RS20050713A

RS20050713A - Supstituisani 4- feniltetrahidroizohinolini,postup ak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu leka, kao i lek koji sadrži ova jedinjenja

Info

Publication number: RS20050713A
Application number: YUP-2005/0713A
Authority: RS
Inventors: Armin Hofmeister; Uwe Heinelt; Hans Jochen Lang; Wendelin FRICK; Markus Bleich; Klaus Wirth
Original assignee: Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.,
Priority date: 2003-03-24
Filing date: 2004-03-11
Publication date: 2007-11-15
Also published as: PE20050311A1; AU2004224242B2; MA27751A1; BRPI0408744A; NO20054876L; ZA200506422B; MY139498A; CN1798737A; RU2343147C2; WO2004085404A1; JP2006521306A; EP1613600B1; MEP42908A; NO20054876D0; EP1613600A1; AU2004224242A1; CN100364978C; CA2519658A1; HK1090042A1; HRP20050843A2

Abstract

Pronalazak se odnosi na supstituisane derivate tiofena formule (I), gde R1 do R9 imaju značenja koja su navedena u patentnim zahtevima. Lekovi, koji sadrže jedinejnja ovog tipa su korisna pri prevenciji ili lečenju različitih obolenja. Tako ova jedinjenja mogu da se primene, između ostalog, za lečenje renalnih oboljenja, kao što je hronično oboljenje bubrega, za poremećaje bilijarne funkcije, za respiratorne poremećaje, kao što je hrkanje i apneja ili apopleksija.

Description

Supstituisani4-feniltetrahidroizohinolini, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena u svojstvu leka, kao i lek koji sadrži ova jedinjenja Pronalazak se odnosi na jedinjenja tipa supstituisanih 4-feniltetrahidroizohinolina. Lekovi, koji sadrže jedinjenja ovog tipa, su korisni pri prevenciji ili lečenju različitih bolesti. Tako se mogu ova jedinjenja između ostalog da koriste za lečenje obolenja bubrega, kako akutnih tako i hroničnih obolenja bubrega, pri poremećaju u radu bešike, pri disajnim smetnjama kao što je hrkanje ili apnoa pri spavanju ili pri moždanom udaru.

Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I

u kojima znače:

R1,R2,R3 iR4

nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, OH, alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, cikloalkil sa 3, 4, 5,6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, O-alkil sa 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, 0|c-(CH2)i-fenil, heteroaril sa 1, 2, 3 ili 4 N-atoma ili 1 O-atom ili 1 S-atom, Oh-SOj-R10, NR14R15, CONR16R17, COOR18 ili OCOR18;

k Oilil; 1 0,1,2, 3 ili 4;

h Oilil;

j 0, 1 ili 2;

RIO alkil sa 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, OH, O-alkil sa 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani iliNRHR12;

Rll iR12

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani i u kojem jedna ili više CH2- grupa mogu da budu zamenjene sa 0, NR13, CO ili CS,

R13 H ili alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8-Catoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; ili

Rll iR12

zajedno sa N-atomom, preko kojeg su jedan sa drugim

povezani, stvaraju jedan 5- ili 6-člani prsten; R14iR15

nezavisno jedan ostatak od drugog H, alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani i

u kojem jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O,

CO,CSiliNR19, ili

R14iR15

zajedno sa N-atomom, preko kojeg su jedan sa drugim

povezani, stvaraju jedan 5- ili 6-člani prsten;

R16iR17

u kojem jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O,

CO,CSiliNR19,

ili

R16iR17

zajedno sa N-atomom, preko kojeg su jedan sa drugim povezani,

stvaraju jedan 5- ili 6-člani prsten;

R19 H ili alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani;

R18 H ili alkil sa sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani;

R5 H, alkil sa 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, COR20 ili SO2R20;

R20 H ili alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani;

R6 H, OH, F, Cl, Br, alkil sa 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koj mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, cikoalkil sa 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, O-alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, ili O-acil sa

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma koji mogu da budu delimično ili potpuno

fluorovani;

R7, R8 i R9

nezavisno jedan ostatak od druhog H, F, Cl, Br, J, OH, alkil sa 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani,

cikloalkil sa 3,4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma koji mgu da budu delimično ili potpuno fluorovani, O-alkil sa 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, Ov-SOw-R47, COR47, COOR60, NR51R52 ili jedna grupa-L-G;

v Oilil;

w 2 ili 3;

R47 H, alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani ili NR48R49;

R48 i R49

nezavisno jedna ostatak od drugog H, alkil sa 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno

fluorovani i u kojem jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O, CO, CS ili NR50,

R50 H ili alkil sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; ili

R48 i R49

zajedno sa N-atomom, preko kojeg su jedan sa drugim

povezani, prave jedan 5-, 6-, 7- ili 8- člani prsten;

R60 H, alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu

delimično ili potpuno fluorovani;

R51 iR52

nezavisno jedna ostatak od drugog H, alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani,

acil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani i u kojem jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR53,

R53 H ili alkil sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani;

ili

R51 iR52

zajedno sa N-atomom preko kojeg su povezni prave jedan 5-, 6-, 7-ili 8-Člani prsten;

L -CH2-, -O-, -NR30-, -OCO-, -NR30CO, -NR30CS-, -NR30SO2-, -CONR30-, -COO-, -CSNR30-, -SO2NR30-, -NR30CONR31-, -NR30COO-, -NR30CSSNR31- ili -NR30SO2NR31-;

R30iR31

nezavisno jedan ostatak od dugog H, alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno

fluorovani, cikloalkil sa 3,4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji

mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani;

G neka grupa Ca(OR32)xH2a+1.X)pri tome jedna ili više CH2-grupa

mogu da budu zamenjene sa O ili NR33,

grupa Cb(OR32)yH2b-i-y,pri tome jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33, CcH2C+i,pri tome dve ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33,

-(CH2)z-COOR34, -(CH2)Z-S03R34, -(CH2)Z-N<+>R35R36R37, pri tome jedan ili više H-atoma iz (CH2)Z-jedinica mogu da budu zamenjeni sa OR32-grupama, -CR38R39-COOR40 ili - CR38R39NR41R42, a 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; x 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; R32 H, alkil sa 1,2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani ili acil sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; R33 H ili alkil sa 1, 2, 3,4, 5 ili 6 C-atoama, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; b 3,4, 5, 6 ili 7; y 2, 3,4, 5, 6 ili 7; c 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; z 0,1,2, 3 ili 4; R34, R35, R36 i R37 nezavisno jedan ostatak od drugo H ili alkil sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; R38 -(CH2)n-Y; n 0,1,2, 3 ili 4; Y H, alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani i u jednoj ili u više CH2- grupa mogu da budu zamenjeni sa O, S ili NR43, -COOR44, -CONR45R46, -NHC(NH)NH2, fenil ili heteroaril, pri tome fenilni ostaci i heteroarilni ostaci mogu da budu supstituisani sa do 3 supstituenta izabranih iz grupe CH3, CF3;OH, OCH3i NH2;

R43, R44, R45 i R46

nezavisno jedan ostatak od drugog H ili alkil sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani;

R39 H ili alkil sa 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma koji

mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani;

R40 H ili alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma koji

mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani;

R41 i R42

nezavisno jedan ostatak od drugog H, alkil sa 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani ili acil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno

fluorovani;

pri tome najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora da bude definisan preko grupe -L-G,

isto tako i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i na njihove soli trifluor-sirćetne kiseline.

Prednost imaju jedinjenje formule I, u kojima znače

R1,R2,R3 iR4

nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, CN, N02, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani,

cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, O-alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, O-fenil, SO2R10, NR14R15, CONR16R17, COOR18 ili OCOR18;

RIO alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, OH ili NR11R12;

Rll iR12

nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, ili acil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovan, ili

Rll iR12

zajedno sa N-atomom preko kojeg su jedan sa drugim povezani, prave neki 5- ili 6-člani prsten iz niza 1-pirolil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-N-metil-piperazinil i 4-morfolinil;

R14iR15

nezavisno jedan ostatak od drugog H, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, ili acil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno

fluorovani,

ili

R14iR15

zajedno sa N-atomom, preko kojeg su jedan sa drugim povezani, stvaraju jedan 5- ili 6-člani prsten iz niza 1-pirolil, 1-piperidinil, 1 -piperazinil, 1 -N-metil-piperazinil i 4-morfolinil; R16iR17

nezavisno jedan ostatak od drugog H, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, ili

R16iR17

zajedno sa N-atomom, preko kojeg su jedan sa drugim povezani, stvaraju jedan 5- ili 6-člani prsten iz niza 1-pirolil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-N-metil-piperazinil i 4-morfolinil;

Rl 8 H ili alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu

delimično ili potpuno fluorovani;

R5 H, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili

potpuno fluorovani;

R6 H, OH, F, Cl, Br, alkil sa 1,2, 3, ili 4 Catoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, cikoalkil sa 3, 4, 5 ili 6 Catoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, O-alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, ili O-acil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma,

koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani;

R7, R8 i R9

nezavisno jedan ostatak od druhog H, F, Cl, Br, J, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, cikloalkil sa 3,4, 5 ili 6 C-atoma koji mgu da budu delimično ili potpuno fluorovani, O-alkl sa 1,

2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, Ov-SOw-R47, COR47, COOR60, NR51R52 ili jedna grupa-L-G;

v Oilil;

w 2 ili 3;

R47 H, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani ili NR48R49;

R48 i R49

nezavisno jedna ostatak od drugog H, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, acil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, ili

R48 i R49

zajedno sa N-atomom, preko kojeg su jedan sa drugim povezani, prave jedan 5- ili 6- člani prsten iz niza 1-pirolil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-N-metil-piperazinil i 4-morfolinil;

R60 H, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu

delimično ili potpuno fluorovani;

R51 iR52

nezavisno jedna ostatak od drugog H, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, acil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno

fluorovani, ili

R51 iR52

zajedno sa N-atomom preko kojeg su povezani prave jedan 5- ili 6-člani prsten iz niza 1-pirolil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-N-metil-piperazinil i 4-morfolinil;

L -CH2-, -O-, -NR30-, -OCO-, -NR30CO-, -NR30CS-, -NR30SO2-, -CONR30-, -COO-, -CSNR30-, -SO2NR30-, -NR30CONR31-, -NR30COO-, -NR30CSSNR31- ili -NR30SO2NR31-;

pri čemu R30 i R31

nezavisno jedan ostatak od dugog H, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, koji mogu da budu

delimično ili potpuno fluorovani;

G neka grupa Ca(OR32)xH2a+i.X;pri tome jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33,

grupa Cb(OR32)yH2b-i-y)pri tome jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33, CcH2c+i pri tome dve ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33, -(CH2)z-COOR34, -(CH2)Z-S03R34, -(CH2)Z-N<+>R35R36R37, pri tome jedan ili više H-atoma iz (CH2)Z- jedinica mogu da budu zamenjeni sa OR32-grupama, -CR38R39-COOR40 ili -CR38R39NR41R42,

a 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;

x 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;

R32 H, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da

budu delimično ili potpuno fluorovani ili acil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili

potpuno fluorovani;

R33 H ili alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoama, koji mogu da

budu delimično ili potpuno fluorovani;

b 3, 4, 5, 6 ili 7;

y 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;

c 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;

z 0,1,2, 3 ili 4;

R34, R35, R36 i R37

nezavisno jedan ostatak od drugog H ili alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili

potpuno fluorovani;

R38 -(CH2)n-Y;

n 0,1,2,3 ili 4;

Y H, alki sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani i u jednoj ili u više CH2- grupa mogu da budu zamenjeni sa O, S ili NR43, -COOR44, -CONR45R46, -NHC(NH)NH2, fenil ili heteroaril, pri tome fenilni ostaci i heteroarilni ostaci mogu da budu supstituisani sa do 3 supstituenta izabranih iz grupe CH3, CF3, OH, OCH3i NH2;

R43, R44, R45 i R46

nezavisno jedan ostatak od drugog H ili alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu

delimično ili potpuno fluorovani;

R39 H ili alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu

delimično ili potpuno fluorovani;

R40 H ili alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani;

R41 iR42

nezavisno jedan ostatak od drugog H, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani ili acil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; pri tome najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora da bude definisan preko grupe -L-G,

isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i njihove soli trifluor-sirćetne kiseline.

Naročitu prednost imaju jedinjenje formule I u kojima označavaju

Rl, R2, R3 i R4

nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, CN, N02, OH, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, OCH2CF3, SO2R10, NR14R15, CONR16R17, COOR18 ili OCOR18;

RIO CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OH ili NR11R12;

Rll iR12

nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3ili COCH2CF3, ili

Rll iR12

zajedno sa N-atomom preko kojeg su jedan sa drugim vezani, prave neki 5- ili 6-člani prsten iz niza 1-pirolil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-N-metil-piperazinil i 4-morfolinil;

R14iR15

nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3ili COCH2CF3,

ili

R14iR15

zajedno sa N-atomom, preko kojeg su jedan sa drugim povezani

stvaraju jedan 5- ili 6-člani prsten iz niza 1-pirolil, 1 -piperidinil, 1 - piperazinil, 1-N-metil-piperazinil i 4-morfolinil;

R16iR17

nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3ili CH2CF3, ili

R16iR17

R18 H, CH3, CH2CH3, CF3 ili CH2CF3;

R5 H, CH3, CH2CH3, CF3ili CH2CF3;

R6 H, OH, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, OCH2CF3,

OCOCH3, OCOCH2CH3, OCOCF3ili OCOCH2CF3;

R7, R8 i R9

nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, OH, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, OCH2CF3, SO3R6O, COR47, COOR60, NR51R52 ili jedna grupa-L-G;

R47 H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3ili NR48R49;

R48 i R49

nezavisno jedna ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3ili COCH2CF3, ili

R48 i R49

R60 H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3;

R51 iR52

nezavisno jedna ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3,

CH2CF3,COCH3, COCH2CH3, COCF3ili COCH2CF3,

ili

R51 iR52

zajedno sa N-atomom preko kojeg su povezani prave jedan 5- ili 6- člani prsten iz niza 1-pirolil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-N-metil-piperazinil i 4-morfolinil;

L -CH2-, -O-, -NR30-, -OCO-, -NR30CO-, -NR30CS-, -NR30SO2-,

-CONR30-, -COO-, -CSNR30-, -SO2NR30-, -NR30CONR31-, -NR30COO-, -NR30CSSNR31- ili -NR30SO2NR31-; R30iR31 nezavisno jedan ostatak od dugog H, CH3, CH2CH3, CF3ili CH2CF3; G neka grupa Ca(OR32)xH2a+i.Xi pri tome jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33, grupa Cb(OR32)yH2b.i.y;pri tome jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33, CcH2c+i pri tome dve ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33, -(CH2)2-COOR34, -(CH2)Z-S03R34, - (CH2)Z-N<+>R35R36R37, pri tome jedan ili više H-atoma iz (CH2)Z-jedinica mogu da budu zamenjeni sa OR32-grupama, -CR38R39-COOR40 ili -CR38R39NR41R42, a 2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8; x 2, 3,4, 5,6, 7 ili 8; R32 H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3ili COCH2CF3; R33 H, CH3, CH2CH3, CF3, ili CH2CF3; b 3,4, 5, 6 ili 7; y 2, 3, 4, 5, 6 ili 7; c 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; z 1 ili 2; R34, R35, R36 i R37 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, ili CH2CF3; R38 -(CH2)n-Y; n 0,1,2, 3 ili 4; Y H, alki sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani i u jednoj ili u više CH2- grupa mogu da budu zamenjeni sa O, S ili NR43, -COOR44, -CONR45R46, -NHC(NH)NH2, fenil ili heteroaril, pri tome fenilni ostaci i heteroarilni ostaci mogu da budu supstituisani sa do 3 supstituenta izabranih iz grupe CH3, CF3>OH, OCH3i NH2;

R43, R44, R45 i R46

nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, ili CH2CF3;

R39 H, CH3, CH2CH3, CF3, ili CH2CF3;

R40 H, CH3, CH2CH3, CF3, ili CH2CF3;

R41 i R42

nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3ili

COCH2CF3;

isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i soli trifluor-sirćetne kiseline.

Sasvim naročiti prioritet imaju jedinjenja formule I, u kojima označavaju R1,R2, R3 iR4

nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, CN, N02, OH, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, OCH2CF3, SO2R10, NR14R15,

CONR16R17, C00R18 ili 0C0R18;

RIO CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OH ili NR11R12;

Rll iR12

nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 ili COCH2CF3;

R14iR15

nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3ili COCH2CF3;

R16iR17

nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3ili CH2CF3;

R18 H, CH3, CH2CH3, CF3 ili CH2CF3;

R5 CH3;

R6 H;

R7, R8 i R9

nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, OH, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, OCH2CF3;S02R47, SO3R60, COR47, COOR60, NR51R52 ili jedna grupa-L-G;

R47 H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3ili NR48R49;

R48 i R49

R60 H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3;

R51 iR52

nezavisno jedna ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3,

CH2CF3,COCH3, COCH2CH3, COCF3ili COCH2CF3,

ili

R5HR52

L -CH2-, -O-, -NR30-, -OCO-, -NR30CO-, -NR30CS-, -NR30SO2-,

-CONR30-, -COO-, -CSNR30-, -SO2NR30-, -NR30CONR31-, -NR30COO-, -NR30CSSNR31- ili -NR30SO2NR31-; R30iR31 nezavisno jedan ostatak od dugog H, CH3, CH2CH3, CF3ili CH2CF3; G neka grupa Ca(OR32)xH2a+1.Xj pri tome jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33, Cb(OR32)yH2b-i-y,pri tome jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33, CcH2c+ipri tome dve ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33, -(CH2)z-COOR34, - (CH2)Z-S03R34, -(CH2)Z-N<+>R35R36R37, pri tome jedan ili više H-atoma iz (CH2)Z-jedinica mogu da budu zamenjeni sa OR32-grupama, -CR38R39-COOR40 ili -CR38R39NR41R42, a 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; x 2,3,4, 5,6, 7 ili 8; R32 H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3>COCH3, COCH2CH3, COCF3ili COCH2CF3; R33 H, CH3, CH2CH3, CF3, ili CH2CF3; b 3, 4, 5, 6 ili 7; y 2, 3,4, 5,6 ili 7; c 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; z 1 ili 2; R34, R35, R36 i R37 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, ili CH2CF3; R38 -(CH2)n-<Y>; n 0,1,2, 3 ili 4; Y H, alki sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani i u jednoj ili u više CH2- grupa mogu da budu zamenjeni sa O, S ili NR43, -COOR44, -CONR45R46, -NHC(NH)NH2, fenil ili heteroaril, pri tome fenilni ostaci i heteroarilni ostaci mogu da budu supstituisani sa do 3 supstituenta izabranih iz grupe CH3, CF3, OH, OCH3i NH2;

R43, R44, R45 i R46

nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, ili CH2CF3;

R39 H;

R40 H, CH3, CH2CH3, CF3, ili CH2CF3 ;

R41 iR42

COCH2CF3;

U jednom obliku izvođenja ona jedinjenja formule I imaju prioritet, kod kojih se Rl i R3 opisuju preko H.

U još jednom obliku izvođenja ona jedinjenja formule I imaju prioritet, kod kojih se R2 i R4 opisuju preko Cl.

U jednom obliku izvođenja prioritet imaju jedinjenja kod kojih je R5 opisano sa H, CH3ili CF3.

U jednom drugom obliku izvođenja prioritet imaju jedinjenja kod kojih je R6 opisan sa H, OH, CH3, CF3, OCH3ili OCOCH3, prioritetna su pri tome jedinjenja u kojima je R6 označen sa H.

U jednom obliku izvođenja daje se prednost jedinjenjima formule I kod kojih R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog označavaju H, OH, CH3, CF3, OCH3, S02R47, SO3R60, COR47, COOR60, NR51R52 ili jedna grupa -L-G,

pri tome

R47 H, CH3 ili NR48R49;

R48 i R49

nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3ili COCH3;

R60 H,CH3;

R51 iR52

nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3ili COCH3;

L -NR30CO-, -CONR30- ili -NR30CONR31 -;

R30iR31

H;

G neka grupa oblika Ca(OR32)xH2a+1_X) Cb(OR32)yH2b.i.<y;><p>ri tome jedna CH2-grupa može da bude zamenjena sa O, CcH2c+1 pri tome dve ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33, -(CH2)2-COOH, -(CH2)2-S03H, -(CH2)2-N<+>(CH3)3, pri tome jedan ili 2 H-atoma iz (CH2)Z- jedinica mogu da budu zamenjeni sa OH - grupama, -CR38R39-COOR40 ili -CR38R39NR41R42,

a 3,4, 5 ili 6;

x 2, 3,4 ili 5;

R32 H;

b 5 ili 6;

y 2, 3, 4 ili 5;

c 6, 7 ili 8;

R33 HiliCH3;

R38 H, Alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C atoma, CH2OH, CH2SH,

CH2NH2, CH(OH)CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2COOH, CH2CONH2, CH2CH2COOR44, CH2CH2CONH2, COOH, fenil, 4-hidroksifenil, 4-imidazolil ili 3-indolil;

R39 H;

R40 H, CH3 ili CH2CH3;

R41 iR42

nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3ili COCH3;

R44 H, CH3 ili CH2CH3;

pri tome najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora da bude defunisan preko grupe -L-G.

U jednom obliku izvođenja su pri tome jedinjenja formule I prioritetna, u kojima je jedan od ostatak R7, R8 ili R9 označen sa LG a ostali ostaci R7, R8, R9 su označeni sa H, OH, CH3jCF3, OCH3, S02R47, SO3R60, COR47, COOR60 ili NR51R52, naročito sa vodonikom ili sa COOH; naročito su prioritetna jedinjenja formule I, u kojima je jedan od ostataka R7, R8 ili R9 opisan sa LG a ostali ostaci R7, R8, R9 su opisani sa H.

U jednom obliku izvođenja prioritetna su jedinjenja formule I, u kojima se dva od ostataka R7, R8 ili R9 opisuju preko LG i jedan od ostataka R7, R8 ili R9 preko vodonika.

Sasvim specijalnu prednost imaju sledeća jedinjenja formule I, izabrana iz grupe: 2,3,4,5,6-pentanhidroksi-heksanska kiselina [4 -(6,8- dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-amid, 2,3,4,5,6-pentanhidroksi-heksanska kiselina [3 -(6,8- dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-amid,

2,3,4,5,6-pentanhidroksi-heksanska kiselina [2 -(6,8- dihloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-amid,

2,3,4,5,6-pentanhidroksi-heksanska kiselina [3-((S) - 6,8- dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-amid,

2,3,4,5,6-pentanhidroksi-heksanska kiselina [3 -((R) -6,8- dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-amid,

l-[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-3-(2 -hidroksi-1-hidroksimetil -etil)-karbamid, l-[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-3-(2 -hidroksi-1,1 -bis-hidroksimetil -etil)-karbamid, l-[3- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-3-(2,3,4,5,6 - pentahidroksi-heksil)-karbamid,

1- [3- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-3-(2,4,5 - trihidroksi-6 -hidroksimetil - tetrahidro- piran-3-il)-karbamid,

{N- [3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -N'-etansulfonska kiselina -2- il }-karbamid,

{N -[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -N'- (etil- 2-trimetil- amonijum}-karbamid-hlorid,

{N -[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -N'- 3-hidroksi- propionska kiselina -2-il}-karbamid,

{N -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -N'- ćilibarna kiselina-4-amid -2-il}-karbamid,

3- (6,8- dihlor-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il) -N- (2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksil) -benzamid,

3- (6,8- dihlor-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il) -N- (2- hidroksi- 1-hidroksimetil- etil) -benzamid,

2- [3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- benzoilamino] - 3-hidroksi- propionska kiselina,

2-[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- benzoilamino] - ćilibarna kiselina,

2-[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- benzoilamino] - 4-amid ćilibarne kiseline,

N -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -N'- [5-gvanidin- pentanska kiselina -2-il}-karbamid,

{N -[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -N'- 3-hidroksi- propionska kiselina -2-il}-karbamid, 1 -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -3-(2-hidroksi-1,1 -bis-hidroksimetil- etil)-karbamid, 1 -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -3-(2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksil)-karbamid,

5- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- N,N'-bis-(2-hidroksi- 1-hidroksimetil-etil)-amid izoftalne kiseline,

5- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- N,N'-bis-(2-hidroksi-1,1-bis- hidroksimetil-etil)-amid izoftalne kiseline,

5- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- N-(2-hidroksi- 1,1-bis-hidroksimetil-etil)-amid izoftalne kiseline,

5- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- N,N'-bis-(2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksil)-amid izoftalne kiseline,

5- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- N-(2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksil)-amid izoftalne kiseline,

2-[3-(l-karboksi-2-hidroksi- etilkarbamoil)-5- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- benzoilamino] -3-hidroksi- propionska kiselina, 2-amino-5- gvanidin- pentanska kiselina -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -amid,

2-amino-5- gvanidin- pentanska kiselina -[4- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -amid,

2-amino-N -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -3-(lH-imidazol-4-il)-amid propionske kiseline,

2-amino-N -[4- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -3-(lH-imidazol-4-il)-amid propionske kiseline,

{3 -[4- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -ureido}-etilestar sirćetne kiseline,

{3 -[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -ureido}-etilestar sirćetne kiseline,

{3 -[2- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -ureido}-etilestar sirćetne kiseline,

{3 -[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -ureido}-sirćetna kiselina,

{3 -[4- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -ureido}-sirćetna kiselina,

{3 -[2- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -ureido}-sirćetna kiselina,

{3 -[3- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R)-il)- fenil] -ureido}-etilestar sirćetne kiseline,

{3 -[3- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(S)-il)- fenil] -ureido}-etilestar sirćetne kiseline,

{3 -[2- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R)-il)- fenil] -ureido}-etilestar sirćetne kiseline,

{3 -[2- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(S)-il)- fenil] -ureido}-etilestar sirćetne kiseline,

{3 -[4- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R)-il)- fenil] -ureido}-etilestar sirćetne kiseline,

{3 -[4- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(S)-il)- fenil] -ureido}-etilestar sirćetne kiseline,

{3 -[4- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R)-il)- fenil] -ureido}-sirćetna kiselina,

{3 -[4- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(S)-il)- fenil] -ureido}-sirćetna kiselina,

{3 -[2- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R)-il)- fenil] -ureido}-sirćetna kiselina,

{3 -[2- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(S)-il)- fenil] -ureido}-sirćetna kiselina,

{3 -[3- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R)-il)- fenil] -ureido}-sirćetna kiselina,

{3 -[3- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(S)-il)- fenil] -ureido}-sirćetna kiselina,

[4- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R)-il)- fenil] - karbaminske kiseline-2-metoksi-etilestar,

[4- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(S)-il)- fenil] - karbaminske kiseline-2-metoksi-etilestar,

[3- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R)-il)- fenil] - karbaminske kiseline-2-metoksi-etilestar i

[3- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(S)-il)- fenil] - karbaminske kiseline-2-metoksi-etilestar;

kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i soli trifluorsirćetne kiseline.

Sasvim specijalnu prednost imaju jedinjenje formule I koja su izabrana iz grupe (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksanska kiselina- [4- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - amid,

(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksanska kiselina- [3- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - amid,

(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksanska kiselina- [2- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - amid,

(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksanska kiselina- [3-((S)- 6,8- dihlor-2-metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - amid,

(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksanska kiselina- [3- ((R) 6,8- dihlor-2-metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - amid, 1 -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -3-(2-hidroksi-1-hidroksimetil- etil)-karbamid, 1 -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -3-(2-hidroksi-1,1 -bis-hidroksimetil- etil)-karbamid, 1 -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -3-((2S,3R,4R,5R-pentahidroksi-heksil)-karbamid, 1 -[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -3-((4R,5S,6R-2,4,5- trihidroksi-6-hidroksimetil- tetrahidro- piran-3-il)-karbamid,

{N- [3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -N'-etansulfonska kiselina 2- il }-karbamid,

{N -[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -N'- 3-hidroksi- propionska kiselina -2(S)-il}-karbamid,

{N -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -N'- ćilibarna kiselina-4-amid -2(S)-il}-karbamid,

3- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il) -N- ((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6- pentahidroksi- heksil) -benzamid,

(S)-2-[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- benzoilamino] - 3- hidroksi- propionska kiselina,

(S)-2-[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- benzoilamino] - ćilibarna kiselina,

(S)-2-[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- benzoilamino] - 4- amid ćilibarne kiseline,

N -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -N<*->[5-gvanidin- pentanska kiselina -2S-il}-karbamid,

{N -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R)-il)- fenil] -N'-ćilibarna kiselina-4-amid -2S-il}-karbamid,

{N -[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(S)-il)- fenil] -N'-ćilibarna kiselina-4-amid -2S-il}-karbamid,

{N -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R)-il)- fenil] -N'- 3-hidroksi- propionska kiselina -2S-il}-karbamid,

{N -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(S)-il> fenil] -N'- 3-hidroksi- propionska kiselina -2S-il}-karbamid,

1 -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R)-il)- fenil] -3-(2-hidroksi-1,1 -bis-hidroksimetil- etil)-karbamid, 1 -[3-(6,8- dihlor-2- metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4(S)-il)- fenil] -3-(2-hidroksi-1,1 -bis-hidroksimetil- etil)-karbamid, 1 -[3- ((R)-6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksil)-karbamid, 1 -[3- ((S)-6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksil)-karbamid,

5- (6,8- dihlor-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- N,N'-bis-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6- pentahidroksi- heksil)-amid izoftalne kiseline,

5- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksil)-amid izoftalne kiseline,

(S)-2-[3-((S)-l-karboksi-2-hidroksi- etilkarbamoil)-5- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- benzoilamino] -3-hidroksi- propionska kiselina, (S)-2-amino-5- gvanidin- pentanska kiselina -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -amid,

(S)-2-amino-5- gvanidin- pentanska kiselina -[4- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -amid,

(S)-2-amino-N -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-(lH-imidazol-4-il)-amid propionske kiseline,

(S)-2-amino-N -[4- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-(lH-imidazol-4-il)-amid propionske kiseline,

{3 -[2- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R)-il> fenil] -ureido}-sirćetna kiselina,

kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i soli trifluorsirćetne kiseline.

Grupe koje su opisane pod G u obliku Ca(OR32)xH2a+i-xmogu da budu kako linearne tako isto i razgranate. Na taj način uspeva da se izvedu polihidroksilirani alkilni lanci, kakvi se primera radi dobijaju od monosaharida, koji su preko nekog međulanca L povezani na fenilni ostatak. Odgvarajuće opisuje formula Cb(OR32)yH2b-i-y prvenstveno polihidroksilovane, ciklične alkilne supstituente. Izmenom jedne CH2-jedinice sa O polazi za rukom na primer da se dođe do piranozidnih ili furanozidnih strukturnih elemenata, kao što je to ostvareno u primeru 9. G može iso tako da se izvede iz grupe aminokiselina, koje su povezane pomoću amino funkcija aminokiselina ili preko karboksilnih funkcija aminokiselina, pri čemu se u tom slučaju amino - ili karboksilna funkcija računaju u međulanac. Sporedni lanac amino kiseline na taj način se nalazi opet u R38. Ako jedinjenja formule I sadrže jedan ili više centara asimetrije, tako mogu ona nezavisno jedna od drugih da budu u S ili R konfiguraciji. Jedinjenje mogu da budu u obliku optičkih izomera, kao enantiomeri, kao diastereomeri, kao racemati ili smeše istih u svim odnosima .

Ovaj pronalazak obuhvata sve tautomerne oblike jedinjenja formule I.

Alkilni ostaci mogu da budu linearni ili razgranati. Ovo ja slučaj i kada oni nose

supstituente ili kada kao supstituenti nose druge ostatake, primera radi u fluorovanim alkilnim ostacima ili alkoksi ostacima. Primeri za alkil ostatke su metil, etil, n-propii, izopropil (= 1-metiletil), n-butil, izobutil (= 2-metilpropil), cec-butil (= 1-metilpropil) , t-butil ( = 1,1-dimetiletil), n-pentil, izopentil, t-pentil, neopentil, heksil, heptil, oktil. Priorutetni alkilni ostaci su metil, etil, n-propil, izpropil, n-buil, t-butil, n-pentil, n-heksil. U alkilnim ostacima mogu jedan ili više na primer 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 , 11, 12, 13, 14, 15, 16 ili 17 atoma vodonika da budu supstituisani sa atomima fluora. Primeri za tkve fluorovane alkilne ostatake su trifluormetil, 2,2,2-tifluoretil, pentafluoretil, heptafluorizopropil, Supstituisani alkilni ostaci mogu da budu supstituisani u bili kojem položaju, na primer sa hidroksi. U alkilnim ostacima mogu jedna ili više CH2-grupe da budu zamenjene sa O, NH ili N-alkil.

Alkenilni ostaci mogu da budu linearni ili razgranati. Ovo se odosi i kada oni nose supstituente primera radi u fluorovanim alkenilnim ostacima. Alkenilni ostaci mogu da budu nezasićeni u različitim pozicijama. Primeri za alkenilne ostatke su propenil, butenil, pentenil, heksenil ili heptenil. U alkenilnim ostaima mogu jedan ili više na primer 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ili 13 atoma vodonika da budu supstituisani sa atomima fluora. Supstituisani alkenilni ostaci mogu da budu supstituisani u bili kojem položaju, na primer sa hidroksi. U alkenilnim ostacima mogu jedna ili više CH2-grupe da budu zamenjene sa O, NH ili N-alkil.

Acilni ostaci mogu da budu linearni ili razgranati. Ovo se odnosi i kada oni nose supstituente. Primeri za acilne ostatake su formil, aceil, propinil ili butiril. U acilnim ostacima mogu jedan ili više, na primer 1,2,3, 4, 5,6 ili 7 atoma vodonika da budu supstituisani sa atomima fluora.

Primeri za cikloalkilne ostatke su ciklopropil, ciklobutl, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili ciklooktil. U cikloalkilnim ostacima mmogu jedan ili više primera radi 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ili 13 atoma vodonika da budu supstituisani sa atomima fluora. Supstituisani cikloalkilni ostaci mogu da budu supstituisani u bili kojem položaju, na primer sa hidroksi. Cikloalkilni ostaci mogu da budu i razgranati kao alkil-cikloalkil ili cikloalkil-alkil, na primer metil-cikloheksil ili cikloheksil-metil. U cikloalkilnim ostacima mogu jedna ili više CH2-grupe da budu zamenjene sa O, NH ili N-alkil.

Fenilni ostaci mogu da budu nesupstituisani ili jednostruko ili višestruko na primer jednostruko, dvostruko ili trostruko sa istim ostacma ili sa različitim ostacima da budu supstituisani. Ako je neki fenilni ostatak supstituisan, on nosi prvenstveno jedan ili dva ista supstituenta. Ovo se odnosi isto tako na supstituisane fenilne ostatake u grupama kao što su fenilalkil, fenilkarbonil, itd. Fenilalkilni ostaci su na primer benzil, 1 -feniletil ili 2-feniletil. U monosupstituisanim fenilnim ostacima može supstituent da nađe u položaju 2-, položaju 3- ili u 4-položaju. Dvostruko supsituisani fenil može da bude supstituisan u položaju 2,3-, 2,4-položaju, 2,5-položaju, 2,6-položaju, 34,4 položaju ili 3,5 položaju. U trostruko supstituisanim fenilnim ostacima mogu da se supstituenti nađu u 2,3,4-položaju, 2,3,5-položaju, 2,4,6-položaju, 2,3,6-položaju ili 3,4,5-položaju.

Heteroarilni ostaci su aromatična jedinjenja prstenova, u kojima jedan ili više atoma u prstenu su atomi kiseonika, atomi sumpora ili atomi azota, na primer 1,2, 3 ili 4 atoma azota, 1 ili 2 atoma kiseonika, 1 ili 2 atoma sumpora ili neka kombinacija od različtih heteroatoma. Heteroarilni ostaci mogu da budu povezani u svim pozicijama, na primer u položaju -1, 2-položaju, 3-položaju, 4-položaju, 5-položaju, 6-položaju, 7-položaju ili 8-položaju. Heteroarilni ostaci mogu da budu nesupstituisani, ili jednosruko ili višestruko supstituisani na primer jednostruko, dvostuko ili trostruko sa istim ili različitim ostacima. Kao heteroarili dolaze u obzir primera radi 2- ili 3-tienil, 2- ili 3-furil, 1-, 2- ili 3- pirolil, 1-, 2, 4- ili 5-imidazolil, 1-, 3-, 4- ili 5 pirazolil, 1,2,3-triazol-l-, -4- ili 5-il, 1,2,4-triazol-l-, -3- ili 5-il, 1- ili 5-tetrazolil, 2-, 4 ili 5 oksazolil, 3-, 4- ili 5- izoksazolil, l,2,3-oksadiazol-4- ili 5-il, l,2,4-oksadiazol-3- ili 5

-il, l,3,4-oksadiazol-3- ili 5-il, l,3,4-oksadiazol-2-il ili -5-il, 2-, 4- ili 5-tiazolil, 3-, 4

ili 5-izotiazolil, l,3,4-tiadiazol-2- ili -5-il, l,2,4-tiadiazol-3- ili 5-il, l,2,3-tiadiazol-4-ili 5-il, 2-, 3-, 4-piridil, 2- ,4-, 5- ili 6-pirimidinil, 3- ili 4- piridazinil, pirazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7 -indolil, 1-, 2-,4 ili 5-benzimidazolil, l-,3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indazolil, 2-, 3-, 4- 5-, 6, 7 ili 8 hinolil, 1-, 3-, 4-,6-, 7 ili 8 izohinolil, 2-, 4- 5-, 6- 7 ili 8-hinazolinil, 3-, 4-, 5 , 6- 7- il 8 kinolinil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7 ili 8 hinoksalinil, 1-, 4-, 5-, 6-, 7 ili 8 -ftalazinil. Oni obuhvataju nadalje i odgovarajuće N-okside ovih jedinjenja, dakle na primer l-oxu-2-, 3- ili 4-piridil. Prvenstvo imaju pri tome5- ili 6-člani eterocikli na primer imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil i oksazolil i piridil.

U svojstvu CH2-jedinica važe i krajnje grupe u nekom alkilnom lancu, koji u vezi satim su obuhvaćene kao CH2-H grupacije.

Opisane su isto tako metode za proizvodnju jedinjenja formule I.

Tako ovde opisana jedinjenja formule I mogu da se proizvedu polazeći od benzilamina - prekursora IV. Ovi opet mogu da se sintetizuju, ako ne mogu da se nabave kupovinom, po standardnim postupcima, koji su poznati stručnjacima, od odgovarajućih benzil-hlorida ili -bromida III i od odgovarajućićeg amina.

Tako dobijeni benzilamini IV, se alkiluju po postupku koji poznaju stručnjaci sa odgovarajućim supstituisanim alfa-bromacetofenon jedinjenjima V.

Alfa-bromacetofenon jedinjenja V mogu da se dobiju po postupcimma poznatim iz literature od odgovarajućih prekursora acetofenona njihovim bromovanjem.

Redukcijom karbonilnih grupacija u VI i na kraju ciklizaijom katalizovanom pomoću kiseline odgovarajućih alkohola VII (uporedi Tetrahedron Lett.; 1989, 30, 5837; Org. Prep. Proced. Int.; 1995, 27, 513) mogu željeni tetrahidroizohinolini I da se dobiju po poznatom postupku.

Kada R6 nije jednako H, mogu se željena jedinjenja formule I na primer od jodida VIII (uporedi Chem, Pharm. Buli.; 1994, 42, 67) da proizvedu preko halogen-metal-izmene i na kraju nukleofilnim napadom intermeđijarnih litijum organskih specija na karbonilne grupe (uporedi Chem. Pharm. Buli. ; 1995, 43, 1543).

Na taj način sintetizovani tercijerni alkoholi IX mogu primenom poznatih metoda da se prevedu u druge derivate, kao na primer od njih izvedene etre ili estre.

U cilju proizvodnje alkilnih razgranatih analoga (I) mogu odgovarajući difenilestri sirćetne kiseline X da se u alfa pložaju primenom poznatih metoda alkiluju sa R6. Željeni produkti XI mogu primenom atandardnih postupaka da se prevedu u odgovarajuće amide XII, koji se u jednoj Pictet-Spengler analognoj reakciji prevode u željene tetrahidroizohinoline (vidi Tetrahedron; 1987, 43, 439; Chem. Pharm. Buli.; 1985,33.340).

Vezivanje supstituenata L-G u pložaj R7, R8 ili R9 može primera radi da se odvija preko stvaranja amida. U tom slučaju kroz opisanu rutu sinteze utvrđeno je da najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 postoji u obliku NH2- ili COOH- grupa. Vezivanje jednog polarnog ostatka može da se odvija kuplovanjem polarnih karboksilnih kiselina (na primer glukonske kiseline koja mora da bude odgovarajuće zaštićena) saNH2-jedinjenjem XIII ili primenom kuplovanja polarnih amina (na prmer glukamin) sa odgovarajućim -COOH-jedinjenjem XIV, pri čemu nastaje anilid karboksilne kiseline Ia, odnosno amid karboksilne kiseline lb.

Ujedinjenjima formula II do XIV imaju ostaci Rl do R9 gore navedena značenja ili se funkcionalne gupe nalaze u zaštićenom obliku ili u obliku prekursora.

Isto tako mogu da se od molekula prekursora XIII na način koji je poznat stručnjacima proizvedu karbamidna ili tiokarbamidna jedinjenja.

Pri ovom pronalasku moglo je da bude pokazano, da opisana jedinjenja formule I predstavljaju izvanredne inhibitore izmene natrijum-vodonik (NHE), naročito izmene natrijum-vodonika subtipa 3 (NHE3).

Tetrahidroizohinolin kao inhibitor natrijum-vodonične izmene subtipa 3 (NHE3) su opisani u patentnoj prijavi WO 03048129. U patentnoj prijavi WO03055880 opisana je primenjena klasa jedinjenja tetrahidoizohinolinovih soli kao NHE3- inhibitora. Osobine ovih jedinjenja još uvek u različitom pogledu nisu zadovoljavajuće, i postoji potreba za jedinjenjima sa povoljnijim farmakodinamičkim, odnosno farmakokinetičkim osobinama, koja dolaze u obzir za lečenje različitič obolenja.

NHE3 je pronađen u telu različitih specija prvenstveno u žuči, crevu i bubrezima (Larry Fliegel et al, Biochem. Cell. Biol. 76: 735 - 741, 1998) ali može da se dokaže njegovo prisustvo i u mozgu (E. Ma et al. Neuroscience 79: 591 - 603).

Na osnovu njihovih neočekivanih inhibitorskih osobina podesna su jedinjenja formule I za prevenciju i lečenje obolenja prouzrokovana preko aktiviranja, odnosno aktivirane NHE. Primena jedinjenja prema ovom pronalasku odnosi se na prevenciju i lečenje akutnih i hroničnih obolenja u veterinarskoj i humanoj medicini.

Tako su pogodni ovi inhibori NHE za lečenje obolenja, koja su izazvana ishemijom i / ili reperfuzijom.

Zbog njihove kardioprotektivne komponente NHE-inhibitori formule I su izrazito podesni za sprečavanje infarkta i lečenje infarkta, isto tako i za lečenje angine pektoris, pri tome ona takođe preventivno inhibiraju ili jako umanjuju patofiziološke procese pri nastajanjima bolesti koje su indukovane ishemijom, naročito pri pojavi ishemijski indukovane srčane aritmije. Zbog njihovog zaštitnog delovanja u odnosu na patološka hipoksična i ishemijska stanja mogu jedinjenja formule I, koja su definisana ovim pronalaskom, usled inhibiranja ćelijske Na<+>/H<+->izmene, da budu primenjena kao lek za lečenje svih akutnih ili hroničnih oštećenja nastalih kao posledica ishemije ili time izazvanih primarnih ili sekundarnih bolesti.

Ovo se odnosi i na njihovu primenu kao leka za operativne zahvate. Tako mogu jedinjenja, koja su definisana prema ovom pronalasku, da se primene pri transplantaciji organa, pri čemu se ova jedinjenja mogu da koriste kako za zaštitu organa kod davaoca pre i za vreme uzimanja, za zaštitu uzetog organa, primera radi, kod njegove obrade sa ili njegovog čuvanja u fiziološkom rastvoru, isto tako i pri prenošenju u organizam primaoca. Jedinjenja koja su definisana ovim pronalaskom su isto tako dragoceni lekovi koji deluju zaštitno pri izvođenju angioplastičnih operativnih zahvata, primera radi, na srcu, kao i na perifernim organima i krvnim sudovima.

Prema svom zaštitnom dejsvu u odnosu na ishemijski indukovane smetnje ova jedinjenja su pogodna za lečenje ishemija nervnog sistema, naročito centralnog nervnog sistema, pri čemu su ona na primer pogodna za lečenje moždanog udara ili edema mozga. Nadalje su podesna ova jedinjenja formule I isto tako za lečenje oblika šoka, kao na primer alergijskog, kardiogenog, hipovolemijskoj i bakrericidnog šoka.

Nadalje indukuju ova jedinjenja poboljšanje disajnog nagona i zbog toga se koriste za lečenje disajnih stanja pri sledećim kliničkim stanjima i obolenjema: poremećaj centralnog nagona za disanjem (na primer centralna apnoa u toku spavanja, iznenadna smrt deteta, postoperativna hipoksija) poremećaji pri disanju uslovljeni muskulaturom, poremećaji pri disanju posle dugotrajnog oživljavanja, smetnje pri disanju pri adaptaciji u planinama, opstruktivni i mešoviti oblik apnoe pri spavanju, akutna i hronična obolenja pluća sa hioksijom i hiperkapnijom.

Dodatno povećavaju ova jedinjenja tonus musklulature gornjih disajnih puteva, tako da se potiskuje hrkanje.

Ova navedena jedinjenja nalaze zbog toga primenu za proizvodnju jednog leka za prevenciju i lečenje apnoe pri spavanju i poremećaje disanja uslovljene muskulaturom

i za proizvodnju jednog leka za prevenciju i lečenje hrkanja.

Kombinacija jednog NHE- inhibitora sa nekim karboanhidraze-inhibitorom (na primer acetazolamid), pri čemu poslednji doprinosi metaboličnoj acidozi i na taj način već povećava disajnost, pokazalo se da ima prednost usled pojačanog dejstva i smanjene količine unete aktivne komponente.

Osim toga ovde opisana jedinjenja dolaze u obzir da se koriste i za terapiju i profilaksu obolenja i smetnji, koje mogu da nastanu usled prenadraženosti centralnog nervnog sistema, naročito za lečenje bolesti u oblasti epilepsije, centralno nastalih kloničnih i toničnih spazmi, stanja psihičkih depresija, bolesti straha i psihoza. Pri tome mogu NHE -inhibitori, koji su definisani prema ovom pronalasku, da se koriste samostalno ili u kombinaciji sa drugim supstancama koje deluju antiepileptički ili sa antipsihotičnim aktivnim supstancama, ili sa inhibitorima karboanhidrataze, primera radi, sa acetazolamidom, isto tako i sa drugim inhibitorima NH-izmene ili sa inhibitorima izmenjivača hlorid-bikarbonat koji su zavisni od natrijuma (NCBE).

Pokazano je da jedinjenja primenjena prema ovom pronalasku imaju blago purgativno dejstvo i prema tome mogu da se koriste kao laksativ ili pri upornim začepljenjima creva.

Osim toga mogu jedinjenja da se uspešno koriste za prevenciju i lečenje akutnih i hroničnih oolenja crevnog trakta, koja se javljaju usled ishemijskih stanja u intestinalnoj oblasti i / ili usled reperfuzije koja zatim sledi. Takve komplikacije mogu primera radi da budu prouzrokovane usled nedovoljne peristaltike creva, kako se često zapaža posle na primer hiruškog zahvata, pri začepljenju creva ili jako smanjenom radu creva.

Nadalje postoji mogućnost da se spreči stvaranje kamena u žuči.

Nadalje jedinjenja formule I, koja su definisana ovim pronalaskom, odlikuju se jako inhibirajućim dejstvom na proliferaciju ćelija, primera radi, na ćelijsku proliferaciju fibroblasta i proliferaciju ćelija glatke muskulature krvnih sudova. Zbog toga dolaze u obzir da se jedinjenja formule I koriste kao dragocena terapeutska sredstva za obolenja, kod kojih proliferacija ćelija predstavlja primarni ili sekundarni uzrok i mogu sledstveno tome da se koriste kao antiaterosklerotici, sredstva protiv kasnih kmplikacija dijabetesa, sredstva protiv hroničnog otkazivanja rada bubrega, sredstva protiv kanceroznih obolenja, nadalje fibroznih obolenja srca, isto tako i za fibroze pluća, fibroze jetre, fibroze bubrega i drugih fibroznih obolenja.. Ova jedinjenja mogu samim tim da se koriste za lečenje hipertrofije i hiperplazije organa, primera radi, srca i prostate. Jedinjenja formule I su zbog toga podesna i za prevenciju i za lečenje insuficijencije srca (congesive heart failure = CHF), kao i za lečenje i prevenciju hiperplazije prostate, odnosno hipertrofije prostate.

Jedinjenja prema ovom pronalasku su delotvirni inhibitori ćelijskog natrijum - protona- antiporta (Na/H- izmenjivači) koji pri mnogobrojnim obolenjema (esencijalna hipertonija, ateroskleroza, dijabetes itd) i u takvim ćelijama je povećan tako da su merenja lako dostupna, kao naprimer u eritrocitima, trombocitima ili leukocitima. Jedinjenja primenjena prema ovom pronalasku podesna su stoga kao izvanredno i jednostavno naučno sredstvo primera radi u primeni kao diagnostičkog sredstva za određivanje i ispitivanje oblika hipertonije ali i ateroskleroze, dijabetesa i dijabetskih kasnih komplikacija, proliferacionih obolenja itd.

Nadalje su jedinjenja formule I podesna za preventivno lečenje u cilju uklanjanja geneze i za lečenje visokog krvnog pritiska, primera radi esencijalne hipertonije, pošto ona smanjuju ili potpuno inhibiraju povratnu resorpciju NaCl u tubularnom sistemu bubrega.

Pri tome mogu ona da se koriste pojedinačno ili sa nekim podesnim partnerom za kombinaciju ili za formulaciju za lečenje visokog krvnog pritiska i obolenja srčanog krvotoka. Tako mogu, primera radi, da se sa jedinjenjima formule I kombinuju jedan ili više diuretika koji deluju kao tiazid, Loop-diuretika, antagonista aldosterona i pseudoaldosterona, kao hidrohlorotiazid, indapamid, politiazid, furosemid, piretanid, torasemid, bumetanid, amilorid ili triamteren.

Nadalje mogu NHE-inhibitori ovog pronalaska da se koriste u kombinaciji sa ACE-inhibitorima, kao što su primera radi ramipril, enalapril ili captopril. Dalji pogodni partneri za kombinacije su i (5-blokatori.

Opisani NHE- inhibitori mogu isto tako da se koriste za prevenciju i za lečenje trombotičnih obolenja, pošto oni kao NHE- inhibitori mogu sami kako da inhibiraju agregaciju pločica i nadalje uspore oslobađanje medijatora zgrušavanja, naročito onog Willebrand faktora, odnosno da zaustave. Stoga se NHE-inhibitori ovog pronalska mogu kombinovati sa drugim antikoagulacionim aktivnim supstancama kao šro su primera radi acetilsalicilna kiselina, trombin-antagonisti, Faktor Xa-antagonisti, fibrinolitički delujući lekovi, faktor- Vila- antagonisti itd. Kombinovana primena ovih NHE- inhibiora sa NCBE-inhibitorima je naročito povoljna.

Osim toga je pronađeno da NHE-inhibitori imaju povoljan uticaj na lipoproteine u krvi. Poznato je da za pojavu arteriosklerotočnih promena na krvnim sudovima, naročito koronarnih srčanih obolenja bitan faktor rizika predstavljaju visoke vrednosti masnoće u krvi, takozvane hiperlipoproteinemija. Za profilaksu i regresiju aterosklerotičnih promena stoga je sniženje povećane vretnosti lipoproteina u krvi od velikog značaja. Prema ovom pronalasku primenjena jedinjenja mogu stoga da se koriste za profilaksu i za regresiju ateroskleroičnih promena, pri čemu ona isključuju jedan faktor rizika. Inhibitori NHE prema ovom pronalasku mogu na povoljniji način i sa drugim antiarteriosklerotičnim aktivnim supstancama da se kombinuju, kao što su supstance iz klase fibrata, jednim upregulatorom LD2 receptorske aktivnosti, kao MD-799 i LY295427, ili nekim inhibitorom holesterol- ili resorpcije žučne kiseline ili antihiperholesterolemika iz klase statina, kao primera radi pravastatin, lovastatin, simvastatin. Ovom zaštitom krvnih sudova od sindroma endotelialne disfunkcije jedinjenja formule I su cenjeni lekovi za prevenciju i za lečenje koronarnih spazmi, perifernih obolenja krvnih sudva, kao što je claudicatio intermittens, aterogeneze i aterosklerze, levo ventrikularne hipertrofije i dilatirte kardiomiopatije, i trombotičnih obolenja.

Navedena jedinjenja mogu isto tako da se primene za lečenje obolenja koja su prouzrokovale protozoe i pogodna su da se primene naročito kao sredstva protiv malarije. Nadalje podesna su ova jedinjenja za borbu protiv parazita koji sisaju krv, kao što su komarči, krpelji, buve i biljne štetočine.

Odgovarajuće svome zašitnom dejstvu ova jedinjenja su isto tako pogodni lekovi za održavanje zdravlja i produženje života.

Generalno mogu opisani NHE- inhibitori na povoljan način da se kombinuju sa drugim intraćelijskim jedinjenjima koja regulišu pH , pri čemu inhibitori enzimske grupe karboanhidrataze, inhibitori bikarbonatnih jona transportu]ućih sistema kao što su natrijum - bikarbonat kotransporti ili natrijum- zavisni hlorid bikarbonat izmenjivači dolaze u obzir kao partneri za kombinacije, kao i drugi NHE- inhibitori, primera radi sa inhibirajućim dejstvom na druge NHE- subtipove jer preko njih farmakološki relevantni pH regulišući efekti ovde opisanih NHE inhibitora mogu da se pojačaju.

Navedena jedinjenja nalaze zbog toga prvenstveno primenu za proizvodnju leka za prevenciju i lečenje apnoe pri spavanju i poremećaja pri disanju uslovljenih muskulaturom; za proizvodnju jednog leka za prevenciju i lečenje hrkanja; za proizvodnju jednog leka za sniženje krvnog pritiska; za proizvodnju jednog leka sa laksativnim dejstvom za prevenciju i lečenje upornih začepljenja creva; za proizvodnju jednog leka za prevenciju i lečenje obolenja koja su izazvana ishemijom ili reperfuzijom centralnih i perifernih organa kao stoje akutni prestanak rada bubrega, moždani udar, endogena stanja šoka, obolenja creva itd; za roizvodnu nekog leka za lečenje dijabetskih kasnih komplikaciaj i hroničnih obolenja bubrega, naročito svih zapaljenja bubrega (nephritiden) koji su povezani sa povećanim izdvajanjem proteina/albumina; za proizvodnju jednog leka za prevenciju i lečenje hiperholesteremije; za proizvodnju jednog leka za prevenciju aterogeneze i ateroskleroze; za proizvodnju jednog leka za prevenciju i lečenje obolenja koja se javljaju usled povećanog holesterola; za proizvodnju jednog leka za prevenciju i lečenje obolenja koja se javljaju usled endotelialne disfunkcije; za proizvodnju jednog leka za lečenje napada ektoparazita; za proizvodnju jednog leka za lečenje navedenih patnji u kombinaciji sa supstancama za smanjenje pritiska u krvi, prvenstveno sa Angiotenzin Converting Enzime (ACE)- inhibitorima, sa diuretikom, sa aldosteron-antagonistom ili angotenzin- receptorskim antagonistom. Jedna kombinacija jednog NHE-inhibitora formule I sa nekom aktivnom supstancom za sniženje nivoa holesterola u krvi, prvenstveno sa nekim HMG-CoA- inhibitorom reduktaze (na primer lovastatinom ili pravastatinom) pri tome ovaj poslednji doprinosi hipolipidemijskom dejstvu i na taj način povećava hipolipidemijske osobine NHE-inhibitora formule I, pokazao se kao povoljna kombinacija sa pojačanim dejstvom i smanjenim unosom aktivne supstance.

Zaštićuje se davanje natrijum-protonske izmene inhibitora formule I kao nova vrsta leka za smanjnje povećanog nivoa holesterola u krvi, isto tako i kombinacija inhibitora natrijum-protonske izmene sa lekovima za sniženje krvnog pritiska i/ ili hipolipidemijski delotvornih lekova.

Pronalazak se odnosi i na sredstvo za humanu, veterinarsku ili fitoprotektivnu primenu koje sadrži delotvornu količinu jednog jedinjenja formule I il ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, isto tako kao fitoprotektivnu primenu, koji sadrži jednu delotvornu količinu jedinjenja formule I i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli samostalno ili u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim supstancama ili lekovima.

Lekovi, koji sadrže neko jedinjenje formule I, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, mogu na primer pri tome da budu primenjivani oralno, parenteralno, intramuskularno, intravenozno, rektalno, nazalno, putem inhaliranja, transdermalno ili putem nekog pogodnog transkutanog oblika doziranja, pri čemu optimalni način primene zavisi uvek od fenotipa oboljenja. Jedinjenja formule I mogu pri tome da budu primenjena samostalno ili zajedno sa galenskim pomoćnim supstancama, i to kako u veterini, tako isto i u humanoj medicini i u zaštiti bilja.

Lekovi sadrže aktivne supstance formule I i/ ili njihove farmaceutski prihvtljive soli u glavnom u nekoj količini od 0,01 mg do 1 g po jediničnoj dozi.

Koja pomoćna sredstva dolaze u obzir da se koriste za željenu formulaciju leka, treba da odluči stručnjak na osnovu svog predhodno stečenog stručnog znanja. Pored rastvarača, sredstava za geliranje, osnove za supozitorije, pomoćnih sredstava za tablete i drugih nosača aktivne supstance mogu, primera radi, da se koriste i antioksidansi, dispergujuća sredstva, emulgatori, antipenušavci, sredstva za korigovanje ukusa, konzervansi, rastvarački posrednici ili boje.

U cilju dobijanja oblika leka za oralnu upotrebu aktivna jedinjenja se zajedno sa u tu svrhu podesnim dodacima, kao što su nosači aktivne supstance, stabilizatori ili inertna sredstva za razblaživanje, mešaju i primenom uobičajenih metoda pripremaju se u oblike pogodne za doziranje, kao što su tablete, dražeje, kapsule, vodeni, alkoholni ili uljni rastvori. U svojstvu inertnog nosača mogu da budu primenjeni na primer gumiarabika, magnezijum-oksid, magnezijum-karbonat, kalijum-fosfat, laktoza, glukoza ili škrob, naročito kukuruzni škrob. Pri tome može preparat da se granulira kako na suvo, tako isto i na mokro. Kao uljni nosači ili kao rastvarači dolaze u obzir, primera radi, biljna ili životinjska ulja, kao što su suncokretovo ulje ili riblje ulje.

Za subkutani ili intravenozni način doziranja pravi se po želji rastvor, suspenzija ili emulzija od primenjenih aktivnih jedinjenja, po želji sa supstancama, koje su uobičajene za tu svrhu, kao što su rastvarački posrednici, emulgatori ili ostala pomoćna sredstva. Kao rastvarači dolaze u obzir, naprimer: voda, fiziološki rastvor natrijum-hlorida ili alkoholi, na primer etanol, propanol, glicerin, pored toga i rastvori šećera poput rastvora glukoze ili rastvora manita, ali isto tako mešavine različitih navedenih rastvarača.

U svojstvu farmaceutske formulacije za doziranje u obliku aerosola ili spreja pogodni su, na primer, rastvori, suspenzije ili emulzije aktivne supstance formule I u nekom rastvaraču, čija primena u farmaciji ne izaziva bilo kakvu sumnju, kao što su naročito etanol ili voda, ili smeša takvih rastvarača.

Ovakva formulacija prema potrebi može da sadrži i druga farmaceutska pomoćna sredstva, kao što su tenzidi, emulgatori, stabilizatori, kao i neki potisni gas. Takav jedan preparat sadrži aktivnu supstancu uobičajeno u koncentraciji od oko 0,1 do 10 mas. %, naročito od oko 0,3 do 3.

Doziranje aktivne supstance formule I, koja se daje bolesniku kao lek, i učestalost davanja zavise od jačine dejstva i trajanja dejstva primenjenog jedinjenja; osim toga zavise i od vrste i od jačine bolesti, koju treba lečiti, isto tako i od pola, starosti, mase i od individualne reaktivnosti bolesnika kojeg treba lečiti.

U prošeku dnevna doza jednog jedinjenja formule I kod pacijenta teškog oko 75 kg iznosi najmanje 0,001 mg/kg telesne mase, prvenstveno 0,1 mg/kg, do najviše 30 mg/kg, prvenstveno 1 mg/kg telesne mase. Kod akutnih slučajeva, kao neposredno po doživljenom odsustvu disanja na visokim planinama, mogu da budu potrebne i još veće doze. Naročito pri intravenoznoj primeni, kao što je slučaj kod nekog pacijenta sa infarktom na intenzivnoj nezi, mogu da budu potrebne doze sve do 300 mg na dan. Dnevna doza može da se daje odjedanput ili da bude podeljena na više, na primer sve do 4, pojedinačnih doza.

Ako jedinjenje formule I sadrže jednu ili više kiselih ili baznih grupa odnosno jedan ili više baznih heterocikla tada pripadaju i odgovarajuće fiziološki ili toksikološki prihvatljive soli u ovaj pronalazak, naročito farmaceutski prihvatljive soli. Tako mogu jedinjenja formule I na nekoj kiseloj grupi da se deprotoniziraju i primera radi kao alkalne metalne soli, prvenstveno natrijumove ili kalijumove soli, ili kao amonijačne soli, na primer kao soli sa amonijakom ili organskim aminima ili aminokiselinama se primenjuju. Jedinjenja formule I, koja imaju neku baznu grupu, mogu i u obliku njihovih fiziološki prihvatljivih adicionih soli sa neogranskim ili organskim kiselinama da se primene, primera radi kao hidro-hloridi, fosfati, sulfati, metansulfonati, acetati, laktati, maleinati, tumarati, malati, glukonati itd.

Opis eksperimenata i primeri

Lista korišćenih skraćenica:

Retenciono vreme (Rt)

TFA trifluorsirćetna kiselina

HPLC Tečna hromatografija sa visokom performansom

eq ekvivalent

LCMS Tečna hromatografija masena spektroskopija

MS masena spektroskopija

ESI elektrospraj -jonizacija

RT sobna temperatura

THF tetrahidrofuran

TOTU 0-[(etoksikarbonil)-cijanometilamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronijum-

tetrafluoro-borat

DMSO dimetilsulfoksid

abs. Apsolutna

Zerz razlaganje

DMF dimetilformamid

DMAP 4-dimetilaminopiridin

HOBt 1-hidroksibenzoltriazol

DIC diizopropilcarbodiimid

i. Vak u vakuumu

ACN acetonitril

DEA dietilamin

Primer 1: (2R,3S,4R,5R)- 2,3,4,5,6- pentahidroksi-heksanska kiselina -[4- (6,8-dihlor-2-metil- 1,2,3,4- tetrahido-izohinolin- 4-il)-fenil] - amid

Međprodukt 1: 2,4-dihlorbenzil-metil- amin

proizveden je po metodi poznatoj u literaturi (J. Med. Chem.; 1984, 27, 1111).

Međuprodukt 2: N-[4-(2-bromo-acetil) -fenil]-acetamid

sintetizovan je po postupku koji poznaju stručnjaci, primenom bromovanja jedinjenja N-(4-acetil- fenil)- acetamida.

Polazno jedinjenje (0,256 mol) stavljeno je predhodno u 300 mL sićetne kiseline i pri 60 °C ukapanje rastvor od 39,9 g broma (1,0 eq) u 60 mL sirćetne kiseline. Posle 1,5 sati ostavjeno je da se ohladi na sobnu temperaturu i reakiona smeša sipana je na 1 L ledene vode. Talog je odvojen filtriranjem, opran je pomoću vode i osušen, pri tome je izdvojeno 60 g jedinjenja koje je navedeno u naslov (temperatura topljenja: 192

°C).

Međuprodukt 3: N-{4-[2-(2,4- dihloro- benzilamino)- acetil]- fenil}-acetamid

37,1 g (0,195 mol) međuprodukta 1 stavi se u 400 mL dioksana i izmeša se sa jednim rastvorom koji sadrži 60 g (0,234 mol) međuprodukta 2 u 600 mL dioksana. Doda se 134 mL trietilamina i meša se u toku 4 sata pri sobnoj temperaturi. Posle stajanja preko noći odfiltrira se talog i filtrat u vakuumu ugusti. Ostatak je izmešan sa estrom sirćetne kiseline, opran primenom NaHC03i H2O, osušen primenom MgS04i uguđćen. Ostatak koji je pao u obliku ulja utrljan je primenom smeše koju čini estar sirćetne kiseline /eter, pri čemu se staložilo 36 g međuprodukta 3 u obliku kristalne čvrste supstance (temperatura topljenja: 115-117 °C).

Međuprodukt 4: N-{4-[2- (2,4- dihloro- benzilamino)- 1-hidroksi- etil]- fenil}-acetamid

36 g (0,099 mol) međuprodukta 3 rastvoreno je u 500 mL metanola i pri 0 °C izmešano je sa 7,8 g (2 eq) natrijumbor-hidrida. Mešano je još u toku 30 min pri 0 °C i još jedan sat pri sobnoj temperaturi. Da bi se završila reakcija reakciona smeša je ugušćena i ostatak raspodeljen između 1 N HC1 i estra sirćetne kseline. Vodena faza je izdvojena, podešena je na pH 9 i dva puta ekstrahovana primenom estra sirćetne kiseline. Objedinjene organske faze su osušene primenom MgS04i uparene. Tako dobijeni sirovi produkt mogao je bez naknadnog prečišćavanja da se dalje koristi. Međuprodukt 5: N-[4- (6,8- dihloro- 2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohilolin-4-il) - fenil]-acetamid 20 g (0,054 mol) međuprodukta 4 rastvori se u 250 mL dihlormetana i pri 0 °C ukapa se uz mešanje 250 mL konc H2S04. Mešano je 2 h pri 0 °C i još 1 h pri sobnoj temperaturi. Da bi se završila reakcija reakiona smeša je izručena na ledenu vodu i talog je odvojen filtriranjem. Talog je izmešan u 300 mL 1 N NaOH i tri puta je ekstrahovan primenom estra sirćetne kiseline. Sušenje organske faze i ugušćivanje dalo je sirovi produkt, koji je utrljan sa diizopropiletrom, pri čemu je izdvojeno 11,7 g jedinjenja navedenog u naslovu, u obliku kristalne čvrste supstance temperatura topljenja : 205 - 206 °C).

Međuprodukt 6: 4- (6,8- dihloro- 2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohilolin-4-il) - fenilamin

3,0 g (8,6 mmol) N-[4- (6,8- dihloro- 2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohilolin-4-il) - fenilj-acetamida (međuprodukt 5) rastvoreno je u 100 mL 20 % rastvora natrijum-etanolata i u toku četiri sata zagrevano je uz refluks. Dodato je još 2,0 g (29,4 mmol) čvrstog natrijum-etanolata i još tri sata zagrevano uz refluks. Da bi se završila reakcija rastvarač je odstranjen u vakuumu, ostatak izmešan u 200 mL vode i dva puta ekstrahovan primenom dihlormetana. Objedinjene organske faze osušene su pomoću MgS04i ugušćene su. U cilju daljeg prečišćavanja sledila je hromatografija na silika gelu (estar sirćetne kiseline/ heptan 1:1), pri čemu je dobijen anilin u kvantitativnom prinosu u obliku žućkastog ulja.

Međuprodukt 7: 2,3,4,5,6,-penta-O-acetil-glukonske kiseline -hlorid

Jedinjenje koje je navedeno u naslovu sintetizvano je po postupku poznatom u literaturi (Org. Svntheses, 1961, 41, 79 - 82).

Međuprodukt 8: (2R,3S,4R, 5R)-2,3,4,5,6,-penta-0-acetil-heksanska kiselina-[4- (6,8-dihlor- 2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohilolin-4-il) -fenil]- amid 614 mg (2,0 mmol) 4- (6,8- dihloro- 2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohilolin-4-il) - fenilamina (međuprodukt 6) stavi se u 20 mL piridina i pri 0 °C i izmeša se sa jednim rastvorom koji sadrži 1,28 g (3,0 mmol) hlorida 2,3,4,5,6-penta-O-acetil-glukonske kiseline u 10 mL dihlormetana. Mešano je 15 minuta pri 0 °C ijedan sat pri sobnoj temperaturi. Da bi se prekinula reakcija ugušćena je smeša i ostatak izmešan u dihlormetanu. Jedan put je opran sa H20, jedan put sa zasićenim rastvorom NaHC03, dva puta sa 1 N HC1 i još jedn put sa H20, osušen je primenom MgS04i ugušćena. Tako dobijeni sirovi produkt (1,12 g) mogao je bez naknadnog prečišćavanja da se koristi u sledećoj reakciji.

1: (2R,3S,4R,5R)- 2,3,4,5,6- pentahidroksi-heksanska kiselina -[4- (6,8-dihlor- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahido-izohinolin- 4-il)-fenil] - amid

Sirovi produkt koji je dobijen kao međuprodukt 8 rastvoren je u 30 mL metanola i pri sobnoj temperaturi izmešan je sa 452 mg (8,4 mmol) natrijum-metanolata, koji je dodavan u porcijama. Posle jednog do dva sata pri sobnoj temperaturi podešena je pH vrednost od oko 7 i rastvarač odstranjen u vakuumu. Ostatak je izmešan sa zasićenim rastvorom Na2C03i dva puta je ekstrahovan sa estrom sirćetne kiseline. Objedinjene organske faze su osušene pomoću MgS04i ugušćene su. Hromatografija na silika gelu primenom smeše dihlormetan/ metanol dala je 373 mg jedinjenja, koje je navedeno u naslovu, u obliku žute čvrste supstance.

la: (2R,3S,4R,5R)- 2,3,4,5,6- pentahidroksi-heksanska kiselina -[4- (6,8-dihlor- 2-metil-1,2,3,4- tetrahido-izohinolin- 4-il)-fenil] - amid -hidro-hlorid 201 mg (0,4 mmol) (2R,3S,4R,5R)- 2,3,4,5,6- pentahidroksi-heksanska kiselina -[4-(6,8-dihlor- 2-metil-1,2,3,4- tetrahido-izohinolin- 4-il)-fenil] - amida (jedinjenje iz primera 1) izmešano je sa 75 mL H20 i pri sobnoj temperaturi izmešano sa 4,14 mL 0,1 M HC1. Mešano je u toku 15 minuta, profiltrirano i osušeno postupkom liofilizacije, pri tome je dobijeno 177 mg željenog hidro-hlorida.

Primer 2: (2R,3S,4R,5R)- 2,3,4,5,6- pentahidroksi-heksanska kiselina -[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahido-izohinolin- 4-il)-fenil] - amid

Međuprodukt 1: 3-(6,8-dihloro -2-metil- 1,2,3,4-tetahidro- izohinolin -4-il)-fenilamin Polazeći od 2,4-dihlorbenzil-metil-amina (primer 1, međuprodukt 1) i N-[3-(2 - bromo- acetil)- fenil]-acetamida (vidi primer 1, međuprodukt 2) dobijen je derivat anilina 3-(6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin- 4-il)-fenilamin ( uporedi primer 1, međuprodukt 6) analogno sa rutom sinteze koja je opisana u primeru 1.

Međuprodukt 2: (2R,3S,4R, 5R)-2,3,4,5,6,-penta-0-acetil-heksanska kiselina-[3- (6,8-dihlor- 2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il) -fenil]- amid 3,1 g (10 mmol) 3- (6,8- dihloro- 2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohilolin-4-il) - fenilamina (međuprodukt 1) rastvori se u 100 mL piridina i pri 0 °C i izmeša se sa jednim rastvorom koji sadrži 1,2 ekvivalenta hlorida 2,3,4,5,6-penta-O-acetil-glukonske kiseline u 60 mL dihlormetana. Mešano je pri sobnoj temperaturi.. Pošto je reakciona kontrola pokazala daje konverzija potpuna, reakciona smeša je ugušćena i ostatak izmešan u dihlormetanu. Jedan put je opran sa H20, jedan put sa zasićenim rastvorom NaHC03, dva puta primenom 1 N HC1 i još jedan put sa H20, osušen je primenom MgS04i ugušćen je ostatak. Tako dobijeni sirovi produkt (6,91 g) mogao je bez naknadnog prečišćavanja da se koristi u sledećoj reakciji.

2: (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6,-penta-hidroksi-heksanska kiselina-[3- (6,8- dihlor- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il) -fenil]- amid

6,91 g sirovog produkta iz međuprodukta 2 izmešano je u 200 mL metanola pri sobnoj temperaturi sa 2,79 g (51,7 mmol) natrijum-etanolata. Posle jednog do dva sata pri sobnoj temperaturi podešen je primenom 1 N HC1 pH vrednost od oko 7 i rastvarač je u vakuumu odstranjen. Ostatak je izmešan sa zasićenom rastvorom NaHC03i dva puta je ekstrahovan primenom estra sirćetne kiseline. Objedinjene organske faze osušene su sa MgS04i ugušćene. Hromatografija na silika gelu sa smešom dihlormetan/ metanol dala je 2,05 g jedinjenja nevedenog u naslovu, u obliku žute čvrste supstance.

2a: (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6,-pentahidroksi-heksanska kiselina-[3- (6,8- dihlor- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin- 4-il) -fenil]- amid- hidro-hlorid

300 mg (0,6 mmol) (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6,-pentahidroksi-heksanska kiselina-[3-(6,8- dihloro- 2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il) -fenil]- amida (jedinjenje iz primera 2) izmešan je u 100 mL vode i pri sobnoj temperaturi umešan sa 6,18 mL 0,1 M HC1. Mešano je 15 minuta, profiltrirano i osušeno postupkom liofilizacije, pri tome je dobijeno 294 mg željenog hidrohlorida.

Primer 3: (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6,-pentahidroksi-heksanska kiselina-[2- (6,8-dihloro- 2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il) -fenil]- amid

Međuprodukt 1: N-[2-bromo- acetil) -fenil]-scetamid

31 g (0,175 mol) N-(2- acetilfenil) acetamid (koji je proizveden acilovanjem 2-aminoacetofenona sa acetil-hloridom po postupku Fuerstner, Alois; Jumbam, Denis N; Tetrahedron; 48; 29; 5991 - 6010 (1992)) rastvoren je 200 mL glacijalne sirćetne kiseline. Doda se 127 mL 33 % HBr u glacijalnoj sirćetnoj kiselini i pusti se da se pri sobnoj temperaturi 8,75 mL (0,175 mol) polako ukapa. Šarža je preko noći mešana pri sobnoj temperaturi. Šarža je tada umešana u 1,5 L ledene vode, staloženi produkt se odvoji filtiranjem, dobro se opere još sa ledenom vodom i osuši se u vakuumu. Sirovi produkt je sadržavao prema HPLC i NMR analizi nešto edukta i dvostruko bromovanog produkta, što je za dalje reagovanje bilo dovoljno čisto (cea 85 %). Prinos 43g.

Međuprodukt 2: N-(-(2-{2-[(2,4-dihloro- benzil)- metil- amino]- acetil}-fenil)-acetamid

12,4 g (65,24 mmol) 2,4-dihlorbenzil-metil amina (primer 1, mđuprodukt 1) rastvori se u 200 mL dioksana. U to se doda 19,96 g sirovog produkta predhodnog bromovanja, isto tako rastvorenog u 200 mL dioksana, i 45 mL trieilamina. Šarža je

preko noći pri sobnoj temperaturi mešana i tada filtrirana. Filtrat je uparen, ostatak izmešan u estru sirćetne kiselin i opran primenom zasićenog rastvora natrij um-hidro-karbonata i rastvorom kuhinjske soli, osušen je pomoću natrijum-sulfata i na rotacionom uparivaču uparen. Sirovi produkt (20,4 g) prema NMR je bio dovoljno čist za primenu u daljim reakcijama.

Međuprodukt 3: N-(2-{2-[(2,4-dihloro-benzil)-metil -amino] -1-hidroksi- etil}-fenil)-acetamid 20 g sirovog produkta predhodnog stupnja (oko 50 mmol) rastvoreno je u 200 mL metanola i u kupatilu sa ledom ohlađeno je na < 5 °C. U to se uz dobro mešanje doda u porcijama 4,3 g (109 mmol) natrijum-bor-hidrida, tako da temperatura u sredini ne pređe 10 °C. Potom je mešano još 30 minuta u kupatilu sa ledom i još jedan sat pri sobnoj temperaturi. Posle stajanja preko noći šarža je odparena, ostatak izmešan sa estrom sirćetne kiseline, 3 x opran sa vodom i 1 x sa rastvorom kuhinjske soli, osušen je pomoću natrij um-sulfata i otparen na rotacinom uparivaču. Sirovi produkt (19,4 g) dalje je krišćen u reakciji bez naknadnog prečišćavanja.

Međuprodukt 4: l-(2-amino- fenil)-2-[(2,4- dihloro- benzil)- metil- amino]-etanol 10 g sirovog produkta iz prdhodnog stupnja je rastvoreno u 300 mL metanola. Doda se 200 mL koncentrovane sone kiseline i meša se u toku 10 sati pri 50 °C. Ostavi se da se ohladi, sipa se šarža u vodu i podesi se pH vrednost na 10 - 12 primenom 20 % NaOH. Produkt je ekstrahovan sa estrom sirćetne kiseline, objedinjen ekstrakti su oprani primenom rastvora kuhinjske soli, pomoću natrijum-sulfata su osušeni i upareni. Sirovi produkt (9,9 g) sadrži nešto kuhinjske soli, što međutim ne smeta za dalju primenu.

Međuprodukt 5: 2-(6,8-dihloro -2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin- 4-il)-fenilamin

9,9 g sirovog produkta iz predhodnog stupnja rastvoreno je u 350 mL hloroforma. Uz hlađenje u kupatilu sa ledom ukapa se 123 mL koncentrovane sunporne kiseline. Meša se još u toku 2 sata u kupatilu sa ledom, ostavi se tada da se zagreje na sobnu temperaturu i zagreje se potom preko noći na 50<0>C. Ohlađena šarža sipa se na led i

primeom natrijum-hidroksida podesi se da bude alkalna (pH > 10). Organska faza se odvoji, vodene haze se 2 x ekstrahuju sa metilen-hloridom, objedinjene organske faze operu se sa vodom i NaCl, osuše se pomoću natrijum-sulfata i upare.

Međuprodukt 6: (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6,-penta-0-acetil-heksanska kiselina-[2- (6,8-dihlor- 2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il) -fenil]- amid 614 mg (2,0 mmol) 2-(6,8-dihloro -2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin- 4-il)-fenilamina (međuprodukt 5) rastvori se u 20 mL piridina i pri 0 °C i izmeša se sa jednim rastvorom koji sadrži 1,5 ekvivalenta hlorida 2,3,4,5,6-penta-O-acetil-glukonske kiseline u 10 mL dihlormetana. Meša se pri sobnoj temperaturi. Pošto je kontrola pokazala daje konverzija potpuna, ugušćena je smeša i ostatak izmešan u dihlormetanu. Jedan put je opran sa H20, jedan put sa zasićenim rastvorom NaHC03, dva puta sa 1 N HC1 i još jedan put sa H20, osušen je primenom MgS04i ugušćena smeša. Tako dobijeni sirovi produkt (1,27 g) mogao je bez naknadnog prečišćavanja da se koristi u sledećoj reakciji.

3: (2R,3S,4R,5R)- 2,3,4,5,6- pentahidroksi-heksanska kiselina -[2- (6,8-dihlor- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil] - amid

1,27 g sirovog produkta koji je dobijen kao međuprodukt 6 rastvoreno je u 30 mL metanola i pri sobnoj temperaturi izmešano je sa 513 mg (9,5 mmol) natrijum-metanolata. Posle jednog do dva sata pri sobnoj temperaturi podešena je pH vrednost na oko 7 i rastvarač odstranjen u vakuumu. Ostatak je izmešan sa zasićenim

rastvorom NaHC03i dva puta je ekstrahovan sa estrom sirćetne kiseline. Objedinjene organske faze su još jednom oprane sa H20, osušene pomoću MgS04i ugušćene su. Hromatografija na silika gelu primenom smeše dihlormetan/ metanol dala je 313 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu, u obliku žute čvrste supstance.

3a: (2R,3S,4R,5R)- 2,3,4,5,6- pentahidroksi-heksanska kiselina -[2- (6,8-dihlor- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil] - amid -hidro-hlorid

145,5 mg (0,3 mmol) 2,3,4,5,6- pentahidroksi-glukonska kiselina -[2- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahido-izohinolin- 4-il)-fenil] - amida (jedinjenje iz primera 3) izmešano je sa 75 mL H20 i pri sobnoj temperaturi pomešano sa 3,0 mL 0,1 M HC1. Mešano je u toku 15 minuta, profiltrirano i osušeno postupkom liofilizacije, pri tome je dobij eno 149 mg željenog hidro-hlorida.

Primer 4: (R)-(2R,3S,4R,5R)-2,4,5,6-pentahidroksi- heksanska kiselina-[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil] - amid i 4b : (S)- (2R,3S,4R,5R)-2,4,5,6-pentahidroksi- heksanska kiselina-[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahido-izohinolin- 4-il)-fenil] - amid

2,0 g jedinjenja iz primera 2 razdvaja se na hiralnoj fazi u oba diastereomea.

Preparativni uslovi razdvajanja pri baznom razdvajanju:

Hiralna kolona: Chiralpak AD9 250 x 59 mm + Chiralpak AD2 250 x 50 mm Rastvarač: haptan : etanol: metanol 2:1:1

Brzina protoka: 150 mL/min

Analitički podaci za jednu hiralnu fazu:

Hiralna kolona: Chiralpak ADH/40 250x4,6

Rastvarač: heptan:etanol:methanol 2:1:1

Brzina protoka: 1 mL/min

Temperatura: 30 °C

Retenciono vreme diasteromera A: 4,5 minuta,

Prinos diasteromera A: 988 mg;

Retenciono vreme diasteromera B: 7,5 minuta,

Prinoss diasterreomera B: 942 mg.

Primer 5: (R ili S)-(2R,3S,4R,5R)-2,4,5,6-pentahidroksi- heksanska kiselina-[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil] - amid hidro-hlorid

300 mg (0,6 mmol) (R ili S)- (2R,3S,4R,5R)-2,4,5,6-pentahidroksi- heksanska kiselina-[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil] - amida (jedinjenje iz primera 4a ili 4b; diastereomer B) izmeša se u 20 mL H20 pri sobnoj temperaturi sa 6,18 mL 0,1 M HC1 rastvora. Meša se 15 minuta, filtrira i osuši postupkom liofilizacije, pri čemu se dobija 297 mg željenog hidro-hlorida. Primer 6:1-[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-l-hidroksimetil- etil)- karbamid

Međuprodukt 1: [3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahido-izohinolin- 4-il)-fenil]-karbaminska kselina -4-nitro- fenilestar- hidrohlorid 350 mg (1,1 mmol) 3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenilamina (jedinjenje iz primera 2, međuprodukt 1) rastvori se u 17,5 mL dihlormetana i uz mešanje izmeša se sa 230 mg (1,1 mmol) hlor-mravlja kiselina-4-nitrofenilestra. Posle 4,5 sata doda se još 0,1 ekvivalenta (23 mg) hlor-mravlja kiselina-4-nitrofenilestra i rastvor se meša u toku noći. U cilju završetka sinteze nastali talog se odfiltrira i opere se primenom dihlormetana. Tako dobij eni sirovi produkt može bez naknadnog prečiđćavanja da se koristi u daljoj reakciji.

Primer 6: l-[3- (6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-l-hidroksimetil- etil)- karbamid

1,02 g (2,0 mmol) [3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-karbaminske kiseline-4-nitro-fenilestar- hidro-hlorida (međuprodukt 1) rastvori se u 30 mL absolutnog DMF i pri 0° C izmeša se sa rastvorom koji sadrži 200,5 mg (2,2 mmol) 2-amino-l,3-propandiola u 25 mL absolutnog DMF. Mešano je u toku 3 sata pri sobnoj temperaturi. Posle stajanja preko noći odstranjenje rastvarač u vakuumu i ostatak je raspodeljen između estra sirćetne kiseline i zasićenog rastvora NaHC03. Organska faza je odvojena a vodena faza je još dva puta ekstrahovana estrom sirćetne kiseline. Objedinjene organske faze oprane su pomoću zasićenog rastvora NaCl, pomoću Na2S04osušene i uparene. Hromatografija tako dobijenog sirovog produkta na silika gelu (smeša dihrommetan/ methanol) dala je 500 mg željenog karbamida.

6a:l-[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-1 -hidroksimetil- etil)- karbamid- hidro-hlorid

200 mg :l-[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-1-hidroksimetil- etil)- karbamida (jedinjenje iz primera 6) rastvoreno je u 40 mL rastvora 0,1 M HC1, profiltriran i osušen postupkom liofilizacije, pri tome je dobij eno 194 mg željenog hidro-hlorida.

Primer 7: l-[3- (6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-l,l-bis -hidroksimetil- etil)- karbamid

1,02 g (2,0 mmol) [3- (6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-karbaminske kiseline- 4-nitro-fenilestar-propan-l,3-diol je konverovan analogno na ničin opisan u primeru 6. Analogna prerada dala je 395 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu.

7a : l-[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-l,l-bis -hidroksimetil- etil)- karbamid- hidro-lorid.

Analogno postupanje sa onom metodom opisamom u primeru 6a dalo je polazeći od 200 mg l-[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahido- izohinolin- 4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-l,l-bis -hidroksimetil- etil)- karbamida (jedinjenje iz primera 7) 195 mg željenog hidro-hlorida.

Primer 8: l-[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6- pentahidroksi-heksil) - karbamid

1,02 g (2,0 mmol) [3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-karbaminske kiseline- 4-nitro-fenilestar-hidrohlorida (međuprodukt 1, primer 6) reaguje sa D-glukaminom na analogan način kao što je opisano u primeru 6. Analogna obrada daje 273 mg jedinjenja navedenog u naslovu. 8a: l-[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6- pentahidroksi-heksil) - karbamid-hidrohlorid Na analogan način, metodom koja je opisana u primeru 6, polazeći od l-[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-3-(2S,3R,4R,5R,6-pentahidroksi-heksil) - karbamida (jedinjenje iz primera 8) dobij eno je 181 mg željenog hidrohlorida. Primer 9: l-[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-3-((4R,5S,6R)-2,4,5-trihidroksi-6-hidroksimetil-tetrahidro-piran-3-il)- karbamid

254 mg (0,5 mmol) [3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-karbaminske kiseline- 4-nitro-fenilestar-hidrohlorida (međuprodukt 1, primer 6) unese se u 7 mL absolutnog DMF I pri temperaturi od 0°C pomeša sa suspenzijom od 119 mg (0,55 mmol) D-glukamin-hidrohlorida u 5 mL absolutnog DMF. Na analogan način, metodom koja je opisana u primeru 6, dobija se posle hromatografiranja na silicijumdioksidu 87 mg jedinjenja navedenog u naslovu.

Primer 10: {N-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-fenil]-N'-etan-sulfonska-kiselina-2-il}-karbamid hidrohlorid

1,02 g (2,0 mmol) [3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-karbaminska kiseline-4-nito-fenilestar- hidro-hlorida (međiprodukt 1, Primer 6) izmeša se u 30 mL absolutnog DMF pri 0 °C sa 275 mg (2,2 mmol) 2-aminoetansulfonske kiseline, kao i 0,83 mL (6,0 mmol) trietilamina i meša u toku 2 sata pri sobnoj temeperaturi. Posle stajanja u toku noći nastali talog se odfiltrira a filtrat u vakuumu ugusti. Ostatak se izmeša sa zasićenim rastvorom NaHC03, filtrira se i neutrališe sa 1 N HCL neutrališe, pri čemu se formira talog . Filtriranjem i sušenjem se dobija 356 mg jedinjenja koje je navedeno u naslovu u obliku sirovog produkta. Matični rastvor je osušen postupkom liofilizacije i ostatak je utrljan sa dihlormetanom . Nerastvorni ostatak (634 mg) se spoji sa već nastalim talogom (356 mg) i hromatografira na silicijumdioksidu. Posle dodatnog prečišćavanja na preparativnom HPLC frakcije produkta se spoje i osuše liofilizacijom. Tako dobijeni product se rastvara u 1 N HC11 jošjedanput osuši liofilizacijom, pri čemu se dobija željeni hidrohlorid. Naknadnim rastvaranjem u H20 i sušenjem liofilizacijom dobija se 271 mg jedinjenja iz naslova

Primer 11: {N-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-iI)-fenil]-N'-(etil-2-trimetil-amonijum}-karbamid-hlorid- hidrohlorid

1,02 g (2,0 mmol) [3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-karbaminska kiseline-4-nito-fenilestar- hidro-hlorida (međiprodukt 1, Primer 6) rastvori se u 30 mL absolutnog DMF pri 0 °C I pomeša sa rastvorom 333 mg (1,9 mmol) 2- aminoetil-trimetilamonijum-hlorid-hidrohlorida u 5 mL DMF. Posle dodatka 0,277 mL (2,0 mmol) trietilamina meša u toku 2 sata pri sobnoj temeperaturi. Posle stajanja u toku noći nastali talog se odfiltrira a filtrat u vakuumu ugusti. Ostatak se izmeša sa H20 I osuši liofilizacijom pri čemu je dobijeno 1,77 g sirovog produkta. Prečišćavanjem na jednoj preparativnoj HPCL dobija se željeni produkt, koji se rastvaranjem u 1 N HC1 i sušenjem liofilizacijom prevodi ujedinjenje iz naslova. Posle naknadnog rastvaranja u H20 i sušenja liofilizacijom dobija se 544 mg željenog hidrohlorida. Primer 12: {N-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-fenil]-N'-3-hidroksi-propionska kiselina-2S-il}-karbamid Međuprodukt 1: {N-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-fenil]-N'-3-hidroksi-etil-estar-propionske kiseline-2S-il}-karbamid 254 mg (0,5 mmol)[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]- karbaminska kiselina-4-nitro-fenilestar- hidro-hlorida (međuprodukt 1, primer 6) rastvori se u 7 mL apsolutnog DMF i pri 0° C izmeša se sa rastvorom koji sadrži 93 mg (0,55 mmol) (S)-serin-etil-estar-hidrohlorida u 5 mL apsolutnog DMF. Posle dodavanja 104 uL (0,75 mmol) trietilamina meša se pri sobnoj temperaturi. Posle stajanja preko noći reakciona smeša se obrađuje na način opisan u primeru 6 pri čemu se dobija 184 mg jedinjenja iz naslova. 12: {N-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,44etrahidro-izohinolin-4-il)-fem hidroksi-propionska kiselina-2S-il}-karbamid 170 mg (0,36 mmol) {N-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-fenil]-N'-3-hidroksi-etil-estar-propionske kiseline-2S-il}-karbamid (međuprodukt 1) rastvori se u 2 mL metanola i pomeša sa 2 mLrastvora 2 M KOH. Posle tri sata pri sobnoj temperaturi reakciona smeša se ugusti. Posle podešavanja vrednosti pH na oko 7 pomoću razblažene HC1, nastali talog se odvaja filtriranjem. Sušenjem se dobija 89 mg jedinjenja iz naslova. 12a: {N-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-fenil]-N'-3-hidroksi-propionska kiselina-2S-il} -karbamid-hidrohlorid 51 mg {N-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-fenil]-N'-3-hidroksi-propionska kiselina-2S-il}-karbamid (jedinjenje iz primera 12) se rastvori u 20 mL 0,1 HC1 i osuši liofilizacijom, pri čemu se dobija 52 mg željenog hidrohlorida. Primer 13: {N-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-fenil]-N'-ćilibarna kiselia-4-amid-2S-il}-karbamid-hidrohlorid

Međuprodukt 1: {N-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-fenilj-N' -ćilibarna kiselia-4-amid-1 -t.-burtil-estar-2S-il} -karbamid

254 mg (0,5 mmol) [3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenilj-karbaminska kiselina-4-nito-fenilestar- hidro-hlorida (međiprodukt 1, Primer 6) se pomeša sa 124 mg (0,55 mmol) (S)-aspargin-t.butilestar-hidrohlorida i obradi

analogno u primeru 12 opisanom metodom, pri čemu se dobija 220 mg jedinjenja iz naslova.

13: {N-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,44etrahidro-izohinolin-4-il)-fenil]-N'-ćilibarna kiselia-4-amid-2S-il}-karbamid-hidrohlorid

210 mg (0,4 mmol) međuprodukta 1 se rastvori u i ostavi da stoji tri sata pri sobnoj temperaturi. Zatim se ugusti i ostatak umeša sa etrom i odfiltrira, pri čemu se dobija 230 mg odgovarajućeg trifluor-acetata. Ovaj se zatim rastvaranjem u 0,1 N HC1 i sušenjem postupkom liofilizacije prevodi u željeni hidrohlorid.

Primer 14: 3- (6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6- pentahidroksi-heksil) - benzamid-hidrohlorid

Međuprodukt 1: 3-acetil-benzoeva-kiselina

Jedinjenje iz naslova je sintetizovano, na način poznat stručnjaku, polazeći od 3-acetobenzonitrila osapunjavanjem nitrilne grupe.

Međuprodukt 2: 3-acetil-benzoeva kiselina-etil estar

Jedinjenje iz naslova je sintetizovano, na način poznat stručnjaku, kiselinom katalizovanom esterifikacijom 3-acetil-benzoeve kiseline (međuprodukt 1).

Međuprodukt 3: 3-(2-brom-acetil)-benzoeva kiselina-etil-estar

Jedinjenje iz naslova je sintetizovano analogno u primeru 1, međuprodukt 2 opisamom metodom polazeći od 3-acetil-benzoeva kiselina-etil-estra (međuprodukt 2).

Međuprodukt 4: 3- (6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-benzoeva kiselina-etilestar

Polazeći od 3-(2-brom-acetil)-benzoeva kiselina-etilestra (međuprodukt 3) I 2,4-dihlorbenzil-metil-amina (primer 1, međuprodukt 1) sinteza je vođena prema proceduri opisanoj u primeru 1, pri čemu je poslereakcije alkilovanja, redukcije i na kraju zatvaranja prstena dobijen 3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-benzoeva kiselina-etilestar.

Međuprodukt 5: 3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-benzoeva kiselina

3,3 g 3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-benzoeva kiselina-etilestra (međuprodukt 4)je rastvoreno u 60 mL metanola i pomešano sa 60 mL rastvora 2 N KOH. Posle 2 sata stajanja pri temperaturi od 50°C reakciona smeša je ugušćena u vakuumu I ostatak raspodeljen između vode i etra. Vodenoj fazi je sa rastvorom 2 N HCL podešenoa vrednost pH na oko 6 i nastali talog je odfiltriran. Posle sušenja dobija se 1,7 g jedinjenja iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance.

14: 3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6- pentahidroksi-heksil) - benzamid-hidrohlorid

300 mg (0,9 mmol) 3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-iI)-benzoeve kiseline (međuprodukt 5) se unese u 10 mL DMF i pri temperaturi od 0°C pomeša sa 0,137 mL (1,0 mmol) trietilamina I 354 mg (1,1 mmol) TOTU. Zatim se meša 15 minuta pri 0°C i 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se ovaj rastvor ukapava u rastvor koji se sastoji od 196 mg (1,08 mmol) D-glukamina i 0,137 mL (1,0 mmol) trietilamina u 10 mL DMF 13 mL H20 uz mešanje pri sobnoj temperaturi. Posle dva sata reakciona smeša se ugusti u vakuumu, a ostatak se prečisti na silicijumdioksidu. Posle dodatnog prečišćavanja na preparativnoj HPLC dobija se željeni benzamid kao so trifluorosirćetne kiseline. Rastvaranjem u 0,1 HC1 izatim sušenjem liofilizacijom dobija se željeni hidrohlorid u obliku bezbojne čvrste supstance.

Primer 15:3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-N-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-etil) - benzamid-hidrohlorid

Jedinjenje iz naslova je sintetizovano analogno metodi opisanoj u primeru 14 polazeći od 3- (6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)- benzoeva kiselina (primer 14, međuprodukt 5) i 2-amino-l,3-propandiola.

Primer 16: (S)-2-[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-benzoilamino]-3-hidroksi-propionskakiselina-hidrohlorid

Jedinjenje iz naslova je sintetizovano analogno metodi opisanoj u primeru 14 polazeći od 3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)- benzoeve kiseline (primer 14, međuprodukt 5) i L-(+)-serina.

Primer 17: (S)-2-[3- (6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-benzoilamino]-ćilibarna kiselina-hidrohlorid

Međuprodukt 1: (S)-2-[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-benzoilamino]-ćilibarna kiselina-di-t.butilestar

300 mg (0,9 mmol) 3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-benzoeve kiseline (primer 14, međuprodukt 5) je analogno metodi opisanoj u primeru 14 reagovalo sa 304 mg (1,08 mmol) di-t.butilestra asparaginske kiseline u jednoj sa TOTU posredovanoj reakciji kuplovanja, pri čemu je posle prečišćavanja sa preparativnom HPLC dobijeno 170 mg jedinjenja iz naslova u obliku soli trifluorsirćetne kiseline.

17: 2S-[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-benzoilamino]-ćilibarna kiselina-hidrohlorid

170 mg 2S-[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-benzoilamino]-ćilibarna kiselina-di-t.butilestar (međuprodukt 1) se rastvori u 15 mL dihlormetana i pomeša sa 5 mL trifluorsirćetne kiseline. Posle jednog sata pri sobnoj temperaturi smeša se u vakuumu ugusti, ostatak se doda u 30 mL rastvora 0,1 N HC11 zatim suši liofilizacijom. Ponovnim rastvaranjem u H201 sušenjem liofilizacijom dobija se 130 mg jedinjenja iz naslova..

Primer 18: (S)-2-[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-benzoilamino]-ćilibarna kiselina-4-amid-hidrohlorid

Međuprodukt 1: (S)-2-[3- (6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-benzoilamino]-ćilibarnakiselina-4-amid-t.butiestar

300 mg (0,9 mmol) 3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-benzoeva kiselina (primer 14, međuprodukt 5) je analogno metodi opisanoj u primeru 14 reagovalo sa 242 mg (1,08 mmol) asparagin-t.butilestra u jednoj sa TOTU posredovanoj reakciji kuplovanja, pri čemu je posle prečišćavanja na silicijum-doksidu dobijeno 550 mg jedinjenja iz naslova.

18: (S)-2-[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-benzoilamino]-ćilibarna kiselina-4-amid-hidrohlorid

550 mg 2S-[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-benzoilamino]-ćilibarna kiselina-4-amid-l-t.butilestar (međuprodukt 1) se rastvori u 20 mL dihlormetana i pri sobnoj temperaturi pomeša sa 5 mL trifluorsirćetne kiseline. Posle tri sata smeša se ugusti pod vakuumom i jedanput kodestiliše sa toluolom. Ostatak se uz zagrevanje rastvori u 0,1 N HC1, filtrira I ugusti pod vakuumom. Ostatak se rastvori u H20 i osuši liofilizacijom, pri čemu se dobija 322 mg jedinjenja iz naslova.

Primer 19: N-[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-N'-[5-gvanidino-pentanska kiselina-2S-il]-karbamid-hidrohlorid

Međuprodukat 1: 1-[3-(6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-3-[5-N'-(2,2,5,7,8-pentametil-chroman-6-sulfonil) -gvanidino-pentanska kiselina-butil-estar-2S-il ]- karbamid

373 mg (0,73 mmol) [3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4nitro-fenilestar-hidrohlorid (međuprodukt 1, primer 6) se rastvori u 10 mL apsolutnog DMF i pri temperaturi od 0°C ostavi da reaguje sa 400 mg (0,8 mmol) S-2-amino-5-(N'-(2,2,5,7,8-pentametil-chroman-6-sulfonil) - gvanidino-pentanska kiselina-butil-estar analogno metodi opisanoj u primeru 6, pri čemu se posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu dobija 657 mg jedinjenja iz naslova.

19: N-[3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]- N'-[5-gvanidino-pentanska kiselina-2S-il]- karbamid-hidrohlorid

590 mg l-[3- (6,8-dihloro- 2-metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenil]- 3-[5-N'-(2,2,5,7,8-pentametil-chroman-6sulfonil)- gvanidino-pentanska kiselina-t.butvl-estar-2S-il]- karbamid se unese u 25 mL trifluorsirćetne kiseline ijedan sat meša pri sobnoj temperaturi. Posle toga smeša se ugusti pod vakuumom, ostatak umeša sa etrom i profiltrira. Dobij eni sirovi product se unese u 1 N HC1, filtrira i osuši liofilizacijom. Posle prečišćavanja sa preparativnom HPLC frakcije produkrta se uguste, rastvore u 0, N HC11 osuše liofilizacijom. Zatim se produkt ponovo rastvori u H20 i osuši liofilizacijom, pri čemu se dobije 170 mg jedinjenja iz naslova.

Primer 20: {N-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4(R ili S)-il)-fenil]-N'-ćilibarna kiselina-4-amid-2S-il}-karbamid-hidrohlorid

Međuprodukt 1:

la: (R)-3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenilamin I

lb: (S)- 3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenilamin 10 g 3- (6,8-dihloro- 2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin- 4-il)-fenilamina (primer 2, međuprodukt 1) se razdvaja u enantiomere na jednoj hiralnoj fazi.

Uslovi preparativnog razdvajanja pri razdvajanju baznih linija:

Hiralna kolona: Chiralpak AD10 50 x 10 cm, bazno kondicioniranje;

Rastvarač: acetonitril: etanol: metanol 45:4:1

Brzina protoka: 300 mL/min

Analitički podaci za jednu hiralnu fazu:

Hiralna kolona: Chiralpak ADH/33 250x4,6 bazno kondicioniranje;

Rastvarač: acetonitril:etanol:methanol 45 : 4 : 1

Brzina protoka: 1 mL/min

Temperatura: 30 °C

Retenciono vreme enantiomera A: 4,498 minuta,

Prinos enantiomera A: 4,0 g;

Retenciono vreme enantiomera B: 5,480 minuta,

Prinoss emamtiomera B: 4,5 g.

Međuprodukt 2: (R ili S)-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4-nitro-fenilestar-hidrohlorid

1,54 g (5,0 mmol) enantiomera B iz međuprodukta 1 se pusti da reaguje sa 1,1 ekvivalentom hlormravlje kiseline-4-nitrofenilestra pod istim uslovima opisanim u

primeru 6, međuprodukt 1, pri čemu se dobie 1,87 g jedinjenja iz naslova.

{N-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4(R ili S)-il)-fenil]-N'-ćilibarna kiselina-4-amid-2S-il}-karbamid-hidrohlorid

Polazeći od (R ili S)-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-fenilj-karbaminska kiselina-4-nitro-fenilestar-hidrohlorida (međuprodukt 2) i (S)-asparaginska kiselina-t.butilestar-hidrohlorida, korišćenjem procedure sinteze kao u primeru 13, sintetizovano je jedinjenje iz naslova kao čist dijastereomer.

Primer 21: {N-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4(R ili S)-il)-fenil]-N'-3-hidroksi-propionskakiselina-2S-il}-karbamid-hidrohlorid

Međuprodukt 1: {N-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4(R ili S)-il)-fenil]-N'-3-t.butiloksi-propionska kiselina-t.butyl-estar-2S-il}-karbamid

500 mg (1,0 mmol) (R ili S)-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4-nitro-fenilestar-hidrohlorida (međuprodukt 2, primer 20) je reagovalo sa 280 mg (1,1 mmol) (S)-2-amino-3-t.butoksi-propionska kiselina-t.butyl-estar-hidrohlorida pod uslovima analognim onim opisanim u primeru 12, međuprodukt i pri tome je dobijeno 460 mg jedinjenja iz naslova.

21: {N-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4(R ili S)-il)-fenil]-N'-3-hidroksi-propionska kiselina-2S-il}-karbamid- hidrohlorid

270 mg (0,49 mmol) {N-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4(R ili S)-il)-fenil]-N'-3-t.butiloksi-propionska kiselina-t.butyl-estar-2S-il}-karbamid (međuprodukt 1) je uneto u 12 mL trifluorosirćetne kiseline i mešano jedan sat pri sobnoj temperaturi. Posle toga je reakciona smeša ugušćena. Ostatak je utrljan u etar i

otfiltriran, pri čemu je dobij eno 247 mg proizvoda u obliku trifluoroacetata. Ovaj je zatim rastvoren u smeši 30 mL H20 i 30 mL 1 N HC1 i osušen liofilizacijom. Naknadnim rastvaranjem u H20 i zatim liofilizacijom dobijeno je 182 mg jedinjenja iz naslova.

Primer 22: l-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4(R ili S)-il)-fenil]

-3-(2-hidroksi-1,1 -bis-hidroksimetil-etil) -karbamid-hidrohlorid

Analogno proceduri metode opisane u primeru 7/7a polazeći od 509 mg (1,0 mmol) (R ili S)-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4-nitro-fenilestar-hidrohlorida (međuprodukt 2, primer 20) i 2-amino-2-hidroksi-metil-propan-l,3-diola dobijeno je 101 mg željenog enantiomera hidrohlorida. Primer 23: 1-[3((R ili S)-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4- tetrahidro-izohinolin-4-il)-fenil]-3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)-karbamid-hidrohlorid

Analogno proceduri metode opisane u primeru 8/8a polazeći od 509 mg (1,0 mmol)

(R ili S)-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4- tetrahidro-izohinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4-nitro-feniIestar-hidrohlorida (međuprodukt 2, primer 20) i D-

glukamina dobijeno je 169 mg željenog dijastereomera u hidrohlorida.

Primer 24: 5-[3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4- tetrahidro-izohinolin-4-il)-N,N' -bis-(2-hidroksi-l-hidroksimetil-etil) amid izoftalne kiseline- hidrohlorid

Međuprodukt 1: l-(3-,5-bis-trifluorometil-fenil)-etanon

5,16 g (20 mmol) 3,5-bis-trifluorometil-benzoeve kiseline se rastvara u loo mL apsolutnog THF I pri temperaturi od 0°C pomeša sa 31,25 mL jednog 1,6 M rastvora metil-litijuma u dietiletru. Posle mešanja od 5 sati pri sobnoj temperaturi višak metil-litijuma se hidrolizuje sa vodom i rastvarač odstrani u vakuumu. Ostatak se unese u dihlormetan I ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03. Organska faza se odvoji, osuši sa MgS04i ugusti. Hromatografija na silikagelu daje 3,97 gjedinjenja iz naslova.

Međuprodukt 2: l-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-brom-etanon

2,97 g (11,6 mmol) l-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etanon (međuprodukt 1) se rastvori u 15 mL glacijalne sirćetne kiseline i pri temperaturi od 0°C se doda 1,82 g (11,4 mmol) Br2i zatim pri temperaturi od 50°C meša 2,5 sati. Posle stajanja preko noći reakciona smeša se izlije na led i dva puta ekstrahuje sa estrom sirćetne kiseline. Objedinjena faza estra sirćetne kiseline se još dva puta ispere sa H20, osuši sa Na2S04i ugusti pri čemu se dobije 4 gjedinjenja iz naslova.

Međuprodukt 3: 4-(3,5-bis-trilfurmetil-fenil)-6,8-dihlor-2-metil-l,2,3,4- tetrahidro-izohinolin

Analogno proceduri metode opisane u primeru 1, polazeći od l-[3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-brom-etanona (međuprodukt 2) i 2,4-dihlorbenzil-metil-amina (primer 1, međuprodukt 2) posle reakcije alkilovanja, redukcije i zatvaranja prstena dobijen je 4-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-6,8-dihloro-2 -metil-1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin.

Međuprodukt 4: 5-( 6,8-dihlor-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4 -il)- izoftalna kiselina

U jednu smešu od 6 mL hlorsulfonske kiseline i 5 mL koncentrovane H2S04 unese se 800 mg (1,9 mmol) 4-(3,5-bis-triflurmetil-fenil)-6,8-dihlor-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolina (međuprodukt 3) i zagreva 6 sati pri temperaturi od 100°C. U cilju dalje obrade reakciona smeša se izliva na led, talog otfiltrira i osuši, pri čemu se dobija 772 mg željene izoftalne kiseline u obliku hidrogensulfata.

24: 5- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- N,N'-bis-(2-hidroksi- 1- hidroksimetil-etil)-amid izoftalne kiseline-hidrohlorid,

95 mg međuprodukta 4 je rastvoreno u 4 mL DMF i pri temperaturi od 0°C je dodat rastvor od 75.9 mg (0,75 mmol) trietilamina i 164 mg (0,5 mmol) TOTU u 3 mL DMF. Reakciona smeša se meša 30 minuta pri o°C i 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor se dodaje rastvoru od 46 mg (0,5 mmol) 2-amino-l,3-propandiola u 5 mL DMF. Posle dodavanja daljih 50,6 mg (0,5 mmol) trietilamina nastavi se sa mešanjem pri sobnoj temperaturi. U cilju dalje obrade rastvarač se odstranjuje u vakuumu i ostatak prečišćava na silikagelu. Posle dodatnog prečišćavanja na preparativnoj HPLC, frakcija produkta se ugusti, rastvori u 1 N HC1 I osuši liofilizacijom pri čemu je bilo moguće izolovati 48 mg jedinjenja iz naslova. Primer 25:5- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- N,N'-bis-(2-hidroksi- 1,1-bis- hidroksimetil-etil)-amid izoftalne kiseline-hidrohlorid i Primer 26: 5- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- N-(2-hidroksi- 1- hidroksimetil-etil)-amid izoftalne kiseline-hidrohlorid

95 mg 5-( 6,8-dihlor-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4 -il)- izoftalne kiseline (međuprodukt 4, primer 24) po proceduri opisanoj u primeru 24 reaguje uz posredovanje TOTU sa 2-amino-2-hidroksimetil-propan-l,3-diolom. Pri prečišćavanju, koje je zatim sledilo na silikagelu bilo je moguće izolovati dve frakcije, koje su dalje prečišćavane preparativnom HPLC. Ugušćivanjem frakcija produkata, rastvaranjem u razblaženoj HC11 zatim sušenjem liofilizacijom dobija se 17 mg jedinjenja iz naslova npr. iz primera 25, kao i 33 mg jedinjenja iz naslova npr. iz primera 26: 5- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- N,N'-bis-(2-hidroksi- 1,1-bis- hidroksimetil-etil)-amid izoftalne kiseline-hidrohlorid i

Primer 27: 5- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- N,N'-bis-((2R,3R,4R,5R) -2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)- amid izoftalne kiseline-hidrohlorid i Primer 28: 5- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)-((2R,3R,4R,5R) -2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksil)- amid izoftalne kiseline-hidrohlorid Analogno proceduri metode opisane u primeru 25/26, polazeći od 95 mg 5- (6,8-dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- izoftalne kiseline (međuprodukt 4, primer 24) dobija se 11 mg jedinjenja iz primera 27, kao I 29 mg jedinjenja iz primera 28.

Primer 29: (S)-2-[3-((S)-l-karboksi-2-hidroksi- etilkarbamoil)-5- (6,8- dihloro-2-metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- benzoilamino] -3-hidroksi- propionska kiselina-hidro-hlorid

Međuprodukt 1: (S)-3-t.butoksi-2-[3-((S)-2-t.butoksi-l-t.butoksikarbonil-etilkarbamoil)- 5- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)-benzoilamino]-t.butyl-estar-propionske kiseline 95 mg 5- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- izoftalne kiseline ( međuprodukt 4, primer 24) analogno kao u primeru 24 opisanom TOTU kuplovanju izreaguje sa 127 mg (S)-2-amino-3-t.butoksi-propionska kiselina-t.butvl-estar-hidrohlorida, pri čemu se posle hromatografskog prečišćavanja na silikagelu dobije 200 mgjedinjenja iz naslova. 29: (S)-2-[3-((S)-l-karboksi-2-hidroksi- etilkarbamoil)-5- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- benzoilamino] -3-hidroksi- propionska kiselina-hidro-hlorid 200 mg međuprodukta 1 se unese u 5 mL trifluorsirćetne kiseline i meša jedan sat pri sobnoj temperaturi i zatim je rastvarač odstranjen u vakuumu, a ostatak utrljan u etar i otfiltriran. Dobijena so trifluor sirćetne kiseline je rastvorena u razblaženoj HC1 i zatim osušena liofilizaciom pri čemu je bilo moguće izolovati 109 mgjedinjenja iz naslova. Primer 30: (S)-2-amino-5-gvanidino-pentanska kiselina-[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -hidro-hlorid

Međuprodukt 1: 2(S)-t.butyl-oksikarbonil-amino-5-(N',N"-di-t.butil-oksikarbonil)-gvanidino-pentanska kiselina-[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro-izohinolin-4-il)- fenil] -amid

570 mg (1,2 mmol) (S)- 5-(N',N"-di-t.butil-oksikarbonil)-2- t.butvl-oksikarbonil-amino-pentanska kiseline je uneto u 10 mL DMF i zatim dodato 405 mg (4,0 mmol) trietilamina. Posle hlađenja do 0°C se dodaje 406 mg (3,0 mmol) HOBt, 379 mg (3,0 mmol) DIC, kao i 61 mg (0,5 mmol) DMAP. Zatim se pomeša sa rastvorom od 307 mg (1,0 mmol) 3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)-fenilamina (primer 2, međuprodukt 1) u 6 mL DMF I meša pri sobnoj temperaturi. U cilju dalje obrade rastvarač se odstrani u vakuumu, ostatak unese u estar sirćetne kiseline I pere sa zasićenim rastvoron NaHC03. Organska faza se odvoji I vodena

faza jošjedanput ekstrahuje sa estrom sirćetne kiseline. Objedinjena organska faza se pere jedanput sa 2 N HC1 i jedanput sa H20, osuši se sa MgS04i rastvarač odstrani u rotacionom otparivaču. Posle hromatografskog prečišćavanja na silikagelu dobija se 237 mgjedinjenja iz naslova.

30: (S)-2-amino-5-gvanidino-pentanska kiselina-[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -amid-hidro-hlorid

237 mg međuprodukta 1 se rastvori u 5 mL dihlormetana I pri temperaturi od 0°C pomeša sa 1 mL trifluorsirćetne kiseline. Zatim se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu I meša još 24 sata. Posle toga se oslobodi rastvarača i zatim jedanput kodestiliše sa toluolom. Tako dobijeni product se rastvori u 25 mL 0,1 N HC1, filtrira

I osuši liofilizacijom. Još jednim rastvaranjem u H20 i zatim sušenjem liofilizacijom dobija se 162 mgjedinjenja iz naslova.

Primer 31: (S)-2-amino-5-gvanidino-pentanska kiselina-[4- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -amid-trifluorosirćetna kiselina

Analogno proceduri metode opisane u primeru 30, polazeći od 4-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)- fenilamina (primer 1, međuprodukat 6) i (S)-5- N', N"-di-t.butyl-oksikarbonil-gvanodino)-2-t.butyl-oksikarbonil-amino-pentanska kiselina i naknadnom obradom sa trifluorsirćetnom kiselinom dobija se jedinjenje iz naslova u obliku soli trifluorsirćetne kiseline.

Primer 32: (S)-2-amino-N-[3-(6,8-dihloro-2-metil- 1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)- fenil] -3-(lH-imidazol-4-il)-propionska kiselina-amid-so-trifluorsirćetne kiseline

Jedinjenje iz naslova se dobija analogno proceduri metode opisane u primeru 30, polazeći od 3-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)- fenilamina (primer 2, međuprodukat 1) i 4-((S)-2-t.butoksikarbonilamino-2-karboksi-etil)-imidazol-l-t.butilestar-ugljenične kiseline i naknadnom obradom sa trifluorsirćetnom kiselinom

Primer 33: (S)-2-amino-N- [4- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -3-(lH-imidazol-4-il)-propionska kiselina-amid-so-trifluorsirćetne kiseline

Jedinjenje iz naslova se dobija analogno proceduri metode opisane u primeru 30, polazeći od 4-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)- fenilamina (primer 1, međuprodukat 6) i 4-((S)-2-t.butoksikarbonilamino-2-karboksi-etil)-imidazol-l-t.butilestar-ugljenične kiseline i naknadnom obradom sa trifluorsirćetnom kiselinom Primer 34: {3 -[4- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - ureido}-etilestar sirćetne kiseline-hidro-hlorid

4-(6,8-dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-4-il)- fenilamina (95 mg, primer 1, međuprodukat 6) je rastvoreno 2 mL acetonitrila i uz mešanje ukapavano u 30 mg etilizocijanatoacetata. Posle četiri sata reakciona smeša je ugušćena i ostatak e prečišćavan pomoću preparativneHPLC. Zatim su frakcije koje sadrže proizvod objedinjene, a acetonitril je odstranen pomoću rotacionog otparivača, ostatak u vodi je neutralizovan pomoću kalijum-karbonata i triput ekstrahovan estrom sirćetne kiseline.

Posle sušenja iznad magnezijum-sulfata potpuno je osušen.Ostatak je prenet u vodeni rastvor sone kiseline i osušen liofilizacijom. Dobijeno je 107 mg željenog jedinjenja.

Primer 35: {3 -[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - ureido}-etilestar sirćetne kiseline-hidro-hlorid

Analogno kao u primeru 34 dolazi do reakcije 3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenilamina (primer 2, međuprodukt 1) i etilizocijanatoacetata.

Primer 36: {3 -[2- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - ureido}-etilestar sirćetne kiseline-hidro-hlorid

Analogno kao u primeru 34 dolazi do reakcije 2- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenilamina (primer 3, međuprodukt 5) i etilizocijanatoacetata

Primer 37: {3 -[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - ureido}- sirćetna kiselina-so trifluorsirćetne kiseline

{3 -[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -ureido}-etilestar sirćetne kiseline-hidro-hlorid (9 mg, primer 35) se pomeša sa vodom (2 mL) i zasićenim rastvorom kalijum-karbonata (0,25 mL) i meša 48 sati. Sa vodenim rastvorom 2 N sone kiseline podesi se vrednos pH na 2, rastvarač se odstrani i ostatak prečisti pomoću preparativne HPLC. Frakcije koje sadrže prodzkt se spoje, acetonitril odstrani u rotacionom otparivaču i ostatak osuši liofilizacijom. Dobija se 6 mg željenog jedinjenja. Primer 38: {3 -[4- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - ureido}- sirćetna kiselina-so trifluorosirćetne kiseline

Analogno kao u primeru 4 osapuni se {3 -[4- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -ureido }-etilestar sirćetne kiseline-hidro-hlorid

Primer 39: {3 -[2- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - ureido}-sirćetna kiselina-so trifluoro sirćetnae kiseline

Analogno kao u primeru 4 osapuni se {3 -[2- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -ureido }-etilestar sirćetne kiseline-hidro-hlorid

(primer 36)

Primer 40: {3 -[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R ili S)-il)-fenil] -ureido} -etilestar sirćetne kiseline

Analogno kao u primeru 34 je 3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R ili S)-il)- feniamin (primer 20, međuprodukt 1, enantiomer B) reagovao sa etilizocijanatoacetatom, pri čemu je umesto acetonitrila kao rastvarač korišćen dihlormetan.

Primer 41: {3 -[2- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R ili S)-il)-fenil] -ureido} - etilestar-sirćetne kiseline

Međuprodukt 1:

(R)-2- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenilamin i (S)-2- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenilamin 2- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenilamin (primer 3, međuprodukt 5) je na jednoj hiralnoj fazi razdvojen u enantiomere.

Uslovi preparativnog razdvajanja:

Hiralna kolona: Chiralpak AD10 35 x 10 cm

Rastvarač: acetonitril

Brzina protoka: 300 mL/min

Analitički podaci za jednu hiralnu fazu:

Hiralna kolona: Chiralpak ADH 250 x 4,6 mm

Rastvarač: acetonitril

Brzina protoka: 1 mL/min

Temperatura: 30 °C

Retenciono vreme enantiomera A: 5,1 minut

Retenciono vreme enantiomera B: 7,3 minuta

Analogno kao u primeru 40 izvedena je reakcija 2- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4(R ili S)-il)- fenilamina (enantiome B) sa etilizocijanatoacetatom.

Primer 42: {3 -[4- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R ili S)-il)-fenil] -ureido}- etilestar-sirćetne kiseline

Međuprodukat 1:

(R)-4- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenilamin i (S)-4- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenilamin 4- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenilamin (primer 1, međuprodukt 6) je na jednoj hiralnoj fazi razdvojen u enantiomere.

Uslovi preparativnog razdvajanja:

Hiralna kolona: Chiralpak AD10 35 x 10 cm

Rastvarač: MeOH / 0,1 % DEA

Brzina protoka: 300 mL/min

Analitički podaci za jednu hiralnu fazu:

Hiralna kolona: Chiralpak ADH 250 x 4,6 mm

Rastvarač: MeOH / 0,1 % DEA

Brzina protoka: 1 mL/min

Temperatura: 30 °C

Retenciono vreme enantiomera A: 4,8 minuta

Retenciono vreme enantiomera B: 7,6 minuta

Analogno kao u primeru 40 izvedena je reakcija 4- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4(R ili S)-il)- fenilamina (enantiomer B) sa etilizocij anatoacetatom.

Primer 43: {3 -[4- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R ili S)-il)-fenil] -ureido}-sirćetna kiselina-so trifluoro sirćetnae kiseline

Analogno kao u primeru 4 osapuni se {3 -[4- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4(R ili S)-il)- fenil] -ureido}-etilestar sirćetne kiseline-hidro-hlorid (primer 42), međutim u ovome slučaju je kao rastvarač korišćen etanol, a vodeni rastvor natrij um-hidroksida kao baza.

Primer 44: {3 -[2- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R ili S)-il)-fenil] -ureido}-sirćetna kiselina-so trifluoro sirćetnae kiseline

3 -[2- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R ili S)-il)- fenil] - ureido}- etilestar-sirćetne kiseline-hidro-hlorid (430 mg, primer 41) unese se u vodu (35 mL) i uz mešanje doda 10 % sona kiselina. Posle tri sata mešanja dolo je do saponifikacije. Rastvarač se odstrani i ostatak prečišćava pomoću preparativne HPLC. Frakcije koje sadrže produkt se spoje i rastvarač odstrani u rotacionom otparivaču. Ostatak je dalje prečišćavan preko silikagela (etilacetat / metanol 1:1), a zatim se frakcije koje sadrže produkt spoje i rastvarač odstrani u rotacionom otparivaču i ostatak osuši liofilizacijom. Dobija se 45 mg željenog produkta. Primer 45: {3 -[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R ili S)-il)-fenil] -ureido}-sirćetna kiselina-so trifluoro sirćetnae kiseline

Analogno kao u primeru 4 osapuni se {3 -[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4(R ili S)-il)- fenil] -ureido} -etilestar sirćetne kiseline-hidro-hlorid (primer 40), pri čemu kao rastvarač nije korišćen acetonitril.

Primer 46: [4- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R ili S)-il)-fenil] -karbaminska kiselina-2-metoksi-etilestar

4- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R ili S)-il)- fenilamin (70 mg, primer 20, međuprodukt 1, enantiomer B) je rastvoren u metilenhloridu (4,5 mL) i uz mešanje polako je ukapavan jedan rastvor hlor-mravlje kiseline-2-metoksibutilestra (39 mg) u metilenhloridu (0,5 mL). Posle stajanja preko noći rastvarač se odstrani i ostatak se prečišćava pomoću preparativne HPLC. Frakcije koje sadrže produkt se objedine i rastvarač odstrani u rotacionom otparivaču, a ostatku se doda sona kiselina i zatim osuši liofilizacijom. Dobijeno je 80 mg željenog jedinjenja. Primer 47: [3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R ili S)-il)-fenil] -karbaminska kiselina-2-metoksi-etilestar

Analogno kao u primeru 13 izvedena je reakcija 3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4(R ili S)-il)- fenilaminom (primer 2, međuprodukt 1) sa hlormravljom kiselinom-2-metoksietilestrom. Od hromatografskog prečišćavanja je bilo moguće odustati.

Uslovi

Ukoliko nisu navedeni drugi, preparativna HPLC je izvođena pod sledećim uslovima:

Stacionarna faza: Merck Purospher RP18 (10 uM) 250x25 mm

Mobilna faza: 90 % H20 (0,05 % TFA) -> 90 % acetonitrila; 40 min;

25 mL/min

LCMS-metode:

Metoda A:

Stacionarna faza: YMC, J'sphere ODS, H80 20 x 2 4(i;

Mobilna faza: 0 min, 90 % H20 (0,05 % TFA); 2,5 min, 95 % ACN; 3,3 min,

95 % ACN; 3,35 min, 90 % H20; 1 mL/min; 30°C

Metoda B:

Stacionarna faza: Merck Purospher 3p. 2 x 55 mm;

Mobilna faza: 0 min, 95 % H20 (0,05 %TFA); 4 min, 95 % ACN; 5,5 min,

95 % ACN; 6,5 min, 95 % H20; 0,5 mL/min; 30°C

Metoda C:

Stacionarna faza: Merck Purospher 5u. 2 x 55 mm;

Mobilna faza: 0 min, 95 % H20 (0,05 %TFA); 3 min, 95 % ACN; 4,5 min,

95 % ACN; 5,5 min, 95 % H20; 0,5 mL/min; 30°C

Metoda D:

Stacionarna faza: YMC, J'sphere ODS, H80 20 x 2 4?;

Mobilna faza: 0 min, 90 % H20 (0,05 % TFA); 1,9 min, 95 % ACN; 2,4 min,

95 % ACN; 2,45 min, 90 % H20; 1 mL/min; 30°C

Metoda E:

Stacionarna faza: Merck Purospher 5p. 2 x 55 mm;

Mobilna faza: : 0 min, 95 % H20 (0,05 %TFA); 3,5 min, 95 % ACN; 4,5 min,

95 % ACN; 5,5 min, 95 % H20; 0,5 mL/min; 30°C

Metoda F:

Stacionarna faza: YMC, J'sphere ODS, H80 20 x 2,1 mm;

Mobilna faza: 90 % HzO (0,05 % TFA) -> 95 % acetonitrila; 1,9 min; 95 %

acetonitril; 0,4 min -» 4 % acetonitril; 0,05 min; 1 mL/min.

Metoda G:

Stacionarna faza: YMC, J'sphere ODS, H80 20 x 2,1 mm; Mobilna faza: 96 % H20 (0,05 % TFA) -> 95 % acetonitrila; 2,0 min; 95 % acetonitril; 0,4 min -> 4 % acetonitril; 0,05 min; 1 mL/min.

Farmakološki podaci:

Opis testiranja:

Pri ovom testiranju utvrđeno je obnavljanje vrednosti pHs(pH;) unutar ćelije posle jednog zakišeljavanja, koje nastaje kod funkcionalno sposobnog NHE i u uslovima kada je odsutan bikarbonat. U tu svrhu određivana je pHj-vrednost primenom pH-osetljive fluorescentne boje BCECF (Calbiochem, stavlja se prvi stupanj BCECF-AM). Ćelije su najpre napunjene sa BCECF. BCECF-fluorescencija je određivana u uređaju "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Photon Technologv International, South Brunswick, N.J., USA) pri talasnoj dužini pobuđivanja od 505 nm i 440 nm i talasnoj dužini emisije od 535 nm i pomoću kalibracione krive preračunata je u pHj- vrednost. Izvršena je inkubacija ćelija već pri BCECF-punjenju u NH^l-puferu (pH 7,4) (NH4-pufer: 115 mM NaCl, 20 mM NH4C1, 5 raM KC1, 1 raM CaCl2,1 mM MgS04, 20 mM Hepes, 5 mM glukoze, 1 mg/mL BSA; sa 1 M NaOH podesi se pH na vrednost od 7,4). Intraćelijsko zakišeljavanje se indukuje dodatkom od 975 uL pufera bez NH4C1 (videti dole) u 25 p:L alikvota ćelija koje su inkubirane u NH4-puferu. Brzina obnavljanja pH-vrednosti, koje posle toga sledi, registrovana je kod NHE1 za 2 minuta, kod NHE2 za 5 minuta i kod NHE3 za 3 minuta. U cilju izračunavanja inhibitorskog potencijala testiranih supstanci, ćelije su najpre ispitivane u puferima, kod kojih se odvijalo potpuno obnavljanje pH-vrednosti odnosno u kojima ga uopšte nije bilo. Da bi se potpuno obnovila pH-vrednost (100%) inkubirane su ćelije u puferu koji sadrži Na<+>(133,8 mM NaCl, 4,7 mM KC1, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM Na2HP04, 0,23 mM NaH2P04, 5 mM Hepes, 5 mM glukoze, sa IM NaOH podesi se pH na vrednost od 7,0 ). Da bi se odredila 0%-vrednost ćelije su bile inkubirane u puferu u kojem nema Na<+>(133,8 mM holin-hlorida, 4,7 mM KC1, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM K2HP04, 0,23 mM KH2P04, 5 mM Hepes, 5 mM glukoze, sa IM KOH podesi se pH na 7,0 ). Supstance, koje je trebalo da budu ispitivane, stavljene su u pufer koji je sadržavao Na<+.>Obnavljanje intraćelijske pHs-vrednosti pri svakoj ispitivanoj koncentraciji neke supstance izražen je u procentima u odnosu na maksimalno obnavljanje. Iz vrednosti obnavljanja pH-vrednosti, koje su bile izražene u procentima, preračunata je primenom programa SIGMA-Plot vrednost IC5osvake supstance za pojedinačne NHE-subtipove.

Kao primer u tabeli 2 prikani su podaci0inhibianju nekih jedinjenja iz primera.

Claims

1. Jedinjenja formule I, naznačena time, što u njima znače: Rl,R2,R3iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, CN, N02, OH, alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, O-alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, Ok-(CH2)rfenil, heteroaril sa 1, 2, 3 ili 4 N-atoma ili 1 O-atom ili 1 S-atom, Oh-SOj-R10, NR14R15, CONR16R17, COOR18 ili OCOR18; k Oilil; 1 0,1,2, 3 ili 4; h Oilil; j 0, 1 ili 2; RIO alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, OH, O-alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani ili NR11R12; Rll iR12 nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani i u kojem jedna ili više CH2- grupa mogu da budu zamenjene sa O, NR13, CO ili CS, R13 H ili alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8-Catoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; ili Rll iR12 zajedno sa N-atomom, preko kojeg su jedan sa drugim povezani, stvaraju jedan 5- ili 6-člani prsten; R14iR15 nezavisno jedan ostatak od drugog H, alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani i u kojem jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O, CO, CSiliNR19, ili R14iR15 zajedno sa N-atomom, preko kojeg su jedan sa drugim povezani, stvaraju jedan 5- ili 6-člani prsten; R16iR17 nezavisno jedan ostatak od drugog H, alkil sa 1, 2, 3,4, 5,6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani i u kojem jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O, CO,CS ili NR19, ili R16iR17 zajedno sa N-atomom, preko kojeg su jedan sa drugim povezani, stvaraju jedan 5- ili 6-člani prsten; R19 H ili alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovsni; Rl 8 H ili alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; R5 H, alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, cikloalkil sa 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, COR20 ili SO2R20; R20 H ili alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; R6 H, OH, F, Cl, Br, alkil sa 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koj mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, cikoalkil sa 3,4, 5, 6,7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, O-alkil sa 1,2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, ili O-acil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od druhog H, F, Cl, Br, J, OH, alkil sa 1,2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, cikloalkil sa 3,4, 5,6,7 ili 8 C-atoma koji mgu da budu delimično ili potpuno fluorovani, O-alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, Ov-SOw-R47, COR47, COOR60, NR51R52 ili jedna grupa-L-G; v Oilil; w 2 ili 3; R47 H, alkil sa 1, 2, 3,4, 5,6,7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani ili NR48R49; R48 i R49 nezavisno jedna ostatak od drugog H, alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani i u kojem jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O, CO, CS ili NR50, R50 H ili alkil sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; ili R48 i R49 zajedno sa N-atomom, preko kojeg su jedan sa drugim povezani, prave jedan 5-, 6-, 7- ili 8- člani prsten; R60 H, alkil sa 1,2, 3,4, 5,6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; R51 iR52 nezavisno jedna ostatak od drugog H, alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, acil sa 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani i u kojem jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR53, R53 H ili alkil sa 1,2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; ili R51 iR52 zajedno sa N-atomom preko kojeg su povezni prave jedan 5-, 6-, 7-ili 8-člani prsten; L -CH2-, -O-, -NR30-, -OCO-, -NR30CO-, -NR30CS-, -NR30SO2-, -CONR30-, -COO-, -CSNR30-, -SO2NR30-, -NR30CONR31-, -NR30COO-, -NR30CSSNR31- ili -NR30SO2NR31-; R30iR31 nezavisno jedan ostatak od dugog H, alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, cikloalkil sa 3,4, 5,6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; G neka grupa Ca(OR32)xH2a+i.X5 pri tome jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33, grupa Cb(OR32)yH2b.i.yjpri tome jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33, CcH^+i, pri tome dve ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33, -(CH2)z-COOR34, -(CH2)Z-S03R34, -(CH2)Z-N<+>R35R36R37, pri tome jedan ili više H-atoma iz (CH2)Z- jedinica mogu da budu zamenjeni sa OR32-grupama, -CR38R39-COOR40 ili - CR38R39NR41R42, a 2,3,4, 5,6,7 ili 8; x 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; R32 H, alkil sa 1,2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani ili acil sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; R33 H ili alkil sa 1, 2, 3,4, 5 ili 6 C-atoama, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; b 3, 4, 5, 6 ili 7; y 2, 3, 4, 5, 6 ili 7; c 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; z 0,1,2, 3 ili 4; R34, R35, R36 i R37 nezavisno jedan ostatak od drugo H ili alkil sa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; R38 -(CH2)n-<Y>; n 0,1,2, 3 ili 4; Y H, alkil sa 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani i u jednoj ili u više CH2- grupa mogu da budu zamenjeni sa O, S ili NR43, -COOR44, -CONR45R46, -NHC(NH)NH2, fenil ili heteroaril, pri tome fenilni ostaci i heteroarilni ostaci mogu da budu supstituisani sa do 3 supstituenta izabranih iz grupe CH3, CF3>OH, OCH3i NH2; R43,R44,R45iR46 nezavisno jedan ostatak od drugog H ili alkil sa 1, 2, 3,4, 5 ili 6 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; R39 H ili alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; R40 H ili alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; R41 iR42 nezavisno jedan ostatak od drugog H, alkil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani ili acil sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; pri tome najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora da bude definisan preko grupe -L-G, isto tako i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i na njihove soli trifluor-sirćetne kiseline.

2. Jedinjenja formule 1 definisana prema patentnom zhrevu 1, naznačena time što u njima znače R1,R2,R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, CN, N02, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, O-alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, O-fenil, SO2R10, NR14R15, CONR16R17, COOR18 ili OCOR18; RIO alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, OH ili NR11R12; Rll iR12 nezavisno jedan ostatak od drugog vodonik, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, ili acil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovan, ili Rlli R12 zajedno sa N-atomom preko kojeg su jedan sa drugim povezani, prave neki 5- ili 6-člani prsten iz niza 1-pirolil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-N-metil-piperazinil i 4-morfolinil; R14iR15 nezavisno jedan ostatak od drugog H, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, ili acil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, ili R14iR15 zajedno sa N-atomom, preko kojeg su jedan sa drugim povezani, stvaraju jedan 5- ili 6-člani prsten iz niza 1-pirolil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-N-metil-piperazinil i 4-morfolinil; R16iR17 nezavisno jedan ostatak od drugog H ili alkil sa, 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, ili R16iR17 zajedno sa N-atomom, preko kojeg su jedan sa drugim povezani, stvaraju jedan 5- ili 6-člani prsten iz niza 1-pirolil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-N-metil-piperazinil i 4-morfolinil; R18 H ili alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; R5 H, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, cikloalkil sa 3,4, 5 ili 6 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; R6 H, OH, F, Cl, Br, alkil sa 1,2, 3, ili 4 C atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, cikoalkil sa 3, 4, 5 ili 6 Catoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, O-alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, ili O-acil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od druhog H, F, Cl, Br, J, OH, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, cikloalkil sa 3, 4, 5 ili 6 C-atoma koji mgu da budu delimično ili potpuno fluorovani, O-alkl sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, Ov-SOw-R47, COR47, COOR60, NR51R52 ili jedna grupa-L-G; v Oilil; w 2 ili 3; R47 H, alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani ili NR48R49; R48 i R49 nezavisno jedna ostatak od drugog H, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, acil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, ili R48 i R49 zajedno sa N-atomom, preko kojeg su jedan sa drugim povezani, prave jedan 5- ili 6- člani prsten iz niza 1-pirolil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-N-metil-piperazinil i 4-morfolinil; R60 H, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; R51 iR52 nezavisno jedna ostatak od drugog H, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, acil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, ili R51 iR52 zajedno sa N-atomom preko kojeg su povezani prave jedan 5- ili 6- člani prsten iz niza 1-pirolil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-N-metil-piperazinil i 4-morfolinil; L -CH2-, -O-, -NR30-, -OCO-, -NR30CO-, -NR30CS-, -NR30SO2-, -CONR30-, -COO-, -CSNR30-, -SO2NR30-, -NR30CONR31-, -NR30COO-, -NR30CSSNR31- ili -NR30SO2NR31-; pri čemu R30 i R31 nezavisno jedan ostatak od dugog H, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani, cikloalkil sa 3,4, 5 ili 6 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; G neka grupa Ca(OR32)xH2a+i_X; pri tome jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33, grupa Cb(OR32)yH2b-i-y;pri tome jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33, CcH2c+i;pri tome dve ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33, -(CH2)z-COOR34, -(CH2)Z-S03R34, -(CH2VN+R35R36R37, pri tome jedan ili više H-atoma iz (CH2)Z-jedinica mogu da budu zamenjeni sa OR32-grupama, -CR38R39-COOR40 ili -CR38R39NR41R42, a 2,3,4, 5, 6, 7 ili 8; x 2, 3,4, 5,6, 7 ili 8; R32 H, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani ili acil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; R33 H ili alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoama, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; b 3,4, 5, 6 ili 7; y 2, 3,4, 5, 6 ili 7; c 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; z 0,1,2, 3 ili 4; R34,R35,R36iR37 nezavisno jedan ostatak od drugog H ili alkil sa 1,2,3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; R38 -(CH2)n-<Y>; n 0,1,2, 3 ili 4; Y H, alki sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani i u jednoj ili u više CH2- grupa mogu da budu zamenjeni sa O, S ili NR43, -COOR44, -CONR45R46, -NHC(NH)NH2, fenil ili heteroaril, pri tome fenilni ostaci i heteroarilni ostaci mogu da budu supstituisani sa do 3 supstituenta izabranih iz grupe CH3, CF3jOH, OCH3i NH2; R43, R44, R45 i R46 nezavisno jedan ostatak od drugog H ili alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; R39 H ili alkil sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; R40 H ili alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; R41 iR42 nezavisno jedan ostatak od drugog H, alkil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani ili acil sa 1, 2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani; pri tome najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora da bude definisan preko grupe -L-G, isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i njihove soli trifluor-sirćetne kiseline.

3. Jedinjenja formule I koja su definisana prema patentnom zahtevu 1 i/ili 2, nazčena time, što u njima znače R1,R2,R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, CN, N02, OH, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, OCH2CF3, SO2R10, NR14R15, CONR16R17, COOR18 ili OCOR18; RIO CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OH ili NR11R12; Rll iR12 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3 ili COCH2CF3, ili Rll iR12 zajedno sa N-atomom preko kojeg su jedan sa drugim vezani, prave neki 5- ili 6-člani prsten iz niza 1-pirolil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-N-metil-piperazinil i 4-morfolinil; R14iR15 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3ili COCH2CF3, ili R14iR15 zajedno sa N-atomom, preko kojeg su jedan sa drugim povezani stvaraju jedan 5- ili 6-člani prsten iz niza 1-pirolil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-N-metil-piperazinil i 4-morfolinil; R16iR17 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3ili CH2CF3, R16iR17 zajedno sa N-atomom, preko kojeg su jedan sa drugim povezani, stvaraju jedan 5- ili 6-člani prsten iz niza 1-pirolil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-N-metil-piperazinil i 4-morfolinil; R18 H, CH3, CH2CH3, CF3ili CH2CF3; R5 H, CH3, CH2CH3, CF3ili CH2CF3; R6 H, OH, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, OCH2CF3> OCOCH3, OCOCH2CH3, OCOCF3ili OCOCH2CF3; R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, OH, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, OCH2CF3, SO3R60, COR47, COOR60, NR51R52 ili jedna grupa-L-G; R47 H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3ili NR48R49; R48 i R49 nezavisno jedna ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3ili COCH2CF3, ili R48 i R49 zajedno sa N-atomom, preko kojeg su jedan sa drugim povezani, prave jedan 5- ili 6- člani prsten iz niza 1-pirolil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-N-metil-piperazinil i 4-morfolinil; R60 H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3; R51 iR52 nezavisno jedna ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3;COCH3, COCH2CH3, COCF3ili COCH2CF3, ili R51 iR52 zajedno sa N-atomom preko kojeg su povezani prave jedan 5- ili 6-člani prsten iz niza 1-pirolil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-N-metil-piperazinil i 4-morfolinil; L -CH2-, -O-, -NR30-, -OCO-, -NR30CO-, -NR30CS-, -NR30SO2-, -CONR30-, -COO-, -CSNR30-, -SO2NR30-, -NR30CONR31-, -NR30COO-, -NR30CSSNR31- ili -NR30SO2NR31-; R30iR31 nezavisno jedan ostatak od dugog H, CH3, CH2CH3, CF3ili CH2CF3; G neka grupa Ca(OR32)xH2a+i_X; pri tome jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33, grupa Cb(OR32)yH2b_i_y;pri tome jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa 0 ili NR33, CcH2c+i, pri tome dve ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33, -(CH2)z-COOR34, -(CH2)Z-S03R34, -(CH2)Z-N<+>R35R36R37, pri tome jedan ili više H-atoma iz (CH2)Z-jedinica mogu da budu zamenjeni sa OR32-grupama, -CR38R39-COOR40 ili -CR38R39NR41R42, a 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; x 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; R32 H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3ili COCH2CF3; R33 H, CH3, CH2CH3, CF3, ili CH2CF3; b 3, 4, 5, 6 ili 7; y 2, 3, 4, 5, 6 ili 7; c 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; z 1 ili 2; R34,R35,R36iR37 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, ili CH2CF3; R38 -(CH2)n-Y; n 0, 1, 2, 3 ili 4; Y H, alki sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani i u jednoj ili u više CH2- grupa mogu da budu zamenjeni sa O, S ili NR43, -COOR44, -CONR45R46, -NHC(NH)NH2, fenil ili heteroaril, pri tome fenilni ostaci i heteroarilni ostaci mogu da budu supstituisani sa do 3 supstituenta izabranih iz grupe CH3, CF3;OH, OCH3i NH2; R43, R44, R45 i R46 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, ili CH2CF3; R39 H, CH3, CH2CH3, CF3, ili CH2CF3; R40 H, CH3, CH2CH3, CF3, ili CH2CF3; R41i R42 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3ili COCH2CF3; pri tome najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora da bude definisan preko grupe -L-G, isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i soli trifluor-sirćetne kiseline.

4. Jeinjenja formule I definisana prema jednom ili prema više patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time, što u njima znače R1,R2,R3 iR4 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, CN, N02, OH, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, OCH2CF3, SO2R10, NR14R15, CONR16R17, COOR18 ili OCOR18; RIO CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OH ili NR11R12; Rlli R12 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3ili COCH2CF3; R14 i R15 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3ili COCH2CF3; R16iR17 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3ili CH2CF3; R18 H, CH3, CH2CH3, CF3 ili CH2CF3; R5 CH3; R6 H; R7, R8 i R9 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, J, OH, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, OCH3, OCH2CH3, OCF3, OCH2CF3, S02R47, SO3R60, COR47, COOR60, NR51R52 ili jedna grupa-L-G; R47 H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3ili NR48R49; R48 i R49 nezavisno jedna ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3ili COCH2CF3, ili R48 i R49 zajedno sa N-atomom, preko kojeg su jedan sa drugim povezani, prave jedan 5- ili 6- člani prsten iz niza 1-pirolil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-N-metil-piperazinil i 4-morfolinil; R60 H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3; R51 iR52 nezavisno jedna ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3;COCH3, COCH2CH3, COCF3ili COCH2CF3, ili R51 iR52 zajedno sa N-atomom preko kojeg su povezani prave jedan 5- ili 6-člani prsten iz niza 1-pirolil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-N-metil-piperazinil i 4-morfolinil; L -CH2-, -O-, -NR30-, -OCO-, -NR30CO-, -NR30CS-, -NR30SO2-, -CONR30-, -COO-, -CSNR30-, -SO2NR30-, -NR30CONR31-, -NR30COO-, -NR30CSSNR31- ili -NR30SO2NR31-; R30iR31 nezavisno jedan ostatak od dugog H, CH3, CH2CH3, CF3ili CH2CF3; G neka grupa oblika Ca(OR32)xH2a+i_X; pri tome jedna ili više CH2- grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33, Cb(OR32)yH2b.1.yipri tome jedna ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33, CcH2c+i;pri tome dve ili više CH2-grupa mogu da budu zamenjene sa O ili NR33, -(CH2)z-COOR34, -(CH2)Z-S03R34, -(CH2)Z-N<+>R35R36R37, pri tome jedan ili više H-atoma iz (CH2)Z-jedinica mogu da budu zamenjeni sa OR32-grupama, -CR38R39-COOR40 ili -CR38R39NR41R42, a 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; x 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; R32 H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3ili COCH2CF3; R33 H, CH3, CH2CH3, CF3, ili CH2CF3; b 3, 4, 5, 6 ili 7; y 2, 3, 4, 5, 6 ili 7; c 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; z 1 ili 2; R34, R35, R36 i R37 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, ili CH2CF3; R38 -(CH2)n-Y; n 0,1,2, 3 ili 4; Y H, alki sa 1,2, 3 ili 4 C-atoma, koji mogu da budu delimično ili potpuno fluorovani i u jednoj ili u više CH2- grupa mogu da budu zamenjeni sa O, S ili NR43, -COOR44, -CONR45R46, -NHC(NH)NH2, fenil ili heteroaril, pri tome fenilni ostaci i heteroarilni ostaci mogu da budu supstituisani sa do 3 supstituenta izabranih iz grupe CH3, CF3jOH, OCH3i NH2; R43, R44, R45 i R46 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, ili CH2CF3; R39 H; R40 H, CH3, CH2CH3, CF3, ili CH2CF3 ; R41 iR42 nezavisno jedan ostatak od drugog H, CH3, CH2CH3, CF3, CH2CF3, COCH3, COCH2CH3, COCF3ili COCH2CF3; pri tome najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora da bude definisan preko grupe -L-G, isto tako i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i soli trifluor-sirćetne kiseline.

5. Jedinjenja formule I koja su definisana prema jednom ili prema više patentnih zahteva 1 do 4, izabrana iz grupe 2,3,4,5,6-pentanhidroksi-heksanska kiselina [4 -(6,8- dihloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-amid, 2,3,4,5,6-pentanhidroksi-heksanska kiselina [3 -(6,8- dihloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-amid, 2,3,4,5,6-pentanhidroksi-heksanska kiselina [2 -(6,8- dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-amid, 2,3,4,5,6-pentanhidroksi-heksanska kiselina [3-((S) - 6,8- dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-amid, 2,3,4,5,6-pentanhidroksi-heksanska kiselina [3 -((R) -6,8- dihloro-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-amid, l-[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-3-(2 -hidroksi-1-hidroksimetil -etil)-karbamid, l-[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-3-(2 -hidroksi-1,1 -bis-hidroksimetil -etil)-karbamid, l-[3- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-3-(2,3,4,5,6 - pentahidroksi-heksil)-karbamid,

1- [3- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil]-3-(2,4,5 - trihidroksi-6 -hidroksimetil - tetrahidro- piran-3-il)-karbamid, {N- [3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -N'-etansulfonska kiselina -2- il }-karbamid, {N -[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -N'- (etil- 2-trimetil- amonijum}-karbamid-hlorid, {N -[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -N"- 3-hidroksi- propionska kiselina -2-il}-karbamid, {N -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -N'- ćilibarna kiselina-4-amid -2-il}-karbamid,

2-[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- benzoilamino] - 4-amid ćilibarne kiseline, N -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -N'- [5-gvanidin- pentanska kiselina -2-il}-karbamid, {N -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -N'- ćilibarna kiselina-4-amid -2-il}-karbamid, {N -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -N'- 3-hidroksi- propionska kiselina -2-il}-karbamid,

1 -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -3-(2-hidroksi-1,1 -bis-hidroksimetil- etil)-karbamid,

1 -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -3-(2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksil)-karbamid,

5- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- N-(2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksil)-amid izoftalne kiseline, 2-[3-(l-karboksi-2-hidroksi- etilkarbamoil)-5- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- benzoilamino] -3-hidroksi- propionska kiselina, 2-amino-5- gvanidin- pentanska kiselina -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -amid, 2-amino-5- gvanidin- pentanska kiselina -[4- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -amid, 2-amino-N -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -3-(lH-imidazol-4-il)-amid propionske kiseline, 2-amino-N -[4- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -3-(lH-imidazol-4-il)-amid propionske kiseline,

{3 -[3- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4(R)-il)- fenil] -ureido}-sirćetna kiselina,

[3- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(S)-il)- fenil] - karbaminske kiseline-2-metoksi-etilestar; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i soli trifluor-sirćetne kiseline.

6. Jedinjenja formule I koja su definisana prema jednom ili prema više patentnih zahteva 1 do 5, izabrana iz grupe (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksanska kiselina- [4- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - amid, (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksanska kiselina- [3- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - amid, (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksanska kiselina- [2- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - amid, (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksanska kiselina- [3-((S)- 6,8- dihlor-2-metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - amid, (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksanska kiselina- [3- ((R) 6,8- dihlor-2-metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - amid,

1 -[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -3-(2-hidroksi-1-hidroksimetil- etil)-karbamid,

1 -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -3-((2S,3R,4R,5R-pentahidroksi-heksil)-karbamid,

1 -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -3-((4R,5S,6R-2,4,5- trihidroksi-6-hidroksimetil- tetrahidro- piran-3-il)-karbamid, {N- [3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -N'-etansulfonska kiselina 2- il }-karbamid, {N -[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -N'- (etil- 2-trimetil- amonijum}-karbamid-hlorid, {N -[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -N<*->3-hidroksi- propionska kiselina -2(S)-il} -karbamid, {N -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -N'- ćilibarna kiselina-4-amid -2(S)-il}-karbamid,

3- (6,8- dihlor-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il) -N- ((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6- pentahidroksi- heksil) -benzamid,

(S)-2-[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- benzoilamino] - 4- amid ćilibarne kiseline, N -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -N'- [5-gvanidin- pentanska kiselina -2S-il}-karbamid, {N -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R)-il)- fenil] -N'-ćilibarna kiselina-4-amid -2S-il}-karbamid, {N -[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(S)-il)- fenil] -N'-ćilibama kiselina-4-amid -2S-il}-karbamid, {N -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R)-il)- fenil] -N'- 3-hidroksi- propionska kiselina -2S-il}-karbamid, {N -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(S)-il)- fenil] -N'- 3-hidroksi- propionska kiselina -2 S-il}-karbamid,

1 -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R)-il)- fenil] -3-(2-hidroksi-1,1 -bis-hidroksimetil- etil)-karbamid,

1 -[3-(6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(S)-il)- fenil] -3-(2-hidroksi-1,1 -bis-hidroksimetil- etil)-karbamid,

1 -[3- ((R)-6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksil)-karbamid,

1 -[3- ((S)-6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -3-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksil)-karbamid,

5- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- N,N'-bis-(2-hidroksi-1-hidroksimetil-etil)-amid izoftalne kiseline,

5- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahidroksi- heksil)-amid izoftalne kiseline, (S)-2-[3-((S)-l-karboksi-2-hidroksi- etilkarbamoil)-5- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- benzoilamino] -3-hidroksi- propionska kiselina, (S)-2-amino-5- gvanidin- pentanska kiselina -[3- (6,8- dihloro-2- metil-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -amid, (S)-2-amino-5- gvanidin- pentanska kiselina -[4- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] -amid, (S)-2-amino-N -[3- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-(lH-imidazol-4-il)-amid propionske kiseline, (S)2-amino-N -[4- (6,8- dihloro-2- metil- 1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4-il)- fenil] - 3-(lH-imidazol-4-il)-amid propionske kiseline,

{3 -[3- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4-tetrahidro- izohinolin-4(R)-il)- fenil] -ureido}-etilestar sirćetne kiseline,

{3 -[3- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(R)-il)- fenil] -ureido} - sirćetna kiselina,

[3- (6,8- dihlor-2- metil-1,2,3,4- tetrahidro- izohinolin-4(S)-il)- fenil] - karbaminske kiseline-2-metoksi-etilestar; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i soli trifluorsirćetne kiseline.

7. Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, definisana prema jednom ili više zahteva 1 do 6 za upotrebu u obliku leka.

8. Primena jednog jedinjenja formule I i njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje je definisano prema jednom ili više zahteva 1 do 6, za proizvodnju jednog leka za lečenje ili za profilaksu smetnji disajnog nagona, naročito smetnji u disanju izazvanih spavanjem, kao što je odsustvo disanja (apnoa) pri spavanju, ili hrkanje, za lečenje ili za profilaksu akutnih ili hroničnih obolenja bubrega, naročito akutnog otkazivanja rada bubrega ili hroničnog otkazivanja rada bubrega, ili smetnji u radu creva, za lečenje ili za profilaksu visokog krvnog pritiska, naročito esencijalne hipertonije, za lečenje ili profilaksu obolenja centralnog nervnog sistema, naročito obolenja, koja su posledica prenadraženosti centralnog nervnog sistema, kao što je epilepsija ili centralno nastali napadi, i obolenja centralnog nervnog sistema, naročito stanja straha, depresija i psihoza, za lečenje i profilaksu akutnih i hroničnih oštećenja, obolenja i indirektnih posledičnih obolenja organa i tkiva, koja su izazvana ishemijskim ili reperfuzionim slučajevima, aritmija, ateroskleroze, hiperholesteremije, obolenje, kod kojih proliferacija ćelija predstavlja primarni ili sekundarni uzrok, kancera, hipertrofije prostate odnosno hiperplazije prostate, fibroznih obolenja unutrašnjih organa, srčane insuficijencije ili od congestive heart failure, tromboza, smetni u funkcionisanju žuči, napada ektoparazita, obolenja koja se javljaju usled endotelialne disfunkcije, od claudicatio intermittens, obolenja usled delovanja protozoa, naročito malarije, za lečenje stanja šoka, šećerne bolesti i diabetskih kasnijih oštećenja, akutnih ili hroničnih inflamatornih obolenja ili za proizvodnju nekog leka za konzerviranje ili čuvanje transplatanata za hirurške zahvate i transplantacije organa, za proizvodnju nekog leka za sprečavanje promena tkiva prouzrokovanih starenjem, za održavanje zdravija i za produženje života, za smanjenje citotoksičnih efekata ili za upotrebu u vidu dijagnostičkog sredstva.

9. Primena jednog jedinjenja formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje je definisano prema jednom ili više zahteva 1 do 6, u kombinaciji sa drugim lekovima ili aktivnim supstancama za proizvodnju jednog leka za lečenje ili za profilaksu smetnji disajnog nagona, naročito smetnji u disanju izazvanih spavanjem, kao što je odsustvo disanja (apnoa) pri spavanju, ili hrkanje, za lečenje ili za profilaksu akutnih ili hroničnih obolenja bubrega, naročito akutnog otkazivanja rada bubrega ili hroničnog otkazivanja rada bubrega, ili smetnji u radu creva, za lečenje ili za profilaksu visokog krvnog pritiska, naročito esencijalne hipertonije, za lečenje ili profilaksu obolenja centralnog nervnog sistema, naročito obolenja, koja su posledica prenadraženosti centralnog nervnog sistema, kao što je epilepsija ili centralno nastali napadi, i obolenja centralnog nervnog sistema, naročito stanja straha, depresija i psihoza, za lečenje ili profilaksu akutnih i hroničnih oštećenja, obolenja i indirektnih posledičnih obolenja organa i tkiva, koja su izazvana ishemijskim ili reperfuzionim slučajevima, aritmija, ateroskleroze, hiperholesteremije, obolenje, kod kojih proliferacija ćelija predstavlja primarni ili sekundarni uzrok, kancera, hipertrofije prostate odnosno hiperplazije prostate, fibroznih obolenja unutrašnjih organa, srčane insuficijencije ili od congestive heart failure, tromboza, smetnji u funkcionisanju žuči, napada ektoparazita, obolenja koja se javljaju usled endotelialne disfunkcije, od claudicatio intermittens, obolenja usled delovanja protozoa, naročito malarije, za lečenje stanja šoka, šećerne bolesti i diabetskih kasnijih oštećenja, akutnih ili hroničnih inflamatornih obolenja ili za proizvodnju nekog leka za konzerviranje ili čuvanje transplatanata za hirurške zahvate i transplantacije organa, za proizvodnju nekog leka za sprečavanje promena tkiva prouzrokovanih starenjem, za održavanje zdravlja i za produženje života, za smanjenje citotoksičnih efekata.

10. Primena jednog jedinjenja formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje je definisano prema jednom ili više zahteva 1 do 6, samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima ili aktivnim supstancama za proizvodnju jednog leka za lečenje ili za profilaksu smetnji disajnog nagona, naročito smetnji u disanju izazvanih spavanjem, kao što je odsustvo disanja (apnoa) pri spavanju.

11. Primena jednog jedinjenja formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje je definisano prema jednom ili više zahteva 1 do 6, samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima ili aktivnim supstancama za proizvodnju jednog leka za lečenje ili za profilaksu hrkanja.

12. Primena jednog jedinjenja formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje je definisano prema jednom ili više zahteva 1 do 6, samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima ili aktivnim supstancama za proizvodnju jednog leka za lečenje ili za profilaksu akutnih ili hroničnih obolenja bubrega, naročito akutnog otkazivanja rada bubrega ili hroničnog otkazivanja rada bubrega.

13. Primena jednog jedinjenja formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje je definisano prema jednom ili prema više zahteva 1 do 6, samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima ili aktivnim supstancama za proizvodnju jednog leka za lečenje ili za profilaksu smetnji u funkcionisanju creva.

14. Lek za humanu, veterinarsku ili fitoprotektivnu primenu koji sadrži jednu delotvornu količinu jedinjenja formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje je definisano prema jednom ili prema više zahteva 1 do 6, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i dodacima.

15. Lek za humanu, veterinarsku ili fitoprotektivnu primenu koji sadrži jednu delotvornu količinu jedinjenja formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje je definisano prema jednom ili prema više patentnih zahteva 1 do 6, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i dodacima, u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim supstancama ili lekovima.