RS20050752A - Kombinacija makrolida i lokalnog anestetika za tretman dermatoloških oboljenja - Google Patents

Abstract

Opisane su sinergističke kombinacije makrolidnog imunomodulatora i imunosupresora T-ćelija, kao što je 33-epihloro-33-dezoksiaskomicin I lokalnog anestetika, kao što je lidokain, polidokanol ili prilokain, koje su naročito korisne u lečenju dermatoloških oboljenja kao što su atopični, kontaktni ili seboreični dermatitis, psorijaza, akne, rozacea, faza post-perutanja, pruritus, osećaj pečenja na koži ili svraba; i prateći bol.

Description

KOMBINACIJA MAKROLIDA I LOKALNOG ANESTETIKA ZA TRETMAN DERMATOLOŠKIH OBOLJENJA

Pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije za upotrebu naročito u tretmanu kožnih oboljenja. Odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija i lokalni anestetik.

Pronadjeno je, iznenadjujuće, da makrolidni imunomodulatori i imunosupresori T-ćelija, kada se koriste u kombinaciji sa lokalnim anesteticima, deluju sinergistički, što rezultuje pojačanjem farmakološke aktivnosti, i u tom slučaju se primećuje efektivno blagotvorno dejstvo, naročito kod dermatitisa i u terapiji bola, a nakon istovremene zajedničke primene u dozama koje bi bile znatno ispod efektivnih u slučaju doziranja svakog od jedinjenja ponaosob.

Pronalazak se dakle odnosi na nove farmaceutske kompozicije koje sadrže makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija u sprezi ili u kombinaciji sa lokalnim anestetikom, u daljem tekstu kratko nazvanim "kompozicije iz ovog pronalaska".

Pod makrolidnim imunomodulatorom ili imunosupresorom T-ćelija ovde se podrazumeva imunomodulator T-ćelija ili imunosupresor T-ćelija koji ima makrocikličnu strukturu, koja uključuje lakton ili laktamsku komponentu. Iako ova struktura uglavnom pokazuje bar neki nivo imunomodulatornog ili imunosupresivnog dejstva, može takodje istovremeno ili predominantno ispoljiti dalja farmaceutske osobine, kao što je antiinflamatorno dejstvo.

Pod lokalnim anestetikom se ovde podrazumeva jedinjenje koje nije benzil alkohol i koje izaziva lokalno ograničeno, reverzibilno stanje perifernih nerava ili nervnih završetaka koji prenose bol, a koje je povezano sa delimičnim ili potpunim odsustvom ekscitabilnosti ili provodljivosti.

Kompozicije iz ovog pronalaska mogu biti prilagodjene za sistemsko doziranje što se tiče imunomodulatorske ili imunosupresorske komponente, npr. za oralno ili intravensko doziranje, ili za lokalnu upotrebu na površini kože za obe komponente; u najboljem slučaju obe komponente su prilagodjene za upotrebu na površini kože. Koriste se kod poznatih indikacija u njima sadržanih pojedinačnih aktivnih agenasa. Njihova primena je posebno indikovana kod dermatoloških oboljenja, npr. dermatoloških oboljenja koja imaju upalnu komponentu ili koja uključuju upalne komplikacije, kao što su atopični, kontaktni ili seboreični dermatitis, psorijaza, akne, rozacea, faza post-perutanja, pruritus, osećaj pečenja na koži ili svraba; i prateći bol.

Pogodan makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija je npr. FKBP12-vezujući inhibitor kalcineurina ili modulator odn. inhibitor mitogen-aktivirane kinaze, posebno asko- ili rapamicin. U najboljem slučaju je askomicin. Iako makrolid uglavnom ima bar izvestan nivo modulatorne ili inhibitorne aktivnosti na kalcineurin ili na mitogen-aktiviranu kinazu, on može takodje istovremeno ili predominantno ispoljiti dalje farmaceutske osobine, kao što je antiinflamatorna aktivnost. To je uglavnom jedinjenje, npr. askomicin, koje ispoljava dugotrajniju aktivnost u odnosu na druge pripadnike iste strukturne klase, tj. sporo se metabolički degradira u neaktivne proizvode.

Asko- ili rapamicin predstavlja ili sam asko- odn. rapamicin, ili njihove derivate. Pod asko- ili rapamicinskim derivatom se podrazumevaju antagonist, agonist ili analog roditeljskog jedinjenja koji zadržava osnovnu strukturu i modulira bar jednu od bioloških, npr. imunološke osobine roditeljskog jedinjenj a.

"Antiinflamatorni askomicinski derivat" se ovde definiše kao derivat askomicina koji pokazuje izraženu antiinflamatornu aktivnost kod npr. animalnih modela alergijskog kontaktnog dermatitisa, ali ima nizak efekat u supresiji sistemskog imunog odgovora, tj. onaj koji ima minimalnu efektivnu dozu (MED) do koncentracije od 0,04% W/v kod mišjeg modela alergijskog kontaktnog dermatitisa nakon lokalne primene na koži, dok je njegova jačina najmanje 10 puta manja nego za takrolimus (MED 14 mg/kg) kod pacovskog modela alogenično transplantiranog bubrega nakon oralne primene (Meingassner, J.G. et al., Br. J. Dermatol. 137 [1997] 568-579; Stuetz, A. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgerv 20 [2001] 233-241). Ovakva jedinjenj a su uglavnom lipofilna.

Pogodni askomicini su npr. kao što je opisano u EP 184162, EP 315978, EP 323042,

EP 423714, EP 427680, EP 465426, EP 474126, WO 91/13889, WO 91/19495, EP 484936, EP 523088, EP 532089, EP 569337, EP 626385, WO 93/5059 i WO 97/8182; Posebno:

askomicin

- takrolimus (FK506; Prograf<*>); - imidazolilmetoksiaskomicin (WO 97/8182 iz Primera 1 i kao jedinjenje u formuli i); - 32-0-(l-hidroksietilindol-5-il)askomicin (L-732531) ( Transplantation 65 [1998] 10-18, 18-26, na strani 11, Slika 1; i - (32-dezoksi-32-epi-Nl-tetrazolil)askomicin (ABT-281) ( J. Invest. Dermatol. 12

[1999] 729-738, na strani 730, Slika 1);

najbolje:

- {1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)],13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}-17-etil-1,14-dihidroksi-12-[2-(4-hidroksi-3-metoksicikloheksil)-1 -metilvinil]-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioksa-4-azatriciklo[22.3.1.0(4,9)]oktakos-5,18-dien-2,3,10,16-tetraon (Primer 8 u EP 626385), ovde pomenutim pod imenom "5,6-dehidroaskomicin" - {1 E-( 1 R,3R,4R)] 1 R,4S,5R„6S„9R, 10E, 13 S, 15S, 16R, 17S, 19S,20S}-9-etil-6,16,20-trihidroksi-4-[2-(4-hidroksi-3-metoksicikloheksil)-1 -metilvinil]-l 5,17-dimetoksi- 5,11,13,19-tetrametil-3 -oksa-22-azatriciklo [18.6.1.0(1,22)] heptakos-10-en-2,8,21,27-tetraon (Primeri 6d I 71 u EPPP 569337), ovde nazvanim "ASD 732"; i posebno - pimekrolimus (preporučena INN) (ASM981; Elidel™), tj. {[1E-(lR,3R,4S)]lR,9S,12S,13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}-12-[2-(4-hloro-3-metoksicikloheksil)-1 -metilvinil]-17-etil-1,14-dihidroksi-23,25-dimetoksi-13,19,21,27-tetrametil-11,28,dioksa-4-azatriciklo [22.3.1.0(4,9)]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon, formule I

(Primer 66a u EP 427680),

ovde nazvanog i "33-epihloro-33-dezoksiaskomicin".

Pogodni antiinfiamatorni derivati askomicina su npr.: (32-dezoksi-32-epi-Nl-tetrazolil)askomicin (ABT-281); 5,6-dehidroaskomicin ; ASD 732 ; i pimekrolimus.

Pogodni rapamicini su npr. kao što je opisano u USP 3'929'992, WO 94/9010 i USP 5'258'389, najbolje sirolimus (rapamicin; Rapamune<R>) i everolimus (RAD001 ; Certican<R>).

Pogodan lokalni anestetik je na primer aminoestar ili aminoamid ; to je npr. :

- benzokain (etil-estar 4-aminobenzoeve kiseline); - bufeksamaks; - bupivakain (l-n-butil-2',6'-dimetil-2-piperidinkarboksanilid); - dibukain hidrohlorid (cinhokain; 2-butoksi-N-[2-(dietilamino-)etil]-4-kinolinkarboksamid monohidrohlorid); - dimetizokvin (kvinizokain; 3-butil-l-[2-(dimetilamino)etoksi]izokinolin); - diklonin [Dyclone<R>; 4-n-butoksi-B-(l-piperidil)propiofenon]; - etidokain [2-(etilpropilamin)-2',6'-butiroksilidid]; - lidokain (lignokain; Xylocaine<R>; co-dietilamino-2,6-dimetilacetanilid); - mepivakain (2,6-dimetilanilid dl-N-metilpipekolične kiseline); - mirtekain (Nopoxamine<R>; 2-[2-(6,6-dimetil-2-morfmen-2-il)etoksi]trietilamin); - polidokanol (Thesit<R>; hidroksipolietoksidodekan); - pramoksin (pramokain; p-butoksifenilY-morfolinopropil etar); prilokain (propitokain; a-propilamino-2-metilpropionanilid); - prokain (p-aminobenzoildietilaminoetanol); - tetrakain (p-butilaminobenzoil-2-dimetilaminoetanol hidrohlorid);

najbolje polidokanol i prilokain, posebno lidokain.

Podgrupe kompozicija iz ovog pronalaska sadrže makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija, najbolje prethodno definisani derivat askomicina sa anti-upalnim dejstvom, posebno pimekrolimus, u kombinaciji ili sprezi sa lokalnim anestetikom koji nije prilokain i/ili lidokain.

U daljoj podgrupi kompozicija iz ovog pronalaska, makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija nije takrolimus; u sledećoj podgrupi nije ni takrolimus niti sirolimus. U daljoj podgrupi nije ni takrolimus, niti je sirolimus niti askomicin.

Posebno poželjnu kompoziciju iz ovog pronalaska čini pimekrolimus u sprezi ili kombinaciji sa lidokainom.

Lokalni anestetik može biti npr. injektabilna supstanca ili, još bolje, jedinjenje predvidjeno za površinsku upotrebu.

Najbolje za upotrebu u tretmanu stanja koja uključuju upalu su kompozicije iz ovog pronalaska kod kojih jedna ili obe komponente poseduju odredjenu anti-upalnu aktivnost. Naročito pogodne su kompozicije koje sadrže askomicin u kombinaciji ili sprezi sa lokalnim anestetikom, posebno 33-epihloro-33-dezoksiaskomicin u kombinaciji sa polidokanolom, lidokainom ili prilokainom. Upalno stanje je npr. atopični, kontaktni ili seboreični dermatitis, psorijaza, akne, rozacea, faza nakon perutanja, pruritus, osećaj pečenja na koži ili svrab; i prateći bol.

Sam termin "tretman" koji je ovde korišćen, uključuje preventivno delovanje, tj. profilaktičko dejstvo kao i tretman u smislu lečenja.

Lokalni anestetik se obično primenjuje lokalno na površini; makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija može biti primenjen zajedno sa lokalnim anestetikom, obično lokalno na površini, ili odvojeno, bilo površinski ili sistemski. Najpoželjnija je lokalna primena obe komponente na površini kože .

Sinergija se npr. izračunava kao što je opisano kod Berenbaum, Clin. Exp. Immunol, 28

(1977) 1, korištenjem termina interakcije za korekciju razlika u mehanizmu izmedju dva medikamenta, kao što je opisano kod Chou et al., Transpl. Proc. 26 (1994) 3043. Indeks sinergije se izračunava na sledeći način : gde količine jedinjenj a A i B predstavljaju doze upotrebljene u konkretnoj kombinaciji, a Aei Besu individualne doze jedinjenja A odn. B koje daju isti efekat. Ako je krajnji rezultat manji od 1, postoji sinergija; ako je rezultat jednak 1, efekat je aditivni; ako je rezultat veći od 1, A i B su antagonisti. Crtajući izobologram doze A/Aeu odnosu na dozu B/Be, može se odrediti kombinacija maksimalne sinergije. Sinergijski odnos izražen u obliku odnosa po težini dveju kompozicija u sinergističkim količinama duž izobolograma, posebno na ili oko tačke maksimalne sinergije, može se koristiti za odredjivanje formulacija koje sadrže optimalan sinergijski odnos dva jedinjenja. Aktivitet može npr. biti odredjen pomoću poznatih modela eseja za testiranje farmakološke aktivnosti individualnih komponenti kompozicije.

Ovaj pronalazak takodje pruža proizvode i metode za koadministraciju makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija, npr. 33-epihloro-33-deoksiaskomicina ili 5,6-dehidroaskomicina, i lokalnog anestetika, npr. polidokanola, lidokaina ili prilokaina, u sinergijski efikasnim dozama, npr.: - metod za tretman ili prevenciju dermatološkog oboljenja kao što je atopični, kontaktni ili seboreični dermatitis, psorijaza, akne, rozacea, faza nakon perutanja, pruritus, osećaj pečenja kože ili svrab, i prateći bol, kod subjekta koji pati od ovih oboljenja ili ima rizik od pojave istih, a metod se sastoji od koadministracije sinergijski efektivnih količina kompozicije iz ovog pronalaska; - upotreba makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija u proizvodnji medikamenta za koadministraciju u sinergijski efektivnim količinama sa lokalnim anestetikom; - upotreba lokalnog anestetika u proizvodnji medikamenta za koadministraciju u sinergijski efektivnim količinama sa makrolidnim imunomodulatorom ili imunosupresorom T-ćelija; - komplet čiji se delovi sastoje od makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija i lokalnog anestetika u odvojenim jedinicama za

doziranje, najbolje u jedinicama pogodnim za doziranje komponenti u sinergički efektivnim količinama, zajedno sa uputstvom za upotrebu, opciono sa daljim komponentama koje omogućavaju olakšanu administraciju jedinjenja, npr. etikete ili crteže; - upotrebu makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija u proizvodnji farmaceutskog kompleta za olakšavanje koadministracije sa lokalnim anestetikom; - upotrebu lokalnog anestetika u proizvodnji farmaceutskog kompleta za olakšavanje koadministracije sa makrolidnim imunomodulatorom ili imunosupresorom T-ćelija; - makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija i lokalni anestetik kao kombinovani farmaceutski preparat za istovremenu, odvojenu ili upotrebu jednog za drugim, najbolje u sinergijski efektivnim količinama, npr. za tretman ili prevenciju dermatoloških oboljenja kao što su atopični, kontaktni ili seboreični dermatitis, psorijaza, akne, rozacea, faza nakon perutanja, pruritus, osećaj pečenja kože ili svrab; i prateći bol;

farmaceutska kompozicija koja sadrži makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija u kombinaciji ili sprezi sa lokalnim anestetikom, npr. u sinergijski efektivnim količinama, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem, npr. za upotrebu u tretmanu ili prevenciji dermatoloških oboljenja kao što su atopični, kontaktni ili seboreični dermatitis, psorijaza, akne, rozacea, faza nakon perutanja, pruritus, osećaj pečenja kože ili svrab; i prateći bol; i

postupak za pripremu kompozicije iz ovog pronalaska koja se sastoji u mešanju makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija i lokalnog anestetika, u kombinaciji ili sprezi sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

Izraz "sinergički efektivne količine" podrazumeva količinu makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija i količinu lokalnog anestetika koje su pojedinačno ispod njihovih efektivnih doza za odgovarajuću indikaciju, ali koje su farmaceutski aktivne u slučaju njihove koadministracije, npr. u sinergijskom odnosu, na primer kao što je izračunato u prethodnom tekstu. Dalje, "sinergijski efektivne količine" mogu predstavljati količinu makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija i količinu lokalnog anestetika koje su pojedinačno jednake njihovim efektivnim dozama za odgovarajuću indikaciju, i koje daju veći efekat od aditivnog.

Prisutna molarna količina makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija varira od otprilike jednake, do znatno manje od, količine lokalnog anestetika, najbolje upola manje ili čak jos manje. Sinergijski težinski odnosi makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija i lokalnog anestetika su stoga od oko 10:1 do oko 1:50, najbolje od oko 5:1 do oko 1:20, ili još bolje od oko 1:1 do oko 1:15, npr. oko 1:12.

Kompozicije iz ovog pronalaska mogu biti primenjene u obliku slobodne kombinacije, npr. za odvojenu sistemsku i lokalnu površinsku upotrebu dveju komponenti, ili supstance mogu biti formulisane u obliku fiksne kombinacije, najbolje za lokalnu površinsku administraciju obe komponente, što pacijentu umnogome olakšava primenu. Apsolutne doze jedinjenja će varirati u zavisnosti od niza faktora, npr. od osobe, načina primene, željenog trajanja, stepena oslobadjanja aktivnog agensa i od prirode i težine tretiranog stanja. Na primer, količina aktivnog agensa koja je potrebna i njegova brzina oslobadjanja mogu biti odredjene na osnovu poznatihin vitroiin vivotehnika, pomoću kojih se odredjuje koliko dugo koncentracija odredjenog aktivnog agensa u krvnoj plazmi ostaje na nivou potrebnom za terapeutski efekat.

Na primer, u prevenciji i tretmanu dermatoloških oboljenja kao što su atopični ili kontaktni dermatitis, svrab, ili pruritus, inicijalna doza od oko 2-3 puta veća od doze za održavanje je pravilno primenjena, praćena dnevnom dozom oko 2-3 puta većom od doze za održavanje za period od jedne do dve nedelje, a zatim se doza postepeno smanjuje brzinom od oko 5 % nedeljno dok se ne dostigne doza za održavanje. Uopšte uzev, sinergijski efektivne količine 33-epihloro-33-dezoksiaskomicina za oralnu administraciju kod prevencije i tretmana atopičnog, kontaktnog ili seboreičnog dermatitisa, psorijaze, akni, rozacee, faze nakon perutanja, pruritusa, osećaj a pečenja kože ili svraba, i pratećeg bola, kod većih životinja, npr. čoveka, su količine 33-epihloro-33-dezoksiaskomicina do oko 2 mg/kg/dnevno, npr. od oko 0,01 mg/kg/dnevno do oko 2 mg/kg/dnevno, najbolje oko 0,5 mg/kg/dnevno, u kombinaciji ili koadministraciji sa lokalno efikasnim količinama polidokanola, lidokaina ili prilokaina, u već opisanom sinergijskom odnosu.

Pod "koadministracijom" se podrazumeva primena komponenata kompozicije iz ovog pronalaska zajedno ili praktično u isto vreme, tj. u okviru petnaest minuta ili manje, u istom pakovanju ili u odvojenim pakovanjima.

Kompozicije iz ovog pronalaska uključuju kompozicije pogodne za administraciju bilo kojim od konvencionalnih načina, posebno kompozicije pogodne za administraciju bilo enteralno, na primer oralno, npr. u obliku rastvora za pijenje, tableta ili kapsula ili parenteralno, npr. u obliku injektabilnih rastvora ili suspenzija; ili lokalno na koži, npr. za tretman upalnih stanja kože ili sluzokože, npr. u obliku dermalnih krema, masti, kapi za uši, museva, šampona, rastvora, losiona, gela, emulgela i sličnih preparata, npr. u koncentraciji od oko 0,1% do oko 5% težinskih svake od komponenti, posebno u kombinaciji ili sprezi sa agensima za pospešivanje penetracije, kao i za aplikacije u oči, npr. u obliku okularne kreme, gela ili kapi za oči, za tretman upalnih stanja pluća i disajnih puteva, npr. u obliku preparata za inhalaciju, i za aplikaciju na sluzokoži, npr. u obliku vaginaleta.

Kompozicije iz ovog pronalaska su praktično emulzije, mikroemulzije, emulgovani prekoncentrati ili mikroemulgovani prekoncentrati ili čvrste disperzije, posebno mikroemulgovani prekoncentrati na bazi voda-u-ulju ili mikroemulzije ulje-u-vodi, koje sadrže makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija i lokalni anestetik u sinergijskom odnosu.

Kompozicije iz ovog pronalaska mogu biti pripremljene na konvencionalan način, npr. mešanjem makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija i lokalnog anestetika, u kombinaciji ili sprezi sa najmanje još jednim farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

Aktivni agensi u kompoziciji mogu biti u slobodnom obliku ili u odgovarajućem obliku farmaceutski prihvatljive soli.

Iako ovaj pronalazak prvenstveno razmatra kombinaciju ili spregu samo dve farmaceutski aktivne komponente, on ne isključuje prisustvo daljih aktivnih agenasa, npr. jednog daljeg aktivnog agensa, ukoliko nisu u kontradikciji sa svrhom ovog pronalaska.

Sledeći primeri ilustruju pronalazak. Jedinjenja se nalaze u slobodnom, tj. u neutralnom ili baznom obliku, osim ako je drugačije naznačeno.

Primer1;Krema

Priprema je u skladu sa uobičajenim procedurama za emulziju. 33-epihloro-33-dezoksiaskomicin se dodaje u zagrejanu homogenu uljnu fazu koja sadrži trigliceride srednjeg lanca, oleil-alkohol, natrijum-cetilstearil-sulfat, cetil-alkohol, stearil-alkohol i gliceril-monostearat. Paralelno se zagreva, do iste temperature kao i uljna, i vodena faza koja sadrži lidokain hidrohlorid, parabene, propilen glikol, limunsku kiselinu i natrijum hidroksid. Uljna faza se dodaje u vodenu fazu i homogenizuje. Nastala krema se hladi do sobne temperature.

Primer 2; Krema

Sastav i priprema su kao u Primeru 1, osim što se parabeni zamenjuju benzil alkoholom 1,00 g.

Claims (5)

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija u kombinaciji ili sprezi sa lokalnim anestetikom, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

2. Kompozicija prema Zahtevu 1 koja sadrži 33-epihloro-33-dezoksiaskomicin u kombinaciji ili sprezi sa lidokainom, polidokanolom ili sa prilokainom.

3. Metod za tretman dermatološkog oboljenja kao što je atopični, kontaktni ili seboreični dermatitis, psorijaza, akne, rozacea, faza nakon perutanja, pruritus, osećaj pečenja na koži ili svrab, i pratećeg bola, kod subjekta koji pati od ili kod koga postoji rizik od pojave takvog stanja, a koji se sastoji od koadministracije sinergijski efikasne količine kompozicije iz Zahteva 1.

4. Postupak za pripremu kompozicije prema Zahtevu 1, koji uključuje mešanje makrolidnog imunomodulatora ili imunosupresora T-ćelija i lokalnog anestetika, u kombinaciji ili sprezi sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

5. Komplet koji sadrži makrolidni imunomodulator ili imunosupresor T-ćelija i lokalni anestetik u odvojenim jedinicama za doziranje, zajedno sa uputstvom za upotrebu.