RS20050524A - Formulacija i postupci za lečenje trombocitemije - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak daje postupak za lečenje ili prevenciju trombocitemije, kod pacijenta, koji se sastoji u davanju pomenutom pacijentu neke efikasne količine anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvtljive soli anagrelida, na takav način da je izbegnut metabolizam prvog prolaza kroz jetru.

Description

FORMULACIJA I POSTUPCI ZA LEČENJE TROMBOCITEMIJE

OBLAST PRONALASKA

Ovaj se pronalazak odnosi na postupke za lečenje trombocitemije. Ovaj se pronalazak takođe odnosi na formulacije koje se koriste za smanjenje broja krvnih pločica.

OSNOVNI PODACI O PRONALASKU

Trombocitemija je hronični poremećaj povezan sa povećanom ili abnormalnom proizvodnjom krvnih pločica. Pošto krvne pločice učestvuju u zgrušavanju krvi njihova abnormalna proizvodnja može da dovede do neodmerenog stvaranja krvnih pločica ili do krvarenja, sa povećanjem rizika da kod pacijenata dođe do gastrointestinalnog krvarenja, srčanog udara ili moždanog udara.

Anagrelid, hinazolinski derivat inhibitora fosfodiasteraze, prvo je opisan kao anti-agregaciono sredstvo krvnih pločica, kao anti-hipertenziono sredstvo i bronhodila-tatorsko sredstvo, u US patentu 3,932,407, izdatom 13 januara 1976 i u obnovljenom patentu No. Re.31,617, izdatom 26 juna 1984.

Anagrelid se obično koristi za tretiranje esencijalne trombocitemije i različitih drugih mijeloproliferativnih poremećaja. U SAD i Kanadi, anagrelid je odobren i lansiran u 1997. za lečenje esencijalne trombocitemije. Decembra 1998, US FDA je odobrila proširenu namenu anagrelida; specijalno za lečenje pacijenata sa trombocitemijom kao posledicom mijeloproliferativnih poremećaja, uključujući policitemiju vera (PV) i hroničnu mijelogenu leukemiju. (CML).

Anagrelid se može dobiti u kapsulama za oralnu primenu, od 0,5 mg i 1.0 mg. Najčešće zapaženo neželjeno dejstvo sa anagrelidom vezano je za vazodilatorni i pozitivni inotropni efekat. To obuhvata, glavobolju, dijareju, palpitacije i tahikardiju.

Zbog toga bi bilo poželjno da postoje druge formulacije koje bi mogle da se upotrebe za lečenje ili prevenciju trombocitemije.

SKRAĆENI PRIKAZ PRONALASKA

Kao što je prikazano u US patentu 3,932,407, odobrenom 13. januara 1976, i 26. juna 1984, obnovljenom patentu No. Re.31,617, hinazolinski derivat, uključujući anagrelid, može da se pripremi u čvrstom obliku za oralnu i/ili parenteralnu primenu, kao anti-agregaciono sredstvo krvnih pločica i/ili anti-hipertenziono sredstvo i/ili bronhodi-latatorsko sredstvo. Međutim, patent ne pominje da bi bilo poželjno da se izbegne metabolizam prvog prolaza kroz jetru, kako bi se umanjili neki prateći efekti kada se anagrelid daje oralno. Patent dakle ne navodi da bi bilo moguće ili poželjno, da se pripremi transdermalna formulacija ili da se koristi formulacija za lečenje ili prevenciju trombocitemije.

Ne vezujući se za bilo kakvu teoriju (neko objašnjenje mehanizma nije potrebno za primenu ovog pronalaska, a ovaj pronalazak nije ograničen bilo kakvim posebnim mehanizmom), prijavioci veruju da su neki kardiovaskularni ili inotropni prateći efekti povezani sa metabolitom kao rezultatom prvog prolaza kroz jetru. Prema ovom pronalasku, pronalazači su našli da neočekivano, neki od tih pratećih efekata mogu da budu smanjeni izbegavanjem metabolizma pri prvom prolazu kroz jetru.

Prijavioci su otkrili da transdermalne i inplantatne formulacije, prema ovom pronalasku, imaju iznenađujuće povoljne efekte.

Prijavioci su utvrdili da anagrelid može efikasno da se daje transdermalno.

Prema jednom od rešenja, formulacije prema ovom pronalasku obezbeđuju ravnomerno doziranje aktivnog sastojka.

Prema jednom od rešenja, formulacije prema ovom pronalasku ostvaruju produženu koncentraciju farmaceutski aktivnog sredstva u plazmi.

Prema jednom od rešenja, formulacije prema ovom pronalasku potpomažu pacijentovo lečenje.

Prema jednom aspektu, ovaj pronalazak daje postupak za lečenje ili prevenciju trombocitemije, davanjem domaćinu (pacijentu) formulacije koja kao aktivan sastojak sadrži efikasnu količinu anagrelida, pri čemu se davanjem pomenute formulacije izbegava metabolizam prvog prolaza kroz jetru.

Prema jednom aspektu, ovaj pronalazak omogućuje upotrebu formulacije koja kao aktivan sastojak sadrži efikasnu količinu anagrelida, pri čemu se formulacija daje radi izbegavanja metabolizma prvog prolaza kroz jetru, u postupku za lečenje ili prevenciju trombocitemije kod domaćina.

Prema jednom aspektu, ovaj pronalazak daje postupak za lečenje ili prevenciju trombocitemije, davanjem domaćinu transdermalne ili inplantatne formulacije koja kao aktivan sastojak sadrži efikasnu količinu anagrelida.

Prema jednom drugom aspektu, omogućena je upotreba formulacije, na osnovu ovog pronalaska, kao sredstva koje smanjuje broj krvnih pločica.

Prema još jednom drugom aspektu, omogućena je upotreba formulacije, na osnovu ovog pronalaska, za lečenje ili prevenciju trombocitemije.

Prema jednom drugom rešenju, omogućena je upotreba formulacije, na osnovu ovog pronalaska, za pripremanje leka za lečenje trombocitemije.

Prema još jednom daljem aspektu, data je farmaceutska formulacija, sa sredstvom, na osnovu ovog pronalaska, i sa najmanje još jednim terapeutskim sredstvom.

OPIS SLIKA

Slika 1 prikazuje vremenske profile srednje koncentracije, anagrelida i metabolita A, u plazmi, posle oralne primene 1 mg, i posle dermalne primene 1 mg zasićenog rastvora, u toku 24 h.

Slika 2 prikazuje efikasnost kontinualnog izlaganja anagrelidu, sa koncentracijom niskog nivoa.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Prema jednom od rešenja, formulacija na osnovu ovog pronalaska sadrži one sastojke koji su prisutni u sledećim rešenjima, bilo same ili u kombinaciji.

Anagrelid se daje humanim subjektima (ljudima) kao formulacija u kapsuli. Takva formulacija anagrelida u tabletama, može biti povezana sa neželjenim efektima kada se daje određenim subjektima. Neočekivano, ovim (sada) štićene transdermalne ili inplantatne formulacije, minimiziraju ili eliminišu takve efekte, pri čemu održavaju ujednačenu, željenu koncentraciju farmakološki aktivnog sredstva u plazmi.

Prema jednom aspektu, omogućen je postupak za lečenje ili prevenciju trombocitemije kod pacijenta, koji se sastoji u davanju pomenutom pacijentu efikasne količine anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, na takav način da se izbegava metabolizam prvog prolaska kroz jetru.

Prema jednom aspektu, omogućen je postupak za lečenje ili prevenciju trombocitemije kod pacijenta, koji se sastoji u davanju pomenutom pacijentu efikasne količine anagrelida, pri čemu se anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje putem odabranih oblika inplantata, sublingvalno, predgastričnom apsorpcijom, preko pesara, supozitorija, transdermalnim sredstvima, nazalnim sprejom, inhalaciono apsorpcionim ili lokalnim sredstvima.

Prema jednom aspektu, omogućen je postupak za lečenje ili prevenciju trombocitemije kod pacijenta, koji se sastoji u davanju pomenutom pacijentu efikasne količine anagrelida, pri čemu se anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje preko kontakta nekog dela površine kože, u obliku koji permeacijom prolazi kroz kožu, anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli anagrelida.

Prema jednom aspektu, omogućen je postupak za lečenje ili prevenciju trombocitemije kod pacijenta, koji se sastoji u davanju pomenutom pacijentu efikasne količine anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, na ne-oralan način, pri čemu je ukupna rezultujuća koncentracija u plazmi, za prvih 4 do 8 sati, metabolita koji izazivaju kardiovaskularne i/ili inotropne prateće efekte manja nego što je ukupna koncentracija u plazmi, za početnih 4 do 8 sati, takvih oblika metabolita, koji se javljaju pri oralnom davanju ekvivalentne količine anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida.

Prema jednom aspektu, omogućen je postupak za lečenje ili prevenciju trombocitemije kod pacijenta, koji se sastoji u davanju pomenutom pacijentu efikasne količine anagrelida, pri čemu se anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje pomenutom pacijentu transdermalno ili subdermalno.

Prema jednom aspektu, anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje se transdermalno.

Prema jednom aspektu, anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje se u obliku formulacije sa rezervoarom.

Prema jednom aspektu, anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje se u obliku jednoslojne formulacije, koja sadrži anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida i najmanje jedan adheziv.

Prema jednom aspektu, anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje se u obliku višeslojne formulacije, pri čemu najmanje jedan sloj pomenute višeslojne formulacije sadrži anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ii farmaceutski prihvatljivu so anagrelida i najmanje jedan adheziv.

Prema jednom aspektu, anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, jeste u obliku matrične formulacije.

Prema jednom aspektu, anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje se subdermalno.

Prema jednom aspektu, anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje se u obliku matrično implantatne formulacije.

Prema jednom aspektu, anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje se u količini od 0.01 do 20 mg/kg/dan.

Prema jednom aspektu, anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje se sa dnevnom dozom od 0.5 do 10 mg.

Prema jednom aspektu, anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje se sa dnevnom dozom od 0.5 do 3 mg.

Prema jednom aspektu, anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje se sa dnevnom dozom od 1 do 2 mg.

Prema jednom aspektu, anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje se lokalno na epiderm, u obliku neke masti, krema ili losiona.

Prema jednom aspektu, anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, jeste u obliku kompozicije koja sadrži još i bar jedno sredstvo koje povećava propustljivost kroz kožu.

Prema jednom aspektu, dat je postupak, na osnovu ovog pronalaska, prema kojem se davanje vrši preko transdermalnog flastera koji se sastoji od jednoslojnog adhezivnog sistema u kojem je lek (drug-in-system), koji sačinjava kompozicija koja sadrži anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida, u datom slučaju, ekscipijente, i najmanje jedan adheziv, koji je u dodiru sa kožom, a koji je prekriven posebnim zaštitnim filmom.

Prema jednom aspektu, dat je postupak, na osnovu ovog pronalaska, prema kojem se davanje vrši preko transdermalnog flastera koji se sastoji od višeslojnog adhezivnog sistema u kojem je lek, pri čemu: (a) pomenuti sistem se sastoji od bar dva različita sloja koji sadrže anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida, i bar jedan adheziv, i membranu između pomenuta bar dva sloja, ili (b) pomenuti sistem se sastoji od bar dva različita sloja koji sadrže anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida, i bar jedan adheziv, i poseban zaštitni film.

Prema jednom aspektu, dat je postupak, na osnovu ovog pronalaska, prema kojem se davanje vrši preko transdermalnog flastera koji sadrži rezervoarski transdermalni sistem, koji se sastoji od odeljka koji sadrži rastvor ili suspenziju anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida, oblogu (poklopac) koja se skida, a između pomenute obloge koja se skida i pomenutog odeljka sa tečnošću, polupropustljivu (semi-permeabilnu) membranu i bar jedan adheziv.

Prema jednom aspektu, dat je postupak, na osnovu ovog pronalaska, prema kojem se davanje vrši preko transdermalnog flastera koji sadrži matrični sistem, koji predstavlja polučvrsta matrica koja sadrži rastvor ili suspenziju, anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, koja je u direktnom dodiru sa oblogom koja se skida, i komponentu koja se lepi (adherira) za kožu, nanetu u prevučenom sloju koji ima kružni oblik (koncentričnu konfiguraciju) oko pomenute polučvrste matrice.

Prema jednom aspektu, dat je postupak, na osnovu ovog pronalaska, prema kojem se davanje vrši preko transdermalnog flastera koji sadrži anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida ravnomerno raspoređenu u matrici.

Prema jednom aspektu, dat je postupak, na osnovu ovog pronalaska, prema kojem se davanje vrši preko transdermalnog flastera koji, sadrži 1 mg do 100 mg anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, u jednom flasteru.

Prema jednom aspektu, dat je postupak, na osnovu ovog pronalaska, prema kojem se davanje vrši preko transdermalnog flastera koji sadrži količinu anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, dovoljnu da omogući dnevnu dozu od 0.5 do 3 mg.

Prema jednom aspektu, dat je postupak, na osnovu ovog pronalaska, prema kojem se davanje vrši preko transdermalnog flastera koji se sastoji od kompozicije koja sadrži anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida i akrilni adheziv.

Prema jednom aspektu, dat je postupak, na osnovu ovog pronalaska, prema kojem se davanje vrši preko transdermalnog flastera čija sadržina ima površinu od 5 cm do 100 cm<2>.

Prema jednom aspektu, dat je postupak, na osnovu ovog pronalaska, pri čemu se anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje u toku vremenskog perioda od 1 do 7 dana.

Prema jednom aspektu, dat je postupak, na osnovu ovog pronalaska, pri čemu se anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje u toku vremenskog perioda od 3 do 4 dana.

Prema jednom aspektu, dat je postupak, na osnovu ovog pronalaska, da se anagrelid daje u baznom obliku.

Prema jednom aspektu, dat je postupak, na osnovu ovog pronalaska, pri čemu pomenuti postupak obuhvata: (a) dovođenje u kontakt pomenute površine kože sa izvorom anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, u obliku koji prolazi kroz kožu; i (b) održavanje pomenutog izvora u stanju da materijal prenosi na pomenutu površinu kože, u periodu od najmanje 12 sati.

Prema jednom aspektu, dat je postupak, na osnovu ovog pronalaska, pri čemu pomenuti postupak obuhvata: (a) dovođenje u kontakt pomenute površine kože sa izvorom anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, u obliku koji prolazi kroz kožu; i (b) održavanje pomenutog izvora u stanju da materijal prenosi na pomenutu površinu kože, u periodu od najmanje 24 sata.

Prema jednom aspektu, omogućen je postupak za smanjenje broja krvnih pločica kod pacijenta, koji se sastoji u davanju pomenutom pacijentu efikasne količine anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, na takav način daje izbegnut metabolizam prvog prolaza kroz jetru.

Prema jednom aspektu, omogućen je postupak za smanjenje pratećih efekata koji su u vezi sa oralnim davanjem anagrelida, koji se sastoji u davanju pacijentu kojem je to potrebno, anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, na takav način daje izbegnut metabolizam prvog prolaza kroz jetru.

Prema jednom aspektu, data je ne-oralna, farmaceutska kompozicija, koja sadrži anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida, i najmanje jedno sredstvo koje povećava propustljivost (permeaciju) kože.

Prema jednom aspektu, data je neoralna, farmaceutska kompozicija, koja sadrži anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida, i najmanje jedan adheziv.

Prema jednom aspektu, data je kompozicija, na osnovu pronalaska, u kojoj najmanje jedan adheziv jeste akrilni adheziv.

Prema jednom rešenju, dato je medicinsko sredstvo za transdermalno davanje pacijentu, anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, a pomenuto sredstvo sačinjavaju: (a) rezervoarski medijum, koji sadrži anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida, u obliku koji prolazi kroz kožu; (b) medijum, za održavanje pomenutog rezervoarskog medijuma, u stanju da materijal prenosi na kožu pacijenta.

Prema jednom aspektu, dato je medicinsko sredstvo, na osnovu ovog pronalaska, pri čemu pomenuti rezervoarski medijum sadrži još najmanje jednu supstancu koja povećava propustljivost kroz kožu.

Prema jednom aspektu, dato je medicinsko sredstvo, na osnovu ovog pronalaska, pri čemu se pomenuto sredstvo primenjuje na površini kože od 5-100 cm .

Prema jednom rešenju, dato je medicinsko sredstvo za transdermalno davanje pacijentu, anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, a pomenuto sredstvo sačinjavaju, u kombinaciji: (a) rezervoar, koji sadrži anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmace-utski prihvatljivu so anagrelida, u obliku koji prolazi kroz kožu, a pomenuti rezervoar sadrži, uz kožu, površinu od 5-100 cm<2>koja oslobađa materijal; i (b) medijum za održavanje pomenutog rezervoara u stanju da materijal prenosi na kožu.

Prema jednom aspektu, dato je medicinsko sredstvo, na osnovu ovog pronalaska, pri čemu pomenuti medijum, za održavanje pomenutog rezervoara u stanju da materijal prenosi na kožu, jeste adheziv rezistentan na amine, koji se nalazi na putu kojim se materijal kreće od rezervoara do kože.

Prema jednom aspektu, dato je medicinsko sredstvo, na osnovu ovog pronalaska, koje dalje sadrži medijum koji reguliše brzinu oslobađanja, postavljen na put kojim se kreće pomenuti anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, koji ograničava fluks anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, iz pomenutog medicinskog sredstva.

Prema jednom aspektu, dato je medicinsko sredstvo, na osnovu ovog pronalaska, za transdermalno davanje pacijentu, anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, koje se sastoji od: zaštitnog sloja, obloge (poklopca) koja se skida, i najmanje jednog sloja sa kompozicijom, koja sadrži anagrelid, između pomenutog zaštitnog sloja i pomenute obloge koja se skida, pomenutog, najmanje jednog sloja sa kompozicijom, koja sadrži anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida, i od najmanje jednog adheziva.

Pronalazak daje postupak za lečenje ili prevenciju trombocitemije, sa minimalnim neželjenim efektima, koji se sastoji u davanju anagrelida transdermalno ili subdermalno (inplantat).

Prema daljem rešenju, inplantatna formulacja je matrična formulacija.

Prema jednom gledištu, trombocitemija je povezana sa mijeloproliferativnim krvnim poremećajima.

Prema jednom gledištu, trombocitemija je povezana sa esencijalnom trombocitemijom (ET), hroničnom mijelogenom leukemijom (CML), policitemijom vera (PV), agnogenom mijeloidnom metaplazijom (AMM) ili srpastom anemijom (SCA).

Prema daljem gledištu,

trombocitemiju izaziva ET;

trombocitemiju izaziva CML;

trombocitemiju izaziva PV;

trombocitemiju izaziva AMM;

trombocitemiju izaziva SCA.

Prema daljem rešenju, formulacije mogu biti upotrebljene za smanjenje broja krvnih pločica kod obolele osobe (gosta).

Ovde su takođe date farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu ovog rešenja. Pod izrazom farmaceutski prihvatljive soli ili jonski parovi anagrelida, podrazumevaju se one dobijene sa farmaceutski prihvatljivim neorganskim ili organskim kiselinama i bazama. Primeri pogodnih kiselina obuhvataju, hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu, azotnu, perhlornu, fumarnu, maleinsku, fosfornu, glikolnu, mlečnu, salicilnu, ćilibarnu, toluen-p-sulfonsku, vinsku, sirćetnu, limunsku, metansulfonsku, mravlju, benzoevu, malonsku, naftalen-2-sulfonsku i benzensulfonsku kiselinu. Druge kiseline, kao što je oksalna, iako kao takve same nisu farmaceutski prihvatljive, mogu biti od koristi kao intermedijeri pri dobijanju jedinjenja na osnovu pronalaska i njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli sa kiselinama.

Jedinjenja koja se štite u ovoj prijavi mogu da se pripreme prema postupcima dobro poznatim na osnovu stanja tehnike, videti na primer, US patenti 3,932,407, 5,801,245 i 6,388,073.

Jedinjenja mogu takođe da se nabave od hemijskih kompanija, kao što je Sigma.

Ukoliko nije drukčije definisano, svi tehnički i naučni nazivi, koji su ovde korišćeni, imaju značenje isto kao što ga koristi običan stručnjak, iz oblasti kojoj pronalazak pripada. Sve publikacije, patentne prijave, patenti i druge reference koji se ovde pominju, u celini su uključene kao referenca. U slučaju nesporazuma, postojeća (data) specifikacija, uključujući definicije, jeste odlučujuća. Naglašava se, da su materijali, postupci i primeri, samo ilustrativnog, a ne i ograničavajućeg karaktera.

Razume se da će o količini jedinjenja koja je potrebna za primenu u lečenju, na osnovu pronalaska, koja varira ne samo prema vrsti uslova za koje se traži tretman, i starosti i stanja pacijenta, na kraju slobodno da odlučuje ordinirajući lekar ili veterinar. Ipak, uobičajena pogodna doza je u opsegu od oko 0.01 do oko 20 mg/kg telesne mase, na dan, povoljna je u opsegu od 0.05 do 10 mg/kg/dan, a najpovoljnija je u opsegu od 0.04 do 5 mg/kg/dan. Prema jednom od rešenja, dnevna doza je između 0.5 i 15 mg na dan. Prema jednom od rešenja, dnevna doza je između 0.5 i 12 mg na dan. Prema jednom od rešenja, dnevna doza je između 0.5 i 10 mg na dan. Prema jednom od rešenja, dnevna doza je između 0.5 i 5 mg na dan. Prema jednom od rešenja, dnevna doza je između 1 i 4 mg na dan. Prema jednom od rešenja, dnevna doza je između 0.5 i 3 mg na dan. Prema jednom od rešenja, dnevna doza je između 1 i 3 mg na dan. Prema jednom od rešenja, dnevna doza je između 1 i 2 mg na dan.

Na osnovu jednog aspekta pronalaska, prvi prolaz kroz jetru može biti izbegnut davanjem anagrelida putem primene jednog ili više od puteva, izabranih od načina kao što su inplantati, sublingvalno davanje, pred-gastrična apsorpcija (kao što je tableta sušena zamrzavanjem), pesar, supozitorije, transdermalna ili lokalna primena.

Masti i kremovi, na primer, mogu biti formulisani sa vodenom ili uljanom osnovom, uz dodavanje pogodnih sredstava za zgušnjavanje i/ili želiranje. Losioni mogu biti formulisani sa vodenom ili uljanom osnovom, a obično još sadrže, jedan ili više emulgatora, stabilizatora, disperganata, sredstava za suspendovanje, za zgušnjavanje ili bojenje. Transdermalni flasteri obuhvataju, ali bez ograničavanja na:1. Jednoslojni sistem sa lekom u adhezivu,koji karakteriše, unošenje leka direktno u adheziv, koji je u kontaktu sa kožom. U ovom transdermalnom rešenju sistema, adheziv služi ne samo za pričvršćivanje sistema na kožu, već služi takođe kao osnova formulacije, koja sadrži lek i sve ekscipijente, ispod pojednačnog zaštitnog filma. 2.Višeslojni adheziv koji sadrži lek,sličan je jednoslojnom adhezivu koji sadrži lek, po tome što je lek unet direktno u adheziv. Međutim, višeslojni ima, ili dodatnu membranu između dva različita sloja adheziva, koji sadrže lek, ili dodatno više slojeva adheziva, koji sadrži lek, ispod pojedinačnog zaštitnog filma. 3.Sistem sa transdermalnim rezervoarom,za koji je karakteristično, da ima odeljak za tečnost, koji sadrži rastvor ili suspenziju leka, odvojen polupropu-stljivom membranom od obloge koja se skida, i adheziv. Adhezivna komponenta proizvoda, koja omogućuje adheziju za kožu, može biti naneta ili kao kontinualan sloj između

membrane i obloge koja se skida, ili koncentrično oko membrane.

4.Matrični sistem,koji karakteriše postojanje polučvrste matrice, koja sadrži rastvor ili suspenziju leka, koji je u direktnom kontaktu sa oblogom koja se skida. Komponenta preko koje se vrši adhezija za kožu, naneta je preko toga, koncentrično oko polučvrste matrice.

Flasteri, prema ovom pronalasku, imaju strukture, matričnog ili laminatnog monolitnog tipa. Takvi transdermalni flasteri dobro su poznati na osnovu stanja tehnike. Oni se sastoje od matričnog sloja leka(ova) pomešanog sa adhezivom osetljivim na pritisak i od zaštitnog sloja. Matrica služi dvostruko, kao rezervoar leka i kao sredstvo pomoću kojega je flaster pričvršćen za kožu. Pre upotrebe, sa flastera se takođe skida nepropustljiv sloj obloge.

Zaštitni sloj je nepropustljiv za lek i druge komponente matrice i određuje gornje lice površine flastera. On može biti načinjen kao jedinstven sloj, ili polimerni film, ili može biti laminat od jednog ili više polimernih slojeva i metalne folije. Primeri polimera pogodnih za korišćenje u pripremanju zaštitnih filmova jesu, polivinilhlorid, polivinilidenhlorid, poliolefini, kao etilen-vinilacetat kopolimeri, polietilen i polipropilen, poliuretan i poliestri kao što je polietilen tereftalat.

Adheziv, osetljiv na pritisak, u matrici obično je rastvor poliakrilata, neki silikon ili poliizobutilen (PIB). Takvi adhezivi su dobro poznati u transdermalnoj primeni. Videti, na primer, Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technologv, 2-go izdanje (1989), Van Nostrand, Reinhold.

Adhezivi, od poliakrilatnog rastvora, osetljivi na pritisak, pripremaju se kopolimerizo-vanjem jednog ili više akrilatnih monomera ("akrilat" treba da obuhvata i akrilate i metakrilate); jednog ili više modifikujućih monomera, i jednog ili više monomera koji sadrže funkcionalne grupe, u organskom rastvaraču. Akrilatni monomeri koji se koriste za pripremanje ovih polimera, obično su alkilakrilati sa 4-17 atoma ugljenika, a prednost imaju 2-etilheksil-akrilat, butil-akrilat i izooktil-akrilat. Modifikujući monomeri se obično uvode da bi promenili Tg polimera. Za tu svrhu se obično koriste takvi monomeri, kao vinilacetat, etil akrilat i metakrilat, i metil metakrilat. Monomer koji sadrži funkcionalne grupe obezbeđuje mesta za umrežavanje. Funkcionalne grupe ovih monomera prvenstveno su, karboksil, hidroksi ili njihove kombinacije. Primeri monomera koji imaju takve grupe jesu, akrilna kiselina, metakrilna kiselina i monomeri koji sadrže hidroksi grupe, kao što je hidroksietil akrilat. Poliakrilatni adhezivi prvenstveno su umreženi upotrebom umrežavajućeg sredstva, radi poboljšavanja njihovih fizičkih svojstava (npr. otpornost na pucanje po površini i na smicanje). Gustina (učestalost) umrežavanja trebalo bi daje mala pošto veliki stepen umreženosti može da da polimeru suprotna adhezivna svojstva. Primeri sredstava za umrežavanje prikazani su u U.S. Pat. No. 5,393,529. Rastvor poliakrilatnih adheziva osetljivih na pritisak komercijalno je dostupan pod zaštićenim nazivima, kao GEL VA™ i DURO-TAK™, firme 3M.

Poliizobutilenski (PIB) adhezivi su smeše PIB-a velike molekulske težine (HMW) i PIB-a male molekulske težine (LMW). U struci su takve smeše opisane, npr. u PCT/US91/02516. Molekulska težina HMW PIB-a obično je u opsegu od 700,000 do 2,000,000 Da, dok je kod LMW PIB-a obično u opsegu između 35,000 do 60,000. Ovde navedene molekulske težine predstavljaju prosečnu molekulsku težinu. Maseni odnos HMW PIB prema LMW PIB, u adhezivu, obično je u opsegu između 1:1 do 1:10. PIB adheziv obično takođe sadrži neko sredstvo koje daje, lepljivost, kao polibutensko ulje, i visoku Tg, alifatske smole male molekulske težine, kao ESCOREZ™, smole, koje se mogu dobiti kod firme Exxon Chemical. Poliizobutenski polimeri mogu se komercijalno nabaviti pod zaštićenim imenom VISTANEX™, kod Exxon Chemical-a.

Silikonski adhezivi koji mogu da se upotrebe za stvaranje matrice, tipični su polidime-tilsiloksani ili polidimetildifenilsiloksani, velike molekulske težine. Formulacije silkonskih adheziva koji se koriste u transdermalnim flasterima opisane su u U.S. Pat. Nos. 5,232,702, 4,906,169 i 4,951,622.

Pored adheziva osetljivog na pritisak i anagrelida, matrica obično sadrži dovoljne količine sredstava koja poboljšavaju propustljivost (permeaciju) , kako bi se povećala propustljivost anagrelida kroz kožu. Primeri sredstava koja povećavaju propustljivost kože, koja mogu biti uneta u matricu, opisani su u daljem. Količina sredstva koje povećava propustljivost, unetog u matricu, zavisiće od pojedinačno upotrebljenog(ih) sredstva(ava) za povećavanje propustljivosti. U većini slučajeva sredstvo koje povećava propustljivost prisutno je u opsegu od 1 do 20 mas.% matrice.

Matrica može da sadrži i druge aditive, zavisno od izabranog adheziva. Na primer, u matricu se mogu uneti materijali, kao polivinilpirolidon (PVP), koji sprečava kristalizaciju leka, higroskopna sredstva koja poboljšavaju dužinu nošenja, ili aditivi koji poboljšavaju fizička (npr. tečljivost na hladno) ili adhezivna (npr. lepljivost, kohezionu jačinu) svojstva.

Flasteri, na osnovu pronalaska, mogu da se proizvode korišćenjem postupaka poznatih u tehnici transdermalnih flastera. Postupak obično obuhvata formulisanje matrice (fj. mešanje adheziva, leka(ova), sredstva koje povećava propustljivost i aditiva, bilo kojih), izlivanje matrice na zaštitni sloj ili na sloj obloge koja se skida, uklanjanje rastvarača iz matrice i, u određenom slučaju, stavljanje zaštitnog sloja/sloja obloge koja se skida. Kao što je poznato stručnjacima, kompozicija matrice koja sadrži neku efikasnu količinu leka, dispergovanog u njoj, može da bude uneta (inkorporirana) u različite transdermalne konstrukcije (oblike), pa zato se prijavioci (patenta) ne ograničavaju na rešenja koja su u daljem data, za primer.

Prema jednom daljem rešenju, anagrelid može da se daje transdermalno korišćenjem transdermalnog spreja koji daje odmerenu dozu. U takvom sistemu, pacijent jednostav-no stavlja u potreban položaj na koži uređaj koji sadrži aktivno sredstvo i sam aktivira iz spreja, malu, tačno određenu zapreminu tečnosti koja sadrži akivno sredstvo, na određenu površinu kože. Tečnost otparava ostavljajući nevidljiv vodootporan nanos (sloj) iz kojeg se lek apsorbuje u telo. Na primer, može da se koristi tehnologija poznata kao Acrux™.

Perkutano ili transdermalno davanje farmakološki aktivnih sredstava poslednjih godina je postalo izvodljivo u velikoj meri, zahvaljujući za to namenjenim nosačima (prenosnim sredstvima) koji omogućuju prolaženje pomenutih sredstava kroz površinu tela, na koju su naneta. Takva sredstva koja mogu da se upotrebe za pripremanje transdermalne formulacije, prema ovom pronalasku, uključuju, ali naravno, bez ograničavanja na, dimetilsulfoksid (U.S. Pat. No. 3,551,554); različite 1-supstituisane azacikloalkan-2-one, kao što je azon (U.S. Pat. Nos. 4,562,075, 4,405,616, 4,326,893 i 3,989,816); šećerne estre u kombinaciji sa sulfoksidom ili fosfinoksidom (U.S. Pat. Nos. 4,130,667, 4,130,643, 4,046,886, 3,952,099 i 3,896,238); niže alkilamide (U.S. Pat. No. 3,472,931); izvestne alifatske sulfokside (U.S. Pat. No. 3,903,256); neku kompoziciju koja sadrži glicerol monoolat, etanol i izopropil miristat (U.S. Pat. No. 4,335,115); binernu smešu l-dodecilazacikloheptan-2-ona i neko jedinjenje odabrano od diola ili drugog N-supstituisanog azacikloalkil-2-ona (U.S. Pat. No. 4,557,934); i polietilengli-kol monolaurata (U.S. Pat. No.

4,568,343). U.S. Pat. Nos. 3,551,554, 4,562,075, 4,405,616, 4,326,893, 3,989,816, 4,130,667, 4,130,643, 4,046,886, 3,952,099, 3,896,238, 3,472,931, 3,903,256, 4,335,115, 4,557,934 i 4,568,343.

Smatra se da će transdermalne ili inplantatne formulacije, na osnovu ovog pronalaska, biti od koristi kako za ljude tako i za životinje, tj. da će obe imati medicinske i veterinarske primene radi omogućavanja povećane perkutane apsorpcije farmaceutski aktivnog sredstva. Kako je ovde korišćen, izraz "perkutano" odnosi se na prolazak takvih sredstava kroz kožu (karakteristično je bez njenog oštećenja).

Transdermalne formulacije na osnovu ovog pronalaska mogu da se daju korišćenjem različitih (medicinskih) sredstava, koja su već opisana na osnovu stanja tehnike. Na primer, takva sredstva uključuju, ali nisu ograničena na ona opisana u U.S. Pat. Nos. 3,598,122, 3,598,123, 3,710,795, 3,731,683, 3,742,951, 3,814,097, 3,921,636, 3,972,995, 3,993,072, 3,993,073, 3,996,934, 4,031,894, 4,060,084, 4,069,307, 4,077,407, 4,201,211, 4,230,105, 4,292,299 i 4,292,303. Oblici doza, na osnovu ovog pronalaska, mogu da sadrže izvestne farmaceutski prihvatljive ekscipijente, koji su uobičajeni u struci. Oni obuhvataju, ali bez ograničavanja na, sredstva za želiranje, osnove (podloge) za kremove i masti, i slično.

U oblicima doza koje se štite, jedinjenje je prisutno u nekoj efikasnoj količini. Izraz "efikasna količina" odnosi se na neku izračunatu količinu kojom se postižu i održavaju nivoi u krvi koji će prouzrokovati željeni blagotvorni ili terapeutski efekat tokom željenog vremenskog perioda, Te će količine da se menjaju u zavisnosti, od količine farmaceutski aktivnog sredstva potrebnog za postizanje željenog blagotvornog ili terapeutskog efekta, pri čemu se jednovremeno upotrebljavaju jedan ili više flastera, od specifične formulacije flastera, od godina i stanja pacijenta koji se leči, i slično. Takav konvencijalan način (tehnika) podešavanja (titriranja) doze, poznat stručnjacima, može da se primeni radi određivanja količine anagrelida prisutnog u konačnom farmaceutskom obliku doze, za svaku specifičnu situaciju. Obično, efikasna količina je između oko 1 mg do oko 100 mg jedinjenja, po flasteru. Povoljnije je, da je efikasna količina između oko 1 mg do oko 50 mg jedinjenja. Prema jednom daljem rešenju, količina anagrelida, po flasteru, podešava se tako da obezbeđuje dnevnu dozu, od oko 0,5 do 2 mg dnevno, a prvenstveno od oko 1 do 2 mg dnevno. Efikasna količina može biti između oko 1 mg i oko 300 mg jedinjenja, u formulaciji transdermalnog flastera. Potrebna količina koju sadrži flaster zavisiće od opisanih faktora, kao i od broja dana tretmana, pomoću flastera.

Farmakološki aktivno jedinjenje daje se korišćenjem poznatih postupaka (tehnika), kao što je stavljanje flastera koji sadrži pomenuto sredstvo i njegovu transdermalnu formulaciju, na površinu tela i držanjem pomenutog izvora na pomenutoj površini tela u stanju, da sredstvo i kompozicija pređu u njega.

Jedna od transdermalnih formulacija, na osnovu ovog pronalaska, koristi etanol, vodu, azon i, u datom slučaju, propilenglikol, da bi se poboljšala propustljivost farmakološ-kog anagrelida. Kao što je gore pomenuto, poznato je da se azon koristi za povećavanje transdermalne propustljivosti, a hemijski to je l-dodecilazacikloheptan-2-on. Azon može da se pripremi kao što je opisano u U.S. Pat. No. 4,316,893. Formulacija može takođe da sadrži i oleinsku kiselinu.

Formulacija zaštićenih kompozicija može da se dobije konvencijalnim postupcima, kao što je prosto međusobno mešanje svih komponenata. Stručnjak će razumeti da kompozicije koje sadrže diole, različite od propilenglikola, i alkohole, različite od etanola (npr. 2-propanol), mogu da budu korisne u transdermalnim anagrelidnim kompozicijama, kao komponenta formulacije. U meri u kojoj takva formulacija ima karakteristke predmetnih (ovih) kompozicija, smatra se da takve formulacije spadaju u predmet ovog pronalaska.

Ovaj pronalazak daje formulaciju transdermalnog flastera koja sadrži anagrelid, kao efikasnu količinu jedinjenja u formulaciji, od 0.1 do 10 masenih delova azona, od 30 do 69.8 masenih delova etanola, 29 do 50 masenih delova vode, od 0 do 30 masenih delova propilenglikola, i 1 do 5 masenih delova Klucel HF-a. Prvenstveni opsezi formulacije, sadrže od 2 do 4 masena dela azona, od 30 do 55 masenih delova etanola, od 0 do 20 masenih delova propilenglikola, od 35 do 45 masenih delova vode, i od 2.5 do 3.5 masenih delova Klucel HF-a. Prema jednom drugom rešenju iz formulacije se izostavlja propilenglikol.

Data je transdermalna formulacija flastera, tako što se efikasna količina anagrelida ravnomerno (intimno) raspodeli u matrici,. Jedna takva matrica, koja ima prednost, jeste adheziv osetljiv na pritisak.

Dalje, data je formulacija transdermalnog flastera koja sadrži efikasnu količinu anagrelida i od oko 70 do 99.8% akrilatnog adheziva. Pogodan opseg akrilnog adheziva ima od oko 66 do 99.8 mas.% akrilnog adheziva. Dalji pogodan opseg akrilnog adheziva ima od oko 70 do oko 98 mas.% akrilnog adheziva. Drugi pogodan opseg akrilatnog adheziva je od oko 80 do 98 masenih delova. Akrilatni adheziv se može komercijalno dobiti i može se nabaviti, na primer, kod National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, NJ. 08807, kataloški broj 80-1054. Akrilatni adheziv obično sadrži 48% čvrste supstance, u masenih 33% etilacetata/28% heptana/34% izopropa-nola/5% toluena. Prednost ima opseg akrilatnog adheziva od oko 80 do 98 masenih delova.

Pored toga, data je formulacija transdermalnog flastera koja sadrži efikasnu količinu anagrelida, od 85 do 97 masenih procenata etanola i od 2 do 14.9 delova Klucel HF-a. Klucel HF je sredstvo za želiranje koje može komercijalnoda se nabavi. Na primer, Klucel HF može da se kupi kod Aqualon-a. Stručnjak može da odabere i druga pogodna sredstva za želiranje. Prvenstveni opsezi za formulacije su 92 do 96 masenih delova etanola i 2.5 do 3.5 delova Klucel HF-a, ili dugog pogodnog sredstva za želiranje. Drugi povoljan opseg za takve formulacije, sadrži od oko 93 do oko 95 masenih delova etanola i od oko 3 do oko 3.5 delova sredstva za želiranje.

Formulacije transdermalnog flastera, koje imaju prednost, opisane ovde, uključuju, ali bez ograničavanja na formulaciju flastera koja sadrži, efikasnu količinu anagrelida, azon, etanol, vodu, u datom slučaju, propilenglikol i Klucel HF; anagrelid ravnomerno raspoređen u nekoj matrici; anagrelid i akrilni adheziv; anagrelid i Klucel HF.

Prema jednom od rešenja, veličina transdermalnog flastera ili primena na koži, putem sistema koji oslobađa lek, jeste od oko 10 cm do oko 100 cm . Prema jednom daljem rešenju, veličina transdermalnog flastera ili primena na koži, putem sistema koji oslobađa lek, jeste od oko 30 cm<2>do oko 75 cm<2.>Prema jednom daljem rešenju, veličina transdermalnog flastera ili primena na koži, putem sistema koji oslobađa lek, jeste od oko 40 cm 2 do oko 60 cm 2. Prema jednom daljem rešenju, veličina transdermalnog flastera ili primena na koži, putem sistema koji oslobađa lek, jeste od oko 45 cm 2 do oko 55 cm 2. Prema jednom daljem rešenju, veličina transdermalnog flastera ili primena na koži, putem sistema koji oslobađa lek, jeste od oko 15 cm<2>do oko 55 cm<2>. Prema jednom daljem rešenju, veličina transdermalnog flastera ili primena na koži, putem sistema koji oslobađa lek, jeste od oko 20 cm<2>do oko 40 cm<2>.

Nivoi u plazmi mogu da se određuju primenom gasne hromatografije ili tečne hromatografije (LCMS-MS), postupaka koje stručnjak poznaje. Stručnjak može da odredi odgovarajuće uslove za gasno-hromatografsku analizu.

Podrazumeva se, da druga pogodna sredstva koja poboljšavaju permeaciju i supstance koje povoljno utiču na, prolaženje lekovite supstance kroz kožu, povoljno mogu biti uključeni u formulacije na osnovu pronalaska. Takvi penetracioni poboljšivači su linalool, karvakrol, timol, citral, mentol i t-anetol. Dalji primeri poboljšivača obuhvataju, ali bez ograničavanja na, glicerinske estre masnih kiselina, kao što su kaprinska, kaprilna, dodecilna, oleinska kiselina; izosorbidne, saharozne, polietilen glikolne estre masnih kiselina; kaproil mlečnu kiselinu; lauret-2; lauret-2- acetat; lauret-2-benzoat; lauret-3-karboksilnu kiselinu; lauret-4; lauret-5-karboksilnu kiselinu; olet-2; gliceril-piroglutamat oleat; gliceril oleta; N-lauril sarkozin; N-miristoil sarkozin; N-oktil-2-pirolidon; lauraminopropionsku kiselinu; polipropilen glikol-4-lauret-2; polipropilen glikol-4-lauret-5; dimetil lauramid; lauramid dietanolamin (DEA). Prvenstveni poboljšivači uključuju, ali bez ograničavanja na, lauril piroglutamat (LP), glicerol monolaurat (GML), glicerol monokaprilat, glicerol monokaprat, glicerol monooleat (GMO) i sorbitan monolaurat.

Prema jednom daljem rešenju, anagrelid se primenjuje lokalno na koži, pomoću spreja koji odmerava dozu, kao što je prikazano u publikaciji US 6,299,900, a to otkriće se ovim u celini uključuje kao referenca. Tako, prema tom rešenju, dat je sistem koji transdermalno prenosi lek, koji sadrži, anagrelid, anagrelid u obliku baze, ili neku farmaceutski prihvatljivu so anagrelida, i najmanje jedan poboljšivač dermalne penetracije, pri čemu poboljšivač dermalne penetracije jeste sredstvo za zaštitu od sunca, na bazi estra, koje koža dobro podnosi, i bar jednu isparljivu tečnost.

Na osnovu jednog drugog aspekta ovog rešenja, dat je postupak za nanošenje neke efikasne količine anagrelida, anagrelida u obliku baze, ili neke farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, pacijentu kojem je to potrebno, koji se sastoji u primeni, na dermalnoj površini pacijenta, nekog sistema za transdermalno davanje leka, koji sadrži, anagrelid, anagrelid u obliku baze, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida, i najmanje jedan poboljšivač dermalne penetracije, pri čemu poboljšivač dermalne penetracije jeste sredstvo za zaštitu od sunca, na bazi estra, koje koža dobro podnosi, i bar jednu isparljivu tečnost.

U skladu sa jednim drugim aspektom ovog rešenja, dat je ne-okluzivni, perkutani ili transdermalni sistem za davanje leka, koji sačinjavaju (i) neka efikasna količina anagrelida, anagrelida u obliku baze, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida;

(ii) najmanje jedan neisparljiv poboljšivač dermalne penetracije; i

(iii) najmanje jedna isparljiva tečnost; pri čemu je poboljšivač dermalne penetracije prilagođen za transportovanje anagrelida, anagrelida u obliku baze, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, kroz dermalnu površinu kada isparljiva tečnost otpari, obrazujući rezervoar ili depo smeše, koji, ispod površine, sadrži poboljšivač penetracije i anagrelid. Poboljšivač dermalne penetracije je male toksičnosti tako da ga dermalna površina podnosi. Takođe, jedan dalji aspekt ovog rešenja, pruža postupak za davanje efikasne količine anagrelida, anagrelida u obliku baze, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, pacijentu kojem je to potrebno, nanošenjem na dermalnu površinu pacijenta neki sistem koji transdermalno daje, lek koji sačinjavaju (i) efikasna količina anagrelida, anagrelida u obliku baze, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida;

(ii) najmanje jedan neisparljiv pojačivač dermalne penetracije; i

(iii) najmanje jedna isparljiva tečnost;

pri čemu je poboljšivač dermalne penetracije pogodan za transportovanje anagrelida, anagrelida u obliku baze, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, kroz dermalnu površinu kada isparljiva tečnost otpari, obrazujući rezervoar ili depo smeše, koji, ispod površine, sadrži poboljšivač penetracije i anagrelid.

Prema jednom aspektu, dat je postupak na osnovu ovog pronalaska, pri čemu se nanošenje vrši pomoću sistema za transdermalno davanje leka, preko površine od 5 cm do 100cm<2>.

Kao što je opisano u US 6,299,900, ne-okluzivni sistem za davanje leka, prvenstveno nije prezasićen aktivnim sastojkom, u s obzirom na anagrelid, anagrelid u obliku baze, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida. Čim otpari isparljiva tečnost, preostala neisparljiva kompozicija brzo prodire kroz dermalnu površinu. Iako je moguće, da čim otpari isparljiva tečnost, neisparljivi poboljšivač transdermalne penetracije postane prezasićen, u odnosu na anagrelid, ipak je povoljno da se bilo kakvo prezasićavanje ne dogodi pre nego što se, kroz epidermalnu površinu, ne obavi transport rezultujuće neisparljive kompozicije.

Prvenstveno, posle nanošenja ne-okluzivnog sistema za transdermalno davanje leka, isparljiva komponenta otparava i relevantna površina kože postaje suva na dodir, povoljno je za 10 minuta, povoljnije je za 3 minuta a najpovoljnije je za 1 minut.

Opet, kao što je opisano u US 6,299,900, pojačivači dermalne penetracije, koji imaju prednost, obuhvataju estre formule (I):

u kojoj

R<1>je vodonik, niža alkil, niža alkoksi, halogeno, hidroksi ili NR<3>R<4>grupa;

R<2>je alkil grupa sa dugim lancem;

R<3>i R<4>jesu, nezavisno jedna od druge, vodonik ili niža alkil grupa, ili

R<3>i R<4>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-člani heterociklični prsten;

nje 0 ilil; a

q je 1 ili 2.

Estri formule (I), koji imaju prednost, uključuju, para-aminobenzoat sa dugim alkil nizom, dimetil-para-aminobenzoat sa dugim alkil nizom, cinamat sa dugim alkil nizom, metoksicinamat sa dugim alkil nizom, ili salicilat sa dugim alkil nizom, na primer, oktil dimetil-para-aminobenzoat, oktil para-metoksicinamat, oktil salicilat ili izoamil salicilat.

Pored pojačivača dermalne penetracije, formule (I), u ne-okluzivnom sistemu za transdermalno davanje leka, prema ovom pronalasku, mogu da budu upotrebljeni poznati pojačivači dermalne penetracije.

Isparljive tečnosti, na osnovu ovog pronalaska, koje imaju prednost, uključuju rastvarače koje koža dobro podnosi, kao etanol i izopropanol. Neki aerosolni propelent, kao dimetiletar, može da bude isparljiva tečnost, za potrebe prema ovom pronalasku. Prema jednom daljem rešenju, data je kombinacija koja se može upotebiti za lečenje ili prevenciju trombocitemije, u kojoj transdermalna formulacija, na osnovu ovog pronalaska, pored anagrelida sadrži još i najmanje jedno drugo terapeutsko sredstvo odabrano od, hidroksiuree, P<32>, bisulfana, aspirina, klopidogrela, dipiridamola, tiklopidina i a-interferona.

Prethodno navedene kombinacije, mogu obično biti prisutne za primenu u obliku farmaceutske formulacije, a takve farmaceutske formulacije koje sadrže kombi-naciju, kao što je gore navedeno, zajedno sa farmaceutskim, za to prihvatljivim nosačem, predstavljaju jedan dalji aspekt pronalaska.

Pojedinačne komponente takvih kombinacija mogu da se primene, jedna za drugom ili jednovremeno, u odvojenim ili kombinovanim farmaceutskim formulacijama.

Kada se jedinjenje uzima u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom, doza svakog od jedinjenja može biti, ili ista ili različita od one kada se jedinjenje uzima samo. Doze koje odgovaraju stručnjci će lako proceniti

Odnos između jedinjenja, na osnovu ovog ponalaska, i drugog terapeutskog sredstva, stručnjaci će lako odrediti. Na primer, može se uzeti od oko 1:1 do oko 1:50, jedinjenja na osnovu pronalaska, prema drugom terapeutskom sredstvu. Prema jednom drugom rešenju, može se uzeti od oko 1:1 do oko 1:30, jedinjenja na osnovu pronalaska, prema drugom terapeutskom sredstvu. Prema jednom drugom rešenju, može se uzeti od oko 1:1 do oko 1:20, jedinjenja na osnovu pronalaska, prema drugom terapeutskom sredstvu. Prema jednom drugom rešenju, može se uzeti od oko 1:1 do oko 1:15, jedinjenja na osnovu pronalaska, prema drugom terapeutskom sredstvu. Prema jednom drugom rešenju, može se uzeti od oko 1:1 do oko 1:10, jedinjenja na osnovu pronalaska, prema drugom terapeutskom sredstvu. Prema jednom drugom rešenju, može se uzeti od oko 1:1 do oko 1:5, jedinjenja na osnovu pronalaska, prema drugom terapeutskom sredstvu. Prema jednom drugom rešenju, može se uzeti od oko 1:1 do oko 1:3, jedinjenja na osnovu pronalaska, prema drugom terapeutskom sredstvu. Ako je dodato dalje terapeutsko sredstvo, odnosi će prema tome biti podešeni.

Sledeći primeri su dati radi ilustrovanja različitih rešenja, na osnovu ovog pronalaska, i ne treba da se shvati da se njima ograničava predmet pronalaska.

PRIMER 1

Transdermalna formulacija sa slobodnom bazom

Količina od 0.5 g anagrelida rastvorena je u pogodnoj količini etanola (100%). U etanolsku smešu je uz mešanje dodato, 0.75 g azona i alikvotnih 5.0 g propilen glikola. U smešu je dodato je 10 g vode. Na kraju, u smešu je dodato 0.75 g Klucel-a, pa je mešano sve dok Klucel nije bio dispergovan. Smeša je ostavljena da stoji 24 sata. Količina od 2.0 g formulacije koja je pripremljena kao što je ovde opisano, pomoću šprica je uneta u transdermalni adhezivni sistem rezervoarskog tipa.

PRIMER 2

Transdermalna formulacija bez polietilen glikola

Količina od 0.5 g anagrelida rastvorena je u pogodnoj količini etanola (100%). U etanolsku smešu je uz mešanje dodato, 0.79 g azona. U smešu je dodato 11.29 g vode. Na kraju, u smešu je dodato 0.79 g Klucel-a, pa je mešano sve dok Klucel nije bio dispergovan. Smeša je ostavljena da stoji 24 sata. Količina od 2.0 g formulacije koja je pripremljena kao što je ovde opisano, pomoću šprica je uneta u transdermalni adhezivni sistem rezervoarskog tipa.

PRIMER 3

Transdermalni anagrelid u akrilnom adhezivu

Količina od 600 mg anagrelida rastvorena je u 41.6 g akrilnog adheziva, osetljivog na pritisak (kat. broj 80-1054, National Starch and Chemical Corporation, Bridgevvater, NJ. 08807). Smeša je mućkana 2 sata na mlinu sa tri valjka. Smeša je nanošena po dužini, obloge koja se odvaja, debele 3 mil, primenom uređaja koji razmazuje pomoću "noža", sa prorezom za regulisanje debljine nanosa od 20 mil. Prorez od 20 mil daje, na oblozi koja se odvaja, prevlaku (nanos) formulacije, stvarne debljine od 20 mil. Uzorak je ostavljen da se suši 24 sata, na vazduhu. Na uzorak je nanošena, kao laminat, poliestarska zaštitna folija.

PRIMER 4

Transdermalni anagrelid u gelu

Količina od 1.0 g anagrelida rastvorena je u pogodnoj količini etanola (100%). U rastvor je dodat 1.5 g Klucel sredstva za želiranje, pa je mešano sve dok nije dobijena disperzija. Gel je ostavljena da stoji 24 sata. Količina od 2.0 g formulacije koja je pripremljena kao što je ovde opisano, pomoću šprica je uneta u transdermalni adhezivni sistem rezervoarskog tipa.

PRIMER 5

Duro-Tak 87-2287 je rastvor poliakrilatnog adheziva koji se može nabaviti kod National Starch and Chemical Co. Njegova monomerna kompozicija je: vinilacetat, 2-etilheksil akrilat, hidroksietil akrilat i glicidil metakrilat. U njemu se ne nalazi umreživač. Dobij a se kao 50% rastvor čvrste supstance u etilacetatu.

Pripremljena je smeša Duro-Tak 87-2287, 0.26% aluminijum-acetilacetonatnog umre-živača, 6% anagrelida i različitih poboljšivača propustljivosti, a svaki sistem pojedinač-no sadrži jedan od: lauril piroglutamata (9 mas.%), glicerol monokaprilata (10 mas.%) ili glicerol monokaprata (5 mas.%). Ova smeša je (termički) umrežena, pa izlivena kao sloj debeo (vlažan) 100 mikrona, na zaštitnu 3M 1022 poliestarsku foliju i osušen.

PRIMER 6

Silikon 4202 je polidimetilsiloksanski adheziv Dow Corning-a. On je pomešan sa anagrelidom, 7% PVP-om (K30 od BASF-a; rastvoren u n-propanolu) i različitim pobolj šivačima, a svaki sistem pojedinačno sadrži jedan od: lauril piroglutamata (9 mas.%), glicerol monokaprilata (10 mas.%) ili glicerol monokaprata (5 mas.%). Ova smeša je (termički) umrežena, pa izlivena kao sloj debeo (vlažan) 100 mikrona, na zaštitnu 3M 1022 poliestarsku foliju i osušen.

PRIMER 7

Rastvori PIB-a su pripremani rastvaranjem u heksanu, VISTANEX-a LI00, Vistanex-a LM-MS-LC i polibutena (Indopol Hl900). Pripremljene su suspenzije PVP-CLM, anagrelida i različitih pobolj šivača, u etanol/etilacetatu. Poboljšivači sadrže jedan ili više sledećih sastojaka: tioglicerol (2-4 mas.%), oleinska kiselina (4 mas.%), metillaurat (10-15 mas.%) i propilen glikol monolaurat (10 mas.%). Rastvor PIB-a je dodat u lekovite suspenzije pa su dobijene smeše međusobno dobro izmešane. Smeše su izlivane na oblogu koja se odvaja, kao sloj (vlažan) debljine 10 mil, pa sušene na 70 °C, 1 minut. Zaštitni film Saranex-a 2015 je nanošen na pred-preparat kao laminat.

PRIMER 8

Upoređivanje oralnog, intravenskog i transdermalnog davanja anagrelida, na

tekunici

Nivo anagrelida i metabolita A, u plazmi, određivan je u studiji sa tekunicom, posle oralnog, intravenskog i transdermalnog davanja anagrelida.

Hemijske strukture anagrelida i metabolita A prikazane su dole:

anagrelid

metabolit A

Komparativna bioupotrebljivost anagrelida posle oralnog davanja 1 mg, ili dermalne primene zasićenog rastvora, na površini od -45 cm<2>na leđima, procenjivana je na tri tekunice. Standardne Agrvlin R kapsule (2 x 0.5 mg) davane su oralno, na prazan stomak, dok je dermalna formulacija bio zasićen rastvor leka u 5% (v/v) oleinskoj kiselini u propilen glikolu.

Koncentracije u plazmi, anagrelida i njegovih metabolita, određivane su priznatom LC-MS/MS probom. Farmako-kinetički parametri su izračunavani ne-kompartmentalnim postupcima upotrebom WinNonlin-a.

Lek davan na oba načina davao je uporedive prikaze o anagrelidu, mada su profili koncentracija-vreme bili znatno različiti. Brzina apsorpcije bila je sporija a maksimalna koncetracija u plazmi niža (50%) posle dermalne primene, a kao dalja razlika prema oralnom načinu davanja postojao je samo ograničen pad u koncentracijama (50%) posle maksimuma (post-pika), a pre nestajanja rezidualne doze posle 24 h. Brzo opadanje koncentracija posle nestajanja (rezidualne doze) potvrđuje zaključak da se lokalna apsorpcija nastavlja tokom celog perioda aplikacije.

Prosečan dermalni fluks procenjenoje daje 197 ng/cm<2>/h.

U ovoj tabeli su prikazani ogledi sa rezultatima

Ogledi na tekunici (n = 3)

PRIMER9

PDE III aktivnost metabolitaA

Inhibicija PDE III, koja se javlja u miokardijumu, izaziva povećavanje, i snage i brzine, kardijalne kontraktivnosti, To su nepoželjni prateći efekti sredstva koje smanjuje broj krvnih pločica.

PDE III aktivnost obe supstance, i anagrelida i metabolita A, određivana je standardnim metodama. Metabolit A je 40 x jači od anagrelida.

PRIMER 10

Farmako- kinetička ispitivanjasaanagrelidom

Preliminarno ograničena klinička ispitivanja FK pokazala su da posle oralnog davanja anagrelida postoji potencijal za značajnu pojavu snažnog kardioaktivnog metabolita A. Pošto to jedinjenje nedvosmisleno doprinosi dejstvu anagrelida u terapeutskom snižavanju broja krvnih pločica, sa kojim je ekvipotentno, ono je nekih 40 puta potentnije kao kardiovaskularno sredstvo. Studija sa ukupno 38 zdravih muških volontera pruža dokaz o stepenu izloženosti tom metabolitu, kao što je prikazano u donjoj tabeli:

Osim toga, podaci o pacijentima obolelim od mijeloproliferativnog oboljenja pokazali su stabilno stanje i pored relativno većeg izlaganja ovom metabolitu, u poređenju sa srodnim lekom, koje se javlja kada AUC odnos, metabolita prema leku, jeste oko 3:1.

PRIMER 11

Kardiovaskularna ispitivanja sa metabolitom A

Ranijein vitrostudije već su pokazale komparativno veću potentnost metabolita A (40 puta), u odnosu na anagrelid kao inhibitor PDE III. Studija je izvedena sa velikom grupom pasa, upoređivanjem metabolita A sa standardnim referentnim inotropnim milrinonom. U toj studiji je korišćeno ukupno 12 životinja a ona je pokazala da je metabolit A kvalitativno sličan milrinonu, po svojim efektima na kardiovaskularni sistem, ali da je znatno jači (potentniji). Esencijalni zaključci iz oblasti tog rada su sledeći:

• Metabolit A i milrinon izazivaju povećanje brzine rada srca, zavisno od doze; srednji maksimalniporastu grupi metabolita A bio je~66 b.p.m, a kod milrinona je~76. • Metabolit A i milrinon izazivaju smanjenje srednjeg krvnog pritiska, sa maksi-malnim smanjenjem oko 30 mm Hg, mada je metabolit A 10 x potentniji od milrinona. • Metabolit A povećava (+)dP/dt max (mera kontraktivnosti) što se dobro održava i u širokom opsegu je zavisno od doze. Milrinon izaziva neposredna, od doze zavisna povećanja (+)dP/dt max, ali se ona dobro ne održavaju. Slika sa (+)dP/dt 40 bila je jako slična. • Nijedno od jedinjenja nema velike efekte na femoralni, karotidni ili renalni protok krvi, tj. protok krvi ka tim vaskularnim oblastima je bio u velikoj meri održanuprkospadu krvnog pritiska, izazivajući povećanje vaskularne provodljivosti u tim oblastima.

Ovi kardiovaskularni efekti su oni koji se očekuju od PDE III inhibitora i slažu se sa suprotnim profilom zbivanja, viđenim kod nekih pacijenata lečenih sa anagrelidom i podržavaju verovanje da je ustvari ovaj metabolit odgovoran za te prateće efekte. Tako da se očekuje, da smanjenje proporcije tog metabolita pri transdermalnom davanju, znatno smanji profil pratećeg efekta leka.

PRIMRE 11

Dalja ne- klinička istraživanja radi procene efikasnosti kontinualnih izlaganja

niskog- nivoa anagrelida

Ranije studije na tekunicama, pokazale su da transdermalna primena anagrelida vodi do manjeg ali produženog izlaganja leku i do smanjenije proporcije metabolita, u poređenju sa oralnim davanjem, što je od potencijalne koristi u minimiziranju CVS efekata samog leka. Međutim, bila je potrebna potvrda da terapeutski odgovor, tj. smanjenje broja krvnih pločica, neće biti pod suprotnim uticajem.

Da bi bilo potvrđeno da je izlaganje stalno nižem nivou - za razliku od većih pikova (maksimuma) i udoljica (minimuma) regularne plazme pripisanih oralnom davanju - bilo još od uticaja na smanjenje broja krvnih pločica, izračunato je da će maksimalna verovatna brzina fluksa kroz humanu kožu porasti na Cpr0s. od~3-4 ng/ml. Zbog toga je bilo važno da se pokaže da se pri tom nivou može postići odgovarajuća redukcija u stvaranju megakariocita.

U cilju da se imitira transdermalno davanje anagrelida u kulturi ćelija, ćelije CD34<+>koje su 4 dana bubrele u prisustvu 40 ng/ml trombopoetina, tretirane su još 8 dana kontinualnim izlaganjem koncentraciji od 4 ng/ml anagrelida (~13 nM). Ćelije su sakupljane za analizu posle 4 ili 8 dana, od početka tretmana lekom (8. dan, odnosno i 12. dan kulture). Kako se vidi na slici 2, 8. dana kulture, nije moglo da bude detektova-no dejstvo anagrelida. Za razliku od toga, 12. dana kulture, tretman anagelidom izazvao je statistički značajno smanjenje broja megakariocita (77 + 5% od kontrol,p =0.038, n = 3). Slično tome, u paralelnim kulturama, jedna doza od 40 ng/ml anagrelida (~133 nM) nije pokazivala efekat 8. dana kulture, ali je izazivala izrazitu inhibiciju 12. dana kulture (68 ± 4% odkontrole, p= 0.015, n = 3).

Ovi rezultati potvrđuju sličnu efikasnost u smanjenju produkcije megakariocita, pa time i broja krvnih pločica, kod čoveka, pri kontinualnom davanju, sa niskim nivoom (do samo 4 ng/ml).

PRIMER 12

Studije permeacije anagrelida, kroz humani epiderm, iz zasićenih rastvora leka, u

različitim formulacijama

POSTUPCI

FORMULACIJE:

Zasićeni rastvori ana<g>relida su pripremani u:

1. 5% lauril alkohol u izopropil miristatu (LA u IPM)

2. 2% oleinska kiselina u propilne glikolu (OA u PG)

3. 0.5% oleinska kiselina u propilen glikolu

4. 5% gliceril monooleta u izopropil miristatu (GMO u IPM)

5. 5% gliceril laurat u izopropil miristatu (GLA u IPM)

6. formulacija 1:

> Labrasol 53.5%

> Plurol oleique 13.4%

> Labrafac Lipophile 15%

> propilen glikol 18%

7. formulacija 2:

> LabrafilM 1944CS 13.2%

> Labrafac Lipophile 31.8%

> Labrasol 32.5%

> Plurol oleique 13.5%

> voda 9.0%

8. Transcutol

9. izopropil miristat (IPM)

10. Triacetin

11. 5% oleinska kiselina (OA) u propilen glikolu (PG)

12. 70:30 (v/v) dimetilsufoksid : propilen glikol

Analitički postupak

Određen je analitički postupak za anagrelid, upotrebom HPLC sa UV detekcijom. Šest tačaka kalibracione krive je određivano u opsegu 0.2-2 ug/ml, za svaku grupu analiza, a tačnost je u svakom slučaju potvrđivana sa najmanje 7 identičnih injekcija, najvišeg sandarda. Detalji o opremi i primenjenim postupcima dati su u daljem opisu.

HPLC uređaj

kolona:Apex reverzna faza, ODS 5 um, pakovana kolona (250 x 4.6 mm)

pumpa:Thermo Separation Products Spectra, Series P 100

auto-sakupljač uzoraka:Thermo Separation Products Spectra, Series AS 100detektor:Thermo Separation Products Spectra, Series UVI00

integrator:Thermo Separation Products ChromJet

Hromatografski uslovi

mobilna faza:acetonitril - 0.025 M fosfat (KH2P04) (50:50)

Pre upotrebe, mobilna faza se degazira pomoću Milipore filtra.

Temperatura kolone: sobna

Brzina proticanja: 0.5 ml/min

Zapremina injekcije: 20 ul

Talasna dužina: 255 nm

Retenciono vreme: ~ 6.8 minuta

pH-metar: Electronics Instruments Limited (Kent), Model No. 7065.

Pripemanje standardnih rastvora za kalibrisanje

Osnovni rastvor, koji sadrži 10 mg anagrelida, u 500 ml acetonitrila: voda (60:40) je uzimana za pripremanje kalibracionih standarda. Temperatura je podizana do oko 50 °C da bi se osiguralo potpuno rastvaranje. Osnovni rastvor je razblaživan da bi se dobile koncentracije u opsegu 0.2-2 |ig/ml. Standardi (kalibracioni) su analizirani prema postupku za HPLC, navedenom gore. Dobijen je korelacioni koeficijent od 0.9991.

Pouzdanost HPLC sistema je proveravana pre svake serije, analiziranjem iste koncentracije leka po sedam puta. Obično je dobijan varijacioni koeficijent od oko 0.7%.

Pripremanje humane epiderme

Humana epiderma je pripremana tehnikom tople separacije( A. M. Kligman and E.

Christophers, Preparation of isolated sheets of human stratum corneum, Arch.

Dermatol, vol. 88, 70- 73, 1963).Voda je zagrevana na 60 °C na zagrevnoj ploči pa je koža uranjana u vodu, na toj temperaturi, 1 minut. Koža je vađena iz vode pa je epiderm pažljivo skidan (ljušten) pomoću tupe pincete. Vođeno je računa da se u tom procesu ne naprave bilo kakve rupe.

Epidermno tkivo je stavljano na filter papir sa stratum corneum okrenutim na gore. Uzorci su čuvani u zamrzivaču.

Difuzione ćelije

Korišćene su horizontalne staklene difuzione ćelije Franz-tipa. Receptorski medijum je termostatiran na 37 °C, da bi se dobila temperatura tela. Pritom postoji temperaturni gradijent kroz membranu i upotrebljen rastvor, ali to bi trebalo da simulira uslove "pri upotrebi". Pod tim uslovima površinska temperatura kože bila je 32 °C.

Pre upotrebe, uzorci kože su otapani (raskravljivani) tokom noći. Epidermalne membrane su isecane prema veličini ćelija i stavljane između dve polovine ćelija. Mast za visok vakuum je upotrebljavana da se zatope dva odeljka. Ćelija je učvršćivana pomoću metalnog držača. Receptorski držač je zatvaran pomoću staklenih poklopaca da bi se sprečilo isparavanje. Donorski odeljak je bio zapušen da bi se sprečilo bilo kakvo isparavanje donorskog rastvora.

Prvo je unošen receptorski medijum pa je ekvilibrisan 1 h. U donorski odeljak je nanošen 1 ml zasićenog rastvora sa viškom leka. Višak leka je upotrebljavan da bi se osiguralo da lek ne bude iscrpljen za vreme eksperimenta. Kao vreme početka uzimano je vreme kada su rastvori bili nanošeni.

U nizu tačaka (12, 24, 30, 36 i 48 sati), uzimano je po 200 ul receptorske faze, iz svake difuzione ćelije, za analizu anagrelida, pa je dodavana ekvivalentna količina rastvora sveže receptorske faze, prethodno termostatirana na 37 °C.

Za svaki rastvor testirano je šest replikata. Ispitivan je takođe i kontrolni uzorak (bez bilo kakve formulacije unete u donorskom odeljku).

REZULTATI

Utvrđeno je da anagrelid penetrira (prodire), u određenom obimu, iz svih rastvora. Za 24 h, nađeno je da je najveća permeacija (propustljivost) anagrelida u etanolu (0.9 ug/cm 2 ), zatim sa lekom u propilen glikolu (0.5 ug/cm 2), pa onda u glicerinu (0.04 ug/cm<2>).

Nađeno je da anagrelid penetrira, u ograničenom obimu, iz svih rastvora. Za 24 h, nađeno je daje najveća permeacija anagrelida u 2% AO u PG (8.9 ug/cm ), 5% GMO u IPM (5.7 ug/cm<2>) i 5% GLA u IPM (5.2 ug/cm<2>). Permeacija iz simboličnog "zlatnog standarda", anagrelida u 70:30 DMSO:PG, bila je slična najvećim postignutim brzinama permeacije (8.4 ug/cm2). Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli:

Utvrđeno je da anagrelid permeacijom prolazi, u određenoj meri, iz svih rastvora. Nađeno je da za 24 h permeacijom prođe najviše anagrelida iz 5% OA u PG (4.4 ug/cm2), a zatim, leka u IPM-u (1.5 ug/cm<2>). Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli:

Claims (52)

1. Postupak za lečenje ili prevenciju trombocitemije kod pacijenta, koji se sastoji u davanju pomenutom pacijentu, efikasne količine anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, na takav način da je izbegnut metabolizam prvog prolaska kroz jetru.

2. Postupak prema zahtevu 1, pri čemu se anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje putem načina odabranog od, inplantata, sublingvalne primene, pred-gastrične apsorpcije, preko pesara, supozitorija, transdermalnog sredstva, nazalnog spreja, inhalaciono apsorpcionog ili lokalnog sredstva.

3. Postupak prema zahtevu 1, pri čemu se anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje preko kontaktna površine kože, sa oblikom, koji permeacijom prolazi kroz kožu, anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli anagrelida.

4. Postupak prema zahtevu 1, pri čemu se anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, pomenutom pacijentu daje transdermalno ili subdermalno.

5. Postupak prema zahtevu 4, pri čemu se anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje transdermalno.

6 Postupak prema zahtevu 5, pri čemu je anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, u obliku rezervoarske formulacije.

7. Postupak prema zahtevu 5, pri čemu je anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, u obliku jednoslojne formulacije koja sadrži, anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida, i najmanje jedan adheziv.

8. Postupak prema zahtevu 5, pri čemu je anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, u obliku višeslojne formulacije, pri čemu najmanje jedan sloj pomenute višeslojne formulacije sadrži, anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida, i najmanje jedan adheziv.

9. Postupak prema zahtevu 5, pri čemu je anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, u obliku matrične formulacije.

10. Postupak prema zahtevu 4, pri čemu se anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje subdermalno.

11. Postupak prema zahtevu 10, pri čemu se anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje u obliku matrično inplantatne formulacije.

12. Postupak prema zahtevu 1, pri čemu je pomenuta trombocitemija povezana sa esencijalnom trombocitemijom (ET), hroničnom mijelogenom leukemijom (CML), policitemijom vera (PV), agnogenom mijeloidnom metaplazijom (AMM) ili srpastom anemijom (SCA).

13. Postupak prema zahtevu 1, pri čemu se anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje u količini od 0.1 do 20 mg/kg/dan.

14. Postupak prema zahtevu 1, pri čemu se anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje u dnevnoj dozi od 0.5 do 3 mg.

15. Postupak prema zahtevu 1, pri čemu se anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje u dnevnoj dozi od 1 do 2 mg.

16. Postupak prema zahtevu 2, pri čemu se anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje lokalno na epiderm, u obliku masti, krema ili losiona.

17. Postupak prema zahtevu 5, pri čemu se anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje u obliku kompozicije koja još sadrži i najmanje jedno sredstvo koje povećava permeaciju kroz kožu.

18. Postupak prema zahtevu 17, pri čemu pomenuto najmanje jedno sredstvo koje povećava penetraciju jeste linalool, karvakrol, timol, citral, mentol ili t-anetol.

19. Postupak prema zahtevu 5, pri čemu se primena (davanje) vrši preko transdermalnog flastera koji se sastoji od jednoslojnog adhezivnog sistema, u kojem je lek, koji sačinjava kompozicija koja sadrži anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida, u datom slučaju, opcione ekscipijente, i najmanje jedan adheziv, koji je u dodiru sa kožom, a koji je prekriven posebnim zaštitnim filmom.

20. Postupak prema zahtevu 5, pri čemu se primena vrši preko transdermalnog flastera koji se sastoji od višeslojnog adhezivnog sistema, u kojem je lek, pri čemu: (a) pomenuti sistem se sastoji od bar dva različita sloja koji sadrže anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida, i bar jedan adheziv, i membranu između pomenuta, bar dva sloja, ili (b) pomenuti sistem se sastoji od bar dva različita sloja koji sadrže anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida, i bar jedan adheziv, i poseban zaštitni film.

21. Postupak prema zahtevu 5, pri čemu se primena vrši preko transdermalnog flastera koji ima rezervoarski transdermalni sistem, koji sadrži, tečni odeljak, u kojem se nalazi rastvor ili suspenzija, anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, oblogu (poklopac) koja se skida, a između pomenute obloge koja se skida i pomenutog tečnog odeljka, polupropustljivu (semi-permeabilnu) membranu i bar jedan adheziv.

22. Postupak prema zahtevu 5, pri čemu se primena vrši preko transdermalnog flastera koji sadrži matrični sistem, koji predstavlja polučvrsta matrica koja sadrži, rastvor ili suspenziju, anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, koja je u direktnom dodiru sa oblogom (poklopcem) koja se skida, i komponentu koja se lepi (adherira) za kožu, nanetu u prevučenom sloju koji ima kružni oblik (koncentričnu konfiguraciju) oko pomenute polučvrste matrice.

23. Postupak prema zahtevu 5, pri čemu se primena vrši preko transdermalnog flastera koji sadrži, anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida, ravnomerno raspoređen u matrici.

24. Postupak prema zahtevu 5, pri čemu se primena vrši preko transdermalnog flastera koji sadrži, 1 mg do 100 mg, anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida.

25. Postupak prema zahtevu 5, pri čemu se primena vrši preko transdermalnog flastera koji sadrži količinu, anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, dovoljnu da obezbedi dnevnu dozu od 0.5 do 3 mg.

26. Postupak prema zahtevu 5, pri čemu se primena vrši preko transdermalnog flastera koji sadrži kompoziciju koja obuhvata anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida i akrilni adheziv.

27. Postupak prema zahtevu 26, pri čemu pomenuta kompozicija sadrži 66 do 99.8 mas.% akrilatnog adheziva.

28. Postupak prema zahtevu 5, pri čemu se primena vrši preko transdermalnog flastera koji sadrži, količinu anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, azon, etanol, vodu, u datom slučaju, propilen glikol i Klucel HF.

29. Postupak prema zahtevu 28, pri čemu se primena vrši preko transdermalnog flastera koji sadrži, količinu anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, 0.1 do 10 masenih delova azona, od 30 do 69.8 delova etanol, 29 do 50 masenih delova vode, od 0 do 30 masenih delova propilen glikola, i 1 do 5 masenih delova Klucel HF-a.

30. Postupak prema zahtevu 5, pri čemu se primena vrši preko transdermalnog flastera koji sadrži, anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida, etanol i Klucel HF.

31. Postupak prema zahtevu 30, pri čemu se primena vrši preko transdermalnog flastera koji sadrži, količinu anagrelida, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, 85 do 97 masenih delova etanola i 2 do 14.9 delova Klucel HF-a.

32. Postupak prema zahtevu 5, pri čemu se primena vrši preko transdermalnog flastera koji ima površinu od 5 cm<2>do 100 cm<2>.

33. Postupak prema zahtevu 1, pri čemu se anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje u toku vremenskog perioda od 1 do 7 dana.

34. Postupak prema zahtevu 1, pri čemu se anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, daje u toku vremenskog perioda od 3 do 4 dana.

35. Postupak prema zahtevu 1, pri čemu se anagrelid daje u baznom obliku.

36. Postupak prema zahtevu 3, pri čemu pomenuti postupak obuhvata: (a) dovođenje u kontakt pomenute površine kože sa izvorom, u obliku koji prolazi kroz kožu, anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida; i (b) održavanje pomenutog izvora u stanju da materijal prenosi na pomenutu površinu kože, u periodu od najmanje 12 sati.

37. Postupak za smanjenje broja krvnih pločica kod pacijenta, koji se sastoji u davanju pomenutom pacijentu efikasne količine anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, na takav način da je izbegnut metabolizam prvog prolaza kroz jetru.

38. Postupak za smanjenje pratećih efekata koji su u vezi sa oralnim davanjem anagrelida, koji se sastoji u davanju pacijentu, kojem je to potrebno, anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, na takav način daje izbegnut metabolizam prvog prolaza kroz jetru.

39. Ne-oralna, farmaceutska kompozicija, koja sadrži, anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida, i najmanje jedno sredstvo koje povećava propustljivost (permeaciju) kože.

40. Kompozicija, prema zahtevu 39, pri čemu pomenuto, najmanje jedno, sredstvo koje povećava propustljivost kože jeste linalool, karvakrol, timol, citral, mentol ili t- -anetol.

41. Ne-oralna, farmaceutska kompozicija, koja sadrži, anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida, i najmanje jedan adheziv.

42. Kompozicija prema zahtevu 41, pri čemu pomenuti, najmanje jedan, adheziv jeste akrilni adheziv.

43. Medicinsko sredstvo za transdermalno davanje pacijentu, anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, a pomenuto sredstvo sačinjavaju: (a) rezervoarski medijum, koji sadrži, u obliku koji prolazi kroz kožu, anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida; (b) medijum, za održavanje pomenutog rezervoarskog medijuma, u stanju da materijal prenosi na kožu pacijenata.

44. Medicinsko sredstvo, prema zahtevu 43, pri čemu pomenuti rezervoarski medijum sadrži još najmanje jednu supstancu koja povećava propustljivost kroz kožu.

45. Medicinsko sredstvo, prema zahtevu 43, pri čemu se pomenuto sredstvo primenjuje na površini kože od 5-100 cm .

46. Medicinsko sredstvo za transdermalno davanje pacijentu, anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, a pomenuto sredstvo sačinjavaju, u kombinaciji: (a) rezervoar, koji sadrži, u obliku koji prolazi kroz kožu, anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida, a pomenuti rezervoar sadrži, uz kožu, površinu od 5-100 cm<2>koja oslobađa materijal; i (b) medijum za održavanje pomenutog rezervoara u stanju da materijal prenosi na kožu.

47. Sredstvo, prema zahtevu 46, pri čemu pomenuti medijum, za održavanje pomenutog rezervoara u stanju da materijal prenosi na kožu, jeste adheziv rezistentan na amine, koji se nalazi na putu kojim se materijal kreće od rezervoara do kože.

48. Sredstvo, prema zahtevu 46, koje još sadrži medijum koji reguliše brzinu oslobađanja, postavljen na put kojim se kreće pomenuti anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljiva so anagrelida, koji ograničava fluks anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, iz pomenutog sredstva.

49. Medicinsko sredstvo, za transdermalno davanje pacijentu, anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, koje se sastoji od: zaštitnog sloja, obloge (poklopca) koja se skida, i najmanje jednog sloja sa kompozicijom, koja sadrži anagrelid, postavljenom između pomenutog zaštitnog sloja i pomenute obloge koja se skida, pomenutog, najmanje jednog sloja sa kompozicijom, koja sadrži anagrelid, anagrelid u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljivu so anagrelida, i od najmanje jednog adheziva.

50. Upotreba anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida, za pripremanje medikamenta za lečenje ili prevenciju trombocitemije kod pacijenta na takav način daje izbegnut metabolizam prvog prolaza kroz jetru.

51. Upotreba, prema zahtevu 50, pri čemu je pomenuti medikament podešen da se daje putem načina odabranog od, inplantata, sublingvalne primene, pred-gastrične apsorpcije, pomoću pesara, supozitorija, transdermalnog ili lokalnog sredstva.

52. Upotreba, prema zahtevu 50, pri čemu je pomenuti medikament podešen da se primenjuje nanošenjem na površinu kože, u obliku koji prolazi kroz kožu, anagrelida, anagrelida u baznom obliku, ili farmaceutski prihvatljive soli anagrelida.