RS20050882A - Stabilizovani farmaceutski proizvod - Google Patents

Abstract

Upotreba adsorbensa i zatopljenog pakovanja (npr. umotavanja) za zaštitu farmaceutskog proizvoda u čvrstom stanju u prisustvu redukujućeg šećera.

Description

STABILIZOVAN FARMACEUTSKI PROIZVOD

OBLAST IZUMA

Ovaj izum odnosi se na stabilizovani farmaceutski proizvod koji sadrži medikament. Tačnije, odnosi se na pakovanje i postupak pakovanja u kojem se koristi adsorbujući materijal, kao što je molekulsko sito, koje adsorbuje ili apsorbuje vlagu u unutarnjem lokalnom okruženju nepropusnog pakovanja, kako bi se spriječilo stvaranje Maillardovih produkata koji nastaju zbog hemijskih reakcija između medikamenta i redukujućeg šećera u medicinskom proizvodu u prisustvu vlage. Takođe se odnosi na postupak pouzdanog održavanja frakcije finih čestica medikamenta.

STANJE TEHNIKE

Formeterol lekovita supstanca je poznata kao stabilna do dvie godine pod sobnim uslovima. Međutim, kada se formeterol pomeša sa laktozom, poznato je da dolazi do degradacije (Maillardova reakcija) zbog interakcija između amino grupa unutar molekula formeterola i jedinice laktoze.

Prema tome. ono što se traži je stabilni farmaceutski proizvod kod kojeg je smanjeno ili eliminisano stvaranje Maillardovih degradacionih proizvoda (produkata) kako bi se sačuvala delotvornost medikamenta koji je sastavni deo farmaceutskog proizvoda.

Ovde navedeni citati referenci ne trebaju se smatrati kao priznanje da je takva referenca raspoloživa kao "prethodno stanje tehnike" u odnosu na ovu patentnu prijavu.

OPIS IZUMA

Ovde je opisan novi i pogodni stabilni farmaceutski proizvod kod kojeg je smanjena ili eliminisana degradacija medikamenta, koji se tamo nalazi, kao rezultat Maillardove reakcije između medikamenta i farmaceutski prihvatljivog nosača, npr. redukujućeg šećera.

Široko gledano, ovaj izum se proteže na stabilni farmaceutski proizvod koji sadrži (a) farmaceutski proizvod u čvrstom stanju, koji sadrži medikament i redukujući šećer, (b) efikasnu količinu adsorbujućeg materijala i (c) zatopljeno pakovanje koje je u biti nepropusno za vlagu, pri čemu zatopljeno pakovanje ima zatvoreni volumen unutar kojeg su farmaceutski preparat i adsorbujući materijal. Farmaceutski preparat se može smestiti u inhalator suvog praška koji je lociran unutar zatopljenog pakovanja.

Nadalje, ovaj se izum proteže na stabilni farmaceutski proizvod koji sadrži:

a) farmaceutski proizvod u čvrstom stanju koji sadrži formeterol i redukujući šećer; b) efikasnu količinu adsorbujućeg materijala; c) zatopljeno pakovanje koje je gotovo nepropusno za vlagu, pri čemu zatopljeno pakovanje ima zatvoreni volumen unutar kojeg su farmaceutski preparat i

adsorbujući materijal.

Ovaj izum se takođe proteže na stabilni farmaceutski proizvod koji sadrži:

a) farmaceutski proizvod u čvrstom stanju koji sadrži formeterol fumarat dihidrat i nemikronizovanu laktozu monohidrat, gde je farmaceutski preparat smcšten unutar inhalatora suvog praška; b) efikasnu količinu adsorbujućeg materijala; c) zatopljeno pakovanje koje je gotovo nepropusno za pri čemu zatopljeno pakovanje ima zatvoreni volumen i oblike unutar kojih su smešteni inhalator suvog praška i

adsorbujući materijal.

Nadalje, ovaj se izum proteže na stabilni farmaceutski proizvod koji sadrži:

a) farmaceutski proizvod u čvrstom stanju koji sadrži formeterol fumarat dihidrat i nemikronizovanu laktozu monohidrat, pri čemu je farmaceutski preparat smešten unutar inhalatora suvog praška; b) efikasnu količinu adsorbujućeg materijala; c) zatopljeno pakovanje koje je gotovo nepropusno za vlagu, pri čemu je zatopljeno pakovanje fleksibilni laminat koji pravi zatvoreni volumen unutar kojeg su

smešteni inhalator suvog praška i adsorbujući materijal.

Ovaj izum se nadalje proteže na postupak za prevenciju stvaranja jednog ili više Maillardovih produkata u farmaceutskom proizvodu zbog hemijske reakcije između medikamenta farmaceutskog proizvoda i redukujućeg šećera, pri čemu farmaceutski proizvod sadrži: a) farmaceutski preparat u čvrstom stanju koji sadrži medikament i redukujući šećer; b) efikasnu količinu adsorbujućeg materijala; c) pakovanje koje se može zatopiti, a koje je u biti nepropusno za vodu, pri čemu pakovanje koje se može zatopiti ima zatvoreni volumen unutar kojeg su smeštenu farmaceutski preparat i adsorbujući materijal; gde postupak sadrži sledeće korake: (i) pozicioniranje efikasne količine adsorbujućeg materijala i farmaceutskog preparata unutar pakovanja koje se može zatopiti ; (ii) zatapanje pakovanja čime nastaje zatopljeno pakovanje tako da su farmaceutski preparat i adsorbens unutar zatvorenog volumena unutar zatopljenog pakovanja; i (iii) adsorbovanje vlage u pakovanju kako bi se spriječilo stvaranje jednog ili više Maillardovih produkata.

Mnogobrojni tipovi medikamenata za lečenje respiratorne bolesti ili poremećaja nalaze primenu se u farmaceutskom preparatu stabilnog farmaceutskog proizvoda ili u postupku ovog izuma za prevenciju stvaranja jednog ili više Maillardovih produkata u farmaceutskom proizvodu. Primer takvog medikamenta je antiinflamatorno sredstvo, koje uključuje kortikosteroide kao stoje mometazon furoat, triamcinolon acetonid, flunizolid, flutikazon propionat, budezonid, beklometazon dipropionat, prednizon, betametazon, kortizon, deksametazon, hidrokortizon, metilprednizolon, prednizolon i ciklezonid, imenovano je samo nekoliko, stabilizator mast ćelija kao što je Intal, Tilade, itd. i medikament modifikator leukotriena uključujući, no svakako bez ograničavanja, zafirlukast, montelukast natrijum i zileuton. Sledeći primer medikamenta koji se može aplicirati je beta-2-agonist, uključujući, no svakako bez ograničavanja salmeterol ksinafoat, formeterol, albuterol i salmeterol. Još jedan primer je antiholinergik, npr. ipratropijum bromid, tiotropijum bromid itd. Respiratorne bolesti ili poremećaji koji se mogu lečiti sa stabilnim farmaceutskim proizvodom ili postupak za prevenciju stvaranja jednog ili više Maillardovih produkata u farmaceutskom proizvodu ovog izuma uključuju, no svakako bez ograničavanja, astmu i hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD). Nadalje, farmaceutski proizvod može uključivati sam medikament ili kombinaciju s drugim medikamentom.

Naravno, različite veličine čestica medikamenta u stabilnom farmaceutskom proizvodu ovog izuma ili postupak ovog izuma za prevenciju stvaranja jednog ili više Maillardovih produkata u farmaceutskom proizvodu imaju ovde svoju primenu. Tačnije, veličina čestica može biti oko 0,1 um do oko 10 um. U posebnoj realizaciji stabilnog farmaceutskog proizvoda ili postupka za prevenciju stvaranja jednog ili više Maillardovih produkata ovog izuma, više od oko 95% medikamenta ima veličinu čestica manju od oko 5 u.m.

Ovaj se izum takođe proteže na postupak za pouzdano održavanje frakcije finih čestica hidrofilnog medikamenta u farmaceutskom preparatu, koji sadrži korake:

(a) farmaceutskog proizvoda koji sadrži:

(i) farmaceutski proizvod koji sadrži hidrofilni medikament i redukujući šećer; (ii) efikasnu količinu adsorbujućeg materijala; (iii) zatopljeno pakovanje koje je gotovo nepropusno za vlagu,a koje ima zatvoreni volumen unutar kojeg su smešteni farmaceutski preparat i adsorbujući materijal; i (b) kontakt hidrofilnog medikamenta u farmaceutskom preparatu s hidrofobnim materijalom.

gde je odnos hidrofobnog materijala i hidrofilnog materijala najmanje 5:1.

Mnogobrojni hidrofilni medikamenti se primjenjuju u postupku za pouzdano održavanje frakcije finih čestica ovog izuma. Primeri uključuju, no svakako bez ograničenja beta-2-agonist, kao što je salmeterol ksinafoat, formeterol i albuterol, pri čemu sc imenuju samo neki. Slično tome, mnogobrojni hidrofobni materijali se ovde primjenjuju, uključujući, no bez ograničenja hidrofobne medikamente za lečenje respiratorne bolesti ili poremećaja kao što je antiinflamatorno sredstvo, npr. kortikosteroid kao što je mometazon furoat, flunizolid, triamcinolon acetonid, flutikazon propionat, budezonid, beklometazon dipropionat, prednizon, betametazon. kortizon, deksametazon, hidrokortizon, metilprednizolon, prednizolon, ciklezonid, itd. U posebnoj realizaciji, hidrofilni medikament je formeterol i hidrofobni materijal je ciklezonid. U sledećoj posebnoj realizaciji hidrofilni medikament je formeterol i hidrofobni medikament je kortikosteroid odabran iz grupe koju čine mometazon furoat, flunizolid, triamcinolon acetonid, flutikazon propionat, budezonid, beklometazon dipropionat, prednizon, betametazon, kortizon, deksametazon, hidrokortizon, metilprednizolon i prednizolon.

Nadalje, kao što je opisano u gornjem delu, odnos prisutnog hidrofobnog medikamenta i prisutnog hidrofilnog materijala u postupku za pouzdano održavanje frakcije finih čestica je najmanje 5:1. U posebnoj realizaciji je odnos oko 10:1 do oko 100:1.

Dodatno, veličina čestica hidrofobnog materijala i hidrofilnog medikamenta koje se koriste u postupku za pouzdano održavanje frakcije finih čestica ovog izuma može varirati, tj. biti oko 0,1 pm do oko 10 pm. Odnosno, više od oko 95% čestica imaju veličinu manju od oko 5 pm.

Nadalje, u stabilnom farmaceutskom proizvodu ili u postupku ovog izuma kao što je ovde opisano, adsorbujući materijal može biti lociran u različitim mestima. Na primer, adsorbujući materijal se može nalaziti u zatvorenom volumenu između pakovanja i inhalatora suvog praška, ako je prisutan. Ako je farmaceutski preparat smešten unutar inhalatora suvog praška, adsorbujući materijal se takođe može locirati unutar inhalatora suvog praška. Slijedeća opcija je ta da se adsorbujući materijal inkorporira u smesu polimera koji se koriste za proizvodnju inhalatora suvog praška. Kao rezultat, adsorbujući materijal se ugrađuje u plastičnu komponentu inhalatora suvog praška. Druge lokacije na koje se može ugraditi adsorbujući materijal su zatopljeno pakovanje ili čak inkorporirati u adhezivno sredstvo koje se koristi za zatapanje pakovanja, npr. u samolepljivi flaster ili traku. U posebnoj realizaciji stabilnog farmaceutskog proizvoda ili postupka ovog izuma, adsorbujući materijal je lociran unutar porozne vrećice koja je u stvari locirana unutar zatopljenog pakovanja.

Naravno, mnogobrojni adsorbujući materijali se primjenjuju u stabilnom farmaceutskom proizvodu ili postupku ovog izuma, uključujući molekulsko sito, aktiviranu glinu, drveni ugalj, aktivirani aluminijum oksid, silikagel, zeolit, boksit ili bilo koju smesu tih materijala, uz pominanje samo nekolicine. U posebnoj realizaciji stabilnog farmaceutskog proizvoda ili postupka ovog izuma, adsorbujući materijal predstavlja molekulsko sito od 10A (Angstrom) (I nanometar). Efikasna količina adsorbujućeg materijala upotrebljena u stabilnom farmaceutskom proizvodu ili u postupku ovog izuma je takva količina dovoljna da smanji ili eliminiše stvaranje Maillardovih produkta. Prosečan stručnjak može lako odrediti tu količinu za posebnu realizaciju ovog izuma upotrebom rutinskih laboratorijskih tehnika.

Nadalje, zatopljeno pakovanje stabilnog farmaceutskog proizvoda ili postupka ovog izuma može se proizvesti iz raznovrsnih materijala, npr. metala, stakla, plastike, itd. Slično, oblik zatopijenog pakovanja može varirati. Primeri takvih oblika uključuju, no svakako bez ograničenja bocu, vrećicu, cilindričnu kutiju i spremnik nepravilnog oblika. U posebnoj realizaciji stabilnog farmaceutskog proizvoda ili postupka ovog izuma, zatopljeno pakovanje napravljeno je od fleksibilnog laminata koji sadrži zaštitni spoljašnji sloj, sloj koje se može zatopiti toplotom, i sloj nepropustan za vlagu lociran između zaštitnog spoljašnjeg sloja i sloja zatopijenog toplotom. Generalno, adheziv kao što je poliestarski adehziv lociran je između svakog sloja. Mnogobrojni materijali se mogu koristiti kao zaštitni sloj, uključujući papir ili polimer, kao što je poliestar. Slično tome, sloj nepropustan za vlagu se može napraviti od različitih materijala, kao što su polimer ili metal, npr. aluminijum, bakar, čelik, cink, gvožđe, kalaj, magnezijum ili amalgam, itd., pri čemu je imenovana samo nekolicina. Sloj koji se može zatopiti toplotom, takode se može napraviti od mnoštva materijala koji se mogu podvrgnuti zatapanju zagrevanjem. U posebnoj realizaciji stabilnog farmaceutskog proizvoda ili postupka ovog izuma, fleksibilni laminat sadrži poliestarski sloj. aluminijumski sloj i polietilenski sloj, gde je aluminijumski sloj lociran između poliestarnog i polietilenskog sloja. Zatapanje pakovanja stabilnog farmaceutskog proizvoda ili postupka ovog izuma može se postići na različite načine. Još specifičnije, zatapanje zagervanjem (toplotom), Iepljenje, zavarivanje, lemljenje, mehaničko zatvaranje, mehaničke hvataljke ili komprimovanje mogu hermetički zatvoriti zatopljeno pakovanje stabilnog farmaceutskog proizvoda ovog izuma ili postupka ovog izuma.

Nadalje, različiti redukujući šećeri (kao i njihovi hidrati) se primjenjuju u stabilnom farmaceutskom proizvodu ili postupku ovog izuma, npr. laktoza, glukoza, manoza, galaktoza, maltoza, ksiloza, celobioza, melibioza i maltrioza, pri čemu je imenovana samo nekolicina. Posebno, redukujući šećer koji se ovde koristi je laktoza. Još tačnije, redukujući šećer je laktoza monohidrat.

Laktoza monohidrat određenog stepena čistoće, koja se ovde koristi je RESPITOSE ML001 (DMV, Veghel, Holandija). Nadalje, redukujući šećer koji se ovde koristi ne mora biti mikronizovan. U posebnoj realizaciji, redukujući šećer ima srednju veličinu čestica od oko 41 pm. Nadalje, redukujući šećer stabilnog farmaceutskog proizvoda ili postupka ovog izuma može biti nemikronizovan.

Nadalje, u posebnoj realizaciji stabilnog farmaceutskog proizvoda ili postupka ovog izuma, gde je medikament formeterol i redukujući šećer je laktoza monohidrat, farmaceutski proizvod sadrži oko 2969 pg do oko 3016 pg laktoze monohidrata na oko 0,5 pg do oko 4 pg formeterola. U sledećoj posebnoj realizaciji, farmaceutski proizvod sadrži oko 2969 pg do oko 3016 pg laktoze monohidrata na oko 1 pg do oko 2 pg formeterola; a u sledećoj još posebnijoj realizaciji, farmaceutski proizvod sadrži oko 2969 pg do oko 3016 pg laktoze monohidrata na oko 1 pg formeterola.

Prema tome, aspekt ovog izuma je proizvesti stabilni farmaceutski proizvod koji sadrži medikament kod kojeg će se smanjiti ili sprečiti stvaranje Maillardovih produkata.

Sledeći aspekt ovog izuma opisuje postupak za zaštitu frakcije finih čestica medikamenta za pulmonarnu dostavu pacijentu.

Ovi i drugi aspekti ovog izuma bolje će se razumjeti putem slika koje slede i detaljnog opisa.

KRATAK OPIS SLIKA

Slika 1. predstavlja grafikon koji prikazuje poređenje nečistoća iz inhalatora suvog praška (DPI) koji sadrži ciklezonid, formeterol i laktozu, gde je DPI je umotan, i to umotan u prisustvu molekulskih sita i odmotan 6. i 10. nedelja na 40 stepeni Celzijusa i 75% relativne vlažnosti.

Slika 2. oslikava tipično pakovanje inhalatora suvog praška prema ovom izumu.

Slika 3. oslikava dve od mnogobrojnih mogućih lokacija za apsorbens u inhalatoru suvog praška. Na primer, oni se mogu izraditi u kalupu kao deo plastičnih komponenti ili se mogu proizvesti u spremniku koji je spojen s inhalatorom.

DETALJAN OPIS IZUMA

[1] Stabilni farmaceutski proizvod koji sadrži: a) farmaceutski preparat u čvrstom stanju koji sadrži medikament i redukujući šećer;

b) efikasnu količinu adsorbujućeg materijala; i

c) zatopljeno pakovanje koje je gotovo nepropusno za vlagu koje ima zatvoreni volumen

unutar kojeg su smešteni farmaceutski preparat i adsorbujući materijal.

[2] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [1], koji nadalje sadrži inhalator suvog praška u kojem je smešten farmaceutski preparat.

[3] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [2], gde je adsorbujući materijal smešten u zatvorenom volumenu između zatopijenog pakovanja i inhalatora suvog praška.

[4] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [2], gde je u inhalatoru suvog praška smešten adsorbujući materijal.

[5] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [2], gde je adsorbujući materijal inkorporiran u smesu polimera i postavljen u plastičnu komponentu inhalatora suvog praška.

[6] Stabilni farmaceutski proizvod prema jednoj od realizacija [1] ili [2], gde je adsorbujući materijal inkorporiran u zatopljeno pakovanje.

[7] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizaciji [1] do [4], gde je adsorbujući materijal inkorporiran u adhezivno sredstvo.

[8] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [7], gde je adhezivno sredstvo samolepivi flaster ili traka.

[9] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizaciji [1] do [4], gde je adsorbujući materijal u poroznoj vrećici.

[10] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizaciji [1] do [9], gde je adsorbujući materijal odabran iz grupe koju čine molekulsko sito, aktivirana glina, drveni ugalj, aktivirani aluminijum oksid, silikagel, zeolit, boksit i njihova smesa.

[11] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [10], gde adsorbujući materijal predstavljaju molekulska sita od 10 A (Angstrom) (1 nanometar).

[12] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizaciji [1] do [11], gde je zatopljeno pakovanje napravljeno od metala, stakla ili plastike, a zatopljeno pakovanje je odabrano iz grupe koju čine boca, vreća, cilindrični spremnik i spremnik nepravilnog oblika.

[13] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [12], gde je zatopljeno pakovanje fleksibilni laminat.

[14] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [13], gde fleksibilni laminat sadrži tri sloja: zaštitni sloj, sloj koji se može zatopiti toplotom, i sloj nepropustan za vlagu lociran između zaštitnog sloja i sloja koji se može zatopiti toplotom.

[15] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [14], gde je zaštitni sloj poliestar, sloj nepropustan za vlagu je metal odabran iz grupe koju čine aluminijum, bakar, čelik, cink, gvožđe, kalaj, magnezijum i njihova smesa, a sloj koji se može zatopiti toplotom je polietilen.

[16] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [15], gde je sloj nepropustan za vlagu aluminijum.

[17] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizaciji [1] do [16], gde je zatopljeno pakovanje hermetički zatopljeno putem zatapanja toplotom, lepljenjem, zavarivanjem, lemljenjem, mehaničkim zatvaranjem, mehaničkim hvataljkama ili komprimovanjem.

[18] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizaciji [1] do [17], gde se medikament koristi u lečenju respiratornih bolesti.

[19] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [18], gde medikament sadrži antiinflamatorno sredstvo, beta-2-agonist, antiholinergik ili njihova kombinacija.

[20] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [19], gde antiinflamatorno sredstvo sadrži kortikosteroid, stabilizator mast ćelija ili modifikator leukotriena.

[21] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [20], gde je kortikosteroid odabran iz grupe koju čine mometazon furoat, triamcinolon acetonid, flunizolid, flutikazon propionat, budezonid, beklometazon dipropionat. prednizon, betametazon, kortizon, deksametazon, hidrokortizon, metilprednizolon i prednizolon.

[22] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [20], gde je kortikosteroid ciklezonid.

[23] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [20]. gde stabilizator mast ćelija sadrži intal. tilad ili njihovu kombinaciju.

[24] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [20], gde modifikator leukotriena sadrži zafirlukast, montelukast natrij um , zileuton ili njihovu kombinaciju.

[25] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [19], gde je beta-2-agonist odabran iz grupe koju čine salmeterol ksinafoat, formeterol, albuterol i salmeterol.

[26] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [19J, gde je antiholinergik odabran iz grupe koju čine ipratropijum bromid, tiotropijum bromid i njihova smesa.

[27] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [25], gde je medikament formeterol.

[28] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [27], koji nadalje sadrži kortikosteroid.

[29] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [28], gde je kortikosteroid ciklezonid.

[30] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizacija [1] do [29], gde medikament ima veličinu čestica od oko 0,1 pm do oko 10 pm.

[31] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizacija [1] do [30], gde više od oko 95% medikamenta ima veličinu čestica manju od oko 5 pm.

[32] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizacija [1] do [31], gde redukujući šećer nije mikronizovan.

[33] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizacija [1] do [32], gde redukujući šećer ima srednju veličinu čestica od oko 41 pm.

[34] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizacija [1] do [33], gde je redukujući šećer odabran iz grupe koju čine laktoza, glukoza, manoza, galaktoza, maltoza, ksiloza, celobioza, melibioza i maltrioza.

[35] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizacija [1] do [34], gde je redukujući šećer laktoza.

[36] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [35], gde je redukujući šećer laktoza monohidrat.

[37] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [36], gde laktoza monohidrat nije mikron izovana.

[38] Stabilni farmaceutski proizvod prema jednoj od realizacija [36] ili [37], gde farmaceutski preparat sadrži oko 2969 pg do oko 3016 pg laktoze monohidrata od oko 0,5 pg na oko 4 pg formeterola.

[39] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [38], gde farmaceutski preparat sadrži oko 2969 pg do oko 3016 pg laktoze monohidrata do oko 1 pg do oko 2pgformeterola.

[40] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [39], gde farmaceutski preparat sadrži oko 2969 pg do oko 3016 pg laktoze monohidrata na oko 1 pg formeterola.

[41] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizaciji [1] do [40], gde je efikasna količina adsorbujućeg materijala količina dovoljna za prevenciju ili smanjenje stvaranja Maillardovih produkata.

[42] Stabilni farmaceutski proizvod koji sadrži: a) farmaceutski preparat u čvrstom stanju koji sadrži formeterol i redukujući šećer;

b) efikasnu količinu adsorbujućeg materijala; i

c) zatopljeno pakovanje koje je gotovo nepropusno za vlagu koje ima zatvoreni

volumen unutar kojeg su smešteni farmaceutski preparat i adsorbujući materijal.

[43] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [42], gde je formeterol, formeterol fumarat dihidrat.

[44] Stabilni farmaceutski proizvod prema jednoj od realizacija [42] ili [43], gde je redukujući šećer odabran iz grupe koju čine laktoza, glukoza, manoza, galaktoza, maltoza, ksiloza, celobioza, melibioza i maltrioza.

[45] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [44], gde je redukujući šećer, laktoza.

[46] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [45], gde je redukujući šećer, laktoza monohidrat.

[47] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [46], gde laktoza monohidrat nije mikronizovana.

[48] Stabilni farmaceutski proizvod prema jednoj od realizacija [46] ili [47], gde farmaceutski preparat sadrži oko 2969 pg do oko 3016 pg laktoze monohidrata do oko 0,5 pg do oko 4 pg formeterola.

[49] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [48], gde farmaceutski preparat sadrži oko 2969 pg do oko 3016 pg laktoze monohidrata na oko 1 pg do oko 2 pg formeterola.

[50] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [49], gde farmaceutski preparat sadrži oko 2969 pg do oko 3016 pg laktoze monohidrat na oko 1 pg formeterola.

[51] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizaciji [42] do [50], gde redukujući šećer ima srednju veličinu čestica od oko 41 pg.

[52] Stabilni farmaceutski proizvod bilo kojih realizaciji [42]-[51], gde farmaceutski preparat sadrži i drugi medikament za lečenje respiratorne bolesti ili poremećaja.

[53] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [52], gde drugi medikament sadrži antiinflamatorno sredstvo, beta-2-agonist, antiholinergik ili njihovu kombinaciju.

[54] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [53], gde antiinflamatorno sredstvo sadrži kortikosteroid, stabilizator mast ćelija ili modifikator leukotriena.

[55] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [54], gde je kortikosteroid odabran iz grupe koju čine mometazon furoat, triamcinolon acetonid, flunizolid. flutikazon propionat, budezonid, beklometazon dipropionat, prednizon, betametazon, kortizon, deksametazon, hidrokortizon, metilprednizolon i prednizolon.

[56] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [55], koji nadalje sadrži formeterol.

[57] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [54], gde je kortikosteroid, ciklezonid.

[58] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [57], koji nadalje sadrži beta-2-agonist odabran iz grupe koju čine salmeterol ksinafoat, albuterol i salmeterol.

[59] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [54], gde stabilizator mast ćelija sadrži intal, tilad ili njihovu kombinaciju.

[60] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [54], gde modifikator leukotriena sadrži zafirlukast, montelukast natrij um ili zileuton ili njihovu kombinaciju.

[61] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [53], gde je beta-2-agonist odabran iz grupe koju čine salmeterol ksinafoat, formeterol, albuterol i salmeterol.

[62] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [53], gde je antiholinergik odabran iz grupe koju čine ipatropijum bromid, tiotropijum bromid i njihova smesa.

[63] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizaciji [42]-[63], gde je adsorbujući materijal odabran iz grupe koju čine molekulska sita, aktivirana glina, drveni ugalj, aktivirani aluminijum oksid, silikagel, zeolit, boksit i njihova smesa.

[64] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [63], gde adsorbujući materijal predstavlja 10 A (Angstrom) (1 nanometar) molekulska sita.

[65] Stabilni farmaceutski proizvod bilo kojih realizaciji [42]-[64], koji nadalje sadrži inhalator suvog praška u koji je smešten farmaceutski preparat.

[66] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizacija [42]-[65], gde je zatopljeno pakovanje napravljeno od metala, stakla ili plastike, a zatopljeno pakovanje je odabrano iz grupe koju čine boca, vreća, cilindrični spremnik i spremnik nepravilnog oblika.

[67] Stabilni farmaceutski proizvod bilo kojih realizaciji [42]-[66], gde je zatopljeno pakovanje, fleksibilni laminat.

[68] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [67], gde fleksibilni laminat sadrži tri sloja: zaštitni sloj, sloj koji se može zatopiti toplotom, i sloj nepropustan za vlagu lociran između zaštitnog sloja i sloja koji se može zatopiti toplotom.

[69] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [68], gde je zaštitni sloj poliestar, sloj nepropustan za vlagu je metal odabran iz grupe koju čine aluminijum, bakar, čelik, cink, gvožđe, kalaj, magnezijum i njihova smesa, a sloj koji se može zatopiti toplotom je polietilen.

[70] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [69], gde je sloj nepropustan za vlagu aluminijum.

[71] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizacija [42]-[70], gde je zatopljeno pakovanje hermetički zatopljeno putem zatapanja toplotom, lepljenjem, zavarivanjem, lemljenjem, mehaničkim zatvaranjem, mehaničkim hvataljkama ili komprimovanjem.

[72] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizacija [42]-[71] gde farmaceutski preparat ima veličinu čestica od oko 0,1 pm do oko 10 pm.

[73] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizacija [42]-[72], gde više od oko 95% farmaceutskog preparata ima veličinu čestica manju od oko 5 pm.

[74] Stabilni farmaceutski proizvod bilo kojih realizacija [42]-[73], gde je efikasna količina adsorbujućeg materijala takva količina koja prevenira ili smanji stvaranje Maillardovih produkta.

[75] Stabilni farmaceutski proizvod koji sadrži: a) farmaceutski preparat u čvrstom stanju koji sadrži formeterol fumarat dihidrat i nemikronizovanu laktozu monohidrat, gde je farmaceutski preparat smešten unutar inhalatora suvog praška; b) efikasnu količinu adsorbujućeg materijala; c) zatopljeno pakovanje koje je gotovo nepropusno za vlagu koje ima zatvoreni

volumen unutar kojeg su smešteni inhalator suvog praška i adsorbujući materijal.

[76] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [75], gde farmaceutski preparat nadalje sadrži drugi medikament za lečenje respiratorne bolesti ili poremećaja.

[77] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [76], gde drugi medikament sadrži antiinflamatorno sredstvo, beta-2-agonist, antiholinergik ili njihova kombinacija.

[78] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [77], gde antiinflamatorno sredstvo sadrži kortikosteroid, stabilizator mast ćelija ili modifikator leukotriena.

[79] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [78], gde je kortikosteroid odabran iz grupe koju čine mometazon furoat, triamcinolon acetonid, flunizolid, flutikazon propionat, budezonid, beklometazon dipropionat, prednizon, betametazon, kortizon, deksametazon, hidrokortizon, metilprednizolon i prednizolon.

[80] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [78], gde je kortikosteroid, ciklezonid.

[81] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [78], gde stabilizator mast ćelija sadrži intal, tilad ili njihovu kombinaciju.

[82] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [78], gde modifikator leukotriena sadrži zafirlukast, montelukast natrij um . zileuton ili njihovu kombinaciju.

[83] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [77], gde je beta-2-agonist odabran iz grupe koju čine salmeterol ksinafoat, albuterol i salmeterol.

[84] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [77], gde je antiholinergik odabran iz grupe koju čine ipatropijum bromid, tiotropijum bromid i njihova kombinacija.

[85] Stabilni farmaceutski proizvod bilo kojih realizacija ili [75]-[84], gde farmaceutski preparat ima veličinu čestica od oko 0,1 pm do oko 10 pm.

[86] Stabilni farmaceutski proizvod biio kojih realizaciji [75]-[85], gde više od oko 95% farmaceutskog preparata ima veličinu čestica manju od oko 5 pm.

[87] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizacija [75]-[86], gde nemikronizovana laktoza monohidrat ima srednju veličinu čestica od oko 41 pm.

[88] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizacija [75]-[87], gde je adsorbujući materijal predstavlja 10 A (Angstrom) molekulska sita.

[89] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizacija [75]-[88], gde farmaceutski preparat sadrži oko 2969 pm do oko 3016 pm laktoze monohidrata na oko 0,5 pm do oko 4 pm formeterol fumarat dihidrata.

[90] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [89], gde farmaceutski preparat sadrži oko 2969 pg do oko 3016 pg laktoze monohidrata na oko 1 pg do oko 2 pg formeterol fumarat dihidrata.

[91] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizacija [66]-[81], gde farmaceutski preparat sadrži od oko 2969 pg do oko 3016 pg laktoze monohidrata na oko 1 pg formeterola.

[92] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizacija [75]-[91], gde je zatopljeno pakovanje napravljeno od metala, stakla ili plastike, a zatopljeno pakovanje je odabrano iz grupe koju čine boca, vreća, cilindrični spremnik i spremnik nepravilnog oblika.

[93] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [92], gde je zatopljeno pakovanje, fleksibilni laminat.

[94] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [93], gde fleksibilni laminat sadrži tri sloja: zaštitni sloj, sloj koji se može zatopiti toplotom, te sloj nepropustan za vlagu lociran između zaštitnog sloja i sloja koji se može zatopiti toplotom.

[95] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [94], gde je zaštitni sloj poliestar, sloj nepropustan za vlagu je metal odabran iz grupe koju čine aluminijum, bakar, čelik, cink, gvožđe, kalaj, magnezijum i njihova smesa, a sloj koji se može zatopiti toplotom je polietilen.

[96] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [95], gde je sloj nepropustan za vlagu, aluminijum.

[97] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizacija [75]-[96], gde je zatopljeno pakovanje hermetički zatopljeno putem zatapanja toplotom, lepljenjem, zavarivanjem, lemljenjem, mehaničkim zatvaranjem, mehaničkim hvataljkama ili komprimovanjem.

[98] Stabilni farmaceutski proizvod bilo kojih realizacija [75]-[97]. gde je efikasna količina adsorbujućeg materijala takva količina koja prevenira ili smanji stvaranje Maillardovih produkta.

[99] Stabilni farmaceutski proizvod koji sadrži: a) farmaceutski preparat u čvrstom stanju koji sadrži formeterol fumarat dihidrat i nemikronizovanu laktozu monohidrat sa srednjom veličinom čestica od oko 41 pm,

gde je farmaceutski preparat smešten unutar inhalatora suvog praška;

b) efikasnu količinu molekulskih sita od 10 A (1 nm): i

c) zatopljeno pakovanje koje je gotovo nepropusno za vlagu, gde je zatopljeno pakovanje fleksibilni laminat i zatopljeno pakovanje tvori zatvoreni volumen

unutar kojeg su smešteni inhalator suvog praška i adsorbujući materijal.

[100] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [99]. gde farmaceutski preparat nadalje sadrži drugi medikament za lečenje respiratorne bolesti ili poremećaja.

[101] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [100], gde drugi medikament sadrži antiinflamatorno sredstvo, beta-2-agonist, antiholinergik ili njihovu kombinaciju.

[102] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [100], gde antiinflamatorno sredstvo sadrži kortikosteroid, stabilizator mast ćelija ili modifikator leukotriena.

[103] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [100], gde je kortikosteroid odabran iz grupe koju čine mometazon furoat, triamcinolon acetonid, flunizolid, flutikazon propionat, budezonid, beklometazon dipropionat, prednizon, betametazon, kortizon, deksametazon, hidrokortizon, metilprednizolon i prednizolon.

[104] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [100], gde je kortikosteroid ciklezonid.

[105] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [100], gde stabilizator mast ćelija sadrži intal, tilad ili njihovu kombinaciju.

[106] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [100], gde modifikator leukotriena sadrži zafirlukast, montelukast natrij um, zileuton ili njihovu kombinaciju

[107] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [99], gde je beta-2-agonist odabran iz grupe koju čine salmeterol ksinafoat, formeterol, albuterol i salmeterol.

[108] Stabilni farmaceutski proizvod realizacije [99], gde je antiholinergik odabran iz grupe koju čine ipratropijum bromid, tiotropijum bromid i njihova smesa.

[109] Stabilni farmaceutski proizvod bilo kojih realizacija [99]-[108], gde farmaceutski preparat ima veličinu čestica od oko 0,1 pm do oko 10 pm.

[110] Stabilni farmaceutski proizvod bilo kojih realizacija [99]-[109], gde više od oko 95% farmaceutskog preparata ima veličinu čestica manju od oko 5 pm.

[111] Stabilni farmaceutski proizvod bilo kojih realizacija [99]-[110], gde fleksibilni laminat sadrži tri sloja: zaštitni sloj, sloj koji se može zatopiti toplotom. te sloj nepropustan za vlagu lociran između zaštitnog sloja i sloja koji se može zatopiti toplotom.

[112] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [111], gde je zaštitni sloj poliestar, sloj nepropustan za vlagu je metal odabran iz grupe koju čine aluminijum, bakar, čelik, cink, gvožđe, kalaj, magnezijum i njihova smesa, a sloj koji se može zatopiti toplotom je polietilen.

[113] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [112], gde je sloj nepropustan za vlagu aluminijum.

[114] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizacija [99]-[113], gde je fleksibilni laminat zataljen toplotom.

[115] Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojoj od realizaciji [99]-[114], gde farmaceutski preparat sadrži oko 2969 pg do oko 3016 pg laktoze monohidrata na oko 0,5 pg do oko 4 pg formeterol fumarat dihidrata.

[116] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [115], gde farmaceutski preparat sadrži oko 2969 pg do oko 3016 pg laktoze monohidrata na oko 1 pg do oko 2 pg formeterola.

[117] Stabilni farmaceutski proizvod prema realizaciji [116], gde farmaceutski preparat sadrži oko 2969 pg do oko 3016 pg laktoze monohidrata na oko 1 pg formeterola.

[118] Stabilni farmaceutski proizvod bilo kojih realizacija [99]-[117], gde je efikasna količina adsorbujućeg materijala takva količina koja prevenira ili smanji stvaranje Maillardovih produkta.

[119] Postupak za prevenciju stvaranja jednog ili više Maillardovih produkata zbog kemijske reakcije između medikamenta farmaceutskog proizvoda i redukujućeg šećera, gde farmaceutski proizvod sadrži: a) farmaceutski preparat u čvrstom stanju koji sadrži medikament i redukujući šećer;

b) efikasnu količinu adsorbujućeg materijala; i

c) zatopljeno pakovanje koje je gotovo nepropusno za vlagu i koje ima zatvoreni volumen unutar kojeg su smešteni farmaceutski preparat i

adsorbujući materijal;

gde postupak sadrži korake:

(i) pozicioniranje efikasne količine adsorbujućeg materijala i farmaceutskog preparata unutar pakovanja koji se može zatopiti ; (ii) zatapanja pakovanja čime nastaje zatopljeno pakovanje tako da su farmaceutski preparat i adsorbens su unutar zatvorenog volumena unutar zatopijenog pakovanja; i (iii) adsorbovanja vlage u pakovanju kako bi se spriječilo stvaranje jednog ili više Maillardovih produkata.

[120] Postupak prema realizaciji [119], gde je farmaceutski preparat u inhalatoru suvog praška.

Ovaj izum se takođe temelji na otkriću, iznenađujuće i neočekivano, da prisustvo hidrofobnog materijala u višku, u stabilnom farmaceutskom proizvodu ovog izuma u biti održava frakciju finih čestica hidrofilnog medikamenta u stabilnom farmaceutskom proizvodu. Kao rezultat, agregacija hidrofilnog medikamenta je ograničena te se može provesti aplikacija putem inhalacija efikasnog suvog praška kojeg čine čestice hidrofilnog medikamenta u pluća pacijenta, lako nije nikakva obaveza objasniti ovaj izum i sigurno se ne namjerava vezati ni na kakvu hipotezu koja bi mogla objasniti ovo otkriće, vjeruje se da se taj zaštitni efekat javlja kada se formulira niska doza hidrofilnih medikamenata (kao što je formeterol fumarat dihidrat) uz višak hidrofobnog materijala, (kao što je kortikosteroid kako je opisano u gornjem delu), čime se limitira potencijal za interakciju hidrofilnog medikamenta s učincima vlage iz atmosfere. Kao rezultat, potvrđena je veća stabilnost performansi produkta hidrofilnog medikamenta kada se kombinuje sa hidrofobnim materijalom u višku , nego stoje u odsustvu hidrofobnog materijala. Stoga, ovaj se izum nadalje odnosi na:

[121] Postupak za održavanje frakcije finih čestica hidrofilnog medikamenta za lcčenje respiratorne bolesti ili poremećaja, koji sadrži korake:

(a) pripremanje farmaceutskog proizvoda koji sadrži:

(i) farmaceutski preparatkoji sadrži hidrofilni medikament i redukujući šećer; (ii) efikasnu količinu adsorbujućeg materijala; (iii) zatopljeno pakovanje koje je gotovo nepropusno za vlagu koje ima zatvoreni volumen unutar kojeg su smešteni farmaceutski preparat i adsorbujući materijal; i (b) kontakt hidrofilnog medikamenta u farmaceutskom preparatu s hidrofobnim materijalom, gde je odnos hidrofobnog materijala i hidrofilnog materijala najmanje 5:1.

[122] Postupak realizacije [121], gde je hidrofilni medikament beta-2-agonist.

[123] Postupak realizacije [122], gde je beta-2-agonist odabran iz grupe koju čine salmeterol ksinafoat, formeterol i albuterol.

[124] Postupak realizacije [123], gde je hidrofilni medikament formeterol.

[125] Postupak bilo kojih realizacija [121]-[124], gde je hidrofobni materijal je hidrofobni medikament za lečenje respiratorne bolesti ili poremećaja.

[126] Postupak realizacije [125], gde je hidrofobni medikament kortikosteroid.

[127] Postupak realizacije [126], gde je kortikosteroid odabran iz grupe koju čine mometazon furoat, triamcinolon acetonid, flunizolid, flutikazon propionat, budezonid, beklometazon dipropionat, prednizon, betametazon. kortizon, deksametazon, hidrokortizon, metilprednizolon i prednizolon.

1128] Postupak realizacije [126], gde je kortikosteroid, ciklezonid.

[129] Postupak bilo kojih realizacija [121]-[128], gde je odnos hidrofobnog materijala i hidrofilnog medikamenta od oko 10:1 do oko 100:1.

[130] Postupak bilo kojih realizacija [I21]-[129], gde hidrofobni materijal i hidrofilni medikament imaju veličinu čestica od oko 0,1 pm do oko 10 pm.

[131] Postupak bilo kojih realizacija [121]-[130], gde više od oko 95% hidrofobnog materijala i hidrofilnog medikamenta ima veličinu čestica manju od oko 5 pm.

[132] Postupak bilo kojih realizaciji [121]-[131], gde je redukujući šećer odabran iz grupe koju čine laktoza, glukoza, manoza, galaktoza, maltoza, ksiloza, celobioza, melibioza i maltrioza.

[133] Postupak realizacije [132], gde redukujući šećer nije mikronizovan.

[134] Postupak realizacije [133], gde je redukujući šećer, laktoza monohidrat.

[135] Postupak bilo kojih realizacija [121]-[134], gde je adsorbujući materijal odabran iz grupe koju čine molekulsko sito, aktivirana glina, drveni ugalj, aktivirani aluminijum oksid, silikagel, zcolit, boksit i njihova smesa.

[136] Postupak bilo kojih realizacija [121]-[I35], gde adsorbujući materijal predstavljaju molekulska sita od 10 A (Angstrom) (1 nanometar).

[137] Postupak bilo kojih realizacija [131]-[136], gde je farmaceutski preparat smešten u inhalatoru suvog praška.

[138] Postupak bilo kojih realizacija [121]-[137], gde je zatopljeno pakovanje, fleksibilni laminat.

[139] Postupak realizacije [138], gde fleksibilni laminat sadrži tri sloja: zaštitni sloj, sloj koji se može zatopiti toplotom. te sloj nepropustan za vlagu lociran između zaštitnog sloja i sloja koji se može zatopiti toplotom.

[140] Postupak realizacije [139], gde je zaštitni sloj poliestar, sloj nepropustan za vlagu je metal odabran iz grupe koju čine aluminijum, bakar, čelik, cink, gvožđe, kalaj, magnezijum i njihova smesa, a sloj koji se može zatopiti toplotom je polietilen.

[141] Postupak realizacije [140], gde je sloj nepropustan za vlagu, aluminijum.

[142] Postupak prema bilo kojoj od realizacija [121]-[141], gde je zatopljeno pakovanje hermetički zatopljeno putem zatapanja toplotom, lepljenjem, zavarivanjem, lemljenjem, mehaničkim zatvaranjem, mehaničkim hvataljkama ili komprimovanjem.

[143] Postupak bilo kojih realizacija [ 121 ]-[ 142], gde je efikasna količina adsorbujućeg materijala takva količina koja prevenira ili smanji stvaranje Maillardovih produkta.

Podrazumieva se da se određene karakateristike izuma, koje su radi jasnoće opisane u kontekstu odvojenih realizacija, mogu takođe pripremiti u kombinaciji u pojedinoj realizaciji. Takođe, različite karakteristike izuma koje su, radi jezgrovitosti, opisane u kontekstu odvojenih realizacija, mogu se takođe pripremiti ili pojedinačno ili u pogodnoj kombinaciji.

Nadalje, mnogobrojni izrazi i fraze koriste se u ovoj Specifikaciji i Zahtevima.

Prema tome: pojam "stabilni" kako se ovde koristi zamišljen je da označava medikament farmaceutskog proizvoda ili postupka ovog izuma koji se u biti ne razgrađuje čime nastaje jedan ili više Maillardovih produkata kada se čuvaju u zatopljenom pakovanju s adsorbujućim materijalom na 40 stepeni Celzijusa na 75% relativne vlažnosti tokom najmanje 5 meseci. Na primer, u biti nije identifikovan nijedan Maillardov produkt kada je medikament, formeterol koji je čuvan u zatopljenom pakovanju s adsorbujućim materijalom na oko 40 stepeni Celzijusa na 75% relativne vlažnosti tokom najmanje 5 meseci.

Kako se ovde koristi, pojam "frakcija finih čestica" je takva količina ili postotak (procenat) čestica farmaceutskog proizvoda inhaliranog u pluća pacijenta koje imaju aerodinamički dijametar od oko 6 mikrona ili manje.

"Aerodinamički dijametar" medikamenta inhaliranog u pluća pacijenta može biti aproksimovan za sve čestice veće od 0.5 mikrona upotrebom sledeće jednačine:

gde je:

dpa= dijametar aerodinamičke čestice

dps=Stokes-ov dijametar

pp = gustoća čestica, g/cm<3>

Kako se ovde koristi, pojam "hidrofobni materijal" odnosi se na farmaceutski prihvatljiv materijal koji se ne meša s vodom ili se ne može rastvoriti u vodi. Poseban primer takvog materijala je hidrofobni medikament za lečenje respiratorne bolesti ili poremećaja, kao što je kortikosteroid, npr. mometazon furoat, flunizolid, triamcinolon acetonid, flutikazon propionat, budezonid, beklometazon dipropionat, prednizon, betametazon, kortizon, deksametazon, hidrokortizon, metilprednizolon, prednizolon, ciklezonid, itd. hidrofobni materijal može biti takođe nosač ili ekscipijens u farmaceutskom proizvodu s hidrofilnim medikamentom.

Kako se ovde koristi, fraza "farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na molekulske entitete i preparate koji su fiziološki podnošljivi i obično ne proizvode alergijsku ili sličnu neželjenu reakciju, kao što je nervoza želuca, mučnina i slično, kada se daje ljudima. Preferentno, kako se ovde korisiti, pojam "farmaceutski prihvatljiv" označava da je odobren od regulatorne agencije federalne ili državne vlasti ili naveden u U. S. Farmakopeji ili drugim opšte priznatim farmakopejama za primenu kod životinja i posebno ljudi.

Kako se ovde korisiti, pojam "hidrofilni medikament" odnosi se na medikament koji brzo apsorbuje vodu ili se rastvara u vodi. Poseban primer takvog medikamenta koji se ovde aplicira je beta-2agonist, kao što su salmeterol ksinafoat, formeterol i albuterol, pri čemu je imenovana samo nekolicina.

Pojam "redukujući šećer" kako se ovde koristi označava ugljenihidrat kao što je laktoza, glukoza, manoza, galaktoza, maltoza, ksiloza, celobioza, melibioza ili maltrioza koja se podvrgava oksidaciji pa može da redukuje metalni jon u niže oksidaciono stanje. U posebnoj realizaciji ovog izuma, redukujući šećer je laktoza. Tačnije, redukujući šećer je laktoza monohidrat, kao što je RESPITOSE ML001 (DMV, Veghel. Nizozemska). Veličina čestica redukujućeg šećera može biti od oko 0,5 pm do oko 350 pm, od oko 0,5 pm do oko 315 pm, od oko 0,5 do oko 150, od oko 0,5 do oko 100, od oko 0,5 do oko 45 pm, od oko 0,5 pm do oko 251 pm, od oko 0,5 pm do oko 10 pm, od oko 5 pm do oko 350 pm, od oko 5 pm do oko 315 pm, od oko 5 pm do oko 1 50 pm, od oko 5 pm do oko 100 pm, od oko 5 pm do oko 45 pm, od oko 5 pm do oko 25 pm, od oko 5 pm do oko 10 pm, od oko 10 pm do oko 350 pm, od oko 10 pm do oko 3 15 pm, od oko 10 pm do oko 150 pm, od oko 10 pm do oko 100 pm, od oko 10 pm do oko 45 pm, od oko 101 pm, do oko 25 pm, od oko 25 pm do oko 350 pm, od oko 25 pm do oko 315 pm, od oko 25 pm do oko 150 pm, od oko 25 pm do oko 100 pm, od oko 25 pm do oko 45 pm, od oko 45 pm do oko 350 pm, od oko 45 pm do oko 315 pm, od oko 45 pm do oko 150 pm, od oko 45 pm do oko 100 pm, od oko 100 pm do oko 350 pm, od oko 100 pm do oko 315 pm, od oko 100 pm do oko 150 pm, od oko 150 mu do oko 315 pm, od oko 315 pm do oko 350 pm. Posebno, srednja veličina čestica je oko 41 pm. Takođe, redukujući šećer ne mora biti mikronizovan. Pojam "Maillardova reakcija" kao što se ovde korisiti, označava produkte koji nastaju putem Maillarove reakcije medikamenta sa redukujućim šećerom u prisustvu vlage.

Pojam "zatopljeno" pakovanje kako se ovde koristi, zamišljeno je da obuhvata zatopljeni spremnik koji je u biti nepropustan za vodu. Na primer, zatopljeno pakovanje može biti napravljeno od metala, stakla ili plastike, a odabrano je iz grupe koju čine boca, vrećice, cilindrične kutije, te spremnici nepravilnih oblika. U posebnoj realizaciji, pakovanje je obično fleksibilno pakovanje (npr. umotavanje), a njegova proizvodnja je poznata prosečnom stručnjaku. Generalno, fleksibilno pakovanje je konstruisano od namotaja laminata koji se nalaze u slojevima ili su drukčije oblikovani u skladu s tehnologijom opreme za pakiranje u pakovanja putem zatapanja i rezanja. Na primer, kao što je prikazano na Slici 2, zatopljeno pakovanje ima gotovo nepropusno fleksibilno pakovanje 10, u kojem su zatopljeni inhalator suvog praha 20, te molekulska sita 30 u poroznoj vrećici 40. U ovoj realizaciji pakovanje je konstruisano od ravnog namotaja fleksibilnog materijala koji je omotan u obliku duge cijevi, a zatapanje 14 se postiže zagrevanjem (zavarivanjem) koje dovodi do uzajamnog zatapanja rubova cijevi. Unakrsna zatapanja 12 nastaju pomoću ravnog štapića za zagrevanje koji steže laminatnu cijev prije i poslije pakovanja (tj. inhalator i vrećica adsorbensa. On takođe seče cev u pojedinačne pakete. Kao rezultat, postoji dugo kontinuirano zatapanje 14 do sredine zatopijenog pakovanja i unakrsna zatapanja 12 na oba kraja. Takođe, na Slici 3. zatopljeno pakovanje ima u biti nepropusno fleksibilno pakovanje 10, u kojem su smešteni inhalator suvog praška 20 i adsorbens 30. Adsorbens 30 se može oblikovati u kalupu kao jedan deo plastične komponente ili se može smestiti u spremnik koji je spojen s inhalatorom. U toj je realizaciji zatopljeno pakovanje konstruisano od ravnog namotaja fleksibilnog materijala koji je omotan u okruglu cijev, a zatapanje 14 se formira međusobnim zagrevanjem (zavarivanjem) rubova cevi. Unakrsna zatapanja 12 nastaju pomoću ravnog štapića za zagrevanje koji steže laminatnu cijev pre i posle pakovanja. On takođe seče cev u pojedinačne pakete. Kao rezultat, postoji dugo kontinuirano zatapanje 14 do sredine zatopijenog pakovanja i unakrsna zatapanja 12 na oba kraja.

Drugi tipovi zatopijenog pakovanja mogu uključivati manje ili više zatapanja prema željenom obliku spremnika, a to mogu biti ravna zatapanja ili valovita i mogu uključivati klinaste umetke. Zatapanja mogu nastati zagrevanjem (zavarivanjem) ili upotrebom materijala osetljivih na pritisak. U sledećoj realizaciji fleksibilni laminati mogu nastati upotrebom topline, pritiska i/ili vakuuma u blisterima ili džepovima koji sadržiju produkt koji se nakon toga zatapaju zagrevanjem.

Fleksibilno zatopljeno pakovanje predstavlja poseban tip pakovanja koje se ovde korisiti. Međutim, drugi tipovi ograda ili spremnika mogu biti pogodni, bilo fleksibilni ili nefleksibilni, pri čemu je osigurano daje odabrana ograda u biti nepropusna za ulaz vlage.

Posebni fleksibilni materijal za označavanje fleksibilnog zatopijenog pakovanja je laminat, iako se mogu na zadovoljavajući način upokoristiti i drugi materijali. Glavno ograničenje je to da laminat mora biti u biti nepropustan za atmosfersku vlagu.

Laminat koji se koristi za pakovanja obično se sastoji od nekoliko slojeva materijala koji su ili koekstrudirani ili međusobno povezani čime se načini jedinstveni film "laminata". Kao primer, pogodni laminat može imati tri sloja koji su nalijepljeni jedan na drugog: Zaštitni spoljašnji sloj. sloj koji se može zatopiti toplotom. te sloj nepropustan za vlagu lociran između spoljašnjeg zaštitnog sloja i sloja koji se može zatopiti toplotom.

Generalno, adhezivno sredstvo kao što je poliestarsko adhezivno sredstvo je locirano između svakog sloja. Mogu se upotrebiti mnogobrojni materijali za zaštitni sloj, uključujući papir ili polimer, kao što je poliestar. Sloj koji se može zatopiti toplotom može se napraviti od mnoštva materijala koji se mogu podvrgnuti zatapanju. Na primer, Pharmaflex Ltd., dio Alcan ine. (Cramlington, Northumberland, Engleska) isporučuje laminatni film koji ima tri sloja: poliestar (12 pm), aluminijsku foliju (9 pm) i polietilen (50 pm) (katalog proizvoda LMP-FBRI/72/H1). Takođe, Sledeći pogodni laminat sastoji se od poliestara (12 pm), aluminijske folije (9 pm) i polietilena linearno niske gustoće (40 pm), pri čemu se tri sloja ekstruzijom prevode u laminat upotrebom veznog sloja koji uključuje polimere na bazi polietilena. Ovakav laminat se može nabaviti kod Amcor Flexibles, Lund, Švedska. Sloj koji se može zatopiti toplotom čini unutrašnjost pakovanja (u kontaktu s medicinskim proizvodom) i obično je termoplastični sloj. Uobičajeni materijal za unutrašnji sloj je polietilen, no mogu se koristiti i drugi poliolefiniski ili ciklo-olefinski materijali. Nadalje, specijalni materijali kao što su jonomeri takođe se često koriste za pripremanje unutrašnjeg sloja, na primer, jonomer sa trgovački imenom

SURLYN.

Sloj nepropustan za vlagu smešten je između unutrašnjeg sloja koji se može zatopiti zagrevanjem i spoljašnjeg zaštitnog sloja, a pakovanju omogućava nepropusnost. Aluminijska folija se obično koristi za sloj nepropustan za vlagu, iako se na zadovoljavajući način mogu koristiti i drugi metali koji se mogu motati u tanke listiće. Tipična debljina sloja od aluminijske folije je oko 8 ili 9 mikrona. Alternativno, sloj koji služi kao barijera može biti metalizirani film, napravljen od kalaja, gvožđa, cinka, magnezijuma ili ostalih metala obložen pomoću deponovanja u vakuumu ili prskanjem na polimerni list. U posebnoj realizaciji, aluminijum se koristi kao sloj nepropustan za vlagu.

Spoljašnji zaštitni sloj obično pruža potporu, otpor na udarac i zaštitu sloju nepropusnom za vlagu i opštu robusnost pakovanju. Uobičajeno upotrebljivani materijal za zaštitni sloj je poliestar, iako se mogu koristiti i drugi materijali, kao što je papir.

Ovaj je izum zamišljen tako da obuhvata slobodne kiseline, slobodne baze. soli. amine i različite hidratne oblike uključujući semihidratne oblike takvih medikamenata te je posebno usmjeren na farmaceutski prihvatljive formulacije takvih medikamenata koji su formulisani u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su generalno poznati prosečnom stručnjaku, posebno bez drugih aditiva poput konzervanasa. Stoga, kako se ovde korisiti. pojam "formeterol" odnosi se na bilo koji optički aktivni izomer formeterola, kao i na bilo koji hidrat formeterola. Eventualno, farmaceutski proizvod može da sadrži medikament ili kombinaciju više medikamenata.

Medikament se takođe može nalaziti u kombinaciji s mnoštvom aditiva, kao što su surfaktanti ili emulgatori i nosači (vehikulumi).

Određena formulacija medikamenta se u osnovi sastoji od medikamenta ili fiziološki prihvatljive soli ili njegovog solvata, eventualno u kombinaciji s jednim ili više farmakološki aktivnih agenasa.

Eventualno, formulacije prema ovom izumu mogu dalje da sadrže još i jedan ili više antioksidanata.

Antioksidant se može odabrati iz grupe koju čine tokoferol, metil pakoristen, etil pakoristen i askorbinska kiselina i njihova smesa. Određeni antioksidant je tokoferol.

Kako se ovde korisiti, pojam "inhalator suvog praška" (DPI) odnosi se na aparat (napravu) aktiviranu dahom kojim se aplicira suvi prašak u pluća subjekta. Inhalatori suvog praška koji se upotrebljavaju ovde uključuju no svakako bez ograničenja TW1STHALER kojeg proizvodi Schering Plough Corp., Kenilvvorth, NJ; SPINHALER kojeg proizvodi Fisons, UK; ROTAHALER kojeg proizvodi GlaxoSmithkline; ULTRAHALER kojeg proizvodi Aventis Pharma, UK; TURBUHALER kojeg proizvodi Astrazeneca Corp.; te ACCUHALER kojeg proizvodi GlaxoSmithkline, pri čemu je imenovana samo nekolicina. Posebni inhalator suvog praška koji se upotrebljavaju ovde je ULTRAHALER.

Pojam "adsorbens" kako se ovde koristi obuhvata supstanciju koja ima sposobnost kondenzovanja ili zadržavanja molekula drugih supstancija na svojoj površini ili u svojoj unutrašnjoj strukturi, a aktivnost se često označava kao "adsorbovanje" ili " apsorbovanje". redom. Primeri takvih adsorbensa uključuju aktivni ugljenik, aluminijum oksid, boksit, drveni ugalj, zeolite, silika gel, molekulska sita, aktivirane gline, boksit i njihove smese.

Ovaj izum nije ograničen ni na kakve specifične adsorbense. Odabir odgovarajućeg adsorbensa vlage nalazi se unutar područja uobičajenog znanja prosečnog stručnjaka. Oni mogu napravili inicijalni izbor baziran na vlastitom znanju i iskustvu (na primer, faktori kao što je veličina pora adsorbensa (kao i bilo kakvih naelektrisanja) i nakon toga provesti rutinsko testiranje kako bi se odredila stvarna efikasnost i efikasna količina odabranog adsorbensa u odnosu na datu količinu vlage. Možda morati da ponove postupak dok se ne pronađe odgovarajući adsorbens. Jedan od testova pronalaženja efikasnog adsorbensa za stvoreni Maillardov produkt je ovde opisan i mogu ga usvojiti prosečni stručnjaci kako bi odredili stvarnu efikasnost bilo kojeg adsorbensa, koji trenutno postoji ili koji će se razviti u budućnosti, za stvoreni Maillardov produkt uzrokovan interakcijom medikamenta i redukujućeg šećera, u prisustvu vlage.

Postoje mnogobrojni načini na koje apsorbentni materijal može biti prisutan u farmaceutskom proizvodu. Na primer, adsorbens može biti inkorporiran u smesu polimera i ugrađen u plastičnu komponentu medicinskog proizvoda. Takođe, adsorbens može biti inkorporiran u smesu polimera i ugrađen u plastični list koji se koristi za pakovanje proizvoda. Adsorbens može biti inkorporiran u smesu polimera na isti ili siičan način kao i smesa polimernih desikanata opisana u U. S. patentima br. 5,911, 937; 3,245, 946; 4,013, 566; 4,407, 897; 4,425, 410; 4,464, 443; 5,078, 909; i 4,792,484, koji su ovde inkorporirani u celosti kao reference. Iako ti patenti opisuju desikante, može se predvideti da se postupci proizvodnje tih plastika mogu koristiti za proizvodnju adsorbujućeg materijala koji se koristi u ovom izumu. Na primer, adsorbens može biti unutar šupljine u medicinskom proizvodu (tj. smešten u proizvodu) npr. adsorbens može biti smešten unutar poklopca ili unutar tela inhalatora suvog praška (vidjeti Sliku 3). Takođe, adsorbens može biti komponenta proizvoda, npr. poklopac inhalatora suvog praška može uključivati smesu polimera adsorbensa (vidjeti Sliku 3). Takođe, adsorbens može biti spojen s proizvodom u obliku lepljivog flastera /trake koja sadrži adsorbens. Nadalje, adsorbens može biti odvojen od proizvoda u zatvorenom volumenu unutar kojeg je smešten proizvod (vidjeti Sliku 2).

Adsorbens može takođe biti u obliku adsorbensa inkorporiranog u adhezivno sredstvo (npr. samolijepljivi flaster ili traka), na isti li slični način kao adhezivno sušilo opisano u U. S. patentu br. 6,103. 141, koje je ovde u celosti inkorporirano kao referenca.

Adsorbujući materijal izuma može takođe biti u obliku adsorbensa u poroznoj vrećici. Iako nije nužno imati vrećicu koja sadrži adsorbens unutar pakovanja, vrećica očito ima ovde primjenu. Vrećice adsorbensa su komercijalno dostupne kod mnogih dobavljača uključujući Sud-Chemie (Middlevvich, Engleska). Vrećica, koja izgleda kao "vrećica za čaj" se generalno proizvodi od sintetičkih vlakana, kao što su poliamidna ili poliestarska vlakna ili njihove mešavine. Komercijalno dostupni materijali pogodni za dobijanje vrećica s adsorbensom uključuju na primer, GDT-II od San-ei Corporation (Osaka, Japan) i Tyvek od Perfecseal (Londonderrv Severna Irska U. K.). Međutim, pogodna vrećica može biti u drugim pogodnim oblicima ili različitog izgleda, a može biti napravljena od drugih permeablnih materijala. Primeri adsorbensa su odabrani iz grupe koju čine molekulska sita, aktivirane gline, aktivirani aluminijum oksid, silikagel, zeoliti, boksiti i njihove smese. U posebnoj realizaciji, adsorbujući materijal predstavlja molekulska sita od 10 A (Angstrom)

(1 nanometar). Količinu sita koja se koristi u izumu može lako izračunati prosečan stručnjak, na primer uzimanjem u razmatranje količinu vlage koja se treba apsorbuje ti, veličinu pora molekulskih sita i unutrašnji volumen pakovanja. U posebnoj realizaciji ovog izuma, oko 0,8 grama do oko 10 grama molekulskih sita predstavlja efikasnu količinu, a još tačnije, 0,8 grama do oko 4,0 grama je efikasna količina. Molekulska sita su komercijalno dostupna kod nekoliko dobavljača. Na primer AtoFina (Solihull, Engleska) prodaje molekulska sita pod trgovačkim imenom Siliporite. Još detaljnije tehničke informacije o molekulskim sitima i njihovoj ostaloj industrijskoj upokorisiti može se naći u Molecular Seives: "Unique Moisture and Odor-Taste Control Material", D. Hajdu, T. J. Dangieri i S. R. Dunne, TAPPIPolim., Laminations Coat. Conf. (1999), Vol. 2, str. 655-662, koji jc ovde u celosti inkorporirano kao referenca.

Pojam "efikasna količina adsorbujućeg materijala" kako se ovde koristi je zamišljen da obuhvaća količinu adsorbujućeg materijala koji je potreban za efikasnost u smanjivanju stvaranja Maillardovih produkta. Efikasna količina adsorbensa zavisi od niza faktora, uključujući tip adsorbensa i sadržaj vlage u farmaceutskom proizvodu. Prosečan stručnjak u oblasti tehnike će biti odmah sposoban da odredi efikasnu količinu adsorbensa.

Dok su opisane i naznačene nove fundamentalne karakteristike izuma koje su primijenjene na njihovim odgovarajućim realizacijama, podrazumijeva se da prosečan stručnjak može nešto i izostaviti i zameniti i promeniti. u obliku i detaljima pakovanja, adsorbensa, farmaceutskog proizvoda i postupaka koji su ilustrovani, a da se ne udaljava od opsega izuma. Na primer, posebna je namera da sve kombinacije tih elemenata i/ili koraka u postupcima koji u suštini obavljaju istu funkciju na isti način kako bi se postigli isti rezultati, budu unutar opsega izuma.

Ovaj izum se može bolje razumeti pomoću referentnih neograničavajućih primera, koji se navode kao ilustracija izuma. Predstavljeni su sledeći Primeri kako bi potpunije ilustrovali određene realizacije ovog izuma. Oni se ne bi ni na koji način smjeli smatrati ograničenjem za opseg ovog izuma.

Primer I

Pobijanje stabilnog farmaceutskog proizvoda izuma

A. Stabilni farmaceutski proizvod koji sadrži formeterol fumarat dihidrat i dodatni

medikament

Dodatni medikament ovog primera može biti bilo koji medikament o kojem se diskutovalo u gornjem delu. 1. Popstupak deagregacije laktoze monohidrata, formeterol fumarat dihidrata i dodatnog medikamenta (odvojeno).

2. Dodati i laktozu monohidrat i dodatni medikament u vrtložni granulator.

3. Izmešati preparat upotrebom miksera u trajanju od oko 4 minute.

4. Ukloni deo praška (npr. 100 g) i dodati formeterol fumarat dihidrat.

5. Mešati formeterol fumarat dihidrat s dodatnim medikamentom/smesom laktoze u mikseru.

6. Vratiti prethodnu smesu u preostalu smesu u vrtložni granulator.

7. Nastaviti mešanje, npr. 4 minute.

8. Napuniti smesu u aparat za inhaliranje suvog praška pomoću pogodne mašine za punjenje. 9. Umotati aparat za inhaliranje suvog praška s molekulskim sitima unutar laminatne folije (tj. pakovanja).

Ispitivanje stabilnosti

Primenom postupka koji je disutovan u gornjem delu i ciklezonida kao dodatnog medikamenta, smesa ciklezonida (19,97 mg/g), formeterol fumarat dihidrata (0,3 mg/g) i laktoze monohidrata (979,70 mg/g) se nekoliko minuta meša u mikseru. Smesa se puni u Aventis ULTRAHALER inhalator za suvi prašak pomoću aparata za punjenje te se proizvod obmota u laminatnu foliju zamotanu s molekulskim sitom u vrećici. Produkt se čuva na 40 stepeni Celzijusa i 75% relativne vlažnosti, tokom 10 nedelja, a stepen degradacije se meri HPLC -om prema sledećim analitičkim uslovima:

Rezultati: Nastala su samo dva produkta degradacije (raspadanja), iznad navedene granice šuma, nakon čuvanja na Relativnom Retencionom Vremenu (RRT) = 1,35 i RRT 1,82 u iznosu od 1,42 i 1.01% površine, redom (oni su identifikovani kao neMaillardovi proizvodi). To je u jakoj suprotnosti u odnosu na 8 produkata raspadanja koji su identifikovani kada se produkt čuva na 40 stepeni Celzijusa i 75%> relativne vlažnosti, bez omotača i molekulskih sita. Najveći produkt raspada koji je opažen je na RRT = 1,12 (1,42% površine) kod produkta čuvanog na 40 stepeni Celzijusa i 75% relativne vlažnosti bez omotača i molekulskih sita. Ispitivanja stabilnosti prikazana su na Slici 1.

Rezultat studije koji je gore naveden ukazuje da uključivanje adsorbujućeg materijala i zatopijenog pakovanja koje je u biti nepropusno za vlagu predstavlja jednostavno i efikasno rješenje problema stvaranja Maillardovih produkata koji se javljaju kada su medikament i redukujući šećer u inhalatoru suvog praška u kontaktu jedan s drugim u prisustvu vlage. Tačnije, molekulska sita su efikasni adsorbujući materijali protiv stvaranja Maillardovog produkta koje uzrokuju formeterol i laktoza u prisustvu vlage.

B. Stabilni farmaceutski proizvod koji sadrži formeterol fumarat dihidrat

U ovom primeru, farmaceutski proizvod koji sadrži samo formeterol fumarat dihidrat kao medikament proizvodi se s redukujućim šećerom. Postupak proizvodnje ukupne količine od 20 kg mešavine sadrži 5,4 g formeterol fumarat dihidrata i 19994,6 g laktoze monohidrata je sledeći:

Postupak mešanja:

1. Laktoza monohidrat i formeterol fumarat dihidrat se pregledaju kako bi se uklonile agregati čestica.

2. Izmere se tražene količine svakog materijala.

3. 5,4 g formeterol fumarat dihidrata i oko 100 g deagregirane laktoze monohidrata se pomešaju kako bi nastala "predsmesa". 4. Predsmesa se nakon toga doda preostaloj količini od 19894,6 g laktoze monohidrata u mikseru. Prašak se meša kako bi nastala konačna homogena smesa praška.

Proizvodnja formeterola DPI ULTRAHALER- a

Konačna smesa praška se puni u komponente inhalatora suvog praška (DPI) pomoću mašine koja je interno konstruisana za mehaničko punjenje i spajanja kućišta.

U posebnoj realizaciji, DPI napunjen ovim stabilnim farmaceutskim proizvodom je ULTRAHALER od AventisPharma, UK. Nakon što se napuni, ULTRAHALER se omotava s omotačem od laminatne folije čime se dobija zatopljeno pakovanje. Vrećica koja sadrži oko 4 g molekulskih sita takođe se nalazi unutar zatopijenog pakovanja. Prema ovom izumu, količina nečistoća koje se razvijaju unutar DPI zbog Maillairdove reakcije je zantno manja od količine nečistoća koja se razvijaju u odsustvu omotača laminatne folije i molekulskih sita. Podaci koji potkrepljuju ovo opažanje su prikazani u Tablici 1 koja se nalazi u daljem tekstu, koji pokazuju sličan nastavak razgradnje nakon 2 i 6 meseci čuvanja na 25 °C/75% RV kada se čuva bez omotača i sita i kada se čuva sa tim komponentama, redom.

lako postoje različiti tipovi adsorbujućih materijala koji su dostupni i kako značajno varira njihova efikasnost su odnosu na bilo koju gasovitu supstancu, podrazumeva se da prosečan stručnjak u oblasti tehnike, mogu jednostavno usvojiti gore opisane primere kako bi odredili tip i količinu adsorbujućeg materijala koji je efikasan u pogledu smanjenja stvaranja adukata medikamenata za bilo koji tip medicinskih proizvoda koji sadrži druge različite medikamente.

Primer 11

Prisustvo suviška hidrofobnog medikamenta štiti fra kciju fini h čestica hidrofilnog

medikamenta

U ovom primeru, ciklezonid se koristi kao hidrofobni medikament i formeterol fumarat dihidrat se koristi kao hidrofilni medikament. Tri odvojena ULTRAHALER-a se pune, redom, sa tri različite formulacije ciklezonida i formeterol fumarat dihidrata. Tri formulacije su: (1) 80 pg ciklezonida: 4,5 pg formeterol fumarat dihidrata po aktuaciji (odnos od oko 20:1); (2) 160 pg ciklezonida: 4,5 pg formeterol fumarat dihidrata po aktuaciji (odnos od oko 40:1); i (3) 320 pg ciklezonida: 4,5 pg formeterol fumarat dihidrata (odnos od oko 80:1).

Takođe je pripremljen i ULTRAHALER napunjen kontrolnom formulacijom od 4,5 pg formeterol fumarat dihidrata. Svaki od ovih ULTRAHALER-a je omotan sa zatopljenim zaštitnim omotačem u obliku folije koji takođe sadrži vrećicu s molekulskim sitima.

Inicijalno, postotak frakcije finih čestica (masa < 5,8 mikrona, izražena kao % doze) se meri u svakom ULTRAHALER-u DPI prije njegovog uklanjanja iz omotača (inicijalno mjerenje). ULTRAHALER-i se nakon toga ostavljaju da stoje dva (2) meseca u uslovima od 25 °C, 75% relativne vlažnosti (RV). Postotak frakcije finih čestica se meri u svakom ULTRAHALER-u posle jednog meseca i posle dva meseca. Ta su merenja prikazana u Tablici 2 u daljem tekstu:

Prema podacima iz Tablice 2, frakcija finih čestica formeterol fumarat dihidrata u prisustvu ciklezonida ostala je uporediva (u jednom slučaju jednaka i u drugom čak i veća) sa inicijalnim merenjem dobijenim od ULTRAHALER-a unutar laminatnog omotača sa vrećicom u kojoj su molekulska sita, čak i posle dva meseca ULTRAHALER se vadi iz omotača i čuva na 25 °C, 75% relativne vlage. Nasuprot tome, frakcija finih čestica formeterol fumarat dihidrata u kontrolnoj formulaciji bez ciklezonida, se smanjuje za oko 42% u poređenju sa inicijalnim merenjem.

Ovaj primer pokazuje da prisustvo hidrofobnog medikamenta u višku od 5:1 u odnosu na prisustvo hidrofilnog medikamenta u farmaceutskom proizvodu u biti štiti frakciju finih čestica hidrofilnog medikamenta nakon uklanjanja inhalatora suvog praška koji sadrži farmaceutski preparat u zatopljenom pakovanju koje takođe sadrži adsorbujući materijal.

Ovaj izum nije ograničen na područje specifičnih realizaciji koje su ovde opisane. Zaista, različite modifikacije izuma uz one koje su ovde opisane postaju očite prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti tehnike, iz prethodnog opisa i pratećih slika. Takve modifikacije su zamišljene tako da su obuhvaćene zavisnim zahtevima.

Različite publikacije su ovde citirane, a njihove objave su ovde inkorporirane u celosti kao reference.

Claims (47)

1. Stabilni farmaceutski proizvod,naznačen time ,što: a) farmaceutski preparat u čvrstom stanju sadrži medikament i redukujući šećer; b) efikasnu količinu adsorbujućeg materijala; i c) zatopljeno pakovanje koje je gotovo nepropusno za vlagu koje ima zatvoreni volumen unutar kojeg su smešteni farmaceutski preparat i adsorbujući materijal.

2. Stabilni farmaceutski proizvod prema zahtevu1, naznačen time,što je adsorbujući materijal inkorporiran u spomenuto zatopljeno pakovanje.

3. Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojem od zahteva 1,naznačen time,što je adsorbujući materijal inkorporiran u adhezivno sredstvo.

4. Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojem od zahteva 1,naznačen time,što je adsorbujući materijal u poroznoj vrećici.

5. Stabilni farmaceutski proizvod prema bilo kojem od zahteva 1,naznačen time,što se medikament koristi u lečenju respiratornih bolesti.

6. Stabilni farmaceutski proizvod prema zahtevu 5,naznačen time ,što medikament sadrži antiinflamatorno sredstvo, beta-2-agonist, antiholinergik ili njihovu kombinaciju.

7. Stabilni farmaceutski proizvod iz zahteva 6,naznačen time,što je antiinflamatorno sredstvo, ciklezonid.

8. Stabilni farmaceutski proizvod iz. zahteva 6,naznačen time ,što je beta-2-agonist, formeterol.

9. Stabilni farmaceutski proizvod prema zahtevu 8,naznačen time,što sadrži još i ciklezonid.

10. Stabilni farmaceutski proizvod prema zahtevu1, naznačen time,što medikament ima veličinu čestica od oko 0,1 pm do oko 10 pm.

11. Stabilni farmaceutski proizvod prema zahtevu 1,naznačen time ,što više od oko 95% pomenutog medikamenta ima veličinu čestica manju od oko 5 pm.

12. Stabilni farmaceutski proizvod prema zahtevu 1,naznačen time ,što redukujući šećer nije mikronizovan.

13. Stabilni farmaceutski proizvod prema zahtevu 1,naznačen time,stoje redukujući šećer, laktoza.

14. Stabilni farmaceutski proizvod prema zahtevu 1,naznačen time,što je efikasna količina adsorbujućeg materijala količina dovoljna da spreči ili smanji stvaranje Maillardovih produkta.

15. Stabilni farmaceutski proizvodnaznačen time,što sadrži: a) farmaceutski preparat u čvrstom stanju koji sadrži formeterol i redukujući šećer; b) efikasnu količinu adsorbujućeg materijala; i c) zatopljeno pakovanje koje je gotovo nepropusno za vlagu koje ima zatvoreni volumen unutar kojeg su smešteni farmaceutski preparat i adsorbujući materijal.

16. Stabilni farmaceutski proizvod iz zahteva 15,naznačen time ,što je formeterol, formeterol fumarat dihidrat.

17. Stabilni farmaceutski proizvod prema zahtevu I ili 15,naznačen time ,što sadrži i inhalator suvog praška u kojem je smešten farmaceutski preparat.

18. Stabilni farmaceutski proizvodnaznačen time ,što sadrži: a) farmaceutski preparat u čvrstom stanju koji sadrži formeterol fumarat dihidrat i nemikronizovanu laktozu monohidrat, gde je farmaceutski preparat smešten unutar inhalatora suvog praška; b) efikasnu količinu adsorbujućeg materijala; c) zatopljeno pakovanje koje je gotovo nepropusno za vlagu koje ima zatvoreni volumen unutar kojeg su smešteni inhalator suvog praška i adsorbujući materijal.

19. Stabilni farmaceutski proizvod prema zahtevu 1, 15 ili 18,naznačen time,što nemikronizovana laktoza monohidrat ima srednju veličinu čestica od oko 41 pm.

20. Stabilni farmaceutski proizvod prema zahtevu 18,naznačen time,što farmaceutski preparat sadrži oko 2969 pg do oko 3016 pg laktoze monohidrata na oko 1 pg do oko 2 pg formeterol fumarat dihidrata.

21. Stabilni farmaceutski proizvod prema zahtevu 1, 15 ili 18,naznačen time ,što je zatopljeno pakovanje napravljeno od metala, stakla ili plastike i spomenuto zatopljeno pakovanje je odabrano iz grupe koju čine boca, vreća, cilindrični spremnik i spremnik nepravilnog oblika.

22. Stabilni farmaceutski proizvodnaznačen time,što sadrži: a) farmaceutski preparat u čvrstom stanju koji sadrži formeterol fumarat dihidrat i nemikronizovanu laktozu monohidrat sa srednjom veličinom čestica od oko 41 pm, gde je farmaceutski preparat smešten unutar inhalatora suvog praška; b) efikasnu količinu molekulskih sita odlO A (lnm); i c) zatopljeno pakovanje koje je gotovo nepropusno za vlagu, gde je zatopljeno pakovanje fleksibilni laminat i zatopljeno pakovanje tvori zatvoreni volumen unutar kojeg su smešteni inhalator suvog praška i adsorbujući materijal.

23. Stabilni farmaceutski proizvod iz zahteva 15, 18 ili 22, naznačen time, što farmaceutski preparat nadalje sadrži drugi medikament za lečenje respiratorne bolesti ili poremećaja.

24. Stabilni farmaceutski proizvod iz zahteva 15, 18 ili 22, naznačen time, što je kortikosteroid ciklezonid.

25. Stabilni farmaceutski proizvod prema zahtevu 22, naznačen time, što je beta-2-agonist odabran iz grupe koju čine salmeterol ksinafoat, formeterol, albuterol i salmeterol.

26. Stabilni farmaceutski proizvod iz zahteva 22, naznačen time, što je antiholinergik odabran iz grupe koju čine ipatropijum bromid, tiotropijum bromid i njihova smesa.

27. Stabilni farmaceutski proizvod zahteva 15, 18 ili 22, naznačen time, što farmaceutski preparat ima veličinu čestica od oko 0,1 pm do oko 10 pm.

28. Stabilni farmaceutski proizvod zahteva 15, 18 ili 22, naznačen time, što više od oko 95% spomenutog farmaceutskog preparata ima veličinu čestica manju od oko 5 pm.

29. Stabilni farmaceutski proizvod zahteva 22, naznačen time, što fleksibilni laminat sadrži tri sloja: zaštitni sloj, sloj koji se može zatopiti toplotom, i sloj nepropustan za vlagu lociran između zaštitnog sloja i sloja koji se može zatopiti toplotom.

30. Stabilni farmaceutski proizvod prema zahtevu 22, naznačen time , što je fleksibilni laminat zatopljen toplotom.

31. Stabilni farmaceutski proizvod prema zahtevu 18 ili 22, naznačen time , što farmaceutski preparat sadrži oko 2969 pg do oko 3016 pg laktoze monohidrata na oko 0,5 pg do oko 4 pg formeterol fumarat dihidrata.

32. Postupak za prevenciju stvaranja jednog ili više Maillardovih produkata zbog hemijske reakcije između medikamenta farmaceutskog produkta i redukujući šećer,naznačen time ,što farmaceutski proizvod sadrži: a) farmaceutski preparat u čvrstom stanju koji sadrži medikament i redukujući šećer; b) efikasnu količinu adsorbujućeg materijala; i c) zatopljeno pakovanje koje je gotovo nepropusno za vlagu i koje ima zatvoreni volumen unutar kojeg su smešteni farmaceutski preparat i adsorbujući materijal; gde postupak sadrži korake: (i) pozicioniranje efikasne količine adsorbujućeg materijala i farmaceutskog preparata unutar pakovanja koji se može zatopiti ; (ii) zatapanja pakovanja čime nastaje zatopljeno pakovanje tako da farmaceutski preparat i adsorbens su unutar zatvorenog volumena unutar zatopijenog pakovanja; i (iii) adsorbovanja vlage u pakovanju kako bi se spriječilo stvaranje jednog ili više Maillardovih produkata.

33. Postupak prema zahtevu 32,naznačen time,što je farmaceutski preparat u inhalatoru suvog praška.

34. Postupak za održavanje frakcije finih čestica hidrofilnog medikamenta za lečenje respiratorne bolesti ili poremećaja,naznačen time ,što sadrži korake: (a) pripremanje farmaceutskog proizvoda koji sadrži: (i) farmaceutski preparat koji sadrži hidrofilni medikament i redukujući šećer; (ii) efikasnu količinu adsorbujućeg materijala; (iii) zatopljeno pakovanje koje je gotovo nepropusno za vlagu koje ima zatvoreni volumen unutar kojeg su smešteni farmaceutski preparat i adsorbujući materijal; i (b) kontakt hidrofilnog medikamenta u farmaceutskom preparatu s hidrofobnim materijalom, gde je odnos hidrofobnog materijala i hidrofilnog materijala najmanje 5:1.

35. Postupak iz zahteva 34,naznačen time ,što je hidrofilni medikament, beta-2-agonist.

36. Postupak iz zahteva 35,naznačen time ,što je hidrofilni medikament, formeterol.

37. Postupak bilo kojeg od zahteva 34,naznačen time ,što je hidrofobni materijal, hidrofobni medikament za lečenje respiratorne bolesti ili poremećaja.

38. Postupak iz zahteva 34,naznačen time ,što je hidrofilni medikament, ciklezonid.

39. Postupak iz zahteva 34,naznačen time,što odnos hidrofobnog materijala i hidrofilnog medikamenta od oko 10:1 do oko 100:1.

40. Postupak iz zahteva 34,naznačen time,što hidrofobni materijal i hidrofilni medikament imaju veličinu čestica od oko 0.1 pm do oko 10 pm.

41. Postupak iz zahteva 34, gde više od oko 95% hidrofobnog materijala i hidrofilnog medikamenta ima veličinu čestica manju od oko 5 pm.

42. Proizvod iz zahteva 1 ili 15. ili postupak iz zahteva 34,naznačen time,što redukujući šećer odabran iz grupe koju čine laktoza. glukoza, manoza, galaktoza, maltoza, ksiloza, celobioza, melibioza i maltrioza.

43. Proizvod iz zahteva 1 ili 15, ili postupak iz zahteva 34,naznačen time,što je adsorbujući materijal odabran iz grupe koju čine molekulsko sito, aktivirana glina, drveni ugalj, aktivirani aluminijum oksid, silikagel, zeolit, boksit i njihova smesa.

44. Proizvod iz zahteva 18, ili postupak iz zahteva 34,naznačen time ,što adsorbujući materijal predstavlja molekulska sita veličine 10 A (Angstrom) (1 nanometar).

45. Proizvod iz zahteva 15, ili postupak iz zahteva 34,naznačen time,stoje zatopljeno pakovanje, fleksibilni laminat.

46. Proizvod prema zahtevu 1, 15 ili 18, ili postupak iz zahteva 34,naznačen time ,što zatopljeno pakovanje hermetički zatopljeno putem zatapanja toplotom, lepljenjem, zavarivanjem, lemljenjem, mehaničkim zatvaranjem, mehaničkim hvataljkama ili komprimovanjem.

47. Proizvod iz zahteva 15, 18 ili 22, ili postupak iz zahteva 34,naznačen time,stoje efikasna količina adsorbujućeg materijala takva količina koja može da spreči ili smanji stvaranje Maillardovih produkata.