RS51823B - Upotreba preparata za administraciju gvožđa za lečenje sindroma nemirnih nogu - Google Patents

Abstract

Upotreba kompleksa gvožđa sa brzinom oslobađanja gvozda većom od IDI (gvožđe dekstran za injekciju), gde je brzina oslobađanja gvozda određena pri koncentraciji od najmanje 2,000 µg/dl, za proizvodnju leka za lečenje Sindroma nemirnih nogu.Prijava sadrži još 1 nezavisan i 16 zavisnih patentnih zahteva.

Description

STANJE TEHNiKE

Sindrom nemirnih nogu

Žrtve koje su ozbiljno pogođene sindromom nemirnih nogu (RLS, takođe poznat kao Ekbom-ov sindrom), praktično su nesposobne da mirno sede ili čak i stoje. Aktivnosti koje zahtevaju mirovanje i ograničenu kongitivnu stimulaciju, kao što je prevoz (auto, avion, voz i t.d.) ili prisustvo dužim sastancima, časovima, bioskopima i drugim priredbama, postaje teško, ako ne i nemoguće. Mučeni ovim osećajima koji postaju još teži preko noći, pacijenti RLS praktično ne mogu da spavaju, što doprinosi smanjenju kvaliteta njihovih života. Nagon za kretanjem, koji jača za vreme perioda odmora, može biti potpuno utrošen kretanjem, kao što je hodanje. Međutim, kad kretanje prestane, simptomi se vraćaju sa pojačanim intenzitetom. Ako je RLS pacijent prinuđen da leži mirno, simptomi nastavljaju da se šire kao zategnuta opruga, i na kraju noge će se neželjeno pokretati, neposredno otkrivajući sindrom. Ritmičko ili polu-ritmičko pokretanje nogu je primećeno ako pacijenata nastoji da ostane ležeći (Pollmacher and Schulz 1993). Ovi pokreti se označavaju kao diskinezija dok si budan (ćfyskinesias-while awake (DWA)) (Henning et al. 1986) ili češće, perioično pokretanje udova dok si budan (periodic /umb movements vvhile awake (PLMW)).

Klinički, RLS je indiciran kad su zadovoljena četiri dijagnostička kriterijuma: (1) osećaj potrebe da se pokreću udovi (obično noge); (2) pokretački nemir da se redukuje osećaj, (3) pri odmoru, simptomi se vraćaju ili postaju gori; i (4) značajna vaarijacija u pojavi ili težini RLS simptoma tokom 24-časovnog perioda; t.j, simptomi postaju gori uveče ili tokom noći (Allen and Earlev 2001a). Najpre prepoznata od Willis-a 1865, RSL je pogrešno shvatana i mešana sa periodičnim kretanjem udova u snu (periodic /imb movements in sleep (PLMS; koji može biti deo RLS, ali ne definiše RLS)), poremećajem periodičnog pokretanja udova (periodic /imb movements </isorder (PLMD; poremećaj sna)) i noćnim mioklonusom (Ailen and Earley 2001a).

Koncentacije g\ >ožđa i dopamina su isprepletani faktori u RLS

Deficit gvožđa i smanjena sinteza dopamina u mozgu su važni faktori u RLS (Ekborn 1960, Nordlander 1953). Dopamin je neutralni transmiter koji se sintetiše u mozgu, a koji je bitan za ispravnu funkciju centralnog nervnog .sistema (CNS). U sintezi dopamina, gvožđe je kofaktor za enzim tirozin hidroksilazu, koja je stupanj koji ograničava brzinu u metabolizmu dopamina( Cooper et al.1991). Gvožđe u dopamineriskom sistemu se javlja kao važna komponenta u patofiziologiji RLS(Chesson AL et al.1999, Ekborn 1960,Heninge/a/.1999,Montplaisir et al.1991).

Postoje gvožđe ko-faktor za tirozin hidroksilazu u sitezi dopamania, dopamin je redukovan. Kada su helatori (supstance koje vezuju metale kao što je gvožđe, i čine ih fiziološki nedostupnim) administrirani pacovima koji imaju višak gvožđa u mozgu, oni su bili efektivni u redukciji dopamina i prometu dopamina (Wardet al.1995). Ispitivanja kod životinja sa nedostatkom gvožđa su takođe pokazala umanjenje u receptorima dopamina (Ben-Shacharet al.1985, VVardet al. 1995),funkciji transportera dopamina i gustini receptora sa povišenjem u ekstracelularnom dopaminu. (Eriksonet al.2000, Nelsonet al.1997). Ovi nalazi kod pacova su takođe primećeni i kod RLS pacijenata. Na primer, smanjenje u recptorima dopamina je primećeno u bazalnim ganglijama (Staedtet al.1995, Turjanskiet al.1999). RLS pacijenti imaju 65% manje feritina cerebralne kičmene tečnosti (cerebral .vpinal,/luid (CFS)) (važnog proteina za skladištenje gvožđa) i tri puta manje CFS transferitina (protein transporta gvožđa u krvi i telesnim tečnostima), uprkos normalnom serumskom nivou feritina i transferitin kako kod RLS tako i kod kontrolnih pacijenata (Earlevet al.2000). Koncentacija gvožđa varira kroz mozak; RLS pacijenti imaju manje gvožđa u "crnoj supstanci" (substantia nigra) i u putamenim deiovima mozga, oba mesta sinteze dopamina (Allenet al.2001). Uopšte, smanjeni nivoi feritina su indikativni za težinu RLS (O'Keeffeet al.1994. Sunet al.1998): Ovi nalazi indiciraju daje sposobnost mozga da prenosi i skladišti gvožđe takođe abnormalno kod idiopatskog RLS (RLS koji nema vidljiv uzrok).

Lečenje RLS

Današnje lečenje RLS varira i opterećeno je neželjanim sporednim efektima (vidi Tablicu l). Terapije uključuju administraciju agonista dopamina (supstanci koje podstiču stvaranje dopamina), druga dopaminergiska sredstva, benzodiazepine, opijate i anti-kolvuzante. U slučajevima kad je RLS posledica sekundarnih stanja, kao stoje trudnoća, krajnja stanja oboljenja bubrega, eritropoetin (EPO) lečenje i deficit gvožđa, uklanjanje stanja, kao stoje porođaj ili lečenje sa tradicionalnim suplementima gvožđa, može da redukuje ili eliminiše simptome bar u nekim slučajevima (Allen and Earlev, 2001a). Međutim, RLS koji nije posledica sekundarnih stanja ("idiopatski" RLS) predstavlja mnogo veći izazov u lečenju.

Dopaminergiska sredstva kao stoje levodopa u opštem slučaju daju efektivno početno lečenje, ali kod kontinualne uoptrebe, tolerancija i povećanje simptoma se javlja kod oko 80% RLS pacijenata (Allen and Earle 1996); ova komlikacija je takođe uobičajena za agoniste dopamina (Earlav and AIlan1996, Silber et al.1997). Druge alternative, benzodiazepini, opijati i anti-konvulzanti nisu tako jednoliko efektivni kao agensi dopamina (Chesson ALet al.1999, Henninget al.1999). Uprkos promenama u režimu lečenja 15 - 20% pacijenata nalazi da su svi lekovi neadekvatni zbog neželjenih efekata i ograničene koristi od lečenja (Earlev and Allen 1996).

Zbog veze između gvožđa i sinteze dopamina, adminstracija gvožđa bi trebalo da bude jednostavno i sigurno lečenje da bi se povećala rezerva gvožđa u telu. Očiledan izbor je oralna administracija pošto je takva administracija jednostavna i nije skupa. U suštini, RLS pacijenti sa nedostatkom gvožđa odgovaraju dramatično na oralne suplemente gvožđa (Ekborn 1960. O'Keeffe et al. 1994). Međutim, kod RLS pacijenata sa normalnim nivoom serumskog feritina. koristi od oralne terapije gvožđa se inverzno smanjuju u odnosu na bazne nivoe feritina seruma: ukoliko je viši feritin na početku terapije, utoliko je manje izražena korist (O'Keeffeet al.1994). Ovaj pristup povećanja rezerve gvožđa nije efektivan zbog intestinalne epitelske kontrole apsorpcije gvožđa, koja ne doprinosi sintezi dopamina, već nivou serumskog gvožđa (Conradet al.1999). Prema tome. oralne doze gvožđa nisu efektivne, i nisu tolerisane. Dabi se povećale rezerve gvožđa u telu kad su nivoi seromskog feritina normalni, treba kristiti metode koje zaobilaze intestinalnu epitelijalnu apsorpciju. Na primer, kod oboljenja hronične anemije, apsorpcija gvožđa i transport nisu u saglasnoti i nivoi serumskog feritina koji se povaćavaju ne odražavaju tačno nivoe rezervi gvožđa u telu. Takođe kod hroničnih anemija jedini efektvni način da se distribuira dovoljno gvožđa za eritropoezu u opustošenom sistemu je intravenozna administracija

Intravenoznom adminstracijom gvožđa zaobilaze se problemi i neefekasnost oralne adminsitracie gvožđa kod onih RLS pacijenata koji imaju normalni nivo serumskog feritina. U suštini, intravenozna administracija rastvora gvožđe dekstrana, kao stoje INFeD® (Watson Pharma, Inc.; Corona, CA (koji ima srednju molekulsku težinu od 165 000 g/mol sa opsegom približno±_\ 0%),i Dexferrum® (American Regent Inc., Shirlev, NY) (označeni kolektivno kao "IDI") uspešno leče RLS; Međutim doza je visoka - 1000 mg po administraciji; ili oko dva do deset puta više nego uobičajene doze kad se koriste za lečenje drugih stanja. Iako IDI pružaju nadu za neke RLS pacijente, oni takođe pate od značajnih mana: ne samo da su doze visoke, već takođe dekstran izaziva anafilaksiju kod oko 1.7% populacije (Fishbane et al. 1996), stanje koje je opasno za život; skoro manje od 50% onih koji pate od anafilaksije umre.

IZVOD

U prvom aspektu, ovaj pronalazak je postupak za lečenje sindroma nemirnih nogu, koji sadrži admnistraciju pacijentu komleksa gvožđa koji ima oslobađanje gvožđa veće od IDI. Brzina oslobađanja gvožđa je određena pri koncentraciji od najmanje 2 000 ug/dl.

U drugom aspektu , ovaj pronalazak je postupak za lečenje sindroma nemirnih nogu, koji sadrži administraciju pacijentu kompleksa gvožđa koji ima brzinu oslobađanja gvožđa od najmanje 115 ug/dl pri koncentraciji od 3438 ug/dl prema testu na koloni od alumine.

U trećem aspektu, ovaj pronalazak je postupak za lečenje sindroma nemirnih nogu, koji uključuje administraciju IDI, pobolšanje koje sadrži zamenu IDI kompleksom gvožđa koji ima veću brzinu otpuštanja nego IDI.

U četvrtom aspektu, ovaj pronalazak je pribor, koji sadrži preparat kompleksa gvožđa koji ima veću brzinu oslobađanja nego IDI, špric, i iglu za špric. Brzina oslobađanja gvožđa je određena pri koncentraciji od najmanje 2 000 ug/dl.

OPIS SLIKA

SI. 1 pokazuje pramenu u serumskom gvožđu vezanom za transferin (A gvožđe) intravenoznih injekcionih preparata za gvožđe glukonat (takođe poznat kao natrijum feri glukonat kompleks u saharozi ili Ferrlecita®; VVatson Pharma, Inc.; Corona. CA), gvožđe saharoza (Venofer® (injekcije gvožđe saharoze USP); American Regent Inc.; Shirlev, NY), gvožđe dekstran (INFeD®; Watson Pharma, Inc.;), i drugi dekstran gvožđa (Dexferrum®; American Regent Inc.) u odnosu na količinu dodatog gvožđa. x-osa, dodano elementarno gvožđe ug/dl; ^-osa, A gvožđe (Ug/dl).

DETALJNI OPIS

Ovaj pronalazak čini korišćenje otkrića da kompleks gvožđa, koji ima veću brzinu oslobađanja gvožđa nego IDI, ima isti efekat za lečenje RLS kao IDI, pri manjoj dozi. Ovi kompleksi gvožđa izbegavaju rizik od anafilaksije koja je povezana sa IDI kad se administrira intravenozno usled antitela protiv dekstanske grupe koja nije prisutna u drugim kompleksima gvožđa i, zbog veće brzine oslobađanja, terpaeutska doza može biti smanjena.

Kao primer takvog kompleksa gvožđa je Venofer® (injekcija gvožđe saharoze USP), kompleks gvožđa koji ima pojavu anafilaktoidne reakcije od 0.0046%

(t.j., 1 od 20 000 ljudi, IDI ima stopu anafilaksije od 1.7%, ili skoro 2 od 100 ljudi). Međutim, bilo koji kompleks gvožđa koji ima brzinu oslobađanja veću nego IDI je efektivno terapeutsko sredtsvo za RLS:

Preparati gvožđa za lečenje RLS

Kompleksi gvožđa su jedinjenja koja sadrže gvožđe u oksidacionom stanju (II) ili (III), u kompleksu sa organskim jedinjenjem. Ona obuhvataju polimerne komplekse gvožđa, komplekse gvožđa sa ugljenim hidratima i aminoglukozanske komplekse gvožđa. Ovi kompleksi su komercijalno dostupni, ili su njihove sinteze dobro poznate (vidi. na primer, Andreasen and Christensen 2001, Andreasen and Christensen 2001, Geisser et al. 1992, Groman and Josephson, 1990, Groman et al. 1989).

Primeri kompleksa gvožđa i ugljenih hidrata obuhvataju proste saharidne komplekse gvožđa, oligosaharidne komplekse gvožđa, kao što su: gvožđe saharoza, gvožđe poliizomaltoza (gvožđe dekstran ), gvožđe polimaltoza, (gvožđe dekstrin) gvožđe glukonat, gvožđe sorbital, gvožđe hidrogenovani dekstran, koji dalje može biti kompleksiran sa drugim jedinjenj ima, kao stoje sorbital, liitiunška kiselina i glukonska kiselina ( naprimer kompleks gvožđe dekstrin-sorbitol-limunška kiselina i kompleks gvožđe saharoza-glukonska kiselina), i njihove smeše.

Primeri glukozanskih kompleksa gvožđa obuhvataju gvožđe hondroitin suita, gvožđe dermatin sulfat, gvožđe keratan sulfat, koij dalje može biti kompleksiran sa dugim jedinjenj i ma i nihove smeše.

Primeri polimernih kompleksa ukljičuju komplekse gvožđa i hialouronske kiseline, komplekse gvožđa i proteina, i njihove smeše. Kompleksi gvožđa i proteina uključuju feritin, transferirin, kao i feritin i transferitin sa supstituentima amino kiselinama, i njihove smeše. Prioritetno, kompleksi gvožđa imaju molekularnu masu od najmanje 30 000, prioritetnije od 30 000 do 100 000, određeno sa HPLC/CPG (kao stoje opisano kod Geisseret al.1992). Priritetno, kompleksi gvožđa imaju veličinu od najviše 0.1 mikrometra, priritetnije 0.035 do 0.1 mikrometra, određeno filtracijom.

Najprioritetniji kompleks gvožđa je kompleks gvožđa i saharoze ( injekcije gvožđe saharoze USP, Venofer®). Ovi preparti takođe izbegavaju pojave toksičnosti koje su povezane sa manjim šećerima, naročito glukonatima, koji takođe imaju velike brine oslobađanja gvožđa. Preparati gvožđe saharoze balansiraju ove pojave toksičnosti sa optimalnim brzinama oslobađanja gvožđa.

Određivanje brzine oslobađanja gvožđa kompleksa gvožđa

Postpci pronalaska koriste prednost otkrića da kompleksi gvožđa koji imaju veće brzine oslobađanja gvožđa nego IDI mogu biti efektivno administrirani pri manjim dozama. IDI ima brzinu oslobađanja gvožđa od 69.5 - 113.5 ug/dl. U ovom pronalasku, kompleksi gvožđa moraju imati brzinu oslobađanja od najmanje 115 ug/dl pri koncentraciji od najmanje 2,000 ug/dl; uključujući i 2,000. 3,000, 3,500, i 10,000 u.g/di. Mogu se koristiti dva testa da bise odredile brzine oslobađanja gvožđa, onaj koji je dao Espositoet al.(2000) i onaj koji je dao Jacobset al.(1990).

"Helatortest"( Esposito et al. 2000)

Brzina oslobađanja kompleksa gvožđa kandidata je sposobnost ovog kompleksa da da gvožđe apotransferinu ili helatoru gvožđa, kao što je deferioksiamin. Da bi se ovaj transfer detektovao, mogu se koristiti probe fluorescein-transferina (Fl-Tf) i fluorescein-desferoksiamina (Fl-DFO), koji posle vezivanja za gvožđe (Bruer and Cabantchik 2001), podležu gašenju (de-ekscitaciji). Ukratko, postupak obuhvata mobilizaciju gvožđa iz seruma sa 10 mM oksalatom i njegov transfer u metalosenzor fluorescencentan apotransferin (Fl-aTf). U analizi je prisutan galijum da bi se sprečilo vezivanje labilnog gvožđa plazme za nelabelirani apotransferin u uzorku. Vrednosti labilnog gvožđa plazme su izvedene iz veličine ugašenog (de-ekscitovanog) fluorescentnog signala fluoresceiniranog apotransferina. Fluorescencija može biti merena korišćenjem, na primer, 96-ćelijske mikrotitarske ploče i čitača ploče koji radi na ekscitaciono/emisionom paru filtera na 485/538 nm ("gain" = 25).

" Test kolone od aluminijum oksida" ( Jacobs et al, 1990)

U ovom testu, uzorci (serum i kompleks gvožđa - kandidat) su provedeni kroz kolonu od aluminijum oksida da bi se apsobovalo organsko gvožđe i gvožđe vezano za Iek, eluati su tada sakupljeni i rekonstituisani u unapred izabranu zapreminu (na primer, 1.5 ml), i krajnja koncentracija gvožđa određena hemijskim analizatorom, kao što je Hitachi 717 hemijski nalizator. Korišćeni su ferozin reagensi, koji obuhvataju deredžent, pufere od limunske kiseline i tiouree, askorbat, i ferozin. Ovaj test je ne-proteinizirajući postupak u kome deterdžent čisti lipemične uzorke, puferi smanjuju pH do < 2.0 da bi se oslobodilo gvožđe kao Fe<J+>iz transferina, askorbat redukuje Fe<J+>do Fe<2+>'i ferozin reaguje sa Fe<2+>da bi se stvorio obojeni kompleks koji se meri spektrofotometriski na 560 nm. Iz ovog rezultata vrednost kontrolnog (praznog) uzorka se oduzima od eksperimentalnih vrednosti uzorka, i rezulati se određuju kao ATf-vezano gvožđe (ug/dl).

Farmaceutski preparati

U mnogim slučajevima, kompleks gvožđa može biti isporučen kao jednostavni preparat koji sadrži kompleks gvožđa i pufer u kome je on rastvoren. Međutim, i drugi proizvodi mogu biti dodani, ako se želi, da bi se maksimizirala distribucija gvožđa, prezervacija, ili optimizirao poseban način distribucije.

"Farmceutski prihvatljiv nosač"uk!jučuje bilo koji i sve rastvarače. disperziona sredstva, anti43akterijska i anti-fugalna sredstva, izotonična sredstva i ona za odlaganje adsorpcije, i slična, koja su kompatibilna sa farmaceutskom administracijom (Gennaro 2000). Prioritetni primeri takvih nosača ili razblaživača uključuju, bez oganičenja, vodu slane, Ringer-ove laktatne rastvore i rastvore dekstroze. Dodatna aktivna jedinjenja mogu takođe da budu inkorporirana u ove

preparate. Za intravenoznu administraciju, Venofer® je prioritetno razblažen u normalnom slanom rastvoru do približno 2 - 5 mg/ml. Zaprem ina farmaceutskog rastvora je zasnovana na bezbednoj zapremini za pojedinačnog pacijenta, što određuje lekar.

Opšta razmatranja

Preparat kompleksa gvožđa pronalaska za administraciju je formulisan tako da bude kompatibilan sa nameravanim načinom administracije, kao što su intravenone injekcije. Rastvori i suspenzije koji se koriste za parenteralnu, intradermalnu i supkutanu primenu mogu da uključuju sterilni razblaživač, kao što je voda za injekcije, slani rastvor, polietilen glikoli, glicerin, propilen glikol ili drugi sintetički rastvarači; anti-bakterijska sredstva kao što je benzil alkohol ili metilparabeni; antioksidante kao stoje askorbinska kiselina ili natrijum bisulfit; pufere kao što su acetati, citrati ili fosfati, i sredstva za podešavanje toničnosti kao što je natrijum hlorid ili dekstroza. Vrednost pH može biti podešena kiselinama ili bazama, kao što je sona kiselina ili natrijum hidroksid. Preparati mogu biti zatvoreni u ampule, špriceve za jednokratnu upotrebu ili bočice za višestruke doze od stakla ili plastike.

Farmaceutski preparati pogodni za injekcije uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije za ekstemporiranu pripremu sterilnih rastvora ili disperzija koje se mogu koristiti u injekcijama. Za intravenoznu administraciju, pogodni nosači obuhvataju fiiziološki slani rastvor, bakteriostatičku vodu, CREMPOPHOR EL® (BASF, Pasrippanv, N. J.) ili fosfatni puferovani slani rastvor (PBS). Preparat mora biti sterilan i treba da bude tečan tako da se može administrirati špricem. Takvi preparati treba da budu stabilni za vreme izrade i skladištenja i moraju biti sačuvani od kontaminacija mikroorganizmima, kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, poliol (kao što je glicerol. propilen glikol, i tečni polietilen glikol), i druge kompatibilne, pogodne smeše. Razna antibakterijska i anti-gljivična sredstva, na primer, benzil alkohol, parabeni, hlorobutanol, fenol, askorbinska kiselina, i timerosal, mogu da sadrže kontaminaciju mikroorganizmima. Izotonična sredstva kao što su šećeri, polialkoholi, kao što je manitol. sorbitol, i natrijum hlorid mogu da budu uključeni u preparat. Preparati koji mogu da odlože apsorpciju obuhvataju sredstva kao što je aluminijum monostearat i žclatin.

Sterilni rastvori za injekcije mogu biti pripremljeni inkorporacijom odgovarajuće količine kompleksa gvožđa u odgovarajući rastvor sa jednim ili kombinacijom sastojaka kako je potrebno, što je praćeno sterilizacijom. Postupci za pripremu sterilnih čvrstih supstanci za pripremu sterilnih rastvora za injekcije uključuju vakumsko sušenje ili sušenje zmrzavanjem da bi se dobila čvrsta supstanca koja sadrži kompleks gvožđa i bilo koji drugi željeni sastojak.

Sistemska administracija

Sistemska administracija može biti transmukozalna ili transdermalna. Za transmukozalnu ili transdermalnu administraciju, biraju se penetranti koji mogu da proviju barijeru (barijere) mete. Tranmukozalni penetranti uključuju deterdžente, soli žučne kiseline, i derivate fusidne kiseline. Nazalni sprejovi ili supozitorije se mogu koristiti za transmukozalnu administraciju. Za transdermalnu administraciju, aktivna jedinjenja su formulisana u mastima, melemima, gelovima, ili kremovima.

Nosači

Aktivna jedinjenja mogu biti pripremljena sa nosačima koji mogu da štite jedinjenje od brze eliminacije iz tela, kao što su formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, uključujući implantate i mikroenkapsulirane sisteme za distribuciju. Mogu se koristiti biodegradirajući ili biokompatibilni polimeri, kao što je etilen vinil acetat, polisaharidi, poliglikolna kiselina, kolagen, poliortoestri, i polimlečna kiselina. Takvi materijali se mogu komercijalno nabaviti od ALZA Corporation (Mountain View, CA) i NOVA Pharmaceuticals, Inc. (Lake Elsinor, CA), ili ih može pripremiti prosećni stručnjak.

Kompleti za farmaceutske preparate

Preparati kompleksa gvožđa mogu biti stavljeni u komplet, kontejner, pakovanje ili dispenzer, zajedno sa instrukcijama za upotrebu. Kad je pronalazak snabdeven kao komplet, različite komponente preparata mogu biti pakovane u posebnim kontejnerima, kao što su ampule ili bočice, i pomešani neposredno pre upotrebe. Takva pakovanja komponenata posebno mogu da dozvole dugotrajno skladištenje bez gubljenja aktivnosti komponenata.

Kompleti mogu takođe da sadrže reagense u posebnim kontejnerima koji olaqkšavaju izvođenje specifičnog testa, kao što je dijagnostički test.

Kontejneri ili sudovi

Reagensi koji su uključeni u komplet mogu biti isporučeni u kontejnerima bilo koje vrste tako daje život različitih komponenata sačuvan i da nisu apsorbovani ili izmenjeni materijalima kontejnera. Na primer, zatopljene staklene ampule ili bočice mogu da sadrže liofilizirani kompleks gvožđa ili pufer koji je pakovan pod neutralnim ne.reagujućim gasom, kao stoje azot. Ampule se mogu sastojati od bilo kog pogodnog materijala, kao što je staklo, organski polimeri, kao što su polikarbonati, polistiren, i t.d., keramički, metalni ili bilo koji drugi materijal koji se tipično koristi za držanje reagenasa. Drugi primeri pogodnih kontejnera uključuju boce koje su proizvedene od sličnih supstanci kao i ampule, i kontejnera koji se sastoje od unutrašnjosti obložene folijom, kao što je aluminijum ili legura. Drugi kontejneri uključuju tube, bočice, flašice, boce, špriceve, i t.d. Konejneri mogu da imaju sterilni pristupni otvor, kao što je boca koja ima zapušač koji se može probušiti hipodermičkom injekcionom iglom. Drugi kontejneri mogu imati dva dela koji su odvojeni membranom koja se može lako ukloniti, a koja dozvoljava da se, posle uklanjanja, komponente pomešaju. Ove membrane mogu biti staklo, plastika, guma i t. d.

Instrukcioni materijali

Kompleti mogu biti snabdeveni instrukcionim materijalima. Instrukcije mogu biti štampane na papiru ili drugoj podlozi, i/ili mogu biti na medijumu koji se čita elektronski, kao što je flopi-disk, CD-ROM, DVD-ROM, mini disk, SACD, Zip disk, vdeo traka, audio traka, i t. d. Detaljne instrukcije mogu da ne budu fizički povezane sa kompletom, umesto toga, korisnik može biti upućen na internet, ili isporučen kao elektronska pošta.

Postupci za lečenje RLS preparatima koji imaji veću brzinu oslobađanja

gvožđa nego IDI

Postupci za lečenje RLS komplksima gvožđa koji imaju veću brzinu oslobađanja gvožđa nego IDI sadrže administraciju kompleksa, bilo kao doze u unapred određenim vremenskim intervalima ili kao reacije na ponovnu pojavu simptoma RLS: U opštem slučaju, doziranje zavisi od načina administracije. Prioritetni način administracije je intravenozna infuzija; međutim, neki kompleksi gvožđa mogu biti administrirani intramuskularno kao što je gvožđe dekstran. Međutim, bilo koji načinje prihvatljiv sve dok se gvožđe iz kompleksa gvožđa brzo oslobađa (brže nego IDI koji je administriran intravenozno) tako da se leče simptomi

RLS.

Odgovarajući dozni nivo biće u opštem slučaju od oko 10 mg do 1000 mg elementarnog gvožđa po dozi, što može biti administrirano u jednoj ili više doza, posebno najmanje 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0. 800.0, 900.0, 1000.0 i 2000.0 miligrama elementarnog gvožđa, i dalje sve do maksimalno tolerisane doze (MTD) po administraciji. Prioritetno, dozni nivo biće oko 0.1 do oko 1000 mg po dozi; najprioritetnije oko 100 mg do oko 500 mg po dozi. Jedinjenja mogu biti administrirana pod raznim režimima (vidi Primer 3).

Na primer, 1000 mg elementarnog gvožđa kompleksa gvožđa i saharoze koji se daje intravenoznim injekcijama je dat RLS pacijentima kao jedna doza (kao 1.5 - 5 mg gvožđa/ml u normalnom slanom rastvoru). Jedno intravenozno lečenje će dati olakšanje simptoma za duže vreme, približno dva do dvanaest meseci (Norlander, 1953), iako olakšanje može biti prisutno i za kraće i za duže periode. Ako se želi, post-infuzione promene u CNS statusu gvožđa mogu biti praćene korišćenjem merenja CSF feritina (i drugih proteina povezanih sa gvožđem) i skladištenja gvožđa u mozgu korišćenjem MRI. Post-infuzione promene kod RLS su određene korišćenjem standardnih subjektivnih (na primer, pacijentov dnevni, skala procene) i objektivnih (na primer, P50, SIT, mere aktivnosti nogu ) mera kliničkog stanja. Ako se želi. da bi se bolje odredilo poboljšanje simptoma RLS, vrednosti CSF i serumskog gvožđa, MRI merenja gvožđa u mozgu i puna klinička evaluacija sa testovima u snu i imolilizacionim testovima su dobijeni pre lečenja, približno dve nedelje posle lečenja, i ponovo dvanaest meseci kasnije, ili kad se simptomi ponovo jave. Kliničke procene, merenja aktivnosti nogu i serumski feritin se dobijaju svakog meseca posle lečenja. Promene CSF feritina mogu se takođe koristiti da se odredi rasipanje simptoma. Više detalja je dato u Primeru 2 i referencama koje su tamo citirane.

Učestanost doziranja zavisi od reakcije svakog pojedinačnog pacijenta i količine elementarnog gvožđa koja je administrirana. Odgovarajući režim doziranja će biti jednom svake nedelje do jedanput svakih osamnaest meseci, prioritetnije, jedanput svaka dva do dvanaest meseci, ili bilo koji interval između, kao što je jedanput svaka dva maseca i jedan dan, tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet, deset i jedanaest meseci. Aletmativno, kompleksi gvožđa se mogu administrirati ad hoc, to jest, kad se simptomi ponovo jave, tako dugo dok se vodi računa o merama predostrožnosti, što čine lekari.

Treba razumeti. međutim, da specifična doza i učestanost administracije za pojedinačnog pacijenta mogu varirati i zavise od raznih faktora, uključujući aktivnost primenjenog kompleksa gvožđa, metaboličku stabilnost i dužinu dejstva tog kompleksa, godine, telesnu težinu, opšte stanje zdravlja, pol, dijetu, način i vreme administriranja, brzinu izlučivanja, kombinaciju lekova, težinu pojedinačnog stanja, i lice koje dobija terapiju.

PRIMERI

Sledeći primeri su dati da bi se pronalazak ilustrovao. Prosečni stručnjak će Iako učiniti neznatne varijacije u preparatima i postupcima ovog pronalaska. Primeri ni na koji način ne ograničavaju pronalazak.

Primer 1 Brzine oslobađanja gvožđa

Intravenozni agensi gvožđa doniraju gvožđe transferinu indirektno preko prethodnog intracelularnog uzimanja, procesiranja i kontrolisanog oslobađanja. Međutim, evidencija da mnoge neželjene reakcije na intravenozne agense gvožda zavise od doze, ograničavaju dozu i variraju od klase agensa, podržavaju tezu da može da se javi i direktna donacija. Itravenozna adminitracija gvožđa pri dovoljnim dozama može prolazno da prezasiti kapacitet vezivanja gvožđa, i ti agensi mogu da variraju u njihovoj moći da gvožđe direktno doniraju.

Analizirana je sposobnost kandidata kompleksa gvožđa (preparati intravenoznih injekcija za feri glukonat (takođe poznat kao natrijum feri glukonat kompleks u saharozi. Ferrlecit®)), gvožđe saharoza (injekcije gvožđe saharoze USP, Venofer®) i obe dostupne formulacije gvožđe dekstrana (INFeD® i Dexierrum®) da doniraju gvožđe transferinu u serumuin vilro.Serija razblaženih agensa gvožđa je dodana svežem serumu, provedena kroz kolonu od alumine da bi se uklonili kompleksi gvožde-šećer, i dobijeni elutant analiziran na gvožđe vezano u transferinu.

Ova analiza pouzdano isključuje kako agens gvožđa tako i neorgansko gvožđe od remećenja kolorimetrijskih analiza gvožđa vezanog za transferin u serumu (Jacobs and Alexander 1990).

Parenteralne formulacije gvožđa

Korišćeni su kompleks feri glukonata u saharozi, Ferrlecit®, 12.5 mg/ml u ampulama od 5 ml (VVatson Pharmaceuticals, Inc., Corona, CA), gvožđe saharoza ( injekcije gvožđe saharoze USP, Venofer®, 20 mg/ml u bočicama od 5 ml; American Reagent Ine, Shirlev, NY) i dve formulacije gvožđe dekstrana (INFeD®; VVatson Phrmaceuticals, Inc. Corona, CA; i Dexferrum®; American Reagent Ine, Shirlev, NY; oba po 100 mg/ml u bočicama od 2 ml).

Za svaki eksperiment, svi agensi pri svim eksperomentalnim koncentracijama su ispitivani istog dana. Za svaku koncentraciju agensa gvožđa, pripremljen je na dan kad je korišćen, ekvimolarni matični rastvor, koristeći sukcesivna razblaženja (< 1:10) u 0.9% NaCI.

Eksperimentalne koncentracije gvožđa

Ispitivali smo koncentracije formulacija gvožđa u opsegu za koji se očekivalo da obuhvata maksimum koncentracije agensa u plazmi posle intravenozne injekcije (Cma0 od 125 mg feri glukonata (1900 ug/dl; (anonimni autor 2001)), 100 mg gvožđe saharoze ( 3000 ug/dl (Danielson et al. 1996)) ili 100 mg gvožđe dekstrana (3,080 do 3,396 ug/dl, podaci na fajlu, Americam Regent Inc., Shirlev, NY).

Određivanje gvožđa vezanog u transferinu

Za određivanjekoličine gvožđa vezanog za transferin u serumu korišćen je postupak Jacobs-aet al.(Jacobs and Alexander 1990). 0.1 ml matičnog rastvora formulacije gvožđa je dodano u 1.5 ml sveže prikupljenog seruma i inkubirano tokom 5 minuta. Uzorci su provedeni preko 2.0 g kolone od alumine da bi se apsorbovalo organsko i gvožđe vezano u leku, elutanti su sakupljeni i rekonstituisani do ukupne zapremine od 1.5 ml, i ukupna koncentracija gvožđa određena korišćenjem Hitachi 717 hemijskog analizatora (Boehringer Mannheim Corporation; Indanapolis, IN). Korišćeni su ferozin reagensi koje Hitachi specifikuje (Boehringer), koji sadrže deterdžent, pufere limunske kiseline i tiouree, askorbat, i ferozin. Ukratko, ovo je ne-proteinizirajući postupak u kome deterdžent čisti lipemične uzorke, puferi smanjuju pH do < 2.0 da bi sc oslobodilo gvožđe kao Fe<J+>iz transferina, askorbat redukuje Fe ,+ do Fe<2+>, i ferozin reaguje sa Fe<2+>da bi se stvorio obojeni kompleks koji se meri spektrofotometriski na 560 nm. Iz ovog rezultata vrednost kontrolnog (praznog) uzorka (0.1 ml 0.9% NaCI plus 1.5 ml seruma, agens gvožđa nije dodan) se oduzima od eksperimentalnih vrednosti uzorka, i rezulati se određuju kao ATf-vezano gvožđe (ug/dl).

Dobijeni su sledeći rezultati i prikazani niže u Tablici 2 i grafički na Slici 1{ x~osa, dodano elementarno gvožđe ug/dl;y- osa. A gvožđe (ug/dl); G, glukonat, S, saharoza, D, dexferrum, 1 INFeD): (1) ekstrakcija u koloni je uklonila >99% gvožđa koje se može detektovati u uzorcima bez seruma svih intravenoznih agenasa gvožđa; (2) A gvožđe se povećavalo kako je doza vakog dodanog agensa rasla; i (3) reakcja A gvožđa se razlikovala kod četiri agensa u zavisnosti od doze.

Primer 2 Testovi za dijaignostikovanje i evaluaciju RLS simptoma i

praćenje lečenja

Obezbeđeni su sledeći testovi da bi se pomoglo u evaluaciji dijagnoze RLS i lečenja. Lekar - praktičar će izabrati one testove koji su pogodni za svakog posebnog pacijenta. U mnogim slučajevima, praćenje dijagnostičkih kriterijuma za RLS će biti dovoljno da se analizira efikasnost lečenja.

Dijagnostički faktori RLS je indiciran kad su zadovoljena četiri dijagnostička kriterijuma: (1) osećaj potrebe da se pokreću udovi (obično noge); (2) pokretači nemir da se redukuje osećaj, (3) pri odmoru, simptomi se vraćaju ili postaju gori; i (4) značajna vaarijacija u pojavi ili težini RLS simptoma tokom 24-časovnog perioda; t.j, simptomi postaju gori uveče ili tokom noći (Allen and Earlev 2001a).

Johns Hopkins- ova skala težine RLS ( JHRLSS) (Allen and Earlev 2001 b)

Ova skala od četiri tačke (0 - 3, odgovara izostanku simptoma, s teški) je zasnovana na vreme dana kad se simptomi RLS obično javljaju. Težina zasnovana na ovoj skali može biti izvedena iz izgrađenih dijagnostičkih kliničkih intervjua (vidi niže); ova skala se najčešće koristi za karakterizaciju, ne kao mera rezultata lečenja.

Izgrađeni dijagnostički klinički intervjui i dijagnostičke ankete

Ovo su standardizovani, overeni instrumenti koji se koriste da se karakteriše RLS simptomatologija koju administrira trenirano osoblje ili sami pacijenti. Obrasci i pitanja koja se mogu tražiti od potencijalnih RLS pacijenata su prikazani u Tablici 3.

Evidencija ( dnevnik) spavanja - RLS (Earlev etal. 1998). Ovaj denvnik drže RLS pacijenti i beleži kad nastaju RLS simptomi i spavanje toko perioda vremena koje zahteva lekar.

CNS i uzimanje uzoraka za status gvožđa u krvi ( lumbalna punkcija i postupci

uzimanja uzoraka krvi)

Lumbalna punkcija je vršena između L4/L5 ili L5/S1 lumbalnog međuprostora koristeći sterilnu tehniku. Sakupljeno je 10 ml CSF u alikvotima od 1 ml. Iz ovih uzoraka, određene su koncentracije gvožđa, ceruloplazma feritina i transferina koristeći standardne tehnike.

U vreme lumbalne punkcije, takođe je uzeto 10 ml krvi. Serum je tada korišćen da se odredi gvožđe, feritin, kapacitet vezivanja ukupnog gvožđa (TIBC), procenat zasićenja gvožđa (% Sat) i koncentracija receptora transferina. Ove promenljive su najtačniji indeksi krvi za određivanje ukupnog sadržaja gvožđa u telu.

Za mnoge pacijente, uzimanje uzoraka krvi može biti dovoljno za posmatranje uspeha lečenja i poželjno je, zbog rizika koji je uključen lumbalnom punkcijom.

Polisomnogram ( PSG) Noćni PSG daju direktnu meni efikasnosti spavanja i broja PLMS na sat NREM sna. Oba ova merenja se mogu koristiti kao primarno zavisne mere težine. Spavanje se tako može odrediti i vizuelno prema kriterijumima Rechtschaffen-a i Kales-a (Rechtschaffen and Kales 1968), a PLMS se može meriti korišćenjem prihvaćenih standarda (Force 1993)

Potpuni standardni klinički polisomnogrami su dobijeni za dve uzastopne noći prema postupcima koji su dobro poznati u tehnici (Montplaisir et el. 1998). Sati koji se obično posmatraju su 23:00 do 7:00.

Sugerirani imobilizacioni test ( SIT) (Montplaizir et al. 1986, Peletier et al.

1992, Montplaizir et al. 1998)

Pacijent leži sa nogama pod uglom 60° u odnosu na gornji deo tela. Pacijenti se posmatraju pomoću EEG da bi se sprečilo da zaspi, i EMG preko prednjeg tibijalnog mišića da bi se zabeležilo pokretanje nogu. Od pacijenata se zahteva da se ne pomeraju tokom jednog sata. Za ovo vreme, javiće se pokreti, i broj pokreta je u korelaciji sa težinom RLS. Sati koji se obično posmatraju su 08:00 - 09:00, 16:00 - 17.00 i 22:00 -23:00.

Sprave za metenje aktivnosti nogu/ monitori ( Leg Acitivitv Meters, LAM)

Ambulantno određivanje aktivnosti nogu može biti dobijeno sa LAM. LAM određuje PLMS/sat sa greškom od + 5% u poređenju sa PSG za pacijente sa insomnijom ili PLMS (Gornyet al.1986). LAM su obično nošeni najmanje tri uzastopne noći za svaki proizvoljni period koji bi lekar želeo da evaluira.

MRI merenja gvožđa u mozgu (Allenet al.2001) Ukratko, više segmentna (multi-slice) merenja relaksacionih brzinaR?<*>iR?su dobijena iz jednog skena korišćenjem gradijent-eho uzoraka FID i eho (GESFIDE) sekvence na GE 1.5 Signa Svstem (General electric, Milvvaukee, Wl), prateći poznate postupke (Gelman et al. 1999).

R2<*>iR?slike su rekonstruisane kao jedna, više segmentna gomila (multi-slice "stack") u N1H Image 1.61, softver za javnu upotrebu N1H Image program (koj i je razvijen na U. S. National Institutes of Health i koji se može dobiti od Instituta). Segmenti koji pokazuju strukture koje sadrže gvožđe naR?<*>su izloženi. Strukture su zatim ručno trasirala nezavisno dva trenirana istraživača, koristeći standardna anatomska uputstva za segmente sa najboljom prezentacijom površine. Relaksacione brzine su usrednjene kako za levu tako i za desnu hemisferu. R2' je tada izračunat iz

razlike R?* i R2

Primer 3 Administracija Venofer® - a drugih kompleksa gvožđa ( predviđen)

Doziranje Venofer®-a može da podesi lekar prema telesnoj težini, težini bolesti, i individualne reakcije a svakog pacijenta na lek. Intravenozna administracija Venofer®-a ili drugih kompleksa gvožđa je data u Tablici 4.

Na primer. 1000 mg Venofer®-a je dato kao jedna intravenozna doza pacijentima RLS. Jedno intravenozno lečenjnje će obezbediti olakšanje od RLS simptoma za duži period vremena, približno 2-12 meseci, iako da ovo olakšanje može biti prieutno i za duže ili kraće periode. Ako se želi, post-infuzione promene u statusu CNS gvožđa mogu biti posmatrane korišćenjem testova CNS i gvožđa u krvi (vidi Primer 2). Post-infuzione promene u RLS su analizirane korišćenjem standardnih subjektivnih (na primer, pacijentov dnevnik, skala procene) i objektivnih (P50, SIT, mere aktivnosti nogu , vidi Primer 2) mera kliničkog stanja. Ako se želi, da bi se bolje odredilo poboljšanje simptoma RLS, vrednosti CSF i serumskog gvožđa su određeni, kao i merenja gvožđa u mozgu i puna klinička evaluacija sa testovima u snu i imobilizacionim testovima su dobijeni pre lečenja, približno dve nedelje posle

lečenja, i ponovo dvanaest meseci kasnije, ili kad se simptomi ponovo jave.

Pre administracije, Venofer® (dat kao 100 mg elementarnog gvožđa u 5 ml (20 mg/ml)) je razblažen u normalnom slanom rastvoru do 2 - 5 mg/ml. Rastvor je zatim administrirali protočnom periferalnom ili centralnom intravenoznom infuzijom. Zapremina farmaceutskog rastvora je bazirana na bezbednoj zapremini za pojedinačnog pacijenta, što određuje lekar.

Za direktne injekcije, 100 mg može biti administrirano tokom 2 minuta i 200 mg tokom 5 minuta. Injekcija je ponovljena nadelju dana kasnije, ili kako je potrebno kad se simptomi RLS ponovo pojave.

Claims (18)

1. Upotreba kompleksa gvožđa sa brzinom oslobađanja gvožđa većom od IDI (gvožđe dekstran za injekciju), gde je brzina oslobađanja gvožđa određena pri koncentraciji od najmanje 2,000 ug/dl, za proizvodnju leka za lečenje Sindroma nemirnih nogu.

2. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, gde je lek za parenteralnu administraciju.

3. Upotreba prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, gde je kompleks gvožđa odabran iz grupe koju čine polimerni kompleksi gvožđa, kompleksi gvožđa sa ugljenim hidratima i aminoglikozanski kompleksi gvožđa.

4. Upotreba prema zahtevu 1, 2 ili 3, naznačena time, gde količina gvožđa koja se administrira iznosi 100 mg - 2000 mg po dozi.

5. Upotreba prema jednom ili više zahteva 1 do 4, naznačena time, što je za narednu administraciju posle ponavljanja bar jednog simptoma sindroma nemirnih nogu.

6. Upotreba prema zahtevu 5, naznačena time, gde se naredna administracija odvija posle 4 dana - 12 meseci nakon prve administracije.

7. Upotreba prema zahtevu 1 do 6, naznačena time, gde kompleks gvožđa je gvožđe saharoza.

8. Upotreba prema zahtevu 7, naznačena time, gde gvožđe saharoza je injekcija gvožđe saharoze USP.

9. Upotreba kompleksa gvožđa prema zahtevu 7, sa brzinom oslobađanja gvožđa od najmanje 115 ug/dl pri koncentraciji od 3438 ug/dl prema testu na koloni od alumine, za proizvodnju leka za lečenje sindroma nemirnih nogu.

10 Upotreba prema zahtevu 9, naznačena time, gde brzina oslobađanja iznosi najmanje 120 ug/dl.

11. Upotreba prema zahtevu 9, naznačena time, gde brzina oslobađanja iznosi najmanje 140 ug/dl.

12. Upotreba prema zahtevu 9, naznačena time, gde je lek za intravenoznu administraciju.

13. Upotreba prema zahtevu 9, naznačen time, gde količina administriranog gvožđa iznosi 100 mg - 2000 mg po dozi.

14. Upotreba prema jednom od zahteva 8 dol 3, naznačena time, što je za drugu administraciju datog kompleksa gvožđa posle ponavljanja bar jednog simptoma sindroma nemirnih nogu.

15. Upotreba prema zahtevu 14, naznačena time, gde se druga administracija datog kompleksa gvožđa odvija posle 4 dana - 12 meseci nakon prve administracije.

16. Upotreba prema jednom od zahteva 9 do 15, naznačena time, gde količina gvožđa iznosi 100 mg - 2000 mg.

17. Komplet,naznačen time, što sadrži kompoziciju kompleksa gvožđa koji ima brzinu oslobađanja veću nego IDI, špric, i iglu za špric, pri čemu brzina oslobađanja gvožđa određena pri koncentraciji od najmanje 2,000 ug/dl.

18. Komplet prema zahtevu 17, naznačen time, gde kompleks gvožđa je gvožđe saharoza.