RS20050933A

RS20050933A - Postupak za dobijanje nepeptidnih derivata supstituisanog spirobenzoazepina

Info

Publication number: RS20050933A
Application number: YUP-2005/0933A
Authority: RS
Inventors: Xiaohu Deng; Birdella Kenney; Jimmy Liang; Neelakandha Mani; Frank Villani; Plasket Fan Zhang; Hua Zhong
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.,
Priority date: 2003-06-17
Filing date: 2004-06-16
Publication date: 2008-04-04
Also published as: US20090105220A1; AR044781A1; IL172629A0; CA2529513A1; US20040259857A1; EA200501829A1; CN1835926A; CL2004001508A1; CO5650238A2; BRPI0411652A; CR8167A; IS8185A; KR20060023164A; HRP20051005A2; EP1633721A1; TW200510323A; AU2004252135A1; NO20060184L; WO2005000819A1; JP2007516177A

Abstract

Nova jedinjenja spirobenzazepina, novi postupci za dobijanje nepeptidnih derivata supstituisanog spirobenzazepina i novi postupci za dobijanje intermedijara pri dobijanju tih derivata. Novi intermedijari pri dobijanju nepeptidnih derivata supstituisanog spirobenzazepina.

Description

POSTUPAK ZA DOBIJANJE NEPEPTIDNIH DERIVATA

SUPSTITUISANOG SPIROBENZOAZEPINA

Ovaj pronalazak je usmeren na novi postupak za dobijanje nepeptidnih derivata supstituisanog spirobenzoazepina i na nove postupke za dobijanje intermedijara pri dobijanju pomenutih derivata. Ovaj pronalazak je još usmeren na nove intermedijare pri dobijanju nepeptidnih derivata supstituisanog spirobenzoazepina.

Ovaj pronalazak je usmeren na novi postupak za dobijanje nepeptidnih derivata supstituisanog spirobenzoazepina koji su korisni za tretiranje i/ili sprečavanje stanja koja obuhvataju povišenu vaskulamu rezistetnost i srčanu insuficijenciju. Određenije, nepeptidni derivati supstituisanog spirobenzoazepina su korisni za tretman i/ili prevenciju poremećaja, kao što su agresija, opsesivno-kompulsivni poremećaji, hipertenzija, dismenoreja, kongestivno srčano oštećenje/srčana insuficijencija, koronarni vazospazam, srčana ishemija, ciroza jetre, renalni vazospazam, renalno oštećenje, edem, ishemija, moždani udar, tromboza, zadržavanje vode, nefritički sindrom i povrede centralnog nervnog sistema. Chen et al., u PCT publikaciji W0 02/02531, opisuju postupak za dobijanje nepeptidnih supstituisanih spirobenzoazepina. Međutim, ovaj postupak zahteva upotrebu eksplozivnog reagensa, kriogene temperature i hromatografska prečišćavanja, pa stoga nije poželjan za komercijalno dobijanje pomenutih jedinjenja.

Ovaj pronalazak je usmeren na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I):

gde su se bira iz grupe koju čine aril i heteroaril; pod uslovom da heteroaril ne sadrži atom azota; a je ceo broj od 1 do 3; R<1>se bira iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkoksi, fenil, supstituisani fenil, alkitio, ariltio, alkil-sulfoksid, aril-sulfoksid, alkil-sulfon i aril-sulfon; -R<2->R<3->se bira iz grupe koju čine

R<10>se bira iz grupe alkil, supstituisani alkil, supstituisani fenil, heteroaril, supstituisani heteroaril i -(B)o-rG-(E)o-i-(W)i-3; gde su

B se bira između (CH2)i-3, NH ili 0:

G se bira između aril, supstituisani aril, heteroaril ili supstituisani heteroaril;

E se bira između -0-, -S-, -NH-, -(CH2)cKrN(R<11>)C(0)- ili -(CH2)ck3-C(0)NR<11->, gde se R<11>bira iz grupe koju čine vodonik, alkil i supstituisani alkil;

VV svaki nezavisno, bira se između vodonik, alkil, supstituisani alkil, amino, supstituisani amino, akiltiofenil, alkilsulfoksidfenil, aril, supstituisani

aril, heteroaril ili supstituisani heteroaril;

X se bira iz grupe koju čine CH, CH2, CHOH i C(0);

r=w predstavlja prostu ili dvogubu vezu; pod uslovom, kada R<1>predstavlja jod, brom, alkiltio, ariltio, alkil-sulfon ili aril sulfon, da je tada '? dvoguba veza;

n je ceo broj od 1 do 3;

b je ceo broj od 1 do 2;

R<4>se bira iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, fenil i supstituisani fenil;

R<5>se bira iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, aldehid, karboksil, alkoksikarbonil, supstituisani alkoksikarbonil, -(CH2)kNZ<1>Z<2>i

-C(0)NZ<1>Z<2>, gde su:

k je ceo broj od 1 do 4;

Z<1>i Z<2>se nezavisno biraju između vodonik, alkil, supstituisani alkil, heterociklil, supstituisani heterociklil, aminokarbonil ili supstituisani aminokarbonil; ili alternativno,

Z<1>i Z<2>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju

heterociklil, supstituisani heterociklil, heteroaril ili supstituisani heteroaril;

ili njihov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so;

koji se sastoji od

reagovanja jedinjenja formule (II), gde se -R<2a>R<3a->bira iz grupe koju čine -NH-CH2- i -CH2NH-, sa jedinjenjem formule (XV), gde T<1>predstavlja Cl, Br ili F; u prisustvu baze koja je u stanju da neutrališe HT<1>; u ne-alkoholnom organskom rastvaraču ili smeši ne-alkoholnog organskog rastvarača i vode, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (I):

Ovaj pronalazak je još usmeren na postupak za dobijanje jedinjenja formule (II) gde su:

se bira iz grupe koju čine aril i heteroaril; pod uslovom da heteroaril ne

sadrži atom azota;

a je ceo broj od 1 do 3;

R<1>se bira iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkoksi, fenil, supstituisani fenil, alkitio, ariltio, alkil-sulfoksid, aril-sulfoksid, alkil-sulfon i aril-sulfon;

_R2a_R3a_ se bjra jz gRjpe koju čjne _nh_Ch2- i -CH2NH-;

X se bira iz grupe koju čine CH, CH2, CHOH i C(O):

predstavlja prostu ili dvogubu vezu; pod uslovom, kada R<1>predstavlja jod, brom, alkiltio, ariltio, alkil-sulfon ili aril sulfon, da je tada '"? dvoguba veza;

n je ceo broj od 1 do 3;

b je ceo broj od 1 do 2;

-C(0)NZ<1>Z<2>, gde su:

k je ceo broj od 1 do 4;

Z<1>i Z<2>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju

koji se sastoji od

reagovanja jedinjenja formule (VII),

gde je p ceo broj od 0 do 1, q ceo broj od 1 do 2, pod uslovom da kada je p jednako 0, da je tada q jednako 2, a kada je p jednako 1, da je tada q jednako 1, PG<1>je zaštitna grupa za azot, a A2 je niži alkil,

sa jedinjenjem formule (VIII), gde je Q<2>odlazeća grupa, a A3 je niži alkil;

u prisustvu baze koja je u stanju da deprotonizuje alfa proton ketona u jedinjenju formule (VII); u aprotonskom rastvaraču, dajući odgovarajuće jedinjenje formule

(IX);

redukovanja jedinjenja formule (IX), što daje odgovarajuće jedinjenje formule (X); reagovanja jedinjenja formule (X), u prisustvu baze koja je u stanju da deprotonizuje alfa proton u CO2A<3>supstituentu; u organskom rastvaraču koji ne sprečava deprotonizaciju alfa protona u CO2A<3>supstituentu, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (XI); redukovanja jedinjenja formule (XI), dajući odgovarajuće jedinenje formule (XII); i

reagovanja jedinjenja formule (XII), dajući odgovarajuće jedinjenje formule (II).

Ovaj pronalazak je još usmeren na postupak za dobijanje jedinjenja formule

(XVa)

gd su:

T<3>se bira iz grupe koju čine Cl, Br i F;

G se bira između aril, supstituisani aril, heteroaril ili supstituisani heteroaril; W se bira između vodonik, alkil, supstituisani alkil, amino, supstituisani amino, alkiltiofenil, alkil-sulfoksidfenil, aril, supstituisani aril, heteroaril ili supstituisani heteroaril;

koji se sastoji od

reagovanja jedinjenja formule (XX), gde je A<4>niži alkil, sa jedinjenjem formule (XXI), gde T<2>predstavlja Cl, Br ili F; u prisustvu baze koja je u stanju da neutrališe HT<2>, u ne-alkoholnom organskom rastvaraču ili u smeši ne-alkoholnog organskog rastvarača i vode, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (XXII); hidrolizovanja jedinjenja formule (XXII), dajući odgovarajuće jedinjenje formule (XXIII);

reagovanja jedinjenja formule (XXIII) sa reagensom koji je u stanju da konvertuje supstituent -CO2H u odgovarajući supstituent -C(0)T<3>; u inertnom organskom rastvaraču, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (XVa).

Ovaj pronalazak je još usmeren na jedinjenje formule (II)

gde su:

se bira iz grupe koju čine aril i heteroaril; pod uslovom da heteroaril ne

sadrži atom azota;

a je ceo broj od 1 do 3;

_R2a_R3a_ se bjra jz gmpe k0ju čine .NH-CH2- i -CH2NH-;

X se bira iz grupekoju čine CH, CH2, CHOH i C(O):

r^ predstavlja prostu ili dvogubu vezu; pod uslovom, kada R<1>predstavlja jod, brom, alkiltio, ariltio, alkil-sulfon ili aril sulfon, da je tadar5r=* dvoguba veza;

n je ceo broj od 1 do 3;

b je ceo broj od 1 do 2;

R<5>se bira iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, aldehid, karboksil, alkoksikarbonil, supstituisani alkoksikarbonil, -{CH2)kNZ<1>Z<2>i

-C(0)<NZ1>Z<2>, gde su:

k je ceo broj od 1 do 4;

Z<1>i Z<2>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju

ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.

Ovaj pronalazak je još usmeren na postupak za dobijanje (4R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4/-/-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline, koji se sastoji od reagovanja racemske smeše 1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4/7-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline sa (-)-kamforsulfonskom kiselinom.

Ovaj pronalazak je još usmeren na postupak za dobijanje (4S)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4/-/-1-benzazepin^4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline, koji se sastoji od reagovanja racemske smeše 1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline sa (+)-kamforsulfonskom kiselinom.

Ovaj pronalazak je još usmeren na postupak za dobijanje novih soli (4R)-1-[4-(2-hloro-5-fluorobenzoil)amino-3-metoksibenzoil]-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline, jedinjenja formule (la)

Određenije, ovaj pronalazak je usmeren na dietilaminske, piperazinske i 1-(2-hidroksietil)pirolidinske soli (4R)-1 -[4-(2-hloro-5-fluorobenzoil)amino-3-metoksi-benzoil]-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4/-/-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline.

Ovaj pronalazak je još usmeren na nove postupke za dobijanje novih kristalnih soli jedinjenja formule (la).

Ovaj pronalazak je još usmeren na jedinjenje, dobijeno u skladu sa bilo kojim od ovde opisanih postupaka.

Ilustracija ovog pronalaska je farmaceutski preparat koji sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje dobijeno u skladu sa bilo kojim od ovde opisanih postupaka. Ilustracija ovog pronalaska je farmaceutski preparat koji se pravi mešanjem jedinjenja, dobijenog u skladu sa bilo kojim od ovde opisanih postupaka i farmaceutski prihvatljivog nosača. Ilustracija ovog pronalaska je postupak za pravljenje farmaceutskog preparata, mešanjem jedinjenja dobijenog u skladu sa bilo kojim od opisanim postupaka i farmaceutski prihvatljivog nosača.

Sledeći primer ovog pronalaska je upotreba jedinjenja, dobijenog u skladu sa bilo kojim od ovde opisanih postupaka, za dobijanje medikamenta za tretiranje najmanje jednog od: (a) agresije, (b) opsesivno-kompulsivnih poremećaja, (c) hipertenzije, (d) dismenoreje, (e) kongestivnog srčanog oštećenja/srčane insuficijencije, (f) koronarnog vazospazma, (g) srčane ishemije, (h) ciroze jetre, (i) renalnog vazospazma, (j) renalnog oštećenja, (k) edema, (I) ishemije, (m) moždanog udara, (n) tromboze, (o) zadržavanja vode, (p) nefritičkog sindroma i (q) povreda centralnog nervnog sistema, kod subjekta kome je to neophodno.

Detaljan opis pronalaska

Ovaj pronalazak je usmeren na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I)

gde su

a,R1,-R<2>-R<3->, X, ,R<5>, n, b iR<4>ranije definisani. Jedinjenja

formule (I) prekidaju vezivanje peptida hormona vazopresina za njegove

receptore, pa su stoga korisna za tretiranje stanja koja obuhvataju povišenu vaskulamu rezistentnost i srčanu insuficijenciju. Određenije, jedinjenja formule (I) su korisna u tretmanu i/ili prevenciji poremećaja kao što su agresija, opsesivno-kompulsivni poremećaji, hipertenzija, dismenoreja, kongestivna srčana oštećenja/srčana insuficijencija, koronarni vazospazam, srčana ishemija, ciroza jetre, renalni vazospazam, renalno oštećenje, edem, ishemija, moždani udar, tromboza, zadržavanje vode, nefritički sindrom i povrede centralnog nervnog sistema.

Ovaj pronalazak je još usmeren na postupak za dobijanje jedinjenja formule (II)

gde su

a,R<1>, -R^-R33-, X, ^, R<5>, n, b i R<4>ranije definisani. Jedinjenja

formule (II) su korisna kao intermedijari pri dobijanju jedinjenja formule (I).

Ovaj pronalazak je još usmeren na postupak za dobijanje jedinjenja formule

(XVa)

gde su T<3>, G i W ranije definisani. Jedinjenja formule (XVa) su korisna kao intermedijari pri dobijanju jedinjenja formule (I). Ovaj pronalazak je još usmeren na jedinjenja formule (II) gde su

a,R<1>, -R^-R33-, X, ''?*', R<5>, n, b i R<4>ranije definisani. Jedinjenja

formule (II) su korisna kao intermedijari pri dobijanju jedinjenja formule (I).

Ovaj pronalazak je još usmeren na postupak za dobijanje (4R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline, koji se sastoji od reagovanja racemske smeše I^^S-tetrahidro-spiro^H-l-benzazepin^l'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline sa (-)-kamforsulfonskom kiselinom. U realizaciji ovog pronalaska (-)-kamforsulfonska kiselina je prisutna u količini većoj ili jednakoj približno jednom ekvivalentu, poželjno oko jednog ekvivalenta.

Ovaj pronalazak je još usmeren na postupak za dobijanje (4S)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4/-/-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline, koji se sastoji od reagovanja racemske smeše 1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline sa (+)-kamforsulfonskom kiselinom. U realizaciji ovog pronalaska (+)-kamforsulfonska kiselina je prisutna u količini većoj ili jednakoj približno jednom ekvivalentu, poželjno oko jednog ekvivalenta.

Ovaj pronalazak je još usmeren na postupak za dobijanje novih soli (4R)-1 -[4-(2-hloro-5-fluorobenzoil)amino-3-metoksibenzoil]-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4/-/-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline, jedinjenja formule (la) Određenije, ovaj pronalazak je usmeren na dietilaminske, piperazinske i 1-(2-hidroksietil)pirolidinske soli (4R)-1 -[4-(2-hloro-5-fluorobenzoil)amino-3-metoksi-benzoil]-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1 -benzazepin-4,1 '-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline. Poželjno je da dietilaminske, piperazinske i 1-(2-hidroksietil)pirolidinske soli jedinjenja formule (la) budu kristalne.

"Ovaj pronalazak je još usmeren na proizvod koji se dobija u skladu sa bilo kojim od ovde opisanih postupaka.

Jedna realizacija ovog pronalaska je postupak sa dobijanje jedinjenja formule (I),

gde

predstavlja fenil, X je -CH2-, R5je -C02H, n je 1, b je 0, -R2-R3- je

i R10 je -(3-metoksi-fenil)^-(NH-C(0)-(2-hloro-5-fluoro-fenil)).

Sledeća realizacija ovog pronalaska je postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), gde predstavlja fenil, X je -CH2-, R5je -C02H, n je 1, b je 0 i -R<2a->R<3a->je

-NHCH2-

Još jedna realizacija ovog pronalaska je postupak za dobijanje jedinjenja formule (XVa), gde su: T<3>je Cl, G je 1-(3-metoksi-fenil), a Wje 1-(2-hloro-5-fluoro-fenil).

Još jedna realizacija ovog pronalaska je jedinjenje formule (II), gde

predstavlja fenil, Xje-CH2-, R5je-C02H, njel, bjeO i -R^-R^-je-NHCH2-.

Još jedna realizacija ovog pronalaska je jedinjenje formule (II) koje se bira iz grupe koju čine racemska smeša 1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4/-/-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline, (4R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1 - benzazepin-4,1 '-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline, (4S)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-kart)oksilne kiseline i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Još jednu realizaciju ovog pronalaska predstavlja 4-(2-hloro-5-fluoro-benzoilamino)-3-metoksi-benzoil hlorid.

Naziv "halogen" će obuhvatati jod, brom, hlor i fluor.

Ukoliko se drugačije ne naglasi, "alkil" i "alkoksi", kako se ovde koriste, bilo da se koriste sami ili kao deo supstituentske grupe, obuhvataju ravne i račvaste lance koji imaju 1 do 8 atoma ugljenika, kao i cikloalkil grupe koje sadrže 3 do 8 ugljenika u prstenu, poželjno 5 do 7 ugljenika u prstenu, ili bilo koji broj unutar ovih granica. Na primer, alkilradikali su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, se/c-butil, f-butil, n-pentil, 3-(2-metil)butil, 2-pentil, 2-metilbutil, neopentil, n-heksil i 2-metilpentil. Ukoliko se drugačije ne naglasi, "niži", kada se koristi uz alkil, će označavati lanac ugljenika sa 1 do 4 atoma ugljenika. Alkoksi radikali su kiseonični etri, formirani iz ranije opisanih ravnih, račvastih ili cikličnih lanaca alkil grupa.

Alkil, kako se ovde koristi, može biti supstituisan sa, na primer, amino, supstituisanim amino, halogen, hidroksi, heterociklil, supstituisanim heterociklil, alkil, alkoksi, alkoksikarbonil, heteroaril, supstituisanim heteroaril i/ili aril, kao što je fenil ili benzil.

"Heterociklil" ili "heterocikl" je 3- do 8-člani, zasićeni ili delimično zasićeni, pojedinačni ili spojeni prstenasti sustem, koji sadrži atome ugljenika i od jedan do tri heteroatoma, koji se biraju između N, 0 i S. Kako se ovde koristi, "heterociklil" ili "heterocikl" se takođe odnosi na 3-, 4-, 7-ili 8-člane, nezasićene, pojedinačne ili spojene prstenaste sisteme, koji sadrže atome ugljenika i od jedan do tri heteroatoma koji se biraju između N, 0 i S. Heterociklil grupa može biti spojena uz bilo koji heteroatom ili atom ugljenika, ako vodi stvaranju stabilne strukture. Primeri heterociklil grupa su, ali bez ograničavanja, piridin, pirimidin, oksazolin, pirol, imidazol, morfolin, furan, indol, benzofuran, pirazol, pirolidin, piperidin i benzimidazol.

"Heterociklil" ili "heterocikl" može biti supstituisan sa jednom ili više nezavisnih grupa, uključujući, ali bez ograničavanja, H, halogen, okso, OH, alkil, supstituisani alkil, amino, heteroaril, aldehid, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, karboksil, alkilkarboksil, alkoksi i -NZ<1>Z<2>, gde su Z<1>i Z<2>opisani gore.

Naziv "Ar" ili "aril", kako se ovde koristi, bilo sam ili kao deo supstituentske grupe, odnosi se na aromatičnu grupu, kao što je fenil i naftil. Dalje, "Ph" ili "PH" označava fenil.

Kada je Ar ili aril grupa supstituisana, ona može imati jedan do tri supstituenta koji se nezavisno biraju između CrC8alkil, CrC8alkoksi, aralkoski, supstituisani

CrC8 alkil (npr. trifluorometil), fluorovani Ci-C8alkoksi (npr. trifluorometoksi), halogen, cijano, nitro, opciono supstituisani amino, karboksil, alkilkarboksil, alkoksikarbonil, C1-C4alkilamino, (tj. -NH-C1-C4alkil), C1-C4dialkilamino (tj.

-N-[Ci-C4alkilb, ade alkil grupe mogu biti iste ili različite), -0(CO)0-alkil,

-O-heterociklil, opciono supstiuisan sa alki ili alkilkarbonil (na primer, opciono supstituisani heteroaril (npr.

opciono supstituisan sa grupom

koja se bira između alkil, supstituisani alkil, aldehid, alkilkarbonil, karboksil, alkilkarboksil, alkoksikarbonil i -NZ1Z<2>, gde suZ1iZ<2>ranije opisani gore) i nesupstituisani, mono-, di- ili tri-supstituisani fenil, gde se supstituenti na fenil nezavisno biraju između aril, Ci-C8alkil, Ci-C8alkoksi, supstituisani Ci-C8alkil, fluorovani Ci-C8alkoksi, halogen, cijano, hidroksi, amino, nitro, karboksil, alkilkarboksil, alkilamino, dialkilamino i heteroaril.

Naziv "heteroaril", kako se ovde koristi, predstavlja stabilan peto- do šesto-člani, monociklični aromatični, ili deveto- do deseto-člani biciklični aromatični ili sa benzo spojeni prstenasti sistem, koji se sastoji od atoma ugljenika i od jedan do tri heteroatoma, koji se biraju između N, 0 i S. Ova heteroaril grupa može biti spojena uz bilo koji heteroatom ili atom ugljenika, ako to vodi stvaranju stabilne strukture. Primeri heteroaril grupa su, ali bez ograničavanja, piridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, tiofenil, furanil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, pirazolil, pirolil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotienil, benzoizoksazolil, benzoksazolil, benzopirazolil, indolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil ili hinolinil. Poželjne heteroaril grupe su piridinil, tiofenil, furanil i hinolinil.

Kada je heteroaril grupa supstituisana, ta heteroaril grupa može imati jedan do tri supstituenta, koji se nezavisno biraju između d-C8alkil, supstituisani Ci-C8alkil, halogen, aldehid, alkilkarbonil, aril, heteroaril, alkoksi, alkilamino, dialkilamino, arilamino, nitro, karboksil, alkilkarboskil i hidroksi.

Naziv "aralkoksi" označava alkoksi grupu, supstituisanu sa aril grupom (npr. benziloksi).

Naziv "Ac", kako se ovde koristi, bilo da se koristi sam ili kao deo supstituentske grupe, označava acetil.

Nazivi "supstituisani alkilkarboksi", "supstituisani amino" i "supstituisani aminokarbonil" označavaju supstituciju pomenutih grupa sa najmanje jednim članom između halogen, alkil, supstituisani alkil, aril, alkoksi, amino ili supstituisani amino.

Kadgod se naziv "alkil" ili "aril", ili bilo koji od korena njihovih prefiksa, pojavi u imenu supstituenta (npr. aralkil, dialkilamino) on će se interpretirati tako da označava ona ograničenja koja su data gore za "alkil" i "aril". Naznačeni brojevi atoma ugljenika (npr. C1-C6) će se odnositi nezavisno na broj atoma ugljenika u alkil ili cikloalkil ostatku, ili u alkil delu nekog većeg supstituenta u kome se alkil javlja sa korenom njegovog prefiksa.

Namera je da definicija bilo kog supstituenta ili varijable na određenoj lokaciji u molekulu bude nezavisna od njegove definicije bilo gde-drugde u tom molekulu. Podrazumeva se da supstituente i sheme supstitucije na jedinjenjima iz ovog pronalaska može da odabere onaj ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike, tako da se dobiju jedinjenja koja su hemijski stabilna i koja se lako mogu sintetizovati tehnikama koje su poznate u stanju tehnike, kao i onim postupcima koji su ovde opisani.

Da bi se dao sažetiji opis, neki od kvantitativnih izraza, koji se ovde daju, nisu okvalifikovani nazivom "oko". Podrazumeva se da bilo da se naziv "oko" koristi eksplicitno ili ne, svaka veličina koja se ovde daje, smatra se da se odnosi na aktuelnu datu vrednost, a takođe se smatra da se odnosi na aproksimaciju tako date vrednosti, koja vodi razumnom zaključku na osnovu uobičajene verziranosti u stanje tehnike, uključujući aproksimacije usled eksperimentalnih i/ili uslova merenja tih vrednosti.

Kako se ovde koristi, ako se drugačije ne ukaže, naziv "aprotonski rastvarač" će označavati bilo koji rastvarač koji ne daje protone. Pogodni primeri su, ali bez ograničavanja, DMF, dioksan, THF, acetonitril, piridin, dihloroetan, dihlorometan, MTBE, toluen i slično.

Kako se ovde koristi, ako se drugačije ne ukaže, naziv "odlazeća grupa" će označavati naelektrisan ili nenaelektrisan atom ili grupu, koja se odvaja tokom reakcije supstitucije ili izmeštanja. Pogodni primeri su, ali bez ograničavanja, Br, Cl, I, mezilat, tozilat i slično.

Kako se ovde koristi, ako se drugačije ne ukaže, naziv "zaštitna grupa za azot" će označavati grupu koja se može vezati za atom azota da zaštiti pomenuti atom azota od učestvovanja u nekoj reakciji, a koja se može lako ukloniti posle te reakcije. Pogodne zaštitne grupe za azot su, ali bez ograničavanja, karbamatne grupe formule -C(0)0-R, gde je R na primer, metil, etil, t-butil, benzil, feniletil, CH2=CH-CH2i slično; amidne grupe formule -C(0)-R', gde je R', na primer, metil, fenil, trifluorometil i slično; derivati N-sulfonila, grupe formule -SO2-R", gde R", na primer, predstavlja tolil, fenil, trifluorometil, 2,2,5,7,8-pentametilhroman-6-il, 2,3,6-trimetil-4-metoksibenzen i slično. Druge pogodne zaštitne grupe za azot mogu se naći u tekstovima, kao što je T.W. Greene i P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Svnthesis", John Wiley & Sons, 1991.

Naziv "subjekt", kako se ovde koristi, odnosi se na animalno biće, poželjno sisara, najpoželjnije humano biće, koje jeste ili je bilo predmet tertmana, opservacije ili eksperimenta.

Kako se ovde koristi, "tretiranje" poremećaja označava eliminisanje ili na drugi način ublažavanje njegovih uzroka i/ili efekata . "Inhibirati" ili "inhibiranje" početka poremećaja označava prevenciju odlaganje ili smanjenje verovatnoće tog početka.

Kako se ovde koristi, naziv "preparat" namenjen je da obuhvati proizvod koji se sastoji od specificiranih sastojaka u specificiarnim količinama, kao i bilo koji proizvod koji nastaje direktno ili indirektno iz kombinacija ovih specificiranih sastojaka u specificiranim količinama.

U stanju tehnike poznate su metode sa određivanje terapeutski i profilaktički efikasnih doza za posmatrani farmaceutski preparat.

Naziv "terapeutski efikasna količina", kako se ovde koristi, označava da količina aktivnog jedinjenja ili famaceutskog agensa izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu sistema animalnog ili humanog bića, koji traži istraživač, veterinar, doktor medicine ili drugo kliničko osoblje, a koji obuhvata ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se tretira.

Naziv "profilaktički efikasna količina" se odnosi na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa, koja inhibira u subjektu početak poremećaja, kako to traži istraživač, veterinar, doktor medicine ili drugo kliničko osoblje, a odlaganje tog poremećaja je posredovano smanjivanjem povišene vaskualrne rezistentnosti.

U okviru standardne nomenklature, koja se koristi u ovom opisu, krajnji deo označenog bočnog lanca se prvi opisuje, pa sledi susedna funkcionalnost u smeru tačke vezivanja. Tako, na primer, supstituent

"fenilCi.CealkilaminokarbonilCrCealkil" se odnosi na grupu formule

Kako se ovde koristi, u jedinjenjima formule (VIII)

namera je da R<4>grupe mogu biti vezane uz bilo koji od atoma ugljenika u alkil delu jedinjenja formule (VIII). Prema tome, R<4>grupe ne mogu biti vezane za bilo koji od atoma Q<2>ili CO2A<3>delova jedinjenja formule (VIII). Ovakvo strukturno označavanje R<4>grupa će se takođe proširiti na jedinjenja formule (IX) i jedinjenja formule (X).

Skraćenice koje se koriste u ovoj prijavi, a naročito u Shemama i Primerima su kao što sledi:

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe biti prisutna u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Za upotrebu u medicini, so ili soli jedinjenja iz ovog pronalaska se odnose na netoksične "farmaceutski prihvatljive soli". Međutim, i druge soli mogu bitikorisne prilikom dobijanja jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Reprezentativne organske ili neorganske kiseline su, ali bez ograničavanja, hlorovodonična, bromovodonična, perhlorna, sumporna, azotna, fosforna, sirćetna, propionska, glikolna, mlečna, ćilibama, maleinska, fumama, jabučna, vinska, limunska, benzoeva, bademova, metansulfonska, hidroksietansulfonska, benzensulfonska, oksalna, pamoinska, 2-naftalinsulfonska, p-toluensulfonska, cikloheksansulfaminska, salicilna, saharinska ili trifluorosirćetna kiselina. Reprezentativne bazne/katjonske soli potiču od, ali bez ograničavanja, benzatina, hloroprokaina, holina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, prokaina, aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma ili cinka.

Ako su jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom hiralna, uključujući ona koja sadrže bar jedan stereogeni centar, u skladu sa tim ona mogu postojati kao enantiomeri. Ako se stereogeničnost proteže na više regiona molekula, uključujući primere kada jedinjenja poseduju dva ili više stereogenih centara, ona još dodatno mogu postojati kao dijastereomeri. Podrazumeva se da su svi ti izomeri i njihove smeše obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. Pored toga, neki od kristalnih oblika iz ovog pronalaska mogu postojati kao polimorfi, i namera je da su i oni obuhvaćeni ovim pronalaskom. Pored toga, neka od jedinjenja mogu da formiraju solvate sa vodom (tj. hidrate) ili uobičajenim organskim rastvaračima, pa su i ti solvati takođe obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.

Ako postupci za dobijanje jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom vode stvaranju smeša stereoizomera, ovi izomeri se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama, kao što su razdvajanje, na primer, stvaranjem dijastereomernih soli, kinetičkim razdvajanjem koje obuhvata njihove varijante, kao što je dinamičko razdvajanje, poželjno kristalizacijom, biotransformacijom, enzimatskom transformacijom i preparativnom hromatografijom. Ova jedinjenja se mogu dobiti u racemskom obliku ili se individualni enantiomeri mogu dobiti bilo enantiospecifičnom sintezom ili razdvajanjem. Na primer, ova jedinjenja se mogu razdvojiti na njihove enantiomeme komponente standardnim tehnikama, kao što je stvaranje dijastereomernih parova, formiranjem soli sa optički aktivnom kiselinom, kao što je (-)-di-p-toluoil-D-vinska kiselina i/ili (+)-di-p-toluoil-L-vinska kiselina, posle čega sledi frakciona kristalizacija i regenerisanje slobodne baze. Ova jedinjenja se mogu takođe razdvojiti stvaranjem dijastereomernih estara ili amida, posle čega sledi hromatografsko razdvajanje i uklanjanje pomoćnog hiralnog sredstva. Alternativno, ova jedinjenja se mogu razdvojiti korišćenjem HPLC sa hiralnom kolonom.

Tokom postupka dobijanja jedinjenja iz ovog pronalaska, može biti potrebno i/ili poželjno da se zaštite osetljive reaktivne grupe na bilo kom od posmatranih molekula. Ovo se može postići pomoću konvencionalnih zaštitinih grupa, kao što su one koje su opisane u "Protective Groups in Organic Chemistrv", uredn. J.F.VV: McOmie, Plenum Press, 1973; i T.W. Greene i P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Svnthesis", John Wiley & Sons, 1992. Zaštitne grupe se mogu ukloniti u pogodnoj kasnijoj fazi, korišćenjem metoda koje su poznate u stanju tehnike.

Ovaj pronalazak svojim obimom obuhvata prolekove jedinjenja iz ovog pronalaska. Obično, ti prolekovi su funkcionalni derivati ovih jedinjenja, koji se lako konvertujuin vivou tražena jedinjenja. Dakle, u postupcima tretmana iz ovog pronalaska, naziv "ordiniranje" obuhvata tretman raznih opisanih poremećaja sa jedinjenjima koja su specifično opisana, ili sa jedinjenjima koja nisu specifično opisana, ali koja se konvertuju u ova specifična jedinjenjain vivo,posle ordiniranja pacijentu. Konvencionalne procedure za izbor i dobijanje pogodnih derivata proleka su opisane, na primer u "Design of Prodrugs", uredn. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Ovaj pronalazak je usmeren na postupke za dobijanje jedinjenja formule (II), kao što pokazuje Shema 1.

Dakle, pogodno supstituisano jedinjenja formule (III), gde je A<1>niži alkil, i gde je p ceo broj od 0 do 1, poznato jedinjenje ili jedinjenje koje se dobija poznatim metodama, reaguje sa pogodnim reagensom za zaštitu amina, pod poznatim uslovima, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (IV), gde je PG<1>odgovarajuća zaštitna grupa za azot. Na primer, ako je reagens za zaštitu Boe anhidrid, CBz hlorid, tozilhlorid ili Mtr-hlorid, tada PG<1>predstavlja BOC, CBz, tozil ili Mtr, respektivno. Poželjno je, kada je p jednako 0, da se PG<1>bira između tozil, BOC, CBz ili Mtr, poželjnije je da je PG<1>tozil. Poželjno je, da kada je p jednako 1, da se tada PG<1>bira između BOC, CBz ili MTr.

Jedinjenje formule (IV) reaguje sa pogodno odabranim jedinjenjem formule (V), (gde je A<2>niži alkil, Q<1>je odlazeća grupa, kao što je Br, Cl, I, tozilat, mezilat i slično, a kada je u jedinjenju formule (IV) p jednako 0, tada je q jednako 2, a kada je u jedinjenju formule (IV) p jednako 1, tada je q jednako 1), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, u prisustvu neorganske baze, kao što su K2CO3, Na2C03, Cs2C03i slično, i njihove smeše, ili tercijarnog amina kao baze, kao što su piridin, TEA, DIPEA i slično, i njihovih smeša, u aprotonskom polarnom rastvaraču, kao što su DMF, dioksan, THF, acetonitril i slično, i njihovim smešama, dajući odgovarajuće jedinjenje formule

(VI).

Jedinjenje formule (VI) se podvrgava zatvaranju prstena, u prisustvu baze, kao što su natrijum- ili kalijum-alkoksid (kao što su natrijum-metoksid, natrijum-etoksid, natrijum-t-butoksid, kalijum-metoksid, kalijum-etoksid, kalijum-t-butoksid i slično, i njihove smeše), LDA, litijum-heksametildisilizan i slično, u organskomrastvaraču,kao što su toluen, THF, t-butanol i slično, i njihovim smešama, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (VII).

Jedinjenje formule (VII) reaguje sa pogodno supstituisanim jedinjenjem formule (VIII), (gde je A<3>niži alkil, Q<2>je pogodna odlazeća grupa, kao što su Br, Cl, I, tozilat, mezilat i slično, i gde je n ceo broj od 1 do 3), poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, u prisustvu baze koja je u stanju da deprotonizuje alfa proton ketona u jedinjenju formule (VII), kao što su neorganske baze, kao što su K2C03, Na2C03, Cs2C03i slično i njihove smeše, ili organski tercijarni amini kao baza, kao što su piridin, TEA, DIPEA i slično i njihove smeše, ili alkoksidi alkalnog metala, kao što je natrijum-t-butoksid, kalijum-t-butoksid, natrijum-metoksid i slično i njihove smeše, u aprotonskom rastvaraču, kao što su DMF, dioksan, THF, acetonitril i slično i njihove smeše, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (IX).

Jedinjenje formule (IX) se redukuje sa pogodnim redukcionim sredstvom, kao što su trimetilsilan, trietilsilan, LAH, kompleks boran-THF i slično, u prisustvu Lewis-ove kiseline, kao što su BF3eterat, titanijum-tetrahlorid i slično, opciono u prisustvu kiseline kao što su TFA, metansulfonska kiselina, trifluorometan-sutfonska kiselina (triflinska kiselina) i slično i njihove smeše, u halogenovanom organskom rastvaraču, kao što su dihloroetan, dihlorometan i slično, i njihove smeše, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (X). U jednoj realizaciji jedinjenje formule (IX) se redukuje reakcijom sa trietilsilanom, u prisustvu BF3-eterata, TFA i metansulfonske kiseline. Na primer, jedinjenje formule (IX) se redukuje reagovanjem sa trietilsilanom u prisustvu BF3 eterata, TFA i metansulfonske kiseline, pri čemu su trietilsilan, BF3 eterat i metansulfonska kiselina prisutni u molskom odnosu 3,75 prema 2,79, prema 5,27, prema 1,2, respektivno. U drugom primeru trietilsilan, BF3-eterat i metansulfonska kiselina su prisutni u molskom odnosu 5,0 prema 1,8, prema 2,5, prema 6,0, respektivno.

Alternativno, jedinjenje formule (XI) se redukuje reakcijom sa gasovitim vodonikom, u prisustvu katalizatora, kao što je Pd na ugljeniku, Pt02, Raney nikal i slično, u prisustvu Bronsted-ove kiseline, kao što je sirćetna kiselina, sumporna kiselina i slično, u alkoholnom organskom rastvaraču, kao što su metanol, etanol i slično i njivove smeše, dajući odgovarajuće jedinjenje formule

(X).

Pželjno je da redukciono sredstvo prvenstveno redukuje i deoksigenuje -C(O)- u

-CH2-, preko redukcije estarske grupe -C02A<2>i/ili -C02A<3>.

Jedinjenje formule (X) se podvrgava zatvaranju prstena, u prisustvu baze, koja je u stanju da deprotonizuje alfa proton u supstituentu C02A3, kao što je alkoksid alkalnog metala (kao što je natrijum- ili kalijum-alkoksid, kao što su natrijum-metoksid, natrijum-etoksid, natrijum-t-butoksid, kalijum-metoksid, kalijum-etoksid, kalijum-t-butoksid i slično, i njihove smeše), LDA, litijum-heksametildisilizan i slično, u organskom rastvaraču koji ne sprečava deprotonizaciju alfa protona u supstituentu C02A<3>, kao što su toluen, THF, t-buanol i slično, i njihove smeše, poželjno u aprotonskom organskom rastvaraču, kao što su THF, toluen i slično, i njihovim smešama, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (XI).

Jedinjenje formule (XI) se redukuje sa pogodnim redukcionim sredstvom, kao što su natriju m-borohidrid, diizobutilaluminijum-hidrid (DIBAL-H) i slično, u organskom rastvaaču, kao što su etanol, metanol, THF i slično i njihove smeše, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (XII).

Alternativno, jedinjenje formule (XI) se redukuje reagovanjem sa gasovitim vodonikom, u prisustvu katalizatora, kao što je Raney nikal i slično, u alkoholnom organskom rastvaraču, kao što su metanol, etanol i slično, i njihove smeše, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (XII).

Poželjno je da redukciono sredstvo prvenstveno redukuje i deoksigenuje -C(O)-u -CH(OH)-, preko redukcije estarske grupe -CO2A<3>.

Jedinjenje formule (XII) reaguje u skladu sa poznatim metodama, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (XIII). Određenije, jedinjenje formule (XII) se konvertuje u jedinjenje formule (XIII), koristeći jedan ili više koraka da se: (a) hidrolizuje star -C02A<3>u odgovarajuću -C02H, na primer, reagovanjem sa vodom, katalizovanim jakom kiselinom, kao što je H2S04, HCI i slično, i njihovim smešama; ili reagovanjem sa vodom, katalizovanim jakom bazom, kao što su NaOH, LiOH, KOH i slično i njihovim smešama, (b) dehidratizuje, uz formiranje konjugovane dvogube veze, na primer reagovanjem sa jakom kiselinom, kao što je H2SO4, HCI i slično i njihovim smešama; ili reagovanjem sa metilhloridom, u prisustvu organske baze, kao što je DBU, DMAP, TEA, piridin i slično, ili njihove smeše, i (c) de-protektuje -N-PG<1>grupa u odgovarajući -NH, na primer, reagovanjem sa jakom kiselinom, kao što su H2S04, HCI i slično i njihove smeše; ili ako je PG<1>CBz, hidrogenovanjem sa vodonikom, u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je Pd na ugljeniku. Onaj ko je verziran u stanje tehnike, shvatiće da se gornji koraci mogu obaviti bilo kojim redosledom, koji daje odgovarajuće jedinjenje formule (XIII).

Poželjno je da zaštitnu grupu PG<1>predstavlja zaštitna grupa koja se može ukloniti pod kiselim uslovima, tako da jedinjenje formule (XII) reaguje dajući odgovarajuće jedinjenje formule (XIII) u jednom koraku, reakcijom jedinjenja formule (XII) sa jakom kiselinom (tj. kiselinom koja je u stanju da obavi dhidrataciju konjugovane dvogube veze, deprotekciju azota i hidrolizu estra u karboksilnu kiselinu u jedinjenju formule (XII)), kao što su sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina i slično, i njihove smeše, u polarnom organskom rastvaraču, kao što su sirćetna kiselina i slično, poželjno na povišenoj temperaturi, u opsegu između oko sobne temperature i oko 140°C, poželjnije oko 100°C, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (XIII). Alternativno, jedinjenje formule (XII) reaguje sa Eaton-ovom kiselinom, dajući jedinjenje formule (XIII).

Jedinjenje formule (XII) se dalje opciono redukuje, koristeći gasoviti vodonik ili pogodan izvor vodonika, kao što je trietilsilan, dimetilfenilsilan, HCOONH4, u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što su Pd na ugljeniku, Raney nikal, Rh(P(CeH5)3)3, Pt02, RhCI(P(CsH5)3)3i slično, i njihove smeše, u organskom rastvaraču, kao što je etilacetat, THF, metanol, etanol i slično i njihove smeše, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (XIV).

Alternativno, jedinjenje formule (XIII) može opciono da reaguje sa natrijum-borohidridom, u organskom rastvaraču, kao što je metanol, THF i slično, i njihovim smešama, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (XIV).

Onaj ko je verziran u stanje tehnike, shvata da se jedinjenja formule (XI) mogu deprotektovati i opciono hidrolizovati poznatim metodama (na primer, kao što je opisano gore), dajući odgovarajuće jedinjenje formule (II), u kome je R<5>alkoksikarbonil ili karboksilna kiselina, a X je C(O). Jedinjenja formule (XII) se mogu deprotektovati i opciono hidrolizovati (na primer kao što je opisano gore), dajući odgovarajuće jedinjenje formule (II), u kome je R<5>alkoksikarbonil ili karboksilna kiselina, a X je CHOH.

Onaj ko je verziran u stanje tehnike, shvata da jedinjenja formule (XIII) odgovaraju jedinjenjima formule (II), gde je R<5>karboksil ili alkoksikarbonil, a X je CH. Slično, jedinjenja formule (XIV) odgovaraju jedinjenjima formule (II), u kojima R<5>predstavlja karboksil ili alkoksikarbonil, a X je CH2.

Onaj ko je verziran u stanje tehnike, shvata još i da se jedinjenja formule (II), u kojima se R<5>razlikuje od alkoksikarbonil ili karboksil, mogu dobiti iz odgovarajućih jedinjenja formule (II) u kojima je R<5>karboksil, koristeći poznate metode.

Poželjno je da se jedinjenja formule (II) razdvajaju na njihove odgovarajuće enantiomere (kada je dvoguba veza) ili dijastereomere (kada je prosta veza) u skladu sa poznatim metodama, na primer hromatografijom na koloni, selektivnom kristalizacijom ili razdvajanjem sa pogodnim agensom za razdvajanje, kao što je (-)-kamforsulfonska kiselina, (+)-kamforsulfonska kiselina, D-vinska kiselina, L-vinska kiselina i slično. Onaj ko je verziran u stanje tehnike shvata da kada jedinjenje formule (II) predstavlja smešu enantiomera, da se ti enantiomeri mogu razdvojti korišćenjem kalsičnog razdvajanja ili selektivnom rekristalizacijom, prvo konvertovanjem enantiomera u dijastereomere, korišćenjem hiralnog pomoćnog sredstva, pa selektivnom rekristalizacijom ili hromatografijom na koloni za razdvajanje dijastereomera, pa zatim regenerisanjem prvobitnih enantiomera.

Ovaj pronalazakje još usmeren na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), prikazan u Shemi 2.

Dakle, pogodno supstituisano jedinjenje formule (II), jedinjenje dobijeno kao u Shemi 1 gore, reaguje sa pogodno supstituisanim jedinjenjem formule (XV), gde je T<1>Cl, Br ili F, poželjno T<1>je Cl, poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, u prisustvu baze koja je u stanju da neutrališe HT<1>; poželjno je da baza, koja neutrališe HT<1>, ne reaguje sa jedinjenjem formule (XV), kao što je tercijarni amin kao organska baza, kao što su TEA, DIPEA, piridin i slično, ili neorganska baza, kao što je K2C03, Na2C03)NaHC03)NaOH, KOH i slično, u ne-alkoholnom organskom rastvaraču, kao što su THF, dihloroetan, dihlorometan, toluen, piridin i slično, ili smeša ne-alkoholnog organskog rastvarača i vode, kao što je smeša THF/voda, i slično, pri čemu pomenuta smeša može da bude dvofazna, poželjno na temperaturi u opsegu između oko 0°C i oko sobne temperature, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (I).

Onaj ko je verziran u stanje tehnike shvata da kada u jedinjenju formule (II) R<5>predstavlja karboksilnu ili drugu reaktivnu grupu, poželjno je da pomenuta karboksil ili druga reaktivna grupa budu zaštićene pre reakcije sa jedinjenjem formule (XV), koja daje odgovarajuće jedinjenje formule (I). Na primer, ako je grupa R<5>karboksil, ovaj karboksil se može zaštiti reagovanjem odgovarajućeg jedinjenja formule (II) sa TMSCIin situ;ili se ovaj karboksil može zaštititi kao niži alkilestar.

Onaj ko je verziran u stanje tehnike shvata još da ako je u jedinjenju formule (II) R<5>karboksil ili alkoksikarbonil, ovo jedinjenje formule (II) može opciono dalje da reaguje, u skladu sa poznatim metodama, da se karboksil ili alkoksikarbonil grupa u R<5>transformiše u alkil, supstituisani alkil, aldehid, supstituisani alkoksikarbonil, -(CH2)kNZ<1>Z<2>ili -C(0)NZ<1>Z<2.>

Alternativno, jedinjenja formule (I) se mogu dobiti reagovanjem jedinjenja formule (III) sa pogodno supstituisanim halidom kiseline, jedinjenjem formule (XV)

u prisustvu baze, kao što je TEA, DIPEA, piridin i slično, i njihove smeše, u aprotonskom organskom rastvaraču, kao što je THF, dihloroetan, dihlorometan, toluen, piridin i slično, ili njihove smeše, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (IV), gde supstituent -C(0)-R<10>predstavlja PG<1>grupa, jedinjenje formule (IVa)

Jedinjenje formule (IVa) može zatim da reaguje u skladu sa postupkom opisanim u Shemi 1, dajući odgovarajuća jedinjenja sa formulama (VI), (VII), (IX), (X), (XI) i (XII), gde supstituent -C(0)-R10 predstavlja PG<1>grupa.

Jedinjenja formule (XV), gde R<10>predstavlja -G-E-VV, gde je G definisano ranije, E je -NH-C(O)-, a W se bira iz grupe koju čine alkil, supstituisani alkil, amino, supstituisani amino, alkiltiofenil, alkil-sulfoksidfenil, aril, supstituisani aril, heteroaril ili supstituisani heteroaril; može se dobiti u skladu sa postupkom prikazanim u Shemi 3.

Dakle, pogodno supstituisano jedinjenje formule (XX), gde A<4>predstavlja niži alkil, poznato jedinjenje ili jedinjenje dobijeno poznatim metodama, reaguje sa pogodno supstituisanim jedinjenjem formule (XXI), gde T<2>predstavlja Cl, Br ili F, poželjno T<2>je Cl, poznatim jedinjenjem ili jedinjenjem dobijenim poznatim metodama, u prisustvu baze koja je u stanju da neutrališe HT<2>; poželjno je da baza koja neutrališe HT<2>, ne reaguje sa jedinjenjem formule (XV), kao što je tercijarni amin, kao organska baza, kao što su TEA, DIPEA, piridin i slično, ili njihove smeše, ili neorgansk baza, kao što su K2CO3, Na2C03, NaHC03, NaOH, KOH i slično, i njihove smeše, u ne-alkoholnom organskom rastvaraču, kao što je etilacetat, THF, metilenhlorid, dihloroetan, dihlorometan, toluen, benzen, piridin i slično, ili njihove smeše, ili u smeši ne-alkoholnog organskog rastvarača i vode, kao što je smeša THF/voda, i slično, pri čemu pomenuta smeša može da bude dvofazna, poželjno na temperaturi u opsegu od oko 0°C do oko sobne temperature, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (XXII).

Jedinjenje formule (XXII) se hidrolizuje, reagovanjem sa vodom, u prisustvu baze, kao što su NaOH, KOH, LiOH i slično, ili njihove smeše, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (XXIII).

Jedinjenje formule (XXIII) reaguje sa reagensom koji je u stanju da konvertuje -C02H (karboksilnu grupu) u odgovarajuću -C(0)T<3>(tj. grupu halida kiseline, kao što je -C(0)CI, -C(0)Br ili -C(O)F), kao što su oksalilhlorid, tionilhlorid, tionilbromid, fosfor-tribromid, SF4, fluorid cijanurinske kiseline i slično, poželjno oksalil hlorid, u inertnom organskom rastvaraču, kao što su DCM; DCE, toluen i slično, poželjno na temperaturi u opsegu između oko 0°C i oko sobne temperature, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (XVa), gde T<3>predstavlja odgovarajući halidni anjon. Na primer, kada jedinjenje formule (XXIII) reaguje sa oksalilhloridom, T<3>je Cl.

Onaj ko je verziran u stanje tehnike, shvata da bio koji korak reakcije iz ovog pronalaska može da se obavlja u raznim rastvaračima ili sistemima rastvarača, i da se pomenuti korak može takođe obavljati u smeši pogodnih rastvarača ili sistema rastvarača.

Ovaj pronalazak je još usmeren na nove soli (4R)-1-[4-(2-hloro-5-fluorobenzoil)amino-3-metoksibenzoil]-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4-1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline (jedinjenja formule (la)). Određenije, ovaj pronalazak je usmeren na dietilaminske, piperazinske i 1-(2-hidroksietil)pirolidinske soli (4R)-1 -[4-(2-hloro-5-fluorobenzoil)amino-3-metoksibenzoil]-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4-1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline.

Spektri difrakcije X-zraka praha soli iz ovog pronalaska mereni su kao što sledi. Uzorak soli se šaržira u konvencionalni držač X-zraka i analizira se kako se prima. Korišćenjem detektora X-Celerator, uzorak se skenuje od 3 do 35 °29, sa veličinom koraka od 0,0165<o>29 i vremenom po koraku od 10,16 s. Efektivna brzina skenovanja je bila 0,2067 °/s. Korišćeni su položaji napona i struje na isntrumentu koji su odgovarali 45 kV i 40 mA,

Jedna realizacija ovog pronalaska je dietilaminska so jedinjenja formule (la), u kojoj je molski odnos jedinjenja formule (la) prema dietilaminu 1:1. Poželjno je da dietilaminska so jedinjenja formule (la) bude kristalna.

Dietilaminska so jedinjenja formule (la) se može dobiti reagovanjem jedinjenja formule (la) sa dietilaminom, u smeši (a) polarnog rastvarača, kao što je etanol, heptan, etilacetat, izopropilacetat, t-butil-metiletar (MTBE) i slično, ili njihovoj smeši, na primer u smeši metanol/etanol, metanol/izopropilacetat, metanot/MTBE i slično, pa zatim izdvajanjem soli, kao što je taloženjem soli, poželjno hlađenjem i isparavanjem rastvarača, bar delimično.

Jedna realizacija kristalne dietilaminske soli jedinjenja formule (la) može se okarakterisati spektrom difrakcije X-zraka, navedenim u Tabeli A1, niže.

Jedna realizacija ovog pronalaska je kristalna dietilaminska so jedinjenja formule (la), koju karakterišu glavni pikovi difrakcije X-zraka, koji imaju relativni intenzitet veći ili jednak oko 10%, kao što je navedeno u Tabeli A1, gore.

Sledeća realizacija ovog pronalaska je piperazinska so jedinjenja formule (la),

gde je molski odnos jedinjenja formule (la) prema piperazinu 2:1. Poželjno je da piperazinska so jedinjenja formule (la) bude kristalna.

Piperazinska so jedinjenja formule (la) se može dobiti reagovanjem jedinjenja formule (la) sa piperazinom, u smeši (a) polarnog rastvarača, kao što je metanol, etanol i slično, ili njihove smeše, i (b) anti-solventa, kao što je etanol, heptan, etilacetat, izopropilacetat, t-butil-metiletar (MITBE) i slično, ili njegove smeše, na primer u smeši metanol/etanol, metanol/izopropilacetat, metanol/MITBE i slično, pa zatim izdvajanjem soli, kao što je taloženjem čvrste faze, poželjno hlađenjem i uparavanjem, bar delimično.

Jedna realizacija kristalne piperazinske soli jedinjenja formule (la) može se okarakterisati spektrom difrakcije X-zraka, navedenim u Tabeli A2, niže.

Jedna realizacija ovog pronalaska je kristalna piperazinska so jedinjenja formule (la) koju karakterišu glavni pikovi u spektru difrakcije X-zraka koji imaju relativni intenzitet veći ili jednak oko 10%, kao što je navedeno u Tabeli A2, gore. Sledeća realizacija ovog pronalaska je 1-(2-hidroksietil)pirolidinska so jedinjenja formule (la) u kojoj je molski odnos jedinjenja formule (la) prema 1-(2-hidrokisietil)pirolidinu 1:1. Poželjno je da 1-(2-hidroksietil)pirolidinska so jedinjenja formule (la) bude kristalna.

Dobijanje 1-(2-hidroksietil)pirimidinske soli jedinjenja formule (1a) se može obaviti reagovanjem jedinjenja formule (la) sa 1-(2-hidroksietil)pirimidinom; u smeši (a) polarnog rastvarača, kao što je metanol, etanol i slično, ili njihovoj smeši, i (b) anti-rastvaraču, kao to je etanol, heptan, etilacetat, izopropilacetat, t-butil-metiletar (MTBE) i slično, ili njihovoj smeši, na primer u smeši metanol/ etanol, metanol/izopropilacetat, metanol/MTBE i slično; a zatim izdvajanjem soli, kao što je taloženjem čvrste faze, poželjno uz hlađenje i isparavanje rastvarača, bar delimično.

Jedna realizacija kristalne 1-(2-hidroksietil)pirolidinske soli jedinjenja formule (la) može se okarakterisati spektrom difrakcije X-zraka, navedenim u Tabeli A3, niže. Jedna realizacija ovog pronalaska je kristalna 1-(2-hidroksietil)pirolidinska so jedinjenja formule (la) koju karakterišu glavni pikovi difrakcije X-zraka koji imaju relativni intenzitet veći od oko 10%, kako su navedeni u Tabelu A3, gore.

Primeri koji slede daju se da pomognu razumevanju ovog pronalaska, a nije im namera i ne treba da se shvate da na bilo koji način ograničavaju ovaj pronalazak, kako je iznet u patentnim zahtevima koji slede posle toga.

Primer 1

etil 4-( 4- etoksi- 4- oksibutin- 2. 3. 4. 5- tetrahidro- 1- f( 4- metilfenil) sulfonil1- 5-

okso- 1HA - benzazepin- 4- karboksilat

U suspenziju etil 2,3,4,5-tetrahidro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-5-okso-1H-1-benzazepin-4-karboksilata (3,41 mol, 1323 g) i etil 4-bromobutirata (3,41 mol, 667 g) u DMF (4787 g), na sobnoj temperaturi, doda se u jednoj porciji K2C03(6,87 mol, 950 g). Nastala suspenzija se meša 24 h na sobnoj temperaturi. HPLC analiza reakcione smeše pokazuje da je reakcija završena. Rastvor reakcije se razblaži sa EtOAc (11391 g), tretira sa 32-34% rastvorom HCI u vodi (1680 g), pa još razblaži vodom (9259 g). Posle razdvajanja slojeva, organski sloj se opere vodom (9259 g), zasićenim rastvorom NaHC03(5054 g), rastvorom soli (5054 g) i osuši iznad Na2S04(1686 g). Posle filtriranja i koncentrisanja žuto ulje kristališe iz EtOH (6178 g). Proizvod se izoluje kao bela čvrsta supstanca.

Temp. toplj. 86-88,5°C

<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,55 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,26 (d, J=8,3 Hz, 2H), 4,11 (m, 4H), 3,96 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,60 (td, J=7,0 i 1,4 Hz, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,49 (m, 2H), 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,09 (t, J=7,1 Hz, 3H).

MS (ESI): m/ z 501,9 (MH+)

Elementarna analiza za C26H31NO7S:

izračunato: C, 62,26; H, 6,23; N, 2,79; S, 6,39

nađeno: C, 62,15; H, 6,27; N, 2,75; S, 6,44.

Primer 2

etil 4-( 4- etoksi- 4- oksibutil)- 2. 3. 4. 5- tetrahidro- 1- r( 4- metilfeninsulfonil1-1 HA - benzazepin- 4- karboksilat

U trogrfi balon, okruglog dna, od 12 L, opremljen mehaničkom mešalicom, kondenzatorom, termoparom i dovodom azota, dodaju se etil 4-(4-etoksi-4-oksobutil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -[(4-metilfenil)sulfoinil-5-okso-1HA -benzazepin-4-karboksilat (0,60 mol, 300,15 g) i 1,5 L dihloroetana. Ovaj rastvor se ohladi na 3-5°C u kupatilu led/voda, pa se mešanom rastvoru, u jednoj porciji, doda Et3SiH (2,25 mol, 360 ml_), a zatim TFA (1,11 mol, 85,9 ml_), BF3 Et20 (0,72 mol, 91,2 ml_) i MeSOsH (3,16 mol, 25,5 ml_). Nastali svetložuti rastvor se meša, a unutrašnja temperatura reakcije za 10 min poraste sa 5°C na 30°C. Temperatura reakcije se posle 30 min mešanja lagano snizi na 6-8°C. Ukloni se kupatilo led/voda, pa se reakcija dva sata meša na sobnoj temperaturi. TLC analiza reakcione smeše pokazuje da je reakcija završena. Reakciona smeša se razblaži vodom (750 ml_), pa meša 15 min. Odvoji se vodeni sloj, a organski sloj opere vodom (600 ml_), zasićenim rastvorom NaHC03(600 mL) i rastvorom soli (1000 ml_). Organski rastvor se osuši iznad MgS04. Posle filtriranja i koncentrisanja, rastvarač se ukloni pod vakuumom, dajući sirovi proizvod (276,4 g), kao bezbojno ulje. Ovaj sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku, bez daljeg prečišćavanja.

<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 7,61 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,12 (m, 3H), 4,10 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,97 (br m, 3H), 3,53 (br m, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,21 (br m, 3H), 1,70 (br m, 1H), 1,50 (br m, 2H), 1,43 (br m, 2H), 1,24 (t,J=7JHz, 3H), 1,12 (t, J=7,1Hz, 3H).

MS(ESI) m/ z488,4 (MH<+>)

Elementarna analiza za C26H3NO6S:

izračunato: C, 64,04; H, 6,82; N, 2,87; S, 6,58

nađeno: C, 64,28; H, 6,76; N, 3,68; S, 6,46.

Primer 3

etil 1. 2. 3. 5- tetrahidro- 1 - f( 4- metilfeninsulfonin- 2'- okso- spiror4H- 1 -

benzazepin- 4- 1'- ciklopentan1- 3'- karboksilat

U trogrli balon, okruglog dna, od 5 L, opremljen mehaničkom mešalicom, kondenzatorom, termoparom i dovodom azota, doda se rastvor 4-(4-etiM-oksobutil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -[(4-metilfenil)sulfonil]-1 H-1 -benzazepin-4-karboksilata (1,03 mol, 505,3 g) u toluenu (2,5 L). Ovom mešanom rastvoru se u dve jednake porcije doda KO-t-Bu (1,55 mol, 174,4 g), u razmaku od 30 min. Temperatura reakcije za oko 20 min poraste od sobne temperature na oko 36°C, a rastvor reakcije od bezbojnog postane boje ćilibara. Ovaj rastvor se 20 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ohladi na 10-15°C u kuptalu led/voda, zakiseli sa 2M HCI (1 L), pa meša 15 min. Posle razdvajanja slojeva, organski sloj se opere vodom (1 L), rastvorom soli (1 L) i osuši iznad MgSCv Posle filtriranja i koncentrisanja, rastvarač se ukloni pod vakuumom, na 60°C. Sirovi proizvod se dobija kao svetložuto ulje. Ovaj sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

<1>H NMR (CDCb, 300 MHz) 5 7,58 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,40 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,01 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,17 (q, J=7,1Hz, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,34 (m, 1H), 2,13 (m, 4H), 1,63 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3H).

MS(ESI) m/ z442,0 (MH<+>)

Elementarna analiza za C24H27NO5S:

izračunato: C, 65,28; H, 6,16; N, 3,17; S, 7,26

nađeno: C, 65,25; H, 6,29; N, 3,20; S, 7,37.

U ponovljenom gornjem eksperimentu, sirovi proizvod je još kristalisan iz metanola, dajući belu čvrstu supstancu (temp. toplj. 114-116°C).

Primer 4

etil 1. 2. 3. 5- tetrahidro- 2'- hidroksi- 1 - r( 4- metilfenihsurfonin- spiror4H- 1 -

benzazepin- 4. 1 '- ciklopentanl- S'- karboksilat

U trogrli balon, okruglog dna, od 12 L, opremljen mehaničkom mešalicom, kondenzatorom, termoparom i dovodom azota, doda se rastvor etil 1,2,3,5-tetrahidro-1 -[(4-metilfenil)sulfonil]-2'-okso-spiro[4/-/-1 -benzazepin-4,1 '-ciklopentan]-3'-karboksilata (0,92 mol, 404,7 g) u metanolu (6 L). Ovaj rastvor se ohladi na 5-7°C u kupatilu led/voda, uz mešanje, pa se u dve jednake porcije doda NaBH4(0,63 mol, 23,95 g), sa razmakom od 30 min. Temperatura rastvora reakcije, posle svakog dodavanja poraste na 12-14°C. Rastvor reakcije, po završetku dodavanja, se meša 30 min u kupatilu led/voda. TLC anaiza rastvora pokazuje da je reakcija završena. Tokom 15 min, lagano se dodaje 1,5 M rastvor HCI (1,5 L) da se neutrališe reakcija. Ovako neutralisani rastvor se 15 min meša u kupatilu led/voda, a zatim 1 h na sobnoj temperaturi. Pod vakuumom se ukloni 80% metanola. Ostatak se razblaži sa EtOAc (4 L) i vodom (2 L). Posle 15 min mešanja, razdvoje se slojevi. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2 L). Kombinovani organski slojevi se operu vodom (2 L), zasićenim rastvorom NaHC03(2 L), vodom (2 L), rastvorm soli (2 L) i suše sa MgS04. Posle filtriranja i koncentrisanja dobije se sirovi proizvod kao bela polučvrsta supstanca. Ovaj sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku bez ikakvog prečišćavanja. Ovaj proizvod, ako je potrebno, može da kristališe iz EtOAc/heksana (1/3), dajući beli čvrstu supstancu (temp. toplj. 139-140°C).

<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 7,56 (d,J=8, 2Hz, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 4,15 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,87 (br m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,57 (br m, 1H), 3,02 (br s, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,43 (br s, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), 1,24 (t, J=7,1 Hz, 3H).

MS(ESI) /7Vž 443,9 (MH<+>)

Elementarna analiza za C24H29NO5S:

izračunato: C, 64,99; H, 6,59; N, 3,16; S, 7,23

nađeno: C, 64,96; H, 6,69; N, 3,06; S, 7,06.

U ponovljenom gornjem eksperimentu sirovi proizvod je kristalisan iz EtOAc/heksana (1/3) dajući belu čvrstu supstancu (temp. toplj. 139-140°C).

Primer 5

1. 2. 3. 5- tetrahidro- spiro[ 4/-/- 1 - benzazepin- 4. 1 '- r21ciklopenten1- 3'-

karboksilna kiselina

U trogrli balon, okruglog dna, od 12 L, opremljen mehaničkom mešalicom, kondenzatorom, termoparom i dovodom azota, doda se rastvor 1,2,3,5-tetrahidro-2'-hidroksi-1 -[(4-metilfenil)sulfonil]-1 H-1 -benzazepin^-karboksilata

(1,1 mol, 487,9 g) u sirćetnoj kiselini (950 ml_). Ovom rastvoru, u jednoj porciji se doda H2S04(475 mL). Svetložuti rastvor postane tamnomrk, a temperatura reakcije se povisi na 80°C. Reakcija se zagreje na 100°C, pa se meša 22-24 h. Ovaj tamnomrki rastvor se ohladi na sobnu temperaturu, pa razblaži vodom (1 L). Rastvor se zatim ohladi na 10°C u kupatilu led/voda, pa tokom 1 h neutrališe do pH 5,5 laganim dodavanjem 7M rastvora KOH (4,4 L). Temperatura rastvora se održava na 50°C. Smeša se zatim razblaži sa 20% THF u EtOAc (1,8 L), pa meša 30 min. Smeša se zatim filtrira kroz sloj Celite-a, a filter-kolač se opere sa 20% THF u EtOAc (1,8 L). Posle razdvajanja slojeva ovog filtrata, vodeni sloj se ekstrahuje sa 20% THF u EtOAc (1,8 L). Sjedinjeni organski slojevi se 1 h mešaju sa MgS04(200 g) i aktivnim ugljem Dacco G-60 (120 g). Posle filtriranja, filtrat se koncentriše pod vakuumom, dajući mrko ulje. Ovo sirovo ulje se rastvori u EtOAc (540 mL), pa 20 h meša na sobnoj temperaturi. Talog bež boje kristališe iz rastvora. Ova smeša se još razblaži heptanom (700 mL), pa još 5 h meša na sobnoj temperaturi. Nastali talog se sakupi filtriranjem, opere smešom EtOAc i heptana (1:4) (700 mL), pa 24 h suši pod vakuumom na 45°C. Proizvod se dobije kao čvrsta supstanca bež boje.

Temp. toplj. 162-164°C

<1>H NMR (CDCI3l300 MHz) 5 7,86 (br s, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,73 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (dd, J=41,9 i 13,6 Hz, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,81 (m,4H).

MS(ESI) m/z 244,1(MH<+>)

Elementarna analiza za C15H17NO2:

izračunato: C,75,05; H, 7,04; N, 5,76

nađeno: C, 73,82; H, 7,33; N, 5,95.

Primer 6

( 4R)- 1. 2. 3, 5- tetrahidro- spirof4H- 1- benzazepin- 4, 1'- f21ciklopenten1- 3'-

karboksilna kiselina, so ( 1ffl- 7. 7- dimetil- 2- okso- biciklor2. 2. 11heptan- 1-

metansulfonske kiseline

Suspenduje se 1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1 -benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilna kiselina (7,02 mol, 1708 g) u 16 L metanola, pa se zagreje na 65 do 70°C. Posle 1 h, tokom 30 min, dodaje se rastvor (-)-kamforsulfonske kiseline (5,61 mol, 1304 g) u metanolu (10 L). Reakciona smeša se 1 h zagreva pod refluksom. Smeša se zatim ohladi na sobnu temperaturu, a proizvod,( AR)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1 -benzazepin-4,1 '-[2]ciklopenten-3'-karboksilna kiselina so (1S)-7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]heptan-1-metansulfonske kiseline se izoluje vakuum filtriranjem. Ovaj sirovi proizvod se prečisti rekristalizacijom iz metanola (20 L). Proizvod je izolovan kao čvrsta supstanca beličaste do bež boje.

Temp. toplj. 289-291 °C

<1>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 7,46 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,38 (s, 1H), 3,44 (br m, 1H), 3,30 (br m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 1,04 (s, 3H), 0,75 (s, 3H)

MS(ESI)m/z244,1 (MH<+>)

Elementarna analiza za C25H33NO6S:

izračunato: C.63,13; H, 6,99; N, 2,95; S, 6,74

nađeno: C,63,86; H, 6,91; N, 2,77; S, 6,76

Primer 7

( 4ffl- 1 -\ 4 - U \ 1 . 1 '- bifenil1- 2- ilkarboninaminolbenzoill- 1. 2. 3. 5- tetrahidro-

spiro[ 4H- 1 - benzazepin- 4, 1 - f21ciklopenten1- 3'- karboksilna kiselina

Rastvor 4-(2-fenilbenzoil)aminobenzoeve kiseline (0,105 mol, 33,4 g) u 241 mL toluena tretira se tionilhoridom (0,21 mol, 25,0 g) i katalitičkom količinome DMF (0,009 mol, 0,66 g), 1 h na 95°C, a zatim još 1 h na 100°C. Većina toluena se ukloni destilacijom (180 mL). Nastala gusta suspenzija se razblaži dihlorometanom (185 mL), dajući gustu suspenziju hlorida kiseline, koja se koristi u sledeće koraku.

U odvojenom reakcionom sudu tretira se 1 h rastvor (4R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4/-/-1 -benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'4<arboksilna kiselina (1 S)-7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2.2.1]heptan-1-metansulfonske kiseline (0,105 mol, 50,0 g) i piridina (0,63 mol, 40,4 g) u toluenu (172 mL), sa hlorotrimetilsilanom (0346 mol, 37,7 g), na 0°C. Na ovoj temperaturi, doda se u reakcijonu smešu gusta suspenzija hlorida kiseline, dobijenog gore. Posle 20 h mešanja, reakciona smeša se tretira dodavanjem rastvora hlorovodonične kiseline u vodi (16%, 0,4 mol, 83,0 g). Zatim se većina dihlorometana (127 mL) ukloni destilacijom na 85°C, a ostatak se ponovo rastvori u DMF (235 mL), na 100°C. Na ovoj temperaturi doda se voda (110 mL), pa se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu. Proizvod se istaloži i sakupi vakuum filtriranjem. Filter-kolač se opere smešom etanol/voda (1:1, 86 mL), vodom (172 mL) i suši 24 h u vakuum sušnici, na 75°C. Proizvod se izoluje kao beličasta čvrsta supstanca.

Temp. toplj. 263-265°C

<1>H NMR (DMSO-đe, 300 MHz) 5 12,3 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,33 (m, 7H), 7,06 (m, 4H), 6,66 (br s, 1,6H), 6,23 (br s, 0,4H), 4,76 (br m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,50 (, 4H), 1,91 (m, 2H), 1,58 (m, 2H).MS(ESI) m/ z543,4 (MH<+>).

Primer 8

( 4R ) A - f4- r( n. 1 '- bifenill- 2- ilkarbonil) amino1benzoin- A/- f2-( dimetilamino) etin-1. 2. 3. 5- tetrahidro- spirof4H- 1- benzazepin- 4. 1'- r21ciklopentenl- 3'- karboksamid

benzoat

Rastvor (4R)-1 -[4-[([1,1 '-bifenil]-2-ilkarbonil)amino]benzoil]-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline (0,085 mol, 46,12 g) u toluenu (460 mL), tretira se tionilhloridom (0,116 mol, 13,81 g). Reakciona smeša se 2 h zagreva na 100°C i meša. Reakciona smeša postane bistar rastvor. Zatim se toluen i višak tionilhlorida izdestilišu. Dobijeni sirovi hlorid kiseline se rastvori u smeši dihlorometana i EtOAc (odnos 1/3, 400 g), pa se doda rastvoru N.Af-dimetilaminoetilamina (0,105 mol, 9,70 g) i trietilamina (0,092 mol, 9,31 g) u EtOAc (400,o g), na 0-5°C. Reakciona smeša se 1 hmeša na 0-5°C, a zatim tretira hlorovodoničnom kiselinom u vodi (10%, 150,0 g). Posle razdvajanja slojeva, vodeni sloj se tretira natrijum-hidroksidom u vodi (17%, 137,0 g), sve dok pH smeše ne bude oko 10. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (500,0 g), pa osuši natrijum-sulfatom. Oko polovine rastvarača se izdestiliše, dajući rastvor naslovljenog proizvoda kao slobodnu bazu. Ovom rastvoru slobodne baze, na 50°C, doda se rastvor benzoeve kiseline (0,17 mol, 20,71 g) u EtOAc (300,0 g). Proizvod se istaloži posle 1 h mešanja na 60°C i 4 h mešanja na 20°C. Talog se zatim sakupi vakuum filtriranjem, pa suši 16 h u vakuum sušnici, na 60°C. Proizvod je izolovan kao bela čvrsta supstanca.

Temp. toplj. 180-185°C (razlag.)

<1>H NMR (DMSO-đe, 300 MHz) 5 10,30 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,0 Hz, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,47 (m, 4H), 7,33 (m, 8H), 7,11 (m, 4H), 6,67 (brt, J=8,0Hz,

1H), 6,44 (br s, 0,6H), 6,10 (br s, 0,4H), 4,68 (br m, 1H), 3,26 (m, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,50 (s, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,26 (s, 3,6H), 2,19 (s, 2,4H), 1,89 (m, 2H), 1,54

(m, 2H)

MS(ESI) m/ z613,0 (MH<+>)

Elementarna analiza za C46H46N4O5:

izračunato: C, 75,18; H, 6,31; N, 7,62

nađeno: C, 74,92; H.6,19; N, 7,43.

Primer 9

4- f( bifenil- 2- karbonih- amino1- benzoil hlorid

Smeša 2-bifenilkarboksilne kiseline (25 g, 0,13 mol) u tionilhloridu (80 mL) meša se preko noći na sobnoj temperaturi, a višak SOCb se ukloni pod sniženim pritiskom, dajući brfenil-2-karbonilhlorid kao žuto ulje. Ovo ulje se rastvori u metilenhloridu (60 mL) pa se lagano dodaje, kroz levak za ukapavanje, u rastvor metil-4-aminobenzoata (20 g, 0,13 mol) i trietilamina (28 mL, 0,198 mol) u metilenhloridu (400 mL). Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi 4-5 h, pa se doda voda (500 mL). Razdvoje se slojevi, CH2CI2sloj se osuši iznad MgS04, a rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta faza se opere dietiletrom i osuši, dajući metil 4-[(bifenil-2-karbonil)-amino]benzoat, kao tamnu čvrstu supstancu.

Temp. toplj. 160-161 °C.

U mešani rastvor metil-4-[(bifenil-2-karbonil)-amino]-benzoata (37 g, 0,11 mol) u CH3OH (400 mL) lagano se dodaje 6,6 M NaOH (100mL). Sa mešanjem se nastavi sve dok se sva čvrsta faza rastvori (oko 6 h). Metanol se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u vodi, a ovom mešanom rastvoru lagano se dodaje koncentrovana HCI Smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, a nastali beli talog se sakupi i osuši, dajući 4-[(bifenil-2-karbonil)-amino]-benzoevu kiselinu, kao belu kristalnu supstancu.

MS: m/ z (M+) 318.

Ova 4-[(bifenil-2-karbonil)-amino]-benzoeva kiselina (34 g, 0,1 mol) se 4 h meša u tionilhloridu (260 mL), uz blago zagrevanje (40°C, uljano kupatilo). Polučvrsti ostatak se razblaži toluenom i filtrira, dajući naslovljeni proizvod kao belu čvrstu supstancu.

Temp. toplj. 148-150°.

Primer 10

( 1 ' ff )-/ V- r2-( dimetilamino) etin- 1 - f4- r( 2- fluorobenzoihamino1benzoin- 1. 2. 3. 5-tetrahidrospiror4/-/- 1 - benzazepin- 4. 1 '- f21ciklopenten1- 3'- karboksamid fosfat

Korak A:

Suspenduje se 4-amino-benzoeva kiselina (20,0 g, 0,146 mol) u toluenu, na sobnoj temperaturi. Doda se piridin (50,76 g, 0,646 mol), pa se smeša 15 min meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zatim ohladi na 0°C, pa se doda hlorotrimetilsilan (98,0 g, 2,2 mol). Reakciona smeša se 30 minmeša na 0°C. Zatim se, tokom 15 min, dodaje rastvor 2-fluorobenzoilhlorida (23,14 g, 0,146 mol) u toluenu. Dobijena smeša se 1,5 h meša na 0°C. Reakcija se tretira hlorovodničnom kiselinom u vodi i razblaži etanolom (100 mL). Posle 15 min mešanja na sobnoj temperaturi, smeša se 30 min zagreva na 85°C. Reakciona smeša se zatim ohladi na sobnu temperaturu, što daje beli talog. Ovaj čvrsti proizvod se izoluje vakuum filtriranjem, opere vodom i etanolom i suši u vakuum sušnici, dajući 4-(2-fluoro-benzoilamino)-benzoevu kiselinu, kao belu čvrstu supstancu.

Čvrsta 4-(2-fluoro-benzoilamino)-benzoeva kiselina, dobijena kao što je opisano gore (127,22 g, 0,105 mol), suspenduje se u toluenu (650 mL), na sobnoj temperaturi. Dodaju se tionilhlorid (1,5 mol. ekviv.) i katalitička količina DMF, pa se smeša 1 h zagreva na 100°C, sve dok suspenzija ne postane bistar rastvor. Ovaj rastvor se koncentriše pod vakuumom, dajući 4-(2-fluoro-benzoilamino)-benzoilhlorid, koji se razblaži dihlorometanom (350 mL), za sledeći korak.

Korak B:

U odvojenom reakcionom sudu se suspenduje so (1R)-(-)-kamforsulfonske kiseline 1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline (50,0 g, 0,105 mol) u toluenu (450 mL), na sobnoj temperaturi. Doda se piridin (6,0 mol. ekviv.)pa se smeša 30 min meša na sobnoj temperaturi. Smeša se zatim ohladi na 0°C, pa se doda hlorotrimetilsilan (3,3 mol. ekviv.). Smeša se 30 min meša na 0°C. Gore dobijeni 4-(2-fluoro-benzoilamino)-benzoilhlorid (,0 mol. ekviv.) se dodaje tokom 15 min. Dobijena smeša se 2 h meša na 0°C, a zatim tretira hlorovodoničnom kiselinom u vodi (32-34%, 40,0 g, 0,42 mol). Rastvarači se uklone destilacijom na 65°C. Tokom destilacije proizvod se taloži kao bela čvrsta supstanca. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, vakuum filtriranjem se izoluje nastali čvrst proizvod (4R)-1-[4-[(2-fluorobenzoil)amino]benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilna kiselina, zatim opere vodom i rekristališe iz etanol/vode.

Korak C:

Čvrst proizvod, dobijen u gornjem Koraku B (40,0 g, 0,082 mol) se suspenduje u toluenu (350 mL), na sobnoj temperaturi. Dodaju se tionilhorid (2,0 mol. ekviv.) i katalitička količina DMF, pa se smeša 1 h zagreva na 100°C, sve dok suspenzija ne postane bistar rastvor. Rastvarač se zatim ukloni pod vakuumom, dajući kao proizvod odgovarajući hlorid kiseline, koji se razblaži u EtOAc (400 mL) i koristi u sledećem koraku, bez daljeg prečišćavanja.

Korak D:

U odvojenom reakcionom sudu se rastvori A/,rV-dimetiletilendiamin (8,72 g, 0,098 mol) u EtOAc (250 mL), na sobnoj temperaturi. Doda se trietilamin (1,3 mol. ekviv.), pa se smeša ohladi na 0°C i meša 30 min. Tokom 15 min dodaje se rastvor hlorida kiseline pripremljen u gornjem Koraku C (1,0 mol. ekviv.) u EtOAc. Nastala smeša se 1,5 h meša na 0°C, a zatim tretira hlorovodoničnom kiselinom u vodi. Razdvoje se slojevi, a organski sloj se 1 * ekstrahuje sa hlorovodoničnom kiselinom u vodi (32-34%, 8,98 g, 0,246 mol). Kombinvani vodeni slojevi se tretiraju natrijum-hidroksidom u vodi, sve dok pH vrednost smeše ne postane veća od 10. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2x200 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše iznad natrijum-sulfata (50,0 g). Posle filtriranja i koncentrisanja, odgovarajući sirovi proizvod, (4R)-1-[4-[(2-fluorobenzoil)amino]benzoil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksamid, se dobija kao beličasta čvrsta supstanca.

Kora/ c E:

Sirovi aminski proizvod, dobijen u gornjem Koraku D (8,12 g, 0,016 mol) se rastvori u metanolu (100 mL), pa zagreje na 70°C. Doda se voda (-1,6 mol. ekviv.). Tokom 30 min, na 70°C, dodaje se rastvor fosforne kiseline (0,9 mol. ekviv., računato na sadržaj sirovog proizvoda) u metanolu, a zatim se dodaje metil-terc-butiletar (200 mL) sve dok rastvor ne postane zamućen. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu, a so naslovljenog jedinjenja (4R)-1-[4-[(2-fluorobenzoil)amino]benzoil]-N-2-(dimetilamino)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3-karboksamid fosfata se lagano istaloži, pa se posle 16 h izoluje vakuum filtriranjem, kao čvrsta supstanca svetlobež boje. Temp. toplj. 148-158°C (razlag.)

<1>H NMR (DMSO-đe, 300 MHz) 5 10,50 (s, 1H), 8,1 (br m, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,33 (m, 3H), 7,12 (m, 5H), 6,69 (m, 1H), 6,54 (s, 0,6H), 6,14 (s, 0,4H), 4,73 (m, 1H), 3,35 (m, 3H), 2,80 (m, 3H), 2,59 (m, 3H), 2,52 (s, 3,6H), 2,45 (m, 2,4H), 1,91 (m, 2H), 1,55 (m, 2H).

MS(ESI)m/ z555,4 (Mh<T>)

Elementarna analiza za C33H35FN4O3H3PO4:

izračunato: C, 60,73; H, 5,87; F, 2,91; N, 8,58; P, 4,75

nađeno: C, 59,82; H, 6,13; F, 2,94; N, 8,54; P, 4,57.

Primer 11

3- metoksi- 4- nitro- benzoeva kiselina metilestar

Trogrli balon okruglog dna, od 5 L, opremljen vertikalnom mešalicom i levkom za ukapavanje od 250 mL, šaržira se sa 3-hidroksi-4-nitrobenzoevom kiselinom (122 g, 0,66 mol), acetonom (hemijski čist, 1,5 L) i sprašenim K2CO3(185 g). Ovoj mešanoj suspenziji u kapima se dodaje dimetilsulfat (127 mL). Suspenzija se zatim 18 h meša na sobnoj temperaturi, pa se filtrira. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom na oko polovinu zapremine (oko 750 mL), prebaci u pehar od 3 L, pa dodaje voda (1 L) uz mešanje. Istaloženi proizvod se sakupi filtriranjem i osuši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu kristalnu supstancu.

Tepm. toplj. 87-88°C

MS (M+H)+ = 212,1

<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 6 7,77 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,3Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).

Primer 12

4- amino- 3- metoksi- benzoeva kiselina metilestar

Parr-ov sud za hidrogenovanje pod visokim pritiskom, od 2 L, (stakleni, do 5,5 bar) šaržira se sa Pd/C (10 mas% na ugljeniku, 5 g), EtOAc (800 mL) i 3-metoksi-4-nitrobenzoeva kiselina metilestrom (120,5 g, 0,57 mol). Reakcionoj smeši u Parr-ovom aparatu se dovodi vodonik (2 bar). Dovođenje vodonika se pažljivo ponovi nekoliko puta, sve dok pritisak ne postane stacionaran. Za ovo treba približno 3 h. Reakcija se mućka još 0,5 h. Posle hidrogenovanja, reakciona smeša se razblaži etilacetatom, da se rastvori deo istaloženog proizvoda, pa se direktno propušta kroz tanak sloj Celite-a i opere sa EtOAc. Rastvor se upari, dajući 4-amino-3-metoksi-benzoeva kiselina metilestar, kao belu čvrstu supstancu.

MS (elektrosprej, pozitivni modalitet), (M+H)<+>182,1

<1>H NMR (CDCb, 300 MHz) 5 7,55 (dd, J=8,1 i 1,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,66 (d, J=8,1Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).

Primer 13

4-( 2- hloro- 5- fluoro- benzoilamino)- 3- metoksi- benzoeva kiselina metilestar

U suv, trogrli balon, okruglog dna, od 3 L, opremljen termometrom i levkom za ukapavanje, šaržira se rastvor 4-amino-3-metoksi-benzoeva kiselina metilestra (96 g, 0,53 mol, 1,0 ekviv.) i Et3N (88 mL, 0,64 mol, 1,2 ekviv.) u CH2CI2(1,2 L). Rastvor se ohladi na 0°C, u kupatilu sa ledom, pa se tokom 40 min, na 0°C, u kapima dodaje 2-hloro-5-fluoro-benzoilhlorid (110 g, 0,57 mol, 1,05 ekviv.). Po završetku dodavanja reakciona smeša se još 1,5 h meša na 0°C. Organski sloj se 3* opere rastvorom soli, osuši iznad MgS04, filtrira i ispari, dajući 4-(2-hloro-5-fluoro-benzoilamino)-3-metoksi-benzoeva kiselina metilestar, kao belu čvrstu supstancu.

MS (elektrosprej, pozitivni modalitet), (M+H)<+>338,0

<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 8,84 (s, 1H), 861 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=8,4 i 1,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J=1,7Hz, 1H), 7,55 (dd, J=8,4 i 3,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=8,4i 4,8 Hz, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,93 (s, 3H).

Primer 14

4-( 2- hloro- 5- fluoro- benzoilamino)- 3- metoksi- bnzoeva kiselina

Rastvori se LiOH (14,1 g, 0,59 mol, 1,1 ekviv.) u vodi (200 mL), pa se tokom 45 min, u kapima dodaje u rastvor 4-(2-hloro-5-fluoro-benzoilamino)-3-metoksi-benzoeva kiselina metilestra (180 g, 0,53 mol, 1, ekviv.) u THF (1800 mL), na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se 16 h meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak ponovo rastvori u vodi (oko 3 L). Nerastvorna čvrsta faza se odvoji filtriranjem. Uz snažno mešanje, vodeni rastvor filtrata se zakiseli koncentrovanim rastvorom HCI u vodi (37%), sve do pH<2. Nastali beli takog se odvoji filtriranjem i opere vodom. Vlažan filter-kolač se zatim prebaci u balon i preko noći suši na rotacionom uparivaču, pod vakuumom, na 50°C, dajući 4-(2-hloro-5-fluoro-benzoilamino)-3-metoksi-benzoeva kiselina metilestar, kao fini beli prah.

MA (elektrosprej, negativni modalitet), (M-H)" 322,0.

<1>H NMR (DMSO-đe, 400 MHz) 6 12,90 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,65-7,45 (m, 4H), 7,45-7,30 (m, 1H), 3,88 (s, 2H).

Primer 15

4-( 2- hloro- 5- fluoro- benzoilamino)- 3- metoksi- benzoilhlorid

Suspenduje se 4-(2-hloro-5-fluoro-benzoilamino)-3-metoksi-benzoeva kiselina (152 g, 0,45 mol, 1 ekviv.) u CH2CI2(1,5 L), pa se doda DMF (1 mL).Tokom 30 min, na 0°C, dodaje se u kapima oksalilhlorid (71,6 g, 0,56 mol, 1,2 ekviv.). Po završetku dodavanja ukloni se rashladno kupatilo, a reakciona smeša meša na sobnoj temperaturi još 3,5 h. Ispare se rastvarač i neizreagovali oksalilhlorid, dajući belu čvrstu supstancu, koja se dalje preko noći suši na rotacionom uparivaču, pod vakuumom, na 40°C, dajući 4-(2-hloro-5-fluoro-benzoilamino)-3-metoksi-benzoilhlorid, kao belu čvrstu supstancu.

Naslovljeno jedinjenje se izoluje suštinski bez sporednih proizvoda, koji su u orto i/ili para položaju u odnosu na halogenovanu metoksi grupu. Naziv "suštinski bez sporednih proizvoda" u ovom kontekstu znači, da se ti sporedni proizvodi ne mogu detektovati pomoću HPLC.

MS (elektrospej, negativni modalitet), (M-H)" 339,9

<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 8,97 (m, 1H), 8,71 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=8,6 i 1,9 Hz, 1H), 8,70 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=8,6 i 3,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,6 i 4,8 Hz, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 3,99 (s, 3H).

Pimer 16

( 4/ ?)- 1. 2. 3. 5- tetrahidro- spiror4H- 1- benzazepin^ 4. 1 '- f21ciklopenten1- 3'-

karboksilna kiselina

U trogrli balon, okruglog dna, od 5L, opremljen sa vazdušnim liftom kao mešalicom, supsenduje se (4f?)-2,3,4,5-tetrahidrobenzazepin-4-spiro-3'-ciklopent-1 '-en-karboksilna kiselina-(1 R,4S)-7,7-dimetil-2-okso-biciklo[2,2,1]-heptan-metansulfonat (500 g, 1,05 mol) u vodi (2 L), dajući reakcionu smešu sa pH oko 3-4. Uz pomoć levka za ukapavanje, ovoj smeši se lagano dodaje zasićeni rastvor NaHC03u vodi, dok pH ne bude 6. Zatim se doda CH2CI2(1 L), pa se gusta suspenzija meša 1 h. Zaostali polazni materijal u smeši zatim se odvoji filtriranjem. Razdvoje se slojevi, a vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2CI2(2x150 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše sa Na2S04, filtriraju i koncentrišu, dajući (4f?)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1 -benzazepin-4,1 '-[2]ciklopenten]-3'-karboksilnu kiselinu kao tamnosivu čvrstu supstancu.

Sa preostalim polaznim materijalom ponovi se postupak, sve dok se sva so ne konvertuje u slobodnu kiselinu.

Kombinuju se sve sirove (4R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4,<t->

[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline, pa suspenduju u EtOAc/heksanima (1:1), mešaju preko noči na sobnoj temperaturi i zatim filtriraju dajući (4R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4/-/-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilnu kiselinu kao sivu čvrstu supstancu, sa prinosom 88%.

MS (elektrosprej, pozitivni modalitet), (M+H)<+>244,1,0.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 7,09-7,01 (m, 2H), 6,76 (t, J=6,3 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,72 (d, J=7,6Hz, 1H), 3,17-3,14 (m, 1H), 3,07-3,05 (m, 1H), 2,82 (dd, J=53,3 i 13,64 Hz, 2H), 2,71-2,54 (m, 2H), 1,92-1,68 (m, 4H).

Primer 17

( 4R)- 1. 2. 3. 5- tetrahidro- SDiror4H- 1- benzanzepin- 4. 1'- f21ciklopenten- 3'-

karboksilna kiselina etilestar

U trogrli balon, okruglog dna, od 3 L, opremljen termometrom i vazdušnim liftom kao mešalicom, suspenduje se (4R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilna kiselina (225,0 g, 0,92 mol) u EtOH (1 L). Balon se ohladi u kupatilu sa ledom, pa se lagano dodaje konc. H2S04(90 g), uz održavanje temperature smeše između 15 i 25°C. Po završetku dodavanja ukloni se kupatilo sa ledom, a reakcija se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Posle dodatnih 5 dana zagrevanja reakcione smeše na 40°C, 98% reakcije je završeno. Reakciona smeša se koncentriše do crnog ulja, razblaži sa CH2CI2(1 L), pa opere vodom (2x500 mL), zasićenim rastvorom NaHC03(1x1 L) i zasićenim rastvorom NaCI (1*1L). Ekstrahovani organski sloj se osuši sa Na2S04, filtrira i koncentriše, dajući (4/<=>?)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4/-/-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilna kiselina etilestar kao crno ulje. Sirovi (4R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilna kiselina etilestar se prečisti filtrracionom hromatografijom (kolona sa silkagelom: 14 cm spoljašnji prečnik, 8 cm visoka, eluiranje sa 4/1 heksani/EtOAc). Željene frakcije se kombinuju, pa se regeneriše (4f?)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1 -benzazepin-4,1 '-[2]ciklopenten]-3'-karboksilna kiselina etilestar, kao tamnocrveno ulje. Ponovi se filtraciona hromatografija, a frakcije koje sadrže proizvod kombinuju, dajući (4R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4/-/-1-benzazepin4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilna kiselina etilestar kao žuto ulje.

MS (elektrosprej, pozitivni modalitet), (M+H)<+>272,1.

<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5 : 7,08-7,01 (m, 2H), 6,83 (t, J=7,3 H, 1H), 6,71 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,63 (t, J=2,0Hz, 1H), 4,18 (dd, J=14,4i 7,3 Hz, 2H), 3,77 (br s, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 3,07-3,0 (m, 1H), 2,81 (dd, J=56,6i 13,6 Hz, 2H), 2,70-2,53 (m, 2H), 1,91-1,65 (m, 4H), 1,29 (t, J=7,1 Hz, 3H).

Primer 18

( 4ffl- 1-[ 4-( 2- hloro- 5- fluorobenzoinamino- 3- metoksibenzoin- 1. 2. 3. 5- tetrahidror4H-1- benzazepin4, 1 '-[ 21ciklopenten1- 3'- karboksilna kiselina etilestar

U suv, jednogrii balon, okruglog dna, od 3 L, opremljen vazdušnim liftom kao mešalicom, kombinuju se estar (4R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilna kiselina etiletsar (105 g, 0,39 mol) i 4-(2-hloro-5-fluoro-benzoil)amino-3-metoksi-benzoilhlorid (146 g, 0,43 mol) u CH2CI2(1 L). Reakciona smeša (suspenzija) se ohladi na 0°C u kupatilu sa ledom, pa se lagano, tokom 15 min, dodaje trietilamin (65 mL, 0,47 mol, 1,2 ekviv.). Ukloni se kupatilo sa ledom, a reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Posle 30 min HPLC analiza pokazuje da je reakcija završena. Reakciona smeša se tretira vodom (500 mL), pa se razdvoje slojevi. Organski sloj se opere zasićenim rastvorom NaHC03(1 *500 mL) i zasićenim rastvorom NaCI (1 *500 mL). Ekstrahovani organski sloj se osuši sa Na2S04i filtrira. Filtrat, koji sadrži sirovi proizvod, se koncentriše do ulja, pa prečisti filtracionom hromatografijom (kolona sa silikagelom: 14 cm spolj. prečnik, 8 cm visina, eluiranje sa 4/1 EtOAc/heksani). Kombinuju se željene frakcije dajući (4R)-1-[4-(2-hloro-5-fluorobenzoil)amino-3-metoksibenzoil]-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4/-/-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilna kiselina etilestar kao oranž ulje. MS (elektrosprej, negativni modalitet), (M+H)<+>577,0.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 8,66 (s, 1H), 8,26 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,6 i 3,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J=8,6 i 4,5 Hz, 1H), 7,22-7,09 (m, 3H), 7,0 (t, J=7,0

Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,75-6,67 (m, 2H), 4,84 (bd, J=48 Hz, 1H), 4,25-4,14 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,33 (dd, J=13,4i 4,5 Hz, 1H), 3,16-2,96 (m, 1H), 2,75-2,61 (m, 3H), 2,13-1,93 (m, 2H), 1,79-1,72 (m, 3H), 1,34-1,22 (m, 3H).

Primer 19

( 4f?)- 1- r4-( 2- hloro- 5- fluorobenzoinamino- 3- metoksibenzoill- 1, 2. 3, 5-tetrahidro- spirof4H- 1 - benzazepin- 4. 1 '- f21ciklopentenenl- 3'- karboksilna kiselina

U jednogrli balon, okruglog dna, od 2 L, opremljen štapićem magnetne mešalice, razblaži se (4R)-1-[4-(2-hloro-5-fluorobeh20il)amino-3-metoksibenzoil]-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1 -benzazepin4,1 '-[2]ciklopenten]-3'-karboksilna kiselina etilestar (220, 0 g, 0,38 mol) u EtOH/THF (350 mL/350 mL). Tokom 15 min, u kapima se dodaje vruć rastvor (oko 60-70°C) LiOH (13,7 g, 0,57 mol) u vodi (200 mL). Reakciona smeša se meša, pa se ostavi da se preko noći ohladi na sobnu temperaturu. Reakciona smeša se koncentriše do ulja, tretira vodom (1 L), prebaci u levak za odvajanje i opere sa EtOAc (1*500 mL). Vodeni sloj se zakiseli do pH 1-2, koristeći 3M HCI, a zatim esktrahuje sa EtOAc (2*500mL). Organski ekstrakti se osuše sa Na2S04, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dok ne počne taloženje u balonu. Istaložena supstanca se tretira sa Et20/heksanima (600 mL/200 mL), meša se 2 h, i zatim filtrira. Talog posle filtriranja se preko noći suši pod visokim vakuumom na aparatu rotovap, na 60°C, dajući naslovljeno jedinjenje (4f?)-1-[4-(2-hloro-5-fluorobenzoil)amino-3-metoksibenzoil]-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1 -benzazepin-4,1 '-[2]ciklopenten]-3'-karboksilnu kiselinu, kao belu čvrstu supstancu.

Temp. toplj. 178-180°C

MS (elektrosprej, negativni modalitet), (M<+>+Na) 571,0

<1>H NMR (CDCb, 400 MHz) 5: 8,66 (s, 1H), 8,26 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,6 i 3,3 Hz, 1H), 7,41 (dd,J=8, 8i 4,8 Hz, 1H), 7,23-7,1 (m, 3H), 7,0 (t, J=7,8Hz, 1H), 6,73-6,67 (m, 2H), 4,86 (bd, J=49,7 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,35 (dd, J=13,6 i 5,0 Hz, 1H), 3,15-2,96 (m, 1H), 2,76-2,62 (m, 3H), 2,15-2,0 (m, 2H), 1,82-1,54 )m, 2H).

Primer 20

1 - r4- f8M. 1 '- bifenil1- 2- ilkarbonihaminolbenzoin- A/- r2-( dimetilamino) etin- 1. 2. 3. 5-tetrahidro- 2'- oksospirof4H- 1 - benzazepin- 4. 1 '- ciklopentan1- 3'- karboksamid

Kora/ c A: 4 -( 3 - etoksikarbonil - DroDil )- 5 - okso - 1 -( toluen - 4 - sulfonil )- 2 . 3 . 4 . 5 -

tetrahidro - 1H - benzofblazeDin - 4 - karboksilna kiselina etilestar

U rastvor etil 2,3,4,5-tetrahidro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-5-okso-1H-1-benzazepin-4-karboksilata (4,67 g, 12,1 mmol; CAS 54630-98-3; US Patent 6,369,110; G.R. Proctor et al.,J. Chem Soc. Perkin Trans. 1,1972, 14, 1803-1808) u DMF (24 mL), doda se K2C03(25,0 g, 18,1 mmol). Dobijena suspenzija se tretira sa etil 4-bromobutiratom (1,90 mL, 13,3 mmol), uz mehaničko mešanje, u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Posle 18 h reakciona smeša se razblaži etilacetatom (50 mL), pa tretira dodavanjem 1M HCI u vodi (30 mL). Nastali slojevi se razdvoje, a organski sloj ekstrahuje redom, zasićenim NaHC03u vodi, vodom i rastvorom soli. Organski ekstrakt se osuši iznad anhidrovanog MgS04i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa etilacetat/heksanima (3:7), dajući 4-(3-etoksikarbonil-propil)-5-okso-1-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-4-karboksilna kiselina etilestar, kao ulje.

Kora/ c B: 4 -( 3 ^ toksikarbonil - DroDil )- 1 -( toluen - 4 - sulfonil )- 2 . 3 . 4 . 5 - tetrahidro -

1H - benzofblazeDin - 4 - karboksilna kiselina etilestar

Jedinenje dobijeno u gornjem Koraku A (4,76 g, 9,48 mmol) se rastvori u suvom 1,2-dihloroetanu (45 mL), ohladi na 5°C, pa tretira sa trifluorosirćetnom kiselinom (1,3 mL), BF3Et20 /1,4 mL), anhidrovanom metansulfonskom kiselinom (3,2 mL) i trietilsilanom (5,7 mL). Reakcija se ostavi da se lagano, tokom 18 h, zagreje na sobnu temperaturu. Reakcija se ohladi na 5°C, pa se pažljivo tretira sa zasićenim NaHC03u vodi (100 mL). Reakciona smeša se ekstrahuje etilacetatom (100 mL), a etilacetatni ekstrakt se ekstrahuje zasićenom rastvorom NaHC03, vodom, rastvorom soli (2*), osuši iznad Na2S04i koncentriše pod vakuumom, dajući ulje. Ovo ulje se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, i eluira sa heksan/etilacetatom (17:3), dajući 4-(3-etoksikarbonil-propil)-1-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-4-karboksila kiselina etilestar, kao bezbojno ulje.

Korak C: etil 1 -( 4 - metilfenil ) sulfonil - 1 . 2 . 3A - tetrahidro - 2 ' < ) ksosDimf4H - 1 -

benzazepin - 4 . 1 '- ciklopentanl - 3 '- karboksilat

Jedinjenje dobijeno u gornjem Koraku B (2,43 g, 4,98 mmol) se rastvori u toluenu (25 mL), pa tretira sa kalijum-terc-butoksidom (0,843 g, 7,52 mmol) , na sobnoj temperaturi. Posle 1 h reakciona smeša se tretira sa 0,5 M HCI u vodi (30 mL), pa ekstrahuje etilacetatom (30 mL). Etilacetatni ekstrakt se opere vodom (2*), zasićenim NaHC03u vodi, vodom rastvorom soli, pa osuši iznad Na2S04i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, i eluira sa heksan/etilacetatom (4:1), dajući etil 1-(4-metilfenil)sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-2'-oksospiro[4H-1 -benzazepin-4,1'-cklopentan]-3'-karboksilat, kao čvrstu supstancu.

Korak D: etil 1 -( 4 - metilfenil ) sulfonil )- 1 . 2 . 3A - tetmhidrv - 2 '- hti ^

benzazepin - 4 . 1 '- ciklopentan l - 3 '- karboksilat

Jedinjenje dobijeno u gornjem Koraku C (2,10 g, 5,0 mmol) se rastvori u etanolu (20 mL), na sobnoj temperaturi, pa tretira sa NaBH4(0,19 g, 5,0 mmol), pri čemu se opaža izdvajanje gasa. Nastala suspenzija se meša 30 min, pa koncentriše pod vakuumom i razblaži etilacetatom. Nastala suspenzija se pažljivo tretira dodavanjem 1M HCI u vodi (30 mL), pa se meša 5 min. Slojevi se razdvoje, a organski sloj se ekstrahuje zasićenim NaHC03u vodi, vodom, rastvorom soli, pa osuši iznad anhidrovanog MgS04i koncentriše pod vakuumom, dajući etil 1 (4-metilfenil)sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-2'-hidroksispiro[4H-1 -benzazepin-4,1 '-ciklopentan]-3'karboksilat, kao belu čvrstu supstancu.

Korak E: etil 1 -( 4 - metilfenil ) sulfonil )- 1 . 2 . 3 . 4 - tetmhidro - 2 '-( terc -

butildimetilsililoksi ) spiro [ 4H - 1 - benzazepin - 4 . 1 '- ciklopentan ]- 3 '- karboksilat

Jedinjenje dobijeno u gornjem Koraku D (0,415 g, 0,94 mmol) kombinuje se sa 2,6-lutidenom (0,657 mL, 5,64 mmol) u suvom dihlorometanu (10 mL), pa se tretira sa terc-butildimetilsilil trifluorometansulfonatom (0,648 mL, 2,82 mmol), uz mešanje, pod argonom, na sobnoj temperaturi. Posle 20 min reakcija se tretira dodavanjem zasićenog NaHC03u vodi. Razdvoje se slojevi, a organski sloj ekstrahuje zasićenim NaHC03u vodi i rastvorom soli, pa osuši iznad MgS04i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, i eluira sa heksan/etilacetatom (9:1), dajući etil 1-(4-metilfenil)sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-2'-(ter-butuldimetilsililoksi)spiro[4H-1-benzazepin-4,1'-ciklopentan]-3'-karboksilat, kao sirup.

Korak F: etil 1 , 2 , 3A - tetmhidm - 2 '-( terc - butildimetils ^'

benzazepin - 4 , 1 '- ciklODentanl - 3 '- karboksilat

Jedinjenje dobijeno u gornjem Koraku E (0,309 g, 0,55 mmol) se rastvori u anhidrovanom metanolu (10 mL), pa se kombinuje sa opiljcima magnezijuma (0,267 g, 11 mmol) u zatvorenom čudu, i 18 h zagreva, uz mešanje magnetnom mešalicom, na 65°C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, filtrira kroz sredstvo za filtriranje i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se 3x triturira etilacetatom, a kombinovani etilacetati od trituriranja se filtriraju kroz sredstvo za filriranje. Filrat se ekstrahuje rastvorom soli (2x), osuši iznad anhidrovanog Na2S04i koncentriše pod vakuumom, dajući etil 1,2,3,4-tetrahidro-2'-(terc-butildimetilsililoksi)spiro[4H-1 -benzazepin-4,1 '-ciklopentan]-3'kart>oksilat, kao sirup.

Korak G: etil 1 - f4 - f ( ri . 1 '- bifenill - 2 - ilkamonil ) aminolbenzoil1 - 1 . 2 . 3A - tetmN

2 '-( terc - butildimetilsliloksi ) sDirof4H - l - benzazep '

Gustoj suspenziji 4-[([1,1'-t»ifenil]-2-ilkarbonil)amino]benzoeve kiseline (0,187 g, 0,50 mmol; CAS 168626-74-2; WO 0132639) u dihlorometanu (2 mL), se dodaju N,N-dimetirfromamid (0,02 mL) i tionilhlorid (0,086 mL, 1,18 mmol), uz mešanje, na sobnoj temperaturi, u atmosferi argona. Posle 18 h nastali rastvor se koncentriše pod vakuumom, rastvori u suvom toluenu, koncentriše pod vakuumom i rastvori u dihlorometanu (2 mL). Nastali rastvor hlorida kiseline se dodaje u kapima u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku F (0,19 g, 0,47 mmol), trietilamina (0,41 mL, 2,95 mmol) i /V,A/-dimetilformamida (0,02 mL) u dihlorometanu (2 mL), uz mešanje, na sobnoj temperaturi. Posle 72 h reakciona smeša se tretira zasićenim NaHC03u vodi, pa ekstrahuje etilacetatom. Etilacetatni sloj se ekstrahuje zasićenim NaHC03u vodi, rastvorom soli, pa suši iznad anhidrovanog Na2S04i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silkagelom, i eluira sa heksan/etilacetatom (7:3), dajući etil 1-[4-[([1,1'-bifenil]-2-ilkarbonil)amino]benzoil]-1,2,3,4-tetrahidro-2"-(terc-butildimetilsililoksi)spiro[4/-/-1-benzazepin4,1'-cklopentan]-3'-karboksilat,

kao staklo.

Korak H: 2 -[ 4 - r ( ri , 1 '- bifeniir - 2 - ilkamonil ) aminolbenzo

( terc - butildimetilsili \ oksi ) spiro ! 4H - 1 - benzazepin - 4 . 1 ' ciklopentanl - 3 '- karboksilna

kiselina

Jedinjenje dobijeno u gornjem Koraku G (0,250 g, 0,36 mmol) se kombinuje sa kalijum-hidroksidom (0,071 g, 1,08 mmol) u etanolu (20 mL), pa zagreva pod refluksom, uz mešanje, u atmosferi azota. Posle 18 h, reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, rastvori u vodi, pH podesi na 2 sa 1M HCI u vodi, i ekstrahuje etilacetatom. Etilacetatni sloj se opere rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog Na2S04i koncentriše pod vakuumom, dajući 1-[([1,1'-bifenil]-2-ilkarbonil)amino]benzoil}-1,2,3,4-tetrahidro-2'-(terc-butildimetilsililoksi)spiro[4H-1,-benzazepin-4,1 '-cklopentan]-3'-karboksilnu kiselinu, kao čvrstu supstancu.

Korak I: U4 - f ( F1 . 1 '- bifenill - 2 - ilkarbonil ) aminolbenzoill - N - r2 -

( dimetilamino ) etill - l . 2. 3 . 4 - tetrahidro - 2 '-( tem - butildimetilsililoksi ) spiro [ 4H - 1 -

benzazepin - 4 . 1 '- ciklopentanl - 3 '- karboksamid

Jedinjenje dobijeno u gornjem Koraku H (0,234 g, 0,35 mmol) i A/-metilmorfolin (0,106 mL, 0,97 mmol) se rastvore u suvom tetrahidrofuranu (5 mL), pa se u kapima tretiraju sa izopropilhlorofonmijatom (0,048 mL, 0,37 mmol), uz mešanje, u atmosferi azota, na sobnoj temperaturi. Posle 30 min doda se rastvorN, N-deimetiletilen-diamina (0,062 mL, 0,58 mmol) i /V-metilmorfolina (0,106 mL, 0,97 mmol) u tetrahidrofuranu (0,5 mL), pa se reakciona smeša 1 h meša. Reakcija se tretira dodavanjem vode, pa se ekstrahuje etilacetatom (2*). Kombinovani etilacetatni ekstrakti se operu vodom, rastvorom soli, osuše iznad anhidrovanog Na2S04i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, i eluira sa gardijentom od 0-20% metanol/NH4OH (99:1) u dihlorometanu, tokom 60 min, dajući 1-[4-[([1,1'-bifenil]-2-ilkarbonil)amino]benzoil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-1,2,3,4,-tetrahidro-2'-terc-butil-dimetilsililoksi)spiro[4/-/-1 -benzazepin-4,1 'ciklopentan]-3'-karboksamid, kao čvrstu supstancu.

Korak J: 1 - 14 - 1 ( 11 , 1 '- bifenil ]- 2 - ilkamonil ) aminolbenzoill - N -[ 2 -( dimetilamino ) etill - 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidro - 2 '- hidroksisDiro [ 4H - 1 - benzazepin - 4 . 1 '- ciklooentanl - 3 '-

karboksamid

Rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku I (0,097 g, 0,13 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL), tretira se sa 1M tetrabutilamonijum-fluoridom u tetrahidrofuranu (0,26 mL, 0,26 mmol), pa se 2,5 h meša na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota. Reakcona smeša se raspodeli između vode i etilacetata, a etilacetatni ekstrakt se opere vodom, rastvorom soli, osuši iznad Na2S04i koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi 1-[4-[([1,1'-bifenil]-2-ilkarbonil)amino]benzoil]-N-[2-(dimetilamino)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-2'-hidroksispiro[4H-1 -benzazepin-4-1 '-ciklopentan]-3'-karboksamid, kao čvrstu supstancu.

Kora/ c K: 1 - 14 — f ( f1 . 1 '- bifenill - 2 - ilkamonil ) aminolbenzoil1 - N -[ 2 -( dimetilamino ) etilh

1 . 2 . 3 . 5 - tetrahidro - 2 '- oksospiroI4H - 1 - benzazepin - 4 . 1 '- ciklopentan ^

Sirovo jedinjenje dobijeno u gornjem Koraku J (0,065 g, 0,103 mg) rastvori se u suvom dihlorometanu (5 mL), pa se tretira sa Dess-Martin-ovim perjodinanom (0,065 g, 0,15 mol), uz mešanje, na sobnoj temperaturi, u atmosferi argona. Posle 30 min reakcija se tretira dodavanjem 20 mas% Na2S203u zasićenom NaHC03u vodi (ukupno 5 mL), pa se meša 15 min. Reakciona smeša se ekstrahuje etilacetatom (2*15mL), a kombinovani organski ekstrakti se operu zasićenim NaHC03u vodi, rastvorom soli, suše iznad anhidrovanog Na2S04i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom tankoslojnom hromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan/metanol/NH4OH (92:7,92:0,8), dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (CDCb, 300 MHz) 5 : 1,45-1,65 (m, 4H), 2,15-2,60 (preklopljeni m, 6H), 2,30 (s, 6H), 2,78 (dd, J=12,7i 12,7 Hz, 1H), 3,25-3,70 (preklopljeni m, 3H), 5,13 (d, J=1,2 7 Hz, 1H), 6,63 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,90-7,70 (preklopljeni m, 16H).

MS (ES) m/ z 629 (MH)+.

Primer 21

1 - 14- f ( M, 1 '- bifenin- 2- ilkarbonil) amino1benzoin- A/- f2-( climetilamino) etin-1. 2. 3, 5- tetrahidro- 2'- hidroksisDiror4H- 1- benzazepin- 4. 1'- ciklopentanl- 3'-

karboksamid

Po proceduri gornjeg Primera 20, 1-{4-[([1,1'-bifenil]-2-i[karbonil)amino]benzoil]-A/-[2-(dimetilamino)etil]-1 ,2l3,5-tetrahidro-2'-hidroksispiro[4/-/-1 -benzazepin-4-1 '-ciklopentan]-3'-karboksamid se dobija supstitucijom sa pogodno supstituisanim reagensima, dajući sirovi proizvod, koji se prečisti tankoslojnom hromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan/metanol/NH4OH (92:9,20:0,8), dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (CDCb, 300 MHz) 5 : 1.15-1,30 (m, 1H), 1,30-1,50 (m,1 H), 1,60-2,10 (m, 2H), 2,2,0-2,90 (preklopljeni m, 7H), 2,37 (s, 6H), 3,17 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,50-3,95 (preklopljeni m, 3H), 4,95 (d, J=12,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,70-6,95 (preklopljeni n, 16H).

MS (ES) m/ z 631(MH)<+>.

Primer 22

A/- r4- r( 1. 2. 3. 5- tetrahidro- 2'- oksospiro[ 4/-/- 1- benzazepin- 4. 1'- ciklopentan1-1- il) karbonil1fenin- f1. 1 '- bifenill- 2- karboksamid

Korak A: 1 -( 4 - metilfenil ) sulfonil ) 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidmsoiror4H - 1 -

benzazepin - 4 . 1 '- ciklopentl - 2 '- on

Jedinjenje dobijeno u Koraku C Primera 20 (6,70 g, 15,2 mmol) se kombinuje sa etanolom (23 mL), sirćetnom kiselinom (23 mL) i 6M HCI u vodi (23 mL), pa se uz mešanje zagreva 2,5 h pod refluksom. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i koncentriše pod vakuumom, dajući 1-(4-metirfenil)sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrospiro[4H-1 -benzazepin-4,1'-ciklopent]-2'-on, kao čvrstu supstancu.

Korak B: 1 . 2 . 3 . 4 - tetrahidrospirof4H - 1 - benzazepin - 4 . 1 '- ciklopentl - 2 ' on

Jedinjenje dobijeno u gornjem Koraku A (0,50 g, 1,35 mmol) se rastvori u anhidrovanom metanolu (27 mL) i kombinuje sa opiljcima magnezijuma (0,656 g, 27 mmol), pa se 18 h zagreva pod refluksom, uz mešanje magnetnom mešalicom, u atmosferi argona. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, filtrira kroz sredstvo za filtriranje i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se 3* triturira etilacetatom, a kombinovani etilacetati od trituriranja se filtriraju kroz sredstvo za filtriranje. Filtrat se 2* ekstrahuje rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog Na2S04i koncentriše pod vakuumom, dajući 1,2,3,4-tetrahidrospiro[4H-1-benzazepin-4,1'-ciklopent]-2'-on, kao čvrstu supstancu.

Korak C: N - r4 - f ( 1 . 2 . 3 . 5 - tetrahidro - 2 '- oksospirof4H - 1 - benzazepin - 4 . 1 '-

ciklopentanl - 1 - il ) kamonillfenilhf1 . 1 '- bifenill - 2 - karboksamid

U suspenziju 4-[([1,1'-bifenil]-2-ilkarbonil)amino]benzoeve kiseline (0,444 g, 1,40 mmol; CAS 168626-74-2; WO 0132639) u dihlorometanu (10 mL) dodaju seN, N-dimetilformamid (0,1 mL) i tionilhlorid (0,204 mL, 2,80 mmol), uz mešanje, na sobnoj temperaturi, u atmosferi argona. Posle 18 h nastali rastvor se koncentriše pod vakuumom, rastvori u suvom toluenu, koncnetriše pod vakuumom, pa rastvori u 10 mL dihlorometana. Dobijeni rastvor hlorida kiseline se u kapima dodaje u rastvor jedinjenja dobijenog u gornjem Koraku B (0,295 g, 1,13 mmol) i trietilamina (0,470 mL, 3,37 mmol) u dihlorometanu (10 mL), uz mešanje, na sobnoj temperaturi. Posle 24 h reakciona smeša se tretira zasićenim NaHC03u vodi, pa ekstrahuje etilacetatom. Ovaj etilacetatni sloj se ekstrahuje zasićenim NaHC03u vodi, rastvorom soli, pa osuši iznad anhidrovanog Na2S04i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom uz eluiranje sa etilacetat/heksanom (11:9), dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5: 1,40-1,70 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 2H), 2,20-2,50 (m, 2H), 2,59 (d, J=13,8 Hz, 1H), 2,72 (dd, J=13,1 i 13,1 Hz, 1H), 2,97 (d, J=13,8 Hz, 1H), 4,77 (d, J=13,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,90-7,70 (preklopljeni m, 16H).

MS (ES)m/ z525 (MH)<+>.

Primer 23

rV-[ 4- f( 1. 2. 3. 5- tetrahidro- 2'- hidroksispiro[ 4/-/- 1- benzazepin- 4. 1'- ciklopentan]-1 - iOkarbonillfenilHI. 1 '- bifenill- 2- karboksamid

Jedinjenje dobijeno u gornjem Primeru 22 (0,025 g, 0,048 mmol) se rastvori u metanolu (1 mL), pa tretira sa natrijum-borohidridom (0,010 g, 0,288 mmol), uz mešanje, na sobnoj temperaturi, u atmosferi argona. Posle 24 h reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak raspodeli između vode i dihlorometana. Odvoji se organski sloj, koncentriše pod vakuumom i prečisti preparativnom tankoslojnom hromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan/metanolom (97,5:2,5), dajući naslovljeno jedinjenje, kao belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5: 1,00-3,60 (preklopljeni m, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 4,60-4,90 (m, 1H), 6,50-6,80 (m, 1H), 6,90-7,70 (preklopljeni m, 16H). MS (ES) m/ z 517 (MH)+.

Primer 24

A/- f3- metoksM- r( 1. 2. 3. 5- tetrahidro- 2'- oksospirof4H- 1 - benzazepin- 4. 1 '-

ciklopentan1- 1- il) karboninfenin- 2- hloro- 5- fluorobenzamid

Korak A: 4 -( 2 - hloro - 5 - fluoro - benzoilamino )- 3 - metoksi - benzoeva kiselina

Gusta suspenzija 2-hloro-4-fluorobenzoeve kiseline (3,15 g, 18,0 mmol) u tionilhloridu (15 mL), meša se 18 h na sobnoj temperaturi, u atmosferi argona. Reakciona smeša, koja sada izgleda kao rastvor, se koncentriše pod vakuumom, pa rastvori u dihlorometanu (10 mL). Nastali rastvor hlorida kiseline se u kapima dodaje, na 5°C, u rastvor metil 3-metoksi-4-aminobenzoata (3,26 g, 18,0 mmol) i trietilamina (5,0 mL, 36 mmol) u dihlorometanu (25 mL), uz mešanje, u atmosferi argona. Reakciona smeša se ostavi da se lagano, tokom 18 h, zagreje na sobnu temperaturu. Doda se voda, a reakciona smeša se 5 min meša. Razdvoje se slojevi, a organski sloj ekstrahuje, redom, 1M HCI u vodi, zasićenim NaHCO-3 u vodi, rastvorom soli, pa suši iznad anhidrovanog MgS04i koncentriše pod vakuumom, dajući metil 4-(2-hloro-5-fluoro-benzoilamino)-3-metoksibenzoat. Ovaj materijal se suspenduje u smeši tetrahidrofuran/voda (1:1) (40 mL, ukupno), pa tretira sa litijum-hidroksid monohidratom (0,755 g, 18,0 mmol) i meša 18 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se zakiseli na pH 2, sa 1M KHSO4u vodi, a dobijeni talog se izoluje filtriranjem, pa rekristališe iz smeše etanola i etilacetata, dajući 4-(2-hloro-5-fluoro-benzoilamino)-3-metoksi-benzoevu kiselinu, kao belu čvrstu supstancu.

Korak B: N - f3 - metoksi - 4 - I ( 1 . 2 . 3 . 5 - tetrahidro - 2 '- oksosDiror4H - 1 - DenzazeDin -

4 . 1 '- ciklopentan 1 - 1 - illfenill - 2 - hloro - 5 - fluombenzamid

Gusta suspenzija 4-(2-hloro-5-lfuoro-benzoilamino)-3-metoksi-benzoeve kiseline, dobijene u gornjem Koraku A (1,07 g, 3,31 mmol) u dihlorometanu (25 mL), tretira se sa tionilhloridom (25 mL) i zagreva 18 h pod refluksom, u atmosferi argona. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, pa rastvori u dihlorometanu (50 mL). Nastali rastvor hlorida kiseline u kapima se dodaje, na 50°C, u rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku B Primera 22 (0,640 g, 2,97 mmol), trietilamina (2 mL) i /V,A/-dimetilformamida (0,25 mL) u dihlorometanu (25 mL), uz mešanje i u atmosferi argona. Posle 18 h reakciona smeša se ekstrahuje zasićenim NaHC03u vodi. Organski sloj se ekstrahuje sa 1M KHSO4, pa rastvorom soli, suši iznad anhidrovanog MgS04i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, sa gradijentom 0-5% metanola u dihlorometanolu, tokom 60 min, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu.

<1>H NMR (CDCb, 300 MHz) 5: 1,50-1,65 (m, 2H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H), 2,04 (dd, J=13,8Hz, 1H), 2,80 (dd, J=12,4 i 12,4 Hz, 1H), 3,30 (d, J=13,9

Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 5,03 (d, J=13,8Hz, 1H), 6,60-7,30 (preklopljeni m, 7H), 7,70-7,85 (m, 1H), 8,26 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H).

MS (ES) m/ z 421(MH)<+>.

Primer 25

4-( 3-^ toksikarbonil- propil)- 1-( toluen4- sulfonil)- 2. 3. 4, 5- tetrahidro- 1H-benzofbjazepin- 4- karboksilna kiselina etilestar

Niz eksperimenata je obavljen na konverziji 4-(3-etoksikarbonil-propil)-5-okso-1-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-4-karboksilna kiselina etilestra u 4-(3-etoksikarbonil-propil)-5-okso-1 -(toluen-4-surfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-4-karboksilna kiselina etilestar.

Eksperimenti su obavljani u automatizovanom sistemu reaktora, koristeći 12 reaktora. Eksperimenti su vršeni u skladu sa opštom procedurom opisanom niže. Eksperimentalni uslovi su birani na osnovu dizajniranja kvadratnog algoritma. Reagensi, uključujući polazne materijale, dobijeni su razblaživanjem sa rastvaračem na koncentraciju koja je navedena u Tabeli 1.

Delovi 4-(3-etoksikarbonil-propil)-5-okso-1-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo 1 b]azepin-4-karboksilna kiselina etilestra (SM u daljem tekstu) se rastvore u dihlorometanu i trifluorometilbenzenu, dajući rastvor koji sadrži 50 mg SM/mL rastvora (0,1 mmol/mL). U pojedinačne reaktore se stavi 2 mL odgovarajućeg rastvora (0,2 mmol SM), pa se meša 5 min, na 0°C. U svaki reaktor se dodaju odabrane količine trifluorosirćetne kiseline, bor-trifluorid eterata i metansulfonske kiseline. Reakcija se tretira sa odabranom količinom trietilsilana. Reakcija se zatim zagreje na 23°, drži 30 min na toj temperaturi, pa uzmu uzorci. Temeratura se drži na 23°C još 30 min, a zatim se ohladi na 0°C. Temperatura se drži na 0°C sve dok se svi uzorci ručno uklone iz opreme.

Uslovi za svaki eksperiment (uključujući ekvivalente CH3SO3H, trifluorosirćetne kiseline (TFA), BF3 eterata i trietilsilana, i odabrani rastvarač) su navedeni u Tabeli 2, niže.

Ispitivanje navedeno u Tabeli 2 obavljeno je u dva dela. U Tabeli 3 je napravljena razlika između ova dva dela, koristeći "A" posle broja reaktora.

Uzeti su uzorci iz pojedinačnih eksperimenata i prebačeni za analizu hromatografijom, da se odredi prinos u %, sa rezultatima koji su dati u Tabeli 3. Analiza svih uzoraka je obavljana koloni Super ODS, koristeći 0,1% trifluorosirćetnu kiselinu u vodi/0,1% trifluorosirćetnu kiselinu u acetonitrilu, sa gradijentom od 55% acetonitrila do 65% acetonitrila, tokom 10 min.

Primer 26

( 4/ ?)- 1- f4-( 2- hloro- 5- fluorobenzoi0amino- 3- metoksibenzoin- 1. 2. 3. 5- tetrahidro-

spirof4H- 1 - benzazepin4. 1 '- f21ciklopenten1- 3'- karboksilna kiselina

dietilaminska so

Rastvor (4f?)-1-[4-(2.hloro-5-fluorobenzoil)amino-3-metoksibenzoil]-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline (1,65 g, 3,01 mmol) i dietilamina (0,22 g, 3,01 mmol) u 20 mL izopropilacetata i 1 mL metanola, zagreva se pod refluksom uz destilaciju metanola. Zatim se doda voda (0,108 g, 6,02 mmol). Bistar rastvor se ohladi na 60°C, a čvrsta so se istaloži. Nastali rastvor se zatim ohladi na temperaturu okoline, talog sakupi filtriranjem i suši u vakuum sušnici na 55°C.

<1>H NMR ove izolovane soli pokazuje da je so u molskom odnosu jedan prema jedan, (4f?)-1 -[4-(2-hloro-5-fluorobenzoil)amino-3-metoksibenzoil]-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1 -benzazepin-4,1 '-[2]ciklopenten]-3'-karboksilna kiselina i dietilamin, bez ikakvih zaostalih rastvarača.

<1>H NMR (DMSO-ds) 5: 9,76 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,60-6,65 (m, 9H), 6,37 i 5,93 (ss, 1H, rotameri), 4,824,58 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,35 (t, J=13,3 Hz, 1H), 3,03-2,78 (m, 1H), 2,67 (q, J=7,2Hz, 4H), 2,75-2,33 (m, 3H), 2,08-1,80 (m, 2H), 1,73-1,33 (m, 2H), 1,07 (t, J=7,2 Hz, 6H).

Temp. toplj. 159,7-160,4°C

Rastvorljivost u vodi: >10 mg/mL

Hemijska analiza za C34H37CIFN3O50,2H2O:

Izračun.: C, 65,27, H, 6,03; N, 6,72; F, 3,04; Cl, 5,67; KF, 0,58 Nađeno: C, 65,29; H, 5,69; N, 6,62; F, 3,12; Cl, 5,76; KF, 0,53

Primer 27

( 4f?)- 1-[ 4-( 2- hloro- 5- fluorobenzoil) amino- 3- metoksibenzoil|- 1. 2. 3. 5- tetrahidro-

spirof4H- 1 - benzazepin- 4. 1 '- f21ciklopenten1- 3'- karboksilna kiselina

piperazinska so

Rastvor (4f?)-1 -[4-(2.hloro-5-fluorobenzoil)amino-3-metoksibenzoil]-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline (2,78 g, 5,06 mmol) i piperazina (0,22 g, 2,53 mmol) u 30 mL izopropilacetata i 6 mL metanola, zagreva se pod refluksom uz destilaciju metanola. Zatim se doda voda (0,091 g, 5,06 mmol). Bistar rastvor se ohladi na 72°C, a čvrsta so se istaloži. Nastali rastvor se zatim ohladi na temperaturu okoline, talog sakupi filtriranjem i suši u vakuum sušnici na 55°C.

<1>H NMR ove izolovane soli pokazuje da je so u molskom odnosu dva prema jedan, (4R)-1 -[4-(2-hloro-5-fluorobenzoil)amino-3-metoksibenzoil]-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1 -benzazepin-4,1 '-[2]ciklopenten]-3'-karboksilna kiselina i piperazin, sa 0,36 molskih ekvivalenata izopropilacetata.

<1>H NMR (DMSO-đe) 6: 9,76 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,61-6,68 (m, 9H), 6,52 i 6,02 (ss, 1H, rotameri), 4,82-4,58 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,35 (t, J=13,3 Hz, 1H), 3,03-2,33 (m, 4H), 2,73 (s, 4H), 2,08-1,80 (m, 2H), 1,73-1,33 (m, 2H).

Temp. toplj. 159-161 °C

Hemijska analiza za C32H3iCIFN3O5-0,36C5H10C>2-0,45H2O:

Izračun.: C, 63,74, H, 5,62; N, 6,60; F, 2,99; Cl, 5,57; KF, 1,28 Nađeno: C, 63,60; H, 5,35; N, 6,51; F, 3,12; Cl, 5,77; KF, 1,28

Primer 28

( 4ffl- 1- f4-( 2- hloro- 5- fluorobenzoinamino- 3- metoksibenzoin- 1. 2. 3. 5- tetrahidro-

spirof4H- 1 - benzazepin- 4. 1 '- r21ciklooenten1- 3'- karboksilna kiselina

1-( 2- hidroksietiQpirolidinska so

Rastvor (4f?)-1-[4-(2.hloro-5-fluorobenzoil)amino-3-metoksibenzoil]-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline (2,48 g, 4,51 mmol) i 1-(2-hidroksietil)pirolidina (1,04 g, 9,02 mmol) u 46 mL izopropilacetata i 2 mL metanola, zagreva se pod refluksom uz destilaciju metanola. Zatim se doda voda (0,086 g, 4,51 mmol). Čvrsta so se taloži pri hlađenju. Rastvor se ohladi na temperaturu okoline, a talog sakupi filtriranjem.

<1>H NMR ove izolovane soli pokazuje da je so u molskom odnosu jedan prema jedan, (4R)-1 -[4-(2-hloro-5-fluorobenzoil)amino-3-metoksibenzoil]-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilna kiselina i 1-(2-hidroksietil)pirolidin, bez ikakvih zaostalih rastvarača.

<1>H NMR (CD3OD) 5: 8,04 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,57-6,67 (m, 9H), 6,44 i 6,12 )ss, 1H, rotameri), 3,81 (t, J=5,3 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,45-2,94 (m, 3H), 3,28 (m,

4H), 3,20 (t, J=5,3 Hz, 2H), 2,85-2,48 (m, 3H), 2,18-1,89 (m, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,83-1,45 (m, 2H).

Temp. toplj. 187,5-188,4°C

Rastvorijivost u vodi: >20 mg/mL

Hemijska analiza za C^eCIF^OsCeH^NO^C):

Izračun.: C, 63,38, H, 6,06; N, 6,16; Cl, 5,20; F, 2,78

Nađeno: C, 63,32; H, 5,57; N, 5,95; Cl, 5,76; F, 3,17.

lako prethodna prijava iznosi principe ovog pronalaska, sa primerima datim u svrhu ilustracije, podrazumeva se da praktikovaje ovog pronalaska obuhvata sve uobičajene varijacije, prilagođavanja i/ili modifikacije koje ulaze u obim patentnih zahteva koji slede i njihovih ekvivalenata.

Claims

1. Postupak za dobijanje jedinenja formule (I) gde su se bira iz grupe koju čine aril i heteroaril; pod uslovom da heteroaril ne sadrži atom azota; a je ceo broj od 1 do 3; R<1>se bira iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkoksi, fenil, supstituisani fenil, alkitio, ariltio, alkil-sulfoksid, aril-sulfoksid, alkil-sulfon i aril-sulfon; -R<2->R<3->se bira iz grupe koju čine R<10>se bira iz grupe koju čine alkil, supstituisani alkil, supstituisani fenil, heteroaril, supstituisani heteroaril i -(B)o-i-G-(E)o-r(W)i-3; gde su B se bira između (CH2)i-3, NH ili 0: G se bira između aril, supstituisani aril, heteroaril ili supstituisani heteroaril; E se bira između -0-, -S-, -NH-, -(CH2V3-N(R<11>)C(0)- ili -(CH2V3-C(0)NR<11->, gde se R<11>bira iz grupe koju čine vodonik, alkil i supstituisani alkil; W svaki nezavisno, se bira između vodonik, alkil, supstituisani alkil, amino, supstituisani amino, akiltiofenil, alkilsulfoksidfenil, aril, supstituisani aril, heteroaril ili supstituisani heteroaril; X se bira iz grupe koju čine CH, CH2, CHOH i C(0); predstavlja prosta ili dvoguba veza; pod uslovom, kada R<1>predstavlja jod, brom, alkiltio, ariltio, alkil-sulfon ili aril sulfon, da je tada '"? dvoguba veza; n je ceo broj od 1 do 3; b je ceo broj od 1 do 2; R<4>se bira iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, fenil i supstituisani fenil; R<5>se bira iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, aldehid, karboksil, alkoksikarbonil, supstituisani alkoksikarbonil, -{CH2)kNZ<1>Z<2>i -C(0)NZ<1>Z<2>, gde su: k je ceo broj od 1 do 4; Z<1>i Z<2>se nezavisno biraju između vodonik, alkil, supstituisani alkil, heterociklil, supstituisani heterociklil, aminokarbonil ili supstituisani aminokarbonil; ili alternativno, Z<1>i Z<2>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterociklil, supstituisani heterociklil, heteroaril ili supstituisani heteroaril; ili njihov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so; naznačen time, što se sastoji od reagovanja jedinjenja formule (II), gde se-R2aR<3a->bira iz grupe koju čine -NH-CH2- i -CH2NH-, sa jedinjenjem formule (XV), gde T<1>predstavlja Cl, Br ili F; u prisustvu baze koja je u stanju da neutrališe HT<1>; u ne-alkoholnom organskom rastvaraču ili smeši ne-alkoholnog organskog rastvarača i vode, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (I).

2. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što T<1>predstavlja Cl.

3. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što R<5>u jedinjenju formule (II) predstavlja karboksil, koji se još sastoji od zaštite karboksila reagovanjemin situjedinjenja formule (II) sa TMSCI.

4. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što predstavlja fenil, X je-CH2-, R<5>jeC02H, njel, bjeO, -R<2->R<3->je a R<10>je

5. Postupak prema Zahtevu 4, naznačen time, što je baza, koja je u stanju da neutrališe HT<1>, neki tercijarni amin kao organska baza.

6. Postupak prema Zahtevu 5, naznačen time, što jedinjenje formule (II) reaguje sa jedinjenjem formule (XV) u ne-alkoholnom organskom rastvaraču.

7. Postupak prema Zahtevu 6, naznačen time, što organsku bazu, tercijarni amin, predstavlja piridin, a ne-alkoholni organski rastvarač je toluen.

8. Postupak prema Zahtevu 7, naznačen time, što jedinjenje formule (II) reaguje sa jedinjenjem formule (XV) na temperauri, u opsegu između oko 0°C i oko sobne temperature.

9. Jedinjenje, naznačeno time, što se dobija po postupku iz Zahteva 1.

10. Jedinjenje, naznačeno time, što se dobija po postupku iz Zahteva 4.

11. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (II) gde su: se bira iz grupe koju čine aril i heteroaril; pod uslovom da heteroaril ne sadrži atom azota; a je ceo broj od 1 do 3; R<1>se bira iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkoksi, fenil, supstituisani fenil, alkitio, ariltio, alkil-sulfoksid, aril-sulfoksid, alkil-sulfon i aril-sulfon; -R2a-R3a-se bira iz grupe koju čine -NH-CH2- i -CH2NH-; X se bira iz grupe koju čine CH, CH2, CHOH i C(O): predstavlja prostu ili dvogubu vezu; pod uslovom, kada R<1>predstavlja jod, brom, alkiltio, ariltio, alkil-sulfon ili aril sulfon, da je tada! m dvoguba veza; n je ceo broj od 1 do 3; b je ceo broj od 1 do 2; R<4>se bira iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, fenil i supstituisani fenil; R<5>se bira iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, aldehid, karboksil, alkoksikarbonil, supstituisani alkoksikarbonil, -(CH2)kNZ<1>Z<2>i -C(0)NZ<1>Z<2>, gde su: k je ceo broj od 1 do 4; Z1 i Z<2>se nezavisno biraju između vodonik, alkil, supstituisani alkil, heterociklil, supstituisani heterociklil, aminokarbonil ili supstituisani aminokarbonil; ili alternativno, Z<1>i Z<2>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterociklil, supstituisani heterociklil, heteroaril ili supstituisani heteroaril; ili njihov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so; naznačen time, što se sastoji od reagovanja jedinjenja formule (VII), gde je p ceo broj od 0 do 1, q ceo broj od 1 do 2, pod uslovom da kada je p jednako 0, da je tada q jednako 2, a kada je p jednako 1, da je tada q jednako 1, PG<1>je zaštitna grupa za azot, a A<2>je niži alkil, sa jedinjenjem formule (VIII), gde je Q<2>odlazeća grupa, a A3 je niži alkil; u prisustvu baze koja je u stanju da deprotonizuje alfa proton ketona u jedinjenju formule (VII); u aprotonskom rastvaraču, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (IX); redukovanja jedinjenja formule (IX), što daje odgovarajuće jedinjenje formule (X); reagovanja jedinjenja formule (X), u prisustvu baze koja je u stanju da deprotonizuje alfa proton u supstituentu CO2A<3>; u organskom rastvaraču koji ne sprečava deprotonizaciju alfa protona u supstituentu CO2A<3>, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (XI); redukovanja jedinjenja formule (XI), dajući odgovarajuće jedinenje formule (XII); i reagovanja jedinjenja formule (XII), dajući odgovarajuće jedinjenje formule (II).

12. Postupak prema Zahtevu 11, naznačen time, što predstavlja fenil, X je-CH2-, R<5>jeC02H, njel, bjeO, -R<2->R<3->je-NH-CH2-.

13. Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što je baza, koja je u stanju da neutrališe alfa proton ketona u jedinjenju formule (VII) neka neorganska baza.

14. Postupak prema Zahtevu 13, naznačen time, što neorgansku bazu predstavlja K2C03, a aprotonski rastvarač je DMF.

15. Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što se jedinjenje formule (IX) redukuje u odgovarajuće jedinjenje formule (X), reagovanjem jedinjenja formule (IX) sa trietilsilanom, u prisustvu smeše TFA, metansulfonske kiseline i BF3-eterata.

16. Postupak prema Zahtevu 15, naznačen time, što su trietilsilan, TFA, metansulfonska kiselina i BF3eterat prisutni u odnosu molskih ekvivalenata 5,0 trietilsilana, prema 2,5 TFA, prema 6,0 mtansulfonske kiseline, prema 1,8 BF3etetrata.

17. Postupak prema Zahtevu 16, naznačen time, što se jedinjenje formule (IX) redukuje u odgovarajuće jedinjenje formule (X) u dihloroetanu.

18. Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što bazu, koja je u stanju da deprotonizuje atfa proton u supstituentu C02A3, predstavlja alkoksid alkalnog metala.

19. Postupak prema Zahtevu 18, naznačen time, što alkoksid alkalnog metala predstavlja kalijum-t-butoksid, a toluen je organski rastvarač, koji ne sprečava deprotonizaciju alfa protona u supstituentu CO2A<3>.

20. Postupak prema Zahtevu 12, naznačen time, što se jedinjenje formule (XI) redukuje u odgovarajuće jedinjenje formule (XII), reagovanjem jedinjenja formule (XI) sa natrijum-borohidridom, u metanolu.

21. Jedinjenje, naznačeno time, što se dobija prema postupku Zahteva 11.

22. Jedinjenje, naznačeno time, što se dobija prema postupku Zahteva 12.

23. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (XVa) gde su: T<3>se bira iz grupe koju čine Cl, Br i F; G se bira iz gupe koju čine aril, supstituisani aril, heteroaril ili supstituisani heteroaril; W se bira između vodonik, alkil, supstituisani alkil, amino, supstituisani amino, alkiltiofenil, alkil-sulfoksidfenil, aril, supstituisani aril, heteroaril ili supstituisani heteroaril; naznačen time, što se sastoji od reagovanja jedinjenja formule (XX), gde je A<4>niži alkil, sa jedinjenjem formule (XXI) , gde je T<2>Cl, Br ili F; u prisustvu baze koja je u stanju da neutrališe HT<2>; u ne-alkoholnom organskom rastvaraču, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (XXII) ; hidrolizovanja jedinjenja formule (XXII), dajući odgovarajuće jedinjenje formule (XXIII); i reagovanja jedinenja formule (XXIII) sa reagensom koji je u stanju da konvertuje supstituent -C02H u odgovarajući supstituent -C(0)T<3>; u inertnom organskom rastvaraču, dajući odgovarajuće jedinjenje formule (XVa).

24. Postupak prema Zahtevu 23, naznačen time, što T<3>predstavlja Cl.

25. Postupak prema Zahtevu 24, naznačen time, što G predstavlja 1-(3-metoksi-fenil), a W je 1 -(2-hloro-5-fluoro-fenil).

26. Postupak prema Zahtevu 25, naznačen time, što bazu, koja je u stanju da neutrališe HT<2>, predstavlja organska baza, tercijarni amin.

27. Postupak prema Zahtevu 26, naznačen time, što tercijarni amin, kao organsku bazu, predstavlja trietilamin.

28. Postupak prema Zahtevu 27, naznačen time, što ne-alkoholni organski rastvarač predstavlja DCM ili etilacetat.

29. Postupak prema Zahtevu 28, naznačen time, što jedinjenje formule (XX) reaguje sa jedinjenjem formule (XXI) na temperaturi u opsegu između oko 0°C i oko sobne temperature.

30. Postupak prema Zahtevu 25, naznačen time, što jedinjenje formule (XXII) hidrolizuje u odgovarajuće jedinjenje formule (XXIII) reagovanjem jedinjenja formule (XXII) sa vodom, u prisustvu baze, u organskom rastvaraču.

31. Postupak prema Zahtevu 30, naznačen time, što bazu predstavlja LiOH, a organski rastvarač je THF.

32. Postupak prema Zahtevu 25, naznačen time, što reagens koji je u stanju da konvertuje supstituent -CO2H u odgovarajući supstituent -C(0)T<3>, predstavlja oksalilhlorid ili tionilhlorid.

33. Postupak prema Zahtevu 32, naznačen time, što jedinjenje formule (XXIII) reaguje sa oksalilhloridom na temperaturi u opsegu između oko 0°C i oko sobne temperature.

34. Jedinjenje, naznačeno time, što se dobija u skladu sa postupkom iz Zahteva 23.

35. Jedinjenje, naznačeno time, što se dobija u skladu sa postupkom iz Zahteva 25.

36. Jedinjenje formule (II) naznačeno time, što su: se bira iz grupe koju čine aril i heteroaril; pod uslovom da heteroaril ne sadrži atom azota; a je ceo broj od 1 do 3; R<1>se bira iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkoksi, fenil, supstituisani fenil, alkitio, ariltio, alkil-sulfoksid, aril-sulfoksid, alkil-sulfon i aril-sulfon; _R2a.R3a_ se bjra jz gmpe kQju cjne _nh-CH2- i -CH2NH-; X se bira iz grupe koju čine CH, CH2, CHOH i C(O): predstavlja prostu ili dvogubu vezu; pod uslovom, kada R<1>predstavlja jod, brom, alkiltio, ariltio, alkil-sulfon ili aril sulfon, da je tada8S^' dvoguba veza; n je ceo broj od 1 do 3; b je ceo broj od 1 do 2; R<4>se bira iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, fenil i supstituisani fenil; R<5>se bira iz grupe koju čine vodonik, alkil, supstituisani alkil, aldehid, karboksil, alkoksikarbonil, supstituisani alkoksikarbonil, -(CH2)kNZ<1>Z<2>i -C(0)<NZ1>Z<2>, gde su: k je ceo broj od 1 do 4; Z<1>i Z<2>se nezavisno biraju između vodonik, alkil, supstituisani alkil, heterociklil, supstituisani heterociklil, aminokarbonil ili supstituisani aminokarbonil; ili alternativno, Z<1>i Z<2>, uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterociklil, supstituisani heterociklil, heteroaril ili supstituisani heteroaril; ili njegov optički izomer, enantiomer, dijastereomer, racemat ili farmaceutski prihvatljiva so.

37. Jedinjenje prema Zahtevu 36, naznačeno time, što predstavlja fenil, X je -CH2-, R5 je -C02H, n je 1, b je 0, a -R<2a>R<3a->je -NH-CH2-.

38. Jedinjenje prema Zahtevu 36, naznačeno time, što je to 1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1 -benzazepin-4,1 '-[2]ciklopenten]-3'-karboksilna kiselina, ili njena farmaceutski prihvatljiva so.

39. Jedinjenje prema Zahtevu 36, naznačeno time, što je to (4R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilna kiselina, ili njena farmaceutski prihvatljiva so.

40. Jedinjenje prema Zahtevu 36, naznačeno time, što je to (4S)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1 -benzazepin-4,1 '-[2]ciklopenten]-3'-karboksilna kiselina, ili njena farmaceutski prihvatljiva so.

41. Postupak za dobijanje (4R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline, naznačen time, što reaguje racemska smeša 1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1 -benzazepin-4,1 '-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline sa (-)-kamforsulfonskom kiselinom.

42. Postupak prema Zahtevu 41, naznačen time, što je (-)-kamforsulfonska kiselina prisutna u količini koja je jednaka, ili je oko jednog ekvivalenta.

43. Postupak prema Zahtevu 42, naznačen time, što 1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1 -benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilna kiselina reaguje sa (-)-kamforsuffonskom kiselinom u metanolu.

44. Postupak za dobijanje (4S)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline, naznačen time, što reaguje racemska smeša 1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1 -benzazepin-4,1 '-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline sa (+)-kamforsulfonskom kiselinom.

45. Jedinjenje, naznačeno time, što ima formulu

46. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje prema Zahtevu 9.

47. Farmaceutski preparat, naznačen time, što se pravi mešanjem jedinjenja prema Zahtevu 9 i farmaceutski prihvatljivog nosača.

48. Postupak za pravljenje farmaceutskog preparata, naznačen time, što se sastoji od mešanja jedinjenja prema Zahtevu 9 i farmaceutski prihvatljivog nosača.

49. Postupak za tretiranje stanja koja obuhvataju povišenu vaskularnu rezistentnost i srčanu insuficijenciju, kod subjekta kome je to neophodno, naznačen time, što se tom subjektu ordinira terapeutski efikasna količina jedinjenja prema Zahtevu 9.

50. Postupak prema Zahtevu 49, naznačen time, što se pomenuto stanje bira iz grupe koju čine agresija, opsesivno-kompulsivni poremećaji, hipertenzija, dismenoreja, kongestivno srčano oštećenje/srčana insuficijencija, koronarni vazospazam, srčana ishemija, ciroza jetre, renalni vazospazam, renalno oštećenje, edem, ishemija, moždani udar, tromboza, zadržavanje vode, nefritički sindrom i povrede centralnog nervnog sistema.

51. Postupak prema Zahtevu 15, naznačen time, što su trietilsilan, BF3 eterat, TFA i metansulfonska kiselina prisutni u molskom odnosu 3,75 trietilsilana, prema 2,79 BF3-eterata, prema 5,27 TFA, prema 1,2 metansulfonske kiseline.

52. Dietilaminska so (4R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4/-/-1 -benzazepin-4, V-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline, naznačena time, što je pomenuta kiselina jedinjenje formule (la).

53. Dietilaminska so prema Zahtevu 52, naznačena time, što je odnos (4R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4/-/-1-benzazepin-4,1 '-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline prema dietilaminu 1:1.

54. Dietilaminska so prema Zahtevu 53, naznačena time, što se sastoji od sledećih pikova difrakcije X-zraka:

55. Piperazinska so (4R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4/-M-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline, naznačena time, što je pomenuta kiselina jedinjenje formule (la).

56. Piperazinska so prema Zahtevu 55, naznačena time, što je odnos (4R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4/-/-1 -benzazepin-4,1 '-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline prema piperazinu 2:1.

57. Piperazinska so prema Zahtevu 56, naznačena time, što se sastoji od sledećih pikova difrakcije X-zraka:

58. So 1-(2-hidroksietil)pirolidina i (4R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1-benzazepin-4,1'-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline, naznačena time, što je pomenuta kiselina jedinjenje formule (la).

59. So 1-(2-hidroksietil)pirolidina prema Zahtevu 58, naznačena time, što je odnos (4R)-1,2,3,5-tetrahidro-spiro[4H-1 -benzazepin-4,1 '-[2]ciklopenten]-3'-karboksilne kiseline prema 1-(2-hidroksietil)pirolidinu 1:1.

60. So 1-(2-hidroksietil)pirolidina prema Zahtevu 59, naznačena time, što se sastoji od sledećih pikova difrakcije X-zraka:

61. Postupak za dobijanje soli prema Zahtevu 52, naznačen time, što reaguje jedinjenje formule (la) sa dietilaminom, pa se izdvoji pomenuta so.

62. Postupak za dobijanje soli prema Zahtevu 55, naznačen time, što reaguje jedinjenje formule (la) sa piperazinom, pa se izdvoji pomenuta so.

63. Postupak za dobijanje soli prema Zahtevu 58, naznačen time, što reaguje jedinjenje formule (la) sa 1-(2-hidroksietil)pirolidinom, pa se izdvoji pomenuta so.