RS20050732A - Supstituisani pirimidinoni - Google Patents

Supstituisani pirimidinoni

Info

Publication number
RS20050732A
RS20050732A YUP-2005/0732A YUP20050732A RS20050732A RS 20050732 A RS20050732 A RS 20050732A YU P20050732 A YUP20050732 A YU P20050732A RS 20050732 A RS20050732 A RS 20050732A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
group
groups
alkoxy
independently
Prior art date
Application number
YUP-2005/0732A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Durley
Balekudru Devadas
Heather Madsen
Brian Hickory
Katherine Palmquist
Shaun Selnes
Original Assignee
Pharmacia Corporation,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corporation, filed Critical Pharmacia Corporation,
Publication of RS20050732A publication Critical patent/RS20050732A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Otkrivena su jedinjenja Formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su R1, R2, R4 i R5 ovde definisani. Ova jedinjenja su korisna za lečenje bolesti i stanja koja su izazvana ili se razvijaju neregulisanim delovanjem p38 MAP Kineze i/ili TNF. Takođe su otkrivene farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinejnja, postupci za izradu jedinjenja i postupci za lečenje uz korišćenje ovih jedinjenja.

Description

SUPSTITUISANIPIRIMIDINONI
Poreklo
Polje pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na supstituisane pirimidinone koji su korisni za lečenje bolesti i stanja koja su izazvana ili su pogoršana neregulisanim delovanjem p38 MAP kinaze. Takođe se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja pirimidinona, postupke za izradu jedinjenja pirimidinona i postupke lečenja upotrebom ovih jedinjenja.
Opis sličnih tehnika
Brojni receptori na površini ćelije koriste jednu ili više kaskada mitogen-aktivirane protein kinaze (MAP kinaza) u toku transdukcije signala. MAP kinaze su familija protein-usmerenih serin/treonin kinaza koje se aktiviraju dvostrukom fosforilacijom. Jedna podgrupa MAP kinaza je p38 MAP kinaza koja se aktivira različitim signalima, uključujući proinflamatorne citokine, kao što su faktor nekroze tumora (TNF) i interleukin-1 (IL-1), kao i bakterijski lipopolisaharidi i pritisak okoline, kao što je osmotski šok i ultravioletna radijacija (Ono, K. and J. Han, Cell Signal. 12: 1, 2000). U okviru familije p38 kinaze postoje četiri očigledna izozima: p38 alfa, p38 beta, p38 gama i p38 delta. Familija funkcioniše u skladu sa stimulansom koji je aktiviran fosforilacijom i aktiviranim faktorima transkripcije (na primer, ATP2, CHOP i MEF2C) kao i druge kinaze (na primer, MAPKAP-2 i MAPKAP-3 )(Trends in Cell biology 7, 353-361, 1997;Mol Cell Biology 19, 21-30, 1999; EMBO J 20,466-479, 2001). Nakon aktiviranja, kaskade p38 kinaze dovode do indukcije pojave gena nekoliko faktora koji su uključeni u inflamaciju i imunitet, uključujući TNF, interleukin-6, stimulišući faktor kolonije granulocitnog-makrofaga (GM-CSF) i HIV dugotrajni terminalni odgovor (Paul i saradnici, Cell Signal. 9: 403-410, 1997). Produkti fosforilacije p38 stimulišu produkciju inflamatornih citokina i drugih proteina, uključujući TNF i IL-1 i ciklooksigenazu-2, a takođe je moguće da moduliraju efekte ovih citokina na ciljane ćelije, čime stimulišu inflamatorne procese (Lee, J.C. i saradnici, Nature, 372: 376, 1994).
Takođe je pokazano da p38 MAP kinaze unapređuju apoptoze u toku ishemije u kardiačnim miocitima, što upućuje da inhibitori p38 MAP kinaze mogu da se koriste u lečenju ishemičnih bolesti srca (J. Biol. Chem. 274, 6272, 1999). Takođe su potrebni za replikaciju T-ćelije HIV-1 i mogu da budu korisni u terapiji AIDS-a. Inhibitori p38 puteva se koriste za povećanje osetljivosti ćelija kancera na terapiju kancera, a takođe nalaze upotrebu u tretmanu astme (JPET 293, 281,. 2000).
TNF je citokin i potentni proinflamatorni medijator impliciran u inflamatornim stanjima kao što su artritis, astma, septički šok, ne-insulin zavisni dijabetes melitus, multiple skleroza, astma i inflamatorno oboljenje creva. Prema tome, inhibitori p38 MAP kinaze (potrebni za produkciju TNF) mogu da budu korisni za tretman inflamatornih stanja koja nastaju zbog povećane produkcije citokina, kao što je artritis. (Boehm, J.C. and J.L. Adams, Exp. Opin. Ther. Patents 10: 25, 2000, i citirane reference). TNF je takođe impliciran u virusnim infekcijama, kao što je HIV, u virusu influence i virusu herpesa, uključujući virus herpes simpleksatip-1 (HSV-1), virus herpes simpleksa tip-2 (HSV-2), citomegalovirus (CMV), varičela-zoster virus (VZV), Epstein-Barr virus, humani herpes virus-6 (HHV-6), humani herpes virus-7 (HHV-7), humani herpes virus-8 (HHV-8), pseudorabies i rinotraheitis, između ostalih.
Takođe je pokazano da povećana ili neregulisana produkcija TNF dovodi do porasta vrednosti IL-1. Stoga bi, inhibicija TNF trebalo da redukuje vrednosti IL-1 (European Cytokine Netw 6, 225, 1995) i poboljša bolesna stanja izazvana neregulisanom sintezom IL-1. U ovakva bolesna stanja spadaju reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis, gihtični artritis, sepsa, septični šok, endotoksični šok, gram negativne sepse, sindrom toksičnog šoka, sindrom odloženog respiratornog stresa kod odraslih, cerebralna malarija, hronična inflamatorna bolest pluća, silikoze, pulmonarne sarkoze, bolest resorpcije kostiju, reperfusiono oštećenje, reakcija domaćina na graft, odbacivanje alalografta, groznica i mijalgije kao posledice infekcije, sekundarna kaheksija kao posledica infekcije ili maligniteta, sekundarna kaheksija kao posledica sindroma deficijencije stečenog imuniteta (AIDS), kompleks povezan sa AIDS (ARC), formiranje keloida, formiranje ožiljaka, Kronova bolest, ulcerativni kolitis i pireza.
Takođe je pokazano da IL-1 posreduje u različitim biološkim aktivnostima, kao što su aktiviranje T-pomoćnih ćelija, indukcija groznice, stimulacija produkcije prostaglandina ili kolagenaze, hemotakse neutrofila i supresija vrednosti gvožđa u plazmi (Rev. Infect. Disease, 6, 51(1984)). Povećane vrednosti IL-1 su takođe implicirane u posredovanju ili pogoršanju brojnih bolesnih stanja, uključujući reumatoidni artritis, osteoartritis, reumatoidni spondilitis, gihtni artritis, imflamatornu bolest creva, sindrom odloženog respiratornog stresa kod odraslih (ARDS), psorijazu, Kronovu bolest, ulcerativni kolitis, anafilakse, degeneraciju mišića, kaheksiju, Reiter-ov sindrom, dijabetes tip I i tip-II, bolest resorpcije kostiju, ishemiju zbog reperfusionog oštećenja, arteriosklerozu, oštećenje mozga, multiple sklerozu, sepsu, septični šok i sindrom toksičnog šoka. Virusi osetljivi na inhibiciju TNF, kao što su HIV-1, HIV-2, HIV-3, su takođe pogođeni produkcijom IL-1. U slučaju reumatoidnog artritisa, i IL-1 i TNF indukuju sintezu kolagenaze što konačno dovodi do destrukcije tkiva unutar artritičnog zgloba (Lvmphokine Cvtokine Res. (11): 253-256, (1992) i Clin. Exp. Immunol. 989:244-250,
(1992)).
IL-6 je drugi pro-inflamatorni citokin koji je povezan sa mnogim stanjima koja uključuju inflamaciju. Stoga TNF, IL-1 i IL-6 deluju na veliki broj različitih ćelija i tkiva i predstavljaju važne inflamatorne medijatore velikog broja različitih bolesti i stanja. Inhibicija ovih citokina inhibicijom ili modulacijom p38 kinaze je korisna za kontrolu, redukciju i ublažavanje mnogih od ovih bolesti i stanja. Zbog toga se pronalazak odnosi na pronalaženje male molekule inhibitora ili modulatora p38 kinaze i puteva p38 kinaze.
Kratak sadržaj
U širem smislu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja Formule I (aspekt 1):
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu
Rije H, halogen, N02, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkenil, alkinil, arilalkinil, -CN, aril, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkil, haloalkoksi, karboksil ili arilalkanoil grupa, pri čemu je aril deo arilalkoksi, arilalkil i arilalkanoil grupe nesupstituisan ili supstituisan sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, nitro, CN, haloalkil, haloalkoksi ili C02R grupa;
pri čemu je alkil deo alkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil i arilalkanoil grupa nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C1-C4alkoksi, Ci-C4alkoksikarbonil ili C3-C7 cikloalkil grupa;
R2jeH, OH, halogen, -OS02-(d-C6) alkil, -OS02-aril, arilalkoksi, ariloksi, ariltio, ariltioalkoksi, arilalkinil, alkoksi, ariloksi(Ci-C6)alkil, alkil, alkinil, -C(0)NH(CH2)naril, - OC(0)N (alkil)(CH2)naril, alkoksialkoksi, dialkilamino, alkil, alkoksi, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, arilalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, alkoksialkoksi, NR8R9, dialkilamino ili C02R grupa, pri čemu
njeO, 1,2, 3,4, 5 ili 6;
od kojih je svaka grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3,4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(Ci-Cć) alkil-N(R)-C02R3o, haloalkil,heteroaril, heteroarilalkil, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkil)-, -C(0)NR6R7, -(C1-C4) alkil-C(0)NR6R7j -(Ci-C4alkil)-NRC(0)NR16Ri7, haloalkoksi, alkil, CN, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkoksi, alkoksikarbonil, fenil, -S02-fenil grupa, pri čemu su fenil i -S02-fenil grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen ili N02ili -OC(0)NR6R7grupa, pri čemu su Ri6i R17nezavisno H ili C\- C(, alkil grupa; ili R)6, R17i azot za koji su vezani grade morfolinil prsten;
Rći R7su u svakom slučaju nezavisno H, alkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkoksi, alkanoil, arilalkil, arilalkoksi, alkoksikarbonil, -S02-alkil, OH, alkoksi, alkoksialkil, arilalkoksikarbonil, -(C1-C4) alkil-C02-alkil, heteroarilalkil ili arilalkanoil grupa, pri čemu je svaka grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, C3-C7cikloalkil, alkoksi, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -O-alkanoil, alkil, haloalkil, karboksaldehid ili haloalkoksi grupa; ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, pirolidinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S,S-dioksid, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4 alkil, alkoksikarbonil, Cj-C4alkoksi, hidroksil, hidroksialkil, dihidroksialkil grupa ili halogen;
R je u svakom slučaju nezavisno vodonik ili C\- Ce alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-C(, cikloalkil grupa;
R30 je C1-C6alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-C6cikloalkil grupa;
svaka R8grupa je nezavisno vodonik, alkil, alkanoil, arilalkil i arilalkanoil grupa, pri čemu je svaka od ovih grupa opciono supstituisana sa 1,2, 3,4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, alkoksi, alkoksikarbonil, halogen ili haloalkil grupa;
svaka R9grupa je vodonik, alkil, alkanoil, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil,
alkenil, heteroaril, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil, arilalkanoil, -S02-fenil i aril grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, alkoksi, alkoksikarbonil, halogen ili haloalkil grupa;
R4 je vodonik ili je R4alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02R, -C02-(Ci-C6) alkil, -C(0)NR6R7, -C(0)R6, - N(R30)C(O)NRi6Ri7, N(R30)C(O)-(Ci-C6) alkoksi ili -NR6R7, arilalkoksi, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, haloalkil, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -NReR7, alkoksi, hidroksialkoksi-, (R6R7N)-alkoksi-, R6R7NC(0)-alkoksi-, R6C(0)N(R7) alkoksi-, karboksaldehid, -C(0)NR6R7, C02R, alkoksialkil ili alkoksialkoksi grupa, pri čemu su heteroaril ili aril delovi prethodnih grupa nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2, 3,4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, -C02-(Ci-C6) alkil, -CONR6R7, - NR6R7>R6R7N-(Ci-C6) alkil-, nitro, haloalkil ili haloalkoksi grupa; i
R5 je H, aril, arilalkil, ariltioalkil, alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno arilalkoksikarbonil, -NRgRg, halogen, -C(0)NR8R9, alkoksikarbonil, C3-C7cikloalkil grupa ili alkanoil, alkoksi, alkoksialkil grupa opciono supstituisana sa jednom trimetilsilil grupom, amino, alkoksikarbonil, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkinil, -S02-alkil, alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom trimetilsilil grupom, heterocikloalkilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, alkil-S-aril,-alkil-S02-aril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, heteroaril ili alkenil grupa opciono supstituisana sa alkoksikarbonil grupom, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, tioalkoksi, alkoksikarbonil, arilalkoksikarbonil, C02R, CN, OH, hidroksialkil, dihidroksialkil, amidinooksim, -NReR?, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, karboksaldehid, S02alkil, -S02H,-S02NR6R7, alkanoil grupa, pri čemu je alkil deo opciono supstituisan sa OH, halogenom ili alkoksi,-C(0)NR6R7, -(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7, amidino, haloalkil, -(C,-C4alkil)-NR15C(0)NR,6Ri7, -(C^alkiO-NR^C^R,8, -0-CH2-0, -0-CH2CH2-0- ili haloalkoksi grupom; pri čemu
R15je H ili Ci-Cć alkil grupa; i
Ris je Ci- Ce alkil grupa opciono supstituisana sa -0-(C2-C6) alkanoil, Ci-Cćhidroksialkil, Ci-Cćdihidroksialkil, Ci-Cćalkoksi, Cj-Cćalkoksi Q-C6 alkil; amino Ci-Cćalkil, mono ili dialkilamino Ci-Cć alkil grupom.
Pronalazak takođe obuhvata međuproizvode koji su korisni u izradi jedinjenja iz pronalaska.
Jedinjenja i soli iz pronalaska se vezuju i/ili dolaze u interakciju sa p38 kinazom i/ili TNF. Preferirano, oni inhibiraju delovanje p38 kinaze i/ili TNF. Stoga se koriste u lečenju oboljenja koja su uzrokovana p38 MAP kinazom ili TNF. Preferirano se koriste u lečenju oboljenja koja uzrokuju p38 alfa ili TNF.
Pronalazak takođe obuhvata farmaceutske kompozicije koje uključuju najmanje jedno jedinjenje ili so formule I i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, rastvarač, pomoćno sredstvo ili ekscipijent.
Pronalazak takođe obuhvata postupke za lečenje oboljenja uzrokovanog sa TNF, oboljenja uzrokovanog sa p38 kinazom, inflamacije i/ili artritisa kod subjekta, pri čemu postupak uključuje lečenje subjekta koji ima ili je sklon takvim oboljenjima ili stanjima, sa terapeutski efektivnom količinom jedinjenja ili soli formule I.
Detaljan opis
U preferiranom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule I pri čemu: najviše dva Ri, R2, Rj, i R5su istovremeno vodonik;
Rei R7nisu istovremeno OH grupa;
kada je R2OH, R4 je metil, a R5je fenil grupa, Rinije acetil grupa; i
R4i R5nisu istovremeno vodonik.
U narednim gledištima i aspektima, pronalazak obezbeđuje:
Aspekt 2. Jedinjenja formule
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu
Rije H, halogen, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkenil, alkinil, arilalkinil, CN, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkil, karboksil ili arilalkanoil grupa, pri čemu je aril deo arilalkoksi, arilalkil i arilalkanoil grupe nesupstituisan ili supstituisan sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, C1-C4 alkil, C1-C4alkoksi, nitro, CN, haloalkil, haloalkoksi ili C02R grupa;
pri čemu je alkil deo alkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkanoil, alkoksi,
alkoksialkil i arilalkanoil grupa nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C1-C4alkoksi, C1-C4 alkoksikarbonil ili ciklopropil grupa;
R2 je H, OH, halogen, -OS02-(Ci-C6) alkil, -OS02-aril, arilalkoksi, ariloksi, ariltioalkoksi, arilalkinil, alkoksi, feniloksi(Ci-C6) alkil,-OC(0)NH(CH2)naril, OC(0)N(alkil)(CH2)naril, alkil, alkinil, alkoksialkoksi, dialkilamino, heteroaril, heterocikloalkil, ariloksialkil ili C02R grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -NR6R7, haloalkil, haloalkoksi, alkil, heteroaril, heteroarilalkil, -(C1-C4) alkil-C(0)NR6R7/ReR7N-(Ci-C6 alkil)-, -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-NRC(0)NR16R17, CN, hidroksialkil, dihidroksialkil, - OC(0)NR6R7, ili -(Ci-C6)alkil-N(R)-C02R3ogrupa, pri čemu su
Ri6i Ri7nezavisno H ili Ci-C6alkil grupa; ili
Ri6, Ri7 i azot za koji su vezani formiraju morfolinil prsten;
Rći R7su u svakom slučaju nezavisno H, alkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, alkanoil, arilalkil, arilalkoksi, arilalkoksikarbonil ili arilalkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, alkoksi, alkil, OH, SH, karboksaldehid, haloalkil ili haloalkoksi grupa; ili
Rs, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S,S-dioksid, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, alkoksikarbonil, hidroksil, hidroksialkil, dihidroksialkil grupa ili halogen;
nje 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R je u svakom slučaju nezavisno H ili C\- Ce alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-C6cikloalkil grupa;
R30 je Cj-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-C6cikloalkil grupa;
R4je H, alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02R, -C02alkil, -C(0)NR6R7, -C(0)R6, -N(R30)C(O)NR16R,7, -N(R30)C(O)-(C,-C6) alkoksi ili -NR6R7, arilalkoksi, heteroaril, arilalkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, haloalkil, - NR6R7, -C(0)NR6R7, alkoksi, hidroksialkoksi-, (R6R7N)-alkoksi-, R6R7NC(0)-alkoksi-, R6C(0)N (R7)alkoksi-, alkoksialkil ili alkoksialkoksi grupa, pri čemu su heteroaril ili aril delovi prethodnih grupa nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, -C02-(Ci-C6) alkil, -CONReR7, -NRćR7, R6R7N-(Ci-C6) alkil-, nitro, haloalkil ili haloalkoksi grupa; i
R5 je H, arilalkil, alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno arilalkoksikarbonil, NRgRsi, halogen, -C(0)NRgR9, alkoksikarbonil ili alkanoil, alkoksialkil grupa opciono supstituisana sa jednom trimetilsilil grupom, alkoksikarbonil, amino, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkenil grupa opciono supstituisana sa alkoksikarbonil grupom, alkinil, -S02-alkil, aril, alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom trimetilsilil grupom, heterocikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkil ili heteroaril grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, arilalkoksi, hidroksialkil, dihidroksialkil, tioalkoksi, -SC^alkil, alkoksikarbonil, arilalkoksikarbonil, C02R, CN, OH, amidinooksim, NRgRg, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -C(0)NR6R7, amidino, hidroksialkil, dihidroksialkil, karboksaldehid, -NR6R7, haloalkil, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C02R, -(C1-C4alkil)-Cr C6alkoksikarbonil, -(C,-C4alkil)-CN, -(C,-C4alkil)-NRi5C(0)Ri8, -0-CH2-0-, -0-CH2CH2-0-, fenil ili haloalkoksi grupa;
Rg je vodonik, alkil, alkanoil, arilalkil i arilalkanoil grupa;
R9 je alkil, alkanoil, arilalkil, heteroaril, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil i arilalkanoil grupa.
Aspekt 3. Jedinjenja u skladu sa aspektom 2, pri čemu
Rije H, halogen, alkil grupa opciono supstituisana sa Ci-C4alkoksikarbonil grupom, karboksaldehid, hidroksialkil, dihidroksialkil, fenil (Ci-Cć) alkoksi, fenil (Ci-Cć) alkil, CN, alkanoil, alkoksi, C2-C4alkinil, C2-C6alkenil grupa opciono supstituisana sa Ci-C4alkoksikarbonil, alkoksialkil, haloalkil ili fenil (Ci-Cć) alkanoil grupom, pri čemu su fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, Ci-C4alkil, Ci-C4alkoksi, nitro, CN, CF3, OCF3ili C02R grupa; pri čemu su alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, metoksi ili etoksi grupa;
R2 je OH, fenil(C!-C6) alkoksi, feniloksi, feniloksi (Ci-C6) alkil, fenil (CrC4) tioalkoksi, Ci-Cg alkoksi, alkoksialkoksi, -0-S02fenil, alkinil, fenil(C2-C4)alkinil, alkil,
-OC(0)NH(CH2)nfenil, -OC(0)N(alkil)(CH2)nfenil, dialkilamino, piridil, pirimidil, piridazil, pirazolil,imidazolil, pirolil, tetrahidrokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil, tetrazolil, pirazinil, benzimidazolil, triazinil, tetrahidrofuril, piperidinil, heksahidropirimidinil, thiazolil, tienil ili C02R grupa, pri čemu
n is 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
svaka od prethodnih grupa je nesupstituisana ili supstituisana sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, NRćR7, haloalkil, haloalkoksi, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkil, fenil, piridil, piperidinil, piperazinil, -(Ci-C6) alkil-N(R)-CO2R30, R6R7N-(Ci-C6alkil)-,
-C(0)NR6R7, -(C,-C4) alkil-C(0)NR6R7, -(C,-C4alkil)-NRC(0)NRi6Ri7, ili -OC(0)NR6R7grupa, pri čemu su R6i R7u svakom slučaju nezavisno H, alkil, (Ci-C4) hidroksialkil, (Ci-C4)dihidroksialkil, (Ci-C4) alkoksi, (C,-C4) alkoksi(CrC4) alkil, (Ci-C4) alkanoil, fenil (d-C4) alkil, fenil (CrC4) alkoksi, fenil (Ci-C4) alkoksikarbonil ili fenil (C1-C4) alkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, (Ci-C4) alkoksi, (Ci-C4) alkil, CF3, karboksaldehid, NH2, NH(C,-C6) alkil, N(d-C6) alkil(CrC6) alkil, OCF3grupa ili Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkil, hidroksi, hidroksi Q-C4alkil, CrC4 dihidroksialkil, Ci-C4alkoksikarbonil grupa ili halogen; i
Rije H, alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02R, -C02 alkil, -C(0)NR6R7,-C(0)R6, -N(R30)C(O)NR16R17, -N(R30)C(O)-(C,-C6) alkoksi ili -NRćRv, arilalkoksi, heteroaril, arilalkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, haloalkil, - NReR7, -C(0)NR6R7, alkoksi, hidroksialkoksi-, (R6R7N)-alkoksi-, R6R7NC(0)-alkoksi-, RćC(0)N(R.7)alkoksi-, alkoksialkil ili alkoksialkoksi grupa, pri čemu su heteroaril ili aril delovi prethodnih grupa nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, -C02-(Ci-Ce) alkil, -CONR6R7, -NR6R7, RćR7N-(Ci-Cć) alkil-, nitro, haloalkil ili haloalkoksi grupa; i
R5 je fenil (Ci-Cć) alkil, (Ci-Ce)alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno fenil C1-C4alkoksikarbonil, -NRgR9, halogen, -(0)NRgR9, alkoksikarbonil ili alkanoil, fenil, alkoksi, C2-C6alkinil, C2-C6alkenil grupa opciono supstituisana sa alkoksikarbonil grupom, indolil, kvinolinil, izokvinolinil, izoindolil, dihidroindolil, pirazolil, imidazolil, dihidroizoindolil, indolon-2-il, indazolil, benzimidazolil, piridil, imidazolidin, dion, pirazolil (Ci-Cćalkil), imidazolil (Ci-C6)alkil, piperidinil ( C\- Ct) alkil, pirolidinil ( Ci- C^) alkil imidazolidinil (Cj-Cć) alkil, tetrahidroizokvinolinil (Cj-Cć) alkil, lH-indazolil (Ci-C6) alkil, dihidroindolon-2-il(Ci-Cćalkil) indolinil (C,-C6alkil), dihidrobenzimidazolil ( C\- C(, alkil) ili dihidrobenzoimidazolinil (Ci-Cćalkil), piridil (Ci-Cć) alkil, piridazolinil (Ci-Cć) alkil, pirimidinil (Cj-Cć) alkil, pirazinil (Ci-Cć) alkil, tetrahidrofuril (Ci-C6) alkil, naftil (Ci-C6) alkil, morfolinil (Ci-C6) alkil, tetrahidrofuril (Ci-C6) alkil, tienil (CrC6) alkil, piperazinil ( Ci- C6) alkil indolil (Ci-C6) alkil, kvinolinil (Ci-C6) alkil izokvinolinil (Ci-Cć) alkil izoindolil ( C\- Ce) alkil, dihidroindolil ( C\- Ce) alkil, pirazolil (Ci-C4) alkil imidazolil (C1-C4) alkil, dihidroizoindolil(Ci-C6) alkil indoon-2-il(Ci-C6) alkil indolon-2-il (Cj-Cć) alkil ili morfolinil Ci-Cć alkil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno C\- C^ alkil, halogen, C\- Ce alkoksi, fenil Ci- Ce alkoksi, Ci-Cćtioalkoksi, C\- C(, alkoksikarbonil, CO2R, CN, -S02(Ci-C6) alkil, amidinooksim, NR8R9, -NR6R7, NRsRtCi-C6 alkil, -C(0)NR6R7, -(Cr C4)alkil-C(0)NR6R7, amidino, C1-C4 haloalkil, hidroksi Ci-C6 alkil, Ci-C6 dihidroksialkil ili Ci-C4haloalkoksi grupa; pri čemu
Rg je vodonik, C\- Ce alkil, Ci-Cć alkanoil, fenil CpCć alkil i fenil C\- C(, alkanoil grupa; i
R9je aminoalkil, mono Ci-Cćalkilamino C\- Ce alkil, di C1-C6 alkilamino Ci-Cć alkil, C1-C6 alkil, C1-C6alkanoil, fenil C\- Ce alkil indazolil i fenil C\- Ce alkanoil grupa
Aspekt 4. jedinjenja u skladu sa aspektom 3, pri čemu
Rije H, halogen, C1-C4alkil grupa opciono supstituisana sa C1-C4alkoksikarboniln grupom, C2-C4alkenil grupa opciono supstituisana sa C1-C4alkoksikarbonil grupom, C2-C4alkinil ili karboksaldehid grupa;
R2 je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi(Ci-C6) alkil, fenil (C1-C4) tioalkoksi ili piridil grupa; pri čemu je svaka od prethodnih grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6) alkil-N(R)-C02R3o, NR3R7, -(Ci-C4)alkil-C(0)NR6R7, (C,-C4) haloalkil, -C(0)NR6R7, -(C,-C4alkil)-NRC(0)NR16R,7, (C1-C4) haloalkoksi, hidroksialkil, Ci-C6dihidroksialkil, (C|-C6) alkil, piridil ili R6R7N-(Ci-C6 alkil)- grupa.
Aspekt 4a. Jedinjenje u skladu sa aspektom 4, pri čemu je RiH.
Aspekt 4b. Jedinjenje u skladu sa aspektom 4, pri čemu je Rihalogen.
Aspekt 4c. Jedinjenje u skladu sa aspektom 4, pri čemu je RiC1-C4alkil grupa opciono supstituisana sa C1-C4alkoksikarbonil grupom.
Aspekt 5. Jedinjenja u skladu sa aspektom 4, pri čemu je R5indolil, piridil, piridazolinil, pirimidinil, indazolil,tetrahidrokvinolil, tetrahidroizokvinolil, pirazolil, imidazolil, furanil, kvinolinil, izokvinolinil, izoindolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, indolon-2-il ili pirazinil grupa, od kojih je svaka nesupstituisana ili susptitusisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno Ci-C4 alkil, halogen, CF3, OCF3, -CO2CH3, C1-C4hidroksialkil, dihidroksialkil, CrC4 alkoksi, -C02(Ci-C5 alkil), benziloksi, -NR6R7, -(C1-C4) alkil-C(0)NR6R7, -NR8R9, NR6R7-(Ci-C4alkil), -C(0)NR6R7ili amidinooksim grupa; pri čemu su Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, C1-C4alkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, C1-C4 alkoksi, C1-C4alkoksi C1-C4alkil, C1-C4alkanoil, fenil C1-C4alkil, fenil C1-C4alkoksi ili fenil C1-C4 alkanoil grupa, pri čemu je svaka od ovih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, aril, CrC4alkoksi, C1-C4alkil, OH, CF3, ili OCF3grupa; ili
R^, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, hidroksi, hidroksi Ci-C4alkil, C1-C4dihidroksialkil grupa ili halogen.
Aspekt 6. Jedinjenja u skladu sa aspektom 5, pri čemu
R5 je indolil, piridil, pirimidinil, pirazolil, furanil, indazolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, indolon-2-il, ili pirazinil grupa, od kojih je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, halogen, CF3;OCF3, -CO2CH3, CrC4 hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, CrC4 alkoksi, -C02(Ci-Ć5alkil), benziloksi, -C(0)NR6R7, -NR8R9, -(Ci-C4)alkil-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7-(C,-C4alkil)- i amidinooksim grupa.
Aspekt 7. Jedinjenja u skladu sa aspektom 6, pri čemu
Rsje indolil, piridil, pirimidinil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, pirazolil ili pirazinil grupa, od kojih je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno C1-C4 alkil, halogen, CF3, OCF3, -C02CH3, Ci-C4 hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, C,-C4 alkoksi, -C02(Ci-C5alkil), benziloksi, -C(0)NR6R7, NR8R9, (Cr C4)alkil-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7-(Ci-C4 alkil)- ili amidinooksim grupa; pri čemu su R6 i R7u svakom slučaju nezavisno H, C1-C4alkil, C1-C4 hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, C1-C4 alkoksi, C1-C4alkanoil, Ci-C4alkoksi C1-C4alkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, C3-C6 cikloalkil, C1-C4alkoksi, d-C4 alkil, OH, CF3, ili OCF3grupa.
Aspekt 8. Jedinjenja u skladu sa aspektom 7, pri čemu
R.5 je indolil, piridil, pirimidinil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, pirazolil ili pirazinil grupa, od kojih je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno Ci-C4 alkil, halogen, CF3, OCF3, C1-C4hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, C1-C4 alkoksi, -C(0)NR6R7, NR8R9, (Ci-C4)alkil-C(0)NR6R7, -NR8R9, NR6R7ili NR«R7-(Ci-C4alkil) grupa; pri čemu su R6i R7u svakom slučaju nezavisno H, C1-C4alkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkanoil ili C1-C4alkoksi grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, C3-C6 cikloalkil, C1-C4 alkoksi, CrC4alkil, OH, CF3, ili OCF3grupa.
Aspekt 9. Jedinjenja u skladu sa aspektom 4, pri čemu je
R5fenil, fenil (Ci-Cć) alkil ili (Ci-Cć) alkil grupa, od kojih je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, benziloksi, hidroksialkil, dihidroksialkil, tioalkoksi, -C02(Ci-C5 alkil), CO2R, CN, amidinooksim, -NR8R9, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkil)-, -C(0)NR6R7, -(Ci-C4)alkil-C(0)NR6R7, amidino, CF3, ili OCF3grupa;
R8 je vodonik, Ci-C6alkil, Ci-C6 alkanoil, fenil Cj-Cćalkil i fenil Cj-Cćalkanoil grupa; i
R9 aminoalkil, mono Ci-C6alkilamino Ci-C6 alkil, di alkilamino C1-C6 alkil, C1-C6 alkil, Ci- Ce alkanoil, fenil C1-C4alkil indazolil i fenil C1-C4 alkanoil grupa.
Aspekt 10. Jedinjenja u skladu sa aspektom 4, pri čemu
R5is fenil, fenil (Ci-Cs) alkil grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, benziloksi, tioalkoksi, -C02(Ci-Csalkil), C02R, CN, amidinooksim, NR8R9, -NRgR?, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, R6R7NC(0)-(C,-C4alkil)-, R6R7NC(0)-(C5-C6 alkil)-, -C(0)NR6R7, amidino, CF3, ili OCF3grupa; pri čemu
R6i R7su u svakom slučaju nezavisno H, C1-C4 alkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, C1-C4 alkoksi, C1-C4alkoksi C1-C4alkil, C1-C4alkanoil, fenil Ci-C4alkil, fenil C1-C4alkoksi ili fenil C1-C4 alkanoil grupa, pri čemu je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, C1-C4alkoksi, C,-C4alkil, CF3ili OCF3 grupa; ili
Rć, R7 i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, C1-C4dihidroksialkil grupa ili halogen;
R8 je vodonik, Ci-C6alkil, Ci-C6 alkanoil, fenil Ci-C6 alkil i fenil Q-C6 alkanoil grupa; i
R9 je aminoalkil, mono Ci-C6alkilamino Ci-C6alkil, di Ci-C6 alkilamino Ci-C6alkil, Ci-C6alkil, Ci-Cćalkanoil, fenil C1-C4alkil indazolil i fenil CrC4 alkanoil grupa.
Aspekt 11. Jedinjenja u skladu sa aspektom 10, pri čemu
R5is fenil, benzil ili fenetil grupa, pri čemu je svaka opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno d-C6 alkil, -NRćRv, -C(0)NRćR7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, -NR8R9, halogen, d-d alkoksi, CO2R, -(C1-C4alkil)-C02R, Ci-d tioalkoksi, amidinooksim, Ci-Cć alkoksikarbonil, -(Ci-C4alkil)-Ci-C6 alkoksikarbonil, Ci-Cg hidroksialkil, Ci-d dihidroksialkil, -(CrC4 alkil)-CN, CN, fenil CrC6 alkoksi, OH, C,-C4 haloalkil, C1-C4haloalkoksi, R6R7N-(d-C6 alkil)-, -(Ci-C4alkil) -NRi5C(0)Ri8, amidinooksim, -S02(Ci-C6alkil), -0-CH2-0-, -O-CH2CH2-O-, fenil C1-C4alkoksi ili fenil grupa; pri čemu su Rei R7u svakom slučaju nezavisno H, C1-C4 alkil, C1-C4 hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, C1-C4alkanoil ili C1-C4alkoksi grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, d-d cikloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkil, OH, CF3ili OCF3grupa.
Aspekt 12. Jedinjenja u skladu sa aspektom 11, pri čemu
R5is fenil, benzil ili fenetil grupa, od kojih je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno CN, halogen, C1-C4alkoksi, CF3, OCF3, C1-C4alkil, - NR8R9, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkil)- ili -C(0)NR6R7grupa, pri čemu
Re i R7su u svkom slučaju nezavisno H, C1-C4alkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, C1-C4 alkanoil, ili C1-C4alkoksi grupa od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, d-d cikloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkil, OH, CF3, ili OCF3grupa.
Aspekt 13. Jedinjenja u skladu sa aspektom 4, pri čemu R5grupa ima formulu:
pri čemu Zji Z2su nezavisno H, halogen, C1-C4alkil ili CO2R grupa; i Z je -C(0)NR6R7, -(C,-C4)alkil-C(0)NR6R7, -(C,-C4alkil)-NR15C(0)R18, -NRgR?, R^R7N-(Ci-C6alkil)-, -NR8R9, Ci-C6 hidroksialkil, Ci-C6dihidroksialkil, C,-C6alkil, C02R grupa ili halogen; pri čemu
Rći R7su u svakom slučaju nezavisno H, OH, d-d alkil, amino C1-C4alkil, NH(Ci-C6alkil) alkil, N(d-C6 alkil)(d-C6 alkil)d-C6 alkil, d-C6 hidroksialkil, d-C6 dihidroksialkil, Ci-C6alkoksi Ci-C6alkil ili -S02(d-C6 alkil) grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, C1-C4 alkoksi, C1-C4alkil, OH, CF3, ili OCF3grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil, morfolinil ili tiomorfolinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, C3-C4dihidroksialkil grupa ili halogen; i
Ris je Cj-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa -0-(C2-C6 alkanoil), Ci-Cćhidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, Ci- C^ alkoksi, Ci- Ce alkoksi Ci- C$ alkil, amino C\- Ce alkil, mono ili dialkilamino Cj-Cćalkil grupom.
Aspekt 14. Jedinjenja u skladu sa aspektom 4, pri čemu
R5je pirazolil (Cj-Cćalkil), imidazolil ( C\- Ce alkil), tienil (Cj-Cćalkil), furanil ( Ci- Ce alkil), piperidinil(Ci-C6)alkil, pirolidinil (Cj-Cć) alkil, imidazolidinil (Ci-Cg) alkil,
piperazinil (Ci-C6) alkil, piridil (Ci-Cć) alkil, pirimidil (Ci-Cć) alkil, piridazil (Ci-Cć) alkil, pirazinil (Ci-Cć) alkil izokvinolinil (Cj-Cć) alkil, tetrahidroizokvinolinil(Ci-C6) alkil, indolil (Ci-C6) alkil, lH-indazolil(Ci-C6) alkil, dihidro indolil (Ci-C6alkil), dihidroindolon-2-il (Cr Cćalkil), indolinil (Cj-Cćalkil), dihidroizoindolil(Ci-C6alkil), dihidrobenzimdazolil(Ci-C6alkil) ili dihidrobenzoimidazolinil(Ci-C6alkil) grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno (Ci-Cć) alkil, halogen, (Ci-Cć) alkoksi, (Ci-Ce)hidroksialkil, Ci-C6dihidroksialkil, fenil (Ci-C6) alkoksi, (Ci-C6) tioalkoksi, (Ci-C6) alkoksikarbonil, fenil (CrC6)alkoksikarbonil, OH, C02R, CN, amidinooksim, -NR8R9, -NRgR7, R6R7N-(C!-C6alkil)-, -C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NRćR7, amidino, piperazinil, morfolinil, -S02(Ci-C6) alkil, -S02NH2, -S02NH (Ci-C6) alkil, S02N(Ci-C6) alkil (Ci-C6)alkil, (CrC4) haloalkil, -(Ci-C4alkil)-NR15C(0)NRi6Ri7,
-(Ci-C4alkil) -NR,5C(0)Ri8>-0-CH2-0, -0-CH2CH2-0- ili (CrC4)haloalkoksi grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, ( C\- C(,) alkil, ( Ci- C^) alkoksi, (Cj-Cć) alkoksi (Ci-Cć) alkil, (Ci-C6) alkoksikarbonil, Ci-C6hidroksialkil, Ci-C6dihidroksialkil,
-(CrC4)alkil-C02-(Ci-C6) alkil, (d-C6)alkanoil, fenil (Ci-C6)alkil, fenil (Ci-Ce)alkoksi ili fenil (Ci-Cć) alkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethidnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, (Ci-C4) alkoksi, OH, SH, C3-C6cikloalkil, NH2, NH(Ci-C6alkil), N(C,-C6alkil)(C!-C6alkil), (C1-C4) alkil, CF3ili OCF3grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C)-C4alkil, hidroksi, hidroksi Ci-C4alkil, Ci-C4 dihidroksialkil grupa ili halogen; i
Ris je Ci-C6alkil grupa opciono supstituisana sa -0-(C2-Cć) alkanoil, C\- C(, hidroksialkil, Ci-C6dihidroksialkil, Ci-C6alkoksi, Ci-C6alkoksi Ci-C6alkil, amino CrC6alkil, mono ili dialkilamino Cj-Cćalkil grupom.
U ovom aspektu je preferirano da R6i R7nisu istovremeno OH; a
Rći R7nisu istovremeno -S02(Ci-C6alkil) grupa.
Aspekt 15. Jedinjenja u skladu sa aspektom 14, pri čemu
R5 je pirazolil (Ci-C6alkil) imidazolil (Ci-C6alkil), benzimidazolil (Ci-C6alkil), tienil (C,-C6alkil), pirimidil(C,-C6) alkil indolil (C,-C6alkil), dihidroindolil (C,-C6alkil), dihidroizoindolil (C,-C6alkil), dihidroindolon-2-il (Ci-C6alkil), piridinil (Ci-C6alkil), piperazinil (d-d alkil) ili pirazinil (d-d alkil) grupa od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4 hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, halogen, -C(0)NR6R7, -(d-d alkil)-(0)NR6R7, Ci-C6alkoksikarbonil,
-NR6R7;R6R?N-(Ci-C6alkil)-, haloalkil, d-d alkanoil grupa, R$i R7su u svakom slučaju nezavisno H, d-d alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno d-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH ili C1-C4alkoksi grupa; ili
R(,, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi Ci-C4 alkil, C1-C4dihidroksialkil grupa ili halogen.
Aspekt 16. Jedinjenja u skladu sa aspektom 15, pri čemu R5ima
formulu:
pri čemu
Z5je C1-C4alkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, halogen, -C(0)NR6R7,
-(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, C,-C6 alkoksikarbonil, R6R7N-(d-d alkil)-, -NR5R7, CF3, ili d-d alkanoil grupa, pri čemu su R$i R7u svakom slučaju nezavisno H, d-d alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-d cikloalkil, OH, SH ili C1-C4alkoksi grupa; ili
Re, R7 i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, C1-C4dihidroksialkil grupa ili halogen.
Aspekt 17. Jedinjenja u skladu sa aspektom 15, pri čemu R5ima formulu
gde
Z5 je C1-C4alkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, halogen, -C(0)NR6R7, -d-C4alkil)-C(0)NR6R7, d-d alkoksikarbonil, R^N-td-d alkilK -NR6R7, CF3ili d-C6 alkanoil grupa, pri čemu
R6i R7su u svakom slučaju nezavisno H, d-d alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno d-d alkoksikarbonil, halogen, d-d cikloalkil, OH, SH ili d-d alkoksi grupa ili
R6, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil prsten opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, C1-C4dihidroksialkil grupa ili halogen.
Aspekt 18. Jedinjenja u skladu sa bilo kojim aspektom 16 ili 17, pri čemu Z5 je C1-C4alkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, halogen, Ci-C6alkoksikarbonil, CF3ili Cj-Cćalkanoil grupa.
Aspekt 19. Jedinjenja u skladu sa bilo kojim aspektom 16 ili 17, pri čemu Z5 je C1-C4alkil, -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7>R6R7N-(CrC6alkil)- ili
-NReR7, CF3, ili C1-C4alkanoil grupa, pri čemu
Rći R7su u svakom slučaju nezavisno H, Cj-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH ili C1-C4alkoksi grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil prsten opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, C1-C4dihidroksialkil grupa ili halogen.
Aspekt 20. Jedinjenja u skladu sa aspektom 19, pri čemu
Z5 je -C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, R6R7N-(d-C6 alkil)- ili -NR6R7grupa, pri čemu su
Rg i R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, ciklopropil, OH, SH ili C1-C4alkoksi grupa.
Aspekt 21. Jedinjenja u skladu sa aspektom 15, pri čemu R5ima formulu:
gdeje
Z10H ili metil grupa; i
Z20je hidroksi (C1-C4) alkil, C1-C4dihidroksialkil, OH, halogen, haloalkil, (C1-C4) alkil, OCF3, -NR6R7, R^N-Ci-Ce alkil -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7,ili -C(0)NR6R7- grupa pri čemu su
Rsi R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cg alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH ili Q-C4alkoksi grupa.
Aspekt 22. Jedinjenja u skladu sa aspektom 15, pri čemu R5ima formulu:
gdeje
Z10H ili metil grupa; i
Z20je hidroksi(CrC4) alkil, (CrC4)dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (C1-C4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkil)-, -(d-C4 alkil)-C(0)NR6R7ili -C(0)NR6R7grupa, pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH ili C1-C4alkoksi grupa.
Aspekt 23. Jedinjenja u skladu sa aspektom 15, pri čemu R5ima formulu:
gdeje
Z10H ili metil grupa; i
Z20 je hidroksi (C1-C4) alkil, C1-C4dihidroksialkil, OH, halogen, haloalkil, (C1-C4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(C3-C6 alkil)-, -(C1-C4alkil) ili-C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7grupa pri čemu su
R6i R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH ili C1-C4alkoksi grupa.
Aspekt 24. Jedinjenja u skladu sa aspektom 15, pri čemu R5ima formulu:
pri čemu
Z10 je H ili metil grupa; i
Z20je hidroksi(Ci-C4) alkil, CrC4 dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (Ci-C4) alkil, OCF3, -NRfiR?, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -(d-C4 alkil)-C(0)NR6R7, ili -C(0)NR6R7grupa, pri čemu su
R6i R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH ili Ci-C4 alkoksi grupa.
Aspekt 25. Jedinjenja u skladu sa aspektom 15, pri čemu R5ima formulu:
pri čemu
Z10 je H ili metil grupa; i
Z2oje hidroksi (C]-C4) alkil, Ci-C4dihidroksialkil, OH, halogen, haloalkil, (C[-C4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(C,-C6 alkil)-, -(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7, ili -C(0)NR6R7grupa pri čemu su
R6i R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-C6alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH iliC\-C4alkoksi grupa.
Aspekt 26. Jedinjenja u skladu sa aspektom 15, pri čemu R$ima formulu:
pri čemu
Zio je H ili metil grupa; i
Z20je hidroksi(Ci-C4)alkil, C1-C4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (C1-C4) alkil, OCF3,-NR6R7,R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, ili -C(0)NR6R7 grupa, pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cć alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH ili C1-C4alkoksi grupa.
Aspekt 27. Jedinjenja u skladu sa aspektom 15, pri čemu R5ima formulu:
Zio H ili metil grupa; i
Z20 je hidroksi(Ci-C4) alkil, C1-C4dihidroksialkil, H, halogen, haloalkil, (C1-C4) alkil, OCF3, -NReR,, R6R7N-(Ci-Cć alkil)-, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, ili -C(0)NR6R7grupa, pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cćalkil grupa, opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH ili C1-C4alkoksi agrupa.
Aspekt 28. Jedinjenja u skladu sa aspektom 15, pri čemu R5ima formulu:
gdeje
Zio je H ili metil grupa; i
Z2o je hidroksi (C1-C4) alkil, C1-C4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (C1-C4) alkil, OCF3,-NR6R7,R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -(Cj-C4 alkil)-C(0)NR6R7 ili -C(0)NR6R7 grupa, pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH ili C1-C4alkoksi grupa.
Aspekt 29. Jedinjenja u skladu sa aspektom 4, pri čemu
R5je fenil grupa, koja je opciono supstituisana sa 1, 2, 3,4 ili 5 grupa koje su nezavisno Ci-C4 alkil, -C(0)NR6R7, -(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(Ci-C6 alkil), Ci-C6 hidroksialkil, dihidroksialkil, halogen, Ci-C4alkoksi, C02R, OH, Ci-C6akoksikarbonil, CF3, -(CrC4 alkil)-NRb-C(0)NR16R17, -(CrC4 alkil)-NRi5C(0)R18grupa pri čemu je
Ri5H ili Ci-Cć alkil grupa;
Ri6i Rn su nezavisno H ili Ci-Cćalkil grupa; ili
Ri6, Rn i azot za koji su vezani formiraju morfolinil prsten; i
Risje Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa -0-(C2-Cć) alkanoil grupom, Ci-Cćhidroksialkil, Q-Cć dihidroksialkil, Ci-Cćalkoksi, Ci-Cćalkoksi Ci-Cćalkil; amino Ci-Cć alkil, mono ili dialkilamino Ci-Cć alkil grupa.
Aspekt 30. Jedinjenja u skladu sa aspektom 29, pri čemu
Rsima formulu:
Zije H, halogen, Ci-C4alkil, Ci-C4haloalkil, Ci-C4hidroksialkil, Ci-C4
dihidroksialkil ili Ci-C4 alkoksi grupa; i
Z2je C,-C4alkil,-C(0)NR^R7,-(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7, -NR^R?,
NRćR7(Ci-C6 alkil), Ci-C6hidroksialkil, C,-C4 dihidroksialkil, halogen, CrC4 alkoksi, C02R, OH, Ci-Cć alkoksikarbonil ili Ci-C4haloalkil grupa;
Z3je H, Ci-C4alkil, -C(0)NRćR7, -(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7,
NR6R7(Ci-C6 alkil),CrC4 hidroksialkil, CrC4 dihidroksialkil, halogen, CrC4 alkoksi, C02R, OH, Ci-C6 alkoksikarbonil ili Ct-C4 haloalkil grupa;
i pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, OH, Ci-C4alkil, amino Ci-C4alkil, NH(Ci-C4
alkil) alkil, N(Ci-C4alkil)(Ci-C6 alkil) Ci-C6 alkil, Ci-C6 hidroksialkil, Ci-C6dihidroksialkil, C,-C6 alkoksi Ci-Cć6 alkil, -S02(d-C6 alkil), -S02NH2, -SOzNHCd-Cćalkil), -S02N(C,-C6alkil)(Ci-Cćalkil) ili Ci-C6alkanoil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, C3-C6 cikloalkil, Ci-C4 alkoksi, Cj-C4 alkil, OH, CF3, ili OCF3grupa.
U ovom aspektu je preferirano da bar jedan od Zi, Z2i Z3nije vodonik.
Aspekt 31. Jedinjenja u skladu sa aspektom 30, pri čemu R5ima formulu:
pri čemu
Zije H, halogen, C1-C4 alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4 hidroksialkil, Cj- C4 dihidroksialkil ili C1-C4alkoksi grupa; i
Z2je d-C4 alkil, -C(0)NR6R7, -(C,-dalkil)-C(0)NRćR7, -NR6R7, NR6R7(d-C6alkil), d-d hidroksialkil, d-d dihidroksialkil, halogen, d-C4 alkoksi, C02R, OH, d-d alkoksikarbonil ili d-d haloalkil grupa;
Z3je H,Ci-d alkil,-C(0)NR6R7, -(d-C4alkil)-C(0)NR6R7, -NRćR7, NR6R7(Ci-d alkil), Ci-C4 hidroksialkil, d-d dihidroksialkil, halogen, d-d alkoksi, C02R, OH, d-d alkoksikarbonil ili d-d haloalkil grupa, a pri čemu su
RćiR7u svakom slučaju nezavisno H, OH, Ci-d alkil, amino Ci-d alkil, NH(Cp d alkil)alkil, N(Ci-C6alkil)(Ci-C6alkil) d-C6 alkil, C,-C6hidroksialkil, C,-C4dihidroksialkil, Ci-C6alkoksi d-C6 alkil, S02(C,-C6alkil), -S02NH2, -S02NH(Cr d alkil), -S02N(Ci-d alkil)(Ci-C6alkil) ili Ci-C6alkanoil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, d-d cikloalkil, CrC4alkoksi, C,-C4alkil, OH, CF3ili OCF3grupa.
U ovom aspektu je preferirano dabar jedan od Zi,Z2iZ3nije vodonik.
Aspekt 32. Jedinjenja u skladu sa aspektom 30, pri čemu
R5ima formulu
pri čemu
Zjje H, halogen, C1-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4 hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil ili C1-C4alkoksi grupa; i
Z2je C1-C4alkil, -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, -NRćR7, NR6R7(d-C6 alkil), Ci-C6 hidroksialkil, Ci-ddihidroksialkil, halogen, Ci-C4
alkoksi, C02R, OH, Ci-d alkoksikarbonil ili C1-C4haloalkil grupa;
Z3je H, Ci-C4alkil, -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, -NReR7, NR6R7(Ci-C6 alkil), Ci-Cć hidroksialkil, Ci-Cć dihidroksialkil, halogen, Ci-C4 alkoksi, C02R, OH, Ci-Cć alkoksikarbonil ili Cj-C4 haloalkil grupa, pri čemu su Rć i R7 u svakom slučaju nezavisno H, OH, Ci-Cć alkil, amino Ci-C4 alkil, NH(Ci-d alkil) alkil, N(C,-C6alkil)(Ci-C6alkil) C,-C6alkil, CrC6hidroksialkil, Ci-C6dihidroksialkil, Ci-C6 alkoksi Ci-C6 alkil, S02(C,-C6 alkil), -S02NH2, -S02NH(Cr C6 alkil),-S02N(Ci-C6 alkil)(Ci-C6 alkil) ili Ci-C6alkanoil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, C3-C6 cikloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkil, OH, CF3ili OCF3grupa.
U ovom aspektu je preferirano da bar jedan odZ\,Z2, iZ3nije vodonik.
Aspekt 33. Jedinjenja u skladu sa aspektom 29, pri čemu je R5 ili
pri čemu
Zije H, halogen, C1-C4 alkil, C1-C4 haloalkil, Ci-C4hidroksialkil, Ci-C4 dihidroksialkil ili Ci-C4alkoksi grupa; i
Z2je C1-C4 alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, -NRSR7, NR6R7(Ci-C6 alkil), Ci-Cć hidroksialkil, Ci-Cć dihidroksialkil, halogen, C1-C4 alkoksi, C02R, Ci-C6 alkoksikarbonil, -(C,-C4alkil)-NRi5C(0)NRi6Ri7ili -(d-C4alkii)-NR,5C(0)Ri8grupa;
Z3je H, C1-C4 alkil, -C(0)NR6R7, -(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(Ci-Cć alkil), Ci-Cć hidroksialkil, Ci-Cć dihidroksialkil, halogen, C1-C4 alkoksi, C02R, Ci-C6alkoksikarbonil, -(C,-C4 alkil)-NR15C(0)NRi6R]7 ili -(C1-C4 alkil)-NRi5C(0)R18 grupa
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil prsten opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, C1-C4dihidroksialkil grupa ili halogen;
R15je H ili Ci-Cć alkil grupa;
Rići Rn su nezavisno H ili Ci-Cćalkil grupa; ili
Rić, R17i azot za koji su vezani formiraju morfolinil prsten; i
Risje Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa -0-(C2-Cćalkanoil, Cj-Cćhidroksialkil, Ci-Cćdihidroksialkil, Ci-Cćalkoksi, Ci-Cćalkoksi Ci-Cćalkil; amino Ci-Cćalkil, mono ili dialkilamino Ci-Cćalkil grupom.
U ovom aspektu je preferirano da bar jedan od Zi, Z2i Z3nije vodonik.
Aspekt 34. Jedinjenja u skladu sa aspektom 33, pri čemu R5ima formulu:
Zije H, halogen, C1-C4alkil, C1-C4 haloalkil, C1-C4 hidroksialkil, C1-C4 dihidroksialkil ili C1-C4alkoksi grupa; i
Z2je C1-C4alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(Ci-C6 alkil), Ci-C6hidroksialkil, Ci-C6dihidroksialkil, halogen, C1-C4alkoksi, C02R, CrC6 alkoksikarbonil, -(CrC4 alkil)-NR15C(0)NRi6R17ili -(CrC4 alkil)-NR15C(0)Ri8 grupa;
Z3je H,CrC4 alkil,-C(0)NR^R7, -(C1-C4 alkil)-C(0)NR6R7,-NReR?, NR6R7(Ci-Cć alkil), Ci-Cć hidroksialkil, Ci-C6 dihidroksialkil, halogen, C1-C4alkoksi,
C02R, Ci-C6 alkoksikarbonil,-(C1-C4 alkil)-NRi5C(0)NR16R17ili -(d-C4alkil)-NR15C(0)R18grupa;
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil prsten opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, C1-C4dihidroksialkil grupa ili halogen;
R15je H ili CrCć alkil grupa;
Ri6i Rn su nezavisno H ili Ci-Cćalkil grupa; ili
Ri6, R17i azot za koji su vezani formiraju morfolinil prsten; i
Ris je Ci-Cg alkil grupa opciono supstituisana sa -0-(C2-Cć) alkanoil grupom, Ci-Cćhidroksialkil, Ci-Cćdihidroksialkil, Ci-Cćalkoksi, Ci-Cćalkoksi Ci-Cćalkil; amino Ci-Cćalkil, mono ili dialkilamino Ci-Cćalkil grupa.
U ovom aspektuje preferirano da bar jedan od Zi, Z2 i Z3nije vodonik.
Aspekt 35. Jedinjenja u skladu sa aspektom 33, pri čemu R5ima formulu:
pri čemu
ZijeH, halogen, Ci-C4alkil Ci-C4 haloalkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil ili C1-C4alkoksi grupa; i
Z2je C1-C4 alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CrCć alkil), Ci-Cć hidroksialkil, Ci-Cć dihidroksialkil, halogen, C1-C4 alkoksi, CO2R, Ci-Cć alkoksikarbonil, -(C1-C4alkil)-NR15C(0)NRi6Ri7 ili -(Ci-C4alkil)-NRi5C(0)Ri8 grupa; Z3je H, C1-C4alkil, -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NRćR7(d-d alkil), Ci-Cć hidroksialkil, Ci-Cć dihidroksialkil, halogen, Ci-C4alkoksi, CO2R, Ci-C6 alkoksikarbonil, -(d-C4 alkil)-NRi5C(0)NRi6R,7ili -(d-C4alkil)-NRi5C(0)Ri8grupa;
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, Ci-C4dihidroksialkil grupa ili halogen;
R15je H ili Ci-Cćalkil grupa;
Rići Rn su nezavisno H ili Ci-Cćalkil grupa; ili
Rić, R17i azot za koji su vezani formiraju morfolinil prsten; i
Risje Cj-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa -0-(C2-Cć) alkanoil grupom, Ci-Cćhidroksialkil, Ci-Cć dihidroksialkil, Cj-Cćalkoksi, Cj-Cćalkoksi Ci-Cćalkil; amino Ci-Cćalkil, mono ili dialkilamino Ci-Cćalkil grupa.
U ovom aspektu je preferirano da bar jedan od Z\, Z2i Z3nije vodonik.
Aspekt 36. Jedinjenje formule
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su
L i M nezavisno izabrani od -O-, -CH2-, -S-, -NR-, -N(R)-N(R)-, C(=0)-, -S02- grupe;
R5je
pri čemu su
Xi, X2, Xa, Xb, Xc, Xdi Xenezavisno izabrani od -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, -NRćR7, hidroksi(Ci-C4)alkil, CrC4 dihidroksialkil, H, OH, halogena, haloalkil, alkil, haloalkoksi, heteroaril, heterocikloalkil, d-C7cikloalkil, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -C02-(Ci-C6) alkil, -N(R)C(0)NR6R7, -N(R)C(0)-(CI-C6) alkoksi, C02R-(Ci-C6alkil)- ili -SO2NRĆR7grupa pri čemu su heteroaril i heterocikloalkil grupe opciono supstituisane sa -NR6R7, -C(0)NR6R7, RćR7N-(Ci-C6alkil)-, d-d alkil, Ci-C6alkoksi grupom ili halogenom; ili
R5 je heteroaril ili heteroarilalkil grupa, pri čemu su heteroaril i heteroaril grupe opciono supstituisane sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno -C(0)NRćR7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, -NReR?, hidroksi (CrC4) alkil, C1-C4 dihidroksialkil, H, OH, halogenom, haloalkil, alkil, haloalkoksi, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -C02-(Ci-C6) alkil, -N(R)C(0)NR6R7, ili
-N(R) C(0)-(Ci-Cć) alkoksi grupom; pri čemu su
Rći R7su u svakom slučaju nezavisno H, Cj-Cć alkil, Ci-Cćalkoksi, Ci-Cćalkoksi Cj-Cć alkil, Ci-Cćalkoksikarbonil, OH, Ci-Cćhidroksialkil, C1-C4 dihidroksialkil, C]-Cć tiohidroksialkil,-(C1-C4) alkil-C02-alkil, piridil Ci-Cćalkil, Ci-Cć alkanoil, benzil, fenil Ci-Cćalkoksi ili fenil Cj-Cćalkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C3-CĆcikloalkil, Ci-Cć alkoksi, piperidinil Ci-Cćalkil, morfolinil Ci-Cć alkil, piperazinil Cj-Cćalkil, OH, SH, NH2, NH(alkil), N(alkil) (alkil), -O-C1-C4alkanoil, C1-C4 alkil, CF3, ili OCF3grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, C1-C4 dihidroksialkil grupa ili halogen;
R je u svakom slučaju nezavisno H ili Ci-Cćalkil grupa; i
Y, Yi, Y2, Y3 i Y4 su nezavisno izabrani od H, halogena, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkenil, alkinil, CN, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkil i karboksilne grupe.
Aspekt 37. Jedinjenja u skladu sa aspektom 36 formule
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Aspekt 38. Jedinjenja u skladu sa aspektom 37, pri čemu
R5je
Aspekt 39. Jedinjenja u skladu sa aspektom 31, pri čemu Y2, Y4i Y su nezavisno halogen; a
Yii Y3su oba vodonik.
Aspekt 40. Jedinjenja u skladu sa aspektom 39, pri čemu
Rsje
Xii X2su nezavisno H, metil, NR5R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -C(0)NR6R7, CrC6hidroksialkil, Ci-C6 dihidroksialkil, ili -(d-C4alkil)-morfolinil grupa; i
Xai Xesu nezavisno halogen, NH2, NH(Ci-C6alkil), N(Cj-C6alkil)(CrC6alkil), metil grupa ili vodonik.
U ovom aspektu je preferirano da jedna od Xai Xegrupa nije vodonik.
Aspekt 41. Jedinjenja u skladu sa aspektom 40, pri čemu
jedna od Xbi Xcgrupa je vodonik a druga je -NRćR7, R6R7N-(Ci-C6 alkil)-,
-C(0)NR6R7, -S02NR6R7grupa ili halogen; gde su
Rći R7su u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi, Ci-Cćalkoksi Ci-Cć alkil, Ci-Cć alkoksikarbonil, OH, Ci-C6hidroksialkil, Ci-Cć dihidroksialkil, -(Ci-C4) alkil-C02-alkil, piridil Ci-Cć alkil, Ci-Cćalkanoil, benzil, fenil Ci-Cćalkoksi ili fenil Ci-Cćalkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-Cćcikloalkil, Ci-Cćalkoksi, piperidinil Ci-Cćalkil, morfolinil Ci-C6alkil, piperazinil C,-C6alkil, OH, SH, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil),
-O-C1-C4alkanoil, C1-C4 alkil, CF3, ili OCF3grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, C3-C4dihidroksialkil grupa ili halogen.
Aspekt 42. Jedinjenja u skladu sa aspektom 41, pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi, Cj-Cćalkoksi Ci-Cćalkil, Ci-Cć alkoksikarbonil, OH, Ci-Cć hidroksialkil, Ci-Cć dihidroksialkil, -(C1-C4) alkil-C02-alkil, piridil Ci-Cć alkil, Ci-Cćalkanoil, benzil, fenil Ci-Cćalkoksi ili fenil Ci-Cćalkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1,2 ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-CĆcikloalkil, Ci-Cćalkoksi, piperidinil Ci-Cćalkil, morfolinil -Ci-C6alkil, piperazinil Ci-C6alkil, OH, NH2, NH(alkil), N(alkil) (alkil), -O-C1-C4alkanoil, -C1-C4 alkil, CF3, ili OCF3grupa
Aspekt 43. Jedinjenja u skladu sa aspektom 42, pri čemu
Xa je vodonik, metil grupa, fluor ili hlor;
Xci Xdsu oba vodonik;
Xb je -NRćR7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, RćR7N-(C,-C6alkil)-, -C(0)NR6R7grupa;
pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cćalkil, Ci-Cćhidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, Ci-Cćalkoksi, Ci-Cćalkoksi Ci-Cćalkil ili Ci-Cćalkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen ili C3-Cćcikloalkil grupa.
Aspekt 44. Jedinjenja u skladu sa aspektom 39, pri čemu
Rsje
Xa je H, fluor, hlor ili metil grupa;
Xe je vodonik, halogen ili metil grupa; a
XbjeH;
Xd je H ili halogen;
Aspekt 45. Jedinjenja u skladu sa aspektom 44, pri čemu
Xcje -SO2NR6R7grupa ili halogen; pri čemu su
Rći R7u savkom slučaju nezavisno H, Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi, Ci-Cćalkoksi Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkoksikarbonil, OH, Ci-Cćhidroksialkil, Ci-C6 dihidroksialkil, -(C1-C4) alkil-C02-alkil, piridil Ci-C6 alkil, CrC6 alkanoil, benzil, fenil Ci-C6alkoksi ili fenil Ci-C6alkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-CĆcikloalkil, Ci-Cćalkoksi, piperidinil Ci-Cćalkil, morfolinil Ci-Cć alkil, piperazinil Ci-Cćalkil, OH, SH, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -O-C1-C4alkanoil, CrC4alkil, CF3ili OCF3grupa ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorphplinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, C1-C4dihidroksialkil grupa ili halogen; ili
Xc je fluor, hlor, -NH2, -NH(C,-C6alkil), -N(d-C6 alkil)(d-C6 alkil), -S02NH2, -S02NH(Ci-C6 alkil), -S02N(Ci-C6alkil)(Ci-C6alkil) ili piperazinil grupa, pri čemu je piperazinil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, Ci-C4dihidroksialkil grupa ili halogen.
Aspekt 46. Jedinjenja u skladu sa aspektom 44, pri čemu
Xc je -C(0)NR6R7, -(Ci-C6 alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7ili RćR7N-Ci-C6alkil)-grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cć alkil, Ci-Cć alkoksi, Ci-Cć alkoksi Ci-Cć alkil, Ci-Cć alkoksikarbonil, OH, Ci-Cć hidroksialkil, Ci-d dihidroksialkil,-(Ci-C4)alkil-C02-alkil, piridil Cj-Cć alkil, Ci-Cć alkanoil, benzil, fenil Ci-Cć alkoksi ili fenil Cj-Cćalkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C3-d cikloalkil, Cj-Cćalkoksi, piperidinil d-C6 alkil, morfolinil Ci-C6alkil, piperazinil Ci-Cćalkil, OH, -NH2, -NH(alkil),
-N(alkil)(alkil), -0-d-C4 alkanoil, CrC4 alkil, CF3ili OCF3grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, Ci-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, C1-C4dihidroksialkil grupa ili halogen.
Aspekt 47. Jedinjenja u skladu sa aspektom 46, pri čemu
Rć je vodonik; i
R7 je Ci-Cćalkil ili Ci-Cćalkanoil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno NH2, NH(Ci-d alkil), N(C,-C6alkil)(Ci-d alkil), OH, SH, ciklopropil ili d-d alkoksi grupa;
Aspekt 48. Jedinjenja u skladu sa aspektom 47, pri čemu
Xc je -C(0)NR6R7grupa.
Aspekt 49. Jedinjenja u skladu sa aspektom 47, pri čemu
Xc j e NR6R7, ili R6R7N-(C i -C6 alkil)- grupa.
Aspekt 50. Jedinjenja u skladu sa aspektom 38, pri čemu
Xa je vodonik;
dva od Xb, Xc, i Xdsu vodonik a treći je -C(0)NR6R7, -(C,-C6alkil)-C(0)NR6R7,
-NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)- ili -C02-(Ci-C6) alkil grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Cj-Cć alkil, Cj-C6alkoksi, Cj-Cćalkoksi Cj-Cćalkil, Cj-Cć alkoksikarbonil, OH, Cj-C6hidroksialkil, Cj-C6 dihidroksialkil, -(Cj-C4) alkil-C02-alkil, piridil Cj-Cć alkil, Cj-Cćalkanoil, benzil, fenil Cj-Cćalkoksi ili fenil Cj-Cćalkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C3-Cćcikloalkil, Cj-Cćalkoksi, piperidinil Cj-Cć alkil, morfolinil Cj-C6alkil, piperazinil Cj-C6alkil, OH, NH2, NH(alkil), N(alkil) (alkil), -0-Cj-C4alkanoil, C1-C4alkil, CF3ili OCF3grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, C1-C4dihidroksialkil grupa ili halogen; i
Xe je vodonik, metil, Cj-C2alkoksi grupa ili halogen.
Aspekt 51. Jedinjenja u skladu sa aspektom 50, pri čemu
Xbje -C(0)NR6R7, -(Cj-C6alkil)-C(0)NR6R7, -NRgR?ili R6R7N-(C,-C6alkil)-grupa, pri čemu
Rć je vodonik ili C1-C4alkil grupa;
R7 je OH, Cj-C6alkil ili Cj-Cćalkanoil grupa, gde su alkil i alkanoil grupe supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno NH2, NH(Cj-C6alkil), N(d-C6 alkil)(Cj-C6 alkil), C3-C6cikloalkil, OH ili C1-C4alkoksi grupa.
Aspekt 52. Jedinjenja u skladu sa aspektom 38, pri čemu
Xa je halogen ili metil grupa;
Xb je H, -NR6R7, R6R7N-(C,-Cćalkil)-, -C(0)NR6R7, ili -C02-(Cj-C6) alkil grupa;
Xc je -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkil)-, -C(0)NR6R7, halogen, -C02-(Ci-C6) alkil, NH2, NH(CrC6 alkil), N(Ci-C6alkil)(Ci-C6 alkil),-S02NH2, -S02NH(d-C6alkil), -S02N(Ci-C6alkil)(C[-C6alkil) ili piperazinil grupa, gde je piperazinil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno Ci-Cćalkil, Cj-Cćalkoksi, hidroksi, hidroksi Ci-Cćalkil, C1-C4dihidroksialkil grupa ili halogen;
Xd je vodonik;
Xeje H, metil, NH2, NH(C,-C6alkil) ili N(C,-C6alkil)(Ci-C6 alkil) grupa.
Aspekt 53. Jedinjenja u skladu sa aspektom 38, pri čemu su
Xi, X2, Xa, Xb, Xc, Xdi Xenezavisno izabrani od H, OH, halogen, CF3, alkil, OCF3, piridil, piridazolinil, pirimidil, pirazinil, tienil, furil, pirolil, piperidinil, piperazinil ili C3-C7cikloalkil grupe, pri čemu je svaka od prethodnih grupa opciono supstituisana sa -NRćR7, - C(0)NR6R7, -(C,-C6alkil)-C(0)NRćR7, RćR7N-(Ci-C6alkil)-, d-C6alkil, Ci-C6alkoksi grupom, ili halogenom.
Aspekt 54. Jedinjenja u skladu sa aspektom 37, pri čemu
R5je heteroaril ili heteroarilalkil grupa, gde je svaka heteroaril grupa pirazolil, imidazolil, furanil, piridil, piridazolinil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil imidazolil, dihidroindolil, dihidroizoindolil, indolon-2-il, kvinolinil, izokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil, dihidroizokvinolinil, ili indolil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1,2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno -C(0)NRćR7, -(C1-C4alkil)-C(0)NRćR7, -NRćR7,hidroksi (Ci-C4)alkil, C1-C4dihidroksialkil, vodonik, hidroksi, halogen, haloalkil, alkil, haloalkoksi, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -C02-(Ci-C6) alkil, -N(R) C(0)NR6R7ili
-N(R)C(0)-(Ci-Cć)alkoksi grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi, Ci-Cćalkoksi, Ci-Cćalkil, Cj-Cć alkoksikarbonil, OH, Ci-Cćhidroksialkil, Ci-Cć dihidroksialkil, Ci-Cćtiohidroksialkil, -(C1-C4) alkil -C02-alkil, piridil Ci-Cćalkil, Cj-Cćalkanoil, benzil, fenil Cj-Cćalkoksi ili fenil Cj-Cćalkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C3-CĆcikloalkil, Ci-Cć alkoksi, piperidinil Ci-Cćalkil, morfolinil Ci-Cć alkil, piperazinil Cj-Cćalkil, OH, SH, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -0-C,-C4alkanoil, C,-C4alkil, CF3ili OCF grupa.
Aspekt 55. Jedinjenja u skladu sa aspektom 54, pri čemu
Y2, Y4, i Y su nezavisno halogen; i
Yji Y3su oba vodonik.
Aspekt 56. Jedinjenja u skladu sa aspektom 55, pri čemu
Xi i X2 su nezavisno H, metil, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6 alkil)-, -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, CrC6hidroksialkil, Ci-C6 dihidroksialkil, ili -(Cj-C4alkil)-morfolinil grupa.
Aspekt 57. Jedinjenja u skladu sa aspektom 56, pri čemu
R5je piridil Cj-Cćalkil, pirimidinil Ci-C6alkil ili pirazinil Cj-Cćalkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno hidroksi(Cj-C4) alkil, Cj-C4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (Cj-C4) alkil, OCF3, -NR6R7, -(Cj-C4alkil)-C(0)NR6R7, RsR7N-(Ci-C6alkil)- ili -C(0)NR6R7grupa.
Aspekt 58. Jedinjenja u skladu sa aspektom 57, pri čemu R5ima formulu:
gdeje
Z5hidroksi (Cj-C4) alkil, Cj-C4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (Cj-C4) alkil, OCF3, -NRćR7, R^R7N-(Cj-C6alkil)-, -(Cj-C4alkil)-C(0)NRćR7ili -C(0)NR6R7grupa, pri čemu su Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Cj-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-Cćcikloalkil, OH, SH ili Ci-C4alkoksi grupa.
Aspekt 59. Jedinjenja u skladu sa aspektom 57, pri čemu R5ima formulu:
gde
Z5 je hidroksi (C1-C4) alkil, C1-C4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (Cj-C4)alkil, OCF3, -NRćR7, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -(Cj-C4alkil)-C(0)NRćR7, ili -C(0)NR6R7grupa, pri čemu su
Rć i R7u svakom slučaju nezavisno H, Cj-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1,2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-Cćcikloalkil, OH, SH ili C1-C4alkoksi grupa.
Aspekt 60. Jedinjenja u skladu sa aspektom 57,
pri čemu R5ima formulu:
gde
Zio je H ili metil grupa; i
Z20je -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, hidroksi (C,-C4) alkil, dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (C1-C4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)- ili -C(0)NR6R7grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cć alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH ili C|-C4alkoksi grupa.
Aspekt 61. Jedinjenja u skladu sa aspektom 57, pri čemu R5ima formulu:
gde
Zio je H ili metil grupa; i
Z20 je -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, hidroksi (C1-C4) alkil, C,-C4dihidroksi alkil, OH, halogen, CF3, (C1-C4) alkil, OCF3, -NR6R7, RćR7N-(Ci-C6alkil)- ili -C(0)NR6R7grupa, pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-C6alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-Cćcikloalkil, OH, SH ili Ci-C4alkoksi grupa.
Aspekt 62. Jedinjenja u skladu sa aspektom 57, pri čemu R5ima formulu:
gde
Zio je H ili metil grupa; i
Z20 je -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, hidroksi (C,-C4) alkil, CrC4 dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (C1-C4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)- grupa ili -C(0)NR6R7grupa; pri čemu su
R6i R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH ili Ci-C4alkoksi grupa.
Aspekt 63. Jedinjenja u skladu sa aspektom 57, pri čemu R5ima formulu:
'gde
Zio je H ili metil grupa; i
Z20je -(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7/hidroksi (C,-C4)alkil, CrC4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3;(C1-C4) alkil, OCF3, -NRćR7, R6R7N-(C,-C6alkil)- ili -C(0)NR6R7grupa, pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno C]-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-Cćcikloalkil, OH, SH ili C1-C4alkoksi grupa.
Aspekt 64. Jedinjenja u skladu sa aspektom 57, pri čemu Rsima formulu:
gde
Zio je H ili metil grupa; i
Z20 je -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, hidroksi (C,-C4) alkil, Ci-C4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)- ili -C(0)NR6R7grupa, pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno Cj-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-Cćcikloalkil, OH, SH ili Ci-C4alkoksi grupa..
Aspekt 65. Jedinjenja u skladu sa aspektom 57, pri čemu
R.5ima formulu:
pri čemu
Zio je H ili metil grupa; i
Z20 je -(C1-C4alkil)-C(0)NRćR7, hidroksi (CrC4) alkil, CrC4 dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (CrC4) alkil, OCF3, -NR6R7, R^R7N-(Ci-C6alkil)- ili -C(0)NR6R7grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Cj-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1,2 ili 3 grupe koje su nezavisno Cj-C4alkoksikarbonil, halogen, Cj-Cćcikloalkil, OH, SH ili Cj-C4alkoksi grupa.
Aspekt 66. Jedinjenja u skladu sa aspektom 57, pri čemu
R5ima formulu:
gde
Zjo je H ili metil grupa; i
Z20 je -(Cj-C4alkil)-C(0)NR6R7, hidroksi (C,-C4) alkil, CrC4 dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (C,-C4) alkil, OCF3,-NR6R7, RćR7N-(C,-Cć alkil)-ili-C(0)NR6R7 grupa; pri čemu su
Rei R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno Q-C4 alkoksikarbonil, halogen, C3-Cćcikloalkil, OH, SH ili C1-C4alkoksi grupa.
Aspekt 67. Jedinjenja u skladu sa aspektom 57, pri čemu
R5ima formulu:
gde
Zio je H ili metil grupa; i
Z20 je -(C1-C4alkil)-C(0)NRćR7, hidroksi (C1-C4) alkil, C1-C4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (C1-C4) alkil, OCF3, -NReR7, RćR7N-(Ci-C6alkil)- ili -C(0)NR6R7grupa, pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-CĆcikloalkil, OH, SH ili Ci-C4alkoksi grupa.
Aspekt 68. Jedinjenja u skladu sa aspektom 3, pri čemu
R4 je H, alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02R, -C02alkil, -C(0)NRćR7, -C(0)R& -N(R30)C(O)NRi6R17, -N(R30) C(0)-(CrC6) alkoksi ili -NR6R7, -C(0)NRćR7, fenil (CrC6) alkoksi, fenil (CrC6) alkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, haloalkil, alkoksi, hidroksialkoksi-, (RćR7N)-alkoksi-, RćR7NC(0)-alkoksi-, RćC(0)N(R7)alkoksi-, alkoksialkil ili alkoksialkoksi grupa, pri čemu su fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, nitro, CF3, OCF3grupa.
Aspekt 69. Jedinjenja u skladu sa aspektom 1, pri čemu
Rije H, halogen, alkil grupa opciono supstituisana sa C1-C4alkoksikarbonil grupom, C2-Cćalkenil grupa opciono supstituisana sa C1-C4alkoksikarbonil grupom, C1-C4alkinil, C1-C4haloalkil, karboksaldehid, C1-C4hidroksialkil, fenil (Ci-Cć) alkoksi, benzil, fenetil, fenopropil, CN ili fenil(Ci-Cć)alkanoil grupa, pri čemu su fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, nitro, CN, CF3, OCF3ili C02H grupa;
R2 je OH, benziloksi, feniloksi, feniloksi (Ci-Cć) alkil, fenil (C1-C4) tioalkoksi, - OC(0)NH (CH2)nfenil, -OC(0)N (alkil)(CH2)nfenil, di (C,-C6) alkilamino, C2-C6 alkinil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazolil imidazolil, pirolil, tetrahidrokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil, tetrazolil, pirazinil, benzimidazolil, triazinil, tetrahidrofuril, piperidinil, heksahidropirimidinil, thiazolil, tienil ili C02H grupa;
pri čemu je n 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
Svaka od gore pomenutih grupa je nesupstituisana ili supstituisana sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, NR6R7, (C1-C4) haloalkil, (C1-C4) haloalkoksi, (Cj-C6)alkil, piridil, -(Ci-C6) alkil-N(R)-CO2R30ili NR6R7-(Ci-C6alkil)-grupa;
Rt je H, alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R3o)C(0)-(Ci-C6)alkoksi ili -NR6R7, fenil (Ci-Cć) alkoksi, fenil (CrC6) alkil, hidroksialkil grupa, pri čemu su fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, nitro, CF3, ili OCF3grupa i
R5 je fenil (C,-C6) alkil, (Ci-C6) alkil, fenil, piperidinil (Ci-C6) alkil, tienil (C,-C6) alkil, indolil, kvinolinil, izokvinolinil, izoindolil, indol-2-onil, indazolil indolil (Ci-Cć) alkil, kvinolinil (Ci-Cć) alkil izokvinolinil(Ci-C6) alkil izoindolil(Ci-C6) alkil indol-2-onil (Ci-C6) alkil, naftil (Ci-C6) alkil, piridil (Ci-C6) alkil, pirimidil (Ci-C6) alkil, pirazinil (Ci-Cć) alkil grupa ili gdeje svaka od gore pomenutih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, benziloksi, tioalkoksi, C02(Ci-C6 alkil), C02H, CN, amidinooksim, NR8R9, NR6R7-(Ci-C6 alkil)-,-C(0)NR6R7, amidino, CF3, ili OCF3grupa;
Rg je vodonik, Cj-Cćalkil, Ci-Cćalkanoil, fenil Ci-Cćalkil i fenil Ci-Cćalkanoil grupa; i
R9 je aminoalkil, mono Ci-Cćalkilamino Cj-Cćalkil, di Cj-Cćalkilamino Cj-Cćalkil, Cj-Cć alkil, Cj-Cć alkanoil, fenil Cj-Cćalkil, indazolil, i fenil C1-C4 alkanoil grupa.
U ovom aspektu je preferirano da kada je R2benziloksi, R4 je H, a R5je benzil ili metil grupa, Rjnije vodonik; i ne više od dva od Rj, R2iR4i R5su istovremeno vodonik.
Aspekt 70. Jedinjenja u skladu sa aspektom 69, pri čemu
Rije H, halogen, C1-C4alkil grupa opciono supstituisana sa C1-C4alkoksikarbonil grupom, C2-C4alkenil grupa opciono supstituisana sa C1-C4alkoksikarbonil grupom, C2-C4alkinil ili karboksaldehid grupa;
R2 je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (Cj-C6) alkil, fenil (Cj-C4) tioalkoksi ili piridil grupa; pri čemu je svaka od navedenih grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(Cj-Cć) alkil-N(R)-C02R3o, NRćR7, (C1-C4) haloalkil, (Cj-C4) haloalkoksi, (d-C6) alkil, piridil ili NR6R7-(Cj-C6alkil)-grupa.
Aspekt 71. Jedinjenja u skladu sa aspektom 69, pri čemu
R4 je H, (Ci-Cć) alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(Cj-Cć)alkoksi grupa ili -NReR7, fenil (Cj-Cć)alkoksi grupa ili hidroksi (Cj-Cć) alkil grupa, pri čemu su fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, hidroksi, C1-C4alkoksi, C1-C4alkil, nitro, CF3, OCF3grupa i
R5 je benzil, fenetil, fenopropil, fenbutil, (Cj-Cć)alkil, fenil, piridil, pirimidil, indolil, indazolil indolil(Cj-Cć) alkil, naftil (Cj-C6) alkil, tienil (Cj-C6) alkil, piridil (Cj-Cć) alkil, pirimidil (Cj-Cć) alkil grupa ili pirazinil (Cj-Cć) alkil grupa, i gdeje svaka od gore pomenutih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, benziloksi, tioalkoksi, -C02(Cj-Cć alkil), CF3, OCF3, C02H, CN ili amidinooksim grupa.
U ovom aspektu je preferirano da kada je R2 benziloksi, R4 je H, aR5 je benzil ili metil grupa, Rjnije vodonik; i ne više od dve Rj, R2, R4i R5grupa su istovremeno vodonik.
Aspekt 72. Jedinjenja u skladu sa aspektom 69, pri čemu
R4 je H, (C1-C4) alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30) C(0)-(Ci-C6) alkoksi,. ili -NR6R7, fenil (Ci-Cć) alkoksi, benzil, fenetil, fenopropil ili hidroksi (Ci-Cć) alkil grupa, pri čemu su fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, hidroksi, C1-C4 alkoksi, C1-C4alkil, nitro, CF3, OCF3grupa; i
R5 je indolil, kvinolinil, izokvinolinil, izoindolil, indol-2-onil, indolil (Cj-Cć) alkil, kvinolinil (Cj-Cć) alkil izokvinolinil(Ci-Cć) alkil izoindolil(Ci-Cć) alkil indol-2-onil (Cj-Cć) alkil grupa, svaka od pomenutih grupa je nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, halogen, CF3, OCF3, -C02CH3, Cj-C4hidroksialkil, C1-C4alkoksi,-C02(C1-C5 alkil), benziloksi,-NR8R9, NR6R7-(C,-C6 alkil)-, -C(0)NR6R7, ili amidinooksim grupa; pri čemu su
Rći R7nezavisno u svakom slučaju H, alkil, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, alkanoil, fenilalkil, fenilalkoksi ili fenilalkanoil grupa, pri čemu je svaka grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, hidroksi, C1-C4alkoksi, OH, SH, C3-C6cikloalkil, Cj-C4alkil, CF3, ili OCF3grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno Cj-C4alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil grupa ili halogen.
Aspekt 73. Jedinjenja u skladu sa aspektom 69, pri čemu
Rj je hlor, brom, jod ili H; i
R5 je benzil, fenetil, fenopropil, fenil, kvinolinil, indolil, izokvinolinil, izoindolil, indol-2-onil, indolil (Cj-Cć) alkil, kvinolinil (Cj-Cć) alkil izokvinolinil (Cj-Cć) alkil izoindolil (Cj-Cć) alkil indol-2-onil (Cj-Cć) alkil, piperidinil C1-C4alkil, tienil C1-C4 alkil, - CH2-piridil ili piridil grupa, od kojih je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, halogen, CF3, OCF3, C1-C4 hidroksialkil, C1-C4 alkoksi,
-C02(Cj-C5alkil), benziloksi, NR8R9, NRćR7Cj-C4alkil, -C(0)NR6R7i amidinooksim grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, alkil, hidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, alkanoil, fenilalkil, fenilalkoksi ili fenilalkanoil grupa, gdeje svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, hidroksi, C1-C4alkoksi, OH, SH, C3-C6cikloalkil, Cj-C4alkil, CF3, ili OCF3grupa ili
Rć, R7i azot za koji su vezane formiraju morfolinil, tiomorfolinil, ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, hidroksi, hidroksi Cj-C4alkil grupa ili halogen
Aspekt 74. Jedinjenja u skladu sa aspektom 73, pri čemu
R5 je benzil, fenetil, fenopropil ili fenil grupa, od kojih je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, halogen, CF3, OCF3, C02CH3, C1-C4hidroksialkil, C1-C4alkoksi, -C02-(C,-C5alkil), benziloksi, NRBR9, NRćR7C1-C4alkil, -C(0)NRgR7i amidinooksim grupa.
Aspekt 75. Jedinjenja u skladu sa aspektom 73, pri čemu
R5je kvinolinil, indolil, izokvinolinil, izoindolil, indol-2-onil, indolil (Ci-Cć) alkil, kvinolinil (Ci-Cć) alkil izokvinolinil (Ci-Cć) alkil izoindolil (Cj-Cć) alkil indol-2-onil (Cj-Cć) alkil, piperidinil CJ-C4 alkil, tienil Cj-C4 alkil, -CH2-piridil ili piridil grupa, od kojih je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, halogen, CF3, OCF3, -C02CH3, Cj-C4hidroksialkil, Cj-C4alkoksi, -C02(Cj-C6alkil), benziloksi, NR8R9, NRćR7Cj-C4alkil, -C(0)NR6R7 i amidinooksim grupa.
Aspekt 76. Jedinjenja u skladu sa bilo kojim od aspekata 73, 74 ili 75, gde je R2benziloksi ili fenetiloksi grupa; svaka od gore pomenutih grupa je nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno -(Cj-Cć) alkil-N(R)-CO2R30, fluoro, hlor, brom, CF3, ili (Cj-C4) alkil grupa.
Aspekt 77. Jedinjenja u skladu sa bilo kojim od aspekata 73, 74 ili 75, pri čemu
R2je feniloksi (C|-Cć) alkil grupa, gdeje fenil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno -(Cj-Cć) alkil-N(R)-CO2R30, fluor, hlor, brom, CF3ili (C1-C4) alkil grupa.
Aspekt 78. Jedinjenja u skladu sa aspektima 1 ili 69, pri čemu
Rije H, halogen, C1-C4alkil grupa opciono supstituisana sa Cj-C4alkoksikarbonil grupom, C2-C4alkenil grupa opciono supstituisana sa Cj-C4alkoksikarbonil grupom, C2-C4alkinil ili karboksaldehid grupa.
Aspekt 79. Jedinjenja u skladu sa aspektom 78, pri čemu
R2 je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (Cj-C6) alkil ili fenil (Cj-C4) tioalkoksi grupa, gdeje svaka od grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(Cj-C6) alkil-N(R)-CO2R30, NR5R7, (Cj-C4) haloalkil, (C,-C4) haloalkoksi, (Cj-C6) alkil, piridil ili NRćR7-(Cj-C6alkil)- grupa.
Aspekt 80. Jedinjenja u skladu sa aspektom 79, pri čemu
Pm je H, ili (C1-C4) alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30) C(0)-(Ci-C6) alkoksi, OH, ili -NR6R7grupa.
Aspekt 81. Jedinjenje u skladu sa aspektom 80, pri čemu
R5je fenil, naftil, indolil, piridil, kvinolinil, izokvinolinil, izoindolil, indol-2-onil, indolil(Ci-C6) alkil, kvinolinil (Ci-Cć) alkil izokvinolinil (Cj-Cć) alkil izoindolil (Cj-Cć) alkil, indol-2-onil(Cj-Cć) alkil, piridazolinil, pirimidinil ili pirazinil, piridazolinil (Cj-Cć) alkil, pirimidinil (Cj-Cć) alkil ili pirazinil (Cj-Cć) alkil grupa, od kojih je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno C1-C4alkil, halogen, CF3, OCF3, -C02CH3, Cj-C4hidroksialkil, Cj-C4alkoksi, -C02(Cj-C5alkil), benziloksi, -NR8R9, -C(0)NRćR7, NRćR7C1-C4alkil i amidinooksim grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, C1-C4alkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4alkoksi, Cj-C4alkoksi C1-C4alkil, Cj-C4alkanoil, fenil C1-C4alkil, fenil C1-C4alkoksi ili fenil C1-C4alkanoil grupa, pri čemu je svaka grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, hidroksi, C1-C4alkoksi, C1-C4alkil, OH, SH, C3-Cćcikloalkil, CF3, ili OCF3grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su C1-C4alkil, hidroksi, hidroksi Cj-C4alkil grupa ili halogen.
Aspekt 82. Jedinjenja u skladu sa aspektom 81, pri čemu
Rije H, halogen, metil, etil, C2-Cialkenil C1-C4alkinil ili karboksaldehid grupa;
R2je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (Cj-Cć) alkil, ili fenil (Cj-C4) tioalkoksi grupa, gdeje svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, -(Cj-C6) alkil-N(R)-CO2R30, NR6R7, NRgR? Cj-C4 alkil, (Cj-C4) haloalkil, (C,-C4) haloalkoksi, (Ci-Cć) alkil ili piridil grupa; i
R4 je H, (Ci-C4) alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(Ci-C6) alkoksi, OH, ili -NR6R7grupa.
Aspekt 83. Jedinjenja u skladu sa aspektom 82, pri čemu
R5 je fenil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3,4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, Cj-C6 alkil, NRj0Ru, Cj-C4 alkoksi, -C(O)NRj0Rii, -C02H, NRjoRjj Cj-C4alkil, C-Cć alkil, C,-C6alkoksikarbonil, Cj-C6alkoksi, CHO, -S02NH2, C1-C4haloalkil, Cj-C6hidroksialkil, -Ci-C4alkil-NRi2C(0)NRi3Ri4, -C,-C4alkil-NRi2C(0)-(Cj-C4alkil)-NRj3Rj4, -CrC4alkil-NRj2C(0)0Rj5, ili -C.-C4alkil-NR,2C(0)-(C,-C4alkil)-Rj5grupa, pri čemu su
Rioi Rnu svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cć alkil, amino C1-C4alkil, NH(Ci-Cćalkil) alkil, N(CrC6 alkil)(C,-C6alkil) C,-C6alkil, Ci-C6hidroksialkil, CrC6alkoksi Ci-C6alkil, OH, -S02(Ci-C6alkil) ili CrC6 alkanoil grupa ili
Rio, Rni azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil. ili morfolinil prsten opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil grupa ili halogen,
R12 je H ili Cj-Cćalkil grupa;
R13i R14su nezavisno H ili Ci-Cćalkil grupa; ili
R13i R14i azot za koji su vezani formiraju morfolinil prsten; i
R15je Ci-C6alkoksi; -OC(O) Ci-C6alkil, OH grupa.
Aspekt 84. Jedinjenja u skladu sa aspektom 83, pri čemu
R5je fenil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, Ci-C6 alkil, NRi0Rn Ci-C6 alkil, C1-C4 alkoksi ili -C(O)NRi0Rn, -C02H -C1-C4 alkil-NRioRn, CrC6 alkil, C,-C6 alkoksikarbonil, Ci-C6 alkoksi, CHO, -S02NH2, Ć1-C4 haloalkil, Ci-C6hidroksialkil, -CrC4 alkil-NR12C(0)NR,3Ri4, -C1-C4alkil-NRi2C(0)-(d-C4alkil)-NRi3Ri4, -C1-C4alkil-NRi2C(0)ORi5ili -C1-C4alkil-NR12C(0)-(Ci-C4alkil)-Ri5grupa, pri čemu su
RioiRuu svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cć alkil, amino Ci-C4 alkil, NH(Ci-C6alkil)alkil, N(d-C6 alkil)(C,-C6alkil) C,-C5alkil, d-C6 hidroksialkil, Ci-C6alkoksi Ci-C6alkil, OH, -S02(CrC6 alkil) ili Ci-C6 alkanoil grupa,
R12je H ili Ci-Cć alkil grupa;
Ri3i Ri4su nezavisno H ili Ci-Cćalkil grupa; ili
Rj3i R14i azot za koji su vezani formiraju morfolinil prsten; i
R,5je Ci-Cć alkoksi; -OC(O) Ci-C6alkil, OH grupa.
Aspekt 85. Jedinjenja u skladu sa aspektom 84, pri čemu
R5je fenil grupa opciono supstituisana sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, C,-C6alkil, NR10Rn, NRi0Rn C1-C4alkil, CrC4alkoksi, -C(O)NR10Rngrupa, pri čemu su
Rioi Rnu svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cć alkil, aminoi-C4alkil, NH(Ci-C6alkil) alkil, N(C,-C6 alkil)(C,-Cć alkil) C,-C6 alkil, C,-C6 hidroksialkil, Ci-C6 alkoksi d-C6 alkil, OH, -S02(Ci-C6alkil), Ci-C6 alkanoil grupa.
Aspekt 86. Jedinjenja u skladu sa aspektom 85, pri čemu
R5 je fenil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, Ci-Cćalkil, NRioRnili C1-C4alkoksi grupa.
Aspekt 87. Jedinjenja u skladu sa aspektom 85, pri čemu
R5grupa je supstituisana sa bar jednom -C(O)NRi0Rngrupom.
Aspekt 88. Jedinjenja u skladu sa aspektom 87, pri čemu su
Rioi Ru u svkom slučaju nezavisno H, d-d alkil, amino C1-C4alkil, NH(Ci-C6alkil) alkil, N(Ci-C6alkil)(Ci-C6alkil) C,-C6alkil, Ci-C6hidroksialkil, d-C6 alkoksi d-C6 alkil grupa.
Aspekt 89. Jedinjenja u skladu sa aspektom 88, pri čemu
R10jeH.
Aspekt 90. Jedinjenja u skladu sa aspektom 87, pri čemu su
Rioi Rnu svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cćalkil, OH, -SO2(Ci-C6alkil), Ci-Cćalkanoil grupa.
Aspekt 91. Jedinjenja u skladu sa aspektom 82, pri čemu
R5je fenil grupa opciono supstituisana sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, C,-C6alkil, NH2, NH(d-C6 alkil), N(d-C6 alkil)(C,-C6alkil), Ci-Cćalkoksi, - C(0)NRioRngrupa, gdeje svaka od gore pomenutih alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, ili metoksi grupa; pri čemu
Rio, Rn i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil prsten opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil grupa ili halogen.
Aspekt 92. Jedinjenja u skladu sa aspektom 82, pri čemu
R5je fenil grupa opciono supstituisana sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, Ci-Cć alkil, C1-C4 alkoksi, -C02H, -C1-C4 alkil-NRi0Rn, Ci-C6alkoksikarbonil, Ci-Cćalkoksi, CHO, -S02NH2, C1-C4 haloalkil, C,-C6hidroksialkil, -Ci-C4alkil-NRi2C(0)NRi3Ri4, -C1-C4alkil-NR12C(0)-(Ci-C4alkil)-NR13Ri4, -C1-C4alkil-NR,2C(0) OR15, ili -C1-C4alkil-NRi2C(0)-(d-C4alkil)-Ri5/-OC(O) d-C6alkil ili OH grupa, pri čemu
R12 je H ili Ci-Cćalkil grupa;
Ro i R14su nezavisno H ili Ci-Cćalkil grupa; ili
R13i Rh i azot za koji su vezani formiraju morfolinil prsten;
Ris je Ci-Cć alkoksi grupa.
Aspekt 93. Jedinjenja u skladu sa aspektom 92, pri čemu
R5je fenil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, -CO2H, C1-C4alkoksikarbonil, C1-C4alkoksi, CHO, SO2NH2, C1-C4haloalkil, C1-C4hidroksialkil grupa.
Aspekt 94. Jedinjenja u skladu sa aspektom 92, pri čemu
R5je fenil grupa opciono supstituisana sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, -C02H, -CrC4 alkil-NRi0Rn, -CrC4alkil-NRI2C(0)NRi3Ri4, -C1-C4alkil-NRi2C(0)-(C,-C4alkil)-NRi3R14, -C,-C4alkil-NRi2C(0)OR15, ili -C!-C4alkil-NR12C(0)-(Ci-C4alkil)-R15ili -OC(0)Ci-C6alkil grupa, pri čemu
R12je H ili Cj-Cćalkil grupa;
Rn i R14su nezavisno H ili Cj-Cćalkil grupa; ili
R13, R14i azot za koji su vezane formiraju morfolinil prsten;
R15je Ci-Cć alkoksi grupa.
Aspekt 95. Jedinjenja u skladu sa aspektom 94, pri čemu
R5je fenil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupe koje su nezavisno halogen, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, -CO2H, -C1-C4 alkil-NRi0Rn, -C1-C4alkil-NRi2C(0)NR13R14, -C1-C4alkil-NRi2C(0)-(Ci-C4alkil)-NR,3Ri4grupa, pri čemu R12je H ili Cj-Cćalkil grupa;
Rn i R14su nezavisno H ili Ci-Cćalkil grupa; ili
R13i R14i azot za koji su vezani formiraju morfolinil prsten.
Aspekt 96. Jedinjenja u skladu sa bilo kojim aspektom od 92, 93, 94 ili 95, pri čemu je fenil grupa supstituisana sa dve grupe koje su u meta položaju jedna prema drugoj.
Aspekt 97. Jedinjenja u skladu sa bilo kojim aspektom od 92, 93, 94 ili 95, pri čemu je fenil grupa supstituisana sa dve grupe koje su u para položaju jedna prema drugoj.
Aspekt 98. Jedinjenja u skladu sa aspektom 82, pri čemu
R.5 je indolil, piridil, piridazolinil, pirimidinil, indazolil, kvinolinil, izokvinolinil, izoindolil, indol-2-onil, piridazolinil, pirimidinil ili pirazinil grupa, od kojih je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno C1-C4alkil, halogen, CF3, OCF3, -C02CH3, C1-C4hidroksialkil, C1-C4alkoksi, -C02(C!-C5alkil), benziloksi, NR6R7, NRćR?C1-C4alkil, -C(0)NRćR7, ili amidinooksim grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-C4 alkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkoksi C1-C4alkil, C1-C4alkanoil, fenil C1-C4alkil, fenil C1-C4alkoksi ili fenil Ci-C4alkanoil grupa, pri čemu je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6 cikloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkil, OH, CF3, ili OCF3grupa ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil grupa ili halogen.
Aspekt 99. Jedinjenja u skladu sa aspektom 98, pri čemu
R5 je indolil, piridil, pirimidinil, indazolil ili pirazinil grupa, od kojih je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4 grupe koje su nezavisno Ci-C4 alkil, halogen, CF3, OCF3, -C02CH3, C1-C4hidroksialkil, CrC4 alkoksi, -C02 (CrC5 alkil), benziloksi, -C(0)NR6R7, -NRgRg, NR6R7C1-C4alkil i amidinooksim grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, C1-C4 alkil, C1-C4hidroksialkil, Ci-C4alkoksi, C1-C4alkoksi C1-C4alkil, CrC4 alkanoil, fenil C1-C4alkil, fenil C1-C4alkoksi ili fenil C1-C4alkanoil grupa, pri čemu je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6 cikloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkil, OH, CF3, ili OCF3grupa.
Aspekt 100. Jedinjenja u skladu sa aspektom 99, pri čemu
R5je indolil, piridil ili pirazinil grupa, od kojih je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, halogen, CF3, OCF3, - C02CH3, C1-C4hidroksialkil, C1-C4alkoksi, -C02(C,-C5 alkil), benziloksi, -C(0)NReR7, NRgRs, NR6R7-C1-C4alkil- i amidinooksim grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, C1-C4alkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkoksi C1-C4alkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkil, OH, CF3, ili OCF3grupa.
Aspekt 101. Jedinjenja u skladu sa aspektom 98, pri čemu
R5 je indolil, piridil, piridazolinil, pirimidinil ili pirazinil grupa, od kojih je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno Cj-C4alkil, halogen, CF3, OCF3, -C02CH3, C,-C4hidroksialkil, CrC4alkoksi, -C02(Ci-C5alkil), benziloksi, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-Cćalkil) grupa, gdeje alkil grupa opciono supstituisana sa OH ili metoksi grupom, -C(0)N(Ci-C6alkil)(Ci-C6alkil) grupa, pri čemu je svaka alkil grupa nezavisno i opciono supstituisana sa OH ili metoksi grupom, -C(0)NR6R7, NRgRg, NReR?C1-C4alkil, -C1-C4alkil -NH2, -C1-C4alkil-NH(Ci-C6alkil) grupa, pri čemu je svaka alkil grupa nezavisno i opciono supstituisana sa OH ili metoksi grupom, -C1-C4alkil-N(Ci-C6alkil)-(Ci-C6alkil) grupa, pri čemu je svaka alkil grupa nezavisno i opciono supstituisana sa OH ili metoksi grupom i amidinooksim grupa; pri čemu
Rć, R7 i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil grupa ili halogen.
Aspekt 102. Jedinjenja u skladu sa bilo kojim od aspekata 98, 99, 100, ili 101, pri čemu
Rije H, halogen, metil, ili karboksaldehid grupa;
R2 je benziloksi, feniloksi, feniloksi (Ci-Cć) alkil ili fenil (C1-C4) tioalkoksi grupa, pri čemu je svaka od navedenih grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, -(Cj-C6) alkil-N(R)-CO2R30, NR6R7, (C1-C4) haloalkil, (CrC4) haloalkoksi, Ci-Cć) alkil, NRćR7 (Cj-Cć)alkil, piridil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piridil (Ci-Cć) alkil, morfolinil (Ci-Cć) alkil, tiomorfolinil (Cj-Cć) alkil ili piperazinil (Cj-Cć) alkil grupa; pri čemu su piridil, morfolinil, tiomorfolinil i piperazinil prstenovi opciono supstituisani sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil grupa ili halogen; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, C1-C4alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 ili dve grupe koje su nezavisno OH, halogen ili metoksi grupa, C1-C4 hidroksialkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkoksi C1-C4alkil, C1-C4alkanoil, benzil, benziloksi, ili fenil C1-C4alkanoil grupa, gdeje svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, Cj-C4alkoksi, Cj-C4alkil, CF3, ili OCF3grupa i
R4 je H, (Cj-C3) alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R3o)C(0)-(Ci-C6)alkoksi,
-NRćR7, NRćR7Cj-C4alkil ili hidroksi (Cj-C3) alkil grupa.
Aspekt 103. Jedinjenja u skladu sa aspektom 102, pri čemu
Ri je H ili halogen.
Aspekt 104. Jedinjenja u skladu sa aspektom 80, pri čemu
R5 je fenil (Ci-C6) alkil, (Ci-C6) alkil, piperidinil (Ci-C6) alkil, tienil(Ci-C6) alkil indolil (Ci-C6) alkil, naftil (CrC6) alkil, piridil(d-C6) alkil, pirimidil (Ci-C6)alkil, kvinolinil (Ci-Cć) alkil, izokvinolinil (Ci-Cć) alkil izoindolil (Cj-Cć) alkil, indol-2-onil (Cj-Cć) alkil, piridazolinil (Cj-Cć) alkil, pirazinil (Cj-Cć) alkil, ili pirazinil (Cj-Cć) alkil grupa, pri čemu je svaka od navedenih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, benziloksi, hidroksialkil, tioalkoksi, -C02(Cj-C5alkil), C02H, CN, amidinooksim, NRgR9, NR6R7-(Ci-Cćalkil)-, -C(0)NR6R7, amidino, CF3, ili OCF3grupa;
Rg je vodonik, Cj-Cć alkil, Cj-Cć alkanoil, fenil Cj-Cćalkil i fenil Cj-Cćalkanoil grupa; i
R9 je aminoalkil, mono Cj-Cć alkilamino Cj-Cć alkil, di Cj-Cćalkilamino Cj-Cćalkil, Cj-Cć alkil, Cj-Cć alkanoil, fenil C1-C4alkil, indazolil i fenil C1-C4 alkanoil grupa.
U ovom aspektu je preferirano da kada je R2benziloksi, R4 je H, a R5je benzil ili metil grupa, Rjnije vodonik; i
ne više od dva od RjR2, R4, i R5su istovremeno vodonik.
Aspekt 105. Jedinjenja u skladu sa aspektom 104, pri čemu
R5 je fenil (Cj-Cć) alkil grupa, koja je nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, benziloksi, tioalkoksi, -C02(Cj-C5alkil), C02H, CN, amidinooksim, NR8R9, NRćR7-(Cj-C6alkil)-, -C(0)NR6R7, amidino, CF3, ili OCF3grupa pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, C1-C4alkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4alkoksi, Cj-C4alkoksi Ci-C4 alkil, C1-C4alkanoil, fenil C1-C4alkil, fenil Ci-C4 alkoksi ili fenil C1-C4alkanoil grupa, pri čemu je svaka od ovih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, C3-Cćcikloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkil, CF3ili OCF3grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiotnorpholinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil grupa ili halogen;
Rg je vodonik, Cj-Cćalkil, Ci-Cćalkanoil, fenil CrC6 alkil i fenil Ci-C6alkanoil grupa; i
R9je aminoalkil, mono Ci-Cćalkilamino Cj-Cćalkil, di Cj-C6alkilamino Ci-C6alkil, Ci-C6alkil, Ci-Cćalkanoil, fenil C1-C4alkil indazolil i fenil C1-C4alkanoil grupa.
Aspekt 106. Jedinjenja u skladu sa aspektom 105, pri čemu
R5je fenil(Ci-C6)alkil grupa, koja je nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno CN, halogen, C1-C4alkoksi, C1-C4tioalkoksi, C1-C4haloalkil, Cj-C4alkil, C1-C4haloalkil, C1-C4haloalkoksi, -C(0)NR2oR2i grupa, pri čemu su
R2oi R21nezavisno H, Cj-Cć alkil, Cj-Cć hidroksialkil, Cj-Cć alkoksi Cj-Cć alkil grupa ili
R20, R21i azot za koji su vezani formiraju piperazinil ili morfolinil prsten koji je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil grupa ili halogen.
Aspekt 107. Jedinjenja u skladu sa aspektom 106, pri čemu
R5 je fenil (Cj-C4) alkil grupa, koja je nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno CN, halogen, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkil, C1-C4alkil, C1-C4haloalkoksi, -C(O) NR20R21grupa, pri čemu su
R20i R21nezavisno H, Cj-Cćalkil, Cj-Cć hidroksialkil, Cj-Cćalkoksi Cj-Cćalkil grupa ili
R20, R21i azot za koji su vezani formiraju piperazinil ili morfolinil prsten koji je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil grupa ili halogen.
Aspekt 108. Jedinjenja u skladu sa aspektom 107, pri čemu
R5je benzil ili fenetil grupa, koja je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno CN, halogen, C1-C4alkoksi, CF3, OCF3, Cj-C4alkil,
-C(0)NR2oR2igrupa, pri čemu su
R20i R21nezavisno H, Cj-Cć alkil, Cj-Cć hidroksialkil, Cj-Cć alkoksi Cj-Cć alkil grupa ili
R20, R21i azot za koji su vezani formiraju piperazinil ili morfolinil prsten koji je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil grupa ili halogen.
Aspekt 109. Jedinjenja u skladu sa aspektom 108, pri čemu
R5je benzil ili fenetil grupa, koja je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, metoksi, etoksi, CF3, OCF3, metil, etil, ili
-C(0)NR20R2i grupa, pri čemu su
R20i R21nezavisno H, Ci-C6alkil, Cj-C6 hidroksialkil, Cj-C6 alkoksi Cj-Cć alkil grupa.
Aspekt 110. Jedinjenja u skladu sa aspektom 108, pri čemu
R5je benzil ili fenetil grupa, koja je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4, ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, metoksi, etoksi, CF3, OCF3, metil, etil, ili
-C(0)NR.20R2i gmpa, pri čemu
R20, R21i azot za koji su vezani formiraju piperazinil ili morfolinil prsten koji je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil grupa ili halogen..
Aspekt 111. Jedinjenja u skladu sa aspektom 109 ili sa aspektom 110, pri čemu je
R5 je supstituisan na fenil prstenu sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa i pri čemu je grupa na para položaju u odnosu na fenil grupu.
Aspekt 112. Jedinjenja u skladu sa aspektom 103, pri čemu
R5 je piperidinil (Cj-C6) alkil, tienil (Ci-C6) alkil indolil (Ci-C6) alkil, piridil (Ci-C6) alkil, pirimidil(Ci-Cć) alkil, kvinolinil (Ci-Cć) alkil, izokvinolinil (Cj-Cć) alkil izoindolil (Ci-Cć) alkil, indol-2-onil (Ci-Cć) alkil,piridazolinil (Ci-Cć) alkil ili pirazinil (Ci-Cć) alkil, ili pirazinil (Cj-Cć) alkil ili pirazinil (Cj-Cć) alkil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno Ci-Cćalkil, halogen, Cj-Cćalkoksi, Cj-Cćhidroksialkil, benziloksi, Cj-Cć tioalkoksi, -C02(Ci-C5alkil), C02H, CN, amidinooksim, NR8R9, NR6R7-(Cj-C6alkil)-, -C(0)NR6R7, amidino, CF3ili OCF3grupa;
Rg je vodonik, Cj-Cć alkil, Cj-Cćalkanoil, fenil Cj-Cć alkil i fenil Cj-Cć alkanoil grupa;
R9je aminoalkil, mono Cj-Cć- alkilamino Cj-Cć alkil, di Cj-Cćalkilamino Cj-Cćalkil, Cj-Cćalkil, Ci-Cć alkanoil, fenil C1-C4alkil indazolil i fenil C1-C4 alkanoil grupa.
U ovom aspektu je preferirano da kada je R2benziloksi grupa, R4je H, a R5je benzil ili metil grupa, Rjnije vodonik; i
ne više od dva Rj R2, R4i R5su istovremeno vodonik.
Aspekt 113. Jedinjenja u skladu sa aspektom 112, pri čemu
R5 je piperidinil (Cj-C4) alkil, tienil (Cj-C4) alkil indolil (Cj-C4) alkil, piridil (Cj-C4) alkil, pirimidil (C1-C4) alkil ili pirazinil(Cj-C4)alkil grupa, od kojih je svaka nesupstituisana.
Aspekt 114. Jedinjenja u skladu sa aspektom 112, pri čemu
R5 je indolil (C1-C4) alkil, pirimidil (C1-C4) alkil, ili pirazinil(Cj-C4)alkil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno Cj-Cć alkil, halogen, Ci-Cćalkoksi, Ci-Cć hidroksialkil, benziloksi, Ci-C6 tioalkoksi, -C02(Ci-C5alkil), C02H, CN, amidinooksim, NR8R9, NRćR7-(Ci-Cć alkil)-, amidino, -C(0)NR2oR2i, CF3ili OCF3grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, C1-C4alkil, C1-C4 hidroksialkil, C1-C4alkoksi, Ci-C4 alkoksi C1-C4alkil, C1-C4alkanoil, benzil, benziloksi, ili fenil C1-C4alkanoil grupa, pri čemu je svaka nesupstituisana ili supstitusana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, CrC4alkoksi, Cj-C4alkil, CF3ili OCF3grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil grupa ili halogen;
Rg je vodonik, Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkanoil, fenil C1-C4alkil i fenil C1-C4alkanoil grupa; i
R9 je aminoalkil, mono Ci-Cć alkilamino Ci-Cćalkil, di Ci-Cćalkilamino Ci-Cćalkil, Cj-Cgalkil, Ci-Cćalkanoil, fenil C1-C4alkil indazolil i fenil C1-C4 alkanoil grupa;
R20i R2isu nezavisno H, Ci-Cć alkil, Ci-Cć hidroksialkil, Ci-Cć alkoksi Ci-Cć alkil grupa ili
R20, R21i azot za koji su vezani formiraju piperazinil ili morfolinil prsten koji je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil grupa ili halogen.
Aspekt 115. Jedinjenja u skladu sa aspektom 114, pri čemu
R5je indolil (C1-C4) alkil ili pirazinil (C1-C4) alkil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno Ci-Cćalkil, halogen, Cj-Cć alkoksi, Cj-Cćhidroksialkil, benziloksi, Cj-Cćtioalkoksi, - C02(C,-C5alkil), C02H, CN, -C(O)NR20R2i, CF3ili OCF3grupa; pri čemu su
R20i R21nezavisno H, Ci-Cć alkil, Ci-Cć hidroksialkil, Ci-Cć alkoksi Ci-Cć alkil grupa ili
R20, R21i azot za koji su vezani formiraju piperazinil ili morfolinil prsten koji je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil grupa ili halogen.
Aspekt 116. Jedinjenja u skladu sa aspektom 102 ili sa aspektom 103, pri čemu R5 je izokvinolinil, izoindolil, indol-2-onil, kvinolinil(Ci-Cć) alkil, izokvinolinil (Ci-Cć) alkil, izoindolil (Ci-Cć) alkil indol-2-onil (Ci-Cć) alkil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno Cj-Cćalkil, halogen, Cj-Cć alkoksi, Cj-Cć hidroksialkil, benziloksi, Cj-Cć tioalkoksi,-C02 (C1-C5 alkil), C02H,CN, amidinooksim, NR8R9, NR6R7-(Ci-C6 alkil)-, -C(0)NR6R7, amidino, CF3ili OCF3grupa.
Aspekt 117. Jedinjenja u skladu sa aspektom 1 ili 2, pri čemu
Rije H, halogen, metil, etil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil ili karboksaldehid grupa;
R2je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (Ci-Cć) alkil ili fenil (C1-C4) tioalkoksi grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6) alkil-N(R)-C02R3o, NR6R7, (CrC4) haloalkil, (Ci-C4) haloalkoksi, (Ci-Cć) alkil, piridil ili NRćR7-(Ci-d alkil)- grupa; i
R4 je H, (C1-C4) alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(Ci-Cć)alkoksi ili - NRćR7 ili hidroksi (C1-C4) alkil grupa;
R5 je C3-C7cikloalkil ili C3-C7cikloalkilalkil grupa, koja je svaka opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, alkoksi, halogen, -NR6R7ili NRćR7-(Ci-Cćalkil)-grupa, pri čemu je svaka alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, metoksi, NH2grupa ili halogen.
Aspekt 118. Jedinjenja u skladu sa aspektom 117, pri čemu
R5 je C3-C7cikloalkil ili C3-C7cikloalkil C1-C4alkil grupa, koja je svaka opciono supstituisana sal ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, halogen, NRćR7ili NRćR7-(Ci-Cćalkil)-grupa, pri čemu je svaka alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, metoksi ili NH2grupa;
Rći R7su u svakom slučaju nezavisno H, C1-C4 alkil, C1-C4 hidroksialkil, C1-C4alkoksi, Ci-C4 alkoksi Ci-C4 alkil, Ci-C4 alkanoil, benzil, benziloksi ili fenil C1-C4 alkanoil grupa, pri čemu je svaka od ovih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-Cćcikloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkil, CF3, ili OCF3grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil grupa ili halogen.
Aspekt 119. Jedinjenja u skladu sa aspektom 118, pri čemu
Ri je H, halogen, metil, etil grupa;
R2 je benziloksi, feniloksi, feniloksi (Ci-Cć) alkil ili fenil (C1-C4) tioalkoksi grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, -(Ci-Cć) alkil-N(R)-C02R3o, amino, mono ili dialkilamino, -NRćR7, (C1-C4) haloalkil, (C,-C4) haloalkoksi, (d-C6) alkil ili NR^Ci-d alkil)-grupa; i
R4 je H, metil, (C1-C4) alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02 alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30) C(0)-(d-d) alkoksi ili -NRćR7ili hidroksi (C1-C2) alkil grupa.
Aspekt 120. Jedinjenja u skladu sa aspektom 119, pri čemu
R2 je supstituisan sa dva halogena, a dalje je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno halogen, -(Ci-Cć) alkil-N(R)-C02R3o, amino, mono ili dialkilamino, -NR6R7, (C1-C4) haloalkil, (CrC4) haloalkoksi, (C,-C6) alkil ili NR6R7-(Ci-C6alkil) grupa.
Aspekt 121. Jedinjenja u skladu sa aspektom 1 ili 2, pri čemu
R5 je H, alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno fenilalkoksikarbonil, -NRgRgi, halogen, -C(0)NRgR9, alkoksikarbonil ili alkanoil, alkoksialkil grupa opciono supstituisana sa jednom trimetilsilil grupom, alkoksikarbonil, amino, hidroksialkil, alkenil grupa opciono supstituisana sa alkoksikarbonil grupom, alkinil, -SO2-alkil ili alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom trimetilsilil grupom, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, fenilalkoksi, tioalkoksi, -SO2alkil, alkoksikarbonil, fenilalkoksikarbonil, C02H, CN, OH, amidinooksim, NR7R9, NR6R7-(Ci-C6alkil)-,
-C(0)NRćR7, amidino, hidroksialkil, karboksaldehid, -NR6R7, haloalkil ili haloalkoksi grupa; pri čemu je
Rg vodonik, alkil, alkanoil, fenilalkil i arilalkanoil grupa; I pri čemu je
R9alkil, alkanoil, fenilalkil, heteroaril, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil i arilalkanoil grupa.
U ovom aspektu je preferirano da kada je R2benziloksi grupa, R4 je H, a R5je benzil ili metil grupa , Rinije vodonik; i ne više od dva R R2, R4i R5su istovremeno vodonik.
Aspekt 122. Jedinjenja u skladu sa aspektom 1 ili 2, pri čemu
R5 je H, alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno fenilalkoksikarbonil, -NR8Rg, halogen, -C(0)NR8R9, alkoksikarbonil ili alkanoil grupa, alkoksialkil grupa opciono supstituisana sa jednom trimetilsilil grupom, alkoksikarbonil, amino, hidroksialkil, alkenil grupa, opciono supstituisana sa alkoksikarbonil grupom, alkinil,
-S02-alkil, alkoksi grupa opciono supstituisana sa trimetilsilil grupom, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, fenilalkoksi, tioalkoksi, -S02alkil, alkoksikarbonil, fenilalkoksikarbonil, C02H, CN, OH, amidinooksim, NR8R9, NR6R7-(Ci-C6alkil)-, - C(0)NR6R7, amidino, hidroksialkil, karboksaldehid, -NR6R7, haloalkil ili haloalkoksi grupa; pri čemu je
Rg vodonik, alkil, alkanoil, fenilalkil i arilalkanoil grupa; i pri čemu je
R9alkil, alkanoil, fenilalkil, heteroaril, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil i arilalkanoil grupa.
U ovom aspektu je preferirano da kada je R2benziloksi, R4 je H, a R5 je benzil ili metil grupa, Rinije vodonik; i ne više od dva R\, R2, R4i R5su istovremeno vodonik.
Aspekt 123. Jedinjenja u skladu sa bilo kojim od aspekata 117, 118, 119, 120,
121 ili 122, pri čemu
Rije H, halogen, metil, etil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil ili karboksaldehid
grupa;
R2je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (Ci-Cć) alkil ili fenil (Cj-C4)tioalkoksi grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, -(Ci-Cć) alkil-N(R)-C02R39, NRćR7, (Ci-C4) haloalkil, (CrC4) haloalkoksi, (Ci-C6) alkil, piridil ili NRćR^^i-Cć alkil)-grupa; i
Rije H, (C1-C4) alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(Ci-C6) alkoksi ili -NRćR7, ili hidroksi (C1-C4) alkil grupa.
Aspekt 123A. Jedinjenja u skladu sa aspektom 122, pri čemu
R5je H, alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno fenilalkoksikarbonil, -NRgRg, halogen, -C(0)NRgR9, alkoksikarbonil ili alkanoil grupa, alkoksialkil grupa opciono supstituisana sa jednom trimetilsilil grupom, alkoksikarbonil, amino, hidroksialkil, alkenil grupa opciono supstituisana sa alkoksikarbonil grupom, alkinil, -S02-alkil, alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom trimetilsilil grupom, pri čemu je Rg vodonik, C1-C4alkil, C1-C4alkanoil, fenil C1-C4alkil i fenil C1-C4alkanoil grupa;
pri čemu je
R9C1-C4alkil, C1-C4alkanoil, fenil C1-C4alkil, piridil, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil i fenil C1-C4alkanoil grupa.
Aspekt 124. Jedinjenja u skladu sa aspektom 123 A, pri čemu
R5je Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1,2 ili 3 grupe koje su nezavisno fenil C1-C4alkoksikarbonil, NH2, mono C1-C4alkilamino, di C1-C4alkilamino, halogen, - C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-Cćalkil) grupa, pri čemu je alkil grupa opciono supstituisana sa OH, NH2 ni metoksi grupom, -C(0)N (Ci-Cćalkil)(Ci-Cćalkil)- grupa, pri čemu je svaka alkil grupa opciono supstituisana sa OH, NH2 ni metoksi grupom, C1-C4alkoksikarbonil, i Ci-C4alkanoil grupa ili
R5 je C1-C4alkoksi C1-C4alkil, C1-C4alkoksikarbonil, amino, C1-C4hidroksialkil, C2-C4alkenil grupa opciono supstituisana sa C1-C4alkoksikarbonil grupom, C2-C4alkinil, -S02-Ci-C4alkil ili C1-C4alkoksi grupa.
Aspekt 125. Jedinjenje formule:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu
Rije halogen, NO2, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, CN, aril, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkil ili arilalkanoil grupa, pri čemu je aril deo u arilalkoksi, arilalkil i arilalkanoil grupi nesupstituisan ili supstituisan sa 1,2,3,4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, nitro, CN, haloalkil, haloalkoksi ili CO2H grupa; pri čemu je alkil deo alkil, hidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil i arilalkanoil grupa nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C1-C4alkoksi, C1-C4 alkoksikarbonil ili spirociklopropil grupa;
R2 je aril, heteroaril, arilalkenil, arilalkoksi, ariloksialkil, arilalkil, OH, alkinil, ariloksi, ariloksialkil i ariltioalkoksi, alkoksi, -OC(0)NH (CH2)naril, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril, -OS02(Ci-C6) alkil, -OS02aril, alkil, alkoksialkoksi, NR8R9, ili C02H grupa; gdeje n 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(Ci-Cć)alkil-N(R)-C02R3o, alkoksi, alkoksikarbonil, CN,NRćR7, haloalkil, haloalkoksi, alkil, heteroaril, heteroarilalkil, NRćR7-(Ci-Cćalkil)-, fenil, -SO2- fenil grupa, pri čemu su fenil grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen ili NO2grupa; ili -OC(0)NRćR7grupa, pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, alkil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksikarbonil, S02-alkil, OH, hidroksialkil, -(Ci-C4)alkil-C02-alkil, heteroarilalkil, alkanoil, arilalkil, arilalkoksi ili arilalkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, alkoksi, heterocikloalkil, OH, SH, C3-C6cikloalkil, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -O-alkanoil, alkil, haloalkil ili haloalkoksi grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4 alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil grupa ili halogen;
R je u svakom slučaju nezavisno H ili Cj-Cćalkil grupa;
R3o je Cj-Cć alkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-Cćcikloalkil grupa;
R4 je H, alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, N(R30)C(O)NRR, -N(R3o)C(0)-(C,-C6) alkoksi ili -NRćR7, arilalkoksi, arilalkil, hidroksialkil, haloalkil, alkoksi, karboksaldehid, C02H, alkoksialkil ili alkoksialkoksi grupa, pri čemu je aril deo arilalkoksi i arilalkil grupe nesupstituisan ili supstituisan sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, nitro, haloalkil ili haloalkoksi grupa; i
R5 je H, arilalkil, alkil, aril, alkoksi, heterocikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, -alkil-s-aril, - alkil -S02- aril, -(Cj-C4)alkil-C(0)-heterocikloalkil, -S02-aril, ili heteroaril grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, aril, arilalkoksi, tioalkoksi, alkoksikarbonil, arilalkoksikarbonil, OH, C02H, CN, amidinooksim, NR8R9, NR6R7-(C1-C6alkil)-, -C(0)NR6R7,-(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7, amidino, hidroksialkil, -S02alkil, -S02H, -S02NR6R7, -NR^R7, alkanoil grupa, pri čemu je alkil deo opciono supstituisan sa OH grupom, halogenom ili alkoksi grupom, haloalkil, -(C1-C4alkil)-NRi5C(0)NR16Ri7, -(Ci-C4alkil) -NRi5C(0)R18, -0-CH2-0, -O-CH2CH2.-0- ili haloalkoksi grupa; pri čemu je
R8u svakom slučaju nezavisno vodonik, alkil, alkanoil, arilalkil i arilalkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, alkoksi, alkoksikarbonil, halogen ili haloalkil grupa; i
R9je u svakom slučaju nezavisno alkil, alkanoil, arilalkil, cikloalkil, alkenil, heteroaril, cikloalkilalkil, arilalkanoil, -S02- fenil i aril grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, alkoksi, alkoksikarbonil, halogen ili haloalkil grupa;
R15 je H ili Ci-Cćalkil grupa
Ri6 i Rn su nezavisno H ili Ci-C6alkil grupa; ili
Ri6, R17i azot za koji su vezani formiraju morfolinil prsten; i
Ris je Cj-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa -0-(C2-Cćalkanoil grupom, Ci-Cćhidroksialkil, Cj-Cćalkoksi, Cj-Cćalkoksi Cj-Cćalkil, amino Ci-Cćalkil, mono ili dialkilamino Cj-Cćalkil grupom. U ovom aspektu je preferirano da: Rći R7nisu istovremeno OH grupa;
Rći R7nisu istovremeno -S02(Cj-Cćalkil) grupa;
kada je R2OH, R*metil, a R5fenil grupa, Rjnije acetil grupa; i Rji R5nisu istovremeno vodonik.
Aspekt 126. Jedinjenja u skladu sa aspektom 125 pri čemu
Rjje halogen, Cj-Cć alkil, fenil, karboksaldehid, Cj-Cć hidroksialkil, fenil Cj-Cć alkoksi, fenil Cj-Cćalkil, CN, Ci-C6alkanoil, Cj-C6alkoksi, Cj-C6alkoksi Cj-Cćalkil, Cj-Cć haloalkil ili fenil Ci-Cćalkanoil grupa, pri čemu su prethodne fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, (Cj-C4) alkil, (Cj-C4) alkoksi, nitro, CN, Cj-C4haloalkil, Cj-C4haloalkoksi ili C02H grupa; pri čemu su prethodne alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, metoksi ili etoksi grupa;
R2 je fenilalkoksi, OH, feniloksi, feniloksi (Cj-Cć) alkil, feniltio (Cj-C4) alkoksi, alkoksi, alkenil, fenetil, -OC(0)NH(CH2)nfenil, -OC(0)N(alkil)(CH2)nfenil, alkil, alkoksialkoksi, NR.8R9, piridil, pirimidil, piridazil, pirazolil imidazolil, pirolil, tetrahidrokvinolinil, amino, tetrahidroizokvinolinil, tetrazolil, pirazinil, benzimidazolil, triazinil, tetrahidrofuril, piperidinil, heksahidropirimidinil, thiazolil, tienil ili CO2H grupa, gdeje n 0, 1, 2 ili 3; svaka od prethodnih grupa je nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6)alkil-N(R)-C02R3o, haloalkil, haloalkoksi, alkil, tienil, piridil ili fenil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 halaogena;
Rći R7su u svakom slučaju nezavisno H, alkil, alkoksi, alkoksialkil, hidroksialkil, alkoksikarbonil, -(C1-C4) alkil-CCValkiI, alkanoil, fenilalkil, fenilalkoksi ili fenilalkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, alkoksi, NH2, NH(Ci-C6alkil), N(Ci-C6alkil)(CrC6alkil), alkil, CF3ili OCF3grupa ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koje je opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil grupa ili halogen;
R4 je H, alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, N(R30)C(O)NRR, -N(R3o)C(0)-(CrC6) alkoksi ili -NR6R7, fenilalkoksi, fenilalkil, hidroksialkil, karboksaldehid, haloalkil, alkoksi, alkoksialkil ili alkoksialkoksi grupa, pri čemu su prethodne fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, nitro, haloalkil ili haloalkoksi grupa; i
R5je benzil, fenetil, (Ci-Cć) alkil, fenil, naftil, alkoksi, piperidinil, pirolidinil, imidazolidinil, piperazinil, izokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil, indolil, lH-indazolil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazinil, piperidinil (Cj-Cć) alkil, pirolidinil(Ci-Cć)alkil imidazolidinil (Cj-Cć) alkil, piperazinil (Ci-Cć)alkil, piridil(Ci-Cć)alkil, pirimidil (Cj-Cć) alkil, piridazil (Cj-Cć) alkil, pirazinil (Cj-Cć) alkil izokvinolinil(Ci-Cć) alkil, tetrahidroizokvinolinil(Cj-Cć) alkil indolil (Cj-Cć) alkil ili lH-indazolil (Cj-Cć) alkil grupa, i pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, hidroksialkil, fenilalkoksi, tioalkoksi, alkoksikarbonil, fenilalkoksikarbonil, OH, C02H, CN, amidinooksim, NR8R9, NRćR7-(Ci-C6alkil)-, -C(0)NR^R7, amidino, piperazinil, morfolinil, -S02(Cj-C6) alkil, -S02NH2, -S02NH(Cj-C6) alkil, -S02N(Cj-C6)alkil (Cj-C6)alkil, haloalkil ili haloalkoksi grupa.
U ovom aspektu je preferirano da kada je R2OH, R4metil, a R5fenil grupa, Rjnije acetil grupa; i R4i R5nisu istovremeno vodonik.
Aspekt 127. Jedinjenja u skladu sa aspektom 126, pri čemu
Rjje halogen, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, fenilalkoksi, fenil, benzil, fenetil, fenopropil, .fenobutil, CN, (C2-Cć)alkanoil, haloalkil ili fenilCO-, fenilCH2CO-, fenilCH2CH2CO- grupa,
pri čemu su gore navedene fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, (Cj-C4) alkil, (Cj-C4) alkoksi, nitro, CN, haloalkil, haloalkoksi ili CO2H grupa;
pri čemu su gore pomenute alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, metoksi ili etoksi grupa,
R2 je benziloksi, fenetiloksi, fenopropiloksi, OH, feniloksi, feniloksi (Ci-Cć) alkil, feniltio (C1-C4) alkoksi, NR8R9, (Ci-C6) alkil, alkinil, fenetil, -OC(0)N (CH3) CH2fenil, alkoksialkoksi, piridil, pirimidil, piridazil, pirazolil imidazolil, pirolil, pirazinil, piperidinil, heksahidropirimidinil, benzimidazolil ili tienil grupa, gdeje svaka od pomenutih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, -(Cj-Cć)alkil-N(R)-C02R3o, CF3, OCF3, (C1-C4) alkil, tienil, piridil ili fenil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 halogena;
Rći R7su u svakom slučaju nezavisno H, (Cj-Cć) alkil, (Cj-Cć) alkoksi, (Cj-Cć) alkoksi (d-C6) alkil, (Cj-C6) alkoksikarbonil, hidroksi (Cj-C6) alkil, -(Cj-C4) alkil-C02-alkil, (Cj-Cć) alkanoil, fenil (Cj-C6) alkil, fenil (Cj-C6) alkoksi ili fenil (Cj-C6)alkanoil grupa, pri čemu je svaka od gore pomenutih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, (Cj-Cć) alkoksi, NH2, OH, SH, C3-CĆcikloalkil, (Cj-Cć) alkil, CF3ili OCF3grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno Cj-C4alkil, hidroksi, hidroksi Cj-C4alkil grupa ili halogen;
R^je H, alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(Ci-C6) alkoksi grupa ili -
NR6R7, benziloksi, fenetiloksi, fenopropiloksi, benzil, fenetil, fenopropil, hidroksialkil, halo (Cj-C4) alkil, karboksaldehid, alkoksi, alkoksialkil ili alkoksialkoksi grupa, pri čemu su gore pomenute fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, nitro, CF3ili OCF3grupa i
R5je benzil, fenetil, fenopropil, fenobutil, (Ci-Cć)alkil, fenil, piperidinil, pirolidinil, imidazolidinil, piperidinil (Cj-Cć) alkil, pirolidinil (Ci-Cć) alkil imidazolidinil(Cj-Cć)alkil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazinil, piridil (Cj-Cć) alkil, pirimidil (Cj-Cć) alkil, piridazil (Cj-Cć) alkil ili pirazinil (Cj-Cć) alkil grupa, pri čemu je svaka od pomenutih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, haloalkil, NR8R9, NR6R7-(Cj-C6alkil)-, karboksaldehid, morfolinil, S02NH2, S02NH(alkil), S02N(alkil)(alkil), alkoksi, hidroksialkil, benziloksi, tioalkoksi, OH, C02H, CN, -C02 (C1-C5 alkil), fenilalkoksikarbonil, amidinooksim, amidino,-C(0)NRćR7, CF3, CF2CF3, C1CH2ili OCF3grupa.
U ovom aspektu je preferirano da kada je R2OH, R4metil grupa, a R5fenil grupa, Rjnije acetil grupa.
Aspekt 128. Jedinjenja u skladu sa aspektom 127, pri čemu
Rjje halogen, alkil, karboksaldehid, hidroksi (Cj-C4) alkil, fenilalkoksi, benzil, fenetil, -C(0)CH3, fenilCO- ili fenil CH2CO- grupa, gde su gore pomenute fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, (C1-C4) alkil, ( C1-C4) alkoksi, nitro, CN, CF3, ili OCF3grupa; pri čemu su gore pomenute alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, metoksi ili etoksi grupa;
R2 je benziloksi, fenetiloksi, fenpropiloksi, OH, feniloksi, feniloksi(Ci-C6)alkil, fenetil, NRgRci, -S-benzil, ili (Ci-C6)alkil grupa, gdeje svaka od pomenutih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6)alkil-N(R)-C02R3o, CF3, OCF3, alkil, tienil ili piridil grupa;
Rći R7su svakom slučaju nezavisno H, (C1-C4) alkil, (Ci-C6)alkoksi, (Ci-Cć) alkoksi(Ci-C6) alkil, (d-C6) alkoksikarbonil, hidroksi (Ci-C6) alkil, -(Ci-C6)alkil-C02-alkil, (Ci-Cć) alkanoil, fenil (Ci-Cć) alkil, fenil (Cj-Cć )alkoksi grupa ili fenil (Ci-Cć)alkanoil grupa, gdeje svaka od gore pomenutih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, (Cj-Cć) alkoksi, NH2, OH, SH, Cj-Cćcikloalkil, (Cj-Cć) alkil, CF3ili OCF3grupa; ili
Re, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil grupa ili halogen;
R4 je H, alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, N(R30)C(O)NRR, -N(R30) C(0)-(Ci-C6) alkoksi ili NRćR7, benziloksi, fenetiloksi, fenpropiloksi, benzil ili hidroksialkil grupa, pri čemu su gore pomenute fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, nitro, CF3ili OCF3grupa; i
R5 je benzil, fenetil, fenopropil, fenobutil, (Ci-Cć) alkil, fenil, piridil, pirazinil, pirimidinil, pirazinil(Ci-Cć)alkil, pirimidinil (Ci-Cć) alkil ili piridil (Ci-C4) alkil grupa, gde je svaka od gore pomenutih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1,
2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, haloalkil, morfolinil, -S02(Ci-Cć). alkil, - S02NH2, -S02NH(Ci-C6), -S02N (Ci-C6)(Ci-C6), (d-C4)alkoksi, fenil (CrC4) alkoksi, tio (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, OH, C02H, CN, amidinooksim, amidino, NRsRg, NR6R7-(C,-C6alkil)-, hidroksialkil, CONRćR7, CF3, ili OCF3grupa.
Aspekt 129. Jedinjenja u skladu sa aspektoml28, pri čemu je
Rihalogen, alkil, karboksaldehid ili hidroksialkil grupa;
R2 je benziloksi, fenetiloksi, fenopropiloksi, OH, feniloksi, feniloksi (Ci-Cć) alkil, fenetil, feniltioalkoksi ili (Ci-C6) alkil grupa, gdeje svaka od gore pomenutih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, -(Cj-Cć) alkil-N(R)-CO2R30, CF3, OCF3, alkil, tienil ili piridil grupa;
R4je H, (C1-C4) alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(Ci-C6) alkoksi, ili - NRćR7, benziloksi ili fenetiloks grupa i pri čemu su gore pomenute fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, hidroksi, (Ci-C4) alkoksi, (Cj-C4) alkil, nitro, CF3ili OCF3grupa i
R5 je benzil, fenetil, (Ci-Cć) alkil, fenil, indazolil ili piridil grupa, gdeje svaka od gore pomenutih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno (C1-C4) alkil, halogen, OH, CO2H, CN, (Cj-C4)alkoksi, -C(0)pirolidon, -S02(Ci-C6) alkil, benziloksi, -C02(Cj-C5alkil), amidino, tio (Ci-C4) alkoksi, amidinooksim, CF3, NR8R9,NRćR7-(Cj-Cćalkil)-, CONR6R7, ili
OCF3grupa.
Aspekt 130. Jedinjenja u skladu sa aspektom 129, pri čemu je
Rihlor, brom, jod, metil, C2-C3alkenil, C2-C3alkinil grupa; i
R5 je benzil, fenetil, fenopropil, fenil ili piridil grupa, od kojih je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno alkil, OH, halogen, alkoksi, NH2, NH(Cj-C6) alkil, N(Cj-C6) alkil (Ci-Cć) alkil, NR8R9, NRćRHCi-Cg alkil)-, CONR6R7i amidinooksim grupa; pri čemu su
Rći R7nezavisno H, C1-C4.alkil, Cj-Cćalkanoil grupa, gde su alkil i alkanoil grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno OH, halogen ili C3-C7ciklopropil grupa.
Aspekt 131. Jedinjenja u skladu sa aspektom 130, pri čemu
R2je benziloksi, fenetil, feniloksi(Ci-Cć) alkil grupa ili fenetiloksi grupa, od kojih je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen,
(Ci-Cć) alkil-N(R)-C02R3o, CF3, OCF3ili (C1-C4) alkil grupa.
Aspekt 132. Jedinjenja u skladu sa aspektom 125, pri čemu
R5 je benzil, fenetil, tienil(Ci-C6alkil), piperidinil(Ci-C6)alkil, pirolidinil(Ci-C6)alkil imidazolidinil(Ci-Cć) alkil, piperazinil (Cj-Cć.) alkil, piridil (Cj-Cć) alkil, pirimidil (Ci-Cć) alkil, piridazil (Cj-Cć) alkil, pirazinil (Cj-Cć)alkil, izokvinolinil (Cj-Cć) alkil, tetrahidroizokvinolinil (Cj-C6) alkil, indolil (Cj-Cć) alkil ili lH-indazolil(Cj-Cć)alkil grupa, gdeje svaka od gore pomenutih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno (Ci-Cć) alkil, halogen, (Cj-Cć) alkoksi, (Cj-Cć)hidroksialkil, fenil (Ci-Cć)alkoksi, (Cj-Cć) tioalkoksi, (Cj-Cć) alkoksikarbonil, fenil (Cj-Cć) alkoksikarbonil, OH, C02H, CN, amidinooksim, NR8R9, NR6R7-(Cj-C6alkil)-, -C(0)NR6R7, amidino, piperazinil, morfolinil,-S02(Cj-C6) alkil,-S02NH2, -S02NH(Ci-C6) alkil, -S02N(Cj-C6)alkil (C,-Cć) alkil, (Cj-C4)haloalkil, -(Cj-C4 alkil)-NR15C(0)NRi6Ri7, -(Cj-C4 alkil)-NRi5C(0)Ri8, -O-CH2-O, -O-CH2CH2-O- ili (Cj-C4)haloalkoksi grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, (Cj-Cć) alkil, (Cj-C6) alkoksi, (Cj-C6) alkoksi (Cj-Cć) alkil, (Ci-C6) alkoksikarbonil, (Cj-C6)hidroksialkil, -(C,-C4) alkil-C02-(Cj-C6) alkil,
(Ci-C6)alkanoil, fenil (Ci-Cć) alkil, fenil (Ci-C6) alkoksi ili fenil (Ci-C6) alkanoil grupa, gdeje svaka od gore pomenutih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, (C1-C4) alkoksi, NH2, OH, SH, C3-C6cikloalkil, NH(Cj-Cćalkil), N(C1-C6 alkil)(CrC6alkil), (Ci-Cć) alkil, CF3ili OCF3grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil grupa ili halogen; i
Ris je Cj-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa -0-(C2-Cćalkanoil grupom, Ci-Cćhidroksialkil, Cj-Cćalkoksi, Cj-Cćalkoksi Ci-Cćalkil; amino Cj-Cćalkil, mono ili dialkilamino Cj-Cć alkil grupa.
U ovom aspektu je preferirano da Rći R7 nisu istovremeno OH grupa; iRći R7 nisu istovremeno -S02(Cj-Cćalkil) grupa.
Aspekt 133. Jedinjenja u skladu sa aspektom 132, pri čemu
Ri je halogen, metil, etil, O2-C4alkenil, C2-C4alkinil ili karboksaldehid grupa;
R2je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (Cj-Cć) alkil, ili fenil (C1-C4) tioalkoksi grupa, gdeje svaka od gore pomenutih grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, -(Cj-C6) alkil-N(R)-CO2R30, NR6R7, (Cj-C4) haloalkil, (Cj-C4) haloalkoksi, (Cj-Cć) alkil ili piridil grupa; i
R4 je H, (Cj-C4) alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(Cj-C6) alkoksi ili
-NR5R7, ili hidroksi(Cj-C4) alkil grupa.
Aspekt 134. Jedinjenja u skladu sa aspektom 133, pri čemu
R5 je benzil ili fenetil grupa, od kojih je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno (Cj-C6) alkil, halogen, (Cj-Cć) alkoksi, (Cj-Cć) hidroksialkil, fenil (Cj-Cć) alkoksi, Cj-Cć) tioalkoksi, (Cj-C6) alkoksikarbonil, enil (Cj-C6) alkoksikarbonil, OH, C02H, CN, amidinooksim, NR8R9, NR6R7-(Ci-C6alkil)-, C(0)NRćR7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7amidino, piperazinil; morfolinil, -S02(Cj-C6) alkil, -S02NH2, -S02NH(Cj-C6) alkil, -S02N(Cj-C6)alkil (Cj-C6) alkil, (C,-C4)haloalkil, -
(C1-C4alkil)-NRi5C(0)R18, -0-CH2-0, -0-CH2CH2-0- ili (Cj-C4)haloalkoksi grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, (Cj-Cć)alkil, (Cj-C6) alkoksi, (Cj-Cć) alkoksi (Cj-Cć) alkil, (C,-C6) alkoksikarbonil, (C,-C6) hidroksialkil, -(Cj-C4)alkil-C02-(Ci-C6)alkil, (Cj-Cć) alkanoil, fenil (Cj-Cć)alkil, fenil (Cj-Cć) alkoksi ili fenil (Cj-Cć)alkanoil grupa, gdeje svaka od gore pomenutih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1,2 ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, (Cj-C4) alkoksi, NH2,OH, SH, C3-C6cikloalkil, NH(Cj-C6alkil), N(Ci-C6alkil)(C,-Cćalkil), (d-C4) alkil, CF3ili OCF3grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4 alkil grupa ili halogen; i
Ri8je Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa -0-(C2-d) alkanoil grupom, Ci-Cćhidroksialkil, Cj-Cćalkoksi, Cj-Cćalkoksi Ci-Cćalkil, amino Cj-Cćalkil ili mono ili dialkilamino Cj-Cćalkil grupa.
U ovom aspektu je preferirano da Rći R7nisu istovremeno OH grupa; i Rći R7nisu istovremeno -S02(Cj-Cćalkil) grupa.
Aspekt 135. Jedinjenja u skladu sa aspektom 134, pri čemu
R5je benzil ili fenetil grupa, gde je svaka opciono supstituisana sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno Cj-C6alkil, -C(0)NR5R7, -(Cj-C6alkil)-C(0)NR6R7, NRgR9, halogen, Cj-Cć alkoksi, CO2H, -(C1-C4alkil)-C02H, Ci-Cćtioalkoksi, amidinooksim, Cj-C6alkoksikarbonil, -(C1-C4alkil)-Cj-Cćalkoksikarbonil, Cj-Cć hidroksialkil, -(C1-C4alkil)-CN, CN, fenil Cj-C6alkoksi, OH, Cj-C4haloalkil, Cj-C4haloalkoksi, NR^-td-d alkil)-, -(Cj-C4alkil)-NRj5C(0)Rj8amidinooksim, -S02(Cj-C6alkil), -0-CH2-0-, -0-CH2CH2-0-, fenil C1-C4alkoksi ili fenil grupa; pri čemu su
RćiR7u svakom slučaju nezavisno H, OH, Cj-Cć alkil, amino C1-C4 alkil, NH(Cj-C6alkil)alkil, N(Cj-C6alkil)(d-C6alkil) Cj-C6alkil, d-C6 hidroksialkil, Ci-C6alkoksi Cj-Cćalkil, -S02(d-d alkil) grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, d-d cikloalkil, d-d alkoksi, C1-C4alkil, OH, CF3ili OCF3grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil, tiomorfolinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi Cj-d alkil grupa ili halogen,
Ri8je Cj-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa -O-(d-Cć) alkanoil grupom, Cj-Cćhidroksialkil, Cj-Cćalkoksi, Cj-Cćalkoksi Cj-Cćalkil; amino Cj-Cćalkil, mono ili dialkilamino Cj-Cćalkil grupa.
U ovom aspektu je preferirano da Rći R7nisu istovremeno OH grupa; i Rći R7nisu istovremeno -S02(Ci-d alkil) grupa.
Aspekt 136. Jedinjenja u skladu sa aspektom 135, pri čemu
R5je benzil ili fenetil grupa, pri čemu je svaka opciono supstituisana sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno Cj-Cćalkil, -C(0)NRćR7, -(d-d alkil)-C(0)NRćR7, halogen, d-d alkoksi, CO2H, -(d-d alkil)-C02H, Cj-Cćtioalkoksi, amidinooksim, Cj-Cćalkoksikarbonil, -(C1-C4alkil)-Cj-Cćalkoksikarbonil,Ci-d-hidroksialkil, -(Cj-dalkil)-CN, CN, fenil Cj-C5alkoksi, OH, d-C4 haloalkil, Cj-C4haloalkoksi, NR6R7-(Ci-C6alkil)-, NR8R9, -(d-C4alkil)-NRi5C(0)Ri8, amidinooksim, -S02(d-C6 alkil), -0-CH2-0-,
-O-CH2CH2-O-, fenil C1-C4alkoksi ili fenil grupa; pri čemu su
RćiR.7u svakom slučaju nezavisno H, OH, Ci-Cć alkil, amino C1-C4alkil, NH(Ci-C6alkil) alkil, N(Ci-C6alkil)(CrC6 alkil) CrC6 alkil, Ci-C6hidroksialkil, C,-C6alkoksi Ci-Cćalkil, -S02(Ci-Cćalkil) grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, C3-CĆ cikloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4 alkil, OH, CF3ili OCF3grupa i
R18 je Cj-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa -0-(C2-Cć)alkanoil grupom, Ci-Cćhidroksialkil, Ci-Cć alkoksi, Ci-Cć alkoksi C]-Cć alkil, amino Ci-Cć alkil, mono ili dialkilamino Ci-Cćalkil grupa.
U ovom aspektu je preferirano da Rći R7nisu istovremeno OH grupa; i R6i R7nisu istovremeno -S02(Ci-Cćalkil) grupa.
Aspekt 137. Jedinjenja u skladu sa aspektom 136, pri čemu
R5je benzil grupa koja je opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno C1-C4alkil, -C(0)NRćR7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, halogen, C1-C4alkoksi, C02H, C1-C4 tioalkoksi, C1-C4alkoksikarbonil, Ci-C6hidroksialkil, CN, OH, NRćR7-(Ci-C6alkil)-, NR8R9, -SO2(Ci-Cćalkil) ili benziloksi grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, OH, Ci-Cćalkil, amino C1-C4alkil, NH(Ci-Cćalkil)alkil, N(Ci-C6alkil)(Ci-C6alkil) Ci-C6alkil, Ci-C6hidroksialkil, Ci-C6alkoksi C,-C6alkil, -S02(Ci-Cćalkil) grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, C3-CĆ cikloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkil, OH, CF3, ili OCF3grupa.
U ovom aspektu je preferirano da Rći R7nisu istovremeno OH grupa; i Rći R7nisu istovremeno -S02(Ci-Cćalkil) grupa.
Aspekt 138. Jedinjenja u skladu sa aspektom 137, pri čemu
R5je benzil grupa opciono supstituisana sa 1,2, 3,4 ili 5 grupa koje su nezavisno Cj-C4 alkil,-C(0)NRćR7,-(Ci-C4 alkil)-C(0)NR^R7, halogen, C,-C6alkoksi, C,-C4tioalkoksi, C1-C4alkoksikarbonil, Ci-C6hidroksialkil, CN,NRgR9, ili NRćR7-(Ci-C6alkil)-grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, OH, Cj-Cćalkil, amino Ci-Cćalkil, NH(Ci-CćalkiOalkikNCd-CćalkilKC-Cć alkil) Ci-Cć alkil, CrC6 hidroksialkil ili C1-C4alkoksi C,-C4alkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, C1-C4alkoksi, Ci-C6alkil, OH, CF3, ili OCF3grupa.
U ovom aspektu je preferirano da Rći R7nisu istovremeno OH grupa.
Aspekt 139. Jedinjenja u skladu sa aspektom 138, pri čemu je
R5grupa disupstituisana sa dve grupe koje su u meta položaju jedna prema drugoj.
Aspekt 140. Jedinjenja u skladu sa aspektom 135, pri čemu
R5je benzil grupa koja je opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno d-C4 alkil, -C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, NR8R9, NR6R7-(Ci-C6alkil)-, halogen, d-C4 alkoksi, C02H, -(Ci-C4alkil)-C02H, -(Ci-C4alkil)-Ci-C6alkoksikarbonil, -(Ci-C4alkil)-CN, CN, fenil C,-C6alkoksi, CF3, OCF3, -(CrC4 alkil)-NRi5C(0)Ri8, amidinooksim, -0-CH2-0-, -0-CH2CH2-0- ili fenil grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-C4alkil, amino Ci-C4alkil, NH(Ci-C4alkil) alkil, N(CrC4 alkil)(CrC4alkil) Ci-C4alkil, Ci-C6hidroksialkil, d-C4 alkoksi Ci-C4alkil ili OH grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, CrC4 alkoksi, Ci-d alkil, OH, CF3, ili OCF3grupa i
Risje Ci-C6alkil, CrC6hidroksialkil, Ci-C6alkoksi, Ci-C4alkoksi Ci-d alkil; amino Ci-Cćalkil, mono ili dialkilamino Ci-Cćalkil grupa.
U ovom aspektu je preferirano da Rći R7nisu istovremeno OH grupa.
Aspekt 141. Jedinj enj a u skladu sa aspektom 13 5, pri čemu
R5je benzil ili fenetil grupa, pri čemu je svaka opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno Ci-Cćalkil, -C(0)NR6R7, -(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7, halogen, C,-C6alkoksi, C02H, -(Ci-C4alkil)-C02H, Ci-C6tioalkoksi, amidinooksim, Ci-Cćalkoksikarbonil,
-(d-C4 alkil)-d-C6 alkoksikarbonil, CrC6hidroksialkil, -(d-C4alkil)-CN, CN, fenil CrC6alkoksi, OH, C,-C4haloalkil, CrC4haloalkoksi, NR8R9, NRćR7-(Ci-C6alkil)-, -(d-C4 alkil)-NR15C(0)Ri8, amidinooksim, -S02(d-C6 alkil), -0-CH2-0-, -0-CH2CH2-0-, fenil d-C4alkoksi ili fenil grupa; pri čemu
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, iperazinil, morfolinil ili tiomorfolinil prsten opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi Ci-C4alkil grupa ili halogen,
Ris je Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa -0-(C2-C6) alkanoil grupom, d-d hidroksialkil, Ci-C6alkoksi, Ci-C6 alkoksi Ci-C6alkil; amino Ci-C6alkil; mono ili dialkilamino Cj-Cćalkil grupa.
U ovom aspektu je preferirano da Rći R7nisu istovremeno OH grupa; i Rći R7nisu istovremeno -S02(Ci-d alkil) grupa..
Aspekt 142. Jedinjenja u skladu sa aspektom 141, pri čemu
R5je benzil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno Ci-C4alkil, -C(0)NR6R7, -(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7, halogen, C,-C4alkoksi, C02H, d-C4 tioalkoksi, C1-C4alkoksikarbonil, Ci-C6hidroksialkil, CN, OH, NR8R9, NR6R7-Ci-C6alkil)-,
-S02(Ci-C6 alkil) ili benziloksi grupa; i pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, OH, Ci-Cćalkil, amino C1-C4alkil, NH(Ci-d alkil) alkil, N(Ci-C6alkil)(Ci-C6alkil) Ci-C6alkil, Ci-C6hidroksialkil, Ci-C6alkoksi C,-C6alkil ili -S02(Ci-C6alkil) grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkil, OH, CF3, ili OCF3grupa.
U ovom aspektu je preferirano da Rći R7nisu istovremeno OH grupa; i Rć i R7nisu istovremeno -S02(Ci-Cćalkil) grupa.
Aspekt 143. Jedinj enj a u skladu sa aspektom 13 5, pri čemu
R5je benzil grupa koja je opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno d-C4 alkil, -C(0)NR6R7,-(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7, NRćR7-(C,-Cćalkil)-, NR8R9, halogen, C1-C4alkoksi, Ci-d tioalkoksi, Ci-d alkoksikarbonil, Ci-Cć hidroksialkil ili CN grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, OH, Ci-Cćalkil, amino C1-C4alkil, NH (Ci-Cć- alkil) alkil, N(d-C6 alkil)(Ci-C6alkil) Ci-Cćalkil, d-C6hidroksialkil ili C1-C4alkoksi C1-C4alkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, C3-d cikloalkil, C1-C4alkoksi, C1-C4alkil, OH, CF3, ili OCF3grupa.
U ovom aspektu je preferirano da Rći R7nisu istovremeno OH grupa.
Aspekt 144. Jedinjenja u skladu sa aspektom 143, pri čemu je
R5grupa disupstituisana sa dve grupe koje su u meta položaju jedna prema drugoj.
Aspekt 145. Jedinjenja u skladu sa aspektom 125, pri čemu
R5 je fenil grupa opciono supstituisana sa 1,2, 3,4 ili 5 grupa koje su nezavisno Ci-C4alkil, -C(0)NR6R7, -NRćR7, NRćR7(Ci-C6alkil), NR8R9, Ci-Cćhidroksialkil, halogen, Ci-C4alkoksi, C02H, OH, Ci-Cćalkoksikarbonil, karboksaldehid, C1-C4haloalkil, -(C1-C4alkil)-NRi5C(0)NRi6Ri7, -(C1-C4alkil)-NRi8C(0)Ri8grupa, pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, OH, Ci-d alkil, amino Ci-C4alkil, NH(Ci-d alkil) alkil, N(d-C6alkil)(Ci-Cćalkil) CrC6alkil, Ci-Cćhidroksialkil, Ci-Cćalkoksi C,-C6alkil, -S02(Ci-C6alkil), -S02NH2, -S02NH(Ci-C6alkil), -S02N(d-C6alkil)(d-C6 alkil) ili Ci-Cćalkanoil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, Q-C4alkoksi, C1-C4alkil, OH, CF3, ili OCF3grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil prsten opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil grupa ili halogen,
Ris je H ili Ci-Cćalkil grupa;
Ri6i R17su nezavisno H ili Ci-Cćalkil grupa; ili
Rić, Rn i azot za koji su vezani formiraju morfolinil prsten;
Ri8je Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa -0-(C2-Cć) alkanoil grupom, Ci-Cćhidroksialkil, Ci-Cćalkoksi, Ci-Cć alkoksi Ci-Cćalkil; amino Ci-Cćalkil, mono ili dialkilamino Cj-Cćalkil grupa.
U ovom aspektu je preferirano da Rći R7nisu istovremeno OH grupa.
Aspekt 146. Jedinjenja u skladu sa aspektom 145, pri čemu
R5je fenil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno Cj-C4 alkil,-(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7, -C(0)NRćR7, -NR6R7, NRćR7(C,-Cćalkil), NR8R9, Ci-Cć hidroksialkil, halogen, Ci-C4alkoksi, CO2H, OH, Cj-Cć alkoksikarbonil, karboksaldehid, Ci-C4haloalkil, -(Ci-C4alkil)-NRi5C(0)NRi6Ri7, -(Cj-C4alkil)-NRi5C(0)Rj8grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, OH, Ci-Cć alkil, amino Ci-C4alkil, NH(Cj-C6alkil) alkil, N(d-C6 alkil)(Ci-C6alkil) C,-C6alkil, Ci-Cćhidroksialkil, C,-C6alkoksi d-C6alkil, -S02(Ci-Cćalkil), -S02NH2, -S02NH(Ci-C6alkil), -S02N(Ci-C6alkil)(Ci-C6alkil) ili Ci-Cć alkanoil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, C3-C6 cikloalkil, Ci-C4 alkoksi, C,-C4 alkil, OH, F3ili OCF3 grupa;
R15je H ili Ci-Cćalkil grupa;
Rić i R17su nezavisno H ili Ci-C6alkil grupa; ili
Rić, R17i azot za koji su vezani formiraju morfolinil prsten;
Ris je Ci-C6alkil grupa opciono supstituisana sa -0-(C2-C6) alkanoil grupom, Ci-C6hidroksialkil, Ci-C6 alkoksi, Ci-C6 alkoksi Ci-C6 alkil; amino Ci-C6 alkil, mono ili dialkilamino Ci-Cćalkil grupa.
Aspekt 147. Jedinjenja u skladu sa aspektom 146, pri čemu
Rije halogen, metil, etil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil ili karboksaldehid grupa;
R2je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (Ci-C6) alkil, ili fenil (Ci-C4) tioalkoksi grupa, pri čemu je svaka od gore pomenutih grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, -(Cj-C6) alkil-N(R)-C02R3o, NR5R7, (Cj-C4) haloalkil, (C,-C4) haloalkoksi, (Cj-Cć) alkil, piridil ili NRćR7-(Cj-Cćalkil)- grupa; i
Rt je H, (Cj-C4) alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(C1-C6)alkoksi ili
-NRćR7, ili hidroksi(Cj-C4) alkil grupa.
Aspekt 148. Jedinjenja u skladu sa aspektom 147, pri čemu
R.5 je fenil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno Ci-C4alkil, -C(0)NR6R7;-(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(Ci-C6alkil), Ci-C6hidroksialkil, halogen, Ci-C4alkoksi, CO2H, OH, Cj-Cćalkoksikarbonil, karboksaldehid, Cj-C4haloalkil grupa, pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, OH, Ci-Cćalkil, amino Ci-C4alkil, NH(Ci-Cćalkil) alkil, N(d-C6 alkil)(Ci-C6alkil) Ci-C6alkil, C,-C6hidroksialkil, CrC6alkoksi Ci-C6alkil, -S02(Ci-C6alkil), -S02NH2, -S02NH(Ci-C5alkil), -S02N(Ci-C6alkil)(Ci-C6alkil) ili Ci-Cć alkanoil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, C3-C6cikloalkil, Ci-C4alkoksi, Ci-C4alkil, OH, CF3, ili OCF3grupa.
Aspekt 149. Jedinjenja u skladu sa aspektom 125, pri čemu
R5 je tienil (Ci-C6alkil), piperidinil (Ci-C6) alkil, pirolidinil (Ci-C6) alkil imidazolidinil (Ci-C6) alkil, piperazinil (Ci-C6) alkil, piridil (Ci-C6) alkil, pirimidil (Ci-C6) alkil, piridazil (CrC6) alkil, pirazinil (Ci-C6) alkil izokvinolinil (Ci-Cć) alkil, tetrahidroizokvinolinil (CrC6) alkilindolil (Ci-Cć ) alkil, lH-indazolil (Ci-C6) alkil, dihidroindolinil (Ci-C6alkil) indolinil (Cj-Cćalkil), dihidroizoindolil (Ci-C6alkil), dihidrobenzimdazolil (Ci-Cćalkil) ili dihidrobenzoimidazolinil (Cj-Cćalkil) grupa, pri čemu je svaka od gore pomenutih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno (C]-C6)alkil, halogen, (Ci-C6)alkoksi, (Ci-C6)hidroksialkil, fenil (Ci-C6)alkoksi, (Ci-C6) tioalkoksi, (Ci-C6) alkoksikarbonil, fenil (Ci-C6) alkoksikarbonil, OH, C02H, CN, amidinooksim, NR8R9, NR6R7-(d-C6alkil)-, -C(0)NR6R7, -(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7, amidino, piperazinil, morfolinil, -S02(Ci-C6) alkil, -S02NH2, -S02NH(Ci-C6) alkil, -S02N(Ci-C6) alkil, (C,-C6) alkil, (C,-C4haloalkil, -(CrC4alkil)-NR15C(0)NR16R17,
-(Ci-C4alkil)-NRi5C(0)R,8, -0-CH2-0, -0-CH2CH2-0- ili (CrC4)haloalkoksi grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, (Ci-C6) alkil, (Ci-C6) alkoksi, (Ci-C6) alkoksi (Ci-C6) alkil, (Ci-C6) alkoksikarbonil, (Ci-C6)hidroksialkil, -(C,-C4) alkil-C02-(C,-C6) alkil, (C,-C6) alkanoil, fenil (Ci-C6) alkil, fenil (Ci-C6) alkoksi ili fenil (Ci-C6) alkanoil grupa, pri čemu je svaka od gore pomenutih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, (Cj-C4) alkoksi, OH, SH, C3-C6cikloalkil, NH2, NH(C,-C6alkil), N(d-C6alkil)(d-C6 alkil), (Ci-C4)alkil, CF3ili OCF3grupa ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkil, hidroksi, hidroksi Ci-C4alkil grupa ili halogen; i
Ris je Ci-Cć alkil grupa opciono supstituisana sa -0-(C2-C6) alkanoil grupom, Ci-C6hidroksialkil, Ci-C6alkoksi, Ci-Cćalkoksi Ci-C6alkil, amino CrC6 alkil, mono ili dialkilamino Ci-d alkil grupa.
U ovom aspektu je preferirano da R6i R7nisu istovremeno OH grupa; i R6i R7nisu istovremeno -S02(Ci-C6alkil) grupa.
Aspekt 150. Jedinjenja u skladu sa aspektom 149, pri čemu
Rije halogen, metil, etil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil ili karboksaldehid grupa;
R2je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (Ci-Cć) alkil ili fenil (Cj-C4) tioalkoksi grupa, gdeje svaka grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, -(Cj-C6) alkil-N(R)-C02R3o, NR6R7, (C,-C4) haloalkil, (CrC4) haloalkoksi, (Ci-C6) alkil, piridil ili NRćR7-(Ci-C6alkil)- grupa; i
R4 je H, (C1-C4) alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su C02H, -C02alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C(O)-(Ci-C6) alkoksi ili -NR6R7ili hidroksi (Ci-C4) alkil grupa.
Aspekt 151. Jedinjenja u skladu sa aspektom 150, pri čemu
R5je tienil (Cj-Cćalkil) indolil Cj-Cćalkil), piridinil (Cj-Cćalkil), piperazinil (Cj-Cćalkil) ili pirazinil (Cj-Cćalkil) grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4 hidroksialkil, halogen,-C(0)NRćR7,.-(C1-C4 alkil)-C(0)NRćR7, Cj-C6alkoksikarbonil, -NReR7, NR6R7-(Cj-C6alkil)-, haloalkil, Cj-C6alkanoil grupa,
Rći R7su u svakom slučaju nezavisno H, Cj-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1,2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-Cćcikloalkil, OH, SH ili C1-C4alkoksi grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil prsten opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil grupa ili halogen.
Aspekt 152. Jedinjenja u skladu sa aspektom 151, pri čemu
R5je tienil (Cj-C6alkil) indolil (Cj-C6alkil), piridinil(Cj-C6alkil), piperazinil(Ci-C6alkil) ili pirazinil(Cj-Cćalkil) grupa.
Aspekt 15 3. Jedinj enj a u skladu sa aspektom 151, pri čemu
Rj je H, metil, etil, ili -CH2OH grupa;
R5je piridinil (Cj-Cćalkil) ili pirazinil (Ci-C6alkil) grupa od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno Cj-C4alkil, Cj-C4hidroksialkil, halogen, - C(0)NR6R7, .-(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, Cj-C6 alkoksikarbonil, -NR6R7, NR6R7-(Cj-C6alkil)-, CF3, Cj-Cćalkanoil grupa, pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Cj-C6alkil grupa opciono supstituisana sal, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno Cj-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-C6cikloalkil, OH, SH ili Cj-C4alkoksi grupa; ili
R$, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil prsten opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil grupa ili halogen.
Aspekt 154. Jedinjenja u skladu sa aspektom 153, pri čemu
R4 je H, alkil grupa supstituisana sa jednom ii dve grupe koje su nezavisno CO2H, - C02-(CrC6) alkil, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR7-N(R30)C(O)-(Ci-C6)alkoksi ili -NR6R7grupa.
Aspekt 155. Jedinjenja u skladu sa aspektom 16, pri čemu
Rije halogen ili metil grupa;
R2 je benziloksi grupa koja je opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6) alkil-N(R)-C02R3o, CF3, OCF3, ili (C1-C4) alkil grupa; i R4 je H, metil, etil, -CH2OH, -CH2C02-(Ci-C4alkil) ili C2 hidroksialkil grupa.
Aspekt 156. Jedinjenja u skladu sa bilo kojim aspektom od 16, 17, 138, 143, 148, 149, 151 ili 153, pri čemu
Ri je halogen ili metil grupa;
R2 je benziloksi grupa koja je opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, -(CrC6) alkil-N(R)-CO2R30, CF3, OCF3, ili (C1-C4) alkil grupa; i
Rije alkil grupa supstituisana sa jednom grupom koja je CO2H, -C02-(Ci-C6) alkil,
-C(0)NRR, -N(R30) C(0)NRR, -N(R30) C(0)-(C,-C6)alkoksi ili -NR^R7grupa
Aspekt 157. Jedinjenja u skladu sa aspektom 125, pri čemu
R5 je izokvinolinil(Ci-C6alkil), tetrahidroizokvinolinil(Ci-C6 alkil) iH-indazolil(C)-Cć alkil), dihidroindolinil(Ci-C6 alkil), indolinil(Ci-C6alkil), dihidroizoindolil(Ci-C6 alkil), dihidrobenzimdazolil(Ci-C6alkil), dihidrobenzoimidazolinil(Ci-C6alkil) grupa, od kojih je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno alkil, alkoksi, halogen, Ci-Cćalkoksikarbonil, alkanoil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži OH, NH2, NH(Ci-C6alkil) i N(Ci-C6alkil)(Ci-Cćalkil), -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, NR6R7-(C,-C6alkil)-, -NR6R7ili S02H grupu; ili piperidinil C1-C4alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno d-C4 alkil, C1-C4alkoksi, halogen, -C(0)NR6R7, -(C,-C4alkil)-C(0)NR6R7, NR6R7-(Ci-C6 alkil)-, -NR6R7ili d-C6 alkoksikarbonil grupa.
Aspekt 158. Jedinjenja u skladu sa aspektom 157, pri čemu
R5je izokvinolinil(Ci-C4alkil), piperidinil C1-C4 alkil, tetrahidroizokvinolinil(Ci-C4alkil), lH-indazolil(Ci-C4 alkil), dihidroindolonil (Ci-C4alkil) indolinil(Ci-C4alkil), dihidroizoindolil(Ci-C4alkil), dihidrobenzimdazolil(Ci-C4alkil) ili
dihidrobenzoimidazolinil(Ci-C4alkil) grupa.
Aspekt 159. Jedinjenja u skladu sa aspektom 157, pri čemu
R5je piperidinil C1-C4alkil grupa opciono supstituisana sa 1,2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, halogen ili Ci-Cćalkoksikarbonil grupa.
Aspekt 160. Jedinjenja u skladu sa aspektom 125, pri čemu
R5je pirimidil, indolinil, indolil, lH-izoindolil, izokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil, benzimidazolil, dihidro-lH-benzimidazolil, pirolil, imidazolil grupa ili je svaka od njih opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži Ci-Cćalkoksikarbonil, C1-C4tioalkoksi grupu, od kojih je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1,2 ili 3 grupe koje su nezavisno -C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NRSR7, NRćR7-(Ci-Cćalkil)-, -NRćR7, alkil, alkoksi, halogen, Ci-Cćalkoksikarbonil ili alkanoil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane od grupe koja sadrži OH, NH2, NH(C,-C6alkil) i N(Ci-C6alkil) (Ci-C6alkil) i S02H grupu; ili piridil, pirazolil grupa, opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno -C(0)NRćR7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7,NR6R7-(Ci-C6alkil)-, -NR6R7, C,-C4 alkil, C1-C4hidroksialkil, halogen, Ci-Cćalkoksikarbonil, -NRćR7, NR6R7-(Ci-Cćalkil)-, CF3, Ci-Cć alkanoil grupa, pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4 alkoksikarbonil, halogen, C3-Cćcikloalkil, OH, SH ili C1-C4alkoksi grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil prsten opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil grupa ili halogen.
Aspekt 161. Jedinjenja u skladu sa aspektom 160, pri čemu
R5 je pirimidil, pirolil, imidazolil ili pirazolil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno izabrane od Ci-C6alkoksikarbonil, C1-C4tioalkoksi grupe, od kojih je svaka nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno alkil, alkoksi, halogen, Ci-C6alkoksikarbonil, -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7,NRćR7-(Ci-Cć alkil)-, -NRćR7ili C1-C4alkanoil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži OH, NH2, NH(Ci-Cćalkil) 1 N(Ci-C6alkil)(C,-Cćalkil) ili S02H grupu.
Aspekt 162. Jedinjenja u skladu sa aspektom 160, pri čemu
R5je piridil ili pirazolil grupa, opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkil, d-C4 hidroksialkil, halogen, -C(0)NR6R7, -(CrC4 alkil)-C(0)NR6R7, NR6R7-(Ci-C6alkil)-, -NR6R7, Ci-C6alkoksikarbonil, NR6R7, NR^RHCi-d alkil)-, CF3, Ci-d alkanoil grupa, pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-d cikloalkil, OH, SH ili Ci-C4alkoksi grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil prsten opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi Ci-C4alkil grupa ili halogen.
Aspekt 163. Jedinjenja u skladu sa aspektom 162, pri čemu
R5je piridil ili pirazolil grupa, opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno C]-C4alkil, Ci-C4hidroksialkil, halogen, -C(0)NRćR7, -(Ci-C4alkil)-C(0)NRćR7, NRćR7-(Ci-C6alkil)-, -NRćR7;Ci-Cć alkoksikarbonil, CF3, CrC6 alkanoil grupa, pri čemu su
Rć i R7u svakom slučaju nezavisno H, Cj-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-Cć cikloalkil, OH, SH ili Ci-C4alkoksi grupa.
Aspekt 164. Jedinjenja u skladu sa aspektom 162, pri čemu
R5je piridil ili pirazolil grupa, opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4hidroksialkil, halogen, -C(0)NRćR7, -(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7, NRćR7-(Ci-C6alkil)-, -NR6R7, C,-C6alkoksikarbonil, CF3, CrC6alkanoil grupa, pri čemu
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil prsten opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi Ci-C4alkil grupa ili halogen.
Aspekt 165. Jedinjenja u skladu sa bilo kojim od aspekata 157, 158, 159, 160, 161,162,163 ili 164, pri čemu
Rije halogen, metil, etil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil ili karboksaldehid grupa;
R2je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (Cj-Cć) alkil ili fenil (Ci-C4) tioalkoksi grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, -(d-C6) alkil-N(R)-CO2R30, NR6R7, (d-C4) haloalkil, (C,-C4) haloalkoksi, (Ci-Cć) alkil, piridil ili NRćR7-(Ci-d alkil)- grupa; i
Pm je H, (C1-C4) alkil grupa supstituisana sa jednom grupom koja je CO2H, -C02-(Ci-C6)alkil, -C(0)NRR, -N(R30) C(0)NRR, -N(R30)C(O)-(Ci-C6)alkoksi ili -NRgR7, hidroksi (C1-C4) alkil grupa.
Aspekt 166. Jedinjenja u skladu sa aspektom 125, pri čemu
R5je Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkoksikarbonil grupa ili halogen ili
R5je C1-C4 alkoksi, etil, metil, ciklopropilmetil, cikloalkil ili alkinil grupa ili
R5je C2-C6alkenil grupa opciono supstituisana sa C1-C4alkoksikarbonil ili cikloheksil grupom.
Aspekt 167. Jedinjenja u skladu sa aspektom 166, pri čemu
Rije halogen, metil, etil, C2-C4alkenil, C2-C4alkinil ili karboksaldehid grupa;
R2je benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (Ci-Cć) alkil ili fenil (Ci-C4) tioalkoksi grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 grupe koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6) alkil-N(R)-CO2R30, NR6R7, (C1-C4) haloalkil, (C1-C4) haloalkoksi, (Ci-C6) alkil, piridil ili NRćR7-(C]-Cćalkil)- grupa; i
Rt je H, (C1-C4) alkil grupa supstituisana sa jednom grupom koja je CO2H,
-C02-(Ci-C6) alkil, -C(0)NRR, -N(R30) C(0)NRR, -N(R3o)C(0)-(C!-C6) alkoksi, -NR6R7, hidroksi (C1-C4) alkil grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno C1-C4 alkoksikarbonil, halogen, C3-Cćcikloalkil, OH, SH ili Ci-C4alkoksi grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil prsten opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil grupa ili halogen.
Aspekt 168. Jedinjenja u skladu sa aspektom 167, pri čemu
R5 je Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2, grupe koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil grupa ili halogen ili
R5je C1-C4 alkoksi, etil, metil, ciklopropilmetil, cikloheksil, ciklopentil, C2-Cć alkinil grupa ili
R5je C2-CĆ alkenil grupa opciono supstituisana sa C1-C4alkoksikarbonil ili cikloheksil grupom.
Aspekt 169. Jedinjenja u skladu sa aspektom 125, pri čemu
R2je fenilalkinil, -OC(0)NH(CH2)„aril, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril, -OS02(d-C6) alkil, -OS02aril, NR8R9ili NR8R9-(Ci-C4alkil) grupa; pri čemu je n 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; od kojih je svaka gore pomenuta grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3,4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6)alkil-N(R)-C02R3o, alkoksi, alkoksikarbonil, CN,NRćR7, haloalkil, haloalkoksi, alkil, heteroaril, heteroarilalkil, NR6R7-(Ci-C6alkil)-, fenil, -S02-fenil grupa, gde su fenil grupe opciono supstituisane sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen ili N02grupa; ili -OC(0)NRćR7grupa; gde su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, alkil, alkoksi, alkoksialkil, alkoksikarbonil, S02-alkil, OH, hidroksialkil, -(Ql-C4) alkil-C02-alkil, heteroarilalkil, alkanoil, arilalkil, arilalkoksi ili arilalkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, alkoksi, heterocikloalkil, OH, NH2, C3-C6 cikloalkil, NH(alkil), N(alkil)(alkil),-O-alkanoil, alkil, C1-C4 haloalkil ili Cr C4haloalkoksi grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4 alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4 alkil grupa ili halogen.
Aspekt 170. Jedinjenja u skladu sa aspektom 169, pri čemu
Rije halogen, metil, etil, d-d alkenil, d-d alkinil ili karboksaldehid grupa; i R4 je H, (C1-C4) alkil grupa opciono supstituisana sa jednom grupom koja je C02H, -002(0,-06) alkil, -C(0)NRR, -N(R30) C(0)NRR, -N(R30)C(O)-(Ci-C6) alkoksi, -NR6R7, NR6R7-(Ci-C6 alkil)- ili hidroksi(d-C4) alkil grupa.
Aspekt 171. Jedinjenja u skladu sa aspektom 170, pri čemu
R5 je fenil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3,4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, C1-C4alkil, C1-C4 alkoksi, CF3, OCF3, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, NR6R7-(Ci-C6alkil)-, -NR6R7ili C(0)NRćR7 grupa, pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, d-d alkil, Ci-Cć alkoksi, Ci-Cć alkoksi Ci-Cć alkil, d-C6 alkoksikarbonil, OH, d-C6 hidroksialkil, -(d-C4)alkil-C02-alkil, piridil Ci-d alkil, Ci-d alkanoil, benzil, fenil Ci-C6 alkoksi ili fenil Cj-Cć alkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, Cj-Cć alkoksi, piperidinil Ci-Cć alkil, morfolinil Ci-d alkil, piperazinil Ci-C6alkil, OH, SH, C3-C6cikloalkil, NH2, NH (alkil), N (alkil) (alkil), -0-C,-C4alkanoil, C1-C4alkil, CF3ili OCF3grupa; ili
R5, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi Ci-C4alkil grupa ili halogen; ili
R5je benzil grupa opciono supstituisana sa 1 ,2 ,3 ,4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, Ci-C6alkil, Ci-C6alkoksi, CN, CF3, OCF3, -(Cj-C4alkil)-C(0)NR6R7, NR^RHCj-C6alkil)-, -NR6R7ili C(0)NR6R7grupa
Aspekt 172. Jedinjenja u skladu sa aspektom 171, pri čemu
R2 je NR8R9ili NR8R9-(Ci-C4alkil)- grupa; pri čemu je
Rg u svakom slučaju nezavisno vodonik, Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkanoil, fenil (Ci-Cć) alkil ili fenil (Cj-Cć) alkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno Cj-Cćalkil, Cj-Cćalkoksi, Cj-Cćalkoksikarbonil, halogen ili C1-C4haloalkil grupa; i
R9 je u svakom slučaju nezavisno Cj-Cćalkil, Cj-Cćalkanoil, fenil (Cj-Cć) alkil, C3-C7cikloalkil, C2-C6alkenil, piridil, piridazolinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, C3-C7cikloalkil (Cj-Cć) alkil, fenil (Cj-Cć)alkanoil, -S02-fenil i fenil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno Cj-Cćalkil, Cj-Cćalkoksi, Cj-Cćalkoksikarbonil, halogen ili C1-C4haloalkil grupa.
Aspekt 173. Jedinjenje u skladu sa aspektom 172, pri čemu
RsjeH.
Aspekt 174. Jedinjenja u skladu sa aspektom 173, pri čemu
R2 je -NH-benzil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C1-C4alkil, Cj-C4alkoksi, CF3, OCF3grupa ili
R2 je -NH-C(0)fenil grupa, gdeje fenil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi grupa; ili
R2 je -NH-alil grupa.
Aspekt 175. Jedinjenja u skladu sa aspektom 174, pri čemu
Rjje hlor, brom, jod ili metil grupa; i
R5je benzil grupa opciono supstituisana sa 1 ,2 ,3 ,4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(d-C4 alkil)-C(0)NR6R7, NRćR6-(Ci-C6alkil)-, -NR6R7, C,-C6alkil, Cj-C6alkoksi, CN, CF3, OCF3ili C(0)NR6R7grupa.
Aspekt 176. Jedinjenja u skladu sa aspektom 174, pri čemu
Ri je hlor, brom, jod ili metil grupa; i
R5je fenil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3,4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, NR6R7-(Ci-C6alkil)-, -NR6R7, Cj-C4alkil, C1-C4alkoksi, CF3, OCF3ili C(0)NR6R7grupa.
Aspekt 177. Jedinjenje formule
ili njegove farmaceutski prihvatljve soli, pri čemu Rsje
;pri čemu
Xi;X2, Xa, Xb, Xc, Xdi Xesu nezavisno izabrani od -C(0)NR6R7, -NR6R7, hidroksi
(C1-C4) alkil, H, OH, halogena, haloalkil, alkil, haloalkoksi, heteroaril, heterocikloalkil, C3-C7cikloalkil, NR6R7-(Ci-C6alkil)-, -C02-(Cj-C6) alkil, -N(R) C(0)NR6R7, -N(R) C(0)-(C,-Ce) alkoksi, C02H-(Cj-Cć alkil)- ili -SO2NR6R7grupe; pri čemu su heteroaril i heterocikloalkil grupe opciono supstituisane sa -NR6R7, -C(0)NR6R7, NR6R7-(Ci-C6alkil)-, Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi grupom ili halogenom;
R6i R7su u svakom slučaju nezavisno H, C1-C6alkil, Cj-Cćalkoksi, Ci-Cćalkoksi Ci-Cćalkil, Ci-Cć alkoksikarbonil, OH, Ci-Cć hidroksialkil, Ci-Cć tiohidroksialkil, -(Ci-C4) alkil-C02-alkil, piridil Cj-Cćalkil, Cj-Cć alkanoil, benzil, fenil Cj-Cćalkoksi ili fenil Cj-Cćalkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-Cćcikloalkil, Cj-Cćalkoksi, piperidinil Cj-Cćalkil, morfolinil Cj-C6 alkil, piperazinil Cj-C6 alkil, OH, SH, NH2, NH (alkil), N (alkil)
(alkil), -O-Cj-Cjalkanoil, Cj-C4 alkil, CF3ili OCF3grupa ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno Cj-C4 alkil, Cj-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi Cj-C4 alkil grupa ili halogen;
R je u svakom slučaju nezavisno H ili Cj-Cćalkil grupa; i
Y, Yj, Y2, Y3i Y4 su nezavisno izabrani od H, halogena, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, alkenil, alkinil, CN, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkil i karboksilne grupe.
Aspekt 178. Jedinjenja u skladu sa aspektom 177, pri čemu su
Y2, Y4i Y nezavisno halogen; a
Y) i Y3su oba vodonik.
Aspekt 179. Jedinjenja u skladu sa aspektom 178, pri čemu
Xije H, metil, -NR^, NR6R7-(Ci-C6alkil)-, -C(0)NR<;R7, Ci-C6 hidroksialkil ili
-(C1-C4alkil)-morfolinil grupa.
Aspekt 180. Jedinjenja u skladu sa aspektom 179, pri čemu su
Xai Xenezavisno halogen, NH2, NH(CrC6 alkil), N(C,-C6alkil)(Ci-C6alkil) ili metil grupa.
Aspekt 181. Jedinjenja u skladu sa aspektom 180, pri čemu Xb ili Xc su -NReR?, NR6R7-(Ci-C6 alkil)-, -C(0)NR6R7, -S02NR6R7 grupa ili halogen; pri čemu
Rsi R7su u svakom slučaju nezavisno H, C1-C6 alkil, Ci-Cćalkoksi, Ci-Cć alkoksi Ci-C6alkil, Ci-C6 alkoksikarbonil, OH, CrC6hidroksialkil, -(C1-C4) alkil-C02-alkil, piridil Ci-Cć alkil, Cj-Cć alkanoil, benzil, fenil Ci-Cć alkoksi ili fenil Cj-Cćalkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-Cćcikloalkil, Ci-Cć alkoksi, piperidinil Ci-Cć alkil, morfolinil Cj-Cćalkil, piperazinil Cj-C6alkil, OH, SH, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -0-Cj-C4alkanoil, C,-C4alkil, CF3ili OCF3grupa ili
Rć, R7 i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil grupa ili halogen.
Aspekt 182. Jedinjenja u skladu sa aspektom 181, pri čemu
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4 alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4 alkil grupa ili halogen.
Aspekt 183. Jedinjenja u skladu sa aspektom 181, pri čemu
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil grupa ili halogen.
Aspekt 184. Jedinjenja u skladu sa aspektom 181, pri čemu
Rći R7su u svakom slučaju nezavisno H, Cj-Cćalkil, Cj-Cćalkoksi, Cj-Cćalkoksi Cj-C6 alkil, Cj-C6 alkoksikarbonil, OH, Cj-C6 hidroksialkil, -(Cj-C4 alkil-C02-alkil, piridil Cj-Cć alkil, Cj-Cć alkanoil, benzil, fenil Cj-Cć alkoksi ili fenil Cj-Cć alkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1,2 ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-CĆ cikloalkil, Cj-Cć alkoksi, piperidinil Cj-Cć alkil, morfolinil Cj-C6alkil, piperazinil Cj-C6alkil, OH, NH2, NH(alkil), N(alkil) (alkil), -O-C1-C4alkanoil, Cj-C4 alkil, CF3ili OCF3grupa.
Aspekt 185. Jedinjenje u skladu sa aspektom 181, pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Cj-Cć alkil, Cj-Cć hidroksialkil, Cj-C6 alkoksi, Cj-Cćalkoksi Cj-Cćalkil ili Cj-Cć alkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa opciono supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen ili C3-Cćcikloalkil grupa.
Aspekt 186. Jedinjenje u skladu sa aspektom 180, pri čemu su
Xai Xenezavisno fluor, hlor ili metil grupa; i
Xcje vodonik ili halogen.
Aspekt 187. Jedinjenja u skladu sa aspektom 180, pri čemu
Xa je halogen;
XejeNH2, NH(Cj-C6 alkil) ili N(Cj-C6alkil)(Ci-C6alkil) grupa;
Xbi Xdsu oba vodonik.
Aspekt 188. Jedinjenja u skladu sa aspektom 187, pri čemu
Xc je -NRćR7, NR5R7Cj-Cć alkil, -S02NRćR7grupa ili halogen; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Cj-Cć alkil, Cj-Cćalkoksi, Cj-Cć alkoksi Cj-Cćalkil, Cj-Cć alkoksikarbonil, OH, Cj-C6 hidroksialkil, -(Cj-C4) alkil-C02-alkil, piridil Cj-C6alkil, Cj-Cćalkanoil, benzil, fenil Cj-Cć alkoksi ili fenil Cj-Cć alkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-CĆcikloalkil, Cj-Cć alkoksi, piperidinil Cj-Cć alkil, morfolinil Cj-Cćalkil, piperazinil C,-C6alkil, OH, SH, NH2, NH(alkil), N (alkil) (alkil), -0-Cj-C4alkanoil, C,-C4alkil, CF3ili OCF3grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4 alkil, C1-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi C1-C4 alkil grupa ili halogen.
Aspekt 189. Jedinjenja u skladu sa aspektom 188, pri čemu
Xc je fluor, hlor, NH2, NH(C,-C6alkil), NCd-dalkirKCj-d alkil), -S02NH2, - S02NH(d-d alkil), -S02N(d-d alkil)(d-d alkil)ih' piperazinil grupa, pri čemu je piperazinil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno d-d alkil, d-d alkoksi, hidroksi, hidroksi d-d alkil grupa ili halogen.
Aspekt 190. Jedinjenja u skladu ili sa aspektom 180 ili 187, pri čemu
Xc je -C(0)NR6R7, -(d-dalkil)-C(0)NR6R7, NR6R7ili NR6R7-(d-dalkil)- grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, d-dalkil, Ci-Cćalkoksi, Ci-Cć alkoksi Ci-Cćalkil, Ci-C6-alkoksikarbonil, OH, Ci-C6hidroksialkil, -(C1-C4) alkil-C02-alkil, piridil Ci-Cćalkil, Cj-Cć alkanoil, benzil, fenil Ci-Cć alkoksi ili fenil Cj-Cć alkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, d-d cikloalkil, Cj-Cć alkoksi, piperidinil Cj-Cćalkil, morfolinil Cj-Cćalkil, piperazinil Cj-C6 alkil, OH, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -0-C,-C4alkanoil, C,-C4alkil, CF3ili OCF3grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno Cj-C4alkil, Cj-d alkoksi, hidroksi, hidroksi Cj-d alkil grupa ili halogen.
Aspekt 191. Jedinjenja u skladu sa aspektom 190, pri čemu
Rć je vodonik; i
R7je Cj-Cćalkil ili Cj-Cćalkanoil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno NH2,NH(Cj-C6 alkil), N(Q-C6 alkil)(C,-C6alkil), OH, SH, ciklopropil ili Cj-d alkoksi grupa.
Aspekt 192. Jedinjenja u skladu sa aspektom 191, pri čemu
R7je Cj-Cć alkanoil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno OH, ciklopropil ili NH2grupa.
Aspekt 193. Jedinjenja u skladu sa aspektom 178, pri čemu
Xaje vodonik;
Xb, Xcili Xdsu -C(0)NR6R7, -(Ci-C6alkil)-C(0)NR6R7, NReR7, NR6R7-(Ci-C6akil)- ili -C02-(Cj-Cć) alkil- grupa; pri čemu su
Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cćalkil, Cj-Cćalkoksi, Ci-Cćalkoksi Ci-Cć alkil, Ci-Cć alkoksikarbonil, OH, Cj-C6 hidroksialkil, -(C1-C4) alkil-C02-alkil, piridil Ci-Cć alkil, Ci-Cć alkanoil, benzil, fenil Ci-Cćalkoksi ili fenil Ci-Cćalkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno, halogen, C3-CĆ cikloalkil, Cj-Cć alkoksi, piperidinil Ci-Cć alkil, morfolinil Cj-Cćalkil, piperazinil Cj-C6alkil, OH,NH2,NH(alkil), N(alkil)(alkil), -O-C1-C4 alkanoil, C,-C4alkil, CF3ili OCF3grupa; ili
Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno Cj-C4
alkil, Cj-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi Ci-C4alkil grupa ili halogen; i Xe je vodonik, metil, Cj-C2alkoksi grupa ili halogen.
Aspekt 194. Jedinjenja u skladu sa aspektom 193, pri čemu
Xb je NR6R7ili NRćR7-(Cj-C6 alkil)- grupa, -C(0)NRćR7ili -C02-(Cj-C6)alkil grupa;
pri čemu
Rć je vodonik ili Cj-C4 alkil grupa;
R7 je OH, Cj-Cćalkil ili Cj-Cćalkanoil grupa, pri čemu su alkil i alkanoil grupe supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno NH2, NH(Cj-Cćalkil), N(Cj-Cć alkil)(Cj-Cćalkil), C3-C6 cikloalkil, OH ili Cj-C4 alkoksi grupa.
Aspekt 195. Jedinjenja u skladu sa aspektom 180, pri čemu
Xa je halogen;
Xbje NR6R7, NRćR7-(Cj-C6alkil)-, -C(0)NR6R7, ili -C02-(Cj-C6)alkil grupa;
Xc je NRćR7, NR6R7-(Cj-C6alkil)-, -C(0)NR6R7, halogen, -C02-(Cj-C6) alkil, NH2, NH(Cj-C6 alkil), N(C,-C6alkil)(Ci-C6alkil), -S02NH2, -S02NH(d-C6alkil), -S02N(Cj-C6alkil)(Cj-Cć alkil) ili piperazinil grupa, pri čemu je piperazinil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno Cj-C4alkil, Cj-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi Cj-C4alkil grupa ili halogen;
Xd je vodonik;
Xeje H, metil, NH2, NH(Cj-C6alkil) ili N(Cj-C6alkil)(Ci-C6alkil) grupa.
Aspekt 196. Jedinjenja u skladu sa aspektom 178, pri čemu su
Xj, X2, Xa, Xb, Xc, Xdi Xenezavisno izabrani od H, OH, halogena, CF3, alkil, OCF3, piridil, piridazolinil, pirimidil, pirazinil, tienil, furil, pirolil, piperidinil, piperazinil ili C3-C7cikloalkil grupe, pri čemu je svaka od prethodnih grupa opciono supstituisana sa -NR.6R7,
-C(0)NR6R7, NR6R7-(Ci-C6alkil)-, Ci-C6alkil, Ci-C6alkoksi grupom ili halogenom.
Aspekt 197. Jedinjenja u skladu sa aspektom 196, pri čemu je najmanje tri od Xi, X2, Xa, Xb, Xc, Xdi Xevodonik.
U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje uključuju najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, rastvarač, pomoćno sredstvo ili ekscipijent i jedinjenje ili so formule I iz aspekta 118 ili iz aspekta 181.
Pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje uključuju najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, rastvarač, pomoćno sredstvo ili ekscipijent i jedinjenja u skladu sa bilo kojim od prethodnih aspekata.
Kako je prethodno navedeno, pronalazak obuhvata postupke lečenja oboljenja uzrokovanog sa TNF, oboljenja uzrokovanog p38 kinazom, inflamacije i/ili artritisa kod subjekta, pri čemu postupak uključuje lečenje subjekta koji ima ili je podložan takvom oboljenju ili stanju sa terapeutski efektivnom količinom jedinjenja formule I.
Još određenije, pronalazak obezbeđuje postupke za lečenje ili prevenciju inflamacije; artritisa, reumatoidnog artritisa, spondilartropatije, gihta, osteoartritisa, sistemskog eritematoznog lupusa, juvenilnog artritisa i drugih artritičnih stanja; neuroinflamacije; alergije, bolesti uzrokovanih sa TH2; bola, neuropatičnog bola; groznice; oboljenja pluća, inflamacije pluća, sindroma odloženog respiratornog stresa kod odraslih, pulmonarnih sarkoizoza, astme, silikoza, hronične inflamatorne bolesti pluća i hronične obstruktivne bolesti pluća (COPD); kardiovaskularnih bolesti, ateroskleroze, infarkta miokarda (uključujući indikacije post-infarkta miokarda), tromboza, kongestivnog oštećenja srca, reperfusnog oštećenja srca, kao i komplikacija povezanih sa hipertenzijom i/ili oštećenjem srca kao što su povreda vaskularnog organa, restenoza; kardiomiopatije; šloga, uključujući ishemični i hemoragični šlog; reperfusnog oštećenja; reperfusnog oštećenja bubrega; ishemije, uključujući šlog i ishemiju mozga i ishemije koja je posledica kardijačnog/koronarnog bajpasa; edema mozga; neurodegenerativnih oboljenja; bolesti jetre i nefritisa; gastrointestinalnih stanja, inflamatornog oboljenja creva, Kronove bolesti, gastritisa, sindroma nadraženih creva, ulcerativnog kolitisa; ulcerativnih bolesti, gastričnih ulcera; oftalmičnih bolesti, retinitisa, retinopatije, uveitisa, okularne fotofobije, akutnog oštećenja tkiva oka i okularnih trauma, kao što su post-traumatični glaukom, traumatična optička nefropatija i okluzija centralne retinalne arterije (CRAO); periodontalne bolesti; oftalmoloških stanja, retinitisa, retinopatije (uključujući dijabetičnu retinopatiju), uveitisa, okularne fotofobije, neglaukomatozne atrofije optičkog nerva i makularne degeneracije povezane sa starenjem (ARMD) (uključujući ARMD-atrofični oblik), odbacivanje kornealnog grafta, okularne neovaskularizacije, retinalne neurovaskularizacije, neurovaskularizacije nakon povrede ili infekcije, retrolentalne fibroplazije, neovaskularnog glaukoma; glaukoma, uključujući glaukom primarnog otvorenog ugla (POAG), glaukom primarnog otvorenog ugla koji počinje u mladosti, glaukom zatvorenog ugla, pseudoeksfolijativni glaukom, prednje ishemične optičke neuropatije (AION), okularne hipertenzije, Reiger-ovog sindroma, glaukoma normalnog pritiska, neurovaskularnog glaukoma, okularne inflamacije i glaukoma indukovanog kortikosteroidima; dijabetesa, dijabetične nefropatije; stanja povezanih sa kožom, psorijaze, ekscema, crvenila, dermatitisa, formiranja keloida, formiranja ožiljaka, angiogeničnih oboljenja; virusnih i bakterijskih infekcija, sepsi, septičkog šoka, gram negativnih sepsi, malarije, meningitisa, HIV infekcije, oportunističku infekcija, kaheksije kao posledice infekcija ili maligniteta, kaheksije kao posledice sindroma stečenog deficijentnog imuniteta (AIDS), AIDS, ARC (kompleks povezan sa AIDS), pneumonije, herpes virusa; mijalgija zbog infekcije; influence; endotoksičnog šoka; sindroma toksičnog šoka; autoimune bolesti, reakcije domaćina na graft i odbacivanje alografta; tretman bolesti resorpcije kostiju, osteoporoze; multiple skleroza; oboljenja ženskog reproduktivnog sistema, endometrioze; hemaginomi, infantilnih hemagioma, angiofibrona nazofaringsa, avaskularne nekroze kostiju; benignih i malignih tumora/neoplazija, kancera, kolorektalnog kancera, kancera mozga, kancera kostiju, neoplazija koja potiče od epitelijalnih ćelija (karcinom epitela), karcinoma bazičnih ćelija, adenokarcinoma, kancera gastrointestinalnog trakta, kancera usana, kancera usta, kancera ezofagusa, kancera tankog creva, kancera stomaka, kancera kolona, kancera jetre, kancera bešike, kancera pankreasa, kancera ovarijuma, kancera grlića materice, kancera pluća, kancera dojke, kancera kože, kancera ljuspastih ćelija i/ili bazalnih ćelija, kancera prostate, karcinoma renalnih ćelija i drugih poznatih kancera koji napadaju epitelne ćelije u ćelom organizmu; leukemije; limfoma; sistemskog eritematoznog lupusa (SLE); angiogeneza, uključujući neoplaziju; metastaza, bolesti centralnog nervnog sistema, bolesti centralnog nervnog sistema koje imaju inflamaotornu ili apoptotičnu komponentu, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, amiotrofičnelateralne skleroze, oštećenja kičmene moždine i periferne neuropatije; limfoma B-ćelija očnjaka. Jedinjenja iz pronalaska su takođe korisna za prevenciju produkcije ili pojave ciklooksigenaze-2 ili za prevenciju delovanja ciklooksigenaze-2.
U ovom aspektu, pronalazak obuhvata postupke za lečenje bolesti uzrokovanih p38 kinazom ili TNF-alfa, koji uključuju primenu na pacijentu kome je to potrebno terapeutski efektivne količine jedinjenja ili soli u skladu sa aspektom 1, 118 ili 181 i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog nosača, pomoćnog sredstva, rastvarača ili ekscipijenta.
Reprezentativna jedinjenja iz pronalaska su:
Druga reprezentativna jedinjenja iz pronalaska su: 3-(2-bromobenzil)-5-[(2-bromobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3-benzil-5-brom-6-(2-fenetil)pirimidin-4(3H)-on; 3 -benzil-5 -brom-6-(3-fenilpropil)pirimidin-4(3 H)-on; 3-benzil-5-brom-6-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3 -benzil-5-brom-6- [(2-hlorobenzil)oksi]pirimidin-4(3 H)-on; 3 -benzil-5-brom-6- [(5 -hlorobenzil)oksi] -2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-benzil-5-brom-6-[(4-hlorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3-benzil-5-brom-6-{[2-(trifluorometil)benzil]oksi)pirimidin-4(3H)-on; 3-benzil-5-metil-6-(2-fenetil)pirimidin-4(3H)-on; 3 -benzil-5-metil-6- {3 -fenilpropil)pirimidin-4(3 H)-on; 3 -benzil-6-(benziloksi)-5 -(hidroksimetil)pirimidin-4(3 H)-on; 3-benzil-6-(benziloksi)-l,5-dibromo-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3 -benzil-6-(benziloksi)-1,5 -dibromopirimidin-4(3 H)-on; 3-benzil-6-(benziloksi)-5-bromopirimidin-4(3H)-on; 3 -benzil-6- {benziloksi)-5-hloropirimidin-4.(3H)-on; 3-benzil-6-(benziloksi)-5-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-benzil-6-(benziloksi)-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-benzil-6-(benziloksi)pirimidin-4(3H)-on; 3-benzil-6-(benziltio)-5-bromopirimidin-4(3H)-on; 3 -benzil-6-(benziltio)-5 -metilpirimidin-4(3 H)-on; 3 -benzil-6-(benziltio)pirimidin-4(3 H)-on; 3-benzil-6-[(2,6-dihlorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3-benzil-6-[(2-hlorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3-benzil-6- [(3 -hlorobenzil)oksi] -2-metilpirimidin-4(3H)-on;. 3 -benzil-6- [(3 -hlorobenzil)oksi]pirimidin-4(3 H)-on; 3 -benzil-6-hidroksipirimidin-4(3 H)-on; 5-acetil-6-hidroksi-2-metil-l-[choro]fenilpirimidin-4(3H)-on; 5-benzoil-2-(benziloksi)-3-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-benzil-2-(benziloksi)-3-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(5-hlorobenzil)-6-[(4-hlorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(4-hlorobenzil)-6-[(4-hlorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(4-f luorobenzil)-6-[(4-f luorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(4-metoksibenzil)-6-fenoksipirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(4-metilbenzil)-6-[(4-metilbenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 5 -brom-6-[(4-hlorobenzil)oksi] -3 -(2-fenetil)pirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-6- [(4-hlorobenzil)oksi] -3 -(4-fluorobenzil)pirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-6-[(4-hlorobenzil)oksi]-3-(4- metoksibenzil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6- [(4-hlorobenzil)oksi] -3 - [2-(feniltio)etil]pirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-6- [(4-fluorobenzil)oksi] -3 -(3 -fenilpropil)pirimidin-4(3 H)-on; 5- brom-6-hidroksi-3-(4-hidroksibenzil)pirimidin-4(3H)-on; 6- (benziloksi)-3 -(2-fluorobenzil)pirimidin-4(3 H)-on; 6-(benziloksi)-3-(3-fluorobenzil)pirimidin-4(3H)-on; 6-(benziloksi)-3-(4-bromobenzil)pirirnidin-4(3H)-on; 6-(benziloksi)-3-(4-hlorobenzil)pirimidin-4(3H)-on; 6-(benziloksi)-3-(4-fIuorobenzil)pirirnidin-4(3H)-on; 6-(benziloksi)-3-[6-(benziloksi)benzil]-5-bromopirimidin-4(3H)-on; 6-(benziloksi)-5-brom-3-(24ien-2-iletil)pirimidin-4(3-H)-on; 6-(benziloksi)-5-brom-3-(4-fluorobenzil)pirimidin-4(3H)-on; 6-(benziloksi)-5-brom-3-(4-terc-butilbervzil)pirimidin-4(3H)-on; 6-(benziloksi)-5-brom-3-(piperidin-3-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on hidrohlorid; 6-(benziloksi)-5-brom-3-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on hidrohlorid; 6-(benziloksi)-5-brom-3-[4-(metiltio)benzil]pirimidin-4(3H)-on; 6-(benziloksi)-5-brom-3-[4-(trifluorometoksi)benzil]pirimidin-4(3H)-on; 6-(beivziloksi)-5-brom-3-etilpirimidin-4(3H)-on; 6-(benziloksi)-5-brom-3-metilpirimidin-4(3H)-on; 6-(benziloksi)-5-brom-3-metilpirimidin-4(3H)-on hidrobromid; 6-amino-3-benzilpirimidin-4(3H)-on; l-brom-3-(2-hlor-6-fluorobenzil)-5-metilpirimidin-4(3H)-on; l-benzil-4-(benziloksi)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-5-karbaldehid; l-benzil-4-hlor-6-okso-l,6-dihidropirimidin-5-karbaldehid; 1 -benzil-4-hidroksi-6-okso-1,6-dihidropirimidin-5-karbaldehid; 1 -benzil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il metansulfonat; 1 -benzil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-ilmetil(fenil)karbamat; 1 -benzil-6-okso-4-fenoksi-1,6-dihidropirimidin-5-karbaldehid; 1- benzil-5-brom-6 -okso-l,6-dihidropirimidin-4-il metil(fenil)karbamat; ili 2- (benziloksi)-l-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-5-karbonitril. Aspekt 203. Jedinjenja u skladu sa aspektom 1, aspektom 118 ili aspektom 181 su 3 -(2,6-dihlorofenil)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4 (1 H)-on; 3 -(3 -fluorobenzil)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 3-(3-fluorobenzil)-6-hidroksipirimidin-4(3H)-ori; 3-benzil-5-brom-6-(feniletinil)pirimidin-4(3H)-on; 3-benzil-5-brom-6-[(44netilbenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3 -Benzil-5-brom-6- [2,6-(dihlorobenzil)oksi]pirimidin-4(3 H)-on; 3 -benzil- 5 -brom-6-hidroksipirimidin-4(3 H)-on; 3-benzil-6-(benziloksi)-3-etilpirimidin-4(3H)-on; 3-benzil-6-(benziloksi)-5-jodopirimidin-4(3H)-on; 3-benzil-6-(benziloksi)-3-vinilpirimidin-4(3H)-on; 3-Benzil-6-[2,6-(dihlorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3-Benzil-6-[benziltio]-5-bromopirimidin-4(3H)-on; 3-benzil-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-acetil-3-(2,6-dihlorofenil)-6-hidroksi-6-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-acetil-3-(2-hlorofenil)-4-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-acetil-6-(benziloksi)-3-(2-hlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(3-fluorobenzil)-6-(2-fenetil)pirimidin-4(3H)-on; 5 -brom-3 -(3 -fluorobenzil)-6-(feniletinil)pirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-3-(3-fluorobenzil)-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(3-fluorobenzil)-6-hidroksipirimidin-4(3H)-on; 5- brom-3 -(3 -fluorobenzil)-2-metil-6-(2-fenetil)pirimidin-4(3 H)-on; 5 -brom-3 -(3 -fluorobenzil)-6-metil-6-(feniletinil)pirimidin-4(3 H)-on; 6- (benzilamino)-3-(3-f luorobenzil)pirimidin-4(3H)-on; 6-(benzilamino)-5-brom-3-(3-fluorobenzil)pirimidin-4(3H)-on; 6-(benziloksi)-3-(2,6-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 6-(benziloksi)-3-(3-fluorobenzil)-5-[(trimetilsilil)etinil]pirimidin-4(3H)-on; 6-(benziloksi)-3-(3-fluorobenzil)-5-jodopirimidin-4(3H)-on; 6-(benziloksi)-3 -(4-metilbenzil)pirimidin-4(3 H)-on; 6-(benziloksi)-3 -(4-tertrbutilbenzil)pirimidin-4(3 H)-on;. 6-(benziloksi)-3 - [4-(trifluorometoksi)benzil]pirimidin-4(3 H)-on; 6-(benziloksi)-3-[4-(trifluorometil)benzil]piirmidin-4(3H)-on; 6-(benziloksi)-5-brom-3-[2-(trifluorometil)benzil]pirimidin-4(3H)-on; 6-(benziloksi)-5-brom-3-[3-(trfluorometil)benzil]pirimidin-4(3H)-on; 6-(benziloksi)-5-brom-3-[4-(trifluorometil)benzil]pirimidin-4(3H)-on; 6-(benziloksi)-5-bromopirimidin-4(3H)-on; 6-(benziloksi)-3 -etinil-3 -(3 -fluorobenzil)pirimidin-4(3 H)-on; 6-[(2, 6-dihlorobenzil)oksi]pirimidin-4-on; 1 -benzil-2-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il-4-bromobenzensulfonat; 1 -benzil-5-brom-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il-trifluorometansulfonat; 4- {[4-(benziloksi)-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzonitril; 5- brom-l-(3-fluorobenzil)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il-trifluorometansulfon 5-brom4-(3-fluorobenzil)-2-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il-trifluorometansulfonat; 4-{[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-2-metilben^ ili 4- {[4-(benziloksi)-6-oksopirirnidin-l(6H)-il]rnetil} -2-metilbenzoat. Još neka reprezentativna jedinjenja pronalaska su 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzamid; 5- brom-3-(2,4-difluorobenzil)-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(2,6-dihlorofenil)-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(2,6-dihlorofenil)-6-[(4-fluorobenzil)oksi]-2-metilpirirnidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(2,6-dimetilfenil)-6-[(4-fluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3 -(3 -fluorobenzil)-6- [(3 -metilbenzil)oksi]pirimidin-4-on; 5-brom-64(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2-fluorobenzil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2-metoksi-2-metilfenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(3-fluorobenzil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(3-metoksibenzil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-(piridin-3-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-64(5-hlorobenzil)oksi]-3-(3-fluorobenzil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-64(4-fluorobenzil)oksi]-3-(piridin-3-ilmetil)pirimidin-4(3H^ 5-brom-6-[(4-fluorobenzil)oksi]-3-(pirid^ 5-brom-6-[(4-fluorobenzil)oksi]-2-metil-3-(pirimidin-4-ilmetil)pirimidi 5-brom-6-[(4-fluorobenzil)oksi]-2-metil-3-(piridin-3-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(4-fluorobenzil)oksi]-2-metil-3-(pm ili 4-{[5-brom-4-[(4-lfuorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzom Druga reprezentativna jedinjenja pronalaska su 3-(l-acetil-lH-benzimidazol-5-il)-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3 -(l-acetil-lH-imidazol-4-il)-5-hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-(l-acetil-lH-indol-5-il)-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-(l-acetil-lH-pirazol-4-il)-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-(l-acetil-lH-pirol-3-il)-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirirnidin-4(3H)-on; 3-(l-acetil-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 3-(l-acetil-3-glikoil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il)-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-(lH-indazol-5-il)-6-(lH-indazol-5-ilamino)-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-(2,6-difluoro-fenil)-6-metoksi-2-metil-l-fenetill-lH-pirimidin-4-on; 3 -(2-acetil-l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-6-il)-5 -hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-(2-acetil-l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-7-il)-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 3-(2-acetil-2,3-7dihidro-lH-izoindol-5-il)-5-hlor-6-[(2,4-dilfuorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-(2-Hlor-4-hidroksi-fenil)-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-metil-lH-pirimidin-4-on; 3-(3-{[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-metil}-benzil)-5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-metil-lH-pirimidin-4-on; 3<3-acetil-l-glikoil-2,3-dihidro-lH-berrzimidazol-5-il)-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-(3-Aminometil-2-fluoro-benzil)-5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3H-^ on; 3-(3-Aminometil-berizil)-5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-metil-3H-pirimidin-4-on; 3-(3-Aminometil-benzil)-6-benziloksi-5-brom-3H-pirimidin-4-on; 3 -(3 -Fluoro-benzil)-6-(4-fluoro-benziloksi)-5 -j od-lH-pirimidin-4-on; 3 -(3 -fluorobenzil)-6-(feniletinil)pirimidin-4(3 H)-on; 3-(3-fluorobenzil)-6-[(4-fluorobenzil)oksi]-5-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-(4-{[Bis-(2-hidroksi-etil)-amino]-metil}-benzil)-5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-metil-3H-pirimidin-4-on; 3-(4-Aminometil-benzil)-5-brom-6-(2,4-dilfuoro-benziloksi)-2-metil-3H-pirimidin-4-on; 3-(4-Aminometil-benzil)-6-benziloksi-5-brom-3H-pirimidin-4-on; 3-(4-Brom-2,6-difluoro-fenil)-6-(2,4-difiuoro-benziloksi)-2-metil-lH-pirimidin-4-on; 3-(4-brom-2-metilfenil)-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3 -(4-Hlor-benzil)-3 -[3 -(4-hlor-fenil)- [ 1,2,4]oksaindazol-5-il] -3 H-pirimidin-4-on; 3 -(4-fluorobenzil)-6- [(4-fiuorobenzil)oksi] pirimidin-4(3 H)-on; 3-(4-metoksibenzil)-6-fenoksipirimidin-4(3.H)-on; 3-(bifenil-4-ilmetil)-5-brom-6-[(4-fluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; l,3-diacetil-5- {[5 -hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -4-oksopirimidin-3 (3 H)-il]metil} - 1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 3,5-dibenzil-6-hidroksi-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-[(l-acetil-lH-indol-5-il)metil]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3-[(l-acetil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il)metil]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] pirimidin-4(3 H)-on; 3-[(l-acetil-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)metil]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] pirimidin-4(3 H)-on; 3-[(l-acetil-3-glikoil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il)metil]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3-[(2-acetil-l,2,3,4-tetrahidroizokvm^ pirimidin-4(3H)-on; 3-[(2-acetil-l,2,3,44etrahidroizokvinolin-6-il)metil]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3-[(2-acetil-2,3-dihidro-lH-izoindol-5-il)metil]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3 -[(3-acetil-1 -glikoil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il)metil]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3-[(3-acetil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il)metil]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3-[l,3-bis(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-[l,3-bis(3-hidroksi-5-metilbutanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-[l,3-bis(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-[l,3-bis(metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-[l,3-bis(N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-5-hlor-6-[(2,4-difluoroberrzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-[l-acetil-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-rnetilpirimidin-4(3H)-on; 3-[l-acetil-3-(3-hidroksi-5-metilbutanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3 -[l-acetil-3 -(3 -hidroksipropanoil)-2,3 -dihidro-lH-benzimidazol-5-il] -5 -hlor-6-[(2,4-diiluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-[l-acetil-3-(metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-rnetilpirirnidin-4(3H)-on; 3-[l-acetil-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-[2-(aminometil)benzil]-5-brom-6-[(2,4-difluoro on; 3-[2-(aminometil)benzil]-5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3-[2-(aminometil)benzil]-6-(benziloksi)-5-bromopirimidin-4(3H)-on; 3 - [2-hlor- 5 -(hidroksimetil)fenil] -6-. [ (2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 3-[3-(2-aminoetil)benzil]-5-brom-6-[(2,4-dilfuorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-ona trifluoroacetat; 3 - [3 -(aminometil)benzil]-5 -brom-6- [(2,4-dilfuorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-ona trifluoroacetat; 343-(aminometil)berrzil]-5-brom-6-[(4-fluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-ona trifluoroacetat; 3-[3-(aminometil)benzil]-5-brom-6-[(4-fluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3 - [3-(aminometil)fenil]-5 -brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-[3-acetil-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3 -[3 -acetil-3 -(3 -hidroksi-5 -metilbutanoil)-2,3 -dihidro-lH-benzimidazol-5-il] -5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-[3-acetil-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3 - [3 -acetil-3 -(metilsulfonill)-2,3 -dihidro-lH-benzimidazol-5-il] -5 -hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-[3-acetil-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-{ [1,3-bis(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil} - 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3- {[ 1,3 -bis(3 -hidroksi-3 -metilbutanoil)-2,3 -dihidro-lH-benzimidazol-5 -il]metil} -5 - hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3 - {[ 1,3 -bis(3 -hidroksipropanoil)-2,3 -dihidro-lH-benzimidazol-5 -iljmetil} -5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3 - {[ 1,3 -bis(metilsulfonill)-2,3 -dihidro-lH-benzimidazol-5 -il]metil} -5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3 - {[ 1,3 -bis(N-metilglicil)-2,3 -dihidro-lH-benzimidazol-5 -il]metil} -5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3-{[l-acetil-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3-{[l-acetil-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3-{[l-acetil-3-(3-hidroksipropanoil)-23-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3 - {[l-acetil-3 -(metilsulfonill)-2,3 -dihidro-lH-benzimidazol-5 -iljmetil} -5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3-{[l-acetil-3-(N-metilglici^ difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3-{[3-acetil-l-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3 - {[3 -acetil-l-(3 -hidroksi-3 -metilbutanoil)-2,3 -dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil} -5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3 - {[3 -acetil-l-(3 -hidroksipropanoil)-2,3 -dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3 - {[3 -acetil-l-(metilsulfonill)-2,3 -dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil} -5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3-{[3-acetil-l-(N-metilglicil)-23-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] pirimidin-4(3H).-on; l-acetil-5-{[5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopirimidin-3(3H)-il]metil}-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; l-acetil-5-{[5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopirirnidin-3(3H)-iljmetil} -3 -glikoil-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; l-acetil-5 - {[5-hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-oksopirimidin-3 (3 H)-il]metil} -3 - (2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; l-acetil-5-{[5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopirimidin-3(3H).-iljmetil} -3-(N-metilglicil)-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; l-acetil-5- {[5 -hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-oksopirimidin-3 (3H)-il]metil} -3-(3 - hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; l-acetil-5-{[5-hloro-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopirimidin-3(3H)-il]metil}-3-(3-hidroksi-3 -metilbutanoil)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; l-acetil-5 - {[5-hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-oksopirimidin-3 (3 H)-il]metil} -3 - (metilsulfonill)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; l-acetil-6-{[5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopirimidin-3(3H)-il]metil}-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 3-alil-5-(2,4-difluorobenzil)-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3 -alil-5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-Alil-5-hlor-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-metil-3H-pirimidin-4-on; 3-Benzensulfonill-6-benziloksi-5-brom-3H-pirimidin-4-on; 3-Benzo [ 1,3 ]dioksol-5-ilmetil-5-brom^ 3-benzil-5-[(benzilamino)metil]-6-(benziloksi)pirimidin-4(3H)-on; 3-Benzil-5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-metil-lH-pirimidin-4-on; 3-benzil-5-brom-2-metil-6-{[2-(trifluorometil)benzil]oksi)pirimidin-4(3H)-on^3-benzil-6-(l-naftilmetoksi)pirimidiri-4(3H)-on; 3-benzil-6-(benziloksi)-5-{[(2-cikloheksiletil)amino]metil}pirimidin-4(3H)-on; 3-benzil-6-(benziloksi)-5-brom-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-benzil-6-(benziltio)-3,5-dibromopirimidin-4(3H)-on; 3-benzil-6-[(4-metilbenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 3-benzil-6-benziloksi-5-brom-lH-pirimidin-4-on; 3-benzil-6-benziloksi-5-brom-2-metil-lH-pirimidin-4-on; 3-benzil-6-benziloksi-5-hlor-lH-pirimidin-4-on; 3-benzil-6-fenoksipirimidin-4(3H)-on; 3-Benzil-l- [5-(3,4-dihloro-benzilsulfanil)- [ 1,3,4] oksaindazol-2-il] -3 H-pirimidin-4-on; 3-cikloheksil-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3,6-dimetilpirimidin-(3H)-on; 5-benzil-6-hidroksi-3-(2-fenetil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(2,6-dihlorofenil)-6-[(4-fluorofenil)etinil]-2-metilpirimidin^ 5-brom-3-(2,6-dihlorofenil)-6-[2-(4-fl^ 5-brom-3-(2,6-difluoro-fenil)-6-metoksi-2-metil-l-(4-metil-benzil)-3H-pir^ 5-brom-3-(2,6-difluoro-fenil)-6-metoksi-2-metil-1 -fenetil 1 -lH-pirimidin-4-on; 5-brom-3-(2,6-difluoro-fenil)-6-metoksi-2-metil-l-stiril-lH-pirimidin-4-on; 5-brom-3-(2,6-difluoro-fenil)-6-metoksi-2-metil-l-vinil-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-3-(2,6-dimetilfenil)-2-metil-6-[(2,4,6-trifluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(3,5-dibromo-2,6-difluoro-4-hidroksifenil)-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-3-(3-fluorobenzil)-6-(l-feniletoksi)pirimidin-4(3H)-one; 5-brorn-3-(3-fluoro-benzil)-6-(2,3,4-trifluoro-benziloksi)-3H-piriniidin-4-on; 5-bromo-3-(3-fluoro-benzil)-6-(2-hidroksimetil-benziloksi)-3H-pirimim 5-Brom-3-(3-fluoro-benzil)-6-(3-izopropil-fenil)-3H-pirirnidin-4 -on; 5-brom-3-(3-fluoro-benzil)-6-(3-metoksi-fenil)-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-3-(3-fluoro-benzil)-6-(5-metil-benziloksi)-3H-pirimidin-4-on; 5-Brom-3-(3-fluoro-benzil)-6-(3-trilfuorometil-fenil)-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-3-(3-fluoro-benzil)-6-(4-fluoro-benziloksi)-3H-pirimidin-4-on, 5-brom-3-(3-fluoro-benzil)-6-(4-fIuoro-fenil)-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-3-(3-fluorobenzil)-6-[(2-metilbenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(3-fluorobenzil)-6-[(3,4,5-trimetoksifenil)amino]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(3-fluorobenzil)-6-[(3-fIuorobenzil)amino]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3 -(3 -fluorobenzil)-6- [(3 -fluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-3-(3-fluorobenzil)-6-[(3-metoksibenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(3-fluorobenzil)-6-[(5-metilbenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(3-fluorobenzil)-6-[(4-metoksibenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 5 -brom-3 - {3 -fluorobenzil)-6- [(E)-2-(4-fluorofenil) vinil]pirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-3-(3-fluorobenzil)-6-[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]pirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-3-(3-fluorobenzil)-6-{[2-(hidroksimetil)benzil]oksi)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(3-fluorobenzil)-6-{[3-(trifluorometil)benzil]amino}pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(3-fluorobenzil)-6-{[4-(trifluorometil)benzil]oksi)pirimidin-4(3H)-on; 5 -brom-3 -(3 -fluorobenzil)-6- {[4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil] amino }pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3 -(3 -fluoro-benzil)-6-naftalen-2-il-3 H-pirimidin-4-on; 5-brom-3-(3-fluoro-benzil)-6-tiofen-3-il-3H-pirimidin-4-on; 5'-brom-3 '-(3 -fiuoro-benzil)-6-metoksi-3 'H- [3,6']bipirimidinil-4'-on;. 5-brom-3 -(4-brom-2,6-difluorofenil)-6- [(2,4-difiuorobenzil)oksi] -2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-3-(4-fiuoro-benzil)-6-(4-fluoro-benziloksi)-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-3-(4-fluorobenzil)-6-[(4-fluorobenzil)amino]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(4-terc-butilbenzil)-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(4-terc-butilbenzil)-6-[(4-lfuorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(Cikloheksilmetil)-6-[(4-lfuorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(Ciklopropilmetil)-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin^ 5-brom-3-(Ciklopropilmetil)-6-[(4-fluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 5 -brom-3 - [2-hlor-5-(hidroksimetil)fenil]-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-{[5-(hlorometil)pirazin-2-il]metil}-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-Brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3-(23-dihidro-lH-indol-5-ilmetil)-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3-(2-metil-4-metilamino-pirimidin-5-ilmetil)-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3-(3-dimetilaminometil-benzil)-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3-(3-dimetilaminometil-benzil)-2-metil-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3-(3-fiuoro-benzil)-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3-(3-hidroksimetil-benzil)-2-metil-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3-(3-metoksi-benzil)-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3-(5-metilaminometil-benzil)-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3-(4-dimetilaminometil-benzil)-2-metil-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3-(4-dimetilaminometil-benzil)-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3-(4-hidroksi-benzil)-2-metil-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3-(4-hidroksimetil-benzil)-2-metil-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difIuoro-benziloksi)-3-(4-metoksi-benzil)-2-metil-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3-[l-(2-hidroksi-acetil)-2,3-dihidro-lH-indol-5-ilmetil] -2-metil-3 H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3 - [3 -(izopropilamino-metil)-benzil] -1H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3 - [3 -(izopropilamino-metil)-benzil] -2-metil-3 H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3-[4-(l-hidroksi-l-metil-etil)-benzil]-2-metil^ pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3-[4-(izopropilamino-metil)-benzil]-2-metil-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3-{3-[(2-hidroksi-etilamino)-metil]-benzil} -2-metil-3 H-pirimidin-4-on; 5-Brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-metil-3-(lH-pirazol-3-ilmetil)-3H-pirim^ on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-metil-3-(3-morfolin-4-ilmetil-benzil)-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-metil-3-(3-piperazin-l-ilmetil-benzil)-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2;4-difluoro-benziloksi)-2-metil-3-(3-piperidin-l-ilmetil-benzil)-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-metil-3-(4-metilaminometil-benzil)-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-metil-3-(4-morfolin-4-ilmetil-benzil)-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2;4-difluoro-benziloksi)-2-metil-3-(4-piperazin-l-ilmetil-benzil)-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-metil-3-(4-piperidin-l-ilmetil-benzil)-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-metil-3-[3-(morfolin-4-karbonil)-benzil]-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-metil-3 - [3 -(piperidin-1 -karbonil)-benzil] -3 H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-metil-3-[3-(pirolidon-l-karbonil)-benzil] -3 H-pirimidin-4-on, 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-metil-3-[4-(4-metil-piperazin-l-karbonil)-benzil] -3 H-pirimidin-4 -on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-metil-3-[4-(morfolin-4-karbonil)-benzil]-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-metil-3-[4-(pipe pirimidin-4-on; 5 -brom-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-metil-3 - [4-(pirolidin-1 -karbonil)-benzil]-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(5-hlor-benziloksi)-3-(3-fluoro-benzil)-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(4-hlor-benziloksi)-3-(2-fenilsulfanil-etil)-3H-pirimidin-4^ 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)amino]-3-(2,6-difluorofenil)-2-metilpirm^ ona trifluoroacetat; 5-brom-6- [(2,4-difluorobenzil)amino]-3 -(3 -fluorobenzil)pirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -3-( {5 -[(dimetilamino)metil]pirazin-2-il} metil)-2-metilpirimidin-4(3 H)-ona trifluoroacetat; 5-brom-64(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(lH-indazol-5-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluoroberizil)oksi]-3-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-5-(l,2-dihidroksietil)-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-5-(l,2-dihidroksi-2-fenetil)-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-6r [ (2 , 4-difluorobenzil)oksi]-3-(2, 6-difluorofenil)-5-(hidroksimetil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-l-jod-2-metilpirimidin-4(lH)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-(hidroksirnetil)pirimidin-4(3H)-on; 5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 -(2,6-dilfuorofenil)-2-(morfolin-4-ilmetil)pirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-[(dimetilamino)metil]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-[(etoksiamino)metil]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-{[(2-metoksietil)amino]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 -(2,6-difluorofenil)-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-metil-5-vinilpir^ 4(3H)-on; 5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 -(2,6-difluorofenil)-2-metil-5 -oksiran-2-ilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-rnetil-l-[(E)-2-fenilvinil]pirimidin-4( 1 H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-dimetilfenil)-2-metilpirimidi 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(piridin-3-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[(5-{[(2-hidroksietil)-(metil)amino]metil} pirazin-2-il)metil] -2-metilpirimidin-4(3 H)-ona trifluoroacetat (so); 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[2-(dimetilamino)-4,6-difluorofenil]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5 -brom-6- [(2,4-difluoroberrzil)oksi] -3 - [2-(dimetilamino)-4,6-difluorofenil] -2-metilpirimidin-4(3H)-ona hidrohlorid; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[2-fluoro-5-(hidroksimetil)fenil]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-3 - [2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-2-metilpirimidin-4(3H)-ona trifluoroacetat; 5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 -[3 -(hidroksimetil)fenil] -2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5 -brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - [4-(dimetilamino)-2,6-difluorofenil] -2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[4-(hidroksimetil)-2-metoksifenil]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[5-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-metilfenil]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[5-(hidroksimetil)-2-metilfenil]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[5-(l-hidroksi-l-metiletil)pirazin-2-il]metil} -2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - {[5 -(hidroksimetil)pirazin-2-il]metil} -2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{2,4-difluoro-6-[(2-hidroksietil)(metil)amino]fenil}-2-metilpirimidin-4(3H)-on 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{2,6-difluoro-4-[(2-hidroksietil) (metil)amino] fenil} -2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - {3 - [(dimetilamino)metil] fenil} -2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - { 5- [(dimetilamino)metil] -2-metilfenil} -2-metilpirimidin-4(3H)-ona hidrohlorid; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(5-[(izopropilamino)metil]-2-metilfenil}-2-metilpirimidin-4(3H)-ona hidrohlorid; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-5'-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-metil-6H-1,2'-bipirimidin-6-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(hidroksimetil)-3-(2,4,6-trifluorofenil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-({5-[(4-metilpiperazin-l-il)karbonil]pirazin-2-il} metil)pirimidin-4(3 H)-ona trifluoroacetat; 5 -brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-3 -({5 - [(metilamino)metil] pirazin-2-il}metil)pirimidin-4(3H)-ona trifluoroacetat; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-(2,4,6-trifluorofenil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-(2-morfolin-4-iletil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-3 - [2- (trifluorometil)fenil]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[2-metil-5-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[3-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]pirimidin-4(3H)-on; 5 -brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-3 - [3 -(piperazin-1 - ilkarbonil)benzil]pirimidin-4(3H)-ona hidrohlorid; 5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-3 - [3 -(piperidin-1 - ilkarbonil)fenil] pirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2.-metil-3-[3-(pirolidin-l-ilkarbonil)fenil] .pirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[4-(piperazin-l-ilkarbonil)benzil]pirimidin-4(3H)-ona hidrohlorid; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[4-(piperazin-1 - ilkarbonil)fenil]pirimidin-4(3H)-ona hidrohlorid; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[4-(piperidin-1 - ilkarbonil)fenil]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[4-(pirolidin-l-ilkarbonil)fenil]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-{3-[(4-metilpiperazin-l-il)karbonil] fenil} pirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-3 - {4- [(4-metilpiperazin-1 - il)karbonil] benzil} pirimidin-4(3H)-on; 5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorofenil)amino]-3-(3-fluorobenzil)pirimidin-4(3H)-on;. 5-brom-6-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-dimetilfenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-(piridin-4-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(3,4-difluorobenzil)oksi]-3-(3-fluorobenzil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(4-hlor-2-fluorobenzil)amino]-3-(3-fluorobenzil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(4-fluorobenzil)oksi]-3-(4-metoksibenzil)pirimidin-4(3H)-on; 5 -brom-6-[(4-fluorobenzil)oksi] -3 - [2-(hidroksimetil)benzil]pirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-6-[(4-fluorobenzil)oksi]-3-[3-(trifluorometil)benzil]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(4-fluorobenzil)oksi]-3-[4-(trifluorometil)benzil]pirimidin-4(3H)-on; 5 -brom-6- [(4-terc-butilbenzil)oksi] -3 -(3 -fluorobenzil)pirimidin-4(3 H)-on; 5 -brom-6-hidroksi-3 -(4-hidroksibenzil)pirimidin-4(3 H)-ona hidrohlorid; 5-brom-2-metil-3-(piridin-4-ilmetil)-6-[(2,4,6-trifluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-2-metil-3-piridin-3-ilmetil-6-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-lH-pirimidin-4-on; 5-hlor-3-(l,3-diacetil-2,3-dihidro-lH-benzi^^ metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-3-(4-fluorobenzil)-6-[(4-fluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-3-[(l,3-diacetil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il)metil]-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] pirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-3-[2-hlor-5-(hidroksimetil)fenil]-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5 -hlor-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3 -(3 -fluoro-benzil)-1 H-pirimidin-4-on; 5-hlor-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3-(3-metansulfonill-benzil)-3H-pirim^ 5-Hlor-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3-(5-hidroksimetil-pirazin-2-ilmetil)-2-metil-3H-pirimidin-4-on; 5-Hlor-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3-[4-(l,2-dihidroksi-etil)-2-metil-fenil]-2-metil-3H-pirimidin-4-on; 5-hlor-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-3-[4-(izopropilamino-metil)-benzil]-3H pirimidin-4-on; 5-Hlor-6-(2,4-difluoro-benziloksi)-2-metil-3-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-3H-pirimidin-4-on; 5 -hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)amino] -3 -(2,6-difluorofenil)-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-dilfuorobenzil)oksi]-3-(l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-5-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-6-ilmetil)pirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(l,3-diglikoil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difiuorobenzil)oksi]-3-(l-glikoil-lH-benziraidazol-5-il)-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(l-glikoil-lH-imidazol-4-il)-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(l-glikoil-lH-indol-5-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5 -hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 -(1 -glikoil-lH-pirazol-4-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(l-glikoil-lH-pirol-3-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(l-glikoil-2,3-dihidro-lH-indol-^ metilpirimidin-4(3 H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(lH-indol-5-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-ilmetil)pirimidin-4(3 H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,3-dihidro-lH-indol-5-ilmetil)pirimidin^ on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(23-dihidro-lH-izoindol-5-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroksimetil)pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-6-[(dimetilamino)metil]pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2-glikoil-l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-6-il)-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
5-hloro-6-[(2 ,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2-glikoil-l, 2, 3 ,4-tetrahidroizokvinolin-7-ii)-2-tnetilpirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2-glikoil-2,3-dihidro-lH-izoindol-5-il)-2-metilpirimidin-4(3 H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(izokvinolin-5-ilmetil)pirimidin-4(3H)-ona trifluoroacetat;
5-hlor-6-[(2,4-difluoroberrzil)oksi]-3-(izokvinolin-6-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[(l,3-diglikoil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il)metil]pirimidin-4(3 H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[(l-glikoil-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)metil]pirimidin-4(3 H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[(l-glikoil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il)metil]pirimidin-4(3 H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[(2-glikoil-l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-6-il)metil]pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[(2-glikoil-l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-5-il)metil]pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[(2-glikoil-2,3-
dihidro-lH-izoindol-5-il)metil]pirimidin-4(3H)-on;
5-hl or-6-[(2,4-difluorobenzil) il)metil]pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[l-{2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-lH-indol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[l-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-lH-indol-5-il] -2-metilpirimidin-4(3 H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-diiluorobenzil)oksi]-3-[l-(2-hidroksi-2-rnetilpropanoil)-lH-benzirnidazol-5-il]-2-metilpirirnidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[l-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[l-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[l-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3-(metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H^
5-hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - [ 1 -(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-lH-pirol-3 - il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[l-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-lH-imidazol-4-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[l-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-lH-pirazol-4-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[l-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-lH-indol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
5 -hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 -[ 1 -(3 -hidroksi-3 -metilbutanoil)-lH-indol-5 - il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5 -hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3- [ 1 -(3 -hidroksi-3 -metilbutanoil)-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[l-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[l-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[l-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(3-hidroksipropanoil)-23-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5 -hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -3-[ 1 -(3 -hidroksi-3 -metilbutanoi l)-3 -(metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - [ 1 -(3 -hidroksi-3 -metilbutanoil)-lH-pirol-3 - il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[l-(3-hidroksi-3-metilbutmoil)-lH-imidazol-4-il]-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5 -hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 -[ 1 -(3 -hidroksi-3-metilbutanoil)-lH-pirazol-4-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[l-(3-hidroksipropanoil)-lH-indol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5 -hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 -[ 1 -(3 -hidroksipropanoil)-lH-benzimidazol-5 -il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on, 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[l-(3-hidroksipropanoil)-lH-pirol-3-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[l-(3-hidroksipropanoil)-lH-imidazol-4-il]-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[l-(3-hidroksipropanoil)-lH-pirazol-4-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difiuorobenzil)oksi]-3-[l-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-lH-indol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5 -hlor-6-[(2,4-difiuorobenzil)oksi] -3 -[ 1 -(3 -hidroksipropanoil)-3 -(N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[l-(3-hidroksipropanoil)-3-(metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirirnidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[l-glikoil-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5 -hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3-[l-glikoil-3-(3 -hidroksi-3 -metilbutanoil)-2,3 - dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[l-glikoil-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzirnidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[l-glikoil-3-(metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[l-glikoil-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5 -il] -2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[2-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-lH-izoindol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-ori; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[2-(2-M tetrahidroizokvinolin-6-il] -2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[2-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-7-il] -2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[2-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-lH-izoindol-5-il]-2-rnetilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - [2-(3 -hidroksi-3 -metilbutanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-6-il]-2-metilpirirnidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[2-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-7-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[2-(3-hidroksipropanoil)-l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-6-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[2-(3-hidroksipropanoil)-l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-7-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[2-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-lH-izoindol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-l-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - [3 -(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1 -(3 - hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5 -hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - [3 -(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1 - (metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[3-(3-hidroksi-5-metilbutanoil)-l-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - [3 -(3 -hidroksi-5 -metilbutanoil)-1 -(N-metilglicil)-2,3 -dihidro-lH-benzimidazol-5 -il] -2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[3-(3-hidroksi-5-metilbutanoil)-l-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - [3 -(3 -hidroksi-3 -metilbutanoil)-1 - (metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5 -hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 -[3 -(3 -hidroksipropanoil)-1 -(N-metilglicil)-2,3 - dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[3-(3-hidroksipropanoil)-l-(metilsulfom dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[3-(hidroksimetil)fenil]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[3-glikoil-l-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5 -hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 -[3 -glikoil-l-(3 -hidroksi-3 -metilbutanoil)-2,3 - dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on;; 5-hlor-6-[(2,4-difiuorobenzil)oksi]-3-[3-glikoil-l-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[3-glikoil-l-(metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]-2-metilpirirnidin-4(3H)-on; 5 -hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - [3 -glikoil-l-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-beiizimidazol-5-il]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[5-(hidroksim 4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluprobenzil)oksi]-3-{[l-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-lH-indol-5-il]metil}pirirnidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[l-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5 -hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - {[ 1 -(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3 -(N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - {[ 1 -(2-hidroksi-2~metilpropanoil)-3 -(3 - hidroksipropanoil)-2,3 -dihidro-lH-benzimidazol-5 -il]metil} pirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - {[ 1 -(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3 - (metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - {[ 1 -(3 -hidroksi-3 -metilbutanoil)-2,3 -dihidro-lH-indol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[l-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-lH-benzirnidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-diiluorobenzil)oksi]-3-{[l-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3 -dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil} pirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[l-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5 -hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3-{[l-(3 -hidroksi-3 -metilbutanoil)-3 -(3 - hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2 ,4-difluorobenzil)oksi]-3- { [1-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[l-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-lH-indol-5-il]metil }pirimidin-4(3 H)-on; 5 -hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - {[ 1 -(3 -hidroksipropanoil)-2,3 - dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2 ,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[l-(3-hidroksipropanoil)-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[l-(3-hidroksipropanoil)-3-(metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[l-(metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-indol-5-il]metil }pirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[l-(metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5 -il] metil} pirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6-t (2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[l-(N-metilglicil)-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il] metil} pirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[l-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil} pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[l-(N-metilglicil)-3-(metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[l-glikoil-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[l-glikoil-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[l-glikoil-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[l-glikoil-3-(metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[l-glikoil-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil} pirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[2-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-lH-izoindol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3- {[2-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-6 -il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[2-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-5 -il] metil} pirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[2-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-lH-izoindol-5 -il] metil} pirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3- {[2-(3 -hidroksi-3 -metilbutanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-6-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - {[2-(3 -hidroksi-3 -metilbutanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[2-(3-hidroksipropanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-6-il] metil} pirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[2-(3-hidroksipropanoil)-l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on,- 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[2-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-lH-izoindol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - {[2-(metilsulfonill)-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-6-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[2-(metilsulfonill)-l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-5 -il] metil} pirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[2-(metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-izoindol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - {[2-(N-metilglicil)-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-6-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[2-(N-metilglicil)-l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-5 -il] metil} pirimidin-4(3 H)-on;. 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[2-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-izoindol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2 ,4-difluorobenzil)oksi]-3-.{ [3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3- {[3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1 -(N-medlglicil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on, 5 -hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - {[3 -(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1 -(3 - hidroksipropanoil)-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{ [3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1 - (metilsulfonill)-23-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4pH)-on 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3 - dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-oii; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-l-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-23-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-^ 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - {[3 -(3 -hidroksi-3 -metilbutanoil)-1 -(N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5 yl]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - {[3-(3 -hidroksi-3 -metilbutanoil)-1 - (metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2 ,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-l-(3-hidroksipropanoil)-2,3 -dihidro-lH-benzimidazol-5 -il]metil} pirimidin-4(3 H)-on; 5 -hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - {[3-(3 -hidroksipropanoil)-1 -(N-metilglicil)-2,3 - dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[3-(3-hidroksipropanoil)-l-(metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[3-(metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[3-(N-metilglicil)-l-(metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil} pirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difiuorobenzil)oksi]-3-{[3-glikoil-l-(2-hidroksi-:2-metilpropanoil)-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difiuorobenzil)oksi]-3-{[3-glikoil-l-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5 -il]metil} pirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[3-glikoil-l-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[3-glikoil-l-(metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[3-glikoil-l-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[5-(hidroksimetil)pirazin-2-il]metU metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-dilfuorobenzil)oksi]-l-izokvinolin-7-il-2-metilpirimidin-4(3 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-(hidroksimetil)-3-(2,4,64rifluorofenil)pirim^ 4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-^ 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-m^^ 5-il]pirimidin-4(3H)-on; 5 -hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[3-(metilsulfonill)-lH-indol-5-il]pirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3 - [3 -(metilsulfonill)-lH-benzimidazol-5-il]pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[l-(metilsulfonill)-lH-pirol-3- il]pirimidin-4(3H)-on; 5 -hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3 - [ 1 -(metilsulfonill)-lH-imidazol-4-il]pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-3 - [ 1 -(metilsulfonill)-lH-pirazol-4-il]pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[l-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-indol-5-il]pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluoroberrzil)oksi]-2-metil-3-[l-(N-metilglicil)-lH-indol-5-il]-pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[l-(N-inetilglicil)-lH-benzimidazol-5-il]pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[l-(^-metilglicil)-3-(metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzirnidazol-5-il]pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[l-(N-metilglicil)-lH-pirol-3-il]pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[l-(N-metilglicil)-lH-imidazol-4- il]pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[l-(N-metilglicil)-lH-pirazol-4-il] pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobe^ izoindol-5-il]pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluoroberrzil)oksi]-2-m tetrahidroizokvinolin-6-il]pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-dilfuorobenzil)oksi]-2-metil-3-[2-(metilsulfonill)-l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-7-il]pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[2-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-M izoindol-5-il]pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-dilfuorobenzil)oksi]-2-metil-3-[2-(N-metilglicil)-l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-6-il]pirirnidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[2-(N-metilglicil)-l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-7-il]pirimidin-4(3H)-on;
5- hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-meM^ dihidro-lH-benzimidazol-5-il]pirimidin-4(3H)-on;
4-( {[5 -brom-3 -(3-fluorobenzil)-4-okso-3,4-dihidropirimidin-6-il] oksi}metil)benzonitril;
6- (2,4-dilfuoro-benziloksi)-3-(3-fluoro-benzil)-5-jod-lH-pirimidin-4-on;
6-(2,4-dilfuoro-benziloksi)-2-metil-3-(2,4,6-trifluoro-fenil)-lH-pirimidin-4-on;
6-(alilamino)-3 -(2,6-difluorofenil)-l-j od-2-metilpirimidin-4(3 H)-on;
6-(alilamino)-5-brom-3-(2,6-difluorofenil)-l-jod-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
6-(alilamino)-5-brom-3-(2,6-difluorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
6-(benzilamino)-3-(3-fluorobenzil)-2-metil-5-nitropirimidin-4(3H)-on;
6-(benzilamino)-5-brom-3-(2,6-difluorofenil)-l-jod-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
6-(benziloksi)-3 -(2,2-dietoksietil)pirimidin-4(3 H)-on;
6-(benziloksi)-3-(2-oksopropil)pirimidin-4(3H)-on;
6-(benziloksi)-3-(3-fluorobenzil)-5-trifluorometil)pirimidin-4(3H)-on;
6-(benziloksi)-3-(3-fluorobenzil)-5-metilpirimidin-4(3H)-on;
6-(benziloksi)-3-(piperidin-3-ilmetil)pirimidin-4(3H)-ona trifluoroacetat;
6-(benziloksi)-3-[4-(metilsulfonill)benzil]pirimidin-4(3H)-ona 6-(benziloksi)-3 - [4-(metiltio)benzil]pirimidin-4(3 H)-ona 6-(benziloksi)-3 -etilpirimidin-4(3 H)-ona
6-(benziloksi)-5-brom-3-(2,6-dihlorofenil)-2-metilpirimidin-6-(benziloksi)-5-brom-3-(2-fluorobenzil)pirimidin-4(3H)-on;
6-(benziloksi)-5-brom-3-(2-morfolin-4-iletil)pirimidin-4(3H)-on;
6-(benziloksi)-5-brom-3-(3-fluorobenzil)pirimidin-4(3H)-on;
6-(benziloksi)-5-brom-3 -(3 -morfolin-4-il-3 -oksopropil)pirimidin-4(3 H)-on;
6-(benziloksi)-5-brom-3-(3-okso-3-piperazin-l-ilpropil)pirimidin-4(3H)-ona hidrohlorid;
6-(benziloksi)-5-brom-3-(4-bromobenzil)pirimidin-4(3H)-on;
6-(benziloksi)-5-brorn-3-(4-hlorobenzil)pirimidin-4(3H)-on;
6-(benziloksi)-5-brom-3-(4-metilbenzil)pirimidin-4(3H)-on;
6-(benziloksi)-5 -brom-3 -(piperidin-3 -ilmetil)pirimidin-4(3 H)-on;
6-(benziloksi)-5-brom-3-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]pirimidin-4(3H)-on;
6-(benziloksi)-5 -brom-3 -[2-(2-tienil)etil]pirimidin-4(3 H)-on;
6-(benziloksi)-5-brom-3-[2-(3-tienil)etil]pirimidin-4(3H)-on;
6-(benziloksi)-5 -brom-3 - [4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]pirimidin-4(3 H)-on;
6-(benziloksi)-5-brom-3-piperidin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona hidrohlorid;
4-(bifenil-2-ilmetoksi)-5-brom-3-(3-fluorobenzil)pirimidin-4(3H)-on;
6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluoro-4-hidroksifenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-6-(hidroksimetil)pirimidin-4(3H)-on;
6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 -(2,6-difluorofenil)-2-metilpirimidin-4(3 H)-on;
6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(3-fluorobenzil)-4-okso-3,4-dihidropirimidin-5-karbonitril;
6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(3-fluorobenzil)-5-metilpirimidin-4(3H)-on;
6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(4-metoksibenzil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - [2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil] -2-metilpirimidin-4(3 H)-on;
6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[4-(dimetilam 4(3H)-on;
6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[5-(hidroksimetil)-2-m on;
6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - {2,6-difluoro-4- [(2-hidroksietil)(metil)amino]fenil} -2-metilpirimidin-4(3H)-on;
6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(hidroksimetil)-3-(2,4,6-trifluorofenil)pirimidin-4(3H)-on;
6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(hidroksimetil)-3-(piridin-3-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on;
6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on;
6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[2-(trifluorometil)fenil]pirimidin-4(3H)-on;
6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-prop-2-in-l-ilpirimidin-4(3H)-on;
6-[3-amino-l-(2,4-dilfuoro-fenil)-propoksi]-5-brom-2-metil-3-piridin-3-ilmetil-3H-pirimidin-4-on;
6-{[2-(aminometil)-4-fluorobenzil]oksi)-5-brom-3-(2,6-difluorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ona trifluoroacetat;
6-anilino-5-brom-3-(3-fluorobenzil)pirimidin-4(3H)-on;
6-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-brom-3-(3-fluoro-benzil)-3H-pirimidin-4 -on;
6-benziloksi-3 -difluorometil-3 H-pirimidin-4-on;
6-benziloksi-3 H-pirimidin-4-on;
6-benziloksi-5-brom-3-(2-hlor-fenil)-2-metil-3H-pirimidin-4-on;
6-benziloksi-5 -brom-3 -(3 -fluoro-benzil)-3 H-pirimidin-4-on;
6-benziloksi-5-bromo-3-(4-brom-benzil)-3H-pirimidin-4-on;
6-benziloksi-5-brom-3-(4-hlor-benzil)-3H-pirimidin-4-on;
6-benziloksi-5-brom-3-(4-fluoro-benzil)-3H-pirimidin-4-on;
6-benziloksi-5-brom-3-(4-metilsulfanil-benzil)-3H-pirimidin-4-on;
6-benziloksi-5-brom-3-metansulfonill-3H-pirimidin-4-on;
6-benziloksi-5-metil-3H-pirimidin-4-on;
6-fenoksi-3-{[2-(trimetilsilil)etoksi]metil}pirimidin-4(3H)-on;
6-fenoksi-3 H-pirimidin-4-on;
l-[4-(5-hlor-fenil)-piperazin-l-karbonil]-3-(3,4-d^
l-metil-3-fenil-3H-pirimidiri-4-on;
5-brom-3-(3-fluorobenzil)-6-(4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-4(3H)-ona trifluoroacetat;
3 - {[5 -brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-iljmetil} -N,N-dimetilbenzamid; 3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-N-metilbenzamid; 3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-N-(2-hidroksietil)benzamid; 3-{[5-brom-4-[(2,4-dilfuorobervzil)oksi]-2-^ bis(2-hidroksietil)benzamid; 3 - {[5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -N-izopropilbenzamid; 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-raetil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzaldehid; 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobervzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il^ hidroksietil)-4-metilbenzamid; 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirirnidin-l(6H)-il]-N-hidroksibenzamid; 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N,N-dimetilbenzamid; 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-(2-hidroksietil)benzamid; 3 - [5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-N-izopropilbenzamid; 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N,4-dimetilbenzamid; 3 -[5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -4-metilbenzoeva kiselina; 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzoeva kiselina; 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6- oksopirimidin-1 (6H)-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamid; 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-(2-metoksietil)benzamid; 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l (6H)-il]-N-[2-(dimetilamino) etil] -N-metilbenzamid; 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-(2-hidroksietil)-N-metilbenzamid; 3- [5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-(2-metoksietil)-N-metilbenzamid; 4- [5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l (6H)-il]-N-(2-hidroksietil)benzamid; 4-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopiriraidin4(6H)-il]benzoeva kiselina; 2-{[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzonitril; 2-(3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}fenil)acetamid; 2- hlor-N-[3-(2,6-dihlorobenzil)-4-okso-5-(trifluorometil)-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-il]-4-fluorobenzamid; 6-okso-2-(2-fenetil)-1,6-dihidropirimidin-5-karbonitril; 6-okso -2-fenil-l ,6-dihidropirimidin-5-karbonitril; metil 3-{[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzoat; 3- {[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzonitril; 3 - {[5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil }benzamid; 3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzonitril; metil 3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzoat; 3 - {[5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}benzamid; 3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil} -N-hidroksibenzamid; l-benzil-5-brom-2-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il metansulfonat; 1 -benzil-2-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il metansulfonat; 3-benzil-N-(2-morfolin-4-iletil)-4-okso-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-karboksamid; N-(4-{ [5-hlor-4-[(2,4-difluorobeivzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzil)-l-hidroksiciklopropankarboksamid; 2-({[5-brom-6-okso-l-(piridin-3-ilmetil)-l,6-dihidropirimidin-4-il] oksi)metil)-5 -fluorobenzonitri 1; 2-({3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzil}amino)-2-oksoetil acetat; 2-(2- {[5 -brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-iljmetil} fenil)acetamid; 2-[({l-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-5-brom-2-metil-dihidropirirnidin-4-il}oksi)rnetil]-5-fluorobenzonitril; 2- [4-(benziloksi)-6-oksopirimidin-l(6H)-il] acetamid; 2-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benz 2- {[5-brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} benzonitril; 2-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzamid; 2-{[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzam (4-{[4-(benziloksi)-5-brom-6-okso kiselina; [5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]acetatna kiselina; [5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-metil-4-okso-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-il]metil karbamat; etil [2-({ [5-brom-l-(2, 6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il]oksi)metil)-5-fluorobenzil]karbamat; terc-butil (3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-iljmetil} benzil)karbamat; etil (3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil} fenil)acetat; (3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}fenil)acetonitril; metil (3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzil)karbamat; terc-butil (3- {[5-brom-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}benzil)karbamat; N'-[3-hlor-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-3-(2, 6-dihlorobenzil)-4-okso-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-karbohidrazid; 3-(2,6-dihlorobenzil)-4-okso-N-[3-(trifluorometil)benzil]-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-karboksamid; 3-(2,6-dihlorobenzil)-4-okso-N-[4-(trifluorometoksi)fenil]-3,4-dim^opirimidin-l(2H^ karboksamid; 3-(2,6-dihlorobenzil)-4-okso-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidropirimidin-l(2H^ karboksamid; N-(4-hlorofenil)-3-(2,6-dihlorobenzil)-4-okso-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-karboksamid; 3-(2, 6-dihlorobenzil)-N-[2-(dimetilamino) etil]-4-okso-3 , 4-dihidropirimidin-l(2H)-karboksamid; 3-(3,4-dihlorobenzil)-N-(2,4-difluorofenil)-4-okso-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-karboksamid; l-benzil-5-brom-2-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il 4-bromobenzensulfonat; {4-[({6-(benziloksi)-5-brom-3-[4-(Karboksimetil)benzil]-3,4-dihidropirimidin-4-il} oksi)metil]fenil} acetatna kiselina; 3-(2,6-dihlorobenzil)-N-(2,4-difluorofenil)-4-okso-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-karboksamid; 3-(2,6-dihlorobenzil)-N-(2-morfolin-4-iletil)-4-okso-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-karboksamid; N-benzil-3-(2, 6-dihlorobenzil)-4-okso-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-karboksamid; 3- (2,6-dihlorobenzil)-N-[3-(dimetilamino)propil]-4-okso-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-karboksamid; 4- [5 -brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-N-hidroksibenzamid; 4-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-metilbenzamid; 4-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N,N-dimetilbenzamid; 4-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N,N-bis(2-hidroksietil)benzamid; 4-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-i 1] -N-izopropi lbenzamid; 4-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzamid; 4-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorota^ 4-[5-hlor-44(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N dimetilbenzamid; 4- [5 -hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -1H-imidazole-1 -karboksamid; 4-[5-hlor-4-[(2,4-difiuorobenzil)oksi].-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-lH-pirazol-1 -karboksamid; 4- [4-(benziloksi)-5 -brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzoeva kiselina; 4-[4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-l(6H) il] -3 -metilbenzoeva kiselina; 4-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil} -N,N-dimetilbenzamid; 4-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-iljmetil} benzonitril trifluoroacetat; 4- {[4-(benziloksi)-5 -brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil} benzoeva kiselina; 4-{[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzonitril; 4-{[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-N'-hidroksibenzenkarboksimidamid; 3 - [5-brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -N-metilbenzamid; 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzamid; 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidinrl(6H)-il]-N-(2-metoksietil)-4-metilbenzamid; 3 -[5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-N,N,4-trimetilbenzamid; metil 3-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}-2-fluorobenzoat; 3 - {[5-hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il] metil} -2-fiuorobenzamid; 3 -[5 -hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -N,4-dimetilbenzamid; 3 -[5 -hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -4-metilbenzamid;
3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-
oksopirimidin-1 (6H)-il]-4-fluoro-N-metilbenzamid;
3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-fluorobenzamid;
3-[5-hlor-4-[(2 ,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzoeva kiselina;
345-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-2-metilbenzoeva kiselina;
3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-lH-pirol-1 -karboksamid;
metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzoat;
3 -acetil-5- {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -1 -(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 3 -acetil-5 - {[5 -hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -2-okso-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-1 -karboksamid; 3 -acetil-5- {[5 -hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -1 - (metilsulfonill)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2 -on; 3-acetil-6-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboksamid; 3-acetil-6-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-1 -karboksamid; 3-acetil-6-{[5-hlor-4-[(2,4-dilfuorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-1 -karboksamid; 2-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-6-metilnikotinonitril; 6-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-iljnikotinska kiselina; 6-[5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksij -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-N-metilnikotinamid; 6-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-(2-hidroksietil)nikotinamid; 6- [5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -N- {2-metoksietil)nikotinamid; 6-{[5-brom-l-(5-karboksipiridin-2-il)-2-metil-6-okso-l, 6-dihidropirimidin-4-il]oksi)nikotinska kiselina; 4-{[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzamid^metil 4-{[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzoat; 4-{ [4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] metil }benzoeva kiselina; 4-{[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzonitril; 4-{[4-(benziloksi)-5-bromo-6-oksopirimidin-l (6H)-il]metil} -N'-hidroksibenzenkarboksimidamid; 4- {[5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil} benzamid; metil 4- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] metil }benzoat; 4-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il] metil} benzonitril; metil 4-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzoat; 4- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-iljmetil} benzamid; 4-{ [5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}benzoeva kiselina; 4-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil} -N-hidroksibenzamid; 4- {[5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}-N-metilbenzamid; 4-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-N,N-dimetilbenzamid; 4-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6- oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-N-(2-hidroksietil)benzamid; 4- {[5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -N,N-bis(2-hidroksietil)benzamid; 4- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -N-izopropilbenzamid; 4-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]inetil}-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamid; 4-{ [5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-iljmetil} -N-(2-metoksietil)benzamid; 4-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil} -N-(2-hidroksietil)-N-metilbenzamid; 4- {[5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}-N-(2-metoksietil)-N-metilbenzamid; 5- brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-okso-6H-l,4'-bipirimidin-2'-karbonitril; 4-{[5-brom-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzonitril; 4- [5-brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -3,5 -dihlorobenzensulfonamid; 3-acetil-5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-iljmetil} -1 -glikoil-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 3 -acetil-5- {[5-hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -1 -(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 3-acetil-5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l (6H)-il]metil} -1-(N-metilglicil)-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 3-acetil-5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l (6H)-il]metil}-l-(3-hidroksipropanoil)-1, 3 -dihidro-2H-benziraidazol-2-on; 3-[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]propanamid; 3-[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]propanoic acid; 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeva kiselina; 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l (6H)-il]benzaldehid; 3-acetil-5-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-1- karboksamid; 3-acetil-5- {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} - 2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboksamid; 3- { [5-brom-4'-[(2 , 4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} benzoeva kiselina; 3 - {[4-(benziloksi)-5 -brom-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} benzamid; 3-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzonitril; 5- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil} - N,N-dimetilpirazin-2-karboksamid; 5 - {[5-brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}-N-(2-hidroksietil)-N-metilpirazin-2-karboksamid; 5 - {[5-brom-4-[(2,4-difluorote (2,3-dihidroksipropil)pirazin-2-karboksamid; 5-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-N-metilpirazin-2-karboksamid; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}indolin-1- karboksamid; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difiuorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l,3-dihidro-2H-izoindol-2-karboksamid; 5- {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -3,4-dihidroizokvinolin-2 (1 H)-karboksamid; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-1 -karboksamid; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-3-glikoil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboksamid; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2- metilpropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboksamid; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboksamid; 5- {[3 -hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-oksopirimidin-1 (2H)-il]metil} -3-(3 - hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-1 -karboksamid; 5 - {[5 -hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -3 -(3 -hidroksi-3- metilbutanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboksamid; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-lH-benzimidazol-1,3(2H)-dikarboksamid; 5 - {[5 -hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -3 - (metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboksamid; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5- {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -1 -glikoil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopm metilglicil)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on, 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l-(3-hidroksipropanoil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l-(3-hidroksi-3 -metilbutanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboksamid; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l-(metilsulfonill)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l,3-diglikoil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-3-glikoloil-l-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-3-glikoil-l-(N-metilglicil)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5- {[5 -hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -3 -glikoil-l-(3 - hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5- {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -3 -glikoil-1 -(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-l, 3 -dihidro-2H-benzimidazol-2 -on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-3-glikoil-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-1 -karboksamid; 5 - {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -3 -glikoil-1 - (metilsulfonill)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l-glikoil-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2 -on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l,3-bis(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1 -(N-metilglicil)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1 -(3 - hidroksipropanoil)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5- {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -l-(3-hidroksi-3 -metilbutanoil)-3 -(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboksami 5-{[5-hlor-4-[(2,4rdifluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin4(6H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1 -(metilsulfonill)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5- {[5-hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -l-glikoil-3 -(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5- {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -1 -(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3 -(N-metilglicil)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difiuorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l,3-bis(N-metilglicil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5- {[5 -hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -l-(3-hidroksipropanoil)-3-(N-metilglicil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5 - {[5 -hlor-4 - [(2,4-difluorobenzil)oksi] -6 -oksopirimidin-1 (6H)-il] metil} -1 -(3 - hidroksi-3 -metilbutanoil)-3 -(N-metilglicil)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5- {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -3 -(N-metilglicil)-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-1 -karboksamid; 5-{. [5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil} -3-(N-metilglicil)-1 -(metilsulfonill)-1, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l-glikoil-3-(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3 -(3 -hidroksipropanoil)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-3-(3 - hidroksipropanoil)-1-(N-metilglicil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l,3-bis(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5 - {[5 -hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -1 -(3 - hidroksi-3-metilbutanoil)-3 -(3 -hidroksipropanoil)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-3-(3-hidroksipropanoil)-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboksamid; 5 - {[5 -hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -3 -(3 - hidroksipropanoil)-1 -(metilsulfonill)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l-glikoil-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5- {[5-hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -3 -(3 -hidroksi-3-metilbutanoil)-l-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5 - {[5 -hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il] metil} -3 -(3 - hidroksi-3-metilbutanoil)-1 -(N-metilglicil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-3-(3-hidroksi-3 -metilbutanoil)-1 -(3 -hidroksipropanoil)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l,3-bis(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-Hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboksamid; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-l-(metilsulfonill)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5- {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -2-okso-lH-benzimidazol-l,3(2H)-dikarboksamid; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-dilfuorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l-glikoil-3-(metilsulfonill)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-3-(metilsulfonill)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5- {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -1-(N-metilglicil)-3 -(metilsulfonill)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l-(3-hidroksipropanoil)-3-(metilsulfonill)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5- { [5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-3-(tnetilsulfonill)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 5- {[5-hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -3 - (metilsulfonill)-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboksamid; 5- {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -1,3-bis(metilsulfonill)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on; 4- hlor-3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-metilbenzamid; 5- [5 -hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-iljindolin-1 -karboksamid; 5-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-lH-indol-1 -karboksamid; 5-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H^ 2H-izoindol-2-karboksamid; 5-[5 -hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -1H-benzimidazol-1 -karboksamid; 5-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3-glikoil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-1 -karboksamid; 5-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboksamid; 5 -[5 -hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il] -3 - (N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-1 -karboksamid; 5 -[5-hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -3 -(3 - hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-1 -karboksamid; 5-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-1-karboksamid; 5-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-lH-benzimidazol-1,3(2H)-dikarboksamid; 5 -[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-l (6H)-il] -3 - (metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-1 -karboksamid; 5-{[4-(benziloksi)-6-oksopirimidin-l (6H)-il]metil}-5-metilimidazolidin-2,4-dion; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-[2-(2,4-difluorofenil)etil]-4-okso-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-karbaldehid; 5-bromo-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2, 6-difluorofenil)-2-metil-4-okso-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-karbaldehid; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-metil-4-okso-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-karbaldehid oksim; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-metil-4-okso-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-karbonitril; 5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-l-(2,6-difluorofenil)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-2-karbaldehid; 5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-l-(2,6-difluorofenil)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-2-karboksilna kiselina; 5-hlor-3-(2,6-dihlorobenzil)-N-(2,4-difluorofenil)-4-okso-3, 4-dihidropirimidin-l(2H)-karboksamid; 5 -hlor-3 -(2,6-dihlorobenzil)-N-metil-4-okso-N-fenil-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-karboksamid;
N-benzil-5-hlor-3-(2,6-dihlorobenzil)-4-okso-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-karboksamid;
6- {[5-hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -3 -glikoil-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-1 -karboksamid;
6-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-1 -karboksamid;
6- {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -3 -(N-metilglicil)-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboksamid;
6- {[5-hlor-4-[ (2,4-difiuorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -3-(3-hidroksipropanoil)-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-1-karboksamid;
6-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-3-(3-hidroksi-3-metilbutanoil)-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboksamid;
6-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-3-(metilsulfonill)-2-okso-2,3 -dihidro-lH-benzimidazol-1 -karboksamid;
6- {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l (6H)-il]metil} -1 -
(metilsulfonill)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2 -on;
6-okso-2-piridin-3-il-l,6-dihidropirimidin-5-karbonitril;
6- okso-2-piridin-3-il-l,6-dihidropirimidin-5-karboksilna kiselina;
7- [5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3,4-dihidroizokvinolin-2( 1 H)-karboksamid;
benzil (5-nitro-2,6-diokso-3,6-dihidropirimidin-l(2H)-il)acetat;
benzil N-[(benziloksi)karbonil]-3-[4-(benziloksi)-6-oksopirimidin-l (6H)-il] alaninat;
benzil N-acetil-3-[4-(benziloksi)-6-oksopirimidin-l(6H)-il]alaninat;
etil [4-.(benziloksi)-6-oksopirimidin-l (6H)-il] acetat;
etil [4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il] acetat;
etil 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-iljbenzoat;
etil 3-[4-(benziloksi)-5-bromo-6-oksopirimidin-l(6H)-il]propanoat;
etil 6-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-iljnikotinat;
N-(3 -aminopropil)-4- {[5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}benzamid hidrohlorid;
N-[3-(2,6-dihlorobenzil)-4-o^ 4-izopropoksibenzamid;
N-[5-brom-l-(3-fluorobenzil)-6-okso-l,6-dihidropirirnidin-4-il]-l-fenilmetansulfonamid;
N-[5-brom-l-(3-fluorobenzil)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il]-2,4-dilfuorobenzam N-[5-brom-l-(3-fluorobenzil)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il]-2,5-difluoroben^
N-[5-brom-l-(3-fluorobenzil)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il]-2,6-dilfuoroben^
N-[5-brom-l-(3-fluorobenzil)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il]-4-fluorobenzam N-[5-brom-l-(3-fluorobenzil)-6-okso-l,6-dihidro^
N-[5-brom-l-(3-fluorobenzil)-6-okso-l,6-dihidropirirnidin-4-il]-N'-(2,4-difluorofenil)urea;
N-[l-acetil-3-(4-hlorobenzil)-2-metil-4-okso-l,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il]-4-hIorobenzamid;
N- {[(3 -benzil-4-okso-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-il)karbonil] - oksi)piridin-4-karboksimidamid;
N-(3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzil)acetamid;
5- hlor-3 -(2,6-dihlorobenzil)-4-okso-N- [3 -(trifluorometil)fenil] -3,4-dihidropirimidin-l(2H)-karboksamid;
6- [5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3,4-dihidroizokvinolin-2( 1 H)-karboksamid;
6-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3-glikoil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-1 -karboksamid;
6-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboksamid;
6-[5 -hlor-4-[(2,4-difiuorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -3 -
(N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboksamid;
6-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboksamid;
6-[5 -hlor-4- [(2,4-difiuorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -3 -(3 - hidroksi-3 -metilbutanoil)-2,3 -dihidro-lH-benzimidazol-1 -karboksamid;
6- [5-hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -3 -
(metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-1 -karboksamid;
6- {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopm^ dihidroizokvinolin-2( 1 H)-karboksamid;
6-{ [5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l (6H)-il]metil} -2,3 - dihidro-lH-benzimidazol-1 -karboksamid;
6-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi3-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-3-glikoil-2,3 -dihidro-lH-benzimidazol-1 -karboksamid;
6-{[5-hlor-4-[(2,H-dilfuorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-3-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-1 -karboksamid;
6-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-3-(N-metilglicil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l -karboksamid;
6-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-3-(3-hidroksipropanoil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboksamid;
6-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-3-(3-hidroksi-3 -metilbutanoil)-2, 3 -dihidro-lH-benzimidazol-1 -karboksamid;
6- {[5-hlor-4-[(2,4-difiuorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -3 -
(metilsulfonill)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-1 -karboksamid;
6- {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -1 -glikoil-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on;
6- {[5 -hlor-4-[(2,4-difiuorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -l-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on;
6-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l-(N-metilglicil)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on;
6-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l-(3-hidroksipropanoil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on;
6-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-l-(3-hidroksi-3 -metilbutanoil)-1,3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-on;
6- {[5 -hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -2-okso-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboksamid;.
N-(3 - {[5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} benzil)metansulfonamid;
N-(3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-iljmetil} benzil)-2-hidroksiacetamid;
N'-{3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzil}-N,N-dimetilurea;
N- { 3 -[5-brom-4- [(2,4-difiuorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] benzil} metansulfonamid;
N-{3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-iljbenzil} acetamid;
N- { 3 -[5 -brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]benzil}urea;
N-(2-aminoetil)-4-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}benzamid hidrohlorid;
N-(3 -aminopropil)-3 - [5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzamid hidrohlorid;
N-(3-aminopropil)-3-[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]propanamid hidrohlorid;
N-(3-aminopropil)-3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzamid hidrohlorid;
N-(3-aminopropil)-4-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzamid hidrohlorid;
N- {3 -[5 -brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]benzil}-2-metoksiacetamid;
N-{3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzil}-2-hidroksiacetamid;
N-{3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzil}-N' -metilurea;
N- {3-[5-brom-4-[(2 ,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzil} morfolin-4-karboksamid;
N-(4-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-iljmetil} fenil)-2-hidroksiacetamid;
N-(4-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il] metil} fenil) acetamid;
N<I->{3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzil}glicinamid hidrohlorid;
N-alil-2-[(3-benzil-4-okso-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-il)karbonil]hdrazinkarbotioamid;
terc-butil 3-{[4-(benziloksi)-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}piperidin-1 -karboksilat;
terc-butil 3-{[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil jpiperidin-1 - karboksilat;
terc-butil 4-[5-brom-l-(3-fluorobenzil)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il]piperazin-l -karboksilat;
terc-butil 4-[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]piperidin-l-karboksilat;
terc-butil 4- {[4-(benziloksi)-5 -brom-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} piperidin-1 - karboksilat;
etil 5-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}pirazin-2-karboksilat;
etil 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l (6H)-il]metil}pirazin-2-karboksilat;
etil N-(5 - {[5 -brom-4 -[(2,4 -difluorobenzil)oksi] -2 -metil -6 -oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}-2-metilpirimidin-4-il)glicinat trifluoroacetat;
metil N-acetil-3-[4-(benziloksi)-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]alaninat;
N-(2-aminoetil)-3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzamid hidrohlorid;
N-(2-aminoetil)-3 - [4-(benziloksi)-5 -brom-6-oksopirimidin- 1 (6H)-il] propanamid hidrohlorid;
N-(2-aminoetil)-3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}benzamid hidrohlorid;
N-(2-aminoetil)-4-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-iljbenzamid hidrohlorid;
metil 4-{[5-brom-l-(3-fluorobenzil)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il]amino}benzoat;
metil 4- {[4-(benziloksi)-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzoat;
metil 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoat;
metil 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-4-fluorobenzoat;
metil 3-[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]propanoat;
metil 3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzoat;
metil 5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-karboksilat;
metil 3-hlor-4-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzoat;
metil 4-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3-hlorobenzoat;
metil 4-[5-brom-4-[(2,4-diiluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-iljbenzoat;
metil {3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]benzil}karbamat;
metil 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-iljbenzoat;
metil 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoat;
metil 4-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-iljbenzoat;
metil (2E)-4-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]but-2-enoat;
metil [2-({[5-brom-l-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il]oksi)metil)-3,5-difluorobenzil]karbamat; ili
metil 2- {[5-brom-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}benzoat.
Druga reprezentativna jedinjenja pronalaska su
Druga reprezentativna jedinjenja pronalaska su
metil 3- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-l]metil}benzoat;
metil 4- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-iljmetil} benzoat;
3- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzamid,
4- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzamid;
3-(3-Aminometil-2-fluorobenzil)-5-brom-6-(2,4-difluorobenziloksi)-3H-pirimidin-4-on;
metil 3-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}-2-fluorobenzoat;
3 - {[5 -hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -2-fluorobenzamid; 5-brom-6-(2,4-difluorobenziloksi)-3-(3-fluorobenzil)-3H-pirimidin-4-on; 5- brom-3-(3-fluorobenzil)-6-(2,3,4-trifluorobenziloksi)-3H-pirimidin-4-on; 3-[3-(2-aminoetil) benzil]-5-brom-6-(2,4-difluorobenziloksi)-3H-pirimidin-4-on; 6- (benziloksi)-5-bromopirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-(2,4-difluorobenziloksi)-3-(3-fluorobenzil)-3H-pirimidin-4-on; 5 -brom-6-(3 -hlorobenziloksi)-3 -(3 -fluorobenzil)-3 H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(3,4-difluorobenziloksi)-3-(3-fluorobenzil)-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-3-(3-fluorobenzil)-6-(4-fluorobenziloksi)-3H-pirimidin-4-on; 5 -brom-3 -(3 -fluorobenzil)-6-(3 -fluorobenziloksi)-3H-pirimidin-4-on; 5- brom-3-(3-fluorobenzil)-6-(2-hidroksimetilbenziloksi)-3H-pirimidin-4-on; 2-(2- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] metil} fenil)acetamid; etil (3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}fenil)acetat; 2- (3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-iljmetil} fenil)acetamid; 6- (2,4-difluorobenziloksi)-3 -(3-fiuorobenzil)-5-metil-3H-pirimidin-4-on; 6-(2,4-difluorobenziloksi)-3-(3-fluorobenzil)-5-jod-3H-pirimidin-4-on; 4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-l-(3-fluorobenzil)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-5-karbonitril; 3- cikloheksil-6-(2,4-difluorobenziloksi)-2,5-dimetil-3H-pirimidin-4-on; 5- hlor-6-(2,4-difluorobenziloksi)-2-metil-3-(lH-pirazol-4-ilmetil)-3H-pirimidin-4-on; 4- {[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzonitril; 3-{[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzonitril; 3 - [4-(aminometil)benzil] -6-(benziloksi)-5 -bromopirimidin-4(3 H)-on; 3-[3-(aminometil)benzil]-6-(benziloksi)-5-bromopirimidin-4(3H)-on; 3- [2-(aminometil)benzil]-6-(benziloksi)-5-bromopirimidin-4(3H)-on; 4- {[4-(benziloksi)-5 -brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil} benzamid; 3- {[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzamid; 2- {[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil} benzamid; metil 3-{[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzoat; metil 4-{[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzoat; 4- [4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzonitril; 2-[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il] benzonitril; (4-{[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}fenil)acetatna kiselina 2-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil} benzonitril; 3- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-iljmetil} benzonitril; 4- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il] metil} benzonitril; 4- {[5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil } benzamid, metil 4-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzoat; metil 3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6 oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}benzoat; 3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzamid; 2- {[5-brom-4-[('2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-iljmetil} benzamid 3- [2-(aminometil)benzil]-5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5- brom-3-[3-(bromometil)benzil]-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5 -brom-3 - [4-(bromometil)benzil] -6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3- [4-(aminometil)benzil]-5-brom-6-[(2,4- difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3- {[5'-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzoeva kiselina; 4- (4-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzoil)piperazin-1 -karboksamid; N-(4-{[5-brom-4-[{2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil} benzil)-2-metoksiacetamid; 3 - {4- [(4-acetilpiperazin-l-il)karbonil]benzil} -5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3 -(4- {[4-(metilsulfonil)piperazin-l-il]karbonil} benzil)pirimidin-4(3 H)-on; metil 4-[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]benzoat; 4-[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]benzoeva kiselina; 4-[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzamid; 3- [4-(aminometil)fenil]-6-(benziloksi)-5-bromopirimidin-4(3H) 6-(benziloksi)-5-brom-3-(4-metilbenzil)pirimidin-4(3H)-on; 6-(benziloksi)-5-brorn-3-etilpirimidin-4(3H)-on; metil 4-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzoat; 5- brom-6-[(2,4-diflurorbenzil)oksi]-3-[3-(hidroksimetil)fenil]-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; metil 4-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzoat; 4- [5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzoeva kiselina; 6- (benziloksi)-3 -(3 -fluorobenzil)-5 -(trifluorometil)pirimidin-4(3 H)-on; 4- {[5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}benzoeva kiselina; 5 -brom-6-[(2,4-diflurobenzil)oksi]-3 - [4-(hidroksimetil)benzil] -2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5 -brom-6-[(2,4-diflurobenzil)oksi] -3 -[4-( 1 -hidroksi-l-metiletil)benzil] -2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5- brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-{4-[(metil amino) metil] benzil }pirimidin-4(3H)-on; 6- [(2,4-diflurobenzil)oksi]-3-(4-metoksibenzil)-2-metilpirimidin-4-(3H)-on; 5-brom-6-hidroksi-3-(4-hidroksibenzil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-diflurobenzil)oksi]-3-(4-metoksibenzil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5- brom-6-[(2,4-diflurobenzil)oksi]-3-(4-hidroksibenzil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - {4- [(4-hidroksi-4-metilpiperidin-1 - il)karbonil]benzil}-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 4-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)benzamid; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3{4-[(4-hidroksipiperidin-l-il)karbonil]benzil}-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 4- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}-N-(2-hidroksietil)benzamid; 6- (benziloksi)-5-brom-3-metilpirimidin-4(3H)-on hidrobromid; 6-(benziloksi)-5-brom-3-metilpirimidin-4(3H)-on; 4-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-(2-hidroksietil)benzamid; 4-{[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-N'-hidroksibenzenkarboksimidamid; 4-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-iljbenzamid; 6-(benziloksi)-5-brom-3-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]pirimidin^ 6-(Benziloksi)-5-brom-3-[4-(piperazin-l-ilkarbonil)fenil]pirimidin-4(3H)-on hidrohlorid; 4-[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-hidroksibenzamid; metil 4- {[5 -hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] metil }benzoat; 3- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}-N-metilbenzamid; 6-(benziloksi)-5-brom-3-(piperidin-4-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on hidrohlorid; 6-(benziloksi)-3-[4-(trifluorometil)benzil]pirimidin-4(3H)-on; N-(3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil} benzil)-2-metoksiacetamid; N-(3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil} benzil)-2-hidroksi-2-metilpropanamid; N' -(3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzil)-N,N-dimetilurea; N-(3 - {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} benzil)-1 -hidroksiciklopropankarboksamid , 6-(benziloksi)-5-brom-3-[4-(trifluorometil) benzil]pirimidin-4(3H)-on; 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzoeva kiselina; etil 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzoat; 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l (6H)-il]-N-metilbenzamid, 6-(benziloksi)-5-brom-3-(piperidin-3-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on hidrohlorid; 6-(benziloksi)-5-brom-3-(2-tien-3-iletil)pirimidin-4(3H)-on; 3 - [5-brom-4-[(2,4-difluorote 3 - [5-hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]benzoeva kiselina; 5- hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 -[3 -(hidroksimetil)fenil] -2-metilpirimidin-4(3 H) -on; 3-[3-(aminometil)fenil]-5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; N-{3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2 -metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il] benzil} metansulfonamid; N- {3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]benzil} - 2-metoksiacetamid; 6- (benziloksi)-5-brom-3-(2-tien-2-iletil)pirimidin-4(3H)-on; N'- {3 - [5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]benzil} - N,N-dimetilurea; N-{3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzil}urea; 5-brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - { 3 -[(dimetilamino)metil]fenil} -2-metilpirimidin-4(3H)-on; N-{4-[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il] benzil}acetamid; N- {4-[4-(benziloksi)-5 -brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il] benzil} -2-hidroksiacetamid; 5- brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-(2-morfolin-4-iletil)pirimidin-4(3 H)-on; etil 3 - [4-(benziloksi)-5 -brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]propanoat; 6- (benziloksi)-5-brom-3-[3-(trifluorometil) benzil]pirimidin-4(3H)-on; metil 3-[4-(benziloksi)-5-brom-6-oksopirimidin-l(6H)-il]propanoat; . N-[5-brom-l-(3-fluorobenzil)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il]-2,6-difluorobenzamid;
5-brom-3-(4-brom-2,6-difluorofenil)-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-(2,4,6-trifluorofenil)pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-(2,4,6-trifluorofenil)pirimidin-4(3H)-on;
5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(hidroksimetil)-3-(2,4,6-trifluorofenil)pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(hidroksimetil)-3-(2,4,6-trifluorofenil)pirimidin-4(3H)-on;
5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-ilfem metilpirimidin-4(3H)-on;
5- brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-2-metilpirimidin-4(3 H)-on;
6- (benziloksi)-5-brom-3-[2-(trifluorometil) benzil]pirimidin-4(3H)-on;
5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[4-(dimetilamino)-2,6-difluorofenil]-2-metilpirimidin-4(3 H)-on;
5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{2,6-difluoro-4-[(2-hidroksietil)(metil)amino]fenil}-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
5-brom-3-(3,5-dibromo-2,6-difluoro-4-hidroksifenil)-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
2- {4-[5-brom-4-[(2 ,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3,5-difluorofenoksi} acetamid;
5-brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - [2,6-difluoro-4-(2-hidroksietoksi)fenil] -2-metilpirimidin-4(3H)-on;
5-brom-3-(2,6-difluorofenil)-6-{[4-fluor-2-(hidroksimetil)benzil]oksi}-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
5- hlor-3-(2,6-difluorofenil)-6-{[4-lfuor-2-(hidroksimetil)benzil]oksi}-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
3- [5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-2-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamid;
6- (benziloksi)-3-[4-(trifluorometoksi)benzil]pirimidin-4(3H)-on;
5- brom-6-[(2,4-difiuorobenzil)oksi]-3-[3-(hidroksimetil)-2-metilfenil]-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
3- [5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-
oksopirimidin-1 (6H)-il]-N-(2-metoksietil)-2-metilbenzamid;
6- (benziloksi)-5-brom-3-[4-(trifluorometoksi) benzil] pirimidin-4(3H).-on; 3 - [5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] - N,2-dimeti lbenzamid;
3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopm hidroksietil)-2-metilbenzamid;
3- [5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-2-metilbenzamid;
4- [5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-
1 (6H)-il] -3,5 -difluorobenzonitril; 3- [4-(aminometil)-2,6-difluorofenil]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on hidrohlorid; 5- hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{2,6-difluoro-4-[(metilamino)metil]fenil}pirirnidin-4(3H)-on hidrohlorid; 5 -hlor-3 -(4- {[(ciklopropilmetil)amino] metil} -2,6-difluorofenil)-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on hidrohlorid;
4- [5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3,5-difluoro-N,N-dimetilbenzamid;
4-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -3 -fluor-5 - metoksibenzonitril;
N-{4-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3,5-difluorobenzil} urea;
3-benzil-6-(benziloksi)-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
2-({4-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-3 , 5-difluorobenzil} amino)-1,1 -dimetil-2-oksoetil acetat;
N- {4-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3,5-difluorobenzil} acetamid;
N-{4-[5 -hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -3,5-difluorobenzil}-2-metoksiacetamid;
N-{4-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l (6H)-il]-3,5-difluorobenzil}-2-furamid;
N-{4-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3,5-difluorobenzil}-lH-imidazol-4-karboksamid;
N- {4-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3,5-difluorobenzil} prolinamid;
N-{4-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3,5-difluorobenzil} -3 -hidroksi-3 -metilbutanamid;
N- {4-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-3,5-difluorobenzil} -1 -hidroksiciklopropankarboksamid;
N-{4-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l (6H)-il]-3,5-difluorobenzil} -2-hidroksi-2-metilpropanamid;
4- [5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3,5-difluorobenzonitril;
3-benzil-6-(benziloksi)-5-brom-2-metilpirirnidin-4(3H)-on;
5- brom-3-(3-fluorobenzil)-2-metil-6-(2-feniletil) pirimidin-4(3H)-on;
5-brom-3-(3-fluorobenzil)-6-(l-feniletoksi)pirimidin-4(3H)-on;
5- brom-3-(3-fluorobenzil)-6-[(E)-2-(4-fluorofenil)etenil]pirimidin-4(3H)-on 6- (benziloksi)-5-brom-3-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]pirimidin-4(3H)-on;
5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 -(2,6-dimetilfenil) -2 - metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(2,6-dimetilfenil)-6-[(4-fluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(2,6-dimetilfenil)-2-metil-6-[(2,4,6-trifluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-dimetilfenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(2,6-dihlorofenil)-6-[(4-fluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(2,6-dihlorofenil)-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3- benzil-6-(benziloksi)-l, 5-dibromo-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(2,6-dihlorofenil)-6-[(2,6-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2-metoksi-2-metilfenil)-2-metil pirimidin-4(3 H) -on; 4- [5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3,5-dihlorobenzensulfonamid; 5- brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difJuorofenil)-l-jod-2-metilpirimidin-4( 1 H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[2-(dimetilamino)-4, 6-difluorofenil]-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - {2,4-difluoro-6- [(2-hidroksietil)(metil)amino]fenil}-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 2-({[5-brom-l-(2,6-difluorofe^ il] oksi} metil)- 5 -lfuorobenzonitril; 6-{[2-(aminometil)-4-fluorobenzil]oksi}-5-brom-3-(2,6-difluorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on trifluoroacetat; N-[2-({[5-brom-l-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il] oksi} metil)- 5 -fluorobenzil]urea; 3 -benzil-6- [(3 -hlorobenzil)oksi] -2-metilpirimidin-4(3H)-on; metil [2-({ [5-brom-l-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il] oksi} metil)-5 -fluorobenzil] karbamat; N-[2-({[5-brom-l-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzil]-2-hidroksiacetamid; etil [2-({[5-hlor-l-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il] oksi} metil)- 5 -fluorobenzil] karbamat; izobutil [2-({[5-hlor-l-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il] oksi} metil)- 5 -fluorobenzil] karbamat; ciklopropilmetil [2-({ [5-hlor-l-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6 -okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]oksi}metil)- 5 -fluorobenzil]karbamat; 3-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on trifluoroacetat; 3-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-5-brom-6-t (2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3 H)-on hidrohlorid; 3-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3 H)-on trifluoroacetat; 3-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on hidrohlorid; 5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 -(lH-indazol-5 -ilmetil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on trifluoroacetat, 3 -benzil-5-brom-6- [(3 -hlorobenzil)oksi] -2-metilpirimidin-4(3 H)-on; N1 -(5 - {[5-brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} - 2-metilpirimidin-4-il)glicinamid trifluoroacetat; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-{[2-(metiltio)pirimidin-4-il]metil }pirimidin-4(3 H)-on; 5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-3 - {[2-(metilsulfonil)pirimidin-4-il]metil} pirimidin-4(3 H)-on; 4- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}pirimidin-2-karbonitril trifluoroacetat; 6-{[2-(aminometil)-4-fluorobenzil]oksi}-5-brom-3-(2,6-difluorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on trifluoroacetat; 5- brom-6-[(2,4-dilfuorobenzil)oksi]-3-[(2-metoksipirimidin-4-il)metil]-2-metilpirimidin-4(3H)-on trifluoroacetat; metil 4-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}pirimidin-2-karboksilat trifluoroacetat; 5-brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-3 - [(2-hidroksipirimidin-4-il)metil] -2-metilpirimidin-4(3H)-on trifluoroacetat; 4- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-iljmetil} pirimidin-2-karboksamid trifluoroacetat; metil [(4-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}pirimidin-2-il)metil]karbamat; 3-benzil-6-[2,6-(dihlorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 5- brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-(pirazin-2-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[5-(hidroksimetil)pirazin-2-il]metil}-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-({5-[(dimetilamino)metil] pirazin-2-il}metil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on trifluoroacetat; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[(5-{[(2-hidroksietil)(metil) amino]-metil} pirazin-2-il)metil]-2-metilpirimidin-4(3 H)-on trifluoroacetat; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-({5-[(4-metilpiperazin-l-il)karbonil]pirazin-2-il}metil)pirimidin-4(3H)-on trifluoroacetat; 5 -brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-3 -({ 5- [(4-metilpiperazin-1 - il)karbonil]pirazin-2-il} metil)pirimidin-4(3 H)-on; 5-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-iljmetil} -N-(2-hidroksietil)-N-metilpirazin-2-karboksamid; 5-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-N-(2,3-dihidroksipropil)pirazin-2-karboksamid; 5- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}-N-(2-hidroksietil)pirazin-2-karboksamid; 3-Benzil-5-brom-6-[2,6-(dihlorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 5- brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3 - {[5-(metoksirnetil)pirazin-2-il]rnetil }-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-({54(2-metoksietoksi)metil]pirazin-2-il} metil)-2-metilpirimidin-4(3H)-ori; (5-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}pirazin-2-il)metil karbamat; 3-benzil-5-brom-4-okso-3,4-dihidropirimidin-6-il metil(fenil)karbamat; 6- (benziloksi)-5-etinil-3-(3-fluorobenzil)pirimidin-4(3H)-on; 6-(benzilamino)-5-brom-3-(3-fluoroberizil)pirimidin-4(3H)-on; 6-(benziloksi)-3-(3-fluorobenzil)-5-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-(3 -fluorobenzil)-6- [(4-fluorobenzil)oksi] -5 -j odopirimidin-4(3 H)-on; 3-(3-fluorobenzil)-6-[(4-fluorobenzil)oksi]-5-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-benzil-5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-benzil-6-[(2-hlorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; N-[5-brom-l-(3-fluorobenzil)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il]-4-fluorobenzamid; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-dilfuorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(4-fluorobenzil)-6-[(4-fluorobenzil)amino]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(ciklopropilmetil)-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2 ,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-(piridin-4-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-(piridin-3-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on; 3-Benzil-5-brom-6-[(2-hlorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)- on; 5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-3 -(piridin-2-ilmetil)pirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-6- [2-(4-fluorofenil)etil] -2-metil-3 -(piridin-3 -ilmetil)pirimidin-4(3 H)-on; 3-benzil-5-brom-6-[(4-metilbenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-metiI-3-(piridin-4-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difiuorobenzil)oksi]-2-metil-3-(piridin-3-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on; 3-[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-5-brom-2-metil-6-[(2,4,6-trifluorobenzil)oksi]pirimidin-4(3H)-on trifluoroacetat; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-{[2-m il]metil}pirirnidin-4(3H)-on trifluoroacetat; etil N-(5-{[5-brom-4-[(2,4-dilfuorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-2-metilpirirnidin-4-il)glicinat - trifluoroacetaldehid (1:1); N-(5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-2-metilpirimidin-4-il)-2-hidroksiacetamid trifluoroacetat; 5-hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-3 - [(5 -metilpirazin-2-il)metil] pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-3 -({5 -[(metilamino)metil]pirazin-2-il}metil)pirimidin-4(3H)-on trifluoroacetat; etil 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-rnetil-6-oksopirimidin-l(6H)-il] metil} pirazin-2-karboksilat; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[5-(hidroksimetil)pirazin-2-il]metil}-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 3-Benzil-6-[(3-hlorobenzil)oksi] pirimidin-4(3H)-on; 5-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil} -N,N-dimetilpirazin-2-karboksamid; 5 - {[5 -brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -N-metilpirazin-2-karboksamid; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3{[5-(l-hidroksi-l-metiletil)pirazin-2-il]metil}-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-N-(2-metoksietil)pirazin-2-karboksamid; 5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-3 - {[5-(morfolin-4-ilkarbonil)pirazin-2-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5 -hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -3-( { 5 - [(4-hidroksipiperidin-1 - il)karbonil]pirazin-2-il}metil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-N-(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)pirazin-2-karboksamid; 5- {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} -N-(2,2,2-trifluoroetil)pirazin-2-karboksamid; 3 -alil-5-brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 3-alil-5-hlor-6-[(2,4-dilfuorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3 -benzil-6- [benziltio] -5 -bromopirimidin-4-(3 H)-on; metil (2E)-4-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]but-2-enoat; 5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3 -prop-2-inilpirimidin-4(3 H)-on; 6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(hidroksimetil)-3-(piridin-3-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(hidroksimetil)-3-(piridin-3-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on; 5 -brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -2- [(dimetilamino)metil] -3 -(piridin-3 - ilmetil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-(hidroksimetil)pirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-(hidroksimetil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-l-(2,6-difluorofenil)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-2-karbaldehid; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-[(dimetilamino)metil]pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-(morfolin-4-ilmetil)pirimidin-4(3 H)-on; 3-Benzil-5-brom-6-{[2-(trifluorometil)benzil]oksi}pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-{[(2-metoksietil)amino] metil} pirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-l-(2,6-difluorofenil)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-2-karboksilna kiselina; metil 4-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3-metilbenzoat; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-(2-metil-4-vinilfenil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[4-(l,2-dihidroksietil)-2-metilfenil]-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; metil 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-hlorobenzoat; 3-benzil-6-(benziloksi)-5 -j odopirimidin-4(3 H)-on; 3 - [5-brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -4-hlorobenzoeva kiselina; 5-brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - [5-(hidroksirnetil)-2-metilfenil] -2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5 -hlor-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - [5-(hidroksimetil)-2-metilfenil]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[5-(hidroksimetil)-2-metilfenil]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - { 5- [(dimetilamino)metil] -2-metilfenil} -2-metilpirimidin-4(3H)-on hidrohlorid; 5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - { 5 - [(izopropilamino)metil] -2-metilfenil} -2-metilpirimidin-4(3H)-on hidrohlorid; 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamid; 3-benzil-6-(benziloksi)-5-vinilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[5-(l-hidroksi-l-metiletil)-2-metilfenil]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; metil 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-4-metilbenzoat; metil 4-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3-hlorobenzoat; 5-brom-6- [(2,4-difluorobenzil)amino] -3 -(3 -fluorobenzil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3 -(3 -fluorobenzil)-6- {[3 -(trifluorometil)benzilj amino} pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-(3-fluorobenzil)-6-{[4-fluor-2-(trifluorometil)benzil]amino}pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(4-hlor-2-fluorobenzil)amino]-3-(3-fluorobenzil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3 -(3 -fluorobenzil)-6- [(3-fluorobenzil)amino]pirimidin-4(3H)-on; 3-benzil-6-(benziloksi)-5-etilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)amino]-2-metil-3-(piridin-4-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)amino]-2-metil-3-(piridin-3-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)amino]-3-(2, 6-difluorofenil)-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)amino]-3-(2,6-difluorofenil)-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 3 - {[5 -hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)amino] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] metil} benzonitril; 4- {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)amino]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil} benzonitril; 5- brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[2-fluor-5-(hidroksimetil)fenil]-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-fluorobenzoeva kiselina; 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-fluor-N-metilbenzamid; 5- acetil-6-(benziloksi)-3-(2-hlorofenil)-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l (6H)-ilj-4-fluorobenzoeva kiselina; 3 -benzil-5 -brom-6-(2-feniletil)pirimidin-4(3 H)-on; 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l (6H)-il]-4-metoksibenzoeva kiselina; 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l (6H)-il]-4-metoksi-N-metilbenzamid; 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metoksi-N,N-dimetilbenzamid; 3-[5-(aminometil)-2-fluorofenil]-5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on hidrohlorid; 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-fluor-N-[2-hidroksi-l-(hidroksimetil)etil]benzamid; 2-({[5-hlor-l-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il]oksi}metil)-5 -fluorobenzonitril; 6- {[2-(aminometil)-4-fluorobenzil]oksi} -5-hlor-3 -(2,6-difluorofenil)-2-metilpirimidin-4(3 H)-on trifluoroacetat; 5- brom-3-(3-fluorobenzil)-6-(2-feniletil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[5-(l-hidroksi-l-metiletil)piridin-2-il]metil}-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[5-(hidroksimetil)piridin-2-il]metil}-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 6- {[5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}-N-(2-hidroksietil)-N-metilnikotinamid; 6-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l (6H)-il]metil}-N-(2-hidroksietil)nikotinamid; 6- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirirnidin-1 (6H)-il]metil}-N,N-dimetilnikotinamid; 5-brom-6- [(2,4-difiuorobenzil)oksi] -2-metil-3 - [2- (trifluorometil)fenil]pirimidin-4(3H)-on;- 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-metil-l-vinilpirimidin-4( 1 H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluoroberrzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-l-(l,2-dihidroksietil)-2-metilpirimidin-4( 1 H)-on; 5- brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-l-(hidroksimetil)-2-metilpirimidin-4( 1 H)-on; 6- (benziloksi)-5-brom-3-(2,6-difluorofenil)-2-metil<p>irimidin-4(3H)-on [5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-metil-4-okso-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-il]metil karbamat; 5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 -(2,6-difluorofenil)-2-metil-4-okso-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-karbaldehid; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-metil-4-okso-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-karbaldehid oksim; 5- brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-metil-4-okso-3,4-dihidropirimidin-l(2H)-karbonitril; 6- (benziloksi)-5-brom-3-(2,6-difluorofenil)-l-jod-2-metilpirimidin-4(lH)-on; 5- brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-metil-l-oksiran-2-ilpirimidin-4( 1 H)-on; 6- (benzilamino)-5-brom-3-(2,6-difluorofenil)-l-jod-2-metilpirimidin-4(lH)-on; 6-(benziloksi)-5-etinil-3-(3-fluorobenzil)pirimidin-4(3H) on; 5- brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluorofenil)-2-metil-l-[(E)-2-feniletenil]pirimidin-4(lH)-on; 6- (alilamino)-5-brom-3-(2,6-difluorofenil)-l-jod-2-metilpirimidin-4(lH)-on; 6-(alilamino)-3-(2,6-difluorofenil)-l-jod-2-metilpirimidin-4(lH)-on; 6-(alilamino)-3-(2,6-difluorofenil)-l-jod-2-metilpirimidin-4(lH)-on; etil 6-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]nikotinat; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oks^ bipirimidin-4-on; 5- brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2-furilmetil)-2-metilpirimidin-4(3H) 6- (benzilamino)-5-bromo-3-(3-fluorobenzil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-(tien-2-ilmetil)pirimidin-4(3H^ 5-brom-3-(2,6-difluorofenil)-6-(2-furilmetoksi)-2-metilpirimidin-4(3H)-on 5-bromo-3-[2-fluor-6-(3-mrilmetoksi)fenil]-6-(3-furilmetoksi)-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-3-[2-fluor-6-(tien-3-ilmetoksi)fe^ 4(3H)-on; metil 2-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-[(metilamino)karbonil]benzoat; 3 - [5-brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -4-(1 -hidroksi-l-metiletil)-N-metilbenzamid; 4{[5-brom-6-(2-furilmetoksi)-2-metil-4-oksopirimidin-3(3H)-il]metil}benzamid; (-)-3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N,4-dimetilbenzamid;
(+)-3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N,4-dimetilbenzamid;
4- [5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-
oksopirimidin-1 (6H)-il] -3 -hlorobenzamid;
5- brom-3-ciklopropilmetil-6-(4-fluorobenziloksi)-3H-pirimidin-4-on; 3 - [5 -hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -4-metilbenzamid;
3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N,4-dimetilbenzamid;
N-{3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-fluorobenzil}propanamid;
N'- {3 - [5 -hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -4-fluorobenzil} -N,N-dimetilurea;
N-{3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-fluorobenzil}-2-hidroksiacetamid;
N- {3 - [5 -hlor-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -4-fluorobenzil} -2-hidroksi- 2-metilpropanamid;
N1 - {3 - [5 -hlor-4- [(2,4-dilfuorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-4-fluorobenzil} glicinamid hidrohlorid;
3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirirnidin-l(6H)-il]-4-fluorobenzamid;
3-[5-brom-4~[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil~6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-fluor-N-metilbenzamid;
3- [5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-fluor-N,N-dimetilbenzamid;
5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{2-fluor-5-[(4-rnetilpiperazin-l-il)karbonil] fenil} -2-metilpirimidin-4(3H)-on;
metil 4-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3-fluorobenzoat;
4- {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il] metil }benzoeva kiselina;
3-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-iljmetil} benzamid;
3- {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] metil} - N,N-dimetilbenzamid; 3 - {[5 -hlor-4-f(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} - N-(2-hidroksi-2-metilpropil)benzamid;
N-{4-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzil}-2-hidroksiacetamid;
3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-iljbenzamid;
3-(4-aminobenzil)-5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
3-(3-aminobenzil)-5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on;
N-(4- {[5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}fenil)acetamid;
N-(3- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} fenil)acetamid;
N-(4- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} benzil)-N'-metilurea;
N-(4-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzil)-N'-(2-hidroksi-2-metilpropil)urea;
N-(4-{ [5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]rnetil}benzil)piperidin-l-karboksamid;
N-(4- {[5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirirnidin-1 (6H)-il] metil} benzil)morfolin-4-karboksamid;
N-(4-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzil)piperazin-l-karboksamid;
N-(4-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-iljmetil} benzil)-N'-(2-hidroksietil)urea;
N'-(4-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzil)-N,N-dimetilurea;
N-(4-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-iljmetil} benzil)-4-hidroksipiperidin-l-karboksamid;
4-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-N,N-dimetilbenzensulfonamid;
4- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}-N-(2-hidroksietil)benzensulfonamid;
4- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)benzensulfonamid;
5- hlor-6-(2,4-difluorobenziloksi)-2-metil-3-(lH-pirazol-3-ilmetil)-3H-pirimidin-4-on;
5-hlor-6-(2,4-dilfuorobenziloksi)-2-metil-3 -(2,3 -dihidro-1 H-indol-5 - ilmetil)-3 H-pirimidin-4-on;
5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-1,3 -dihidro-2H-indol-2-on;
N-[(5-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}pirazin-2-il)metil]-N-metilmetansulfonamid;
metil [(5-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}pirazin-2-il)metil]metilkarbamat;
N-[(5-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}pirazin-2-il)metil]-2-hidroksi-N,2-dimetilpropanamid;
5- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)pirazin-2 -karboksamid;
3-[(5-Aminopirazin-2-il)metil]-5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3 H)-on trifluoroacetat;
5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-[(3-metil-l,2,4-triazin-6-il)metil]pirimidin-4(3H)-on trifluoroacetat;
5-brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 -(lH-indazol-5 -il)-2-metilpirimidin-4(3 H)-on;
5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(lH-indazol-6-il)-2-metilpirimidin-4(3H^
metil (2-{[ (5-brom-2-metil-l-{2-metil-5-[(metilamino)karbonil]fenil}-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il)oksi]metil} -5-fluorobenzil)karbamat;
metil [2-({ [5-brom-l-(5-{[(2-hidroksietil)amino]karbonil}-2-metilfenil)-2-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzil] karbamat;
metil [2-({[5-brom-l-(5-{[(2-hidroksi-2-metilpropil) amino] karbonil} -2 -metilfenil)-2 -metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzil]karbamat;
metil [2-({ [5-brom-l-(5-{[(2-metoksietil)amino]karbonil}-2-metilfenil)-2-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzil]karbamat;
metil {2-[({1-[5-(aminokarbonil)-2-metilfenil]-5-brom-2-metil-6-okso-1,6-dihidropirimidin-4-il} oksi)metil]-5-fluorobenzil} karbamat;
N-[2-({[5-hlor-l-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzil]-N'-fenilurea;
3-tienilmetil [2-({ [5-hlor-l-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-l, 6-dihidropirimidin-4-il] oksi} metil)-5 -fluorobenzil] karbamat;
etil (2-{[(5-brom-2-metil-l-{2-metil-5-[(metilamino)karbonil]fenil}-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il)oksi]metil}-5-fluorobenzil)karbamat;
3 -[5-brom-4- {[2-( {[(ciklopropilamino)karbonil] amino} metil)-4-fluorobenzil] oksi} - 2-meti l-6-oksopirimidin-l(6H)-il] -N, 4-dimetilbenzamid; 2- [2-({[5-brom-l-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il]oksi}metil)-5-fluorofenoksi]-N-etilacetamid; metil 3-[2-[(acetiloksi)metil]-5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il] -4-metilbenzoat; 3- [5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(hidroksimetil)-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeva kiselina; 3 - [5 -brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-(hidroksimetil)-6-oksopirimidin-l(6H)-il] - N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamid; 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(hidroksimetil)-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N,4-dimetilbenzamid; 3 - [5-brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-(hidroksimetil)-6-oksopirimidin-l(6H)-il] -4-metilbenzamid; (5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-l-{2-metil-5-[(metilamino)karbonil]fenil}-6-okso-l,6-dihidropirimidin-2-il)metil acetat; (2E)-4-[5-brom-44(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H^ metilbut-2-enamid; metil 5-{[5-brom-4-[{2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-2-furoat; 3- [5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-(hidroksimetil)-N-metilbenzamid; 2-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N,N'-dimetiltereftalamid; 2- [5-brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] - N<4->metiltereftalamid; metil 4-(aminokarbonil)-2-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]benzoat; 2-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l (6H)-il] - NVN<4>4rimetiltereftalamid; 2-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-[(metilamino)karbonil]benzil karbamat; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,6-difluoro-4-vinilfenil)-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[4-(l, 2-dihidroksietil)-2,6-difluorofenil]-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 4- [5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3,5-difluorobenzaldehid; 4- [5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-3,5-difluorobenzil karbamat; 5 -hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-3 - [(5 -metilpirazin-2-il)metil]pirimidin-4(3H)-on; 5- hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[5-(hidroksimetil)pirazin-2-il]metil}-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(2,3-dihidro-lH-indol-5-ilmetil)pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[(l-glikoloil-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)metil]-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-(lH-pirazol-3-ilmetil)pirimidin-4(3 H)-on; 3- [5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin4(6H)-il] N,4-dimetilbenzamid; 345-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin4(6H)-il]-4-fluor-N-metilbenzamid; 4- hlor-3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-metilbenzamid; 3 - [5 -hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -4-fluorobenzamid; 4- [5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N,3 -dimetilbenzamid; 5- hlor-6-[(2,4-difluoroberrzil)oksi]-344-(l,2-dihidroksietil)-2-metilfenil]-2^ metilpirimidin-4(3H)-on; N-(4-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il ]metil} fenil)-2-hidroksiacetamid; N-(4- {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}benzil)-l-hidroksiciklopropankarboksamid; N-(4-{[5-hlor-44(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil} benzil)-2-hidroksiacetamid; N-(4-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l (6H)-iljmetil}fenil) acetamid, etil [2-({[5-brom-l-(2,6-difluorofenil)-2-metil-6-okso-l,6-dihidropirimidin-4-il] oksi} metil)- 5 -fluorobenzil] karbamat; 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(2-hidroksietil)-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N,4-dimetilbenzamid; 5-brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - [5-(2-hidroksietil)-2-metilfenil]-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-[5-brom-4- t (2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l (6H)-il]-2-(2-hidroksietil)-N,4-dimetilbenzamid; 3 - [2- [(acetilamino)metil] -5 -brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N,4-dimetilbenzamid; 3 -alil-5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-( 1 -metilpiperidin-4-il)pirimidin-4(3 H)-on; 5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2,4'-dimetil-2'-(metilsulfonil)-6H-l,5'-bipirimidin-6-on; 5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2,4'-dimetil-6-okso-6H-l, 5'-bipirimidin-2'-karbonitril; 2' -(aminometil)-5-brom-44(2,4-difluorobenzil)oksi]-2,4'-dimetil-6H-l,5'-bipirimidin-6-on; 5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2' -[(dimetilamino)metil]-2,4'-dimetil-6H-l,5'-bipirimidin-6-on; N-({5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2,4'-dim il} metil)-2-hidroksiacetamid; 5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2,4'-dimettf^ karboksilna kiselina; 5-bromo-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2,4' -dimetil-6-okso-6H-l,5'-bipirimidin-2'-karboksamid; terc-butil (3-{[5-brom-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l (6H)-il]metil}benzil)karbamat; 5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -N,2,4'-trimetil-6-okso-6H-l, 5 '-bipirimidin-2'-karboksamid; N-(3-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil} benzil)-2-hidroksiacetamid; N-(3- {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H> il]metil} benzil)-1 -hidroksiciklopropankarboksamid; 4- {[5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil} benzil karbamat; 2-[(4-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l (6H)-il]metil} fenil) amino]-l-metil-2-oksoetil acetat; 2- [(4-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l (6H)-il]metil}fenil)amino]-l,l-dimetil-2-oksoetil acetat; {l-[3-(aminokarbonil)fenil]-5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-okso-l,6-dihidropirimidin-2-il} metil acetat 5- brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-{[2-(metiltio)pirimidin-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-3-{[2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; etil [2-({[5-brom-l-(5-{[(2-hidroksietil) amino] karbonil}-2-metilfenil)-2-metil-6-okso-1, 6-dihidropirimidin-4-il]oksi}metil)-5-fluorobenzil] karbamat; 3- (3-Aminometilbenzil)-5-brom-6-(4-fluorobenziloksi)-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[5-(lH-imidazol-2-il)-2-metilferiil]-2-metilpirimidin-4(3H)-on trifluoroacetat; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[5-(5-hidroksi-lH-pirazol-3-il)-2-metilfenil]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-3 - [5 -(5 -hidroksiizoksazol-3 -il)-2-metilfenil] -2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 3-[4- {[2-( {[ciklopropilamino)karbonil] amino} metil)-4-fluorobenzil]oksi} -2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N,4-dimetilbenzamid; metil 4-{[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-okso-2H-pirido[l,2-a]pirimidin-1 (9aH)-il]metil} benzoat; 5-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-2-furamid; 5 - [5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2 -metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] - 2-furamid; 3-[3,5-bis(hidroksimetil)fenil]-5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]izoftalamid; 3- [3,5-bis(l-hidroksi-l-metiletil)fenil] -5 -brom-6- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metilpirimidin-4(3 H)-on; metil 2-{[5-brom-4-[(4-fluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}benzoat; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[4-(hidroksimetil)fenil]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[4-(l-hidroksi-l-metiletil)fenil]-2-metilpirimidin-4(3 H)-on 3- (5-amino-2-fluorofenil)-5-brom-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metilpirimidin-4(3H)-on hidrohlorid; N- { 3 - [5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -4-fluorofenil} -2-hidroksiacetamid; N-{3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-fluorofenil}-2-hidroksi-2-metilpropanamid; 4- [5-brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -3 - fluor-N,N-dimetilbenzamid; 5- hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[(l-glikoloil-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)metil]-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{P^ -dihidro-1 H-indol-5 -il] metil} -2-metilpirimidin-4(3 H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-{[l-(metoksiacetil)-2,3 -dihidro-lH-indol-5-il]metil}-2-metilpirimidin-4(3H)-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-N,N-dimetilindolin-l-karboksamid; 5-brom-6-(4-fluorobenziloksi)-3-(2-hidroksimetilbenzil)-3H-pirimidin-4-ori; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[(l-glikoloil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il)metil]pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-[(l-glikoloil-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)metil]pirimidin-4(3H)-on; 5-hlor-6-[ {2,4-difluorobenzil)oksi] -3 - {[ 1 -(metoksiacetil)-2,3 -dihidro-1 H-indol-5-il]metil}pirimidin-4(3H)-on; 5-{[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}-N,N-dimetilindolin-1 -karboksamid; 5-brom-6-(2,4-difluorobenziloksi)-3-[(4-dimetilaminometil)benzil]-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluorobenziloksi)-3-[3-(izopropilaminometil)benzil]-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluorobenziloksi)-3-[(3-dimetilaminometil)benzil]-3H-pirimidin-4-on; 5-brom-6-(2,4-difluorobenziloksi)-3 - [(3 - metilaminometil)benzil] -3 H-pirimidin-4-on; terc-butil (3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]metil}benzil) karbamat) 3- [(3 -aminometil)benzil]-5-brom-6-(2,4-difluorobenziloksi)-3H-pirimidin-4-on; 5-hlor-6-(2,4-difluorobenziloksi)-3-[4-(izopropilaminometil)benzil]-3 H-pirimidin-4-on; 5-hlor-6-(2,4-difluorobenziloksi)-3-[(3-metansulfonil)benzil]-3H-pirimidin-4-on; 5-hlor-6-(2,4-difluorobenziloksi)-3-[(4-metansulfonil)benzil]-3H-pirimidin-4-on; 4- {[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzamid; 5 -hlor-6-(2,4-difluorobenziloksi)-3 -izokvinolin-5 -ilmetil-3 H-pirimidin-4-on;
5-hlor-6-(2,4-difluorobenziloksi)-3-(l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-5-ilm 3H-pirimidin-4-on;
5-hlor-6-(2,4-difluorobenziloksi)-3-(lH-indol-5-ilmetil)-3H-pirimidin-4
3-(l-acetil4H-indol-5-ilmetil)-5-hlor-6-(2,4-difluorobenziloksi)-3H-pirimidin-4-on;
5-hlor-6-(2,4-difluorobenziloksi)-3-(2,3-dihidro-lH-indol-5-ilmetil)-3H-pirimidin-4-on;
5-brom-6-(2,4-difluorobenziloksi)-3-(2,4-difluorote (3-{[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-
il] metil} fenil)acetonitril;
2- {[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzonitril; ili
3- [(2-aminometil)benzil)]-5-brom-6-(2,4-difluorobenziloksi)-3H-
pirimidin-4-on.
Prethodna imena su izvedena koristeći ChemDraw Ultra verziju 6.0.2, koji je nabavljena od Cambridge Soft.Com, Cambridge, MA; ili ACD Namepro verziju 5.09, koji je komercijalno raspoloživ od ACuLabs. com.
Definicije
Kako se ovde koristi, naziv "alkenil" se odnosi na ravan ili račvast lanac ugljovodoničnih grupa koji ima određeni broj atoma ugljenika i sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. Primeri "alkenila" obuhvataju vinil, alil i 2-metil-3-hepten grupu.
Naziv "alkoksi" predstavlja alkil grupu vezanu za deo osnovne molekule preko kiseoničkog mosta. Primeri alkoksi grupa obuhvataju, na primer, metoksi, etoksi, propoksi i izopropoksi grupu.
Naziv "tioalkoksi" predstavlja alkil grupu vezanu za deo osnovne molekule preko atoma sumpora. Primeri tioalkoksi grupa obuhvataju, na primer, tiometoksi, tioetoksi, tiopropoksi i tioizopropoksi grupu.
Kako se ovde koristi, naziv "alkil" se odnosi na ravan i račvast lanac ugljovodoničnih grupa koji imaju određen broj ugljenika. Primeri "alkila " obuhvataju metil, etil, propil, izopropil, butil, izo-, sek- i terc-butil, pentil, heksil, heptil, 3-etilbutil grupu i slično. "Cx-Cy alkil" predstavlja alkil grupu određenog broja ugljenika. Na primer, C1-C4alkil obuhvata sve alkil grupe koje imaju najmanje jedan i ne više od četiri atoma ugljenika. Takođe su obuhvaćene i podgrupe, kao što su, na primer, C2-C3alkil ili C1-C3alkil grupe.
Naziv "aril" se odnosi na aromatični ugljovodonični sistem prstena koji sadrži najmanje jedan aromatični prsten, gdeje aromatični prsten spojen ili na drugi način vezan za druge aromatične ugljovodonične prstene ili alifatične ugljovodonične prstene. Primeri aril grupa obuhvataju, na primer, fenil, naftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen, indanil i bifenil grupe. Preferirani primeri aril grupa obuhvataju fenil i naftil grupe. Najpoželjnija najviše preferirana aril grupa je fenil grupa. Ovde prisutne aril grupe su nesupstituisane ili, u koliko je navedeno, supstituisane u jednom ili više supstitutabilnih položaja sa različitim grupama. Prema tome, ovakve aril grupe mogu opciono da budu supstituisane sa grupama kao što su, na primer, Ci-Cć alkil, Ci-Cć alkoksi, halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, mono- ili di-(Ci-C6) alkilamino, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, Ci-Cćhaloalkil, Ci-Cćhaloalkoksi, amino(Ci-Cć) alkil, mono- ili di (Cj-Cć) alkilamino (Ci-Cć) alkil grupa.
Naziv "arilalkil" se odnosi na aril grupu, kako je prethodno definisano, koja je vezana za deo osnovne molekule preko alkil grupe, kako je prethodno definisano. Preferirane arilalkil grupe obuhvataju benzil, fenetil, fenpropil i fenbutil grupe. U još više preferirane arilalkil grupe spadaju benzil i fenetil grupe. Arilalkil grupa koja je najviše preferirana je benzil grupa. Aril delovi ovih grupa su nesupstituisani ili, u koliko je navedeno, supstituisani najednom ili više supstitutabilnih položaja sa različitim grupama. Prema tome, ovakve aril grupe mogu opciono da budu supstituisane sa grupama kao što su, na primer, Ci-Cćalkil, Cj-Cćalkoksi, halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, mono- ili di-(Cj-Cć)alkilamino, C2-C6 alkenil, C2-CĆalkinil, Cj-Cćhaloalkil, Cj-Cćhaloalkoksi, amino(Cj-Cć alkil), mono- ili di (Cj-Cć) alkilamino (Cj-Cć) alkil grupa.
Naziv "arilalkoksi" se odnosi na aril grupu, kako je prethodno definisano, koja je vezana za deo osnovne molkule preko alkoksi grupe, kako je prethodno definisano. U preferirane arilalkoksi grupe spadaju benziloksi, fenetiloksi, fenopropiloksi i fenebutiloksi grupe. Arilalkoksi grupa koja je najviše preferirana je benziloksi grupa.
Naziv "cikloalkil" se odnosi na CrC<g>ciklični ugljovodonik. Primeri cikloalkil grupa obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil grupe. Cikloalkil grupa koja je više preferirana je ciklopropil.
Naziv "cikloalkilalkil", kako se ovde koristi, se odnosi na C3-C8cikloalkil grupu koja je za deo osnovne molekule vezana preko alkil grupe, kako je prethodno definisano. U primere cikloalkilalkil grupa spadaju ciklopropilmetil i ciklopropiletil grupe.
Nazivi "halogen " ili "halo " označavaju fluor, hlor, brom ili jod.
Naziv "heterocikloalkil" se odnosi na alifatični sistem prstena koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od azota, kiseonika i sumpora, pri čemu je alifatični heterociklus vezan za jezgro. Heterocikloalkil prsten može opciono da bude spojen sa ili na neki drugi način vezan za druge heterocikloalkil prstene, aromatične heterocikluse, aromatične ugljovodonične i/ili alifatične ugljovodonične prstene. Preferirane heterocikloalkil grupe imaju od 3 do 7 članova. Primeri heterocikloalkil grupa obuhvataju, na primer, piperazin, 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin, morfolin, piperidin, tetrahidrofuran, pirolidin i pirazol. Preferirane heterocikloalkil grupe obuhvataju piperidinil, piperazinil, morfolinil i pirolidinil. Ovde date heterocikloalkil grupe su nesupstituisane ili, ako je navedeno, supstituisane u jednom ili više supstitutabilnih položaja sa različitim grupama. Prema tome, ove heterocikloalkil grupe mogu opciono da budu supstituisane sa grupama kao što su, na primer, Cj-Cć alkil, Cj-Cć alkoksi, halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, mono- ili di-(Cj-C6)alkilamino, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, Cj-C6haloalkil, Cj-C6haloalkoksi, amino(Ci-C6alkil), mono- ili di (Ci-C6) alkilamino (Ci-C6) alkil grupa.
Naziv "heteroaril" se odnosi na aromatični sistem prstena koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od azota, kiseonika i sumpora, gdeje heteroaril prsten opciono spojen ili na neki drugi način vezan za jedan ili više heteroaril prstena, aromatičnih ili alifatičnih ugljovodoničnih prstena ili heterocikloalkil prstena. Primeri heteroaril grupa obuhvataju, na primer, piridin, furan, tiofen, 5,6,7,8-tetrahidroizokvinolin ili pirimidin. Preferirani primeri heteroaril grupa obuhvataju tienil, benzotienil, piridil, kvinolil, pirazinil, pirimidil, imidazolil, benzimidazolil, furanil, benzofuranil, tiazolil, benzotiazolil izoksazolil, oksadiazolil izotiazolil, benzizotiazolil, triazolil, tetrazolil, pirolil, indolil, pirazolil i benzopirazolil grupu. Preferirana heteroaril grupa je piridil grupa. Ovde date heteroaril grupe su nesupstituisane ili, ako je navedeno, supstituisane u jednom ili više supstitutabilnih položaja sa različitim grupama. Prema tome, ovakve heteroaril grupe mogu opciono da budu supstituisane sa grupama kao što su, na primer, Ci-Cćalkil, Cj-Cćalkoksi, halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, mono- ili di-(Ci-Cć)alkilamino, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, Cj-Cć haloalkil, Cj-Cć haloalkoksi, amino(Cj-C6 alkil), mono- ili di-(Cj-C6) alkilamino (Cj-Cć) alkil grupa.
Naziv "heteroarilalkil" se odnosi na heteroaril grupu, kako je prethodno definisano, koja je za deo osnovne molekule vezana preko alkil grupe, kako je prethodno definisano. Preferirane heteroaril grupe obuhvataju pirazolmetil, pirazoletil, piridilmetil, piridiletil, tiazolmetil, tiazoletil, imidazolmetil, imidazoletil, tienilmetil, tieniletil, furanilmetil, furaniletil, izoksazolmetil, izoksazoletil, pirazinmetil i pirazinetil grupe. Heteroarilalkil grupe koje sa više preferirane su piridilmetil i piridiletil grupe. Heteroaril delovi ovih grupa su nesupstituisani ili, ako je navedeno, supstituisani u jednom ili više supstitutabilnih položaja sa različitim grupama. Prema tome, ovakve heteroaril grupe mogu opciono da budu supstituisane sa grupama kao što su, na primer, Cj-Cćalkil, Cj-Cćalkoksi, halogen, hidroksi, cijano, nitro, amino, mono- ili di-(Cj-C6)alkilamino, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, Cj-Cćhaloalkil, Cj-C6haloalkoksi, amino(Cj-Cć alkil), mono- ili di (Cj-C6) alkilamino (Cj-C6) alkil grupe.
U koliko je dva ili više istih supstituenata na uobičajenom atomu, na primer, di (Cj-Cć) alkilamino, jasno je daje priroda svake grupe nezavisna od druge.
Kako se ovde koristi, naziv "oboljenje uzrokovano p38 " se odnosi na bilo koje i sva oboljenja i bolesna stanja u kojima p38 igra ulogu, ili kontrolom same p38 ili tako što p38 dovodi do oslobađanja drugog faktora, kao što su, ali bez ograničenja, IL-1, IL-6 ili IL-8. Bolesna stanja u kojima je, na primer, IL-1 glavna komponenta i čija produkcija ili delovanje je pogoršano ili skriveno u odgovoru na p38, se stoga može smatrati oboljenjem čiji je uzročnik p38.
Kako TNF-beta ima blisku strukturnu homologiju sa TNF-alfa (takođe poznat kao kahektin), kako svaki indukuje slične biološke odgovore i vezuje se za iste ćelijske odgovore, sinteza i TNF-alfa i TNF-beta se inhibira jedinjenjima iz pronalaska pa su stoga ovde obuhvaćeni zajedničkim nazivom "TNF ", u koliko nije izričito drugačije naznačeno.
Jedinjenja iz pronalaska obuhvataju jedinjenja Formule I i njihove odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli nastale dodavanjem kiseline i baze. U koliko je jedinjenje iz pronalaska dobijeno kao so nastala dodavanjem kiseline, slobodna baza može da se dobije zaalkalisanjem rastvora kisele soli. Isto tako, u koliko je produkt slobodna baza, odgovarajuća so, posebno farmaceutski prihvatljiva so dobijena dodavanjem kiseline, može da se dobije rastvaranjem slobodne baze u odgovarajućem organskom rastvaraču i tretiranjem rastvora sa kiselinom, u skladu sa uobičajenim postupcima za izradu ovakvih soli iz baznih jedinjenja.
Ne-toksične farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, ali bez ograničenja na, soli neorganskih kiselina, kao što su hidrohloridna, sulfatna, fosfatna, difosfatna, hidrobromatna i nitratna kiselina, ili soli organskih kiselina kao što su formijatna, citratna, maliatna, maleatna, fumaratna, tartartna, sukcinatna, acetatna, laktatna, metansulfonatna, p-toluensulfonatna, 2-hidroksietilsulfonatna, salicilna i stearatna kiselina. Slično tome, u farmaceutski prihvatljive katjone spadaju, bez ograničenja na, natrijum, kalijum, kalcijum, aluminijum, litijum i amonijum. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će prepoznati veliki broj različitih netoksičnih farmaceutski prihvatljivih soli nastalih dodavanjem kiseline ili baze.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika, tako da jedinjenja mogu da egzistiraju u različitim stereoizomernim oblicima. Ova jedinjenja mogu, na primer, da budu racemati, asimetrične ne-racematne mešavine ili mešavine diastereomera. U ovim situacijama, pojedinačni enantiomeri, to jest, optički aktivni oblici, mogu da se dobiju asimetričnim sintezama ili rezolucijom racemata ili mešavine. Rezolucija racemata mođže da se izvede, na primer, uobičajenim postupcima, kao što su kristalizacija u prisustvu sredstva za ponovno rastvaranje; hromatografija, koristeći na primer HPLC kolonu u obliku sveće; ili razdvajanje racematne mešavine sa reagensom za ponovno rastvaranje da se dobiju diastereomeri, razdvajanje diastereomera hromatografijom ili selektivnom kristalizacijom i uklanjanjem rastvarača da se dobije originalno jedinjenje u enantiomerno obogaćenom obliku. Bilo koja od prethodnih procedura može da se ponovi kako bi se povećala enantiomerna čistoća jedinjenja.
Jedinjenja iz pronalaska mogu da egzistiraju kao atropizomeri, to jest, asimetrični rotacioni izomeri. Pronalazak obuhvata racematne i ponovo rastvorene atropizomere. Sledeća ilustracija generalno pokazuje jedinjenje (Z) koje može da egzistira kao atropizomeri, kao i njegova dva moguća atropizomera (A) i (B). Ova ilustracija takođe pokazuje svaki od atropizomera (A) i (B) u Fišerovoj projekciji. U ovoj ilustraciji, R(, R2i R4imaju iste definicije koje su date za Formulu I, Rp> je supstituent u okviru definicije za R5, a Rp je supstiluent u okviru definicije za R5koji nije vodonik.
Kada ovde opisana jedinjenja sadrže olefinske dvostruke veze ili druge centre geometrijske asimetrije, a u koliko nije drugačije navedeno, jedinjenja treba da obuhvate cis, trans, Z- i E- konfiguracije. Isto tako, svi tautomerni oblici takođe treba da budu obuhvaćeni.
Jedinjenja opšte Formule I mogu da se primenjuju oralno, topično, parenteralno, inhalacijom ili sprejom ili rektalno u jediničnim dozinim formulacijama koje sadrže uobičajene ne-toksične farmaceutski prihvatljive nosače, pomoćna sredstva i vehikulume. Kako se ovde koristi, naziv parenteralno obuhvata perkutane, subkutane, intravaskularne (na primer intravenozne) intramuskularne ili intratekalne injekcione ili infuzione tehnike i slično. Dodatno, obezbeđena je farmaceutska formulacija koja uključuje jedinjenje opšte Formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač. Jedno ili više jedinjenja opšte Formule I može da se nalazi zajedno sa jednim ili više ne-toksičnih farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili razblaživača i/ili pomoćnih sredstava, i u koliko se želi, drugih aktivnih sastojaka. Faramceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja opšte Formule I mogu da budu u obliku koji je pogodan za oralnu upotrebu, na primer, kao tablete, troheje, lozenge, vodene ili uljane suspenzije, podeljeni praškovi ili granule, emulzije, čvrste ili meke kapsule, sirupi ili eliksiri.
Za oralnu primenu farmaceutska kompozicija može da bude, na primer, u obliku
tablete, čvrste ili meke kapsule, lozengi, podeljenih praškova, suspenzije ili tečnosti. Farmaceutska kompozicija se preferirano izrađuje u obliku dozne jedinice koja sadrži određenu količinu aktivnog sastojka. Primeri ovakvih doznih jedinica su tablete ili kapsule.
Kompozicije koje su predviđene za oralnu upotrebu mogu da se izrade u skladu sa bilo kojim postupkom koji je poznat u tehnici za proizvodnju farmaceutskih kompozicija, a takve kompozicije mogu da sadrže jedno ili više sredstava izabranih iz grupe koja sadrži zasladivače, sredstva za korigovanje ukusa, sredstva za bojenje i konzervanse kako bi se obezbedili farmaceutski preparati dobrog i prijatnog ukusa. Tablete sadrže aktivni sastojak izmešan sa ne-toksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijenti mogu da budu, na primer, inertni razblaživači, kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; sredstva za granuliranje i dezintegraciju, na primer, kukuruzni škrob ili alginatna kiselina; vezivna sredstva, na primer, škrob, želatin ili akacija i lubrikantna sredstva, na primer, magnezijum stearat, stearatna kiselina ili talk. Tablete mogu da budu neobložene ili mogu da se oblože poznatim tehnikama. U nekim slučajevima ovi omotači mogu da se izrade poznatim tehnikama za odlaganje dezintegracije i absorpcije u gastrointestinalnom traktu i na taj način se obezbeđuje odloženo delovanje u toku dužeg perioda. Na primer, može da se koristi materijal koji odlaže vreme delovanja, kao što su glicerin monostearat ili glicerin distearat.
Formulacije za oralnu upotrebu mogu takođe da budu u obliku čvrstih želatinskih kapsula u kojima je aktivni sastojak izmešan sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili može da bude u obliku mekih želatinskih kapsula, pri čemu je aktivni sastojak izmešan sa vodom ili nekim uljanim medijumom, na primer, uljem kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.
Formulacije za oralnu upotrebu mogu takođe da budu u obliku lozengi.
Vodene suspenzije sadrže aktivne materijale u mešavini sa ekscipijentima koji su pogodni za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijenti su sredstva za suspendovanje, na primer, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropil-metilceluloza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, tragakanta i akacija guma; sredstva za dispergovanje ili vlaženje mogu da budu prirodno dobij eni fosfatidi, na primer, lecitin ili kondenzacioni produkti alkilen oksida sa masnim kiselinama, na primer, polioksietilen stearat, ili kondenzacioni produkti etilen oksida sa alifatičnim alkoholima dugog lanca, na primer, heptadekaetilenoksicetanol, ili kondenzacioni produkti etilen oksida sa parcijalnim estrima izdvojenim od masnih kiselina i heksitola, kao što je polioksietilen sorbitol monooleat, ili kondenzacioni produkti etilen oksida sa parcijalnim ekstrima izdvojenim od masnih kiselina i anhidrida heksitola, na primer, polietilen sorbitan monooleat. Vodene suspenzije mogu takođe da sadrže jedan ili više konzervansa, na primer, etil ili n-propil p-hidrobenzoat, jedno ili više sredstava za bojenje, jedno ili više sredstava za korigovanje ukusa i jedan ili više zaslađivača, kao što su saharoza ili saharin.
Uljane suspenzije mogu da se formulišu suspendovanjem aktivnih sastojaka u biljnom ulju, na primer, arahisovom ulju, maslinovom ulju, susamovom ulju ili kokosovom ulju, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Uljane suspenzije mogu da sadrže učvršćivače, na primer, pčelinji vosak, čvrsti parafin ili cetil alkohol. Zaslađivači i sredstva za korigovanje ukusa mogu da se dodaju kako bi se dobili oralni preparati prijatnog ukusa. Ove kompozicije mogu da se konzerviraju dodavanjem anti-oksidansa, kao što je askorbinska kiselina.
Podeljeni praško vi i granule pogodne za izradu vodene suspenzije dodavanjem vode obezbeđzuju aktivni sastojak u mešavini sa disperzionim sredstvom ili sredstvom za vlaženje, sredstvom za suspendovanje i jednim ili više konzervansa. Pogodna sredstva za dispergovanje, vlaženje ili suspendovanje su nabrojana u prethodno datim primerima. Dodatni ekscipijenti, na primer, zaslađivači, sredstva za korigovanje ukusa i sredstva za bojenje takođe mogu da budu prisutna.
Farmaceutske kompozicije u pronalasku mogu takođe da budu u obliku emulzija ulje-u-vodi. Uljana faza može da bude biljno ulje ili mineralno ulje ili njihove mešavine. Pogodna emulgujuća sredstva mogu da budu prirodno dobijene gume, na primer, akacija ili tragakanta, prirodno dobijeni fosfatidi, na primer, seme soje, lecitin i estri ili parcijalni estri izdvojeni iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, na primer, sorbitan monooleat i kondenzacioni produkti navedenih parcijalnih estara sa etilen oksidom, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije takođe mogu da sadrže zasladi vače i sredstva za korigovanje ukusa.
Sirupi i eliksiri mogu da se formulišu sa zaslađivačima, na primer, glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom, glukozom ili saharozom. Ovakve formulacije mogu takođe da sadrže melem, konzervans i sredstva za korigovanje ukusa i za bojenje. Farmaceutske kompozicije mogu da budu u obliku sterilnih injektibilnih vodenih ili uljanih suspenzija. Ove suspenzije mogu da se formulišu u skladu sa poznatom tehnikom, koristeći ona pogodna sredstva za dispergovanje ili vlaženje i sredstva za suspendovanje koja su prethodno pomenuta. Sterilni injektibilni preparat može takođe da bude sterilan injektibilni rastvor ili suspenzija u ne-toksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, rastvor u 1,3-butendiolu. Između prihvatljivih vehikuluma i rastvrača koji mogu da se koriste su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Dodatno, obično se koriste sterilna, stabilna ulja kao rastvarači ili medij um za suspenzije. U ovu svrhu može da se koristi bilo koje blago, stabilno ulje, uključujući i sintetičke mono- ili digliceride. Isto tako, masne kiseline, kao što je oleatna kiselina, nalaze upotrebu u izradi injektibilnih preparata.
Jedinjenja opšte Formule I mogu takođe da se primenjuju u obliku supozitorija, na primer, za rektalnu primenu leka. Ove kompozicije mogu da se izrade mešanjem leka sa odgovarajućim ne-iritirajućim ekscipijentima koji su u čvrstom obliku na uobičajenim temperaturama ali postaju tečni na rektalnoj temperaturi, što znači da se u rektumu tope i oslobađaju lek. U ovakve materijale spadaju kakao buter i polietilen glikoli.
Jedinjenja opšte Formule I mogu da se primenjuju parenteralno u sterilnom medijumu. U zavisnosti od vehikuluma i koncentracije u kojoj se koristi lek je ili suspendovan ili rastvoren u vehikulumu. Korisno je što pomoćna sredstva, kao što su lokalni anestetici, konzervansi i sredstva za puferovanje, mogu da se rastvore u vehikulumu.
Aktivni sastojak može takođe da se primeni u obliku injekcije (IV, IM, subkutano ili mlazno) kao kompozicija u kojoj se kao pogodan nosač koriste vodeni rastvori soli, dekstroze ili čista voda. U koliko je potrebno, pH kompozicije može da se dotera sa odgovarajućom kiselinom, bazom ili puferom. U kompoziciju takođe mogu da se uključe pogodna sredstva za dopunjavanje mase, disperziju, vlaženje ili suspendovanje, uključujući manitol i PEG 400. Pogodna parenteralna kompozicija može takođe da obuhvati jedinjenje formulisano kao sterilna čvrsta supstanca, uključujući liofizilirani prašak, u injekcionim bočicama. Vodeni rastvor se dodaje da se jedinjenje rastvori pre davanja injekcije.
Za oboljenja oka i drugih spoljašnjih tkiva, na primer, usta i kože, formulacije se preferirano nanose u obliku topičnog gela, spreja, masti ili krema, ili kao supozitorije koje sadrže aktivne sastojke u ukupnoj količini od, na primer, 0.075 do 30% m/m, preferirano 0.2 do 20% m/m, a najviše je preferirno 0.4 do 15% m/m. Kada je formulacija u obliku masti, aktivni sastojci mogu da se primene ili sa parafinskom ili masnom bazom koja može da se meša sa vodom.
Alternativno, aktivni sastojci mogu da se formulišu u krem sa bazom ulje-u-vodi. U koliko se želi, vodena faza baze krema može, na primer, da obuhvati najmanje 30% m/m polihidroksilnog alkohola, kao što su propilen glikol, butan- 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilen glikol i njihove mešavine. Poželjno je da topične formulacije obuhvate jedinjenje koje pojačava apsorpciju ili penetraciju aktivnog sastojka kroz kožu ili druge pogođene oblasti. Primeri ovakvih pojačivača penetracije kroz kožu obuhvataju dimetilsulfoksid i slične analoge. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da se primene transdermalnim sredstvima. Preferirana topična primena se sprovodi pomoću flastera koji može da bude ili tip sa rezervoarom i poroznom membranom ili varijetet čvrstog matriksa. U oba slučaja, aktivni sastojak se kontinuirano oslobađa iz rezervoara ili mikrokapsula kroz membranu u adheziv koji je permeabilan za aktivno sredstvo koji je u kontaktu sa kožom ili mukozom primaoca. U koliko se aktivno sredstvo apsorbuje kroz kožu, na primaoca se primenjuje kontrolisan i prethodno određen protok aktivnog sastojka. U slučaju mikrokapsula, sredstvo za kapsuliranje takođe može da funkcioniše kao membrana. Transdermalni flaster može da obuhvati jedinjenje u sistemu pogodnog rastvarača sa sistemom adheziva, kao što su akrilatna emulzija i poliesterski flaster. Uljana faza emulzija iz ovog pronalaska može da se konstituiše od poznatih sastojaka na poznat način. Mada faza može da uključi samo jedan emulgator, može takođe da uključi mešavinu najmanje jednog emulgatora sa mašću ili uljem ili sa oba i sa mašću i sa uljem. Preferirano, hidrofilni emulgator se koristi zajedno sa lipofilnim emulgatorom koji deluje kao stabilizator. Takođe je preferirano da obuhvati i ulje i mast. Zajedno, emulgator(i) sa ili bez stabilizatora(ima) gradi takozvani emulgujući vosak, a vosak zajedno sa uljem i mašću čini takozvanu emulgujuću podlogu za masti koja formira uljanu disperznu fazu formulacija kremova. Emulgatori i stabilizatori emulzije koji su pogodni za upotrebu u formulaciji iz ovog pronalaska obuhvataju Tvveen 60, Span 80, cetostearil alkohol, miristil alkohol, glicerol monostearat i natrijum lauril sulfat, između ostalih. Izbor odgovarajućih ulja ili masti za formulaciju se bazira na postizanju željenih kozmetičkih osobina pošto je rastvorljivost aktivnog jedinjenja u formulacijama farmaceutske emulzije, koje su najčešće uljane, vrlo mala. Prema tome, krem preferirano treba da ne masti, da ne ostavlja mrlje i da bude periv uz pogodnu konzistenciju da se izbegne curenje iz tuba ili drugih kontejnera. Mogu da se koriste mono- ili dibazni alkil estri ravnog ili račvastog lanca, kao što su di-izoadipat, izocetil stearat, propilen glikol diestar masnih kiselina kokosa, izopropil miristat, decil oleat, izopropil palmitat, butil stearat, 2-etilheksil palmitat ili mešavine estara ravnog lanca. Oni mogu da se koriste sami ili u kombinaciji u zavisnosti od zahtevanih osobina. Alternativno, mogu da se koriste lipidi sa visokom temperaturom topljenja, kao što je beli vazelin i/ili tečni parfin ili druga mineralna ulja.
Formulacije pogodne za topičnu primenu na oku takođe obuhvataju kapi za oči, pri čemu su aktivni sastojci rastvorni ili supsendovani u pogodnom nosaču, posebno vodenom rastvaraču za aktivne sastojke. Sastojci koji deluju anti-inflamatorno su u ovakvim formulaijama preferirano prisutni u koncentraciji od 0.5 do 20%, uglavnom od 0.5 do 10%, a posebno približno 1.5% m/m. U terapeutsku svrhu, aktivna jedinjenja ove kombinacije pronalaska se obično kombinuju sa jednim ili više pomoćnih materija koje odgovaraju namenjenom načinu primene. U koliko se primenjuju pr os, jedinjenja mogu da se mešaju sa laktozom, saharozom, praškastim škrobom, estrima celuloze i alkanoatnih kiselina, celuloznim alkil estima, talkom, stearinskom kiselinom, magenzijum stearatom, magnezij um oksidom, natrijumovim i kalcijumovim solima fosfatne i sulfatne kiseline, želatinom, akacijom, natrijum alginatom, polivinilpirolidonom i/ili polivinil alkoholom, a zatim se tabletiraju ili enkapsuliraju za uobičajeni način primene. Ovakve kapsule i tablete mogu da sadrže formulacije za kontrolisano oslobađanje ili mogu da budu u obliku disperzije aktivnog jedinjenja u hidroksipropilmetil celulozi. Formulacije za parenteralnu primenu mogu da budu u obliku vodenih ili nevodenih izotoničnih sterilnih injekcionih rastvora ili suspenzija. Ovi rastvori i suspenzije mogu da se izrade od sterilnih praškova ili granula koje imaju jedan ili više nosača ili razblaživača koji su namenjeni za upotrebu u formulacijama za oralnu primenu. Jedinjenja mogu da budu rastvorena u vodi, polietilen glikolu, propilen glikolu, etanolu, kukuruznom ulju, lanenom ulju, kikirikijevom ulju, susamovom ulju, benzil alkoholu, natrijum hloridu i/ili različitim puferima. Druga pomoćna sredstva i načini primene su dobro i široko poznati u farmaceutskoj tehnici.
Količina terapeutski aktivnih jedinjenja koja se primenjuju i dozni režim za tretiranje bolesnih stanja sa jedinjenjima i/ili kompozicijama iz ovog pronalaska zavise od brojnih faktora, uključujući godine, težinu, pol i zdravstveno stanje subjekta, ozbiljnosti inflamacije i oboljenja povezanog sa inflamacijom, načina i učestalosti primene i posebno od primenjenog jedinjenja i prema tome može veoma da varira. Farmaceutske kompozicije mogu da sadrže aktivne sastojke u rasponu od približno 0.1 do 1000 mg, preferirano u rasponu od približno 7.0 do 350 mg. Odgovarjuće dnevne doze su od približno 0.01 do 100 mg/kg telesne težine, preferirirano između 0.1 i približno 50 mg/kg telesne težine, a najviše je preferirano između približno 0.5 do 30 mg/kg telesne težine. Dnevna doza može da se primeni u jednoj ili može da se podeli u četiri doze po danu. U slučaju da se tretira koža, preferirno je da se topički preparat jedinjenja iz ovog pronalaska nanosi na obolelu površinu dva do četiri puta dnevno.
Međutim, jasno je da specifična vrednost doze za svakog posebnog pacijenta zavisi od različitih faktora, uključujući delovanje speCIFičnog uključenog jedinjenja, godine, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol, način ishrane, vreme primene, način primene i brzinu izlučivanja, kombinaciju lekova i ozbiljnost određene bolesti koja se tretira.
Za primenu na životinjama, kompozicija može da se doda u hranu za životinje ili pijaću vodu. Pogodno je da se formulišu kompozicije hrane za životinje i pijaća voda tako da životinja uzima terapeutski odgovarajuću količine kompozicije zajedno sa hranom. Takođe može da bude pogodno da se kompozicija da kao premiks za dodavanje u hranu ili pijaću vodu.
Otkrića u ovoj prijavi svih delova i referenci, uključujući patente su ovde inkorporirani kao reference.
Pronalazak je dalje ilustrovan narednim primerima koje ne treba shvatiti kao ograničavajući faktor okvira i duha pronalaska za specifične procedure koje su u njima opisane.
Sirovine i različiti međuproizvodi mogu da se dobiju iz komercijalnih izvora, da se izrade od komercijalno raspoloživih jedinjenja ili da se izrade pomoću dobro poznatih postupaka sinteze.
Opšti postupci sinteze
Reprezentativne procedure za izradu jedinjenja iz pronalaska su niže navedene u Semama. Sirovine mogu da budu kupljene ili da se izrade postupcima koji su dobro poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Slično tome, izrada različitih međuprozvoda može da se realizuje po postupcima koji su poznati u tehnici. Sirovine mogu da se menjaju i da se uključe dodatne faze u procesu izrade jedinjenja koja su obuhvaćena pronalaskom, kako je pokazano niže datim primerima. Dodatno, mogu da se koriste različiti rastvarači i reagensi kako bi se postigle prethodno pomenute transformacije. Isto tako, u izvesnim situacijama može da bude prednost da se izmeni redosled izvođenja reakcije. Da bi se postigle prethodno date transformacije može da bude neophodna zaštita reaktivnih grupa. Generalno, potreba za zaštitnim grupama, kao i uslovima koji su neophodni za vezivanje i uklanjanje takvih grupa biće jasni stručnjaku sa iskustvom u organskim sintezama. Kada se koriste zaštitne grupe, generalno je potrebna deprotekcija. Pogodne zaštitne grupe i metodologija za zaštitu i deprotekciju ovih grupa koje su opisane uProtecting Groups in Organic Synthesisod strane Greene and Wuts-a su poznate i primenjene u tehnici.
ŠEME
Naredne šeme predstavljaju postupke koji mogu da se koriste za izradu ovih jedinjenja.
UŠemi 1:
Svaki Q je nezavisno alkil, halogen, alkoksi, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, tioalkoksi, alkoksikarbonil, arilalkoksikarbonil, CO2R, CN, OH, hidroksialkil, dihidroksialkil, amidinooksim, -NR^, -NR8R9, RćRtN-CCi-Cć alkil)-, karboksaldehid, S02alkil, -S02H, - S02NR6R7, alkanoil grupa, pri čemu je alkil deo opciono supstituisan sa OH, halogenom ili alkoksi grupom, -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, amidino, haloalkil, -(C,-C4alkil)-NR15C(0)NRi6Ri7, -(C1-C4alkil)-NRi5C(0)R,8, -0-CH2-0, -0-CH2CH2-0- ili haloalkoksi grupa; pri čemu
Ri5je H ili Ci-Cćalkil grupa; a
Ris je Ci-Cć alkil grupa opciono supstituisana sa -0-(C2-C6 alkanoil grupom, Cj-Cćhidroksialkil, Cj-Cć dihidroksialkil, Cj-Cć alkoksi, Cj-Cć alkoksi Cj-Cć alkil; amino Cj-Cć alkil, mono ili dialkilamino Cj-Cćalkil grupa; i
svaki Y je nezavisno halogen, -(Cj-Cć) alkil-N(R)-C02R3o, haloalkil, heteroaril, heteroarilalkil, -NR6R7, RćR7N-(Ci-Cćalkil)-, -C(0)NR6R7, -(Cj-C4) alkil-C(0)NR6R7, -(Cj-C4alkil)-NRC(0)NR,ćR]7, haloalkoksi, alkil, CN, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkoksi, alkoksikarbonil, fenil, -S02-fenil grupa, pri čemu su fenil i -S02-fenil grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen ili NO2 m -OC(0)NRćR7grupa, pri čemu su
Rjć i Rn nezavisno H ili Cl-Cćalkil grupa; ili
Rić, Ri7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil prsten, pri čemu je
n 0, 1,2, 3, 4 ili 5.
Više preferirano, nje 0-4, a još više preferirano, nje 0-3.
U preferiranom aspektu Seme 1, Q i Y imaju sledeće definicije:
Q je u svakom slučaju nezavisno alkil, halogen, alkoksi, arilalkoksi, tioalkoksi, alkoksikarbonil, arilalkoksikarbonil, CO2H, CN, amidinooksim, NRćR7, RćR7N(Cj-Cć) alkil, -C(0)NRćR7, (C1-C4) alkil-C(O) NR6R7, amidino, haloalkil ili haloalkoksi grupa; i njeO, 1,2, 3, 4 ili 5; Y je u svakom slučaju nezavisno alkil, halogen, alkoksi, arilalkoksi, tioalkoksi, alkoksikarbonil, arilalkoksikarbonil, CO2H, CN, amidinooksim, NRćR7, RćR7N(Cj-Cć)alkil, -C(0)NRćR7, (C1-C4) alkil -C(0)NR6R7, amidino, haloalkil ili haloalkoksi grupa; i nje 0, 1, 2,3,4 ili 5;
X je a halid, preferirano Br ili Cl.
U Šemi 2: R4je kako je definisano za formulu I, a u preferiranom aspektu R4je H, halogen, CH3ili SCH3grupa. U preferirane reagense za halogenizaciju spadaju N-bromosukcinimid (NBS), Br2, N-hlorosukcinimid i Cl2.
U Šemi 3 u preferirane reagense za halogenizaciju spadaju N-bromosukcinimid (NBS), Br2, N-hlorosukcinimid i Cl2.
gdeje m 0, 1, 2, 3 ili 4 i nje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5. gdeje X' Cl, Br, I ili SR.
Stučnjaka sa iskustvom u tehnici će razumeti da drugi halidi, kao što je hlor može da se koristi, a da se ne zahtevaju sva tri halogena. Dalje, CN gupa može da se zameni sa drugim aktivirajućim grupama, kao što su NO2, CC^Me, CONH2i -CH=CH2grupa, koje takođe mogu da se koriste.
Mada halogenacija u Šemi 14 može da se izvede upotrebom velikog broja različitih reagenasa ili protokola za halogenaciju, preferirani postupak halogenacije obuhvata upotrebu 2,4,6-trihloro-l,3,5-tirazina (koji je takođe poznat kao cinaurni hlorid) u DMF/CH2CI2.
Stručnjak sa iskustvom u tehnici će razumeti da periodna kiselina može takođe da se koristi za izazivanje željenog cepanja diola, kako je pokazano u Šemi 18. Dalje, stručnjak sa iskustvom u tehnici će prepoznati da nakon cepanja diola, dobijeni aldehid može dalje da se obrađuje koristeći postupke koji su dobro poznati u tehnici, uključujući, na primer, reduktivnu aminaciju.
EKSPERIMENTALNE PROCEDURE
Izrada 3-benzil-6-(benziloksi)-5-bromopirimidin-4(3H)-ona
Faza 1: Izrada 3-benzil-6-(benziloksi)-pirimidin-4(3H)-ona
4,6-dihidroksipirimidin (25.0 g, 0.223 mol) i kalijum karbonat (65.1 g, 0.471 mol) se kombinuju u 0.5 L anhidrovanog dimetilformamida. Nakon 30 minuta se uz mešanje u kapima doda benzil hlorid (55.7 g, 0.439 mol). Nakon 4h, rastvor se filtrira, a filtrat koncentruje pod vakuumom. Ostatak se ispere sa acetonitrilom, a produkt u obliku bele, čvrste supstance se izdvoji filtriranjem. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.06 (m, 2 H), 7.61 (quartet, J= 8.45 Hz, IH), 7.30 (t, J= 10.37 Hz,lH), 7.12, (t, J= 8.45 Hz, IH), 7.09 (d, J= 5.06 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H). LC/MS tr= 5.29 mninuta (0-95% acetonitril/voda, 0.05% trifluoroacetatna kiselina, u toku 6 minuta pri 1 ml/min uz detekciju na 215 nm, na 50°C) ES-MS m/z 293 (M+H).
Faza 2: Izrada naslovljenog jedinjenja
3-Benzil-6-(benziloksi)-pirimidin-4(3H)-on (iz Faze 1) (5.00 g , 17.1 mmol) i N-bromosukcinimid (3.15 g, 17.7 mmol) se mešaju 20 sati u 100 ml anhidrovanog dimetilformamida. Rastvor se sipa preko IL leda uz mešanje i ostavi da postigne sobnu temperaturu, nakon čega se produkt izdvoji filtriranjem (5.97 g). Produkt se rekristališe iz 60 mL toplog acetonitrila (4.75 g, 75%) 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.92 (s, IH), 7.28-7.44 (preklapanje m, 9H), 7.24 (s, IH), 5.43 (s, 2H), 5.12 (s, 2H). LC/MS tr= 5.89 minuta (0-95% acetonitril/voda, 0.05% trifluoroacetatna kiselina, u toku 6 minuta na 1 ml/min sa detekcijom na 254 nm, na 50°C) ES-MS m/z 371 (M+H). HRMS m/z 371 (M+H) 371.0399, izračunato 371.0395.
Izrada 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N,4-dimetilbenzamida Faza 1: Izrada metil 3-(Etanimidoilamino)-4-metilbenzoata
Mešavina 2-naftilmetil etanimidotioat hidrobromida (20.0 g, 0.068 mol, (Tetrahedron Letters 38, 179-182,1997) i metil 3-amino-4-metilbenzoata (11.3 g, 0.068mol) u etanolu (125 mL) se mesa lh na sobnoj temperaturi, a nakon toga zagreva 2h na 65 °C u atmosferi argona. Dobij eni bistar rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak se podeli između vode (100 ml) i etra (50 mL). Vodeni deo se ispere sa etrom (2 x 50 ml) i liofilizira da se dobije beli prašak (12.0 g). Ovaj prašak se suspenduje u vodi (25 ml), doda se hladan 0.5N rastvor NaOH (90.0 mL) i mešavina se ekstrahuje sa EtOAC(3 x 50 mL). Kombinovani EtOAc ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše (anhidrovani Na2S04), filtriraju i koncentruju do sušenja da se dobije metil 3-(etanimidoilamino)-4-metilbenzoat (5.9 g, 42 %) u obliku belog praška. 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 7.61 (m, IH), 7.40 (s, IH), 7.26 (m, IH), 3.85 (s, 3H) i 2.17 (s, 3H); ES-HRMS m/z 207.1128 (M+H izračunato za C11H25N2O2teoretska vrednost 207.1104).
Faza 2: Izrada metil 4-metil-3-(2-metil-4,6-diokso-5,6-dihidropirimidin-l(4H)-il)benzoata
U rastvor metil 3-(etanimidoilamino)-4-metilbenzoata (2.5 g, 0.012 mol) u dihlormetanu (25 mL) se na-10 °C dodaN-metilmorfolin (1.84 g, 0.018 mol), anakontoga se u kapima dodaje rastvor metilmalonilhlorida (2.54 g, 0.18 mol) u dihlorometanu (8.0 mL). Dobij ena mešavina se ostavi 16h da se zagreje na sobnu temperaturu. Nakon toga se mešavina ohladi na -10 °C i doda se nova količina N-metilmorfolina (0.37 g, 0.0036 mol), a zatim rastvor metilmalonilhlorida (0.51 g, 0.0037 mol) u dihlormetanu (5.0 mL). Reaktivna mešavina se meša lh na sobnoj temperaturi, nakon toga se ohladi na 0 °C i doda se hladan 5% NaHC03 (25 mL). Organska faza se ispere sa vodom (2x15 mL), suši (Na2S04), filtrira i koncentruje do sušenja da se dobije žuti siroup koji se prečisti gasnom hromatografijom na silika gelu koristeći kao eluant 35% EtOAc u heksanu. Odgovarajuće frakcije (MH<+>, m/z = 307) se izdvoje i koncentruju da se dobije bledo žuti sirup (1.8 g). Sirup (0.2 g, 0.00065 mol) se rastvori u dioksanu (3.0 mL), doda se DBU (0.05 g, 0.00033 mol) i mešavina se zagreva 5h na 65 °C u atmosferi argona. Reaktivna mešavina se koncentruje, a ostatak se prečisti revrzno-faznom HPLC koristeći kao gradijent 10-90%) CH3CN/voda (40 min) pri brzini protoka od 80 mL/min. Odgovarajuće frakcije (MH<+>, m/z = 275 ) se kombinuju i suše zamrzavanjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.11 g, 61%) u obliku belog praška:<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.04 (d, IH, J= 1.6 Hz), 7.87 (d, IH, J= 1.6 Hz), 7.56 (m, IH), 5.46 (s, IH) 3.89 (s, 3H) i 2.16 (s, 3H), 2.1 (s, 3H); ES-HRMS m/z 275.1045 (M+H izračunato C14H15N2O4 teoretska vrednost 275.1026).
Faza 3: Izrada metil 3-[4-[(2,4-difluorobenziloksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l (6H)-il] -4-metilbenzoata
Mešavina metil 4-metil-3-(2-metil-4,6-diokso-5, 6-dihidropirimidin-l(4H)-il)benzoata (0.1 g, 0.00036 mol, iz Faze 2), K2C03(0.075 g, 0.00054 mol) i 2,4 difluorobenzilbromida (0.075 g, 0.00036 mol) u DMF (2.0 mL) koji sadrži 18-crown-6 (0.005 g) se meša lh na sobnoj temperaturi u atmosferi argona. DMF se destiliše pod vakuumom, a ostatak se prečisti reverzno-faznom HPLC koristeći gradijent 10-90% C^CN/voda (40 min) pri brzini protoka od 80 mL/min. Odgovarajuće frakcije (MH<+>, m/z = 401) se kombinuju i koncentruju do male zapremine (~ 20 mL). Nakon hlađenja, doda se 5% rastvor NaHCOa (10 mL) i rastvor se ekstrahuje sa dihlormetanom (3 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše (Na2S04), filtriraju i koncentruju do sušenja da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.12 g, 82%) u obliku bele, amorfne supstance:<l>HNMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 8.04 (d, IH, J= 1.6 Hz), 7.87 (d, IH, J= 1.16Hz),7.55 (m,2H), 7.00 (m,2H), 5.79 (s, IH), 5.38 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.14 (s,3H)i2.12(s, 3H); ES-HRMS m/z 401.1346 (M+H izračunato za C2iH1N204F2teoretska vrednost 401.1307). Faza 4: Izrada metil 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata
Mešavina metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata (0.4lg, 0.001 mol, iz faze 3) i NBS (0.2 g, 0.0 011 mol) u dihlorometanu (5.0 mL) se meša na sobnoj temperaturi 1.5 h u atmosferi argona. Reaktivna mešavina se prečisti gasnom hromatografijom koristeći 30% EtOAc u heksanu da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.37 g, 75%) u obliku belog amorfnog praška:<l>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 8.04 (d, IH, J= 1.6 Hz), 7.89 (d, IH, J= 1.6 Hz), 7.62 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) i 2.133 (s, 3H); ES-HRMS m/z 479.0412 (M+H izračunato C21Hi8N204F2Br teoretska vrednost 479.0413). 19F NMR(CD3OD/400 MHz) -111.870 (m) i-115.95 (m).
Faza 5: Izrada 3-[5-Brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeve kiseline
Mešavina metil 3 -[5-brom-4- [(2,4-difluorobenziloksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l (6H)-ilj-4-metilbenzoata (0.40g, 0.00084 mol, iz faze 4) i 1.5 N rastvora NaOH (0.7 mL, 0.042 g, 0.001 mol) koji sadrži dioksan (0.5 mL) se meša 30 minuta na 55 °C. Dobijeni bistar smeđi rastvor se ohladi u ledenom kupatilu, razblaži sa vodom (3 mL), zakiseli sa trifluoroacetatnom kiselinom, a produkt se prečisti reverzno-faznom HPLC koristeći gradijent 10-90% CH3CN/voda (40 min) pri brzini protoka od 80 mL/min. Odgovarajuće frakcije (MH<+>, m/z = 465 ) se kombinuju i suše zamrzavanjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.17 g, 44%) u obliku belog praška: 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.04 (d,
IH, J= 1.6 Hz), 7.87 (d, IH, J= 1.6 Hz), 7.54 (m, 2H), 6.99 (m 2H), 5.56 (s, 2H), 2.15 (s,
3H) i 2.13 (s, 3H); ES-HRMS m/z 465.0256 (M+H izračunato C2oHi6N204F2Br teoretska vrednost 465.0256);<19>F NMR(CD3OD/ 400 MHz)-l 11.89(m) i -115.95 (m).
Faza 6: Izrada naslovljenog jedinjenja
U rastvor 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeve kiseline (0.16 g, 0.00034 mol, dobijene u fazi 5) se na 0 °C doda izobutilhloroformat (0.063 g, 0.00046 mol) a nakon toga se doda N-metilmorfolin (0.064 g, 0.00064 mol). Dobijena reaktivna mešavina se meša 5 minuta u atmosferi argona. Nakon toga se ukloni ledeno kupatilo, reaktivna mešavina se meša 20 minuta na sobnoj temperaturi, nakon toga se reaktivna mešavina ponovo ohladi na 0°C i doda se N-metilamin (0.5 mL 2.0 M rastvor u THF). Dobijena mešavina se meša 10 minuta na sobnoj temperaturi, koncentruje pod vakuumom, a ostatak se prečisti reverzno-faznom HPLC koristeći gradijent 10-90% CH3CN/voda (40 min) pri brzini protoka od 80 mL/min. Odgovarajuće frakcije (MH<+>, m/z = 478 ) se kombinuju, koncentruju do male zapremine (~ 20 mL), ohlade, doda se 5% rastvor NaHC03(10 mL), a nakon toga se kombinovane frakcije ekstrahuju sa dihlormetanom (3x20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše (Na2S04), filtriraju i koncentruju do sušenja da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.16 g, 96%) u obliku bele, amorfne supstance: 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.87 (dd IH, J= 8.0 Hz), 7.64 (d, IH, J= 1.6 Hz), 7.61 (m, IH), 7.53.
(d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.55 (m, 2H), 10 2.89 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) i 2.12 (s, 3H); ES-HRMS m/z 478.0586 (M+H izračunato C21H19N2O4F2 teoretska vrednost 478.0572).19FNMR(CD3OD/400 MHz) -111.84(m) i-115.91 (m).
Izrada 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-l5 metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzamida
Faza 1: Izrada 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] 2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeve kiseline
Mešavina metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata (0.20g, 0.0005 mol) i 2N rastvora NaOH (0.4 mL, 0.0008 mol) u dioksanu (0.25L) se meša na sobnoj temperaturi 45 min. Dobijeni bistar rastvor se razblaži sa vodom (5.0 mL), zakiseli sa acetatnom kiselinom i ekstrahuje sa dihlormetanom (2x10 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa vodom (2 x 10 mL), suše (Na2S04), filtriraju i koncentruju do sušenja da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.15 g, 78%) u obliku belog praška: 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 8.08 (m,lH), 7.85 (d, IH, J= 1.6 Hz),7.55 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 5.80 (s, IH), 5.38 (s, 2H), 2.14 (s, 3H) i 2.13 (s, 3H); ES-HRMS m/z 387.1166 (M+H izračunato C20H17N2O4F2teoretska vrednost 387.1151). 19F NMR(CD3OD/400 MHz)-107.75(m) i-112.08 (m).
Faza 2. Izrada naslovljenog jedinjenja
U suspenziju 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeve kiseline (0.15 g, 0.00039 mol, dobijena u fazi 1) u dihlormetanu (5.0 mL) i dioksanu (1.0 mL) se doda NBS (0.075 g, 0.00042 mol). Dobijena reaktivna mešavina se meša 1 sat na sobnoj temperaturi, a zatim koncentruje do sušenja. Ostatak se suši 1 sat u desikatoru, rastvori u dimetilacetamidu (2.5 mL), doda se izobutilhloroformat ( 0.075 mL, 0.0 0058 mol), nakon toga se doda N-metilmorfolin (0.14 mL, 0.0013 mol) i reaktivna mešavina se meša 5 minuta na 0 °C u atmosferi argona. Nakon 30 minuta mešanja reaktivne mešavine na sobnoj temperaturi, mešavina se ohladi na 0 °C, doda se rastvor amonijaka u izopropanolu (1.2 mL 2M rastvora amonijaka u izopropanolu) i dobijena reaktivna mešavina se meša 30 minuta na 0 °C. Dobijena mešavina se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti reverzno-faznom HPLC koristeći kao gradijent 10-90% CH3CN/voda (40 min) pri brzini protoka od 80 mL/min. Odgovarajuće frakcije (MH<+>, m/z = 464) se kombinuju i koncentruju do male zapremine (~25 mL), ohlade, doda se 5% rastvor NaHC03(5.0 mL) a nakon toga se mešavina ekstrahuje sa dihlormetanom (2x20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše (Na2SC>4), filtriraju i koncentruju do sušenja da se dobije željeni produkt (0.115 g, 77%) u obliku belog praška:<!>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 7.95 (m IH), 7.12 (d, IH J= 1.6 Hz), 7.62 (m IH), 7.61 (m, IH), 7.01 (m, 2H), 5.58 (m, 2H), 2.16 (s, 3H) i 2.12 (s, 3H); ES-HRMS m/z 464.0436 (M+H izračunato C2oHi7N303F2Br teoretska vrednost 464.0416). I9F NMR(CD3OD/400 MHz) -111.85(m) i-115.92 (m).
Izrada 4- {[5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-iljmetil} -N-metilbenzamida
Faza 1: Izrada metil 3-({(lZ)-l-[(2-naftilmetil)tio]etiliden}amino)-3-oksopropanoata
U suspenziju 2-naftilmetil etanimidotioat hidrobromida (3.0 g, O.Olmol) u THF (20.0 mL) se na 0 °C doda N-metilmorfolin (2.4 mL. 0.022 mol), a zatim se u kapima dodaje
rastvor metil malonil hlorida (1.2 mL, 0.011 mol) u THF (5.0 mL). Dobijena mešvina se meša 30 minuta na 0 °C, a nakon toga još 30 minuta na sobnoj temperaturi. Mešavina se razblaži sa hladnom vodom (25 mL) i ekstrahuje sa dihlormetanom (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa vodom, suše (T^SC^), filtriraju i koncentruju do sušenja pod sniženim
pritiskom da se dobije žuti sirup koji se prečisti gasnom hromatografijom koristeći 25 % EtOAc u heksanu da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.9 g, 59%) u obliku bezbojnog sirupa: ES-HRMS m/z 316.0993 (M+H izračunato Ci7Hi8N03SNteoretska vrednost 316.1002).
Faza 2: Izrada metil 4-[(4-hidroksi-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il)metil]benzoata
U rastvor metil 3-({(lZ)-l-[(2-naftilmetil)tio]etiliden}amino)-3-oksopropanoata (1.9 g, 0.006 mol, iz faze 1) u THF (25.0 mL), se na 0 °C doda metil-4-aminometilbenzoat (1.1 g, 0.0067 mol). Reaktivna mešavina se meša 1 sat na sobnoj temperaturi, a nakon toga koncentruje do sušenja. Dobijeni ostatak se rastvori u dioksanu (20.0 mL), doda se DBU (0.1 mL) i dobijena reaktivna mešavina se zagreva lh na 70 °C u atmosferi argona. Nakon uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti reverzno-faznom HPLC koristeći kao gradijent 10-90% CH3CN/voda (40 min) pri brzini protoka od 80 mL/min. Odgovarajuće frakcije (MH<+>, m/z = 2 75) se kombinuju i suše zamrzavanjem da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.33 g) u obliku belog praška:<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 7.99 (d, 2H, J- 8.4 Hz), 7.29 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 5.42 (s, IH), 5.36 (s, 2H), 5 3.88 (s, 3H) i 2.42 (s, 3H); ES-HRMS m/z 275.1021 (M+H izračunato Ci4Hi5N204 teoretska vrednost 275.1026).
Faza 3. Izrada metil 4-{[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzoata
Mešavina metil 4-[(4-hidroksi-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il)metil]benzoata (0.2 g, 0.00073 mol, iz faze 2), kalijum karbonata (0.15 g, 0.001 mol), 2,4 difluorobenzilbromida (0.15 g, 0.00073 mol) i 18-crown-6 (0.011 g) u DMF se meša na sobnoj temperaturi 1 h u atmosferi argona. DMF se destiliše pod vakuumom, a ostatak se podeli između dihlorometana (20 mL) i vode (20 mL). Organska faza se ispere sa vodom, suši (Na2S04), filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na silika gelu koristeći 35% EtOAc u heksanu da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.20 g, 69%) u obliku belog praška:<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.98 (d 2H, J= 8.4 Hz), 7.54 (m, IH), 7.27 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 6.98 (m, 2H), 5.78 (s, IH), 5.38 (s, 2H), 5.32 (s,2H), 3.88 (s, 3H) i 2.44 (s, 3H); ES-HRMS m/z 401.1308 (M+H izračunato C2iHi9N204F2teoretska vrednost 401.1307). 19FNMR(CD30D/400 MHz)-111.77 (m), 116.06 (m).
Faza 4: Izrada 4-{[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzoeve kiseline
Mešavina metil 4-{[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metil}benzoata (0.20g, 0.0005 mol, iz faze 3) i 2N rastvora NaOH (0.4 mL, 0.0008-mol) u dioksanu (0.25 mL) se meša na sobnoj temperaturi 45 min. Dobijeni bistar rastvor se razblaži sa vodom (5.0 mL), zakiseli sa acetatnom kiselinom i ekstrahuje sa dihlormetanom (2 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa vodom (2x10 mL), suše (Na2SC>4), filtriraju i koncentruju do sušenja da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.15 g, 78%) u obliku belog praška:<l>HNMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.99 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.54 (m, IH,), 7.27 (d, 2H, J=8.0Hz), 6.00 (m, 2H), 5.78 (s, IH), 5.39 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.45 (s, 3H) i 2.13 (s, 3H) ; ES-HRMS m/z 387.1134 (M+H izračunato C20H17N2O4F2teoretska vrednost 387.1151).<19>F NMR(CD3OD/ 400 MHz) -111.79(m) i -116.08 (m).
Faza 5: Izrada naslovljenog jedinjenja
U suspenziju 4-{[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]metilJbenzoeve kiseline (0.18 g, 0.00047 mol, iz faze 4) u dihlormetanu (3.0 mL) i dioksanu (1.0 mL) se doda NBS (0.09 g, 0.0005 mol). Dobijena reaktivna mešavina se meša 3 sata na sobnoj temperaturi, koncentruje do sušenja, a ostatak se nakon toga suši 2h u desikatoru. Ostatak se rastvori u dimetilacetamidu (2.5 mL), doda se izobutilhloroformat (0.08 mL, 0.00062 mol), nakon toga se doda N-metilmorfolin (0.08 mL, 0.00073 mol) i reaktivna mešavina se meša 5 minuta na 0 °C u atmosferi argona. Nakon toga se reaktivna mešavina meša 30 minuta na sobnoj temperaturi, ponovo ohladi na 0 °C, nakon toga se doda rastvor N-metilamina u THF (1.1 mL 2M u THF) i reaktivna mešavina se meša 30 minuta na 0 °C. Dobijena mešavina se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti reverzno-faznom HPLC koristeći kao gradijent 10-90%CHsCN/voda(40 min) pri brzini protoka od 80 mL/min. Odgovarajuće frakcije (MH<+>, m/z = 478) se kombinuju i koncentruju do male zapremine (~ 25 mL), ohlade dodavanjem 5% rastvora NaHC03(5.0 mL) i ekstrahuju sa dihlormetanom (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše (Na2S04), filtriraju i koncentruju do sušenja da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.14 g, 64%) u obliku belog praška:<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.77 (d 2H, J= 8.4 Hz), 7.58 (m, IH), 7.26 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 2.89 (s, 3H) i 2.48 (s, 3H); ES-HRMS m/z 478.0596 (M+H izračunato C2iHi9N303F2Br teoretska vrednost 478.0572).<19>F NMR(CD3OD/ 400 MHz) -111.99(m) i -115.99 (m).
Izrada 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(metiltio)-6-oksopirimiđin-l(6H)-il] -4-metilbenzamida Faza 1: Izrada metil 3-[(aminokarbonotioil)amino]-4-metilbenzoata
U mešavinu metil-3-aminometil benzoata (5.7 g,0.035 mol) i kalijumtiocijanata (5.0 g, 0.05 mol) u THF se na 0 °C doda 4N rastvor HC1 u dioksanu (9.0 mL) i dobijena mešvina se zagreva 20 h na 80 °C u atmosferi argona. Nakon uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se triturira sa vodom a nastali precipitat se izdvoji filtriranjem. Precipitat se dobro ispere sa vodom i suši na vazduhu da se dobije bledo žuta supstanca. Ovaj materijal se dalje ispere sa toplim etil acetatom (200 mL) i suši da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.85
g) u obliku belog praška:<l>HNMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.85 (m, 2H ), 7.38 (m, (IH), 3.89 (s, 3H) i 2.33 (s, 3H); ES-HRMS m/z 225.0672 (M+H izračunato CioHi3N202S teoretska
vrednost 225.0692).
Faza 2: Izrada metil 3-[4-hidroksi-2-(metiltio)-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata
U suspenziju 3-[(aminokarbonotioil)amino]-4-5 metilbenzoata (1.5 g, 0.067 mol) u metanolu (15.0 mL) se na 0 °C doda jodometan (0.5 mL, 0.0077 mol) i meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga se reaktivna mešavina zagreva 15 minuta pod refluksom pri čemu se dobij a bistar rastvor. Rastvor se koncentruje pod sniženim pritiskom, ostatak se suši lh pod vakuumom i rastvori u dihlormetanu (25.0 mL). Ovaj rastvor se ohladi na -5 °C, doda se N-metilmorfolin (1.38 g, 0.0136 mol), a nakon toga se u kapima dodaje rastvor metilmalonil hlorida (1.36 g, 0.01 mol) u dihlormetanu (5.0 mL) i dobijena mešavina se meša u toku noći na sobnoj temperaturi u atmosferi argona. Mešavina se ohladi na - 5°C i doda se nova količina N-metilmorfolina (0.46 g, 0.0046 mol), a nakon toga se doda metilmalonil hlorid (0.62 g, 0.0045 mol) i meša na sobnoj temperaturi 2 h. Nakon toga se reaktivna mešavina ohladi na 10 °C, dodaju se voda (25 mL) i dihlorometan (25 mL) i mešavina se meša 30 min. Nastali čvrsti produkt se filtrira, ispere sa vodom i suši u desikatoru da se dobije 1.1 g (55%) naslovljenog jedinjenja u obliku belog praška:<!>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.05 (d, IH, J= 8.4 Hz), 7.80 (s, IH), 7.52 (d, IH, J= 8.4 Hz), 5.44 (s, IH), 3.89 (s, 3H), 2.46 (s, 3H) i 2.15 (s, 3H); ES-HRMS m/z 307.0769 (M+H izračunato Ci4H15N204S teoretska vrednost 307.0747).
Faza 3: Izrada metil 3-[4-[(2,4-difluorobenziloksi]-2-(metiltio)-6-oksopirimidin-l (6H)-il] -4-metilbenzoata
U rastvor metil 3-[4-hidroksi-2-(metiltio)-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata (1.0 g, 0.0033 mol) u DMF (10. 0 mL) dobijen iz faze 2, se doda kalijum karbonat (0.7 g, 0.005 mol), a nakon toga se doda 2,4 difluorobenzil bromid (0.8 g, 0.0039 mol) i meša 15 minuta na 0 °C. Nakon 30 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, DMF se izdvoji destilacijom pod vakuumom, a ostatak se podeli između EtOAC(25 mL) i vode (25 mL). Organska faza se ispere sa vodom (2 x 20 mL), suši (Na2S04) i koncentruje. Dobijeni materijal se prečisti gasnom hromatografijom koristeći EtOAc/heksan (1:1 v/v) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.9 g, 64%) u obliku belog praška:<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.08 (dd, IH, J= 8.4 Hz, & 1.6 Hz), 7.83 (d, IH, J = 1.6 Hz), 7.55 (m, 2H), 6.99 (m 2H), 5.64 (s, IH), 5.48 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) i 2.15 (s, 3H); ES-HRMS m/z 433.1016 (M+H izračunato C21H19N2O4SF2teoretska vrednost 433.1028).
Faza 4: Izrada 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(metiltio)-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeve kiseline
Mešavina estra (0.4 g, 0.0009 mol) dobijenog u fazi 3, u 2N rastvoru NaOH (0.9 mL) i dioksanu (0.5 mL) se meša 1.5 h na sobnoj temperaturi. Dobijeni bistar rastvor se razblaži sa vodom (5.0 mL), zakiseli sa 5% citratnom kiselinom i ekstrahuje sa EtOAC(2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa vodom ( 2 xl5 mL), suše (Na2S04) i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.38 g) u obliku belog praška: 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.06 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.81 (s, IH), 7.51 (m, 2H), 6.99 (m 2H), 5.64 (s, IH), 5.48 (S, 2H), 2.50 (s, 3H) i 2.15 (s, 3H); ES-HRMS m/z 419.0892 (M+H izračunato C20H17N2O4SF2teoretska vrednost 419.0872).
Faza 5: Izrada 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(metiltio)-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzamida
Mešavina 3 - [4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(metiltio)-6-oksopirimidin-l(6H)-il] -4-metilbenzoeve kiseline (0.5 g, 0.001 mol, iz faze 4), N-hlorosukcinimida (0.14 g, 0.001 mol) u dihloretanu koji sadrži dihloroacetatnu kiselinu (0.2 mL) se zagreva 3h na 65 °C u atmosferi argona. Doda se nova količina N-hlorosukcinimida (0.05 g) i zagrevanje se nastavi dodatnih 16h. Reaktivna mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom i ostatak se podeli između EtOAC (25 mL) i vode (30 mL). Organska faza se ispere sa vodom (2 xl0 mL), suši (Na2S04) i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom. Dobijeni materijal se suši 3h pod vakuumom, rastvori u DMF (3.0 mL), doda se N-metilmorfolin (0.22 g, 0.0022 mol), a zatim se doda izobutilhloroformat ( 0.23 g, 0.0017 mol) i meša na 0 °C u atmosferi argona. Nakon 5 minuta, mešavina se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi, ohladi na 0 °C doda se rastvor amonijaka (1.8 mL 2M rastvor u izopropanolu) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi. Nakon 30 minuta, doda se novih 1.0 ml rastvora amonijaka u izopropanolu i mešanje nastavi narednih 30 minuta. Nakon uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak se prečisti revrzno-faznom HPLC koristeći kao gradijent 10-90% CH3CN/voda (40 min) pri brzini protoka od 80 mL/min. Odgovarajuće frakcije (MH<+>, m/z = 452 ) se kombinuju i koncentruju do male zapremine (~20 mL), ohlade dodavanjem 5%> rastvora natrijum bikarbonata (10 mL) i ekstrahuju sa dihlormetanom (3 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše (Na2S04) i koncentruju do sušenja da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.15 g,) u obliku belog praška:<1>II NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.87 (dd IH, J= 2.0 Hz & 8.0 Hz), 7.74 (d, IH, J= 2.0 Hz), 7.58 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 5.63 (m 2H), 2.53 (s, 3H) i 2.14 (s, 3H); ES-HRMS m/z 452.0633 (M+H izračunato C20H17N3O3F2CIS teoretska vrednost 452.0642); 19F NMR(CD3OD/400 MHz) -111.75(m)i-115.99(m).
Faza 6: izrada naslovljenog jedinjenja 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzamida
Mešavina 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(metiltio)-6-oksopirimidin-l (6H)-il]-4-metilbenzamida (0.15 g, 0.00033 mol iz faze 5) i Raney nikla (0.8 mL, 50% žitka masa u vodi) u etanolu (15.0 mL) se refluksuje u atmosferi argona. Nakon 12h se doda nova količina od 0.4 mL Raney nikla i refluksovanje nastavi naredna 4h. Reaktvina mešavina se ohladi, a supernatant se izdvoji dekantovanjem. Katalizator se ispere sa etanolom, kombinovani etanolni ekstrakti i supernatant se koncentruju pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak se prečisti reverzno-faznom HPLC koristeći kao gradijent 10-90% CH3CN/voda (40 min) pri brzini protoka od 80 mL/min. Odgovarajuće frakcije (MH<+>, m/z = 4 06) se kombinuju i koncentruju do male zapremine (~ 20 mL), ohlade dodavanjem 5% rastvora natrijum bikarbonata (10 mL) i ekstrahuju sa dihlormetanom (3 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše (Na2S04) i koncentruju do sušenja da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.075 g, ) u obliku belog praška:<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 8.31 (s, IH ), 7.94 (dd, IH. J= 2.0 Hz & 8.0 Hz), 7.79 (d, IH, J= 2.0 Hz), 7.62 (m, IH), 7.53 (m, IH), 7.02 (m, 2H),5.59(m, 2H)i2.19 (s, 3H); ES-HRMS m/z 406.0774 (M+H izračunato C19H15N303F2C1 teoretska vrednost 406.0765);<19>FNMR(CD3OD/400 MHz) - 111.62(m) i-115.94(m).
Izrada (+/-) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] 2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il] -4-metil-N- {1- [(metilamino)karbonil]metil} benzamida.
U rastvor 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeve kiseline (1.0 g, 0.022 mol) u dimetilacetamidu (10.0 mL) se na -20 °C doda izobutilhloroformat (0.36 g, 0.0028 mol), a nakon toga se u kapima doda N-metilmorfolin (0.30 g, 0.003 mol) i meša 10 min u atmosferi azota. Nakon toga se reaktivna mešavina meša 20 minuta na sobnoj temperturi, ohladi na 0 °C, doda se N-metilmorfolin (0.30 g, 0.003 mol) a zatim se dodaju N-metilglicin amid hidrohlorid (0.35 g, 0.0028 mol) i DMAP (0.025
g). Reaktivna mešavina se meša 4h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod vakuumom. Dobijeni ostatak se prečisti reverzno faznom HPLC koristeći kao gradijent 10-90%
CH3CN/voda (40 min) pri brzini protoka od 80 mL/min. Odgovarajuće frakcije (MH<+>, m/z = 535) se kombinuju i suše zamrzavanjem da se dobije bela, čvrsta supstanca. Ovaj produkt se rastvori u dihlormetanu (25 mL), sukcesivno ispira sa 5% rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 20 mL), vodom (2 x 20 mL), suši (Na2S04) i koncentruje do sušenja da se dobije racemat naslovljenog jedinjenja (0.75 g, 65%) u obliku bele, amorfne supstance:<l>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.96 (dd IH, J= 1.6 Hz, 8.0 Hz), 7.72 (d, IH, J= 1.6 Hz), 7.6.2 (m, IH), 7.56 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.55 (abq, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) i 2.14 (s, 3H); ES-HRMS m/z 535.0792 (M+H izračunato C23H22N4O4F2Br teoretska vrednost 535.0787). 19F NMR(CD3OD/400 MHz) -111.85(m) I-115.91 (m).
Izrada (-) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenziloksi)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il] -4-metil-N- {1- [(metilamino)karbonil] metil} benzamida
Racematno jedinjenje (1.9 g) se ponovo rastvori koristeći Chiralpak AD-H kolonu, 21 X 250 mm. Uzorak se rastvori u EtOH/MeOH (50/50 v/v, 25 mg/mL) i 2.7 mL rastvora se injektira u kolonu i eluira sa EtOH/MeOH (80/20 v/v) pri brzini protoka od 12 mL/min. Frakcije sa negativnom optičkom rotacijom se izdvoje zajedno i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 0.69g (-) izomera u obliku bele, čvrste supstance: 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.96 (dd IH, J=2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.72 (d, IH, J- 2.0 Hz), 7.62 (m, IH), 7.55 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.55 (abq, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) i 2.14 (s, 3H); ES-HRMS m/z 535.0824 (M+H izračunato za C23H22N404F2Br teoretska vrednost 535.0787). 19F NMR(CD3OD/400 MHz) -111.85(m) i-115.90 (m).
Izrada (+) 3-[5-brom-4-[(2,4-diiluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metil-N-{l-[(metilamino)karbonil]metil}benzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izdvaja iz racematnog materijala (1.9 g) u skladu sa procedurom rezolucije koja je opisana za (-)3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-4-metil-N-{1-[(metilamino)karbonil]metil}benzamid. Frakcije sa pozitivnom optičkom rotacijom se izdvoje zajedno i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 0.82 g (+) izomera u obliku amorfne, bele, čvrste supstance:<!>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 7.95 (dd IH, J= 1.6 Hz, 8.0 Hz), 7.72 (d, IH, J= 2.0 Hz), 7.62 (m, IH), 7.55 (d, IH, J= 8.4 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.55 (abq, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) i 2.14 (s, 3H) ; ES-HRMS m/z 535.0770 (M+H izračunato C23H22N4O4F2Br teoretska vrednost 535.0787).<19>F NMR(CD3OD/ 400 MHz) -111.84(m) i -115.89 (m).
Izrada (-)3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il] -4-metilbenzamida.
Racematno jedinjenje 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzamid (90.0 mg) se ponovo rastvori koristeći Chiralpak AD kolonu, 4.5 X 250 mm. Uzorak se rastvori u 30% EtOH u heksanu i 30 uL rastvora se injektuje u kolonu i eluira sa 30%EtOH u heksanu pri brzini protoka od 1.5 mL/min. Frakcije sa negativnom optičkom rotacijom se izdvoje zajedno i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 39 mg (-) izomera u obliku bele, čvrste supstance:<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 7.94 (dd IH, J= 1.6 Hz, 8.0 Hz), 7.72 (d, IH, J= 1.6 Hz), 7.63 (m, IH), 7.55 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.55 (abq, 2H), 2.17 (s, 3H) i 2.13 (s, 3H); ES-HRMS m/z 464.0439 (M+H izračunato C2oHi7N303F2 Br teoretska vrednost 464.0416). 19F NMR(CD3OD/400 MHz) -111.86(m)i-115.92 (m).
Izrada ( + ) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4- metilbenzamida
Naslovljeno jedinjenje se izoluje iz racemtatnog materijala (90.0 mg) u skladu sa procedurom rezolucije koja je opisana za (- )-3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzamid. Frakcije sa pozitivnom optičkom rotacijom se izdvoje zajedno i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 38.5 mg (+) izomera u obliku bele, čvrste supstance: 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.95 (dd IH, J= 2.0Hz, 8.0 Hz), 7.72 (d, IH, J= 2.0 Hz), 7.63 (m, IH), 7.55 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.55 (abq, 2H), 2.17 (s, 3H) i 2.13 (s, 3H); ES-HRMS m/z 535. (M+H), 19F NMR(CD3OD/ 400 MHz) -111.84(m) i -115.90 (m); ES-HRMS m/z 464.0410 (M+H izračunato C2oHi7N303F2Br teoretska vrednost 464.0416). 19F NMR(CD3OD/400 MHz) -111.86(m) i-115.92 (m).
Izrada (-) 3-[5-Brom-4-[(2,4- difiuorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il] -N,4-dimetilbenzamida.
Racematno jedinjenje 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N,4-dimetilbenzamid (82.0 mg) se ponovo rastvori koristeći Chiralpak AD kolonu, 4.5 X 250 mm. Uzorak se rastvori u 30% EtOH u heksanu, a 30 uL rastvora se injektuje u kolonu i eluira sa 30% EtOH u heksanu pri brzini protoka od 1.5 mL/min. Frakcije sa negativnom optičkom rotacijom se izdvoje zajedno i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 37.6 mg (-) izomera u obliku bele, čvrste supstance:<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.81 (dd IH, J= 1.6 Hz, 8.0 Hz), 7.54 (m, IH), 7.48(d, IH J= 1.6 Hz), 7.40 (d, IH, J= 8.0 Hz), 6.86 (m, 2H), 6.31(br, IH), 5.48 (abq, 2H), 2.78 (d, 3H, J= 4.8 Hz), 2.14 (s, 3H) i 2.09 (s, 3H); ES-HRMS m/z 478.0580 (M+H izračunato C2IH,9N303F2Br teoretska vrednost 478.0572).<19>FNMR(CD3OD/400 MHz) -109.96(m) i-114.02 (m).
Izrada (+) 3-[5-Brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N,4-dimetilbenzamida
Naslovljeno jedinjenje se izoluje iz racematnog materijala (82.0 mg) u skladu sa procedurom rezolucije koja je opisana za (-) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N,4-dimetilbenzamid. Frakcije sa pozitivnom optičkom rotacijom se izdvoje zajedno i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 39.8 mg (+) izomera u obliku bele, čvrste supstance: 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.81 (dd IH, J= 1.6Hz, 8.0 Hz), 7.52 (m, IH), 7.48 (d, IH, J= 1.6 Hz), 7.41 (dd, IH, J= 8.0 Hz), 6.85 (m, 2H), 6.28 (br, IH), 5.50 (abq, 2H), 2.8l(d, 3H, J= 4.4 Hz) i 2.14 (s, 3H) i 2.09 (s, 3H); ES-HRMS m/z 478 .0577 (M+H izračunato C2iHi9N303F2 Br teoretska vrednost 478.0572). 19F NMR(CD3OD/400 MHz) -109.97(m)-114.03.
Izrada (-) 3 - [5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il] -4-metil-N- {1- [aminokarboniljmetil} benzamida.
Racematno jedinjenje 3-(4-(2,4-difluorobenziloksi)-5-brom-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il)-N-(karbamoilmetil)-4-metilbenzamid (3.0 g) se ponovo rastvori koristeći Chiralcel OJ-H kolonu, 21 X 250 mm. Jedinjenje se rastvori u metanolu (15 mg/mL) i 5 mL rastvora se injektuje i eluira sa metanolom pri brzini protoka od 20.0 mL/min. Frakcije sa pozitivnom optičkom rotacijom se izdvoje zajedno i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 1.42 g (-) izomera u obliku bele, čvrste supstance:<!>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.96 (dd IH, J= 2.4 Hz, 10.4 Hz), 7.74 (d, IH, J - 2.4 Hz), 7.64 (m, IH), 7.56 (d, IH, J= 11.2 Hz), 7.012(m, 2H), 5.58 (abq, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); ES-HRMS m/z 521.0615 (M+H izračunato C22H20N4O4F2 Br teoretska vrednost 521.0630). 19F NMR(CD3OD/ 400 MHz) - 111.85(m) i-115.90 (m).
Izrada (+ ) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4 metil-N-{ 1-[aminokarboniljmetil}benzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izoluje iz racematnog materiala (3.0 g) u skladu sa procedurom rezolucije opisane za (-) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-4-metil-N- {1- [aminokarbonil]metil} benzamid. Frakcije sa pozitivnom optičkom rotacijom se izdvoje zajedno i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 1.52 g (+) izomera u obliku bele, čvrste supstance: 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.96 (dd IH, J= 2.4 Hz, 10.4 Hz), 7.74 (d, IH, J= 2.4 Hz), 7.62 (m, IH), 7.56 (d, IH, J= 10.4 Hz), 7.02 (m, 2H), 5.58 (abq, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); ES-HRMS m/z 521.0670 (M+H izračunato C22H20N4O4F2 Br teoretska vrednost 521.0630).<19>F NMR(CD3OD/ 400 MHz) 111.84(m) i -115.90 (m).
Izrada (+/-) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(2S)-2,3-dihidroksipropil]-4-metilbenzamida.
U rastvor 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeve kiseline (0.3 g, 0.65 mmol) u dimetilformamidu (3.0 mL) se na -10 °C doda izobutilhloroformat (0.13 g, 0.92 mmol) a nakon toga se doda N-metilmorfolin (0.130 g, 1.28 mmol). Mešavina se meša 10 minuta u atmoseri argona. Nakon toga se reaktivna mešavina meša 30 minuta na sobnoj temperaturi, ohladi na 0 °C i doda se S -3-amino-l,2 propandiol (0.118 g, 1.3 mmol). Dobijena mešavina se meša 1.5 h na sobnoj temperaturi, koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti reverzno-faznom HPLC koristeći kao gradijent 10-90% CHaCN/voda (40 min) pri brzini protoka od 80 mL/min. Odgovarajuće frakcije (MH<+>, m/z = 538 ) se kombinuju i suše zamrzavanjem da se dobije bela, čvrsta supstanca. Ovaj produkt se rastvori u dihlormetanu (20 mL), suskcesivno ispira sa 5% rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 15 mL), vodom (2x20 mL), suši (Na2S04) i koncentruje do sušenja da se dobije racematno naslovljeno jedinjenje (0.15 g, 43%) u o bliku bele, amorfne supstance:<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.89 (dd IH, J= 1.6 Hz, 8.0 Hz), 7.66 (d, IH, J= 1,6 Hz), 7.60 (m, IH), 7.52 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.54 (abq, 2H), 3.77 (m, IH), 3.51 (m,3H), 3.38 (m, IH), 2.74 (s, 3H) i 2.1 l(s, 3H); ES-HRMS m/z 538.0782 (M+H izračunato C23H23N3O5F2Br teoretska vrednost 538.0784). 19F NMR(CD3OD/400 MHz) -111.85(m)i- 115.91 (m).
Izrada (-) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(2S) 2,3-dihidroksipropil]-4-metilbenzamida.
Diastereomerna mešavina (±) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(2S)-2,3-dihidroksipropil]-4-metilbenzamida (0.15 g) se ponovo rastvori u ChiralPak AD koloni, 21 X 250 mm. Jedinjenje se rastvori u etanolu i eluira sa etanolom koji sadrži 20% heksana pri brzini protoka od 8.0 mL/min.
Frakcije sa negativnom optičkom rotacijom se izdvoje zajedno i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 70 mg (-) izomera u obliku bele, čvrste supstance: 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.90 (dd IH, J= 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.68 (d, IH, J= 2.0Hz), 7.60 (m, IH), 7.56 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.012(m, 2H), 5.56 (abq, 2H), 3.80 (m, IH), 3.52 (m, 3H), 3.38 (m, IH), 2.16(s, 3H) i 2.12 (s, 3H); ES-HRMS m/z 538.0793 (M+H izračunato C23H23N3O5F2Br teoretska vrednost 538.0784).<19>F NMR(CD3OD/ 400 MHz) -111.87(m) i -115.92 (m).
Izrada (+ ) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il] -N- [(2S)-2,3 -dihidroksipropil] -4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izoluje iz diastereomerne mešavine (0.15 g) u skladu sa procedurom rezolucije koja je opisana sa (-) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin4(6H)-il]-N-[(2S)-2,3-dihidroksipropil]-4-metilbenzamid Frakcije sa
pozitivnom optičkom rotacijom se izdvoje zajedno i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 69.8 mg (+) izomera u obliku bele, čvrste supstance: 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 7.90 (dd IH, J= 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.67 (d, IH, J= 2.0 Hz), 7.6 0 (m, IH), 7.5 6 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.012(m, 2H), 5.55 (abq, 2H), 3.81 (m, IH), 3.52 (m, 3H), 3.38 (m, IH), 2.16(s, 3H) i 2.12 (s, 3H); ES-HRMS m/z 538.0751 (M+H izračunato C23H23N305F2Br teoretska vrednost 538.0784).<19>F NMR(CD3OD/ 400 MHz) -111.87(m) i -115.92 (m).
Izrada (±) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N- [(2R)-2,3 -dihidroksipropil] -4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno po istoj proceduri kako je opisano za (±) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(2S)-2,3-dihidroksipropil]-4-metilbenzamid, supstitucijom R-3-amino-l,2 propandiola sa S-3-amino-l,2 propandiolom. Prinos 46% : 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 7.91 (dd IH, J= 1.6 Hz, 8.0 Hz), 7.67 (d, IH, J= 1.6 Hz), 7.60 (m, IH), 7.56 (d, IH, J= 8.0 Hz), 6.97 (m, 2H), 5.54 (abq, 2H), 3.80 (m, IH), 3.52 (m, 3H), 3.38 (m, IH), 2.15 (s, 3H) i 2.11 (s, 3H); ES-HRMS m/z 538.0803 (M+H izračunato C23H23N305F2 Br teoretska vrednost 538.0784). 19F NMR(CD3OD/400 MHz) - 111.86(m)i-115.92(m).
Izrada (-) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(2R)-2,3-dihidroksipropil]-4-metilbenzamida.
Diastereomerno jedinjenje (+) 3-[5-brom-4-[(2,4-difiuorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[{2R)-2,3-dihidroksipropil]-4-metilbenzamid (0.24 g) se ponovo rastvori koristeći ChiralPak AD kolonu, 21 X 250 mm. Jedinjenje se rastvori u etanolu i eluira sa etanolom koji sadrži 20% heksana, pri brzini protoka od 8.0 mL/min. Frakcije sa negativnom optičkom rotacijom se izdvoje zajedno i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 0.101 g (-) izomera u obliku bel, čvrste supstance: 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.89 (dd IH, J= 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.67 (d, IH, J= 2.0 Hz), 7.60 (m, IH), 7.53 (d, IH, J= 8.4 Hz), 6.98 (m, 2H), 5.56 (abq, 2H), 3.80 (m, IH), 3.52 (m, 3H), 3.38 (m, IH), 2.16 (s, 3H) i 2.12 (s, 3H); ES-HRMS m/z 538.0740 (M+H izračunato C23H23N3O5F2Br teoretska vrednost 538.0784).<19>F NMR(CD3OD/ 400 MHz) -111. 87 (m) i -115.92 (m).
Izrada (+) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(2R)2,3-dihidroksipropil]-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izoluje iz diastereomerne mešavine (0.24 g) u skladu sa procedurom rezolucije opisane za (-) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(2R)-2,3-dihidroksipropil]-4-metilbenzamid. Frakcije sa pozitivnom optičkom rotacijom se izdvoje zajedno i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 0.105 g (+) izomera u obliku bele, čvrste supstance: 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.90 (dd, IH, J= 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.68 (d, IH, J= 2.0 Hz), 7.60 (m, IH), 7.54 (d, IH, J= 8.0 Hz), 6.99 (m, 2H), 5.56 (abq, 2H), 3.81 (m, IH), 3.53 (m, 3H), 3.38 (m, IH), 2.16 (s, 3H) i 2.12 (s, 3H); ES-HRMS m/z 538.0739 (M+H izračunato C23H23N3O5F2Br teoretska vrednost 538.0784). 19FNMR(CD3OD/400 MHz) -1 11.87(m) i-115.92 (m).
Izrada (±) N-[(lS)-l-(aminokarbonil)etil]-3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po sličnoj proceduri kako je opisano za (±) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metil-N-{l-[(metilamino)karbonil]metil}benzamid, supstitucijom S-alaninamid hidrohlorida saN-metilglicinamid hidrohloridom. Prinos 45%:<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 7.96 (m,lH), 7.73 (dd, IH, J= 2.0 Hz), 7.62 (m, IH), 7.55 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.56 (abq, 2H), 4.55 (ab q, IH), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) i 1.45 (d, 3H, J= 7.2Hz); ES-HRMS m/z 535.0757 (M+H izračunato C23H22N4O4F2Br teoretska vrednost 535.0787).<19>F NMR(CD3OD/ 400 MHz) -111.86 (m) i-115.90 (m).
Izrada (-) N-[(1S)-1 -(aminokarbonil)etil]-3-[5-brom-4-[(2;4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzamida.
Diastereomerna mešavina (±) N-[(lS)-l-(aminokarbonil)etil]-3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzamida (2.0 g) se ponovo rastvori u Chiralcel AD-H koloni, 21 X 250 mm. Jedinjenje se rastvori u metanolu (10 mg/mL), 5 mL rastvora injektira i eluira sa metanolom pri brzini protoka od 20.0 mL/min. Frakcije sa negativnom optičkom rotacijom se izdvoje zajedno i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 1.01 g (-) izomera u obliku amorfne bele supstance:<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 7.96 (dd IH, J= 1.6 Hz, 8.0 Hz), 7.73 (d, IH, J= 2.0 Hz), 7.64 (m, IH), 7.55 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.012(m, 2H), 5.56 (abq, 2H), 4.53 (abq, IH), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) i 1.44 (d, 3H, J= 7.2 Hz); ES-HRMS m/z 535.0750 (M+H izračunato C23H22N4O4F2Br teoretska vrednost 535.0787).<19>F NMR(CD3OD/ 400 MHz) -111.88(m) i-115.91 (m).
Izrada (+) N-[(lS)-l-(aminokarbonil)etil]-3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-4-metilbenzamida
Naslovljeno jedinjenje se izoluje iz diastereomerne mešavine (2.0 g) u skladu sa procedurom rezolucije kako je opisano za (-) N-[(lS)-l-(aminokarbonil)etil]-3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzamid. Frakcije sa pozitivnom optičkom rotacijom se izdvoje zajedno i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 0.94 g (+) izomera u obliku amorfne, bele supstance: 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.95 (dd IH, J= 2.0 Hz, 8.0 Hz), 7.75 (d, IH, J= 2.0 Hz), 7.64 (m, IH), 7.54 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01(m, 2H), 5.56 (abq, 2H), 4.53 (abq, IH), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) i 1.44 (d, 3H, J= 7.2 Hz); ES-HRMS m/z 535.0742 (M+H izračunato C23H22N4O4F2Br teoretska vrednost 535.0787).<19>F NMR(CD3OD/ 400 MHz) -111.85(m) i -115.90 (m).
Izrada (±) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] 2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(lR)-2-hidroksi-l-metiletil]-4-metilbenzamida.
U rastvor 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeve kiseline (4.0g, 5 0.0086 mol) u dimetilacetamidu (10.0 mL) se na -20 °C dodaje N-metilmorfolin (1.2 g, 0.012 mol), a nakon toga se u kapima dodaje rastvor izobutilhloroformata (1.58 g, 0.012 mmol) u dihlormetanu (5.0 mL). Reaktivna mešavina se meša 10 minuta u atmosferi argona, a nakon toga se meša 20 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga se reaktivna mešavina ohladi na 0 °C i doda se R-2-amino-1-propanol (0.97 g, 1.01 mol). Dobijena mešavina se meša 1.5h na sobnoj temperaturi, koncentruje pod vakuumom a ostatak se prečisti revezno-faznom HPLC koristeći kao gradijent 10- 90% CH3CN/voda (40 min) pri brzini protoka od 80 mL/min. Odgovarajuće frakcije (MH<+>, m/z = 522 ) se kombinuju i suše zamrzavanjem da se dobije bela, čvrsta supstanca. Ovaj produkt se rastvori u dihlormetanu (20 mL) ispere sukcesivno sa 5% natrijum bikarbonatom (2x15 mL), vodom (2 x 20 mL), suši (Na2S04) i koncentruje do sušenja da se dobije racematno naslovljeno jedinjenje (2.2 g, 49%) u obliku bele, amorfne supstance:<!>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 7.91 (dd, IH, J= 1.6 Hz, & 6.4 Hz), 7.68 (d, IH, J= 1.6 Hz), 7.60 (m, IH), 7.53 (d, IH, J= 8.4 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.57 (abq, 2H), 4.18 (m, IH), 3.56 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s,
3H) i 1.22 (d, 3H, J= 6.8 Hz); ES-HRMS m/z 522.0860 (M+H izračunato za C23H23N304F2Br teoretska vrednost 522.0835). 19F NMR(CD3OD/ 400 MHz) -111.85(m) i-115.90 (m).
Izrada (±) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] 2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il] -N-[( 1 S)-2-hidroksi-l-metiletil] -4-metilbenzamida
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je opisano za (±) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopm^ metilbenzamid supstitucijom R-2-amino-l- propanola sa S-2-amino-l-propanolom. Prinos 42%. 'HNMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 7.93 (d, 1H,J= 1.6 Hz, & 6.4 Hz), 7.68 (s, IH), 7.60 (m, IH), 7.53 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.57 (abq, 2H), 4.18 (m, IH), 3.56 (m,2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) i 1.22(d, 3H, J= 6.8 Hz); ES-HRMS m/z 522.0821 (M+H izračunato za C23H23N3O4F2Br teoretska vrednost 522.0835).<19>F NMR(CD3OD/ 400 MHz) 111.85(m) i - 115.90 (m).
Izrada (±) 3 - [5 -brom-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(2S)-2-hidroksipropil]-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je opisano za (±) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(lR)-2-hidroksi-l-metiletil]-4-metilbenzamid supstitucijom R-2-amino-l-propanola sa S-l-amino-2-propanolom. Prinos 47%. 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.90(d, IH, J= 1.6 Hz), 7.69 (d, IH, J= 2.0 Hz), 7.60 (m, IH), 7.54 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.57 (abq, 2H), 4.18 (m, IH), 3.39 (m,lH), 3.31 (m, IH), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) i 1.17(d, 3H, J= 6.4 Hz); ES-HRMS m/z 522.0863 (M+H izračunato C23H23N3O4F2Br teoretska vrednost 522.0835).<19>F NMR(CD3OD/ 400 MHz) -111.85(m) i-115.9.
Izrada (-)3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] 2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(2S)-2-hidroksipropil]-4-metilbenzamida.
Diastereomerna mešavina (2.0 g) se ponovo rastvori koristeći Chiralpak AD-H kolonu, 21 X 250 mm. Jedinjenje se rastvori u etanolu (15 mg/mL), 4 ml rastvora se injektuje i eluira sa metanolom pri brzini protoka od 10.0 mL/min. Frakcije sa negativnom optičkom rotacijom se izdvoje zajedno i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 0.95 g (-) izomera u obliku bele amorfne, čvrste supstance:<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.93(d, IH, J= 2.0Hz, & 6.8 Hz), 7.70 (s, IH), 7.60 (m, IH), 7.55 (d, IH, J= 11.2 Hz, Hz), 7.01 (m, 2H), 5.57 (abq, 2H), 3.90 (abq, IH), 3.38 (m,lH), 3.31 (m, IH), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) i 1.18(d, 3H, J= 8.4 Hz); ES-HRMS m/z 522.0821 (M+H izračunato C23H23N3O4F2Br teoretska vrednost 522.0835).<19>FNMR(CD3OD/400MHz) -111.85(m) i-115.9.
Izrada (+)3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(2S)-2-hidroksipropil]-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izoluje iz diastereomerne mešavine (2.0 g) u skladu sa procedurom rezolucije koja je opisana za (-)3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(2S)-2 -hidroksipropil]-4-metilbenzamid. Frakcije sa pozitivnom optičkom rotacijom se izdvoje zajedno i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 0.9g (+) izomera u obliku bele amorfne, čvrste supstance: 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7-.91 (d, IH, J= 1.6 Hz, & 8.0 Hz), 7.70 (s, IH), 7.60 (m, IH), 7.54 (d, IH, J= 8.0 Hz, Hz), 7.01 (m, 2H), 5.57 (abq, 2H), 3.93 (m, IH), 3.40 (m, IH), 3.28 (m, IH), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) i 1.17(d, 3H, J= 6.8 Hz); ES-HRMS m/z 522.0820 (M+H izračunato C23H23N304F2Br teoretska vrednost 522.0835). 19F NMR(CD3OD/400 MHz) -111.85 (m) i-115.9.
Izrada (±)3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il] -N- [(2R)-2-hidroksipropil] -4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je opisano za (±) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(lR)-2-hidroksi-l-m metilbenzamid supstitucijom R-2-amino-l-propanola sa R-l-amino-2-propanolom. Prinos 48%. 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 87.91(d, IH, J= 1.6 Hz, & 8.0 Hz), 7.69 (d, IH, J= 1.6 Hz), 7.60 (m, IH), 7.54 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.57 (abq, 2H), 3.90 (abq, IH), 3.32 (m,lH), 3.31 (m, IH), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) i 1.17(d, 3H, J= 6.8 Hz]; ES-HRMS m/z 522.0869 (M+H izračunato C23H23N3O4F2Br teoretska vrednost 522.0835).19FNMR(CD3OD/ 400 MHz) -111.85(m) i -115.90.
Izrada (-) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(2R)-2-hidroksipropil]-4-metilbenzamida.
Diastereomerno jedinjenje (2.01g) se ponovo rastvori koristeći Chiralpak AD-H kolonu, 21 X 250 mm. Jedinjenje se rastvori u etanolu (40 mg/mL), 1.8 ml rastvora se injektuje i eluira sa etanolom pri brzini protoka od 10.0 mL/min. Frakcije sa negativnom optičkom rotacijom se izdvoje zajedno i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 1.01 g (-) izomera u obliku bele amorfne, čvrste supstance: 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.91 (d, IH, J= 1.6 Hz, 8.0 Hz), 7.69 (d, IH, J=1.6 Hz), 7.60 (m, IH), 7.01 (m, 2H), 5.57 (abq,2H),3.90(abq, IH), 3.40 (m,lH), 3.31 (m, IH), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) i 1.18 (d,3H, J= 6.4 Hz); ES-HRMS m/z 522.0831 (M+H izračunato C23H23N304F2Br teoretska vrednost 522.0835). 19F NMR(CD3OD/ 400 MHz) 111.86(m) i-115.9.
Izrada (+)3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(2R)-2-hidroksipropil]-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izoluje iz diastereomernog materijala (2.1 g) u skladu sa procedurom rezolucije koja je opisana za 3-[3-brom-6-metil-2-okso-4-[(2,4,6-trifluorobenzil)oksi]piridin-l(2H)-il]-N-[(lS)-2-hidroksi-l-metiletil]-4-metilbenzamid. Frakcije sa pozitivnom optičkom rotacijom se izdvoje zajedno i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 1.0 g (+) izomera u obliku bele amorfne, čvrste supstance:<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 7.91 (d, IH, J= 1.6 Hz, & 8.0 Hz), 7.70 (s, IH), 7.60 (m, IH), 7.54 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.57 (abq, 2H), 3.93 (m, IH), 3.40 (m,lH), 3.28 (m, IH), 2.17 (s, 3H),2.14(s, 3H)i 1.18 (d,3H, J=6.4 Hz); ES-HRMS m/z 522.0830 (M+H izračunato za C23H23N304F2 Br teoretska vrednost 522.0835). 19F NMR(CD3OD/ 400 MHz) - 111.85(m) i -115.9.
Izrada (±) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je opisano za (±) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(lR)-2-hidroksi-l-metiletil]-4-metilbenzamid supstitucijom R-2-amino-l-propanola sa 2-aminoetanolom. Prinos 70%.<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.91 (d, 1H,J= 1.6 Hz, & 6.4 Hz), 7.68 (d, IH, J= 2 . 0 Hx), 7.60 (m, IH), 7.54 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.57 (abq, 2H), 3.67 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 3.49 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 2.17 (s, 3H) i 2.13 (s, 3H); ES-HRMS xa/z 508.0659 (M+H izračunato C22H21N3O4F2Br teoretska vrednost 508.0678).<19>F NMR(CD3OD/ 400 MFIz) -111.85(m) i -115.90 (m).
Izrada (-) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamida.
Racematno jedinjenje (3.0g) se ponovo rastvori koristeći Chiralpak AD-H kolonu, 21 X 250 mm. Jedinjenje se rastvori u etanolu (15 mg/mL), 4.0 mL rastvora se injektuje i eluira
sa etanolom pri brzini protoka od 10.0 mL/min. Frakcije sa negativnom optičkom rotacijom se izdvoje zajedno i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 1.18 g (-) izomera u obliku bele amorfne, čvrste supstance: 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 7.91 (d, IH, J= 1.6 Hz, & 6.4 Hz), 7.68 (d, IH, J 2.0 Hz), 7.60 (m, IH), 7.54 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.57 (abq, 2H), 3.69 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 3.49(t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.17 (s, 3H) i 2.13 (s, 3H); ES-HRMS m/z 508.0636 (M+H izračunato C22H21N3O4F2 Br teoretska vrednost 508.0678).19FNMR(CD3OD/ 400 MHz) -111.86 (m) i -115.90
Izrada (+) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izoluje iz racematnog mterijala (3.0 g) u skladu sa procedurom rezolucije kako je opisano za (-) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamid. Frakcije sa pozitivnom optičkom rotacijom se izdvoje zajedno i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 1.35 g (+) izomera u obliku bele amorfne, čvrste supstance:<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.91 (d, IH, J= 2.0 Hz, & 8.0 Hz), 7.68 (d, IH, J= 2.0 Hz), 7.6 0 (m, IH), 7.54 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.57 (abq, 2H), 3.69 (t, 2H, J- 5.6 Hz), 3.49(t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.17 (s, 3H) i 2.13 (s, 3H); ES-HRMS m/z 508.0664 (M+H izračunato C22H21N3O4F2Br teoretska vrednost 508.0678).<I9>F NMR(CD3OD/ 400MHz) -111.86(m) i -115.90.
Izrada (±) N-[(lS)-l-(aminokarbonil)propil]-3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje na sličan način kako je opisano za (±) 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-me^ metilbenzamid supstitucijom R-2-amino-l-propanola sa S-alfa- aminobutiracid amidom. Prinos 49%. *H NMR (CD3OD/400 MHz) 5 8.38 (br, IH), 7.95 (m, IH), 7.73 (d, IH, J= 2.0 Hz), 7.60 (m, IH), 7.55 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.02 (m, 2H), 5.57 (abq, 2H), 4.44 (m, 1H),2.18 (s,3H) i2.13 (s,3H), 1.90 (m, IH), 1.78 (m, IH) i 1.01 (t, 3H, J=7.2 Hz); ES-HRMS m/z 549.0904 (M+H izračunato za C24H24N4O4F2Br teoretska vrednost 549.0943). 19F NMR(CD3OD/ 400 MHz) -111.86(m) i-115.89 (m).
Izrada (-) N-[(lS)-l-(aminokarbonil)propil]-3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-4-metilbenzamida.
Diastereomerna mešavina (0.9g) se ponovo rastvori koristeći Chiralpak AD-H kolonu, 21 X 250 mm. Jedinjenje se rastvori u metanolu (15 mg/mL), 2.7 mL rastvora se injektuje i eluira sa etanolom pri brzini protoka od 20.0 mL/min. Frakcije sa negativnom optičkom rotacijom se izdvoje zajedno i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 0.4 g (-) izomera u obliku bele amorfne, čvrste supstance: 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 7.95 (dd, IH, J= 2.0 Hz, i 8.0 Hz), 7.73 (d, IH, J= 1,6 Hz), 7.60 (m, IH), 7.55 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.57 (abq, 2H), 4.43 (m, IH), 2.18 (s, 3H) i 2.13 (s, 3H), 1.85 (m, IH), 1.79 (in, IH) i 1.01 (t, 3H, J= 7.6 Hz); ES-HRMS m/z 549.0928 (M+H izračunato C24H24N4O4F2Br teoretska vrednost 549.0943). 19F NMR(CD3OD/400 MHz) -111.86(m) i-115.89 (m).
Izrada (+) N-[(lS)-l-(aminokarbonill)propil]-3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izoluje iz diastereomernog materijala (0.9 g) u skladu sa procedurom rezolucije kako je opisano za (-) N-[(lS)-l-(aminokarbonil)propil]-3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzamid. Frakcije sa pozitivnom optičkom rotacijom se izdvoje zajedno i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije 0.52 g (+) izomera u obliku bele amorfne, čvrste supstance: 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.93 (dd, IH, J= 2.0 Hz, i 8.0 Hz), 7.75 (d, IH, J= 2.0 Hz), 7.60 (m, IH), 7.55 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.56 (abq, 2H), 4.44 (m IH), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.85 (m, IH), 1.79 (m, IH) i 1.01 (t, 3H, J= 7.2 Hz); ES-HRMS m/z 549.0928 (M+H izračunato C24H24N4O4F2 Br teoretska vrednost 549.0943).<19>F NMR(CD3OD/ 400 MHz) -111. 86 (m) i -115.89 (m).
Izrada 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-N-[ 1 -
(aminokarbonil)metil]-4-metilbenzamida.
Faza 1: Izrada metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata
Metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(metiltio)-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoat (87 g, 0.20 mol) se rastvori u N,N-dimetilacetamidu (870 mL) i zagreva na 80°C. Doda se Ranej Ni i dolazi do blage egzotermne reakcije i oslobađanja gasa. Pošto produkt počinje da precipitira iz ohlađene reaktivne mešavine, mešavina se ponovo zagreje na 70°C i nastavi mešanje. Nakon ponovnog rastvaranja precipitata, reaktivna mešavina se ostavi 15 minuta da se ohladi, a zatim se filtrira kroz celite. Ispere se sa DMA zagrejanom na 50°C i vodom, vodeći računa da celite ploča ne ostane suva. Filtrat se doda u 2L vode i meša. Produkt se filtrira, ispere sa vodom i suši u sušioniku pod vakuumom. Kada se sa DMA pokaže daje produkt još uvek vlažan, doda se voda do konzistencije žitke mase i meša lh pre filtriranja i ponovnog sušenja. Dobijeni produkt je u obliku bele, čvrste supstance (63 g, 81%). 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 8.28 (s, IH), 8.04 (M, IH), 7.90 (s, IH), 7.55 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 5.87 (s, IH), 5.39 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). ESHRMS m/z 387.1195 (M+H izračunato za C20H17F2N2O4teoretska vrednost 387.1151).
Faza 2: Izrada 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeve kiseline
U rastvor metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata (iz faze 1) (7.56 g, 19.6 tranol) u dioksanu (30 mL) se doda 2N rastvor NaOH (14.7 mL). Dobijena mešavina se meša lh na sobnoj temperaturi. Nakon toga se koncentruje do -20 mL pod sniženim pritiskom. Ohladi se na 0°C i doda se 5% citratne kiseline da se dobije čvrsti precipitat, precipitat se filtrira, ispere sa vodom i suši pod vakuumom u toku noći. Dobija se produkt u obliku oranž, čvrste supstance (6.62 g, 91%). Koristi se bez naknadnog prečišćavanja.<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 8.28 (s, IH), 8.04 (m, IH), 7.88 (s, IH), 7.56 (q, IH, J= 8.4 Hz), 7.50 (d, IH, J= 8.0 Hz), 6.99 (m, 2H), 5.87 (s, IH), 5.39 (s, 2H), 2.19 (s,3H). ESHRMS m/z 373.1001 (M+H izračunato za teoretska vrednost 373.0994).
Faza 3: Izrada 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeve kiseline
3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeva kiselina (iz faze 2) (6.62 g, 17.8 mmol), N-hlorosukcinimid (2.85 g, 21.3 mmol) i dihloroacetatna kiselina (4 mL) se kombinuju u dihloretanu (50 mL) i zagrevaju 65h na 65°C. Reaktivna mešavina se ohladi na 0°C i precipitat se filtrira, ispere sa hladnim dihloroetanom i suši pod vakuumom. Dobijeni produkt je u obliku bele, čvrste supstance (3.47 g, 48%). Koristi se bez naknadnog prečišćavanja. 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.32 (s, IH), 8.09 (m, IH), 7.94 (s, IH), 7.62 (q, IH, J= 8.4 Hz), 7.54 (d, IH, J= 7.8 Hz), 7.03 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
Faza 4: Izrada naslovljenog jedinjenja (3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-i 1] -N- [ 1 -(aminokarbonil)metil] -4-metilbenzamid)
U ohlađeni (0°C) rastvor 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l (6H)-il]-4-metilbenzoeve kiseline (iz faze 3) (0.25 g, 0.61 tnmol) u DMA (2 mL) se dodaju izobutil hloroformat (0.96 mL osnovnog rastvora koji je izrađen od 0.1 mL u 0.9 mL DCM, 0.74 mmol) i 4-metilmorfolin (0.88 mL osnovnog rastvora koji je izrađen od 0.1 mL u 0.9 mL DMA, 0.80 mmol). Dobijena mešavina se meša 5 minuta na 0°C i 30 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga se dodaju NMM (0.1 mL, 0.92 mmol), glicinamid HC1 (0.10 g, 0.92 mmol) i DMAP (0.01 g, 0.06 mmol) i meša 1.5h na sobnoj temperaturi. DMA se ukloni pod sniženim pritiskom. Sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC koristeći kao gradijent 10-90% CH3CN/H20 (30 min) koji sadrži 0.5% TFA pri brzini protoka od 80 mL/min. Odgovarajuće frakcije (M+H m/z = 463) se kombinuju i koncentruju do aproksimativno 20 mL pod sniženim pritiskom. Nakon toga se doda 5% NaHC03(20 mL) i ekstrahuje sa DCM (3x15 mL). Organski ekstrakti se suše preko Na2S04, filtriraju, koncentruju pod sniženim pritiskom i suše pod vakuumom da se dobije željeni produkt u obliku beličaste, čvrste supstance (77 mg, 27%). 'HNMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.32 (s, IH), 7.96 (m, IH), 7.80 (s, IH), 7.61 (m, IH), 7.54 (m, IH), 7.01 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.20 (s, 3H). ESHRMS m/z 463.0990 (M+H izračunato za C21H18CIF2N4O4teoretska vrednost 463.0979).
Izrada 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H) il]-4-metil-N-{l-[(metilamino) karboniljmetil} benzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 4 sinteze 3-[5-hlor-4-t{2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[l-(aminokarbonil)metil]-4-metilbenzamida supstitucijom glicin metil amid HC1 sa glicinamid HC1.<1>HNMR(CD3OD/400MHz)8 8.32(s, IH), 7.96 (m, IH), 7.81 (s, IH), 7.61 (q, IH, J= 8.4 Hz), 7.55 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.02 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). ESHRMS m/z 477.1141 (M+H izračunato za C22H20CIF2N4O4teoretska vrednost 477.1136).
Izrada 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-N-[(2S)-2,3-dihidroksipropil]-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 4 sinteze 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[l-(aminokarbonil)metil]-4-metilbenzamida supstitucijom (S)-(-)-3-amino-l,2-propandiola sa glicinamid HC1.<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 8.32 (s, IH), 7.92 (m, IH), 7.77 (s, IH), 7.61 (q, IH, J= 8.4 Hz), 7.53 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.02 (m, 2H), 5 5.60 (m, 2H), 3.81 (ra, IH), 3.55 (m, 3H), 3.39 (m, IH), 2.20 (s, 3H). ESHRMS m/z 480.1131 (M+H izračunato za C22H21CIF2N3O5teoretska vrednost 480.1132).
Izrada N-[(lS)-l-(aminokarbonil)etil]-3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenziloksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 4 sinteze 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[l-(aminokarbonil)metil]-4-metilbenzamida supstitucijom L-alaninamid HC1 sa glicinamid HC1.
'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.32 (s, IH), 7.96 (m, IH), 7.82 (m, IH), 7.61 (q, IH, J= 6.4 Hz), 7.53 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.02 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 4.55 (q, IH, J= 6.0 Hz), 2.2 0 (s, 3H), 1.45 (d, 3H, J= 6.0 Hz). ESHRMS m/z 477.1141 (M+H izračunato za C22H2oClF2N404teoretska vrednost 477.1136).
Izrada 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(lS)-2-hidroksi-l-metiletil]-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 4 sinteze 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[l-(aminokarbonil)metil]-4-metilbenzamida supstitucijom (S)-(+)-2-amino-l-propanola sa glicinamid HC1.<!>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.32 (s, IH), 7.92 (m, IH), 7.77 (s, IH), 7.61 (q, IH, J= 8.4 Hz), 7.52 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.02 (m, 2H), 5.60 (tn, 2H), 4.16 (m, IH), 3.58 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J= 6.0 Hz). ESHRMS m/z 464.1198 (M+H izračunato za C22H21CIF2N3O4teoretska vrednost 464.1183).
Izrada 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 4 sinteze -[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[l-(aminokarbonil)metil]-4-metilbenzamida supstitucijom etanolamina sa glicinamid HC1. 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.32 (s, IH), 7.92 (m, IH), 7.77 (s, IH), 7.61 (q, IH, J= 8.0 Hz), 7.53 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.02 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 3.69 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 3.49 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.20 (s, 3H). ESHRMS m/z 450.1029 (M+H izračunato za C21H19CIF2N3O4teoretska vrednost 450.1027).
Izrada 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l (6H)-il]-N-[(lR)-2-hidroksi-l-metiletil]-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 4 sinteze 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[l-(aminokarbonil)metil]-4-metilbenzamida supstitucijom (R)-(-)-2-amino-l-propanola sa glicinamid HC1.<l>HNMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.32 (s, IH), 7.92(m, IH), 7.77 (s, IH), 7.61 (q, IH, J= 8.0 Hz), 7.52 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.02 (m, 2H), 5.60 (m,2H), 4.16 (q, IH, J= 6.4 Hz), 3.56 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J= 6.0 Hz). ESHRMS m/z 464.1186 (M+H izračunato za C22H21CIF2N3O4teoretska vrednost 464.1183).
Izrada 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[l-(aminokarbonil)metil]-N,4-dimetilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 4 sinteze 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[l-(aminokarbonil)metil]-4-metilbenzamida supstitucijom sarkozinamid HC1 sa glicinamid HC1. 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.31 (m, IH), 7.61 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 5.59 (m, 2H), 4.19 (s, IH), 4.01 (s, IH), 3.07 (s, 3H), 2.18 (m, 3H). ESHRMS m/z 477.1158 (M+H izračunato za C22H20CIF2N4O4teoretska vrednost 477.1136).
Izrada 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-N-[(2R)-2,3 - dihidroksipropil]-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 4 sinteze 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[l-(aminokarbonil)metil]-4-metilbenzamida supstitucijom (R)-(+)-3-amino-l,2-propandiola sa glicinamid HC1. 'HNMR (CD3OD/400 MHz) 8 8.32 (s, IH), 7.92 (m, IH), 7.77 (s, IH), 7.61 (q, IH, J= 8.0 Hz), 7.53 (d, IH, J=8.0 Hz), 7.02 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 3.81 (m, IH), 3.54 (m, 3H), 3.39 (m, IH), 2.20 (s, 3H). ESHRMS m/z 480.1117 (M+H izračunato za C22H21CIF2N3O5teoretska vrednost 480.1132).
Izrada N-[(lR)-l-(aminokarbonil)-2-hidroksietil]-3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metiIbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 4 sinteze 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[l-{aminokarbonil)metil]-4-metilbenzamida supstitucijom L-serinamid HC1 sa glicinamid HC1.
'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.32 (s, IH), 7.98 (m, IH), 7.85 (m, IH), 7.61 (q, IH, J= 8.4 Hz), 7.55 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 4.63 (m, IH), 3.89 (d, 2H, J= 5.6 Hz), 2.21 (s, 3H). ESHRMS m/z 493.1129 (M+H izračunato za C22H2oClF2N405teoretska vrednost 493.1085).
Izrada N-[(lR)-l-(aminokarbonil)etil]-3-[5-hloro-4-[(2,4-ifluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 4 sinteze 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[l-(aminokarbonil)metil]-4-metilbenzamid supstitucijom D-alanin amid HC1 sa glicinamid HC1.
'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.32 (s, IH), 7.96 (m, IH), 7.82 (m, IH), 7.61 (q, IH, J= 8.4 Hz), 7.53 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.02 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 4.54 (q, IH, J= 6.0 Hz), 2.20 (s, 3H), 1.45 (d, 3H, J= 6.0 Hz). ESHRMS m/z 477.1104 (M+H izračunato za C22H20CIF2N4O4teoretska vrednost 477.1136).
Izrada 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-15 oksopirimidin-1 (6H)-il]-N-[( 1S)-2-hidroksi-l-metiletil]-4-metilbenzamida. Faza 1: Izrada 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeve kiseline
U ohlađeni (0°C) rastvor 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l (6H)-il]-4-metilbenzoeve kiseline (5.76 g, 15.5 mmol) u DCM (35 mL) se doda NBS (2.48 g, 13.9
mmol). Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Nakon 5h, reaktivna mešavina se ohladi (0°C), čvrsti deo izdvoji filtriranjem, ispere sa hladnim DCM i hladnim heksanom i suši pod vakuumom. Dobij a se produkt u obliku oranž, čvrste supstance (5.57 g, 80%). Koristi se bez daljeg prečišćavanja.<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.29 (s, IH), 8.05 (m, IH), 7.91 (s, IH), 7.60 (q, IH, J= 8.0 Hz), 7.51 (d, IH, J= 8.0 Hz), 6.99 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 2.17 (s, 3H). ESHRMS m/z 451.0095 (M+H izračunato za Ci9Hi4BrF2N204teoretska vrednost 451.0100).
Faza 2: Izrada naslovljenog jedinjenja 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il] -N- [(1 S)-2-hidroksi-1 -metiletil] -4-metilbenzamida U ohlađeni (0°C) rastvor 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeve kiseline (iz faze 1) (0.80 g, 1.77 mmol) u DMA (3.2 mL) se dodaju izobutil hloroformat (0.28 mL, 2.13 mmol) i 4-metilmorfolin (0.25 mL, 2.30 mmol). Mešavina se meša 5 minuta na 0°C, a zatim 30 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga se dodaju (S)-(+)-2-amino-l-propanol (0.21 mL, 2.66 mmol) i DMAP (0.02 g, 0.18 mmol). Mešavina se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC koristeći gradijent 10-90% CH3CN/H20 (30 min) koji sadrži 0.5% TFA pri brzini protoka od 80 mL/min. Odgovarajuće frakcije (M+H m/z = 509) se kombinuju i koncentruju pod sniženim pritiskom do aproksimativno 20 mL. Nakon toga se doda 5% NaHC03(20 mL) i mešavina ekstrahuje sa DCM (3x15 mL). Organski ekstrakti se suše preko Na2S04, filtriraju, koncentruju pod sniženim pritiskom i suše pod vakuumom da se dobije željeni produkt u obliku bledo žute pene (0.61 g, 67%).<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.32 (s, IH), 7.92 (m, IH), 7.76 (s, IH), 7.61 (q, IH, J= 8.0 Hz), 7.52 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (tn, 2H), 5.60 (m, 2H), 4.16 (m, IH), 3.57 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J= 5.6 Hz). ESHRMS m/z 508.0666 (M+H izračunato za C22H2iBrF2N304teoretska vrednost 508.0678).
Izrada 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(1 R)-2-hidroksi-l-metiletil] -4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 4 sinteze 3-[5-brom-4-[(2,4-difluoroberrzil)oksi]-6-oksopirimidin4(6H)-il]-N-[(lS)-2-hidroksi-l-metiletil]-4-metilbenzamida supstitucijom (R)-(-)-2-amino-l-propanola sa (S)- (-)-2-amino-l-propanol HC1. 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 8.32 (s, IH), 7.92 (m, IH), 7.76 (s, IH), 7.61 (q, IH, J= 8.0 Hz), 7.52 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.59 (m, 2H), 4.16 (m, IH), 3.57 (m,2H), 2.19 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J= 6.0 Hz). ESHRMS m/z 508.0684 (M+H izračunato za C22H2iBrF2N304 teoretska vrednost 508.0678).
Izrada 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N,4-dimetilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 2 sinteze 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(lS)-2-hidroksi-l-metiletil]-4-metilbenzamida supstitucijom metilamina sa (S)-( + )-2-amino-l-propanolom.<l>HNMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.31 (s, IH), 7.88 (m, IH), 7.72 (s, IH), 7.61 (q, IH, J= 8.0 Hz), 7.51 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.58 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). ESHRMS m/z 481.0684 (M+H izračunato za C2oHi6BrF2N303NH4teoretska vrednost 481.0681).
Izrada N-[l-(aminokarbonil)metil]-3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 2 sinteze 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(lS)-2-hidroksi-l-metiletil]-4-metilbenzamida supstitucijom glicinamid HC1 sa (S)-( + )-2-amino-l-propanolom.<l>HNMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.32 (s, IH), 7.95 (m, IH), 7.80 (s, IH), 7.61 (q, IH, J" = 8.4 Hz), 7.53 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.58 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.20 (s, 3H). ESHRMS m/z 507.0474 (M+H izračunato za C2iHi8BrF2N404teoretska vrednost 507.0474).
Izrada N-[(1R)-1 -(aminokarbonil)etil]-3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzamida
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 2 sinteze 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(lS)-2-hidroksi-l-metiletil]-4-metilbenzamida supstitucijom D-alanin amid HC1 sa (S)-(+)-2-amino-1-propanolom.<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.32 (s, IH), 7.96 (m, IH), 7.82 (m, IH), 7.62 (q, IH, J= 8.0 Hz), 7.53 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.59 (m, 2H), 4.54 (q, IH, J= 6.0 Hz), 2.20 (s, 3H), 1.45 (d, 3H, J= 6.0 Hz). ESHRMS m/z 521.0593 (M+H izračunato za C22H2oBrF2N404teoretska vrednost 521.0630).
Izrada N-[(1S)-1 -(aminokarbonil)propil]-3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 4 sinteze 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[l-(aminokarbonil)metil]-4-metilbenzamida supstitucijom L-alfa-aminobutiracid amida sa glicinamid HC1.<!>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.32 (s, IH), 7.95 (m, IH), 7.83 (m, IH), 7.61 (q, IH, J= 8.0 Hz), 7.54 (d, IH, J=8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 4.45 (m, IH), 2.20 (s, 3H), 1.93 (m, IH), 1.79 (m, IH), 1.01 (t, 3H, J=7.6 Hz). ESHRMS m/z 491.1303 (M+H izračunato za C23H22C1F2N404teoretska vrednost 491.1292).
Izrada 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(2S)-2-hidroksipropil]-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 4 sinteze 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[l-
(aminokarbonil)metil]-4-metilbenzarnida supstitucijom (S)-(+)-l-amino-2-propanola sa glicinamid HC1. 'HNMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 8.32 (s, IH), 7.92 (m, IH), 7.77 (s, IH), 7.61 (q, IH, J=8.0Hz), 7.53 (d, IH, J=8.0Hz), 7.02 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 3.93 (m, IH), 3.39 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.18 (d, 3H, J=6.4Hz). ESHRMS m/z 464.1154 (M+H izračunato za C22H21CIF2N3O4teoretska vrednost 464.1183).
Izrada 3-[5-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-N-[(2R)-2-hidroksipropil] -4-metilbenzamida
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 4 sinteze 3-[5-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[l-(aminokarbonil)metil]-4-metilbenzamida supstitucijom (R)-(-)-l-amino-2-propanola sa glicinamid HC1.<l>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 8.32 (s, IH), 7.92 (m, IH), 7.77 (s, IH), 7.61 (q, IH, J-8.0Hz), 7.53 (d„ IH, J=8.0Hz), 7.02 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 3.94 (m, IH), 3.30 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H). ESHRMS m/z 464.1167 (M+H izračunato za C22H21CIF2N3O4teoretska vrednost 464.1183).
Izrada 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(5-{[(3S)-3-hidroksipirolidin-l-il]karbonil}-2-metilfenil)pirimidin-4(3H)-ona
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 4 sinteze 3-[5-hloro-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[l(aminokarbonil)metil]-4-metilbenzamida supstitucijom (S)-3-hidroksipirolidina sa glicinamid HC1.<l>KNMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 8.31 (d, IH, J=7.6 Hz), 7.62 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.59 (m, 2H), 4.42 (m, IH), 3.64 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.00 (m, 2H). ESHRMS m/z 476.1147 (M+H izračunato za C23H21CIF2N3O4teoretska vrednost 476.1183).
Izrada 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metil-N-lH-pirazol-3-ilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 4 sinteze 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[l-(aminokarbonil)metil]-4-metilbenzamida supstitucijom 3-aminopirazola sa glicinamid HC1. •HNMR (CD3OD/ 400 MHz) 6 8.37 (s, IH), 8.14 (m, 2H), 8.08 (s, IH), 7.60 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.06 (d, IH, J= 3.2 Hz), 5.60 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
Izrada 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-N-(2-metoksietil)-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 4 sinteze 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[l-(aminokarbonil)metil]-4-metilbenzamida supstitucijom 2-metoksietilamina s glicinamid HC1. 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 8.32 (s, IH), 7.91 (m, IH), 7.75 (s, IH), 7.61 (q, IH, J= 8.4 Hz), 7.52 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.02 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 3.55 (s, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). ESHRMS m/z 464.1142 (M+H izračunato za C22H21CIF2N3O4teoretska vrednost 464.1183).
Izrada 3 - [5-hloro-4- [(2,4-difluorobenzil)oksi] -6-oksopirimidin-1 (6H)-il] -4-metil-N-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]benzamida
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 4 sinteze 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[l-(aminokarbonil)metil]-4-metilbenzamida supstitucijom (S)-(+)-tetrahidrofurfurilamina sa glicinamid HC1.<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 8.32 (s, IH), 7.91 (m, IH), 7.76 (s, IH), 7.61 (q, IH, J= 8.0 Hz), 7.52 (d, IH, J= 8.4 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.60 (m, 2H), 4.08 (m, IH), 3.87 (q, IH, J= 6.8 Hz), 3.74 (q, 5 IH, J= 7.6 Hz), 3.49 (m, IH), 3.39 (m, IH), 2.19 (s, 3H), 2.01 (in, IH), 1.91 (m, 2H), 1.64 (m, IH). ESHRMS m/z 490.1308 (M+H izračunato za C24H23CIF2N3O4teoretska vrednost 490.1340).
Izrada 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-4-metil-N-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]benzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 4 sinteze 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[l-(aminokarbonil)metil]-4-metilbenzamida supstitucijom (R)-(-)-tetrahidrofurfurilamina sa glicinamid HC1.<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 8.32 (s, IH), 7.91 (m, IH), 7.76 (s, IH), 7.61 (q, IH, J= 8.4 Hz), 7.52 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.02 (m, 2H), 5.59 (m, 2H), 4.08 (m, IH), 3.87 (q, IH, J= 6.8 Hz), 3.74 (q, IH, J= 7.6 Hz), 3.49 (m, IH), 3.39 (m, IH), 2.19 (s, 3H), 2.01 (m, IH), 1.93 (m, 2H), 1.64 (m, IH). ESHRMS m/z 490.1366 (M+H izračunato za C24H23C1F2N304teoretska vrednost 490.1340).
Izrada 5-hlor-6-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-3-(5- {[(3R)-3 -hidroksipirolidin-1-il]karbonil}-2-metilfenil)pirimidin-4(3H)-ona.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 4 sinteze 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[l-(aminokarbonil)metil]-4-metilbenzamida supstitucijom (R)-(+)-3-pirolidinola sa glicinamid HC1. 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 8.31 (d, IH, J= 7.6 Hz), 7.62 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.51 (m, 2H), 4.42 (m, IH), 3.65 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.00 (m, 2H). ESHRMS m/z 476.1175 (M+H izračunato za C23H21CIF2N3O4 teoretska vrednost 476.1183). Izrada 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-5-etil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(1 R)-2-hidroksi-l-metiletil] -4-metilbenzamida. Faza 1: Izrada metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-5-jod-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata
U suspenziju metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata (2.53 g, 6.55 mmol) i dihloroacetatne kiseline (0.27 mL, 3.27 mmol) u acetonitrilu (20 mL) se doda N-jodosukcinimid (1.62 g, 7.20 mmol). Reaktivna mešavina se meša 3.5h na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se ohladi (0°C), čvrsti deo se izdvoji filtriranjem, ispere sa hladnim acetonitrilom i suši pod vakuumom u toku noći. Dobijeni produkt je u obliku bele, čvrste supstance (2.72 g, 81%). 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.24 (s, IH), 8.07 (m, IH), 7.93 (s, IH), 7.63 (q, IH, J= 8.4 Hz), 7.54 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (t, 2H, J= 8.4 Hz), 5.57 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). ESHRMS m/z 513.0143 (M+H izračunato za C20H16F2IN2O4teoretska vrednost 513.0117).
Faza 2: Izrada metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-okso-5-vinilpirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata
Boca sa okruglim dnom koja sadrži metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-5-jod-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoat (2.50 g, 4.88 mmol) u N,N-dimetilformamidu se isprazni i napuni sa argonom. Tributil(vinil)kalaj (2.3 g, 7.3 mmol) i dihlorobis(trifenilfosfin) paladijum(II) (0.34 g, 0.49 mmol) se dodaju u atmosferi azota u pokrivenu kutiju. Mešavina se zagreva u toku noći na 60°C u atmosferi argona. Dodaju se nove količine kalaj (0.7 mL) i paladijum (0.17 g)Reagenasa i ostave u toku vikenda. Ne dolazi do progresa u reakciji. Nakon toga se destiliše DMF, sirovi produkt se ispere sa etil acetatom i filtrira kroz celite. Filtrat se koncentruje i prečisti gasnom hromatografijom na koloni koristeći kao eluent 25% etil acetat u heksanu. Dobijeni produkt se koristi bez naknadnog prečišćavanja.
Faza 3: Izrada metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-5-etil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata
Rastvor metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-okso-5-vinilpirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata (iz Faze 2) (1.0 g) u EtOH (20 mL) se prečisti sa N2. Doda se 10% Pd/C(0.22
g) i komora se alternativno isprazni i prečisti sa H2(3x). Reakcija se na 20 psi proveri masenom spektrometrijom na 4h, ali produkt nije detektovan. Doda se nova količina 10%
Pd/C(0.36 g) i meša u toku noći na 32 psi. Nakon toga je ostalo veoma malo početnog materijala. Sirovi produkt se filtrira kroz celite, ispere sa etil acetatom i koncentruje. Ovaj ostatak se rastvori u maloj količini etil acetata uz zagrevanje; doda se heksan i mešavina ostavi u frižideru u toku noći. Nastali precipitat se izdvoji filtriranjem i ispere sa hladnim etil acetatom i heksanom. Dobija se produkt u obliku žute, čvrste supstance (0.58 g, 58%) i koristi bez naknadnog prečišćavanja. 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.17 (s, IH), 8.06 (m, IH), 7.90 (s, IH), 7.57 (q, IH, J= 8.4 Hz), 7.53 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.00 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.51 (q, 2H, J- 7.6 Hz), 2.18 (s, 3H), 1.06 (t, 3H, J= 7.6 Hz). ESHRMS m/z 415.1460 (M+H izračunato za C22H2iF2N404teoretska vrednost 415.1464).
Faza 4: Izrada 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-5-etil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeve kiseline
U suspenziju metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-5 5-etil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata (iz faze 3) (0.58 g, 1.40 mmol) u dioksanu (2 mL) se doda 2N rastvor NaOH (1.05 mL, 2.10 mmol). Dobijena mešavina se meša 2h na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se ohladi (0°C), doda se 5% citratna kiselina da se istaloži produkt, čvrsti deo se izdvoji filtriranjem, ispere sa vodom i suši pod vakuumom. Dobijeni produkt je u obliku bledo žute, čvrste supstance (0.53 g, 95%>). Dalje se koristi bez naknadnog prečišćavanja.
Faza 5: Izrada naslovljenog jedinjenja
U hladan rastvor (0°C) of 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-5-etil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeve kiseline (iz faze 4) (0.25 g, 0.62 mmol) i 4-metilmorfolina (0.10 mL, 0.94 mmol) u DMA (2 mL) se doda izobutil hloroformat (0.12 mL, 0.94 mmol). Mešavina se meša 5 minuta na 0°C, a nakon toga 30 minuta na sobnoj temperaturi. U ohlađenu reaktivnu mešavinu (0°C ) se dodaju (R)-(-)-2-amino-l-propanol (0.07 mL, 0.94 mmol) i DMAP (0.02 g, 0.12 mmol). Dobijena mešavina se meša 3h na sobnoj temperaturi. Sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC koristeći kao gradijent 10-90% CH3CN/H20 (30 min) koji sadrži 0.5% TFA pri brzini protoka od 80 mL/min. Odgovarajuće frakcije (M+H m/z = 458) se kombinuju i koncentruju do aproksimativno 20 mL pod sniženim pritiskom. U dobijeni ostatak se doda 5% NaHC03(20 mL) i ekstrahuje sa DCM (3x15 mL). Organski ekstrakti se suše preko Na2S04, filtriraju, koncentruju pod sniženim pritiskom i suše pod vakuumom da se dobije željeni produkt u obliku beličaste pene (0.20 g, 70%).<*>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.18 (s, IH), 7.90 (m, IH), 7.73 (m, IH), 7.57 (q, IH, J= 8.4 Hz),7.50 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.52 (q, 2H, J-12.4 Hz), 4.16 (m, IH), 3.57 (m, 2H), 2.21 (q, 2H, J= 7.6 Hz),2.17 (s, 3H), 1.22 (m, 3H), 1.05 (t, 3H, J= 7.2 Hz). ESHRMS m/z 458.1855 (M+H izračunato za C24H2eF2N304teoretska vrednost 458.1886).
Izrada 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-5-etil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 5 sinteze 3-[44(2,4-difluorobenzil)oksi]-5-etil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(lR)- 2-hidroksi-l-metiletil]-4-metilbenzamida supstitucijom etanolamina sa (R)-(-)-2-amino-l-propanolom.<!>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 8.19 (s, IH), 7.90 (m, IH), 7.73 (s, IH), 7.57 (q, IH, J= 8.4 Hz), 7.51 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.00 (m,' 2H), 5.51 (q, 2H, J= 12.4 Hz), 3.69 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 3.48 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.51 (q, 2H, J= 7.6 Hz), 2.17 (s, 3H), 1.05 (t, 3H, J= 7.6 Hz). ESHRMS m/z 444.1704 (M+H izračunato za C23H24F2N3O4teoretska vrednost 444.1729).
Izrada 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(metilamino)-6-oksopirimidin-l(6H)-il] -N,4-dimetilbenzamida
Faza 1: Izrada metil 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(metilsulfonill)-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata
U mešavinu metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(metiltio)-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata (0.99 g, 2.29 mmol) u DCM (5 mL) se doda NBS (0.43 g, 2.40 mmol). Nakon 2h na sobnoj temperaturi, doda se mCPBA (0.40 g, 2.29 mmol). Nakon 30 minuta se ponovo doda ista količina mCPBA (0.40 g, 2.29 mmol). Nakon narednih 1.5h doda se nova količina mCPBA (0.20 g, 1.14 mmol) i meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Mešavina se ispere sa vodom (~10 mL) i ekstrahuje u DCM. Sirovi ekstrakti se prečiste gasnom hromatografijom na koloni koristeći kao eluent 50% etil acetat/heksan. Odgovarajuće frakcije se kombinju, koncentruju pod sniženim pritiskom i suše pod vakuumom da se dobije željeni produkt u obliku žute pene (0.89 g, 72%).<l>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.04 (m, IH), 7.94 (s, IH), 7.60 (q, IH, J= 8.0 Hz), 7.46 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.02 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). ESHRMS m/z 543.003 0 (M+H izračunato za C2iHi8BrF2N206S teoretska vrednost 543.0032).
Faza 2: Izrada metil 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(metilamino)-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata
Metil 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(metilsulfonill)-6-oksopirimidin-l (6H)-il]-4-metilbenzoat (iz faze 1) (0.35 g, 0.64 mmol), DMAP (0.0.1 g, 0.06 mmol) i metilamin (0.97 mL 2M rastvora u THF, 1.93 mmol) se kombinuju i mešaju na sobnoj temperaturi. Reakcija je završena nakon 4h. Nakon toga se ispere sa 5% citratnom kiselinom, ekstrahuje u DCM, suši preko Na2S04, filtrira, koncentruje i suši pod vakuumom da se dobije smeđi film. Nakon toga se rastvori u maloj količini DCM, doda se heksan i ohladi. Nastali precipitat se izdvoji filtriranjem i ispere sa rastvorom hladnog 50%) DCM/heksan. Sušenjem pod vakuumom se dobija bela, čvrsta supstanca (0.22 g, 69%). 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.04 (m, IH), 7.77 (s, IH), 7.58 (q, IH, J= 8.8 Hz), 7.53 (d, IH, J= 8.4 Hz), 6.99 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). ESHRMS m/z 494 . 0523 (M+H izračunato za C2iHisBrF2N304teoretska vrednost 494.0522).
Faza 3: Izrada metil 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(metilamino)-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata
U mešavinu metil 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(metilamino)-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata (iz faze 2) (0.25 g, 0.51 mmol) u dioksanu (2 mL) se doda 2N rastvor NaOH (0.76 mmol). Reaktivna mešavina se meša 1.5h na sobnoj temperaturi, ohladi (0°C) i dodavanjem 5% citratne kiseline se stvara precipitat. Precipitat se izdvoji filtriranjem, ispere sa vodom i suši pod vakuumom da se dobije željeni produkt u obliku bež, čvrste supstance (0.21 g, 10 84%). 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.05 (m, IH), 7.76 (s, IH), 7.58 (q, IH, J= 8.8 Hz), 7.51 (d, IH, J= 8.0 Hz), 6.99 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). ESHRMS m/z 480.0403 (M+H izračunato za C2oHi7BrF2N304teoretska vrednost 480.0365).
Faza 4: Izrada naslovljenog jedinjenja
U ohlađeni (0°C) rastvor metil 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(metilamino)-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata (iz faze 3) (0.18 g, 0.38 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (2 mL) se doda izobutil hloroformat (0.60 mL gotovog rastvora izrađenog od 0.1 mL u 0.9 mL DCM, 0.46 mmol) i 4-metilmorfolin (0.55 mL gotovog rastvora izrađenog od 0.1 mL u 0.9 mL DMA, 0.50 mmol). Dobijena mešavina se meša 35 minuta na 0°C. Nakon toga se doda metilamin (0.29 mL 2M rastvora u THF, 0.57 mmol). Nakon lh, DMA se destiliše, a sirovi produkt se prečisti preparativnom HPLC koristeći kao gradijent 10-90% CH3CN/H20 (30 min) koji sadrži 0.5% TFA pri brzini protoka od 80 mL/min. Odgovarajuće frakcije (M+H m/z = 4 94) se kombinuju i koncentruju do aproksimativno 20 mL pod sniženim pritiskom. Nakon toga se doda 5% NaHC03(20 mL) i ekstrahuje sa DCM (3x15 mL). Organski ekstrakti se suše preko Na2S04, filtriraju, koncentruju pod sniženim pritiskom i suše pod vakuumom da se dobije željeni produkt u obliku bele, čvrste supstance (77 mg, 27%). 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 7.86 (m, IH), 7.58 (m, 2H), 7.51 (d, IH, J= 8.0 Hz), 6.98 (m, 2H), 5.52 (q, 2H, J= 12.8 Hz), 2.87 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). ESHRMS m/z 493.0659 (M+H izračunato za C2iH2oBrF2N403teoretska vrednost 493.0681).
Izrada N-[l-(aminokarbonil)metil]-3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(metilamino)-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 4 sinteze 3-[5-brom-4-[(2,4- difluorobenzil)oksi]-2-(metilamino)-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N, 4-dimetilbenzamida supstitucijom glicinamid HC1 sa metilaminom. 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 7.94 (m, IH), 7.68 (s, IH), 7.59 (q, IH, J= 8.4 Hz), 7.55 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.00 (m, 2H), 5.54 (q, 2H, J= 11.6 Hz), 4.00 (s, 2H), 2.86 (s, 20 3H), 2.12 (s, 3H). ESHRMS m/z 536.0743 (M+H izračunato za C22H2iBrF2N504teoretska vrednost 536.0739).
Izrada 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(metilamino)-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(2S)-2,3-dihidroksipropil]-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je korišćena u Fazi 4 sinteze 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(metilamino)-6-oksopirimidin-l(6HV il]-N,4-dimetilbenzamida supstitucijom [S)-(-)-3-amino-l,2-propandiola sa metilaminom. H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 7.89 (m, IH), 7.56 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 5.52 (q, 2H, J= 12.0 Hz), 3.77 (kvintet, IH, J= 5.2 Hz), 3.50 (m, 3H), 3.36 (m, IH), 10 2.83 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). ESHRMS m/z 553.0875 (M+H izračunato za CsB^BrFi^Os teoretska vrednost 553.0893).
Izrada N-alil-3-[2-(alilamino)-5-hlor-4 [(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzamida. Faza 1: Izrada metil 3-[5-hlor-4-[(2,4- difluorobenzil)oksi]-2-(metilsulfonill)-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata
Mešavina metil 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(metiltio)-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata (2.48 g, 5.73 mmol), NCS (0.84 g, 6.31 mmol) i dihloroacetatne kiseline (~20 kapi) u dihloretanu (20 mL) se zagreva u toku noći na 60°C. Doda se mCPBA (0.99 g, 5.73 mmol) i meša lh na sobnoj temperaturi. Nakon toga se ponovo doda ekvivalentna količina mCPBA (0.99 g, 5.73 mmol). Mešavina se meša u toku noći. Nakon toga se doda nova količina mCPBA (0.49 g, 2.87 mmol) i meša~65h. Zatim se ponovo doda nova količina mCPBA (0.49 g, 2.87 mmol) i ponovo meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Nakon toga je reakcija završena. Ispere se sa 5% NaHCC>3, ekstrahuje u DCM, suši preko Na2SC>4, filtrira, koncentruje i suši pod vakuumom. Mešavina se prečisti gasnom hromatografijom na koloni koristeći kao eluent 50% etil acetat/heksan. Dobija se čist produkt u obliku bele, čvrste supstance (1.56 g, 55%). 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 8 8.07 (m, IH), 7.96 (s, IH), 7.62 (q, IH, J= 8.0 Hz), 7.48 (d, IH, J= 8.0 Hz), 7.05 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).ESHRMS m/z 499.0514 (M+H izračunato za C2iHi8ClF2N206S teoretska vrednost 499.0537).
Faza 2: Izrada metil 3-[2-(alilamino)-5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata
Mešavina metil 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-(metilsulfonill)-6-oksopirimidin-l(6H)- il]-4-metilbenzoata (iz faze 1) (3.02 g, 6.05 mmol), alil amina (0.55 mL, 7.26 mmol) i DMAP (0.07 g, 0.61 mmol) u dioksanu (8 mL) se meša ua toku noći na sobnoj temperaturi. Dobijeni produkt i nečistoće su u odnosu 1:1. Nakon toga se u reaktivnu mešavinu doda etil acetat (4 mL), ohladi (0°C), nastali precipitat se izdvoji filtriranjem i suši pod vakuumom da se dobije produkt u obliku bele, čvrste supstance (1.17g, 41%).<!>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 8.08 (m, IH), 7.82 (s, IH), 7.57 (m, 2H), 7.00 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 5.80 (m, IH), 5.51 (m, 2H), 5.07 (m, 2H), 4.56 (s, IH), 3.93 (m, IH), 3.89 (s, 3H), 3.65 (s, 3H). ESHRMS m/z 476.1184 (M+H calculated for C23H21CIF2N3O4teoretska vrednost 476.1183).
Faza 3: Izrada 3-[2-(alilamino)-5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeve kiseline
U suspenziju metil 3-[2-(alilamino)-5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoata (iz faze 2) (1.59 g, 3.34 ramol) u dioksanu (7 mL) se doda 2N rastvor NaOH (2.51 mL, 5.01 mmol). Mešavina se meša lh na sobnoj temperaturi, ohladi (0°C), doda se 5% citratna kiselina, pri čemu se formira precipitat, precipitat se izdvoji filtriranjem i suši pod vakuumom da se dobije željeno jedinjenje u obliku bele, čvrste supstance (1.30 g, 84%).<!>H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 8.08 (m, H), 7.81 (s, IH), 7.56 (m, 2H), 7.00 (t, 2H, J=8.4Hz), 5.80 (m, IH), 5.51 (s, 2H), 5.07 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 2.14 (s, 3H). ESHRMS m/z 462.1006 (M+H izračunato za C22H19CIF2N3O4teoretska vrednost 462.1027).
Faza 4: Izrada naslovljenog jedinjenja
U hladan (0°C) rastvor 3-[2-(alilamino)-5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeve kiseline (iz faze 3) (0.37 g, 0.80 mmol) uN,N-dimetilacetamidu (2 mL) se dodaju izobutil hloroformat (0.12 mL, 0.96 mmol) i 4-metilmorfolin (0.11 mL, 1.04 mmol). Mešavina se meša 5 minuta na 0°C, a nakon toga 30 minuta na sobnoj temperaturi. Doda se alil amin (0.09 mL, 1.20 mmol). Mešavina se meša2h na sobnoj temperaturi. Nakon toga se prečisti preparativnom HPLC koristeći kao gradijent 10-90% CH3CN/H2O (30 min) koji sadrži 0.5% TFA pri brzini protoka od 80 mL/min. Odgovarajuće frakcije (M+H m/z = 494) se kombinuju, osuše zamrzavanjem i liofiliziraju. Nakon toga se isperu sa 5% NaHC03(20 mL) i ekstrahuju sa DCM (3x15 mL). Organski ekstrakti se suše preko Na2S04, filtriraju, koncentruju pod sniženim pritiskom i suše pod vakuumom da se dobije željeni produkt u obliku bele, čvrste supstance (0.24 g, 60%). 'H NMR (CD3OD/ 400 MHz) 5 7.93 (m, IH), 7.67 (s, IH), 7.55 (q, 2H, J= 8.0 Hz), 7.00 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 5.90 (m, IH), 5.80 (m, IH), 5.51 (m, 2H), 5.21 (m, IH), 5.09 (m, 3H), 3.95 (m, 4H), 2.14 (s, 3H). ESHRMS m/z 501.1520 (M+H izračunato za C25H24CIF2N4O3teoretska vrednost 501.1500).
Izrada 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metil-N-{l-[(metilamino)karbonil] metil} benzamida.
U hladan rastvor 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeve kiseline (0.8 g, 1.7 mmol) u anahidrovanom dimetilacetamidu (3.2 mL) se doda izobutil hloroformat (0.23 mL, 1.7 mmol), a nakon toga N-metilmorfolin (0.25 mL, 2.2 mmol). Reaktivna mešavina se meša 10 minuta na 0° C u atmosferi argona, a nakon toga 30 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon tog vremena se u reaktivnu mešavinu doda nova ekvivalentna količina N-metilmorfolina (0.29 mL, 2.5 mmol), a zatim se dodaju glicin metil amid HC1 (0.33 g, 2.5 mmol) i DMAP (ca.). Reaktivna mešavina se meša 2h na sobnoj temperturi, a zatim se razblaži sa mešavinom acetonitril/voda (2:1 v/v) i prečisti reverzno-faznom HPLC koristeći kao gradijent 10-90% acetonitril u vodi koji sadrži 0.5% TFA (30 min) pri brzini protoka od 80 mL/minut. Odgovarajuće frakcije (M+H m/z = 521) se sakupe i koncentruju do smanjene zapremine. Dobijena suspenzija se razblaži sa dihlormetanom (30 mL) i ispere sa 5% NaHC03(2X50 mL). Organski ekstrakti se isperu sa vodom (2 X 25 mL) i suše preko Na2S04(anhidrovan). Organski ekstrakti se koncentruju pod sniženim pritiskom i suše pod vakuumom da se dobije željeni produkt (364.4 mg, 37%) u obliku bele, čvrste supstance 'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.32 (s, IH), 7.96 (dd, IH, J= 2 Hz), 7.80 (d, IH, J= 2 Hz), 7.62 (m, IH), 7.55 (d, IH, J= 8.4 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.60 (q, 2H, J= 12.4 Hz), 3.98 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); ES-HRMS m/z 521.0650 (M+H C22H2oBrF2N404teoretska vrednost 521.0630).
Izrada 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(2S)-2,3-dihidroksipropil]-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je opisana za 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metil-N-{l-[(metilamino)karbonil]metil}benzamid koristeći (S)-(-)-3-amino-1,2-propandiol (0.162 g2.5 mmol) kao amin i bez dodavanja drugog ekvivalenta N-metilmorfolina. Nakon prečišćavanja reverzno-faznom HPLC, organski ekstrakti se koncentruju pod sniženim pritiskom i suše pod vakuumom da se dobije željeni produkt (404.3 mg, 43%) u obliku bež, čvrste supstance.
<1>HNMR(CD3OD,400MHz)8 8.31 (s, IH), 7.92 (dd, 1H,J=2 Hz), 7.76 (d, IH, 3=1. 6 Hz), 7.62 (m, IH), 7.55 (d, IH, J= 8 Hz), 7.01 (m,2H), 5.59 (q, 2H, J-12.4 Hz), 3.80 (m, IH), 3.53 (m, 3H), 3.39 (m, IH), 2.19 (s, 3H); ES-HRMS m/z 524.0630 (M+H C22H2iBrF2N305teoretska vrednost 524.0627).
Izrada 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(2R)-2,3-dihidroksipropil]-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je opisana za 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metil-N-{l-[(metilamino)karbonil]metil}benzamid koristeći (R)-(+)-3-amino-1,2-propandiol (0.162 g 2.5mmol) kao amin i bez dodavanja drugog ekvivalenta N-metilmorfolina. Nakon prečišćavanja reverzno-faznom HPLC, organski ekstrakti se koncentruju pod sniženim pritiskom i suše pod vakuumom da se dobije željeni produkt (374.5 mg, 40%) u obliku čvrste supstance.<l>HNMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.32 (s, IH), 7.92 (dd, IH, J= 2 Hz), 7.77 (d, IH, J= 2 Hz), 7.62 (m, IH), 7.55 (d, IH, J= 8.4 Hz), 7.04 (m, 2H), 5.60 (q, 2H, J= 12.4 Hz), 3.80 (m, IH), 3.53 (m, 3H), 3.39 (m, IH), 2.19 (s, 3H); ES-HRMS m/z 524.0649 (M+H za C22H2iBrF2N305 teoretska vrednost 524.0627).
Izrada 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je opisana za 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metil-N- {1 -
[(metilamino)karbonil]metil}benzamid koristeći etanolamin (0.16 mL 2.5 mmol) kao amin i bez dodavanja drugog ekvivalenta N-metilmorfolina. Nakon prečišćavanja reverzno-faznom HPLC, organski ekstrakti se koncentruju pod sniženim pritiskom i suše pod vakuumom da se dobije željeni produkt (551.7 mg, 63%) u obliku bele, čvrste supstance.<]>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.32 (s, IH), 7.92 (dd, IH, J= 2 Hz), 7.77 (d, IH, J= 2 Hz), 7.62 (m, IH), 7.53 (d, IH, J= 8 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.60 (q, 2H, J= 12.4 Hz), 3.68 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.19 (s, 3H); ES-HRMS m/z 494.0518 (M+H C2iHi9BrF2N304 teoretska vrednost 494.0522).
Izrada N-(l S)-l -(aminokarbonil)etil]-3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je opisana za 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metil-N-{l-[(metilamino)karbonil]metil}benzamid koristeći L-alaninamid HC1 (0.33 g 2.5 mmol) kao amin. Nakon prečišćavanja reverzno-faznom HPLC organski ekstrakti se koncentruju pod sniženim pritiskom i suše pod vakuumom da se dobije željeni produkt (370 mg, 40%) u obliku bež, čvrste supstance.<l>HNMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.32 (s, IH), 7.95 (m, IH), 7.83 (dd, IH, J= 2 Hz),' 7.62 (m, 10 IH), 7.54 (d, IH, J= 8.4 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.60 (q, 2H, J=12.4 Hz), 4.55 (m, IH), 2.19 (s, 3H), 1.46 (dd, 3H J=1.2) ES-HRMS m/z 521.0598 (M+H C22H20BrF2N4O4 teoretska vrednost 521.0630).
Izrada 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(2S)-2-hidroksipropil]-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je opisana za 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metil-N-{l-[(metilamino)karbonil]metil}benzamid koristeći (S)-(+)-l-amino-2-propanol (0.16 mL 2.5 mmol) kao amin i bez dodavanja drugog ekvivalenta N-metilmorfolina. Nakon prečišćavanja reverzno-faznom HPLC organski ekstrakti se koncentruju pod sniženim pritiskom i suše pod vakuumom da se dobije željeni produkt (387.8 mg, 57%) u obliku bež, čvrste supstance. *H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.32 (s, IH), 7.92 (dd, IH, J= 1.6 Hz), 7.77 (d, 1H;J=2 Hz), 7.62 (m, IH), 7.53 (d, IH, J=8.4 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.59 (q,2H, J=12.4 Hz), 3.92 (m, IH), 3.32 (m,2H),2.19 (s, 3H), 1.18 (d, 3H, J=6.4 Hz); ES-HRMS m/z 508.0661 (M+H C22H2iBrF2N304 teoretska vrednost 508.0678).
Izrada 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-1 (6H)-il]-N-[(2R)-2-hidroksipropil] -4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je opisana za 3-[5-brom-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metil-N-{l-[(metilamino)karbonil]metil}benzamid koristeći (R)-(-)-l-amino-2-propanol (0.16 mL 2.5 mmol) kao amin i bez dodavanja drugog ekvivalenta N-metilmorfolina. Nakon prečišćavanja reverzno-faznom HPLC, organski ekstrakti se koncentruju pod sniženim pritiskom i suše pod vakuumom da se dobije željeni produkt (377.8 mg, 55%) u obliku bež, čvrste supstance. H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.32 (s, IH), 7.93 (dd, IH, J= 1.6 Hz), 7.77 (d, IH, J= 1.6 Hz), 7.62 (m, IH), 7.53 (d, IH, J= 8 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.60 (q, 2H, J= 12.4 Hz), 3.93 (m, IH), 3.32 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.18 (d, 3H, J= 6.4 Hz); ES-HRMS m/z 508.0687 (M+H C22H2iBrF2N304teoretska vrednost 508.0678).
Izrada 3-[5-hlor-4-[(2,4-difiuorobenzil)oksi]-2 metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeve kiseline.
U suspenziju 3-[4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-5 metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeve kiseline (1.0 g, 2.6 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (15 mL) se dodaju N-hlorosukcinimid (0.38g, 2.9 mmol) i dihloroacetatna kiselina (0.2 mL, 2.6 mmol). Reakcija se zagreva u toku noći u uljnom kupatilu (70° C) u atmosferi azota. Reaktivna mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom da se ukloni acetonitril. Dobijeni ostatak se 30 minuta ispira sa vodom, filtrira i ponovo ispira sa vodom. Beli čvrsti produkt (830 mg, 82%) se suši pod vakuumom. 'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.09 (dd, IH, J= 1.6 Hz), 7.88 (d, IH, J= 2 Hz), 7.56 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); ES-HRMS m/z 421.0753 (M+H C20Hi6ClF2N2O4 teoretska vrednost 421.0761).Izrada (±) 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirirnidin-l(6H)-il]-N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamida.
U hladan rastvor 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metilbenzoeve kiseline (4.0 g, 9.5 mmol) u anhidrovanom dimetilacetamidu (20 mL, - 20° C) i N-metilmorfolinu (1.56 mL, 14.25 mmol) se doda rastvor izobutil hloroformata (1.84 mL, 14.25 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (5 mL). Reaktivna mešavina se meša 10 minuta na -20° C u atmosferi azota, a nakon toga 30 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon tog vremena se reaktivna mešavina ponovo ohladi na 0° C i dodju se etanolamin (0.86 mL, 14.25 mmol) i DMAP (ca.). Reaktivna mešavina se meša 30 minuta na 0° C, a nakon toga u toku noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni destilacijom pod vakuumom, a ostatak se razblaži sa mešavinom acetonitril/voda (1:1 v/v), prečisti reverzno-faznom HPLC koristeći kao gradijent 10-90% acetonitril u vodi koji sadrži 0.5% TFA (30 min) pri brzini protoka od 80 mL/minut. Odgovarajuće frakcije (M+H m/z = 464) se sakupe, koncentruju do redukovane zapremine, osuše zamrzavanjem i liofiliziraju. Dobijeni beli, čvrsti produkt se razblaži sa dihlormetanom (30 mL) i ispere sa 5% NaHC03(2X50 mL). Organski ekstrakti se isperu sa vodom (2 X 25 mL) i suše preko NaiS04(anhidrovan). Organski ekstrakti se koncentruju pod sniženim pritiskom i suše pod vakuumom da se dobije željeni produkt (2.625 g, 59%) u obliku bele, čvrste supstance.<!>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.9 (dd, IH, J= 2 Hz), 7.69 (d, IH, J= 2 Hz), 7.62 (m, IH), 7.55 (d, IH, J= 8.4 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.58 (q, 2H, J= 12.4 Hz), 3.68 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 3.46 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); ES-HRMS m/z 464.1153 (M+H C22H21CIF2N3O4 teoretska vrednost 464.1183).
Izrada (-) 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-(2- hidroksietil)-4-metilbenzamida.
Racematno jedinjenje (±) 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-(2-5 hidroksietil)-4-metilbenzamid (2.5 g) se ponovo rastvori koristeći Chiralpak AD-H kolonu, 21 X 250 mm. Uzorak se rastvori u EtOH (15 mg/mL). Injektivna zapremina je 4 mL i materijal se eluira pomoću EtOH uz brzinu protoka od 10 mL/min. Frakcije sa (-) rotacijom se kombinuju i redukuju pod vakuumom da se dobije željeni produkt (1.12g) u obliu bele, čvrste supstance.<!>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.92
(dd, IH, J= 2 Hz), 7.69 (d, IH, J= 2 Hz), 7.62 (m, IH), 7.56 (d, IH, J= 8.4 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.59 (q, 2H, J= 12.4 Hz), 3.70 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 3.48 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); ES-HRMS m/z 464.1166 (M+H C22H21CIF2N3O teoretska vrednost 464.1183).
Izrada ( +) 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izoluje iz racematnog materijala, (±) 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamida (2.5 g) u skladu sa procedurom rezolucije za (-) 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamid. Frakcije sa (+) rotacijom se kombinuju i redukuju pod vakuumom da se dobije željeni produkt (1.32g) u obliku bež, čvrste supstance. 'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.92 (dd, IH, J= 2 Hz), 7.69 (d, IH, J= 2 Hz), 7.62 (m, IH), 7.56 (d, IH, J= 8.4 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.59 (q, 2H, J= 12.4 Hz), 3.70 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 3.48 (t, 2H, J"= 5.6 Hz), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); ES-HRMS m/z 464.1166 (M+H C22H21CIF2N3O4 teoretska vrednost 464.1183).
Izrada (±) 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metil-N-{l-[aminokarbonil]metil}benzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je opisana za (±) 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamid koristeći glicin amid HC1 (1.2 g, 10.95 mmol) kao amin i sa dodavanajem drugog ekvivalenta N-metilmorfolina. Nakon prečišćavanja reverzno-faznom HPLC organski ekstrakti se koncentruju pod sniženim pritiskom i suše pod vakuumom da se dobije željeni produkt (1.79 g, 52%) u obliku bele, čvrste supstance.<*>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.97 (dd, IH, J= 1.6 Hz), 7.73 (d, IH, J= 1.6 Hz), 7.62 (m, IH), 7.53 (d, IH, J= 8 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.59 (q, 2H, J= 12.4 Hz), 4.01 (d, 2H, J= 1.6 Hz), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); ES-HRMS m/z 477.1128 (M+H C22H20CIF2N4O4teoretska vrednost 477.1136).
Izrada (-)3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4 metil-N- {1- [aminokarboniljmetil} benzamida.
Racematno jedinjenje, (±) 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4- metil-N-{l-[aminokarbonil]metil} benzamid (1.7 g), se ponovo rastvori koristeći Chiralpak AD-H kolonu, 21 X 250 mm. Uzorak se rastvori u MeOH (10 mg/mL). Injektivna zapremina je 4 mL, a materijal se eluira koristeći EtOH/heksan (80/20 v/v) uz brzinu protoka od 8 mL/min. Frakcije sa (-) rotacijom se kombinuju i redukuju pod vakuumom da se dobije željeni produkt (0.50g) u obliku bež, čvrste supstance.<!>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.97 (dd, IH, J= 1.6 Hz), 7.73 (d, IH, J= 1.6 Hz), 7.62 (m, IH), 7.57 (d, IH, J= 8 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.59 (q, 2H, J= 12.A Hz), 4.01 (d, 2H, J= 1.6 Hz), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H),ES-HRMS m/z 477.1141 (M+H C22H20CIF2N4O4teoretska vrednost 477.1136).
Izrada ( + ) 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metil-N- {l-[aminokarbonil]metil} benzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izoluje iz racematnog materijala, (±) 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metil-N-{l-[aminokarbonil]metil}benzamida (1.7g) u skladu sa procedurom rezolucije za 3-(4-(2,4-difluorobenziloksi)-5-hlor-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il)-N-(karbamoilmetil)-4-metilbenzamid. Frakcije sa (+) rotacijom se kombinuju i redukuju pod vakuumom da se dobije željeni produkt (0.57g) u obliku bež, čvrste supstance. 'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.97 (dd, IH, J= 1.6 Hz), 7.73 (d, IH, J= 1.6 Hz), 7.62 (m, IH), 7.57 (d, IH, J= 8 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.59 (q, 2H, J= 12.4 Hz), 4.01 (d, 2H, J= 1.6 Hz), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), ES-HRMS m/z 477.1125 (M+H C22H20CIF2N4O4teoretska vrednost 477.1136).
Izrada (±) 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-4-metil-N-(l-[(metilamino)karbonil]metil}benzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je opisana za (+)3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamid koristeći glicin metil amid HC1 (1.77 g, 14.25 mmol) kao amin i uz dodavanje drugog ekvivalenta N-metilmorfolina. Nakon prečišćavanja reverzno-faznom HPLC organski ekstrakti se koncentruju pod sniženim pritiskom i suše pod vakuumom da se dobije željeni produkt (1.55 g, 33%) u obliku bele čvrste supstance.<!>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.97 (dd, IH, J= 1.6 Hz), 7.73 (d, IH, J= 1.6 Hz), 7.62 (m, IH), 7.57 (d, IH, J= 8 Hz), 7.01 (ra, 2H), 5.59 (q, 2H, J= 12.4 Hz), 3.98 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) ; ES-HRMS m/z 491.1262 (M+H C23H22CIF2N4O4teoretska vrednost 491.1292). Oba (+) i (-) atropomera se ponovo rastvore i karakterišu.
Izrada ± 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(2S)-2-hidroksipropil]-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je opisana za (±)3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamid koristeći (S)-(+)-l-amnio-2-propanol (0.98 mL, 12.4 5 mmol) kao amin. Nakon prečišćavanja reverzno-faznom HPLC organski ekstrakti se koncentruju pod sniženim pritiskom i suše pod vakuumom da se dobije željeni produkt (2.13 g, 53%) u obliku bele, čvrste supstance.<!>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 7.93 (dd, IH, J= 1.6 Hz), 7.69 (d, IH, J= 1.6 Hz), 7.62 (m, IH), 7.56 (d, IH, J= 8 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.59 (q, 2H, J= 12.4 Hz), 3.94 (m, IH), 3.39 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.9 (d, 3H, J= 6.4 Hz); ES-HRMS m/z 478.1308 (M+H C23H23C1F2N304 teoretska vrednost 478.1340). Oba (+) i (-) atropomera se ponovo rastvore i karakterišu.
Izrada ± 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenzil)oksi] 2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-[(2R)-2-hidroksipropil]-4-metilbenzamida.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći sličnu proceduru onoj koja je opisana za (±) 3-[5-hlor-4-[(2,4-difluorobenziloksi)oksi]-2-metil-6-oksopirimidin-l(6H)-il]-N-(2-hidroksietil)-4-metilbenzamid koristeći (R)-(-)-l-amino-2-propanol (0.98 mL, 12.45 mmol) kao amin. Nakon prečišćavanja reverzno-faznom HPLC organski ekstrakti se koncentruju pod sniženim pritiskom i suše pod vakuumom da se dobije željeni produkt (2.70 g, 58%) u obliku bež, čvrste supstance.<l>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7.93 (dd, IH, J= 1.6 Hz), 7.69 (d, IH, J= 1.6 Hz), 7.62 (m, IH), 7.56 (d, IH, J= 8 Hz), 7.01 (m, 2H), 5.59 (q, 2H, J= 12.4 Hz), 3.94 (m, IH), 3.39 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.9 (d, 3H, J- 6.4 Hz); ES-HRMS m/z 478.1322 (M+H C23H23CIF2N3O4 teoretska vrednost 478.1340). Oba (+) i (-) atropomera se ponovo rastvore i karakterišu.
BIOLOŠKA EVALUACIJA
Ispitivanje p38 kinaze
Kloniranje humane p38a:
Region za kodiranje humane p38a cDNA je dobijen PCR-aplifikacijom od RNA koja je izolovana iz humane linije ćelija monocita THP.l. Prva nit CDNA je sintetisana iz ukupne RNA na sledeći način: 2 ug RNA se učvrsti na 100 ng nasumice izabrane šestodelne osnove u 10 ul reakcije zagrevanjem 10 minuta na 70° C, a nakon toga držanjem 2 minuta na ledu. Nakon toga se sintetiše cDNA dodavanjem 1 ul RNAsin (Promega, Madizon Wis.), 2 ul 50 mM dNTP'a, 4 ul 5X pufera, 2 ul 100 mM DTT i 1 ul (200 5 U) Superscript II™ AMV reverzne transkriptaze. Slučajno izabrana osnova, dNTP'i i Superscript II™ reagensi su svi obezbeđeni od Life-Technologies, Gaithersburg, Mass. Reakcija se inkubira 1 sat na 42° C. Amplifikacija p38 cDNA se izvodi dodavanjem 5(4,1 reakcije reverzne transkriptaze u 100 ul PCR reakcije koja sadrži sledeće: 80 ul dH20, 2.0 ul 50 mM dNTP-i, lul svakog od prethodno navedenih reagenasa i reverznih osnova (50 pmol/ul), 10 ul 10X pufera i 1 ul Expand™ polimeraze (Boehringer Mannheim). PCR osnove su inkorporirane na Bam HI položajima na 5' i 3' kraju uvećanog fragmenta i nabavljeni su od Genosys-a. Sekvence prethodnih i povratnih osnova su 5 '-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3' i 5'GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3' tim redom. Amplifikacija PCR se izvodi u DNA termalnom ciki eru (Perkin Elmer) ponavljanjem 30 ciklusa od 94° C za 1 minut, od 60° C za 1 minut i od 68° C za 2 minuta. Nakon amplifikacije, višak osnova i nekorporirani dNTP'i se uklone od amplificiranog fragmenta sa Wizard™ PCR prep (Promega) i digestira sa Bam HI (New England Biolabs). Bam HI digestirani fragment je vezan u Bam HI digestirani pGEX 2T plasmid DNA (PharmaciaBiotech) koristeći T-4 DNA sintetazu (New England Biolabs) kako je opisano u T. Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, drugo izdanje, (1989). Reakcija vezivanja se transformiše u hemijski kompetentne DH10B ćelije E. coli, nabavljene od Life-Technologies po uputstvima koja je dao proizvođač. Plazmid DNA je izolovan iz dobijene bakterijske kolonije koristeći Promega Wizard™ miniprep set. Plazmidi koji sadrže odgovarajući Bam HI fragment se poredaju u DNA termalnom cikleru (Perkin Elmer) sa Prism™(Applied Biosystems Inc.). cDNA klonovi su identifikovani tako što su kodirani sa oba humana p38a izooblika (Lee i saradnici, Nature 372, 739). Jedan od klonova koji sadrži cDNA za p38a-2(CSB-2) umetnut na položaju kloniranja PGEX 2T, 3' GST regiona za kodiranje je označen kao pMON 35802. Sekvenca dobijena za ovaj klon potpuno odgovara cDNA klonu koji su dali Lee i saradnici. Ovaj plazmid koji se pojavljuje dozvoljava fuziju GST-p38a za produkciju proteina.
Pojavljivanje humane p38a
Protein nastao fuzijom GST/p38a se pojavljuje iz plazmida pMON 35802 u E. coli, obojene sa DH10B (Life Technologies, Gibco-BRL). U toku noći kulture rastu u Luria Broth (LB) koja sadrži 100 mg/ml ampicilina. Narednog dana se 500 ml sveže LB inokulira sa 10 ml kulture razvijene u toku noći i ostavi se na 37° C da raste u posudi zapremine 21, uz konstantno mućkanje sve dok kultura ne dostigne apsorpciju od 0.8 na 600 nm. Pojava proteina nastalog fuzijom je indukovana dodavanjem izopropil b-D-tiogalaktozidaze (IPTG) u konačnoj koncentraciji od 0.05 mM. Kulture se mućkaju tri sata na sobnoj temperaturi i ćelije se sakupe centrifugiranjem. Pelete ćelija se čuvaju zamrznute sve do prečišćavanja proteina.
Prečišćavanje P38 Kinaze-alfa
Sve hemikalije su od Sigma Chemical Co. u koliko nije drugačije naznačeno. Dvadeset grama peleta ćelija E. coli koje su sakupljene iz pet posuda za fermentaciju zapremine 1 L se resuspenduje u PBS (140 mM NaCl, 2.7 mM KC1, 10 mM Na2HP04, 1.8 mM KH2P04, pH 7.3) do zapremine od 200 ml. Suspenzija ćelija se podesi na 5 mM DTT sa 2 M DTT a nakon toga izlije u podjednakim količinama u 5 Falcon konusnih kiveta zapremine 50 ml. Ćelije se soniraju (Ultrasonics model W3 75) sa sondom od 1 cm u toku 3x1 minut (pulsirano) na ledu. Materijal liziranih ćelija se ukloni centrifugiranjem (12,000 x g, 15 minuta), a bistar supernatant se nanese na glutation-sefazora smolu (Pharmacia).
Hromatografija afiniteta glutation-sefaroza
Dvanaest ml 50% suspenzije glutation sefaroza-PBS se doda u 200 ml bistrog supernatanta i cela količina se inkubira 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smola se izdvoji centrifugiranjem (600 x g, 5 min) i ispere sa 2 x 150 ml PBS/1% Triton X-100, a zatim sa 4 x 40 ml PBS. Za cepanje p38 kinaze od proteina nastalog fuzijom GST-p38, glutation-sefaroza smola se resuspenduje u 6 ml PBS koji sadrži 250 jedinica trombin proteaze (Pharmacia, specifično delovanje >7500 jedinica/mg) i pažljivo meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Glutation-sefaroza smola se ukloni centrifugiranjem (600 x g, 5 minuta) i ispere sa 2 x 6 ml PBS. Frakcije isprane sa PBS i digestirani supernatant koji sadrži protein p38 kinaze se odvoje i podese na 0.3 mM PMSF.
Hromatografija izmene mono Q anjona
Trombin-odvojena p38 kinaza se dalje prečišćava hromatografijom izmene FPLC-anjona. Trombin-odvojeni uzorak se 2 puta razblaži sa puferom A (25 mM HEPES, pH 7.5, 25 mM beta-glicerofosfat, 2 mM DTT, 5%» glicerol) i injektuje na Mono Q HR 10/10 (Pharmacia) kolonu za izmenu anjona koja je podešena sa puferom A. Kolona se eluira sa 160 ml gradijenta 0.1 M-0.6 M NaCl/Buffer A (brzina protoka 2 ml/minut). p38 kinaza koja dostiže pik uz eluiranje na 200 mM NaCl se izdvaja i koncentruje do 3-4 ml sa Filtron 10 koncentratorom (Filtron Corp.).
Hromatografija Sefakril SI00 Gel filtracije
Prečišćeni uzorak koncentrovane mono Q-p38 kinaze se prečisti hromatografiom gel filtracije (Pharmacia HiPrep 26/60 Sephacrvl SI00 kolona kalibrisana sa puferom B (50 mM HEPES, pH 7.5, 50 mM NaCl, 2 mM DTT, 5%). Protein se iz kolone eluira sa puferom B pri brzini protoka od 0.5 ml/minut,a protein se detektuje apsorpcijom na 280 nm. Frakcije koje sadrže p38 kinazu (detektovane elektroforezom SDS-poliakrilamid gel) se izvuku i zamrznu na -80° C. Uobičajeni prinos prečišćenog proteina iz boca zapremine 5 L za fermentaciju E. coli je 35 mg p38 kinaze.
Ispitivanje in vitro
Sposobnost jedinjenja da inhibira humanu p38 kinazu alfa se procenjuje pomoću dva postupka ispitivanja in vitro. U prvom postupku, aktivirana humana p38 kinaza alfa fosforizuje biotinirani substrat, PHAS-I (toplota fosforilacije i induktibilni insulin-protein stabilan u kiselini) u prisustvu gama<32>P-ATP (<32>P-ATP). PHAS-I je biotiniran pre ispitivanja i obezbeđuje sredstva za hvatanje substrata koji se fosforiše u toku ispitivanja. p38 kinaza je aktivirana sa MKK6. Jedinjenja se ispituju u serijskim razblaženjima od po 10 puta u rasponu od 100 uM do 0.001 uM koristeći 1% DMSO. Svaka koncentracija inhibitora je testirana u triplikatu.
Sve reakcije se izvode u polipropilenskim pločama sa 96 otvora. Svaki otvor reakcije sadrži 20 mM HEPES pH 7.5, 10 mM magnezij um acetata i 50 uM neobeležene ATP. Potrebno je aktiviranje p38 kako bi se dostigao dovoljan signal u analizi. Biotinirani PHAS-I se koristi u količini od 1-2[ igpo 50 ul zapremine reakcije, uz konačnu koncentraciju od 1.5 uM. Aktivirana humana p38 kinaza alfa se koristi u količini od 1 ug po 50 |il zapremine reakcije, što predstavlja konačnu koncentraciju od 0.3 uM. Gama P-ATP se koristi da bi se izvršila fosforilacija PHAS-I.<32>P-ATP ima specifičnu aktivnost od 3000 Ci/mmol i koristi se u količini od 1.2 uCi po 50 ul zapremine reakcije. Reakcija traje ili jedan sat ili u toku noći na 30° C.
Nakon inkubacije, 10 ul reaktivne mešavine se prenese na filter ploču velikog kapaciteta koja je obložena streptavidinom (SAM-streptavidin-matriks, Promega) koja je prethodno ovlažena sa puferom fosfatnih soli. Preneta reaktivna mešavina se dovede u kontakt sa streptavidin membranom Promega ploče u toku 1 -2 minuta. Nakon vezivanja biotiniranog PHAS-I sa inkorporiranim<32>P, svaki otvor se ispere tri puta sa 2M NaCl, tri puta sa 2M NaCl sa 1% fosfora, tri puta sa destilovanom vodom i konačno jedanput sa 96% etanolom da se ukloni neinkorporirani<32>P-ATP. Filter ploče se suše na vazduhu i doda se 20 ul scintilanta. Ploče se zatvore i broje.
Drugi postupak ispitivanja koji se takođe koristi se zasinva na mogućnosti da p38 kinaza alfa indukuje fosforilaciju EGFRP ( peptid receptora faktora rasta epiderma, 21 mer) u prisustvu<33>P-ATP. Jedinjenja se testiraju u serijskim razblaženjima od 10 puta, u rasponu od 100 uM do 0.001 uM u 1% DMSO. Svaka koncentracija inhibitora se testira u triplikatu. Jedinjenja se procenjuju u 50 ul zapremina reakcije, u prisutvu 25 mM Hepes pH 7.5, 10 mM magnezijum acetata, 4% glicerola, 0.4% albumina seruma govečeta, 0.4 mM DTT, 50 uM neobeleženog ATP, 25 ug EGFRP (200 uM) i 0.05 uCi<33>P-ATP. Reakcije se iniciraju dodavanjem 0.09 ug aktivirane, prečišćene humane GST-p38 kinaze alfa. Aktiviranje se izvodi sa GST-MKK6 (5:1, p38:MKK6) u toku jedan sat na 0° C u prisustvu 50 uM ATP. Nakon 50 minuta inkubacije na sobnoj temperaturi, reakcija se prekida dodavanjem 150 ul AG 1 x 8 smole u 900 mM pufera natrijum formata, pH 3.0 (1 zapremina smole na 2 zapremine pufera). Mešavina se meša tri puta pipetiranjem i ostavljanjem smole da se istaloži. Ukupno 50 ul bistrog rastvora sa vrha se prenese iz reaktivnih kiveta u Microlite-2 ploče. Nakon toga se u svaki otvor Microlite ploče doda po 150 ul Microscint 40 i ploče se zatvore, izmešaju i broje.
Preferirana jedinjenja iz pronalaska pokazuju IC50 vrednosti na 25 mikromola ili manje. Više preferirana jedinjenja iz pronalaska pokazuju IC50 vrednosti na 10 mikromola ili manje. Još više preferirana jedinjenja iz pronalaska pokazuju IC50 vrednosti na 5 mikromola ili manje. Posebno preferirana jedinjenja iz pronalaska pokazuju IC50 vrednosti na 1 mikromol ili manje.
Neki reprezentativni primeri sa IC50 vrednostima su niže pokazani.
Ispitivanje TNF ćelija
Postupak izolovanja humanih mononuklearnih ćelija periferne krvi:
Humana krv se sakuplja u vakutajner epruvetama koje sadrže EDTA kao antikoagulans. Uzorak krvi (7 ml) se pažljivo nanese preko 5 ml PMN Cell Izolation Medium (Robbins Scientific) u centrifugalnim kivetama sa okruglim dnom zapremine 15 ml. Uzorak se centrifugira na 450-500 x g u toku 30-35 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon centrifugiranja, ćelije sa površine se uklone i isperu tri puta sa PBS m/o kalcijum ili magnezijum. Ćelije se centrifugiraju na 400 xgu toku 10 minuta na sobnoj temperaturi. Ćelije se resuspenduju u Macrophage Serum Free Medium (Gibco BRL) u koncentraciji od 2 milliona ćelija/ml.
LPS stimulacija humanih PBMs
PBM ćelije (0.1 ml, 2 miliona/ml) se ko-inkubiraju sa 0.1 ml jedinjenja (10-0.41 uM, konačna koncentracija) 1 sat u mikrotitarnim pločama sa ravnim dnom, sa 96 otvora. Jedinjenja se inicijalno rastvore u DMSO i razblaže u TCM do konačne koncentracije od 0.1% DMSO. Nakon toga se doda LPS (Calbiochem, 20 ng/ml, konačna koncentracija) do zapremine od 0.010 ml. Kulture se inkubiraju na 37° C u toku noći. Nakon toga se supernatanti uklone i testiraju sa ELISA za TNF-a i ILl-b. Sposobnost za opstanak se ispituje koristeći MTS. Nakon što se sakupi 0.1 ml supernatanta, u preostalih 0.1 ml ćelija se doda 0.020 ml MTS. Ćelije se inkubiraju 2-4 sata na 37° C, a nakon toga se meri O.D. na 490-650 nM.
Održavanje i diferencijacija linije U937 ćelije humanog histiocitnog limfoma
U937 ćelije (ATCC) se razmnožavaju u RPMI 1640 koji sadrži 10% seruma fetusa govečeta, 100 IU/ml penicilina, 100 ug/ml streptomicina i 2 mM glutamina (Gibco). Pedeset miliona ćelija u 100 ml medijuma se indukuje za terminalnu monocitnu diferencijaciju 24-satnom inkubacijom sa 20 ng/ml forbol 12-miristat 13-acetatom (Sigma). Ćelije se isperu centrifugiranjem (200 x g u toku 5 min) i resuspenduju u 100 ml svežeg medijuma. Nakon 24-48 sati, ćelije se sakupe, centrifugiraju i resuspenduju u medijumu kulture u koncentraciji od 2 miliona ćelija/ml.
LPS stimulacija produkcije TNF sa U937 ćelijama
U937 ćelije (0.1 ml, 2 miliona/ml) se inkubiraju 1 sat u mikrotitarnim pločama sa 96 otvora sa 0.1 ml jedinjenja (0.004-50 uM, konačna koncentracija). Jedinjenja se izrađuju kao 10 mM matični rastvori u DMSO i razblažuju u medijumu kulture da se dobije konačna koncentracija DMSO od 0.1% za ispitivanje ćelija. LPS (E. coli, 100 ng/ml konačna
koncentracija) se nakon toga doda do zapremine od 0.02 ml. Nakon 4 sata inkubacije na 37° C, količina oslobođene TNF-alfa u medijumu kulture se određuje pomoću ELISA. Sposobnost inhibicije se izražava kao IC50 (uM).
Ispitivanje na pacovima
Efikasnost novih jedinjenja u blokiranju produkcije TNF je takođe procenjena na modelu koji se bazira na pacovima nadraženim sa LPS. U ovom modelu su korišćeni mužjaci Harlen Lewis pacova [SpragueDawley Co.]. Svaki pacov je težak aproksimativno 300 g i nije hranjen noć pre testiranja. Jedinjenje se obično primenjuje oralnom gavažom (mada je u nekim slučajevima takođe korišćena intraperitonealna, subkutana i intravenozna primena) 1-24 sata pre nadražaja sa LPS. Pacovi su primili 30 ug/kg LPS [salmonella tvphosa, Sigma Co.] intravenozno u venu repa. Krv se uzima punkturom srca 1 sat nakon nadražaja sa LPS. Uzorci seruma se čuvaju na -20° C sve do ispitivanja TNF-alfa sa analizom enzim vezanog-imuno-sorbenta ("ELISA") [Biosource]. Više detalja o ispitivanju je dato u Perretti, M. i saradnici, Br. J. Pharmacol. (1993), 110, 868-874, koja je u ovoj prijavi inkorporirana u referenci.
Ispitivanje na mišu
Model miša za LPS-indukovanu produkciju TNF alfa
TNF alfa je indukovana u 10-12 nedelja starim BALB/c ženkama miša injektiranjem u venu repa 100 ng lipopolisaharida (od S. Tvphosa) u 0.2 ml fiziološkog rastvora. Jedan sat kasnije miševima se uzima krv iz retroorbitalnog sinusa, a koncentracija TNF u serumu iz izvađene krvi se određuje pomoću ELISA. Vrednosti pika TNF u serumu su uobičajeno u rasponu od 2-6 ng/ml jedan sat nakon injekcije LPS.
Testirana jedinjenja se gladnim miševima daju oralnom gavažom u obliku suspenzije u 0.2 ml 0.5% metilceluloze i 0.025% Tween 20 u vodi 1 sat ili 6 sati pre injekcije LPS. Protokol sa jednim satom daje evaluaciju potencije jedinjenja na Cmax vrednostima u plazmi, dok protokol od 6 sati daje procenu delovanja jedinjenja u toku trajanja protokola. Efikasnost se određuje u svakoj vremenskoj tački kao procenat inhibicije vrednosti TNF u serumu u odnosu na količinu injektovanog LPS kod miša koji je primio samo vehikulum.
Indukcija i procena kolagen-indukovanog artritisa kod miša
Artritis je indukovan kod miša u skladu sa procedurom koju je dao J. M. Stuart, Collagen Autoimmune Arthritis, Annual Rev. Immunol. 2:199 (1984), koja je ovde inkorporirana u referenci. Preciznije, artritis je indukovan na 8-12 nedelja starim DBA/1 mužjacima miša injektiranjem 50 ug pilećeg kolagena tip II (CII) (dobijen od Dr. Marie Griffiths, Univ. of Utah, Salt Lake City, Utah) zajedno sa Freund's dodatkom (Sigma) prvog dana u bazu repa. Zapremina injekcije je 100 ul. Životinjama je 21-og dana dato još 50 p.g CII u nekompletnom Freund's dodatku (100 ul zapremine). Životinje su pregledane nekoliko puta svake nedelje na znake artritisa. Svaka životinja sa crvenilom ili otokom šape se broji kao artritična. Rezultati artritičnih šapa se izračunavaju u skladu sa procedurom koju su dali Wooley i saradnici., Genetic Control of Type II Collagen Induced Arthritis in Mice: Factors Influencing Disease Suspectibility and Evidence for Multiple MHC Associated Gene Control., Trans. Proc, 15:180 (1983). Rezultat ozbiljnosti se dobija iz rezultata 1-3 za svaku šapu (maksimalan rezultat 12/miš). Životinje koje pokazuju bilo kakvo crvenilo ili otok prstiju ili šape se broje kao 1. Veliki otok cele šape ili deformitet se boji kao 2. Ankiloze zglobova se broje kao 3. Životinje se procenjuju u toku 8 nedelja. Uzima se 8-10 životinja po grupi.
Pronalazak i način i proces izrade i upotrebe, su opisani tako potpuno, jasno, koncizno i sa egzaktnim terminima da omoguće bilo kom stručnjaku sa iskustvom u tehnici na koga se ovo odnosi, da može da ga koristi. Razumljivo je da su u prethodnom tekstu opisani preferirani aspekti pronalaska i da modifikacije mogu da se vrše bez odstupanja od duha i okvira pronalaska koji su dati u patentnim zahtevima. Da bi se naročito istakla i posebno zatražila zaštita za predmet pronalaska kao novinu, narednim zahtevima se zaključuje ova specifikacija.

Claims (12)

1.Jedinj enj eformule ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Rije H, halogen, NO2, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkenil, alkinil, arilalkinil, -CN, aril, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkil, haloalkoksi, karboksil ili arilalkanoil grupa, pri čemu je aril deo arilalkoksi, arilalkil i arilalkanoil grupe nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, nitro, CN, haloalkil, haloalkoksi ili CO2R grupa; pri čemu je alkil deo alkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil i arilalkanoil grupa nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C1-C4alkoksi, C1-C4 alkoksikarbonil ili C3-C7 cikloalkil grupa; R2 je H, OH, halogen, -OS02-(Ci-Cć) alkil, -OS02-aril, arilalkoksi, ariloksi, ariltio, ariltioalkoksi, arilalkinil, alkoksi, ariloksi(Ci-Cć)alkil, alkil, alkinil, -OC(0)NH(CH2)naril, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril, alkoksialkoksi, dialkilamino, alkil, alkoksi, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, arilalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, alkoksialkoksi, NR8R9, dialkilamino ili CO2R grupa, pri čemu njeO, 1,2,3,4, 5 ili 6; od kojih je svaka grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(Ci-Cć) alkil-N(R)-C02R3o, haloalkil, heteroaril, heteroarilalkil, -NR6R7, R6R7N-(C,-C6 alkil)-, -C(0)NR6R7, -(C1-C4) alkil-C(0)NR6R7, -(d-C4alkil)-NRC(0)NRićRi7, haloalkoksi, alkil, CN, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkoksi, alkoksikarbonil, fenil, -S02-fenil grupa, pri čemu su fenil i -S02-fenil grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen ili NO2ili -OC(0)NReR7grupa, pri čemu su Ri6i Ri7nezavisno H ili Cj-Cćalkil grupa; ili Ri6, Ri7 i azot za koji su vezani grade morfolinil prsten; Rći R7su u svakom slučaju nezavisno H, alkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkoksi, alkanoil, arilalkil, arilalkoksi, alkoksikarbonil, -S02-alkil, OH, alkoksi, alkoksialkil, arilalkoksikarbonil, -(C1-C4) alkil-C02-alkil, heteroarilalkil ili arilalkanoil grupa, pri čemu je svaka grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, C3-C7cikloalkil, alkoksi, NH2, NH(alkil), N(alkil)(alkil), -O-alkanoil, alkil, haloalkil, karboksaldehid ili haloalkoksi grupa; ili Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, pirolidinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S,S-dioksid, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4 alkil, alkoksikarbonil, Q-C4alkoksi, hidroksil, hidroksialkil, dihidroksialkil grupa ili halogen; R je u svakom slučaju nezavisno vodonik ili Cj-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-Cćcikloalkil grupa; R30 je Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-CĆcikloalkil grupa; svaka R8grupa je nezavisno vodonik, alkil, alkanoil, arilalkil i arilalkanoil grupa, pri čemu je svaka od ovih grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, alkoksi, alkoksikarbonil, halogen ili haloalkil grupa; svaka R9grupa je vodonik, alkil, alkanoil, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, alkenil, heteroaril, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil, arilalkanoil, -S02-fenil i aril grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, alkoksi, alkoksikarbonil, halogen ili haloalkil grupa; R4 je vodonik ili je R4alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02R, -C02-(CrC6) alkil, -C(0)NR6R7, -C(0)R6, -N(R3o)C(0)NRićRi7,N(R3o)C(0)-(Ci-C6) alkoksi ili -NRćR7, arilalkoksi, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, haloalkil, RćR7N-(Ci-Cćalkil)-, -NRćR?, alkoksi, hidroksialkoksi-, (R6R7N)-alkoksi-, R6R7NC(0)-alkoksi-, R6C(0)N(R7) alkoksi-, karboksaldehid, -C(0)NRćR7iC02R, alkoksialkil ili alkoksialkoksi grupa, pri čemu su heteroaril ili aril delovi prethodnih grupa nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, -C02-(Ci-Cć) alkil, -CONRćR7, -NRćR7jRćR7N-(Ci-Cć) alkil-, nitro, haloalkil ili haloalkoksi grupa; i R5 je H, aril, arilalkil, ariltioalkil, alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno arilalkoksikarbonil, -NR8R9, halogen, -C(0)NR8R9, alkoksikarbonil, C3-C7cikloalkil grupa ili alkanoil, alkoksi, alkoksialkil grupa opciono supstituisana sa jednom trimetilsilil grupom, amino, alkoksikarbonil, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkinil, -S02-alkil, alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom trimetilsilil grupom, heterocikloalkilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, alkil-S-aril, -alkil-S02-aril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, heteroaril ili alkenil grupa opciono supstituisana sa alkoksikarbonil grupom, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, tioalkoksi, alkoksikarbonil, arilalkoksikarbonil, C02R, CN, OH, hidroksialkil, dihidroksialkil, amidinooksim,-NR6R7, -NR8R9, RćR7N-(Ci-C6 alkil)-, karboksaldehid, S02alkil, -S02H, -S02NRćR7, alkanoil grupa, pri čemu je alkil deo opciono supstituisan sa OH, halogenom ili alkoksi, -C(0)NR6R7, -(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7, amidino, haloalkil, -(Ci-C4alkil)-Ri5C(0)NR16Ri7, -(CrC4alkil)-NRi5C(0)Ri8, -0-CH2-0, -0-CH2CH2-0- ili haloalkoksi grupom; pri čemu R15je H ili Ci-Cć alkil grupa; i Ri8 je Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa -0-(C2-C6) alkanoil grupom, Ci-Cćhidroksialkil, Ci-C6dihidroksialkil, Ci-Cćalkoksi, Ci-Cćalkoksi Ci-C6alkil, amino Ci-Cćalkil, mono ili dialkilamino Cj-Cćalkil grupa.
2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što ima formulu: ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu Rije H, halogen, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkenil, alkinil, arilalkinil, CN, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkil, karboksil ili arilalkanoil grupa, pri čemu je aril deo arilalkoksi, arilalkil i arilalkanoil grupe nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, nitro, CN, haloalkil, haloalkoksi ili CO2R grupa; pri čemu je alkil deo alkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil i arilalkanoil grupa nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C1-C4alkoksi, C1-C4 alkoksikarbonil ili ciklopropil grupa; R2 je H, OH, halogen, -0S02-(Ci-C6) alkil, -OS02-aril, arilalkoksi, ariloksi, ariltioalkoksi, arilalkinil, alkoksi, feniloksi(Ci-C6)alkil, -OC(0)NH(CH2)naril, -OC(0)N(alkil)(CH2)naril, alkil, alkinil, alkoksi, alkoksialkoksi, dialkilamino, heteroaril, heterocikloalkil, ariloksialkil ili CO2R grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1,2, 3,4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -NRćR7, halaoalkil, haloalkoksi, alkil, heteroaril, heteroarilalkil, -(CrC4) alkil-C(0)NR6R7, RćR7N-(Ci-C6)alkil-, -C(0)NRćR7, -(C1-C4 alkil)-NRC(0)NRi6Ri7, CN, hidroksialkil, dihidroksialkil, -OC(0)NR6R7ili Ci-C6alkil-N(R)-CO2R30grupa, pri čemu su R^ i Ri7nezavisno H ili Cj-Cćalkil grupa; ili Rić, R17i azot za koji su vezani grade morfolinil prsten; Rći R7su u svakom slučaju nezavisno H, alkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkoksi, alkoksialkil, alkanoil, arilalkil, arilalkoksi, arilalkoksikarbonil ili arilalkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, alkoksi, alkil, OH, SH, karboksaldehid, haloalkil ili haloalkoksi grupa; ili Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S,S-dioksid, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno C1-C4alkil, alkoksikarbonil, hidroksil, hidroksialkil, dihidroksialkil grupa ili halogen; nje 0, 1,2,3,4, 5 ili 6; R je u svakom slučaju nezavisno H ili Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-C6cikloalkil grupa; R30 je Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno OH, SH, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino ili C3-C6cikloalkil grupa; Rije H, alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02R, -C02 alkil, -C(0)NR6R7, -C(0)R6, -N(R3o)C(0)NR,6Ri7, N(R3o)C(0)-(Ci-C6) alkoksi ili -NR6R7, arilalkoksi, heteroaril, arilalkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, haloalkil, -NR6R7, -C(0)NR6R7;alkoksi, hidroksialkoksi, (RćR7N)-alkoksi, R6R7NC(0)-alkoksi, R6C(0)N(R7)alkoksi, alkoksialkil ili alkoksialkoksi grupa, pri čemu su heteroaril ili aril delovi prethodnih grupa nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2, 3,4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, -C02-(Ci-C6) alkil, -CONR6R7, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6) alkil-, nitro, haloalkil ili haloalkoksi grupa; i R5je H, arilalkil, alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno arilalkoksikarbonil, -NRgR9, halogen, -C(0)NRgR9, alkoksikarbonil ili alkanoil grupa, alkoksialkil grupa opciono supstituisana sa jednom trimetilsilil grupom, alkoksikarbonil,amino, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkenil grupa opciono supstituisana sa alkoksikarbonil grupom, alkinil, S02-alkil, aril, alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom trimetilsilil grupom, heterocikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkil ili heteroaril grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno alkil, halogen, alkoksi, arilalkoksi, hidroksialkil, dihidroksialkil, tioalkoksi, S02alkil, alkoksikarbonil, arilalkoksikarbonil, -CO2R, CN, OH, amidinooksim, NR8R9, R6R7N-(Ci-C6)alkil-, -C(0)NR6R7, amidino, hidroksialkil, dihidroksialkil, karboksaldehid, NRćR7, haloalkil, -(C,-C4alkil)-C(0)R6R7, -(Ci-C4alkil)-C02R, -(Ci-C4alkil)- Ci-C6alkoksikarbonil, -(C,-C4alkil)-CN, -(C,-C4alkil)-NRi5C(0)Ri8, -0-CH2-0-, -O-CH2CH2-O-, fenil ili haloalkoksi grupa; Rg je vodonik, alkil, alkanoil, arilalkil i arilalkanoil grupa; R9je alkil, alkanoil, arilalkil, heteroaril, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil i arilalkanoil grupa.
3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2, naznačeno time što je RiH, halogen, alkil grupa opciono supstituisana sa CpC4 alkoksikarbonil grupom, karboksaldehid, hidroksialkil, dihidroksialkil, fenil (Ci-C6) alkoksi, fenil (Cj-Cć) alkil, -CN, alkanoil, alkoksi, C2-C4alkinil, C2-C6alkenil grupa opciono supstituisana sa Ci-C4alkoksikarbonil grupom, alkoksialkil, haloalkil ili fenil Ci-Cćalkanoil agrupa, pri čemu su fenil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2, 3,4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, Ci-C4alkil, C1-C4alkoksi, nitro, CN, CF3, OCF3ili C02R grupa; pri čemu je alkil deo alkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, arilalkoksi, arilalkil, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil i arilalkanoil grupa nesupstituisan ili supstituisan sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C1-C4alkoksi, Ci-C4 alkoksikarbonil ili ciklopropil grupa; pri čemu su alkil grupe nesupstituisane ili supstituisane sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, metoksi ili etoksi grupa; R2 je OH, fenil(CrC6)alkoksi, feniloksi, feniloksi (Ci-C6)alkil, fenil (C1-C4) tioalkoksi, Ci-Cg alkoksi, alkoksialkoksi, -0-S02fenil, alkinil, fenil (C2-C4)alkinil, alkil, -OC(0)NH(CH2)nfenil, -OC(0)N(alkil)(CH2)nfenil, dialkilamino, piridil, pirimidil, piridazil, pirazolil, imidazolil, pirolil, tetrahidrokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil, tetrazolil, pirazinil, benzimidazolil, triazinil, tetrahidrofuril, piperidinil, heksahidropirimidinil, tiazolil, tienil ili C02R grupa, pri čemu je n 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; svaka od prethodnih grupa je nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -NRćR7, halaoalkil, haloalkoksi, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkil, fenil, piridil, piperidinil, piperazinil, (Ci-Cć)alkil-N(R)-C02R3o, R6R7N-(Ci-C6 alkil)-, -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, -(CrC4alkil)-NRC(0)NR16Ri7ili -OC(0)NR6R7grupa, pri čemu su Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, alkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C4dihidroksialkil, C1-C4alkoksi C1-C4alkil, C1-C4alkanoil, fenil Ci-C4alkil, fenil C1-C4alkoksi, fenil C1-C4alkoksikarbonil ili fenil C1-C4alkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, OH, SH, C3-Cćcikloalkil, C,-C4alkoksi, C1-C4alkil, CF3, karboksaldehid, NH2, NH (Ci-C6)alkil, N (C,-C6)alkil(Ci-C6)alkil, OCF3grupa; ili Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkil, hidroksi, hidroksi C1-C4alkil, C1-C4dihidroksialkil, C1-C4alkoksikarbonil grupa ili halogen; i Rije H, alkil grupa opciono supstituisana sa jednom ili dve grupe koje su nezavisno C02R, -C02 alkil, -C(0)NR6R7, -C(0)R6, -N(R3o)C(0)NR16R17, -N(R3o)C(0)-(Ci-Cć) alkoksi ili -NRćR7grupa, arilalkoksi, heteroaril, arilalkil, hidroksialkil, dihidroksialkil, haloalkil, -NRćR7, -C(0)NR6R7, alkoksi, hidroksialkoksi-, (R6R7N)-alkoksi-, R6R7NC(0)-alkoksi-, RćC(0)N(R7)alkoksi-, alkoksialkil ili alkoksialkoksi grupa, pri čemu su heteroaril ili aril delovi prethodnih grupa nesupstituisani ili supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, hidroksi, alkoksi, alkil, -C02-(Ci-Cć) alkil, -CONRćR7, -NRćR7, RćR7N-(Ci-Cć) alkil-, nitro, haloalkil ili haloalkoksi grupa; i R5 je fenil (Ci-Cć)alkil, (Ci-Cć)alkil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno C1-C4alkoksikarbonil, -NRgRc), halogen, -C(0)NRgRc>, alkoksikarbonil ili alkanoil grupa, fenil, alkoksi, C2-Cćalkinil, C2-Cćalkenil grupa opciono supstituisana sa alkoksikarbonil, indolil, kvinolinil, izokvinolinil, izoindolil, dihidroindolil, pirazolil, imidazolil, dihidroizoindolil, indolon-2-il, indazolil, benzimidazolil, piridil, imidazolidin dion, pirazolil (Ci-C6 alkil), imidazolil(Ci-C6 alkil), piperidinil(Ci-C6 alkil), pirolidinil(Ci-C6 alkil), imidzolidinil(Ci-C6 alkil), tetrahidroizokvinolinil(Cj-C6 alkil), 1H-indazolil(CrC6 alkil), dihidroindolon-2-il(Ci-C6 alkil), indolinil(Ci-C6 alkil), dihidrobenzimidazolil(Ci-C6 alkil) ili dihidrobenzoimidazolinil(Ci-C6 alkil) grupom, piridil(Ci-Cćalkil), piridazinil(Ci-C6alkil), pirimidinil(Ci-C6alkil), pirazinil(Ci-C6alkil), tetrahidrofuril(Ci-C6 alkil), naftil(Ci-C6 alkil), morfolinil(Ci-C6 alkil), tetrahidrofuril(Ci-C6alkil), tienil(Ci-C6 alkil), piperazinil(Ci-C6 alkil), indolil(Ci-C6 alkil), kvinolinil(Ci-C6 alkil), izokvinolinil(Ci-C6 alkil), izoindolil(Ci-C6 alkil), dihidroindolil(Ci-C6 alkil), pirazolil(Ci-C4alkil), imidazolil(Ci-C4 alkil), dihidroizoindolil(Ci-C6alkil), indolon-2-il(Ci-C6 alkil), indolon-2-il(Ci-C6alkil) ili morfolinil(Ci-C6alkil) grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1,2, 3, 4 ili 5 grupa koje su nezavisno Ci-Cćalkil, halogen, Ci-Cćalkoksi, fenil Cj-Cćalkoksi, Ci-Cćtioalkoksi, Cj-Cćalkoksikarbonil, CO2R, CN, -S02(Cj-Cć)alkil, amidinooksim, NRgR9, -NR6R, NR*R7(Cj-C6 alkil), -C(0)NR6R7, -(Cj-C4alkil)-C(0)NR6R7, amidino, Cj-C4haloalkil, hidroksi Cj-C6alkil, Cj-C6dihidroksialkil ili C1-C4 haloalkoksi grupa, pri čemu Rg je vodonik, Cj-Cćalkil, Cj-Cćalkanoil, fenil Cj-Cćalkil i fenil Cj-Cćalkanoil grupa; i R9 je aminoalkil, mono Cj-Cćalkilamino Cj-Cćalkil, di Cj-Cćalkilamino Cj-Cćalkil, Ci-Cćalkil, Cj-Cćalkanoil, fenil Cj-Cćalkil, indazolil i fenil Cj-Cćalkanoil grupa.;
4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačeno time što je RjH, halogen, C1-C4alkil grupa opciono supstituisana sa C1-C4alkoksikarbonil grupom, C2-C4alkenil grupa opciono supstituisana sa C1-C4alkoksikarbonil grupom, C2-C4alkinil ili karboksaldehid grupa; R2benziloksi, OH, feniloksi, feniloksi (Cj-Cć)alkil, fenil (C1-C4) tioalkoksi ili piridil grupa; pri čemu je svaka od prethodnih grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3,4 ili 5 grupa koje su nezavisno halogen, -(Ci-C6)alkil-N(R)-C02R3o, NRsR7, -(Cj-C4)alkil-C(0)NR6R7, (Cj-C4)haloalkil, -C(0)NR6R7, -(Cj-C4alkil)-NRC(0)NRj6Ri7, (Cj-C4)haloalkoksi, hidroksialkil, Cj-C6dihidroksialkil, Cj-C6alkil, piridil ili RćR7N-(Cj-Cćalkil)- grupa.;
5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačeno time što je R5pirazolil (Cj-Cć)alkil, imidazolil (Cj-C6)alkil, tienil (Cj-Cć)alkil, furanil (Cj-Cć)alkil, piperidinil (Cj-Cć)alkil, pirolidinil (Cj-Cć)alkil, imidazolidinil (Cj-Cć)alkil, piperazinil (Cj-Cć)alkil, piridil (Ci-Cć)alkil, pirimidil (Cj-Cć)alkil, piridazil (Ci-Cć)alkil, pirazinil (Cj-Cć)alkil, izokvinolinil (Cj-Cć)alkil, tetrahidroizokvinolinil (Cj-Cć)alkil, indolil (Cj-Cć)alkil, lH-indazolil (Cj-C6)alkil, dihidroindolil (C,-C6)alkil, dihidroindolon-2-il (Cj-C6)alkil, indolinil (Ci-Cć)alkil, dihidroizoindolil (Ci-Cć)alkil, dihidrobenzimidazolil (Cj-Cć)alkil ili dihidrobenzoimidazolinil (Cj-Cć)alkil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2, 3,4 ili 5 grupa koje su nezavisno (Cj-Cć)alkil, halogen, (Cj-C6)alkoksi, (Cj-Cć)hidroksialkil, (Cj-Cć)dihidroksialkil, fenil (Cj-Cć)alkoksi, (d-C0)tioalkoksi, (Cj-C6)alkoksikarbonil, fenil(Cj-C6)alkoksikarbonil, OH, C02R, CN, amidinooksim, -NR8R9, -NR6R7, R*R7N-(Cj-C6)alkil-, -C(0)NR6R7, -(Cj-C4alkil)-C(0)NR6R7, amidino, piperazinil, morfolinil, -S02(Ci-C6)alkil, -S02NH2, -S02NH(Cj-C6)alkil, -S02N(CrC6) (Ci-C6), (Ci-C4)haloalkil, -(C1-C4alkil)-NRi5C(0)NRi6R,7, -(Ci-C4alkil)-NRi5C(0)Ri8, -0-CH2-0, -0-CH2CH2-0- ili (Ci-C4)haloalkoksi grupa; pri čemu su Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, (Ci-Cć)alkil, (Ci-Cć)alkoksi, (Cj-Cć)alkoksi(Ci-Cć)alkil, (Ci-Cć)alkoksikarbonil, (Ci-Cć)hidroksialkil, (Ci-Cć)dihidroksialkil, - (Ci-C4)alkil-C02-(Ci-C6)alkil, (CrC6)alkanoil, fenil(C,-C6)alkil, fenil(Ci-C6)alkoksi ili fenil(Ci-Cć)alkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupsituisana ili supstituisana sa 1,2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, (Ci-C4)alkoksi, OH, SH, C3-CĆcikloalkil, NH2, NH (Cj-C6)alkil, N (Ci-C6)alkil (Ci-C6)alkil, (Ci-C4)alkil, CF3ili OCF3grupa; ili Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno Ci-C4alkil, hidroksi, hidroksi Ci-C4alkil, Ci-C4dihidroksialkil grupa ili halogen; i Ri8 je Ci-Cć alkil grupa opciono supstituisana sa -0-(C2-Cć)alkanoil, Ci-Cćhidroksialkil, Ci-Cćdihidroksialkil, Cj-Cćalkoksi, Cj-Cćalkoksi Cj-Cćalkil, amino Cj-Cćalkil, mono ili dialkilamino Cj-Cćalkil grupa.
6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 5, naznačeno time što je R5pirazolil (Cj-Cć)alkil, imidazolil (Cj-Cć)alkil, benzimidazolil (Cj-Cć)alkil, tienil (Cj-C6)alkil, pirimidil (C,-C6)alkil, indolil (Cj-C6)alkil, dihidroindolil (Cj-C6)alkil, dihidroizoindolil (Cj-Cć)alkil, dihidroindolon-2-il (Ci-Cć)alkil, piridinil (Cj-Cć)alkil, piperazinil (Cj-Cć)alkil ili pirazinil (Cj-Cć)alkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno Cj-C4alkil, Cj-C4hidroksialkil, Cj-C4dihidroksialkil, halogen, -C(0)NR6R7, -(Cj-C4)-C(0)NR6R7, CrC6 alkoksikarbonil, -NR6R7, R^R7N-(Cj-C6alkil)-, haloalkil, Cj-Cćalkanoil grupa, Rći R7su u svakom slučaju nezavisno H, (Cj-Cć)alkil grupa opciono supstituisana sa 1,2 ili 3 grupe koje su nezavisno Cj-C4alkoksikarbonil, halogen, C3-Cćcikloalkil, OH, SH ili Cj-C4alkoksi grupa; ili Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju piperidinil, pirolidinil, piperazinil ili morfolinil prsten opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno alkil, hidroksi, hidroksi Cj-C4alkil, Cj-C4dihidroksialkil grupa ili halogen.
7. Jedinjenje formule ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu su L i M nezavisno izabrani od -O-, -CH2-, -S-, -NR-, -N(R)-N(R)-, C(=0)-, -S02- grupe; Rsje pri čemu su Xi, X2, Xa, Xb, Xc, Xdi Xenezavisno izabrani od -C(0)NR6R7, -(C1-C4alkil)-C(0)NR6R7, -NReR?, hidroksi(Ci-C4)alkil, Cj-C4 dihidroksialkil, H, OH, halogena, haloalkil, alkil, haloalkoksi, heteroaril, heterocikloalkil, C3-C7cikloalkil, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, -C02-(Ci-C6) alkil, -N(R)C(0)NReR7, -N(R)C(0)-(d-C6) alkoksi, C02R-(Ci-C6alkil)- ili -S02NR6R7grupe; pri čemu su heteroaril i heterocikloalkil grupe opciono supstituisane sa -NR6R7, -0(O)NR6R7, R6R7N-(Ci-C6alkil)-, Ci-C6 alkil, Ci-C6alkoksi grupom ili halogenom; ili R5je heteroaril ili heteroarilalkil grupa, pri čemu su heteroaril i heteroaril grupe opciono supstituisane sa 1, 2, 3 ili 4 grupe koje su nezavisno -C(0)NR6R7, -(Ci-C4alkil)-C(0)NRćR7, -NRćR7, hidroksi (Ci-C4) alkil, Ci-C4 dihidroksialkil, H, OH, halogenom, haloalkil, alkil, haloalkoksi, R6R7N-(C,-C6alkil)-, -C02-(C,-C6) alkil, -N(R)C(0)NR6R7ili -N(R) C(0)-(C,-d) alkoksi grupom; pri čemu su Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, C1-C6alkil, Ci-Cćalkoksi, Ci-Cćalkoksi Ci-Cćalkil, Ci-Cć alkoksikarbonil, OH, Ci-Cćhidroksialkil, Ci-C4 dihidroksialkil, Cj-Cćtiohidroksialkil, -(Cj-C4) alkil-C02-alkil, piridil Ci-Cćalkil, Cj-Cćalkanoil, benzil, fenil Ci-Cćalkoksi ili fenil Ci-Cćalkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, d-d cikloalkil, Ci-Cć alkoksi, piperidinil Cj-Cćalkil, morfolinil Cj-Cć alkil, piperazinil Cj-Cćalkil, OH, SH, NH2, NH(alkil), N(alkil) (alkil), -0-Cj-C4alkanoil, Cj-C4alkil, CF3ili OCF3grupa; ili Rć, R7i azot za koji su vezani formiraju morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil ili piperazinil prsten koji je opciono supstituisan sa 1 ili 2 grupe koje su nezavisno Cj-C4alkil, Cj-C4alkoksi, hidroksi, hidroksi C|-C4alkil, Cj-C4 dihidroksialkil grupa ili halogen; R je u svakom slučaju nezavisno H ili Cj-Cćalkil grupa; i Y, Yi, Y2, Y3i Y4su nezavisno izabrani od H, halogena, alkil, karboksaldehid, hidroksialkil, dihidroksialkil, alkenil, alkinil, CN, alkanoil, alkoksi, alkoksialkil, haloalkil i karboksilne grupe.
8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačeno time što ima formulu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačeno time što je R5heteroaril ili heteroarilalkil grupa, gdeje svaka heteroaril grupa pirazolil, imidazolil, furanil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, imidazolil, dihidroindolil, dihidroizoinvolil, indolon-2-il, kvinolinil, izokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil, dihidroizokvinolinil ili indolil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4 grupe koje su nezavisno -C(0)NR6R7, -(Ci-C4alkil)-C(0)NR6R7, -NRćR7, hidroksi (CrC4) alkil, Ci-C4 dihidroksialkil, vodonikom, hidroksi, halogenom, haloalkil, alkil, haloalkoksi, R6R7N-(CrC6alkil)-, -C02-(Ci-C6) alkil, -N(R)C(0)NR6R7ili -N(R)C(0)-(Ci-C5) alkoksi grupom; pri čemu su Rći R7u svakom slučaju nezavisno H, Ci-Cć alkil, Ci-Cćalkoksi, Ci-Cćalkoksi Ci-Cćalkil, Ci-Cć alkoksikarbonil, OH, Ci-Cć hidroksialkil, Ci-C4 dihidroksialkil, Ci-Cćtiohidroksialkil, -(C1-C4) alkil-C02-alkil, piridil Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkanoil, benzil, fenil Ci-Cćalkoksi ili fenil Ci-Cćalkanoil grupa, pri čemu je svaka od prethodnih grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno halogen, C3-Q cikloalkil, Ci-Cć alkoksi, piperidinil Ci-Cćalkil, morfolinil Ci-Cć alkil, piperazinil Ci-C6alkil, OH, SH, NH2, NH(alkil), N(alkil) (alkil), -O-C1-C4alkanoil, C,-C4 alkil, CF3ili OCF3grupa.
10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačeno time što su Y2, Y4i Y nezavisno halogen; a Yji Y3su oba vodonik.
11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačeno time što su Xii X2nezavisno H, metil, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6)alkil-, -C(0)NRćR7, -(C1-C4alkil)-C(0)NRćR7, Ci-Cćhidroksialkil, Ci-Cćdihidroksialkil ili -(C1-C4alkil)-morfllinil grupa.
12. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačeno time što je R.5piridil Ci-Cćalkil, pirimidinil Ci-Cćalkil ili pirazinil Ci-Cćalkil grupa koja je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno hidroksi (Ci-C4)alkil, C1-C4dihidroksialkil, OH, halogen, CF3, (d-C4)alkil, OCF3, -NR6R7, -(Ci-C4)alkil-C(0)NR6R7, R6R7N-(Ci-C6)alkil- ili -C(0)NR6R7grupa.
YUP-2005/0732A 2003-04-03 2004-03-29 Supstituisani pirimidinoni RS20050732A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46012403P 2003-04-03 2003-04-03
PCT/IB2004/001121 WO2004087677A2 (en) 2003-04-03 2004-03-29 Pyrimidin-4-one derivatives and their use as p38 kinase modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050732A true RS20050732A (sr) 2007-08-03

Family

ID=33131912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0732A RS20050732A (sr) 2003-04-03 2004-03-29 Supstituisani pirimidinoni

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7183287B2 (sr)
EP (1) EP1753731A2 (sr)
JP (1) JP3981398B1 (sr)
KR (1) KR100776120B1 (sr)
CN (1) CN1968937A (sr)
AP (1) AP2005003403A0 (sr)
AU (1) AU2004226165C1 (sr)
BR (1) BRPI0408990A (sr)
CA (1) CA2521081C (sr)
CR (1) CR8007A (sr)
EA (1) EA009743B1 (sr)
EC (1) ECSP056072A (sr)
GE (1) GEP20074255B (sr)
IS (1) IS8006A (sr)
MA (1) MA27754A1 (sr)
MX (1) MXPA05010621A (sr)
NO (1) NO20055092L (sr)
NZ (1) NZ542139A (sr)
OA (1) OA13113A (sr)
RS (1) RS20050732A (sr)
TN (1) TNSN05250A1 (sr)
UA (1) UA81658C2 (sr)
WO (1) WO2004087677A2 (sr)
ZA (1) ZA200506976B (sr)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070167621A1 (en) * 2003-04-03 2007-07-19 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
EA012119B1 (ru) 2004-08-12 2009-08-28 Пфайзер Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛОПИРИДИНСУЛЬФАНИЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ p38 MAP КИНАЗЫ
KR100872675B1 (ko) * 2004-10-13 2008-12-10 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 3-[5-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-옥소피리미딘-1(6ｈ)-일]-ｎ-(2-히드록시에틸)-4-메틸벤즈아미드의결정형
EP1802590A1 (en) * 2004-10-13 2007-07-04 Pharmacia & Upjohn Company LLC Substituted n-alkylpyrimidinones
WO2007081901A2 (en) * 2006-01-05 2007-07-19 The Scripps Research Institute Pyrimidinone derivatives as protein kinase inhibitors
CA2640665A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Pfizer Products Inc. Pyridinone pyrazole urea and pyrimidinone pyrazole urea derivatives
US7588924B2 (en) * 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
PL3357911T3 (pl) 2006-06-26 2022-09-05 Akebia Therapeutics Inc. Inhibitory prolilohydroksylazy i sposoby ich użycia
KR20090047542A (ko) 2006-08-25 2009-05-12 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｍｃｈ 길항 활성을 갖는 신규한 피리돈 유도체 및 당해 화합물을 포함하는 의약
WO2008071646A1 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridazine derivatives with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
TW200845994A (en) * 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: prolyl hydroxylase inhibitors
WO2008153942A1 (en) * 2007-06-06 2008-12-18 Xcovery, Inc. Kinase inhibitor compounds
WO2010138585A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidinones as pde10 inhibitors
RS54010B1 (sr) 2009-11-06 2015-10-30 Aerpio Therapeutics Inc. Inhibitori prolil hidroksilaze
US8507499B2 (en) 2010-12-06 2013-08-13 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted indole/indazole-pyrimidinyl compounds
WO2012078673A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyridine urea compounds
SI2648516T1 (sl) 2010-12-06 2019-01-31 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituirane spojine piridinon-piridinila
US9359300B2 (en) 2010-12-06 2016-06-07 Confluence Life Sciences, Inc. Methyl/difluorophenyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, methyl-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, and methyl-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
NO2686520T3 (sr) 2011-06-06 2018-03-17
US9227982B2 (en) 2011-07-13 2016-01-05 Novartis Ag 4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4H-pyrano[4,3-d]pyrminidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
AU2012282076A1 (en) 2011-07-13 2014-02-27 Novartis Ag 4 - piperidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
EP2731942B1 (en) 2011-07-13 2015-09-23 Novartis AG Novel 2-piperidin-1-yl-acetamide compounds for use as tankyrase inhibitors
US9056110B2 (en) 2011-12-06 2015-06-16 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyrimidinone-phenyl-pyrimidinyl compounds
US9365540B2 (en) 2012-01-12 2016-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivatives as MCH receptor antagonists
BR112014030284B1 (pt) * 2012-07-18 2021-11-30 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
HUE054178T2 (hu) 2013-06-07 2021-08-30 Aclaris Therapeutics Inc Metil/fluor-piridinil-metoxi-szubsztituált piridinon-piridinil-vegyületek és fluor-pirimidinil-metoxi-szubsztituált piridinon-piridinil-vegyületek
JP2016521747A (ja) 2013-06-13 2016-07-25 アケビア セラピューティクス インコーポレイテッドＡｋｅｂｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 貧血治療のための組成物及び方法
KR102400920B1 (ko) 2014-05-01 2022-05-20 셀젠 콴티셀 리서치, 인크. 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제
US9981920B2 (en) 2014-06-26 2018-05-29 Rodin Therapeutics, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
KR102431436B1 (ko) 2014-08-29 2022-08-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제
US10150734B2 (en) 2015-01-23 2018-12-11 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
US11324734B2 (en) 2015-04-01 2022-05-10 Akebia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating anemia
US11713298B2 (en) 2018-05-09 2023-08-01 Akebia Therapeutics, Inc. Process for preparing 2-[[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino]acetic acid
GB201820450D0 (en) * 2018-12-14 2019-01-30 Z Factor Ltd Compound and its use for the treatment of alpha1-antitryspin deficiency
WO2021117767A1 (ja) 2019-12-10 2021-06-17 田辺三菱製薬株式会社 含窒素ヘテロアリールカルボキサミド酢酸誘導体の製造方法
KR20220161396A (ko) 2020-03-27 2022-12-06 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 치환된 피리디논-피리디닐 화합물의 제조, 조성물, 및 결정형
CN112209886A (zh) * 2020-11-09 2021-01-12 沈阳药科大学 2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
US12378229B2 (en) 2021-02-02 2025-08-05 Liminal Biosciences Limited GPR84 antagonists and uses thereof
BR112023019861A2 (pt) * 2021-03-31 2023-11-07 Xinthera Inc Inibidores de mk2 e usos dos mesmos
EP4367099A4 (en) 2021-07-09 2025-06-04 Xinthera, Inc. Pyridinone mk2 inhibitors and uses thereof
CA3259871A1 (en) * 2022-06-21 2025-03-25 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. PROCESS FOR PRODUCING A SULFONE DERIVATIVE USING HALOACETIC ACID

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61205261A (ja) * 1985-03-08 1986-09-11 Sagami Chem Res Center ６―置換―５―フルオロウラシル誘導体
WO1995011235A1 (en) * 1993-10-20 1995-04-27 The Upjohn Company Pyrimidinones as antiarthritic and anti-inflammatories
EP0948496A2 (en) * 1996-12-05 1999-10-13 Amgen inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
JP2002517486A (ja) * 1998-06-12 2002-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
AU2247701A (en) * 1999-10-21 2001-04-30 Merck & Co., Inc. Gram-positive selective antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
ES2283851T3 (es) * 2002-08-13 2007-11-01 Warner-Lambert Company Llc Derivados de pirimidin-2,4-diona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.

Also Published As

Publication number Publication date
EP1753731A2 (en) 2007-02-21
MA27754A1 (fr) 2006-02-01
MXPA05010621A (es) 2005-11-23
ECSP056072A (es) 2006-03-01
WO2004087677A2 (en) 2004-10-14
AU2004226165A2 (en) 2004-10-14
NZ542139A (en) 2008-11-28
GEP20074255B (en) 2007-12-10
CA2521081C (en) 2010-09-07
AP2005003403A0 (en) 2005-12-31
US7183287B2 (en) 2007-02-27
JP2007528353A (ja) 2007-10-11
AU2004226165A1 (en) 2004-10-14
EA200501332A1 (ru) 2006-06-30
ZA200506976B (en) 2006-10-25
UA81658C2 (en) 2008-01-25
TNSN05250A1 (fr) 2007-07-10
CR8007A (es) 2006-02-13
BRPI0408990A (pt) 2006-04-04
AU2004226165C1 (en) 2008-07-03
WO2004087677A3 (en) 2004-12-16
NO20055092L (no) 2005-11-01
OA13113A (en) 2006-11-10
CN1968937A (zh) 2007-05-23
KR20060006906A (ko) 2006-01-20
AU2004226165B2 (en) 2007-11-08
US20040242608A1 (en) 2004-12-02
EA009743B1 (ru) 2008-04-28
CA2521081A1 (en) 2004-10-14
JP3981398B1 (ja) 2007-09-26
IS8006A (is) 2005-08-29
KR100776120B1 (ko) 2007-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050732A (sr) Supstituisani pirimidinoni
US7795271B2 (en) Substituted pyrimidinones
CN100465173C (zh) 选择性激酶抑制剂
CA2486187C (en) Kinase inhibitors
EP3268367B1 (en) Carboxamide inhibitors of irak4 activity
DE69826841T2 (de) Phthalazines mit angiogenesis-hemmender wirkung
TWI589569B (zh) 絲胺酸／酥胺酸激酶抑制劑
TW202132283A (zh) 可作為helios蛋白質抑制劑之化合物
JP2009523797A (ja) 炎症性障害の処置のためのヒダントイン化合物
US20040142932A1 (en) Substituted pyridazinones
JP2009513571A (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤として有用なデアザプリン
CN113166156B (zh) 酪氨酸激酶抑制剂、组成及其方法
JP2005518358A (ja) 置換インドリジン様化合物および使用法
KR20100108390A (ko) ＪＡＫ２ 억제제로서 유용한 피라졸로［１，５－ａ］피리미딘
PT1042293E (pt) Compostos de piridazina e piridina substituídos e as suas utilizações farmacêuticas
CA2718528A1 (en) Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides
KR20160135283A (ko) 5-치환된 인다졸-3-카르복스아미드 및 이의 제조 및 용도
KR20110039383A (ko) ｃＭＥＴ 억제제
KR20160104036A (ko) 세린/트레오닌 키나제 저해제
KR20180067678A (ko) 피리미딘 유도체
OA13332A (en) Pyrimidin-4-one derivatives and their use as P38 kinase modulators.
HK1172509A (en) Benzyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
HK1172508A (en) Triazine derivatives and their therapeutical application