RS20050610A - 4-aminopirimidin-5-on - Google Patents

4-aminopirimidin-5-on

Info

Publication number
RS20050610A
RS20050610A YUP-2005/0610A YUP20050610A RS20050610A RS 20050610 A RS20050610 A RS 20050610A YU P20050610 A YUP20050610 A YU P20050610A RS 20050610 A RS20050610 A RS 20050610A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
pyrimidin
ylamino
methoxy
methanone
Prior art date
Application number
YUP-2005/0610A
Other languages
English (en)
Inventor
David Joseph Bartkovitz
Xin-jie Chu
Qingjie Ding
Nan Jiang
Allen John Lovey
John Anthony Moliterni
John Guilfoyle Mullin
Thanh Vu Binh
Peter Michael Wovkulich
Original Assignee
F.Hoffmann La Roche Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F.Hoffmann La Roche Ag., filed Critical F.Hoffmann La Roche Ag.,
Publication of RS20050610A publication Critical patent/RS20050610A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Obelodanjeni su novi derivati 4-aminopirimidin-5-ona formule (I) u kojoj su R1 i R2 definisani kao što je dato u specifikaciji. Ova jedinjenja inhibiraju kinaze koje zavise od ciklina, naročito kinazu 4 koja zavisi od ciklina (Cdk4). Ova jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri imaju antiproliferativnu aktivnost i korisni su u lečenju ili suzbijanju kancera, naročito čvrstih tumora. Ovaj pronalazak je takodje usmeren na farmaceutske smeše koje sadrže takva jedinjenja, njihovu primenu za lečenje ili suzbijanje kancera, zatim na postupak za njihovo dobivanje i na intermedijere koji su korisni u njihovom dobivanju.

Description

4-AMINOPIRIMIDIN-5-ON
Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate 4-aminopirimidin-5-ona formule
u kojoj
R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od
heterocikla i niži alkil-heterocikla, pri čemu heterociklični deo molekula u oba primera opciono može biti supstituisan sa do četiri supstituenta koji su nezavisno jedan od drugog odabrani od
H,
nižeg alkila,
nižeg alkila koji je supstituisan sa okso-grupom, OR<12>, C02R<12>,NR<5>R<6>, S(0)nR<15>ili
C (0) NR5R6,
C02R<7>,
COR<12>,
COR<11>,
C (0) NR13R14,
S(0)nR<15>,
okso,
OR<12>ili
NR<5>R<6>;
arila;
arila koji je supstituisan sa
H,
-S (0)n-R15,
NR<5>R<6>,
karbonilom,
karbonilora koji je supstituisan sa nižim alkilom, OR12 ili NR<5>R<6>,
nižim alkilom,
nižim alkilom koji je supstituisan sa OR10 ili NR<5>R<6>,
OR8 ili
halogenom;
cikloalkila;
cikloalkila koji je supstituisan sa OR<7>, NR5R6 ili S (0)nR15;
nižeg alkila i
nižeg alkila koji je supstituisan sa NR<5>R<6>,
NR<n>S02R<15>,
C02R<10>,
S(0)nR<15>,
heterociklom,
heterociklom koji je supstituisan sa nižim alkilom,
C02R<12>ili
S02R<15>,
heteroarila;
heteroarila koji je supstituisan sa
nižim alkilom,
C<0>2R<12>ili
S02R<15>,
arila i
arila koji je supstituisan sa
nižim alkilom,
halogenom,
NR<5>R<6>,
COR12 ili
C02R<12>;
R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od
arila, heteroarila, cikloalkila i heterocikla, pri čemu svaki od njih može biti supstituisan sa do četiri supstituenta koji su nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila,
nižeg alkila koji je supstituisan sa halogenom ili OR<10>,
halogena,
OR<12>,
N02,
CN,
NR<5>R<6>,
S(0)n-R9 i
S02-NR<16>R17;
R<5>iR<6>su svaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koje se sastoji od
H;
nižeg alkila;
nižeg alkila koji je supstituisan sa okso-grupom, C02R<12>, OR<12>, NR<13>R<14>, C(0)NR<1>3R14,S02<R15>, NS02R<12>, heteroarilom, heterociklom ili heterociklom koji je supstituisan sa okso-grupom;
cikloalkila;
cikloalkila koji je supstituisan sa C02R<12>, OR<12>, NR<13>R<14>, C (0) NR13R14 ili S02R<15>;
arila;
arila koji je supstituisan sa NR<13>R<14>, OR<12>, C02R<12>, C(0)NR<13>R<14>, S02R<15>, halogenom, nižim alkilom ili nižin alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR<13>R<i4>ili NR13R14;
S02R<15>;
C02R<12>;
COR<12>i
ili alternativno, -NR<5>R<6>može formirati prsten koji ima 3-7 prstenovih atoma, pri čemu pomenuti prsten opciono uključuje jedan ili više dodatnih N ili 0 prstenovih atoma ili grupu S02, i opciono je supstituisan sa OH, okso-grupom,NR13R<14>, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa OR<12>;
R<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od
H;
nižeg alkila;
nižeg alkila koji je supstituisan sa OR<12>, C02R<12>, NR<5>R<6>ili C(0)NR<5>R<6>;
halogena;
okso-grupe;
arila;
arila koji je supstituisan sa do tri supstituenta koji su nezavisno jedan od drugog odabrani od nižeg alkila, halogena i NR<5>R<6>;
cikloalkila;
cikloalkila koji je supstituisan sa OH, okso-grupom ili NH2;
S02R<15>i
COR<12>;
R<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od
H;
nižeg alkila;
nižeg alkila koji je supstituisan saNR<5>R<6>;
heterocikla i
heterocikla koji je supstituisan sa nižim alkilom, C02R<12>ili S02R<15>;
R<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od
H i nižeg alkila;
R<10>je odabran iz grupe koja se sastoji od
nižeg alkila, arila i arila koji je supstituisan sa halogenom ili NR<5>R<6>;
R<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od
H, nižeg alkila i nižeg alkila koji je supstituisan sa okso-grupom ili halogenom;
R<12>je odabran iz grupe koja se sastoji od
H, nižeg alkila i nižeg alkila koji je supstituisan saNR5R<6>ili OR<11>;
R<1>3iR1<4>susvaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koje se sastoji od
H;
nižeg alkila;
nižeg alkila koji je supstituisan sa C02R<12>, OR<12>, NR<5>R<6>, C(0)NR5R<6>, S02R<15>, NS02R12, heteroarilom, heterociklom ili heterociklom koji je supstituisan sa okso-grupom;
cikloalkila;
cikloalkila koji je supstituisan sa C02R<12>, OR<12>, NR<5>R<6>, C(0)NR<5>R<6>ili S02R15;
arila;
arila koji je supstituisan sa NR<5>R<6>, OR<12>, C02R<12>, CONR<5>R<6>, S02R<15>, halogenom, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>,okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR<5>R<6>ili NR<5>R<6>;
S02R<15>;
C02R<12>;
COR<12>i
ili alternativno,-NR13R<14>može formirati prsten koji ima 3-7 prstenovih atoma, pri čemu pomenuti prsten opciono uključuje jedan ili više dodatnih N ili 0 prstenovih atoma i opciono je supstituisan sa OH, okso-grupom, NR<5>R<6>, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan saOR<12>;
R<15>je odabran iz grupe koja se sastoji od
arila;
arila koji je supstituisan sa halogenom, C02R<12>, S02R<10>, COR12, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR<5>R<6>ili NR<5>R<6>;
heteroarila;
heteroarila koji je supstituisan sa halogenom, C02R1<2>, S02R<10>, COR<12>, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR5R<6>ili NR<5>R<6>;
NR<5>R<6>;
nižeg alkila;
nižeg alkila koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR<5>R<5>ili NR<5>R<6>;
heterocikla i
heterocikla koji je supstituisan sa C02R<12>, COR<12>, S02R<12>, COR<12>, nižim alkilom, C(0)NR<5>R<6>ili NR<5>R<6>;
R1<6>iR<17>su svaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koje se sastoji od
H i nižeg alkila;
ili alternativno, grupa -NR<16>R<17>može formirati prsten koji ima 3-7 prstenovih atoma, pri čemu pomenuti prsten opciono uključuje jedan ili više dodatnih N ili 0 prstenovih atoma i opciono je supstituisan sa nižim alkilom, OH, okso-grupom i NH2i
n jeO, 1 ili 2;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estre.
Ova jedinjenja inhibiraju kinaze koje zavise od ciklina, najspecifičnije kinazu 4 koja zavisi od ciklina (Cdk4). Na taj način, jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri imaju antiproliferativnu aktivnost (dejstvo) i otuda su, pored ostalog, korisna (primenjiva) u lečenju ili suzbijanju (kontroli) kancera (raka), naročito čvrstih tumora. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže takva jedinjenja i na postupke lečenja ili suzbijanja (kontrolisanja) kancera, najspecifičnije lečenja ili suzbijanja (kontrolisanja) tumora dojke, pluća, debelog creva (kolona) i prostate. Najzad, ovaj pronalazak je takođe usmeren prema novim intermedijernim jedinjenjima koja su korisna (primenjiva) u dobivanju ovih novih diaminopirimidina koji su ovde obelodanjeni.
Nekontrolisana proliferacija ćelija je obeležje kancera. Kancerozne tumorske ćelije tipično imaju neki oblik oštećenja u odnosu na gene koji direktno ili indirektno regulišu ciklus deobe ćelije.
Progresija ćelija kroz različite faze ćelijskog ciklusa se reguliše pomoću niza multienzimskih kompleksa koji se sastoje od regulatorskog proteina, ciklina i kinaze. Ove kinaze se zovu kinaze koje zavise od ciklina (Cdk). Cdk se ekspresuju kroz ćelijski ciklus, dok nivoi ciklina variraju u zavisnosti od stupnja ćelijskog ciklusa.
Četiri primarne faze kontrole ćelijskog ciklusa generalno se opisuju kao Gi, S, G2i M. Izgleda da su neki esencijalni enzimi za kontrolu ćelijskog ciklusa ciklin D/Cdk4, ciklin D/Cdk6, ciklin E/Cdk2, ciklin A/Cdk2 i ciklin B/Cdkl (takođe poznat kao Cdc2/ciklin B). Ciklin D/Cdk4, ciklin D/Cdk6 i ciklin E/Cdk2 kontrolišu prolaz kroz Gi-faznu i Gi-S-faznu tranziciju fosforilovanjem retinoblastomskog fosfoproteina, pRb. Ciklin A/Cdk2 reguliše prolaz kroz S-fazu a ciklin B/Cdkl kontroliše G2kontrolnu tačku i reguliše ulaz u M (mitoznu) fazu.
Progresija ćelijskog ciklusa se reguliše pomoću Cdkl (cdc2) i Cdk2 s druge strane rane Gifaze kada su ćelije poverene (podvrgnute) citokinezi. Otuda, inhibicija lekom ovih Cdk verovatno ne samo da zaustavlja (prekida) proliferaciju ćelija, već takođe okida apoptotičku ćelijsku smrt. Kada ćelije jedanput prođu Gx restrikcionu tačku i budu podvrgnute S fazi, one postaju nezavisne od faktora rasta stimulisanja za kontinuiranu progresiju ćelijskog ciklusa.
Nakon kompletiranja DNA replikacije, ćelije ulaze u G2 fazu ćelijskog ciklusa u pripravljanju za M fazu i citokinezu. Pokazano je da Cdkl reguliše prolaz ćelija kroz ove poslednje faze ovog ćelijskog ciklusa u asocijaciji sa oba ciklina A i B. Kompletno aktiviranje Cdkl zahteva oba, vezivanje ciklina i specifično fosforilovanje (Morgan, D.O., De Bondt, H.L.,Curr. Opin. Cell. Biol.6 (1994) 239-246). Kad su jedanput aktivirani, Cdkl/ciklin kompleksi pripravljaju ćeliju za deobu za vreme M faze.
Tranzicija iz Gifaze u S fazu kao što se gore tvrdi reguliše se pomoću kompleksa Cdk4 sa ciklinom D i Cdk2 sa ciklinom E. Ovi kompleksi fosforiluju tumorski supresorski (suzbijački) proteinski retinoblastom (pRb), otpuštajući (oslobađajući) transkripcioni faktor E2F i omogućujući ekspresiju gena zahtevanu u S fazi (Nevins, J.R.,Science258(1992) 424-429; Lavia, P.,BioEssays 21
(1999) 221-230). Blokiranje aktivnosti Cdk4/ciklin D i
Cdk2/ciklin E kompleksa prekida ćelijski ciklus u Gifazi. Na primer, proteini iz INK4 familije, uključujući pl6INK4a, koji blokiraju kinaznu aktivnost Cdk4/ciklin D kompleksa, prouzrokuju prekid u Gi(Sherr, C.J.,Science274(1996) 1672-1677). Ovaj specifični blok je dat pregledno (Vidal, A.,Gene247(2000) 1-15).
Nedavni eksperimenti pokazuju da kompleks Cdk4 sa ciklinom D3 takođe igra neku ulogu u progresiji ćelijskog ciklusa kroz G2fazu. Inhibicija ovog kompleksa, bilo pomoću pl6 ili uz primenu dominantne (preovlađujuće) negativne Cdk4, rezultuje u prekidu u G2fazi u ćelijama koje ne ekspresuju pRb (Gabrielli, B.G. et al.,J. Biol. Chem.274(1999) 13961-13969).
Pokazano je da su brojni defekti (nedostaci) u pRb mehanizmu (putu) uključeni u različitim kancerima. Na primer, prekomerna ekspresija Cdk4 je primećena u slučajevima naslednog melanoma (Webster, K.R.Exp. Opin. Invest. Drugs7 (1998) 865-887); ciklin D je prekomerno ekspresovan u mnogim humanim kancerima (Sherr, C.J.,Science274(1996) 1672-1677); pl6 je mutiran ili izbačen u mnogim tumorima (Webster, K.R.Exp. Opin. Invest. Drugs7 (1998) 865-887) i pRb funkcija se gubi kroz mutaciju ili izbacivanje u mnogim humanim kancerima (Weinberg, R.A.,Cell 81(1995) 323-300). Takođe je pokazano da defekti (nedostaci) u ovom mehanizmu imaju efekt na prognozu. Na primer, gubitak pl6 je u vezi sa slabom prognozom u plućnom karcinomu sa nemalim ćelijama (NSCLC) i malignom melanomu (Tsihlias, J. et al.,Annu. Rev. Med.
50(1999) 401-423). Abnormalnosti ciklina Dl i/ili pRb na nivou gena i/ili ekspresije su bili prisutni u više od
90% jednog niza (serije) uzoraka (proba) plućnog karcinoma sa nemalim ćelijama, ukazujući da ciklin Dl i/ili pRb predstavljaju značajan stupanj u plućnoj tumorigenezi (Marchetti, A. et al.,Int. J. Cancer 75
(1998) 573-582). U 49 od 50 pankreasnih karcinoma (98%), pRb/pl6 mehanizam je obustavljen isključivo preko inaktivacije pl6 gena i ciklin D je vezan (Shutte, M. et al.,Cancer Res.57 (1998) 3126-3134). Za pregled o vezi (relaciji) između ekspresije pRb i kinaza zavisnih od ciklina/ciklina u većem broju tkivavidetiTeicher, B.A.,Cancer Chemother. Pharmacol.46(2000) 293-304.
Zbog uključenosti Cdk4/ciklin D/pRb mehanizma u humani kancer preko njegove uloge u regulisanju progresije ćelijskog ciklusa iz Gi u S fazu i potencijalne terapeutske koristi (beneficije) iz modulisanja (posredovanja) ovog mehanizma, postojao je značajan interes u sredstvima koja inhibiraju ili promovišu elemente ovog mehanizma. Na primer, pokazani su efekti na ćelije kancera uz primenu antitela, antisenzitivnih oligonukleotida i prekomerne ekspresije ili dodavanja proteina uključenih u ovaj mehanizam.Videti,npr., Lukas, J. et al.,Nature79 (1995) 573-582; Nevins, J.R.,Science258(1992) 424-429; Lim, I.K. et al.,Molecular Carcinogenesis23(1998) 25-35; Tam, S.W. et al.,Oncogene9 (1994) 2663-2674; Driscoll, B. et al.,Am. J. Physiol.273(1997)( LungCell. Mol. Physiol.),L941-L949 i Sang, J. et al.,Chin. Sci. Buli.44 (1999) 541-544).
Na taj način je dobro utvrđena uloga cdk u regulaciji ćelijske proliferacije. Na primer, kao što je gore pokazano, postoji ekstenzivna skupina literature koja vrednuje primenu jedinjenja koja inhibiraju mete u Cdk4, Cdk2 i Cdkl mehanizmima kao anti-proliferativne terapeutske agense. Na taj način inhibitori ćelijske proliferacije deluju kao reverzibilni citostatički agensi koji su korisni (primenjivi) u lečenju bolesnih procesa koji odlikuju abnormalan rast ćelija, kao što su kanceri i drugi ćelijski proliferativni poremećaji koji uključuju, na primer, zapaljenje (npr. benignu hiperplaziju prostate, uobičajenu adenomauozu, polipozu, neuro-fibromatozu, aterosklerozu, pulmonarnu (plućnu) fibrozu, artritis, psorijazu, zapaljivu bolest utrobe, infekcije pri odbijanju transplantacije), virusne infekcije (koje uključuju, ali nisu ograničene samo na njih, herpevirus (herpesa), virus boginja, Epstein-Barr-ov virus), autoimunu bolest (npr., lupus, reumatoidni artritis, psorijazu, zapaljivu bolest utrobe), neurodegenerativne poremećaje (koji uključuju, ali nisu ograničeni samo na nju, Alchajmerovu bolest) i neurodegenerativne bolesti (npr., Parkinsonovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, retinitis pigmentozu, atrofiju spinalne muskulature i cerebralnu degeneraciju).
Kao inhibitori Cdk (kinaza) su identifikovane nekolike različite odvojene (osobite) klase malih molekula: olomoucin i drugi analozi purina, flavopiridol, staurosporin, UCN-01 i drugi indolokarbazoli, 9-hidroksielipticin, indirubin, pauloni, diaril-uree, hinazolini, indopirazoli, [2, 3-d]piridopirimidini, faskaplizin, aminotiazoli, diaminotiazoli, pteridinoni i pirazoli ili primer (Carlson et al.,Cancer Res.56
(1996) 2973-2978; De Azevedo et al.,Eur. J. Biochem.243
(1997) 518-526; Bridges, A.J.,Exp. Opin. Ther. Patents.
5 (1995) 1245-1257; Reinhold et al.,J. Biol. Chem.278
(1998) 3803-3807; Kakeva, H. et al.,Cancer Res.58
(1998) 704-710; Harper, J. W.,Cancer Surveys29(1997) 91-107; Harrington, E.A. et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA95 (1998) 11945-11950; Meijer, L., et al.,Eur. J. Biochem.267(2000) 1-13; Garrett, M.D. et al.,Current Opin. Genetics Develop.9 (1999) 104-111; Mgbonvebi, O.P., et al.,Cancer Res.59(1999) 1903-1910; Hoessel et al.,Nature Cell Biology1 (1999) 60-67; Zaherevitz et al.,Cancer Res.59 (1999) 2566-2569; Honma, T., et al.,221<st>National ACS Meeting. ,2001: Medi 136; Sielecki, T.M., et al.,Biocrg. Med. Chem. Lett.11(2001) 1157-1160; Nugiel, D.A., et al.,J. Med. Chem.44(2001) 1334-1336; Fry, D.W., et al.,J. Biol. Chem.276(2001) 16617-15523: Soni, R., et al.,Biochem. Biophys. Res. Commun.
275(2000) 877; Ryu, C-K., et al. ,Bioorg. Med. Chem. Lett.10 (2000) 461; Jeong, H-W., et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett.10 (2000) 1819; Toogood et al.,J. Med. Chem.
43 (2000) 4606-4616; Chong, W., Fischer,Curr. Opin. in Drug Discov. and Develop.4 (2001) 623-634, WO0009921845, Toogood, P., WO0119825, Toogood, P., WO0138315, Reich, S.H., WO0179198, Webster, K. US 6.262.096. Klasa diaminopirimidina je predstavljena jedinjenjima formule za koja je utvrđeno da inhibiraju Cdk4 i FAK3.ViđetiWO0012485 (Astra Zeneca). W09118887 (Smith Kline Beecham) se odnosi na diaminopirimidine formule
za koje je utvrđeno da inhibiraju želudačnu (gastričnu) sekreciju (lučenje).
WO0039101 (Astra Zeneca) se odnosi na pirimidinska jedinjenja formule
za koja je utvrđeno da deluju kao anti-kancerski agensi. WO0164653 (Astra Zeneca) se odnosi na pirimidinska jedinjenja formule za koja je opisano da deluju kao Cdk inhibitori i FAK inhibitori. WO0164654 (Astra Zeneca) se odnosi na pirimidinska jedinjenja formule
za koja je opisano da deluju kao Cdk inhibitori i FAK inhibitori.
Pored toga, WO0164656 (Astra Zeneca) se odnosi na pirimidinska jedinjenja formule koja su takođe opisana kao Cdk inhibitori i FAK inhibitori.
Za pregled jedinjenja koja inhibiraju Cdk4/ciklin D mehanizamvideti:Harris, W. and Wilkinson, S.,Emerging Drugs5 (2000) 287-297; Dumas,J. Exp. Opin. Ther. Patents11 (2001) 405-429; Sielecki, T. et al.,J. Med. Chem.43 (2000) 1-18.
Ovaj pronalazak se odnosi na nove diaminopirimidine formule
u kojoj
R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od
heterocikla i niži alkil-heterocikla, pri čemu heterociklični deo molekula u oba primera opciono može biti supstituisan sa do četiri supstituenta koji su nezavisno jedan od drugog odabrani od
H,
nižeg alkila,
nižeg alkila koji je supstituisan sa okso-grupom, OR<12>, C02R<12>,NR<5>R<6>, S(0)nR<15>ili C (0) NR5R6,
C02R<7>,
COR<12>,
COR<11>,
C (0) NR13R14,
S (0)nR15,
okso,
OR<12>ili
NR<5>R<6>;
arila;
arila koji je supstituisan sa
H,
-S(0)n-R<15>,
NR<5>R<6>,
karbonilom,
karbonilom koji je supstituisan sa nižim alkilom, OR12 ili NR<5>R<6>,
nižim alkilom,
nižim alkilom koji je supstituisan sa OR10 ili NR<5>R<6>,
OR8 ili
halogenom;
cikloalkila;
cikloalkila koji je supstituisan sa OR<7>, NR5R6 ili S(0)nR<15>;
nižeg alkila i
nižeg alkila koji je supstituisan sa NR<5>R<6>,
NR<u>S02R<15>,
C02R<10>,
S (0)nR15,
heterociklom,
heterociklom koji je supstituisan sa nižim alkilom,
C02R<12>ili
S02R<15>;
heteroarila;
heteroarila koji je supstituisan sa
nižim alkilom,
C02R<12>ili
S02R<15>;
arila i
arila koji je supstituisan sa
nižim alkilom,
halogenom,
NR<5>R<6>,
COR12 ili
C02R<12>;
R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od
arila, heteroarila, cikloalkila i heterocikla, pri čemu svaki od njih može biti supstituisan sa do četiri supstituenta koji su nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila,
nižeg alkila koji je supstituisan sa halogenom ili OR<10>,
halogena,
OR<12>,
N02,
CN,
NR<5>R<S>,
S(0)n-R9 i
S02-NR<16>R<17>;
R<5>i R<6>su svaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koje se sastoji od
H;
nižeg alkila;
nižeg alkila koji je supstituisan sa okso-grupom, C02R<12>, OR<12>, NR<13>R<14>, C(0)NR<13>R<14>, S02<R15>, NS02R<12>, heteroarilom, heterociklom ili heterociklom koji je supstituisan sa okso-grupom;
cikloalkila;
cikloalkila koji je supstituisan sa C02R<12>,OR12, NR<13>R<14>, C(0)NR<13>R<14>ili S02R<15>;
arila;
arila koji je supstituisan sa NR<13>R<14>, OR<12>, C02R<12>, C(0)NR<13>R<14>, S02R<15>, halogenom, nižim alkilom ili nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR<13>R<14>ili NR13R14;
S02R<15>;
C02R<12>;
COR<12>i
ili alternativno, -NR<5>R<6>može formirati prsten koji ima 3-7 prstenovih atoma, pri čemu pomenuti prsten opciono uključuje jedan ili više dodatnih N ili 0 prstenovih atoma ili grupu S02, i opciono je supstituisan sa OH, okso-grupom,NR13R<14>, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa OR<12>;
R<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od
H;
nižeg alkila;
nižeg alkila koji je supstituisan sa OR<12>, C02R<12>, NR<5>R<S>ili C(0)NR<5>R<5>;
halogena;
okso-grupe;
arila;
arila koji je supstituisan sa do tri supstituenta koji su nezavisno jedan od drugog odabrani od nižeg alkila, halogena iliNR<5>R6;
cikloalkila;
cikloalkila koji je supstituisan sa OH, okso-grupom ili NH2;
S02R<15>i
COR<12>;
R<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od
H;
nižeg alkila;
nižeg alkila koji je supstituisan sa NR<5>R6;
heterocikla i
heterocikla koji je supstituisan sa nižim alkilom, C02R<12>ili S02R<15>;
R<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od
H i nižeg alkila;
R<10>je odabran iz grupe koja se sastoji od
nižeg alkila, arila i arila koji je supstituisan sa halogenom iliNR<5>R<6>;
R<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od
H, nižeg alkila i nižeg alkila koji je supstituisan sa okso-grupom ili halogenom;
R<12>je odabran iz grupe koja se sastoji od
H, nižeg alkila i nižeg alkila koji je supstituisan saNR5R<6>ili OR<11>;
R13i R<14>su svaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od
H;
nižeg alkila;
nižeg alkila koji je supstituisan sa C02R<12>, OR<12>, NR<5>R<6>, C(0)NR<5>R<6>, S02R15, NS02R<12>, heteroarilom, heterociklom ili heterociklom koji je supstituisan sa okso-grupom;
cikloalkila;
cikloalkila koji je supstituisan sa C02R12,OR12, NR<5>R<6>, C(0)NR<5>R<6>ili S02R<15>;
arila;
arila koji je supstituisan sa NR<5>R<6>, OR<12>, C02R<12>, CONR<5>R<6>, S02R<15>, halogenom, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R12,C(0)NR<5>R<6>ili NR<5>R<6>;
S02R<15>;
C02R<12>;
COR<12>i
ili alternativno, -NR<13>R<14>može formirati prsten koji ima 3-7 prstenovih atoma, pri čemu pomenuti prsten opciono uključuje jedan ili više dodatnih N ili 0 prstenovih atoma i opciono je supstituisan sa OH, okso-grupom,NR<5>R<6>, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan saOR<12>;
R<15>je odabran iz grupe koja se sastoji od
arila;
arila koji je supstituisan sa halogenom, C02R<12>, S02R<10>, COR<12>, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR<5>R<5>ili NR<5>R<6>;
heteroarila;
heteroarila koji je supstituisan sa halogenom, C02R<12>, S02R<10>, COR<12>, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR<5>R<6>ili NR<5>R<6>;
NR<5>R<6>;
nižeg alkila;
nižeg alkila koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR<5>R<6>ili NR<5>R<6>;
heterocikla i
heterocikla koji je supstituisan sa CO2R<12>, COR<12>, S02R<12>, COR<12>, nižim alkilom, C(0)NR<5>R<6>ili NR<5>R<6>;
R16i R<17>su svaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koje se sastoji od
H i nižeg alkila;
ili, alternativno, grupa -NR<16>R<17>može formirati prsten koji ima 3-7 prstenovih atoma, pri čemu pomenuti prsten opciono uključuje jedan ili više dodatnih N ili 0 prstenovih atoma i opciono je supstituisan sa nižim alkilom, OH, okso-grupom i NH2i
n je 0, 1 ili 2;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estre.
Ova jedinjenja inhibiraju kinaze koje zavise od ciklina, najspecifičnije Cdk4. Ova jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri imaju antiproliferativnu aktivnost (dejstvo) i otuda su korisni (primenjivi) u lečenju ili suzbijanju (kontroli) kancera (raka), naročito čvrstih tumora.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže jedno ili više jedinjenja ovog pronalaska, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za lečenje ili suzbijanje kancera (raka), naročito na lečenje ili suzbijanje čvrstog tumora, najspecifičnije na lečenje ili suzbijanje tumora dojke, pluća i debelog creva i prostate davanjem pacijentu koji treba takvu terapiju terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutske soli ili estra.
Najzad, ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobivanje jedinjenja formule I i na nova intermedijerna jedinjenja koja su korisna (primenjiva) u dobivanju jedinjenja formule I.
Kao što se ovde upotrebljavaju, sledeći termini (pojmovi) će imati sledeće definicije.
«Aril» označava monovalentni, monociklični ili biciklični, aromatični karbociklični ugljovodonični radikal, prvenstveno 6-10-člani aromatični prstenast sistem. Pogodne aril-grupe uključuju, ali nisu ograničene samo na njih, fenil, naftil, tolil i ksilil.
«Karbonil» označava radikal C=0.
«Cikloalkil» označava nearomatični, delimično ili potpuno zasićen monovalentni ciklični ugljovodonični radikal koji sadrži 3-8 C-atoma. Primeri cikloalkil-grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
«Efikasna količina» označava količinu koja je efikasna da spreči, ublaži ili poboljša simptome bolesti ili produži preživljavanje osobe (subjekta) koja se leči.
«Halogen» označava fluor, hlor, brom ili jod, prvenstveno fluor ili hlor.
«Heteroatom» označava atom odabran od N, 0 i S.
«Heteroaril» označava aromatični heterociklični prstenast sistem koji sadrži do dva prstena. Pogodne heteroaril-grupe uključuju, ali nisu ograničene samo na njih, tienil, furil, indolil, pirolil, piridinil, piridin, pirazinil, oksazolil, tiaksolil, hinolinil, pirimidinil, imidazolil, benzofuranil i tetrazolil.
«Heterocikl» ili «heterociklil» označava zasićen ili delimično nezasićen, nearomatični ciklični radikal sa 3-8 prstenovih atoma u kojem su 1-3 prstenova atoma ustvari heteroatomi odabrani od azota, kiseonika, S(0)n(gde n označava ceo broj od 0 do 2), ili njihova kombinacija, pri čemu su preostali prstenovi atomi ustvari atomi ugljenika. Primeri pogodnih heterocikla su piperidin, piperazin, pirolidin, morfolin, indolin, tetrahidropiranil, tiomorfolino, pentametilen-sulfid i pentametilen-sulfon.
«IC5o« se odnosi na koncentraciju posebnog jedinjenja prema ovom pronalasku koja je potrebna da se inhibira 50% neke specifične merene aktivnosti. IC50 se može meriti, pored ostalog, na način kao što je opisano u primeru 390A (videti dole).
«Ki« se odnosi na meru termodinamičkog vezivanja kompleksa ligand/inhibitor (što je, jedinjenje prema ovom pronalasku) za ciljni protein. Ki se može meriti, pored ostalog, na način kao što je opisano u primeru 390B (videti dole).
«Niži alkil» sam ili u sprezi sa drugim terminom (pojmom), npr., niži alkil-heterocikl, označava pravolančani ili račvasti zasićeni alifatični ugljovodonik koji ima 1-6, pogodno 1-4 C-atoma. Tipične niže alkil-grupe uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, 2-butil, pentil, heksil i slično.
«Okso» označava =0.
«Farmaceutski prihvatljiv estar» se odnosi na konvencionalno (uobičajeno) esterifikovano jedinjenje formule I koje ima karboksilnu grupu, pri čemu ovi estri zadržavaju biološku efektivnost (delotvornost) i osobine jedinjenja formule I i raskidaju sein vivo(u organizmu) u odgovarajuću aktivnu karboksilnu kiselinu. Primeri estarskih grupa koje se raskidaju (u ovom slučaju hidrolizuju)in vivo(u organizmu) u odgovarajuće karboksilne kiseline (R<40>C(=O)OH) su niži alkil-estri koji mogu biti supstituisani sa NR<4>1R42gdesu R41 i R42 niži alkil, ili gde NR<41>R<42>, uzet zajedno, formira monociklični alifatični heterocikl, kao što je pirolidin, piperidin, morfolin, Af-metilpiperazin, itd. ; zatim aciloksialkil-estri formule R40C (=0) OCHR43OC (=0) R44 gde R<43>označava vodonik ili metil i R44 označava niži alkil ili cikloalkil; karbonatni estri formule
R40C (=0) OCHR43OC (=0) R45 gde R<43>označava vodonik ili metil i R45 označava niži alkil ili cikloalkil ili aminokarbonilmetil-estri formule R40C (=0) OCH2C (=0) NR41R42 gde R<41>i R<42>označavaju vodonik ili niži alkil, ili gde NR<4>1R42,uzet zajedno, formira monociklični alifatični heterocikl, kao što je pirolidin, piperidin, morfolin, N-metilpiperazin, itd.
Primeri nižih alkil-estara su metil, etil in-propil-estri i slično. Primeri nižih alkil-estara koji su supstituisani sa NR<41>R<42>su dietilaminoetil-, 2-(4-morfolinil)-etil-, 2-(4-metilpiperazin-l-il)-etil-estri i slično. Primeri aciloksialkil-estara su pivaloksimetil-, 1-acetoksietil- i acetoksimetil-estri. Primeri karbonatnih estara su 1-(etoksikarboniloksi)-etil- i 1-(cikloheksiloksikarboniloksi)-etil-estri. Primeri aminokarbonilmetil-estara su N,A/-dimetilkarbamoilmetil- i karbamoilmetil-estri.
Dalja informacija koja se odnosi na primere i primenu estara za davanje farmaceutskih jedinjenja je raspoloživa u Design of Prodrugs, Bundgaard H. editor (Elsevier, 1985).Videti takođe,H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Deliverv Svstems (VI izdanje 1995) na stranama 108-109; Krogsgaard-Larsen, et al., Textbook of Drug Design and Development (II izdanje, 1996) na stranama 152-191.
«Farmaceutski prihvatljiva so» se odnosi na konvencionalne (uobičajene) kiselinske adicione soli ili bazne adicione soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine jedinjenja formule I i koje se formiraju iz pogodnih netoksičnih organskih ili neorganskih kiselina ili organskih ili neorganskih baza. Uzorak kiselinskih adicionih soli uključuje one koje su izvedene iz neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična kiselina,
bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, sulfaminska kiselina, fosforna kiselina i azotna kiselina, i one koje su izvedene iz organskih kiselina kao što su p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, metansulfonska kiselina, oksalna kiselina, ćilibarna kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, mlečna kiselina, fumarna kiselina i slično. Uzorak baznih adicionih soli uključuje one koje su izvedene iz amonijum-, kalijum-, natrijum- i kvaternernih amonijum-hidroksida, kao što je, na primer, tetrametilamonijum-hidroksid. Hemijska modifikacija nekog farmaceutskog jedinjenja (tj. leka) u so je tehnika koja je dobro poznata farmaceutskim hemičarima da se dobiju poboljšana fizička i hemijska stabilnost, higroskopnost, tečljivot i rastvorijivost jedinjenja.Viđeti,npr., H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Deliverv Svstems (VI izdanje 1995) na stranama 196 i 1456-1457.
«Farmaceutski prihvatijiv», kao što je farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijent, itd., označava farmakološki prihvatljiv i suštinski netoksičan u odnosu na subjekt (osobu) kojem se daje ovo posebno jedinjenje.
«Supstituisan», kao u supstituisanom alkilu, označava da se supstitucija može vršiti na jednom ili više položaja, i, ukoliko nije drugačije ukazano, da su ovi supstituenti na svakom položaju supstitucije nezavisno jedan od drugog odabrani iz specificiranih opcij a.
«Terapeutski efikasna količina» označava količinu najmanje jednog jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra, koja značajno inhibira proliferaciju i/ili sprečava diferencijaciju
humane tumorske ćelije, uključujući humane tumorske ćelijske nizove.
U jednom oličenju, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estre, pri čemusu R<1>iR<2>definisani kao što je gore dato.
U jednom pogodnom oličenju ovih jedinjenja formule
I, R<2>označava fenil, pogodno fenil koji je supstituisan sa halogenom, najpogodnije sa F, ili sa OR<12>pri čemu R<12>označava niži alkil. U najpogodnijem oličenju, R<2>označava fenil koji je supstituisan sa jednim ili dva molekula F i sa jednom grupom OR<12>pri čemu R<12>označava niži alkil, pogodno metil.
U jednom drugom pogodnom oličenju ovih jedinjenja formule I, R<2>je definisan kao što je gore dato i R<1>je odabran iz grupe
pri čemu
R<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od
H,
nižeg alkila,
nižeg alkila koji je supstituisan sa okso-grupom, OR<12>, C02R<12>, NR<5>R<6>, S02R<15>ili C(0)NR<5>R<6>, C02R<7>,
COR<12>,
C(0)NR<5>R<6>i
S02R<15>;
R<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od
H,
OR<11>,
nižeg alkila,
NR<5>R<6>,
N02,
okso-grupe,
CN i
halogena;
R<4>' je odabran iz grupe koja se sastoji od
H,
OR<11>,
nižeg alkila,
NR<5>R<6>,
N02,
CN i
halogena;
R<5>iR<6>su svaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koje se sastoji od
H,
nižeg alkila,
nižeg alkila koji je supstituisan sa okso-grupom, C02R<12>, OR<12>, NR<13>R<14>, C(0)NR<1>3R14,S02<R15>, NS02R<12>, heteroarilom, heterociklom ili heterociklom koji je supstituisan sa okso-grupom,
cikloalkila,
cikloalkila koji je supstituisan sa C02R<12>, OR<12>, NR<13>R<14>, C(0)NR13R14 ili S02R15,
arila,
arila koji je supstituisan sa NR<13>R<14>, OR<12>, C02R<12>, C(0)NR13R14 , S02R<15>, halogenom, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR13R1<4>i NR<13>R<14>;
S02R<15>,
C02R<12>,
COR<12>i
ili alternativno, -NR<5>R<6>može formirati prsten koji ima 3-7 prstenovih atoma, pri čemu pomenuti prsten opciono uključuje jedan ili više dodatnih N ili 0 atoma i opciono je supstituisan sa OH, okso-grupom,NR13R<14>, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa OR<12>;
R7 je odabran iz grupe koja se sastoji od
H,
nižeg alkila,
nižeg alkila koji je supstituisan sa OR<12>, C02R<12>, NR<5>R<6>ili CONR<5>R<6>,
halogena,
okso-grupe,
arila,
arila koji je supstituisan sa do tri supstituenta koji su nezavisno jedan od drugog odabrani od nižeg alkila, halogena i NR<5>R<6>,
cikloalkila,
cikloalkila koji je supstituisan sa OH, okso-grupom ili NH2,
S02R<15>i
COR<12>;
R<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od
H,
nižeg alkila,
nižeg alkila koji je supstituisan sa NR<5>R<6>, heterocikla i
heterocikla koji je supstituisan sa nižim alkilom, C02R<12>ili S02R<15>;
R<10>je odabran iz grupe koja se sastoji od
nižeg alkila, arila i arila koji je supstituisan sa halogenom iliNR<5>R<6>;
R<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od
H, nižeg alkila i nižeg alkila koji je supstituisan okso-grupom i halogenom;
R<12>je odabran iz grupe koja se sastoji od
H, nižeg alkila i nižeg alkila koji je supstituisan sa halogenom, okso-grupom, NR<5>R<6>ili OR<11>;
R13i R<14>su svaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od
H,
nižeg alkila,
nižeg alkila koji je supstituisan sa C02R<12>, OR<12>, NR<5>R<6>, C(0)NR5R<6>, S02R<15>, NS02R<12>, heteroarilom, heterociklom ili heterociklom koji je supstituisan sa okso-grupom,
cikloalkila,
cikloalkila koji je supstituisan sa C02R<12>,OR12,NR5R<6>, C(0)NR<5>R<6>ili S02R<15>,
arila,
arila koji je supstituisan sa NR<5>R<6>,OR<12>, C02R<12>, C(0)NR5R6 , S02R<15>, halogenom, nižim alkilom ili nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR<5>R<6>i NR<5>R<6>;
S02R<15>,
C02R<12>,
COR<12>i
ili alternativno, -NR<13>R<14>može formirati prsten koji ima 3-7 prstenovih atoma, pri čemu pomenuti prsten opciono uključuje jedan ili više dodatnih N ili 0 prstenovih atoma i opciono je supstituisan sa OH, okso-grupom, NR<5>R<6>, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan saOR<12>;
R<15>je odabran iz grupe koja se sastoji od
arila,
arila koji je supstituisan sa halogenom, CO2R<12>, S02R<10>, COR<12>, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR5R<6>ili NR<5>R<6>,
heteroarila,
heteroarila koji je supstituisan sa halogenom, C02R<12>, S02R<10>, COR<12>, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR<5>R<6>ili NR<5>R<6>,
NR<5>R<6>,
nižeg alkila,
nižeg alkila koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR<5>R<6>ili NR<5>R6;
heterocikla i
heterocikla koji je supstituisan sa grupom CO2R<12>, COR<12>, S02R<12>, nižim alkilom, C(0)NR<5>R<6>ili NR<5>R<6>;
X je odabran iz grupe koja se sastoji od
S, SO, S02i 0, i
n je 0, 1 ili 2;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri.
U drugom pogodnom oličenju, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule
u kojoj suR<3>iR<4>definisani kao što je gore dato i R<18>, R<19>, R<20>i R<21>svaki nezavisno jedan od drugog je odabran iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena i OR<12>. Pogodno, R<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od C02R<7>, COR<12>i S02R<15>.
Naj<p>ogodnije R<3>označava S02R<1>5iR15 označava niži alkil ili NR<5>R<6>. Pogodne R<4>grupe uklju<č>uju H, OR11 i niži alkil. Pogodne R5 iR<6>grupe su one u kojima grupa -NR<5>R<6>formira prsten koji ima 3-7 prstenovih atoma, pri čemu pomenuti prsten opciono uključuje jedan ili više dodatnih N ili 0 prstenovih atoma i opciono je supstituisan sa OH, okso-grupom i NH2, nižim alkilom ili nižim alkilom koji je supstituisan sa OR<12.>
Primeri jedinjenja formule I(a) uključuju:
etil-estar 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (primer 9), etil-estar 4-[4-amino-5-(2,6-difluor-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (primer 16), etil-estar 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (primer 51), l-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon (primer 20), l-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-propan-l-on (primer 21), 1-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-butan-l-on (primer 22), l-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilaminb]-piperidin-l-il}-3-metil-butan-l-on (primer 23), l-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-3-dietilamino-propan-l-on (primer 24),
etil-estar 4-[4-amino-5-(2-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (primer 35),
metil-estar 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (primer 17),
propil-estar 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (primer 18),
izobutil-estar 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (primer 19),
metilamid 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (primer 25),
etilamid 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (primer 26),
propilamid 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (primer 27),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon (primer 28),
[4-amino-2-(1-etansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon (primer 29),
{4-amino-2-[1-(propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2-metoksi-fenil)-metanon (primer 30), l-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon (primer 62),
metil-estar 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (primer 60),
propil-estar 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (primer 61),
1-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-propan-l-on (primer 63) ,
1-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-butan-l-on (primer 64) ,
dimetilamid 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (primer 57),
[4-amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 65) ,
[4-amino-2-(1-etansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 66) ,
{4-amino-2-[1-(propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 67),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-fenil)-metanon (primer 41),
[4-amino-2-(1-etansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-fenil)-metanon (primer 42),
etil-estar 4-[4-amino-5-(2-fluor-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (primer 40),
[4-amino-2-(1-trifluormetansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 68),
dimetilamid 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonske kiseline (primer 160),
1-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-2-dimetilamino-etanon (primer 81),
1-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-2-dietilamino-etanon (primer 82),
1-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-2-morfolin-4-il-etanon (primer 83),
1-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-3-dimetilamino-propan-l-on (primer 84),
1-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-3-dietilamino-propan-l-on (primer 85), l-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-3-piperidin-l-il-propan-l-on (primer 86), l-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-3-morfolin-4-il-propan-l-on (primer 87),
{4-amino-2-[1-(3,5-dimetil-izoksazol-4-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon (primer 161),
metil-estar {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-sirćetne kiseline (primer 159),
1-{4-[4-amino-5-(2,6-difluor-3-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon (primer 90),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,6-difluor-3-metoksi-fenil)-metanon (primer 91),
metil-estar 4-[4-amino-5-(2,6-difluor-3-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (primer 94),
1-{4-[4-amino-5-(2-etoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon (primer 97),
{4-amino-2-[1-(tiofen-3-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 153),
{4-amino-2-[1-(benzo[b]tiofen-3-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 154),
{4-amino-2-[1-(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 155),
metil-estar 3-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonil}-tiofen-2-karboksilne kiseline (primer 156),
{4-amino-2-[1-(2,5-dimetil-tiofen-3-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon (primer 152),
cikloheksilamid 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (primer 145),
1-{4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon (primer 104),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 105),
[4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon (primer 11),
[4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 59),
[4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 107),
1-{4-[4-amino-5-(2,3,4-trifluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon (primer 204),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(3,4,5-trifluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 206),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3,4-trifluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 207),
{4-amino-2-[1-(2-metansulfonil-etil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 209),
1—{4 —[4-amino-5-(5-fluor-2-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon (primer 211),
[4-amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metil-fenil)-metanon (primer 213) ,
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-metanon (primer 214),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-izopropoksi-fenil)-metanon (primer 215),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-etoksi-5-fluor-fenil)-metanon (primer 216) ,
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-etil-5-fluor-fenil)-metanon (primer 217) ,
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-4-trifluormetil-fenil)-metanon (primer 218),
terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(2-fluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (primer 222),
[4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 223),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 224) , l-{4-[4-amino-5-(2-fluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-2,2,2-trifluor-etanon (primer 225),
{4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 226),
(4-amino-2-{1-[3-(2-hidroksi-l-metil-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 227),
(4-amino-2-{1-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propan-1-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 228),
(4-amino-2-{1-[3-(( R)-1-hidroksimetil-propilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 229),
{4-amino-2-[1-(3-hidroksi-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 230),
{4-amino-2-[1-(3-pirolidin-l-il-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2, 3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 231),
{4-amino-2-[1-(3-morfolin-4-il-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 232),
[4-amino-2-(1-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-propan-l-sulfonil}-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 233),
[4-amino-2-(l-{3-[4-(2-metoksi-etil)-metil-amino]-propan-l-sulfonil}-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 234),
(4-amino-2-{1-[3-(2-hidroksi-l,1-dimetil-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 235),
(4-amino-2-{1-[3-(2-hidroksi-propilamino)-propan-l-sulfonil] -piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 236),
(4-amino-2-{1-[3-((S)-2-hidroksi-l-metil-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 237),
(4-amino-2-{1-[3-(( R)-l-hidroksimetil-2-metil-
propilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 238),
(4-amino-2-{1-[3-(( R)-2-hidroksi-l-metil-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 239),
(4-amino-2-{1-[3-((S)-1-hidroksimetil-propilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 240),
[4-amino-2-(l-{3-[3-hidroksi-l-(2-hidroksi-etil)-propilamino]-propan-l-sulfonil}-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 241),
{4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 242),
[4-amino-2-(1-{3-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-propan-l-sulfonil}-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 243),
[4-amino-2-(l-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-propan-l-sulfonil}-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 244),
(4-amino-2-{1-[3-((S)-2-hidroksi-l-metil-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 245),
(4-amino-2-{1-[3-({ R)-1-hidroksimetil-propilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 246),
(4-amino-2-{1-[3-(2-hidroksi-propilamino)-propan-l-sulfonil] -piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 247),
(4-amino-2-{1-[3-(( R)-l-hidroksimetil-2-metil-
propilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 248) ,
(4-amino-2-{1-[3-(2-metoksi-l-meti1-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 249),
(4-amino-2-{1-[3-(2-hidroksi-l,1-dimetil-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 250),
(4-amino-2-{1-[3-({ R)-2-hidroksi-l-metil-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 251),
(4-amino-2-{1-[3-((S)-1-hidroksimetil-propilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 252),
{4-amino-2-[1-(4-hidroksi-butan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon (primer 253),
{4-amino-2-[1-(4-hlor-butan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 255),
(4-amino-2-{1-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-butan-1-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 256),
{4-amino-2-[1-(4-pirolidin-l-il-butan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon (primer 257),
(4-amino-2-{1-[4-(2-hidroksi-propilamino)-butan-1-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 258),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-5,6-dimetoksi-fenil)-metanon (primer 261),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-hidroksi-5-metoksi-fenil)-metanon (primer 262),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-5,6-dihidroksi-fenil)-metanon (primer 263),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il] - (2, 3-difluor-5-hidroksi-6-metoksi-fenil) - metanon (primer 271),
{4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 272),
{4-amino-2-[1-(3-pirolidin-l-il-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon (primer 273),
3-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonil}-propi1-estar sirćetne kiseline (primer 274),
{4-amino-2-[1-(3-hidroksi-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon (primer 275),
{4-amino-2-[1-(3-morfolin-4-il-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon (primer 276),
N-(3-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonil}-propil)-metansulfonamid (primer 277),
(4-amino-2-{1-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propan-l-sulfonil] -piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 278),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-hidroksi-fenil)-metanon (primer 279),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-fenil-metanon (primer 283),
4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karbaldehid (primer 284) ,
amid 4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonske kiseline (primer 285),
acetil-amid 4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonske kiseline (primer 286),
rac-[4-amino-2-(3-hidroksi-l-metansulfonil-
piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 306),
rac-[4-amino-2-(3-hidroksi-l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 310),
rac-[4-amino-2-(1-metansulfonil-3-metoksi-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 313),
rac-4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-1-metansulfonil-piperidin-3-on (primer 314),
1-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-5-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon (primer 326),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-5-metil-fenil)-metanon (primer 327),
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,5-dimetoksi-fenil)-metanon (primer 328), l-{4-[4-amino-5-(2,5-dimetoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon (primer 330),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,5-dimetoksi-fenil)-metanon (primer 331) ,
1-{4-[4-amino-5-(2,6-dimetoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon (primer 334),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,6-dimetoksi-fenil)-metanon (primer 335) ,
l-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon (primer 342), [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-fenil)-metanon (primer 343), [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(3-fluor-2,6-dimetoksi-fenil)-metanon (primer 348), [4-amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-etoksi-3-fluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 349), l-{4-[4-amino-5-(3-fluor-6-metoksi-2-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon (primer 351), [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(3-fluor-6-metoksi-2-metil-fenil)-metanon (primer 352), 1-{4-[4-amino-5-(4-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon (primer 355), [4-amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-p-tolil-metanon (primer 356), 1-{4-[4-amino-5-(4-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon (primer 359), [4-amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(4-metoksi-fenil)-metanon (primer 360), 1-{4-[4-amino-5-(4-hlor-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon (primer 363), [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(4-hlor-fenil)-metanon (primer 364), l-{4-[4-amino-5-(4-fluor-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon (primer 367),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(4-fluor-fenil)-metanon (primer 368),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2,4-dimetoksi-fenil)-metanon (primer 369),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(4-etoksi-5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 370),
[4-amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(3-fluor-4-metoksi-fenil)-metanon (primer 373) ,
terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (primer 374),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-s pirimidin-5-il]-(4-hlor-5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 378),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(3,5-difluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 381),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-5-metoksi-4-metil-fenil)-metanon (primer 385) i
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-3-metil-fenil)-metanon (primer 388).
Drugo pogodno oličenje ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule u kojoj suR<4>,R<5>,R<6>, R<18>, R<19>,R20i R<21>definisani kao što je gore dato.
Pogodno su R<1>8,R19,R20i R<21>svaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena i OR<12>i R12označava vodonik ili niži alkil.
Dalje su pogodna jedinjenja formule I(e) u kojima suR<5>iR<6>nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od H, COR<12>i S02R<15>i R<12>i R<15>označavaju vodonik ili niži alkil.
Primeri takvih jedinjenja uključuju: terc-butil-estartrans-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-karbaminske kiseline (primer 113),
trans-[4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 114) ,
trans- N- {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-acetamid (primer 119),
N-{ 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-metansulfonamid (primer 115) ,
{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-amid etansulfonske kiseline (primer 116),
etil-estar {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-karbaminske kiseline (primer 117),
izopropil-estar {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-karbaminske kiseline (primer 149),
2-metoksi-etil-estar {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-karbaminske kiseline (primer 118),
trans- N- {4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-
benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-acetamid (primer 121),
trans- N- {4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-
benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-metansulfonamid (primer 124),
trans-{4-amino-2-[4-(2-hidroksi-etilamino)-cikloheksilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksifenil)-metanon (primer 290),
trans-(4-amino-2-{4-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-cikloheksilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksifenil)-metanon (primer 2 91),
trans- N-{4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-
benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-sukcinaminska kiselina (primer 292),
{4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-amidtrans-3-hlor-propan-l-sulfonske kiseline (primer 293),
{4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-amid trans-3-morfolin-4-il-propan-l-sulfonske kiseline (primer 294),
{4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-amid trans-3-(4-metil-piperazin-l-il)-propan-l-sulfonske kiseline (primer 295),
{4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-amid trans-3-pirolidin-1-il-propan-l-sulfonske kiseline (primer 296),
{4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-amid trans-3-hidroksi-propan-l-sulfonske kiseline (primer 297),
trans-{4-amino-2-[4-(1,l-diokso-lX<6->izotiazolidin-2-il)-cikloheksilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 298),
trans-{4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-cikloheksilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksifenil)-metanon (primer 299),
trans-[4-amino-2-(4-pirolidin-l-il-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksifenil)-metanon (primer 300),
trans-[4-amino-2-(4-dimetilamino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 301),
terc-butil-estar {4-[4-amino-5-(2-metoksi-5-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-karbaminske kiseline (primer 336),
[4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-5-metil-fenil)-metanon (primer 337),
N-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-5-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-acetamid (primer 338),
N-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-5-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-metansulfonamid (primer 339) ,
terc-butil-estar {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-karbaminske kiseline (primer 344),
[4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-fenil)-metanon (primer 345) ,
N- {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-acetamid (primer 346) i
N-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-metansulfonamid (primer 347) .
Drugo pogodno oličenje ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule
u k<o>joj suR<4>',R<5>,R<6>, R<18>, R<19>,R20i R<21>definisani kao što je gore dato.
Pogodno su R<1>8,R19,R20i R21 svaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena i OR<12>.
Pogodne R<4>' grupe uključuju H, OR<11>i niži alkil. PogodneR5 iR<6>grupe su one u kojima grupa -NR<5>R<6>formira prsten koji ima 3-7 prstenovih atoma, pri čemu pomenuti prsten opciono uključuje jedan ili više dodatnih N ili 0 prstenovih atoma i opciono je supstituisan sa OH, okso-grupom, NH2, nižim alkilom ili nižim alkilom koji je supstituisan sa OR<12>.
Primeri takvih jedinjenja uključuju: {4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(3-fluor-fenil)-metanon (primer 4),
{4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2-metoksifenil)-metanon (primer 7),
{4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2,6-difluor-fenil)-metanon (primer 14),
{4-amino-2-[4-(4-izopropil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2-metoksifenil)-metanon (primer 8),
{4-aminc-2-[4-(4-izopropil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2,6-difluor-fenil)-metanon (primer 15),
{4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 49) ,
{4-amino-2-[4-(4-izopropil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 50),
{4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-o-tolil-metanon (primer 33),
{4-amino-2-[4-(4-izopropil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-o-tolil-metanon (primer 34) i
(4-dimetilamino-fenil)-amid 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (primer 144).
Sledeća jedinjenja su takođe pogodna oličenja prema ovom pronalasku: [4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon i
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-6-metoksi-fenil)-metanon.
Dalja pogodna jedinjenja formule I ovog pronalaska uključuju sledeća jedinjenja: [4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon,
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3,4-trifluor-6-metoksi-fenil)-metanon,
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-6-metoksi-fenil)-metanon,
{4-amino-2-[1-(3-pirolidin-l-il-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon,
(4-amino-2-{4-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propan-l-sulfonil] -piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon,
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-fenil)-metanon,
{4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon,
{4-amino-2-[1-(3-pirolidin-l-il-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon,
{4-amino-2-[1-(3-morfolin-4-il-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon,
[4-amino-2-(l-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-propan-l-sulfonil}-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon,
[4-amino-2-(1-{3-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-propan-l-sulfonil}-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon,
1—{4 —[4-amino-5-(3-metoksi-piridin-2-karbonil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon,
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(3-metoksi-piridin-2-il)-metanon,
1—{4 —[4-amino-5-(3-metil-tiofen-2-karbonil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon,
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(3-metil-tiofen-2-il)-metanon,
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-tiofen-2-il-metanon,
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-hidroksi-fenil)-metanon,
[4-amino-2-(azetidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2, 3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon,
[4-amino-2-(1-metansulfonil-azetidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon,
[4-amino-2-(1-etansulfonil-azetidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon i
{4-amino-2-[1-(propan-2-sulfonil)-azetidin-3-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon.
Jedinjenja koja su ovde obelodanjena i koja su pokrivena gore datom formulom I mogu pokazati tautomerizam ili strukturni izomerizam. Namera je da ovaj pronalazak obuhvati bilo koji tautomerni ili strukturno izomerni oblik ovih jedinjenja, ili smeša takvih oblika, i nije ograničen na bilo koji tautomerni ili strukturno izomerni oblik koji je prikazan u gore datim formulama.
U jednom alternativnom oličenju, ovaj pronalazak uključuje farmaceutske smeše koje sadrže najmanje jedno jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili estar i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent i/ili nosač.
Ove farmaceutske smeše se mogu davati oralno, na primer, u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula sa tvrdim ili mekim želatinom, rastvora, emulzija ili suspenzija. One se takođe mogu davati rektalno, na priemr, u obliku supozitorija, ili parenteralno, na primer, u obliku injekcionih rastvora.
Farmaceutske smeše ovog pronalaska koje sadrže jedinjenja formule I, i/ili njihove soli ili estre, mogu se proizvoditi na način koji je poznat u ovoj oblasti nauke i tehnike, npr., pomoću uobičajenih postupaka mešanja, ukapsuliranja, rastvaranja, granulovanja, emulgovanja, trapovanja (hvatanja), pravljenja dražeja ili liofiliziranja. Ovi farmaceutski preparati se mogu formulisati sa terapeutski inertnim, neorganskim ili organskim nosačima. Kao takvi nosači za tablete, prevučene tablete, dražeje i kapsule sa tvrdim želatinom mogu se upotrebiti laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli. Pogodni nosači za kapsule sa mekim želatinom uključuju biljna ulja, voskove i masti. U zavisnosti od prirode ovih aktivnih supstanci, u slučaju kapsula sa mekim želatinom generalno nisu ni potrebni nosači. Pogodni nosači za proizvodnju rastvora i sirupa su voda, polioli, saharoza, invertni šećer i glukoza. Pogodni nosači za injekcije su voda, alkoholi, polioli, glicerin, biljna ulja, fosfolipidi i površinski aktivne materije. Pogodni nosači za supozitorije su prirodna ili očvrsnuta (hidrogenizovana) ulja, voskovi, masti i polutečni polioli.
Farmaceutski preparati takođe mogu sadržati sredstva za čuvanje (konzerviranje), sredstva za rastvaranje, sredstva za stabilizovanje, sredstva za kvašenje, sredstva za emulgovanje, sredstva za zaslađivanje, sredstva za bojenje, sredstva za ukus i aromu, soli za variranje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za prevlačenje ili antioksidanse. Oni takođe mogu sadržati i druge terapeutski dragocene supstance, uključujući dodatne aktivne sastojke različite od aktivnih sastojaka formule I.
Kao što je gore pomenuto, jedinjenja ovog pronalaska, uključujući jedinjenja formule I, su korisna (primenjiva) u lečenju ili suzbijanju proliferativnih poremećaja ćelija, uključujući hemoprevenciju kancera. Hemoprevencija se definiše kao inhibiranje razvoja invazionog kancera bilo blokiranjem inicirajućeg mutagenskog događaja ili blokiranjem progresije pre-malignih ćelija koje su već pretrpele napad inhibirajućeg povraćaja tumora. Ova jedinjenja i formulacije koje sadrže pomenuta jedinjenja su naročito korisni (primenjivi) u lečenju ili suzbijanju čvrstih tumora, kao što su, na primer, tumori dojke, debelog creva (kolona), pluća i prostate.
Terapeutski efikasna količina jedinjenja prema ovom pronalasku označava količinu jedinjenja koja je efikasna da spreči, ublaži (smanji) ili poboljša simptome bolesti ili produži preživljavanje subjekta koji se leči. Određivanje terapeutski efikasne količine je u okviru verziranosti (znanja) u ovoj oblasti nauke i tehnike.
Terapeutski efikasna količina ili doziranje (doza) jedinjenja prema ovom pronalasku može varirati u okviru širokih granica i može se odrediti na način koji je poznat u ovoj oblasti nauke i tehnike. Takvo doziranje će biti podešeno prema individualnim zahtevima u svakom posebnom slučaju uključujući specifično jedinjenje (specifična jedinjenja) koje/a se daje/u, način (put) davanja, stanje koje treba tretirati (lečiti) kao i pacijenta kojeg treba lečiti. Uopšte uzevši, u slučaju oralnog ili parenteralnog davanja odraslim ljudima težine približno 70 kg, bila bi odgovarajuća dnevna doza od oko 10 mg do oko 10.000 mg, pogodno od oko 200 mg do oko 1.000 mg, iako se gornja granica može prekoračiti kada je to potrebno. Dnevno doziranje se može davati u obliku jednostruke doze ili u podeljenim dozama, ili za parenteralno davanje, može se davati kao kontinualna infuzija.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu se upotrebiti u kombinaciji (davana u kombinaciji ili sukcesivno (sekvenciono)) sa poznatim anti-kancerskim tretmanima (lečenjima) kao što su terapija zračenjem ili sa citostatičkim ili citotoksičnim sredstvima, kao što su, na primer, ali ne ograničavajući se samo na njih, DNA interaktivni agensi, kao što su cisplatina ili doksorubicin; inhibitori topoizomeraze II kao što je etopozid; inhibitori topoizomeraze I kao što je CPT-11 ili topotekan; tublinski interaktivni agensi, kao što je paklitaksel, docetaksel ili epotiloni; hormonski agensi kao što je tamoksifen; inhibitori timidilatne sintaze, kao što je 5-fluoruracil i antimetaboliti kao što je metotreksat. Jedinjenja formule I takođe se mogu primeniti u kombinaciji sa modulatorima p53 transaktivacij e.
Ako su formulisani kao fiksirana doza, gore opisani kombinovani proizvodi uključuju jedinjenja ovog pronalaska u okviru gore opisanog opsega doziranja i drugi farmaceutski aktivni agens ili tretman u okviru njegovog dokazanog (osvedočenog) opsega doze. Na primer, nađeno je da jedan rani cdkl inhibitor olomucin deluje sinergetski sa dobro poznatim citotoksičnim agensima u indukovanju apoptoze(J. Cell Sci.108(1995) 2897-2904). Jedinjenja formule I takođe se mogu davati sledno (sekvenciono) sa poznatim antikancerskim ili citotoksičnim agensima kada je neodgovarajuće istovremeno davanje ili neka kombinacija. Ovaj pronalazak nije ograničen u sledu davanja: jedinjenja formule I mogu se davati pre ili posle davanja poznatog antikancerskog ili citotoksičnog agensa. Na primer, na citotoksičnu aktivnost cdk inhibitora flavopiridola utiče sled davanja sa antikancerskim agensima.{ Cancer Research57 (1997) 3375).
U drugom oličenju, ovaj pronalazak je usmeren na postupak za dobivanje jedinjenja formule I iz zahteva 1, naznačen time, što obuhvata
reagovanje jedinjenja formule
u kojoj R<41>označava niži alkil ili benzil, n je 1 ili 2 i R<2>je definisan kao što je dato u zahtevu 1,
sa aminom formule
pri čemu je R<1>definisan kao što je dato u zahtevu 1,
tako da se dobije jedinjenje formule
i ako se to želi, pretvaranje jedinjenja formule I u farmaceutski prihvatljivu so ili estar.
Opšta sinteza jedinjenja formule I prema ovom pronalasku: Jedinjenja ovog pronalaska se mogu dobiti pomoću bilo kojeg uobičajenog načina. Pogodni postupci za sintetizovanje ovih jedinjenja su dati u primerima. Uopšte, jedinjenja formule I mogu se dobiti prema jednom od dole opisanih sintetičkih puteva.
Razdvajanje smeše stereoizomera u optički čiste stereoizomere (kada je jedinjenje formule I hiralno): Opciono razdvajanje izomernih struktura formule I može se vršiti prema poznatim postupcima kao što su, na primer, rezolucija (razlaganje) ili hiralna tečna hromatografija pod visokim pritiskom (takođe poznata kao hiralna HPLC). Postupci rezolucije (razlaganja) su dobro poznati i pregledno su dati (sumirani) u «Enantiomers, Racemates, and Resolutions» (Jacques, J. et al., John Wiley and Sons, NY, 1981). Postupci (metode) za hiralnu HPLC su takođe dobro poznati i pregledno su dati (sumirani) u «Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods» (Pirkle, W.H. and Finn, J. u«Asymetric Synthesis»,Vol 1, Morrison, J.D., editor, Academic Press, Inc., NY 1983, str. 87-124).
Pretvaranje jedinjenja formule I koje nosi bazni azot u farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicionu so:
Opciono pretvaranje jedinjenja formule I koje nosi bazni azot u farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicionu so može se vršiti pomoću uobičajenih načina. Na primer, jedinjenje se može tretirati sa neorganskom kiselinom kao što je, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, ili sa organskom kiselinom kao što je, na primer, sirćetna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluen-sulfonska kiselina, ili slično.
R<40>= metil-, etil- ili druga mala alkil-grupa ili grupa koja se može hidrolizovati R<41>= metil-, etil- ili druga mala alkil- ili aril-grupa koja može alkilovati sumporR<2>= kao što je ranije definisano
R<1>= kao što je ranije definisano
n = 1 ili 2
Pretvaranje jedinjenja formule I koje nosi grupu karboksilne kiseline u farmaceutski prihvatljivu alkalnometalnu so: Opciono pretvaranje jedinjenja formule I koje nosi grupu karboksilne kiseline u farmaceutski prihvatljivu alkalnometalnu so može se vršiti pomoću uobičajenih načina. Na primer, jedinjenje se može tretirati sa neorganskom bazom kao što je litijum-hidroksid, natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid, ili slično.
Pretvaranje jedinjenja formule I koje nosi grupu karboksilne kiseline u farmaceutski prihvatljiv estar: Opciono pretvaranje jedinjenja formule I koje nosi grupu karboksilne kiseline u farmaceutski prihvatljiv estar može se-vršiti pomoću uobičajenih načina. Uslovi za formiranje estra će zavisiti od stabilnosti drugih funkcionalnih grupa u molekulu prema reakcionim uslovima. Ako su drugi delovi molekula stabilni prema kiselim uslovima, estar se uobičajeno može napraviti zagrevanjem u rastvoru mineralne kiseline (npr., sumporne kiseline) u nekom alkoholu. Drugi postupci dobivanja estra, koji mogu biti pogodni ako ovaj molekul nije stabilan prema kiselim uslovima uključuju tretiranje ovog jedinjenja sa alkoholom u prisustvu sredstva za kuplovanje i u opcionom prisustvu dodatnih agenasa koji mogu ubrzati reakciju. Stručnjaku u ovoj oblasti organske hernije su poznati mnogu takvi agensi za kuplovanje. Dva rrimera su dicikloheksilkarbodiimid i trifenilfosfin/dietil-azodikarboksilat. U slučaju gde se kao agens za kuplovanje upotrebljava dicikloheksilkarbodiimid, reakcija se pogodno vrši tretiranjem kiseline sa alkoholom, dicikloheksilkarbodiimidom i u opcionom prisustvu katalitičke količine (0-10 molskih %)N, N-dimetilaminopiridina, u inertnom rastvaraču kao što je halogenovan ugljovodonik (npr., dihlormetan) pri temperaturi između oko 0°C i oko sobne temperature, prvenstveno pri temperaturi oko sobne temperature. U slučaju kada se kao agens za kuplovanje upotrebljava trifenilfosfin/dietil-azodikarboksilat, reakcija se pogodno vrši tretiranjem kiseline sa alkoholom, trifenilfosfinom i dietil-azodikarboksilatom, u inertnom rastvaraču kao što je neki etar (npr., tetrahidrofuran) ili aromatični ugljovodonik (npr., benzen) pri temperaturi između oko 0°C i oko sobne temperature, prvenstveno pri oko 0°C.
U drugom oličenju, ovaj pronalazak se takođe odnosi na nove intermedijere koji su korisni (primenjivi) u dobivanju jedinjenja formule I. Ovi novi intermedijeri uključuju sledeća jedinjenja: metoksi-metil-amid 4-amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline,
metoksi-metil-amid 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline,
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-metoksifenil)-metanon,
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon,
(4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon,
(4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon,
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon,
(4-aminocikloheksil)-amid trans-etansulfonske kiseline, HC1 so,
terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline,
terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline,
terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline,
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,3,4-trifluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 184),
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3-metoksi-piridin-2-il)-metanon (primer 185),
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3,4,5-trifluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 186),
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3-metil-tiof en-2-il ) -metanon (primer 187),
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metil-fenil)-metanon (primer 188),
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-metanon (primer 189),
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-izopropoksi-fenil)-metanon (primer 190),
(4-amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-etoksi-5-fluor-fenil)-metanon (primer 191),
(4-amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-etil-5-fluor-fenil)-metanon (primer 192),
(4-amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-metoksi-4-trifluormetil-fenil)-metanon (primer 193),
(4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2,3,4-trifluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 194),
(4-amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(3-metoksi-piridin-2-il)-metanon (primer 195),
(4-amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(3,4,5-trifluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 196),
(4-amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(3-metil-tiof en-2-il ) -metanon (primer 197),
(4-amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metil-fenil)-metanon (primer 198),
(4-amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-metanon (primer 199),
(4-amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-izopropoksi-fenil)-metanon (primer 200),
(4-amino-2-metilsulfinil-pirimidin-5-il)-(2-etoksi-5-fluor-fenil)-metanon (primer 201),
(4-amino-2-metilsulfinil-pirimidin-5-il)-(2-etil-5-fluor-fenil)-metanon (primer 202),
(4-amino-2-metilsulfinil-pirimidin-5-il)-(2-metoksi-4-trifluormetil-fenil)-metanon (primer 203),
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-tiofen-2-il-metanon (primer 219),
(4-amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-tiofen-2-i1-metanon (primer 220),
(4-amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-5,6-dimetoksi-fenil)-metanon (primer 259),
(4-amino-2-metansulfinil-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-5,6-dimetoksi-fenil)-metanon (primer 260),
terc-butil-(4,5-difluor-2-metoksi-fenoksi)-dimetil-silan (primer 265),
3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5, 6-difluor-2-metoksi-benzaldehid (primer 266),
[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5, 6-difluor-2-metoksi-fenil]-(2,4-dihlor-pirimidin-5-il)-metanol (primer 2 67),
[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5, 6-difluor-2-metoksi-fenil]-(2,4-dihlor-pirimidin-5-il)-metanon (primer 2 68),
(4-amino-2-hlor-pirimidin-5-il)-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi) -5,6-difluor-2-metoksi-fenil]-metanon (primer 269),
[4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,6-difluor-2-metoksi-fenil]-metanon (primer 270),
(4-amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-fenil-metanon (primer 281),
(4-amino-2-metansulfini1-pirimidin-5-i1)-fenil-metanon (primer 282),
rac-(2,4-dihlor-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanol (primer 287),
(2,4-dihlor-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksifenil)-metanon (primer 288),
(4-amino-2-hlor-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 289),
rac-4-azido-1-metansulfonil-piperidin-3-ol (primer 304) ,
rac-4-amino-1-metansulfonil-piperidin-3-ol (primer 305) ,
rac-4-azido-1-metansulfonil-piperidin-3-ol (primer 308) ,
rac-4-amino-1-metansulfonil-piperidin-3-ol (primer 309) ,
rac-4-azido-1-metansulfonil-3-metoksi-piperidin (primer 311),
rac-1-metansulfonil-3-metoksi-piperidin-4-ilamin (primer 312),
terc-butil-estar 3-azido-azetidin-1-karboksilne kiseline (primer 317),
terc-butil-estar 3-amino-azetidin-1-karboksilne kiseline (primer 318)
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-metoksi-5-metil-fenil)-metanon (primer 324),
(4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2-metoksi-5-metil-fenil)-metanon (primer 325),
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,5-dimetoksi-fenil)-metanon (primer 328),
(4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2,5-dimetoksi-fenil)-metanon (primer 329),
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,6-dimetoksi-fenil)-metanon (primer 332),
(4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2,6-dimetoksi-fenil)-metanon (primer 333),
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-fenil)-metanon i
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3-fluor-6-metoksi-2-metil-fenil)-metanon (primer 340),
(4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-fenil)-metanon (primer 341),
(4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(3-fluor-6-metoksi-2-metil-fenil)-metanon (primer 350),
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-p-tolil-metanon (primer 353),
(4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-p-tolil-metanon (primer 354),
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(4-metoksifenil)-metanon (primer 357),
(4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(4-metoksifenil)-metanon (primer 358),
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(4-hlor-fenil)-metanon (primer 361),
(4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(4-hlor-fenil)-metanon (primer 362),
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(4-fluorfenil)-metanon (primer 365),
(4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(4-fluorfenil)-metanon (primer 366),
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3-fluor-4-metoksi-fenil)-metanon (primer 371),
(4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-4-metoksi-fenil)-metanon (primer 372),
5-hlor-4-fluor-2-jodanizol (primer 375),
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(4-hlor-5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 376),
(4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(4-hlor-5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 377),
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3,5-difluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 379),
(4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(3,5-difluor-2-metoksi-fenil)-metanon (primer 380),
1-fluor-2-jod-4-metoksi-5-metilbenzen (primer 382), 1-fluor-3-jod-4-metoksi-5-metilbenzen (primer 382),
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-fluor-5-metoksi-4-metil-fenil)-metanon (primer 383),
(4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2-fluor-5-metoksi-4-metil-fenil)-metanon (primer 384),
(4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-3-metil-fenil)-metanon (primer 386) i
(4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-3-metil-fenil)-metanon (primer 387).
Primeri
Sledeći primeri ilustruju pogodne postupke za sintetizovanje i primenu jedinjenja i formulacija ovog
propanalaska . Ovi primeri i preparati su ilustrativni i nemaju nameru da budu ograničavajući. Treba razumeti da mogu postojati druga oličenja koja spadaju unutar duha i opsega ovog pronalaska kao što je definisano pomoću ovde priloženih zahteva.
Primer 1
Metoksi-metil-amid 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline
U rastvor 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (1,00 g, 5,40 mmol, Sigma) u dimetilformamidu dodati su na 0°C O-benzotriazol-l-il-N, N, N' rN'-tetrametiluronium-heksafluorfosfat(3,06 g, 8,1 mmol, Aldrich), 1-hidroksi-benzotriazol-hidrat (1,09 g, 8,1 mmol, Aldrich) a zatim diizopropiletilamin (3,94 g, 29,7 mmol). Posle mešanja u toku 10-15 minuta, dodat je N, O-dimetil-hidroksilamin.HC1 (790 mg, 8,1 mmol, Aldrich). Reakciona smeša je mešana pri temperaturi od 0°C do sobne temperature u toku 2 sata a zatim je razblažena sa etilacetatom i vodom. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan etilacetatom. Spojeni organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen na silikagelu uz primenu smeše heksan/etilacetat 1:1 kao eluensa dajući metoksi-metil-amid 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije (1,189 g, prinos 98%). HRMS, izmereno: 242,0836; izračunato za M<+>: 242,0837.
Primer 2
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3-fluor-fenil)-metanon
A) Dobivanje aril-litijuma
U rastvor 1-fluor-3-jodbenzena (11,0 g, 4,975 mmol, Aldrich) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (8 ml) pri -78°C polako je dodat 1,6M rastvor n-butil-litijuma u heksanu (1,6 M, 3,42 ml, 5,47 mmol, Aldrich) u toku perioda od 20 minuta. Reakciona smeša je mešana pri -78°C u toku daljih 30 minuta dajući bistar rastvor koji je upotrebljen u sledećem stupnju. B) Metoksi-metil-amid 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (200 mg, 0,8292 mmol, primer 1) je rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (4 ml) i ohlađen na -78°C. Dodat je rastvor sveže napravljenog 3-fluorfenil-litijuma (~3 ekvivalenta, iz stupnja A) i narandžasto obojena reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 1-2 sata do potpunog utroška polaznog materijala. Dobivena reakciona smeša je razorena vodenim rastvorom amonijum-hlorida, ekstrahovana etilacetatom (3 x 20 ml), ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (2 x 10 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je prečišćen na silikagelu uz primenu smeše heksan/etilacetat 80/20 -» 60/40 kao eluensa dajući (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3-fluor-fenil)-metanon u obliku svetložute čvrste materije (159 mg, prinos 71%). MS (APCI): 278 (M+H).
Primer 3
(4-Amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(3-fluor-fenil)-metanon
Rastvor (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3-fluor-fenil)-metanona (141,5 mg, 0,5102 mmol, primer 2) u hloroformu (15 ml) je ohlađen na 0°C i tretiran sa 3-hlorperbenzoevom kiselinom (381,6 mg, -1,55 mmol,~70%-na čistoća iz firme Aldrich) i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u toku 1,5 sati. Reakciona smeša je razblažena sa metilen-hloridom (50 ml) i sukcesivno ispirana sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-tiosulfata (2 x 10 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen na silikagelu uz primenu smeše heksan/etilacetat 60:40 kao eluensa dajući (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(3-fluor-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije (118,2 mg, prinos 75%). HRMS, izmereno: 309,0582; izračunato za M<+>: 309,0583.
Primer 4
{4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(3-fluor-fenil)-metanon
Suspenzija (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(3-fluor-fenil)-metanona (20,1 mg, 0,0650 mmol, primer 3), 4-(4-metilpiperazin)-anilina (15,8 mg, 0,0826 mmol, Appolo Chemical) i hidrata p-toluensulfonske kiseline (15 mg, 0,077 mmol, Aldrich) u izopropanolu (2,5 ml) je sipana u zatvorenu (zatopljenu) cev i zagrevana na 100-110°C pod mikrotalasnim uslovima u toku 1 sat. Rezultujuća smeša je uparena u vakuumu i sirov proizvod je prečišćen na silikagelu uz primenu smeše dihlor-metan/metanol 95:5 kao eluensa dajući {4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-pirimidin-5-il}-(3-fluor-fenil)-metanon u obliku svetložute čvrste materije (16,4 mg, prinos 68%). HRMS, izmereno: 407,1994; izračunato za (M+H)<+>: 407,1990.
Primer 5
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-metoksifenil)-metanon
Metoksi-metil-amid 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (200 mg, 0,830 mmol, primer 1) je rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (3 ml) i ohlađen na -78°C. Dodat je rastvor 2-metoksifenil-litijuma (~3 ekvivalenta, sveže napravljen radeći prema istom postupku koji je opisan u stupnju A primera 2). Reakciona smeša je mešana na -78°C u toku 1,5 sati i zatim razorena sa vodenim rastvorom amonijum-hlorida. Dobivena smeša je ekstrahovana etilacetatom (3 x 20 ml), ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (2 x 10 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je prečišćen na silikagelu uz primenu smeše heksan/etilacetat 60/40 kao eluensa dajući (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-metoksifenil)-metanon u obliku bele čvrste materije (224,1 mg, prinos 94%). HRMS, izmereno: 290,0961; izračunato za (M+H)<+>: 290,0958.
Primer 6
(4-Amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(2-metoksifenil)-metanon
Rastvor (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-metoksi-fenil)-metanona (1,25 g, 4,32 mmol, primer 5) u hloroformu (80 ml) je ohlađen na 0°C i tretiran sa 3-hlorperbenzoevom kiselinom (2,8 g,~12,5 mmol,~70%-na čistoća iz firme Aldrich) i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u toku 1,5 sati. Reakciona smeša je razblažena sa metilen-hloridom (150 ml) i sukcesivno ispirana sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-tiosulfata (2 x 20 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen na silikagelu uz primenu smeše heksan/etilacetat 60/40 kao eluensa dajući (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(2-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije (1,06 g, prinos 76%). HRMS, izmereno: 344,0679; izračunato za (M+Na)<+>: 344,0675.
Primer 7
{4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2-metoksi-fenil)-metanon
Suspenzija (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(2-metoksi-fenil)-metanona (20,0 mg, 0,062 mmol, primer 6), 4-(4-metilpiperazino)-anilina (16,6 mg, 0,087 mmol, Appollo Chemical) i hidrata p-toluensulfonske kiseline (15 mg, 0,0777 mmol, Aldrich) u izopropanolu (2,5 ml) je sipana u zatvorenu (zatopljenu) cev i zagrevana na 100°C pod mikrotalasnim uslovima u toku 1 sat. Rezultujuća smeša je koncentrovana u vakuumu i sirov proizvod je prečišćen na silikagelu uz primenu smeše dihlormetan/metanol 95:5 kao eluensa dajući {4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2-metoksi-fenil)-metanon u obliku svetložute čvrste materije (10,6 mg). HRMS, izmereno: 419,2190; izračunato za (M+H)<+>: 419,2195.
Primer 8
{4-Amino-2-[4-(4-izopropil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2-metoksi-fenil)-metanon
Suspenzija (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(2-metoksi-fenil)-metanona (26,6 mg, 0,0828 mmol, primer 6) i 4-(4-izopropilpiperazin-l-il)-fenilamina (19,5 mg, 0,0889 mmol) u izopropanolu (2,5 ml) je sipana u zatvorenu (zatopljenu) cev i zagrevana na 110°C pod mikrotalasnim uslovima u toku 1 sat. Rezultujuća smeša je koncentrovana u vakuumu i sirov proizvod je prečišćen na silikagelu uz primenu smeše dihlormetan/metanol 95:5 kao eluensa dajući {4-amino-2-[4-(4-izopropil-piperazin-l-il) -fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2-metoksi-fenil)-metanon u obliku svetložute čvrste materije (15,6 mg, prinos 42%). HRMS, izmereno: 447,2507; izračunato za (M+H)<+>: 447,2503.
4-(4-Izopropilpiperazin-l-il)-fenilamin je dobiven na sledeći način: Smeša 1-(4-nitrofenil)-piperazina (2,00 g, 9,7 mmol)
(Acros Organics), sprašenog kalijum-karbonata (2,7 g, 19,3 mmol), 2-brompropana (0,96 ml, 10,1 mmol), kalijum-jodida (50 mg) i katalitičke količine 18-kruna-6 etra u acetonitrilu (15 ml) je zagrevana uz refluksovanje preko noći. Smeša je filtrirana i kolač na filtru je ispiran acetonitrilom. Rastvarač je isparen iz spojenih filtrata i dobiveni ostatak je raspodeljen između vode i etilacetata. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je dva puta ekstrahovan etilacetatom. Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani, upareni i hromatografisani (0-66% aceton/dihlormetan) dajući 1-(1-metiletil)-4-(4-nitrofenil-piperazin).
Smeša 1-(1-metiletil)-4-(4-nitrofenil-piperazina)
(1,7 g, 6,8 mmol) (koji je dobiven na gore dati način) i 10%-nog paladijuma na uglju u etanolu (30 ml) je hidrogenizovana na sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku preko noći. Katalizator je odfiltriran i kolač na filtru je pažljivo ispiran etanolom. Smeša je uparena pod sniženim pritiskom dajući 4-(4-izopropilpiperazin-l-il)-fenilamin u obliku tamnosmeđeg ulja. CDK4 IC50= 0,171 uM; CDK1 IC50= 3, 564 uM; CDK2 IC50= 10, 000 uM; HCT 116 IC90= 20, 890 |iM.
Primer 9
Etil-estar 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Suspenzija (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(2-metoksi-fenil)-metanona (20,0 mg, 0,0650 mmol, primer 6) i etil-4-amino-l-piperidinkarboksilata (15,1 mg, 0,0876 mmol, Aldrich) u izopropanolu (2,5 ml) je sipana u zatvorenu (zatopljenu) cev i zagrevana na~100-110°C pod mikrotalasnim uslovima u toku~1 sat i rezultujuća smeša je uparena u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen na silikagelu uz primenu smeše dihlormetan/metanol 95:5 kao eluensa dajući etil-estar 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil) -pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline u obliku svetložute čvrste materije (22,1 mg, prinos 89%). HRMS, izmereno: 400,1984; izračunato za (M+H)<+>: 400,1980.
Primer 10
Terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(2-metoksi-fenil)-metanona (125,4 mg, 0,3902 mmol, primer 6) i 4-amino-l-Boc-piperidina (101,0 mg, 0,484 mmol, Astatech) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 9, dobiven je terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (158,2 mg, prinos 95%). HRMS, izmereno: 428,2296; izračunato za (M+H)<+>: 428,2293.
Primer 11
[4-Amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon
Terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (1,96 g, primer 10) je rastvoren u dihlormetanu (25 ml), ohlađen na 0°C i tretiran sa trifluorsirćetnom kiselinom (12,5 ml) . Posle mešanja u toku 1 sat na 0°C, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu dajući 4,29 g [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksifenil)-metanona u obliku soli trifluorsirćetne kiseline. Deo ovog sirovog proizvoda je prečišćan pomoću HPLC i zatim neutralisan sa natrijum-karbonatom, ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušen dajući [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon u obliku slobodne baze. -. HRMS, izmereno: 328,1771; izračunato za (M+H)<+>: 328,1768.
Primer 12
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,6-difluor-fenil)-metanon
Polazeći od metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (200 mg, 0,830 mmol, primer 1) i rastvora 2,6-difluor-fenil-litijuma (~3 ekvivalenta, sveže napravljen iz l-brom-2,6-difluorbenzena (Aldrich) radeći prema postupku koji je opisan u primeru 2A), radeći prema postupku koji je opisan u primeru 2, dobiven je (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,6-difluor-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije (170 mg, prinos 70%). HRMS, izmereno: 296,0667; izračunato za (M+H)<+>: 296,0664.
Primer 13
(4-Amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(2, 6-difluor-fenil) -metanon
Polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,6-difluor-fenil)-metanona (primer 12) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 3, dobiven je (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(2,6-difluor-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije (prinos 78%). HRMS, izmereno: 350,0385; izračunato za (M+Na)<+>: 350,0381.
Primer 14
{4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2,6-difluor-fenil)-metanon
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(2,6-difluor-fenil)-metanona (18,4 mg, 0,0565 mmol, primer 13) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 7, dobiven je {4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2,6-difluor-fenil)-metanon. HRMS, izmereno: 425,1901; izračunato za (M+H)<+>: 425,1896.
Primer 15
{4-Amino-2-[4- (4-izopropil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2,6-difluor-fenil)-metanon
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin—5-il)-(2,6-difluor-fenil)-metanona (primer 13) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 8, dobiven je {4-amino-2-[4-(4-izopropil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2,6-difluor-fenil)-metanon. HRMS, izmereno: 453,2213; izračunato za (M+H)<+>: 453,2209.
Primer 16
Etil-estar 4-[4-amino-5-(2,6-difluor-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin—5-il)-(2,6-difluor-fenil)-metanona (primer 13) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 9, dobiven je etil-estar 4-[4-amino-5-(2,6-difluor-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (158,2 mg, prinos 95%). HRMS, izmereno: 406,1690; izračunato za (M+H)<+>: 406,1685.
Primer 17
Metil-estar 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
U rastvor soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-fenil)-metanona (80,9 mg, primer 11) u metilenhloridu (4 ml) dodati su pri 0°C trietilamin (0,095 ml, 0,681 mmol, Aldrich) i metil-hlorformijat (9,0 mg, 0,0868 mmol, Aldrich). Smeša je mešana 1 sat na 0°C, reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i sirov proizvod je prečišćen na silikagelu uz primenu smeše dihlormetan/metanol 95:5 dajući metil-estar 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (27,0 mg). HRMS, izmereno: 386,1827; izračunato za (M+H)<+>: 386,1823.
Primer 18
Propil-estar 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksifenil)-metanona (primer 11) i propil-hlorformijata (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 17, dobiven je propil-estar 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline. HRMS, izmereno: 414,2140; izračunato za (M+H)<+>: 414,2136.
Primer 19
Izobutil-estar 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksifenil)-metanona (primer 11) i izobutil-hlorformijata (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 17, dobiven je izobutil-estar 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline. HRMS, izmereno: 428,2295; izračunato za (M+H)<+>: 428,2293.
Primer 20
l-{4-[4-Amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon
U rastvor soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-fenil)-metanona (31 mg, primer 11) u dimetilformamidu (2 ml) dodati su trietilamin (19 mg, 0,193 mmol, Aldrich), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidrohlorid (6,6 mg, 0,0344 mmol, Aldrich), 1-hidroksi-benzotriazol-hidrat (5,0 mg, 0,037 mmol, Aldrich), a zatim sirćetna kiselina (2,3 mg, 0,034 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, primljena u etilacetat (15 ml), ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i uparena. Sirov proizvod je prečišćen na silikagelu uz primenu smeše dihlormetan/metanol 95:5 kao eluensa dajući l-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon (11,2 mg). HRMS, izmereno: 370,1875; izračunato za (M+H)<+>: 370,1874.
Primer 21
1—{4 —[4-Amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-propan-l-on
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksifenil)-metanona (primer 11) i propionske kiseline (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 20, dobiven je 1-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil) -pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-propan-l-on. HRMS, izmereno: 384,2034; izračunato za (M+H)<+>: 384,2030.
Primer 22
l-{4-[4-Amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-butan-l-on
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksifenil)-metanona (primer 11) i buterne kiseline (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 20, dobiven je l-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-butan-l-on. HRMS, izmereno: 398,2189; izračunato za (M+H)<+>: 398,2187.
Primer 23
l-{4-[4-Amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-3-metil-butan-l-on
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksifenil)-metanona (primer 11) i izobuterne kiseline (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 20, dobiven je 1-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil) -pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-3-metil-butan-l-on. HRMS, izmereno: 412,2350; izračunato za (M+H)<+>: 412,2343.
Primer 24
1-{4 -[4-Amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-3-dietilamino-propan-l-on
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2- (piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksifenil)-metanona (primer 11) i hidrohlorida dietilamino-propionske kiseline (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 20, dobiven je 1-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-3- dietilamino-propan-l-on. HRMS, izmereno: 455,2769; izračunato za (M+H)<+>: 455,2765.
Primer 25
Metilamid 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
U rastvor soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-fenil)-metanona (92,4 mg, primer 11) u metilenhloridu (3 ml) dodati su na 0°C trietilamin (0,12 ml, 0,861 mmol, Aldrich) i metil-izocijanat (6,2 mg, 0,107 mmol, Fluka). Posle mešanja u toku 1 sat na 0°C, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i sirov proizvod je prečišćen na silikagelu uz primenu smeše dihlormetan/metanol 95:5 kao eluensa dajući metilamid 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil) -pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (32,8 mg). HRMS, izmereno: 385,1985; izračunato za (M+H)<+>: 385,1983.
Primer 26
Etilamid 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksifenil)-metanona (primer 11) i etil-izocijanata (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 25, dobiven je etilamid 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline. HRMS, izmereno: 399,2143; izračunato za (M+H)<+>: 399,2139.
Primer 27
Propilamid 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksifenil)-metanona (primer 11) i propil-izocijanata (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 25, dobiven je propilamid 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline. HRMS, izmereno: 413,2299; izračunato za (M+H)<+>: 413,2296.
Primer 28
[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon
U rastvor soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-fenil)-metanona (66,3 mg, primer 11) u metilenhloridu (3 ml) dodati su na 0°C trietilamin (0,09 ml, 0,617 mmol, Aldrich) i metansulfonil-hlorid (8,9 mg, 0,0774 mmol, Aldrich). Posle mešanja u toku 0,5-1 sat na 0°C, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i sirov proizvod je prečišćen na silikagelu uz primenu smeše dihlormetan/metanol 95:5 kao eluensa dajući [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon (19,2 mg). HRMS, izmereno: 406,1546; izračunato za (M+H)<+>: 406,1544.
Primer 29
[4-Amino-2-(1-etansulfonil-piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksifenil)-metanona (primer 11) i etansulfonil-hlorida (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 28, dobiven je [4-amino-2-(1-etansulfonil-piperidin—4-ilamino) -pirimidin-5-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon. HRMS, izmereno: 420,1704; izračunato za (M+H)<+>: 420,1700.
Primer 30
{4-Amino-2-[1-(propan-l-sulfonil)-piperidin—4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksifenil)-metanona (primer 11) i propansulfonil-hlorida (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 28, dobiven je {4-amino-2-[1-(propan-l-sulfonil)-piperidin—4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2-metoksi-fenil)-metanon. HRMS, izmereno: 434,1860; izračunato za (M+H)<+>: 434,1857.
Primer 31
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin—5-il)-o-toli1-metanon
Polazeći od metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (iz primera 1) i rastvora 2-tolil-litijuma (~3 ekvivalenta, sveže napravljen iz 2-jodtoluena, kao u primeru 2A) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 2, dobiven je (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin—5-il)-o-tolil-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 274.
Primer 32
(4-Amino-2-etansulfonil-pirimidin—5-il)-o-tolil-metanon
Polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin—5-il)-o-tolil-metanona (iz primera 31) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 3, dobiven je (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin—5-il)-o-tolil-metanon u obliku bele čvrste materije. HRMS, izmereno: 306, 0910; . izračunato za (M+H)<+>: 306,0907.
Primer 33
{4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-o-tolil-metanon
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin—5-il)-o-tolil-metanona (iz primera 32) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 7, dobiven je {4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-o-tolil-metanon. MS (M+H)<+>: 403.
Primer 34
{4-Amino-2-[4-(4-izopropil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-o-tolil-metanon
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin—5-il)-o-tolil-metanona (iz primera 32) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 8, dobiven je {4-amino-2-[4-(4-izopropil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}- o-tolil-metanon. HRMS, izmereno: 431,2557; izračunato za (M+H)<+>: 431,2554.
Primer 35
Etil-estar 4-[4-amino-5-(2-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin—5-il)-o-tolil-metanona (iz primera 32) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 9, dobiven je etil-estar 4-[4-amino-5-(2-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije. HRMS, izmereno: 384,2035; izračunato za (M+H)<+>: 384,2030.
Primer 36
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-fluor-fenil)-metanon
Polazeći od metoksi-metilamida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (iz primera 1) i rastvora 2-fluorfenil-litijuma (~3 ekvivalenta, sveže napravljen iz 1-fluor-2-jodbenzena, kao u primeru 2A) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 2, dobiven je (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin—5-il)-(2-fluor-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 278.
Primer 37
(4-Amino-2-etansulfonil-pirimidin—5-il)-(2-fluor-fenil)-metanon
Polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin—5-il)-(2-fluor-fenil)-metanona (iz primera 36) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 3, dobiven je (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin—5-il)-(2-fluor-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 310.
Primer 38
{4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2-fluor-fenil)-metanon
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin—5-il)-(2-fluor-fenil)-metanona (iz primera 37) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 7, dobiven je {4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2-fluor-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 407.
Primer 39
{4-Amino-2-[4-(4-izopropil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2-fluor-fenil)-metanon
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin—5-il)-(2-fluor-fenil)-metanona (iz primera 37) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 8, dobiven je {4-amino-2-[4-(4-izopropil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2-fluor-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 435.
Primer 40
Etil-estar 4-[4-amino-5-(2-fluor-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin—5-il)-(2-fluor-fenil)-metanona (iz primera 37) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 9, dobiven je etil-estar 4-[4-amino-5-(2-fluor-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 388.
Primer 41
[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-fenil)-metanon
[4-Amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-fenil)-metanon (primer 151) je tretiran na način kao što je opisano u primeru 28 dajući [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 394.Primer 42[4-Amino-2-(1-etansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-fenil)-metanon
Polazeći od [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-fenil)-metanona (primer 151) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 29, dobiven je [4-amino-2-(1-etansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 408.
Primer 43
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin—5-il)-(2-trifluormetilfenil)-metanon
Polazeći od metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (iz primera 1) i rastvora 2-trifluormetilfenil-litijuma (~3 ekvivalenta, sveže napravljen iz 1-jod-2-trifluormetil-benzena kao u primeru 27A) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 2, dobiven je (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin— 5-il)-(2-trifluormetil-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 328.
Primer 44
(4-Amino-2-etansulfonil-pirimidin—5-il)-(2-trifluormetil-fenil)-metanon
Polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin—5-il)-(2-trifluormetil-fenil)-metanona (iz primera 43) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 3, dobiven je (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin—5-il)-(2-trifluormetilfenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 360.
Primer 45
{4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2-trifluormetil-fenil)-metanon
Polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin—5-il)-(2-trifluormetil-fenil)-metanona (iz primera 43) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 7, dobiven je {4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2-trifluormetil-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 457.
Primer 46
(4-Amino-2-[4-(4-izopropil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2-trifluormetil-fenil)-metanon
Polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin—5-il)-(2-trifluormetil-fenil)-metanona (iz primera 43) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 8, dobiven je {4-amino-2-[4-(4-izopropil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2-trifluormetil-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 485.
Primer 47
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin—5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Rastvor metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (400 mg, 1,65 mmol, primer 1) je rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (6 ml) i ohlađen na -78°C. Dodat je rastvor sveže napravljenog 2-metoksi-5-fluor-fenil-litijuma (~5 ekvivalenata, koji je sveže napravljen radeći prema istom postupku koji je opisan u stupnju A primera 2) u toku perioda od 10-30 minuta i narandžasto obojena reakciona smeša je mešana na -78°C do 0°C u toku 1-3 sata do potpunog utroška polaznog materijala. Dobivena smeša je zatim razorena vodenim rastvorom amonijum-hlorida, ekstrahovana etilacetatom (3 x 20 ml), ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (2 x 10 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je prečišćen na silikagelu uz primenu smeše heksan/etilacetat 80/20 - > 60/40 kao eluensa dajući (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije (277 mg) . MS(M+H)<+>: 308 .
Primer 48
(4-Amino-2-etansulfonil-pirimidin—5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin—5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (iz primera 47) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 3, dobiven je (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin—5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 340.
Primer 49
{4-Amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin—5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (iz primera 47) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 7, dobiven je {4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 437.
Primer 50
{4-Amino-2-[4-(4-izopropil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin—5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (iz primera 47) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 8, dobiven je {4-amino-2-[4-(4-izopropil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 465.
Primer 51
Etil-estar 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin—5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (iz primera 47) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 9, dobiven je etil-estar 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 418.
Primer 52
Terc-butil-estar 3-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin—5-il)-(2-metoksi-fenil)-metanona (iz primera 6) i terc-butil-estra 3-amino-piperidin-l-karboksilne kiseline (Astatech) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 9, dobiven je terc-butil-estar 3-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil) -pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline. MS (M+H)<+>: 428.
Primer 53
[4-Amino-2-(piperidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon
Terc-butil-estar 3-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (76Mg, primer 52) je rastvoren u dihlormetanu (4 ml), ohlađen na 0°C i tretiran sa trifluorsirćetnom kiselinom (1 ml). Posle mešanja u toku 30 minuta na 0°C, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu dajući [4-amino-2-(piperidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon u obliku soli trifluorsirćetne kiseline. Deo ovog materijala je raspodeljen između etilacetata i vodenog rastvora natrijum-karbonata dajući slobodnu bazu (129,5 mg) . MS (M+H)<+>: 328 .
Primer 54
Metil-estar 3-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
U rastvor soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-fenil) - metanona (42 mg, primer 53) u dihlormetanu (3 ml) dodati su pri 0°C trietilamin (48 mg, Aldrich) i metil-hlorformijat (6,1 mg, Aldrich). Posle mešanja u toku 1 sat na 0°C, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i sirov proizvod je prečišćen na silikagelu uz primenu smeše dihlormetan/metanol 95:5 kao eluensa dajući metil-estar 3-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (20,5 mg). MS (M+H)<+>: 386.
CDK4 IC50= 0 , 459 uM; CDK1 IC50<=>0, 469 uM; CDK2 IC50= 0,713 uM; HCT 116 IC90= 6, 437 uM.
Primer 55
Etil-estar 3- [4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksifenil)-metanona (primer 53) i etil-hlorformijata (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 54, dobiven je etil-estar 3-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline. MS (M+H)<+>: 400.
Primer 56
1-{3-[4-Amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksifenil)-metanona (primer 53) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 20, dobiven je 1-{3-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon. MS (M+H)<+>: 370.
Primer 57
Dimetilamid 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksifenil)-metanona (primer 53) i dimetilkarbamil-hlorida (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 25, dobiven je dimetilamid 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline. MS (M+H)<+>: 399.
Primer 58
Terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin—5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (1,01 g, 2,979 mmol, primer 48) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 10, dobiven je terc-butil-estar.4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (921,7 mg) (koji je isto jedinjenje koje je dobiveno prema postupku iz primera 164). MS (M+H)<+>: 446.
Primer 59
[4-Amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (839,6 mg, primer 58) je rastvoren u dihlormetanu (11 ml), ohlađen na 0°C i tretiran sa trifluorsirćetnom kiselinom (5,5 ml). Posle mešanja u toku~1 minut na 0°C, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu dajući proizvod u obliku soli trifluorsirćetne kiseline (1,76 g). Deo ove soli (1,00 g) je rastvoren u etilacetatu, neutralisan sa viškom vodenog rastvora natrijum-karbonata, ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen i koncentrovan u vakuumu dajući [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (423,7 mg). MS(M+H)<+>: 346.
Primer 60
Metil-estar 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
U rastvor soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanona (57,1 mg, primer 59) u dihlormetanu (2 ml) dodati su pri 0°C trietilamin (58 mg, 8 ekvivalenata, Aldrich) i metil-hlorformijat (6,7 mg, 1 ekvivalent, Aldrich). Posle mešanja u toku~2 sata na 0°C, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i sirov proizvod je prečišćen na silikagelu uz primenu smeše dihlormetan/metanol 95:5 kao eluensa dajući metil-estar 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (23,7 mg). MS (M+H)<+>: 404 .
Primer 61
Propil-estar 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 59) i propil-hlorformijata (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 60, dobiven je propil-estar 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline. MS (M+H)<+>: 432.
Primer 62
l-{4-[4-Amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 59) i acetil-hlorida (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 60, dobiven je 1-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon. MS (M+H)<+>: 388.
Primer 63
1-{4-[4-Amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-propan-l-on
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 59) i propionil-hlorida (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 60, dobiven je 1-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-propan-l-on. MS (M+H)<+>: 402.
Primer 64
l-{4-[4-Amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-butan-l-on
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 59) i butiril-hlorida (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 60, dobiven je 1-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-butan-l-on. MS (M+H)<+>: 416.
Primer 65
[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 59) i metansulfonil-hlorida (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 60, dobiven je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 424.
Primer 66
[4-Amino-2-(1-etansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 59) i etansulfonil-hlorida (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 60, dobiven je [4-amino-2-(1-etansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 438.
Primer 67
(4-Amino-2-[1-(propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 59) i 1-propansulfonil-hlorida (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 60, dobiven je {4-amino-2-[1-(propan-l-sulfonil) -piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 452.
Primer 68
[4-Amino-2-(1-trifluormetansulfonil-piperidin-4-ilamino) - pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 59) i trifluormetansulfonil-hlorida (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 60, dobiven je [4-amino-2-(1-trifluormetansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 478.
Primer 69
Terc-butil-estar{ R)-3-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-pirolidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin—5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (400 mg, 1,18 mmol, primer 48) i terc-butil-estra( R)-3-amino-pirolidin-l-karboksilne kiseline (233 mg, 1,25 mmol, Astatech) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 9, dobiven je terc-butil-estar{ R)-3-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-pirolidin-l-karboksilne kiseline (447 mg). MS (M+H)<+>: 432.
Primer 70
( R)-[4-Amino-2-(pirolidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od terc-butil-estra{ R)-3-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-pirolidin-l-karboksilne kiseline (primer 69) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 59, dobiven je{ R)-[ 4-amino-2-(pirolidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon u obliku soli trifluorsirćetne kiseline a takođe i u obliku slobodne baze. MS (M+H)<+>: 332.
Primer 71
Metil-estar{ R) -3-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-pirolidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od soli trif luorsirćetne kiseline(i?)-[4-amino-2-(pirolidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 70) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 60, dobiven je metil-estar[ R)-3-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-pirolidin-l-karboksilne kiseline. MS (M+H)<+>: 390.
Primer 72
Etil-estar( R)-3-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-pirolidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od soli trif luorsirćetne kiseline (iR) — [ 4 — amino-2-(pirolidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 70) i etil-hlorformijata (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 60, dobiven je etil-estar( R)-3-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-pirolidin-l-karboksilne kiseline. MS (M+H)<+>: 404.
Primer 73
{ R)-l-{3-[4-Amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-pirolidin-l-il}-etanon
Polazeći od soli trif luorsirćetne kiseline (J?)-[4-amino-2-(pirolidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 70) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 62, dobiven je{ R)-1-{3-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)- pirimidin-2-ilamino]-pirolidin-l-il}-etanon. MS (M+H)<+>: 374.Primer 74( R)-l-{3-[4-Amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-pirolidin-l-il}-propan-l-on
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline{ R)-[ A-amino-2-(pirolidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 70) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 63, dobiven je( R)- 1-
{3-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-pirolidin-l-il}-propan-l-on. MS (M+H)<+>: 388.
Primer 75
( R)-[4-Amino-2-(1-metansulfonil-pirolidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od soli trif luorsirćetne kiseline (JR)-[4-amino-2-(pirolidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 70) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 65, dobiven je (£)-[4-amino-2-(1-metansulfonil-pirolidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon. MS (M+H) + : 410.
Primer 76
( R) -[4-Amino-2-(1-etansulfonil-pirolidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od soli trif luorsirćetne kiseline (f?)-[4-amino-2-(pirolidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 70) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 66, dobiven je(i?)-[4-amino-2-(1-etansulfonil-pirolidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon. MS (M+H) + : 424.
Primer 77
Terc-butil-estar (S)-3-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-pirolidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin—5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 48) iterc-butil-estra (S)-3-amino-pirolidin-l-karboksilne kiseline (Astatech) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 9, dobiven je terc-butil-estar (S)-3-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-pirolidin-l-karboksilne kiseline. MS (M+H)<+>: 432.
Primer 78
(S)-[4-Amino-2-(pirolidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od terc-butil-estra( S)-3-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-pirolidin-l-karboksilne kiseline (primer 77) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 59, dobiven je (S)-[4-amino-2-(pirolidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon u obliku soli trifluorsirćetne kiseline a takođe i u obliku slobodne baze. MS (M+H)<+>: 332 .
Primer 79
( S)-[4-Amino-2-(1-metansulfonil-pirolidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline (S)-[4-amino-2-(pirolidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 78) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 75, dobiven je (S)-[4-amino-2-(1-metansulfonil-pirolidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il] -(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon. MS (M+H) + : 410.
Primer 80
( S)-[4-Amino-2-(1-etansulfonil-pirolidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline"(S)-[4-amino-2-(pirolidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 78) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 76, dobiven je (S)-[4-amino-2-(1-etansulfonil-pirolidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il] -(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 424.
Primer 81
l-{4-[4-Amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-2-dimetilamino-etanon
U rastvor N,AT-dimetilamino-sirćetne kiseline (9,8 mg, 0,095 mmol, Aldrich) u dimetilformamidu (2 ml) dodati su 1-hidroksibenzotriazol-hidrat (16,5 mg, 0,108 mmol, Aldrich),0-benzotriazol-l-il-N,N,N', N'-
tetrametiluronijum-heksafluorfosfat (40,8 mg, 0,108 mmol,
Aldrich). Pošto je smeša mešana 20 minuta, dodat je rastvor soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanona (47 mg, primer 59) i trietilamina (47 mg, 0,469 mmol, Aldrich) u dimetilformamidu (2 ml). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim je koncentrovana, primljena u etil-acetat, ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i uparena. Sirov proizvod je prečišćen pomoću HPLC (tečne hromatografije sa visokim performansama) dajući 1-(4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-2-dimetilamino-etanon (12,5 mg). MS (M+H)<+>: 431.
Primer 82
l-{4-[4-Amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-2-dietilamino-etanon
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 59) i N,N-dietilamino-sirćetne kiseline (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 81, dobiven je 1-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il } -2-dietilamino-etanon . MS (M+H)<+>: 459.
Primer 83
l-{4-[4-Amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-2-morfolin-4-il-etanon
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline.[4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 59) i morfolin-4-il-sirćetne kiseline (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 81, dobiven je 1-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il } -2-morf olin-4-il-etanon . MS (M+H)<+>: 473.
Primer 84
1-{4-[4-Amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-3-dimetilamino-propan-l-on
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 59) i dimetilamino-propionske kiseline (TCI-US) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 81, dobiven je 1-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il } -3-dimetilamino-propan-l-on . MS (M+H)<+>: 445.
Primer 85
1-{4-[4-Amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-3-dietilamino-propan-l-on
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 59) i hidrohlorida dietilamino-propionske kiseline (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 81, dobiven je l-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-3-dietilamino-propan-l-on. MS (M+H)<+>: 473.Primer 8 61-{4-[4-Amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-3-piperidin-l-il-propan-l-on
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 59) i 1-piperidin-propionske kiseline (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 81, dobiven je 1-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-3-piperidin-l-il-propan-l-on. MS (M+H)<+>: 485 .
Primer 87
l-{4-[4-Amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-3-morfolin-4-il-propan-l-on
Polazeći od 3-morfolin-4-il-propionske kiseline (koja je dobivena prema postupku iz reference Kempf, Dale J. et al.,J. Med. Chem.36(3) (1993) 320-330) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 81, dobiven je 1-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-3-morfolin-4-il-propan-l-on. MS (M+H)<+>: 487.
Primer 88
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,6-difluor-3-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od 4-amino-2-etilsulfanilpirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) i 2-brom-4,6-difluoranizola (Astatech) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 47, dobiven je (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,6-difluor-3-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 326.
Primer 89
(4-Amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(2,6-difluor-3-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,6-difluor-3-metoksi-fenil)-metanona (primer 88) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 3, dobiven je (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(2,6-difluor-3-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 358.
Primer 90
l-{4-[4-Amino-5-(2,6-difluor-3-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon
Suspenzija (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(2,6-difluor-3-metoksi-fenil)-metanona (20,0 mg, 0,056 mmol, primer 89) i 1-(4-amino-piperidin-l-il)etanona (21,1 mg, 0,148 mmol, koji je dobiven na način kao što je opisano u SAD 5.817.828) u izopropilalkoholu (2,5 ml) zagrevana je na 120°C u zatvorenoj cevi pod mikrotalasnim uslovima u toku 0,3-1 sat. Dobivena reakciona smeša je uparena u vakuumu i sirov proizvod je prečišćen na silikagelu uz primenu smeše dihlormetan/metanol 95:5 kao eluensa dajući 1-{4-[4-amino-5-(2,6-difluor-3-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon u obliku bele čvrste materije (18,3 mg). MS (M+H)<+>: 406.
Primer 91
[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,6-difluor-3-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,6-difluor-3-metoksi-fenil)-metanona (primer 93) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 28, dobiven je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,6-difluor-3-metoksi-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 442 .
Primer 92
Terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(2,6-difluor-3-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin—5-il)-(2,6-difluor-3-metoksi-fenil)-metanona (primer 89) i 4-amino-l-Boc-piperidina (Astatech) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 90, dobiven je terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(2,6-difluor-3-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline. MS (M+H)<+>: 464.
Primer 93
[4-Amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,6-difluor-3-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od terc-butil-estra 4-[4-amino-5-(2,6-difluor-3-metoksi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (primer 92) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 59, dobiven je [4-amino-2-(piperidin—4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,6-difluor-3-metoksi-fenil)-metanon u obliku soli sa trifluorsirćetnom kiselinom a takođe i u obliku slobodne baze. MS (M+H)<+>: 364.
Primer 94
Metil-estar 4-[4-amino-5-(2,6-difluor-3-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2, 6-difluor-3-metoksi-fenil)-metanona (primer 93) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 60, dobiven je metil-estar 4-[4-amino-5-(2,6-difluor-3-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline. MS (M+H)<+>: 422.
Primer 95
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-etoksi-fenil)-metanon
Proizvod reakcije 2-jodfenola (Aldrich) sa etil-jodidom u vrućem acetonu koji sadrži kalijum-karbonat tretiran je sa n-butil-litijumom na način kao što je opisano u primeru 2A i zatim je reagovan sa metoksi-metil-amidom 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) uz primenu postupka iz primera 47 dajući (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-etoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 304.
Primer 96
(4-Amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(2-etoksi-fenil)-metanon
Polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-etoksi-fenil)-metanona (primer 95) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 3, dobiven je (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(2-etoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 336.
Primer 97
l-{4-[4-Amino-5-(2-etoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(2-etoksi-fenil)-metanona (primer 96) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 90 dobiven je l-{4-[4-amino-5-(2-etoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 384.
Primer 98
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(4, 5-difluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Rastvor 2-brom-4,5-difluor-anizola (1,95 g, 8,75 mmol, Astatech) u smeši pentan/tetrahidrofuran (5 ml/17 ml) je ohlađen na -72°C i tretiran sa 2,5 M rastvoromn-butil-litijuma u heksanu (2,5 M u heksanu, 3,6 ml, 9,0 mmol). Posle mešanja u toku 10 minuta, dodat je -rastvor metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (0,78 g, 3,21 mmol, primer 1) u tetrahidrofuranu (3 ml). Temperatura je polako porasla do -35°C u toku~2 sata. Reakcija je prekinuta na -35°C dodavanjem 5%-nog vodenog rastvora amonijum-hlorida i smeša je razblažena sa smešom etilacetat/heksan (100 ml). Organska faza je odvojena, ispirana sa 1:1 smešom voda/zasićen vodeni rastvor natrijum-hlorida i potom osušena (iznad anhidrovanog natrijum-sulfata). Ostatak koji je dobiven posle uklanjanja rastvarača je prečišćen pomoću HPLC hromatografije (Waters Prep 500 uz eluiranje sa 35%-nim etilacetatom u heksanu) dajući, u približnom odnosu 1:1, dva poziciona izomera: (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksifenil)-metanon koji je identičan sa materijalom koji je dobiven u primeru 102 i (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(4,5-difluor-2-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije posle uparavanja. HRMS, izmereno: 326,0772; izračunato za M<+>: 326,0770.Primer 99 (4-Amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(4,5-difluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(4,5-difluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 98) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 3, dobiven je (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(4,5-difluor-2-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 358.
Primer 100
l-{4-[4-Amino-5-(4,5-difluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(4 , 5-difluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 99) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 90 dobiven je l-{4-[4-amino-5-(4,5-difluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 406.
Primer 101
[4-7Amino-2- (1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino) - pirimidin-5-il]-(4,5-difluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(4,5-difluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 99) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina (jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom) (primer 162) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 90, dobiven je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(4,5-difluor-2-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 442.
Primer 102
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od metoksi-metilamida 4-amino-2-etilsulfanilpirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) i 2-brom-4,5-difluor-anizola (Astatech) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 47, dobiven je (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 326.
Primer 103
(4-Amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 102) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 3, dobiven je (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 358.
Primer 104
1-{4-[4-Amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(2, 3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 103) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 90, dobiven je l-{4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 406.
Primer 105
[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 103) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina (jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom) (primer 162) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 90, dobiven je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 442 .
Primer 106
Terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 103) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 92, dobiven je terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline koji je identičan sa materijalom koji je dobiven u primeru 166. MS (M+H)<+>: 464.
Primer 107
[4-Amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od materijala iz primera 106 i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 59, dobiven je [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon u obliku soli trifluorsirćetne kiseline a takođe i u obliku slobodne baze. MS (M+H)<+>: 364.
Primer 108
Metil-estar 4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od soli trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 107) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 60, dobiven je metil-estar 4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline. MS (M+H)<+>: 422.
Primer 109
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-hlor-2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od metoksi-metilamida 4-amino-2-etilsulfanilpirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) i 2-brom-4-hlor-anizola (Astatech) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 47, dobiven je (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-hlor-2-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 324.
Primer 110
(4-Amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(5-hlor-2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-hlor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 109) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 3, dobiven je (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(5-hlor-2-metoksifenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 356.
Primer 111
l-{4-[4-Amino-5-(5-hlor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(5-hlor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 110) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 90, dobiven je 1-(4-[4-amino-5-(5-hlor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 404.
Primer 112
[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-hlor-2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(5-hlor-2-metoksi-fenil)-metanona u (primer 110) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina (soli sa trifluorsirćetnom kiselinom) (primer 162) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 90, dobiven je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-hlor-2-metoksi-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 404.
Primer 113
Terc-butil-estar trans-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-karbaminske kiseline
Terc-butil-estar (4-amino-cikloheksil)-karbaminske kiseline (872 mg, 4,0 mmol, Astatech) je dodat u mešani rastvor sulfona (1,03 g, 3,30 mmol, primer 48) u dimetilformamidu (10 ml). Smeša je mešana 1 sat na 90°C i zatim ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u vodu. Čvrsta materija je odfiltrirana i osušena i potom propuštena kroz kratku kolonu silikagela (uz eluiranje 2%-nom smešom metanol/dihlormetan) dajući bledožutu čvrstu materiju (1,42 g). MS (M+H)<+>: 460.
Primer 114
Trans-[4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-
il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Terc-butil-estar trans-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-karbaminske kiseline (1,32 g) koji je dobiven u primeru 113 je rastvoren u 50%-noj smeši trifluorsirćetna kiselina/dihlormetan (30 ml) i rastvor je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen i dobiveni ostatak je tretiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Smeša je tri puta ekstrahovana smešom etilacetat/tetrahidrofiuran (3:1, 30 ml). Ekstrakti su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući čvrstu materiju (980 mg). Prinos 95%. MS(ES) (M+H)<+>: 360.
Primer 115
N-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-
ilamino]-cikloheksil}-metansulfonamid
Trans-[4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (250 mg, 0,70 mmol, primer 114) je rastvoren u tetrahidrofuranu (8 ml) i rastvor je ohlađen na 0°C. U mešan rastvor su sukcesivno dodati trietilamin (81 mg, 0,80 mmol) i metansulfonil-hlorid (81 mg, 0,80 mmol, Aldrich). Reakcija je prekinuta posle 5 minuta dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata (15 ml) i smeša je ekstrahovana metilenhloridom (3 x 15 ml). Ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući čvrstu materiju, koja je hromatografidasana na silikagelu (2,5%-ni metanol u dihlormetanu kao eluens) dajući belu čvrstu materiju (195,08 mg). Prinos 64%. MS(ES) (M+H)<+>: 438.
Primer 116
{4-[4-Amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-amid etansulfonske kiseline
Polazeći od [4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 114) i etansulfonil-hlorida (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 115, dobiveno je naslovno jedinjenje. MS(ES) (M+H)<+>: 452.
Primer 117
Etil-estar {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-karbaminske kiseline
Polazeći od [4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 114) i etil-hlorformijata (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 115, dobiveno je naslovno jedinjenje. MS(ES) (M+H)<+>: 432.
Primer 118
2-Metoksi-etil-estar {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-karbaminske kiseline
Polazeći od [4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 114) i 2-metoksietil-hlorformijata (TCI-US) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 115, dobiveno je naslovno jedinjenje. MS(ES) (M+H)<+>: 462.
Primer 119
Trans- N-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-acetamid
Polazeći od [4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 114) i anhidrida siorćetne kiseline (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 115, dobiveno je naslovno jedinjenje. MS(ES) (M+H)<+>: 402.
Primer 120
Trans-[4-Amino-2-(4-amino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-
il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od terc-butil-estra (4-amino-cikloheksil)-karbaminske kiseline (Altech) i (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 103) i radeći na način kao što je opisano u primeru 113 i primeru 114 dobiveno je naslovno jedinjenje. MS (M+H)<+>: 378.
Primer 121
Trans- N-{4-[4-Amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-acetamid
Polazeći odtrans-[4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino) -pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksifenil)-metanona (primer 120) i anhidrida sirćetne kiseline (Aldrich) i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 119, dobiveno je naslovno jedinjenje. MS(ES) (M+H)<+>: 420.Primer 122N- (4-Amino-cikloheksil)-metansulfonamid;jedinjenje sa trifluorsirćetnom kiselinom A. Terc-butil-estar (4-metansulfonilamino-cikloheksil)-karbaminske kiseline
U mešan rastvor terc-butil-estra (4-amino-cikloheksil)-karbaminske kiseline (Altech, 1,24 g, 5,79 mmol) u metilenhloridu (50 ml) na 0°C su sukcesivno dodati trietilamin (202 mg, 6,95 mmol) i metansulfonil-hlorid (Aldrich, 796 mg, 6,95 mmol) i smeša je mešana u toku 40 minuta. Rastvarač je uklonjen i dobiveni ostatak je ispiran vodom dajući belu čvrstu materiju, koja je direktno upotrebljena u sledećem stupnju.
B. N-(4-Amino-cikloheksil)-metansulfonamid; jedinjenje sa trifluorsirćetnom kiselinom
Jedinjenje koje je dobiveno iz stupnja A rastvoreno je u 50%-noj trifluorsirćetnoj kiselini u dihlormetanu i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Višak kiseline je udaljen pod sniženim pritiskom i dobiveni ostatak je trljan sa etrom dajući beli prah (1,51 g, prinos 90% za dva stupnja). MS(ES) (M+H)<+>: 193.
Primer 123
(4-Amino-cikloheksil)-amid trans-etansulfonske kiseline, HC1 so
Umešan rastvortrans- 1,4diaminocikloheksana(5,12
g, 44,87 mmol, Aldrich) u tetrahidrofuranu (200 ml) na 0°C ukapavanjem je dodat etansulfonil-hlorid (4,48 ml, 47,11 mmol) i smeša je mešana u toku 3 sata. Čvrsta materija je odfiltrirana i ispirana tetrahidrofuranom (3 x 50 ml) i potom osušena dajući belu čvrstu materiju, koja je rastvorena u zasićenom vodenom rastvoru natrijum-bikarbonata i smeša je ekstrahovana etilacetatom (3 x 30 ml). Ekstrakti su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i rastvarač je udaljen dajući belu čvrstu materiju (2,8 g). MS(ES) (M+H)<+>: 207.
Primer 124
Trans- N-{4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-metansulfonamid
U mešani rastvorN- (4-amino-cikloheksil)-metansulfonamida (primer 122) (211 mg, 0,69 mmol) u dimetilformamidu, dodati su trietilamin (40 (il, 2,87 mmol) i jedinjenje iz primera 103 (200 mg, 0,57 mmol) i smeša je mešana na 90°C u toku 1 sat. Zatim je smeša sipana u vodu i ekstrahovana etilacetatom, osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovana. Dobiveni ostatak je hromatografisan dajući željeni proizvod (185 mg, prinos 71%). MS(ES) (M+H)<+>: 456.
Primer 125
[4-Amino-2-(4-hidroksi-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
U mešani rastvor trans-4-aminocikloheksanol-hidrohlorida (108 mg, 0,71 mmol, Aldrich) u dimetilformamidu, dodati su natrijum-bikarbonat (98 mg, 0,92 mmol) i (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (201 mg, 0,59 mmol, primer 48) i smeša je mešana na 90°C u toku 1 sat. Zatim je smeša sipana u vodu i ekstrahovana etilacetatom. Ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovani. Dobiveni ostatak je hromatografisan (2,5%-ni metanol u dihlormetanu) dajući belu čvrstu materiju (172 mg, prinos 81%). MS(ES) (M+H)<+>: 361.
Primer 126
[4-Amino-2-(tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-pirimidin-5-ilj-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
U mešani rastvor sulfoksida (300 mg, 0,93 mmol, primer 163) dodat je tetrahidro-tiopiran-4-ilamin (170 mg, 1,45 mmol, koji je dobiven pomoću postupka iz reference K. Ramahingam et al.,J. Org. Chem.46(22)
(1981) 4376) i smeša je mešana na 80°C u toku 2 sata. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom i dobiveni ostatak je hromatografisan (etilacetat/heksan, 20% zatim 40%) dajući svetložutu čvrstu materiju (155 mg, prinos 46%). MS(ES) (M+H)+ : 363.
Primer 127
[4-Amino-2- (1, l-diokso-heksahidro-lA,°-tiopiran-4-ilamino) - pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metannn
Tiopiran koji je dobiven u primeru 126 (85 mg, 0,23 mmol) je rastvoren u metilenhloridu (10 ml) i ohlađen na 0°C. U mešani rastvor je dodata meta-hlorperbenzoeva kiselina (Aldrich, ćistoćer 77%, 80 mg, 0,35 mmol) i smeša je mešana u toku 90 minuta. Reakcija je prekinuta sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-tiosulfata i organski sloj je odvojen i ispiran 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-karbonata. Rastvor je osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i rastvarač je udaljen na rotacionom vakuum uparivaču. Dobiveni ostatak je hromatografisan (50% etilacetat/heksani) dajući željeni proizvod (31 mg, prinos 34%). MS(ES) (M+H)<+>: 395.
Primer 128
{4-Amino-2-[4-(1-etil-piperidin-3-iloksi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od 4-(l-etil-piperidin-3-iloksi)-fenilamina i jedinjenja iz primera 48 i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 113, dobiveno je naslovno jedinjenje. MS(ES) (M+H)<+>: 466.
4-(l-Etil-piperidin-3-iloksi)-fenilamin je dobiven na sledeći način:
A. l-Etil-3-(4-nitro-fenoksi)-pirolidin
B. 4-(l-Etil-pirolidin-3-iloksi)-fenilamin
Primer 129{4-Amino-2-[4-(l-etil-pirolidin-3-iloksi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od 4-(l-etil-pirolidin-3-iloksi)-fenilamina (koji je dobiven na način kao što je gore opisano u primeru 128) i jedinjenja iz primera 48 i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 113, dobiveno je naslovno jedinjenje. MS(ES) (M+H)<+>: 452.
Primer 130
{4-Amino-2-[4-(2-dimetilamino-2-metil-propoksi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od 4-(2-dimetilamino-2-metil-propoksi)-fenilamina i jedinjenja iz primera 48 i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 113, dobiveno je naslovno jedinjenje. MS(ES) (M+H)<+>: 454.
4-(2-Dimetilamino-2-metil-propoksi)-fenilamin je dobiven na sledeći način:
A. [1,l-Dimetil-2-(4-nitro-ferioksi)-etil]-dimetil- amin
B. 4-(2-Dimetilamino-2-metil-propoksi)-fenilamin
Primer 131{4-Amino-2-[4-(2-pirolidin-l-il-propoksi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Polazeći od( R)-4-(2-pirolidin-l-il-propoksi)-fenilamina i jedinjenja iz primera 48 i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 113, dobiveno je naslovno jedinjenje. MS(ES) (M+H)<+>: 466.
( R)-4-(2-Pirolidin-l-il-propoksi)-fenilaminje
dobiven na sledeći način:
A.{ R)-1-[l-Metil-2-(4-nitro-fenoksi)-etil]- pirolidin
B. { R)-4-(2-Pirolidin-l-il-propoksi)-fenilamin
Primer 132
Terc-butil-estar (3-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-2-hidroksi-propil)-etil-karbaminske kiseline
Polazeći od terc-butil-estra [3-(4-amino-fenil)-2-hidroksi-propil]-etil-karbaminske kiseline i jedinjenja iz primera 48 i radeći prema postupku koji je opisan u primeru 113, dobiveno je naslovno jedinjenje. MS(ES)
(M+H)<+>: 540.
Terc-butil-estar [3-(4-amino-fenil)-2-hidroksi-propil ] -etil-karbaminske kiseline je dobiven na sledeći način: U mešan rastvor l-alil-4-nitrobenzena (2,85 g, 17,47 mmol; koji je dobiven pomoću postupka iz EP 1013636 Al, 1999) u dihlormetanu (100 ml) pri sobnoj temperaturi je dodata 3-hlorperoksibenzoeva kiselina (6,03 g, čistoće 57-86%, Aldrich) i smeša je mešana preko noći. Rastvor je sukcesivno ispiran viškom vodenog rastvora natrijum-tiosulfata, zatim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i potom je ovaj organski rastvor osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, uparen i hromatografisan na silikagelu dajući 1,94 g (62%) 2-4-nitrobenziloksirana u obliku žutog ulja. Ovo ulje (0,92 g, 5,13 mmol) je rastvoreno u metanolu i mešano preko noći na sobnoj temperaturi sa 70%-nim vodenim rastvorom etilamina (2 ml, Aldrich). Metanol je udaljen isparavanjem i dobiveni ostatak je rastvoren u IN vodenom rastvoru hlorovodonične kiseline. Vodeni rastvor je ispiran etrom i vodeni sloj je učinjen baznim sa 4N vodenim rastvorom natrijum-hidroksida. Dodat je tetrahidrofuran da se rastvore čvrste materije, zatim je dodat di-terc-butil-dikarbonat (1,35 g, 6,16 mmol, Aldrich) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Reakciona smeša je ekstrahovana dihlormetanom, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, uparena i hromatografisana na silikagelu dajući terc-butil-estar etil-[2-hidroksi-3-(4-nitro-fenil)-propil]-karbaminske kiseline u obliku žutog ulja (1,23 g, 74%). MS(ES) (M+H)<+>: 325. Ovo nitro jedinjenje (1,06 g, 3,26 mmol) je rastvoreno u etanolu i u prisustvu 10%-nog paladijuma na uglju hidrogenizovano pri 2,465 atrn (0,25 MPa) u toku 1,5 sati. Smeša je filtrirana i uparena dajući terc-butil-estar [3-(4-amino-fenil)-2-hidroksi-propil]-etil-karbaminske kiseline u obliku žute gume (0,94 g, 98%). MS(ES) (M+H)<+>: 295.
Primer 133
Terc-butil-estar 3-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil) -pirimidin-2-ilamino]-fenoksiil}-pirolidin-l-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno pomoću postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 113 upotrebljavajući terc-butil-estar 3-(4-amino-fenoksi)-pirolidin-l-karboksilne kiseline i jedinjenje iz primera 48. MS(ES) (M+H)<+>: 524.
Terc-butil-estar 3-(4-amino-fenoksi)-pirolidin-l-karboksilne kiseline je dobiven na sledeći način: A. Terc-butil-estar 3-(4-nitro-fenoksi)-pirolidin-l-karboksilne kiseline B. Terc-butil-estar 3-(4-amino-fenoksi)-pirolidin-l- karboksilne kiseline
Primer 134
[4-Amino-2- (4-dimetilamino-fenilamino)-pirimidin-5-il] -
(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Naslovno jedinjenje je dobiveno pomoću postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 113 upotrebljavajući 4-dimetilamino-anilin (Aldrich) i jedinjenje iz primera 48. MS(ES) (M+H)+: 382.
Primer135
{ 4-Amino-2- [2 - (lif-indol-3-il) -e ti lamino] -pirimidin-5-il} -
(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Naslovno jedinjenje je dobiveno pomoću postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 113 upotrebljavajući 3-aminoetil-indol (Aldrich) i jedinjenje iz primera 48. MS(ES) (M+H)<+>: 406.
Primer136
l-{3-[4-Amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-propi1}-pirolidin-2-on
Naslovno jedinjenje je dobiveno pomoću postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 113 upotrebljavajućiN- (3-aminopropil)-piridon(Aldrich) i jedinjenje iz primera 48. MS(ES) (M+H)<+>: 388.
Primer 137
[4-Amino-2-(4-amino-butilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Naslovno jedinjenje je dobiveno pomoću postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 113 upotrebljavajući terc-butil-estar (4-amino-butil)-karbaminske kiseline (Aldrich) i jedinjenje iz primera 48. MS(ES) (M+H)<+>: 334.
Primer 138
Terc-butil-estar {3-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-propil}-karbaminske
kiselina
Naslovno jedinjenje je dobiveno pomoću postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 113 upotrebljavajući terc-butil-estar (3-amino-propil)-karbaminske kiseline i jedinjenje iz primera 48. MS(ES) (M+H)<+>: 420.Primer 139{4-Amino-2-[4-(1-metansulfonil-piperidin-3-iloksi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Terc-butil-estar 3-(4-amino-fenoksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline[ videtidole) i jedinjenje iz primera 48 su tretirani kao u primeru 113, nakon čega je rezultujući proizvod tretiran kao u primeru 114 a zatim kao u primeru 115'dajući {4-amino-2-[4-(1-metansulfonil-piperidin-3-iloksi)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon. MS(ES) (M+H) +: 516.
Terc-butil-estar 3-(4-amino-fenoksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline je dobiven na sledeći način: A. Terc-butil-estar 3-(4-nitro-fenoksi)-piperidin-1-karboksilne kiseline B. Terc-butil-estar 3-(4-amino-fenoksi)-piperidin-l- karboksilne kiseline
Primer 140
Etil-estar 3-{4- [4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-fenoksi}-piperidin-l-karboksilne kiseline
Terc-butil-estar 3-(4-amino-fenoksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline (koji je dobiven na način kao što je gore opisano u primeru 139) i jedinjenje iz primera 48 su tretirani kao u primeru 113, nakon čega je rezultujući proizvod tretiran kao u primeru 114 a zatim kao u primeru 115 dajući etil-estar 3-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-fenoksi}-piperidin-l-karboksilne kiseline. MS(ES)(M+H)<+>: 510.
Primer 141
N-{4-[4-Amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-
ilamino]-butil}-metansulfonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno pomoću postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 115 upotrebljavajući metansulfonil-hlorid (Aldrich) i jedinjenje iz primera 137. MS(ES) (M+H)<+>: 412.
Primer 142
N-{4-[4-Amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-
ilamino]-butil}-4-fluor-benzensulfonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno pomoću postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 115 upotrebljavajući 4-fluorfenil-sulfonil-hlorid (Aldrich) i jedinjenje iz primera 137. MS(ES)(M+H)<+>: 492.
Primer 143
N- {3-[4-Amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-
ilamino]-propil}-benzensulfonamid
Naslovno jedinjenje je dobiveno pomoću postupka sličnog onom koji je upotrebljen u primeru 115 upotrebljavajući fenil-sulfonil-hlorid (Aldrich) i [4-amino-2-(3-amino-propilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, koji je dobiven iz kondenzacije terc-butil-estra (3-amino-propil)-karbaminske kiseline (Aldrich) i jedinjenja iz zahteva 48 radeći prema postupku iz primera 113 i primera 114. MS(ES)(M+H)<+>: 460.
Primer 144
(4-Dimetilamino-fenil)-amid 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
U mešanu suspenziju jedinjenja iz zahteva 59 u obliku njegove soli sa trifluorsirćetnom kiselinom (45 mg) dodat je trietilamin (150 jil, 1,08 mmol) a zatim 4-dimetilamino-fenil-izocijanat (Aldrich, 33 mg, 0,20 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 1,5 sati. Rastvor je zatim koncentrovan i dobiveni ostatak je prečišćen pomoću HPLC sa reverznom fazom dajući čvrstu materiju (34 mg). MS (ES) (M+H)+: 508.
Primer 145
Cikloheksilamid 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno pomoću postupka sličnog onom koji je upotrebijen u primeru 144 upotrebljavajući cikloheksil-izocijanat (Aldrich) i jedinjenje iz primera 59 dajući cikloheksilamid 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline. MS(ES)(M+H)<+>: 471.
Primer 146
Dietil-estar {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-1-karboni1}-fosforamidne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno pomoću postupka sličnog onom koji je upotrebljen u primeru 144, upotrebljavajući dietoksifosfinil-izocijanat (Aldrich) i jedinjenje iz primera 59 dajući dietil-estar {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karbonil}-fosforamidne kiseline. MS(ES)
(M+H)<+>: 525.
Primer 147
Etil-estar {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karbonil}-amino)-sirćetne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno pomoću postupka sličnog onom koji je upotrebljen u primeru 144, upotrebljavajući etil-izocijanatoacetat (Aldrich) i jedinjenje iz primera 59 dajući etil-estar {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karbonil}-amino)-sirćetne kiseline. MS(ES) (M+H)<+>: 475.Primer 148{4-Amino-2-[1-(propan-2-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Naslovno jedinjenje je dobiveno pomoću postupka sličnog onom koji je upotrebljen u primeru 115, polazeći od izopropilsulfonil-hlorida (Aldrich) i jedinjenja iz primera 59 dajući {4-amino-2-[1-(propan-2-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon. MS(ES)(M+H)<+>: 452.
Primer 149
Izopropil-estar {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-karbaminske kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno pomoću postupka sličnog onom koji je upotrebljen u primeru 117, upotrebljavajući izopropil-hlorformijat (Aldrich) i jedinjenje iz primera 113. MS(ES)(M+H)<+>: 446.
Primer150
Terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(2-fluor-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Polazeći od (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(2-fluor-fenil)-metanona (primer 37) i primenjujući postupak koji je opisan u primeru 10, dobiven jeterc-butil-estar 4-[4-amino-5-(2-fluor-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline. MS (M+H)<+>: 416.
Primer 151
[4-Amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-fenil)-metanon
Polazeći od terc-butil-estra 4-[4-amino-5-(2-fluor-benzoil) -pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (primer 150) i primenjujući postupak koji je opisan u primeru 11, dobiven je [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 315.Primer 152{4-Amino-2-[1-(2,5-dimetil-tiofen-3-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
U rastvor [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)]-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (50 mg, 0,145 mmol, primer 59) i diizopropil-etilamina (Aldrich, 330 |0.1, 1, 894 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (15 ml) koji je ohlađen na 5°C, dodat je rastvor 2,5-dimetil-3-tiofensulfonil-hlorida (Mavbridge, 45,3 mg, 0,218 mmol) u metilenhloridu (3 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je razblažena sa 50 ml metilenhlorida. Dobiveni rastvor je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (2 x 10 ml), osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanje sirovog ostatka pomoću fleš hromatografije (Biotage sistem, KP-Sil™ 32-63 (im, silikagel 60 A) uz eluiranje sa 25%-nim etilacetatom u heksanu dalo je (4-amino-2-[1-(2,5-dimetil-tiofen-3-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (69 mg, 92%) u obliku bele čvrste materije. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C23H26FN5O4S2[(M+H)<+>]: 520, 1483, izmereno: 520,1494.
Primer 153
{4-Amino-2-[1-(tiofen-3-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Naslovno jedinjenje je dobiveno pomoću postupka koji je opisan u primeru 152, polazeći od [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanona (primer 59) i 3-tiofensulfonil-hlorida (Mavbridge) . HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C21H23FN5O4S2[(M+H)<+>]: 492,1170, izmereno: 492,1175.
Primer 154
{4-Amino-2-[1-(benzo[b]tiofen-3-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Naslovno jedinjenje je dobiveno pomoću postupka koji je opisan u primeru 152, polazeći od [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanona (primer 59) i benzo[b]tiofen-3-sulfonil-hlorida (Mavbridge). HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C25H25FN504S2[ (M+H)+] : 542, 1327, izmereno: 542,1331.
Primer 155
{4-Amino-2-[1-(1,3,5-trimetil-ltf-pirazol-4-sulfonil) - piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon
Naslovno jedinjenje je dobiveno pomoću postupka koji je opisan u primeru 152, polazeći od [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanona (primer 59) i 1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-sulfonil-hlorida (Mavbridge). HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C23H28FN7O4S [(M+H)<+>]: 518,1981, izmereno: 518,1986.
Primer 156
Metil-estar 3-{4 - [4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil) - pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonil}-tiofen-2-karboksilne kiseline
Ovo jedinjenje je dobiveno pomoću postupka koji je opisan u primeru 152, polazeći od [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 59) i 2-karbometoksi-3-tiofensulfonil-hlorida (Mavbridge). HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C23H25FN5O6S2[ (M+H)+] : 550, 1225; izmereno: 550, 1232.
Primer 157
(4-Amino-2-metansulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Rastvor metoksi-metil-amida 4-amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 168) u tetrahidrofuranu je ohlađen na -78°C i tretziran kao u primeru 47. Dobiveni (4-amino-2-metansulfanil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2^metoksi-fenil)-metanon je tretiran sa meta-hlorperoksibenzoevom kiselinom (Aldrich) kao u primeru 165 dajući (4-amino-2-metansulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon (LR-ES)(M+H)<+>: 310.
Primer 158
[4-Amino-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Rastvor (4-amino-2-metansulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (235 mg, 0,73 mmol, primer 157) i tetrahidropiran-4-ilamina (Combi-Blocks)
(260 mg, 2,3 mmol) u N-metilpirolidinonu (15 ml) je zagrevan 30 minuta na 100°C. Rastvor je ohlađen, sipan u vodu i ekstrahovan u etilacetat (2 x). Spojeni organski ekstrakti su sukcesivno ispirani sa 5%-nim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Organski rastvor je osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i rastvarač je udaljen pod vakuumom dajući sirovu čvrstu materiju. Prečišćavanje sirovog ostatka pomoću hromatografije na silikagelu je dalo [4-amino-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. HRMS, izmereno: 346,1445; izračunato za M<+>: 346,1441.
Primer 159
Metil-estar {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-sirćetne kiseline
Rastvor [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (60 mg, 0,17 mmol, primer 59) i brom-metilacetata (60 mg, 0,39 mmol, Aldrich) u dimetilformamidu (1,5 ml) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 6 sati. Rastvor je sipan u vodu i ekstrahovan u metilenhlorid (2 x). Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa 5%-nim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Organski rastvor je osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i rastvarač je udaljen pod vakuumom dajući sirovu čvrstu materiju. Prečišćavanje sirovog ostatka pomoću hromatografije na silikagelu je dalo metil-estar {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-sirćetne kiseline u obliku bele čvrste materije. HRMS, izmereno: 418,1888; izračunato za M<+>: 418,1885.
Primer160
Dimetilamid 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonske kiseline
Rastvor [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (300 mg, 0,87 mmol, primer 59) i diizopropiletilamina (2 ml) u tetrahidrofuranu (80 ml) je mešan na +5°C. U ovaj rastvor je ukapavanjem dodat rastvor dimetilsulfamoil-hlorida (320 mg, 2,23 mmol, Aldrich) u metilenhloridu (15 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata, zatim je sipana u vodu i ekstrahovana u metilenhlorid (2 x 50 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa 5%-nim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Organski rastvor je osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i rastvarač je udaljen pod vakuumom dajući sirovu čvrstu materiju. Prečišćavanje sirovog ostatka pomoću hromatografije na silikagelu je dalo dimetilamid 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonske kiseline u obliku bele čvrste materije. HRMS, izmereno: 453,1720; izračunato za M<+>: 453,1715.
Primer 161
{4-Amino-2-[1-(3,5-dimeti1-izoksazol-4-sulfonil) - piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon
Rastvor [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (75 mg, 0,22 mmol, primer 59) i diizopropiletilamina (2 ml) u tetrahidrofuranu (40 ml) je mešan na +5°C. U ovaj rastvor je ukapavanjem dodat 3,5-dimetil-izoksazol-4-sulfonil-hlorid (100 mg, 0,51 mmol, Mavbridge). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata, zatim je sipana u vodu i ekstrahovana u metilenhlorid (2 x 50 ml). Spojeni organski -ekstrakti su ispirani sa 5%-nim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Organski rastvor je osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i rastvarač je udaljen pod vakuumom dajući sirovu čvrstu materiju. Prečišćavanje sirovog ostatka pomoću hromatografije na silikagelu je dalo {4-amino-2-[1-(3,5-dimetil-izoksazol-4-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}- (5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. HRMS, izmereno: 505,1669; izračunato za M<+>: 505,1664.
Primer 162
Metansulfonil-piperidin-4-ilamin; jedinjenje sa trifluorsirćetnom kiselinom
A) Rastvor terc-butil-estra piperidin-4-il-karbaminske kiseline (1,0 g, 5,0 mmol, Astratech, Inc.) i diizopropil-etilamina (4 ml) u tetrahidrofuranu (40 ml) je mešan na +5°C. U ovaj rastvor je dodat metansulfonil-hlorid (1,0 g, 8,8 mmol) u bolusu (velikoj piluli). Reakciona smeša je dovedena na sobnu temperaturu u toku 1 sat, sipana u vodu i ekstrahovana u metilenhlorid (2 x 50 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa 5%-nim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Organski rastvor je- osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i rastvarač je udaljen pod vakuumom dajući sirovu čvrstu materiju. Prečišćavanje sirovog ostatka trljanjem sa smešom etar/heksan je dalo terc-butil-estar (1-metansulfonil-piperidin-4-il)-karbaminske kiseline u obliku bele čvrste materije. Maseni spektar (ES) H<+>: 278. B) Suspenzija terc-butil-estra (1-metansulfonil-piperidin-4-il)-karbaminske kiseline (1,14 g, 4,1 mmol, iz primera 162, stupanj A) u metilenhloridu (15 ml) je tretirana na sobnoj temperaturi sa trifluorsirćetnom kiselinom (5,3 ml). Posle mešanja u toku 2 sata, celokupan rastvarač je udaljen i ostatak je trljan sa etrom. Formiran talog je odfiltriran, ispiran etrom i osušen u vakuumu dajući 1,20 g 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina u obliku jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (prinos 100%). HRMS, izmereno: 177,0692; izračunato za M<+>: 177,0698.Primer 163 (4-Amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon i (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
U mešan rastvor (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (11,1 g, 36 mmol, primer 47) u dihlormetanu (300 ml) koji je ohlađen na 0°C u porcijama je u toku perioda od oko 30 minuta dodata 74%-na meta-hlorperoksibenzoeva kiselina (10,0 g, 43 mmol). Reakcija je praćena tankoslojnom hromatografijom i kada je polazni materijal utrošen (-45 minuta) reakciona smeša je razorena dodavanjem 10%-nog vodenog rastvora natrijum-tiosulfata (20 ml). Organski sloj je uklonjen i sukcesivno ispiran sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-tiosulfata (jedanput), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-karbonata (dva puta) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (jedanput). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i rastvarač je udaljen pod vakuumom dajući kvantitativni prinos smeše (9::1) (pomoću NMR) oksidovanih proizvoda. Mala porcija ovog materijala je hromatografisana na silikagelu. Eluiranje smešom etilacetat/heksan (1:1) je dalo minornu (sporednu) komponentu, istu kao u primeru 59, čist (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon u obliku bledožute čvrste materije, t.t. 174-175°C. Maseni spektar (LR-APCI)M<+>: 339.
Eluiranje smešom etilacetat/metanol (9:1) je dalo glavnu komponentu, (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon u obliku bledožute čvrste materije, t.t. 150-152°C. Maseni spektar (LR-APCI) M<+>: 323.
Primer 164
Terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Rastvor koji se sastoji od smeše (9:1) (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona i (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (11,6 g, 36 mmol, primer 163) i 4-amino-lN-Boc-piperidina (Astatech Inc.) (10,8 g, 54 mmol) u l-metil-2-pirolidinonu (50 ml, Aldrich) zagrevan je 30 minuta na 70°C. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etilacetatom. Organski rastvor je osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i rastvarač je udaljen pod vakuumom dajući ostatak koji je trljan sa smešom etil-etar/heksan dajući terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline u obliku bezbojne čvrste materije (95%), t.t. 122-124°C (raspad.). Maseni spektar (LR-ES) M<+>: 445.
Primer165
(4-Amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2, 3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon
Mešan rastvor (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (7,4 g, 23 mmol, primer 102) u dihlormetanu (150 ml) pri 0°C u porcijama je u toku perioda od oko 30 minuta tretiran sa 74%-nom/neta-hlorperoksibenzoevom kiselinom (6 g, 26 mmol). Hladna reakciona smeša je razorena sa 25 ml 10%-nog vodenog rastvora natrijum-tiosulfata i slojevi su odvojeni. Organski sloj je sukcesivno ispiran sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-tiosulfata (jedanput), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-karbonata (dva puta) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (jedanput). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i uparen. Trljanje dobivenog ostatka sa heksanom je dalo kvantitativni prinos (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksifenil)-metanona u obliku bezbojne čvrste materije, t.t. 165°C (raspad.). Maseni spektar (LR-ES) (M+H)<+>: 342.
Primer 166
Terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Rastvor (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (7,7 g, 23 mmol, primer 165) i 4-amino-lN-Boc-piperidina (6,8 g, 34 mmol, Astatech) u l-metil-2-pirolidinonu (30 ml) zagrevan je 30 minuta na 7 0°C. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etilacetatom. Organski rastvor je osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i rastvarač je udaljen pod vakuumom dajući ostatak koji je hromatografisan na silikagelu. Eluiranje smešom etilacetat/heksan (3:2) je dalo terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (prinos 80%) u obliku bezbojne čvrste materije, t.t. 114°C (raspad.), koja je identična sa materijalom koji je dobiven u primeru 106. Maseni spektar (LR-ES) M<+>: 463.
Primer167
4-Amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karboksiIna kiselina
U rastvor etil-estra 4-amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (24,0 g, 113,5 mmol, Salor) u etanolu (400 ml) i vodi (200 ml) dodat je litijum-hidroksid (9,536 g, 225,0 mmol). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 sata za vreme kojeg perioda su sve čvrste materije prešle u rastvor. Etanol je uklonjen u vakuumu i dodata je dopunska količina vode da se napravi ukupna zapremina od 300 ml. Dobiveni rastvor je ispiran etrom (2 x 100 ml) i te ispirotine su uklonjene. U vodeni rastvor je dodata koncentrovana hlorovodonična kiselina (20 ml) da se podesi vrednost pH vodenog rastvora na oko pH 3 pri čemu se željeni produkt istaložio. Ovaj proizvod je filtriran, ispiran sa 25 ml vode, osušen sukcijom (isisavanjem na vakuumu) i zatim osušen u vakuum sušnici na 50°C dajući 20,6 g (98,8%) željenog produkta u obliku bele čvrste materije.
Primer 168
Metoksi-metil-amid 4-Amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline
U mešan rastvor 4-amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (20,6 g, 111,2 mmol, primer 167) u dimetilformamidu (200 ml) dodati su O-benzotriazol-l-il-N, N, N', N'-tetrametiluronijum-heksaf luorfosf at(63,91 g, 166,8 mmol, Aldrich) i 1-hidroksibenzotriazol-hidrat (22,77 g, 166,8 mmol, Aldrich) i dobivena smeša je ohlađena na 0°C (kupatilo led-voda). Dodat je diizopropiletilamin (108 ml, Aldrich), a zatimN, 0-dimetilhidroksilamin-hidrohlorid (16,61 g, 166,8 mmol, Aldrich) i dobivena smeša je mešana 2 sata na 0°C. Reakciona smeša je razblažena sa jednim litrom etil-acetata i ispirana sa 800 ml vode. Vodena faza je uklonjena i ekstrahovana etilacetatom (3 x 500 ml). Spojeni organski ekstrakti su ispirani sa 500 ml vode, osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtrirani i koncentrovani dajući sirov proizvod. Ovaj sirov proizvod je napunjen na vrh kolone silikagela širine 3 inča (7,62 cm) i dužine 4 inča (10,16 cm) (230-400 meša) i eluiran sa 20%-nim, 50%-nim, 75%-nim etilacetatom u heksanu i sakupljane su frakcije od po 250 ml. Odgovarajuće frakcije koje sadrže produkt su spojene i koncentrovane dajući 21,0 g proizvoda. Ovaj je primljen u 50 ml etilacetata dajući mutljag (suspenziju) i uz mešanje je dodato 200 ml heksana. Proizvod je odfiltriran, ispiran sa 50 ml heksana, osušen sukcijom (isisavanjem sa vakuumom) i zatim osušen u sušnici na 40°C dajući metoksi-metil-amid 4-amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (16,3 g, 64,2%).
Alternativno, suspenzija 4-amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (1,01 g, 5,45 mmol, primer 167), N,O-dimetilhidroksilamin-hidrohlorida (0,59 g, 6,0 mmol, Aldrich), trietilamina (0,84 ml, 6,0 mmol) u dihlormetanu (25 ml) je tretirana sa l-etil-3-(dimetilaminopropil)-karbodiimid-hidrohloridom (1,25 g, 6,52 mmol, Aldrich). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi dajući bistar rastvor. Reakciona smeša je razblažena etilacetatom (100 ml), ispirana vodom (2 x 25 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Osušen organski rastvior je filtriran kroz čep od silikagela i eluiran etilacetatom dajući, posle uparavanja, metoksi-metil-amid 4-amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (1,05 g, 85%). MS(ES) (M+H)<+>: 229.
Primer 169
(4-Amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon
Primenjujući kapalicu (levak za dodavanje), 2,5 M rastvor n-butil-litijuma u heksanu (46 ml, 115 mmol, Aldrich) je dodat u rastvor 3,4-difluoranizola (12,98 ml, 109,5 mmol, Aldrich) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (100 ml) koji je ohlađen na -78°C. Dobiveni rastvor je zagrejan na -40°C u toku 15 minuta a zatim je ponovo ohlađen na -78°C nakon čega je polako pomoću šprica za injekcije dodat rastvor jedinjenja iz primera 168 (5 g, 21,9 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (25 ml). Reakciona smeša je postala žuta. Smeša je mešana 30 minuta na -78°C a zatim je zagrejana na -50°C. Posle mešanja na -50°C u toku 1 sat, uklonjeno je kupatilo za hlađenje i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do -30°C pri kojoj temperaturi je razorena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida. Dodata je voda i rastvor je ekstrahovan etilacetatom, organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovani. Dobiveni ostatak je trljan sa heksanima i formirane čvrste materije su odfiltrirane. Prečišćavanje ovih čvrstih materija pomoću fleš hromatografije (silikagel, eluiranje sa 30%-nim, 40%-nim, 50%-nim etilacetatom u heksanima) je dalo željeni proizvod. Ovaj proizvod je prekristalisan sa smešom etilacetata i heksana dajući~3,6 g beličaste čvrste materije. Filtrat je koncentrovan i dobiveni ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silikagel, eluiranje sa 100%-nim metilenhloridom, zatim sa 10%-nim etilacetatom u metilenhloridu) dajući dodatnu količinu željenog proizvoda. Ukupni prinos: 4,3561 g (64%) beličaste čvrste materije. MS(M+H)<+>: 312.Primer 170(4-Amino-2-etansulfanil-pirimidin-5-il)-(2-fluor-6-metoksi-fenil)-metanon
Metoksi-metil-amid 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (300 mg, 1,238 mmol, primer 1) u tetrahidrofuranu (1 ml) je polako pomoću šprica za injekcije dodat pri -78°C u mešan rastvor alkil-litijuma (3 ekvivalenta) koji je dobiven kao u primeru 2A iz 3-fluoranizola (Aldrich) i reakciona smeša je mešana u toku 1,5 sati na -78°C i zatim 30 minuta na 0°C. Reakciona smeša je razorena zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i ekstrahovana etiletrom. Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni i koncentrovani. Prečišćavanje je izvršeno pomoću hromatografije na Biotage fleš koloni uz eluiranje sa 20-40%-nim etilacetatom u heksanu dajući željeni proizvod u obliku žutog ulja.
Primer171
(4-Amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2-fluor-6-metoksi-fenil)-metanon
Naslovno jedinjenje je dobiveno na sličan način kao što je opisano u primeru 163 polazeći od jedinjenja iz primera 170 i dobiveni sirov proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.
Primer 172
l-{4-[4-Amino-5-(2-fluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon
Smeša (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2-fluor-6-metoksi-fenil)-metanona (53,38 mg, 0,165 mmol, primer 171), l-acetil-4-aminopiperidina (35,19 mg, 0,248 mmol), diizopropiletilamina (0,1437 ml, 0,825 mmol, Aldrich) i etanola (5 ml) je refluksovana u toku 4 sata i zatim uparena. Dobiveni ostatak je hromatografisan uz eluiranje sa 5%-nim metanolom u etilacetatu koji sadrži 0,1% trietilamina dajući proizvod u obliku žute čvrste materije. HR-MS (ES), izmereno: 388,1784; izračunato za (M+H)<+>: 388,1780.
Primer 173
(4-Amino-2-etansulfanil-pirimidin-5-il)-(4-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Radeći na sličan način kao što je opisano u primeru 170, naslovno jedinjenje je dobiveno iz jedinjenja iz primera 1 i reagensa alkil-litijuma koji je dobiven iz tretiranja 2-brom-5-fluor-fenola (Crescent Chem.) sa metil-jodidom i kalijum-karbonatom u vrućem acetonu čemu je sledilo tretiranje dobivenog proizvoda sa n-butil-litijumom kao u primeru 2A dajući belu čvrstu materiju. LR-MS: (M+H)<+>308.
Primer 174
(4-Amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(4-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Naslovno jedinjenje je dobiveno na sličan način kao što je opisano u primeru 163 polazeći od jedinjenja formule 173 i dobiveni sirov proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.
Primer175
Terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(4-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno na sličan način kao što je opisano u primeru 172 polazeći od materijala dobivenog u primeru 174 (136 mg, 0,421 mmol) i 4-amino-l-Boc-piperidina (126,5 mg, 0,631 mmol, Astatech) dajući, posle hromatografije, 70 mg (38%) proizvoda u obliku belog stakla. LR-MS: (M+H)<+>446.
Primer 176
[4-Amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(4-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Jedinjenje iz primera 175 (70 mg) u dihlormetanu (2 ml), i trifluorsirćetna kiselina (2 ml) su mešani u toku 2 sata na sobnoj temperaturi i smeša je potom uparena dajući naslovno jedinjenje (72 mg) u obliku soli sa trifluorsirćetnom kiselinom.
Primer 177
[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(4-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
So trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(4-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (72,18 mg, 0,157 mmol, primer 176) u dihlormetanu (5 ml) i trietilaminu (0,2188 ml, 1,570 mmol) su ohlađeni i dodat je metansulfonil-hlorid (0,017 ml, 0,22 mmol, Aldrich) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku nekoliko sati. Hromatografija je dala 42 mg (63%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije. HR-ES(+), izmereno: 424,1453; izračunato za (M+H)<+>: 424,1450.
Primer 178
(4-Amino-2-etansulfanil-pirimidin-5-il)-(2-fluor-4 , 6-dimetoksi-fenil)-metanon
Naslovno jedinjenje je dobiveno na sličan način kao što je opisano u primeru 170 polazeći od l-fluor-3,5-dimetoksibenzena (Aldrich) dajući proizvod u obliku žutog ul j a.
Primer 179
(4-Amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2-fluor-4,6-dimetoksi-fenil)-metanon
Naslovno jedinjenje je dobiveno na sličan način kao što je opisano u primeru 173 polazeći od jedinjenja iz primera 178 i sirov proizvod je dobiven u prinosu od 100% i upotrebljen bez daljeg pšrečišćavanja.
Primer 180
Terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(2-fluor-4,6-dimetoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Naslovno jedinjenje je dobiveno na sličan način kao što je opisano u primeru 175 polazeći od materijala dobivenog u primeru 17 9 i sirov proizvod je hromatografisan na silikagelu uz primenu 80%-nog etilacetata u heksanu kao sredstva za eluiranje dajući proizvod u prinosu of 86%.
Primer 181
[4-Amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il] -(2-fluor-4,6-dimetoksi-fenil)-metanon
Jedinjenje iz primera 180 je tretirano smešom dihlormetana i trifluorsirćetne kiseline (1:1) kao u primeru 176 i smeša je uparena dajući naslovno jedinjenje u obliku soli sa trifluorsirćetnom kiselinom.
Primer 182
[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-4,6-dimetoksi-fenil)-metanon
Na način sličan onom koji je upotrebljen u primeru 177, so trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-4,6-dimetoksi-fenil)-metanona (84,5 mg, 0,173 mmol, primer 181) je tretirana sa metansulfonil-hloridom (0,026 ml, 0,346 mmol, Aldrich) i dobiveni sirov proizvod je hromatografisan dajući žutu čvrstu materiju (46%). HR-MS (ES), izmereno: 454,1558; izračunato: 454,1555.
Primer 183
1-{4-[4-Amino-5-(2-fluor-4,6-dimetoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon
?rT? ? ?-?J??
xTFA U! IJJ
?O ?
MT 375,40 MT 417,44 C18H22FN5O3C2oH24FN504
Na način sličan onom koji je upotrebljen u primeru 177, so trifluorsirćetne kiseline [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-4,6-dimetoksi-fenil)-metanona (84,5 mg, 0,173 mmol, primer 181) je tretirana sa anhidridom sirćetne kiseline (0,0327 ml, 0,346 mmol, Fisher) dajući sirovo naslovno jedinjenje koje je hromatografisano i dalo žutu čvrstu materiju (66%). HR-MS (ES): izmereno 418,1890; izračunato 418,1885.
Primer 184
(4-Amino-2-etilsuifanil-pirimidin-5-il)-(2,3,4-trifluor-6-metoksi-fenil)-metanon
Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 169 i polazeći od metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) i 3,4,5-trifluoranizola (Aldrich) dobiveno je naslovno jedinjenje.
Primer 185
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3-metoksi-piridin-2-i.l) -metanon
Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 169 i polazeći od metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) i 2-brom-6-metoksi-piridina (Aldrich) dobiveno je naslovno jedinjenje.
Primer 186
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3,4,5-trifluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 169 i polazeći od metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) i 2,3,4-trifluoranizola (Matrix) dobiveno je naslovno j edinj enj e.
Primer 187
( 4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3-metil-tiofen-2-il)-metanon
Radeći na način analogan onom koji je opisan u primeru 169 i polazeći od metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) i 2-brom-3-metil-tiofena (Aldrich) dobiveno je naslovno j edinj enj e.
Primer 188
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metil-fenil)-metanon
Jedinjenje je dobiveno iz metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) i 2-brom-4-fluortoluena (Aldrich) na način analogan onom koji je opisan u primeru 169.
Primer189
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-metanon
Jedinjenje je dobiveno iz metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) i 2-brom-4-fluor-l-trifluormetilbenzena
(Aldrich) na način analogan onom koji je opisan u primeru 169.
Primer190
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-izopropoksi-fenil)-metanon
Jedinjenje je dobiveno iz metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) i 2-brom-4-fluor-l-izopropoksi-benzena (koji je dobiven iz 2-brom-4-fluor-fenola, Aldrich) na način analogan onom koji je opisan u primeru 169.
Primer 191
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-etoksi-5-fluor-fenil)-metanon
Jedinjenje je dobiveno iz metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline
(primer 1) i 2-brom-l-etoksi-4-fluor-benzena (koji je dobiven iz 2-brom-4-fluor-fenola, Aldrich) na način analogan onom koji je opisan u primeru 169.
Primer 192
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-etil-5-fluorfenil) -metanon
Jedinjenje je dobiveno iz metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) i 2-brom-l-etil-4-fluor-benzena (koji je dobiven iz 2-brom-4-fluoracetofenona, WO0015634) na način analogan onom koji je opisan u primeru 169.
Primer 193
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-metoksi-4-trifluormetil-fenil)-metanon
Jedinjenje je dobiveno iz metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline
(primer 1) i l-brom-2-metoksi-4-trifluormetil-benzena (koji je dobiven iz 3-(trifluormetil)-anizola, Aldrich) na način analogan onom koji je opisan u primeru 169.
Primer 194
(4-Amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2,3,4-trifluor-6-metoksi-fenil)-metanon
Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,3,4-trifluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 184) na način analogan onom koji je opisan u primeru 163. Sirov proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanj a.
Primer 195
(4-Amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(3-metoksi-piridin-2-il)-metanon
Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3-metoksi-piridin-2-il)-metanona (primer 185) na način analogan onom koji je opisan u primeru 163. Sirov proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.
Primer 196
(4-Amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(3,4, 5-trifluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3,4,5-trifluor-2—metoksi-fenil)-metanona (primer 18 6) na način analogan onom koji je opisan u primeru 163. Sirov proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.
Primer 197
(4-Amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(3-metil-tiofen-2-il)-metanon
Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3-metil-tiofen-2-il)-metanona (primer 187) na način analogan onom koji je opisan u primeru 163. Sirov proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.
Primer 198
(4-Amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metil-fenil)-metanon
Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metil-fenil)-metanona (primer 188) na način analogan onom koji je opisan u primeru 163. Sirov proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.
Primer199
(4-Amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-metanon
Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-metanona (primer 189) na način analogan onom koji je opisan u primeru 163. Sirov proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanj a.
Primer 200
(4-Amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-izopropoksi-fenil)-metanon
Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-izopropoksi-fenil)-metanona (primer 190) na način analogan onom koji je opisan u primeru 163. Sirov proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanj a.
Primer 201
(4-Amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(2-etoksi-5-fluor-fenil)-metanon
Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-etoksi-5-fluor-fenil)-metanona (primer 191) na način analogan onom koji je opisan u primeru 163. Sirov proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.
Primer 202
(4-Amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(2-etil-5-fluorfenil) -metanon
Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-etil-5-fluor-fenil)-metanona (primer 192) na način analogan onom koji je opisan u primeru 163. Sirov proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.
Primer 203
(4-Amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(2-metoksi-4-trifluormetil-fenil)-metanon
Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-metoksi-4-trifluormetil-fenil)-metanona (primer 193) na način analogan onom koji je opisan u primeru 163. Sirov proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.
Primer 204
l-{4-[4-Amino-5-(2,3,4-trifluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon
Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(2,3,4-trifluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 194) na način analogan onom koji je opisan u primeru 172. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C19H21N5O3F3[(M+H)<+>] 424,1591, izmereno 424,1593. CDK4 IC50= 0,01 uM; CDK1 IC50= 0, 128 uM; CDK2 IC50= 0, 051 uM; HCT 116 IC90= 2,4 uM.
Primer 205
1 — {4 —[4-Amino-5-(3-metoksi-piridin-2-karbonil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon
Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3-metoksi-piridin-2-il)-metanona (primer 195) na način analogan onom koji je opisan u primeru 172. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C18H23N603[(M+H)<+>] 371,1826, izmereno 371,1829.
Primer 206
[4-Amino-5-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(3,4,5-trifluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(3,4,5-trifluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 196) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) na način analogan onom koji je opisan u primeru 172. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C18H2iN504SF3[(M+H)<+>] 46.0, 1261, izmereno 460,1267.
Primer 207
[4-Amino-5-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3,4-trifluor-6-metoksi-fenil)-metanon
Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-( 2, 3,4-trifluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 194) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) na način analogan onom koji je opisan u primeru 172. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C^HziNsC^SFa [(M+H)<+>] 460, 1261, izmereno 460, 1267. CDK4 IC50= 0, 001 uM; CDK1 IC50= 0 , 005[iM; CDK2 IC50= 0 , 002 (aM; HCT 116 IC90= 0,630 uM.
Primer 208
[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(3-metoksi-piridin-2-il)-metanon
Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(3-metoksi-piridin-2-il)-metanona (primer 195) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) na način analogan onom koji je opisan u primeru 172. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C17H23N6O4S [(M+H)<+>] 407, 1496, izmereno 407,1501.
Primer 209
{4-Amino-2-[1-(2-metansulfonil-etil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
U smešu [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (100 mg, 0,290 mmol, primer 59) i trietilamina (243 ul, 1,740 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) dodat je metil-vinil-sulfon (76 ul, 0,870 mmol, Aldrich). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 dana i zatim koncentrovana. Dobiveni ostatak je raspodeijen između etilacetata (20 ml) i vode (20 ml). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (10 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Čvrste materije su odfiltrirane i filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući žutu čvrstu materiju (160 mg). Prekristalizacija iz etanola je dala {4-amino-2-[1-(2-metansulfonil-etil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}- (5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije (63,1 mg, prinos 48%). HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C20H27N5O4SF [(M+H)<*>] 452, 1763; izmereno 452, 1766. ;Primer 210;1—{4—[4-Amino-5-(3-metil-tiofen-2-karbonil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(3-metil-tiofen-2-il)-metanona (primer 197) na analogan način kao što je opisano u primeru 172. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C17H22N502S [(M+H)<+>] 360, 1489, izmereno 360,1492. ;Primer 211;l-{4-[4-Amino-5-(5-fluor-2-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il) - ( 5-fluor-2-metil-fenil) -metanona (primer 198) na analogan način kao što je opisano u primeru 172. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C19H23N5O2F [(M+H)<+>] 372, 1831, izmereno 372,1834. ;Primer 212;[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(3-metil-tiofen-2-il)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(3-metil-tiofen-2-il)-metanona (primer 197) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) na način analogan onom koji je opisan u primeru 172. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za CK5H22N5O3S2[(M+H)<+>] 396, 1159, izmereno 396,1162. ;Primer 213;[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metil-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metil-fenil)-metanona (primer 198) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) na način analogan onom koji je opisan u primeru 172. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C18H23N5O3SF [(M+H)<+>] 408,1500, izmereno 408, 1504 . ;Primer 214;[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-metanona (primer 199) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) na način analogan onom koji je opisan u primeru 172. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za Ci8H2oN503SF4[(M+H)<+>] 462, 1218, izmereno 462,1222. ;Primer 215;[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-izopropoksi-fenil)-metanon ;i ; ;Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-izopropoksi-fenil)-metanona (primer 200) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) na način analogan onom koji je opisan u primeru 172. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C20H27N5O4SF [(M+H)<+>] 452, 1766, izmereno 452,1766. ;Primer 216;[4-Amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-etoksi-5-fluor-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(2-etoksi-5-fluor-fenil)-metanona (primer 201) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) na način analogan onom koji je opisan u primeru 172. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C19H25N5O4SF [(M+H)<+>] 438, 1606, izmereno 438,1610. ;Primer 217;[4-Amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-etil-5-fluor-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(2-etil-5-fluor-fenil)-metanona (primer 202) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) na način analogan onom koji je opisan u primeru 172. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C19H25N503SF [(M+H)<+>] 422, 1660, izmereno 422,1657. ;Primer 218;[4-Amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-4-trifluormetil-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(2-metoksi-4-trifluormetil-fenil)-metanona (primer 203) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) na način analogan onom koji je opisan u primeru 172. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C19H23N504SF3[(M+H)<+>] 474,1418, izmereno 474,1418. ;Primer 219;(4-Atfdno-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-tiofen-2-il-metanon ; ;U rastvor metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (600 mg, 2,476 mmol, primer 167) u tetrahidrofuranu (20 ml) koji je ohlađen na -20°C dodat je tiofen-2-il-magnezijum-bromid (9,9 ml, 9,9 mmol, 1 M rastvor u tetrahidrofuranu, Aldrich) u toku perioda od 15 minuta. Reakciona smeša je mešana 1 sat na -20°C a zatim 1 sat 0°C a potom je uklonjeno kupatilo sa ledom da se omogući da temperatura poraste na sobnu temperaturu. Posle stajanja na sobnoj temperaturi u toku 12 sati, dodati su zasićeni vodeni rastvor natrijum-bikarbonata (1 ml), voda (100 ml) i dietil-etar (20 ml). Smeša je filtrirana i slojevi su razdvojeni. Proizvod je ekstrahovan dietiletrom (2 x 20 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Čvrste materije su odfiltrirane i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanje sirovog ostatka pomoću fleš hromatografije (Biotage sistem, silikagel 60 A, eluiranje sa 1,4% etil-acetata i 0,1% trietilamina u metilenhloridu) dalo je (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-tiofen-2-il-metanon u obliku beličste čvrste materije (4 65 mg, 71%) . ;Primer 220;(4-Amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-tiofen-2-il-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-tiofen-2-il-metanona (primer 219) na analogan način kao što je opisano u primeru 163. Sirov proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja. ;Primer 221;[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-tiofen-2-il-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-etilsulfinil-pirimidin-5-il)-(3-metil-tiofen-2-il)-metanona (primer 197) na analogan način kao što je opisano u primeru 172. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za Ci^Ns^S [(M+H)<+>] 360, 1489; izmereno 360,1492. ;Primer 222;Terc-butil-estar 4- [4-amino-5-(2-fluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline ; ;Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-metilsulfinil-pirimidin-5-il)-(2-fluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 171) na analogan način kao što je opisano u primeru 175. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C22H29N5O4F [(M+H)<+>] 446,2198, izmereno 446,2203. ;Primer 223;[4-Amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-6-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz terc-butil-estra 4-[4-amino-5-(2-fluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline (primer 222) na analogan, način kao što je opisano u primeru 176. ;Primer 224;[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-6-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 223) na analogan način kao što je opisano u primeru 177. ;Primer 225;l-{4-[4-Amino-5-(2-fluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-2,2,2-trifluor-etanon ; ;Jedinjenje je izolovano kao sporedni proizvod iz dobivanja [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 223). HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C19H20N5O3F4[(M+H)<+>] 442, 1497, izmereno 442,1501. ;Primer 226;{4-Amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 107) i hlorpropansulfonil-hlorida (Aldrich) na analogan način kao što je opisano u primeru 177. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C20H25N5O4SF2CI [(M+H)<+>] 504,1279, izmereno 504,1284. ;Primer 227;(4-Amino-2-{l-[3-(2-hidroksi-l-metil-etilamino)-propan-l-sulfonil] -piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon ; Reakciona smeša {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2, 3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (100 mg, 0,198 mmol, primer 226), đI-2-amino-l-propanola (158 ul, 1,980 mmol, TCI) i natrij um- jodida (30 mg, 0,198 mmol) u tetrahidrofuranu (4 ml) je zagrevana na 150°C u toku 1 sat uz primenu Smith Creator mikrotalasnog sintesajzera (aparat; za sintezu). Posle hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je udaljen i dodat je acetonitril (3 ml). Smeše je filtrirana i dodata je t.rifluorsirćetna kiselina (0,2; ml). Prečišćavanje sirovog ostatka pomoću HPLC sa reverznom fazom (C18, eluiranje sa acetonitrilom i vodonv dalo je (4-amino-2-{l-[3-(2-hidroksi-l-metil-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (70 mg, 65%) u obliku beličste čvrste materije. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C23H33N605SF2[(M+H)<+>] 543,2196, izmereno 543, 2202 .Primer 228(4-Amino-2-{l-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propan-l-sulfonil] -piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}- ;(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 226) i 1-metilpiperazina (Fluka) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C25H36N7O4SF2[(M+H)<+>] 568, 2512, izmereno 568,2519. CDK4 IC50= 0,001; CDK1 IC50= 0, 039; CDK2 IC50= 0,017; HCT IC90<=>0,274 (J.M. ;Primer 229;(4-Amino-2-{l-[3-(( R)-1-hidroksimetil-propilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 226) i( R)-2-amino-l-butanola(Aldrich) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C24H35N6O5SF2[(M+H)<+>] 557, 2352, izmereno 557,2360. ;Primer 230;{4-Amino-2-[1-(3-hidroksi-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon ; {4-Amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2>3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (primer 226) je reagovan sa natrijum-acetatom na analogan način kao što je opisano u primeru 227 dajući 3-{4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonil]-propil-estar sirćetne kiseline. Sirov 3-{4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonil]-propil-estar sirćetne kiseline je hidrolizovan sa 5%-nim vodenim rastvorom kalijum-hidroksida dajući {4-amino-2-[1-(3-hidroksi-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C20H26N5O5SF2[(M+H)<+>] 486,1617, izmereno 486,1623.Primer 231{4-Amino-2-[1-(3-pirolidin-l-il-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2, 3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 226) i pirolidina (Aldrich) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C24H33N6O4SF2[(M+H)<+>] 539,2247, izmereno 539,2252. ;Primer 232;{4-Amino-2-[1-(3-morfolin-4-il-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2, 3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2, 3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 226) i morfolina (Aldrich) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C24H33N605SF2[(M+H)<+>] 555,2196, izmereno 555,2199. ;Primer 233;[4-Amino-2-(l-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-l-il]-propan-l-sulfonil}-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 226) i 1-(2-hidroksietil)-piperazina (Aldrich) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C26H38N7O5SF2[(M+H)<+>] 598, 2618, izmereno 598,2624. ;Primer 234;[4-Amino-2-(l-{3-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-propan-l-sulf onil}-piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 226) iN-;(2-metoksietil)-metilamina (TCI America) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C24H35N6O5SF2[ (M+H)+] 557,2352, izmereno 557,2357. ;Primer 235;(4-Amino-2-{l-[3-(2-hidroksi-l,1-dimetil-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 226) i 2-amino-2-metil-l-propanola (Aldrich) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C24H35N6O5SF2[(M+H)<+>] 557,2352, izmereno 557,2359. ;Primer 236;(4-Amino-2-{l-[3-(2-hidroksi-propilamino)-propan-l-sulfonil] -piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 226) i 1-amino-2-propanola (Eastman Kodak) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C23H33N6O5SF2[(M+H)<+>] 543,2196, izmereno 543,2200. ;Primer 237;(4-Amino-2-{l-[3-((S)-2-hidroksi-l-metil-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 226) i( S)-(+)-2-amino-l-propanola(Aldrich) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C23H33N605SF2[(M+H)<+>] 543, 2196, izmereno 543,2200. ;Primer 238;(4-Amino-2-{l-[3-(( R)-l-hidroksimetil-2-metil-propil-;amino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il) -(2, 3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 226) i( R)-2-amino-3-metil-l-butanola(Aldrich) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C25H37N6O5SF2[(M+H)<+>] 571,2509, izmereno 571,2514. ;Primer 239;(4-Amino-2-{l-[3-({ R)-2-hidroksi-l-metil-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 226) i{ R)-2-amino-l-propanola(Aldrich) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C23H33N605SF2[(M+H)<+>] 543, 2196, izmereno 543, 2201. ;Primer 240;(4-Amino-2-{l-[3-((S)-1-hidroksimetil-propilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 226) i (S)-2-amino-l-butanola (Aldrich) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C24H35N6O5SF2[(M+H)<+>] 557,2352, izmereno 557, 2356. ;Primer 241;[4-Amino-2-(l-{3-[3-hidroksi-l-(2-hidroksi-etil)-propilamino]-propan-l-sulfonil}-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (primer 226) i 3-amino-pentan-1,5-diola (koji je dobiven iz metil-oksima dietil-1,3-acetondikarboksilata (Aldrich), redukcijom sa litijum-aluminijum-hidridom u dietiletru) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C25H37N606SF2[(M+H)<+>] 587, 2458, izmereno 587,2464. ;Primer 242;{4-Amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 59) i hlorpropansulfonil-hlorida (Aldrich) na analogan način kao što je opisano u primeru 177. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C20H26N5O4SFCI [(M+H)<+>] 486,1373, izmereno 486,1375. ;Primer 243;[4-Amino-2-(l-{3-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-propan-l-sulf onil}-piperiđin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon ; Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 242) i N-(2-metoksietil)-metilamina (TCI America) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C24H36N6O5SF [(M+H)<+>] 539, 2447, izmereno 539,2449.Primer 244[4-Amino-2-(l-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-l-il]-propan-l-sulfonil}-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 242) i l-(2-hidroksietil)-piperazina (Aldrich) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C26H39N7O5SF [(M+H)<+>] 580, 2712, izmereno 580,2716. ;Primer 245;(4-Amino-2-{l-[3-((S)-2-hidroksi-l-metil-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 242) i (S)-2-amino-l-propanola (Aldrich) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za ;C23H34N605SF [(M+H)<+>] 525,2290, izmereno 525, 2294. ;Primer 246;(4-Amino-2-{l-[3-({ R)-1-hidroksimetil-propilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno' iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 242) i( R)- 2-amino-l-butanola (Aldrich) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C24H36N605SF [(M+H)<+>] 539,2450, izmereno 539, 2447. ;Primer 247;(4-Amino-2-{l-[3-(2-hidroksi-propilamino)-propan-l-sulfonil] -piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 242) i 1-amino-2-propanola (Eastman Kodak) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C23H34Ne05SF [(M+H)<+>] 525,2290, izmereno 525,2295. ;Primer 248;(4-Amino-2-{l-[3-({ R)-l-hidroksimetil-2-metil-propil-;amino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 242) i( R)- 2-amino-3-metil-l-butanola (Aldrich) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C25H38N6O5SF [(M+H)<+>] 553, 2603, izmereno 553,2600. ;Primer 249;(4-Amino-2-{l-[3-(2-metoksi-l-metil-etilamino)-propan-l-sulfonil] -piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}- ;(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 242) i 2-amino—1-metoksi-propana (Aldrich) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C24H36N605SF [(M+H)<+>] 539,2447, izmereno 539, 2450. ;Primer 250;(4-Amino-2-{l-[3-(2-hidroksi-l,1-dimetil-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 242) i 2-amino-2-metil-l-propanola (Aldrich) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C24H36N6O5SF [(M+H)<+>] 539, 2447, izmereno 539,2449. ;Primer 251;(4-Amino-2-{l-[3-({ R)-2-hidroksi-l-metil-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 242) i( R)- 2-amino-l-propanola (Aldrich) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za ;C23H34N605SF [(M+H)<+>] 525, 2290, izmereno 525,2294. ;Primer 252;(4-Amino-2-{l-[3-((S)-1-hidroksimetil-propilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 242) i (S)-2-amino-l-butanola (Aldrich) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C24H36N605SF [(M+H)<+>] 539, 2447, izmereno 539, 2449. ;Primer 253;{4-Amino-2-[1-(4-hidroksi-butan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon ; ;Smeša [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (100 mg, 0,290 mmol, primer 59), 1,4-butan-sultona (81 pl, 0,870 mmol, Aldrich) ;i trietilamina (41 ul, 0,290 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) zagrevana je 1 sat na 150°C uz primenu Smith Creator mikrotalasnog sintetizatora. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je koncentrovana. Prečišćavanje sirovog ostatka pomoću HPLC sa reverznom fazom (C18, eluiranje vodom i acetonitrilom) dalo je {4-amino-2-[1-(4-hidroksi-butan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije (120 mg, 86%). HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C21H29N505SF [(M+H)<+>] 482, primer 221, izmereno 482,1874. ;Primer 254;4-Hlor-butan-l-sulfonil-hlorid ; ;U smešu 1,4-butan-sultona (5 g, 36,72 mmol, Aldrich) i tionil-hlorida (2,92 ml, 39,66 mmol, Aldrich) dodat je dimetilformamid (0,2 ml). Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 4 sata a zatim je koncentrovana dajući 4-hlor-butan-l-sulfonil-hlorid u obliku žutog ulja. Sirov proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja. ;Primer 255;{4-Amino-2-[1-(4-hlor-butan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 59) i 4-hlor-butan-l-sulfonil-hlorida (primer 254) na analogan način kao što je opisano u primeru 177. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C21H27N5O4SFCI [(M+H)<+>] 500,1532, izmereno 500,1529. ;Primer 256;(4-Amino-2-{l-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-butan-1-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(4-hlor-butan-l-sulf onil) -piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 255) i 1-metil-piperazina (Aldrich) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C26H39N7O4SF [(M+H)<+>] 564,2767, izmereno 564,2763. ;Primer 257;{4-Amino-2-[1-(4-piroilidin-1-i1-butan-1-sulfoni1)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz {4-amino-2-[1-(4-hlor-butan-l-sulf onil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 255) i pirolidina (Aldrich) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C25H36N604SF [(M+H)<+>] 535,2500, izmereno 535,2498. ;Primer 258;(4-Amino-2-{l-[4-(2-hidroksi-propilamino)-butan-1-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon ; Jedinjenje je dobiveno iz {4-Amino-2-[1-(4-hlor-butan-l-sulf onil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 255) i l-amino-2-propanola (Eastman Kodak) na analogan način kao što je opisano u primeru 227. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C24H35N6O5SF [(M+H)<+>] 539,2451, izmereno 539,2447.Primer 259(4-Amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2, 3-difluor-5,6-dimetoksi-fenil)-metanon ;Jedinjenje je dobiveno,iz metoksi-metil-amida 4-amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 168) i 1,2-difluor-4,5-dimetoksi-benzena (ASldrich) na način analogan onom koji je opisan u primeru 169. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C14Hi4N303SF2(M<+>) 341,0646, izmereno 341,0644. ;Primer 260;(4-Amino-2-metilsulfinil-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-5,6-dimetoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-5,6-dimetoksi-fenil)-metanona (primer 259) na način analogan onom koji je opisan u primeru 163. Sirov proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja. ;Primer 261;[4-Amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-5,6-dimetoksi-fenil)-metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno iz (4-amino-2-metilsulfinil-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-5,6-dimetoksi-fenil)-metanona (primer 260) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) na način analogan onom koji je opisan u primeru 172. HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C19H24N5O5SF [(M+H)<+>] 472,1465, izmereno 472,1461. ;Primer 262;[4-Amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-hidroksi-5-metoksi-fenil)-metanon ; ;U rastvor [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-5,6-dimetoksi-fenil) -metanona (30 mg, 0,0636 mmol, primer 261) u metilenhloridu (20 ml) koji je ohlađen na 5°C dodat je aluminijum-hlorid (129 mg, 0,954 mmol, Fluka). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 24 sata a zatim je razorena vodom. Dodat je tetrahidrofuran (40 ml) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je sukcesivno ispiran vodom (1x5 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1x5 ml) i osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Čvrste materije su odfiltrirane i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanje sirovog ostatka pomoću fleš hromatografije (Biotage sistem, silikagel 60 A, eluiranje etilacetatom) dalo je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-hidroksi-5-metoksi-fenil)-metanon u obliku žute čvrste materije (15 mg, 52%). HR-MS (ES,m/ z)izračunato za CiaH22N505SF2[(M+H)<+>] 458,1307, izmereno 458,1304. ;Primer 263;[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-5,6-dihidroksi-fenil)-metanon ; ;U rastvor [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (2,3-difluor-5,6-dimetoksi-fenil)-metanona (100 mg, 0,212 mmol, primer 261) u metilenhloridu (50 ml) koji je ohlađen na -78°C dodat je bor-tribromid (2,19 ml, 2,190 mmol, 1 M rastvor u metilenhloridu, Aldrich). Reakciona smeša je polako zagrejana na 0°C u toku perioda od 1 sat. Posle mešanja u toku 1 sat na 0°C, reakciona smeša je razorena vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Vodeni sloj je ekstrahovan metilenhloridom. Spojeni organski slojevi su ispirani vodom i osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Čvrste materije su odfiltrirane i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanje sirovog ostatka pomoću HPLC hromatografije sa reverznom fazom (C18, eluiranje vodom i acetonitrilom) dalo je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-5,6-dihidroksi-fenil)-metanon u obliku žute čvrste materije (50 mg, 52%). HR-MS (ES,m/ z)izračunato za C17H2oN505SF2[(M+H)<+>] 444, 1151, izmereno 444,1148. ;Primer 264;4,5-Difluor-2-metoksi-fenol ; ;U rastvor 1,2-difluor-4,5-dimetoksibenzena (5 g, 28,71 mmol, Aldrich) u metilenhloridu (300 ml) koji je ohlađen na 0°C dodat je aluminijum-hlorid (14,16 g, 106,2 mmol, Fluka) u nekoliko porcija. Na kraju dodavanja, kupatilo sa ledom je uklonjeno i reakciona smeša je mešana 12 sati na sobnoj temperaturi. Da se ugasi (prekine) reakcija dodata je voda. Dodat je dietiletar (200 ml) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dietil-etrom (50 ml). Spojeni organski slojevi su sukcesivno ispirani vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Čvrste materije su odfiltrirane i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanje sirovog ostatka pomoću fleš hromatografije (Biotage sistem, silikagel 60 A, eluiranje sa 10%-nim etilacetatom u heksanima) dalo je 4,5-difluor-2-metoksi-fenol u obliku tamnog ulja (3,75 g, 82%). ;Primer265;terc-Butil-(4,5-difluor-2-metoksi-fenoksi)-dimetil-silan ; U rastvor 4,5-difluor-2-metoksi-fenola (3,75 g, 23,42 mmol, primer 264) u metilenhloridu (60 ml) koji je ohlađen na 0°C dodati su A7,iV-diizopropiletilainin (4,895 ml, 28,10 mmol) terc-butildimetilsilil-hlorid (4,367 g, 28,10 mmol, Aldrich) i dimetilaminopiridin (286 mg, 2,342 mmol, Aldrich). Na kraju dodavanja, kupatilo sa ledom je uklonjeno i reakciona smeša je mešana 90 minuta na sobnoj temperaturi. Da se ugasi (prekine) reakcija dodata je voda (30 ml) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan metilenhloridom (20 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Čvrste materije su odfiltrirane i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanje sirovog ostatka pomoću fleš hromatografije (Biotage sistem, silikagel 60 A, eluiranje sa 3%-nim etilacetatom u heksanima) dalo je terc-butil-(4,5-difluor-2-metoksi-fenoksi)-dimetil-silan u obliku bistrog ulja (5,22 g, 81%).Primer 2663-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-5,6-difluor-2-metoksi-benzaldehid ;U rastvor terc-butil-(4,5-difluor-2-metoksi-fenoksi)-dimetil-silana (5,2 g, 18,95 mmol, primer 265) u tetrahidrofuranu (60 ml) koji je ohlađen na -78°C dodat je n-butil-litijum (9,096 ml, 22,74 mmol) ukapavanjem u toku perioda od 15 minuta. Na kraju dodavanja, reakciona smeša je mešana 1 sat na -78°C. Dodat je dimetilformamid (1,737 ml, 22,74 mmol) i reakciona smeša je mešana 2 sata na ;-78°C. Da se ugasi (prekine) reakcija dodat je zasićen vodeni rastvor amonijum-hlorida (~5 ml) i zatim je smeša razblažena vodom (100 ml). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (2 x 75 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Čvrste materije su odfiltrirane i'filtrat je koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanje sirovog ostatka pomoću fleš hromatografije (Biotage sistem, silikagel 60 A, eluiranje sa 4%-nim etilacetatom u heksanima) dalo je ;3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,6-difluor-2-metoksi-benzaldehid u obliku bistrog ulja (3,96 g, 69%). LR-MS (M<+>) 302,2. ;Primer 267;[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-5,6-difluor-2-metoksi-f enil]- (2, 4-dihlor-pirimidin-5-il) -metanol ; ;U rastvor 5-brom-2,4-dihlorpirimidina (753,6 mg, 3,307 mmol, Matrix Chemicals) u tetrahidrofuranu (20 ml) koji je ohlađen na -30°C ukapavanjem je dodat izopropilmagnezijum-hlorid. Za vreme dodavanja temperatura je održavana ispod -25°C. Na kraju dodavanja, reakciona smeša je mešana 20 minuta na -30°C i zatim je ukapavanjem dodat rastvor 3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,6-difluor-2-metoksi-benzaldehida (1 g, 3,307 mmol, primer 266) u tetrahidrofuranu. Za vreme dodavanja temperatura je održavana ispod -25°C. Posle završenog dodavanja reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do 0°C. Posle mešanja na 0°C u toku 45 minuta, dodat je zasićeni vodeni rastvor amonijum-hlorida (~3 ml). Smeša je primljena u vodu i etilacetat. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom. Spojeni organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Čvrste materije su odfiltrirane i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanje sirovog ostatka pomoću fleš hromatografije (Biotage sisstem, silikagel 60 A, eluiranje sa 5-10%-nim etilacetatom u heksanima) dalo je [3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,6-difluor-2-metoksi-f enil]- (2, 4-dihlor-pirimidin-5-il) -metanol u obliku bele čvrste materije (965 mg, 65%). LR-MS (M<+>) 451,1. ;Primer 268;[3-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-5,6-difluor-2-metoksi-f enil]- (2, 4-dihlor-pirimidin-5-il) -metanon ; ;U rastvor [3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,6-dif luor-2-metoksi-f enil]- (2, 4-dihlor-pirimidin-5-il) - metanola (955 mg, 2,116 mmol, primer 267) u metilenhloridu (6 ml) i vodi (1 ml) dodati su natrijum-bikarbonat (80 mg, 0,952 mmol), tetrabutilamonijum-bromid (21 mg, 0,0635 mmol), TEMPO (3,3 mg, 0,0212 mmol, Aldrich). Smeša je ohlađena na 0°C i dodat je natrijum-hipohlorit (2,548 ml, 2, 539 mmol, Clorox™) . Reakciona smeša je mešana 30 minuta ;. na 0°C i dodata je nova količina natrijum-hipohlorita (0,5 ml). Tankoslojna hromatografija (silikagel, 10%-ni etilacetat u heksanima) još je pokazivala prisustvo polaznog alkoholnog materijala. Dodato je još natrijum-hipohlorita (3 x 0,5 ml) sve dok više nije nađeno prisustvo alkohola. Reakciona smeša je razblažena sa ;metilenhloridom (30 ml) i vodom (20 ml). Slojevi su odvojeni i organska faza je sukcesivno ispirana vodom (2 ;x 10 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 10 ml) i osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Čvrste materije su odfiltrirane i filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući [3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,6-dif luor-2-metoksi-f enil]- (2, 4-dihlor-pirimidin-5-il) - metanon u obliku bledožutog ulja (910 mg, 96%). Sirov proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja. ;Primer 269;(4-7Amino-2-hlor-pirimidin-5-il) -[3- (terc-butil-dimetil-silaniloksi) -5, 6-difluor-2-metoksi-fenil]-metanon ; Gasoviti amonijak je produvavan kroz rastvor [3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,6-difluor-2-metoksi-' fenil]-(2, 4-dihlor-pirimidin-5-il)-metanona (900 mg, 2,003 mmol, primer 268) u toluenu (10 ml) u toku oko 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana do suva dajući (4-amino-2-hlor-pirimidin-5-il) -[3- (terc-butil-dimetil-silaniloksi ) - 5, 6-dif luor-2-metoksi-f enil]-metanon (1,02 g, žuta guma). Sirov proizvod je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.Primer 270[4-7Amino-2- (l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il]-[3- (terc-butil-dimetil-silaniloksi) -5, 6-dif luor-2-metoksi-f enil]-metanon ;U rastvor (4-amino-2-hlor-pirimidin-5-il)-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi) -5,6-difluor-2-metoksi-fenil]-metanona (860 mg, 2,0 mmol, primer 269) u etanolu (12 ml) dodati su 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamin u obliku trifluoracetatne soli (613,8 mg, 2,1 mmol, primer 162) i diizopropiletilamin (1,2 ml, 6,889 mmol). Smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 4 sata a zatim je koncentrovana do suva. Dobiveni ostatak je rastvoren u etilacetatu (20 ml). Rastvor je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (1 x 10 ml) i osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Čvrste materije su odfiltrirane i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanje sirovog ostatka pomoću fleš hromatografije (Biotage sistem, silikagel 60 A, eluiranje sa 45-60%-nim etilacetatom u heksanima) dalo je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il]-[3- (terc-butil-dimetil-silaniloksi)-5,6-difluor-2-metoksi-fenil]-metanon u obliku bele čvrste materije (684 mg, 60%). LR-MS (M<+>) 572,1. ;Primer 271;[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2, 3-difluor-5-hidroksi-6-metoksi-fenil)-metanon ; ;U rastvor [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il]-[3- (terc-butil-dimetil-silaniloksi) -5, 6-difluor-2-metoksi-fenil]-metanona (675 mg, 1,181 mmol, primer 270) u tetrahidrofuranu (10 ml) dodat je tetrabutilamonijum-fluorid (1,240 ml, 1,24 mmol, 1 M rastvor u tetrahidrofuranu, Aldrich). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta a zatim je koncentrovana do suva. Dobiveni ostatak je primljen u metilenhlorid i ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Čvrste materije su odfiltrirane i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanje sirovog ostatka pomoću fleš hromatografije (Biotage sistem, silikagel 60 A, eluiranje sa 65-80%-nim etilacetatom u heksanima a zatim sa 5%-nim metanolom u etilacetatu) dalo je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il]- (2,3-dif luor-5-hidroksi-6-metoksi-f enil) -metanon u obliku bele čvrste materije (315 mg, 58%). HR-MS (ES, m/z) izračunato za C13H22N5O5SF2 [(M+H)4]: 458,1308; izmereno: 458, 1304. ;Primer 272;{4-7Amino-2- [1- (3-hlor-propan-l-sulfonil) -piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon ; ;Rastvor [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (290 mg, 0,72 mmol, primer 59) i 3-hlorpropansulfonil-hlorida (165 mg, 0,93 mmol, Aldrich) je tretiran sa diizopropiletilaminom (102 mg, 1,02 mmol, Aldrich) u metilenhloridu (200 ml). Reakciona smeša je mešana 1 sat na 5°C. Reakciona smeša je ispirana sa 5%-nim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i rastvarač koncentrovan u vakuumu. Dobivena čvrsta materija je rastvorena u tetrahidrofuranu, filtrirana kroz celit, redukovana joj zapremina i trljana sa etrom dajući {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon u obliku bele čvrste materije (300 mg, 82%). HRMS, izmereno: 486,1375; izračunato za (M+H)<+>: 486,1373. ;Primer 273;{4-Amino-2-[1-(3-pirolidin-l-il-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino] -pirimidin-5-il}- (5-fluor-2-metoksifenil)-metanon ; ;Suspenzija {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanona (25 mg, 0,051 mmol, primer 272), kalijum-jodida (30 mg, 0,18 mmol) i pirolidina (400 mg, 5,6 mmol) u dioksanu (8 ml) je zagrevana na 90°C pod azotom u toku 14 sati. Dobiveni rastvor je koncentrovan do~1 ml i trljan sa vodom. Čvrste materije su odfiltrirane i rastvorene u metilenhloridu. Posle ispiranja vodom, organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovan. Proizvod je prečišćen trljanjem sa smešom tetrahidrofuran/etiletar i filtriran dajući {4-amino-2- [1- (3-pirolidin-l-il-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije (12 mg, prinos 40%). HRMS, izmereno: 521,2343; izračunato za (M+H)<+>: 521,2341. ;Primer 274;3-{4-[4-Amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonil}-propil-estar sirćetne kiseline ; Suspenzija {4-am±no-2-.[l-(3-hlor-propan-l-sulfonil) - piperidin-4-ilamino] -pirimidin-5-il}- (5-fluor-2-metoksifenil)-metanona (80 mg, 0,16 mmol, primer 272), kalijum-jodida (100 mg, 0,61 mmol) i kalijum-acetata (120 mg, 1,22 mmol) u dimetilformamidu (6 ml) je zagrevana na 65-85°C pod azotom u toku 14 sati. Dobiveni rastvor je razblažen sa hladnom vodom (50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (20 ml). Čvrste materije su odfiltrirane, sakupljene i rastvorene u metilenhloridu. Posle ispiranja vodom, organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovan. Dobiveni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silikagela (eluens: etilacetat/heksan) i kristalisan iz smeše metilenhlorid/etiletar dajući 3-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulf onil}-propil-estar sirćetne kiseline u obliku bele čvrste materije (42 mg, prinos 51%). HRMS, izmereno: 510,1822; izračunato za (M+H)<+>: 510,1817.Primer 275 {4-Amino-2-[1-(3-hidroksi-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon ;Suspenzija 3-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonil}-propil-estra sirćetne kiseline (25 mg, 0,049 mmol, primer 274) u rastvoru kalijum-hidroksida (50 mg, 0,9 mmol), vode (1 ml) i etanola (6 ml) mešana je na 25°C u toku 1 sat. Rastvor je ohlađen, zakiseljen sa sirćetnom kiselinom i smanjen na zapreminu do 2 ml. Rastvor je razblažen vodom i proizvod je ekstrahovan u metilenhlorid. Posle ispiranja vodom, organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovan. Dobiveni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silikagela (eluens: etilacetat) i kristalisan iz smeše metilenhlorid/heksan dajući {4-amino-2-[1-(3-hidroksi-propan-l-sulfonil) -piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije (12 mg, prinos 50%). HRMS, izmereno: 468,1716; izračunato za (M+H)<+>: 468, 1712. ;Primer 276;{4-Amino-2-[1-(3-morfolin-4-il-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon ; ;Suspenzija {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanona (80 mg, 0,16 mmol, primer 272), kalijum-jodida (200 mg, 1,2 mmol), morfolina (200 mg, 4,3 mmol) u dioksanu (12 ml) je zagrevana uz refluksovanje pod azotom u toku 48 sati. Dobiveni rastvor je razblažen sa hladnom vodom (20 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (20 ml). Čvrste materije su odfiltrirane i rastvorene u metilenhloridu. Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovan. Dobiveni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silikagela (eluens: trietilamin/metanol/metilenhlorid 1:10:90) i kristalisan iz smeše metilenhlorid/heksan dajući {4-amino-2-[1-(3-morfolin-4-il-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon u obliku bele čvrste materije (15 mg, prinos 17%). HRMS, izmereno: 537,2296; izračunato za (M+H)<+>: 537,2290. ;Primer 277;N- (3-{4-[4-Amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-;ilamino] -piperidin-l-sulfonil}-propil) -metansulfonamid ; ;Suspenzija {4-amino-2-[l-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino] -pirimidin-5-il}- (5-fluor-2-metoksifenil)-metanona (210 mg, 0,43 mmol, primer 272), kalijum-jodida (200 mg, 1,2 mmol) i amonijaka (1,5 ml, 7M rastvor u metanolu, Aldrich) je zagrevana na 100-110°C u zatopljenoj cevi (kiveti) uz mešanje u toku 6 sati. Rastvarač je uklonjen i sirov aminski proizvod je rastvoren u tetrahidrofuranu (12 ml) . Dobiveni rastvor je ohlađen na 0-5°C, tretiran sa diizopropiletilaminom (200 mg, 2,0 mmol, Aldrich) a zatim sa metansulfonil-hloridom (100 mg, 0,88 mmol, Aldrich). Posle mešanja pri tempertaturi okoline u toku 3 sata, rastvor je ispiran sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovan. Dobiveni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silikagela (eluens: 5%-ni metanol u metilenhloridu) i istaložen iz smeše tetrahidrofuran/etiletar dajući N-(3-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonil}-propil)-metansulfonamid u obliku bele čvrste materije (60 mg, prinos 26%). HRMS, izmereno: 445,1652; izračunato za (M+H)<+>: 445,1647. ;Primer 278;(4-Amino-2-{l-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propan-l-sulfonil] -piperidin-4-ilandno}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon ; ;Suspenzija {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanona (32 mg, 0,066 mmol), primer 272), kalijum-jodida (50 mg, 0,3 mmol), iV-metilpiperazina (500 mg, 5,0 mmol, Aldrich) u dioksanu (15 ml) je zagrevana uz refluksovanje pod azotom u toku 16 sati. Reakciona smeša je razblažena sa metilenhloridom (40 ml) i ispirana vodom (2x). Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovan. Dobiveni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silikagela (eluens: metanol/metilenhlorid) i trljan sa etiletrom i filtriran dajući (4-amino-2-{l-[3-(4-metil-piperazin-l-il) -propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije (12 mg, prinos 33%). HRMS, izmereno: 550,2612; izračunato za (M+H)<+>: 550,2607. ;Primer 279;[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (2, 3-dif luor-6-hidroksi-fenil) -metanon ; ;Suspenzija [4-amino-2-(1,-metansulfonil-piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il]- (2, 3-dif luor-6-me to ksi-fenil) - metanona (200 mg, 0,45 mmol, primer 105) u metilenhloridu (40 ml) je tretirana na 0-5°C sa aluminijum-hloridom (620 mg, 4,7 mmol) . Rastvor je mešan na~7°C u toku 2,5 sati i zatim tretiran ledenom vodom (20 ml). Smeša je tretirana sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (15 ml) i ekstrahovana smešom tetrahidrofurana i metilenhlorida (2x), osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i filtrirana. Uklanjanje rastvarača dal'o je ulje koje je kristalisalo nakon trljanja sa metilenhloridom. Ovo sirovo ulje je prečišćeno pomoću hromatografije na silikagelu (5-10% metanol/metilenhlorid) dajući [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il]- (2, 3-difluor-6-hidroksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije (75 mg, 39%) posle uklanjanja rastvarača. HRMS, izmereno: 428,1203; izračunato za (M+H)<+>: 428,1199. ;Primer 280;[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (5-f luor-benzofuran-7-il) -metanon A) 2-Brom-l- (2, 2-dietoksi-etoksi)-4-f luor-benzen ; ;Brom-4-fluorfenol (50 g, 0,26 mol, Lancaster) je kombinovan sa 2-bromdietilacetalom (52 g, 0,26 mol, Aldrich) i kalijum-karbonatom (37 g, 0,266 mol) u dimetilformamidu (500 ml) i smeša je zagrevana 14 sati pri unutrašnjoj temperaturi od 125°C. Reakciona smeša je ohlađena, filtrirana (kolač na filtru je ispiran metilenhloridom) i organske materije su razblažene sa 1,5 litara vode. Smeša je ekstrahovana sa 20%-nom smešom etar/heksan (2x), ispirana vodom (2x) i osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Uklanjanje rastvarača dalo je~60 g 2-brom-l-(2,2-dietoksi-etoksi)-4-fluor-benzena (-70%) kao razgradijivog (raspadajućeg) ulja i ono je uzeto za sledeći stupanj. ;B) 7-Brom-5-fluor-benzofuran ; ;2-Brom-l-(2, 2-dietoksi-etoksi)-4-fluor-benzen (60 g, 0,22 mol, stupanj A) je kombinovan sa smolom Amberlyst-15 (20 g, Aldrich) u hlorbenzenu (500 ml, Aldrich) i smeša je mešana sa mehaničkom mešalicom sa lopaticama dok je temperatura održavana uz vrlo blago refluksovanje. Istovremeno je uklonjen azeotrop koji sadrži etanol i hlorbenzen preko silazne destilacije. Posle dva sata, dodata je nova količina hlorbenzena (200 ml) i sakupljena je dodatna količina azeotropa. Sadržaj balona je filtriran i višak hlorbenzena je odestilovan (45°C pri~1 mm) . Dobiveni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silikagelu (5-10% etiletar/heksan) dajući 7-brom-5-fluor-benzofuran (14 g, 33%) i uzet za sledeći stupanj.<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-đ6) ppm: 8,20 (d, IH), 7,52 (m, 2H), 7,10 (d, IH). ;C) 5-Fluor-benzofuran-7-karbaldehid ; ;7-Brom-5-fluor-benzofuran (7 g, 32 mmol, stupanj B) je rastvoren u šmeši tetrahidrofurana (350 ml) i pentana (100 ml), ohlađen na -95 do -100°C i tretiran sa n-butil-litijumom (14 ml, 35 mmol, 2,5M rastvor u heksanu, Aldrich). Posle mešanja u toku 5 minuta, ukapavanjem je dodat rastvor dimetilformamida (5 ml) u tetrahidrofuranu (15 ml) i reakciona temperatura je porasla na -20°C. Reakciona smeša je tretirana vodenim rastvorom amonijum-hlorida (50 ml) i mešana pola sata na temperaturi okoline. Reakciona smeša je ;koncentrovana u vakuumu i razblažena heksanom. Organska frakcija je ispirana vodom i osušena iznad anhidrovanog natrij um-sulfata. Uklanjanje rastvarača je dalo sirov 5-fluor-benzofuran-7-karbaldehid (-30%) u obliku ulja. Prečišćavanje je izvršeno pomoću hromatografije na silikagelu (5-10% etiletar/heksan). HRMS, izmereno: 163,0201; izračunato za (M+H)<+>: 163,0195. ;D) (2,4-Dihlor-pirimidin-5-il)-(5-fluor-benzofuran-7-il)-metanol ; Rastvor 5-brom-2,4-dihlor-pirimidina (1,0 g, 4,4 mmol, Aldrich) koji je rastvoren u tetrahidrofuranu (50 ml), ohlađen je na -30°C i polako tretiran sa izopropilmagnezijum-hloridom (2,2 ml, 4,4 mmol, 2M rastvor u tetrahidrofuranu, Aldrich). Posle mešanja u toku pola sata između -30°C i -25°C, reakciona smeša je tretirana rastvorom 5-fluor-benzofuran-7-karbaldehida (0,65 g, 0,40 mmol, stupanj C) u tetrahidrofuranu (10 ml). Temperatura je polako povišena na -10°C i zatim je reakciona smeša razorena sa 20%-nim vodenim rastvorom amonijum-hlorida . Posle pola sata mešanja na temperaturi okoline, smeša je razblažena heksanom (100 ml), ispirana vodom i osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Uklanjanje rastvarača je dalo sirov (2,4-dihlor-pirimidin-5-il)-(5-fluor-benzofuran-7-il)-metanol u obliku ulja. Prečišćavanje je izvršeno pomoću hromatografije na silikagelu (50% etilacetat/heksan) dajući 930 mg ulja ;(-70%). HRMS, izmereno: 311,9863; izračunato za (M+H)<+>: 311,9869. ;E) (2,4-Dihlor-pirimidin-5-il)-(5-fluor-benzofuran-7-il)-metanon ; ;Pri 20°C je tretiran rastvor (2,4-dihlor-pirimidin-5-il)-(5-fluor-benzofuran-7-il)-metanola (0,9 g, 2,9 mmol, stupanj D) u etilacetatu (110 ml) sa suspenzijom (mutijagom) mangan-oksida (9,0 g, Aldrich) u etilacetatu (110 ml). Posle mešanja u toku 3,5 sati, reakciona smeša je filtrirana kroz celit i rastvarač je uklonjen u vakuumu dajući (2,4-dihlor-pirimidin-5-il)-(5-fluor-benzofuran-7-il)-metanon (0,82 g) u obliku pene koji je kao takav upotrebljen za sledeći stupanj. ;F) (4-Amino-2-hlor-pirimidin-5-il)-(5-fluor-benzofuran-7-il)-metanon ; ;Pri 20°C je mešana suspenzija (2,4-dihlor-pirimidin-5-il)-(5-fluor-benzofuran-7-il)-metanona (0,80 g, 2,6 mmol, stupanj E) u toluenu (70 ml) tretirana slabom strujom gasovitog amonijaka (Matheson) u toku perioda od 1 sat. Suspenzija je ohlađena, filtrirana i kolač na filtru je ispiran vodom. Kolač na filtru je rastvoren u acetonitrilu, filtriran kroz celit i rastvarač je udaljen dajući čvrstu materiju. Ova je kristalisana iz acetonitrila dajući (4-amino-2-hlor-pirimidin-5-il)-(5-fluor-benzofuran-7-il)-metanon (0,4 g, 52%) u obliku bele čvrste materije. HRMS, izmereno: 291,0208; izračunato za (M+H)<+>: 291,0211. ;G) [4-7Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino) - pirimidin-5-il]- (5-f luor-benzofuran-7-il) -metanon ; ;So trifluorsirćetne kiseline metansulfonil-piperidin-4-ilamina (0,68 g, 2,3 mmol, primer 162), (4-amino-2-hlor-pirimidin-5-il)-(5-fluor-benzofuran-7-il)-metanon (0,5 g, 1,7 mmol, stupanj F) i diizopropiletilamin (1 ml, Aldrich) su kombinovani sa etanolom (20 ml) i smeša je refluksovana u toku 12 sati. Reakciona smeša je ohlađena i razblažena ledenom vodom (—60 ml). Posle 2 sata, suspenzija je filtrirana i talog je osušen na 50°C i visokom vakuumu dajući [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il]- (5-fluor-benzofuran-7-il)-metanon u obliku bele čvrste materije (0,35 g, 57%). HRMS, izmereno: 434,1297; izračunato za (M+H)<+>: 434,1293. CDK4 IC50= 0, 030 pM; CDK1 IC50= 0, 058uM; CDK2 IC50= 0,002 uM; HCT 116 IC90= 3, 300 uM. ;Primer 281;(4-Amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-fenil-metanon ; ;Rastvor metoksi-metil-amida 4-amino-2-metil-sulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (456 mg, 3 mmol, primer 168) u tetrahidrofuranu (3 ml) ohlađen je na 0°C i dodat je fenilmagnezijum-hlorid (4 ml, 2M rastvor u tetrahidrofuranu, Aldrich). Smeša je mešana na hladno u toku pola sata a zatim na sobnoj temepraturi u toku 2 sata i zatim je razorena vodenim rastvorom amonijum-hlorida. Proizvod je ekstrahovan etilacetatom, ispiran vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Uklanjanje rastvarača i hromatografija na silikagelu (3:1 heksan/etilacetat) dali su, posle kristalizacije iz smeše dihlormetan/heksan, (4-amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-il)-fenil-metanon (310 mg), t.t. 137-138°C. MS(ES) MH<+>246. ;Primer 282;(4-Amino-2-metansulfinil-pirimidin-5-il)-fenil-metanon ; ;Naslovno jedinjenje je dobiveno na sličan način kao što je opisano u primeru 163 primenjujući materijal koji je dobiven u primeru 281 i dobiveni sirov proizvod je upotrebljen bez prečišćavanja. ;Primer 283;[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-f enil-metanon ; ;Tretiranje materijala koji je dobiven u primeru 282 sa materijalom koji je dobiven u primeru 162 u etanolu koji sadrži trietilamin uz refluksovanje u toku jednog sata, dalo je, posle hlađenja i filtriranja, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- fenil-metanon u obliku bezbojne čvrste materije, t.t. 249-250°C. MS(ES) MH<+>376. ;Primer 284;4-[4-Amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karbaldehid ; ;Tretiranje [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (2, 3-dif luor-6-metoksi-fenil) -metanona (primer 107) u tetrahidrofuranu i diizopropiletilaminu sa 98%-nom mravljom kiselinom dalo je naslovno jedinjenje ;posle ekstrakcije i hromatografije na silikagelu uz ;, primenu smeše metanol/trietilamin/dihlormetan (2:2:96) ;kao eluensa i kristalizacije iz smeše dihlormetan/heksan, t.t. 263°C (raspad.). MS(ES) MH<+>392. ;Primer 285;Amid 4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pir imidin-2-i lamino]-piperidin-l-sulf onske kiseline ;[4-Amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (308 mg, 0,848 mmol, primer 107) u dioksanu (3 ml) i sulfamid (814 mg, 8,48 mmol, Aldrich) su refluksovani preko noći. Smeša je razblažena vodom i vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i ekstrahovana dihlormetanom. Organski rastvor je ispiran vodom, osušen iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriran i uparen. Hromatografija na silikagelu (uz primenu smeše metanol/trietilamin/etilacetat (5:2:95) kao eluensa) dala je, posle kristalizacije iz smeše etanol/dietiletar, bezbojnu čvrstu materiju (255 mg), t.t. 217-218°C. MS(ES) MH<+>443. ;Primer 286;Acetil-amid 4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonske kiseline ;Amid 4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonske kiseline (50 mg, primer 285) u dihlormetanu (10 ml), N-metil-morfolinu (0,1 ml, Aldrich) i dimetilaminopiridinu (1 mg, Aldrich) je ohlađen u ledu i dodat je anhidrid sirćetne kiseline (5 kapi). Smeša je mešana na hladno u toku 2 sata i zatim razorena metanolom. Smeša je uparena do suva i hromatografisana na silikagelu (dihlormetan, zatim etilacetat). Frakcije koje odgovaraju željenom proizvodu su spojene i kristalisane iz smeše dihlormetan/etil-etar dajući bezbojnu materiju (45 mg), t.t. 153°C (raspad.). MS(ES) MH<+>485. ;Primer 287;rac-(2,4-Dihlor-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksifenil)-metanol ; ;Rastvor 5-brom-2,4-dihlor-pirimidina (18,8 g, 82,5 mmol, Aldrich) u tetrahidrofuranu (50 ml) je ohlađen na -30°C i dodat je izopropilmagnezijum-hlorid (41,25 ml, 82,5 mmol, 2M rastvor u tetrahidrofuranu, Aldrich). Smeša je mešana na ;-30°C u toku 20 minuta i pri toj temperaturi je polako dodat rastvor 2,3-difluor-6-metoksi-benzaldehida (12,91 g, 75 mmol, Apollo) u tetrahidrofuranu (40 ml). Smeša je zatim mešana na 0°C u toku jedan sat a zatim je razorena sa vodenim rastvorom amonijum-hlorida. Ekstrakcija sa etilacetatom i ;kristalizacija iz smeše etiletar/heksani su dalirac-(2,4-dihlor-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanol u obliku svetložute čvrste materije (20,5 g), t.t. 99-101°C. MS(ES) MH<+>322. ;Primer 288;(2, 4-Dihlor-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon ; ;Smešarac-(2,4-dihlor-pirimidin-5-il)-(2, 3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanola (20,5 g, 63,8 mmol, primer 287) u dihlormetanu (180 ml) je ohlađena uz mešan je na 0°C i dodati su voda (20 ml), natrijum-bikarbonat u prahu (2,42 g, 28,73 mmol, Aldrich), tetrabutilamonijum-bromid (0,617_g, 1,915 mmol, Aldrich) i 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloksi, slobodni radikal (0,1 g, 0,638 mmol, TEMPO, Aldrich). U porcijama je dodat rastvor natrijum-hipohlorita (6,15%, Aldrich) sve dok polazni materijal nije oksidovan (tankoslojna hromatografija etilacetat/heksani 3:1). Hladna reakciona smeša je zatim ispirana vodom (2x), osušena iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i koncentrovana nakon čega su dodati heksani. Filtriranje ove hladne smeše je dalo (2, 4-dihlor-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (17,4 g), t.t. 137-139°C. ;Primer 289;(4-7Amino-2-hlor-pirimidin-5-il) - (2, 3-difluor-6-metoksifenil)-metanon ; ;Rastvor (2,4-dihlor-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (13,7 g, primer 288) u toluenu (200 ml) je mešan na sobnoj temperaturi i uvođen je gasoviti amonijak u toku 30 minuta. Zatim je dodata voda (200 ml) i smeša je mešana 15 minuta. Dodat je heksan (200 ml) i čvrste materije su filtrirane i ispirane vodom i heksanom. Čvrste materije su rastvorene u vrućem acetonitrilu (~700 ml), filtrirane na vruće, koncentrovane do oko 300 ml i zatim ohlađene. Filtriranje je dalo (4-amino-2-hlor-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon (10,6 g), t.t. 238-239°C (raspad.). MS(ES) MH<+>300. ;Primer 290;Trans-{4-Amino-2-[4- (2-hidroksi-etilamino) -cikloheksilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon ;U mešan rastvor trans-[4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino) -pirimidin-5-il]- (2, 3-difluor-6-metoksifenil)-metanona (100 mg, 0,27 mmol, primer 120) i trietilamina (200 ul) u tetrahidrofuranu (3 ml), dodat je 2-brometanol (20 ul, 0,28 mmol, Aldrich) i smeša je mešana 5 sati uz refluksovanje. Reakciona smeša je razorena vodom i smeša je ekstrahovana etilacetatom (3 x 10 ml) i ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Udaljavanje rastvarača je dalo žutu čvrstu materiju koja je prečišćena pomoću HPLC sa reverznom fazom dajući bledožutu čvrstu materiju (86 mg, 75%). MS(ES) MH<+>: 422. CDK4 IC60= 0, 020 ^iM; CDK1 IC50= 0,018 uM; CDK2 IC50= 0, 005 |0.M; HCT 116 IC90= 0, 179 uM. ;Primer 291;Trans-(4-Amino-2-{4-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-cikloheksilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksifenil)-metanon ; ;U mešan rastvor trans-{4-amino-2-[4-(2-hidroksi-etilamino) -cikloheksilamino]-pirimidin-5-il}- (2, 3-dif luor-6-metoksi-fenil)-metanona (106 mg, 0,25 mmol, primer 120) u 1,4-dioksanu (3 ml), dodati su 2-brometanol (80^1, 1,12 mmol, Aldrich) i natrijum-bikarbonat (50 mg, 0,60 mmol) i smeša je zagrevana na 113°C u toku 24 sata. Reakciona smeša je razorena vodom i smeša je ekstrahovana etil-acetatom (3 x 10 ml) i ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Rastvarač je udaljen i dobiveni ostatak je hromatografisan (8% 9N amonijak u smeši metanol/dihlormetan) dajući bledožutu čvrstu materiju (97 mg, 84%). MS(ES) MH<+>: 466. ;Primer 292;Trans-W-{4-[4-Amino-5- (2, 3-difluor-6-metoksi-benzoil) - pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-sukcinaminska kiselina ; ;U mešan rastvor trans-[4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino) -pirimidin-5-il]- (2, 3-dif luor-6-metoksifenil)-metanona (100 mg, 0,27 mmol, primer 120) i trietilamina (125 mg, 0,33 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml), dodat je anhidrid ćilibarne kiseline (35 mg, 0,35 mmol, Aldrich) i smeša je refluksovana u toku 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena i izdvojena čvrsta materija je odfiltrirana i osušena dajući beli prah (130 mg, 100%) . MS(ES) MH<+>: 478. ;Primer 293;Trans-{4-[4-amino-5- (2, 3-difluor-6-metoksi-benzoil) - pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-amid 3-hlor-propan-l-sulfonske kiseline ;U mešan rastvor trans-[4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino) -pirimidin-5-il]- (2, 3-dif luor-6-metoksifenil)-metanona (565 mg, 1,5 mmol, primer 120) i trietilamina (167 mg, 0,25 ml, 1,69 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) pri 0°C je dodat 3-hlorpropansulfonil-hlorid (0,20 ml, 1,65 mmol, Aldrich). Smeša je mešana 10 minuta i reakciona smeša je razorena vodom. Smeša je ekstrahovana etilacetatom i ekstrakti su spojeni i osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Rastvarač je udaljen i dobiveni ostatak je hromatografisan (4%-ni metanol/dihlormetan) dajući žutu čvrstu materiju (600 mg, prinos 77%). MS(ES) MH<+>: 518. ;Primer 294;Trans-{4-[4-amino-5- (2, 3-difluor-6-metoksi-benzoil) - pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-amid 3-morfolin-4-il- - propan-l-sulfonske kiseline ;U mešan rastvor trans-{4-[4-Amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil) -pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-amida 3-hlor-propan-l-sulfonske kiseline (104 mg, 0,20 mmol, primer 293) u tetrahidrofuranu (5 ml) dodat je morfolin (100 mg, 1,15 mmol, Aldrich) i smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 24 sata. Reakciona smeša je razorena vodom i smeša je ekstrahovana etilacetatom (3 x 5 ml). Ekstrakti su spojeni i osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i potom koncentrovani. Dobiveni ostatak je hromatografisan (8% 9N amonijak u smeši metanol/dihlormetan) dajući bledožutu čvrstu materiju (57 mg, 50%). MS(ES) MH<+>: 569. CDK4 IC50= 0,015 |iM; CDK1 IC50= 0,008 \ M; CDK2 IC50= 0, 005 [ M; HCT 116 IC90= 0, 374 uM. ;Primer 295;Trans-{4-[4-Amino-5- (2, 3-dif luor-6-metoksi-benzoil) - pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-amid 3-(4-metil-piperazin-l-il) -propan-l-sulfonske kiseline ;u ; ;U mešan rastvor trans-{4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil) -pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-amida 3-hlor-propan-l-sulfonske kiseline (104 mg, 0,20 mmol, primer 293) u tetrahidrofuranu (5 ml) dodat je N-metil-piperazin (100 mg, 1 mmol, Aldrich) i smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 24 sata. Reakciona smeša je razorena vodom i smeša je ekstrahovana etilacetatom (3 x 5 ml). Ekstrakti su spojeni i osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i potom koncentrovani. Dobiveni ostatak je hromatografisan (8% 9N amonijak u smeši metanol/dihlormetan) dajući bledožutu čvrstu materiju (85 mg, 73%). MS(ES) MH<+>: 582. ;Primer 296;Trans-{4-[4-amino-5- (2, 3-dif luor-6-metoksi-benzoil) - pir imidin-2-ilaminoj-cikloheksil}-amid 3-pirolidin-l-il-propan-l-sulf onske kiseline ; ;Ovo jedinjenje je dobiveno iz primera 293 i pirolidina (Aldrich) radeći pomoću postupka sličnog sintezi iz primera 295. MS(ES) MH<+>: 553. ;Primer 297;Trans-{4-[4-amino-5- (2, 3-dif luor-6-metoks i-benzoil) -;pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-amid 3-hidroksi-propan-1-sulfonske kiseline ; ;Hlorid (80 mg, 0,18 mmol, primer 293) je rastvoren u etanolu (1 ml). U rastvor su dodati kalijum-acetat (86,5 mg, 0,88 mmol) i kalijum-jodid (8 mg, 0,05 mmol). Smeša je zagrevana u cevi za rad pod pritiskom u mikrotalasnoj pećnici u toku 30 minuta. Smeša je filtrirana i čvrsta materija je ispirana etanolom (4 ml). Filtrat (oko 5 ml) je tretiran sa 5%-nim vodenim rastvorom kalijum-hidroksida (2 ml) i rastvor je dalje mešan pri sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Rastvor je neutralisan sa trifluorsirćetnom kiselinom i potom koncentrovan. Dobiveni ostatak je prečišćen pomoću HPLC sa reverznom fazom dajući bledožutu čvrstu materiju (25 mg, 28%). MS(ES) MH<+>: 500. ;Primer 298;Trans-{4-amino-2-[4- (1, l-diokso-lX6-izotiazolidin-2-il) - cikloheksilamino]-pirimidin-5-il}- (2, 3-dif luor-6-metoksifenil)-metanon ; Hlorid (530 mg, 1,02 mmol, primer 293) je rastvoren u tetrahidrofuranu (8 ml). U rastvor su dodati kalijum-terc-butoksid (395 mg, 3,53 mmol, Aldrich) i kalijum-jodid (10 mg). Smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 3 sata a zatim je reakciona smeša razorena sa 0,5N hlorovodoničnom kiselinom (1 ml). Smeša je ekstrahovana etil-acetatom (3 x 10 ml) i ekstrakti su spojeni i osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Uklanjanje rastvarača je dalo sirov proizvod koji je hromatografisan (5% metanol/dihlormetan) dajući bledožutu čvrstu materiju (412 mg, 85%). MS(ES) MH<+>: 482. CDK4 IC50= 0, 005 uM; CDK1 IC50= 0, 028 uM; CDK2 IC50= 0, 008 (4.M; HCT 116 IC90= 0, 320 jiM.Primer 299Trans-{4-amino-2-[4- (4-metil-piperazin-l-il) - cikloheksilamino]-pirimidin-5-il}- (2, 3-dif luor-6-metoksifenil)-metanon ;U mešan rastvor trans-[4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino) -pirimidin-5-il]- (2, 3-difluor-6-metoksifenil)-metanona (105 mg, 0,28 mmol, primer 120) i natrijum-bikarbonata (84 mg, 1 mmol) u 1,4-dioksanu (3 ml) dodat je bis-2-hloretil-metilamin-hidrohlorid (58 mg, 0,30 mmol, Aldrich) i smeša je mešana uz refluksovanje preko noći. Dodata je dodatna količina bis-2-hloretil-metilamin-hidrohlorida (20 mg, Aldrich) i reakciona smeša je refluksovana još 12 sati. Reakciona smeša je razorena vodom i smeša je ekstrahoavna etilacetatom (3 x 10 ml) i ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Uklanjanje rastvarača je dalo žutu čvrstu materiju koja je hromatografisana (8% 9N amonijak u smeši metanol/dihlormetan) dajući bledožutu čvrstu materiju (16 mg, 12%) . MS(ES) M<+>: 461. ;Primer 300;Trans-[4-amino-2-(4-pirolidin-l-il-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]- (2, 3-dif luor-6-metoksi-fenil) -metanon ; ;U mešan rastvor trans-[4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino) -pirimidin-5-il]- (2, 3-dif luor-6-metoksifenil)-metanona (64 mg, 0,16 mmol, primer 120) i natrijum-karbonata (52 mg, 0,49 mmol) u etanolu (3 ml) dodat je 1,4-dibrombutan (22 ul, 0,16 mmol, Aldrich) i smeša je mešana 3 dana uz refluksovanje. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom i dobiveni ostatak je prečišćen pomoću HPLC sa sa reverznom fazom dajući belu čvrstu materiju (30 mg, 43%). MS(ES) M<+>: 432. ;Primer 301;Trans-[4-Amino-2- (4-dimetilamino-cikloheksilamino) - pirimidin-5-il]-(2, 3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon ; ;U mešan rastvor trans-[4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino) -pirimidin-5-il]- (2, 3-difluor-6-metoksifenil)-metanona (60 mg, 0,16 mmol, primer 120) u dimetil-etru etilenglikola dodati su formaldehid (37%-ni rastvor u vodi, 36 \ xl, 0, 477 mmol, Aldrich) i mravlja kiselina (30 ul, 0,785 mmol, Aldrich) i smeša je mešana 2 sata uz refluksovanje. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom i dobiveni ostatak je prečišćen pomoću HPLC sa reverznom fazom dajući belu čvrstu materiju (27 mg, 67%). MS(ES) M<+>: 406. ;Primer 302;N-Metansulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin ; ;U mešan rastvor 1,2,3,6-tetrahidropiridina (1,5 g, 18,04 mmol, Aldrich) i trietilamina (36,12 mmol, 5,05 ml) u metilenhloridu (60 ml) pri 0°C dodat je metansulfonil-hlorid (1,82 ml, 23,45 mmol, Aldrich) i smeša je mešana u toku 2,5 sati. Reakcija je prekinuta sa vodom i smeša je ekstrahovana metilenhloridom. Ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata i rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom dajući željeni proizvod u obliku beličaste čvrste materije (2,20 g, 76%). MS(ES) M<+>: 162. ;Primer 303;rac-3-Metansulfoni1-7-oksa-3-aza-biciklo[4.1.0]heptan ; ;U mešan rastvor Af-metansulf onil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (2,18 g, 13,52 mmol, primer 302) u metilenhloridu (30 ml) pri 0°C dodata je meta-hlorperoksibenzoeva kiselina (3,94 g, 77%-na, 17,5 mmol, "Aldrich) u 20 ml metilenhlorida i smeša je mešana u toku 30 minuta. Dodata je dopunska količina meta-hlor-peroksibenzoeve kiseline (600 mg) i smeša je mešana u toku 6 sati. Reakcija je prekinuta sa 30%-nim vodenim rastvorom natrijum-tiosulfata i smeša je ekstrahovana metilen-hloridom. Ekstrakti su spojeni, ispirani sa 5%-nim vodenim rastvorom natrijum-karbonata i osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom dajući željeni proizvod u obliku bele čvrste materije (2,40 g, 100%). Jedinjenje je direktno upotrebljeno u sledećem stupnju. ;Primer 304;rac-4-Azido-1-metansulfonil-piperidin-3-o1; ;U mešan rastvor rac-3-metansulfonil-7-oksa-3-aza-biciklo[4.1.Ojheptana (0,92 g, 5,19 mmol, primer 303) u dimetilformamidu (20 ml), dodat je natrijum-azid (550 mg, 8,46 mmol) i smeša je mešana na 80°C u toku 6 sati. Smeša je ohlađena, sipana u vodu i zatim ekstrahovana etil-acetatom (3 x 10 ml). Ekstrakti su spojeni, ispirani vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom dajući željeni proizvod u obliku bezbojnog ulja (304 mg, 30,4%). Jedinjenje je direktno upotrebijeno u sledećem stupnju. ;Primer 305;rac-4-Amino-1-metansulfonil-piperidin-3-ol; ;Azid (300 mg, 1,36 mmol, primer 304) je rastvoren u etanolu i hidrogenizovan pri 3,17 atm (0,321 MPa) u prisustvu katalizatora 10%-nog paladijuma na uglju (30 mg) u toku 1 sat. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan dajući belu čvrstu materiju (245 mg, 93%). Jedinjenje je direktno upotrebljeno u sledećem stupnju. ;Primer 306;ra c-[4-Amino-2-(3-hidroksi-l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il]- (2, 3-dif luor-6-metoksi-fenil) - metanon ; ;Amin (44 mg, 0,22 mmol, primer 305) i hlorpirimidin (55 mg, 0,18 mmol, primer 289) su rastvoreni u etanolu (5 ml). U mešanu smešu uz refluksovanje je dodat diizopropiletilamin (64 ul, Aldrich) i smeša je refluksovana u toku 20 sati. Rastvarač je udaljen i dobiveni ostatak je prečišćen pomoću HPLC (10-60%, acetonitril/voda) dajući belu čvrstu materiju (25 mg, 30%). MS(ES) M<4>: 458. ;Primer 307;rac-4-Brom-1-metansulfonil-piperidin-3-ol; ;U mešan rastvor epoksida (177 mg, 1 mmol, primer 303) u tetrahidrofuranu (8 ml), dodati su litijum-bromid (543 mg, 6,25 mmol, Aldrich) i bakar(II)-bromid (725 mg, 3,25 mmol, Aldrich) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je sipana u 0,IN hlorovodoničnu kiselinu (33 ml) i ekstrahovana etilacetatom (3 x 10 ml). Ekstrakti su spojeni, ispirani vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušeni iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom dajući željeni proizvod u obliku bezbojnog ulja posle propuštanja kroz aluminijumsku kolonu (eluirano sa 5%-nim metanolom u dihlormetanu) (237 mg, 92%).<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) , ppm: 2,00-2,20 (m, IH), 2,38-2,52 (m, IH), 2,70 (širok signal, IH (OH)), 2,99 (s, 3H) , 3,0-3,20 (m, 2H) , 3,50-3,51 (m, IH), 3,80-3, 97 (m, 2H) , 4,0-4,10 (m, IH). Jedinjenje je direktno upotrebljeno u sledećem stupnju. ;Primer308;rac-4-Azido-1-metansulfonil-piperidin-3-ol ; ;U mešan rastvor bromida (70 mg, 0,27 mmol, primer 307) u dimetilformamidu (3 ml), dodat je natrijum-azid (80 mg, 1,23 mmol) i smeša je mešana na 84<U>C preko noći. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom i dobiveni ostatak je hromatografisan (50% etilacetat/heksan) dajući željeni proizvod u obliku bezbojnog ulja (51 mg, 86%).<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) , ppm: 1, 60-1, 70 (m, IH), 2,05-2,20 (m, IH), 2,80-3,05 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 3,10 (širok signal, IH, (OH)), 3,40-3,51 (m, IH), 3,51-3,62 (m, IH), 3,65-3,80 (m, 2H). ;Primer 309;ra c-4-7Amino-1-me t ansul f onil-piperidin-3-ol ; ;Ovaj cis-amino-alkohol je dobiven pomoću postupka sličnog sintezi iz primera 305 primenjujući materijal iz primera 308 i dobiveno jedinjenje je direktno upotrebijeno u sledećem stupnju. ;Primer 310;rac-[4-Amino-2-(3-hidroksi-l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il]- (2, 3-dif luor-6-metoksi-fenil) - metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno sa primerom 309 i primerom 289 pomoću postupka sličnog sintezi iz primera 306. MS(ES) M<+>: 458 . ;Primer 311;rac-4-Azido-1-metansulfonil-3-metoksi-piperidin; ;U mešan rastvor azida (500 mg, 2,27 mmol, primer 304) u tetrahidrofuranu (8 ml) pri 0°C je polako dodat natrijum-hidrid (60%-na disperzija u ulju, 180 mg, 4,54 mmol, Aldrich) i smeša je mešana 30 minuta. Zatim je dodat metil-jodid (184 ul, 2,95 mmol, Aldrich) i smešajemešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je prekinuta sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida i smeša je ekstrahovana etilacetatom. Ekstrakt je ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom i dobiveni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije (prvo 15% etilacetat/heksani a zatim 35%) dajući željeni proizvod u obliku žutog ulja (280 mg, 53%). ;Primer 312;rac-1-Metansulfonil-3-metoksi-piperidin-4-ilamin ; ;Azid (270 mg, 1,15 mmol, primer 311) je rastvoren u etanolu i hidrogenizovan pri 2,82 atm (0,285 MPa) u prisustvu katalizatora paladijuma na uglju u toku 1 sat. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan dajući beličastu čvrstu materiju (230 mg, 96%). Jedinjenje je direktno upotrebljeno u sledećem stupnju. ;Primer 313;rac- [4-Amino-2-(1-metansulfonil-3-metoksi-piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il]- (2, 3-difluor-6-metoksi-fenil) - metanon ; ;Jedinjenje je dobiveno sa primerom 312 i primerom 289 pomoću postupka sličnog sintezi iz primera 306. MS(ES) M<+>: 4 72. ;Primer 314;rac-[4-7Amino-5- (2, 3-difluor-6-metoksi-benzoil) -pirimidin-2-ilamino]-1-metansulfonil-piperidin-3-on ; ;U mešan rastvor alkohola (65 mg, 0,14 mmol, primer 306) u acetonu (4 ml), polako je dodat Jones-ov reagens (koji je dobiven dodavanjem 0,5 ml koncentrovane sumporne kiseline u rastvor hrom(VI)-oksida, 0,67 g, Aldrich, u 2 ml vode) sve dok narandžasta boja nije trajala 20 minuta. Smeša je mešana u toku 1 sat i zatim je dodat izopropanol (2 ml). Smeša je ponovo mešana u toku 30 minuta nakon čega je sledilo polagano dodavanje zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata do postizanja pH = 7. Smeša je ekstrahovana smešom etilacetat/tetrahidrofuran (2:1, 3 x 10 ml) i ekstrakti su spojeni i osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Rastvarač je uklonjen i dobiveni ostatak je hromatografisan pomoću HPLC (20-70%) dajući belu čvrstu materiju (4,3 mg, 7%). MS(ES) MH<+>: 456. ;Primer 315;terc-Butil-estar hidroksi-azetidin-l-karboksilne kiseline ; ;1-(Difenilmetil)-3-hidroksiazetidin (300 mg, 1,26 mmol, Oakvvood) je rastvoren u etilacetatu (10 ml) . U ovaj rastvor su dodati 10%-ni paladijum na uglju (100 mg) i di-terc-butil-dikarbonat (329 mg, 1,51 mmol, Aldrich) i smeša je hidrogenizovana preko noći pri 3,52 atm (0,356 MPa). Filtriranje i uklanjanje rastvarača dali su željeni proizvod (218 mg, 100%). MS(ES) MH<+>: 174. ;Primer 316;terc-Butil-estar 3-metansulfoniloksi-azetidin-1-karboksilne kiseline ; ;Alkohol (1,0 g, 5,77 mmol, primer 315) je rastvoren u metilenhloridu (20 ml). U ovaj rastvor su dodati ;trietilamin (1,60 ml, 11,54 mmol) i metansulfonil-hlorid (536 ul, 5,77 mmol, Aldrich) i smeša je mešana pri 0°C u toku 3 sata. Rastvarač je uklonjen i dobiveni ostatak je raspodeljen između etilacetata i vode. Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovan dajući belu čvrstu materiju (1,51 g, 100%). Jedinjenje je direktno upotrebljeno u sledećem stupnju. ;Primer 317;terc-Butil-estar 3-azido-azetidin-l-karboksilne kiseline ; ;U mešan rastvor metansulfonata (930 mg, 3*, 70 mmol, primer 316) u dimetilformamidu (20 ml), dodat je natrijum-azid (962 mg, 14,8 mmol, Aldrich) i smeša je mešana pri 90°C preko noći. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana etilacetatom (5 x 10 ml) i ekstrakti su spojeni, ispirani vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Rastvarač je uklonjen dajući bistro ulje (710 mg, 97%). Jedinjenje je direktno upotrebljeno u sledećem stupnju.
Primer 318
terc-Butil-estar 3-amino-azetidin-l-karboksilne kiseline
U mešan rastvor azida (1,15 g, 5,80 mmol, primer 317) u etanolu (20 ml), dodat je 10%-ni paladijum na uglju (93 mg) i smeša je hidrogenizovana pri 3,38 atm (0,343 MPa) u toku 1 sat. Smeša je filtrirana kroz kratku kolonu (čep) celita i rastvarač je uklonjen dajući bezbojno ulje (940 mg, 94%). Jedinjenje je direktno upotrebljeno u sledećem stupnju.
Primer 319
terc-Butil-estar 3-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-azetidin-l-karboksilne kiseline
U mešanu suspenziju hlorpirimidina (700 mg, 2,34 mmol, primer 289) u metilenhloridu (30 ml), dodat je amin (525 mg, 5,64 mmol, primer 318) u etanolu (30 ml) i smeša je zagrevana na 80°C u toku 4,5 sati. Rastvarač je uklonjen i dobiveni ostatak je rastvoren u etilacetatu i dobiveni rastvor je sukcesivno ispiran sa 0,5N hlorovodoničnom kiselinom i vodom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovan dajući belu čvrstu materiju (1,0 g, 98%). MS(ES) MH<+>: 436.Primer 320[4-7Amino-2- (azetidin-3-ilamino) -pirimidin-5-il] -(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon
U mešanu suspenziju zaštićenog amina (940" mg, 2,16 mmol, primer 319) u metilenhloridu (30 ml), dodata je na 0°C trifluorsirćetna kiselina (20 ml) i smeša je mešana 2 sata. Rastvarač je uklonjen i dobiveni ostatak je raspodeljen između etilacetata i 5%-nog vodenog rastvora natrijum-karbonata. Vodeni sloj je ekstrahovan smešom etilacetat/tetrahidrofuran (1:1, 3 x 10 ml). Ekstrakti su spojeni i rastvor je osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Uklanjanje rastvarača je dalo žutu čvrstu materiju (711 mg, 98%). MS(ES) MH<+>: 336.
Primer 321
[4-Amino-2-(1-metansulfonil-azetidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon
U mešan rastvor amina (80 mg, 0,16 mmol, primer 320) u tetrahidrofuranu (30 ml), sukcesivno su dodati trietilamin (67 ul, 0,48 mmol) i anhidrid metansulfonske kiseline (50 mg, 0,29 mmol) i smeša je mešana 2 sata. Dodata je ledena voda i smeša je ekstrahovana etil-acetatom (3 x 10 ml). Ekstrakti su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i rastvarač je uklonjen dajući žutu čvrstu materiju koja je prečišćena pomoću HPLC (10-80% acetonitril/voda) (61 mg, 62%). MS(ES) MH<+>: 414.
Primer 322
[4-Amino-2-(1-etansulfonil-azetidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon
Ovo jedinjenje je dobiveno sa primerom 320 i etilsulfonil-hloridom (Aldrich) pomoću postupka sličnog sintezi iz primera 321. MS(ES) MH<+>: 428.
Primer 323
{4-Amino-2-[1-(propan-2-sulfonil)-azetidin-3-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2, 3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon
Ovo jedinjenje je dobiveno sa primerom 320 i izopropilsulfonil-hloridom (Aldrich) pomoću postupka sličnog sintezi iz primera 321. MS(ES) MH<+>: 442.
Primer 324
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-metoksi-5-metil-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 47 i polazeći od metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) i 2-brom-4-metilanizola (Mdrich) dobiven je (4-amino-2-etilsulfanil-piriirudin-5-il) - (2-metoksi-5-metil-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS(M+H)<+>: 304.
Primer 325
(4-Amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2-metoksi-5-metil-fenil)-metanon
Rastvor (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-metoksi-5-metil-fenil)-metanona (571 mg, 1,885 mmol, primer 324) u hloroformu (16 ml) je ohlađen na -15°C i tretiran sa 3-hlorperoksibenzoevom kiselinom (503,7 mg, -2,25 mmol, čistoće -70% iz firme 7Aldrich) i reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u toku 1 sat. Reakciona smeša je razblažena metilenhloridom (20 ml) i sukcesivno ispirana sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-tiosulfata (2x5 ml), 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-karbonata (2 x 5 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena i koncentrovana dajući (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2-metoksi-5-metil-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS(M+H)<1>: 320.
Primer 326
l-{4-[4-Amino-5-(2-metoksi-5-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon
Suspenzija (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2-metoksi-5-metil-fenil)-metanona (22,3 mg, 0,0698 mmol, primer 325) i 1-(4-amino-piperidin-l-il)-etanona (14,9 mg, 0,105 mmol, koji je dobiven kao što je opisano u SAD 5.817.828) u izopropil-alkoholu (2,5 ml) zagrevana je na 120°C u zatopljenoj cevi (kiveti) pod mikrotalasnim uslovima u toku 0,3 do 1 sat. Dobivena reakciona smeša je uparena u vakuumu i dobiveni sirovi proizvod je prečišćen na silikagelu uz primenu smeše dihlormetan/metanol (95:5) kao eluensa dajući l-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-5-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino] -piperidin-l-il}-etanon u obliku bele čvrste materije (23,1 mg). MS(M+H)<+>: 384.
Primer 327
[4-Amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (2-metoksi-5-metil-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 32 6 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2-metoksi-5-metil-fenil)-metanona (primer 325) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) dobiven je [4-amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-5-metil-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 420.
Primer 328
(4-7Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il) - (2, 5-dimetoksi-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 47 i polazeći od metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) i 2-brom-4-metoksianizola (7Aldrich) dobiven je (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,5-dimetoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 320.
Primer 329
(4-7Amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il) - (2, 5-dimetoksi-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 325 i polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimi_din-5-il) - (2, 5-dimetoksi-fenil)-metanona (primer 328) dobiven je (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2, 5-dimetoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS(M+H)<+>: 336.
Primer 330
l-{4-[4-Amino-5-(2,5-dimetoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il} -etanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 32 6 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2,5-dimetoksi-fenil)-metanona (primer 329) i l-(4-amino-piperidin-l-il)-etanona dobiven je l-{4-[4-amino-5-(2,5-dimetoksi-benzoil) -pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 400.
Primer 331
[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (2, 5-dimetoksi-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 32 6 i polazeći od l-{4-[4-amino-5-(2,5-dimetoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanona (primer 330) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) dobiven je [4-amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2, 5-dimetoksi-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 436.
Primer 332
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2, 6-dimetoksi-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 47 i polazeći od metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) i 2-brom-3-metoksianizola (Aldrich) dobiven je (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,6-dimetoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 320.
Primer 333
(4-Amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2,6-dimetoksi-fenil) -metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 325 i polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,6-dimetoksi-fenil)-metanona (primer 328) dobiven je (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2, 6-dimetoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 336.
Primer 334
l-{4-[4-Amino-5-(2,6-dimetoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 32 6 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)- (2,6-dimetoksi-fenil)-metanona (primer 333) i 1-(4-amino-piperidin-l-il)-etanona dobiven je l-{4-[4-amino-5-(2,6-dimetoksi-benzoil) -pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 400.
Primer 335
[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (2, 6-dimetoksi-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 32 6 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2,6-dimetoksi-fenil)-metanona (primer 333) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) dobiven je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (2, 6-dimetoksi-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 436.
Primer 336
Terc-butil-estar {4-[4-amino-5-(2-metoksi-5-metil-benzoil) -pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-karbaminske kiseline
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 32 6 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2-metoksi-5-metil-fenil)-metanona (primer 325) iterc-butil-estra( trans-4-amino-cikloheksi1)-karbaminskekiseline (Astatech) dobiven je terc-butil-estar {4-[4-amino-5-(2-metoksi-5-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksilj-karbaminske kiseline u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 456.
Primer 337
[4-Amino-2-(4-amino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]- (2-metoksi-5-metil-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 59 i polazeći od materijala iz primera 336 dobiven je [4-amino-2- (4-amino-cikloheksilamino) -pirimidin-5-il]- (2-metoksi-5-metil-fenil)-metanon kao slobodna baza. MS (M+H)<+>: 356.
Primer 338
N-{4-[4-Amino-5-(2-metoksi-5-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-acetamid
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 60 i polazeći od [4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]- (2-metoksi-5-metil-fenil)-metanona (primer 337) i acetil-hlorida (Aldrich) dobiven je W-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-5-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-acetamid. MS (M+H)<+>: 398.
Primer 339
N-{4-[4-Amino-5- (2-metoksi-5-metil-benzoil) -pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-metansulf onamid
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 60 i polazeći od [4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]- (2-metoksi-5-metil-fenil) -metanona (primer 337) i metansulfonil-hlorida (Aldrich) dobiven jeN-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-5-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-metansulfonamid. MS (M+H)<+>: 398.
Primer 340
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-fenil)-metanon i (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3-fluor-6-metoksi-2-metil-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 170 i polazeći od metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) i 4-fluor-3-metilanizola (Aldrich) dobiveni su (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije, MS (M+H)<+>: 322 i (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3-fluor-6-metoksi-2-metil-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije, MS (M+H)<+>: 322.
Primer 341
(4-Amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-
metoksi-4-metil-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 325 i polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)- (5-fluor-2-metoksi-4-metil-fenil)-metanona (primer 340) dobiven je (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 338.
Primer 342
l-{4-[4-Amino-5-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-benzoil)-pir imidin-2 -i lamino]-pipe r i din-1 -i 1} -etanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 32 6 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-fenil)-metanona (primer 341) i 1-(4-amino-piperidin-l-il)-etanona dobiven je l-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 402.
Primer343
[4-Amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (5-f luor-2-metoksi-4-metil-fenil) -metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 326 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-fenil)-metanona (primer 341) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) dobiven je [4-amino-2- (1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 436.
Primer 344
Terc-butil-estar {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-benzoil) -pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-karbaminske kiseline
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 32 6 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-fenil)-metanona (primer 341) i terc-butil-estra (trans-4-amino-cikloheksil)-karbaminske kiseline (Astatech) dobiven je terc-butil-estar {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-karbaminske kiseline u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 474.
Primer 345
[4-7Amino-2- (4-amino-cikloheksilamino) -pirimidin-5-il]- (5-fluor-2-metoksi-4-metil-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 59 i polazeći od materijala iz primera 344 dobiven je [4-amino-2- (4-amino-cikloheksilamino) -pirimidin-5-il]- (5-fluor-2-metoksi-4-metil-fenil)-metanon kao slobodna baza. MS (M+H)<+>: 374.
Primer 346
N-{4-[4-Amino-5-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilaminoj-cikloheksil}-acetamid
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 60 i polazeći od [4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]- (5-fluor-2-metoksi-4-metil-fenil) -metanona (primer 345) i acetil-hlorida (Aldrich) dobiven jeN~{ 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-acetamid. MS (M+H)<+>: 416.
Primer 347
A7-{4-[4-Amino-5- (5-f luor-2-metoksi-4-metil-benzoil) - pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-metansulf onamid
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 60 i polazeći od [4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]- (5-f luor-2-metoksi-4-metil-fenil) -metanona (primer 345) i metansulfonil-hlorida (Aldrich) dobiven je AT-{4-[4-amino-5- (5-fluor-2-metoksi-4-metil-benzoil) - pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-metansulfonamid. MS (M+H)<+>: 452.
Primer 348
[4-Amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (3-fluor-2, 6-dimetoksi-fenil) -metanon
Rastvor [4-amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il]- (2, 3-dif luor-6-metoksi-f enil) - metanona (49,7 mg, 0,112 mmol, primer 105) u metanolu (4 ml) je tretiran natrijum-metoksidom (25-%-ni (tež.) rastvor u metanolu, 0,29 ml, Aldrich) i zagrevan na 130°C u mikrotalasnoj pećnici u toku 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i sirov proizvod je prečišćen na silikagelu (uz eluiranje smešom metilenhlorid/metanol 95:5) dajući [4-amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (3-fluor-2, 6-dimetoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)': 454.
Primer 349
[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (2-etoksi-3-f luor-6-metoksi-fenil) -metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 34 8 i upotrebljavajući natrijum-etoksid u etanolu kao reagens dobiven je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino) -pirimidin-5-il]- (2-etoksi-3-fluor-6-metoksifenil)-metanon u obliku svetložute čvrste materije. MS (M+H)<+>: 468.
Primer 350
(4-Amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(3-fluor-6-metoksi-2-metil-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 325 i polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3-fluor-6-metoksi-2-metil-fenil)-metanona (primer 340) dobiven je (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(3-fluor-6-metoksi-2-metil-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 338.
Primer 351'
l-{4-[4-Amino-5-(3-fluor-6-metoksi-2-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 326 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(3-fluor-6-metoksi-2-metil-fenil)-metanona (primer 350) i 1-(4-amino-piperidin-l-il)-etanona dobiven je l-{4-[4-amino-5-(3-fluor-6-metoksi-2-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 402.
Primer 352
[4-Amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (3-fluor-6-metoksi-2-metil-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 32 6 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(3-fluor-6-metoksi-2-metil-fenil)-metanona (primer 350) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) dobiven je [4-amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(3-fluor-6-metoksi-2-metil-fenil)-metanon. MS (M+H) + : 438 .
Primer 353
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-p-tolil-metanon
U rastvor metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (500 mg, 2,06 mmol, primer 1) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (6 ml) pri -30~-40°C dodat je 4-tolilmagnezijum-bromid (10,5 ml, Aldrich). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi u toku 2 sata a zatim je razorena vodenim rastvorom amonijum-hlorida. Prerada i prečišćavanje kao u primeru 47 dali su (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-p-tolil-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)": 274.
Primer354
(4-Amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-p-tolil-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 325 i polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-p-tolil-metanona (primer 353) dobiven je (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-p-tolil-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 290.
Primer 355
l-{4-[4-Amino-5-(4-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 32 6 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-p-tolil-metanona (primer 354) i 1-(4-amino-piperidin-l-il)-etanona dobiven je l-{4-[4-amino-5-(4-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 354.
Primer 356
[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-p-tolil-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 326 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-p-tolil-metanona (primer 354) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom
(primer 162) dobiven je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- p-tolil-metanon. MS (M+H)<+>: 390.
Primer 357
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(4-metoksifenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 353 i polazeći od metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) i 4-metoksifenil-magnezijum-bromida (Aldrich) dobiven je (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(4-metoksi-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 2 90.
Primer 358
(4-Amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(4-metoksifenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 325 i polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(4-metoksi-fenil)-metanona (primer 357) dobiven je (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(4-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 306.
Primer 359
l-{4-[4-Amino-5-(4-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-1-i1}-etanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 326 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(4-metoksi-fenil)-metanona (primer 358) i l-(4-amino-piperidin-l-il)-etanona dobiven je l-{4-[4-amino-5-(4-metoksi-benzoil) -pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 370.
Primer 360
[4-Amino-2- (l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (4-metoksi-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 326 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(4-metoksi-fenil)-metanona (primer 358) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) dobiven je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (4-metoksi-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 406.Primer 361(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(4-hlor-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 353 i polazeći od metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) i- 4-hlorfenil-magnezijum-bromida (Aldrich) dobiven je (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(4-hlor-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 294.
Primer 362
(4-Amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(4-hlor-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 325 i polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(4-hlor-fenil)-metanona (primer 361) dobiven je (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(4-hlor-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 310.
Primer363
l-{4-[4-Amino-5-(4-hlor-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 32 6 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(4-hlor-fenil)-metanona (primer 362) i 1-(4-amino-piperidin-1-il)-etanona dobiven je l-{4-[4-amino-5-(4-hlor-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 374.
Primer 364
[4-Amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-ill-(4-hlor-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 32 6 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(4-hlor-fenil)-metanona (primer 362) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) dobiven je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (4-hlor-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 410.
Primer 365
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(4-fluor-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 353 i polazeći od metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) i 4-fluorfenil-magnezijum-bromida (Aldrich) dobiven je (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(4-fluor-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 278.
Primer 366
(4-Amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(4-fluor-fenil)-
metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 325 i polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(4-fluor-fenil)-metanona (primer 365) dobiven je (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(4-fluor-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 294.
Primer 367
l-{4-[4-Amino-5-(4-fluor-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 326 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(4-fluor-fenil)-metanona (primer 366) i l-(4-amino-piperidin-l-il)-etanona dobiven je l-{4-[4-amino-5-(4-f luor-benzoil) -pir imidin-2-i lamino]-piperidin-l-il}-etanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 358.
Primer 368
[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (4-fluor-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 326 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(4-fluor-fenil)-metanona (primer 366) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) dobiven je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (4-fluor-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 394.
Primer 369
[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (5-fluor-2, 4-dimetoksi-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 348 dobiven je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (5-fluor-2, 4-dimetoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 454.
Primer 370
[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (4-etoksi-5-f luor-2-metoksi-fenil) -metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 349 dobiven je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(4-etoksi-5-fluor-2-metoksifenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 468 .
Primer 371
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3-fluor-4-metoksi-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 47 i polazeći od metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) i 4-brom-2-fluoranizola (Aldrich) dobiven je (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3-fluor-4-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 308.
Primer 372
(4-Amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-i1)-(3-fluor-4-metoksi-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 3 i polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3-fluor-4-metoksi-fenil)-metanona (primer 371) dobiven je (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(3-fluor-4-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MŠ (M+H)<+>: 340.Primer 373[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (3-f luor-4-metoksi-fenil) -metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 90 i polazeći od materijala iz primera 372 i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) dobiven je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (3-fluor-4-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 424.
Primer 374
Terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-benzoil) -pir imidin-2 - i lamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 32 6 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-fenil)-metanona (primer 341) i 4-amino-l-Boc-piperidina (Astatech) dobiven je terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 460.
Primer 375
Hlor-4-fluor-2-jodani zo1
U rastvor 3-hlor-4-fluoranizola (4,69 g, Lancaster) u hloroformu (250 ml) dodat je srebro-trifluoracetat (23,2 g, Aldrich) čemu je sledilo dodavanje joda (15,8 g, Aldrich) u nekoliko porcija. Reakciona smeša je mešana 2 sata i filtrirana kroz celit. Filtrat je ispiran vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen kristalizacijom iz smeše etar/petroletar dajući 5-hlor-4-fluor-2-jodanizol (5,0 g). MS (M+H)<+>: 285.
Primer 376
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(4-hlor-5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
U rastvor 5-hlor-4-fluor-2-jodanizola (1,0 g, primer 375) dodat je izopropilmagnezijum-hlorid (1,92 ml, 2M rastvor u tetrahidrofuranu, Aldrich) i reakciona smeša je mešana pri -40 do -35°C u toku 40 minuta pre nego što je dodat metoksi-metil-amid 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (170 mg, primer 1) u tetrahidrofuranu (4 ml). Dobivena reakciona smeša je razorena vodenim rastvorom amonijum-hlorida. Prerada i prečišćavanje koji su izvršeni kao u primeru 47 dali su (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(4-hlor-5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 342.
Primer 377
(4-Amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(4-hlor-5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 325 i polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(4-hlor-5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 376) dobiven je (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(4-hlor-5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 358.
Primer 378
[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(4-hlor-5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 326 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)- (4-hlor-5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 377) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) dobiven je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(4-hlor-5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 458.
Primer 379
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3,5-difluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 376 i polazeći od metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) i 2-brom-4,6-difluoranizola (Metrix) dobiven je (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3,5-difluor-2-metoksifenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 326.
Primer 380
(4-Amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(3,5-difluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 325 i polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(3,5-difluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 379) dobiven je (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(3, 5-difluor-2-metoksi-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 342.
Primer 381
[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (3, 5-difluor-2-metoksi-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 32 6 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)- (3,5-difluor-2-metoksi-fenil)-metanona (primer 380) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) dobiven je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(3,5-difluor-2-metoksi-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 442.
Primer 382
l-Fluor-2-jod-4-metoksi-5-metilbenzen i 1-fluor-3-jod-4-metoksi-5-metilbenzen
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 375 i polazeći od 4-fluor-2-metilanizola (Aldrich), dobiveni su 1-fluor-2-jod-4-metoksi-5-metilbenzen, MS (M+H)<+>: 267, i 1-fluor-3-jod-4-metoksi-5-metilbenzen, MS (M+H)<+>: 267.
Primer 383
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-fluor-5-metoksi-4-metil-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 376 i polazeći od metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) i l-fluor-2-jod-4-metoksi-5-metil-benzena (primer 382) dobiven je (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-fluor-5-metoksi-4-metil-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 322.
Primer 384
(4-Amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2-fluor-5-metoksi-4-metil-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 325 i polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-fluor-5-metoksi-4-metil-fenil)-metanona (primer 383) dobiven je (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2-fluor-5-metoksi-4-metil-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 338.
Primer 385
[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino) - pirimidin-5-il]-(2-fluor-5-metoksi-4-metil-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 326 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(2-fluor-5-metoksi-4-metil-fenil)-metanona (primer 384) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) dobiven je [4-amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-5-metoksi-4-metil-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 438.
Primer 386
(4-Amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-3-metil-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 37 6 i polazeći od metoksi-metil-amida 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline (primer 1) i l-fluor-3-jod-4-metoksi-5-metil-benzena (primer 382) dobiven je (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-3-metil-fenil)-metanon. MS (M+H)<+>: 322.
Primer 387
(4-Amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-3-metil-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 325 i polazeći od (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-3-metil-fenil)-metanona (primer 386) dobiven je (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-3-metil-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 338.
Primer 388
[4-Amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (5-fluor-2-metoksi-3-metil-fenil)-metanon
Radeći prema postupku koji je opisan u primeru 326 i polazeći od (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-3-metil-fenil)-metanona (primer 387) i 1-metansulfonil-piperidin-4-ilamina; jedinjenja,sa trifluorsirćetnom kiselinom (primer 162) dobiven je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-3-metil-fenil)-metanon u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 438.
Primer 389
4-[4-Amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilaminoj-benzensulf onamid
Rastvor (4-amino-2-hlor-pirimidin-5-il)-(2, 3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanona (120 mg, 0,40 mmol, primer 289) i 4-amino-benzensulfonamida (260 mg, 1,51 mmol, Aldrich) u izopropilalkoholu (30 ml) je mešan u toku 2 sata pri 150°C u zatvorenoj boci za rad pod pritiskom. Reakciona smeša je ohlađena i sipana u vodu (~60 ml) i formiran talog je filtriran i osušen na vazduhu. Ovaj ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silikagelu (2% trietilamin/etilacetat) dajući 4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilaminoj-benzensulfonamid u obliku bele čvrste materije. MS (M+H)<+>: 436.
Farmakološke osobine jedinjenja ovog pronalaska mogu se potvrditi pomoću više farmakoloških proba (analiza). Naredne primerene farmakološke probe su izvršene sa jedinjenjima prema ovom pronalasku i njihovim solima. Jedinjenja ovog pronalaska su pokazala cdk4/ciklin D aktivnost sa IC50vrednostima i Ki vrednostima manjim od 1,0 uM. Pored toga, antiproliferativna moć (potencija) nekih jedinjenja ovog pronalaska je testirana u ćelijskom nizu HCT116 tumora humanog kolona (debelog creva) sa ICgovrednostima saopštenim iz MTT probe (analize) manjim od 30 uM, pogodno manjim od 5 \ xM.
Primer 390:Probe (analize) kinaze
A: Merenje IC5q
Da se odredi inhibicija aktivnost Cdk4, Cdk2 i Cdkl, probe (analize) kinaze su:izvršene uz primenu FlashPlate™ proba (NEN™-Life Science Products) . FlashPlate probe (analize) su izvršene uz primenu rekombinantnog humanog ciklin B-CDK-1, humanog ciklin E-CDK2 ili humanog ciklin D1-CDK4 kompleksa. GST-ciklinE (GST-cikE), CDK2, GST-ciklinB (GST-cikB), CDK1, GST-CDK4 i ciklin Dl (cikDl) cDNA klonovi u vektorima bakulovirusa su dobiveni od Dr. W. Harpera sa Baylor College of Medicine, Houston, TX, SAD, Proteini su koeksprešovani u High Five™ ćelijama insekata i kompleks je prečišćen na smoli glutationske sefaroze (Pharmacia, Piscataway, NJ) kao što je ranije opisano (Harper, J.W. et al.,Cell75(1993) 805-816). 6x-Histidinski povezan skraćen oblik retinoblastomskog (Rb) proteina (aminokiselina 386-928) je upotrebljen kao supstrat za cikDl-CDK4, cikB-CDKl i cikE-CDK2 probe (ekspresioni plazmid je dobiven od Dr. Veronike Sullivan, Department of Molecular Virology, Roche Research Centre, Welwyn Garden City, Velika Britanija). Rb protein je prirodni supstrat za fosf<p>rilovanje pomoću CDK4, CDK2 i CDK1{ videtiHerwig and Strauss,Eur. J. Biochem.246
(1997) 581-601 i tu citirane reference).
Ekspresija 62Kd proteina je kontrolisana od strane IPTG inducibilnog promotora u M15E. colisoju. Ćelije su lizirane pomoću ultrazvuka i prečišćavanje je izvršeno vezivanjem lizata pri pH 8,0 za Ni-helatiranu agaroznu kolonu koja je prethodno tretirana sa 1 mM imidazolom. Smola je zatim nekoliko puta ispirana sa inkrementno
(prirastajno) sraanjujućim pH puferima do pH 6,0 i eluirana sa 500 mM imidazolom. Eluirani protein je dijaliziran nasuprot 20 mM HEPES pH 7,5, 30% glicerola, 200 mM NaCl i 1 mM DTT. Prečišćeni stokovi (zalihe) Rb fuzionog proteina su kvantificirani za proteinsku koncentraciju, pretvoreni u alikvote i skladišteni na 70°C.
Za sve tri probe kinaze koje su ovde saopštene, fleš pločice sa 96 udubljenja su prevučene sa Rb proteinom pri 10 [ig/ml, primenujujući 100 (il po jednom udubljenju. Pločice su inkubirane pri 4°C preko noći ili pri sobnoj temperaturi u toku 3 sata na mućkalici (vibratoru). Da se kontroliše nespecifično fosforilovanje, jedan red udubljenja je prevučen sa 100 /udubljenje pufera za prevlačenje (20 mM HEPES, 0,2 M NaCl). Pločice su zatim dva puta ispirane sa puferom za ispiranje (0,01% Tween 20 u fosfatom puferovanom slanom rastvoru). Jedinjenja koja treba testirati («testirana jedinjenja») su dodata u udubljenja pri petostrukoj (5x) finalnoj koncentraciji. Reakcije su inicirane momentalnim dodavanjem reakcionih mešavina od 40 ul (25 mM HEPES, 20 mM MgCl2, 0,002% Tween 20, 2 mM DTT, 1 uM ATP, 4 nM33P-ATP) i dovoljne količine enzima da se dobiju brojanja koja su najmanje desetostruko (10 puta) iznad fona. Pločice su inkubirane pri sobnoj temperaturi na mućkalici (vibratoru) u toku 30 minuta. Pločice su četiri puta ispirane sa puferom za ispiranje, zatvorene i merene (brojane) na TopCount scintilacionom brojaču (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL). Procentna inhibicija Rb fosforilovanja koja je mera inhibicije CDK aktivnosti je određena prema sledećoj formuli:
pri čemu se «testirano jedinjenje» odnosi na srednja (prosečna) odbrojavanja (brojanja) na minut testiranih duplikata, «nespecifično» se odnosi na srednja (prosečna) odbrojavanja (brojanja) na minut kada su dodati ciklinD/Cdk4, itd., i «ukupno» se odnosi na srednja (prosečna) odbrojavanja (brojanja) na minut kada nije dodato jedinjenje. Vrednost IC50je koncentracija testiranog jedinjenja koja smanjuje za 50% protein-kinazom indukovano inkorporiranje radiaaktivno obeležene materije pod opisanim uslovima testiranja.
B: Merenje Kj
Alternativno, inhibiciono dejstvo (aktivnost) se može meriti uz primenu Ki. Primenjujući konstrukcije proteina koje su gore opisane u primeru 390 A, sastavljene su probe (analize) CDK1, CDK2 i CDK4 HTRF. Ove su učinjene u formatu sa 96 udubljenja i čitane u formatu sa pločom sa 384 udubljenja. Probe su vršene pri trostrukoj veličini (3x) njihovih respektivnih vrednosti Km za ATP.
U CDK4 probi, testirana jedinjenja su razblažena do trostrukih (3x) njihovih finalnih koncentracija u 25 mM Hepes, pH 7,0, 6,25 mM MgCl2, 1,5 mM DTT, 135 uM ATP. Koncentracija DMSO nije bila veća od 4,76%. U udubljenja pločice sa 96 udubljenja dodato je 20 mikrolitara. Reakcija kinaze je inicirana dodavanjem 40 |il/udubijenje rastvora koji sadrži 0,185 uM Rb i 2,25 ng/ml CDK4 u 25 mM Hepesa, pH 7,0, 6,25 mM MgCl2, 0, 003% Tween-20, 0,3 mg/ml BSA, 1,5 mM DTT. Ukljueene su udubljenja slepe probe bez CDK4. Pločice su inkubirane pri 37°C u toku 30 minuta sa mućkanjem. Reakcija kinaze je završena (prekinuta) dodavanjem 15 u.1 /udubljenje l,6uM anti-fosfo-Rb (Ser 780) antitela (Cell Signaling Inc.) u 25 mM Hepes, pH 7,0, 24 mM EDTA, 0,2 mg/ml BSA. Posle 30 minuta pri 37°C, dodato je 15 ul/udubljenje 3 nM Lance-Eu-W1024 obeleženog antizečjeg IgG i 60 nm alofikocijanin konjugovanog anti-His6 (Perkin Elmer Life Sciences) u 25 mM Hepes, pH 7,0, 0,5 mg/ml BSA. Posle inkubacije u toku 1 sat pri 37°C, 35 (4.1 iz svakog udubljenja, u duplikatu, je preneto u crne ploče sa 384 udubljenja. Ove ploče su očitavane primenom ViewLux ili Victor V čitača (Perkin Elmer Life Sciences) primenjujući ekscitacionu talasnu dužinu od 340 nm i dualne emisione talasne dužine od 615 nm i 665 nm. Vrednosti IC50(koncentracija testiranih jedinjenja koja smanjuje probino (analizino) kontrolno očitavanje fuorescencije za 50%) su prvo izračunate iz neto očitavanja pri 665 nm, normalizovane za čitanja europijuma pri 615 nm. Za ATP kompetitivne inhibitore, vrednosti Ki su izračunate prema sledećoj jednačini: Ki = IC50/(1 + S/Km) gde se S odnosi na koncentraciju supstrata i Kmse odnosi na Michaelis-Menten-ovu konstantu.
Probe CDK1 i CDK2 su slično izvođene osim malih razlika u koncentracijama reagensa i proteina.
Puferi za jedinjenje i enzim za obe probe su sadržali 10 mM MgCl2-
Za CDK1 i CDK2, respektivne koncentracije reagensa ATP su bile 162 uM i 90 uM. Upotrebljeni su CDK1 pri koncentraciji reagensa od 0,15 ng/ul i CDK2 pri koncentraciji reagensa od 0,06 ng/(il. Reagensne koncentracije detekcionih reagenasa su podešene između 3-12 nM Eu-Ab i 60-90 nM APC-anti-His 6 tako da daju odnose signala prema fonu od najmanje 10 prema 1.
Primer 391
Probe (analize) na bazi ćelija (tetrazolijum bojena proliferaciona proba) («MTT proba»)
Proliferacija je procenjena pomoću tetrazolijum bojene probe prema postupku iz reference Denizot and Lang (Denizot, F. and Lang, R.J. Immunol. Methods89(1986) 271-277). Upotrebljen ćelijski niz je bio HCT 116, kolorektalni karcinomski ćelijski niz koji je dobiven od American Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, ND, SAD). Ćelije su gajene u McCoy-evom 5A medijumu kojem su dodati 10% FCS i L-glutamin.
Ćelije su prevučene pri odgovarajućoj gustini sejanja tako da daju logaritamski razvoj (rast) u toku ove probe u ploči za kulturu tkiva sa 96 udubljenja. Pločice su inkubirane preko noći pri 37°C u inkubatoru sa vlažnom klimom sa 5% CO2. Sledećeg dana, testirana jedinjenja su serijski razblažena četiri puta do finalne koncentracije u odgovarajućem medijumu koji sadrži 1,2% DMSO. Četvrtina finalne zapremine od svakog razblaženja je dodata u duplikatu u ploče koje sadrže ćelije. Ista zapremina 1,2%-nog DMSO u medijumu je dodata u red «kontroilnih udubljenja» tako da je finalna koncentracija DMSO u svakom udubljenju bila 0,3%. Udubljenja kojima nisu dodate ćelije služila su kao «slepa proba». Udubljenja kojima nije dodat inhibitor služila su kao
«kontrola bez inhibitora». Pločice su vraćene u inkubator i pri prethodno određenim vremenskim tačkama (koje su određene pomoću njihovih krivi razvoja) pločice su analizirane kao što je dole opisano.
U svako udubljenje je dodat 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-2H-tetrazolijum-bromid (tiazolil plavo; MTT; Sigma) da se dobije finalna koncentracija od 1 mg/ml. Pločice su vraćene u inkubator i držane u toku 2,3-3 sata pri 37°C. Medijum koji sadrži MTT je uklonjen i dobiveni formazanski metabolit je rastvoren u 100%-nom etanolu uz mućkanje na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta. Očitavanja apsorbancije su uzeta na mikrotitarskom čitaču sa pločom (Dvnatech and Molecular Devices plate čitači su korišćeni naizmenično) pri talasnoj dužini od 570 nm sa referencom od 650 nm. Procentna inhibicija (% INH) je izračunata oduzimanjem apsorbancije udubljenja - slepe probe iz svih udubljenja, zatim oduzimanjem odnosa prosečne apsorbancije svakog testiranog duplikata (SAVe) prema prosečnoj apsorbanciji kontrolnih proba (CAVe) od 1,0. Finalni broj je zatim multipliciran sa 100 (% INH = (1,00 - Save/CAVe) x 100. Koncentracija pri kojoj je dobivena 90%-na inhibicija proliferacije ćelija (IC90) je određena iz linearne regresije dijagrama logaritma koncentracije prema procentnoj inhibiciji.
Primer 392
Formulacija tableta
Postupak proizvodnje
1. Mešati proizvode 1, 2 i 3 u pogodnom mikseru (mešaču) u toku 15 minuta. 2. Granulovati praškastu mešavinu iz stupnja 1 sa 20%-nim rastvorom povidona K30 (proizvod 4).
3. Osušiti granulat iz stupnja 2 pri 50°C.
4. Propustiti granulat iz stupnja 3 kroz pogodnu opremu za mlevenje. 5. Dodati proizvod 5 u samleven granulat iz stupnja 4 i mešati u toku 3 minuta. 6. Presovati granulat iz stupnja 5 na pogodnoj presi.Primer 393Formulacija kapsula
Postupak proizvodnje
1. Mešati proizvode 1, 2 i 3 u pogodnom mikseru (mešaču) u toku 15 minuta.
2. Dodati proizvode 4 i 5 i mešati 3 minuta.
3. Puniti u pogodnu kapsulu.
Primer 394
Rastvor za injekcije/emulzioni preparat
Postupak proizvodnje
1. Rastvoriti proizvod 1 u proizvodu 2.
2. Dodati proizvode 3, 4 i 5 proizvodu 6 i mešati dok se ne disperguju, a zatim homogenizovati. 3. Dodati rastvor iz stupnja 1 u smešu iz stupnja 2 i homogenizovati dok disperzija ne postane prozračna. 4. Filtrirati sterilno kroz filter od 0,2 (im i puniti u fiole.Primer 395Rastvor za injekcije/emulzioni preparat
Postupak proizvodnje
1. Rastvoriti proizvod 1 u proizvodu 2.
2. Dodati proizvode 3, 4 i 5 proizvodu 6 i mešati dok se ne disperguju, a zatim homogenizovati. 3. Dodati rastvor iz stupnja 1 u smešu iz stupnja 2 i homogenizovati dok disperzija ne postane prozračna. 4. Filtrirati sterilno kroz filter od 0,2 um i puniti u fiole.
Iako je ovaj pronalazak ilustrovan upućivanjem na specifična i pogodna oličenja, stručnjaci verzirani u ovoj oblasti tehnike će razumeti da se mogu načiniti varijacije i modifikacije kroz rutinsko eksperimentisanje i praksu ovog pronalaska. Na taj način, ovaj pronalazak nema nameru da bude ograničen prethodnim opisom, već da se definiše pomoću priloženih zahteva i njihovih ekvivalenata.

Claims (36)

1. Jedinjenje formule R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od heterocikla i niži alkil-heterocikla, pri čemu heterociklični deo molekula u oba primera opciono može biti supstituisan sa do četiri supstituenta koji su nezavisno jedan od drugog odabrani od H, nižeg alkila, nižeg alkila koji je supstituisan sa okso-grupom, OR<12>, C02R<12>, NR<5>R<6>, S(0)nR<15>ili C (0)NR5R6, C02R<7>, COR<12>, COR<11>, C (0) NR13R14, S(0)nR<15>, okso, OR<12>ili NR<5>R<6>; arila; arila koji je supstituisan sa H, -S (0)n-R15, NR<5>R<6>, karbonilom, karbonilom koji je supstituisan sa nižim alkilom, OR12 ili NR<5>R<6>, nižim alkilom, nižim alkilom koji je supstituisan sa OR10 ili NR<5>R<6>, OR8 ili halogenom; cikloalkila; cikloalkila koji je supstituisan sa OR<7>, NR5R6 ili S(0)nR<15>; nižeg alkila i nižeg alkila koji je supstituisan sa NR<5>R<6>, NR<1:L>S02R<15>, C02R<10>, S(0)nR<15>, heterociklom, heterociklom koji je supstituisan sa nižim alkilom, C02R<12>ili S02R<15>, heteroarila; heteroarila koji je supstituisan sa nižim alkilom, C02R<12>ili S02R<15>, arila i arila koji je supstituisan sa nižim alkilom, halogenom, NR<5>R<6>, COR12 ili C02R<12>; R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od arila, heteroarila, cikloalkila i heterocikla, pri čemu svaki od njih može biti supstituisan sa do četiri supstituenta koji su nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, nižeg alkila koji je supstituisan sa halogenom ili OR<10>, halogena, OR<12>, N02, CN, NR<5>R<6>, S(0)n-R9 i S02-NR<16>R<17>; R<5>iR<6>su svaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koje se sastoji od H; J4/nižeg alkila; nižeg alkila koji je supstituisan sa okso-grupom, C02R<12>, OR<12>, NR13R<14>, C(0)NR<1>3R14,S02<R15>, NS02R<15,>heteroarilom, heterociklom ili heterociklom koji je supstituisan sa okso-grupom; cikloalkila; cikloalkila koji je supstituisan sa C02R<12>,OR12, NR13R<14>, C (0) NR13R14 ili S02R<15>; arila; arila koji je supstituisan sa NR<13>R<14>, OR<12>, C02R<12>, C(0)NR<13>R<14>, S02R<15>, halogenom, nižim alkilom ili nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>,C(0)NR<13>R14ili NR<13>R14; S02R<15>; C02R<12>; COR<12>i ili alternativno, -NR<5>R<6>može formirati prsten koji ima 3-7 prstenovih atoma, pri čemu pomenuti prsten opciono uključuje jedan ili više dodatnih N ili 0 prstenovih atoma ili grupu S02, i opciono je supstituisan sa OH, okso-grupom, NR<13>R<14>, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa OR<12>; R<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od H; nižeg alkila; nižeg alkila koji je supstituisan sa OR<12>, C02R<12>, NR<5>R<6>ili C(0)NR5R6; halogena; okso-grupe; arila; arila koji je supstituisan sa do tri supstituenta koji su nezavisno jedan od drugog odabrani od nižeg alkila, halogena i NR<5>R6; cikloalkila; cikloalkila koji je supstituisan sa OH, okso-grupom ili NH2; S02R<15>i COR<12>; R g je odabran iz grupe koja se sastoji od H; nižeg alkila; nižeg alkila koji je supstituisan sa NR<5>R<6>; heterocikla i heterocikla koji je supstituisan sa nižim alkilom, C02R<12>ili S02R<15>; R<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od H i nižeg alkila; R<10>je odabran iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, arila i arila koji je supstituisan sa halogenom ili NR<5>R<6>; R<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, nižeg alkila i nižeg alkila koji je supstituisan sa okso-grupom ili halogenom; R<12>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, nižeg alkila i nižeg alkila koji je supstituisan sa NR<5>R<6>ili OR<11>; R<13>i R<14>su svaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koje se sastoji od H; nižeg alkila; nižeg alkila koji je supstituisan sa CO2R<12>,OR12, NR<5>R<6>, C(0)NR<5>R<6>, S02R<15>, NS02R<12>, heteroarilom, heterociklom ili heterociklom koji je supstituisan sa okso-grupom; cikloalkila; cikloalkila koji je supstituisan sa C02R<12>, OR12, NR<5>R<6>, C(0)NR<5>R<6>ili S02R<15>; arila; arila koji je supstituisan sa NR<5>R<6>, OR<12>, C02R<12>, CONR<5>R<6>, S02R<15>, halogenom, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR<5>R<6>ili NR<5>R<6>; S02R<15>; C02R<12>; COR<12>i ili alternativno, -NR<13>R<14>može formirati prsten koji ima 3-7 prstenovih atoma, pri čemu pomenuti prsten opciono uključuje jedan ili više dodatnih N ili 0 prstenovih atoma i opciono je supstituisan sa OH, okso-grupom,NR<5>R<6>, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan saOR<12>; R<15>je odabran iz grupe koja se sastoji od arila; arila koji je supstituisan sa halogenom, C02R<12>, SO2R<10>, COR12, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR<5>R<6>ili NR<5>R<6>; heteroarila; heteroarila koji je supstituisan sa halogenom, C02R<12>, S02R<10>, COR<12>,nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR<5>R<6>ili NR<5>R<6>; NR<5>R<6>; nižeg alkila; nižeg alkila koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR<5>R<6>ili NR<5>R<6>; heterocikla i heterocikla koji je supstituisan sa CO2R<12>, COR<12>, S02R<12>, COR<12>, nižim alkilom, C(0)NR<5>R6 ili NR<5>R<6>; R1<6>iR<17>su svaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koje se sastoji od H i nižeg alkila; ili alternativno, grupa -NR<16>R<17>može formirati prsten koji ima 3-7 prstenovih atoma, pri čemu pomenuti prsten opciono uključuje jedan ili više dodatnih N ili 0 prstenovih atoma i opciono je supstituisan sa nižim alkilom, OH, okso-grupom i NH2i n jeO, 1 ili 2; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estri
2. Jedinjenje formule I iz zahteva 1 u kojoj R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od heterocikla i niži alkil-heterocikla, pri čemu heterociklični deo molekula u oba primera opciono može biti supstituisan sa do četiri supstituenta koji su nezavisno jedan od drugog odabrani od H, nižeg alkila, nižeg alkila koji je supstituisan sa OR<12>, C02R<12>, NR<5>R<6>ili C(0)NR<5>R<6>, C02R<7>, COR<12>, COR<11>, C (0) NR13R14, S(0)nR<15>, okso, OR<12>ili NR<5>R<6>; arila; arila koji je supstituisan sa H, -S(0)n-R<15>, NR<5>R<6>, karbonilom, karbonilom koji je supstituisan sa nižim alkilom, OR12 ili NR<5>R<6>, nižim alkilom, nižim alkilom koji je supstituisan sa OR10 ili NR<5>R<6>, OR8 ili halogenom; cikloalkila; cikloalkila koji je supstituisan sa OR<7>, NR5R6 ili S(0)nR<15>; nižeg alkila i nižeg alkila koji je supstituisan sa NR<5>R<6>, NR<11>S02R<15>, C02R<10>, S (0)nR15, heterociklom, heterociklom koji je supstituisan sa nižim alkilom, C02R<12>ili S02R<15>; heteroarila; heteroarila koji je supstituisan sa nižim alkilom, C02R<12>ili S02R<15>; arila i arila koji je supstituisan sa nižim alkilom, halogenom, NR<5>R<6>, COR12 ili C02R<12>; R<2>je odabran iz grupe koja se sastoji od arila, heteroarila, cikloalkila i heterocikla, pri čemu svaki od njih može biti supstituisan sa do četiri supstituenta koji su nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, nižeg alkila koji je supstituisan sa halogenom ili OR<10>, halogena, OR<12>, N02, CN, NR<5>R<6>, S(0)n-R9 i S02-NR<16>R17; R<5>iR<6>susvaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koje se sastoji od H; nižeg alkila; nižeg alkila koji je supstituisan sa C02R<12>,OR12, NR13R1<4>, C(0)NR<13>R<14>, S02R<15>, NS02R<12>, heteroarilom, heterociklom ili heterociklom koji je supstituisan sa okso-grupom; cikloalkila; cikloalkila koji je supstituisan sa C02R<12>, OR12, NR<13>R<14>, C(0)NR13R14 ili S02R15; arila; arila koji je supstituisan sa NR<13>R<14>, OR<12>,C02R<12>, C(0)NR<13>R<14>, S02R<15>, halogenom, nižim alkilom ili nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom,OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR13R14iliNR<13>R<14>; S02R<15>; C02R<12>; COR<12>i ili alternativno, -NR<5>R<6>može formirati prstenkojiima3-7 prstenovih atoma, pri čemu pomenuti prsten opciono uključuje jedan ili više dodatnih N ili 0 prstenovih atoma ili grupu S02, i opciono je supstituisan sa OH, okso-grupom, NR<13>R<14>, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa OR<12>; R<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od H; nižeg alkila; nižeg alkila koji je supstituisan sa OR<12>, C02R<12>, NR<5>R<6>ili C(0)NR<5>R<6>; halogena; okso-grupe; arila; arila koji je supstituisan sa do tri supstituenta koji su nezavisno jedan od drugog odabrani od nižeg alkila, halogena ili NR<5>R<6>; cikloalkila; cikloalkila koji je supstituisan sa OH, okso-grupom ili NH2; S02R<15>i COR<12>; je odabran iz grupe koja se sastoji od H; nižeg alkila; nižeg alkila koji je supstituisan sa NR<5>R6;heterocikla i heterocikla koji je supstituisan sa nižim alkilom, C02R<12>ili S02R<15>; R<9>je odabran iz grupe koja se sastoji od H i nižeg alkila; R<10>je odabran iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, arila i arila koji je supstituisan sa halogenom ili NR<5>R<6>; R<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od H i nižeg alkila; R<12>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, nižeg alkila i nižeg alkila koji je supstituisan saNR5R<6>ili OR<11>; R13i R<14>su svaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od H; nižeg alkila; nižeg alkila koji je supstituisan sa C02R<12>,OR12, NR<5>R<6>, C(0)NR<5>R<6>, S02R15, NS02R<12>, heteroarilom, heterociklom ili heterociklom koji je supstituisan sa okso-grupom; cikloalkila; cikloalkila koji je supstituisan sa C02R<12>, OR12, NR<5>R<6>, C(0)NR<5>R<6>ili S02R<15>; arila; arila koji je supstituisan sa NR<5>R<6>, OR<12>, C02R<12>, CONR<5>R<6>, S02R<15>, halogenom, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR<5>R<6>ili NR<5>R<6>; S02R<15>; C02R12 ; COR<12>i ili alternativno, -NR<13>R<14>može formirati prsten koji ima 3-7 prstenovih atoma, pri čemu pomenuti prsten opciono uključuje jedan ili više dodatnih N ili 0 prstenovih atoma i opciono je supstituisan sa OH, okso-grupom, NR<5>R<6>, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan saOR<12>; R<15>je odabran iz grupe koja se sastoji od arila; arila koji je supstituisan sa halogenom, C02R<12>, S02R<10>, COR<12>, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR<5>R<6>ili NR<5>R<6>; heteroarila; heteroarila koji je supstituisan sa halogenom, C02R<12>, S02R<10>, COR<12>, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-<g>rupom, C02R<12>, C(0)NR<5>R<6>ili NR<5>R<6>; NR<5>R<6>; nižeg alkila; nižeg alkila koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR<5>R<6>ili NR<5>R<6>; heterocikla i heterocikla koji je supstituisan sa C02R<12>, COR<12>, S02R<10>, COR<12>, nižim alkilom, C(0)NR<5>R6 ili NR<5>R<6>; R16i R<17>su svaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koje se sastoji od H i nižeg alkila; ili, alternativno, grupa -NR<16>R<17>može formirati prsten koji ima 3-7 prstenovih atoma, pri čemu pomenuti prsten opciono uključuje jedan ili više dodatnih N ili 0 prstenovih atoma i opciono je supstituisan sa nižim alkilom, OH, okso-grupom i NH2i n je 0, 1 ili 2; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estri.
3. Jedinjenje formule I iz zahteva 1 ili zahteva 2, naznačeno time, što R2 označava fenil.
4. Jedinjenje formule I iz zahteva 1 ili zahteva 2, naznačeno time, što R2 označava fenil koji je supstituisan sa halogenom iliOR12i R12 označava niži alkil.
5. Jedinjenje formule I iz zahteva 4, naznačeno time, što je halogen F i R12 označava metil.
6. Jedinjenje formule I iz zahteva 1, naznačeno time, što je R<1>odabran od pri čemu R<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, nižeg alkila, nižeg alkila koji je supstituisan sa okso-grupom, OR<12>, C02R<12>, NR<5>R<6>, S(0)nR<15>ili C(0)NR<5>R<6>, C02R<7>, COR<12>, C(0)NR<5>R<6>i S(0)nR<15>; R<4>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, OR<11>, nižeg alkila, NR<5>R<6>, N02, okso-grupe, CN i halogena; R<4>' je odabran iz grupe koja se sastoji od H, OR<11>, nižeg alkila, NR<5>R<6>, N02, CN i halogena; R<5>iR<6>susvaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koje se sastoji od H, nižeg alkila, nižeg alkila koji je supstituisan sa okso-grupom, C02R<12>, OR<12>, NR<13>R<14>, C(0)NR<13>R<14>, S02R<15>, NS02R<12>, heteroarilom, heteroci.klom ili heterociklom koji je supstituisan sa okso-grupom, cikloalkila, cikloalkila koji je supstituisan sa C02R<12>,OR12, NR<13>R<14>, C(0)NR<13>R<14>ili S02R<15>, arila, arila koji je supstituisan sa NR<13>R<14>, OR<12>, C02R<12>, C (0) NR13R14, S02R<15>, halogenom, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR<13>R14iNR<13>R<14>; S02R<15>, C02R<12>, COR<12>i ili alternativno, -NR<5>R<6>može formirati prsten koji ima 3-7 prstenovih atoma, pri čemu pomenuti prsten opciono uključuje jedan ili više dodatnih N ili 0 atoma i opciono je supstituisan sa OH, okso-grupom, NR<13>R<14>, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa OR<12>; R<7>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, nižeg alkila, nižeg alkila koji je supstituisan sa OR<12>, C02R<12>, NR<5>R<6>ili C(0)NR<5>R<6>, halogena, okso-grupe, arila, arila koji je supstituisan sa do tri supstituenta koji su nezavisno jedan od drugog odabrani od nižeg alkila, halogena iliNR<5>R<6>, cikloalkila, cikloalkila koji je supstituisan sa OH, okso-grupom ili NH2, S02R<15>i COR<12>; R<8>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, nižeg alkila, nižeg alkila koji je supstituisan sa NR<5>R<6>, heterocikla i heterocikla koji je supstituisan sa nižim alkilom, C02R<12>ili S02R<15>; R<10>je odabran iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, arila i arila koji je supstituisan sa halogenom ili NR<5>R<6>; R<11>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, nižeg alkila i nižeg alkila koji je supstituisan okso-grupom i halogenom; R<12>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, nižeg alkila i nižeg alkila koji je supstituisan sa halogenom, okso-grupom, NR<5>R<6>ili OR<11>; R13i R<14>su svaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od H, nižeg alkila, nižeg alkila koji je supstituisan sa C02R<12>, OR12,NR5R<6>, C(0)NR<5>R<6>, S02R<15>, NS02R12, heteroarilom, heterociklom ili heterociklom koji je supstituisan sa okso-grupom, cikloalkila, cikloalkila koji je supstituisan sa C02R<12>,OR12, NR<5>R<6>, C(0)NR<5>R<6>ili S02R<15>, arila, arila koji je supstituisan sa NR<5>R<6>, OR<12>, C02R<12>, C(0)NR<5>R<6>, S02R<15>, halogenom, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR<5>R<6>ili NR<5>R<6>; S02R<15>, C02R<12>, COR<12>i ili alternativno, -NR<13>R<14>može formirati prsten koji ima 3-7 prstenovih atoma, pri čemu pomenuti prsten opciono uključuje jedan ili više dodatnih N ili 0 prstenovih atoma i opciono je supstituisan sa OH, okso-grupom, NR<5>R<6>, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan saOR<12>; R<15>je odabran iz grupe koja se sastoji od arila, arila koji je supstituisan sa halogenom, C02R<12>, S02R<10>, COR<12>, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR5R<6>ili NR<5>R<6>, heteroarila, heteroarila koji je supstituisan sa halogenom, C02R<12>, S02R<10>, COR<12>, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR<5>R<6>ili NR<5>R<6>, NR<5>R<6>, nižeg alkila, nižeg alkila koji je supstituisan sa halogenom, OR<12>, okso-grupom, C02R<12>, C(0)NR<5>R<6>ili NR<5>R<6>; heterocikla i heterocikla koji je supstituisan sa C02R<12>, COR<12>, S02R<12>, COR<12>, nižim alkilom, C(0)NR<5>R<6>ili NR<5>R<6>; X je odabran iz iz grupe koja se sastoji od S, SO, S02i 0, i n jeO, 1 ili 2; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estri.
7. Jedinjenje formule I iz zahteva 6 koje ima formulu u kojoj su R<3>iR<4>definisani kao što je dato u zahtevu 61R 18 , R 19 , R 2. 0 1 • R 21 su svaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena i OR<12>.
8. Jedinjenje formule I(a) iz zahteva 7, naznačeno time, što je R<3>odabran iz grupe koja se sastoji od CO2R<7>, COR<12>i S02R<15>i R<7>, R<12>i R<15>su definisani kao što je dato u zahtevu 6.
9. Jedinjenje formule I(a) iz zahteva 8, naznačeno time, što R<7>, R<12>i R15 označavaju vodonik ili niži alkil.
10. Jedinjenje formule I(a) iz zahteva 8, naznačeno time, što R<3>označava SO2R<15>i R<15>označava niži alkil ili NR<5>R<6>.
11. Jedinjenje formule I(a) iz zahteva 7 odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja etil-estar 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline, etil-estar 4-[4-amino-5-(2,6-difluor-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline, etil-estar 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline, l-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon, 1-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-propan-l-on, 1-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-butan-1-on, l-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-3-metil-butan-l-on, l-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-3-dietilamino-propan-l-on, etil-estar 4-[4-amino-5-(2-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline, metil-estar 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline, propil-estar 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline, izobutil-estar 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline, metilamid 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline, etilamid 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline, propilamid 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-etansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon, {4-amino-2-[1- (propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2-metoksi-fenil)-metanon, l-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon, metil-estar 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline, propil-estar 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline, l-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-propan-l-on, l-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-butan-l-on, dimetilamid 4-[4-amino-5-(2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-etansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, {4-amino-2-[1- (propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-etansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-fenil)-metanon, etil-estar 4-[4-amino-5-(2-fluor-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline, [4-amino-2-(1-trifluormetansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, dimetilamid 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonske kiseline, 1-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-2-dimetilamino-etanon, l-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-2-dietilamino-etanon, 1-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-2-morfolin-4-i1-etanon, l-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-3-dimetilamino-propan-l-on, l-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-3-dietilamino-propan-l-on, l-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-3-piperidin-l-il-propan-l-on, l-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-3-morfolin-4-i1-propan-l-on, {4-amino-2-[1-(3,5-dimetil-izoksazol-4-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon, metil-estar {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil) -pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-sirćetne kiseline, l-{4-[4-amino-5-(2,6-difluor-3-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,6-difluor-3-metoksi-fenil)-metanon, metil-estar 4-[4-amino-5-(2,6-difluor-3-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline, l-{4-[4-amino-5-(2-etoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon, {4-amino-2-[1-(tiofen-3-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, {4-amino-2-[1-(benzo[b]tiofen-3-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, {4-amino-2-[1-(1,3,5-trimetil-ltf-pirazol-4-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, metil-estar 3-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonil}-tiofen-2-karboksilne kiseline, {4-amino-2-[1-(2,5-dimetil-tiofen-3-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon, cikloheksilamid 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline, l-{4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, l-{4-[4-amino-5- (2,3,4-trifluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(3,4,5-trifluor-2-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3,4-trifluor-6-metoksi-fenil)-metanon, {4-amino-2-[1-(2-metansulfonil-etil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, l-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metil-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-trifluormetil-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-izopropoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-etoksi-5-fluor-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-etil-5-fluor-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-4-trifluormetil-fenil)-metanon, terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(2-fluor-6-metoksi-benzoil) -pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline, [4-amino-2-(piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-6-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-6-metoksi-fenil)-metanon, l-{4-[4-amino-5-(2-fluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-2,2,2-trifluor-etanon, {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, (4-amino-2-{1-[3-(2-hidroksi-l-metil-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, (4-amino-2-{1- [3-(4-metil-piperazin-l-il)-propan-l-sulfonil] -piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, (4-amino-2-{1-[3-(( R)-1-hidroksimetil-propilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, {4-amino-2-[1-(3-hidroksi-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, {4-amino-2-[1-(3-pirolidin-1-i1-propan-l-sulfoni1)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, {4-amino-2-[1-(3-morfolin-4-i1-propan-l-sulfoni1)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(l-{3 - [4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-propan-l-sulfonil}-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il] -(2, 3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(l-{3-[4-(2-metoksi-etil)-metil-amino]-propan-l-sulfonil}-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, (4-amino-2-{1-[3-(2-hidroksi-l,1-dimetil-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, (4-amino-2-{1-[3-(2-hidroksi-propilamino)-propan-l-sulfonil] -piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, (4-amino-2-{1-[3-((S)-2-hidroksi-l-metil-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, (4-amino-2-{l-[3-([ R)-l-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, (4-amino-2-{1-[3-(( R)-2-hidroksi-l-metil-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, (4-amino-2-{1-[3-((S)-1-hidroksimetil-propilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(l-{3-[3-hidroksi-l-(2-hidroksi-etil) - propilamino]-propan-l-sulfonil}-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, {4-amino-2-[1- (3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-{3-[(2-metoksi-etil)-metil-amino]-propan-l-sulfonil}-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-propan-l-sulfonil}-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, (4-amino-2-{1-[3- ( ( S)-2-hidroksi-l-metil-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, (4-amino-2-{1-[3-(( R)-1-hidroksimetil-propilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, (4-amino-2-{1-[3-(2-hidroksi-propilamino)-propan-l-sulfonil] -piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, (4-amino-2-{1-[3-(( R)-l-hidroksimetil-2-metil-propilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, (4-amino-2-{1-[3-(2-metoksi-l-metil-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, (4-amino-2-{1-[3-(2-hidroksi-l,1-dimetil-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, (4-amino-2-{1-[3-(( R)-2-hidroksi-l-metil-etilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, (4-amino-2-{1-[3-((S)-1-hidroksimetil-propilamino)-propan-l-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, {4-amino-2-[1-(4-hidroksi-butan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon, {4-amino-2-[1-(4-hlor-butan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, (4-amino-2-{1-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-butan-1-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, {4-amino-2-[1-(4-pirolidin-l-il-butan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil) -metanon, (4-amino-2-{1-[4- (2-hidroksi-propilamino)-butan-1-sulfonil]-piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-5,6-dimetoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-hidroksi-5-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-5,6-dihidroksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-5-hidroksi-6-metoksi-fenil)-metanon, {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, {4-amino-2- [1-(3-pirolidin-l-il-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon,
3- {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonil}-propil-estar sirćetne kiseline, {4-amino-2-[1-(3-hidroksi-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon, {4-amino-2-[1-(3-morfolin-4-il-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon, N-(3-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonil}-propil)-metansulfonamid, (4-amino-2-{1-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propan-l-sulfonil ] -piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-hidroksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-fenil-metanon,
4- [4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karbaldehid, amid 4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonske kiseline, acetil-amid 4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonske kiseline, rac-[4-amino-2-(3-hidroksi-l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2, 3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, rac-[4-amino-2-(3-hidroksi-l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, rac-[4-amino-2-(1-metansulfoni1-3-metoksi-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, rac-4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-1-metansulfonil-piperidin-3-on, 1-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-5-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-5-metil-fenil)-metanon, (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,5-dimetoksi-fenil)-metanon, l-{4-[4-amino-5-(2,5-dimetoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,5-dimetoksi-fenil)-metanon, 1-{4-[4-amino-5-(2,6-dimetoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,6-dimetoksi-fenil)-metanon, 1-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(3-fluor-2,6-dimetoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-etoksi-3-fluor-6-metoksi-fenil)-metanon, 1-{4-[4-amino-5-(3-fluor-6-metoksi-2-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(3-fluor-6-metoksi-2-metil-fenil)-metanon, 1-{4-[4-amino-5-(4-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-p-tolil-metanon, 1-{4-[4-amino-5-(4-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(4-metoksi-fenil)-metanon, 1-{4-[4-amino-5-(4-hlor-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(4-hlor-fenil)-metanon, 1-{4-[4-amino-5-(4-fluor-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(4-fluor-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2,4-dimetoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(4-etoksi-5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(3-fluor-4-metoksi-fenil)-metanon, terc-butil-estar 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(4-hlor-5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(3,5-difluor-2-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-5-metoksi-4-metil-fenil)-metanon i [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-3-metil-fenil)-metanon.
12. Jedinjenje formule I iz zahteva 6 koje ima formulu u kojoj suR<4>,R<5>, R<6>, R<1>8,R1<9>, R<20>i R<21>definisani kao što je dato u zahtevu 6.
13. Jedinjenje formule I(e) iz zahteva 12, naznačeno time, što su R<1>8,R19,R20i R21 svaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena iOR12i R<12>označava vodonik ili niži alkil.
14. Jedinjenje formule I(e) iz zahteva 12, naznačeno time, što su R<5>i R<6>nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od H, COR<12>i S02R<15>i R<12>iR15označavaju vodonik ili niži alkil.
15. Jedinjenje formule I(e) iz zahteva 12, naznačeno time, što je odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja: terc-butil-estar trans-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoi1)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-karbaminske kiseline,trans-[4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon,trans- N-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-acetamid,N-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-metansulfonamid, {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-amid etansulfonske kiseline, etil-estar {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-karbaminske kiseline, izopropil-estar {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil) -pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-karbaminske kiseline, 2-metoks i-etil-estar { 4- [4-amino-5- (5-fluo re-meto ks i-benzoil) -pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-karbaminske kiseline,trans- N- {4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-acetamid,trans- N-{4-[4-amino-5-(2, 3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-metansulfonamid,trans-{4-amino-2-[4-(2-hidroksi-etilamino)-cikloheksilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksifenil)-metanon,trans-(4-amino-2-{4-[bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-cikloheksilamino}-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksifenil)-metanon,trans- N-{4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-sukcinaminska kiselina,trans-{4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-amid 3-hlor-propan-l-sulfonske kiseline,trans-{4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-amid 3-morfolin-4-il-propan-l-sulfonske kiseline, trans-{4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-amid 3-(4-metil-piperazin-l-il ) -propan-l-sulfonske kiseline,trans-{4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-amid 3-pirolidin-l-il-propan-l-sulf onske kiseline,trans-{4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-amid 3-hidroksi-propan-1-sulfonske kiseline, trans- { 4-amino-2- [4 - (1, l-diokso-lA.6-izotiazolidin-2-il)-cikloheksilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon,trans-{4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il) -cikloheksilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksifenil)-metanon, trans-[4-amino-2-(4-pirolidin-l-il-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksifenil)-metanon,trans-[4-amino-2-(4-dimetilamino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, terc-butil-estar {4-[4-amino-5-(2-metoksi-5-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-karbaminske kiseline, [4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-5-metil-fenil)-metanon, W-{4-[4-amino-5-(2-metoksi-5-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-acetamid,N-{ 4-[4-amino-5-(2-metoksi-5-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-metansulfonamid, terc-butil-estar {4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-karbaminske kiseline, [4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-fenil)-metanon,N-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-acetamid iN-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-metansulfonamid.
16. Jedinjenje formule I iz zahteva 6 koje ima formulu u kojoj su R<4>', R<5>, R<6>, R<18>, R1<9>, R<20>i R<21>definisani kao što je dato ua zahtevu 6.
17. Jedinjenje formule I(g) iz zahteva 16, naznačeno time, što su R<1>8,R19,R20i R<21>svaki nezavisno jedan od drugog odabrani iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, halogena i OR<12.>
18. Jedinjenje formule I(g) iz zahteva 16, naznačeno time, što je R<4>' odabran iz grupe koja se sastoji od H, OR<11>i nižeg alkila i R<11>označava vodonik ili niži alkil.
19. Jedinjenje formule I(g) iz zahteva 16, naznačeno time, što -NR<5>R<6>formira prsten koji ima 3-7 prstenovih atoma, pri čemu pomenuti prsten opciono uključuje jedan ili više dodatnih N ili 0 prstenovih atoma i opciono je supstituisan sa OH, okso-grupom, NH2, nižim alkilom i nižim alkilom koji je supstituisan sa OR<12>i R<12>označava vodonik ili niži alkil.
20. Jedinjenje formule I(g) iz zahteva 16, naznačeno time, što je odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja: {4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(3-fluor-fenil)-metanon, {4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2-metoksifenil)-metanon, (4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il) - fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2,6-difluor-fenil)-metanon, {4-amino-2-[4-(4-izopropil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(2-metoksifenil)-metanon, {4-amino-2-[4-(4-izopropil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-i1}-(2,6-difluor-fenil)-metanon, {4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, {4-amino-2-[4-(4-izopropil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, {4-amino-2-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino]-pirimidin-5-il}-o-tolil-metanon, {4-amino-2-[4-(4-izopropil-piperazin-l-il) - fenilamino]-pirimidin-5-il}-o-tolil-metanon i (4-dimetilamino-fenil)-amid 4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-karboksilne kiseline.
21. Jedinjenje formule I iz zahteva 1, naznačeno time, što je odabrano iz grupe sledećih jedinjenja: [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon.trans- N-{4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-metansulfonamid,trans- N-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-metansulfonamid, [4-amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-metoksi-fenil)-metanon. 1-{4-[4-amino-5-(5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon, l-{4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon itrans- N-{4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil )-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-acetamid.
22. Jedinjenje formule I iz zahteva 1, naznačeno time, što je 1-{4-[4-amino-5- (5-fluor-2-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon.
23. Jedinjenje formule I iz zahteva 1, naznačeno time, što je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon.
24. Jedinjenje formule I iz zahteva 1, naznačeno time, što je [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon.
25. Jedinjenje formule I iz zahteva 1, naznačeno time, što jetrans- N-{4-[4-amino-5-(2, 3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-cikloheksil}-metansulfonamid.
26. Jedinjenje formule I iz zahteva 1, naznačeno time, što je amid 4-[4-amino-5-(2,3-difluor-6-metoksi-benzoil)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-sulfonske kiseline.
27. Jedinjenje formule I iz zahteva 1, naznačeno time, što je odabrano iz grupe [4-amino-2-(4-amino-cikloheksilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3,4-trifluor-6-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2-fluor-6-metoksi-fenil)-metanon, {4-amino-2-[1-(3-pirolidin-l-il-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(5-fluor-2-metoksifenil)-metanon, (4-amino-2-{1-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propan-l-sulfonil] -piperidin-4-ilamino}-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(5-fluor-2-metoksi-4-metil-fenil)-metanon, {4-amino-2-[1-(3-hlor-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, {4-amino-2-[1- (3-pirolidin-l-il-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, {4-amino-2-[1-(3-morfolin-4-i1-propan-l-sulfonil)-piperidin-4-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2, 3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-{3-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-il]-propan-l-sulfonil}-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il] -(2, 3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-{3-[ (2-metoksi-etil)-metil-amino]-propan-l-sulfonil}-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2, 3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, 1-{4-[4-amino-5-(3-metoksi-piridin-2-karboni1)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il]-etanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(3-metoksi-piridin-2-il)-metanon, l-{4-[4-amino-5-(3-metil-tiofen-2-karboni1)-pirimidin-2-ilamino]-piperidin-l-il}-etanon, [4-amino-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]- (3-metil-tiofen-2-i1)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-tiofen-2-il-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-hidroksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(azetidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2, 3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-metansulfonil-azetidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon, [4-amino-2-(1-etansulfonil-azetidin-3-ilamino)-pirimidin-5-il]-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon i {4-amino-2-[1-(propan-2-sulfonil)-azetidin-3-ilamino]-pirimidin-5-il}-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon.
28. Farmaceutska smeša koja sadrži kao aktivni sastojak efektivnu količinu jedinjenja iz bilo kojeg od zahteva 1-27 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipij ent.
29. Farmaceutska smeša iz zahteva 28 koja je pogodna za parenteralno davanje.
30. Farmaceutska smeša iz zahteva 28, naznačena time, što je ovo jedinjenje pogodno za davanje pacijentu koji ima kancer (rak).
31. Jedinjenja iz bilo kojeg od zahteva 1-27 za primenu kao lekovi.
32. Primena jedinjenja iz bilo kojeg od zahteva 1-27 za proizvodnju lekova za lečenje i suzbijanje kancera (raka).
33. Primena iz zahteva 32 za lečenje čvrstog tumora dojke ili kolona (debelog creva).
34. Postupak za dobivanje jedinjenja formule I iz zahteva 1, naznačen time, što obuhvata reagovanje jedinjenja formule u kojoj R<41>označava niži alkil ili benzil, n je 1 ili 2 i R<2>je definisan kao što je dato u zahtevu 1, sa aminom formule u kojoj je R<1>definisan kao što je dato u zahtevu 1, da se dobije jedinjenje formule i ako se to želi, pretvaranje jedinjenja formule I u farmaceutski prihvatljivu so.
35. Jedinjenje formule I iz bilo kojeg zahteva 1-27 koje je dobiveno pomoću postupka prema zahtevu 34.
36. Intrmedijerno jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja: metoksi-metil-amid 4-amino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karboksilne kiseline, metoksi-metil-amid 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin- 5-karboksilne kiseline, (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2-metoksifenil) -metanon, (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, (4-amino-2-etansulfinil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, (4-amino-2-etansulfonil-pirimidin-5-il)-(5-fluor-2-metoksi-fenil)-metanon, (4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il)-(2,3-difluor-6-metoksi-fenil)-metanon itrans-(4-aminocikloheksil)-amidetansulfonske kiseline, HC1 so.
YUP-2005/0610A 2003-02-10 2004-02-03 4-aminopirimidin-5-on RS20050610A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44627303P 2003-02-10 2003-02-10
US51492603P 2003-10-28 2003-10-28
PCT/EP2004/000971 WO2004069139A2 (en) 2003-02-10 2004-02-03 4-aminopyrimidin-5-yl-methanone derivatives for inhibition of cdk4 activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050610A true RS20050610A (sr) 2007-12-31

Family

ID=32853425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0610A RS20050610A (sr) 2003-02-10 2004-02-03 4-aminopirimidin-5-on

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7157455B2 (sr)
EP (1) EP1628619A2 (sr)
JP (1) JP2006523183A (sr)
KR (1) KR100717099B1 (sr)
AR (1) AR043693A1 (sr)
AU (1) AU2004210408A1 (sr)
BR (1) BRPI0407381A (sr)
CA (1) CA2512915A1 (sr)
CL (1) CL2004000226A1 (sr)
EA (1) EA009412B1 (sr)
EC (1) ECSP055958A (sr)
HR (1) HRP20050689A2 (sr)
IL (1) IL169626A0 (sr)
MA (1) MA27716A1 (sr)
MX (1) MXPA05008333A (sr)
MY (1) MY137555A (sr)
NO (1) NO20053410L (sr)
PL (1) PL382309A1 (sr)
RS (1) RS20050610A (sr)
TN (1) TNSN05188A1 (sr)
TW (1) TWI293881B (sr)
WO (1) WO2004069139A2 (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7211576B2 (en) * 2004-04-20 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles
US7405220B2 (en) 2004-06-09 2008-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidines
ATE405828T1 (de) * 2005-05-25 2008-09-15 Hoffmann La Roche Biomarker zur reaktionsüberwachung von cdk- hemmern in der klinik
US7705009B2 (en) * 2005-11-22 2010-04-27 Hoffman-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine-5-thione derivatives
KR20100129331A (ko) 2005-12-01 2010-12-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 항암제로서 사용하기 위한 ｐ53 및 ｍｄｍ2 단백질 간 상호작용의 저해제로서의 2,4,5-트리페닐 이미다졸린 유도체
WO2007113005A2 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 European Molecular Biology Laboratory (Embl) 2-substituted 3-aminosulfonyl-thiophene derivatives as aurora kinase inhibitors
WO2010019967A1 (en) * 2008-08-15 2010-02-18 Georgetown University Fluorescent cdk inhibitors for treatment of cancer
AR081331A1 (es) * 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
HUE045748T2 (hu) * 2014-07-01 2020-01-28 Millennium Pharm Inc Heteroaril vegyületek mint SUMO aktiváló enzimek inhibitorai
EP3981765A4 (en) * 2019-06-06 2023-05-31 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. P2X3 AND/OR P2X2/3 RECEPTOR ANTAGONIST, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF AND USE THEREOF
CN116472270B (zh) * 2021-02-05 2025-07-15 上海齐鲁制药研究中心有限公司 Cdk抑制剂
AU2023345059A1 (en) * 2022-09-22 2025-04-10 Joint Stock Company «Biocad» Cyclin-dependent kinase 7 inhibitors

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
KR20000070751A (ko) * 1997-02-05 2000-11-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 세포 증식 억제제로서의 피리도[2,3-ｄ]피리미딘 및 4-아미노피리미딘
UA66810C2 (uk) 1997-10-27 2004-06-15 Агорон Фармацевтикалз Інк. Похідні 4-амінотіазолу та композиції на їх основі як інгібітори циклінозалежних кіназ
US6262096B1 (en) * 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
JP2002503662A (ja) 1998-02-17 2002-02-05 テュラリク インコーポレイテッド 抗ウイルス性ピリミジン誘導体
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
KR20020027649A (ko) 1999-09-15 2002-04-13 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 카이나제 억제제로서의 프테리딘온
EP1235815A1 (en) 1999-11-22 2002-09-04 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
WO2001055147A1 (en) * 2000-01-25 2001-08-02 Warner-Lambert Company PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE-2,7-DIAMINE KINASE INHIBITORS
CZ20022521A3 (cs) * 2000-01-27 2003-02-12 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinonové deriváty pro léčení neurodegenerativních onemocnění
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
BR0110302A (pt) 2000-04-18 2003-01-14 Agouron Pharma Compostos de pirazol para inibição de proteìnas cinase, sal e pró-droga farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo ou sal farmaceuticamente aceitável de metabólito, composição farmacêutica, método de tratamento de condição doentia em mamìferos mediada pela atividade de proteìna cinase, método de modulação ou inibição da atividade de um receptor de proteìna cinase
ES2266258T3 (es) * 2000-09-15 2007-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina cinasas.
EP1345925B1 (en) * 2000-12-21 2006-05-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2002312933B2 (en) * 2001-05-29 2007-12-06 Schering Ag CDK inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
US7288547B2 (en) * 2002-03-11 2007-10-30 Schering Ag CDK-inhibitory 2-heteroaryl-pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
KR20050084027A (ko) 2002-11-28 2005-08-26 쉐링 악티엔게젤샤프트 Ｃｈｋ-, ｐｄｋ- 및 ａｋｔ-억제성 피리미딘, 그의제조방법 및 약제로서의 그의 용도
EP1605942A1 (en) 2003-02-10 2005-12-21 Pfizer Inc. Regimen of administration for nelfinavir
NZ541681A (en) * 2003-02-10 2009-02-28 Bayer Healthcare Ag Treatment of bacterial diseases of the respiratory organs by locally applying ciprofloxacin and its salts
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006523183A (ja) 2006-10-12
KR100717099B1 (ko) 2007-05-10
EA009412B1 (ru) 2007-12-28
BRPI0407381A (pt) 2006-02-07
TNSN05188A1 (en) 2007-06-11
CA2512915A1 (en) 2004-08-19
MXPA05008333A (es) 2005-09-30
AR043693A1 (es) 2005-08-10
US20060229330A1 (en) 2006-10-12
US20040162303A1 (en) 2004-08-19
WO2004069139A2 (en) 2004-08-19
TWI293881B (en) 2008-03-01
EA200501233A1 (ru) 2006-04-28
NO20053410L (no) 2005-09-08
PL382309A1 (pl) 2007-08-20
WO2004069139A3 (en) 2007-04-26
CL2004000226A1 (es) 2005-01-14
KR20050099544A (ko) 2005-10-13
US7615634B2 (en) 2009-11-10
HRP20050689A2 (hr) 2006-08-31
MA27716A1 (fr) 2006-01-02
EP1628619A2 (en) 2006-03-01
TW200423940A (en) 2004-11-16
US7157455B2 (en) 2007-01-02
MY137555A (en) 2009-02-27
ECSP055958A (es) 2006-01-16
IL169626A0 (en) 2007-07-04
AU2004210408A1 (en) 2004-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2325440T3 (es) Compuestos de pirimidina.
RU2412186C2 (ru) Пиразолпиримидины
KR100774230B1 (ko) 항암 활성을 가진 피리미도［4,5－ｄ］피리미딘 유도체
BG65566B1 (bg) Производни на имидазо[1,2-a] пиридин и пиразоло[2,3-a]пиридин
CN101605766A (zh) 嘧啶衍生物及它们作为激酶抑制剂的用途
EP3141552A1 (en) Thienopyrimidine derivatives having inhibitory activity for protein kinase
SG172857A1 (en) Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
KR20120093220A (ko) 단백질 키나아제 컨쥬게이트 및 인히비터
KR100717099B1 (ko) 4-아미노피리미딘-5-온
CA2629554A1 (en) 4-aminopyrimidine-5-thione-derivatives for the treatment of cancer
US7423051B2 (en) 2,6-diaminopyridine derivatives
KR100839394B1 (ko) 피라졸로 피리미딘