feniI)-etiIkarbamoiI]-fenil}-3,5-diokso-2,5-dihidro-3H-[ 1,2,4]triazin-4-il)-sir'etna kiselina
Rastvor iz Primera 34 (358mg, 0.69mmol) u TFA (lml) je 18 sati mešan na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen u vakuumu, i višak TFA je azeotropiran sa CH2CI2(3x). Sirov proizvod je trituritran u heksanu dajući traženo jedinjenje (295mg).
(B) 2-hloro-N-[2-(2-hloro-fenil)-etil)-5-(4-metoksikarbamoilmetil-3,5-diokso-4,5-
dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-benzamid
Gusta smeša (2-{4-hloro-3-[2-(2-hloro-fenil)-etilkarbamoil]-fenil}-3,5-diokso-2,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-4-il)-sirćetne kiseline (71.4mg, 0.154mmol), metiamin HC1 (15.6mg, 0.231mmol), EDCI (44.4mg, 0.231 mmol) i DMAP (75.5mg, 0.616mmol) u DMF-u (1.Omi) je mešana 20 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena IN HC1 i mešana još 5 sati. Sirov proizvod je profdtriran uiz heksana dajući traženo jedinjenje (20mg). LCMS (m/z) 476.1 M+l.
Jedinjenja iz Primera 46-60, data u Tablici 2, mogu se dobiti prema postupku opisanom za Primer 45.
Primer 61
2- hloro- N-( l- hidroksi- cikloheptilmetiI)- 5-[ 4-( 2- hidroksi- 3- metoksi- propil)- 315- diokso- 4, 5-
dihidro- 3H- fl, 2, 41triazin- 2- U|- benzamid
(A) 2-hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetiI)-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-
diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid
5-(3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksi-cikloheptilm metil-benzamid (1.77g, 4.5mmol) i (R)-(-)-glicidil metil etar (2.5ml, 27.8 mmol) u DMF-u (4.5 ml) je zagrevano 18 sati na 60°C.Smeša je ohlađena, razblažena dodatkom IN HC1 i eksttrahovana sa CH2C12. Organske frakcije su kombinovane, isprane zasićenim rastvorom natrijum biarbonata, osušeni iznad natrijum sulfata i uglja, profiltriani i koncentrovani u
vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen brzom hromatografijom na silika gelu, (elirano sa EtOAc), zatim je rekristalisan iz etil acetata/heksana dajući traženo jedinjenje (1.62g). LCMS (m/z) 479.5 M-l.
Jedinjenja iz Primera 62-99, data u Tablici 3 u daljem tekstu, mogu se dobiti prema postupaku datom u Primeru 61.
Ovaj pronalazak nije ograničen specifičnim pristupima koji su ovde opisani. Svakako su iz datog opisa i pratećih slika, prosečnom stručnjaku očigledne različite modifikacije pronalaska pored ovde opisanih. Ove modifikacije su obuhvaćene zahtevima.
Svi ovde navedeni patentni, primene, publikacije, test metode, literatura i drugi materijali su dati referencom.

Claims (22)

1. Jedinj enj e formule gdeje R<1>, (Ci-Cćjalkil, po potrebi supstituian (C3-Cio)cikloalkilom, (C6-Cio)arilom, (C|-Cio)heterociklilom ili (Ci-Cio)heteroarilom, gdeje svaki (Ci-Cejalkil, (C3-C1 o)cikloalkil, (Cć-Cio)aril, (Ci-Cio)heterociklil ili (Ci-Cio)heteroaril po potrebi supstitusian jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (Cr C6)alkil, HO(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (C,-C|0)alkoksi ili (C3-Cio)cikloalkil, pri čemu je (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednim ili više grupa odabranim od halogena ili (Ci-C6)alkil-; R2 je vodonik, halogen, -CN i (Ci-C6)alkil, pri čemu je (CpC6)alkil po potrebi supstituisan jednom do tri grupe, nezavisno odabrane iz grupe koju čine halogen, hidroksi. amino, -CN, (d-C6)alkil (C,-C6)alkoksi, -CF3, CF30-, (C,-C6)alkil-NH-, [(C,-C6)alkil]2-N-, (C,-C6)alkil-S-, (Ci-C6)alkil-(SO)-, (Ci-C6)alkil-(S02)-, (C,-C6)alkil-0-(C=0)-, formil, (C,-C6)alkil-(C=0)- i (C3-C6)cikloalkil; i R<3>je supstituisan azotom povezanim sa (Ci-Cio)heterociklilom formule: gdeje R<4>odabran iz grupe odgovarajućih supstituenata, kao što je vodonik, halogen, hidroksi, -CN, HO-(C|-C6)alkil, (C[-C6)alkil po potrebi supstituisan jednim do tri fluoro, H02C-, (C|-C6)alkil-0-(C=0)-, R<5>R<6>N(02S)-, (C,-C6)alkil-(02S)-NH-, (Cl-C6)alkil-02S-[(Cl-C6)alkil-N]-, R<5>R<6>N(C=0>, R<5>R<6>N(CH2)m-, (C6-C10)aril, (C3-C8)cikloalkil, (C6-C10)heteroaril, (C,-C10)heterociklil, (C6-C|0)aril-O-, (C3-C8)cikloalkil-0-, (Ci-Cio)heteroaril-O- i (Ci-Cio)heterociklil-0-; i R7 je nezavisno odabran iz grupe odgovarajućih supstituenata kao stoje vodonik i (Ci-C6)alkil po potrebi supstituisan jednim do tri halogena, hidroksi, -CN, (C|-C6)alkoksi-, (C2-C6)alkenoksi, (CrC6)alkil-S02-, NH2-, ((Ci-C6)alkil)n-N-, ((C2-C6)alkenil)n-N-, ((C2-C6)alkinil)n-N-, NH2(C=0)-5(Ci-C6)alkil-(C=0)N-, ((Ci-C6)alkil)n-C-(C=0)-, (C2-C6)alkenil-(C=0)N-, ((C2-C6)alkenil)n-C(=0)N-, ((C2-C6)alkinil)n-N-(C=0)-, (C,-C6)alkil-(C=0)-, (C2-C6)alkenil-(C=0)-, (C2-C6)alkinil-(C=0)-, (C3-Cio)cikloalkil-(C=0)-, (C,-C,0)heterociklil-(C=0)-, (C6-C10)aril-(C=O)-, (Ci-C,0)heteroaril-(C=O), (C,-C6)alkil-(C=0)0-, (C2-C6)alkenil-(C=0)0 , (C2-C6)alkinil-(C=0)0-, (C,-C6)alkil-0(C=0)-, (C2-C6)alkenil-0-(C=0)-, (C2-C6)alkinil-0-(C=0)-, (C3-Ci0)cikloalkil, (C6-Ci0)aril, (CrC|0)heterociklil i (Ci-C,0)heteroaril; pri čemu R<4>i R<7>mogu po potrebi imati supstituente na bilo kojem alifatičnom ili aromatičnom atomu ugljenika, jednom do tri odgovarajuće grupe, nezavisno odabranim iz grupe koju čine halo, hidroksi, amino, -CN, (CpCćjalkil, (CpCćjalkoksi, -CF3, -CF3O-, (Ci-C6)alkil-NH-, [(Ci-C6)alkil]2-N-, (C,-C6)alkil-S-, (Ci-C6)alkil-(S=0)-, (Ci-C6)alkil-(S02)-, (C,-C6)alkil-0-(C=0)-, formil, (C,-C6)alkil-(C=0)- i (C3-C6)cikloalkil; R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani iz grupe u čiji sastav ulazi vodonik, (CpCćjalkil, HO- (C2-C6)alkil i (C3-Q)cikloalkil, ili R<5>i R<6>mogu po potrebi zajedno sa atomom azota za koji su vezani da obrazuju 3 do 8-člani heterocikl; nje broj od nula do dva; i m je broj od nula do dva; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati ili prolekovi.
2. Jedinjenje prema prethodnomm zahtevu, naznačeno time, što je R<1>, (Ci-C4)alkil, po potrebi supstituisan (C3-Cio)cikloalkilom; gde su (Cj-C4)alkil ili (C3-Ci0)acikloalkil, po potrebi supstituisani jednom do tri odgovarajuće grupe, nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (d-C6)alkil, HO(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (C,-C6)alkoksi ili (C3-C,0)cikloalkil, gdeje (C3-C,0)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili više grupa odabranim od halogena ili (Ci-C^jalkil-.
3. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R<1>, (C j - C4)alkil, po potrebi supstituisan (Cć-Ciojarilom; gdeje (Ci-C4)alkii ili (Cć-C10)aril po potrebi supstituisan jednom do tri grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, (C,-C6)alkil, HO(Ci-C6)alkil, (C1-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (Ci-C6)alkoksi ili (C3-Cio)cikloalkil, gdeje (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili više grupa odabranim d halogena ili (Ci-C6)alkil-.
4. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R<2>, hlor ili metil ili etil.
5. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R3, (Ci-Cio)heterociklil (formule III) vezan preko azota, gdeje R<4>, vodonik i R7 je nezavisno odabran iz grupe odgovarajućih supstituenata kao stoje vodonik i (Ci-Cćjalkil, gdeje (C|-C6)alkil po potrebi supstituisan jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, hidroksi, -CN, (C,-C6)alkoksi, (C2-C6)alkenoksi, (Ci-C6)alkil-S02-, NH2-, ((CrC6)alkil)n-N-, ((C2-C6)alkenil)n-N-, ((C2-C6)alkinil)n-N-, NH2(C=0)-, (C,-C6)alkil-(C=0)N-, ((C,-C6)alkil)n-N-(C=0)-, (C2-C6)alkenil-(C=0)N-, ((C2-C6)alkenil)n-N-(C=0)-, (C2-C6)alkinil)-(C=0)N-, ((C2-C6)alkinil)n-N-(C=0)-, (C!-C6)alkil-(C=0)-, (C2-C6)alkenil-(C=0)-, (C2-C6)alkinil-(C=0)-, (C3-Cio)cikloalkil-(C=0)-, ((C3-Ci0)heterociklil-(C=O)-, (C6-C10)aril-(C=O), (C,-Ci0)heterooaril-(C=O), (C,-C6)alkil-(C=0)0-, (C2-C6)alkinil-(C=0)0-, (C,-C6)alkil-0(C=0)-, (C2-C6)alkenil-0-(C=0)-, (C2-C6)alkinil-0-(C=0)-, (C3-C|0)cikloalkil, (C6-C,0)aril, (C,-Cio)heterociklil i (Ci-Cio)heteroaril; pri čemu se R<7>može po potrebi supstituisati najednom od alifatičnog ili aromatičnog atomu ugljenika, jednom do tri odgovarajuće grupe, nezavisno odabranim iz grupe koju čine halo, amino, -CN, (CrC4)alkil, (C|-C4)alkoksi, -CF3, CF30-, (C,-C4)alkil-NH, [(Ci-C4)alkil]2-N-, (C,-C4)alkil-S-, (CrC4)alkil-(S=0)-, (C,-C4)alkil-(S02)-, (C,-C4)alkil-0-(C=0>, formil, (C,-C4)alkil-(C=0)- i (C3-C6)cikloalkil.
6. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R<7>, vodonik.
7. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R<3>, (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV): i R7 je odabrano iz grupe koju čine:
8. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R<3>, (Cj-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV) i R<7>je
9. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R<3>, (Ci-Ciojhetereociklil vezan preko azota, formule (IV) i R7 je odabrano iz grupe koju čine:
10.Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R<3>, (d-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV) i R7 je
11. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R<3>. (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV) i R7 je odabrano od:
12. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R<3>, (C|-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV) i R<7>je odabrano od:
13. Jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: 2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheksilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid; 2-Hloro-544-(2,3-dihidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H41,2,4]triazin-2-il]-N-(1 -hidroksi-cikloheksilmetilj-benzamid; 2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-311-[ 1,2,4]triazin-2-il]-benzamid; 2-Hloro-5-[4-(2,3-dihidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]tnazin-2-il]-N-(1 -hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid; 2-Hloro-5-(4-cijanometil-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetilj-benzamid;. 2-Hloro-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazm^ il]-N-(l-hidroksimetil-cikloheptilmetil)-benzamid; 2-Hloro-5-[4-(2-cijano-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid; N-(l-Hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-2-metil-benzamid; 2-Hloro-5-[4-(2,3-dihidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksi-cikloheksilmetil)-benzamid; 2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-2-metil-propil^ 4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid; 2-Hloro-N-(l-hidroksi-ciklooktil^ 4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid; 2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-2-fenil-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid; 2-Hloro-5-[3,5-diokso-4-(3,353-trifluoro-2-hidroksi-propil)-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid; 2-Hloro-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(2-hidroksi-2-fenil-etil)-benzamid; 5-(4-Karbamoilmetil-3,5-diokso-4,5-dihidro-3^ hidroksi-cicloheptilmeihil)-benzamid; 2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-metoksi-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid; 5-[4-(2,3-Dihidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4Jtriazin-2-il]-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-2-metil-benzamid; 5-[4-(3-Amino-2-hidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-2-hloro-N-( 1 -hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;i 2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3 H- [ 1,2,4]triazin-2-il] -benzamid
14. Farmaceutski preparat za lečenje oboljenja koja su nastala posredstvom IL-1 kod obolelog sisara, a sastoji se od terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I ili njegove soli ili proleka i farmaceutski prihvatljivog nosača ili rablaživača.
15. Postupak lečenja oboljenja koja su nastala posredstvom IL-1 kod sisara, a koji obuhvata administriranje obolelom sisaru efikasnu količinu jedinjenja formule I ili njegove soli ili proleka. 1. Jedinjenje formule gdeje R<1>, (Ci-Cćjalkil, po potrebi supstituian (C3-Cio)cikloalkilom, (Ce-Ciojarilom, (Ci-Cio)heterociklilom ili (Ci-Cio)heteroarilom, gdeje svaki (Ci-C6)alkil, (C3-Cio)cikloalkil,( C^-Cio)aril, (Ci-Cio)heterociklil ili (Ci-Cio)heteroaril po potrebi supstitusian jednom do tri odgovarajuće grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (Ci-C6)alkil, HO(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (C-Cl0)alkoksi ili (C3-C|o)cikloalkil, pri čemu je (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednim ili više grupa odabranim od halogena ili (C i-Cć)alkil-; R2 je vodonik, halogen, -CN i (Ci-Cčjalkil, pri čemu je (Ci-C6)alkil po potrebi supstituisan jednom do tri grupe, nezavisno odabrane iz grupe koju čine halogen, hidroksi, amino, -CN, (Cj-C6)alkil (C!-C6)alkoksi, -CF3, CF30-, (Ci-C6)alkil-NH-, [(C,-C6)alkil]2-N-, (C,-C6)alkil-S-, (Ci-C6)alkil-(S=0)-, (C,-C6)alkil-(S02)-, (C,-C6)alkil-0-(C=0)-, formil, (C,-C6)alkil-(C=0)- i (C3-C6)cikloalkil; i R3 je supstituisan azotom povezanim sa (Ci-Cio)heterociklilom formule: gdeje R<4>odabran iz grupe odgovarajućih supstituenata, kao što je vodonik, halogen, hidroksi, -CN, HO-(Ci-C6)alkil, (Ci-Cćjalkil po potrebi supstituisan jednim do tri fluoro, H02C-, (Ci-C6)alkil-0-(C=0)-, R<5>R<6>N(02S)-, (C1-C6)alkil-(02S)-NH-, (C1-C6)alkil-02S-[(C,-C6)alkil-N]-, R<5>R<6>N(C=0)-,R<5>R<6>N(CH2)m-, (C6-C10)aril, (C3-C8)cikloalkil, (C6-Cio)heteroaril, (Ci-Cio)heterociklil, (C6-Cio)aril-0-, (C3-C8)cikloalkil-0-, (C,-C]0)heteroaril-O- i (d-Cio)heterociklil-0-; i R<7>je nezavisno odabran iz grupe odgovarajućih supstituenata kao stoje vodonik i (Ci-C6)alkil po potrebi supstituisan jednim do tri halogena, hidroksi, -CN, (Ci-Ce)alkoksi-, (C2-C6)alkenoksi, (CrC6)alkil-S02-, NH2-, ((Ci-C6)alkil)n-N-, ((C2-C6)alkenil)n-N-, ((C2-C6)alkinil)n-N-, NH2(C=0>, (CrC6)alkil-(CO)N-, ((d-C6)alkil)n-C-(C=0)-, (C2-C6)alkenil-(C=0)N-, ((C2-C6)alkenil)n-C(=0)N-, ((C2-C6)alkmil)n-N-(C=0)-, (Ci-C6)alkil-(C=0)-, (C2-C6)alkenil-(C=0)-, (C2-C6)alkinil-(C=0)-, (C3-C,0)cikloalkil-(C=O)-, (C,-Ci0)heterociklil-(C=0)-, (C6-Cio)aril-(C=0)-, (d-do)heteroaril-(C=0), (CrC6)alkil-(C=0)0-, (C2-C6)alkenil-(C=0)0 , (C2-C6)alkinil-(C=0)0-, (C,-C6)alkil-0(C=0)-, (C2-C6)alkenil-0-(C=0)-, (C2-C6)alkinil-0-(C=0)-, (C3-Ci0)cikloalkil, (C6-Ci0)aril, (Ci-Cio)heterociklil i (Ci-Cm^eteroaril; pri čemu R<4>i R<7>mogu po potrebi imati supstituente na bilo kojem alifatičnom ili aromatičnom atomu ugljenika, jednom do tri odgovarajuće grupe, nezavisno odabranim iz grupe koju čine halo, hidroksi, amino, -CN, (Ci-C6)alkil, (Ci-Cćjalkoksi, -CF3, -CF30-, (Ci-C6)alkil-NH-, [(C,-C6)alkil]2-N-, (d-C6)alkil-S-, (d-C6)alkil-(S=0)-, (C,-C6)alkil-(S02)-, (C,-C6)alkil-0-(CO)-, formil, (CrC6)alkil-(C=0)- i (C3-C6)cikloalkil; R- i R° su svaki nezavisno izabrani iz grupe u čiji sastav ulazi vodonik, (Ci-djalkil, HO- (C2-C6)alkil i (C3-Cg)cikloalkil, ili R<3>i R<6>mogu po potrebi zajedno sa atomom azota za koji su vezani da obrazuju 3 do 8-člani heterocikl; nje broj od nula do dva; i m je broj od nula do dva; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati ili prolekovi. 2. Jedinjenje prema prethodnomm zahtevu, naznačeno time, stoje R<1>, (d-C4)alkil, po potrebi supstituisan (C3-Cio)cikloalkilom; gde su (Ci-djalkil ili (C3-Cio)acikloalkil, po potrebi supstituisani jednom do tri odgovarajuće grupe, nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, CN-, (d-C5)alkil, HO(C,-C6)alkil, (d-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (Ci-Cć)alkoksi ili (C3-Cio)cikloalkil, gdeje (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili više grupa odabranim od halogena ili (Ci-Cć)alkil-. 3. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R<1>, (Ci-C4)alkil, po potrebi supstituisan (C6-Cio)arilom; gdeje (Ci-C4)alkil ili (C6-Cio)aril po potrebi supstituisan jednom do tri grupe nezavisno odabranim iz grupe koju čine hidroksi, halogen, (C,-C6)alkil, HO(C,-C6)alkil, (C,-C6)alkil-NH(C=0)-, NH2(C=0)-, (C,-C6)alkoksi ili (C3-Cio)cikloalkil, gdeje (C3-Cio)cikloalkil po potrebi supstituisan jednom ili više grupa odabranim d halogena ili (Ci-Cg)alkil-. 4. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R<2>, hlor ili metil ili etil. 5. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R<3>, (Ci-Cio)heterociklil (formule III) vezan preko azota, gdeje R<4>, vodonik i R' je nezavisno odabran iz grupe odgovarajućih supstituenata kao stoje vodonik i (Ci-Cčjalkil, gdeje (C)-C6)alkil po potrebi supstituisan jednim do tri supstituenta nezavisno odabrana od halogena, hidroksi, -CN, (C,-C6)alkoksi, (C2-C6)alkenoksi, (Ci-C6)alkil-S02-, NH2-, ((Ci-C6)alkil)„-N-, ((C2-C6)alkenil)n-N-, ((C2-C6)alkinil)n-N-, NH2(C=0)-, (C,-C6)alkil-(C=0)N-, ((Ci-C6)alkil)„-N-(C=0)-, (C2-C6)alkenil-(CO)N-, ((C2-C6)alkenil)n-N-(C=0)-, (C2-C6)alkinil)-(C=0)N-, ((C2-C6)alkinil)n-N-(C=0)-, (C,-C6)alkil-(CO)-, (C2-C6)alkenil-(C=0)-, (C2-C6)alkinil-(C=0)-, (C3-C10)cikloalkil-(C=O)-, ((C3-C10)heterociklil-(CO)-, (C6-Ci0)aril-(C=O), (C,-Ci0)heterooaril-(C=O), (C,-C6)alkil-(C=0)0-, (C2-C6)alkinil-(C=0)0-, (C,-C6)alkil-0(CO)-, (C2-C6)alkenil-0-(C=0)-, (C2-C6)alkinil-0-(C=0)-, (C3-C10)cikloalkil, (C6-Cl0)aril, (C,-Ciojheterociklil i (Ci-Cio)heteroaril; pri čemu se R<7>može po potrebi supstituisati najednom od alifatičnog ili aromatičnog atomu ugljenika, jednom do tri odgovarajuće grupe, nezavisno odabranim iz grupe koju čine halo, amino, -CN, (Ci-C4)alkil, (Ci-C4)alkoksi, -CF3, CF30-, (C,-C4)alkil-NH, [(Ci-C4)alkil]2-N-, (d-C4)alkil-S-, (C!-C4)alkil-(S=0)-, (C1-C4)alkil-(S02)-, (C,-C4)alkil-0-(C=0)-, formil, (C,-C4)alkil-(C=0)- i (C3-C6)cikloalkil. 6. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R7, vodonik. 7. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R<3.>(Q-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV): i R7 je odabrano iz grupe koju čine: 8. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R<3>, (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV) i R7 je 9. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R<3>, (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV) i R<7>je odabrano iz grupe koju čine:
10.Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R<3>, (Cj-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV) i R7 je 11. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R<3>, (Cp Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV) i R7 je odabrano od: 12. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što je R<3>, (Cp Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (IV) i R<7>je odabrano od: 13. Jedinj enj e odabrano iz grupe koj u čine: 2-Hloro-N-( 1 -hidroksi-cikloheksilmetil)-5- [4-(2-hidroksi-3 -metoksi-propil)-3,5 - diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid; 2-Hloro-5-[4-(2,3-dihidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]~N-(l-hidroksi-cikloheksilmetil)-benzamid; 2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilrnetil)-5-[4-(2-hidroksi-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3 H- [ 1,2,4] triazin-2 -il] -benzamid; 2-Hloro-5-[4-(2,3-dihidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(1 -hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid; 2-Hloro-5-(4-cijanometil-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;. 2-Hloro-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksimetil-cikloheptilmetil)-benzamid; 2-Hloro-5-[4-(2-cijano-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid; N-(l-Hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-etil)-3;5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-2-metil-benzamid; 2-Hloro-5-[4-(2,3-dihidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(1 -hidroksi-cikloheksilmetil)-benzamid; 2-Hloro-N-( 1-hidroksi-ciM^ 4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid; 2-Hloro-N-(l-hidroksi-ciklooktilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil}-3,5-diokso 4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid; 2-Hloro-N<l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-2-fenil-etil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid; 2-Hloro-5-[3,5-diokso-4-(3,33-tnfluoro-2-hidroksi-propil)-4,5-dihidro-3H- [ 1,2,4]triazin-2-il] -N-( 1 -hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid; 2-Hloro-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil^ 2-il]-N-(2-hidroksi-2-fenil-etil)-benzamid; 5-(4-Karbamoilmetil-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H4172,4]triazin-2-il)-2-hloro-N-(l-hidroksi-cicloheptilmeihi])-benzamid; 2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmctil)-5-[4-(2-metoksi-etil)-3,5-diokso-4.5-dM 3 H-[ 1,2,4] triazin-2 -il] -benzamid; 5-[4-(2,3-Dihidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-2-metil-benzamid; 5-[4-(3-Amino-2-hidroksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-2-hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-benzamid;i 2-Hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid 14. Farmaceutski preparat za lečenje oboljenja koja su nastala posredstvom IL-1 kod obolelog sisara, a sastoji se od terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I ili njegove soli ili proleka i farmaceutski prihvatljivog nosača ili rablaživača. 15. Postupak lečenja oboljenja koja su nastala posredstvom IL-1 kod sisara, a koji obuhvata administriranje obolelom sisaru efikasnu količinu jedinjenja formule I ili njegove soli ili proleka.
16. Jedinjenje 2-hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
17. Jedinjenje 2-hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-(R)-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
18. Jedinjenje 2-hloro-N-(l-hidroksi-cikloheptilmetil)-5-[4-(2-(S)-hidroksi-3-metoksi-propil)-3,5-diokso-4,5-dihidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il]-benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
19. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja iz zahteva 16, 17 ili 18 i farmaceutski prihvatljiv adjuvans, razblaživač ili nosač.
20. Primena jedinjenja iz zahteva 16, 17 ili 18 za dobijanje leka za lečenje reumatoidnog artritisa.
21. Primena jedinjenja iz zahteva 16, 17 ili 18 za dobijanje leka za lečenje osteoartritisa.
22. Primena jedinjenja iz zahteva 16, 17 ili 18 za dobijanje leka za lečenje bola. Predmetni pronalazak se odnosi na nove benzamidne inhibitore P2X7receptora formule (I), gde su R<1>i R<2>kao što je definisano u zahtevu 1. R<3>, (Ci-Cio)hetereociklil vezan preko azota, formule (II), gde su R<4>i R<7>ka što je definisano u zahtevu 1. Jedinenja pronalaska su korisna za lečenje oboljenja koja su nastala posredstvom IL-1, uključujući, bez ograničavanja na, inflamatorna oboljenja kao što je osteoartritis i reumatoidni artritis, alergije, astma, COPD, kancer, reperfuzija ili ishemija kod sloga ili srčanog udara, autoimune bolesti i drugi poremećaji.
YUP-2005/0490A 2002-12-31 2003-12-19 Derivati 3-(3,5-diokso-4,5-dihidro -3h-)1,2,4)triazin-2-il) -benzamida kao inhibitori p2x7 za lečenje inflamatornih oboljenja RS20050490A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43750502P 2002-12-31 2002-12-31
PCT/IB2003/006254 WO2004058270A1 (en) 2002-12-31 2003-12-19 3-(3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h-(1,2,4)triazin-2-yl)-benzamide derivatives as p2x7-inhibitors for the treatment of inflammatory diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050490A true RS20050490A (sr) 2007-11-15

Family

ID=32682427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0490A RS20050490A (sr) 2002-12-31 2003-12-19 Derivati 3-(3,5-diokso-4,5-dihidro -3h-)1,2,4)triazin-2-il) -benzamida kao inhibitori p2x7 za lečenje inflamatornih oboljenja

Country Status (41)

Country Link
US (4) US6974812B2 (sr)
EP (1) EP1581232B1 (sr)
JP (1) JP4560411B2 (sr)
KR (1) KR100689138B1 (sr)
CN (1) CN1732006A (sr)
AP (1) AP1997A (sr)
AR (1) AR042673A1 (sr)
AU (1) AU2003285716B2 (sr)
BR (1) BR0317803A (sr)
CA (1) CA2512193C (sr)
CL (1) CL2003002765A1 (sr)
CO (1) CO5580749A2 (sr)
CR (1) CR7884A (sr)
DO (1) DOP2003000790A (sr)
EA (1) EA008591B1 (sr)
EC (1) ECSP055884A (sr)
ES (1) ES2464350T3 (sr)
GE (1) GEP20084304B (sr)
GT (1) GT200300297A (sr)
HR (1) HRP20050609A2 (sr)
IL (2) IL168513A (sr)
IS (1) IS7840A (sr)
MA (1) MA27575A1 (sr)
MX (1) MXPA05006749A (sr)
MY (1) MY141984A (sr)
NI (1) NI200500118A (sr)
NL (1) NL1025148C2 (sr)
NO (1) NO20053587L (sr)
NZ (1) NZ539913A (sr)
OA (1) OA12978A (sr)
PA (1) PA8591801A1 (sr)
PE (1) PE20040802A1 (sr)
PL (1) PL378251A1 (sr)
PY (1) PY0333692A (sr)
RS (1) RS20050490A (sr)
TN (1) TNSN05174A1 (sr)
TW (1) TWI288133B (sr)
UA (1) UA82346C2 (sr)
UY (1) UY28153A1 (sr)
WO (1) WO2004058270A1 (sr)
ZA (1) ZA200503912B (sr)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
PA8591801A1 (es) * 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
EP1837330B1 (en) * 2003-05-12 2012-10-24 Pfizer Products Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
ATE355273T1 (de) 2003-05-12 2006-03-15 Pfizer Prod Inc Benzamidinhibitoren des p2x7-rezeptors
EP1763353A1 (en) * 2004-06-29 2007-03-21 Warner-Lambert Company LLC COMBINATION THERAPIES UTILIZING BENZAMIDE INHIBITORS OF THE P2X&lt;sb&gt;7&lt;/sb&gt; RECEPTOR
WO2006003500A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h`1,2,4!triazin-2-yl!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers
MXPA06015273A (es) * 2004-06-29 2007-03-15 Pfizer Prod Inc Procedimiento para preparar derivados de 5-[4-(2-hidroxi -etil)-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3h-[1, 2, 4]-triazin -2-il]-benzamida con actividad inhibidora de p2x7 mediante reaccion del derivado no sustituido en posicion 4 de la triazina con un oxirano en
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
WO2006083214A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition comprising a p2x7 receptor antagonist and a hmg-coa reductase inhibitor
WO2007025366A1 (en) * 2005-08-29 2007-03-08 Irma Bernatchez-Lemaire Use of histogranin and histogranin-like compounds as inhibitors of p2x7 receptor function and as anti-arthritic agents
WO2007109201A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
GB0622472D0 (en) 2006-11-10 2006-12-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel heterocyclic derivatives
JP2010520875A (ja) * 2007-03-09 2010-06-17 レノビス， インコーポレイテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのビシクロヘテロアリール化合物およびその使用
GB0803729D0 (en) * 2008-02-29 2008-04-09 Ge Healthcare Ltd Imaging the central nervous system
BRPI0910034B1 (pt) 2008-03-25 2022-02-08 Affectis Pharmaceuticals Ag Antagonistas do p2x7r e composições farmacêuticas que os compreendem
AU2010237302A1 (en) 2009-04-14 2011-12-01 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel P2X7R antagonists and their use
EP2542670A2 (en) 2010-03-05 2013-01-09 President and Fellows of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
SG185400A1 (en) 2010-05-14 2012-12-28 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel methods for the preparation of p2x7r antagonists
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
US20140073651A1 (en) * 2011-02-22 2014-03-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Benzamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
CN103687860B (zh) 2011-07-22 2016-06-08 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物
EA023752B1 (ru) * 2011-10-03 2016-07-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Фармацевтический состав для инъекций, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)
US9409917B2 (en) 2012-01-20 2016-08-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic amide derivatives as P2X7 receptor antagonists
EA021231B1 (ru) * 2012-02-29 2015-05-29 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием (варианты)
EA020041B1 (ru) * 2012-03-11 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, противоишемической активностью (варианты)
EA021266B1 (ru) * 2012-03-14 2015-05-29 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, обладающий сосудосуживающим, антиконгестивным, противовоспалительным действием (варианты)
EA020538B1 (ru) * 2012-03-20 2014-11-28 Ооо "Эн.Си.Фарм" Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA020521B1 (ru) * 2012-03-26 2014-11-28 Ооо "Эн.Си.Фарм" Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA020539B1 (ru) * 2012-03-26 2014-11-28 Ооо "Эн.Си.Фарм" Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
EA201200393A1 (ru) * 2012-03-30 2013-09-30 Анастасия Геннадьевна ЧЕЛЯЕВА Фармацевтический состав, обладающий противомикробным, бактериостатическим действием (варианты)
EA201200446A1 (ru) * 2012-04-06 2013-10-30 Анастасия Геннадьевна ЧЕЛЯЕВА Твердая лекарственная форма, обладающая отхаркивающим, местным обволакивающим и противовоспалительным действием (варианты)
EA020401B1 (ru) * 2012-07-09 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий натрий, кальций, магний, железо, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020109B1 (ru) * 2012-10-01 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020403B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий натрий, кальций, магний, железо и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020060B1 (ru) * 2012-10-01 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020404B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий кальций, железо, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020388B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий натрий, кальций, железо, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020361B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий магний, железо, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020389B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий натрий, железо, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020043B1 (ru) * 2012-10-01 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020402B1 (ru) * 2012-10-01 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Фармацевтический состав, содержащий натрий, кальций, цинк и обладающий метаболическим, противокатарактным, ретинопротекторным действием (варианты)
EA020129B1 (ru) * 2012-10-01 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020021B1 (ru) * 2012-10-02 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020061B1 (ru) * 2012-10-02 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020143B1 (ru) * 2012-10-02 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020063B1 (ru) * 2012-10-02 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020062B1 (ru) * 2012-10-02 2014-08-29 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая анорексигенным действием (варианты)
EA020162B1 (ru) * 2012-10-04 2014-09-30 Ооо "Эн.Си.Фарм" Твердая лекарственная форма, обладающая желчегонным действием (варианты)
TW201427947A (zh) 2012-10-12 2014-07-16 Lundbeck & Co As H 環狀胺
TWI598325B (zh) * 2012-10-12 2017-09-11 Ｈ 朗德貝克公司 苯甲醯胺類
WO2014091415A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
KR102232744B1 (ko) 2012-12-18 2021-03-26 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Ｐ２ｘ７ 수용체 길항제로서의 인돌 카르복사미드 유도체
EA024401B1 (ru) * 2012-12-28 2016-09-30 Ооо "Биотехсинтез" Фармацевтический состав, обладающий нейропротекторной, антиамнестической, антиоксидантной, противогипоксической, нейрометаболической, противоишемической активностью (варианты)
ES2616883T3 (es) 2013-01-22 2017-06-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados amida heterocíclicos como antagonistas del receptor P2X7
CA2896790C (en) 2013-01-22 2022-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
EA201300372A1 (ru) * 2013-04-17 2014-10-30 Ооо "Фармацевтическая Компания "Славянская Аптека" Антиоксидантный фармацевтический состав (варианты)
WO2015099107A1 (ja) * 2013-12-26 2015-07-02 塩野義製薬株式会社 含窒素６員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
US10774051B2 (en) * 2015-04-24 2020-09-15 Shionogi & Co., Ltd. 6-membered heterocyclic derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
WO2018074390A1 (ja) 2016-10-17 2018-04-26 塩野義製薬株式会社 二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640616A (sr) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
AU542544B2 (en) 1980-03-12 1985-02-28 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Tetrahydrophthalimide derivatives
EP0077938A3 (en) 1981-10-23 1983-08-24 Mitsubishi Kasei Corporation N-(3-substituted aminophenyl) tetrahydrophthalimides and herbicidal composition
GR80558B (en) 1983-10-08 1985-02-06 Nippon Kayaku Kk Derivative of pyrazole and use thereof as a herbicide
US4766233A (en) 1984-06-12 1988-08-23 Fmc Corporation Herbicidal 2-aryl-1,2,4-triazine-3,5(2H,4H)-diones and sulfur analogs thereof
WO1986000072A1 (en) 1984-06-12 1986-01-03 Fmc Corporation Herbicidal 2-aryl-1,2,4-triazine-3,5(2h,4h)-diones and sulfur analogs thereof
GB8602342D0 (en) * 1986-01-30 1986-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv 5 6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1 2 4-triazine-3 5(2h 4h)-diones
AU2328188A (en) 1987-09-23 1989-04-18 Ciba-Geigy Ag Heterocyclic compounds
US5077409A (en) 1990-05-04 1991-12-31 American Cyanamid Company Method of preparing bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
US5128351A (en) 1990-05-04 1992-07-07 American Cyanamid Company Bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
EP0491441A1 (en) 1990-12-17 1992-06-24 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Fungicidal isoquinoline derivatives
JP3089621B2 (ja) 1990-12-17 2000-09-18 日産化学工業株式会社 ウラシル誘導体
US5462938A (en) * 1990-12-21 1995-10-31 Annus; Gary D. Arthropodicidal oxadiazinyl, thiadiazinyl and triazinyl carboxanilides
GB9110679D0 (en) 1991-05-17 1991-07-10 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
GB9119467D0 (en) 1991-09-12 1991-10-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
TW403741B (en) * 1993-10-15 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Triazine derivative, production and use thereof
US5691376A (en) 1994-02-17 1997-11-25 American Home Products Corporation Substituted biphenyl derivatives
DE4405614A1 (de) 1994-02-22 1995-08-24 Bayer Ag Substituierte Triazolinone
US5686061A (en) 1994-04-11 1997-11-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Particulate contrast media derived from non-ionic water soluble contrast agents for CT enhancement of hepatic tumors
GB9412603D0 (en) 1994-06-23 1994-08-10 Sandoz Ltd Organic compounds
JP3144624B2 (ja) 1995-06-02 2001-03-12 杏林製薬株式会社 Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
JPH0959236A (ja) * 1995-08-23 1997-03-04 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンズアミド化合物
JP3906935B2 (ja) 1995-12-18 2007-04-18 杏林製薬株式会社 Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
WO1997023212A1 (en) 1995-12-21 1997-07-03 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company ISOXAZOLINE, ISOTHIAZOLINE AND PYRAZOLINE FACTOR Xa INHIBITORS
DE69706407T2 (de) 1996-03-29 2002-05-29 G.D. Searle & Co., Chicago META-SUBSTITUIERTE PHENYLENDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS ALPHAvBETA3 INTERGRIN-ANTAGONISTEN ODER INHIBITOREN
KR20000068354A (ko) * 1996-09-06 2000-11-25 다께다 가즈히꼬 신규 아세트아미드 유도체 및 프로테아제 저해제
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
AU730224B2 (en) 1996-12-23 2001-03-01 Du Pont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
DE19701287A1 (de) 1997-01-16 1998-07-23 Wernicke & Co Gmbh Verfahren zum Erhöhen der Gebrauchsdauer von Schleifscheiben
WO1998042669A1 (en) 1997-03-25 1998-10-01 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1998043973A1 (de) 1997-03-27 1998-10-08 Novartis Ag Zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von pyrimidinderivaten
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
US5861950A (en) 1997-07-10 1999-01-19 Particle Measuring Systems, Inc. Particle detection system utilizing an inviscid flow-producing nozzle
US6297239B1 (en) 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
SE9704272D0 (sv) 1997-11-21 1997-11-21 Astra Pharma Prod Novel Compounds
SE9704544D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704546D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704545D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
JPH11318492A (ja) 1998-03-09 1999-11-24 Aisin Seiki Co Ltd 蛍光発生性基質を含有する組成物
US6320078B1 (en) 1998-07-24 2001-11-20 Mitsui Chemicals, Inc. Method of producing benzamide derivatives
FR2783519B1 (fr) 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE19851184A1 (de) 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
WO2001028498A2 (en) 1999-10-18 2001-04-26 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
DE69927050T2 (de) 1998-12-16 2006-06-29 Bayer Healthcare Ag Biphenylverbindungen und biphenyl-analoge als intergrin-antagonisten
CZ20013608A3 (cs) 1999-04-09 2002-05-15 Astrazeneca Ab Adamantanové deriváty
US6458952B1 (en) * 1999-05-19 2002-10-01 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
AU5283700A (en) 1999-05-24 2000-12-12 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
SE9901875D0 (sv) 1999-05-25 1999-05-25 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1088821A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904652D0 (sv) * 1999-12-17 1999-12-17 Astra Pharma Prod Novel Compounds
SE9904738D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE10005284A1 (de) 2000-02-07 2001-08-09 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Amino-3-aryl-uracilen
GB0006721D0 (en) 2000-03-20 2000-05-10 Mitchell Thomas A Assessment methods and systems
WO2003042190A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
PA8591801A1 (es) * 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
ATE355273T1 (de) 2003-05-12 2006-03-15 Pfizer Prod Inc Benzamidinhibitoren des p2x7-rezeptors
WO2006003500A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h`1,2,4!triazin-2-yl!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers
MXPA06015273A (es) 2004-06-29 2007-03-15 Pfizer Prod Inc Procedimiento para preparar derivados de 5-[4-(2-hidroxi -etil)-3, 5-dioxo-4, 5-dihidro-3h-[1, 2, 4]-triazin -2-il]-benzamida con actividad inhibidora de p2x7 mediante reaccion del derivado no sustituido en posicion 4 de la triazina con un oxirano en

Also Published As

Publication number Publication date
UY28153A1 (es) 2004-07-30
PY0333692A (es) 2010-05-03
CR7884A (es) 2005-08-05
IS7840A (is) 2005-05-09
NO20053587L (no) 2005-08-09
BR0317803A (pt) 2005-11-29
EA200500777A1 (ru) 2005-12-29
WO2004058270A1 (en) 2004-07-15
MY141984A (en) 2010-08-16
ZA200503912B (en) 2006-07-26
TW200413336A (en) 2004-08-01
MXPA05006749A (es) 2005-09-08
NL1025148A1 (nl) 2004-07-01
KR20050098848A (ko) 2005-10-12
AP2005003350A0 (en) 2005-09-30
NL1025148C2 (nl) 2007-09-28
ES2464350T3 (es) 2014-06-02
CA2512193A1 (en) 2004-07-15
HRP20050609A2 (en) 2006-02-28
AP1997A (en) 2009-04-22
JP4560411B2 (ja) 2010-10-13
NZ539913A (en) 2007-11-30
US20060040939A1 (en) 2006-02-23
CL2003002765A1 (es) 2005-01-07
AU2003285716A1 (en) 2004-07-22
EP1581232B1 (en) 2014-04-09
US7671053B2 (en) 2010-03-02
AR042673A1 (es) 2005-06-29
US20090042886A1 (en) 2009-02-12
MA27575A1 (fr) 2005-10-03
CA2512193C (en) 2010-09-07
AU2003285716B2 (en) 2010-03-18
UA82346C2 (xx) 2008-04-10
US20070281939A1 (en) 2007-12-06
JP2006513206A (ja) 2006-04-20
IL168513A (en) 2011-06-30
EP1581232A1 (en) 2005-10-05
US7176202B2 (en) 2007-02-13
US20040180894A1 (en) 2004-09-16
US6974812B2 (en) 2005-12-13
DOP2003000790A (es) 2011-10-31
US7407956B2 (en) 2008-08-05
KR100689138B1 (ko) 2007-03-08
CN1732006A (zh) 2006-02-08
NI200500118A (es) 2006-05-19
OA12978A (en) 2006-10-13
GT200300297A (es) 2004-09-21
CO5580749A2 (es) 2005-11-30
PE20040802A1 (es) 2004-11-25
IL212241A0 (en) 2011-06-30
EA008591B1 (ru) 2007-06-29
TWI288133B (en) 2007-10-11
PA8591801A1 (es) 2004-07-26
GEP20084304B (en) 2008-02-11
ECSP055884A (es) 2005-09-20
TNSN05174A1 (fr) 2007-05-14
PL378251A1 (pl) 2006-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050490A (sr) Derivati 3-(3,5-diokso-4,5-dihidro -3h-)1,2,4)triazin-2-il) -benzamida kao inhibitori p2x7 za lečenje inflamatornih oboljenja
EP1448535B1 (en) Benzamide and heteroarylamide as p2x7 receptor antagonists
US7186742B2 (en) Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
EP1581507A1 (en) Benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
US7071223B1 (en) Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
EP1837330B1 (en) Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor