RS20050564A - Supstituisani heksahidro- pirazino(1,2-a)pirimidin-4, 7-dion derivati, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena kao lekova - Google Patents

Supstituisani heksahidro- pirazino(1,2-a)pirimidin-4, 7-dion derivati, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena kao lekova

Info

Publication number
RS20050564A
RS20050564A YUP-2005/0564A YUP20050564A RS20050564A RS 20050564 A RS20050564 A RS 20050564A YU P20050564 A YUP20050564 A YU P20050564A RS 20050564 A RS20050564 A RS 20050564A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
crc6
aryl
reagent
alkylene
Prior art date
Application number
YUP-2005/0564A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefanie Flohr
Siegfried Stengelin
Matthias Gossel
Thomas Klabunde
James Spoonamore
Pavel Safar
Martin Smrcina
Original Assignee
Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10305885A external-priority patent/DE10305885A1/de
Priority claimed from DE10349672A external-priority patent/DE10349672A1/de
Application filed by Sanofi - Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi - Aventis Deutschland GmbH
Publication of RS20050564A publication Critical patent/RS20050564A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na supstituisane heksahidro-pirazino(1,2-a)pirimidin-4,7-dion derivate kao i njihove fiziološki prihvatljive soli i fiziološki funkcionalne derivate. Opisana su jedinjenja formule (I), u kojima ostaci imaju navedena značenja, isto tako njihove fiziološki prihvatljive soli i postupak za njihovu proizvodnju. Jedinjenja mogu da se koriste, na primer, kao anorektična sredstva.

Description

Supstituisani heksahidro-pirazino(l,2-a)pirimidin-4,7-dion derivati,
postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena kao lekova
Ovaj pronalazak se odnosi na supstituisane heksahidro-pirazino(l,2-a)pirimidin-4,7-dion derivate kao i njihove fiziološki prihvatljive soli i fiziološki funkcionalne derivate.
Osnova ovog pronalaska je bila, da se stave na raspolaganje jedinjenja, koja utiču na redukciju mase kod sisara i koji dolaze u obzir da se koriste za prevenciju i lečenje gojaznosti.
Ovaj pronalazak se stoga odnosi na jedinjenja formule I,
u kojima znače
A 3-12 člani mono-, bi- ili spirobiciklični prsten, koji može da sadrži jedan
ili više hetero atoma iz grupe N, O i S i 3 -12 člani prsten koji može da nosi još supstituente kao što su F, Cl, Br, N02, CF3, OCF3, CN, (CrC6)-
alkil, aril, C0N(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, 0-(CrC6)-alkil, S-(Cr C6)-alkil, N(R15)C0(CrC6)-alkil ili COO-(C,-C6)-alkil;
Rl 1, R12, R13, R14, R15 nezavisno jean ostatak od drugog H, (CrC6)-alkil,
heterocikl;
n 0, 1;
m 0,1,2,3,4,5,6;
Rl R8, (CrC6)-alkilen-R8, (C2-C6)-alkenilen-R9, (S02)-R8, (S02)-(CrC6)-alkilen-R8, (S02)-(C2-C6)-alkenilen-R9, (C=0)-R8, (C=0)-(C,-C6)-alkilen-R8, (C=0)NH-R8, (C=0)-(C2-C6)-alkenilen-R9, (CO)-NH-(Cr C6)-alkilen-R8, (C=0)-NH-(C2-C6)-alkenilen-R9, COO-R8, COO-(Cr C6)-alkilen-R8, COO-(C2-C6)-alkcnilcn-R9, alkinilen-R9, (CrC4- alkil)-heterocikl, pri čemu bi alkilen grupe mogle da budu supstituisane sa F;
R8, R9 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, aril,
heterocikl, (C3-C8)-cikloalkil, pri čemu prstenovi ili sistemi prstenova mogu da budu do 3 puta supstituisani sa F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, CON(Rll)(R12), N(R13)(R14), S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2;
R2 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, 0-(CrC4)-alkoksi-(Ci-C4)-alkil, S-(CrC6)-alkil, (Cj^-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, aril, O-aril, (CrC8)-alkilen-aril, 0-(CrC8>
alkilen-aril, S-aril, CON(Rl 1)(R12), N(R13)(R14), (C,-C6)-alkil-N(R13)
(R14), COOH, COO-(C,-C6)-alkil, COO-(C2-C6)-alkenil, CO-N((C,-C6)-alkil)2, heterocikl, pri tome heterocikl ne srne da bude povezan preko
atoma azota;
R3, R4, R5 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN,
OCF3, 0-(CrC6)-alkil, O-CCrC^-alkoksi-CCrC^-alkil, S-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, aril, O-aril, (C,-C8)-alkilen-aril, 0-(CrC8)-alkilen-aril, S-aril, N((CrC6)-alkil)2, S02- - CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CO-N((CrC6)-alkil)2;
R6 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C,-C6)-alkil, 0-(CrC4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, S-(C,-C6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, (C0-C8)-alkilen-aril, O-(C0-C8)-alkilen-aril, S-aril, N((C,-C6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CO-N((C1-C6)-alkil)2;
isto tako i na njihove fiziološki prihvatljive soli.
Prioritet imaju jedinjenja formule I u kojima znače
A 3-12 člani mono-, bi- ili spirobiciklični prsten, koji može da sadrži jedan ili više hetero atoma iz grupe N, O i S i 3-12 člani prsten može da nosi još supstituente kao što su F, Cl, Br, N02, CF3, OCF3, CN, (CrC6)-alkil, aril, CON(Rll)(R12), N(R13)(R14), OH, 0-(CrC6)-alkil, S-(CrC6)-alkil, N(R15)CO(CrC6)-alkil ili COO-(CrC6)-alkil;
Rll, R12, R13, R14, R15 nezavisno jean ostatak od drugog H, (CrC6)-alkil,
heterocik
m 1;
n 0,1;
Rl R8, (CrC6)-alkilen-R8, (C2-C6)-alkenilen-R9, (S02)-R8, (S02)-(CrC6)-alkilen-R8, (S02)-(C2-C6)-alkenilen-R9, (C=0)-R8, (C=0)-(CrC6)-alkilen-R8, (C=0)NH-R8, (C=0)-(C2-C6)-alkenilen-R9, (C=0)-NH-(Cr C6)-alkilen-R8, (C=0)-NH-(C2-C6)-alkenilen-R9, C00-R8, COO-(Cr C6)-alkilen-R8, COO-(C2-C6)-alkenilen-R9, alkinilen-R9, (CrC4- alkil)-heterocikl;
R8, R9 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, aril,
heterocikl, (C3-C8)-cikloalkil, pri čemu prstenovi ili sistemi prstenova mogu da budu do 3 puta supstituisani sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (C,-C6)-alkil, NH2, CON(Rl 1)(R12), N(R13)(R14), S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2;
R2 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, 0-(CrC4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, S-(C,-C6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, aril, O-aril, (CrC8)-alkilen-aril, 0-(C,-C8)-alkilen-aril, S-aril, CON(Rl 1)(R12), N(R13)(R14), (CrC6)-alkil-N(R13)
(R14), COOH, COO-(C,-C6)-alkil, COO-(C2-C6)-alkenil, CO-N((CrC6)-alkil)2, heterocikl, pri tome heterocikl ne srne da bude povezan preko atoma azota;
R3, R4, R5 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN,
OCF3, 0-(CrC6)-alkil, 0-(CrC4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, S-(C,-C6)-alkil, (C,-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, aril, O-aril, (C0-C8)-alkilen-aril, O-(C0-C8)-alkilen-aril, S-aril, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, C0-N((CrC6)-alkil)2;
R6 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, 0-(CrC4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, S-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C5)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, aril, O-aril, (CrC8)-alkilen-aril, 0-(CrC8)-alkilen-aril, S-aril, N((C,-C6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CO-N((C,-C6)-alkil)2;
isto tako i njihove fiziološki prihvatljive soli.
Naročiti priorritett imaju jedinjenja formule I, u kojima znače
A aril, pri čemu prsten arila može da bude supstituisan sa supstituentima kao što su F, Cl, Br, N02, CF3, OCF3, CN, (CrC6)-alkil, aril, CON(Rll)(R12), N(R13)(R14), OH, 0-(CrC6)-alkil, S-(CrC6)-alkil, N(R15)CO(CrC6)-alkil ili COO-(CrC6)-alkil;
Rll, R12, R13, R14, R15 nezavisno jean ostatak od drugog H, (CrC6)-alkil;
m 1;
Rl (CrC6)-alkilen-R8, (C2-C6)-alkenilen-R9;
R8, R9 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, aril,
heterocikl, (C3-C8)-cikloalkil, pri čemu prstenovi ili sistemi prstenova mogu da budu do 3 puta supstituisani sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C,-C6)-alkil, (C,-C6)-alkil, NH2, CON(Rl 1)(R12), N(R13)(R14), S02-CH3, COOH, COO-(C,-C6)-alkil, CONH2;
R2 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)-alkil, (C,-C6)-alkil, COO-(C2-C6)-alkenil, N(R13)(R14), (CrC6)-alkil-N(R13)(R14);
R3 H
R4, R5 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, 0-(C,-C6)-alkil, (CrC6)-alkil;
R6 H;
isto tako i njihove fiziološki prihvatljive soli.
Sasvim poseban prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima znače
A aril, pri čemu prsten arila može da bude supstituisan sa supstituentima iz niza F, Cl, Br, N02, CF3, OCF3, CN, (CrC6)-alkil, aril, CON(Rll)(R12), N(R13)(R14), OH, 0-(CrC6)-alkil, S-(C,-C6)-alkil, N(R15)CO(CrC6)-alkil ili COO-(CrC6)-alkil;
Rl 1, R12, R13, R14, R15 nezavisno jean ostatak od drugog H, (Ci-C6)-alkil;
m 1;
n 0, 1;
Rl (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil;
R2 H, OH, (CrC6)-alkil, COO-(C2-C6)-alkenil, (CrC6)-alkil-N(R13)(R14);
R3 H
R4 F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil;
R5 H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil;
R6 H;
isto tako i njihove fiziološki prihvatljive soli.
Ako ostaci ili supstituenti mogu više puta da se pojavljuju ujedinjenjima formule I, kao na primer CON(Rl 1)(R12), onda mogu svi nezavisno jedan od drugog da imaju isto značenje i da budu isti ili različiti.
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, u obliku njihovih racemata, enantiomerima obogačene smeše i čistim cnantiomerima kao i na njihove diastereomere i mešavine istih.
Alkilni, alkenilni i alkinilni ostaci u supstituentima A, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, RIO, Rl 1, R12, R13, R14, R15 mogu da budu kako linearni, razgranati ili opcionalno halogenovani. Alkilni ostaci u supstituentima A, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, RIO, Rll, R12, R13, R14, R15 mogu da budu i ciklični.
Pod pojmom "aril" podrazumeva se neka fenilna ili naftilna grupa.
Pod pojmom heterocikl odnosno heterociklični ostatak podrazumevaju se sistemi prstenova, koji osim ugljenika sadrže još heteroatome, kao što su na primer azot, kiseonik ili sumpor. Nadalje u ovu definiciju spadaju i sistemi prstenova, u kojima heterocikl odnosno heterociklični ostatak su kondenzovani sa benzolovim jezgrom.
Podesni "heterociklični prstenovi" odnosno "heterociklični ostaci" su akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuril, benzotienil, benzotiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazalinil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hinazolilinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinokalinil, hinuklidinil, hromanil, hromenil, kinolinil, dekahidrohinolinil, 2H,6H-l,5,2-ditizinil, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofuran, furil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, lH-indazolil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinonolinil (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, piroazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidil, pirolidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, tetrahitofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, 6H-l,2,5-tiadazinil, tiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazoli, tienil, triazolil, tetrazolil i ksantenil.
Piridil stoji na mestu kako za 2-, 3- tako i za 4-piridil. Tienil stoji na mestu za 2-tako i za 3-tienil. Furil stoji na mestu za 2- tako i za 3-furil.
Obuhvaćeni su i odgovarajući N-oksidi ovih jedinjenja, takle na primer l-oksi-2-, 3-ili 4-piridil.
Obuhvaćeni su nadalje jedan ili više benzolovih kondezovanih derivata ovih heterocikla.
Heterociklični prstenovi odnosno heterociklični ostaci mogu da budu supstituisani jednom ii više puta sa podesnim grupama, kao što su na primer: F, Cl, Br, J, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO(C,-C6)alkil, CONH2, CONH(CrC6)alkil, CON[(Cr C6)alkil]2, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, 0-(C,-C6)-alkil, pri tome u alkilnim ostacima jedan, više, ili svi vodonici mogu da budu zamenjeni sa fluorom; P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH(CrC6)-alkil, S02N[(CrC6)-alkil]2, S-(CrC6)-alkil, S-(CH2)n-fenil, SO-(CrC6)-alkil, SO-(CH2)n-fenil, S02-(CrC6)-alkil, S02-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6 i fenilsni ostatak može da bude do 2 puta supstituisan sa F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, NH2; - C(NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)-alkil, N[(CrC6)alkil]2, NH(CrC7)-acil, fenil, O-(CH2)n-fenil, pri tome može da bude n = 0 - 6, i pri tome fenilni prsten može da bude jednom do 3 puta supstituisan sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, NH(CrC6)-alkil, N[(CrC6)alkil]2, S02-CH3, COOH, COO-(C,-C6)-alkil, CONH2.
Farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu njihove veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na polazna odnosno na bazna jedinjenja, naročito su pogodne za primenu u medicini. Ove soli moraju da imaju farmaceutski prihvatljiv anjon ili katjon. U obzir dolaze kao farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja, definisanih prema ovom otkriću, one soli koje su dobijene adicijom kiselina, bilo neorganskih kiselina, kao hlorovodonične, bromovodonične, fosforne, metafosforne, azotne, sulfonske i sumporne kiseline, isto tako i organskih kiselina, kao na primer sirćetne, benzensulfonske, benzoeve, limunske, etansulfonske, fumarne, glukonske, glikolne, izotionske, mlečne, laktobionske, maleinske, jabučne, metansulfonske, ćilibarne, p-toluensulfonske, vinske i trifluor-sirćetne kiseline. Za medicinske potrebe koriste se prvenstveno soli hlorovodonične kiseline. Pogodne farmaceutski prihvatljive alkalne soli su amonijačne soli, soli alkalnih metala (kao što su natrijumove ili kalijumove soli) i soli zemnoalkalnih metala (kao magnezijumove i kalcijumove soli).
Soli sa nekim anjonom, koji nije farmaceutski prihvatljiv, spadaju isto u okvire ovog pronalaska kao korisni međuprodukti za proizvodnju ili prečišćavanje farmaceutski prihvatljivuh soli i/ ili za korišćenje u neterapeutskim na primer in vitro primenama.
Ovde primenjeni pojam "fiziološki funkcionalni derivat" označava svaki fiziološko prihvatljivi derivat nekog jedinjenja, koje je definisano prema ovom pronalasku, na primer neki ester, koji kada se daje sisarima, kao na primer ljudima, je u stanju da se prevede (direktno ili indirektno) u neko jedinjenje formule I ili neki aktivni metabolit.
U fiziološki funkcionalne derivate ubrajaju se i prolekovi jedinjenja, koja su defmisana prema ovom pronalasku. Takvi prolekovi mogu in vivo da pređu putem metabolizma u jedinjenja, koja su obuhvaćena ovim pronalaskom. Ovi prolekovi mogu i sami da budu aktivni, ali ne moraju.
Jedinjenja defmisana prema ovom pronalasku mogu da se nalaze u različitim polimorfnim oblicima, na primer u amorfnom i u kristaliničnim polimorfnim oblicima. Svi polimorfni oblici jedinjenja, definisanih prema ovom pronalasku, spadaju u okvire ovog pronalaska i predstavljaju još jedan aspekt ovog pronalaska.
Nadalje sva uputstva na "jedinjenje / jedinjenja prema formuli (I)" odnose se na jedinjenje / jedinjenja formule (I) kako je predhodno opisano, kao i na njihove soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate, kako je ovde opisano.
Količina nekog jedinjenja prema formuli (I), koja je potrebna, da bi se postigao željeni biološki efekat, zavisi od niza faktora, na primer od izabranog specifičnog jedinjenja, od nameravane upotrebe, načina doziranja i kliničkog stanja pacijenta. Generalno dnevna doza se nalazi u granicama od 0,3 mg do 100 mg (uobičajeno od 3 mg do 50 mg) na dan po kilogramu telesne mase, na primer 3-10 mg/kg/dan. Jedna intravenozna doza može na primer da se nalazi u oblasti od 0,3 mg do 1,0 mg/kg, koja se na najpogodniji način daje pacijentu u obliku infuzije do 10 ng do 100 ng po kg po minutu. Podesni infuzioni rastvori za ovu svrhu mogu na primer da sadrže od 0,1 ng do 10 mg, uobičajeno od 1 ng do 10 mg po milititru. Pojedinačne doze mogu na primer da sadrže od 1 mg do 10 g aktivne supstance. Na taj način mogu ampule za injekcije primera radi da sadrže od 1 mg do 100 mg, a pojedinačne formulacije za oralnu upotrebu, kao na primer tablete ili kapsule, mogu da primera
radi sadrže od 1,0 do 1000 mg, uobičajeno od 10 do 600 mg. U slučaju farmaceutski prihvatljive soli odnose se napred navedeni podaci na masu slobodnog jedinjenja
koje se nalazi u osnovi soli. U cilju profilakse ili terapije gore navedenih stanja mogu da budu primenjena jedinjenja prema formuli (I) samostalno u obliku jedinjenja, ali prevashodno se, međutim, nalaze u smeši sa nekim prihvatljivim nosačem u obliku farmaceutskog preparata. Nosač mora naravno da bude prihvatljiv, u tom smislu, da je kompatibilan sa ostalim sastojcima preparata i da nije štetan po zdravlje pacijenta. Nosač može da bude čvrsta supstanca ili tečnost ili oboje i prevashodno se pravi formulacija sa jedinjenjem u obliku pojedinačne doze, na primer u obliku tablete, koja može da sadrži od 0,05 mas. % do 95 mas. % aktivne supstance. I druge farmaceutski aktivne supstance mogu isto tako da budu prisutne, uključujući ostala jedinjenja prema formuli (I). Farmaceutski preparati, koji su definisani prema ovom pronalasku, mogu da budu proizvedeni prema nekoj od poznatih farmaceutskih metoda, koja se u osnovi sastoji u tome, da se komponente mešaju sa farmakološki prihvatljivim nosačem i / ili pomoćnim supstancama.
Farmaceutski preparati, koji su u skladu sa ovim pronalaskom, su takvi, da su pogodni da se doziraju oralno, rektalno, topično, peroralno (naprimer ispod jezika) i parenteralno (na primer subkutano, intramuskularno, intradermalno ili intravenozno) ali najpogodniji način doziranja za svaki specifičan slučaj zavisi od vrste i težine stanja, koje treba lečiti, i od vrste upotrebljenog jedinjenja definisanog prema formuli (I). I formulacije u obliku dražeja, kao i formulacije sa produženim dejstvom u obliku dražeja, spadaju u opseg ovog pronalaska. Prioritet imaju preparati koji su otporni na dejstvo kiselina i želudačni sok. Pogodni omotači dražeja rezistentni na želudačni sok obuhvataju acetatftalat-celuloze, polivinilacetatftalat, hidroksi-propilmetil-ftalat-celuloze i anjonske polimere metakrilne kiseline i metilester mctakrilne kiseline.
Jedinjenja koja dolaze u obzir da se koriste u farmaciji za oralno davanje pacijentu mogu da se nalaze u pojedinačnim jedinicama, kao na primer u obliku kapsule, kapsule koje omotavaju lekove lošeg ukusa, tablete za sisanje ili tablete, koje uvek sadrže određenu količinu jedinjenja prema formuli (I); u obliku praška ili granulata; u obliku rastvora ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnosti; ili u obliku emulzija ulja u vodi ili vode u ulju. Ovi preparati mogu, kao što je već napomenuto, da se pripreme primenom bilo koje podesne farmaceutske metode, koja obuhvata jedan stupanj, u kojem se aktivna supstanca i nosač (koji može da se sastoji od jedne ili više dodatnih komponenata) dovode u kontakt. Generalno se preparati proizvode putem ravnomernog i homogenizirajućeg mešanja aktivne supstance sa nekim tečnim i/ ili fino dispergovanim čvrstim nosačem, posle čega, ako je potrebno, se produktu daje određeni oblik. Tako može, primera radi, da se napravi tableta, pri čemu se prašak ili granulat jedinjenja presuje ili oblikuje, u tom slučaju sa jednom ili više dodatnih komponenata. Ispresovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini tabletiranjem jedinjenja koje se nalazi u slobodnom tečljivom obliku, kao na primer u prahu ili granulatu, koji je u datom slučaju izmešan sa vezivom, sredstvom za poboljšanje kliznih svojstava, inertnim razblaživačem i / ili sa jednim ili više površinski aktivnih ili dispergujućih sredstava. Oblikovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini, pri tome se jedinjenje koje se nalazi u praškastom obliku vlaži sa nekim inertnim tečnim razblaživačem.
Farmaceutski preparati, koji dolaze u obzir za peroralnu primenu (ispod jezika), obuhvataju tablete za sisanje, koje sadrže neko jedinjenje prema formuli (I) zajedno sa nekim sredstvom za poboljšanje ukusa, uobičajeno se koristi saharoza i gumiarabika ili tragant, i pastile, koje sadrže ovo jedinjenje u nekoj inertnoj osnovi, kao što su želatin i glicerin ili saharoza i gumiarabika.
Farmaceutski preparati koji dolaze u obzir za parenteralno davanje obuhvataju prvenstveno sterilne vodene formulacije nekog jedinjenja prema formuli (I), koje su prvenstveno izotonične sa krvlju predviđenog primaoca. Ove formulacije se daju u obliku injekcije na prvom mestu intravenozno, ali isto tako mogu da se daju i subkutano, intramuskularno ili intradermalno. Ove formulacije mogu da se proizvedu prvenstveno tako, što se jedinjenje pomeša sa vodom i dobijeni rastvor se steriliše i učini da bude izotoničan sa krvlju. Formulacije prema ovom pronalasku, koje mogu da se daju u obliku injekcija, sadrže uopšteno od 0,1 do 5 mas.% aktivnog j edinj enj a.
Farmaceutski preparati, koji dolaze u obzir da se daju preko rektuma, nalaze se prvenstveno kao pojedinačne doze u obliku čepića (supozitorijumi). Ovi mogu da se proizvedu na taj način što se jedinjenje prema formuli (I) meša sa jednim ili više uobičajenih čvrstih nosača, primera radi sa kakao-buterom, i nastala smeša se oblikuje u čepiće.
Farmaceutski preparati koji dolaze u obzir za topičnu primenu na koži nalaze se prvenstveno u obliku melema, kreme, losiona, paste, spreja, aerosola ili ulja. Kao nosači mogu da se koriste vazelin, lanolin, polietilenglikoli, alkoholi ili kombinacije od dve ili više ovih supstanci. Aktivna supstanca se nalazi uopšteno u koncentraciji od 0,1 do 15 mas.% od preparata, primera radi od 0,5 do 2 mas. %.
Isto tako je moguće i transdermalno davanje preparata pacijentu. Farmaceutski preparati koji su podesni za transdermalne primene mogu da se nalaze u obliku pojedinačnih flastera, koji su pogodni za bliski kontakt sa epidermom pacijenta tokom dužeg vremenskog perioda. Takvi flasteri sadrže na podesan način aktivnu supstancu u datom slučaju u pufernom vodenom rastvoru, rastvorenu i/ili dispergovanu u nekom adhezionom sredstvu ili dispegovanu u nekom polimeru. Pogodna koncentracija aktivne supstance iznosi oko 1 % do 35 %, prvenstveno oko 3% do 15%. Kao jedna specijalna mogućnost može aktivna supstanca, kako je primera radi opisano u Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986), da se oslobađa preko elektroforeze ili ionoforeze.
Jedinjenja formule I odlikuju se povoljnim dejstvom na metabolizam masti, naročito su ona podesna za redukciju težine i posle uspešne redukcije težine za održavanje redukovane težine kod sisara i kao anorektično sredstvo. Ova jedinjenja se odlikuju svojom neznatnom toksičnošću i svojim naznatnim sporednim dejstvima.
Ova jedinjenja mogu da se doziraju samostalno ili u kombinacijisa sa još nekim sredstvom za redukovanje težine ili anorektičnim aktivnim supstancama. Takve druge anorektične aktivne supstance navedene su na primer u Crvenoj listi, poglavlje 01 pod Sredstva za mršavljenje/ sredstva za smanjenje apetita, i mogu i takve aktivne supstance da sadrže, koje povećavaju konverziju energje u organizmu i na taj način dovode do redukcije težine ali i takve koje tako utiču na opšti metabolizam organizma da povećani unos kalorija ne dovodi do povećanja depoa masti i normalni unos kalorija dovodi do smanjenja depoa masti u organizmu. Ova jedinjenja su podesna da se koriste za profilaksu i naročito za lečenje prekomerne težine ili gojaznosti. Jedinjenja su podesna još za profilaksu kao i za lečenje tipa II dijabetesa, arterioskleroze kao i za normalizaciju metabolzma lipida i za lečenje visokog krvnog pritiska. Ova jedinjenja deluju kao melanokortin-receptor agonisti i dolaze u obzir za lečenje smetnji osećanja i drugih psihijatrijskih indikacija, kao na primer depresija, stanja straha, neuroza straha, šizofrenije kao i za lečenje smetnji povezanih sa cirkadianlim ritmom i za lečenje prekomerne upotrebe droge.
Nadalje podesna su ona za lečenje kancera, artritisa, smetnji pri spavanju, apnoe pri spavanju, ženskih i muških seksualnih smetnji, zapaljenja, akni, pigmentacije kože, metaboličnog sindroma, smetnji steroidnog metabolizma, kožnih oboljenja, psoriaze, mikoza, neurodegenerativnih obolenja i Alzheimerove bolesti.
Pri još jednom aspektu pronalaska mogu jedinjenja formule I da se doziraju sa jednom ili više farmakološki delotvornih supstanci, koje primera radi su izabrane od antidiabetičkih sredstava, sredstava za mršavljenje, aktivnih supstanci za smanjenje krvnog pritiska, sredstva za sniženje nivoa lipida i aktivnih supstanci za lečenje i/ili prevenciju od komplikacija, koje dijabetes prouzrokuje ili su povezane sa dijabetesom.
Podesna antidiabetična sredstva obuhvataju insulin, amilin, GLP-1- i GLP-2-derivate, kao na primer što su oni koje je u patentu WO 98/08871 objavio Novo Nordisk A/S, kao i hipoglikemijske aktivne supstance koje deluju oralno. Hipoglikemijske aktivne supstance, koje deluju oralno, obuhvataju pivenstveno sulfonil-karbamide, bigvanide, meglitinide, oksadiazolidindione, tiazolidindione, inhibitore glukozidaze, glukagon - antagoniste, GLP-1 - agoniste, otvarače kalijumovog kanala, kao na primer one koje je Novo Nordisk A/S objavio u WO 97/26265 i WO 99/03861, scnzibilizatore insulina, inhibitore enzima jetre, koji uzimaju učešće u stimulaciji glukoneogeneze i / ili glikogenolize, na primer inhibitore glikogenfosfeorilaze, modulatore vezivanja glukoze, jedinjenja koja menjaju metabolizam masti, kao što su antihiper-lipidemijske aktivne supstnce i antilipidemijske aktivne supstance, na primer HMGCoA- inhibitore reduktaze, inhibitore transporta holesterola /vezivanja holesterola, inhibitora resorpcije žučne kiseline ili inhibitora mikrozomalnog triglicerid-transfer proteina (MTP), jedinjenja koja smanjuju unos hrane, PPAR- i PXR- agoniste i aktivne supstance koje deluju na ATP- zavisan kalijumov kanal beta ćelija.
Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska koriste se predložena jedinjenja u kombinaciji sa insulinom.
Pri još jednom obliku izvođenja doziraju se predložena jedinjenja u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom kao što su tolbutamid, glibenklamid, glimepirid, glipizid, glikvidon, glizoksapid, glibornurid ili gliklazid.
Pri jednom načinu izvođenja koriste se predložena jedinjenja u kombinaciji sa nekim bigvanidom, kao stoje na primer metformin.
Opet pri jednom obliku izvođenja predložena jedinjenja doziraju se u kombinaciji sa nekim meglitinidom, kao na primer repaglinidom.
U još jednom obliku izvođenja ova jedinjenja se daju pacijentu u kombinaciji sa nekim tiazolidindionom, kao što su na primer troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon ili jedinjenja koja je u patentu WO 97/41097 objavila Dr. Reddv's Research Foundation, naročito jedinjenje 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-okso-2-hinazolinil-etoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindion.
U još jednom obliku izvođenja koriste se ova jedinjenja u kombinaciji sa nekim inhibitorom a-glukozidaze, kao na primer što su miglitol ili acarbose. Tokom jednog oblika izvođenja primenjuju se ova jedinjenja u kombinaciji sa nekom aktivnom supstancom, koja deluje na ATP-zavisan kalijumov kanal beta ćelija, kao što je na primer tolbutamid, glibenclamid, glimepirid, glipizid, gliklazid ili repaglinid.
Pri još jednom obliku izvođenja predložena jedinjenja se doziraju u kombinaiji sa nekom antihiperlipidemijskom aktivnom supstancom ili nekom antilipidijskom aktivnom supstancom kao što su na primer holestiramin, kolestipol, klofibrat, - fenofibrat, gcmfibrozil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, probukol, ezetimib ili dekstrotiroksin.
U još jednom obliku izvođenja koriste se predložena jedinjenja u kombinaciji sa više od jednog od gore navedenih jedinjenja, na primer u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom i metforminom, sa nekim sulfonil-karbamidom i acarbosom, sa repaglinidom i metforminom, sa insulinom i nekim sulfonil-karbamidom, sa insulinom i metforminom, sa insulinom i troglitazonom, sa insulinom i lovastatinom, itd.
Nadalje mogu jedinjenja defmisana po ovom pronalasku da se primenjuju sa jednim ili više sredstava protiv gojaznosti ili aktivnih supstanci koje regulišu apetit.
Takve aktivne supstance mogu da budu izabrane iz grupe koja se sastoji od CART - agonista, NPY-antagonista, MCH -antagonista, Orexin- antagonista, H3 - antagonista, TNF - agonista, CRF - agonista, CRF BP - antagonista, Urocortin-agonista,/8-agonista, MSH (melanocit- stimulirajući hormon) - agonista, CCK - agonista, inhibitora ponovnog vezivanja serotonina, mešavine inhibitora ponovnog vezivanja serotonin- i noradrenalina, 5HT- modulatoa, MAO- inhibitora, bombezin - agonista, galanin - antagonista, hormona rasta, jedinjenja koja oslobođaju hormon rasta, TRH - agonista, 2- ili 3-modulatora koji razgrađuju proteine, dopamin - agonista (bromkriptin, dopreksin), lipaze / amilaze - inhibitora, antagonista kanabinoid receptora 1, modulatora proteina koji stimuliše acilovanje (ASP), PPAR-modulatora, RXR - modulatora ili TR-/? - agonistima.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska sredstvo protiv gojaznosti je leptin ili modifikovani leptin.
U nekom obliku izvođenja je sredstvo protiv gojaznosti deksamfatamin ili amfetamin.
Pri još jednom obliku izvođenja je sredstvo protiv gojaznosti fenfluramin ili deksfenfluramin.
Pri još jednom obliku izvođenja je sredstvo protiv gojaznosti sibutramin ili mono- i bisdemetilovai aktivni metabolit sibutramina.
U jednom obliku izvođenja je sredstvo protiv gojaznosti orlistat.
Pri jednom obliku izvođenja je sredstvo protiv gojaznosti mazindol, dietilpropion ili fentermin.
Nadalje mogu ova jedinjenja da se koriste u kombinaciji sa jednom ili više antihipertenzivnih aktivnih supstanci. Primeri za antihipertenzivne aktivne supstance su betablokatori kao alprenolol, atenol, timolol, pindolol, propranol i metoprolol, ACE (angitensin converting enzim) inhibitorom kao što su na primer benazepril, captopril, enalapril, Fosinopril, lisinopril, qvinapril i rampril, blokator kalcijumovog kanala kao nifedipin, felodipin, nakardipin, isradipin, nimodipin, diltiazem i verapamil, isto tako i alfa blokatori kao doksazosin, urapidil, prazosin i terazosin. Nadalje može da se ukaže na Remington: The Science and Practicc of Pharmacv, 19. Izdanje, Gennaro, izdanje, Mack Publishing Co., Easton , PA, 1995. Podrazumeva se, da svaka podesna kombinacija pojedinih jedinjenja, definisanih prema ovom pronalasku, sa jednim ili sa više od gore navedenih jedinjenja i po izboru sa jednom ili sa više drugih farmakološki delotvornih supstanci, spada isto tako u oblast patentne zaštite ovog pronalaska.
Delotvornost ovih jedinjenja testirana je na sledeći način:
Biološki model ispitivanja:
Ispitivanje anorektičnog dejstva odvijalo se na ženskim NMRI miševima. Pošto je u toku 24 sata uskraćena hrana doziranje preko jedne sonde preparat za testiranje. Životinje su držane pojedinačno i voda za piće im je bila dostupna. Životinjama je 30 minuta posle davanja preparata ponuđeno kondenzovano mleko. Potrošnja kondenzovanog mleka određivana je svakih pola sata tokom 7 sati i posmatrano je opšte stanje životinja. Izmerena potrošnja mleka poređena je sa kontrolnom grupom životinja koje su lečene sa rastvaračem.
Iz tabele može da se pročita, da jedinjenja formule I imaju dobro anorektično dejstvo i samim tim su pogodna da se koriste kao sredstvo protiv gojaznosti.
Sledeći navedeni primeri i metode proizvodnje služe da se objasni pronalazak, a da se time ovaj ne ograničava.
Opšti postupak
Polazne supstance koje su korišćene pri sintezi nabavljene su od isporučioca hemikalija, kao što su Aldrich, Acros, Sigma, Fluka, Nova Biochem, Advaced Chemtech, Bachem, Lancaster i drugih firmi.
Pri sintezi su funkcionalne grupe korišćenih derivata aminokiselina zaštićene zaštitnim grupama, kako bi se se izbegle sporedne reakcije pri stupnjevima kuplovanja. Primeri za zaštitne grupe koje dolaze u obzir i njihova upotreba su opisani u The Peptides, supra, 1981 i u knjizi 9, Udenfiend und Meiehofer (izd.)
(ovde se preuzima pozivanjem).
Za proizvodnju jedinjenja definisanih ovim pronalaskom dolaze u obzir opšte metode sinteze u čvrstoj fazi. Takve metode su na primer opisali Steward i Young u Solid Phase Peptide Svnthesis (Freeman & Co, San Francisko 1969) (ovde se peuzima pozivanjem).
Ako nije drugačije navedeno, jedinjenja su sintetizovana sa TentaGel HL 12019 Resin (Rapp Polvmere, Tuebingen). Ovaj uobičajeni trgovački polimer sadrži jedan bromacetal-međulanac. Ova vrsta kuplovanja može pomoću postupka koji su opisali Vojkovsky, T. et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 2162 - 3163, i Patek, M., predavanje pri Combinatorial Chemistrv 2000, London, 11. - 14.7.2000 (ovde se peuzima pozivanjem) da se u sve vrste hidroksi-TentaGel-a ugradi.
U prvom stupnju sinteze (opštu šemu sinteze, videti Sema 1) je korišćen amin u DMSO u cilju izmene broma u bromacetalnoj vezi pri nekoj visokoj temperaturi. Na pri tome nastali sekundarni amin na polimeru kuplovana je aminokiselina zaštićena sa Fmoc-grupom. Kuplovanje se odvijalo pomoću DIC/HOAt ili HATU/DIEA, uobičajeno u DMF. Kuplovanje je izvođeno u toku 16 sati pri sobnoj temperaturi (RT) ili tokom 4-5 sati pri 55 °C. Odvajanje zaštite Fmoc-grupe odvijalo se sa 50 % piperidinom u DMF (5 + 15 minuta). Radi utvrđivanja supstituceje može da se izračuna količina oslobođenog Fmoc iz absorpcije rastvora pri 302 nm posle uklanjanja zaštite, iz zapremine tečnosti za ispiranje i iz mase polimera korišćenog pri sintezi prema opisu u Krchnak, V. et al, Collect. Czech. Chem. Commun. 53
(1988) 2542 (ovde je preuzeto pozivanjem).
Slobodna amino grupa vezane strukture na čvrstoj fazi je tada kuplovana sa Fmoc-beta-alaninom (ili Fmoc-alfa-aminokiselinom ili sa supstituisanom beta-aminokiselinom ). Kuplovanje se odvijalo sa N,N'-diiazopropilkarbodiimidom (DIC) u prisustvu od HOBt, uobičajeno u DMF. Stepen kuplovanja je praćen pomoću ninhidrintesta.
Odvajanje zaštite Fmoc-grupe odvijalo se u toku 5 + 15 minuta sa 50 % piperidinom u DMF. Količina oslobođenog Fmoc izračunata je iz absorpcije rastvora pri 302 nm posle uklanjanja zaštite, iz zapremine tečnosti za ispiranje i iz mase polimera korišćenog pri sintezi.
Slobodna amino grupa vezane strukture na čvrstoj fazi onda je sulfonovana sa do 2 ekvivalenta nekog podesnog sulfonil-hlorid/DIEA u DCM ili acetonitrilu. Stepen sulfonovanja praćen je pomoću ninhidrintestom.
Posle završetka sinteze prekursora linearnog jedinjenja na polimeru čvrsta faza je jedno za drugim prana sa DMF i DCM ili THF i sušena je u vakuumu.
Izdvajanje ciljanog jedinjenja sledilo je primenom mravlje kiseline u toku 18-24 sata pri sobnoj temperaturi, tokom 6 sati pri 50 °C ili primenom kombinacije oba uslova. Polimer je odvojen filtriranjem i opran je sa DCN ili mravljom kiselinom. Tečnost od pranja uneta je u rastvor mravlje kiseline. Rastvor je uparen, Ostatak je rastvoren u smeši koja se sastojala od vode i acetonitrila i osušena postupkom liofilizacije.
Osušeno jedinjenje je prečišćeno pomoću HPLC sa podesnim gradijentom od 0,1 % TFA u vodi i acetonitrila (ACN). Posle hvatanja pika, koji sadrži željeni sintetički produkt, rastvor jedinjenja je osušen postupkom liofilizacije. Da bi se utvrdilo, daje pravo jedinjenje sintetizovano, jedinjenje je podvrgnuto kvalitativnom određivanju pomoću elektrosprej - masenog spektrometra (LC/MS) i /ili jednoj NMR-analizi.
U cilju analize pomoću HPLC analiziranje pri 230 nm jedan uzorak jedinjenja primenom HPLC-sistema firme Beckman (koji se sastoji od sistema za uvođenje rastvarača 126, od detektorskog modula koji se programira 166 i od automaskog uzorkovača 507e i kojim upravlaja kompjter sa Gold Nouveau-Softvvarom) sa jednom YMC ODS-AM kolonom od 4,6 x 250 mm (S-5 (5 um), YMC, Inc. Wilmington, NC, USA). Pri ovom podešavanju korišćena je protočna brzina od 1 mL/min ijedan gradijent smeše voda/0,1 % TFE-pufer i ACN (HPL -kavalitet) kao eluaciono sredstvo.
Ova jedinjenja mogu analogno opisanoj sintezi na smoli da se proizvedu i u rastvoru. (Sema 2). Umesto funkcionalizirane smole reaguju u prvom stupnju 2-brom-l,l-dietoksi-etan sa nekim primarnim aminom.
Dobij eni produkt se konvertuje pomoću aminokiseline na isti način sa sintezom u čvrstoj fazi. U svojstvu zaštitne grupe za amin iz aminokiseline može se namesto FMOC da koristi aliloksikarbonilna zaštitna grupa (Aloc), koja se uvodi prema metodama poznatim u literaturi (Aloc-Cl, Trietilamin) i odcepljuje se (Pd (Pph3)4, dimetilbarbiturna kiselina).
Aminokarboksilne kiseline sa ostatko R4 stupaju u reakciju u prisustvu trietilamina sa hloridom sulfonske kiseline. Slobodna karboksilna kiselina se kupluje posle carbodiimidmetode (EDC, HOBt) sa slobodnim aminom, koji se dobija odcepljenjem Aloc-grupe.
Kisela ciklizacija tako dobijenog prekursora i zatim dalja funkcionalizacija odvija se analogno, kako je gore opisano.
U cilju prečišćavanja produkta jedan uzorak koji je osušen postupkom liofilizacije se rastvori u smeši koja sadrži 0,1 % vodeni rastvor TFA sa 10 - 50 % acetonitrila ili sirćetne kiseline. Rastvor jedinjenja uobičajeno se filtrira kroz jedan špric, koji je bio povezan sa jednim filterom od 0,45 um ACROD1SC 13 CR ptfe (Gelman Sciences, Ann Arbor, MI, USA). Odgovarajuća zapremina filtriranog rastvora jedinjenja ubrizgana je u polupreparativnu C 18- kolonu (YMC ODS-AM, S-5 (5 fim), 20 x 150 mm, YMC, Inc., Wilmington, NC, USA). Protočna brzina jednog gradijenta smeše voda/0,1 % TFE-pufer i ACN (HPL -kavalitet) kao eluaciono sredstva, održavana je pomoću SYSTEM GOLD HPLC firme Beockman (sistem Gold, modul 126 kojim je moguće programirati rastvarač i modul 166 kojim se programira detektovanje, upravljen pomoću SYSTEM GOLD-Software). Elucija jedinjenja praćena je pomoću UV-detektora pri 230 ili 280 nm. Posle identifikacije pika jedinjenja koje se sintetizuje pomoću LC/MS ovo jedinjenje je uhvaćeno, osušeno postupkom liofilizacije i podvrgnut biološkom ispitivanju. Posle prečišćavanja dobijene su jedinjenja sa baznim grupama kao trifluor-acetati. Hidrohloridi jedinjenja mogu lako da se dobiju obradom trifluor-acetata ovog jedinjenja sa jednim viškom HC1 /dioksana. Posle uparavanja rastvarača hidrohlorid jedinjenja se staloži sa dietiletrom i primenom filtracije se izoluje.
LC/MS je sledila sa PE Sciex API 150EX i Sciex MassChrom-sofhvare, opremljen sa jednim Liquid Handler Gilson 215, sa dva modula tečnosti Shinadzu LC-10AD, jednim detektorom Shimadzu SPD-10A, jednom kolonom Kevston Betasil C-18 (2 x 30 mm, 3 um, protočna brzina smeše acetonitril/voda/0,1 % TFA- gradijenti 0,7 mL/min) u ES-modusu.
Pri NMR-analizi mereni su uzorci u DMSO-d6(Aldrich) sa jednim Avance DPX 300 firme Bruker.
Skraćenice
Ako nije drukčije navedeno, imaju skraćenice u sledećim primerima sledeće značenje:
ACN = acetonitril
Aloc — aliloksikarbonil
DIC = diizopropilkarbodiimid
EDC = l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid FMOC = 9-fiuornilmetiloksikarbonil
DCE = 1,2-dihloretan
DIEA = diisopropiletilamin NaBH3CN =natrijum-cijano-borhidrid
DMAP = N,N-dimetilformamid
THF = tetrahidrofuran
DIC = diizopropilkarbodiimid
DMSO = dimetilsulfoksid
DCM = dihlormetan (označen i kao metilen-hlorid) HOBt= 1-hidroksibenzotriazol
HOAt = l-hidroksi-7-azabenzotriazol
HATU = dimetilamino-([l,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-yloksi)-metilen-dimetil-ammoniumheks afluor- fos fat HOAc = sirćetna kiselina
Et3N = trietilamin
HC1 = sona kiselina
HBr = bromovodonična kiselina
HPLC = tečna hromatografija
Sledeći primeri služe da se bliže objasni ovaj pronalazak, a da se u primerima opisani produkti i način izvod Inja time ne ograniče.
Primer 1
6-(4-hlor- benzil)-l-(2,4 -dihlor- benzolsulfonil)-8-izopropil -heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
0,5 g TentaGel HL 12019 (bromacetal- međulanac, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tuebingen) je oprano sa DMSO. Dodato je 20 ekvivalenata 2M rastvora izopropilamina (reagens 1) u DMSO i smeša je u toku 15 sati čuvana pri 60 °C u jednoj zatvorenoj posudi. Polimer je opran 7 puta sa DMF. Fmoc-4-hlorfenilalanin (reagens 2) (3 ekvivalenta) je kuplovan sa HOAt (3 ekvivalenta) i DIC (3 ekvivalenta) u DMF na sekundarnom aminu na polimeru. Krajnja koncentracije je iznosila 0,2 - 0,3 M. Reakciona smeša je preko noći ostavljena da stoji pri sobmoj temperaturi Polimer je 6 puta opran sa DMF. Fmoc- zaštitne grupe su otcepljene primenom 50 % piperidina u DMF (5+15 minuta). Fmoc-beta -alanin (3 ekvivalenta) je tada kuplovan primenom HOBt (3 ekvivalenta) i DIC (3 ekvivalenta) u DMF (krajnja koncentracija: 0,2 M) u toku vremenskog perioda od najmanje 4 sata . Fmoc - zaštitne grupe su otcepljene primenom 50 % piperidina u DMF (5 + 15 minuta)
Polimer je 5 puta opran pomoću DMF i 4 puta primenom DCM i izmešan je sa rastvorom 1,5 ekvivalenta 2,4-dihlorbenzolsufonil-hlorida (reagens 3) i 3 ekvivalenta DIEA u acetonitrilu (krajnja koncentracije: 0,1 - 0,15 M) i pri sobnoj temperaturi ostavljen je da reaguje u toku 5 sati. Najzad je polimer 5 puta opran primenom DMF i 5 puta pmoću DCM i osušen je u vakuumu.
U cilju ciklativnog otcepljenje osušeni polimer je izmešan sa 10 mL mravlje kiseline i mućkanje u toku 16 sati pri sobnoj temperaturi. Polimer je odfiltriran i opran je primenom DCM. Objedinjeni filtrati su upareni u vakuumu. Sirova supstanca je rastvorena u smeši acetonitrila i vode i osušena je postupkom liofilizacije. Čisto jedinjenje, navedeno u naslovu, je razdvojeno po prečišćavanju pomoću HPLC. Pri tome je primenjen pod "opšti postupak" opisani sistem i postupak. Molarna masa = 543,06 (izračunat, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 544,3.
Primer 2
6-(4-hlor- benzil)-l-(5 -hlor- 2-metoksi- benzolsulfonil)-8-izopropil -heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
0,3 g TentaGel HL 12019 (bromacetal- međulanac, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polvmere, Tuebingen) je oprano sa DMSO. Dodato je 20 ekvivalenata 2M rastvora izopropilamina (reagens 1) u DMSO i smeša je u toku 15 sati čuvana pri 60 °C u jednoj zatvorenoj posudi. Polimer je opran 7 puta sa DMF. Fmoc-4-hlorfenilalanin (reagens 2) (3 ekvivalenta) je kuplovan sa HATU (3 ekvivalenta) i DIEA (9 ekvivalenta) u DMF na sekundarnom aminu na polimeru. Krajnja koncentracije je iznosila 0,2 - 0,3 M. Reakciona smeša je ostavljena u toku 4 sata pri temperaturi 55 °C. Polimer je 6 puta opran sa DMF. Fmoc- zaštitne grupe su otcepljene primenom 50 % piperidina u DMF (5+15 minuta).
Fmoc-beta alanin (3 ekvivalenta) je tada kuplovan primenom HOBt (3 ekvivalenta) i DIC (3 ekvivalenta) u DMF (krajnja koncentracija: 0,2 M) u toku vremenskog perioda od najmanje 4 sata . Fmoc - zaštitne grupe su otcepljene primenom 50 % piperidina u DMF (5 + 15 minuta)
Polimer je 5 puta opran pomoću DMF i 4 puta primenom DCM i izmešan je sa rastvorom od 1,5 ekvivalenta 2-metoksi-5-hlorbenzolsufonil-hlorida (reagens 3) i 3 ekvivalenta DIEA u acetonitrilu (krajnja koncentracije: 0,1 - 0,15 M) i pei sobnoj temperaturi ostavljen je da reaguje u toku 5 sati. Najzad je polimer 5 puta opran primenom DMF i 5 puta pomoću THF i osušen je u vakuumu.
U cilju ciklativnog otcepljenje osušeni polimer je izmešan sa 10 mL mravlje kiseline i mućkanje u toku 16 sati pri sobnoj temperaturi. Polimer je otfiltriran i opran je primenom DCM. Objedinjeni filtrati su upareni u vakuumu. Sirova supstanca je rastvorena u smeši acetonitrila i vode i osušena je postupkom liofilizacije. Čisto jedinjenje, navedeno u naslovu, je razdvojeno po prečišćavanju pomoću HPLC. Pri tome je primenjen opisani sistem pod "opšti postupak" i postupak. Molarna masa = 539, 10 (izračunat, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 540,3.
Primer 3
6-benzil-l-(5 -hlor- 2-metoksi- benzolsulfonil)-8-izopropil -heksahidro-
pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
0,3 g TentaGel HL 12019 (bromacetal- međulanac, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polvmere Tuebingen) je oprano sa DMSO. Dodato je 20 ekvivalenata 2M rastvora izopropilamina u DMSO i smeša je u toku 15 sati čuvana pri 60 °C u jednoj zatvorenoj posudi. Polimer je opran 7 puta sa DMF.
Fmoc-4-fenilalanin (3 ekvivalenta) je kuplovan sa HATU (3 ekvivalenta) i DIEA (9 ekvivalenta) u DMF na sekundarnom aminu na polimeru. Krajnja koncentracije je iznosila 0,2 - 0,3 M. Reakciona smeša je ostavljena u toku 4 sata pri temperaturi 55 °C. Polimer je 6 puta opran sa DMF. Fmoc- zaštitne grupe su otcepljene primenom 50 % piperidina u DMF (5+15 minuta).
Fmoc-beta alanin (3 ekvivalenta) je tada kuplovan primenom HOBt (3 ekvivalenta) i DIC (3 ekvivalenta) u DMF (krajnja koncentracija: 0,2 M) u toku vremenskog perioda od najmanje 4 sata . Fmoc - zaštitne grupe su otcepljene primenom 50 % piperidina u DMF (5 + 15 minuta)
Polimer je 5 puta opran pomoću DMF i 4 puta primenom DCM i izmešan je sa rastvorom od 1,5 ekvivalenta 2-metoksi-5-hlorbenzolsufonil-hlorida i 3 ekvivalenta DIEA u acetonitrilu (krajnja koncentracije: 0,1 - 0,15 M) i pei sobnoj temperaturi ostavljen je da reaguje u toku 5 sati. Najzad je polimer 5 puta opran primenom DMF i 5 puta pomoću THF i osušen je u vakuumu.
U cilju ciklativnog otcepljenje osušeni polimer je izmešan sa 10 mL mravlje kiseline i mućkanje u toku 16 sati pri sobnoj temperaturi. Polimer je otfiltriran i opran je primenom DCM. Objedinjeni filtrati su upareni u vakuumu. Sirova supstanca je rastvorena u smeši acetonitrila i vode i osušena je postupkom liofilizacije. Cisto jedinjenje, navedeno u naslovu, je razdvojeno po prečišćavanju pomoću HPLC. Pri tome je primenjen pod "opšti postupak" opisani sistem i postupak. Molarna masa = 505,14 (izračunat, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)' : 506,3.
Primer 4
l-(5 -hlor- 2-metoksi- benzolsulfonil)-6- (3,4-dihlor -benzil)-8-izopropil - heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
0,3 g TentaGel IIL12019 (bromacetal- međulanac, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tuebingen) je oprano sa DMSO. Dodato je 20 ekvivalenata 2M rastvora izopropilamina u DMSO i smeša je u toku 15 sati čuvana pri 60 °C u jednoj zatvorenoj posudi. Polimer je opran 7 puta sa DMF.
Fmoc-3,4-dihlorfenilalanin (3 ekvivalenta) je kuplovan sa HATU (3 ekvivalenta) i DIEA (9 ekvivalenta) u DMF na sekundarnom aminu na polimeru. Krajnja koncentracije je iznosila 0,2 - 0,3 M. Reakciona smeša je ostavljena u toku 4 sata pri temperaturi 55 °C. Polimer je 6 puta opran sa DMF. Fmoc- zaštitna grupa je otcepljena primenom 50 % piperidina u DMF (5+15 minuta).
Fmoc-beta-alanin (3 ekvivalenta) je tada kuplovan primenom HOBt (3 ekvivalenta) i DIC (3 ekvivalenta) u DMF (krajnja koncentracija: oko 0,2 M) u toku vremenskog perioda od najmanje 4 sata . Fmoc - zaštitna grupe je otcepljena primenom 50 % piperidina u DMF (5 + 15 minuta)
Polimer je 5 puta opran pomoću DMF i 4 puta primenom DCM i izmešan je sa rastvorom od 1,5 ekvivalenta 2-metoksi-5-hlorbenzolsufonil-hlorida i 3 ekvivalenta DIEA u acetonitrilu (krajnja koncentracije: 0,1 - 0,15 M) i pri sobnoj temperaturi ostavljen je da reaguje u toku 5 sati. Najzad je polimer 5 puta opran primenom DMF i 5 puta pomoću THF i osušen je u vakuumu.
U cilju ciklativnog otcepljenja osušeni polimer je izmešan sa 10 mL mravlje kiseline i mućkanje u toku 16 sati pri sobnoj temperaturi. Polimer je otfiltriran i opran je primenom DCM. Objedinjeni filtrati su upareni u vakuumu. Sirova supstanca je rastvorena u smeši acetonitrila i vode i osušena je postupkom liofilizacije. Čisto jedinjenje, navedeno u naslovu, je razdvojeno po prečišćavanju pomoću HPLC. Pri tome je primenjen pod "opšti postupak" opisani sistem i postupak. Molarna masa = 573,07 (izračunat, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 574,3.
Primer 5
8-alil-1 -(naftalene-2-sulfonil)-6-(4-nitro- benzil) -heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
0,3 g TentaGel HL 12019 (bromacetal- međulanac, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polymere, Tuebingen) je oprano sa DMSO. Dodato je 20 ekvivalenata 2M rastvora alilamina u DMSO i smeša je u toku 15 sati čuvana pri 60 °C u jednoj zatvorenoj posudi. Polimer je opran 7 puta sa DMF.
Fmoc-4-nitrofenilalanin (3 ekvivalenta) je kuplovan sa HATU (3 ekvivalenta) i DIEA (9 ekvivalenata) u DMF na sekundarnom aminu na polimeru. Krajnja koncentracije je iznosila 0,2 - 0,3 M. Reakciona smeša je ostavljena u toku 4 sata pri temperaturi 55 °C. Polimer je 6 puta opran sa DMF. Fmoc- zaštitna grupa je otcepljena primenom 50 % piperidina u DMF (5+15 minuta).
Fmoc-beta- alanin (3 ekvivalenta) je tada kuplovan primenom HOBt (3 ekvivalenta) i DIC (3 ekvivalenta) u DMF (krajnja koncentracija: oko 0,2 M) u toku vremenskog perioda od najmanje 4 sata . Fmoc - zaštitna grupa je otcepljena primenom 50 % piperidina u DMF (5 + 15 minuta)
Polimer je 5 puta opran pomoću DMF i 4 puta primenom DCM i izmešan je sa rastvorom od 1,5 ekvivalenta 2-naftilsufonil-hlorida i 3 ekvivalenta DIEA u acetonitrilu (krajnja koncentracije: 0,1 - 0,15 M) i pri sobnoj temperaturi ostavljen je da reaguje u toku 5 sati. Najzad je polimer 5 puta opran primenom DMF i 5 puta pomoću THF i osušen je u vakuumu.
U cilju ciklativnog otcepljenje osušeni polimer je izmešan sa 10 mL mravlje kiseline i mućkanje u toku 16 sati pri sobnoj temperaturi. Polimer je otfiltriran i opran je primenom DCM. Objedinjeni filtrati su upareni u vakuumu. Sirova supstanca je rastvorena u smeši acetonitrila i vode i osušena je postupkom liofilizacije. Čisto jedinjenje, navedeno u naslovu, je razdvojeno po prečišćavanju pomoću HPLC. Pri tome je primenjen pod "opšti postupak" opisani sistem i postupak. Molarna masa = 534,16 (izračunat, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 535,3.
Primer 6
6-(4-hlor- benzil)-l-(5 -hlor-2- metoksi- benzolsulfonil)-3-hidroksi-8-izopropil - heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
0,5 g TentaGel HL12019 (bromacetal- međulanac, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polvmere, Tuebingen) je oprano sa DMSO. Dodato je 20 ekvivalenata 2M rastvora izopropilamina u DMSO i smeša je u toku 15 sati čuvana pri 60 °C u jednoj zatvorenoj posudi. Polimer je opran 7 puta sa DMF.
Fmoc-4-hlorfenilalanin (3 ekvivalenta) je kuplovan sa HOAt (3 ekvivalenta) i DIC (3 ekvivalenta) u DMF na sekundarnom aminu na polimeru. Krajnja koncentracije je iznosila 0,2 - 0,3 M. Reakciona smeša je preko noći ostavljena da stoji pri sobmoj temperaturi Polimer je 6 puta opran sa DMF. Fmoc- zaštitna grupa je otcepljena primenom 50 % piperidina u DMF (5+15 minuta).
Fmoc-izoserin (3 ekvivalenta) je tada kuplovan primenom HOBt (3 ekvivalenta) i DIC (3 ekvivalenta) u DMF (krajnja koncentracija: oko 0,2 M) u toku vremenskog perioda od najmanje 4 sata . Fmoc - zaštitna grupa je otcepljena primenom 50 % piperidina u DMF (5 + 15 minuta).
Polimer je 5 puta opran pomoću DMF i 4 puta primenom DCM i izmešan je sa rastvorom 1,5 ekvivalenta 2-metoksi-5-hlorbenzolsufonil-hlorida i 3 ekvivalenta DIEA u DCM (krajnja koncentracije: 0,1 - 0,15 M) i pri sobnoj temperaturi ostavljen je da reaguje u toku 5 sati. Najzad je polimer 5 puta opran primenom DMF i 5 puta pmoću DCM i osušen je u vakuumu.
U cilju ciklativnog otcepljenja osušeni polimer je izmešan sa 10 mL mravlje kiseline i mućkanje u toku 16 sati pri sobnoj temperaturi. Polimer je otfiltriran i opran je primenom DCM. Objedinjeni filtrati su upareni u vakuumu. Sirova supstanca je rastvorena u smeši acetonitrila i vode i osušena je postupkom liofilizacije. Čisto jedinjenje, navedeno u naslovu, je razdvojeno po prečišćavanju pomoću HPLC. Pri tome je primenjen opisani sistem pod "opšti postupak" i postupak. Molarna masa = 555,10 (izračunat, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 556,3.
Primer7
5-(4-hlor- benzil)-l-(5 -hlor-2- metoksi- benzolsulfonil)-7-izopropil -tetrahidro-imidazo[ 1,2-a]pirazin-3,6-dion
Struktura:
0,3 gTentaGel HL12019 (bromacetal- međulanac, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polvmere, Tuebingen) je oprano sa DMSO. Dodato je 20 ekvivalenata 2M rastvora
izopropilamina u DMSO i smeša je u toku 15 sati čuvana pri 60 °C u jednoj zatvorenoj posudi. Polimer je opran 7 puta sa DMF.
Fmoc-4-hlorfenilalanin (3 ekvivalenta) je kuplovan sa HOAt (3 ekvivalenta) i DIC (3 ekvivalenta) u DMF na sekundarnom aminu na polimeru. Krajnja koncentracije je iznosila 0,2 - 0,3 M. Reakciona smeša je preko noći ostavljena da stoji pri sobmoj temperaturi. Polimer je 6 puta opran sa DMF. Fmoc- zaštitna grupa je otcepljena primenom 50 % piperidina u DMF (5 + 15 minuta).
Fmoc- glicin (3 ekvivalenta) je tada kuplovan primenom HOBt (3 ekvivalenta) i DIC (3 ekvivalenta) u DMF (krajnja koncentracija: oko 0,2 M) u toku vremenskog perioda od najmanje 4 sata . Fmoc - zaštitna grupa je otcepljena primenom 50 % piperidina u DMF (5 + 15 minuta).
Polimer je 5 puta opran pomoću DMF i 4 puta primenom acetonitrila i izmešan je sa rastvorom od 1,5 ekvivalenta 2-metoksi-5-hlorbenzolsufonil-hlorida i 3 ekvivalenta DIEA u acetonitrilu (krajnja koncentracije: 0,1 - 0,15 M) i pri sobnoj temperaturi ostavljen je da reaguje u toku 5 sati. Najzad je polimer 5 puta opran primenom DMF i 5 puta pomoću DCM i osušen je u vakuumu.
U cilju ciklativnog otcepljenja osušeni polimer je izmešan sa 10 mL mravlje kiseline i mućkanje u toku 24 sati pri sobnoj temperaturi. Polimer je otfiltriran i opran je primenom DCM. Objedinjeni filtrati su upareni u vakuumu. Sirova supstanca je rastvorena u smeši acetonitrila i vode i osušena je postupkom liofilizacije. Cisto jedinjenje, navedeno u naslovu, je razdvojeno po prečišćavanju pomoću HPLC. Pri tome je primenjen opisani sistem pod "opšti postupak" i postupak. Molarna masa = 525,09 (izračunat, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 526,3.
Primer 8
5-(4-hlor- benzil)-l-(5 -hlor-2- metoksi- benzolsulfonil)-7-izopropil -2-metil-tetrahidro-imidazo[l,2-a]pirazin-3,6-dion
Struktura:
0,3 g TentaGel HL 12019 (bromacetal- međulanac, S = 0,5 mMol/g, Rapp Polvmere, Tuebingen) je oprano sa DMSO. Dodato je 20 ekvivalenata 2M rastvora izopropilamina u DMSO i smeša je u toku 15 sati čuvana pri 60 °C u jednoj zatvorenoj posudi. Polimer je opran 7 puta sa DMF.
Fmoc-4-hlorfenilalanin (3 ekvivalenta) je kuplovan sa HOAt (3 ekvivalenta) i DIC (3 ekvivalenta) u DMF na sekundarnom aminu na polimeru. Krajnja koncentracije je iznosila 0,2 - 0,3 M. Reakciona smeša je preko noći ostavljena da stoji pri sobmoj temperaturi. Polimer je 6 puta opran sa DMF. Fmoc- zaštitna grupa je otcepljena primenom 50 % piperidina u DMF (5+15 minuta).
Fmoc-(R)-alanin (3 ekvivalenta) je tada kuplovan primenom HOBt (3 ekvivalenta) i DIC (3 ekvivalenta) u DMF (krajnja koncentracija: oko 0,2 M) u toku vremenskog perioda od najmanje 4 sata . Fmoc - zaštitna grupa je otcepljena primenom 50 % piperidina u DMF (5 + 15 minuta).
Polimer je 5 puta opran pomoću DMF i 4 puta primenom acetonitrila i izmešan je sa rastvorom od 1,5 ekvivalenta 2-metoksi-5-hlorbenzolsufonil-hlorida i 3 ekvivalenta DIEA u acetonitrilu (krajnja koncentracije: 0,1 - 0,15 M) i pri sobnoj temperaturi ostavljen je da reaguje u toku 5 sati. Najzad je polimer 5 puta opran primenom DMF i 5 puta pomoću DCM i osušen je u vakuumu.
U cilju ciklativnog otcepljenja osušeni polimer je izmešan sa 10 mL mravlje kiseline i mućkanje u toku 24 sata pri sobnoj temperaturi. Polimer je otfiltriran i opran je primenom DCM. Objedinjeni filtrati su upareni u vakuumu. Sirova supstanca je rastvorena u smeši acetonitrila i vode i osušena je postupkom liofilizacije. Čisto jedinjenje, navedeno u naslovu, je razdvojeno po prečišćavanju pomoću HPLC. Pri tome je primenjen opisani sistem pod "opšti postupak" i postupak. Molama masa = 539,10 (izračunat, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 540,3.
Primer 9
l-(5 -hlor-2- metoksi- benzolsulfonil)-6-cikoheksilmetil-8-izopropil -heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 9 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-cikloheksilalanin
reagens 3: 2-metoksi-5- hlorbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 511,19 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 512,3.
Primer 10
l-(5 -hlor-2- metoksi- benzolsulfonil)-6-cikoheksil-8-izopropil -heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 10 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-cikloheksilglicil
reagens 3: 2-metoksi-5-hlorbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 497,18 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 498,3.
Primer 11
l-(5 -hlor-2- metoksi- benzolsulfonil)-8-izopropil -6- fenetil- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 11 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-homofenilalanin
reagens 3: 2-metoksi-5-hlorbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 519,18 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 520,3.
Primer 12
l-(5 -hlor-2- metoksi- benzolsulfonil)-6- indian- 1- il-8-izopropil - heksahiđro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 12 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-indanilglicin
reagens 3: 2-metoksi-5-hlorbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 531,16 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 532,3.
Primer 13
l-(5 -hlor-2- metoksi- benzolsulfonil)-6-[2-(4- hidroksi- fenil)-etil]-8-izopropil - heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 13 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-homotirozin
reagens 3: 2-metoksi-5-hlorbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 535,15 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 536,3.
Primer 14
8-izopropil-6-(4-metoksi- benzil)-l-(2- metoksi- 5-metil- benzolsulfonil)-heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 14 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-O-metiltirozin
reagens 3: 2-metoksi-5-hlorbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 515,21 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 516,3
Primer 15
6-(4-fluor- benzil)-8- izopropil-l-(2- metoksi- 5-metil- benzolsulfonil)- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 15 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-fluorfenilalanin
reagens 3: 2-metoksi-5-hlorbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 503.19 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 504,3
Primer 16
8-izopropil-l-(2- metoksi- 5-metil- benzolsulfonil)- 6-(4-metoksi- benzil)-heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 16 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-metilfenilalanil
reagens 3: 2-metoksi-5-hlorbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 499,21 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 500,3
Primer 17
6-(4-brom- benzil)-l- (5-hlor -2- metoksi- benzolsulfonil)-8-izopropil - heksahidro pirazinof 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 17 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-bromfenilalanin
reagens 3: 2-metoksi-5-hlorbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 583,05 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 584,3
Primer 18
l-(5- hlor-2- metoksi- benzolsulfonil)-6- (4-fluor- benzil)-8- izopropil- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 18 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-fluorfenilalanin
reagens 3: 2-metoksi-5-hlorbenzol - sufonilhlorid.
Molarna masa = 523,13 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)+ : 524,3
Primer 19
l-(5- hlor-2- metoksi- benzolsulfonil)-8- izopropil- 6- (4-metil - benzil)- heksahidrc pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 19 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-metilfenilalanin
reagens 3: 2-metoksi-5-hlorbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 519,16 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 520,3
Primer 20
l-(4- brom-2- etil- benzolsulfonil)-8- izopropil-6- (4-metoksi- benzil)- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 20 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-O-metiltirozin
reagens 3: 2-etil-4brombenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 577,12 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 578,3.
Primer 21
6-(4-brom- benzil)-l- (4-brom -2- etil- benzolsulfonil)-8-izopropil - heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 21 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-bromfenilalanin
reagens 3: 2-etil-4-brombenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 625,02 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 626,4.
Primer 22
1- (4-brom -2- etil- benzolsulfonil) -6-(4-fluor- benzil)-8-izopropil - heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 22 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-fluorfenilalanin
reagens 3: 2-etil-4-brombenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 565,10 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 566,3.
Primer 23
1- (4-brom -2- etil- benzolsulfonil) -8-izopropil -6-(4-mctil- benzil)- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 23 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-metilfenilalanin
reagens 3: 2-etil-4-brombenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 561,13 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 562,3.
Primer 24
8-izopropil -6- (4-metoksi-benzil) -l-( 3-trifluormetil -benzolsulfonil)- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 24 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-O-metiltirozin
reagens 3: 3-trifluoemetilbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 539,17 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 540,3.
Primer 25
6-(4-brom- benzil)-8-izopropil-l- (3- trifluormetil- benzolsulfonil) - heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 25 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-bromfenilalanin
reagens 3: 3-trifluormetilbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 587,07 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 588,3.
Primer 26
6-(4- fluor- benzil)-8-izopropil-l- (3- trifluormetil- benzolsulfonil) - heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 26 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
r<p>nfT<p>nc 1 • iVnnrnnilnmin
reagens 2: Fmoc-4-fluorfenilalanin
reagens 3: 3-trifluormetilbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 527,15 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 528,3.
Primer 27
8-izopropil -6- (4-metil-benzil) -l-( 3-trifluormetil -benzolsulfonil)- heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 27 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc- 4-metilfenilalanin
reagens 3: 3-trifluoemetilbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 523,18 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 524,3.
Primer 28
1 -(2,5 -dimetil -benzolsulfonil)- 8-izopropil-6-(metoksi -benzil)- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 28 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-O-metiltirozin
reagens 3: 2,5-dimetilbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 499,21 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 500,3.
Primer 29
6- (4-brom-benzil) -1 -(2,5 -dimetil -benzolsulfonil)- 8-izopropil- heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 29 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-bromfenilalanin
reagens 3: 2,5- dimetilbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 547,11 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 548,3.
Primer 30
l-(2,5 -dimetil -benzolsulfonil) -6-(fluor -benzil) - 8-izopropil- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 30 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-fluorfenilalanin
reagens 3: 2,5-dimetilbenzol - sufonilhlorid.
Molarna masa = 487,19 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 488,3.
Primer 31
l-(2,5 -dimetil -benzolsulfonil)- 8-izopropil -6-(4- metil -benzil) - heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 31 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-metilfenilalanin
reagens 3: 2,5-dimetilbenzol - sufonilhlorid.
Molarna masa = 483,22 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 483,3.
Primer 32
6-(4-hlor -benzil)- l-(4- hlor-2,5 -dimetil -benzolsulfonil)- 8-izopropil- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 32 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 1 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 4-hlor- 2,5-dimetilbenzol - sufonilhlorid.
Molarna masa = 537,13 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 538,3.
Primer 33
6-(4- hlor- benzil)-8 -izopropil-1 -(2- nitro -benzolsulfonil)- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 33 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 1 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2-nitrobenzol - sufonilhlorid.
Molarna masa = 520,12 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 521,3.
Primer 34
6-(4- hlor- benzil)- 1 -(2,4- dihlor -5- metil- benzolsulfonil)-8 - izopropil - heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 34 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 1 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2,4-dihlor-5-metilbenzol - sufonilhlorid.
Molarna masa = 557,07 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 558,3.
Primer 35
6-(4- hlor- benzil)- 1 -(2- hlor -4- trifluormetil- benzolsulfonil)-8 - izopropil - heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 35 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 1 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2-hlor-4-trifluormetilbenzol - sufonilhlorid.
Molarna masa = 577,08 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 578,3.
Primer 36
6-(4- hlor- benzil)-8 -izopropil-1 -( 2-metil- 5- nitro -benzolsulfonil)- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 36 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 1 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2-metil -5-nitrobenzol - sufonilhlorid.
Molarna masa = 534,13 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 535,3.
Primer 37
1 -( 2-brom- 2- trifluormetoksi -benzolsulfonil)-6-(4- hlor- benzil)-8 -izopropil-heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 37 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 1 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 4-brombenzol -2-trifluormetoksi- sufonilhlorid.
Molarna masa — 637,03 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 638,4.
Primer 38
6-(l- benzil-IH- imidazol- 4- ilmetil)-l -(4- brom- 2-etil -benzolsulfonil)-8- (2-piridin -4- il-etil)- heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 38 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: 2-(4 -piridil)etilamin
reagens 2: Fmoc-histidin(benzil)
reagens 3: 4-brom 2-etil-benzol - sufonilhlorid.
Molarna masa = 690,16 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 691,4.
Primer 39
l-(5- hlor- 2-metoksi- benzolsulfonil)-8 -izopropil-6 -( 4- nitro -benzil)- heksahidro pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 39 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-nitrofenilalanin
reagens 3: 2-metoksi -5-hlorbenzol - sufonilhlorid.
Molarna masa = 550,13 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 551,3.
Primer 40
6-(4- hlor- benzil)-8 -izopropil-1 -(naftalen -2- sulfonil)- heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 40 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2-naftil - sufonilhlorid.
Molarna masa = 525,15 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 526,3.
Primer 41
6-(3,4- dihlor- benzil)-8 -izopropil-1 -(naftalen -2-sulfonil)- heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primera 41 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-3,4- dihlorfenilalanin
reagens 3: 2-naftil - sufonilhlorid.
Molarna masa = 559,11 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 560,3.
Primer 42
6-(3,4- dihlor- benzil)-1 -(3,4 -dimetoksi-benzilsulfonil)- 8-izopropil- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 42 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-3,4-dihlorfenilalanin
reagens 3: 3,4-dimetoksibenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 569,12 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 570,3.
Primer 43
8-alil-l -(4 - brom- 2-etil- benzolsulfonil)-6- (4-hlor-benzil)- heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 43 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: alilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2-etil-4-brombenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 579,06 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 580,3.
Primer 44
8-alil-l -(4 - brom- 2-etil- benzolsulfonil)-6- (4-nitro -benzil)- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 44 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: alilamin
reagens 2: Fmoc-4-nitrofenilalanin
reagens 3: 2-etil-4-brombenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 590,08 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 591,3.
Primer 45
8-alil-l -(5 - hlor- 2-metoksi- benzolsulfonil)-6- (3,4- dihlor-benzil)- heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 45 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: alilamin
reagens 2: Fmoc-3,4-dihlorfenilalanin
reagens 3: 5-hlor-2-metoksi-benzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 571,07 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 572,3.
Primer 46
8-alil-l -(naftalen-2- sulfonil)-6- (4-nitro-benzil)- heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 46 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: alilamin
reagens 2: Fmoc-4-nitrofenilalanin
reagens 3: 2- naftil- sufonilhlorid.
Molarna masa = 534,16 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 535,3.
Primer 47
1 -(5 -hlor- 2-metoksi- benzolsulfonil)-8-izopropil- 6-piridin- 4- ilmetil- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 47 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 1 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-piridilalanin
reagens 3: 2-metoksi-5-hlorbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 506,14 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 507,3.
Primer 48
1 -(5 -brom- 2-metoksi- benzolsulfonil)-6-(4-hlor- benzil)-8-izopropil- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 48 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 5-brom-2-metoksibenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 583,05 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 584,3.
Primer 49
6-(4-hlor- benzil)-8- izopropil-1- ( 2- metoksi- 5- metil- benzolsulfonil) - heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 49 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2-metoksi-5-metilbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 519,16 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 520,3.
Primer 50
6-(4-hlor- benzil)-8- izopropil-1- ( 2- trifiuormetoksi- benzolsulfonil) - heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 50 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2-trifluormetoksi-benzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 559,12 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 560,3.
Primer 51
6-(4-hlor- benzil)-8- izopropil-1-( 2- metansulfonil- benzolsulfonil) - heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 51 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2-metilsulfonil- benzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 553,11 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 554,3.
Primer 52
3-[6-(4-hlor- benzil)-8- izopropil-4,7-diokso- heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-1-sulfonil]- benzonitril
Struktura:
Jedinjenje u primeru 52 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 3-cijanobenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 500,13 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 501,3.
Primer 53
6-(4-hlor- benzil)-8- izopropil-1-( 3-trifluormetil- benzolsulfonil) - heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 53 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 3-trifluormetilbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 543,12 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 544,3.
Primer 54
6-(4-hlor- benzil)-8- izopropil-1-( 2,46- trihlor- benzolsulfonil) - heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 54 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2,4,6- trihlorbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 577,02 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 578,3.
Primer 55
6-(4-hlor- benzil)- l-( 2,5- dimetoksi- benzolsulfonil)-8- izopropil- heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 55 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2,5-dimetoksibenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 535,15 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 536,3.
Primer 56
6-(4-hlor- benzil)- l-( 2,5- dihlor- benzolsulfonil)-8- izopropil- heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 56 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2,5-dihlorbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 543,06 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 544,3.
Primer 57
6-(4-hlor- benzil)- l-( 5-hlor-2 - metoksi- benzolsulfonil)-8- izopropil-4,7-diokso-oktahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-2-alilestar karboksilne kiseline Struktura:
Jedinjenje u primeru 57 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 1 uz primenu sledećih navedenih reagenasa i sa sledećim modifikacijama:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin.
Posle ovog stupnja i posle uklanjanja Fmoc-zaštite zamenjeno je kuplovanje Fmoc-beta-alanina iz postupka u primeru 1 pod istim uslovima sa Fmoc-Asp(OH)-0-alil-kuplovanjem. Posle uklanjanja Fmoc-zaštite sinteza je nastavljena u skladu sa primerom 1 primenom reagensa 3.
Reagens 3: 5-hlor-2-metoksibenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 623,13 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 634,4.
Primer 58
1 -(5 -hlor- 2-metoksi- benzolsulfonil)-8-izopropil-6-(4- metoksi- benzil)-heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 58 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 1 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-O-metiltirozin
reagens 3: 5-hlor-2-metoksibenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 535,15 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 536,3.
Primer 59
2-(4- amino- butil) -6-(4-hlor- benzil)-1-( 5-hlor-2 - metoksi- benzolsulfonil)-8-izopropil-heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 59 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 1 uz primenu sledećih navedenih reagenasa i sa sledećim modifikacijama:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin.
Posle ovog stupnja i posle uklanjanja Fmoc-zaštite zamenjeno je kuplovanje Fmoc-beta-alanina iz postupka u primeru 1 pod istim uslovima sa Fmoc-beta-homolizin(boc)-kuplovanjem. Posle uklanjanja Fmoc-zaštite sinteza je nastavljena i skladu sa primerom 1 primenom reagensa 3.
Reagens 3: 5-hlor-2-metoksibenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 610,18 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 611,4.
Primer 60
6-(4-hlor- benzil)- 8-etil -l-( 2- metoksi - metil- benzolsulfonil)- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 60 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: etilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2- metoksi- 5-metilbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 505,14 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 506,3.
Primer 61
6-(4-hlor- benzil) -l-( 2- metoksi -5- metil- benzolsulfonil)-8- metil- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 61 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: metilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin reagens 3: 2- metoksi- 5-metilbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 491,13 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 492,3.
Primer 62
6-(4-hlor- benzil)- 8-izobutil -l-( 2- metoksi -5- metil- benzolsulfonil)- heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 62 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izobutilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2- metoksi- 5-metilbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 533,18 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 534,3.
Primer 63
6-(4-hlor- benzil)- 8-izobutil -l-( 2- metoksi -5- metil- benzolsulfonil)- heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 63 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: 2-butilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2- metoksi- 5-metilbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 533,18 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 534,3.
Primer 64
l-(5 -hlor- 2- metoksi - benzolsulfonil)- 8-izopropil- 6-piridin-3- ilmetil heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 64 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 1 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-3-piridilalanin
reagens 3: 5-hlor-2- metoksibenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 506,14 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 507,3.
Primer 65
6-(4-hlor- benzil)- 8-ciklopropil -l-( 2- metoksi -5- metil- benzolsulfonil)-heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 65 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: ciklopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2- metoksi- 5-metilbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 517,14 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 518,3.
Primer 66
6-(4-hlor- benzil)- 8-ciklopentil -l-( 2- metoksi -5- metil- benzolsulfonil)-heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 66 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: ciklopentilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2- metoksi- 5-metilbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 545,18 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 546,3.
Primer67
6-(4-hlor- benzil) -l-( 2- metoksi -5- metil- benzolsulfonil)- 8-propil- heksahidro-pirazlno[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 67 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: n-propilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2- metoksi- 5-metilbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 519,16 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 520,3.
Primer 68
8-alil-6-(4-hlor- benzil) -l-( 2- metoksi -5- metil- benzolsulfonil)- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 68 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: alilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2- metoksi- 5-metilbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 517,14 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 518,3.
Primer 69
l-(5- brom- 2- metoksi - benzolsulfonil)- 6-(4- hlor-benzil)- 8-etil- heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 69 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: etilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2- metoksi- 5-metilbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 569,04 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 570,3.
Primer 70
6-(4-hlor- benzil) -l-(5- hlor- 2- metoksi - benzolsulfonil)- 8-etil- heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 70 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: etilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2- metoksi- 5-hlorbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 525,09 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 526,3.
Primer 71
l-( 4- brom- 2- etil- benzolsulfonil)- 6- (4-hlor- benzil)- 8-izopropil- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 71 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 5-brom-2- etil-benzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 581,08 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 582,3.
Primer 72
6-(4-hlor- benzil)-l-( 2,5- dimetil- benzolsulfonil)-8- etil- heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 72 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 2 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: etilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2,5- dimetilbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 489,15 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 490,3.
Primer 73
2-hlor -[6-(4- hlor- benzil) -8-izopropil -4,7- diokso- heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-1 -sulfonil] -benzolsulfonamid
Struktura:
Jedinjenje u primeru 73 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 1 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 4-hlor-2- sulfonilamido-benzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 588,07 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 589,3.
Primer 74
6-(4-hlor - benzil)-1-( 2,4- dihlor- 6-metil- benzolsulfonil)-8- izopropil- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 74 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 1 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2 -metil-4,6-dihlorbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 557,08 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 558,3.
Primer75
6-(4- hlor - benzil)- 8- izopropil- l-( 2- metoksi- 4-metil- benzolsulfonil)-heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
Jedinjenje u primeru 75 sintetizovano je prema postupku opisanom u primeru 1 uz primenu sledećih reagenasa:
reagens 1: izopropilamin
reagens 2: Fmoc-4-hlorfenilalanin
reagens 3: 2 -metoksi-4-metilbenzol- sufonilhlorid.
Molarna masa = 519,16 (izračunata, monoizotop); izmerena vrednost (M + H)<+>: 520,3.
Primer76
6-(4- hlor - benzil)- 8- izopropil-1-( 4- metoksi- benzolsulfonil)- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
a) 3-(4-hlor -fenil)- N-(2,2-dietoksi-etil)-N-izopropil-2-[3-(4-metoksi-benzolsulfonilamino)-propionilamino]-propionamid
Ujedan rastvor koji sadrži 124 mg 3-(4-metoksi-benzolsulfonilamino)-propioske kiseline u 1 mL DMF doda se 52 mg EDC, 45 mg HOBt i 100 uL N-etilmorfolina. U to se ukapava rastvor koji sadrži 100 mg 2-amino-3-(4- hlor- fenil)-N-(2,2-dietoksi- etil)-N-izopropil-propionaamida u 1 mL DMF i pusti se da se u toku 12 h meša. Reakcioni rastvor se profiltrira doda se etilestar sirćetna kiselina i na kraju se ekstrahuje primenom 5 % vodenog rastvora natrij umhidro-karbonata i vodenog rastvora natrijum-hlorida. Posle sušenja organske faze sa Chromabond XTR ugusti se pri sniženom pritisku i ostatak se razdvoji pomoću HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, voda (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina/acetonitril (0,1 % trifluorsirćetna kiselina) = 80/20 — > 10/90). Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 598,16 (izračunata); izmerena vrednost (M-C2H60 + H)<+>: 552,1.
b) 6-(4-hlor -benzil)-8-zopropil-l (4-metoksi- benzolsulfonil)- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Rastvor koji sadrži 167 mg 3-(4-hlor -fenil) - N-(2,2-dietoksi-etil)-N-izopropil-2-[3-(4-metoksi- benzolsulfonilamino)-propionilamino]-propionamida u 3 mL mravlje kiseline meša se u toku 12 h pri sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se ugusti pri sniženom pritisku i ostatak se razdoji pomoću HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, voda (0,1 % trifluor-sirćetna kiselina/acetonitril (0,1 % trifluorsirćetna kiselina) = 80/20 -> 10/90). Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 506,02 (izračunata); izmerena vrednost (M + H)<+>: 506,34.
Primer77
l-(4-hlor-benzolsulfonil) -6-( 4-hlor- benzil) -8- izopropil- heksahidro- pirazino[l ,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
a) 3-(4-hlor- fenil)-N-(2,2- dietoksi -etil)-N-izopropil-2-[3-(4-hlor-bezolsulfonilamino]-propionamid
Sinteza se odvija na isti način kao u primeru 76a), polazeći od 3-(4-hlor-benzolsulfonilamino)-propionske kiseline. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 602,58 (izračunata); izmerena vrednost (M -C2H60 + H)<+>: 556,1
b) 6-(4-hlor- benzil)-8- izopropil- 1- (4-hlor- bezolsulfonil)- haksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Sinteza se odvija na sličan način kao u primeru 76b), polazeći od 3-(4-hlor -fenil)-N-(2,2-dietoksi-etil)-N-izopropil-2-[3-(4-hlor- benzolsulfonilamino)-propionilamino]-propionamida. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 510,44 (izračunata); izmerena vrednost (M + H)<+>: 510,30.
Primer 78
6-(4-hlor- benzil)-1-(3,4-dimetoksi -benzolsulfonil)- 8-izopropil- heksahidro-pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
a) 3-(3,4-dimetoksi- benzolsulfonilamino)-propionska kiselina
Ujedan rastvor koji sadrži 1,5 g 3-aminopropionske kiseline u 20 mL rastvora 1N
NaOH ukapa se rastvor koji sadrži 3,8 g 3,4-dimetoksi-benzolsulfonilhlorida u 5 mL dioksana. Uz konrolu (pH >7) ostavi se da se meša u toku 12 h, spusti se pH ispod 7 dodavanjem limunske kiseline i ekstrahuje se reakcioni rastvor primenom metilenhlorida. Organska faza se osuši pomoću magnezijum-sulfata, ugusti se pri sniženom pritisku i bez dodatnog prečišćavanja koristi se u sledećem stupnju. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 289,31 (izračunata); izmerena vrednost (M + H)+: 290,1.
b) 3-(3,4-dimetoksi -fenil)- N-(2,2-dietoksi - etil)-N-izopropil-2-[3-(4-hlor- benzolsulfonilamino)-propionilamino]- propionamid
Sinteza se odvija analogno primeru 76a), ali polazeći od 3-(3,4-dimetoksi-benzolsulfonilamino)-propionske kiseline. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 628,19 (izračunata); izmerena vrednost (M + H)<+>: 582,3.
c) 6-(4-hlor -benzil)-1- (3,4- dimetoksi- benzolsulfonil) -8-izopropil-heksahidro- pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Sinteza se odvija na isti način kao u primeru 76b, ali polazeći od 3-(3,4-dimetoksi - fenil)- N-(2,2-dietoksi - etil)-N-izopropil-2-[3-(4-hlor- benzolsulfonilamino)-propionilamino]- propionamida. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 538,05 (izračunata); izmerena vrednost (M + H)<+>: 536,36.
Primer 79
l-(3-hlor- benzolsulfonil)-6-(4- hlor- benzil)-8 -izopropil-heksahidro- pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
a) 3-(2-hlor- benzolsulfonilamino)-propionska kiselina
Sinteza se odvijala na isti način kao 78a) polazeći od 2-hlor-benzolsulfonil hlorida.
Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 263,70 (izračunata); izmerena vrednost (M + H)+: 264,05.
b) 3-(4-hlor-fenil)- N-(2,2-dietoksi- etil)-N-izopropil-2-[3-(2-
hlor- benzolsulfonilamino)-propionilamino]- propionamid
Sinteza se odvija na isti način kao u primeru 76a) polazeći od 3-(2-hlor-benzolsulfonilamino)-propionske kiseline. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 602,58 (izračunata); izmerena vrednost (M -C2H60 + H)<+>: 556,7.
c) l-(3-hlor-benzolsufonil)-6- (4-hlor -benzil)-8 -izopropil- hekshidro - pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Ova sinteza se odigrava na način kao u primeru 76b) polazeći od 3-(4-hlor-fenil)-N-(2,2-dietoksi- etil)-N-izopropil-2-[3-(2-hlor- benzolsulfonilamino)-propionilamino]-propionamida. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 510,44 (izračunata); izmerena vrednost (M + H)<+>: 510,10
Primer 80
6-(4-hlor -benzil)-1- (4- fluor- benzolsulfonil) -8-izopropil- heksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
a) 3-(4-hlor-fenil)- N-(2,2-dietoksi- etil)-N-izopropil-2-[3-(4-fuor-benzolsulfonilamino)-propionilamino]- propionamid
Sinteza se odvija na isti način kao u primeru 78a) polazeći od 3-(4-fluor-benzolsulfonilamino)-propionske kiseline. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 586,13 (izračunata); izmerena vrednost (M -C2H60 + H)<+>: 540,7.
b) 6-(4- hlor- benzil)-8-izopropil-l-(4-fluor- benzolsufonil)- hekshidro - pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Ova sinteza se odigrava na način kao u primeru 76b) polazeći od 3-(4-fluor-fenil)-N-(2,2-dietoksi- etil)-N-izopropil-2-[3-(4- fluor- benzolsulfonilamino)-propionilaminoj-propionamida. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 493,99 (izračunata); izmerena vrednost (M + H)<+>: 494,13.
Primer 81
6-(4- hlor- benzil)-1-(2,5-dimetoksi- benzolsufonil)- 8- izopropil- hekshidro - pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
a) 3-(2,5-dimetoksi- benzolsulfonilamino)- propionska kiseline
Sinteza se odvija na isti način kao u primeru 78a) polazeći od 2,5-dimetoksi -
benzolsulfonil hlorida. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 289,31 (izračunata); izmerena vrednost (M + H)<+>: 290,1.
b) 3-(2,5-dimetoksi-fenil)- N-(2,2-dietoksi- etil)-N-izopropil-2-[3-(4-hlor-benzolsulfonilamino)-propionilamino]- propionamid
Sinteza se odvija na isti način kao u primeru 76a) polazeći od 3-(2,5-dimetoksi-benzolsulfonilamino)-propionske kiseline. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 628,19 (izračunata); izmerena vrednost (M -C2H60 + H) : 582,7.
c) 6-(4- hlor- benzil)-1-(2,5-dimetoksi- benzolsufonil)- 8- izopropil-hekshidro - pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Sinteza se odvija na isti način kao u primeru 76a) polazeći od 3-(2,5-dimetoksi-fenil)- N-(2,2-dietoksi- etil)-N-izopropil-2-[3-(4-hlor- benzolsulfonilamino)-propionilamino]- propionamida. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 536,05 (izračunata); izmerena vrednost (M + H) :536,16.
Primer 82
6-(4- hlor- benzil)-1-(3- fluor- benzolsufonil)- 8- izopropil- hekshidro - pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
a) 3-(3- fluor - benzolsulfonilamino)- propionska kiseline
Sinteza se odvija na isti način kao u primeru 78a) polazeći od 3-fluor -
benzolsulfonil hlorida. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 247,25 (izračunata); izmerena vrednost (M + H)<+>: 248,05.
b) 3-(4- hlor- fenil)- N-(2,2-dietoksi- etil)-N-izopropil-2-[3-(3-fluor-benzolsulfonilamino)-propionilamino]- propionamid
Sinteza se odvija na isti način kao u primeru 76a) polazeći od 3-(3- fluor-benzolsulfonilamino)-propionske kiseline. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 586,13 (izračunata); izmerena vrednost (M -C2H60 + H)<+>: 540,7.
c) 6-(4- hlor- benzil)-8- izopropil-1-(3- fluor- benzolsufonil)-hekshidro -pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Sinteza se odvija na isti način kao u primeru 76a) polazeći od 3-(4- hlor-fenil)- N-(2,2-dietoksi- etil)-N-izopropil-2-[3-(3-fluor- benzolsulfonilamino)-propionilamino]- propionamida. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 493,99 (izračunata); izmerena vrednost (M + H)<+>: 494,25.
Priner 83
1-benzolsulfonil -6- (4-hlor- benzil)- 8- izopropil- hekshidro - pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
a) 3-(4-hlor- fenil)-N-(2,2- dietoksi -etil)-N-izopropil-2-[3-(bezolsulfonilamino)-propionilamino]-propionamid
Sinteza se odvija na isti način kao u primeru 78a), polazeći od 3-(benzolsulfonilamino)-propionske kiseline. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 568,13 (izračunata); izmerena vrednost (M -C2H60 + H)<+>: 522,7.
b) 6-(4-hlor- benzil)-8- izopropil- 1- ( bezolsulfonil)- haksahidro-pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Sinteza se odvija na sličan način kao u primeru 76b), polazeći od 3-(4-hlor -fenil)-N-(2,2-dietoksi-etil)-N-izopropil-2-[3-( benzolsulfonilamino)-propionilamino]-propionamida. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 475,99 (izračunata); izmerena vrednost (M + H) : 476,14.
Primer 84
6-(4- hlor- benzil)-1-(2- fluor- benzolsufonil)- 8- izopropil- heksahidro - pirazino[l,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
a) 3-(2 - fluor - benzolsulfonilamino)- propionska kiseline
Sinteza se odvija na isti način kao u primeru 78a) polazeći od 2-fluor -
benzolsulfonil hlorida. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 247,25 (izračunata); izmerena vrednost (M + H) : 248,05.
b) 3-(4- hlor- fenil)- N-(2,2-dietoksi- etil)-N-izopropil-2-[3-(2 -fluor-benzolsulfonilamino)-propionilamino]- propionamid
Sinteza se odvija na isti način kao u primeru 76a) polazeći od 3-(2- fluor-benzolsulfonilamino)-propionske kiseline. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 586,13 (izračunata); izmerena vrednost (M -C2H60 + H)<+>: 540,7.
c) 6-(4- hlor- benzil)-8- izopropil-1-(2- fluor- benzolsufonil)-heksahidro -pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Sinteza se odvija na isti način kao u primeru 76b) polazeći od 3-(4- hlor-fenil)- N-(2,2-dietoksi- etil)-N-izopropil-2-[3-(2- fluor- benzolsulfonilamino)-propionilamino] - propionamida. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 493,99 (izračunata); izmerena vrednost (M + H)<+>: 494,25.
Primer 85
6-(4- hlor- benzil)-1-(2,4- difluor- benzolsufonil)- 8- izopropil- heksahidro - pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
a) 3-(2,4 - difluor - benzolsulfonilamino)- propionska kiseline
Sinteza se odvija na isti način kao u primeru 78a) polazeći od 2,4-difluor -
benzolsulfonil hlorida. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 265,25 (izračunata); izmerena vrednost (M + H) : 266,05.
b) 3-(4- hlor- fenil)- N-(2,2-dietoksi- etil)-N-izopropil-2-[3-(2,4 -difluor-benzolsulfonilamino)-propionilamino]- propionamid
Sinteza se odvija na isti način kao u primeru 76a) polazeći od 3-(2,4- difluor-benzolsulfonilamino)-propionske kiseline. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 604,13 (izračunata); izmerena vrednost (M -C2H60 + H)<+>: 558,7.
c) 6-(4- hlor- benzil)-8- izopropil-1-(2,4- difluor- benzolsufonil)-heksahidro -pirazino[l ,2-a]pirimidin-4,7-dion
Sinteza se odvija na isti način kao u primeru 76b) polazeći od 3-(4- hlor-fenil)- N-(2,2-dietoksi- etil)-N-izopropil-2-[3-(2,4- difluor- benzolsulfonilamino)-propionilamino] - propionamida. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 511,99 (izračunata); izmerena vrednost (M + H)<+>: 512,12.
Primer 86
6-(4- hlor- benzil)-1-(3,4- difluor- benzolsufonil)- 8- izopropil- heksahidro - pirazino[ 1,2-a]pirimidin-4,7-dion
Struktura:
a) 3-(3,4 - difluor - benzolsulfonilamino)- propionska kiseline
Sinteza se odvija na isti način kao u primeru 78a) polazeći od 3,4-difluor -
benzolsulfonil hlorida. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 265,25 (izračunata); izmerena vrednost (M + H)<+>: 266,05.
b) 3-(4- hlor- fenil)- N-(2,2-dietoksi - etil)-N-izopropil-2-[3-(3,4 -difluor-benzolsulfonilamino)-propionilamino]- propionamid
Sinteza se odvija na isti način kao u primeru 76a) polazeći od 3-(3,4- difluor-benzolsulfonilamino)-propionske kiseline. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 604,13 (izračunata); izmerena vrednost (M -C2H60 + H)<+>: 558,7.
c) 6-(4- hlor- benzil)-8- izopropil-1-(3,4- difluor- benzolsufonil)-heksahidro -pirazino[l ,2-a]pirimidin-4,7-dion
Sinteza se odvija na isti način kao u primeru 76b) polazeći od 3-(4- hlor-fenil)- N-(2,2-dietoksi- etil)-N-izopropil-2-[3-(3,4- difluor- benzolsulfonilamino)-propionilamino] - propionamida. Dobija se željeni produkt sa molarnom masom = 511,99 (izračunata); izmerena vrednost (M + H) : 512,12.

Claims (16)

1. Jedinjenja formule I, naznačena time, što u njima znače A 3-12 člani mono-, bi- ili spirobiciklični prsten, koji može da sadrži jedan ili više hetero atoma iz grupe N, O i S i 3 -12 člani prsten koji može da nosi još supstituente kao što su F, Cl, Br, N02, CF3, OCF3, CN, (CrC6)-alkil, aril, CON(Rll)(R12), N(R13)(R14), OH, 0-(CrC6)-alkil, S-(C,-C6)-alkil, N(R15)CO(CrC6)-alkil ili COO-(CrC6)-alkil; Rl 1, R12, R13, R14, R15 nezavisno jean ostatak od drugog H, (CrC6)-alkil, heterocikl; n 0, 1; m 0,1,2.3,4,5,6; Rl R8, (CrC6)-alkilen-R8, (CrC6)-alkenilen-R9, (S02)-R8, (S02)-(CrC6)- alkilen-R8, (S02)-(C2-C6)-alkenilen-R9, (C=0)-R8, (C=0)-(CrC6)-alkilen-R8, (C=0)NH-R8, (C=0)-(C2-C6)-alkenilen-R9, (C=0)-NH-(Cr C6)-alkilen-R8, (C=0)-NH-(C2-C6)-alkenilen-R9, C00-R8, COO-(Cr C6)-alkilen-R8, COO-(C2-C6)-alkenilen-R9, alkinilen-R9, (C,-C4- alkil)-heterocikl, pri čemu bi alkilen grupe mogle da budu supstituisane sa F; R8, R9 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, aril, heterocikl, (C3-C8)-cikloalkil, pri čemu prstenovi ili sistemi prstenova mogu da budu do 3 puta supstituisani sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3,0-(CrC6)-alkil, (C,-C6)-alkil, NH2, CON(Rl 1)(R12), N(R13)(R14), S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2; R2 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, CN, OCF3, 0-(C,-C6)-alkil, 0-(CrC4)-alkoksi- (CrC4)-alkil, S-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, aril, O-aril, (CrC8)-alkilen-aril, 0-(CrC8)-alkilen-aril, S-aril, CON(Rl 1)(R12), N(R13)(R14), (CrC6)-alkil-N(R13) (R14), COOH, COO-(CrC6)-alkil, COO-(C2-C6)-alkenil, CO-N((C,-C6)-alkil)2, heterocikl, pri tome heterocikl ne srne da bude povezan preko atoma azota; R3, R4, R5 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, 0-(CrC4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, S-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, aril, O-aril, (CrC8)-alkilen-aril, 0-(CrC8)-alkilen-aril, S-aril, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, C0-N((CrC6)-alkil)2; R6 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, 0-(C,-C4)- alkoksi-(CrC4)-alkil, S-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, (C0-C8)-alkilen-aril, O-(C0-C8)-alkilen-aril, S-aril, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CO-N((CrC6)-alkil)2; isto tako i njihove fiziološki prihvatljive soli.
2. Jedinjenja formule I, defmisana prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što u njima znače A 3-12 člani mono-, bi- ili spirobiciklični prsten, koji može da sadrži jedan ili više hetero atoma iz grupe N, O i S i 3-12 člani prsten koji može da nosi još supstituente kao što su F, Cl, Br, N02, CF3, OCF3, CN, (CrC6)-alkil, aril, CON(Rl 1)(R12), N(R13)(R14), OH, 0-(CrC6)-alkil, S-(CrC6)- alkil, N(R15)CO(CrC6)-alkil ili COO-(C,-C6)-alkil; Rl 1, R12, R13, R14, R15 nezavisno jean ostatak od drugog H, (CrC6)-alkil, heterocik m 1; n 0, 1; Rl R8, (C,-C6)-alkilen-R8, (C2-C6)-alkenilen-R9, (S02)-R8, (S02)-(CrC6)- alkilen-R8, (S02)-(C2-C6)-alkenilen-R9, (C=0)-R8, (C=0)-(C,-C6)-alkilen-R8, (C=0)NH-R8, (C=0)-(C2-C6)-alkenilen-R9, (C=0)-NH-(Cr C6)-alkilen-R8, (C=0)-NH-(C2-C6)-alkenilen-R9, COO-R8, COO-(Cr C6)-alkilen-R8, COO-(C2-C6)-alkenilen-R9, alkinilen-R9, (C,-C4- alkil)-heterocikl; R8, R9 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, aril, heterocikl, (C3-C8)-cikloalkil, pri čemu prstenovi ili sistemi prstenova mogu da budu do 3 puta supstituisani sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, CON(Rl 1)(R12), N(R13)(R14), S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2; R2 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, 0-(CrC4)-alkoksi- (CrC4)-alkil, S-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, aril, O-aril, (Ci-C8)-alkilen-aril, 0-(CrC8)-alkilen-aril, S-aril, CON(Rll)(R12), N(R13)(R14), (CrC6)-alkil-N(R13) (R14), COOH, COO-(CrC6)-alkil, COO-(C2-C6)-alkenil, CO-N((C,-C6)-alkil)2, heterocikl, pri tome heterocikl ne srne da bude povezan preko atoma azota; R3, R4, R5 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, 0-(CrC4)-alkoksi-(CrC4)-alkil, S-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, aril, O-aril, (C0-C8)-alkilen-aril, O-(C0-C8)-alkilen-aril, S-aril, N((CrC6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(C,-C6)-alkil, CO-N((CrC6)-alkil)2; R6 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, 0-(CrC4)- alkoksi-(CrC4)-alkil, S-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, 0-(C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkenil, 0-(C3-C8)-cikloalkenil, (C2-C6)-alkinil, aril, O-aril, (C,-C8)-alkilen-aril, 0-(CrC8)-alkilen-aril, S-aril, N((C,-C6)-alkil)2, S02-CH3, COOH, COO-(C,-C6)-alkil, CO-N((CrC6)-alkil)2; isto tako i njihove fiziološki prihvatljive soli.
3. Jedinjenja formule I, defmisana prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što u njima znače A aril, pri čemu prsten arila može da bude supstituisan sa supstituentima kao što su F, Cl, Br, N02, CF3, OCF3, CN, (CrC6)-alkil, aril, CON(Rll)(R12), N(R13)(R14), OH, 0-(C,-C6)-alkil, S-(CrC6)-alkil, N(R15)CO(CrC6)-alkil ili COO-(CrC6)-alkil; Rl 1, R12, R13, R14, R15 nezavisno jean ostatak od drugog H, (CrC6)-alkil; m 1; Rl (C,-C6)-alkilen-R8, (C2-C6)-alkenilen-R9; R8, R9 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, aril, heterocikl, (C3-C8)-cikloalkil, pri čemu prstenovi ili sistemi prstenova mogu da budu do 3 puta supstituisani sa F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil, NH2, CON(Rl 1)(R12), N(R13)(R14), S02-CH3, COOH, COO-(CrC6)-alkil, CONH2; R2 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, CN, OCF3, 0-(C,-C6)-alkil, (CrC6)-alkil, COO- (C2-C6)-alkenil, N(R13)(R14), (CrC6)-alkil-N(R13)(R14); R3 H R4, R5 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, 0-(Cr C6)-alkil, (C,-C6)-alkil; R6 H; isto tako i njihove fiziološki prihvatljive soli.
4. Jedinjenja formule I, defmisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time, što u njima znače A aril, pri čemu prsten arila može da bude supstituisan sa supstituentima iz niza F, Cl, Br, N02, CF3, OCF3, CN, (CrC6)-alkil, aril, CON(Rll)(R12), N(R13)(R14), OH, 0-(CrC6)-alkil, S-(CrC6)-alkil, N(R15)CO(CrC6)-alkil ili COO-(C1-C6)-alkil; Rl 1, R12, R13, R14, R15 nezavisno jean ostatak od drugog H, (Ci-C6)-alkil; m 1; n 0, 1; Rl (C,-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil; R2 H, OH, (CrC6)-alkiL COO-(C2-C6)-alkenil, (C,-C6)-alkil-N(R13)(R14); R3 H R4 F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil; R5 H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, 0-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkil; R6 H; isto tako i njihove fiziološki prihvatljive soli.
5. Jedinjenja defmisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 u cilju primene u svojstvu leka.
6. Lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja, koja su defmisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4.
7. Lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja, koja su defmisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4, ijednu ili više anorektičkih aktivnih supstanci.
8. Lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja, koja su defmisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4, i jedan ili više statina.
9. Lek, definisan prema patentnom zahtevu 6, naznačen time, što on u svojstvu druge aktivne supstance sadrži jednu ili više antidiabetičkih supstanci, hipoglikemijskih aktivnih supstanci, inhibitora HMGCoA-reduktaze, inhibitora resorpcije holesterina, PPAR gama agonista, PPAR alfa agonista, PPAR alfa / gama agonista, fibrata, MTP-inhibitora, inhibitora resorpcije žučne kiseline, CETP - inhibitora, polimernih adsorbenata žučne kiseline, LDL - receptorskih induktora, ACAT -inhibitora, antioksidanata, inhibitora lipoprotein - lipaze, inhibitora ATP - citrat - liaze, inhibitora sintetaze skvalena, antagonista lipoproteina, inhibitora lipaze, insulina, sulfonil-karbamida, bigvanida, meglitinida, tiazolidindiona, inhibitora a-glukozidaze, aktivnih supstanci koje deluju na ATP-zavisan kalijumov kanal beta ćelija, CART - agonista, NPY - agonista, MC4- agonista, Orexin - agonista, H3 - agonista, TNF- agonista, CRF - agonista, CRF BP - antagonista, Urocortin - agonista,/73-agonista, MSH (melanocite - stimulirajući -hormon) - agonista, CCK- agonista, inhibitora ponovnog vezivanja serotonina, smeše serotonin- i nor-adrenostimulizatorskih jedinjenja, 5HT - agonista, bombezin - agonista, galanin- antagonista, hormona rasta, jedinjenja koja oslobođaju hormon rasta, TRH - agonista, 2- ili 3-modulatora koji razgrađuju protein, leptin - agonista, DA - agonista (Bromocriptin, Doprexin), lipaze / amilaze - inhibitora, PPAR - modulatora, RXR- modulatora iliTR-/ 8-agonista ili amfetamina.
10. Jedinjenja, defmisana prema jednom ili prema više patentnih zahteva 1 do 4 u kombinaciji sa najmanje još jednom anorektičnom aktivnom supstancom u cilju primene kao leka za profilaksu ili lečenje gojaznosti.
11. Jedinjenja defmisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 u kombinaciji sa najmanje još jednom anorektičnom aktivnom supstancom u cilju primene kao leka za profilaksu ili lečenje tipa II dijabetesa.
12. Postupak za proizvodnju nekog leka koji sadrži jedno ili više jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time, što se aktivna supstanca pomeša sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem i ova mešavina oblikuje u formu pogodnu za doziranje leka pacijentima.
13. Primena jedinjenja definisanih prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 za proizvodnju nekog leka za redukciju težine kod sisara.
14. Primena jedinjenja koja su defmisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 za proizvodnju nekog leka za profilaksu i lečenje gojaznosti.
15. Primena jedinjenja koja su defmisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 za proizvodnju nekog leka za profilaksu i lečenje tipa II dijabetesa.
16. Primena jedinjenja koja su defmisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 za proizvodnju nekog leka za profilaksu i lečenje metaboličnog sindroma. -17. Primena jedinjenja koja su defmisana prema jednom ili više patentnih zahteva 1 do 4 za proizvodnju nekog leka za lečenje ženskih i muških seksualnih smetnji.
YUP-2005/0564A 2003-02-13 2004-01-29 Supstituisani heksahidro- pirazino(1,2-a)pirimidin-4, 7-dion derivati, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena kao lekova RS20050564A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10305885A DE10305885A1 (de) 2003-02-13 2003-02-13 Substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10349672A DE10349672A1 (de) 2003-10-24 2003-10-24 Substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2004/000769 WO2004072076A1 (de) 2003-02-13 2004-01-29 Substituierte hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050564A true RS20050564A (sr) 2007-09-21

Family

ID=32870334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0564A RS20050564A (sr) 2003-02-13 2004-01-29 Supstituisani heksahidro- pirazino(1,2-a)pirimidin-4, 7-dion derivati, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena kao lekova

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1599480B1 (sr)
JP (1) JP2006517550A (sr)
KR (1) KR20050111588A (sr)
AR (1) AR043155A1 (sr)
AT (1) ATE472548T1 (sr)
AU (1) AU2004212042A1 (sr)
BR (1) BRPI0407507A (sr)
CA (1) CA2515735A1 (sr)
CO (1) CO5690597A2 (sr)
DE (1) DE502004011328D1 (sr)
HR (1) HRP20050712A2 (sr)
MA (1) MA27654A1 (sr)
MX (1) MXPA05007516A (sr)
MY (1) MY135902A (sr)
NO (1) NO20054085L (sr)
PE (1) PE20050192A1 (sr)
PL (1) PL377227A1 (sr)
RS (1) RS20050564A (sr)
RU (1) RU2005128497A (sr)
TW (1) TW200508235A (sr)
WO (1) WO2004072076A1 (sr)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7566711B2 (en) 2001-10-12 2009-07-28 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
US7232822B2 (en) 2001-10-12 2007-06-19 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
US20040072831A1 (en) * 2001-10-12 2004-04-15 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
US7576084B2 (en) 2001-10-12 2009-08-18 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
US7671054B1 (en) 2001-10-12 2010-03-02 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
US8080657B2 (en) 2001-10-12 2011-12-20 Choongwae Pharma Corporation Compounds of reverse turn mimetics and the use thereof
WO2004072077A1 (de) * 2003-02-13 2004-08-26 Aventis Pharma Deutshland Gmbh STICKSTOFF SUBSTITUIERTE HEXAHYDRO-PYRAZINO[1,2-a]PYRIMIDIN-4,7-DIONDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
DE102004042441A1 (de) * 2004-08-31 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Mit Aminosäuren substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1910290A2 (en) 2005-06-30 2008-04-16 Prosidion Limited Gpcr agonists
KR101486490B1 (ko) 2005-11-08 2015-01-27 제이더블유중외제약 주식회사 α-헬릭스 유사체 및 암 줄기세포의 치료에 관한 방법
WO2007056513A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Institute For Chemical Genomics α-HELIX MIMETICS AND METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF FIBROTIC DISORDERS
JP2010500300A (ja) 2006-08-08 2010-01-07 サノフィ−アベンティス アリールアミノアリール−アルキル−置換イミダゾリジン−２，４−ジオン、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤、およびそれらの使用
EA016507B1 (ru) 2007-01-04 2012-05-30 Прозидион Лимитед Пиперидиновые агонисты gpcr
PE20081849A1 (es) 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
CL2008000018A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
US20100048632A1 (en) 2007-01-04 2010-02-25 Matthew Colin Thor Fyfe Piperidine GPCR Agonists
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
MX2012001729A (es) 2009-08-26 2012-06-13 Sanofi Sa Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicosido heteroaromatico, productos farmaceuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo.
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CN121002044A (zh) * 2023-04-21 2025-11-21 香港大学 作为抗糖尿病药物的新型胰岛素受体(insr)小分子激动剂

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6184223B1 (en) * 1995-10-27 2001-02-06 Molecumetics Ltd. Reverse-turn mimetics and methods relating thereto
US6251902B1 (en) * 1997-06-25 2001-06-26 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
US6294525B1 (en) * 1999-09-01 2001-09-25 Molecumetics Ltd. Reverse-turn mimetics and methods relating thereto
WO2004072077A1 (de) * 2003-02-13 2004-08-26 Aventis Pharma Deutshland Gmbh STICKSTOFF SUBSTITUIERTE HEXAHYDRO-PYRAZINO[1,2-a]PYRIMIDIN-4,7-DIONDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL

Also Published As

Publication number Publication date
NO20054085L (no) 2005-09-02
PL377227A1 (pl) 2006-01-23
EP1599480B1 (de) 2010-06-30
EP1599480A1 (de) 2005-11-30
RU2005128497A (ru) 2006-01-27
MXPA05007516A (es) 2006-01-27
CA2515735A1 (en) 2004-08-26
HRP20050712A2 (en) 2006-09-30
MA27654A1 (fr) 2005-12-01
BRPI0407507A (pt) 2006-02-14
JP2006517550A (ja) 2006-07-27
KR20050111588A (ko) 2005-11-25
AR043155A1 (es) 2005-07-20
TW200508235A (en) 2005-03-01
MY135902A (en) 2008-07-31
WO2004072076A1 (de) 2004-08-26
CO5690597A2 (es) 2006-10-31
PE20050192A1 (es) 2005-04-01
AU2004212042A1 (en) 2004-08-26
DE502004011328D1 (de) 2010-08-12
ATE472548T1 (de) 2010-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050564A (sr) Supstituisani heksahidro- pirazino(1,2-a)pirimidin-4, 7-dion derivati, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena kao lekova
RS20050572A (sr) AZOTOM SUPSTITUISANI HEKSAHIDRO- PIRAZINO(1,2-A)PIRIMIDIN -4,7-DION DERIVATI, POSTUPAK ZA NjIHOVU PROIZVODNjU I NjIHOVA PRIMENA KAO LEKA
US7994168B2 (en) Hexahydro-pyrazino[1,2-A]pyrimidine-4,7-dione derivatives substituted with amino acids
RU2470024C2 (ru) Новые соединения, представляющие собой миметики обратного поворота, и их применение (3)
AU2013202982C1 (en) Heterocyclic compounds and methods for their use
US20110281870A1 (en) Novel substituted octahydrocyclopenta[c]pyrrol-4-amines as calcium channel blockers
EP2681209B1 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders
CA2524019A1 (en) Positive modulators of nicotinic acetylcholine receptors
CA2602250A1 (en) Pyridine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
US7750005B2 (en) Substituted hexahydropyrazino [1,2-A] pyrimidine-4,7-dione derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
WO2004081005A1 (en) Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto
CN100363364C (zh) 取代的六氢吡嗪并(1,2-a)嘧啶-4,7-二酮衍生物,其制备方法及其作为药物的应用
DE19636623A1 (de) Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
Lang Chemistry of NHE inhibitors
US7652007B2 (en) Nitrogen-substituted hexahydropyrazino[1,2-A]pyrimidine-4,7-dione derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments
DE10349672A1 (de) Substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10349671A1 (de) Stickstoff substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
HK1201521B (en) Heterocyclic compounds and methods for their use