RS20050727A - Postupak za proizvodnju imidazopiridin-8-ona - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju 7-(trialkil-silaniloksi)-2,3-dimetil-8-fenil-8,9-dihididro-7H-1,3a,9-triazaciklopenta[a]naftalen-6-ona i srodnih jedinjenja, upotrebom NBS-a kao oksidacionog sredstva.

Description

Postupak za proizvodnju imidazopiridin-8-ona

Oblast tehnike

Pronalazak se odnosi na nov postupak, koji se koristi u farmaceutskoj industriji u sintezi intermedijera za proizvodnju lekova.

Stanje tehnike

Međunarodne patentne prijave WO 98/42707, WO 01/72756, WO 01/72757 i WO 02/34749 prikazuju derivate tricikličnih imidazopiridina koji imaju veoma specifičnu supstitucionu strukturu, koji su pogodni za lečenje stomačnih i crevnih poremećaja. U pomenutim patentnim prijavama, date su reakcione sheme u kojima je prikazana sinteza finalnih proizvoda, polazeći od imidazopiridin-8-ona. Takvi imidazopiridin-8-oni detaljnije su opisani u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 01/72748. U nekoliko publikacija, kao što je, Karmakar i sar., Journal of the American Chemical Societv 77, 55-69 (1955), Zechmeister i sar., Journal of the American Chemical Societv 75, 4493-4495 (1953) i Snvder i sar., Journal of the American Chemical Societv 71, 1395-1396

(1949), opisana je primena N-bromosukcinimida u procesima dehidrogenovanja.

Opis pronalaska

Pronalazak se odnosi napostupak, koji se koristi u pripremanju važnih intermedijera za proizvodnju jedinjenja pomenutih u stanju tehnike, i drugih jedinjenja koja imaju sličnu osnovnu strukturu.

Prema prvom aspektu, pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju jedinjenja formule 1,

u kojoj

Rl je vodonik, metil ili hidroksimetil grupa,

R2 je Ci-7-alkil grupa,

R3 je Ci-7-alkil grupa, i

R4 je Ci.7-alkil grupa,

i njihovih soli.

Ci_7-alkil označavaju alkil radikale (grupe), sa pravim ili razgranatim nizom, koji sadrže 1 do 7 atoma ugljenika. Primeri koji mogu da se navedu jesu, heptil radikal, izoheptil radikal (5-metilheksil radikal), heksil radikal, izoheksil radikal (4-metilpentil radikal), neoheksil radikal (3,3-dimetilbutil radikal), pentil radikal, izopentil radikal (3-metilbutil radikal), neopentil radikal (2,2-dimetilpropil radikal), butil radikal, izobutil radikal, sek.-butil radikal, terc.-butil radikal, propil radikal, izopropil radikal, etil radikal i metil radikal.

Pogodne soli jedinjenja formule 1, naročito su adicione soli sa kiselinom. Posebno mogu da se navedu soli, uobičajeno korišćenih, neorganskih i organskih kiselina. One koje su pogodne jesu vodorastvorne i vodonerastvorne adicione soli, sa kiselinama kao što je, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosali-cilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, embonska kiselina, stearinska kiselina, toluen-sulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, ili 3-hidroksi-2-naftionska kiselina, pri čemu se za pripremanje soli, kiseline koriste, u ekvimolskoj količini ili različito od nje - zavisno od toga da li je u pitanju mono- ili polibazna kiselina, kao zavisno i od toga koja se so želi.

Stručnjaku je poznato da jedinjenja na osnovu pronalaska i njihove soli, ako su izolovani, na primer, u kristalnom obliku, mogu da sadrže različite količine rastvarača. Zbog toga, pronalazak obuhvata takođe sve solvate, a naročito hidrate, jedinjenja formule 1, a takođe i sve solvate, a naročito hidrate, soli, jedinjenja formule 1.

Za postupak je karakteristično da se jedinjenja formule 2,

u kojoj Rl, R2, R3 i R4 imaju prethodno navedena značenja, dehidrogenuju (oksidišu) saNBS-om (N-bromosukcinimid).

Dehidrogenovanje (oksidovanje) saNBS-om izvodi se u inertnom rastvaraču, na primer, u nekom hlorovanom ugljovodoniku, kao što je ugljentetrahlorid ili dihlorometan, ili u nekom ketonu, npr. acetonu ili butanonu, ili u nekom etru, npr. tetrahidrofuranu ili dioksanu, ili u DMSO ili acetonitrilu.

Reakcija NBS-a sa jedinjenjem formule 2 obično se izvodi na temperaturi od - 70 °C do + 50 °C, prvenstveno na temperaturi od 0 °C do + 30 °C, uz dodavanje baze, prvenstveno neke organske baze, kao što je neki amin, npr. diizopropilamin, metil-diizopropilamin, ili, naročito trietilamin. Prvenstveno, NBS se, u prvom stupnju, dodaje u rastvor jedinjenja formule 2, u količini od 1,0 ekvivalenta NBS-a, a odmah zatim se počinje sa dodavanjem baze.

Jedinjenja formule 1, koja imaju prednost, koja se pripremaju postupkom prema pronalasku, jesu ona u kojima

Rl je metil,

R2 je Ci-7-alkil,

R3 je Ci.4-alkil, i

R4 je Ci.4-alkil, grupa

i njihove soli.

Jedinjenja formule 1, koja imaju naročitu prednost, koja se pripremaju postupkom prema pronalasku, jesu ona u kojima

Rl je metil,

R2 je terc.-butil,

R3 je metil, i

R4 je metil grupa,

i njihove soli.

Polazno jedinjenje formule 2, može da se pripremi prema sledećoj reakcionoj shemi.

Polazno jedinjenje formule (3) poznato je iz WO 01/72748. Silil etar, formule (4), može da se pripremi prema postucima koji su poznati stručnjaku, na primer, reakcijom etilestra fenil-izoserina sa terc.-butil-dimetilsililhloridom, pod baznim uslovima. Reakcija jedinjenja (3) i (4) prvenstveno se izvodi sa pogodnim katalizatorom, na primer, p-toluensulfonskom kiselinom, uz jednovremeno uklanjanje vode. Početno stvaranje intermedijernog imida završava se zatvaranjem prstena, što se izvodi upotrebom jake baze, na primer, kalijum-terc.-butilata, litijum-terc.-butilata, natrijum-bis(trimetilsilil)amida ili prvenstveno litijum-diizopropilamida.

Jedinjenja formule 1 jesu dragoceni intermedijeri za sintezu jedinjenja, kao što je opisano u internacionalnim patentnim prijavama WO 98/42707 i WO 01/72756. Jedinjenje 8-hidroksi-7-okso-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[l,2-h][l,7]naftiridin, koje je, na primer, u shemi 8, međunarodne patentne prijave WO 98/42707 dato kao primer intermedijera, dobija se hidrolizom jedinjenja 1, na primer, sa hlorovodoničnom kiselinom.

Sledeći primeri služe za detaljnije ilustrovanje pronalaska i sa njima se on ne ograniča-va. Slično tome, druga jedinjenja formule 1, čije pripremanje nije eksplicitno opisano, mogu da se pripreme na analogni način, ili na način koji je kao takav poznat stručnjaku, primenom uobičajenih procesnih postupaka. Skraćenica, min obeležava min(ute), h sate, a ST sobnu temperaturu.

Primeri

1. t-butil-dimetil-sililetar, od fenil-izoserin-etilestra

U 6.6 lit. dihlorometana rastvoreno je 1323 g (4.06 mol) (R,R)-fenil-izoserin-etilestra. U taj rastvor, dodato je 397.4 g imidzola i 724 g t-butil-dimetilsililhlorida. Smeša je mešana 16 h na ST. Zatim je reakciona smeša oprana sa 6 lit. i 4 lit. vode. Dobijeni bistar sloj dihlorometana je osušen je preko natrijum-sulfata, profiltriran pa uparen, pod sniženim pritiskom. Dobijenih 1509 g jedinjenja, navedenog u naslovu, upotrebljeno je kao takvo, bez daljeg prečišćavanja, u primeru 2.

2. 7-(t-butil-dimetil-silaniIoksi)-2,3-dimetil-8-fenil-5,7,8,9-tetrahidro-4H-l,3a,9-triaza-ciklopenta[a]naftalen-6-oii

U 1509 g t-butil-dimetil-sililetra, od fenil-izoserin-etilestra (dobij enog u primeru 1), rastvorenog u 10.5 lit. toluena, dodato je 14 g monohidrata p-toluensulfonske kiseline i 736 g 2,3-dimetil-6,7-dihidro-5H-imidazo[l,2-a]piridin-8-ona. Smeša je uz mešanje zagrevana uz refluks, sve dok u Dean-Stark-ovom sakupljaču kondenzata nije bilo 80 ml vode. Smeša je ohlađena na -15 °C pa je dodato 6 lit. THF. U taj rastvor je, u toku 1 h, dokapavano 6 lit. 2M litijum-diizopropilamida (rastvor u THF/n-heptan). Smeša je mešana 30 min bez spoljašnjeg hlađenja (temperatura je se popela na -5 °C) pa je onda reakcija prekinuta dodavanjem 7 lit. vodenog rastvora amonijum-hlorida. Dva sloja su razdvojena. Organski sloj je osušen preko natrij um-sulfata i osušen. Posle uklanjanja rastvarača, u vakuumu, dobijeno je 1811 g sirovog 7-(t-butil-dimetil-silaniloksi)-2,3-dimetil-8-fenil-5,7,8,9-tetrahidro-4H-1,3a,9-triaza-ciklopenta[a]naftalen-6-ona. Ovaj materijal je rastvoren u 3.9 lit. ključalog metanola pa je uz mešanje ohlađen na -5 °C. Izdvojeni talog je sakupljen, ispran sa 1.75 lit. hladnog metanola. Posle sušenja, dobijeno je 558 g jedinjenja navedenog u naslovu. Matični lug je koncentrovan na 1.5 lit., pa je nekoliko sati mešan na -5 °C. Talog je izdvojen pa ispran sa 0.25 lit. metanola. Izdvojen je drugi deo, od 96.5 g, jedinjenja navedenog u naslovu. Ukupan prinos je 654.5 g (38.5%).

3.7-(t-butil-dimetil-silaniloksi)-2,3-dimetil-8-fenil-8,9-dihididro-7H-l,3a,9-triaza-ciklopenta[a]naftalen-6-on

U 150 ml acetonitrila suspendovano je 25 g (59.1 mmol) 7-(t-butil-dimetil-silaniloksi)-2,3-dimetil-8-fenil-5,7,8,9-tetrahidro-4H-l,3a,9-triaza-ciklopenta[a]naftalen-6-ona.

Smeša je uz mešanje ohlađena, na 15 °C, u termostatiranom reaktoru. U toku 1 h, uz održavanje temperature na 15 °C, dodato je 10.52 g (1 ekv.) N-bromosukcinimida, u 100 ml acetonitrila. Pošto se završi dodavanje N-bromosukcinimida, dodato je 22.5 ml trietilamina, u toku 45 min, uz stalno mešanje na 15 °C. Mešanje je nastavljeno još 2 h, na 15 °C. Posle hlađenja dobijene suspenzije na 10 °C, polako je, tokom 30 min, dodato 138 ml vode.

Suspenzija je ohlađena na 5 °C, mešana je još 30 min pa je onda profiltrirana. Dobijeni, žuti, filtracioni kolač je dvaput opran sa 125 ml metanol/voda 85:15 (vol./vol.), pa je osušen. Dobijeno je jedinjenje navedeno u naslovu, kao čvrsta žuta supstanca.

4. 7-hidroksi-2,3-dimetil-8-fenil-8,9-dihididro-7H-l,3a»9-triaza-ciklopenta[a]-naftalen-6-on

U 1.4 lit. metanola, u kupatilu led/voda, ohlađeno je na 10 °C, 386.5 g (0.916 mol) 7-(t-butil-dimetil-silaniloksi)-2,3-dimetil-8-fenil-8,9-dihididro-7H-l,3a,9-triaza-ciklopenta-[a]naftalen-6-ona. Zatim je dodato 0.734 lit. 30% vodenog rastvora hidrohlorida. Suspenzija je postala bistra, a posle nekoliko sekundi stvoren je nov talog. Dobijena suspenzija je mešana 2 h. Posle dodavanja 1.1 lit. 25% vodenog rastvora amonijaka bazna suspenzija (pH = 9.6) je mešana 1 h. Nastala čvrsta supstanca je sakupljena, isprana sa 1.1 lit. vode pa osušena. Da bi se uklonio zaostali silil početni materijal, čvrsta supstanca je isprana sa 1 lit. dietiletra, pa ponovo osušena. Dobijeno je 273.5 g jedinjenja navedenog u naslovu.

Claims (10)

1. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule 1, u kojoj Rl je vodonik, metil ili hidroksimetil grupa, R2 je Ci-7-alkil grupa, R3 je Ci-7-alkil grupa, i R4 je Ci.7-alkil grupa, i njihovih soli, koji se sastoji u dehidrogenovanju (oksidovanju) jedinjenja formule 2, u kojoj Rl, R2, R3 i R4 imaju gore navedena značenja, upotrebom NBS-a (N-bromosukcinimida).

2. Postupak, prema zahtevu 1, za proizvodnju jedinjenja formule 1, u kojoj Rl je metil grupa, R2 je brom, R2 je Ci.7-alkil, R3 je Ci-4-alkil, i R4 je Ci-4-alkil grupa.

3. Postupak, prema zahtevu 1, za proizvodnju jedinjenja formule 1, u kojoj Rl je metil grupa, R2 je brom, R2 je terc.-butil, R3 je metil, i R4 je metil grupa.

4. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što je količina upotrebljenog NBS-a približno jednaka 1 ekvivalentu, računato na osnovu količine upotrebljenog jedinjenja 2.

5. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što se posle reakcije sa NBS-om upotrebljava organska baza radi uklanjanja HBr.

6. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što se posle reakcije sa NBS-om upotrebljava organski amin radi uklanjanja HBr.

7. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što se posle reakcije sa NBS-om upotrebljava trietilamin radi uklanjanja HBr.

8. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što se reakcija izvodi na temperaturi od -70 °C do + 50 °C.

9. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što se reakcija izvodi na temperaturi od 0 °C do + 30 °C.

10. Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što se reakcija izvodi u inertnom organskom rastvaraču.