JPH05301874A - ３−ニトロソナフチリジン誘導体およびその製造法 - Google Patents
３−ニトロソナフチリジン誘導体およびその製造法Info
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- JPH05301874A JPH05301874A JP4104240A JP10424092A JPH05301874A JP H05301874 A JPH05301874 A JP H05301874A JP 4104240 A JP4104240 A JP 4104240A JP 10424092 A JP10424092 A JP 10424092A JP H05301874 A JPH05301874 A JP H05301874A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】下記式
〔式中、Ｒ1 は水素、低級アルキル、置換もしくは非置
換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを
表し、ＸはＯまたはＳを表し、ＹはＯＨまたはＮＨＲ2
（式中、Ｒ2 は水素、低級アルキル、置換もしくは非置
換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを
表す）を表す〕で表される３−ニトロソナフチリジン誘
導体。 【効果】本化合物は気管支拡張剤として有用なイミダゾ
ナフチリジン誘導体を安全かつ大量に製造するための中
間体として有用である。
換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを
表し、ＸはＯまたはＳを表し、ＹはＯＨまたはＮＨＲ2
（式中、Ｒ2 は水素、低級アルキル、置換もしくは非置
換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを
表す）を表す〕で表される３−ニトロソナフチリジン誘
導体。 【効果】本化合物は気管支拡張剤として有用なイミダゾ
ナフチリジン誘導体を安全かつ大量に製造するための中
間体として有用である。
Description
【産業上の利用分野】本発明は３−ニトロソナフチリジ
ン誘導体およびその製造法に関する。本発明の化合物
は、テオフィリン様の抗喘息作用を有し、気管支拡張剤
として有用なイミダゾナフチリジン誘導体の中間体とし
て有用である。
ン誘導体およびその製造法に関する。本発明の化合物
は、テオフィリン様の抗喘息作用を有し、気管支拡張剤
として有用なイミダゾナフチリジン誘導体の中間体とし
て有用である。
【従来の技術】抗喘息作用を有する気管支拡張剤として
有用なイミダゾナフチリジン誘導体が特願平２−１４３
４６０に出願されている。当該出願に係る方法において
は、下記式
有用なイミダゾナフチリジン誘導体が特願平２−１４３
４６０に出願されている。当該出願に係る方法において
は、下記式
【化６】 （式中、Ｒ1 は後述するＲ1 と同義である）で表される
化合物にトリクロロメチルクロロホルメートを反応さ
せ、下記式
化合物にトリクロロメチルクロロホルメートを反応さ
せ、下記式
【化７】 （式中、Ｒ1 は前記と同義である）で表される酸無水物
型化合物にした後、ニトロ酢酸エステルを添加して１
００〜１５０℃に加熱し、４−ヒドロキシ−３−ニトロ
−１，８−ナフチリジン誘導体とし、４位をアミノ
化、ついで３位を還元して３、４−ジアミノ−１−フェ
ニル−１，８−ナフチリジン誘導体を得、最後にイミダ
ゾール環を形成させて目的のイミダゾナフチリジン誘導
体を製造していた。しかしながら、この方法では、
（１）の工程において、大量入手困難で、かつ非常に
毒性の強いホスゲンを発生するトリクロロメチルクロロ
ホルメートを用いている（２）の工程において、塩基
として水と爆発的に反応する水素化ナトリウムを使用し
ている（３）の工程では反応を１００〜１５０℃に加
熱して行うが、示差熱分析（ＤＳＣ）の結果、反応物で
ある４−ヒドロキシ−３−ニトロ−１，８−ナフチリジ
ン誘導体が２０７℃付近で急激な発熱を伴って分解し、
その分解が反応温度に近い１７０℃付近より始まるため
収率の低下を招くとともに暴走反応の危険性がある
（４）の工程において、４位のアミノ化は一旦４位を
オキシ塩化リンでクロル化後、アンモニアを添加して行
うが、特定化学物質であるオキシ塩化リンを溶媒として
過剰に用いて還流させるため、非常に困難な操作を伴う
等の安全面、操作面の問題点を有しており、大量生産に
は適していない。
型化合物にした後、ニトロ酢酸エステルを添加して１
００〜１５０℃に加熱し、４−ヒドロキシ−３−ニトロ
−１，８−ナフチリジン誘導体とし、４位をアミノ
化、ついで３位を還元して３、４−ジアミノ−１−フェ
ニル−１，８−ナフチリジン誘導体を得、最後にイミダ
ゾール環を形成させて目的のイミダゾナフチリジン誘導
体を製造していた。しかしながら、この方法では、
（１）の工程において、大量入手困難で、かつ非常に
毒性の強いホスゲンを発生するトリクロロメチルクロロ
ホルメートを用いている（２）の工程において、塩基
として水と爆発的に反応する水素化ナトリウムを使用し
ている（３）の工程では反応を１００〜１５０℃に加
熱して行うが、示差熱分析（ＤＳＣ）の結果、反応物で
ある４−ヒドロキシ−３−ニトロ−１，８−ナフチリジ
ン誘導体が２０７℃付近で急激な発熱を伴って分解し、
その分解が反応温度に近い１７０℃付近より始まるため
収率の低下を招くとともに暴走反応の危険性がある
（４）の工程において、４位のアミノ化は一旦４位を
オキシ塩化リンでクロル化後、アンモニアを添加して行
うが、特定化学物質であるオキシ塩化リンを溶媒として
過剰に用いて還流させるため、非常に困難な操作を伴う
等の安全面、操作面の問題点を有しており、大量生産に
は適していない。
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、気管
支拡張剤として有用なイミダゾナフチリジン誘導体を大
量かつ安全に製造するための中間体として有用な３−ニ
トロソナフチリジン誘導体およびその製造法を提供する
ことにある。
支拡張剤として有用なイミダゾナフチリジン誘導体を大
量かつ安全に製造するための中間体として有用な３−ニ
トロソナフチリジン誘導体およびその製造法を提供する
ことにある。
【課題を解決するための手段】本発明は、下記式（Ｉ）
【化８】 〔式中、Ｒ1 は水素、低級アルキル、置換もしくは非置
換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを
表し、ＸはＯまたはＳを表し、ＹはＯＨまたはＮＨＲ2
（式中、Ｒ2 は水素、低級アルキル、置換もしくは非置
換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを
表す）を表す〕で表される３−ニトロソナフチリジン誘
導体〔以下、化合物（Ｉ）という〕およびその製造法に
関する。式（Ｉ）の定義中、低級アルキルとしては炭素
数１〜６の直鎖または分岐状アルキルを意味し、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等が包含される。アリールとしては、フェ
ニル、ナフチル等が包含され、アラルキルとしては、炭
素数７〜２０の例えば、ベンジル、ベンズヒドリル、ト
リチル、フェネチル、１，２−ジフェニルエチル等が包
含される。置換アリールおよび置換アラルキルのアリー
ル部分の置換基としては、同一または異なって置換数１
〜３の例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲン等が包含され、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ
ニルのアルキル部分は前記の定義と同じであり、ハロゲ
ンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が包含される。式
（Ｉ）の定義中、ＹがＯＨである化合物〔以下、化合物
（Ｉ）−１という〕は下記式（II）
換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを
表し、ＸはＯまたはＳを表し、ＹはＯＨまたはＮＨＲ2
（式中、Ｒ2 は水素、低級アルキル、置換もしくは非置
換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを
表す）を表す〕で表される３−ニトロソナフチリジン誘
導体〔以下、化合物（Ｉ）という〕およびその製造法に
関する。式（Ｉ）の定義中、低級アルキルとしては炭素
数１〜６の直鎖または分岐状アルキルを意味し、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等が包含される。アリールとしては、フェ
ニル、ナフチル等が包含され、アラルキルとしては、炭
素数７〜２０の例えば、ベンジル、ベンズヒドリル、ト
リチル、フェネチル、１，２−ジフェニルエチル等が包
含される。置換アリールおよび置換アラルキルのアリー
ル部分の置換基としては、同一または異なって置換数１
〜３の例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルコキシカルボニル、ニトロ、ハロゲン等が包含され、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ
ニルのアルキル部分は前記の定義と同じであり、ハロゲ
ンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が包含される。式
（Ｉ）の定義中、ＹがＯＨである化合物〔以下、化合物
（Ｉ）−１という〕は下記式（II）
【化９】 （式中、Ｒ1 およびＸは前記と同義である）で表される
化合物〔以下、化合物（II）という〕に室温下、亜硝酸
ナトリウムを作用させることにより得ることができる。
化合物（Ｉ）−１のＤＳＣパターンは４−ヒドロキシ−
３−ニトロ−１，８−ナフチリジン誘導体とほぼ同じで
１８０℃付近より分解発熱が開始されるが、当該化合物
は、ＨＮＲ2 の存在下、その分解発熱開始温度よりはる
かに低い温度で３位が速やかにエナミン化され、式
（Ｉ）の定義中、ＹがＮＨＲ2 である化合物〔以下、化
合物（Ｉ）−２という〕を得ることができる。この化合
物（Ｉ）−２は容易に還元されて、特願平２−１４３４
６０に出願されているイミダゾナフチリジン誘導体の重
要中間体である３，４−ジアミノナフチリジン誘導体を
製造することができる。以上のように、化合物（Ｉ）を
中間体として用いる方法は、従来の方法に伴う問題点を
有することなく、気管支拡張剤として有用なイミダゾナ
フチリジン誘導体を大量かつ安全に製造することができ
る。以下に本発明を詳細に説明する。化合物（Ｉ）は以
下の工程により製造することができる。
化合物〔以下、化合物（II）という〕に室温下、亜硝酸
ナトリウムを作用させることにより得ることができる。
化合物（Ｉ）−１のＤＳＣパターンは４−ヒドロキシ−
３−ニトロ−１，８−ナフチリジン誘導体とほぼ同じで
１８０℃付近より分解発熱が開始されるが、当該化合物
は、ＨＮＲ2 の存在下、その分解発熱開始温度よりはる
かに低い温度で３位が速やかにエナミン化され、式
（Ｉ）の定義中、ＹがＮＨＲ2 である化合物〔以下、化
合物（Ｉ）−２という〕を得ることができる。この化合
物（Ｉ）−２は容易に還元されて、特願平２−１４３４
６０に出願されているイミダゾナフチリジン誘導体の重
要中間体である３，４−ジアミノナフチリジン誘導体を
製造することができる。以上のように、化合物（Ｉ）を
中間体として用いる方法は、従来の方法に伴う問題点を
有することなく、気管支拡張剤として有用なイミダゾナ
フチリジン誘導体を大量かつ安全に製造することができ
る。以下に本発明を詳細に説明する。化合物（Ｉ）は以
下の工程により製造することができる。
【化１０】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＸは前記と同義である） （工程１）原料化合物（II）は、Jounal of Medicinal
Chemistry 31,2108(1990) または参考例１に示した方法
等に従って、２−クロロニコチン酸から製造することが
できる。化合物（II) に溶媒存在下、亜硝酸ナトリウム
水溶液を添加することにより化合物（Ｉ）−１を得るこ
とができる。溶媒としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸等のカルボン酸等が単独もしくは混合して用い
られる。反応は５〜１００℃、好ましくは室温で行わ
れ、５分〜２４時間、好ましくは３０分〜３時間で終了
する。 （工程２）化合物（Ｉ）−１と酢酸アンモニウム、Ｒ2
ＮＨ2 （式中、Ｒ2 は前記と同義である）またはそれら
の酸付加塩等とを溶媒存在下または非存在下に反応させ
ることにより化合物（Ｉ）−２を得ることができる。酸
付加塩としてはギ酸、酢酸等のカルボン酸類、メタンス
ルホン酸等のスルホン酸類、塩酸、硫酸等の無機酸の塩
等が用いられる。溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド等のアミド類、酢酸等のカルボン酸等が単独もし
くは混合して用いられる。酢酸アンモニウム等は基質に
対して２〜１００倍量（重量比）、好ましくは５〜２０
倍量用いられ、溶媒は基質に対して0.１〜１０倍量（重
量比）、好ましくは0.２〜５倍量用いられる。反応は、
溶媒非存在下では８０〜２００℃、好ましくは１００〜
１２０℃で行われ、溶媒存在下では０〜１００℃で行わ
れ、５分〜４８時間で終了する。化合物（Ｉ）−２は、
容易に還元されて下記式（III)で表される３，４−ジア
ミノナフチリジン誘導体〔以下、化合物（III)という〕
を得ることができ、化合物(III) は、例えば、特願平２
−１４３４６０記載の気管支拡張剤として有用な下記式
(IV)で表されるイミダゾナフチリジン誘導体〔以下、化
合物(IV)という〕を製造することができるため、化合物
（Ｉ）−２は、化合物(IV)等の中間体として有用であ
る。
Chemistry 31,2108(1990) または参考例１に示した方法
等に従って、２−クロロニコチン酸から製造することが
できる。化合物（II) に溶媒存在下、亜硝酸ナトリウム
水溶液を添加することにより化合物（Ｉ）−１を得るこ
とができる。溶媒としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸等のカルボン酸等が単独もしくは混合して用い
られる。反応は５〜１００℃、好ましくは室温で行わ
れ、５分〜２４時間、好ましくは３０分〜３時間で終了
する。 （工程２）化合物（Ｉ）−１と酢酸アンモニウム、Ｒ2
ＮＨ2 （式中、Ｒ2 は前記と同義である）またはそれら
の酸付加塩等とを溶媒存在下または非存在下に反応させ
ることにより化合物（Ｉ）−２を得ることができる。酸
付加塩としてはギ酸、酢酸等のカルボン酸類、メタンス
ルホン酸等のスルホン酸類、塩酸、硫酸等の無機酸の塩
等が用いられる。溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド等のアミド類、酢酸等のカルボン酸等が単独もし
くは混合して用いられる。酢酸アンモニウム等は基質に
対して２〜１００倍量（重量比）、好ましくは５〜２０
倍量用いられ、溶媒は基質に対して0.１〜１０倍量（重
量比）、好ましくは0.２〜５倍量用いられる。反応は、
溶媒非存在下では８０〜２００℃、好ましくは１００〜
１２０℃で行われ、溶媒存在下では０〜１００℃で行わ
れ、５分〜４８時間で終了する。化合物（Ｉ）−２は、
容易に還元されて下記式（III)で表される３，４−ジア
ミノナフチリジン誘導体〔以下、化合物（III)という〕
を得ることができ、化合物(III) は、例えば、特願平２
−１４３４６０記載の気管支拡張剤として有用な下記式
(IV)で表されるイミダゾナフチリジン誘導体〔以下、化
合物(IV)という〕を製造することができるため、化合物
（Ｉ）−２は、化合物(IV)等の中間体として有用であ
る。
【化１１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＸは前記と同義である）以下
に本発明の実施例および参考例を示す。
に本発明の実施例および参考例を示す。
【実施例】 実施例１： ４−ヒドロキシ−３−ニトロソ−１−フェ
ニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン （化
合物１） 参考例１で得られた４−ヒドロキシ−１−フェニル−
１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１0.７ｇ（４
５ミリモル）を酢酸２2.５ｍｌと水６7.５ｍｌとの混合
液に懸濁させ、亜硝酸ナトリウム4.３５ｇ（６３ミリモ
ル）を含む水溶液１０ｍｌを室温下、滴下した。室温で
２時間、さらに氷冷下、１時間攪拌し、結晶を濾取し、
乾燥させ、化合物１を１1.５ｇ（９６％）黄色結晶とし
て得た。化合物１の理化学的性質は以下の通りである。 IR(KBr) νmax(cm-1) ：1678, 1585, 1437, 1402, 134
0, 1057, 7831 H-NMR(d6-DMSO) δ(ppm): 8.44(1H,br), 8.37(1H,br),
7.46 〜7.58(3H,m) ,7.28〜7.44(3H,m) MS(m/e): 266(M+ ), 249 実施例２： ４−アミノ−３−ニトロソ−１−フェニル
−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物
２） 実施例１で得られた化合物１の５ｇ（１8.７ミリモル）
に酢酸１０ｍｌおよび酢酸アンモニウム５０ｇを加え、
７０℃で３時間加熱した。反応終了後、水５０ｍｌを加
え、氷冷下で２時間攪拌した後、析出した結晶を濾取
し、乾燥させ、化合物２を4.６ｇ（９２％）黄色結晶と
して得た。化合物２の理化学的性質は以下の通りであ
る。 IR(KBr) νmax(cm-1) ：1657, 1630, 1597, 1445, 134
8, 1300, 1215, 7851 H-NMR(d6-DMSO) δ(ppm): 12.88(2H,br), 8.95(1H,d,J
=7.2Hz), 8.51(1H,d,J=Hz), 7.46 〜7.59(3H,m), 7.32
〜7.39(3H,m) MS(m/e): 266(M+ ), 249 参考例１： ４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−
ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物ａ） ２−クロロニコチン酸１１５ｇ（0.７３モル）を水３８
０ｍｌに懸濁させ、アニリン８2.８ｇ（0.８８モル）を
５０℃で添加、２時間還流させた。反応液に水７６０ｍ
ｌを加え、室温まで冷却後、１０規定水酸化ナトリウム
水溶液でｐＨを４に調整し、析出した結晶を濾取して、
２−アニリノニコチン酸を２１2.３ｇ（９１％）白色結
晶として得た。この結晶２１2.３ｇ（0.９９モル）を、
五塩化リン２２7.２ｇ（1.０９モル）を塩化メチレン５
００ｍｌに懸濁させた液に室温下で徐々に添加した。室
温下で３０分間攪拌後、メタノール５００ｍｌを室温で
加えた。更に３０分間攪拌後、反応液を減圧下濃縮して
得られた残渣を塩化メチレン１０００ｍｌに溶解し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液１０００ｍｌ、次いで水１
０００ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下濃縮して２−アニリノニコチン酸メチ
ルエステルを２４1.３ｇ（９9.７％）油状物として得
た。これを無水酢酸１５００ｍｌに溶解し、４時間還流
した後、反応液を冷却した。反応液を４５０ｍｌまで減
圧下濃縮後、水１６００ｍｌを加え、氷冷下２時間攪拌
し、析出した結晶を濾取、乾燥し、Ｎ−アセチル−２−
アニリノニコチン酸メチルエステルを２２4.３ｇ（８３
％）白色結晶として得た。この結晶２２4.３ｇ（0.８３
モル）をｐ−キシレン２０００ｍｌに溶解し、ｔ−ブト
キシカリウム１８6.３ｇ（1.６６モル）を加え、６時間
還流させた。冷却後、水１０００ｍｌを加えて水層を分
取し、酢酸にてｐＨ６に調整した。氷冷下、析出した結
晶を濾取、乾燥し、化合物ａを１８9.８ｇ（９６％）白
色結晶として得た。化合物ａの理化学的性質は以下の通
りである。 融点 ３１０〜３１３℃ 元素分析 Ｃ14Ｈ10Ｎ2 Ｏ2 理論値（％） Ｃ70.58 Ｈ4.23 Ｎ11.76 実測値（％） Ｃ70.32 Ｈ4.30 Ｎ11.81 IR(KBr) νmax(cm-1) ：1641, 1560, 1452, 1331, 125
2, 7811 H-NMR(d6-DMSO) δ(ppm): 11.89(1H,br), 8.42(1H,d,J
=7.8Hz), 7.41 〜7.54(3H,m), 7.21〜7.30(3H,m), 5.90
(1H,s) 参考例２： ５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（化合
物ｂ） 実施例２で得られた化合物２の4.５ｇ（１6.９ミリモ
ル）を水９０ｍｌに懸濁させ、ハイドロサルファイトナ
トリウム９ｇを室温下に添加した。室温で４時間反応さ
せた後、結晶を濾取し、３，４−ジアミノ−１−フェニ
ル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
得られた結晶を乾燥した後、オルトギ酸エチル７５ｍｌ
（0.４５４モル）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。
反応液を冷却した後、ジイソプロピルエーテル２００ｍ
ｌを加え、結晶を濾取した。得られた結晶をジメチルホ
ルムアミド−水から再結晶することにより化合物ｂを3.
６ｇ（８２％）無色結晶として得た。化合物ｂの理化学
的性質は以下の通りである。 融点 ＞３００℃ 元素分析 Ｃ15Ｈ10Ｎ4 Ｏ・0.２Ｈ2 Ｏ 理論値（％） Ｃ67.76 Ｈ3.94 Ｎ21.07 実測値（％） Ｃ67.90 Ｈ3.70 Ｎ21.10 IR(KBr) νmax(cm-1) ：1668, 1583, 14231 H-NMR(d6-DMSO) δ(ppm): 13.84(1H,br), 8.50(1H,d
d,J=8.2Hz), 8.33 〜8.36(2H,m), 7.42〜7.58(3H,m),
7.22〜7.38(3H,m)
ニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン （化
合物１） 参考例１で得られた４−ヒドロキシ−１−フェニル−
１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン１0.７ｇ（４
５ミリモル）を酢酸２2.５ｍｌと水６7.５ｍｌとの混合
液に懸濁させ、亜硝酸ナトリウム4.３５ｇ（６３ミリモ
ル）を含む水溶液１０ｍｌを室温下、滴下した。室温で
２時間、さらに氷冷下、１時間攪拌し、結晶を濾取し、
乾燥させ、化合物１を１1.５ｇ（９６％）黄色結晶とし
て得た。化合物１の理化学的性質は以下の通りである。 IR(KBr) νmax(cm-1) ：1678, 1585, 1437, 1402, 134
0, 1057, 7831 H-NMR(d6-DMSO) δ(ppm): 8.44(1H,br), 8.37(1H,br),
7.46 〜7.58(3H,m) ,7.28〜7.44(3H,m) MS(m/e): 266(M+ ), 249 実施例２： ４−アミノ−３−ニトロソ−１−フェニル
−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物
２） 実施例１で得られた化合物１の５ｇ（１8.７ミリモル）
に酢酸１０ｍｌおよび酢酸アンモニウム５０ｇを加え、
７０℃で３時間加熱した。反応終了後、水５０ｍｌを加
え、氷冷下で２時間攪拌した後、析出した結晶を濾取
し、乾燥させ、化合物２を4.６ｇ（９２％）黄色結晶と
して得た。化合物２の理化学的性質は以下の通りであ
る。 IR(KBr) νmax(cm-1) ：1657, 1630, 1597, 1445, 134
8, 1300, 1215, 7851 H-NMR(d6-DMSO) δ(ppm): 12.88(2H,br), 8.95(1H,d,J
=7.2Hz), 8.51(1H,d,J=Hz), 7.46 〜7.59(3H,m), 7.32
〜7.39(3H,m) MS(m/e): 266(M+ ), 249 参考例１： ４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−
ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物ａ） ２−クロロニコチン酸１１５ｇ（0.７３モル）を水３８
０ｍｌに懸濁させ、アニリン８2.８ｇ（0.８８モル）を
５０℃で添加、２時間還流させた。反応液に水７６０ｍ
ｌを加え、室温まで冷却後、１０規定水酸化ナトリウム
水溶液でｐＨを４に調整し、析出した結晶を濾取して、
２−アニリノニコチン酸を２１2.３ｇ（９１％）白色結
晶として得た。この結晶２１2.３ｇ（0.９９モル）を、
五塩化リン２２7.２ｇ（1.０９モル）を塩化メチレン５
００ｍｌに懸濁させた液に室温下で徐々に添加した。室
温下で３０分間攪拌後、メタノール５００ｍｌを室温で
加えた。更に３０分間攪拌後、反応液を減圧下濃縮して
得られた残渣を塩化メチレン１０００ｍｌに溶解し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液１０００ｍｌ、次いで水１
０００ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下濃縮して２−アニリノニコチン酸メチ
ルエステルを２４1.３ｇ（９9.７％）油状物として得
た。これを無水酢酸１５００ｍｌに溶解し、４時間還流
した後、反応液を冷却した。反応液を４５０ｍｌまで減
圧下濃縮後、水１６００ｍｌを加え、氷冷下２時間攪拌
し、析出した結晶を濾取、乾燥し、Ｎ−アセチル−２−
アニリノニコチン酸メチルエステルを２２4.３ｇ（８３
％）白色結晶として得た。この結晶２２4.３ｇ（0.８３
モル）をｐ−キシレン２０００ｍｌに溶解し、ｔ−ブト
キシカリウム１８6.３ｇ（1.６６モル）を加え、６時間
還流させた。冷却後、水１０００ｍｌを加えて水層を分
取し、酢酸にてｐＨ６に調整した。氷冷下、析出した結
晶を濾取、乾燥し、化合物ａを１８9.８ｇ（９６％）白
色結晶として得た。化合物ａの理化学的性質は以下の通
りである。 融点 ３１０〜３１３℃ 元素分析 Ｃ14Ｈ10Ｎ2 Ｏ2 理論値（％） Ｃ70.58 Ｈ4.23 Ｎ11.76 実測値（％） Ｃ70.32 Ｈ4.30 Ｎ11.81 IR(KBr) νmax(cm-1) ：1641, 1560, 1452, 1331, 125
2, 7811 H-NMR(d6-DMSO) δ(ppm): 11.89(1H,br), 8.42(1H,d,J
=7.8Hz), 7.41 〜7.54(3H,m), 7.21〜7.30(3H,m), 5.90
(1H,s) 参考例２： ５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（化合
物ｂ） 実施例２で得られた化合物２の4.５ｇ（１6.９ミリモ
ル）を水９０ｍｌに懸濁させ、ハイドロサルファイトナ
トリウム９ｇを室温下に添加した。室温で４時間反応さ
せた後、結晶を濾取し、３，４−ジアミノ−１−フェニ
ル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。
得られた結晶を乾燥した後、オルトギ酸エチル７５ｍｌ
（0.４５４モル）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。
反応液を冷却した後、ジイソプロピルエーテル２００ｍ
ｌを加え、結晶を濾取した。得られた結晶をジメチルホ
ルムアミド−水から再結晶することにより化合物ｂを3.
６ｇ（８２％）無色結晶として得た。化合物ｂの理化学
的性質は以下の通りである。 融点 ＞３００℃ 元素分析 Ｃ15Ｈ10Ｎ4 Ｏ・0.２Ｈ2 Ｏ 理論値（％） Ｃ67.76 Ｈ3.94 Ｎ21.07 実測値（％） Ｃ67.90 Ｈ3.70 Ｎ21.10 IR(KBr) νmax(cm-1) ：1668, 1583, 14231 H-NMR(d6-DMSO) δ(ppm): 13.84(1H,br), 8.50(1H,d
d,J=8.2Hz), 8.33 〜8.36(2H,m), 7.42〜7.58(3H,m),
7.22〜7.38(3H,m)
【発明の効果】本発明は、気管支拡張剤として有用なイ
ミダゾナフチリジン誘導体を製造するための中間体とし
て有用な３−ニトロソナフチリジン誘導体を提供する。
当該中間体を用いることにより、安全かつ大量にイミダ
ゾナフチリジン誘導体を製造することができる。
ミダゾナフチリジン誘導体を製造するための中間体とし
て有用な３−ニトロソナフチリジン誘導体を提供する。
当該中間体を用いることにより、安全かつ大量にイミダ
ゾナフチリジン誘導体を製造することができる。
Claims (3)
- 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素、低級アルキル、置換もしくは非置
換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを
表し、ＸはＯまたはＳを表し、ＹはＯＨまたはＮＨＲ2
（式中、Ｒ2 は水素、低級アルキル、置換もしくは非置
換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを
表す）を表す〕で表される３−ニトロソナフチリジン誘
導体。 - 【請求項２】 式 【化２】 （式中、Ｒ1 およびＸは前記と同義である）で表される
化合物と亜硝酸ナトリウムとを反応させることを特徴と
する 【化３】 （式中、Ｒ1 およびＸは前記と同義である）で表される
化合物の製造法。 - 【請求項３】 式 【化４】 （式中、Ｒ1 およびＸは前記と同義である）で表される
化合物またはその塩と式Ｒ2 ＮＨ2 （式中、Ｒ2 は前記
と同義である）とを反応させることを特徴とする式 【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＸは前記と同義である）で表
される化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4104240A JPH05301874A (ja) | 1992-04-23 | 1992-04-23 | ３−ニトロソナフチリジン誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4104240A JPH05301874A (ja) | 1992-04-23 | 1992-04-23 | ３−ニトロソナフチリジン誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05301874A true JPH05301874A (ja) | 1993-11-16 |
Family
ID=14375439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4104240A Withdrawn JPH05301874A (ja) | 1992-04-23 | 1992-04-23 | ３−ニトロソナフチリジン誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05301874A (ja) |
-
1992
- 1992-04-23 JP JP4104240A patent/JPH05301874A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19990706 |