RS20050695A - Preparati za administraciju gvožđa za lečenje sindroma nemirnih nogu - Google Patents

Abstract

Postupak za lečenje sindroma nemirnih nogu, obuhvata adminstriranje pacijentu kompleksa gvožđa koji ima brzinu oslobađanja gvožda veću nego IDI. Brzina oslobađanja gvožđa je određena pri koncentaciji od najmanje 2.000 μg/dl.

Description

PREPARATI ZA ADMINISTRACIJU GVOŽĐA ZA LEČENJE SINDROMA

NEMIRNIH NOGU

STANJE TEHNiKE

Sindrom nemirnih nogu

Žrtve koje su ozbiljno pogođene sindromom nemirnih nogu (RLS, takođe

poznat kao Ekbom-ov sindrom), praktično su nesposobne da mirno sede ili čak i stoje. Aktivnosti koje zahtevaju mirovanje i ograničenu kongitivnu stimulaciju, kao što je

prevoz (auto, avion, voz i t.d.) ili prisustvo dužim sastancima, časovima, bioskopima i drugim priredbama, postaje teško, ako ne i nemoguće. Mučeni ovim osećajima koji postaju još teži preko noći, pacijenti RLS praktično ne mogu da spavaju, što doprinosi smanjenju kvaliteta njihovih života. Nagon za kretanjem, koji jača za vreme perioda odmora, može biti potpuno utrošen kretanjem, kao što je hodanje. Međutim, kad kretanje prestane, simptomi se vraćaju sa pojačanim intenzitetom. Ako je RLS

pacijent prinuđen da leži mirno, simptomi nastavljaju da se šire kao zategnuta opruga,

i na kraju noge će se neželjeno pokretati, neposredno otkrivajući sindrom. Ritmičko ili polu-ritmičko pokretanje nogu je primećeno ako pacijenata nastoji da ostane ležeći (Pollmacher and Schulz 1993). Ovi pokreti se označavaju kao diskinezija dok si budan (c/yskinesias-vi/hile awake (DWA)) (Henning et al. 1986) ili češće, perioično pokretanje udova dok si budan (periodic /umb movements while awake (PLMW)).

Klinički, RLS je indiciran kad su zadovoljena četiri dijagnostička kriterijuma:

(1) osećaj potrebe da se pokreću udovi (obično noge); (2) pokretački nemir da se redukuje osećaj, (3) pri odmoru, simptomi se vraćaju ili postaju gori; i (4) značajna vaarijacija u pojavi ili težini RLS simptoma tokom 24-časovnog perioda; t.j, simptomi postaju gori uveče ili tokom noći (Allen and Earlev 2001a). Najpre prepoznata od Wi11is-a 1865, RSLje pogrešno shvatana i mešana sa periodičnim kretanjem udova u

snu (periodic /imb movements in .sieep (PLMS; koji može biti deo RLS, ali ne definiše RLS)), poremećajem periodičnog pokretanja udova (periodic /imb

movements t/isorder (PLMD; poremećaj sna)) i noćnim mioklonusom (Allen and Earley 2001a).

Koncentacije gvožđa i dopamina su isprepletani faktori u RLS

Deficit gvožđa i smanjena sinteza dopamina u mozgu su važni faktori u RLS (Ekborn 1960, Nordlander 1953). Dopamin je neutralni transmiter koji se sintetiše u mozgu, a koji je bitan za ispravnu funkciju centralnog nervnog .vistema (CNS). U sintezi dopamina, gvožđe je kofaktor za enzim tirozin hidroksilazu, koja je stupanj koji ograničava brzinu u metabolizmu dopamina (Cooperet al.1991). Gvožđe u dopamineriskom sistemu se javlja kao važna komponenta u patofiziologiji RLS(ChessonAL et al.1999, Ekborn1960, Heninge/a/. 1999, Montplaisir et al.1991).

Postoje gvožđe ko-faktor za tirozin hidroksilazu u sitezi dopamania, dopamin je redukovan. Kada su helatori (supstance koje vezuju metale kao što je gvožđe, i čine ih fiziološki nedostupnim) administrirani pacovima koji imaju višak gvožđa u mozgu, oni su bili efektivni u redukciji dopamina i prometu dopamina (VVardet al.1995). Ispitivanja kod životinja sa nedostatkom gvožđa su takođe pokazala umanjenje u receptorima dopamina (Ben-Shacharet al.1985, Wardet al. 1995),funkciji transportera dopamina i gustini receptora sa povišenjem u ekstracelularnom dopaminu. (Eriksonet al.2000, Nelsonet al.1997). Ovi nalazi kod pacova su takođe primećeni i kod RLS pacijenata. Na primer, smanjenje u recptorima dopamina je primećeno u bazalnim ganglijama (Staedtet al.1995, Turjanskiet al.1999). RLS pacijenti imaju 65% manje feritina cerebralne kičmene tečnosti (cerebral .spinal/luid (CFS)) (važnog proteina za skladištenje gvožđa) i tri puta manje CFS transferitina (protein transporta gvožđa u krvi i telesnim tečnostima), uprkos normalnom serumskom nivou feritina i transferitin kako kod RLS tako i kod kontrolnih pacijenata (Earleyet al.2000). Koncentacija gvožđa varira kroz mozak; RLS pacijenti imaju manje gvožđa u "crnoj supstancr" (substantia nigra) i u putamenim delovima mozga, oba mesta sinteze dopamina (Allenet al. 2001).Uopšte, smanjeni nivoi feritina su indikativni za težinu RLS (O'Keeffeet al.1994, Sunet al.1998): Ovi nalazi indiciraju daje sposobnost mozga da prenosi i skladišti gvožđe takođe abnormalno kod idiopatskog RLS (RLS koji nema vidljiv uzrok).

Lečenje RLS

Današnje lečenje RLS varira i opterećeno je neželjanim sporednim efektima (vidi Tablicu 1). Terapije uključuju administraciju agonista dopamina (supstanci koje podstiču stvaranje dopamina), druga dopaminergiska sredstva, benzodiazepine, opijate i anti-kolvuzante. U slučajevima kad je RLS posledica sekundarnih stanja, kao što je trudnoća, krajnja stanja oboljenja bubrega, eritropoetin (EPO) lečenje i deficit gvožđa, uklanjanje stanja, kao što je porođaj ili lečenje sa tradicionalnim suplementima gvožđa, može da redukuje ili eliminiše simptome bar u nekim slučajevima (Allen and Earley, 2001a). Međutim, RLS koji nije posledica sekundarnih stanja ("idiopatski" RLS) predstavlja mnogo veći izazov u lečenju.

Dopaminergiska sredstva kao što je levodopa u opštem slučaju daju efektivno početno lečenje, ali kod kontinualne uoptrebe, tolerancija i povećanje simptoma se javlja kod oko 80% RLS pacijenata (Allen and Earle 1996); ova komlikacija je takođe uobičajena za agoniste dopamina (Earlay and Allan 1996,Silber et al.1997). Druge alternative, benzodiazepini, opijati i anti-konvulzanti nisu tako jednoliko efektivni kao agensi dopamina (Chesson ALet al.1999, Henninget al.1999). Uprkos promenama u režimu lečenja 15 - 20%> pacijenata nalazi da su svi lekovi neadekvatni zbog neželjenih efekata i ograničene koristi od lečenja (Earley and Allen 1996).

Zbog veze između gvožđa i sinteze dopamina, adminstracija gvožđa bi trebalo da bude jednostavno i sigurno lečenje da bi se povećala rezerva gvožđa u telu. Očiledan izbor je oralna administracija postoje takva administracijajednostavna i nije skupa. U suštini, RLS pacijenti sa nedostatkom gvožđa odgovaraju dramatično na oralne suplemente gvožđa (Ekborn 1960, O'Keeffe etal. 1994). Međutim, kod RLS pacijenata sa normalnim nivoom serumskog feritina, koristi od oralne terapije gvožđa se inverzno smanjuju u odnosu na bazne nivoe feritina seruma: ukoliko je viši feritin na početku terapije, utoliko je manje izražena korist (O'Keeffeet al.1994). Ovaj pristup povećanja rezerve gvožđa nije efektivan zbog intestinalne epitelske kontrole apsorpcije gvožđa, koja ne doprinosi sintezi dopamina, već nivou serumskog gvožđa (Conradet al.1999). Prema tome, oralne doze gvožđa nisu efektivne, i nisu tolerisane. Dabi se povećale rezerve gvožđa u telu kad su nivoi seromskog feritina normalni, treba kristiti metode koje zaobilaze intestinalnu epitelijalnu apsorpciju. Na primer, kod oboljenja hronične anemije, apsorpcija gvožđa i transport nisu u saglasnoti i nivoi serumskog feritina koji se povaćavaju ne odražavaju tačno nivoe rezervi gvožđa u telu. Takođe kod hroničnih anemija jedini efektvni način da se distribuira dovoljno gvožđa za eritropoezu u opustošenom sistemu je intravenozna administracija

Intravenoznom adminstracijom gvožđa zaobilaze se problemi i neefekasnost oralne adminsitracie gvožđa kod onih RLS pacijenata koji imaju normalni nivo serumskog feritina. U suštini, intravenozna administracija rastvora gvožđe dekstrana, kao stoje INFeD® (Watson Pharma, Inc.; Corona, CA (koji ima srednju molekulsku težinu od 165 000 g/mol sa opsegom približno ±10%), i Dexferrum® (American Regent Inc., Shirlev, NY) (označeni kolektivno kao "IDI") uspešno leče RLS: Međutim doza je visoka - 1000 mg po administraciji; ili oko dva do deset puta više nego uobičajene doze kad se koriste za lečenje drugih stanja. Iako IDI pružaju nadu za neke RLS pacijente, oni takođe pate od značajnih mana: ne samo da su doze visoke, već takođe dekstran izaziva anafilaksiju kod oko 1.7% populacije (Fishbane et al. 1996), stanje koje je opasno za život; skoro manje od 50% onih koji pate od anafilaksije umre.

IZVOD

U prvom aspektu, ovaj pronalazak je postupak za lečenje sindroma nemirnih nogu, koji sadrži administraciju pacijentu komleksa gvožđa koji ima oslobađanje gvožđa veće od IDI. Brzina oslobađanja gvožđa je određena pri koncentraciji od najmanje 2 000 u.g/dl.

U drugom aspektu , ovaj pronalazak je postupak za lečenje sindroma nemirnih nogu, koji sadrži administraciju pacijentu kompleksa gvožđa koji ima brzinu oslobađanja gvožđa od najmanje 1 15 U-g/dl pri koncentraciji od 3438 u.g/dl prema testu na koloni od alumine.

U trećem aspektu, ovaj pronalazak je postupak za lečenje sindroma nemirnih nogu, koji uključuje administraciju IDI, pobolšanje koje sadrži zamenu IDI kompleksom gvožđa koji ima veću brzinu otpuštanja nego IDI.

U četvrtom aspektu, ovaj pronalazak je pribor, koji sadrži preparat kompleksa gvožđa koji ima veću brzinu oslobađanja nego IDI, špric, i iglu za špric. Brzina oslobađanja gvožđa je određena pri koncentraciji od najmanje 2 000 ug/dl.

OPIS SLIKA

SI. 1 pokazuje promenu u serumskom gvožđu vezanom za transferin (A gvožđe) intravenoznih injekcionih preparata za gvožđe glukonat (takođe poznat kao natrij um feri glukonat kompleks u saharozi ili Ferrlecita®; Watson Pharma, Inc.;

Corona, CA), gvožđe saharoza (Venofer® (injekcije gvožđe saharoze USP);

American Regent Inc.; Shirlev, NY), gvožđe dekstran (INFeD®; Watson Pharma,

. Inc.;), i drugi dekstran gvožđa (Dexferrum®; American Regent Inc.) u odnosu na količinu dodatog gvožđa. x-osa, dodano elementarno gvožđe u.g/dl; >>-osa, A gvožđe (ug/dl).

DETALJNI OPIS

Ovaj pronalazak čini korišćenje otkrića da kompleks gvožđa, koji ima veću brzinu oslobađanja gvožđa nego IDI, ima isti efekat za lečenje RLS kao IDI, pri manjoj dozi. Ovi kompleksi gvožđa izbegavaju rizik od anafilaksije koja je povezana sa IDI kad se administrira intravenozno usled antitela protiv dekstanske grupe koja nije prisutna u drugim kompleksima gvožđa i, zbog veće brzine oslobađanja, terpaeutska doza može biti smanjena.

Kao primer takvog kompleksa gvožđa je Venofer® (injekcija gvožđe saharoze USP), kompleks gvožđa koji ima pojavu anafilaktoidne reakcije od 0.0046%

(t.j., 1 od 20 000 ljudi, IDI ima stopu anafilaksije od 1.7%, ili skoro 2 od 100 ljudi). Međutim, bilo koji kompleks gvožđa koji ima brzinu oslobađanja veću nego IDI je efektivno terapeutsko sredtsvo za RLS:

Preparati gvožđa za lečenje RLS

Kompleksi gvožđa su jedinjenja koja sadrže gvožđe u oksidacionom stanju (II) ili (III), u kompleksu sa organskim jedinjenjem. Ona obuhvataju polimerne komplekse gvožđa, komplekse gvožđa sa ugljenim hidratima i aminoglukozanske komplekse gvožđa. Ovi kompleksi su komercijalno dostupni, ili su njihove sinteze dobro poznate (vidi, na primer, Andreasen and Christensen 2001, Andreasen and Christensen 2001, Geisser et al. 1992, Groman and Josephson, 1990, Groman etal. 1989).

Primeri kompleksa gvožđa i ugljenih hidrata obuhvataju proste saharidne komplekse gvožđa, oligosaharidne komplekse gvožđa, kao što su: gvožđe saharoza, gvožđe poliizomaltoza (gvožđe dekstran ), gvožđe polimaltoza, (gvožđe dekstrin) gvožđe glukonat, gvožđe sorbital, gvožđe hidrogenovani dekstran, koji dalje može biti kompleksiran sa drugim jedinjenj ima, kao što je sorbital, limunska kiselina i glukonska kiselina ( naprimer kompleks gvožđe dekstrin-sorbitol-limunska kiselina i kompleks gvožđe saharoza-glukonska kiselina), i njihove smeše.

Primeri glukozanskih kompleksa gvožđa obuhvataju gvožđe hondroitin sulfa, gvožđe dermatin sulfat, gvožđe keratan sulfat, koij dalje može biti kompleksiran sa dugim jedinjenjima i nihove smeše.

Primeri polimernih kompleksa ukljičuju komplekse gvožđa i hialouronske kiseline, komplekse gvožđa i proteina, i njihove smeše. Kompleksi gvožđa i proteina uključuju feritin, transferirin, kao i feritin i transferitin sa supstituentima amino kiselinama, i njihove smeše. Prioritetno, kompleksi gvožđa imaju molekularnu masu od najmanje 30 000, prioritetnije od 30 000 do 100 000, određeno sa HPLC/CPG (kao što je opisano kodGeisser er a/.1992). Priritetno, kompleksi gvožđa imaju veličinu od najviše 0.1 mikrometra, priritetnije 0.035 do 0.1 mikrometra, određeno filtracijom.

Najprioritetniji kompleks gvožđa je kompleks gvožđa i saharoze (injekcije gvožđe saharoze USP, Venofer®). Ovi preparti takođe izbegavaju pojave toksičnosti koje su povezane sa manjim šećerima, naročito glukonatima, koji takođe imaju velike brine oslobađanja gvožđa. Preparati gvožđe saharoze balansiraju ove pojave toksičnosti sa optimalnim brzinama oslobađanja gvožđa.

Određivanje brzine oslobađanja gvožđa kompleksa gvožđa

Postpci pronalaska koriste prednost otkrića da kompleksi gvožđa koji imaju veće brzine oslobađanja gvožđa nego IDI mogu biti efektivno administrirani pri manjim dozama. IDI ima brzinu oslobađanja gvožđa od 69.5 - 113.5 ug/dl. U ovom pronalasku, kompleksi gvožđa moraju imati brzinu oslobađanja od najmanje 115 u.g/dl pri koncentraciji od najmanje 2,000 ug/dl; uključujući i 2,000, 3,000, 3,500, i 10,000 u.g/dl. Mogu se koristiti dva testa da bise odredile brzine oslobađanja gvožđa, onaj koji je dao Espositoet al.(2000) i onaj koji je dao Jacobset al.(1990).

"Helatortest"( Esposito et al. 2000)

Brzina oslobađanja kompleksa gvožđa kandidata je sposobnost ovog kompleksa da da gvožđe apotransferinu ili helatoru gvožđa, kao što je deferioksiamin. Da bi se ovaj transfer detektovao, mogu se koristiti probe fluorescein-transferina (Fl-Tf) i fluorescein-desferoksiamina (Fl-DFO), koji posle vezivanja za gvožđe (Bruer and Cabantchik 2001), podležu gašenju (de-ekscitaciji). Ukratko, postupak obuhvata mobilizaciju gvožđa iz seruma sa 10 mM oksalatom i njegov transfer u metalosenzor fluorescencentan apotransferin (Fl-aTf). U analizi je prisutan galijum da bi se sprečilo vezivanje labilnog gvožđa plazme za nelabelirani apotransferin u uzorku. Vrednosti labilnog gvožđa plazme su izvedene iz veličine ugašenog (de-ekscitovanog) fluorescentnog signala fluoresceiniranog apotransferina. Fluorescencija može biti merena korišćenjem, na primer, 96-ćelijske mikrotitarske ploče i čitača ploče koji radi na ekscitaciono/emisionom paru filtera na 485/538 nm ("gain" = 25).

" Test kolone od aluminijum oksida" ( Jacobs et al, 1990)

U ovom testu, uzorci (serum i kompleks gvožđa - kandidat) su provedeni kroz kolonu od aluminijum oksida da bi se apsobovalo organsko gvožđe i gvožđe vezano za lek, eluati su tada sakupljeni i rekonstituisani u unapred izabranu zapreminu (na primer, 1.5 ml), i krajnja koncentracija gvožđa određena hemijskim analizatorom, kao što je Hitachi 717 hemijski nalizator. Korišćeni su ferozin reagensi, koji obuhvataju deredžent, pufere od limunske kiseline i tiouree, askorbat, i ferozin. Ovaj test je ne-proteinizirajući postupak u kome deterdžent čisti lipemične uzorke, puferi smanjuju pH do < 2.0 da bi se oslobodilo gvožđe kao Fe<J+>iz transferina, askorbat redukuje Fe<J+>do Fe<2+>i ferozin reaguje sa Fe<2+>da bi se stvorio obojeni kompleks koji se meri spektrofotometriski na 560 nm. Iz ovog rezultata vrednost kontrolnog (praznog) uzorka se oduzima od eksperimentalnih vrednosti uzorka, i rezulati se određuju kao ATf-vezano gvožđe (p,g/dl).

Farmaceutski preparati

U mnogim slučajevima, kompleks gvožđa može biti isporučen kao jednostavni preparat koji sadrži kompleks gvožđa i pufer u kome je on rastvoren. Međutim, i drugi proizvodi mogu biti dodani, ako se želi, da bi se maksimizirala distribucija gvožđa, prezervacija, ili optimizirao poseban način distribucije.

"Farmceutski prihvatljiv nosač"uključuje bilo koji i sve rastvarače, disperziona sredstva, anti-bakterijska i anti-fugalna sredstva, izotonična sredstva i ona za odlaganje adsorpcije, i slična, koja su kompatibilna sa farmaceutskom administracijom (Gennaro 2000). Prioritetni primeri takvih nosača ili razblaživača uključuju, bez oganičenja, vodu slane, Ringer-ove laktatne rastvore i rastvore dekstroze. Dodatna aktivna jedinjenja mogu takođe da budu inkorporirana u ove

preparate. Za intravenoznu administraciju, Venofer® je prioritetno razblažen u normalnom slanom rastvoru do približno 2-5 mg/ml. Zapremina farmaceutskog rastvora je zasnovana na bezbednoj zapremini za pojedinačnog pacijenta, što određuje lekar.

Opšta razmatranja

Preparat kompleksa gvožđa pronalaska za administraciju je formulisan tako-da bude kompatibilan sa nameravanim načinom administracije, kao što su intravenone injekcije. Rastvori i suspenzije koji se koriste za parenteralnu, intradermalnu i supkutanu primenu mogu da uključuju sterilni razblaživač, kao što je voda za injekcije, slani rastvor, polietilen glikoli, glicerin, propilen glikol ili drugi sintetički rastvarači; anti-bakterijska sredstva kao što je benzil alkohol ili metilparabeni; antioksidante kao stoje askorbinska kiselina ili natrijum bisulfit; pufere kao što su acetati, citrati ili fosfati, i sredstva za podešavanje toničnosti kao stoje natrijum hlorid ili dekstroza. Vrednost pH može biti podešena kiselinama ili bazama, kao što je sona kiselina ili natrijum hidroksid. Preparati mogu biti zatvoreni u ampule, špriceve za jednokratnu upotrebu ili bočice za višestruke doze od stakla ili plastike.

Farmaceutski preparati pogodni za injekcije uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije za ekstemporiranu pripremu sterilnih rastvora ili disperzija koje se mogu koristiti u injekcijama. Za intravenoznu administraciju, pogodni nosači obuhvataju fiiziološki slani rastvor, bakteriostatičku vodu, CREMPOPHOR EL® (BASF, Pasrippanv, N. J.) ili fosfatni puferovani slani rastvor (PBS). Preparat mora biti sterilan i treba da bude tečan tako da se može administrirati špricem. Takvi preparati treba da budu stabilni za vreme izrade i skladištenja i moraju biti sačuvani od kontaminacija mikroorganizmima, kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti disperzioni medij um koji sadrži, na primer, vodu, poliol (kao što je glicerol, propilen glikol, i tečni polietilen glikol), i druge kompatibilne, pogodne smeše. Razna antibakterijska i anti-gljivična sredstva, na primer, benzil alkohol, parabeni, hlorobutanol, fenol, askorbinska kiselina, i timerosal, mogu da sadrže kontaminaciju mikroorganizmima. Izotonična sredstva kao što su šećeri, polialkoholi, kao što je manitol, sorbitol, i natrijum hlorid mogu da budu uključeni u preparat. Preparati koji mogu da odlože apsorpciju obuhvataju sredstva kao što je aluminijum monostearat i želatin.

Sterilni rastvori za injekcije mogu biti pripremljeni inkorporacijom odgovarajuće količine kompleksa gvožđa u odgovarajući rastvor sa jednim ili kombinacijom sastojaka kako je potrebno, stoje praćeno sterilizacijom. Postupci za pripremu sterilnih čvrstih supstanci za pripremu sterilnih rastvora za injekcije uključuju vakumsko sušenje ili sušenje zmrzavanjem da bi se dobila čvrsta supstanca koja sadrži kompleks gvožđa i bilo koji drugi željeni sastojak.

Sistemska administracija

Sistemska administracija može biti transmukozalna ili transdermalna. Za transmukozalnu ili transdennalnu administraciju, biraju se penetranti koji mogu da proviju barijeru (barijere) mete. Tranmukozalni penetranti uključuju deterdžente, soli žučne kiseline, i derivate fusidne kiseline. Nazalni sprejovi ili supozitorije se mogu koristiti za transmukozalnu administraciju. Za transdennalnu administraciju, aktivna jedinjenja su formulisana u mastima, melemima, gelovima, ili kremovima.

Nosači

Aktivna jedinjenja mogu biti pripremljena sa nosačima koji mogu da štite jedinjenje od brze eliminacije iz tela, kao što su formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, uključujući implantate i mikroenkapsulirane sisteme za distribuciju. Mogu se koristiti biodegradirajući ili biokompatibilni polimeri, kao stoje etilen vinil acetat, polisaharidi, poliglikolna kiselina, kolagen, poliortoestri, i polimlečna kiselina. Takvi materijali se mogu komercijalno nabaviti od ALZA Corporation (Mountain View, CA) i NOVA Pharmaceuticals, Inc. (Lake Elsinor, CA), ili ih može pripremiti prosećni stručnjak.

Pribori za farmaceutske preparate

Preparati kompleksa gvožđa mogu biti stavljeni u pribor, kontejner, pakovanje ili dispenzer, zajedno sa instrukcijama za upotrebu. Kad je pronalazak snabdeven kao pribor, različite komponente preparata mogu biti pakovane u posebnim kontejnerima, kao što su ampule ili bočice, i pomešani neposredno pre upotrebe. Takva pakovanja komponenata posebno mogu da dozvole dugotrajno skladištenje bez gubljenja aktivnosti komponenata.

Pribori mogu takođe da sadrže reagense u posebnim kontejnerima koji olaqkšavaju izvođenje specifičnog testa, kao što je dijagnostički test.

Kontejneri ili sudovi

Reagensi koji su uključeni u pribor mogu biti isporučeni u kontejnerima bilo koje vrste tako daje život različitih komponenata sačuvan i da nisu apsorbovani ili izmenjeni materijalima kontejnera. Na primer, zatopljene staklene ampule ili bočice mogu da sadrže liofilizirani kompleks gvožđa ili pufer koji je pakovan pod neutralnim ne.reagujućim gasom, kao što je azot. Ampule se mogu sastojati od bilo kog pogodnog materijala, kao stoje staklo, organski polimeri, kao što su polikarbonati, polistiren, i t.d., keramički, metalni ili bilo koji drugi materijal koji se tipično koristi za držanje reagcnasa. Drugi primeri pogodnih kontejnera uključuju boce koje su proizvedene od sličnih supstanci kao i ampule, i kontejnera koji se sastoje od unutrašnjosti obložene folijom, kao što je aluminijum ili legura. Drugi kontejneri uključuju tube, bočice, flašice, boce, špriceve, i t.d. Konejneri mogu da imaju sterilni pristupni otvor, kao što je boca koja ima zapušač koji se može probušiti hipodermičkom injekcionom iglom. Drugi kontejneri mogu imati dva dela koji su odvojeni membranom koja se može lako ukloniti, a koja dozvoljava da se, posle uklanjanja, komponente pomešaju. Ove membrane mogu biti staklo, plastika, guma i t.d.

Instrukcioni materijali

Pribori mogu biti snabdeveni instrukcionim materijalima. Instrukcije mogu biti štampane na papiru ili drugoj podlozi, i/ili mogu biti na medijumu koji se čita elektronski, kao što je flopi-disk, CD-ROM, DVD-ROM, mini disk, SACD, Zip disk, vdeo traka, audio traka, i t. d. Detaljne instrukcije mogu da ne budu fizički povezane sa priborom, umesto toga, korisnik može biti upućen na internet, ili isporučen kao elektronska pošta.

Postupci za lečenje RLS preparatima koji imaj i veću brzinu oslobađanja

gvožđa nego IDI

Postupci za lečenje RLS komplksima gvožđa koji imaju veću brzinu oslobađanja gvožđa nego IDI sadrže administraciju kompleksa, bilo kao doze u unapred određenim vremenskim intervalima ili kao reacije na ponovnu pojavu simptoma RLS: U opštem slučaju, doziranje zavisi od načina administracije. Prioritetni način administracije je intravenozna infuzija; međutim, neki kompleksi gvožđa mogu biti administrirani intramuskularno kao što je gvožđe dekstran. Međutim, bilo koji način je prihvatljiv sve dok se gvožđe iz kompleksa gvožđa brzo oslobađa (brže nego IDI koji je administriran intravenozno) tako da se leče simptomi

RLS.

Odgovarajući dozni nivo biće u opštem slučaju od oko 10 mg do 1000 mg elementarnog gvožđa po dozi, što može biti administrirano u jednoj ili više doza, posebno najmanje 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 1000.0 i 2000.0 miligrama elementarnog gvožđa, i dalje sve do maksimalno tolerisane doze (MTD) po administraciji. Prioritetno, dozni nivo biće oko 0.1 do oko 1000 mg po dozi; najprioritetnije oko 100 mg do oko 500 mg po dozi. Jedinjenja mogu biti administrirana pod raznim režimima (vidi Primer 3).

"Na primer, 1000 mg elementarnog gvožđa kompleksa gvožđa i saharoze koji se daje intravenoznim injekcijama je dat RLS pacijentima kao jedna doza (kao 1.5-5 mg gvožđa/ml u normalnom slanom rastvoru). Jedno intravenozno lečenje će dati olakšanje simptoma za duže vreme, približno dva do dvanaest meseci (Norlander, 1953), iako olakšanje može biti prisutno i za kraće i za duže periode. Ako se želi, post-infuzione promene u CNS statusu gvožđa mogu biti praćene korišćenjem merenja CSF feritina (i drugih proteina povezanih sa gvožđem) i skladištenja gvožđa u mozgu korišćenjem MRI. Post-infuzione promene kod RLS su određene korišćenjem standardnih subjektivnih (na primer, pacijentov dnevni, skala procene) i objektivnih (na primer, P50, SIT, mere aktivnosti nogu ) mera kliničkog stanja. Ako

se želi. da bi se bolje odredilo poboljšanje simptoma RLS, vrednosti CSF i serumskog gvožđa, MRI merenja gvožđa u mozgu i puna klinička evaluacija sa testovima u snu i imolilizacionim testovima su dobijeni pre lečenja, približno dve nedelje posle lečenja, i ponovo dvanaest meseci kasnije, ili kad se simptomi ponovo jave. Kliničke procene, merenja aktivnosti nogu i serumski feritin se dobijaju svakog meseca posle lečenja. Promene CSF feritina mogu se takođe koristiti da se odredi rasipanje simptoma. Više detalja je dato u Primeru 2 i referencama koje su tamo citirane.

Učestanost doziranja zavisi od reakcije svakog pojedinačnog pacijenta i količine elementarnog gvožđa koja je administrirana. Odgovarajući režim doziranja će biti jednom svake nedelje do jedanput svakih osamnaest meseci, prioritetnije, jedanput svaka dva do dvanaest meseci, ili bilo koji interval između, kao sto je jedanput svaka dva maseca ijedan dan, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset i jedanaest meseci. Aletrnativno, kompleksi gvožđa se mogu administrirati ad hoc, to jest, kad se simptomi ponovo jave, tako dugo dok se vodi računa o merama predostrožnosti, što čine lekari.

Treba razumeti, međutim, da specifična doza i učestanost administracije za pojedinačnog pacijenta mogu varirati i zavise od raznih faktora, uključujući aktivnost primenjenog kompleksa gvožđa, metaboličku stabilnost i dužinu dejstva tog kompleksa, godine, telesnu težinu, opšte stanje zdravlja, pol, dijetu, način i vreme administriranja, brzinu izlučivanja, kombinaciju lekova, težinu pojedinačnog stanja, i lice koje dobija terapiju.

PRIMERI

Sledeći primeri su dati da bi se pronalazak ilustrovao. Prosečni stručnjak će lako učiniti neznatne varijacije u preparatima i postupcima ovog pronalaska. Primeri ni na koji način ne ograničavaju pronalazak.

Primer 1 Brzine oslobađanja gvožđa

Intravenozni agensi gvožđa doniraju gvožđe transferinu indirektno preko prethodnog intracelularnog uzimanja, procesiranja i kontrolisanog oslobađanja. Međutim, evidencija da mnoge neželjene reakcije na intravenozne agense gvožđa zavise od doze, ograničavaju dozu i variraju od klase agensa, podržavaju tezu da može da se javi i direktna donacija. Itravenozna adminitracija gvožđa pri dovoljnim dozama može prolazno da prezasiti kapacitet vezivanja gvožđa, i ti agensi mogu da variraju u njihovoj moći da gvožđe direktno doniraju.

Analizirana je sposobnost kandidata kompleksa gvožđa (preparati intravenoznih injekcija za feri glukonat (takođe poznat kao natrijum feri glukonat kompleks u saharozi, Ferrlecit®)), gvožđe saharoza (injekcije gvožđe saharoze USP, Venofer®) i obe dostupne formulacije gvožđe dekstrana (INFeD® i Dexferrum®) da doniraju gvožđe transferinu u serumuin vitro.Serija razblaženih agensa gvožđa je dodana svežem serumu, provedena kroz kolonu od alumine da bi se uklonili kompleksi gvožđe-šećer, i dobijeni elutant analiziran na gvožđe vezano u transferinu.

Ova analiza pouzdano isključuje kako agens gvožđa tako i neorgansko gvožđe od remećenja kolorimetrijskih analiza gvožđa vezanog za transferin u serumu (Jacobs and Alexander 1990).

Parenteralne formulacije gvožđa

Korišćeni su kompleks feri glukonata u saharozi, Ferrlecit®, 12.5 mg/ml u ampulama od 5 ml (VVatson Pharmaceuticals, Inc., Corona, CA), gvožđe saharoza ( injekcije gvožđe saharoze USP, Venofer®, 20 mg/ml u bočicama od 5 ml; American Reagent Ine, Shirlev, NY) i dve formulacije gvožđe dekstrana (INFeD®; VVatson Phrmaceuticals, Inc. Corona, CA; i Dexferrum®; American Reagent Ine, Shirlev, NY; oba po 100 mg/ml u bočicama od 2 ml).

Za svaki eksperiment, svi agensi pri svim eksperomentalnim koncentracijama su ispitivani istog dana. Za svaku koncentraciju agensa gvožđa, pripremljen je na dan kad je korišćen, ekvimolarni matični rastvor, koristeći sukcesivna razblaženja (< 1:10) u 0.9% NaCl.

Eksperimentalne koncentracije gvožđa

Ispitivali smo koncentracije formulacija gvožđa u opsegu za koji se očekivalo da obuhvata maksimum koncentracije agensa u plazmi posle intravenozne injekcije (Cmax) od 125 mg feri glukonata (1900 u.g/dl; (anonimni autor 2001)), 100 mg gvožđe saharoze ( 3000 u.g/dl (Danielson et al. 1996)) ili 100 mg gvožđe dekstrana (3,080 do 3,396 ug/dl, podaci na fajlu, Americam Regent Inc., Shirlev, NY).

Određivanje gvožđa vezanog u transferinu

Za određivanjekoličine gvožđa vezanog za transferin u serumu korišćen je postupak Jacobs-aet al.(Jacobs and Alexander 1990). 0.1 ml matičnog rastvora formulacije gvožđa je dodano u 1.5 ml sveže prikupljenog seruma i inkubirano tokom 5 minuta. Uzorci su provedeni preko 2.0 g kolone od alumine da bi se apsorbovalo organsko i gvožđe vezano u leku, elutanti su sakupljeni i rekonstituisani do ukupne zapremine od 1.5 ml, i ukupna koncentracija gvožđa određena korišćenjem Hitachi 717 hemijskog analizatora (Boehringer Mannheim Corporation; Indanapolis, IN). Korišćeni su ferozin reagensi koje Hitachi specifikuje (Boehringer), koji sadrže deterdžent, pufere limunske kiseline i tiouree, askorbat, i ferozin. Ukratko, ovo je ne-proteinizirajući postupak u kome deterdžent čisti lipemične uzorke, puferi smanjuju pH do < 2.0 da bi se oslobodilo gvožđe kao Fe<3+>iz transferina, askorbat redukuje Fe<3+>do Fe<2+>, i ferozin reaguje sa Fe<2+>da bi se stvorio obojeni kompleks koji se meri spektrofotometriski na 560 nm. Iz ovog rezultata vrednost kontrolnog (praznog) uzorka (0.1 ml 0.9% NaCl plus 1.5 ml seruma, agens gvožđa nije dodan) se oduzima od eksperimentalnih vrednosti uzorka, i rezulati se određuju kao ATf-vezano gvožđe (Ug/dl).

Dobijeni su sledeći rezultati i prikazani niže u Tablici 2 i grafički na Slici 1( x-osa, dodano elementarno gvožđe ug/dl;^-osa. A gvožđe (u.g/dl); G, glukonat, S, saharoza, D, dex.ferrum, I INFeD): (1) ekstrakcija u koloni je uklonila >99% gvožđa koje se može detektovati u uzorcima bez seruma svih intravenoznih agenasa gvožđa; (2) A gvožđe se povećavalo kako je doza vakog dodanog agensa rasla; i (3) reakcja A gvožđa se razlikovala kod četiri agensa u zavisnosti od doze.

Primer 2 Testovi za dijaignostikovanje i evaluaciju RLS simptoma i

praćenje lečenja

Obezbeđeni su sledeći testovi da bi se pomoglo u evaluaciji dijagnoze RLS i lečenja. Lekar - praktičar će izabrati one testove koji su pogodni za svakog posebnog pacijenta. U mnogim slučajevima, praćenje dijagnostičkih kriterijuma za RLS će biti dovoljno da se analizira efikasnost lečenja.

Dijagnostički faktori RLS je indiciran kad su zadovoljena četiri dijagnostička kriterijuma: (1) osećaj potrebe da se pokreću udovi (obično noge); (2) pokretači nemir da se redukuje osećaj, (3) pri odmoru, simptomi se vraćaju ili postaju gori; i (4) značajna vaarijacija u pojavi ili težini RLS simptoma tokom 24-časovnog perioda; t.j, simptomi postaju gori uveče ili tokom noći (Allen and Earlev 2001a).

Johns Hopkins- ova skala težine RLS ( JHRLSS) (Allen and Earley 2001b)

Ova skala od četiri tačke (0 - 3, odgovara izostanku simptoma, s teški) je zasnovana na vreme dana kad se simptomi RLS obično javljaju. Težina zasnovana na ovoj skali može biti izvedena iz izgrađenih dijagnostičkih kliničkih intervjua (vidi niže); ova skala se najčešće koristi za karakterizaciju, ne kao mera rezultata lečenja.

Izgrađeni dijagnostički klinički intervjui i dijagnostičke ankete

Ovo su standardizovani, overeni instrumenti koji se koriste da se karakteriše RLS simptomatologija koju administrira trenirano osoblje ili sami pacijenti. Obrasci i pitanja koja se mogu tražiti od potencijalnih RLS pacijenata su prikazani u Tablici 3.

Evidencija ( dnevnik) spavanja - RLS (Earley et al. 1998). Ovaj denvnik drže RLS pacijenti i beleži kad nastaju RLS simptomi i spavanje toko perioda vremena koje zahteva lekar.

CNS i uzimanje uzoraka za status gvožđa u krvi ( lumbalna punkcija i postupci

uzimanja uzoraka krvi)

Lumbalna punkcija je vršena između L4/L5 ili L5/S1 lumbalnog međuprostora koristeći sterilnu tehniku. Sakupljeno je 10 ml CSF u alikvotima od 1 ml. Iz ovih uzoraka, određene su koncentracije gvožđa, ceruloplazma feritina i transferina koristeći standardne tehnike.

U vreme lumbalne punkcije, takođe je uzeto 10 ml krvi. Serum je tada korišćen da se odredi gvožđe, feritin, kapacitet vezivanja ukupnog gvožđa (TIBC), procenat zasićenja gvožđa (% Sat) i koncentracija receptora transferina. Ove promenljive su najtačniji indeksi krvi za određivanje ukupnog sadržaja gvožđa u telu.

Za mnoge pacijente, uzimanje uzoraka krvi može biti dovoljno za posmatranje uspeha lečenja i poželjno je, zbog rizika koji je uključen lumbalnom punkcijom.

Polisomnogram ( PSG) Noćni PSG daju direktnu meru efikasnosti spavanja i broja PLMS na sat NREM sna. Oba ova merenja se mogu koristiti kao primarno zavisne mere težine. Spavanje se tako može odrediti i vizuelno prema kriterijumima Rechtschaffen-a i Kales-a (Rechtschaffen and Kales 1968), a PLMS se može meriti korišćenjem prihvaćenih standarda (Force 1993)

Potpuni standardni klinički polisomnogrami su dobijeni za dve uzastopne noći prema postupcima koji su dobro poznati u tehnici (Montplaisir et el. 1998). Sati koji se obično posmatraju su 23:00 do 7:00.

Sugerirani imobilizacioni test ( SIT) (Montplaizir et al. 1986, Peletier et al.

1992, Montplaizir et al. 1998)

Pacijent leži sa nogama pod uglom 60° u odnosu na gornji deo tela. Pacijenti se posmatraju pomoću EEG da bi se sprečilo da zaspi, i EMG preko prednjeg tibijalnog mišića da bi se zabeležilo pokretanje nogu. Od pacijenata se zahteva da se ne pomeraju tokom jednog sata. Za ovo vreme, javiće se pokreti, i broj pokreta je u korelaciji sa težinom RLS. Sati koji se obično posmatraju su 08:00 - 09:00, 16:00 - 17.00 i 22:00 -23:00.

Sprave za merenie aktivnosti nogu/ monitori ( Leg Acitivitv Meters, LAM)

Ambulantno određivanje aktivnosti nogu može biti dobijeno sa LAM. LAM određuje PLMS/sat sa greškom od + 5% u poređenju sa PSG za pacijente sa insomnijom ili PLMS (Gornyet al.1986). LAM su obično nošeni najmanje tri uzastopne noći za svaki proizvoljni period koji bi lekar želeo da cvaluira.

MRI merenja gvožđa u mozgu (Allenet al.2001) Ukratko, više segmentna (multi-slice) merenja relaksacionih brzinaR2<*>iR2su dobijena iz jednog skena korišćenjem gradijent-eho uzoraka FID i eho (GESF1DE) sekvence na GE 1.5 Signa System (General electric, Milvvaukee, WI), prateći poznate postupke (Gelman et al. 1999).

R2<*>iR?slike su rekonstruisane kao jedna, više segmentna gomila (multi-slice "stack") u NIH lmage 1.61, softver za javnu upotrebu N1H Image program (koji je razvijen na U. S. National Institutes of Health i koji se može dobiti od Instituta). Segmenti koji pokazuju strukture koje sadrže gvožđe naR2<*>su izloženi. Strukture su zatim ručno trasirala nezavisno dva trenirana istraživača, koristeći standardna anatomska uputstva za segmente sa najboljom prezentacijom površine. Relaksacione brzine su usrednjene kako za levu tako i za desnu hemisferu. R2'je tada izračunat iz razlikeR2<*>iR2.

Primer 3 Administracija Venofer® - a drugih kompleksa gvožđa ( predviđen)

Doziranje Venofer®-a može da podesi lekar prema telesnoj težini, težini bolesti, i individualne reakcije a svakog pacijenta na lek. Intravenozna administracija Venofer®-a ili drugih kompleksa gvožđa je data u Tablici 4.

Na primer, 1000 mg Venofer®-aje dato kao jedna intravenozna doza pacijentima RLS. Jedno intravenozno lečenjnje će obezbediti olakšanje od RLS simptoma za duži period vremena, približno 2-12 meseci, iako da ovo olakšanje može biti prieutno i za duže ili kraće periode. Ako se želi, post-infuzione promene u statusu CNS gvožđa mogu biti posmatrane korišćenjem testova CNS i gvožđa u krvi (vidi Primer 2). Post-infuzione promene u RLS su analizirane korišćenjem standardnih subjektivnih (na primer, pacijentov dnevnik, skala procene) i objektivnih (P50, SIT, mere aktivnosti nogu , vidi Primer 2) mera kliničkog stanja. Ako se želi, da bi se bolje odredilo poboljšanje simptoma RLS, vrednosti CSF i serumskog gvožđa su određeni, kao i merenja gvožđa u mozgu i puna klinička evaluacija sa testovima u snu i imobilizacionim testovima su dobijeni pre lečenja, približno dve nedelje posle

lečenja, i ponovo dvanaest meseci kasnije, ili kad se simptomi ponovo jave.

Pre administracije, Venofer® (dat kao 100 mg elementarnog gvožđa u 5 ml (20 mg/ml)) je razblažen u normalnom slanom rastvoru do 2 - 5 mg/ml. Rastvor je zatim administrirali protočnom periferalnom ili centralnom intravenoznom infuzijom. Zapremina farmaceutskog rastvora je bazirana na bezbednoj zapremini za pojedinačnog pacijenta, što određuje lekar.

Za direktne injekcije, 100 mg može biti administrirano tokom 2 minuta i 200 mg tokom 5 minuta. Injekcija je ponovljena nadelju dana kasnije, ili kako je potrebno kad se simptomi RLS ponovo pojave.

Reference:

Allen RP, Barker PB, Wehrl F, Earley CJ. (2001) MRI measurements of brain iron in patients with restless legs syndrome.Neurology56: 263 - 265.

Allen RP, Earley CJ. (1996) Augmentation of restless legs syndrome with carbidoppa/levodopa.Sleep19: 205 - 213.

Allen RP, Earley CJ. (2001a) Restless legs svndrome: a review of clinical and pathophysiologic featrures.JClin Neurophysiol 18:128 - 147

Allen RP, Earley CJ. (2001b) Validation of Johns Hopkins restless legs severity scale.Sleep Medicine2: 239 - 242.

Anonymous, (2001) Ferrelecit insert; Revision 02/01.

Andreasen HB, Christensen L, (2001) Iron-dextran compounds for use as a component in a therapeutical Composition for prophylaxis or tretmant of iron-deficiency. Pharmacosmos Holding A/S

Ben Shachar D, Finberg JP, Youdin MB. (1985) Effect of iron chelators on dopamine D2 receptors.JNeurochem45: 999 - 1005

Breuer W, Cabantchik ZI. (2001) A fluorescence based one-step assay for serum non-transferin-bound iron.Anal Biochem299: 194 - 202

Chesson AL Jr, Wise M, Davila D, Johnson S, Littner M, Anderson WM, Hartse K, Rafecas J. (1999) Practice parameters forthe treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder: An American Academy of Sleep Medicine Report. Standards of Practice Committeeof the American Academy of Sleep Medicine.Sleep22: 961 - 968

Conrad ME. Umbreit FN, Moore EG. (1999) Iron absorpion and transport.Am

J Med Sci 318: 213 -229

Cooper J, Bloom F, Roth R. (1991) The biochemical basis of neuropharmacology. Oxford Unversitv Press, New York, NY

Danielson BG, Salmonson T, Derenddorf H, Geisser P. (1996) Pharmacokinetics of iron(III)-hydroxide sucrose complex after a single intravenous dose in healthy volunteers.Arzneimittelforschung 46:615-21

Earley CJ, Allen RP,(1996) Pergolide and carbidopa/levodopa treatment of the restless legs syndrome and periodic leg movements in sleep in a consecutive series ofpacients. Sleep19: 801 - 810

Earley CJ, Connor JR, Beard JL. Malecki EA, Epstein DK, Allen RP. (2000) Abnormalities in CSF concentrations of ferritin and transferrin in restless legs syndrome.Neurology54: 1698 - 700

Earley CJ, Yaffee JB, Allen RP. (1998) Raandomized, double blind, placebo-controlled trial of pergolide in restless legs syndrome.Neurology51: 1599 - 602

Ekborn K. (1960)Rrestless legs syndrome.Neurology10: 868 - 873

Esposito BP, Breuer W; Slotki I, Cabantchik ZI. (2002) Labile iron in pareteral iron formulations and its potential for generating plasma nontransferrin-bound iron in dialysis patients.EurJClin Invest32 Suppl 1: 42 - 9

Erikson MK, Jones BC, Beard JL. (2000) Iron deficiency alters dopamine teranprter funcionong in rat striatum.JNutr130: 2831 - 2837

Fishbane S, Ungureanu VD. Maesaka JK, Kaupke CJ, Lim, V, VVish J. (1996) The safety of intravenous iron dextran in hemodialysis patientsAm J Kidnev Dis28: 529 - 534.

Geisser P, Baer M, Schaub E. (1992) Structure/histotoxicity relation ship of parenteraliron preparations Arzneimittelforschung 42:1439 - 1452

Gelman N, Gorell JM, Barker PB, Savage RM, Spickler EM, Windham JP, Knight RA. (1999) MR imaging of human brain at 3.0 T: preliminary report on transverse relaxation rates and relation to estimated iron content.Radiology210: 759 - 767

Gennaro A, (2000) Remington: the science and practice of pharmacy. Lippicont Williams & Wilkins. Baltimore, MD

Gorny S, Allen R, Krasuman D, Earley C. (1986) Evaluation of the PAM-RL system for the detection of periodic leg movements during sleep in the lab and homeenviromnments. Sleep 21(Suppl) 183

Groman E, Josephson L. (1990) Low molecular weight carbohydtrates as additives ti stabilize metal oxide compositions.

Groman E, Josephson L, Lewis JM. (1989) Biologocally degradable superpramagnetic materials for use in clinical applications

Hamstra RD, Block MH, Schocket AL. (1980) Intravenous iron dextran in clinical medicin.JAMA243: 1726 - 1731

Henning WA, Walters A, Kavey N, Gidro-Frank S, Cote L, Fahn S. (1986) Dyskinesias vvhile awake and periodic movements in sleep in restless legs syndrome: treatment with opiods.Neurology36: 1636 - 6

Henning W, Allen R, Earley C, Kushida C, Picchietti D, Silber M. (1999) The treatment of restless legs syndrome and periodic limb movements disorder. An American Academy of Sleep Medicine Revievv.Sleep22: 970 - 999

Jacobs JC, Alexander NM.(1990) Colorimetry and constant-potential coulometry determination of transfer-bound iron, total iron binding capacity, and total iron in serum containing iron dextran, with use of sodium dithionite and alimina columns.Clin Chem36: 1803 - 1807

Montplaisir .1. Boucher S. Nicolas A, Lesperance P, Gosselin A, Rompre P, Lavigne G. (1998) Imobilization tests and periodic leg movements in sleep for the diagnosis of restless legs syndrome.Mov Disord13: 324 - 329

Montplaisir J, Godbout R, Pirier G, Bedard MA. (1986) Restless legs syndrome and periodic movements in sleep: physiopathology and treatment with L-dopa.Clin Neuropharmacol9: 456 - 463

Montplaisir J, Lorrain D. Godbout R. (1991)) Restless legs syndrome and periodic leg movements in sleep: the primarv role of dopaminergic mechanism.Eur NeurollYA\-43

Nelson C, Erikson, K, Pinero DJ, Beard JL. (1997) In vivo dopamine metabolism is altered in iron-deficient anemicrats. JNutr.127: 2282 - 2288

NorlanderN. (1953)Therapy in restlesslegs. Ada MedScand145457

O'Keeffe SR, Gacin K, Lavan JN. (1994) Iron status and restlesslegs syndrome in the elderly.Age Ageing23: 200 - 203

PelletierG, Lorrain D, Montplaisir J. (1992) Sensorv and motor components of restless legs svndrome.Neurology 42:1663 - 1666

PollmacherT, Schulz H (1993) periodic leg movements (PLM): their relationship to sleep stagesSleep16: 572 - 577

Rechtschaffen A, Kales A. (1968) A manual of standardized terminologv, techniques and scoring svstem for sleep stages of human subjects. US Dept of Health, Education and Welfare, Public Health Services, Bethesda, MD

Silber MH, Shepard JW JR, Wisbey JA. (1997) Pergolide in the menagement of restless legs syndrome: an extended study.Sleep20: 878 - 82

Staedt J, Stoppe G, Kogler A, Rieman H, Hajak G, Munz DL, Emrich D, Ruther E (1995) Nocturnal mioklonus syndrome (peiodic movements in sleep) related to central dopamine D2-receptor alteration.Eur Arch Psychialry Clin Neurosci245: 8

- 10

Sun ER, Chen CA. Ho G, Earley CJ, Allen RP. (1998) Iron and the restless legs syndrome.Sleep21: 371 - 377

Force TA (1993) Recording and scoring leg movementsSleep16: 748 - 759

Turjanski N, Lees AJ, Brooks DJ. (1999) Striatal dopaminergic function in restless legs syndrome: 18F-dopa and 1 lC-raclopride PET studies.Neurolog}'52: 932

- 937

Ward RJ, Dexter D, Florence A, Aouad F, Hider R, Jenner P, Crichton RR.

(1995) Brain iron in the ferrocen-loaded rat: its chelation and influence on dopamine metabolism.Biochem Pharmacol 49:1821 - 1826

/? ?

Claims (20)

1. Postupak za lečenje sindroma nemirnih nogu, naznačen time, što obuhvata administraciju pacijentu kompleksa gvožđa koji ima brzinu oslobađanja gvožđa veću nego IDI, gde je brzina oslobađanja gvožđa određena pri koncentraciji od najmanje 2,000 u.g/dl.

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je administracija parenteralna.

3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je količina gvožđa koje se administrira 100 mg - 2000 mg.

4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što dalje obuhvata drugu administraciju pomenutog kompleksa gvožđa posle ponovne pojave najmanje jednog simptoma sindroma nemirnih nogu.

5. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što dalje sadrži drugu administraciju pomenutog kompleksa gvožđa posle 4 dana - 12 meseci posle prve administracije.

6. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je kompleks gvožđa, gvožđe saharoza.

7. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što je gvožđe saharoza. injekcija gvožđe saharoze USP.

8. Postupak za lečenjesindroma nemirnih nogu, naznačen time, što sadrži administraciju pacijentu kompleksa gvožđa koji ima brzinu oslobađanja gvožđa od najmanje 115 (xg/dl pri koncentraciji od 3428 u.g/dl prema testu na koloni od alumine.

9. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što je brzina oslobađanja najmanje 120 u.g/dl.

10. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što je brzina oslobađanja najmanje 140 u.g/dl.

11. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što je administriranje intravenozno.

12. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što je količina administriranog gvožđa 100 mg - 2000 mg.

13. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što dalje sadrži drugu administraciju pomenutog kompleksa gvožđa posle ponovne pojave najmanje jednog simptoma sindroma nemirnih nogu.

14. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što dalje sadrži drugu administraciju pomenutog kompleksa gvožđa posle 4 dana - 12 meseci posle prve administracije.

15. Potupak prema zahtevu 9, naznačen time, što je količina gvožđa 100 mg - 2000 mg.

16. Potupak prema zahtevu 10, naznačen time, što je količina gvožđa 100 mg - 2000 mg.

17. U postupku lečenja sindroma nemirnih nogu, uključujući administraciju IDI, poboljšanje koje obuhvata zamenu IDI kompleksom gvožđa koje ima veću brzinu oslobađanja gvožđa nego IDI.

18. Postupak prema zahtevu 17, naznačen time, što je kompleks gvožđa, gvožđe saharoza.

19. Pribor,naznačen time, što sadrži, preparat kompleksa gvožđa koji ima veću brzinu oslobađanja nego IDI, špric, i iglu za špric, gde je brzina oslobađanja gvožđa određena pri koncentraciji od najmanje 2,000 ug/dl.

20. Pribor prema zahtevu 19, naznačen time, stoje kompleks gvožđa, gvožđe saharoza.