JPH02275879A - エチル―１，４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボキシレートおよび［２―（ｎ―メチル―ｎ―フェニルメチルアミノ）エチル］―１．４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボキシレートの光学異性体の製造方法 - Google Patents
エチル―１，４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボキシレートおよび［２―（ｎ―メチル―ｎ―フェニルメチルアミノ）エチル］―１．４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボキシレートの光学異性体の製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
ナフチリジン誘導体； （±）−１，４−ジヒドロ−５
−イソプロポキシ−２−メチル−４−（２−トリフルオ
ロメチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル（−軟式Ｉ）および（±）−１，
４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−メチル−４−
（２−１−リフルオロメチルフェニル）−１，６−ナフ
チリジン−３−カルボン酸［２−（Ｎ−メチル−Ｘ−フ
ェニル−フェニルメチルアミノ）エチル］エステル（−
軟式ｎ）は、ドイツ連邦共和国の特許明細書第３４３１
３０３号により公知であり、高い活性を有するカルシウ
ム拮抗物質として、薬理学的に確認されている・これら
の活性化合物は、両方とも合成により得ら九るキラル化
合物であり、かつ弱塩基性のラセミ化合物である。これ
らの化合物を光学活性な補助化合物で直接エナンチオマ
一体に分離することは今ところできていない。光学活性
な塩基により分別結晶し、対応するナフチリジン−３−
カルボン酸を、光学対常体に分離することも今までのと
ころ不可能である。しかしながら、−軟式（１）および
（ＩＩ）の化合物を光学体常体に分離することが望まれ
ている。なぜならば、薬理学的比較試験により、右旋性
エナンチオマーは、ラセミ体よりも実質的に強い効果を
有することが確認されているからである。
−イソプロポキシ−２−メチル−４−（２−トリフルオ
ロメチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチルエステル（−軟式Ｉ）および（±）−１，
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チリジン−３−カルボン酸［２−（Ｎ−メチル−Ｘ−フ
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軟式ｎ）は、ドイツ連邦共和国の特許明細書第３４３１
３０３号により公知であり、高い活性を有するカルシウ
ム拮抗物質として、薬理学的に確認されている・これら
の活性化合物は、両方とも合成により得ら九るキラル化
合物であり、かつ弱塩基性のラセミ化合物である。これ
らの化合物を光学活性な補助化合物で直接エナンチオマ
一体に分離することは今ところできていない。光学活性
な塩基により分別結晶し、対応するナフチリジン−３−
カルボン酸を、光学対常体に分離することも今までのと
ころ不可能である。しかしながら、−軟式（１）および
（ＩＩ）の化合物を光学体常体に分離することが望まれ
ている。なぜならば、薬理学的比較試験により、右旋性
エナンチオマーは、ラセミ体よりも実質的に強い効果を
有することが確認されているからである。
それゆえに、この発明の目的は、反応中間物またはその
誘導体をエナンチオマーに分離し、次いで光学活性な最
終化合物に変換することを、大規模かつ経済的に実施可
能な方法を提供することである。
誘導体をエナンチオマーに分離し、次いで光学活性な最
終化合物に変換することを、大規模かつ経済的に実施可
能な方法を提供することである。
ダラム単位でエナンチオマ一体を合成することは、ｌ−
フェニルエチルエステルのジアステレオマーを介するこ
とにより可能である。しかしながら、この目的に必要な
５−（−）−１−フェニルエタノールは、非常に高価で
ある。右旋性ジアステレオマーを分１ｆｆＩした後、５
−（−）−１−フェニルエステルは、加水分解的に開裂
される。５−（−）−１−フェニルエタノールは、もは
やそれ以上の分離に使用できない。
フェニルエチルエステルのジアステレオマーを介するこ
とにより可能である。しかしながら、この目的に必要な
５−（−）−１−フェニルエタノールは、非常に高価で
ある。右旋性ジアステレオマーを分１ｆｆＩした後、５
−（−）−１−フェニルエステルは、加水分解的に開裂
される。５−（−）−１−フェニルエタノールは、もは
やそれ以上の分離に使用できない。
驚くべきことに、これらのナフチリジン−３−カルボン
酸のベンジルエステルは、光学活性な０．〇−ジベンゾ
イル酒石酸により、様々な溶媒（好ましくは・、アルコ
ール類）中で容易に結晶化するジアステレオマーの塩を
形成することが見出された。
酸のベンジルエステルは、光学活性な０．〇−ジベンゾ
イル酒石酸により、様々な溶媒（好ましくは・、アルコ
ール類）中で容易に結晶化するジアステレオマーの塩を
形成することが見出された。
この塩は、分別結晶により分離可能である。さらに、こ
のキラルなベンジルエステルを、好収率で容易に所望の
エステルに交換し得る。この交換は、直接、所望のエス
テルにエステル交換することにより、または、最初にベ
ンジルエステルを加水分解的に開裂させて、そのカルボ
ン酸を得た後、この得られたカルボン酸を、酸塩化物を
介して適当なアルコールと反応させることにより、所望
のキラルな最終生産物に変換するか、のいづれかにより
行われる。
のキラルなベンジルエステルを、好収率で容易に所望の
エステルに交換し得る。この交換は、直接、所望のエス
テルにエステル交換することにより、または、最初にベ
ンジルエステルを加水分解的に開裂させて、そのカルボ
ン酸を得た後、この得られたカルボン酸を、酸塩化物を
介して適当なアルコールと反応させることにより、所望
のキラルな最終生産物に変換するか、のいづれかにより
行われる。
それゆえに、この課題の解決は、ラセミ性のベンジルエ
ステル； （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポ
キシ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１，ｅ−ナフチリジン−３−カルボン酸ベンジ
ルエステルを、光学活性なく＋）−または（−）−０，
０−ジベンゾイル酒石酸（ＤＢＴＡ）の助力により、ジ
アステレオマー異性体の塩の分別結晶を介して、右旋性
および左旋性エナンチオマーに分離することにある。こ
のベンジルエステルは、中間生成物として容易に調製さ
れる。この目的に使用される（＋）−０゜０°−ジベン
ゾイル−Ｄ−酒石酸および（−）−０，０”−ジベンゾ
イル−Ｌ−酒石酸は、十分に経済的である。
ステル； （±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポ
キシ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１，ｅ−ナフチリジン−３−カルボン酸ベンジ
ルエステルを、光学活性なく＋）−または（−）−０，
０−ジベンゾイル酒石酸（ＤＢＴＡ）の助力により、ジ
アステレオマー異性体の塩の分別結晶を介して、右旋性
および左旋性エナンチオマーに分離することにある。こ
のベンジルエステルは、中間生成物として容易に調製さ
れる。この目的に使用される（＋）−０゜０°−ジベン
ゾイル−Ｄ−酒石酸および（−）−０，０”−ジベンゾ
イル−Ｌ−酒石酸は、十分に経済的である。
さらに、この分離を行つた後に、２つの補助的に加えら
れる酸は、回収可能であり、再び使用できる。
れる酸は、回収可能であり、再び使用できる。
この発明の方法によれば、所望する純粋なエナンチオマ
ー性のカルシウム拮抗物質を比較的大量、かつ経済的な
形で調製することができる。この方法によれば、経費が
かなり節約になる。なぜならば、ラセミ体分離ための助
剤が安価だからであり、また助剤の０，０“−ジベンゾ
イル−Ｌ−酒石酸は、ｌ−フェニルアルコールと対比し
て、何度も繰り返して使用されるからである。さらに、
この発明の方法によれば、以下の反応式で示されるよう
に、少なくとも３つ、可能な場合には５つの反応工程が
省略できる。それゆえに、エナンチオマー性化合物の経
済的な利用は、この発明により初めて可能になった。
ー性のカルシウム拮抗物質を比較的大量、かつ経済的な
形で調製することができる。この方法によれば、経費が
かなり節約になる。なぜならば、ラセミ体分離ための助
剤が安価だからであり、また助剤の０，０“−ジベンゾ
イル−Ｌ−酒石酸は、ｌ−フェニルアルコールと対比し
て、何度も繰り返して使用されるからである。さらに、
この発明の方法によれば、以下の反応式で示されるよう
に、少なくとも３つ、可能な場合には５つの反応工程が
省略できる。それゆえに、エナンチオマー性化合物の経
済的な利用は、この発明により初めて可能になった。
−〇
〔実施例〕
以下の実施例は、この発明の詳細な説明することを目的
とする。
とする。
実施例１
（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−）リフルオロメチルフェニル）−１
、６−ナフチリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
撹拌子、滴下漏斗、ガス排出口を有する還流冷却器、温
度計およびガス吸入口を備えた５００ ｍｌの四つ首丸
底フラスコ中に、ベンジルアルコール１００ ｍｌを入
れ、水素化ナトリウム０．９３７ ｇ （０，０３１２
モル）（油中、８０％）を、保護ガスでフラッジしなが
ら添加する。次いで、得られた懸濁液を、約３０分間撹
拌する。その後、 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イ
ソプロポキシ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメ
チルフェニル）−ｔ、ｅ−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル ５２．５５（０，１２４モル）をベ
ンジルアルコール２００ ｍｌに溶解した溶液を加え、
続いて、１２０℃で１５時間撹拌する。適切な温度に冷
却した後、反応混合液を、水１ｇおよびジクロロメタン
４００ ｍｌと共に撹拌する。各層を分離した後、水層
を再びジクロロメタン３００ｍ１で撹拌する。これらの
ジクロロメタン層を合わせて、水３００ｍ１で２回洗浄
する。このジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。濾過後、ジクロロメタンをロータリーエバポレ
ータで留去し、次にベンジルアルコールを、オイルポン
プで減圧（５４−６５℃１３〜５ ａ＋ｇＨｇ） して
留去する。この蒸発残渣を温シクロヘキサン８００ ｍ
ｌに溶解する。その溶液を撹拌しながら冷却する。得ら
れた結晶を吸引濾別し、続いてｎ−ヘキサン１００ｍ１
で洗浄する。さらに、濾過ケークを８０℃で乾燥する。
メチル−４−（２−）リフルオロメチルフェニル）−１
、６−ナフチリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
撹拌子、滴下漏斗、ガス排出口を有する還流冷却器、温
度計およびガス吸入口を備えた５００ ｍｌの四つ首丸
底フラスコ中に、ベンジルアルコール１００ ｍｌを入
れ、水素化ナトリウム０．９３７ ｇ （０，０３１２
モル）（油中、８０％）を、保護ガスでフラッジしなが
ら添加する。次いで、得られた懸濁液を、約３０分間撹
拌する。その後、 （±）−１，４−ジヒドロ−５−イ
ソプロポキシ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメ
チルフェニル）−ｔ、ｅ−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル ５２．５５（０，１２４モル）をベ
ンジルアルコール２００ ｍｌに溶解した溶液を加え、
続いて、１２０℃で１５時間撹拌する。適切な温度に冷
却した後、反応混合液を、水１ｇおよびジクロロメタン
４００ ｍｌと共に撹拌する。各層を分離した後、水層
を再びジクロロメタン３００ｍ１で撹拌する。これらの
ジクロロメタン層を合わせて、水３００ｍ１で２回洗浄
する。このジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。濾過後、ジクロロメタンをロータリーエバポレ
ータで留去し、次にベンジルアルコールを、オイルポン
プで減圧（５４−６５℃１３〜５ ａ＋ｇＨｇ） して
留去する。この蒸発残渣を温シクロヘキサン８００ ｍ
ｌに溶解する。その溶液を撹拌しながら冷却する。得ら
れた結晶を吸引濾別し、続いてｎ−ヘキサン１００ｍ１
で洗浄する。さらに、濾過ケークを８０℃で乾燥する。
収率：４３．９ ｇ （理論量の７２．８％）；融点１
３１℃（９９，４相対的９６（ｒｅｌａｔｌｖｅ ％
）の純度を有スル）実施例２ （＋）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１
，６−ナフチリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
（実施例１） １．９３ｓｒ （０，００４モル）およ
び（＋）−０，０°−ジベンゾイルー〇−酒石酸１水和
物１．５０ｇ （０，００４モル）を温イソプロピルア
ルコール２０ 、６ ｍｌに溶解する。この溶液を８℃
で数日間放置する。沈殿した生成物を吸引濾別し、４０
℃の減圧乾燥容器内で乾燥する。（収量： ５８８ ｍ
ｇ；融点１５９〜１６２℃；Ｃａ ］ ｏ ＝＋８２．
８ ＠（ｃ−ｔ７メタノール））塩基を遊離させるため
に、得られた塩をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１９ｍ１
に懸濁させ、トルエン７ｍｌで５回抽出する。合わせた
有機層を、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液７ ｍｌで１回
、水７ ｍｌで３回洗浄する。この有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させる。次に、ロータリーエバポレータ
で乾燥状態まで蒸発させる。この固体残渣を、ｎ−ヘキ
サン２０ｍ１から再結晶させる。得られた結晶は、４０
℃の減圧乾燥容器内で乾燥させる。（収量： ３００
ｍｇ （理論量３１．０８％）；融点１１０〜ＩＬｌ”
Ｃ；［αｌｏ−”３９．３ ＠（Ｃ−１／ジクロロメタ
ン））実施例３ （−）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−）リフルオロメチルフェニル）−１
，６−ナフチリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
（実施例１ ） ９．６５ｇ （０，０２モル）および
（−）−０，０°−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸１水和物
１．５０４ ｇ （０，０４モル）を、エタノール１０
０ｍ１および水７０ｍ１の温混合液に溶解する。この溶
液をゆっくりと２０℃まで冷却する。沈殿した生成物を
吸引濾別し、４０℃の減圧乾燥容器内で乾燥させる。
３１℃（９９，４相対的９６（ｒｅｌａｔｌｖｅ ％
）の純度を有スル）実施例２ （＋）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１
，６−ナフチリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
（実施例１） １．９３ｓｒ （０，００４モル）およ
び（＋）−０，０°−ジベンゾイルー〇−酒石酸１水和
物１．５０ｇ （０，００４モル）を温イソプロピルア
ルコール２０ 、６ ｍｌに溶解する。この溶液を８℃
で数日間放置する。沈殿した生成物を吸引濾別し、４０
℃の減圧乾燥容器内で乾燥する。（収量： ５８８ ｍ
ｇ；融点１５９〜１６２℃；Ｃａ ］ ｏ ＝＋８２．
８ ＠（ｃ−ｔ７メタノール））塩基を遊離させるため
に、得られた塩をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１９ｍ１
に懸濁させ、トルエン７ｍｌで５回抽出する。合わせた
有機層を、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液７ ｍｌで１回
、水７ ｍｌで３回洗浄する。この有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させる。次に、ロータリーエバポレータ
で乾燥状態まで蒸発させる。この固体残渣を、ｎ−ヘキ
サン２０ｍ１から再結晶させる。得られた結晶は、４０
℃の減圧乾燥容器内で乾燥させる。（収量： ３００
ｍｇ （理論量３１．０８％）；融点１１０〜ＩＬｌ”
Ｃ；［αｌｏ−”３９．３ ＠（Ｃ−１／ジクロロメタ
ン））実施例３ （−）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−）リフルオロメチルフェニル）−１
，６−ナフチリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
（実施例１ ） ９．６５ｇ （０，０２モル）および
（−）−０，０°−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸１水和物
１．５０４ ｇ （０，０４モル）を、エタノール１０
０ｍ１および水７０ｍ１の温混合液に溶解する。この溶
液をゆっくりと２０℃まで冷却する。沈殿した生成物を
吸引濾別し、４０℃の減圧乾燥容器内で乾燥させる。
塩基を遊離させるために、得られた塩をＩＮ水酸化ナト
リウム水溶液１９ｍ１に懸濁させ、トルエン７ｍｌで５
回抽出する。合わせた有機層をＩＮ水酸化ナトリウム水
溶液７ ｍｌで１回、水７ ｍｌで３回洗浄する。この
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。その後に、
ロータリーエバポレータで乾燥状態まで蒸発させる。こ
の固体残渣をｎ−ヘキサン２０ｍ１から再結晶させる。
リウム水溶液１９ｍ１に懸濁させ、トルエン７ｍｌで５
回抽出する。合わせた有機層をＩＮ水酸化ナトリウム水
溶液７ ｍｌで１回、水７ ｍｌで３回洗浄する。この
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。その後に、
ロータリーエバポレータで乾燥状態まで蒸発させる。こ
の固体残渣をｎ−ヘキサン２０ｍ１から再結晶させる。
得られた結晶を、４０℃の減圧乾燥容器内で乾燥させる
。；融点１１０℃；［αコｏ ＝ ＋３９．３’ （
Ｃ−１／ジクロロメタン）、収ｆｆｉ １．３ｇ ＝
２７．７％ 実施例４ （＋）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１
，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 （＋）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１
，６−カフチリ−ジン−３−カルボン酸ベンジルエステ
ル１．６ ｇ（０，００３３１モル）をエタノール３２
ｍ１にとり、圧力をかけｆに、２０℃、１０％パラジウ
ム／木炭（水分５０％）の存在下で水素添加させる。触
媒を濾別し、濾液をロータリーエバポレータで乾燥状態
まで蒸発させる。この固体残渣をジイソプロピルエーテ
ル１０ｍ１から再結晶させる。この生成物を、４０℃の
減圧乾燥容器内で乾燥させる。；収率： １．０４゜（
理論量の８０．３％） 実施例５ （＋）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１
，Ｂ−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩
化オキサリル３１ 、４ ｍｇを、３℃に冷却した無水
ジメチルホルムアミド０．５ｍｌを無水ジオキサンに溶
解した溶液に加える。続いて、この溶液を０〜５℃で４
０分間撹拌する。無水ジオキサン１ ｍｌに溶解した
（＋ ）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２
−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−
１゜６−ナフチリジン−３−カルボン酸８５ＩＩ１ｇを
加えた後に、冷却を終了し、２．５時間撹拌する。エタ
ノール２ｍｌを加えた後に、反応溶液を、最初に周囲温
度で２時間撹拌し、その後に４０〜５０℃で３０分間撹
拌する。次に、この反応溶液を２Ｎ無水炭酸ナトリウム
溶液３０ｍ１およびジクロロメタン１０ｍ１と共に撹拌
する。この有機層を分別し、次に水層をジクロロメタン
１０ｍ１で３回に抽出する。合わせた有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、さらに乾燥状態まで蒸発させる。
。；融点１１０℃；［αコｏ ＝ ＋３９．３’ （
Ｃ−１／ジクロロメタン）、収ｆｆｉ １．３ｇ ＝
２７．７％ 実施例４ （＋）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１
，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 （＋）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１
，６−カフチリ−ジン−３−カルボン酸ベンジルエステ
ル１．６ ｇ（０，００３３１モル）をエタノール３２
ｍ１にとり、圧力をかけｆに、２０℃、１０％パラジウ
ム／木炭（水分５０％）の存在下で水素添加させる。触
媒を濾別し、濾液をロータリーエバポレータで乾燥状態
まで蒸発させる。この固体残渣をジイソプロピルエーテ
ル１０ｍ１から再結晶させる。この生成物を、４０℃の
減圧乾燥容器内で乾燥させる。；収率： １．０４゜（
理論量の８０．３％） 実施例５ （＋）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１
，Ｂ−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩
化オキサリル３１ 、４ ｍｇを、３℃に冷却した無水
ジメチルホルムアミド０．５ｍｌを無水ジオキサンに溶
解した溶液に加える。続いて、この溶液を０〜５℃で４
０分間撹拌する。無水ジオキサン１ ｍｌに溶解した
（＋ ）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２
−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−
１゜６−ナフチリジン−３−カルボン酸８５ＩＩ１ｇを
加えた後に、冷却を終了し、２．５時間撹拌する。エタ
ノール２ｍｌを加えた後に、反応溶液を、最初に周囲温
度で２時間撹拌し、その後に４０〜５０℃で３０分間撹
拌する。次に、この反応溶液を２Ｎ無水炭酸ナトリウム
溶液３０ｍ１およびジクロロメタン１０ｍ１と共に撹拌
する。この有機層を分別し、次に水層をジクロロメタン
１０ｍ１で３回に抽出する。合わせた有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、さらに乾燥状態まで蒸発させる。
この残渣を、展開剤としてｎ−へキサン／酢酸エチル（
１： ｌｖ／ｖ）を用いたシリカゲルおよびｎ−ヘキサ
ンからの再結晶により精製する。収ｆｆｉ： ３２ｍｇ
（理論量の３８．５％）；融点１３０℃；［α］ ｏ
＝＋１０５ ＠（Ｃ−０，５／ジクロロメタン）実施
例６ （＋）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１
，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（
＋）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−メ
チル−４−（２−）リフルオロメチルフェニル）−Ｌ、
Ｓ−ナフチリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル１
．４４ｇを、ナトリウム１００ ｇを無水エタノール９
０ｍ１に溶解した溶液に導入し、２０時間還流煮沸する
。この反応溶液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン５０
ｍ１にとり、水２０ｍ１で３回抽出する。この有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後に乾燥状態まで蒸
発させる。この残渣をｎ−ヘキサンから再結晶し、濾過
ケークを、３０℃の減圧乾燥容器内で、恒量まで乾燥す
る。収量：８５０＋Ｉ１ｇ （理論量の６７．３８％）
；融点１３０℃； ［α］ ｏ ＝＋ｌｌＯ° （Ｃ−
０，５／ジクロロメタン） 実施例７ （−）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−）リフルオロメチルフェニル）−１
，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 （−）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１
，６−ナフチリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
１７ｇ（０，０３５２モル）を、エタノール３４０ｍ１
に取り、圧力をかけずに、２０℃で、１０％パラジウム
／木炭（水分５０％）の存在下で水素添加させる。触媒
を濾別し、濾液を乾燥状態まで、ロータリーエバポレー
タを用いて３５℃で蒸発させる。収量； １５．１ｇ
（理論量の８９．２％） 実施例８ （−）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−）リフルオロメチルフェニル）−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）エチル］エステル 塩化オキサリル８．２９．を酢酸エチル７３ｍ１に溶解
した溶液を、０℃に冷却された無水ジメチルホルムアミ
ド１１ 、３ ｍｌを無水酢酸エチル２２０ｍ１に加え
た溶液に加える。続いて、この溶液を０〜５℃で１５分
間撹拌する。（−）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロ
ポキシ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸１２
．８ｇを加えた後に、ピリジン３．９ｇを滴加し、酢酸
エチル７３ ｍｌに溶解し、その混合液を０℃で８０分
間撹拌する。ピリジンａ、ｏａｇおよび塩化メチレン１
４Ｂｍｌに溶解した２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−エタノール１０．２８ ｇを添加した後に、こ
の混合液を水１４０ｍ１で３回、ＩＮ水酸化ナトリウム
で１回撹拌する。この有機層を分別し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発させる。その油状残渣
を、展開剤としてトルエン／酢酸エチル（７： ３）を
用いてシリカゲル上で精製する。展開剤を留去した後に
、油状の生成物が得られる。この油を、フマル酸２．５
２ｇと共に、還流温度に加熱して酢酸エチル３５０ｍ１
に溶解する。濾過した後に、反応混合液を、約５０ｍ１
まで蒸発させる。沈殿した生成物を吸引濾別し、トルエ
ン１０ｍ１に分散させ、１Ｍ水酸化アンモニウム水溶液
５ ｍｌと共に撹拌する。このトルエン層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた後に、乾燥状態まで蒸発させる。油状
の生成物が得られる。
１： ｌｖ／ｖ）を用いたシリカゲルおよびｎ−ヘキサ
ンからの再結晶により精製する。収ｆｆｉ： ３２ｍｇ
（理論量の３８．５％）；融点１３０℃；［α］ ｏ
＝＋１０５ ＠（Ｃ−０，５／ジクロロメタン）実施
例６ （＋）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１
，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（
＋）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−メ
チル−４−（２−）リフルオロメチルフェニル）−Ｌ、
Ｓ−ナフチリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル１
．４４ｇを、ナトリウム１００ ｇを無水エタノール９
０ｍ１に溶解した溶液に導入し、２０時間還流煮沸する
。この反応溶液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン５０
ｍ１にとり、水２０ｍ１で３回抽出する。この有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後に乾燥状態まで蒸
発させる。この残渣をｎ−ヘキサンから再結晶し、濾過
ケークを、３０℃の減圧乾燥容器内で、恒量まで乾燥す
る。収量：８５０＋Ｉ１ｇ （理論量の６７．３８％）
；融点１３０℃； ［α］ ｏ ＝＋ｌｌＯ° （Ｃ−
０，５／ジクロロメタン） 実施例７ （−）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−）リフルオロメチルフェニル）−１
，６−ナフチリジン−３−カルボン酸 （−）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１
，６−ナフチリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル
１７ｇ（０，０３５２モル）を、エタノール３４０ｍ１
に取り、圧力をかけずに、２０℃で、１０％パラジウム
／木炭（水分５０％）の存在下で水素添加させる。触媒
を濾別し、濾液を乾燥状態まで、ロータリーエバポレー
タを用いて３５℃で蒸発させる。収量； １５．１ｇ
（理論量の８９．２％） 実施例８ （−）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−）リフルオロメチルフェニル）−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）エチル］エステル 塩化オキサリル８．２９．を酢酸エチル７３ｍ１に溶解
した溶液を、０℃に冷却された無水ジメチルホルムアミ
ド１１ 、３ ｍｌを無水酢酸エチル２２０ｍ１に加え
た溶液に加える。続いて、この溶液を０〜５℃で１５分
間撹拌する。（−）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロ
ポキシ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸１２
．８ｇを加えた後に、ピリジン３．９ｇを滴加し、酢酸
エチル７３ ｍｌに溶解し、その混合液を０℃で８０分
間撹拌する。ピリジンａ、ｏａｇおよび塩化メチレン１
４Ｂｍｌに溶解した２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−エタノール１０．２８ ｇを添加した後に、こ
の混合液を水１４０ｍ１で３回、ＩＮ水酸化ナトリウム
で１回撹拌する。この有機層を分別し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発させる。その油状残渣
を、展開剤としてトルエン／酢酸エチル（７： ３）を
用いてシリカゲル上で精製する。展開剤を留去した後に
、油状の生成物が得られる。この油を、フマル酸２．５
２ｇと共に、還流温度に加熱して酢酸エチル３５０ｍ１
に溶解する。濾過した後に、反応混合液を、約５０ｍ１
まで蒸発させる。沈殿した生成物を吸引濾別し、トルエ
ン１０ｍ１に分散させ、１Ｍ水酸化アンモニウム水溶液
５ ｍｌと共に撹拌する。このトルエン層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた後に、乾燥状態まで蒸発させる。油状
の生成物が得られる。
収量５．３ ｇ （理論量の３２％）：［α］ ｎ−４
０，８’（Ｃ−１／ジクロロメタン） 実施例９ （−）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−）リフルオロメチルフェニル）−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）エチル］エステル ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−エタノール
２１．０５ ｇをトルエン４２ｍ１に溶解した溶液に、
窒素下で水素化ナトリウム０．７４． （１１０％）を
加える。
０，８’（Ｃ−１／ジクロロメタン） 実施例９ （−）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−）リフルオロメチルフェニル）−１
，８−ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）エチル］エステル ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−エタノール
２１．０５ ｇをトルエン４２ｍ１に溶解した溶液に、
窒素下で水素化ナトリウム０．７４． （１１０％）を
加える。
３０分間撹拌した後、（−）−１，４−ジヒドロ−５−
イソプロポキシ−２−メチル−４−（２−トリフルオロ
メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸ベンジルエステル８．４２ｇ （０，０１７４モル
）を滴下して加える。窒素下で４時間、還流して沸点ま
で加熱することにより水分を除いて、反応溶液を撹拌す
る。
イソプロポキシ−２−メチル−４−（２−トリフルオロ
メチルフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸ベンジルエステル８．４２ｇ （０，０１７４モル
）を滴下して加える。窒素下で４時間、還流して沸点ま
で加熱することにより水分を除いて、反応溶液を撹拌す
る。
この後に、この反応溶液を２Ｎ酢酸５０ ｍｌで２回抽
出する。次に、この反応溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し
、乾燥状態まで蒸発させる。この残渣を、展開剤として
トルエン／酢酸エチル（７：３）を用いてシリカゲル上
で精製する。展開剤を留去した後、油状生成物が得られ
る。還流温度に加熱して、この油を、フマル酸１．２８
ｇと共に、酢酸エチル１８０ｍ１に溶解する。濾過した
後に、反応混合液を約２０ｍ１まで蒸発させる。沈殿し
た生成物を吸引濾別し、トルエン１４ｍ１に分散させて
、１Ｍ水酸化アンモニウム水溶液３ ｍｌと共に撹拌す
る。このトルエン層を、水５ ｍｌで２回洗浄する。こ
の有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥状態ま
で蒸発させる。
出する。次に、この反応溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し
、乾燥状態まで蒸発させる。この残渣を、展開剤として
トルエン／酢酸エチル（７：３）を用いてシリカゲル上
で精製する。展開剤を留去した後、油状生成物が得られ
る。還流温度に加熱して、この油を、フマル酸１．２８
ｇと共に、酢酸エチル１８０ｍ１に溶解する。濾過した
後に、反応混合液を約２０ｍ１まで蒸発させる。沈殿し
た生成物を吸引濾別し、トルエン１４ｍ１に分散させて
、１Ｍ水酸化アンモニウム水溶液３ ｍｌと共に撹拌す
る。このトルエン層を、水５ ｍｌで２回洗浄する。こ
の有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥状態ま
で蒸発させる。
油状の生成物が得られる、収率０．８ｉ （理論量の８
．５％）；［α］ ｏ ＝−４０，８’ （Ｃ−１／
ジクロロメタン） 実施例１０ （＋）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１
，６−ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）エチル］エステル 塩化オキサリル１３８ｍｇを酢酸エチル２ ｍｌに溶解
した溶液を、０℃に冷却された無水ジメチルホルムアミ
ド２４８ｍｇを無水酢酸エチル４．１ｍｌに加えた溶液
に加える。続いて、この溶液を０〜５℃で１５分間撹拌
する。（＋）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ
−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル
）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸２７０ｍｇ
を加えた後に、ピリジン０．０９ｇを滴加し、酢酸エチ
ル２ ｍｌに溶解し、その混合液を０℃で６０分間撹拌
する。塩化メチレン４ ｍｌに溶解した２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）−エタノール２２４ｆｆ１ｇ
を添加した後に、この混合液を５〜ｌＯ℃で１時間撹拌
する。
．５％）；［α］ ｏ ＝−４０，８’ （Ｃ−１／
ジクロロメタン） 実施例１０ （＋）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１
，６−ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）エチル］エステル 塩化オキサリル１３８ｍｇを酢酸エチル２ ｍｌに溶解
した溶液を、０℃に冷却された無水ジメチルホルムアミ
ド２４８ｍｇを無水酢酸エチル４．１ｍｌに加えた溶液
に加える。続いて、この溶液を０〜５℃で１５分間撹拌
する。（＋）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ
−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル
）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸２７０ｍｇ
を加えた後に、ピリジン０．０９ｇを滴加し、酢酸エチ
ル２ ｍｌに溶解し、その混合液を０℃で６０分間撹拌
する。塩化メチレン４ ｍｌに溶解した２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）−エタノール２２４ｆｆ１ｇ
を添加した後に、この混合液を５〜ｌＯ℃で１時間撹拌
する。
次に、この反応混合液を、水１４０ｍ１で３回、ＩＮ水
酸化ナトリウムで１回撹拌する。この有機層を分別し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発させる
。この油を、フマル酸７８ｍｇと共に酢酸エチル３５０
ｍ１に、還流温度に加熱して溶解する。
酸化ナトリウムで１回撹拌する。この有機層を分別し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発させる
。この油を、フマル酸７８ｍｇと共に酢酸エチル３５０
ｍ１に、還流温度に加熱して溶解する。
Claims (2)
- （１）（＋）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ
−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル
）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テルおよび（−）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポ
キシ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エステルの製造方法であって、 Ａ）（±）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ−
２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ルからエステル交換することにより、（±）−１，４−
ジヒドロ−５−イソプロポキシ−２−メチル−４−（２
−トリフルオロメチルフェニル）−１，６−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸ベンジルエステルを製造すること、 Ｂ）工程Ａで得られたベンジルエステルから、光学活性
な（＋）−または（−）−ジベンゾイル酒石酸による塩
形成および適当な溶媒からジアステレオマー性の塩を分
別結晶することにより、（＋）−１，４−ジヒドロ−５
−イソプロポキシ−２−メチル−４−（２−トリフルオ
ロメチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−３−カル
ボン酸ベンジルエステルおよび（−）−１，４−ジヒド
ロ−５−イソプロポキシ−２−メチル−４−（２−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−３
−カルボン酸ベンジルエステルを製造すること、および これらの工程Ｂで得られたベンジルエステルから、 ａ）触媒的水素添加により、対応するエナンチオマー性
カルボン酸を製造すること、および該カルボン酸をエス
テル化すること、または、ｂ）適当なアルコールで直接
エステル交換することにより、所望する光学活性な化合
物を製造すること、 のいずれか一方からなる製造方法。 - （２）（＋）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキシ
−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル
）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）エチル］エステ
ルおよび（−）−１，４−ジヒドロ−５−イソプロポキ
シ−２−メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸［２−（
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメチルアミノ）エチル］エス
テルの製造するための請求項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3906460A DE3906460C1 (ja) | 1989-03-01 | 1989-03-01 | |
| DE3906460.3 | 1989-03-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02275879A true JPH02275879A (ja) | 1990-11-09 |
Family
ID=6375232
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2049153A Pending JPH02275879A (ja) | 1989-03-01 | 1990-02-28 | エチル―１，４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボキシレートおよび［２―（ｎ―メチル―ｎ―フェニルメチルアミノ）エチル］―１．４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボキシレートの光学異性体の製造方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5037987A (ja) |
| EP (1) | EP0385423B1 (ja) |
| JP (1) | JPH02275879A (ja) |
| AT (1) | ATE118205T1 (ja) |
| DE (2) | DE3906460C1 (ja) |
| DK (1) | DK0385423T3 (ja) |
| ES (1) | ES2067577T3 (ja) |
| GR (1) | GR3015659T3 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021522236A (ja) * | 2018-04-24 | 2021-08-30 | バイエル アクチェンゲゼルシャフトＢａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | ジアステレオマー酒石酸エステルによるラセミ体分割による（４ｓ）−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２，８−ジメチル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミドを調製する方法 |
| JP2022552713A (ja) * | 2019-10-17 | 2022-12-19 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | ジアステレオマー酒石酸エステルによるラセミ体分離により２－シアノエチル（４ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－ヒドロキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキシレートを調製する方法 |
| JP2022553230A (ja) * | 2019-10-17 | 2022-12-22 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | ジアステレオマー酒石酸エステルによるラセミ体の分割により２－シアノエチル（４ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキシレートを調製する方法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9405833D0 (en) * | 1994-03-24 | 1994-05-11 | Pfizer Ltd | Separation of the enantiomers of amlodipine |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3832388A (en) * | 1972-09-07 | 1974-08-27 | R Lorenz | Resolution of 2-(p-hydroxy)phenylglycine |
| FI800005A7 (fi) * | 1979-01-05 | 1981-01-01 | Ciba Geigy Ag | Menetelmä uuden vasemmalle kiertävän bisyklisen tiadiatsayhdisteen ja sen suolojen valmistamiseksi. |
| DE3431303A1 (de) * | 1984-08-25 | 1986-02-27 | Goedecke Ag | 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE3602655A1 (de) * | 1985-01-29 | 1987-07-30 | Goedecke Ag | 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| US4760081A (en) * | 1984-08-25 | 1988-07-26 | Goedecke Aktiengesellschaft | 1,6-naphthyridine derivatives useful for treating diseases of the blood vessels |
| IL75987A (en) * | 1984-08-25 | 1991-07-18 | Goedecke Ag | Tri-and tetrasubstituted-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1989
- 1989-03-01 DE DE3906460A patent/DE3906460C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-02-27 US US07/486,048 patent/US5037987A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-28 DE DE59008426T patent/DE59008426D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-28 JP JP2049153A patent/JPH02275879A/ja active Pending
- 1990-02-28 EP EP90103870A patent/EP0385423B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-28 AT AT90103870T patent/ATE118205T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-28 ES ES90103870T patent/ES2067577T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-28 DK DK90103870.3T patent/DK0385423T3/da active
-
1995
- 1995-04-03 GR GR950400803T patent/GR3015659T3/el unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021522236A (ja) * | 2018-04-24 | 2021-08-30 | バイエル アクチェンゲゼルシャフトＢａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | ジアステレオマー酒石酸エステルによるラセミ体分割による（４ｓ）−４−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−エトキシ−２，８−ジメチル−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミドを調製する方法 |
| JP2022552713A (ja) * | 2019-10-17 | 2022-12-19 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | ジアステレオマー酒石酸エステルによるラセミ体分離により２－シアノエチル（４ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－ヒドロキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキシレートを調製する方法 |
| JP2022553230A (ja) * | 2019-10-17 | 2022-12-22 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | ジアステレオマー酒石酸エステルによるラセミ体の分割により２－シアノエチル（４ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキシレートを調製する方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0385423B1 (de) | 1995-02-08 |
| EP0385423A3 (de) | 1991-08-14 |
| ES2067577T3 (es) | 1995-04-01 |
| ATE118205T1 (de) | 1995-02-15 |
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| GR3015659T3 (en) | 1995-07-31 |
| DK0385423T3 (da) | 1995-06-12 |
| DE3906460C1 (ja) | 1990-11-15 |
| EP0385423A2 (de) | 1990-09-05 |
| US5037987A (en) | 1991-08-06 |
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