RS20050945A

RS20050945A - Novi pirolodihidroizohinolini koji se mogu upotrebiti u tretmanu kancera

Info

Publication number: RS20050945A
Application number: YUP-2005/0945A
Authority: RS
Inventors: Paola Ciapetti; Camille Georges Wermuth; Volker Gekeler; Thomas Baer; Matthias Vennemann; Jurgen Braunger; Petra Gimmnich; Jean-Marie Contreras
Original assignee: Altana Pharma Ag.,
Priority date: 2003-06-30
Filing date: 2004-06-30
Publication date: 2008-06-05
Also published as: MXPA05013553A; NO20060202L; TW200510413A; ZA200509267B; NZ544591A; AU2004253690B2; RS20050946A; EA200501928A1; IS8238A; CN1809564A; UA86591C2; CN1809565A; EP1641792B1; US20060148840A1; EA012110B1; TW200510407A; ZA200509265B; IL171997A0; KR20060030483A; US20060148838A1

Abstract

Pronalazak se odnosi na nove derivate pirolodihidroizohinolina, koji su efikasni inhibitori ćelijske (hiper)proliferacije i/ili izazivača apoptoze u ćelijama kancera.

Description

^PIROLODIHIDROIZOHINOLINIy

KOJI SE MOGU UPOTREBITI U TRETMANU KANCERA

Oblast tehnike

Pronalazak se odnosi na nove derivate pirolodihidroizohinolina, koji se u farmaceutskoj industriji upotreblavaju za proizvođenje farmaceutskih preparata.

Poznati osnovni tehnički podaci

Hemoterapija kancera je započeta sa alkilujućim sredstvom ciklofosfamidom (Endoxan®), jednim oksazafosforinskim prolekom, koji se prvenstveno aktivira u tumoru. Meta alkilujućih sredstava, kao ciklofosfamid, jeste DNK, a koncept je da ćelije kancera, sa nekontrolisanom proliferacijom i velikim mitotičnim indeksom, bivaju prvenstveno ubijane, što se pokazalo veoma uspešnim. Standardni hemoterapeutski lekovi za kancer, na kraju ubijaju ćelije kancera izazivajući (indukujući) programirano umiranje ćelije ("apoptosis"), ciljanjem na osnovne ćelijske procese i molekule. Ovi osnovni ćelijski procesi i molekuli obuhvataju RNK/DNK (alkilujuća i karbamilujuća sredstva, platinski analozi i inhibitori topoizomeraze), metabolizam (lekovi te klase nazivaju se anti-metabolitima, a primeri su, antagonisti folne kiseline, purina i pirimidina), kao i mitotičko deobno vreteno, sa aP-tubulinskim heterodimerima kao esencijalnom komponentom (lekovi su kategorisani, kao stabilizujući i destabilizujući tubulinski inhibitori; primeri su Taxol/Paclitaxel®, Docetaxel/Taxotere® i vinca alkaloidi).

Stanje tehnike

Internacionalne prijave WO 02/48144, WO 03/014115, WO 03/014116, WO 03/014117 i WO 03/051877 prikazuju pirolodihidroizohinolinske derivate sa PDE10 inhibitorskom aktivnošću. Američki patent US 5965575 prikazuje pirolodihidroizohinolinske derivate kao 5HT1Bantagoniste.

Opis pronalaska

Sada je otkriveno da se piroloizohinolinski derivati, koji su u daljem podrobnije opisani, razlikuju od jedinjenja na osnovu stanja tehnike, po neočekivanim strukturnim karakteristikama i da imaju iznenađujuća svojstva sa posebnom prednošću.

Podrobnije, tako je, na primer, neočekivano i nepredvidljivo, nađeno da su pirolodihi-droizohinolinski derivati, koji su u daljem opisani sa više detalja, jaki i veoma efikasni inhibitori proliferacije ćelija i izazivači apoptoze u ćelijama kancera. Zbog toga, još neočekivanije, ovi pirolodihidroizohinolinski derivati mogu biti od koristi za tretiranje hiperproliferativnih oboljenja i/ili poremećaja koji su osetljivi na izazivanje apoptoze, posebno kancera.

U tom kontekstu, na osnovu još više iznenađujućeg detalja, posebno je otkriveno da se derivati pirolodihidroizohinolina, koji su u daljem opisani sa više detalja, ističu, u opštoj klasi pirolodihidroizohinolina, čije je osnovno svojstvo inhibicija PDE10, po intere-santnim i korisnim svojstvima, kao što su npr. ona koja su prethodno pomenuta, tj. inhibiranje ćelijske (hiper)proliferacije i izazivanje apoptoze u ćelijama kancera, što ih čini posebno značajnim za tretiranje, npr. hiperproliferativnih oboljenja i/ili poremećaja koji su osetljivi na izazivanje apoptoze, a naročito kancera.

Prema tome, pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I

u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkil, hidroksil,

l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilme-toksi, ili 1-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je vodonik, halogen ili 1-4C-alkoksi,

R3 je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili

R2 i R3, vezani za deo benzolskog prstena, u orto položaju jedan prema drugom, zajedno obrazuju 1-2C-alkilenski most, ili

R2 i R3, vezani za deo benzolskog prstena, u orto položaju jedan prema drugom, zajedno obrazuju 1-2C-alkilendioksi most, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, ili

Rl i R2, vezani za deo benzolskog prstena, u orto položaju jedan prema drugom, zajedno obrazuju 1-2C-alkilendioksi most, a R3 je vodonik, ili

Rl i R2, vezani za deo benzolskog prstena, u orto položaju jedan prema drugom, zajedno obrazuju 1-2C-alkilendioksi most, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, a R3 je vodonik,

R4 je vodonik, fluor, hlor, l-4C-alkil, trifluorometil, ciklopropil, cijano, 1 -4C-alkoksikarbonil ili -

CH2-0-R411 radikal, u kojem

R411 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1-4C-alkilkarbonil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

ili

R4 je vodonik, fluor, hlor ili l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-6C-alkil, amino, formil ili l-4C-alkil, supstituisan sa grupom R61, u kojoj

R61 je 1-4C-alkoksikarbonil, karboksil, 1-4C-alkoksi, hidroksil, halogen ili

-N(R611)R612 grupa, u kojoj

R611 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil,

R612 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

R611 i R612 zajedno, uključujući i atom azota za koji su vezani, obrazuju radikal Hetl, u kojem

Hetl je 5- do 7-člani, zasićen heterociklični prstenasti radikal, koji sadrži jedan atom azota, za koji su vezani R611 i R612, i u datom slučaju, jedan drugi hetero-atom izabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, a, u datom slučaju, supstituisan na atomu azota u prstenu, sa grupom R613,

u kojoj

R613 je 1 -4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l -4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil, amino-2-4C-alkil, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkil, formil,

piridil ili pirimidinil,

R7 je fenil, Het2, fenil supstituisan sa R71- i/ili R72- i/ili R73, Het2 supstituisan sa R74- i/ili R75-,

naftil, ili naftil supstituisan sa R76- i/ili R77- grupom, gde

Het2 jeste monocikličan ili kondenzovan bicikličan 5- do 10-člani heteroaril radikal, koji sadrži jedan

do tri hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonk i sumpor,

R71 je hidroksil, halogen, nitro, cijano, trifluorometil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, 1-4C-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, 1-4C-alkoksikarbonil, karboksil, 1-4C-alkiltio, ariloksi-2-4C-alkoksi, ariloksi-l-4C-alkil, ariloksi, aril-l-4C-alkoksi, aril, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, l-4C-alk-oksi-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkoksi, amino-2-4C-alkoksi, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi grupa, potpuno ili pretežno supstitui-sana sa fluorom, pri čemu

aril je fenil ili fenil supstituisan sa R711, pri čemu

R711 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, nitro ili cijano,

R72 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksikarbonil,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R74 je halogen, l-4C-alkil, trifluorometil, l-4C-alkoksi, cijano, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino,

l-4C-alkoksikarbonil, morfolino, karboksil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je l-4C-alkil ili halogen,

R76 je halogen, hidroksil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, karboksil ili 1-4C-alkoksi-karbonil,

R77 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili -C(0)-OR9, gde

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, fenil ili fenil-l-4C-alkil, R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

R82 i R83, zajedno, uključujući i atom azota, za koji su vezani, obrazuju heterociklični prstenasti radikal,

odabran iz grupe koju čine, pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili N-(l-4C-alkil)-piperazinil,

R9 je l-4C-alkil;

uz uslov, daje ova podgrupa jedinjenja formule I,

u kojoj se primenjuje kombinacija svih sledećih restrikcija a.) do c), zbog toga isključena:

a.) supstitucioni model benzolskog prstena, supstituisanog sa leve strane, dihidroizo-honolinskog dela, pirolodihidroizohinolinskog kostura, sa Rl- i/ili R2- i/ili R3, prikazan u formuli I, jeste kao što sledi:

u kojoj

R i R" mogu biti vezani u bilo kojoj mogućoj poziciji benzolskog prstena, a

R je hidroksil, l-4C-alkiloksi ili trifluorometoksi,

R" je vodonik ili 1 -4C-alkoksi,

ili R i R", vezani za deo benzolskog prstena, u orto položaju jedan prema drugom, zajedno obrazuju

l-2C-alkilendioksi most,

i

b. ) R4 je vodonik, i

R41 je vodonik, i

R5 je vodonik, i

R51 je vodonik,

i

c. ) R8 je -C(0)-OR9 u kojem

R9je l-4C-alkil grupa;

i na soli, stereoizomere, hidrate, i hidrate soli, ovih jedinjenja.

Pronalazak se dalje odnosi, prema prvom aspektu (aspekt a), na jedinjenja formule I, u kojoj

R2 je vodonik, halogen ili l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili

R4 je vodonik, fluor, hlor, l-4C-alkil, trifluorometil, ciklopropil, cijano, l-4C-alkoksikarbonil ili -

CH2-0-R411 grupa, u kojoj

R411 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili l-4C-alkilkarbonil,

R41 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

ili

R4 je vodonik, fluor, hlor ili l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R61 je l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, l-4C-alkoksi, hidroksil, halogen ili -N(R611)R612 grupa, u

kojoj

R611 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil,

R612 je vodonik ili 1 -4C-alkil, ili

Hetl je 5- do 7-člani, zasićen heterociklični prstenasti radikal, koji sadrži jedan atom azota, za koji su vezani R611 i R612, i u datom slučaju, ijedan drugi hetero-atom izabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, a, u datom slučaju, supstituisan na atomu azota u prstenu, sa grupom R613, u kojoj R613 je l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil, amino-2-4C-alkil, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkil, formil, piridil ili pirimidinil, R7 je fenil, Het2, fenil supstituisan sa R71- i/ili R72- i/ili R73, Het2 supstituisan sa R74- i/ili R75-,

naftil, ili naftil supstituisan sa R76- i/ili R77- grupom, gde

R71 je hidroksil, halogen, nitro, cijano, trifluorometil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, l-4C-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, 1-4C-alkoksikarbonil, karboksil, 1-4C-alkiltio, ariloksi-2-4C-alkoksi, ariloksi-l-4C-alkil, ariloksi, aril-l-4C-alkoksi, aril, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkoksi, amino-2-4C-alkoksi, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi grupa, potpuno ili pretežno

supstituisana sa fluorom, pri čemu

aril je fenil ili fenil supstituisan sa R711, pri čemu

R711 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, nitro ili cijano,

R72 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksikarbonil,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

l-4C-alkoksikarbonil, morfolino, karboksil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je l-4C-alkil ili halogen,

R76 je halogen, hidroksil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, karboksil ili l-4C-alkoksi-karbonil,

R77 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83, gde

R82 i R83, zajedno, uključujući i atom azota, za koji su vezani, obrazuju heterociklični prstenasti radikal, odabran iz grupe koju čine, pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili

N-( 1 -4C-alkil)-piperazinil,

i na soli, stereoizomere, hidrate i hidrate soli, ovih jedinjenja.

Pronalazak se dalje odnosi, prema drugom aspektu (aspekt b), na jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa

fluorom,

uz uslov da Rl nije trifluorometoksi,

R2 je vodonik, halogen ili l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili

Rl i R2, vezani za deo benzolskog prstena, u orto položaju jedan prema drugom, zajedno obrazuju 1-2C-

alkilendioksi most, a R3 je vodonik, ili

R4 je vodonik, fluor, hlor, l-4C-alkil, trifluorometil, ciklopropil, cijano, 1-4C-alkoksikarbonil ili -

CH2-0-R411 grupa, u kojoj

R411 je vodonik, l-4C-alkil, 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1-4C-alkilkarbonil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

ili

R4 je vodonik, fluor, hlor ili l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R61 je l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, l-4C-alkoksi, hidroksil, halogen ili

-N(R611)R612 grupa, u kojoj

R611 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil,

R612 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

naftil, ili naftil supstituisan sa R76- i/ili R77- grupom, gde

supstituisana sa fluorom, pri čemu

aril je fenil ili fenil supstituisan sa R711, pri čemu

R711 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, nitro ili cijano,

R72 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksikarbonil,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R74 je halogen, l-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, cijano, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino,

l-4C-alkoksikarbonil, morfolino, karboksil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je l-4C-alkil ili halogen,

R76 je halogen, hidroksil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, karboksil ili 1-4C-alkoksikarbonil,

R77 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83, ili -C(0)-OR9, gde

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l -4C-alkil, fenil ili fenil-l-4C-alkil, R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

N-( 1 -4C-alkil)-piperazinil,

R9 je l-4C-alkil,

i na soli, stereoizomere, hidrate i hidrate soli, ovih jedinjenja.

Pronalazak se dalje odnosi, prema trećem aspektu (aspekt c), na jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkil, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-metoksi, ili l-4C-alkoksi, potpuno ili

pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je vodonik ili l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi, ili

CH2-0-R411 grupa, u kojoj

R411 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili l-4C-alkilkarbonil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

ili

R4 je vodonik, fluor, hlor ili l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

kojoj

R611 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil,

R612 je vodonik ili 1 -4C-alkil, ili

Hetl je 5- do 7-člani, zasićen heterociklični prstenasti radikal, koji sadrži jedan atom azota, za koji su vezani R611 i R612, i u datom slučaju, ijedan drugi hetero-atom izabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, a, u datom slučaju, supstituisan na atomu azota u prstenu, sa grupom R613, u kojoj R613 je l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil, amino-2-4C-alkil, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkil, formil,

piridil ili pirimidinil,

naftil, ili naftil supstituisan sa R76- i/ili R77- grupom, gde

R71 je hidroksil, halogen, nitro, cijano, trifluorometil, l-4C-alkil, 1 -4C-alkoksi, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, l-4C-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, 1-4C-alkiltio, ariloksi-2-4C-alkoksi, ariloksi-l-4C-alkil, ariloksi, aril-l-4C-alkoksi, aril, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkoksi, amino-2-4C-alkoksi, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi grupa, potpuno ili pretežno

supstituisana sa fluorom, pri čemu

aril je fenil ili fenil supstituisan sa R711, pri čemu

R711 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, nitro ili cijano,

R72 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksikarbonil,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

l-4C-alkoksikarbonil, morfolino, karboksil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je l-4C-alkil ili halogen,

R77 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83, ili -C(0)-OR9, gde

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, fenil ili fenil-l-4C-alkil,

R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

R82 i R83, zajedno, uključujući i atom azota, za koji su vezani, obrazuju heterociklični prstenasti radikal, odabran iz grupe koju čine, pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili N-(l-4C-alkil)-piperazinil,

R9 je l-4C-alkil,

i na soli, stereoizomere, hidrate i hidrate soli, ovih jedinjenja.

Pronalazak se dalje odnosi, prema četvrtom aspektu (aspekt d), na jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkil, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-metoksi, ili l-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je vodonik, halogen ili 1 -4C-alkoksi,

R3 je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili

R4 je fluor, hlor, l-4C-alkil, trifluorometil, ciklopropil, cijano, l-4C-alkoksikarbonil ili -CH2-0-R411 grupa, u kojoj

R411 je vodonik, 1 -4C-alkil, 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1 -4C-alkilkarbonil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R61 je l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, 1-4C-alkoksi, hidroksil, halogen ili

-N(R611)R612 grupa, u kojoj

R611 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil,

R612 je vodonik ili 1 -4C-alkil, ili

Hetl je 5- do 7-člani, zasićen heterociklični prstenasti radikal, koji sadrži jedan atom azota, za koji su vezani R611 i R612, i u datom slučaju, ijedan drugi hetero-atom izabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, a, u datom slučaju, supstituisan na atomu azota u prstenu, sa grupom R613, u

kojoj

R613 je l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil, amino-2-4C-alkil, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkil, formil,

piridil ili pirimidinil,

R7 je fenil, Het2, fenil supstituisan sa R71 - i/ili R72- i/ili R73, Het2 supstituisan sa R74- i/ili R75-,

ili naftil, ili naftil supstituisan sa R76- i/ili R77- grupom, gde

R71 je hidroksil, halogen, nitro, cijano, trifluorometil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-1-4C-alkilamino, 1 -4C-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, 1-4C-alkoksikarbonil, karboksil, 1-4C-alkiltio, ariloksi-2-4C-alkoksi, ariloksi-1 -4C-alkil, ariloksi, aril-l-4C-alkoksi, aril, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkoksi, amino-2-4C-alkoksi, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi grupa, potpuno ili pretežno

supstituisana sa fluorom, pri čemu

aril je fenil ili fenil supstituisan sa R711, pri čemu

R711 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, nitro ili cijano,

R72 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksikarbonil,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

l-4C-alkoksikarbonil, morfolino, karboksil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je l-4C-alkil ili halogen,

R77 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83, ili -C(0)-OR9, gde

R9 je l-4C-alkil,

i na soli, stereoizomere, hidrate i hidrate soli, ovih jedinjenja.

1- 4C-alkil predstavlja alkil radikal, sa pravim ili razgranatim nizom, koji sadrži 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji mogu da se navedu jesu, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil, a prvenstveno etil i metil radikali.

2- 4C-alkil predstavlja alkil radikal, sa pravim ili razgranatim nizom, koji sadrži 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji mogu da se navedu jesu, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil, a prvenstveno etil radikal. l-6C-alkil predstavlja alkil radikal, sa pravim ili razgranatim nizom, koji sadrži 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri koji mogu da se navedu jesu, heksil, izoheksil (4-metilfenil), neoheksil (3,3-dimetilbutil), pentil, izopentil (3-metilbutil), neopentil (2,2-dimetil-propil), butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil, etil ili metil radikali. l-4C-alkoksi predstavlja radikale koji, pored atoma kiseonika sadrže alkil radikal, sa pravim ili razgranatim nizom, koji sadrži 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji mogu da se navedu jesu, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, propoksi, izopropoki, a prvenstveno etoksi i metoksi radikali.

1- 4C-alkiltio predstavlja radikale koji, pored atoma sumpora sadrže alkil radikal, sa pravim ili razgranatim nizom, koji sadrži 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji mogu da se navedu jesu, etiltio i metiltio radikali.

2- 4C-alkoksi predstavlja radikale koji, pored atoma kiseonika sadrže alkil radikal, sa pravim ili razgranatim nizom, koji sadrži 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji mogu da se navedu jesu, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, propoksi, izopropoki, a prvenstveno etoksi radikal.

3- 7C-cikloalkoksi predstavlja, ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, ciklohek-siloksi i cikloheptiloksi, od kojih prednost imaju ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi.

3-7C-cikloalkil predstavlja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, od kojih prednost imaju ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil.

3-7C-cikloalkilmetoksi predstavlja, ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentil-metoksi, cikloheksilmetoksi i cikloheptilmetoksi, od kojih prednost imaju ciklopropil-metoksi, ciklobutilmetoksi i ciklopentilmetoksi.

3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil predstavlja neki od prethodno navedenih l-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa nekim od prethodno navedenih 3-7C-cikloalkil radikala. Primeri koji se mogu pomenuti jesu, ciklopropilmetil, cikloheksiletil i cikloheksilmetil radikali.

Kao l-4C-alkoksi radikal koji je potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, mogu se navesti, na primer, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoksi, perfluoroetoksi, 1,2,2-trfluoroetoksi, a naročito 1,1,2,2-tetrafluoroetoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, trifluorometoksi, a prvenstveno difluorometoksi radikali. U vezi sa tim, "pretežno" znači daje više od jedne polovine vodonikovih atoma, l-4C-alkoksi radikala, zamenjeno atomima fluora. l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi predstavlja neki od prethodno navedenih 2-4C-alkoksi radikala, koji je supstituisan sa nekim od prethodno navedenih l-4C-alkoksi radikala. Primeri koji mogu biti pomenuti jesu, 2-metoksietoksi, 2-etoksietoksi i 2-izopropoksietoksi radikali. l-4C-alkoksi-2-4C-alkil predstavlja neki od prethodno navedenih 2-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa nekim od prethodno navedenih l-4C-a!koksi radikala. Primeri koji mogu biti pomenuti jesu, 2-

metoksietil i 2-izopropoksietil radikali.

l-4C-alkoksi-l-4C-alkil označava neki od prethodno navedenih l-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa nekim od prethodno navedenih l-4C-alkoksi radikala. Primeri koji mogu biti pomenuti jesu, 2-metoksietil i 2-izopropoksietil radikali. l-2C-alkilendioksi predstavlja, na primer, metilendioksi [-0-CH2-0-] i etilendioksi [-0-CH2-CH2-0-] radikale.

Kao l-2C-alkilendioksi most, koji je potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, može se navesti, na primer, difluorometilendioksi [-0-CF2-0] radikal. U vezi sa tim, "pretežno" znači daje više od jedne polovine vodonikovih atoma, l-4C-alkilendioksi radikala, zamenjeno atomima fluora.

Fenil-1 -4C-alkil označava neki od prethodno navedenih l-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa fenil radikalom. Primeri koji mogu da se navedu jesu, fenetil i benzil radikali. l-4C-alkoksikarbonil predstavlja radikal koji pored karbonil grupe sadrži ijedan od prethodno navedenih l-4C-alkoksi radikala. Primeri koji mogu da se navedu jesu, metoksikarbonil i etoksikarbonil radikali. l-4C-alkilkarbonil predstavlja radikal koji pored karbonil grupe sadrži ijedan od pret-hodno navedenih 1-4C-alkil radikala. Primer koji može da se navede je acetil radikal. l-4C-alkilen je alkilen radikal sa pravim nizom, kao na primer, metilen (-CH2-) ili, naročito, trimetilen (-CH2-CH2-CH2-), ili tetrametilen (-CH2-CH2-CH2-CH2-) radikal.

U okviru pronalaska, halogen označava brom, a prvenstveno hlor i fluor.

Hidroksi-2-4C-alkil označava neki od prethodno navedenih 2-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa hidroksil grupom. Primeri koji se mogu navesti jesu, 2-hidroksietil i 3-hidroksipropil radikali.

Hidroksi-2-4C-alkoksi označava neki od prethodno navedenih 2-4C-alkoksi radikala, koji je supstituisan sa hidroksil grupom. Primeri koji se mogu navesti jesu, 2-hidrok-sietoksi i 3-hidroksipropoksi radikali.

Amino-2-4C-alkil označava neki od prethodno navedenih 2-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa amino grupom. Primeri koji se mogu navesti jesu, 2-aminoetil i 3-aminopropil radikali.

Amino-2-4C-alkoksi označava neki od prethodno navedenih 2-4C-alkoksi radikala, koji je supstituisan sa

amino grupom. Primeri koji se mogu navesti jesu, 2-aminoetoksi i 3-aminopropoksi radikali.

Pored atoma azota, mono- ili di-l-4C-alkilamino radikali sadrže, jedan ili dva prethodno navedena 1-4C-alkil radikala. Treba istaći di-l-4C-alkilamino, a ovde naročito, dimetil-, dietil- i diizopropilamino.

Mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkil označava neki od prethodno navedenih 2-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa nekim od prethodno navedenih mono- ili di-l-4C-alkilamino radikala. Primeri koji se mogu navesti jesu, 2-dimetilaminoetil ili 3-dimetil-aminopropil radikali.

Mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkoksi označava neki od prethodno navedenih 2-4C-alkoksi radikala, koji je supstituisan sa nekim od prethodno navedenih mono- ili di-l-4C-alkilamino radikala. Primeri koji se mogu navesti jesu, 2-dimetilaminoetoksi ili 3-dimetilaminopropoksi radikali. l-4C-alkilsulfonil je sulfonil grupa za koju je vezan neki od prethodno navedenih l-4C-alkil radikala. Primer je metansulfonil radikal (CH3SO2-). l-4C-alkilsulfonilamino je amino grupa koja je supstituisana sa nekim od prethodno navedenih 1-4C-alkilsulfonil radikala. Primer je metansulfonilamino radikal (CH3SO2NH-).

Aril radikali koji se ovde pominju, uključujući i one koji obrazuju deo druge grupe radikala, uključuju fenil radikal, ili fenil radikal supstituisan sa R711.

Ariloksi označava fenoksi ili fenoksi radikal supstituisan sa R711.

Aril-l-4C-alkoksi označava neki od prethodno navedenih l-4C-alkoksi radikala, koji je supstituisan sa nekim od prethodno navedenih aril radikala. Primeri koji se mogu navesti jesu 2-ariletoksi (npr. fenetoksi) i arilmetoksi (npr. benziloksi) radikali.

Ariloksi-2-4C-alkoksi označava neki od prethodno navedenih 2-4C-alkoksi radikala, koji je supstituisan sa nekim od prethodno navedenih ariloksi radikala. Primer koji se može navesti je 2-ariloksietoksi (npr. 2-fenoksietoksi) radikal.

Ariloksi-l-4C-alkil označava neki od prethodno navedenih l-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa nekim od prethodno navedenih ariloksi radikala. Primeri koji se mogu navesti jesu 2-ariloksietil (npr. 2-fenoksietil) i ariloksimetil (npr. fenoksimetil) radikali.

Hetl se odnosi na 5- do 7-člani zasićen heterociklični prstenasti radikal koji sadrži jedan atom azota, za koji su vezani R611 i R612, i u datom slučaju, jedan drugi hetero-atom odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, a u datom slučaju, supstituisan sa R613 na atomu azota u prstenu. Primeri za Hetl uključuju, npr. piperidin-l-il, 4-metil-piperidin-l-il, 4-hidroksipiperidin-l-il, morfolin-4-il, pirolidin-l-il, piperazin-l-il, imi-dazolidin-l-il, tiomorfolin-4-il, homopiperidin-l-il, homopiperazin-l-ili, 4N-(1-4C-alkil)-homopiperazin-l-il, ili piperazinil supstituisan na atomu azota u prstenu, sa R613[4-N-(R613)-piperazin-l-il]-om, kao stoje na primer, 4-N-(l-4C-alkil)-piperazin-l-il, 4-N-(hidroksi-2-4C-alkil)-piperazin-1 -il, 4-N-(dimetilamino-2-4C-alkil-piperazin-1 -il, 4-N-(3-6C-cikloalkil)-piperazin-1 -il, 4-N-formil-piperazin-l-il, 4-N-(piridin-4-il)- piperazin-l-il, 4-N-(pirimidin-2-il)-piperazin-l-il ili 4-N-(3-6C-cikloalkilmetil)- piperazin-l-il.

Het2 se odnosi na monocikličan ili kondenzovan bicikličan 5- do 10-člani heteroaril (heteroaromatski) radikal koji sadrži jedan do tri hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine, azot, kiseonil i sumpor, i uključuje, na primer, bez ograničavanja na, furanil, tiofenil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, analogno tome kondenzovan benzol, kao što je, na primer,hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, hinolil, izohinolil, indolil, izoindolil, indazolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzoksazolil, benzotiazolil, ili benzimidazolil, ili naftiridinil, ftalazinil, imidazopiridinil, purinil, pteridinil ili imidazopiridazinil. Monociklični 5- do 6-člani radikali, kao na primer, furanil, tiofenil, pirolil, pirimidinil, i piridinil, a od onih koji su navedeni značajniji su hinolil i indolil. Kao posebno značajne treba navesti indolil, hinolil i piridinil. Kao posebnije značajne treba navesti hinolil i piridinil, naročito hinolin-4-il, a posebno piridin-4-iI.

N-(l-4C-alkil)piperazinil označava piperazin-l-il radikal supstituisan sa nekim od prethodno navedenih l-4C-alkil radikala, na atomu azota u prstenu, u položaju 4-N.

Naftil obuhvata naftalen-l-il i naftalen-2-il.

Oznaka Het2 obuhvata sve takve moguće izomerne oblike, posebno takve pozicione izomere. Tako npr. piridinil ili piridil obuhvata piridin-2-il, piridin-3-il i piridin-4-il.

Sastojci koji su supstituisani kao što je ovde opisano, mogu biti supstituisani, ukoliko nije drukčije rečeno, u bilo kojem mogućem položaju.

Supstituenti Rl, R2 i/ili R3 mogu biti vezani, ukoliko nije drukčije rečeno, u bilo kojem položaju benzolskog dela pirolodihidroizohinolinskog prstena.

Pogodne soli jedinjenja formule I - zavisno od supstitucije - sve su adicione soli sa kiselinom ili sa bazama. Posebno mogu da se navedu farmakološki podnošljive neorganske i organske kiseline i baze, uobičajeno korišćene u farmaciji. One koje su pogodne jesu, sjedne strane, vodonerastvorne, a posebno, to su vodorastvorne adicione soli sa kiselinama, kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidrobenzoil)benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, jabučna kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, embonska kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, ili 3-hidroksi-2-naftionska kiselina, a kiseline za pripremanje soli, zavisno od toga da lije u pitanju mono- ili polibazna kiselina, pa prema tome koja se so želi, uzimaju se u ekvimolskom kvantitativnom odnosu, ili u odnosu različitom od toga.

S druge strane, soli sa bazama, zavisno od supstitucije, takođe su pogodne. Kao primeri soli sa bazama navode se soli, litijuma, natrijuma, kalij uma, kalcijuma, aluminijuma, magnezijuma, titana, amonijum, megluminske ili gvanidinske soli, i ovde, takođe, za pripremanje soli baza se koristi u ekvimolskom kvantitativnom odnosu, ili u odnosu različitom od toga.

Farmakološki nepodnošljive soli, koje mogu da se dobiju, na primer, kao proizvodi postupka za vreme pripremanja jedinjenja na osnovu pronalaska, u industrijskim razmerama, mogu da se prevedu u farmakološki podnošljive soli, putem postupaka poznatih stručnjaku.

Na osnovu znanja stručnjaka, jedinjenja prema pronalasku kao i njihove soli, mogu da sadrže, npr. kada se izoluju u kristalnom obliku, promenjive količine rastvarača. Zbog toga su, kao predmet pronalaska, uključeni svi solvati a naročito svi hidrati, jedinjenja formule I, kao i svi solvati, a naročito svi hidrati soli, jedinjenja formule I.

U zavisnosti od supstitucije, jedinjenja formule I mogu biti hiralna jedinjenja koja imaju, na primer, hiralne centre i/ili hiralne ose usled nemogućnosti rotiranja oko prostih veza. Hiralne ose mogu da postoje u onim jedinjenjima, prema pronalasku, u kojima je R7 bicikličan prsten, ili monocikličan prsten supstituisan u orto položaju, u odnosu na položaj vezivanja, u kojem je vezan pomenuti monociklični prsten, za prstenasti sistem pirolo[2.1-a]izohinolina. Zbog toga, pronalazak obuhvata sve čiste dijastereoizomere i čiste enantiomere, koji se mogu zamisliti, i njihove smeše, u bilo kojem odnosu mešanja, uključujući racemate. Dijastereomerne smeše mogu biti razdvojene na pojedinačne izomere putem hromatografskih postupaka. Enantiomeri mogu biti razdvojeni na poznat način (npr. hromatografskim postupcimana na hiralnim fazama ili razlaganjem).

U kontekstu pronalaska, izraz "hiperproliferacija" i analogni izrazi, koriste se za opisi-vanje aberantnog (devijantnog) / neregularnog rasta ćelija, znaka za oboljenje kao što je kancer. Ova hiperproliferacija može biti izazvana pojedinačnim, ili višestrukim ćelijskim / molekulskim promenama, u odgovarajućim ćelijama, i može biti, u odnosu na celokupan organizam, benignog ili malignog karaktera. Izraz "inhibicija proliferacije ćelija" upotrebljen je za označavanje sposobnosti jedinjenja da uspori rast ćelije u dodiru sa tim jedinjenjem, u poređenju sa ćelijama koje nisu u dodiru sa tim jedinjenjem. Najpovoljnija je daje ova inhibicija proliferacije ćelija 100%, što znači daje proliferacija svih ćelija zaustavljena i/ili da ćelije podležu programiranoj smrti ćelije. Prema nekim rešenjima koja imaju prednost, ćelija koja je u dodiruje neoplastična (neoplazmna) ćelija. Neoplastična ćelija se definiše kao ćelija sa aberantnom (atipič-nom, devijantnom) proliferacijom ćelija. Benigna neoplazija se opisuje hiperpro-liferacijom ćelija, nesposobnih da obrazuju agresivan (opstruktivno aktivan), metastazni tumor, in-vivo. Na suprot tome, maligna neoplazija se opisuje prisustvom ćelija sa različitim ćelijskim i biohemijskim abnormalnostima, sposobnim da stvore tumorsku metastazu. Stečene funkcionalne abnormalnosti malignih neoplastičnih ćelija (takođe definisane kao "simptomi kancera") jesu, replikacioni potencijal ("hiperproliferacija"), samodovolj-nost u signalima rasta, neosetljivost prema signalima anti-rasta, izbegavanje apoptoze, pojava angiogeneze i bujanje tkiva i metastaza.

Izraz "izazivač (induktor) apoptoze" i slični izrazi korišćeni su za označavanje jedinjenja koje vrši programirano izumiranje ćelija u ćelijama koje su u dodiru sa tim jedinjenjem. Apoptoza se definiše kao kompleks biohemijskih zbivanja unutar ćelije, koja je u dodiru, kao stoje aktiviranje specifičnih cisteinskih proteinaza ("kaspaza") i fragmentacija hromatina. Izazivanje apoptoze u ćelijama koje su u dodiru sa jedinjenjem ne mora daje neophodno povezano sa inhibicijom proliferacije ćelija. Prvenstveno, inhibicija proliferacije ćelija i/ili izazivanje apoptoze, specifični su za ćelije sa aberantnim porastom ćelija (hiperpropliferacija). Prema tome, u poređenju sa ćelijama sa aberantnim porastom ćelije, normalno proliferovanje ili ćelije zaustavljene u nekoj fazi ćelijsko ciklusa, manje su osetljive, ili čak neosetljive, prema proliferativnom inhibiranju ili apoptozi izazvanoj aktivnošću jedinjenja. Na kraju, izraz "citotoksičan" koristi se u opštijem smislu radi označavanja jedinjenja koja ubijaju ćelije putem različitih mehanizama, uključujući izazivanje apoptoze / programiranog izumiranja ćelija, na način od kojega ćelijski ciklus, zavisi ili ne zavisi.

Jedan poseban podaspekt (podaspekt 1), aspekata a, b, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojima

nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju, pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 2), aspekata a, b, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojima

R8 je fenil, fenilkarbonil ili -C(0)-N(R82)R83, pri čemu

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, fenil ili fenil-l-4C-alkil.

R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

R82 i R84, zajedno, uključujući atom azota za koji su vezani, obrazuju heterociklični radikal, odabran iz grupe koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili N-(l-4C-alkil)-piperazinil,

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 3), aspekata a, b, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojima

fluorom,

uz uslov, da Rl nije trifluormetoksi,

R2 je vodonik, halogen ili 1-4C-alkoksi,

R3 je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili

R2 i R3 vezani zajedno jedan za drugi, za deo benzolskog prstena, u orto položaju, obrazuju 1-2C-alkilendioksi most, ili

R2 i R3 vezani zajedno jedan za drugi, za deo benzolskog prstena, u orto položaju, obrazuju 1-2C-alkilendioksi most, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, ili

Rl i R2 vezani zajedno jedan za drugi, za deo benzolskog prstena, u orto položaju, obrazuju 1-2C-alkilendioksi most, a R3 je vodonik, ili

Rl i R2 vezani zajedno jedan za drugi, za deo benzolskog prstena, u orto položaju, obrazuju 1-2C-alkilendioksi most, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, a R3 je vodonik.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 4), aspekata a, c, d i e, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojima

l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-metoksi, ili 1-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je halogen ili l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi, ili

Rl i R2 vezani zajedno jedan za drugi, za deo benzolskog prstena, u orto položaju, obrazuju 1-2C-alkilendioksi most, ili

R2 i R3 vezani zajedno jedan za drugi, za deo benzolskog prstena, u orto položaju, obrazuju 1-2C-alkilendioksi most, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 5), aspekata a, b, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojima

R4 je fluor, hlor, l-4C-alkil, trifluorometil, ciklopropil, cijano, l-4C-alkoksikarbonil ili -CH2-0-R411, pri čemu

R411 je vodonik, 1 -4C-alkil, 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1 -4C-alkilkarbonil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik.

R51 je vodonik.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 6), aspekata a, b i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b i d, u kojima

Rl je halogen, nitro, amino, l-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi, potpuno ili

pretežno supstituisan sa fluorom,

uz uslov, da Rl nije trifluorometoksi,

R2 je vodonik ili l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili

Rl i R2 vezani zajedno jedan za drugi, za deo benzolskog prstena, u orto položaju, obrazuju 1-2C-alkilendioksi most, a R3 je vodonik.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 7), od navedenih aspekata a, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, c i d, u kojima

Rl je halogen, nitro, amino, l-4C-alkil, 1 -4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili, l-4C-alkoksi,

potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 8), od navedenih aspekata a, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, c i d, u kojima

Rl je halogen, nitro, amino, l-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili, 1-4C-alkoksi,

potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je halogen,

R3 je l-4C-alkoksi.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 9), navedenih aspekata a i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a i d, u kojima

Rl je halogen, nitro, amino, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili, l-4C-alkoksi,

potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 10), navedenih aspekata a i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a i d, u kojima

Rl je l-4C-alkoksi,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 11), navedenih aspekata a i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a i d, u kojima

Rl je halogen ili l-2C-alkoksi,

R2 je vodonik ili 1-2C-alkoksi,

R3 je l-2C-alkoksi.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 12), navedenih aspekata a, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, c i d, u kojima

Rl je l-2C-alkoksi,

R2 je l-2C-alkoksi,

R3 je l-2C-alkoksi.

Jedinjenja prema podaspektu 12, koja treba navesti kao povoljnija, jesu ona u kojima nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 13), navedenih aspekata a i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a i d, u kojima

Rl je l-2C-alkoksi,

R2 je vodonik,

R3 je l-2C-alkoksi.

Jedinjenja prema podaspektu 13, koja treba navesti kao povoljnija, jesu ona u kojima je Rl vezan u 8-položaju, a R3 je vezan u 9-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, ili ona u kojima je Rl vezan u 9-položaju, a R3 je vezan u 8-položaju pirolo[2.1-a]-izohinolinskog prstena.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 14), navedenih aspekata a, b i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b i d, u kojima

Rl je halogen,

R2 je vodonik,

R3 je l-2C-alkoksi.

Jedinjenja prema podaspektu 14, koja treba navesti kao povoljnija, jesu ona u kojima je Rl vezan u 8-položaju, a R3 je vezan u 9-položaju pirolo[2.1 -a]izohinolinskog prstena, ili ona u kojima je Rl vezan u 9-položaju, a R3 je vezan u 8-položaju pirolo[2.1-a]-izohinolinskog prstena.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 15), navedenih aspekata a, b, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojima

Rl je halogen,

R2 je l-2C-alkoksi,

R3 je l-2C-alkoksi.

Jedinjenja prema podaspektu 15, koja treba navesti kao povoljnija, jesu ona u kojima nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 16), navedenih aspekata a, b, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojima

Rl je halogen,

R2 je halogen,

R3 je l-2C-alkoksi.

Jedinjenja prema podaspektu 16, koja treba navesti kao povoljnija, jesu ona u kojima nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 17), navedenih aspekata a, b, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojima

Rl je halogen, nitro, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 18), navedenih aspekata a, b, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojima

Rl je hlor ili fluor,

Jedinjenja prema podaspektu 18, koja treba navesti kao povoljnija, jesu ona u kojima Rl nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 19), navedenih aspekata a, b, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojima

R4 je l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 20), navedenih aspekata a, b, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojima

R4 je l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 21), navedenih aspekata a, b, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojima

R4 je l-4C-alkil, ili

R41 je l-4C-alkil.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 22), navedenih aspekata a, b, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojima

R6 je l-6C-alkil ili l-4C-alkil, supstituisan saR61, pri čemu,

R61 je l-4C-alkil.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 23), navedenih aspekata a, b, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojima

R6 je metil, etil ili metoksikarboniletil.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 24), navedenih aspekata a, b, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojima

R6 je metil.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 25), navedenih aspekata a, b, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojima

R6 je metoksikarboniletil.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 26), navedenih aspekata a, b, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojima

R7 je Het2, Het2 supstituisan sa R74 i/ili R75, ili hidroksi-dimetil-fenil, pri čemu

Het2 je piridinil ili hinolil,

l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je l-4C-alkil.

Jedinjenja prema podaspektu 26, koja treba navesti kao povoljnija, jesu ona u kojima

R7 je Het2, Het2 supstituisan sa R74 i/ili R75, ili 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, pri čemu

Het2 je piridin-4-il ili hinolin-4-il,

l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je l-4C-alkil.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 27), navedenih aspekata a, b, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojima

R7 je piridin-4-il.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 28), navedenih aspekata a, b, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojima

R7 je 2,6-dimetilpiridin-4-il.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 29), navedenih aspekata a, b, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojima

R7 je hinolin-4-il.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 30), navedenih aspekata a, b, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojima

R8 je fenil, fenilkarbonil ili -C(0)-N(R82)R83, pri čemu

N-(l-4C-alkil)-piperazinil.

Jedan dalji poseban podaspekt (podaspekt 31), navedenih aspekata a, b, c i d, odnosi se na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojima

R8 je fenil, fenilkarbonil ili -C(0)-N(R82)R83, pri čemu

R82 je vodonik, 1 -4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil,

R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

R82 i R83, zajedno, uključujući i atom azota, za koji su vezani, obrazuju pirolidinil prsten.

Posebni podaspekti, koje treba navesti kao značajnije, jesu podaspekti 11, 12, 15, 23, 24, 25,26, 27, 28 i 29.

Jedinjenja, prema aspektu a, koja treba navesti kao značajnija, jesu ona formule I, u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi

ili l-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je vodonik ili l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili

Rl i R2, vezani za deo benzolskog prstena, u orto položaju jedan prema drugom, zajedno obrazuju 1-2C-alkilendioksi most, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, a R3 je vodonik,ili

R4 je vodonik ili l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-6C-alkil, ili l-4C-alkil, supstituisan sa grupom R61, u kojoj

R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

R7 je fenil, Het2, fenil supstituisan sa R71 i/ili R72 i/ili R73, Het2 supstituisan sa R74 i/ili R75, ili

naftil, pri čemu

Het2 je heteroaril radikal, odabran iz grupe koju čine furanil, tiofenil, pirolil, piridinil, hinolil, indolil,

benzotiofenil i benzofuranil,

R71 je hidroksil, halogen, nitro, trifluorometil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilam ino, 1-4C-alkilsulfonilamino, tolilsulfonilamino ili ariloksi, pri čemu

aril je fenil, supstituisan sa R711, pri čemu

R711 je halogen,

R72 je l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksikarbonil,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R74 je l-4C-alkil, trifluorometil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je l-4C-alkil,

R8 je fenil, fenilkarbonil ili -C(0)-N(R82)R83, pri čemu

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil,

R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

odabran iz grupe koju čine, pirolidinil i piperidinil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema aspektu a, koja treba navesti kao još značajnija, jesu ona formule I, u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, l-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi

ili l-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik,

a nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, a naročito nijedan od Rl i R2 nije vezan u 7- ili 10-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-6C-alkil, formil ili l-4C-alkil, supstituisan sa grupom R61, u kojoj

R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

naftil, pri čemu

benzotiofenil i benzofuranil,

R71 je hidroksil, 1-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino,

R72 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R74 je l-4C-alkil, trifluorometil, l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je l-4C-alkil,

R8 je fenil, fenilkarbonil ili -C(0)-N(R82)R83, pri čemu

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil,

R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

odabran iz grupe koju čine, pirolidinil i piperidinil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Ipak, jedinjenja prema aspektu a, koja treba navesti kao još značajnija, jesu ona formule I, u kojoj

ili l-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik,

R4 je l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-6C-alkil, formil ili l-4C-alkil, supstituisan sa grupom R61, u kojoj

R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

naftil, pri čemu

benzotiofenil i benzofuranil,

R71 je hidroksil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino,

R72 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R74 je l-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je l-4C-alkil,

R8 je fenil, fenilkarbonil ili -C(0)-N(R82)R83, pri čemu

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil,

R83 je vodonik ili 1 -4C-alkil, ili

odabran iz grupe koju čine, pirolidinil i piperidinil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema aspektu a, koja treba navesti kao od posebnog značaja, jesu ona formule I, u kojoj

Rl je hlor, fluor, nitro, amino, metil, metoksi, metoksietoksi ili difluorometoksi,

R2 je vodonik ili metoksi,

R3 je vodonik ili metoksi, ili

Rl i R2 vezani za deo benzolskog prstena, u orto položaju jedan prena drugom, obrazuju

difluorometilendioksi most, a R3 je vodonik,

a nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena,

R4 je vodonik ili metil

R41 je vodonik ili metil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik

R5 je vodonik

R51 je vodonik,

R6 je metil, etil ili metoksikarboniletil,

R7 je fenil, Het2, fenil supstituisan sa R71 i/ili R72 i/ili R73, ili naftil, pri čemu

Het2 je indolil piridinil, ili hinolil,

R71 je hidroksil, hlor, metoksi, dimetilamino ili ariloksi, pri čemu

aril je fenil, supstituisan sa R711, pri čemu

R711 je hlor,

R72 je metil, terc-butil ili metoksi,

R73 je metil, terc-butil ili metoksi,

R8 je fenil, fenilkarbonil ili -C(0)-N(R82)R83, pri čemu

R82 je vodonik, metil, etil, izo-propil, izo-butil, cikloheksil, ciklopropil ili fenil,

R83 je vodonik ili metil, ili

R82 i R83, zajedno, uključujući i atom azota, za koji su vezani, obrazuju pirolidinil radikal, i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema aspektu a, koja treba navesti kao od većeg posebnog značaja, jesu ona formule I, u kojoj

Rl je vezan u 8-položaju pirolodihidroizohinolinskog kostura, a označava hlor, metoksi,

metoksietoksi ili difluorometoksi,

R2 je vezan u 9-položaju pirolodihidroizohinolinskog kostura, a označava metoksi,

R3 je vodonik,

ili

Rl je vezan u 9-položaju pirolodihidroizohinolinskog kostura, a označava hlor, fluor, metoksi, nitro,

metil, amino ili difluorometoksi,

R2 je vezan u 8-položaju pirolodihidroizohinolinskog kostura, a označava metoksi,

R3 je vodonik,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je metil, etil ili metoksikarboniletil,

Het2 je indolil, piridinil, ili hinolil,

R71 je hidroksil, metoksi ili dimetilamino, pri čemu

R72 je metil, terc-butil ili metoksi,

R73 je metil, terc-butil ili metoksi,

R8 je fenilkarbonil, ili -C(0)-N(R82)R83, pri čemu

R83 je vodonik ili metil, ili

Ipak, jedinjenja prema aspektu a, koja treba navesti kao od većeg posebnog značaja, jesu ona formule I, u kojoj

metoksietoksi ili difluorometoksi,

R2 je vezan u 9-položaju pirolodihidroizohinolinskog kostura, a označava metoksi, R3 je vodonik,

ili

metil, amino ili difluorometoksi,

R3 je vodonik,

R4 je metil,

R41 je vodonik ili metil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je metil, etil ili metoksikarboniletil,

Het2 je indolil, piridinil, ili hinolil,

R71 je hidroksil, metoksi ili dimetilamino, pri čemu

R72 je metil, terc-butil ili metoksi,

R73 je metil, terc-butil ili metoksi,

R8 je fenilkarbonil, ili -C(0)-N(R82)R83, pri čemu

R83 je vodonik ili metil, ili

Jedinjenja, prema aspektu b, koja treba navesti kao značajnija, jesu ona formule I, u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi, potpuno ili

pretežno supstituisan sa fluorom,

uz uslov da Rl nije trifluorometoksi,

R2 je vodonik ili l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili

R4 je vodonik ili l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-6C-alkil, formil, ili l-4C-alkil, supstituisan sa grupom R61, u kojoj

R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

naftil, pri čemu

benzotiofenil i benzofuranil,

R71 je hidroksil, halogen, nitro, trifluorometil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilsulfonilamino, tolilsulfonilamino ili ariloksi, pri čemu

aril je fenil, supstituisan sa R711, pri čemu

R711 je halogen,

R72 je l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksikarbonil,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R75 je l-4C-alkil,

R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili -C(0)-R9, pri čemu

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil,

R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

odabran iz grupe koju čine, pirolidinil i piperidinil,

R9 je l-4C-alkil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema aspektu b, koja treba navesti kao još značajnija, jesu ona formule I, u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi, potpuno ili

pretežno supstituisan sa fluorom,

uz us lov da Rl nije trifluorometoksi,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik, ili

a nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, a naročito, nijedan od Rl i R2 nije vezan u 7- ili 10-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-6C-alkil, formil, ili l-4C-alkil, supstituisan sa grupom R61, u kojoj

R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

naftil, pri čemu

benzotiofenil i benzofuranil,

R71 je hidroksil, l-4C-alkoksi, amino ili mono- ili di-l-4C-alkilamino,

R72 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R75 je l-4C-alkil,

R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili, naročito, -C(0)-R9, pri čemu

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil,

R83 je vodonik ili 1 -4C-alkil, ili

odabran iz grupe koju čine, pirolidinil i piperidinil,

R9 je l-4C-alkil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Ipak, jedinjenja prema aspektu b, koja treba navesti kao još značajnija, jesu ona formule I, u kojoj Rl je halogen, nitro, amino, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi, potpuno ili

pretežno supstituisan sa fluorom,

uz uslov da Rl nije trifluorometoksi,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik, ili

R4 je l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-6C-alkil, formil, ili l-4C-alkil, supstituisan sa grupom R61, u kojoj

R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

naftil, pri čemu

benzotiofenil i benzofuranil,

R71 je hidroksil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino,

R72 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R73 je 1 -4C-alkil ili 1 -4C-alkoksi,

R75 je l-4C-alkil,

R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili, naročito, -C(0)-R9, pri čemu

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil,

R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

odabran iz grupe koju čine, pirolidinil i piperidinil,

R9 je l-4C-alkil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema aspektu b, koja treba navesti kao posebno značajna, jesu ona formule I, u kojoj

Rl je hlor, fluor, nitro, amino, metil, metoksietoksi ili difluorometoksi,

R2 je vodonik ili metoksi,

R3 je vodonik ili metoksi, ili

Rl i R2, vezani za deo benzolskog prstena, u orto položaju jedan prema drugom, zajedno obrazuju difluorometilendioksi most, a R3 je vodonik,

R4 je vodonik ili metil,

R41 je vodonik ili metil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik

R51 je vodonik,

R6 je metil, etil ili metoksikarboniletil,

Het2 je indolil, piridinil ili hinolil,

R71 je hidroksil, hlor, metoksi, dimetilamino, ili ariloksi, pri čemu

aril je fenil supstituisana sa R711, pri čemu

R711 je hlor,

R72 je metil, terc-butil ili metoksi,

R73 je metil, terc-butil ili metoksi,

R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili -C(0)-R9, pri čemu

R83 je vodonik ili metil, ili

R82 i R83, zajedno, uključujući i atom azota, za koji su vezani, obrazuju pirolidinil radikal,

R9 je metil ili etil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema aspektu b, koja treba navesti kao od većeg posebnog značaja, jesu ona formule I, u kojoj

ili

Rl je vezan u 8-položaju pirolodihidroizohinolinskog kostura, a označava hlor, metoksietoksi ili

difluorometoksi,

R3 je vodonik,

ili

Rl je vezan u 9-položaju pirolodihidroizohinolinskog kostura, a označava hlor, fluor, nitro, metil,

amino ili difluorometoksi,

R3 je vodonik,

ili

Rl i R2 vezani za deo benzolskog prstena, u orto položaju jedan prema drugom, obrazuju

difluorometilendioksi most, a R3 je vodonik,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je metil, etil ili metoksikarboniletil,

Het2 je indolil, piridinil, ili hinolil,

R71 je hidroksil, metoksi ili dimetilamino, pri čemu

R72 je metil, terc-butil ili metoksi,

R73 je metil, terc-butil ili metoksi,

R8 je fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili, naročito, -C(0)-OR9, pri čemu

R83 je vodonik ili metil, ili

R9 je metil ili etil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Ipak, jedinjenja prema aspektu b, koja treba navesti kao od većeg posebnog značaja, jesu ona formule I, u kojoj

ili

difluorometoksi,

R3 je vodonik,

ili

amino ili difluorometoksi,

R3 je vodonik,

ili

difluorometilendioksi most, a R3 je vodonik,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik ili metil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je metil, etil ili metoksikarboniletil,

Het2 je indolil, piridinil, ili hinolil,

R71 je hidroksil, metoksi ili dimetilamino, pri čemu

R72 je metil, terc-butil ili metoksi,

R73 je metil, terc-butil ili metoksi,

R8 je fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili, naročito, -C(0)-OR9, pri čemu

R83 je vodonik ili metil, ili

R9 je metil ili etil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema aspektu c, koja treba navesti kao značajnija, jesu ona formule I, u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi,

potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi,

R4 je vodonik ili l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-6C-alkil ili l-4C-alkil, supstituisan sa grupom R61, pri čemu

R61 je 1-4C-alkoksikarbonil,

naftil, pri čemu

benzotiofenil i benzofuranil,

aril je fenil, supstituisan sa R711, pri čemu

R711 je halogen,

R72 je l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksikarbonil,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R74 je l-4C-alkil, trifluorometil, l-4C-alkoksi, 1 -4C-alkoksikarbonil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je l-4C-alkil,

R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili -C(0)-R9, pri čemu

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil,

R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

odabran iz grupe koju čine, pirolidinil i piperidinil,

R9 je l-4C-alkil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema aspektu c, koja treba navesti kao još značajnija, jesu ona formule I, u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi,

potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi,

a nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2-l-a]izohinolinskog prstena,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-6C-alkil, formil, ili l-4C-alkil, supstituisan sa grupom R61, pri čemu

R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

naftil, pri čemu

benzotiofenil i benzofuranil,

R71 je hidroksil, l-4C-alkoksi, amino ili mono- ili di-l-4C-alkilamino,

R72 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R75 je l-4C-alkil,

R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili, naročito, -C(0)-R9, pri čemu R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil,

R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

odabran iz grupe koju čine, pirolidinil i piperidinil,

R9 je l-4C-alkil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Ipak, jedinjenja prema aspektu c, koja treba navesti kao još značajnija, jesu ona formule I, u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi,

potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi,

R4 je l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-6C-alkil, formil, ili l-4C-alkil, supstituisan sa grupom R61, pri čemu

R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

naftil, pri čemu

benzotiofenil i benzofuranil,

R71 je hidroksil, 1-4C-alkoksi, amino ili mono- ili di-l-4C-alkilamino,

R72 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R75 je l-4C-alkil,

R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili, naročito, -C(0)-R9, pri čemu

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil,

R83 je vodonik ili 1 -4C-alkil, ili

odabran iz grupe koju čine, pirolidinil i piperidinil,

R9 je l-4C-alkil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema aspektu c, koja treba navesti kao posebno značajna, jesu ona formule I, u kojoj Rl je hlor, fluor, nitro, amino, metil, metoksi, metoksietoksi ili difluorometoksi,

R2 je metoksi,

R3 je metoksi,

a nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, R4 je vodonik ili metil,

R41 je vodonik ili metil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik

R51 je vodonik,

R6 je metil, etil ili metoksikarboniletil,

Het2 je indolil, piridinil ili hinolil,

R71 je hidroksil, hlor, metoksi, dimetilamino, ili ariloksi, pri čemu

aril je fenil supstituisana sa R711, pri čemu

R711 je hlor,

R72 je metil, terc-butil ili metoksi,

R73 je metil, terc-butil ili metoksi,

R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili -C(0)-R9, pri čemu

R83 je vodonik ili metil, ili

R82 i R83, zajedno, uključujući i atom azota, za koji su vezani, obrazuju pirolidinil radikal, R9 je metil ili etil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema aspektu d, koja treba navesti kao značajnija, jesu ona formule I, u kojoj Rl je halogen, nitro, amino, l-4C-alkil, 1 -4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi,

potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je vodonik ili 1-4C-alkoksi,

R3 je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili

Rl i R2 vezani za deo benzolskog prstena, u orto položaju jedan prema drugom, obrazuju 1-2C-alkilendioksi most, potuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, a R3 je vodonik R4 je l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-6C-alkil ili l-4C-alkil, supstituisan sa grupom R61, pri čemu

R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

naftil, pri čemu

benzotiofenil i benzofuranil,

aril je fenil, supstituisan sa R711, pri čemu

R711 je halogen,

R72 je l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksikarbonil,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R75 je l-4C-alkil,

R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili -C(0)-R9, pri čemu

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil,

R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

odabran iz grupe koju čine, pirolidinil i piperidinil,

R9 je l-4C-alkil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema aspektu d, koja treba navesti kao još značajnija, jesu ona formule I, u kojoj

potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik,

a naročito nijedan od Rl i R2 nije vezan u 7- ili 10-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena,

R4 je l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-6C-alkil, formil ili l-4C-alkil, supstituisan sa grupom R61, pri čemu R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

naftil, pri čemu

benzotiofenil i benzofuranil,

R71 je hidroksil, 1-4C-alkoksi, amino ili mono- ili di-l-4C-alkilamino,

R72 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R75 je l-4C-alkil,

R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili, naročito, -C(0)-R9, pri čemu

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil,

R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

odabran iz grupe koju čine, pirolidinil i piperidinil,

R9 je l-4C-alkil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema aspektu c, koja treba navesti kao posebno značajna, jesu ona formule I, u kojoj

R2 je vodonik ili metoksi,

R3 je vodonik ili metoksi,

difluorometilendioksi most, a R3 je vodonik,

R4 je metil,

R41 je vodonik ili metil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je metil,

R51 je vodonik,

R6 je metil, etil ili metoksikarboniletil,

R7 je fenil, Het2, fenil supstituisan sa R71 i/ili R72 i/ili R73, ili naftil, pri čemu Het2 je heteroaril radikal odabran iz grupe koju čine furanil, tiofenil, pirolil, piridinil, hinolil, indolil,

benzotiofenik i benzofuranil,

R71 je hidroksil, hlor, metoksi, dimetilamino, ili ariloksi, pri čemu

aril je fenil supstituisana sa R711, pri čemu

R711 je hlor,

R72 je metil, terc-butil ili metoksi,

R73 je metil, terc-butil ili metoksi,

R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili -C(0)-R9, pri čemu

R83 je vodonik ili metil, ili

R9 je metil ili etil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema aspektu d, koja treba navesti kao od većeg posebnog značaja, jesu ona formule I, u kojoj

ili

metoksietoksi ili difluorometoksi,

R3 je vodonik,

ili

metil, amino ili difluorometoksi,

R3 je vodonik,

R4 je metil,

R41 je vodonik ili metil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je metil, etil ili metoksikarboniletil,

Het2 je indolil, piridinil, ili hinolil,

R71 je hidroksil, metoksi ili dimetilamino, pri čemu

R72 je metil, terc-butil ili metoksi,

R73 je metil, terc-butil ili metoksi,

R8 je fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili, naročito, -C(0)-OR9, pri čemu R82 je vodonik, metil, etil, izo-propil, izo-butil, cikloheksil, ciklopropil ili fenil,

R83 je vodonik ili metil, ili

R9 je metil ili etil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Od jedinjenja prema ovom pronalasku, poseban značaj imaju ona jedinjenja formule I koja su uključena, u predmet ovog pronalaska, prema jednom ili, kada je moguće, prema više sledećih rešenja: Jedno posebno rešenje (rešenje a), za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R8 je -CO(0)-OR9.

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje b), za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R8 je fenilkarbonil.

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje c), za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R8 je fenil.

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje d), za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R8 je -C(0)-N(R82)R(83).

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje e), za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj svi,

R4, R41, R5 i R51, jesu vodonici.

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje f), za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R4 je l-4C-alkil, kao stoje npr. metil,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik.

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje g), za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R4 je l-4C-alkil, kao što je npr. metil,

R41 je l-4C-alkil, kao stoje npr. metil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik.

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje h), za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

nijedan od Rl, R2 i R3, nije vezan u 10-položaju pirolo[2. l-a]izohinolinskog prstena.

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje i), za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

nijedan od Rl i R2, nije vezan u 7- ili 10-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, a R3 je vodonik.

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje j), za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je l-4C-alkoksi, hidroksil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi,

ili

l-4C-alkoksi radikal, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je halogen ili 1-4C-alkoksi,

R3 je vodonik.

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje k), za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

ili

l-4C-alkoksi radikal, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je halogen ili l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi.

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje 1), za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa

fluorom,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik,

a naročito

Rl je l-2C-alkoksi, l-2C-alkoksi-etoksi, ili 1-2-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je l-2C-alkoksi,

R3 je vodonik.

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje m), za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule T, u kojoj

fluorom,

R2 je vodonik,

R3 je vodonik,

a posebno

Rl je l-2C-alkoksi, l-2C-alkoksi-etoksi, ili 1-2-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, R2 je hlor ili fluor,

R3 je vodonik,

a još posebnije

Rl je l-2C-alkoksi,

R2 je hlor ili fluor,

R3 je vodonik.

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje n), za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je halogen ili l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik.

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje o), za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi, potpuno ili

pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi.

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje p), za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je vezan u 8-položaju pirolo[2.1 -a]izohinolinskog prstena, a označava, halogen 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je vezan u 9-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, a označava, 1-4C-alkoksi,

R3 je vodonik.

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje q), za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je vezan u 9-položaju pirolo[2.1 -ajizohinolinskog prstena, a označava, halogen, nitro, metil,

amino, ili l-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je vezan u 8-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, a označava, l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik.

Svako od jedinjenja i svaka grupa jedinjenja formule I, prema ovom pronalasku, u kojoj su Rl, R2 i R3 vezani sa leve strane benzolskog prstena, u dihidroizohinolinskom delu pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, odgovara bilo kojoj od supstitucionih shema (modela), kao što je u daljem pokazano i specificirano, i predstavlja jedno posebno dalje nezavisno specijalno rešenje, za jedinjenja prema ovom pronalasku:

u kojoj

ili, prema prvom nezavisnom specijalnom rešenju.

R' je l-2C-alkoksi, kao npr. metoksi; R" je l-2C-alkoksi, kao npr. metoksi;

ili, prema drugom nezavisnom specijalnom rešenju,

R' je l-2C-alkoksi, kao npr. metoksi; a R" je difluorometoksi;

ili, prema trećem nezavisnom specijalnom rešenju,

R' je hlor; a R" je l-2C-alkoksi, kao npr. metoksi;

ili, prema četvrtom nezavisnom specijalnom rešenju,

R' je l-2C-alkoksi, kao npr. metoksi; a R" je hlor;

ili, prema petom nezavisnom specijalnom rešenju,

R' je 2-metoksi-etoksi; a R" je l-2C-alkoksi, kao npr. metoksi;

ili, prema šestom nezavisnom specijalnom rešenju,

R' je difluorometoksi; a R" je l-2C-alkoksi, kao npr. metoksi;

ili, prema sedmom nezavisnom specijalnom rešenju,

R' je l-2C-alkoksi, kao npr. metoksi; a R" je fluor.

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje r) za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R7 je naftil (kao npr. naftalen-l-il), 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, 3-dimetilaminofenil,

3,4,5-trimetoksi-fenil, piridin-4-il ili hinolin-4-il.

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje s) za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R7 je 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil.

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje t) za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R7 je 3-dimetilamino-fenil.

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje u) za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R7 je Het2, pri čemu

Het2 je kondenzovan biciklični 9- ili 10-člani heteroaril radikal, koji sadrži jedan do tri hetero-atoma,

od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, koji, u datom slučaju, sadrži benzolski prsten,

kao što je, npr. hinolil ili indolil.

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje v) za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R6 je l-4C-alkil, kao što je, npr. metil.

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje w) za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R6 je l-4C-alkil, supstituisan sa l-4C-alkoksikarbonilom, kao što je, npr. 2-metok-sikarbonil-etil.

Jedno drugo posebno rešenje (rešenje x) za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je halogen, amino, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, hidroksil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi radikal, potpuno ili pretežno supstituisan sa

fluorom,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi,

a

R4 je l-4C-alkil, kao što je npr. metil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil, kao npr. metil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik.

Jedno važno rešenje, za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj Rl je l-4C-alkoksi,

R2 je vodonik ili l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik, ili

Rl i R2, vezani za benzolski prsten, u orto položaju jedan prema drugom, obrazuju

l-2C-alkilendioksi most, a R3 je vodonik,

R4 je l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-6C-alkil, ili l-4C-a!kil supstituisan sa R61, posebno, R6 je metil, pri čemu

R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu

R9 je l-4C-alkil, naročito etil.

Međutim, jedno važno rešenje, za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi radikal,

potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-6C-alkil, ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, posebno, R6 je metil, pri čemu

R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu

R9 je l-4C-alkil, naročito etil.

Još jedno važno rešenje, za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili

l-4C-alkoksi radikal, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je halogen,

R3 je 1-4C-alkoksi,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu

R9 je l-4C-alkil, naročito etil.

Pored toga još jedno važno rešenje, za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je halogen,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-6C-alkil, ili l-4C-alkil supstituisan saR61, posebno, R6 je metil, pri čemu

R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu

R9 je l-4C-alkil, naročito etil.

Jedno dalje važno rešenje, za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi radikal,

potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R61 je 1 -4C-alkoksikarbonil,

R7 je Het2, pri čemu

Het2 u datom slučaju, sadrži benzolski prsten, a predstavlja kondenzovan bicikličan 9- ili 10-člani heteroaril radikal koji sadrži jedan do tri hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor,

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu

R9 je l-4C-alkil, naročito etil.

Međutim, jedno dalje važno rešenje, za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi radikal, potpuno ili pretežno

supstituisan sa fluorom,

R2 je halogen,

R3 je l-4C-alkoksi,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

R7 je Het2, pri čemu

Het2 u datom slučaju, sadrži benzolski prsten, a predstavlja kondenzovan bicikličan 9- ili 10-člani heteroaril radikal koji sadrži jedan do tri hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju

čine azot, kiseonik i sumpor,

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu

R9 je l-4C-alkil, naročito etil.

Jedno drugo važno rešenje, za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je l-4C-alkoksi„

R3 je l-4C-alkoksi,

a nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, R4 je l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-6C-alkil, ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, posebno, R6 je metil, pri čemu R61 je 1-4C-alkoksikarbonil,

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu

R9 je l-4C-alkil, naročito etil.

Međutim, jedno drugo važno rešenje, za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili

l-4C-alkoksi radikal, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je halogen,

R3 je l-4C-alkoksi,

R41 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-6C-alkil, ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, posebno, R6 je metil, pri čemu R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu

R9 je l-4C-alkil, naročito etil.

Pored toga još jedno drugo važno rešenje, za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je halogen,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi,

R41 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu

R9 je l-4C-alkil, naročito etil.

potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi,

R4 je l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

R7 je Het2, pri čemu

čine azot, kiseonik i sumpor,

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu

R9 je l-4C-alkil, naročito etil.

Još jedno drugo dalje važno rešenje, za jedinjenja prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je l-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi radikal, potpuno ili pretežno

supstituisan sa fluorom,

R2 je halogen,

R3 je l-4C-alkoksi,

R4 je l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

R7 je Het2, pri čemu

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu

R9 je l-4C-alkil, naročito etil.

Prema jednoj koncepciji ovog pronalaska (koncepcija 1), jedinjenja prema ovom pronalasku, koja su od većeg značaja da se pomenu, jesu ona jedinjenja formule I,

u kojoj, prema prvom rešenju,

ili

Rl je halogen, l-4C-alkil, nitro, amino, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi radikal, potpuno

ili pretežno supstituisan sa fluorom, a

R2 je l-4C-alkoksi,

ili

Rl je l-4C-alkoksi, l-4C-alkil, nitro, amino, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi radikal,

potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, a

R2 je halogen,

R3 je vodonik,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik, i

R51 je vodonik,

ili

R4 je l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

R5 je vodonik, i

R51 je vodonik;

ili, u kojoj, prema drugom rešenju,

Rl je l-4C-alkoksi,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-4C-alkil, ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, pri čemu

R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

R7 je Het2, fenil supstituisan sa R71 i/ili R72 i/ili R73, ili naftil, pri čemu je

Het2 monocikličan ili kondenzovan bicikličan 5- do 10-člani heteroaril radikal koji sadrži jedan do tri

hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor,

R71 je hidroksil, l-4C-alkoksi ili di-l-4C-alkilamino,

R72 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili, naročito, -C(0)-OR9, pri čemu

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil,

R83 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

ili R82 i R83, zajedno, uključujući atom azota za koji su vezani, obrazuju pirolidinil ili piperidinil prsten, R9 je l-4C-alkil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Takođe, prema suštini koncepcije 1, ovog pronalaska, jedinjenja prema ovom pronalasku, koja su od posebnog značaja da se pomenu, jesu ona jedinjenja formule I, u kojoj,

ili

Rl je hlor, fluor, l-2C-alkil, nitro, amino, l-2C-alkoksi-etoksi, ili l-2C-alkoksi radikal, potpuno ili

pretežno supstituisan sa fluorom, a

R2 je l-2C-alkoksi,

ili

Rl je l-2C-alkoksi, l-2C-alkil, nitro, amino, l-2C-alkoksi-etoksi, ili l-2C-alkoksi radikal, potpuno

ili pretežno supstituisan sa fluorom, a

R2 je halogen,

R3 je vodonik,

a nijedan od Rl i R2 nije vezan u 7- ili 10-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik, i

R51 je vodonik,

ili

R4 je l-2C-alkil,

R41 je vodonik ili 1 -2C-alkil,

R5 je vodonik, i

R51 je vodonik,

R6 je l-2C-alkil, ili l-2C-alkil supstituisan sa R61, pri čemu

R61 je l-2C-alkoksikarbonil,

R7 je naftil (kao što je npr. naftalen-l-il) 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, 3-dimetil-aminofenil ili hinolin-4-il, pri čemu

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu

R9 je l-2C-alkil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Takođe, prema suštini koncepcije 1, ovog pronalaska, jedinjenja prema ovom pronalasku, koja su posebno značajna da se pomenu, jesu još ona jedinjenja formule I, u kojoj,

ili

Rl je l-2C-alkoksi

R2 je l-2C-alkoksi,

R3 je vodonik,

R4 je l-2C-alkil,

R41 je vodonik ili 1 -2C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-2C-alkil, ili l-2C-alkil supstituisan sa R61, pri čemu

R61 je l-2C-alkoksikarbonil,

R7 je naftil (kao što je npr. naftalen-l-il) 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, 3-dimetil-aminofenil ili hinolin-4-il,

R8 je -C(0)-0R9, pri čemu

R9 je l-2C-alkil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Takođe, prema suštini koncepcije 1, ovog pronalaska, jedinjenja prema ovom pronalasku, koja su od posebnijeg značaj da se pomenu, jesu ona jedinjenja formule I, u kojoj,

ili

Rl je vezan u 8-položaju pirolo[2.1 -ajizohinolinskog prstena, a označava hlor,

2-metoksi-etoksi ili difluorometoksi, a

R2 je vezan u 9-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a označava l-2C-alkoksi,

ili

Rl je vezan u 9-položaju pirolo[2.1 -ajizohinolinskog prstena, a označava hlor, fluor, nitro, metil,

amino ili difluorometoksi, a

R2 je vezan u 8-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a označava 1-2C-alkoksi,

R3 je vodonik;

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je metil ili 2-metoksikarboniletil;

R7 je naftil (kao što je npr. naftalen-l-il) 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, 3-dimetil-aminofenil ili hinolin-4-il;

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu

R9 je l-2C-alkil;

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Takođe, prema suštini koncepcije 1, ovog pronalaska, jedinjenja prema ovom pronalasku, koja su od posebnijeg značaja da se pomenu, jesu još jedinjenja formule I, u kojoj,

Rl je vezan u 8-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a označava metoksi, a

R2 je vezan u 9-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a označava metoksi,

R3 je vodonik;

R4 je metil,

R41 je metil ili vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je metil ili 2-metoksikarboniletil;

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu

R9 je l-2C-alkil;

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Takođe, prema suštini koncepcije 1, ovog pronalaska, jedinjenja prema ovom pronalasku, koja su od većeg posebnog značaja da se pomenu, jesu ona jedinjenja formule I, u kojoj,

ili

Rl je vezan u 8-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a označava hlor,

2-metoksi-etoksi ili difluorometoksi, a

R2 je vezan u 9-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a označava l-2C-alkoksi, ili

Rl je vezan u 9-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a označava hlor, fluor, ili

difluorometoksi, a

R3 je vodonik;

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik, a

R51 je vodonik,

ili

R4 je metil,

R41 je vodonik ili metil,

R5 je vodonik, a

R51 je vodonik;

R6 je metil;

R7 je 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, 3-dimetil-aminofenil;

R8 je -C(0)-0R9, pri čemu

R9 je etil;

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Takođe, prema koncepcije 1, ovog pronalaska, jedinjenja prema ovom pronalasku, koja su od većeg posebnijeg značaja da se pomenu, jesu još ona jedinjenja formule I, u kojoj,

Rl je vezan u 8-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a označava metoksi,

R2 je vezan u 9-položaju pirolo[2.1 -ajizohinolinskog prstena, a označava metoksi

R3 je vodonik;

R4 je metil,

R41 je vodonik ili metil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik;

R6 je metil;

R7 je 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, ili 3-dimetil-aminofenil;

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu

R9 je etil;

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Takođe, prema suštini koncepcije 1, ovog pronalaska, jedinjenja prema ovom pronalasku, koja su od još većeg posebnijeg značaja da se pomenu, jesu ona jedinjenja formule I, u kojoj,

ili

Rl je vezan u 8-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a označava hlor, 2-metoksi-etoksi ili

difluorometoksi, a

R2 je vezan u 9-položaju pirolo[2.1 -ajizohinolinskog prstena, a označava metoksi,

ili

difluorometoksi, a

R2 je vezan u 8-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a označava metoksi,

R3 je vodonik;

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik, i

R51 je vodonik,

ili

R4 je metil,

R41 je vodonik ili metil,

R5 je vodonik, i

R51 je vodonik;

R6 je metil;

R7 je naftalen-l-il, 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, 3-dimetil-aminofenil ili hinolin-4-il;

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu

R9 je etil;

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Takođe, prema suštini koncepcije 1, ovog pronalaska, jedinjenja prema ovom pronalasku, koja su od još većeg posebnijeg značaja da se pomenu, jesu još i ona jedinjenja formule I, u kojoj,

Rl je vezan u 8-položaju pirolo[2.1 -ajizohinolinskog prstena, i označava metoksi, R2 je vezan u 9-položaju pirolo[2.1 -ajizohinolinskog prstena, i označava metoksi, a R3 je vodonik;

R4 je vodonik,

R41 je vodonik ili metil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik;

R6 je metil;

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu,

R9 je etil;

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Prema jednoj drugoj koncepciji ovog pronalaska (koncepcija 2), jedinjenja prema ovom pronalasku, koja su od većeg značaja da se pomenu, jesu ona jedinjenja formule I, u kojoj,

Rl je l-4C-alkoki, kao npr. metoksi,

R2 je l-4C-alkoki, kao npr. metoksi,

R3 je vodonik,

a nijedan od Rl i R2 nije vezan u 7- ili 10-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena,

R4 je l-4C-alkil, kao npr. metil,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-4C-alkil, kao npr. metil,

R7 je Het2, fenil supstituisan sa R71 i/ili R72 i/ili R73, ili naftil, pri čemu

Hetl je monocikličan ili kondenzovan bicikličan 5- do 10-člani heteroaril radikal koji sadrži jedan do

tri hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor,

R71 je hidroksil, l-4C-alkoksi ili mono- ili di-l-4C-alkilamino,

R72 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu

R9 je l-4C-alkil, kao npr. etil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Takođe, prema suštini koncepcije 2, ovog pronalaska, druga jedinjenja prema ovom pronalasku, koja su od većeg značaja da se pomenu, jesu ona jedinjenja formule I, u kojoj,

Rl je l-4C-alkoki, kao npr. metoksi,

R2 je l-4C-alkoki, kao npr. metoksi,

R3 je vodonik,

R4 je l-4C-alkil, kao npr. metil,

R41 je l-4C-alkil, kao npr. metil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-4C-alkil, kao npr. metil,

Het2 je monocikličan ili kondenzovan bicikličan 5- do 10-člani heteroaril radikal koji sadrži jedan do

R71 je hidroksil, l-4C-alkoksi ili mono- ili di-l-4C-alkilamino,

R72 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu

R9 je l-4C-alkil, kao npr. etil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Rl je vezan u 8-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a označava difluoro-metoksi,

R3 je vodonik,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-4C-alkil, kao npr. metil,

R71 je hidroksil, l-4C-alkoksi ili mono- ili di-l-4C-alkilamino,

R72 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu

R9 je l-4C-alkil, kao npr. etil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

R2 je vezan u 9-položaju pirolo[2.1 -ajizohinolinskog prstena, a označava difluorometoksi,

R3 je vodonik,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-4C-alkil, kao npr. metil,

R71 je hidroksil, l-4C-alkoksi ili mono- ili di-l-4C-alkilamino,

R72 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu

R9 je l-4C-alkil, kao npr. etil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Rl je vezan u 8-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a označava l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi,

kao npr. 2-metoksietoksi,

R3 je vodonik,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-4C-alkil, kao npr. metil,

R71 je hidroksil, l-4C-alkoksi ili mono- ili di-l-4C-alkilamino,

R72 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je -C(0)-0R9, pri čemu

R9 je l-4C-alkil, kao npr. etil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Rl je halogen,

R2 je vodonik,

R3 je l-2C-alkoksi,

posebno

Rl je vezan u 8-položaju, a R3 u 9-položaju, pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, ili

R2 je vezan u 9-položaju, a R3 u 8-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

R6 je l-4C-alkil, kao npr. metil,

R71 je hidroksil, l-4C-alkoksi ili mono- ili di-l-4C-alkilamino,

R72 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu

R9 je l-4C-alkil, kao npr. etil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Prema još jednoj drugoj koncepciji ovog pronalaska (koncepcija 3), jedinjenja prema ovom pronalasku, koja su od većeg značaja da se pomenu, jesu ona jedinjenja formule I, u kojoj,

ili

Rl je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi radikal, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je l-4C-alkoksi, i

R3 je l-4C-alkoksi,

ili

Rl je l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi radikal, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je halogen, a

R3 je l-4C-alkoksi;

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik;

R6 je l-4C-alkil;

R7 Het2, fenil supstituisan sa R71 i/ili R72 i/ili R73, ili naftil, pri čemu

R71 je hidroksil, l-4C-alkoksi ili mono- ili di-l-4C-alkilamino,

R72 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu

R9 je l-4C-alkil, kao npr. etil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Takođe, prema suštini koncepcije 3, ovog pronalaska, jedinjenja prema ovom pronalasku, koja su od posebnog značaja da se pomenu, jesu ona jedinjenja formule I, u kojoj,

ili

Rl je hlor, fluor, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkil-metoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi radikal, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je l-4C-alkoksi, i

R3 je l-4C-alkoksi,

ili

Rl je l-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi radikal, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je hlor ili fluor a

R3 je l-4C-alkoksi,

a nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena;

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik;

R6 je l-4C-alkil, kao npr. metil;

R7 je Het2, 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, 3-dimetilamino-fenil, ili naftil, pri čemu

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu,

R9 je l-4C-alkil, kao npr. etil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Takođe, prema suštini koncepcije 3, ovog pronalaska, jedinjenja prema ovom pronalasku, koja su od posebnijeg značaja da se pomenu, jesu ona jedinjenja formule I, u kojoj,

Rl je hlor, fluor, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi radikal,

potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi,

a nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena;

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik;

R6 je l-4C-alkil, kao npr. metil;

R8 je -C(0)-OR9, pri čemu,

R9 je l-4C-alkil, kao npr. etil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

Kao primer egzemplarnih jedinjenja, prema ovom pronalasku, može se pomenuti neko jedinjenje

odabrano iz grupe koju čine:

1. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,6,6-trimetil-5,6-dihidro-pirolo-[2.1-a]izohinolin-1-karboksilne kiseline etilestar, 2. (6RS)-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,6-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 3. (6RS)-8,9-dimetoksi-3,6-dimetil-2-(3,4,54rimetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo-[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 4. 9-(l,l-difluoro-metoksi)-2-(3-dimetilarnino-feni[)-8-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 5. 9-(l,l-difluoro-metoksi)-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]izohinolin-1-karboksilne kiseline etilestar, 6. 9-(l,l-difluoro-metoksi)-8-metoksi-3-metil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 7. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9,10-trimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo-[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 8. 8-(l,l-difluoro-metoksi)-9-metoksi-3-metil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 9. 8-(l,l-difluoro-metoksi)-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-9-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 10. 8-( 1,1 -difluoro-metoksi)-2-(3-dimetilamino-fenil)-9-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1 - a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 11. 8,9-(l,l-dilfuoro-metilendioksi)-2-(3-dimetilamino-fenil)-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 12. 8,9-(l,l-difluoro-metilendioksi)-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 13. 8,9-(l,l-difluoro-metilendioksi)-3-metil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 14. 9-hloro-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo-[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 15. 9-hloro-8-metoksi-3-metil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo-[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 16. 9-hloro-2-(3-dimetilamino-fenil)-8-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 17. 8-hloro-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-9-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo-[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 18. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-9-^ a] izohinolin-1-karboksilne kiseline etilestar, 19. 9-metoksi-8-(2-metoksi-etoksi)-3-metil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a] izohinolin-1-karboksilne kiseline etilestar, 20. 9-metoksi-8-(2-metoksi-etoksi)-3-metil-2-naftalen-l-il-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 21. 9-fluoro-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo-[2.1-a]izohinolin-1-karboksilne kiseline etilestar, 22. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8-metoksi-3-metil-9-nitro-5,6-dihidro-pirolo-[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 23. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8-metoksi-3,9-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 24. 8,9-dimetoksi-3-(2-metoksikarbonil-etil)-6,6-dimetil-2-hinolin-4-il-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 25. 9-amino-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo-[2.1-a]izohinolin-1 -karboksilne kiseline etilestar, 26. l-[2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo-[2.1-a]izohinolin-l-il]-l-fenil-metanon,

27. 4-(8,9-dimetoksi-3-metil-l-fenil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]izohinolin-2-il)-2,6-dimetilfenol,

28. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline cikloheksilamid, 29. l-[2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo-[2.1-a]izohinolin-l-il]-1 -pirolidin-1 -il-metanon, 30. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline izopropilamid, 31 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline dimetilamid, 32. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline metilamid, 33. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline amid, 34. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline fenilamid, 3 5. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3 -metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1 -a]-izohinolin-1 - karboksilne kiseline etilamid, 36. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-& karboksilne kiseline sek-butilamid, i 3 7. 2-(4-hidroksi-3,5 -dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3 -metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1 -a]-izohinolin-1 - karboksilne kiseline ciklopropilamid;

pri čemu se kao važnije egzemplarno jedinjenje, prema pronalasku, može pomenuti neko jedinjenje odabrano iz grupe koju čine sledeća jedinjenja, navedena prema brojčanim oznakama primera: 1, 2, 4, 5, 9, 10, 16, 18, 20, 21, 22, 25, 28, 30, 34 i 36;

ili njegova so, stereoizomer, hidrat i hidrat soli.

Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se pripremiti, na primer, na način poznat na osnovu stanja tehnike, ili na način opisan i prikazan kao takav, ili obnarodovan u WO 02/48144, WO 03/014115, WO 03/014116, WO 03/014117 ili WO 03/051877, ili kao stoje opisano kao primer, u sledećim primerima, ili analogno ili slično njima.

Kao što je prikazano u gornjoj shemi, u prvom reakcionom stupnju, jedinjenja formule VIII, u kojoj Rl, R2, R3, R4, R41, R5 i R51, imaju prethodno navedena značenja, rea-guju sa jedinjenjima formule VII, u kojoj R8 ima pethodno navedena značenja, a L je pogodna grupa, koja se odvaja, na primer, hlor ili neki aciloksi radikal (npr. R8-CH2-C(0)-0- radikal), dajući, u prisustvu pogodne organske ili neorganske baze, ofgovarajuća jedinjenja formule VI.

Alternativno, jedinjenja formule VI mogu se takođe dobiti od jedinjenja formule VIII, u kojoj Rl, R2, R3, R4, R41, R5 i R51, imaju prethodno navedena značenja, i jedinjenja formule VII, u kojima R8 ima gore navedena značenja, a L je hidroksil, putem reakcije sa reagensima koji se vezuju za amidnu vezu, poznatim stručnjacima. Egzemplarni reagensi, koji se vezuju za amidnu vezu, poznati stručnjacima, koji ovde mogu biti pomenuti, jesu, na primer, karbodiimidi (npr. dicikloheksilkarbodiimid, ili, prvenstveno, l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid), derivati azodikarboksilne kiseline (npr. dietil azodikarboksilat), uronijum soli [npr. 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat, ili 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum-heksaflurofosfat] i N,N'-karbonildi-imidazol. U okviru ovog pronalaska, uronijumske soli imaju prvenstvo kao reagensi koji se vezuju za amidnu vezu, posebno, karbodiimidi, naročito l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid hidrohlorid.

Pomenute reakcije se izvode pod uslovima poznatim stručnjaku, ili kao što je, primera radi, opisano u sledećim primerima.

Kao stoje prikazano u sledećem stupnju, jedinjenja formule IV, u kojoj Rl, R2, R3, R4, R41, R5 i R51, imaju prethodno navedena značenja, mogu se dobiti ciklokondenza-cijom odgovarajućih jedinjenja formule VI. Pomenuta reakcija ciklokondenzacije izvodi se na način, kao takav, uobičajen za stručnjaka, ili kao što je, primera radi, opisano u sledećim primerima, prema autorima Bischler-Napleralski (npr. kao što je opisano u J. Chem. Soc, 1956, 4280-4282), u prisustvu povoljnog kondenzacionog ili dehidrata-cionog sredstva, kao što je, na primer, polifosforna kiselina, fosforpentahlorid, fosforpentoksid ili fosforoksihlorid, u pogodnom inertnom rastvaraču, npr. u hlorovanom ugljovodoniku, kao hloroform, ili u cikličnom ugljovodoniku, kao što je toluen ili ksilen, ili u drugom inertnom rastvaraču, kao acetonitril, ili bez rastvarača, uzimanjem kondenzacionog sredstva u viški, na sniženoj temperaturi, ili na sobnoj temperaturi, ili na povišenoj temperaturi, ili na temperaturi ključanja, upotrebljenog rastvarača ili kondenzacionog sredstva.

Jedinjenja formule IV, prevode se, u odgovarajuća jedinjenja formule I, ili sa jedinjenjima formule II, u kojoj R7 ima prethodno data značenja, i formule III, u kojoj R6 jeste l-6C-alkil ili l-4C-alkil, supstituisan sa l-4C-alkoksikarbonilom, ili sa jedinjenjima formule V, u kojoj R7 ima prethodna značenja, a R6 je 1-6C-alkil ili l-4C-alkil, supstituisan sa l-4C-alkoksi-karbonilom, u datom slučaju, sintezom u jednom reaktoru, a povoljno je u prisustvu neorganske ili organske baze (naročito, cikličnog amina, npr. piperidina).

Ova konverzija može da se izvodi, kao što je poznato stručnjaku, ili kao što je opisano u sledećim primerima, ili analogno, ili slično njima.

Jedinjenja formula VIII, VII, III i II, mogu se takođe komercijalno nabaviti, ili se mogu dobiti na način poznat stručnjaku, na osnovu njegovog/njenog ekspertskog znanja, i/ili na osnovu literature.

Jedinjenja formule V mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule II sa jedinjenjima formule III, u prisustvu pogodne organske ili neorganske baze, na način koji je kao takav poznat stručnjaku.

Dobijena jedinjenja formule I mogu se prevesti u dalja jedinjenja formule I, prema postupcima koji su poznati onome koje običan stručnjak. Podrobnije, na primer, od jedinjenja formule I, u kojoj

a. ) R8, R61, R71, R74 ili R76 jesu estarska grupa, odgovarajuće kiseline se mogu dobiti putem

kisele, ili, naročito alkalne hidrolize;

b. ) R8 jeste neki estar ili karboksilna grupa, odgovarajući amidi se mogu dobiti putem reakcije

amidifikovanja;

c. ) R6 je l-4C-alkil, naročito metil, odgovarajuće halogenovane, prvenstveno hlorovane grupe, mogu se dobiti reakcijom halogenovanja, naročito reakcij-om sa reagensom za hlorovanje, kao što je sulfurilhlorid, tionilhlorid ili

N-hlorosukcinimid;

d. ) R6 je l-4C-alkil, supstituisan sa halogenom, odgovarajući derivatizovani

l-4C-alkil radikali supstituisani sa l-4C-alkoksi, hidroksil, halogen ili

-N(R611)R612 radikalom, mogu se dobiti reakcijama nukleofilne supstitucije pomoću pogodnih nukleofila;

e. ) R6 je l-4C-alkil supstituisan sa hidroksilom, odgovarajući derivatizovani

l-4C-alkil radikali supstituisani sa 1 -4C-alkoksikarbonilom, mogu se dobiti pomoću reakcija oksidacije i esterifikacije, pod pogodnim uslovima; f. ) R6 je metil, njegovi odgovarajući oksidisani oblici (npr. hidroksimetil ili formil radikali), mogu se dobiti stupnjevito ili direktno, putem reakcija selektivne oksidacije (npr. pomoću mangan-dioksida, radi dobijanja formil radikala); g. ) R6 je formil, odgovarajuća amino jedinjenja mogu se dobiti reakcijom reduktivne aminacije; h. ) R6 je hidroksimetil, odgovarajuća fluorna jedinjenja mogu se dobiti reakcijom fluorovanja; i. ) R6 je metil, odgovarajuća amino jedinjenja mogu se dobiti reakcijom nitracije pa zatim rekukcijom dobijenih nitro jedinjenja.

Postupci navedeni pod a.) do i.), celishodno se izvode slično postupcima koje poznaje stručnjak, ili kao stoje, primera radi, opisano u sledećim primerima.

Stručnjaku je dalje poznato, ako postoji više reaktivnih centara, u polaznom ili u intermedijernom jedinjenju, da može biti potrebno da se pomoću zaštitnih grupa privremeno blokiraju jedan ili više reaktivnih centara, kako bi se dozvolilo da se reakcija izvede posebno na željenom reakcionom centru. Detaljan opis za korišćenje velikog broja proverenih zaštitnih grupa može se naći, na primer, u knjizi "Protective Groups in Organic Svnthesis", autora T. Greene i P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3<ce>izdanje), ili u "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistrv Series N Group", autor P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000).

Izolovanje i prečišćavanje supstanci prema pronalasku, izvodi se na već poznat način, npr. destilovanjem rastvarača u vakuumu i rekristalisanjem dobijenog ostatka, iz pogodnog rastvarača, ili primenom nekog od uobičajenih postupaka za prečišćavanje, kao što je, na primer, hromatografija na koloni sa pogodnim nosačem.

Soli se dobijaju rastvaranjem slobodnog jedinjenja u pogodnom rastvaraču (npr. neki keton, kao aceton, metiletil keton ili metilizobutil keton, neki etar, kao dietil etar, tetrahidrofuran ili dioksan, neki hlorovani ugljovodonik, kao metilenhlorid ili hloroform, ili neki alifatski alkohol, male molekulske težine, kao etanol ili izopropanol), koji sadrži željenu kiselinu li bazu, ili u koji se zatim dodaje željena kiselina ili baza. Soli se dobijaju filtriranjem, ponovnim taloženjem, taloženjem sa nerastvaračem, za adicionu so, ili otparavanjem rastvarača. Dobijene soli se mogu prevesti u slobodna jedinjenja, putem alkalizovanja ili zakiseljavanja, koja opet mogu biti prevedena u soli. Na taj način, farmaceutski nepodnošljive soli mogu da se prevedu u farmakološki podnošljive soli.

Stručnjaku je poznato, na osnovu njegovog/njenog znanja, kao i na osnovu onih puteva sinteze, koji su prikazani i opisani, u opisu ovog pronalaska, kako da nađe druge moguće puteve za sintezu jedinjenja formule I. Svi ti, ili mogući, putevi sinteze takođe su deo ovog pronalaska.

Mada je pronalazak detaljno opisan, predmet ovog pronalaska nije ograničen samo na te opisane karakteristike ili rešenja. Kao što će stručnjaku biti jasno, modifikacije, varijacije i adaptacije, opisa pronalaska, mogu da se izvedu na osnovu obnarodovanih prikaza (npr. eksplicitni, implicitni ili inherentni prikaz) u ovom pronalasku, čime se ne odstupa od duha i suštine ovog pronalaska.

Sledeći primeri služe za ilustrovanje pronalaska, sa više detalja, kojima se on ne ograničava. Isto tako, druga jedinjenja formule I, čije pripremanje nije eksplicitno opisano, mogu da se pripreme na analogan način, ili na način koji je kao takav sam po sebi poznat stručnjaku, primenom uobičajenih procesnih postupaka.

U primerima, t.t. (m.p.) označava tačku topljenja, h označava sat(e), min minute, conc. označava daje nešto koncentrovano, satd. daje zasićeno, MS označava maseni spektar, M molekulski jon.

Prvenstveni predmet pronalaska, jesu jedinjenja prikazana u primerima, kao i njihove soli i stereoizomeri.

Primeri

Finalni proizvodi

1. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-d^

1-karboksilne kiseline etilestar

Analogno postupku koji je opisao Meyer, u Liebigs Ann. Chem. 1981, 9, 1534-1544 (6,7-dimetoksi-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-izohinolin-l-ilden)-sirćetne kiseline etilestar (jedinjenje A8), reaguje sa nitroetanom i 4-hidroksi-3,5-dimetil-benzaldehidom, dajući 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,6,6-trimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, kao bezbojnu čvrstu supstancu sa t.t. 200-202 °C. Maseni spektar sadrži molekulski pik M+H sa 464.3 Da.

Sledeći primeri (primeri 2-24 mogu da se pripreme analogno primeru 1, korišćenjem pogodnog polaznog jedinjenja odabranog iz grupe koju sačinjavaju jedinjenja Al do A14. Svi upotrebljeni aldehidi se mogu komercijalno nabaviti ili se mogu pripremiti analogno objavljenim postupcima. Ako se umesto nitroetana koristi nitropropan ili 4-nitrobuterne kiseline metilestar, dobijaju se 3-etil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-ajizohinolini, odnosno i 3-(8,9-dimetoksi-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]propionske kiseline metilestri. 2. (6RS)-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,6-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, MS (M+H) = 450.1; t.t. = 191-194 °C 3. (6RS)-8,9-dimetoksi-3,6-dimetil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo-[2,l-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar,

MS (M+H) = 496.0; t.t. = 150 °C

4. 9-( 1,1 -difluoro-metoksi)-2-(3 -dimetilamino-fenil)-8-metoksi-3 -metil-5,6-dihidro-pirolo[2,1 - a]izohinolin-1 -karboksilne kiseline etilestar, MS (M+H) = 470.8; t.t. = 107-110 °C 5. 9-(l,l-difluoro-metoksi)-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, MS (M+H) = 471.8; t.t. = 152-155 °C 6. 9-( 1,1 -difluoro-metoksi)-8-metoksi-3-metil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5,6-dihi-dro-pirolo[2,1 - a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, MS (M+H) = 517.8; t.t. = 138-141 °C 7. 2-(4-hiđroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9,10-trimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo-[2J-a]izohinoH karboksilne kiseline etilestar, MS (M+H) = 466.1; t.t. = 246-251 °C 8. 8-(l,l-difluoro-metoksi)-9-metoksi-3-metil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar,

MS (M+H) = 517.7; t.t. = 155 °C

9. 8-(l,l-difluoro-metoksi)-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-9-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, MS (M+H) = 471.7; t.t. = 126-128 °C 10. 8-(l,l-difluoro-metoksi)-2-(3-dimetilamino-fenil)-9-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, MS (M+H) = 470.7; t.t.= 118-120 °C 11. 8,9-(l,l-difluoro-metilendioksi)-2-(3-dimetilamino-fenil)-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-1 -karboksilne kiseline etilestar, MS (M+H) = 454.8; t.t. = 136-139 °C 12. 8,9-(l,l-difluoro-metilendioksi)-2-(4-hidroksi-3,5-dimetilamino-fenil)-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-1-karboksilne kiseline etilestar, MS (M+H) = 455.6; t.t. = 176-180 °C 13. 8,9-(l,l-difluoro-metilendioksi)-3-metil-2-(3,4,5-trirnetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-1 -karboksilne kiseline etilestar, MS (M+H) = 501.7; t.t. = 138-141 °C 14. 9-hloro-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo-[2,l-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, MS (M+H) = 470.7; t.t. = 118-120 °C 15. 9-hloro-8-metoksi-3-metil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo-[2,l-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, MS (M+H) = 485.6; t.t. = 172-174 °C 16. 9-hloro-2-(3 -dimetilamino-fenil)-8-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,1 -a]-izohinolin-1 - karboksilne kiseline etilestar, MS (M+H) = 438.9; t.t. = 133-135 °C 17. 8-hloro-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-9-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo-[2,l-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, MS (M+H) = 439.7; t.t. = 167-169 °C 18. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-9-metoksi-8-(2-metoksi-etoksi)-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, MS (M+H) = 480.2; t.t. = 169-171 °C 19. 9-metoksi-8-(2-metoksi-etoksi)-3-metil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-1-karboksilne kiseline etilestar, MS (M+H) = 526.0; t.t. = 152-154 °C 20. 9-metoksi-8-(2-metoksi-etoksi)-3-metil-2-naftalen-l-il-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, MS (M+H) = 486.2; t.t. = 126-128 °C 21. 9-fluoro-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo-[2,l-a]izohinolin-1-karboksilne kiseline etilestar, MS (M+H) = 423.6; t.t. = 180-182 °C 22. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8-metoksi-3-metil-9-nitro-5,6-dihidro-pirolo-[2,l-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, MS (M+H) = 450.7; t.t. = 209-211 °C 23. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8-metoksi-3,9-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, MS (M+H) = 420.0; t.t. = 179-181 °C 24. 8,9-dimetoksi-3-(2-metoksikarbonil-etil)-6,6-dimetil-2-hinolin-4-il-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-1 -karboksilne kiseline etilestar,

MS (M+H) = 543.4; ulje

25. 9-amino-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo-^

1-karboksilne kiseline etilestar.

Suspenzija 200 mg (4.43 mmol) 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8-metoksi-3-metil-9-nitro-5,6-dihidro-pirolo-[2,l-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestra (primer 22) i 100 mg katalizatora Pd/C (10%), u 30 ml etanola stavljena je u Parr-ovu bombu. Bomba je napunjen vodonikom, sa početnim pritiskom od 2.07 bara, pa je mućkana 3 sata. Rastvor je profiltriran preko celitapa opran sa etanolom i etilacetatom. Posle otparavanja rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa etilacetat/petroletrom (5:5), pa je dobijeno 110 mg (59%) jedinjenja navedenog u naslovu, kao čvrste supstance, bež boje, t.t. 104-106 °C. Maseni spektar molekulskog pika M+H bio je na 420.8 Da.

26. 1 -[2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo-[2,1 -a]izohinolin-l -

il]-l-fenil-metanon.

Analogno postupku opisanom za primer 1, jedinjenje 2-(6,7-dimetoksi-3,4-dihidro-2H-izohinolin-l-iliden)-l-fenil-etanon (jedinjenje A 13) je reagovalo sa nitroetanom i 4-hidroksi-3,5-dimetil-benzaldehidom, dajući l-[2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dim-etoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo-[2,l-a]izohinolin-l-il]-l-fenil-metanon, kao bezbojnu čvrstu supstancu, t.t. = 194-196 °C. Maseni spektar molekulskog pika M+H bio je na 467.6 Da. 27. 4-(8,9-dimetoksi-3-metil-l-fenil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-2-il)-2,6-dimetilfenol, Analogno postupku opisanom za primer 1, jedinjenje l-benziliden-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahidro-izohinolin (jedinjenje A 14), reagovalo je sa nitroetanom i 4-hidroksi-3,5-dimetil-benzaldehidom, dajući 4-(8,9-dimetoksi-3-metil-l-fenil-5,6-dihidro-pirolo-[2,l-a]izohinolin-2-il)-2,6-dimetilfenol, kao bezbojnu čvrstu supstancu, t.t.= 210-214°C.

Maseni spektar molekulskog pika M+H bio je na 439.6 Da.

28. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline cikloheksilamid.

U rastvor 190 (il (1.65 mmol) cikloheksilamina, u 2 ml toluena, na 0 °C dokapano je 970^1 (1.92 mmol) rastvora 2.0 M trimetilaluminijuma, u toluenu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, uz dokapavanje 240 mg (550 (imoi) rastvora 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]-izohinolin-1-karboksilne kiseline etilestra (primer 1), rastvorenog u 4 ml tetrahidrofurana i 2 ml toluena. Dobijena smeša je mešana u dobro zatvorenoj cevi, na 110 °C, 16 sati (reakcija je praćena TLC analizom). Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu pa je polako dodavan 5 M vodeni rastvor natrijum-hidroksida. Sjedinjene organske faze su osušene preko magnezijum-sulfata pa uparene. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, pa je eluiran sa etilacetat/petroletrom (5:5), a zatim sa etilacetatom, dajući 110 mg (41%) jedinjenja navedenog u naslovu, kao čvrste bele supstance, t.t. = 273-276 °C. Maseni spektar molekulskog pika M+H bio je na 488.6 Da.

Sledeći primeri (primeri 29-37) mogu da se pripreme analogno primeru 28. Svi korišćeni amini su komercijalno dostupni. Ako se umesto cikloheksilamina upotrebi amonijum-hlorid, dobija se slobodan amid. 29. l-[2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo-[2,l-a]izohinolin-l-il]-1 -pirolidin-1 -il-metanon, MS (M+H) = 460.6; t.t. = 216-218 °C 30. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline izopropilamid, MS (M+H) = 448.9; t.t. = 233-235 °C 31 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline dimetilamid, MS (M+H) = 434.5; t.t. = 259-261 °C 32. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3 -metil-5,6-dihidro-pirolo[2,1 -a]-izohinolin-1 - karboksilne kiseline metilamid, MS (M+H) = 421.3; t.t. = 281 -283 °C 33. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline amid, MS (M+H) = 407.2; t.t. = 229-231 °C 34. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline fenilamid, MS (M+H) = 482.6; t.t. = 271-273 °C 35. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline etilamid,

MS (M+H) = 435.9; t.t. = 242-244 °C

36. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5^ karboksilne kiseline sek-butilamid, MS (M+H) = 464; t.t. = 238-240 °C 37. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline ciklopropilamid,

MS (M+H) = 448.1; t.t. = 254-256 °C.

Polazna jedinjenja

Al [7-metoksi-6-(2-metoksi-etoksi)-3,4-dihidro-2H-izohinolin-l-iliden]-sirćetne kiseline etilestar

Jedinjenje navedeno u naslovu može da se dobije reakcijom Bischer-Napieralski (Ber. 1893, 26, 1903) upotrebom N-{2-[4-metoksi-3-(2-metoksi-etoksi)-fenil]-etil}-malon-amidne kiseline etilestra (jedinjenje BI), kao polaznog materijala.

MS (M+H) = 237.2; t.t. = 79-81 °C.

Sledeći derivati 3,4-dihidro-l(2H)-izohinolildena, od A2 do A13, mogu se pripremiti prema analognom postupku, upotrebom pogodnog polaznog jedinjenja odabranog iz grupe koju čine jedinjenja, B2 do B13: A2 (7-difluorometoksi-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-izohinolin-l-iliden)-sirćetne kiseline etilestar

A3 (6-difluorometoksi-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-izohinolin-l-iliden)-sirćetne kiseline etilestar A4 (2,2-difluoro-7,8-dihidro-6H-[l,3]dioksolo[4,5-g]izohinolin-5-iliden)-sirćetne kiseline etilestar A5 (7-hloro-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-izohinolin-l-iliden)-sirćetne kiseline etilestar

A6 (6-hloro-7-metoksi-3,4-dihidro-2H-izohinolin-l-iliden)-sirćetne kiseline etilestar

A7 (4RS)-(6,7-dimetoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-izohinolin-1 -iliden)-sirćetne kiseline etilestar

A8 (6,7-dimetoksi-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-izohinolin-l-iliden)-sirćetne kiseline etilestar

A9 (6,7,8-trimetoksi-3,4-dihidro-2H-izohinolin-l-iliden)-sirćetne kiseline etilestar

A10 (6-metoksi-7-metil-3,4-dihidro-2H-izohinolin-l-iliden)-sirćetne kiseline etilestar

Al 1 (6-metoksi-7-nitro-3,4-dihidro-2H-izohinolin-l-iliden)-sirćetne kiseline etilestar

A12 (7-fluoro-6-metoksi-3,4-dihidro-2H-izohinolin-l-iliden)-sirćetne kiseline etilestar

A13 2-(6,7-dimetoksi-3,4-dihidro-2H-izohinolin-l-iliden)-l-fenil-etanon

Jedinjenje A13 može da se pripremi analogno gore-opisanoj sintezi jedinjenja Al, uz upotrebu

polaznog jedinjenja B13.

A14 1 -benziliden-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin

Jedinjenje A14 može da se nabavi komercijalno.

BI N-{2-[4-metoksi-3-(2-metoksi-etoksi)-fenil]-etil}-malonamidne kiseline etilestar

N-{2-[4-metoksi-3-(2-metoksi-etoksi)-fenil]-etil}-malonamidne kiseline etilestar može biti pripremljen reakcijom 2-[4-metoksi-3-(2-metoksi-etoksi)-fenil]-etilamina (jedinje-nje Cl) sa etil-maloilhloridom, analogno postupcima iz literature (npr. Benovskv et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8475-8478).

MS (M+H) = 340.2; t.t. = 70 °C.

Sledeći amidi, od B2 do BI2, mogu se sintetizovati prema analognom postupku:

B2 N-{2-[4-(l,l-difluorometoksi)-3-metoksi-fenil]-etil}-malonamidne kiseline etil- estar

B3 N-{2-[3-(l,l-difluorometoksi)-4-metoksi-fenil]-etil}-malonamidne kiseline etil- estar

B4 N-[2-(2,2-difluoro-benzo[l,3]dioksol-5-il)-etil]-malonamidne kiseline etilestar

B5 N-[2-(4-hloro-3-metoksi-fenil)-etil]-malonamidne kiseline etilestar

B6 N-[2-(3-hloro-4-metoksi-fenil)-etil]-malonamidne kiseline etilestar

B7 N-[(RS)-2-(3,4-dimetoksi-fenil)-propil]-malonamidne kiseline etilestar

B8 N-[2-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-metil-propil]-malonamidne kiseline etilestar

B9 N-[2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-etil]-malonamidne kiseline etilestar

BIO N-[2-(3-metoksi-4-metil-fenil)-etil]-malonamidne kiseline etilestar

BI 1 N-[2-(3-metoksi-4-nitro-fenil)-etil]-malonamidne kiseline etilestar

B12 N-[2-(4-fluoro-3-metoksi-fenil)-etil]-malonamidne kiseline etilestar

B13 N-[2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil]-3-okso-3-fenil-propionamid

U rastvor 1.10 g (6.07 mmol) 2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etilamina, u toluenu (6 ml), na

0 °C, dokapano je 3.78 ml (7.57 mmol) 2.0 M rastvora trimetilaluminijuma, u toluenu. Reakciona smeša je mešana 1 h, na sobnoj temperaturi, pa je dokapan rastvor 0.53 ml (3.03 mmol) etil-benzoilacetata u toluenu (4 ml). Dobijena smeša je u dobro zatvorenoj cevi mešana 16 sati, na 100 °C (reakcija je praćna TLC analizom). Dobijena smeša je ohlađena na na sobnu temperaturu, pa je polako dodavan 5 M vodeni rastvor natrijum-hidroksida. Smeša je razblažena sa vodom, pa dvaput ekstrahovana sa etilacetatom. Sjedinjene organske faze su osušene preko magnezijum-sulfata pa uparene. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, uz eluiranje etilacetatom, pri čemu je dobijeno 680 mg (68%) jedinjenja navedenog u naslovu, kao žuto ulje.

MS (M+H) = 227.7

Pogodna polazna jedinjenja za pripremanje jedinjenja, od BI do BI 3, komercijalno su dostupna, ili se mogu pripremiti kao što je u daljem opisano, za sintezu jedinjenja od Cl do C3, ili analogno ili slično tome, ili se mogu dobiti analogno objavljenim postupcima, npr. supstituisani 2-fenetil amini mogu se pripremiti polazeći od odgovarajućih benzaldehida (vidi takođe, Shepard et al., J. Org. Chem. 1952, 17, 568).

C1 2-[4-metoksi-3 -(2-metoksi-etoksi)-fenil]-etilamin

2-[4-metoksi-3-(2-metoksi-etoksi)-fenil]-etilamin može da se pripremi alkilovanjem 4-metoksi-3-hidroksi-benzaldehida sa 2-bromometil-etiletrom (analogno postupku Ashton-a et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 1696-1703), pa zatim reakcionim stupnjem (sekvencom) koji su opisali Shepard et al., u J. Org. Chem. 1952, 17, 568.

MS (M+H) = 226.0

C2 2-[4-(l,l-difluoro-metoksi)-3-metoksi-fenil]-etilamin

2- [4-(l,l-difluoro-metoksi)-3-metoksi-fenil]-etilamin može da se pripremi difluorometi-lovanjem 4-hidroksi-3-metoksi-benzaldehida sa hloro-difluoro-metanom, prema postupku koji su objavili Amschler etal. (WO 97/28131), pa zatim reakcionim stupnjem koji su opisali Shepard et al., u J. Org. Chem. 1952, 17, 568.

MS (M+H) = 217.6

C3 3-[4-( 1,1 -difluoro-metoksi)-2-metoksi-fenil]-etilamin

3- [4-(l,l-difluoro-metoksi)-2-metoksi-fenil]-etilamin može da se pripremi difluorometi-lovanjem 3-hidroksi-4-metoksi-benzaldehida sa hloro-difluoro-metanom, prema postupku koji su objavili Amschler et al. (WO 97/28131), pa zatim reakcionim stupnjem koji su opisali Shepard et al., u J. Org. Chem. 1952, 17, 568.

MS (M+H) = 217.6

Komercijalna korist

Komercijalna primenljivost

Jedinjenja prema pronalasku imaju različita korisna farmakološka svojstva koja ih čine komercijalno upotrebljivim.

Zbog toga, jedinjenja prema pronalasku, mogu da se upotrebe kao terapeutska sredstva za tretman i profilaksu oboljenja, u humanoj i veterinarskoj medicini.

Različita oboljenja izazivaju beskrajno replikativni potencijal i aberantnu (atipičnu) proliferaciju ćelija ("hiperproliferacija"). Ova oboljenja obuhvataju benignu hipo-plaziju, kao što je ona kod prostate ("BHP") ili epitelijuma debelog creva. Najvažnije je što ova oboljenja obuhvataju malignu neoplaziju, obično opisanu kao kancer, za koju su karakteristične tumorske ćelije koje konačno metastaziraju u pojedinim organima ili tkivima. Maligna neoplazija obuhvata čvrste i hematološke tumore. Čvrsti tumori se javljaju kao tumori dojke, bešike, kostiju, mozga, centralnog i perifernog nervnog sistema, debelog creva, endokrinih žlezda (npr. tiroidnog i adrenalnog korteksa), ezofagusa, endometrijuma, polnih ćelija, glave i vrata, bubrega, jetre, pluća, larinksa i hipolarinksa, mezo-telijuma, tkiva mezodermalnog porekla (sarkom), jajnika, pankreasa, prostate, rektuma, bubrežni, tankog creva, mekog tkiva, testisa, želuca, kože, uretera, vagine i vulve. Maligna neoplazija obuhvata nasledne kancere kao što su retinoblastom i Wilms-ov tumor. Pored toga, maligna neoplazija obuhvata primarne tumore u pomenutim organima i odgovarajuće sekundarne tumore u udaljenim organima ("tumorske metastaze"). Hematološki tumori se manifestuju kao agresivni i bezbolni oblici, leukemije i limfoma, naime non-Hodgkins-ovog oboljenja, hronične i akutne leukemije (CML / AML), akutne limfoblastne leukemije (ALL), Hodgkins-ove bolesti, multipnog mijeloma i limfoma T-ćelija. Takođe su obuhvaćeni mijelodis-plastični sindrom, neoplazija ćelija plazme, paraneoplastični sindromi, kanceri nepoznatog primarnog mesta, kao i malignost u vezi sa AIDS-om (HlV-om).

Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se komercijalno primene za tretman oboljenja, benignog i malignog karaktera, kao što je prethodno opisano, kao što je, npr. kancer.

Proliferacija neoplstičnih ćelija može da utiče na normalno ponašanje ćelije i funkcije organa. Na primer, stvaranje novih krvnih sudova, proces koji se opisuje kao neovas-kularizacija, izazvan je tumorima ili metastazama tumora. Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se komercijalno primene za tretman patofiziološki zavisnih procesa prouzrokovanih proliferacijom benignih ili neoplastičnih ćelija, kao što je, ali bez ograničavanja na to, neovaskularizacija usled nefiziološke proliferacije vaskularnih endotelnih ćelija.

Rezistentnost prema leku je od posebnog značaja za čest neuspeh standardnih lekova protiv kancera. Takvu rezistentnost prema leku izazivaju različiti ćelijski i molekulski mehanizmi, kao preterana ekspresija "pumpi" preko kojih lek pristiže, ili mutacija unutar ćelijskog ciljanog proteina. Komercijalna upotrebljivost jedinjenja prema pronalasku nije ograničena na 1™ liniju tretmana pacijenata. Pacijenti koji su rezistentni prema određenim hemoterapeutskim lekovima protiv kancera, ili prema anti-kancer lekovima za specifičnu metu-cilj (2<ga>ili 3<ca>linija tretmana), takođe su pogodni za tretman sa jedinjenjima na osnovu ovog pronalaska.

Prema koncepciji ovog pronalaska, izraz "kancer" obuhvata čvrste tumore, kao i leuke-mije, limfome i mijelome. Od čvrstih tumora, u obzir prvenstveno dolaze maligna sta-nja, pluća, dojke, pankreasa, mozga, prostate i jajnika. U okviru ove koncepcije, prona-lazak se odnosi na postupak za tretiranje sisara, uključujući čoveka, koji imaju / ima kancer. Za postupak je karakteristična činjenica, da se sisaru daje terapeutski efikasna količina i farmakološki podnošljiva količina, jednog ili više jedinjenja prema pronalasku.

Prema jednoj drugoj koncepciji ovog pronalaska, jedinjenja prema ovom pronalasku pokazu ju interesantna svojstva, koja mogu da ih učine korisnim u terapiji oboljenja u vezi sa T-ćelijama, za supresiju imunskog sistema, za tretiranje restenoze i/ili ako odgovara, za modulaciju angiogeneze.

Dalje, pronalazak obuhvata postupak za tretiranje hiperproliferativnih oboljenja i/ili poremećaja koji su osetljivi na izazivanje apoptoze, naročito onih predhodno navedenih, oboljenja, poremećaja, stanja ili bolesti, kod sisara, uključujući čoveka, koji od njih pate, koji se sastoji u davanju pomenutim sisarima, kojima je to potrebno, farmakološki aktivne a terapeutski efikasne i podnošljive količine, jednog ili više jedinjenja prema ovom pronalasku.

Ovaj pronalazak dalje obuhvata terapeutski postupak koji može da se upotrebi za moduliranje apoptoze in vivo, ili aberantnog rasta ćelija kod benignih ili malignih neoplastičnih oboljenja, kao što je npr. kancer, a sastoji se u davanju subjektu, kojem je potrebna takva terapija, terapeutski aktivne a farmakološki efikasne i podnošljive količine, jednog ili više jedinjenja prema ovom pronalasku, koja deluju zaustavljanjem rasta aberantnih ćelija i/ili izazivanja apoptoze.

Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja prema ovom pronalasku za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje se koriste za tretman, profilaksu i/ili poboljšavanje stanja pomenutih oboljenja.

Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja prema ovom pronalasku za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje mogu da se upotrebe, za tretman, profilaksu ili poboljšavanje stanja hiperproliferativnih oboljenja, sa benignim ili malignim karakteristikama i/ili poremećaja koji su osetljivi na izazivanje apoptoze kod sisara, kao što je npr. kancer.

Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja prema ovom pronalasku za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje mogu da se koriste za tretman, profilaksu ili poboljšavanje stanja poremećaja koji su osetljivi na zaustavljanje rasta aberantnih ćelija, i/ili izazivanje apoptoze.

Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja prema ovom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.

Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na kombinacije koje sadrže jedno ili više jedinjenja prema ovom pronalasku i farmaceutski prihvatljiva pomoćna sredstva, ekscipijente ili nosače, npr. za primenu u tretmanu, prevenciji ili poboljšavanju stanja hiperproli-ferativnih oboljenja, sa benignim i malignim karakteristikama, i/ili poremećaja koji su osetljivi na izazivanje apoptoze kod sisara, kao npr. kancera.

Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na kompoziciju koja se suštinski sastoji od terapeutski efikasne i podnošljive količine jednog ili više pirolodihidroizohinolinskih jedinjenja, prema ovom pronalasku, zajedno sa uobičajenim farmaceutskim nosačima, razblaži-vačima i/ili ekscipijentima za upotrebu u terapiji, npr. za tretman, prevenciju ili poboljšavanje stanja hiperproliferativnih oboljenja, kao što je npr. kancer, i/ili poreme-ćaja koji su osetljivi na izazivanje apoptoze.

Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja, prema ovom pronalasku, za upotrebu u terapiji, npr. za tretman, prevenciju ili poboljšavanje stanja onih oboljenja pomenutih ovde, kao što su npr. hiperproliferativna oboljenja sa benignim ili malignim karakte-ristikama, i/ili poremećaji koji su osetljivi na izazivanje apoptoze, naročito kancera.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja prema ovom pronalasku koja ispoljavaju anti-proliferativnu aktivnost, i/ili aktivnost u izazivanju apoptoze.

Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu farmaceutske kompozicije, koja sadrži jedno ili više jedinjenja prema ovom pronalasku, kao jedini(e) aktivni(e) sastojak(ke), i farmace-utski prihvatljiv nosač ili razblaživač, u pripremanju farmaceutskih proizvoda za tretman i/ili profilaksi prethodno pomenutih oboljenja.

Farmaceutske kompozicije prema pronalasku pripremaju se prema postupcima koji su kao takvi poznati stručnjaku. Kao farmaceutske kompozicije, jedinjenja prema pronalasku (= aktivna jedinjenja) se koriste ili kao takva, ili prvenstveno u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijentima, npr. u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, kapleta, supozitorija, flastera (npr. kao TTS), emulzija, suspenzija, gelova ili rastvora, povoljno je da sadržaj aktivnog jedinjenja iznosi između 0.1 i 95%, pri čemu, uz odgovarajući izbor pomoćnih sredstava i/ili ekscipijenata, farmaceutski oblik za davanje (npr. oblik sa sporim ispuštanjem ili enterički oblik) tačno odgovara aktivnom jedinjenju, i/ili da željeni početak delovanja može da bude ostvaren.

Stručnjaku su poznata pomoćna sredstva, prenosioci, ekscipijenti, razblaživači, nosači ili adjuvansi, koji su pogodni za željene farmaceutske formulacije, preparate ili kompo-zicije, s obzirom na njegovo / njeno ekspertsko znanje. Pored toga mogu se upotrebiti rastvarači, sredstava koja stvaraju gel, masne podloge i drugi ekspicijenti, aktivnih jedinjenja, npr. antioksidansi, disperganti, emulgatori, konzervansi, sredstava koja olakšavaju rastvaranje, sredstava koja stvaraju komplekse ili sredstava koja pomažu permeaciju.

Zavisno od specifičnosti oboljenja, koje treba da se tretira ili predupredi, u datom slučaju, mogu da se

jedno vremeno sa jedinjenjem prema ovom pronalasku, uporedo daju dodatna terapeutska sredstva, koja se obično daju za tretman i prevenciju bolesti. Kako je ovde korišćeno, dodatna terapeutska sredstva koja se obično daju za tretman ili prevenciju specifičnog oboljenja jesu poznata, kao odgovarajuća, za oboljenje koje treba da se tretira.

Na primer, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se kombinuju sa jednim ili sa više poznatih anti-kancer hemoterapeutskih sredstava i/ili sa drugim anti-kancer sred-stvima za specifičnu metu, kao što je u daljem opisano.

Primeri poznatih hemoterapeutskih anti-kancer sredstava, koja se često primenjuju u kombinovanoj terapiji uključuju, ali bez ograničavanja na, (i) alkilujuća/karbamilujuća sredstva, kao ciklofosfamid (Endoxan®), ifosfamid (Holoxan@), tiotepa (Thiotehpa Lederle®), melfalan (Alkeran®) ili hloroetilnitrozourea (BCNU); (ii) platinske derivate, kao cis-platin (Platinex® BMS), oksaliplatin ili karboplatin (Cabroplat® BMS); (iii) antimitotička sredstva / inhibitori tubulina, kao vinca alkaloidi (vinkristin, vinblastin, vinorelbin), taksani, kao taksol (Paclitaxel ®), taksoter (Docetaxel®) i analozi, kao i nove formulacije i njihovi konjugati; (iv) inhibitori topoizomeraze, kao antraciklini, kao doksorubicin (Adriblastin®), epipodofilotoksini, kao etopozid (Etopophos®) i analozi kamptotecina, kao topotekan (Hvcamtin®); (v) pirimidinski antagonisti, kao 5-fluoro-uracil (5-FU), kapecitabin (Xeloda®) arabinosilcitozin / citarabin (Alexan®) ili gemci-tabin (Gemzar®); (vi) purinski antagonisti, kao 6-merkaptopurin (Puri-Nethol®), 6-tiogvanin ili fludarabin (Fludara®) i na kraju, (vii) antagonisti folne kiselina, kao metotreksat (Farmitrexat®).

Primeri za klase anti-kancer leka, za specifičnu metu, korišćenih u eksperimentalnoj ili standardnoj terapiji kancera, uključuju ali bez ograničavanja na, (i) inhibitore kinaze, kao npr. glivek (Imatinib®), ZD-1839 / iresa (Gefitinib®) ili OSI-774 / tarceva (Erlo-tinib®); (ii) proteazomske inhibitore, kao PS-341 (Velcade®); (iii) inhibitore histonske deacetilaze, kao SAHA, MS275, CI-994, Depsipeptide / FK228, LAQ-824 i butirate; (iv) proteinske inhibitore toplotnog šoka, kao 17-alilaminogeldanamicin (17-AAG); (v) vaskularna ciljajuća sredstva (AT), kao kombretastin A4 fosfat i obično, anti-angioge-nične lekove; (v) monoklonalna antitela, kao herceptin (Trastuzumab®) ili Mab Thera / Rituxan (Rituximab®) i konjugate monoklonalnih antitela i fragmenata antitela; (vi) lekove na bazi oligonukleida, kao G-3139 / Genasense (Oblimersen®); inhibitore prote-aze; (viii) hormonske lekove kao što su anti-estrogeni (npr. Tamoxifen), anti-androgeni (npr. Flutamide ili Casodex) LHRH analoge (npr. Leuprolide, Goseralin ili Triptorelin) i inhibitore aromataze.

Duga poznata anti-kancer sredstva koja se mogu upotrebiti u kombinovanoj terapiji, uključuju, bleomicin, retinoide, kao što je all-trans retinoična kiselina (ATRA), inhibitore DNK metiltransferaze, kao derivat 2-deoksicitidina, decitabin (Docagen®), alanozin, citokine, kao interleukin-2 ili interferone, kao interferon cc2 ili interferon-y.

Kao egzemplarna hemoterapeutska sredstva / anti-kancer sredstva, koja mogu da se primene u kombinovanoj terapiji prema ovom pronalasku, mogu se pomenuti sledeći lekovi, bez ograničavanja na njih, 5 FU, aktinomicin, ABARELIX, ABCDCIMAB, ACLARUBICIN, ADAPALENE, ALEMTUZUMAB,ALTRETAMINE, AMINOGLUTETHIMIDE, AMIPRILOSE, AMRUBICIN, ANASTROZOLE, ANCITABINE, ARTEMISTNTN, AZATHIOPPJNE, BASILIXIMAB, BENDAMUSTINE, BICALUTAMIDE, BLEOMYCIN, BROXURIDINE, BUSULFAN, CAPECITABINE, CARBOPLATIN, CARBOQUONE, CARMUSTINE, CETRORELIX, CHLORAMBUCIL, CHLORMETHINE, CISPLATIN, CLADRIBINE, CLOMIFENE, CYCLOPHOSPHAMIDE, DACARBAZINE, DACLIZUMAB, DACTINOMYCIN, DAUNORUBICIN, DESLORELIN, DEXRAZOXANE, DOCETAXEL, DOXIFLURIDINE, DOXORUBICiN, DROLOXIFENE, DROSTANOLONE, EDELFOSINE, EFLORNITHINE, EMITEFUR, EPIRUBICIN, EPITIOSTANOL, EPTAPLATIN, ERBITUX, ESTRAMUSTINE, ETOPOSIDE, EXEMESTANE, FADROZOLE, F1NASTERIDE, FLOXURIDINE, FLUCYTOSINE, FLUDARABINE, FLUOROURACIL, FLUTAMIDE, FORMESTANE, FOSCARNET, FOSFESTROL, FOTEMUSTINE, FULVESTRANT, GEFITINIB, GEMCITABINE, GLIVEC, GOSERELIN, GUSPERIMUS, HERCEPTIN, IDARUBICIN, IDOXURIDINE, IFOSFAMIDE, IMATINIB, IMPROSULFAN, INFLDCIMAB, IRTNOTECAN, LANREOTIDE, LETROZOLE, LEUPRORELIN, LOBAPLATIN, LOMUSTINE, MELPHALAN, MERCAPTOPURINE, METHOTREXATE, METUREDEPA, MIBOPLATIN, MIFEPRISTONE, MILTEFOSINE, MIRIMOSTIM, MITOGUAZONE, MITOLACTOL, MITOMYCIN, MITOXANTRONE, MIZORIBINE, MOTEXAFIN, NARTOGRASTIM, NEBAZUMAB, NEDAPLATIN, NILUTAMIDE, NIMUSTINE, OCTREOTIDE, ORMELOXIFENE, OXALIPLATIN, PACLITAXEL, PALIVIZUMAB, PEGASPARGASE, PEGFILGRASTIM, PENTETREOTIDE, PENTOSTATIN, PERFOSFAMIDE, PIPOSULFAN, PIRARUBICIN, PLiCAMYCIN, PREDNIMUSTINE, PROCARBAZINE, PROPAGERMANIUM, PROSPIDIUM CHLORIDE, RALTITREXED, RANIMUSTINE, RANPIRNASE, RASBURICASE, RAZOXANE, RITUXIMAB, RIFAMPICIN, RITROSULFAN, ROMURTIDE, RUBOXISTAURIN, SARGRAMOSTIM, SATRAPLATIN, SIROLIMUS, SOBUZOXANE, SPIROMUSTINE, STREPTOZOCIN, TAMOXIFEN, TASONERMIN, TEGAFUR, TEMOPORFIN, TEMOZOLOMIDE, TENIPOSIDE, TESTOLACTONE, THIOTEPA, THYMALFASIN, TIAMIPRJNE, TOPOTECAN, TOREMIFENE, TRASTUZUMAB, TREOSULFAN, TRTAZIQUONE, TRIMETREXATE, TRIPTORELIN, TROFOSFAMIDE, UREDEPA, VALRUBICIN, VERTEPORFIN, VINBLASTINE, VINCRISTINE, VINDESINE, VINORELBINE i VOROZOLE.

Stručnjaku je poznato, na osnovu njegovog/njenog ekspertskog znanja, koliko se u dnevnoj(im) dozi(ama) uporedo daje dodatnog(ih) teraputskog(ih) sredstva(ava). Pomenuta(e) dnevna(e) doza(e) može(gu) da varira(ju) u širokom opsegu.

Prema koncepciji ovog pronalaska, primeri poznatih anti-kancer sredstava uključuju, ali bez ograničavanja na, glivek, herceptin, rituksan, adriamicin, vinkristin, ciklofosfamid ifosfamid, 5-fluorouracil, topotekan, doksorubicin, paklitaksel (Taxol), interferone i derivate platine, kao što su Cisplatin ili Oxaliplatin.

Pri primeni ovog pronalaska, jedinjenja na osnovu ovog pronalaska, mogu da se daju, u kombinovanoj terapiji, odvojeno, sukcesivno, jednovremeno ili vremenski raspoređeno (kao npr. kao kombinovani oblici dozirnih jedinica, kao odvojeni oblici dozirnih jedini-ca, kao uporedni, odvojeni oblici dozirnih jedinica, kao fiksne ili ne-fiksne kombina-cije, kao priručni komplet sa delovima, ili kao smeše), sa jednim ili sa više poznatih anti-kancer sredstava, ili kao anti-kancer sredstava za specifičnu metu, kao što su npr. ona koja su prethodno pomenuta.

U okviru tih uslova, ovaj pronalazak se dalje odnosi na kombinaciju koju sačinjavaju,

- prvi aktivan sastojak, koji je bar jedno pirolodihiđroizohinolinsko jedinjenje, prema ovom pronalasku, i - drugi aktivni sastojak, koji je bar jedno anti-kancer sredstvo, ili anti-kancer sredstvo za specifičnu metu, kao što su npr. jedno ili više sredstava od onih koja su ovde prethodno navedena,

za primenu u, odvojenoj, sukcesivnoj, jednovremenoj ili vremenski raspoređenoj terapiji, kao što je npr. tretiranje, prevencija ili poboljšanje kod hiperproliferativnih oboljenja sa benignom ili malignom karakteristikom i/ili poremećaja koji su osetljivi na izazivanje apoptoze kod sisara, kao što su npr. ona jedinjenja ovde prethodno pomenuta, kao na primer kancer.

Izraz "kombinacija", prema ovom pronlasku, može da predstavlja fiksnu kombinaciju, ne-fiksnu

kombinaciju ili priručni komplet sa delovima.

"Fiksna kobinacija" definiše se kao kombinacija u kojoj su, pomenuti prvi aktivni sastojak i pomenuti drugi aktivni sastojak, prisutni zajedno u jednoj dozirnoj jedinici, ili u jednoj celini. Jedan primer "fiksne kombinacije" je farmaceutska kombinacija u kojoj su pomenuti prvi aktivni sastojak i pomenuti drugi aktivni sastojak, prisutni u smeši za jednovremeno davanje, kao u jednoj formulaciji. Drugi primer "fiksne kombinacije" je farmaceutska kombinacija u kojoj su pomenuti prvi aktivni sastojak i pomenuti drugi aktivni sastojak, prisutni u jedno jedinici, a da nisu pomešani.

"Priručni komplet sa delovima" je definisan kao kombinacija u kojoj su pomenuti prvi aktivni sastojak i pomenuti drugi aktivni sastojak, prisutni u više od jedne jedinice. Primer "priručnog kompleta sa delovima" je kombinacija u kojoj se, pomenuti prvi aktivni sastojak i pomenuti drugi aktivni sastojak, nalaze odvojeno. Komponente iz priručnog kompleta sa delovima mogu da se daju odvojeno, sukcesivno, jednovremeno ili vremenski raspoređeno.

Ovaj pronalazak dalje se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži

- prvi aktivan sastojak, koji je bar jedno pirolodihidroizohinolinsko jedinjenje, prema ovom pronalasku, i - drugi aktivni sastojak, koji je bar jedno anti-kancer sredstvo, ili anti-kancer sredstvo za specifičnu metu, kao što su npr. jedno ili više sredstava od onih koja su ovde prethodno navedena, i u datom slučaju,

- farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač,

za primenu u odvojenoj, sukcesivnoj, jednovremenoj ili vremenski raspoređenoj terapiji.

Ovaj se pronalazak dalje odnosi na priručni komplet sa delovima, koji sadrži preparat, koji sačinjavaju, prvi aktivan sastojak, koji je neko pirolodihidroizohinolinsko jedinjenje, prema ovom pronalasku, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač; preparat, koji sačinjavaju drugi aktivni sastojak, u struci poznat kao anti-kancer sredstvo i/ili anti-kancer sredstvo za specifičnu metu, kao što su jedno ili više sredstava od onih koja su ovde prethodno navedena, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač; za primenu u jednovremenoj, sukcesivnoj, odvojenoj, ili vremenski raspoređenoj terapiji. U datom slučaju, pomenuti priručni komplet sadrži uputstva za njegovu primenu u terapiji, npr. za tretiranje hiperproliferativnih oboljenja i/ili poremećaja koji su osetljivi na izazivanje apoptoze, kao što je npr. kancer.

Ovaj se pronalazak dalje odnosi na kombinovani preparat koji sadrži, bar jedno jedinje-nje prema ovom pronalasku i bar jedno anti-kancer sredstvo i/ili bar jedno anti-kancer sredstvo za specifičnu metu, za jednovremenu, sukcesivnu ili odvojenu primenu.

Ovaj se pronalazak dalje odnosi na farmaceutske kombinacije ili kompozicije, prema ovom pronalasku, koje ispoljavaju anti-proliferativnu aktivnost i/ili aktivnost u izazivanju apoptoze.

Pored toga, ovaj se pronalazak dalje odnosi na postupak za tretiranje, kod pacijenta, hiperproliferativnih oboljenja i/ili poremećaja koji su osetljivi na izazivanje apoptoze, kao što je npr. kancer, koji se sastoji u primeni, kod pomenutog pacijenta kojem je to potrebno, kombinacije, kompozicije, formulacije, preparata ili priručnog kompleta, kao što je ovde opisano.

Pored toga, ovaj se pronalazak dalje odnosi na postupak za tretiranje hiperprolife-rativnih oboljenja sa benignom ili malignom karakteristikom i/ili poremećaja koji su osetljivi na izazivanje apoptoze, kao što je npr. kancer, koji se sastoji u davanju pacijen-tu, kojem je to potrebno, u kombinacionoj terapiji, odvojeno, jednovremeno, sukcesivno ili vremenski raspoređeno, farmaceutski aktivne a terapeutski efikasne i podnošljive količine farmaceutske kompozicije, koja sadrži, pirolodihidroizohinolinsko jedinjenje, prema ovom pronalasku, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, i farmaceutski aktivnu i terapeutski efikasnu i podnošljivu količinu, jednog ili više anti-kancera sredstava i/ili anti-kancer sredstava za specifičnu metu, kao što su npr. jedno ili više od onih sredstava koja su ovde navedena,.

Pored toga, ovaj se pronalazak dalje odnosi na upotrebu kompozicije, kombinacije, formulacije, preparata ili priručnog kompleta, u proizvodnji farmaceutskog proizvoda, kao što su npr. komercijalno pakovanje ili medikament, za tretiranje, prevenciju ili poboljšanje stanja kod hiperproliferativnih oboljenja, kao što je npr. kancer, i/ili poremećaja koji su osetljivi na izazivanje apoptoze, posebno onih oboljenja koja su ovde navedena.

Ovaj se pronalazak dalje odnosi na komercijalno pakovanje koje sadrži jedno ili više jedinjenja prema ovom pronalasku, zajedno sa uputstvima za jednovremenu, sukcesivnu ili odvojenu upotrebu, sa jednim ili više hemoterapeutskih sredstava i/ili anti-kancer sredstava za specifičnu metu, kao što je, npr. bilo koje od onih koja su ovde pomenuta.

Ovaj se pronalazak dalje odnosi na komercijalno pakovanje koje u suštini sadrži jedno ili više jedinjenja prema ovom pronalasku, kao jedini aktivni sastojak, zajedno sa uputstvima za jednovremenu, sukcesivnu ili odvojenu upotrebu, sa jednim ili više hemoterapeutskih sredstava i/ili anti-kancer sredstava za specifičnu metu, kao što je, npr. bilo koje od onih koja su ovde pomenuta.

Ovaj se pronalazak dalje odnosi na komercijalno pakovanje koje sadrži jedno ili više hemoterapeutski sredstava i/ili anti-kancer sredstava za specifičnu metu, kao što je npr. neko od onih koja su ovde pomenuta, zajedno sa uputstvima za jednovremenu, sukcesivnu ili odvojenu upotrebu, sa jednim ili više pirolodihidroizohinolinskih jedinjenja, prema ovom pronalasku.

Kompozicije, kombinacije, preparati, formulacije, priručni kompleti ili pakovanja, pominjani u kontekstu kombinacione terapije, prema ovom pronalasku, mogu takođe da sadrže jedno ili više jedinjenja, prema ovom pronalasku i/ili više od jednog, u struci poznatih, pominjanih anti-kancer sredstva i/ili anti-kancer sredstava, za specifičnu metu.

Pored toga, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se upotrebe u pred- ili post-hirurškom tretmanu kancera.

Pored toga, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu još da se upotrebe u kombinaciji sa radijacionom terapijom.

Kombinacija prema ovom pronalasku može da se odnosi na kompoziciju koja sadrži oba jedinjenja, prema ovom pronalasku i drugo aktivno anti-kancer sredstvo, u fiksnoj kombinaciji (oblik fiksnog jediničnog doziranja), ili medikamentno pakovanje koje sadrži dva aktivna sastojka, kao izolovane odvojene oblike doziranja (ne-fiksna kombinacija). U slučaju medikamentnog pakovanja koje sadrži dva aktivna sastojka, aktivni sastojci su prvenstveno spakovani u blister pakovanja koja su pogodna za poboljšano čuvanje.

Svako blister pakovanje sadrži prvenstveno medikamente koji se uzimaju za jednodnev-ni tretman. Ako medikamenti treba da se uzimaju u različito doba dana, medikamenti mogu da budu raspoređeni u različite sekcije blister pakovanja, prema različitim terminima u toku dana u kojima medikamenti treba da se uzimaju (na primer, ujutru i uveče, ili ujutru, sredinom dana i uveče). Blister udubljenja za medikamente koji se uzimaju zajedno, u određeno doba dana, raspoređena su tako da odgovaraju terminima tokom dana. Različita vremena dana, razume se da su takođe uneta na pojedinačni blister, tako da se jasno vide. Razume se daje takođe moguće, na primer, da se označi period u kojem medikamenti treba da budu uzeti, na primer, navođenjem vremena.

Dnevne sekcije mogu da budu u jednom redu blister pakovanja, a vremena u toku dana su onda obeležena hronološkim redosledom u toj koloni.

Medikamenti koji moraju da se uzimaju zajedno, u određeno doba dana, postavljeni su zajedno, za odgovarajuće vreme, na blister pakovanju, prvenstveno na bliskom odvoje-nom rastojanju, što omogućava da budu lako istisnuti iz blister udubljenja, a efekat je da se ne zaboravi uzimanje dozirnog oblika iz blister udubljenja.

Davanje farmaceutskih kompozicija ili kombinacija, prema pronalasku, može da se obavi prema bilo kojem od opšte prihvaćenih načina davanja, uobičajenom u struci. Ilustrativni primeri pogodnih načina davanja obuhvataju, intravensko, oralno, nazalno, parenteralno, lokalno, transdermalno ili rektalno davanje. Prednost imaju oralno i intravensko davanje.

Za tretman dermatoza, jedinjenja prema pronalasku naročito se daju u obliku takvih farmaceutskih kompozicija koje su pogodne za lokalnu primenu. Za proizvođenje farmaceutskih kompozicija, jedinjenja prema pronalasku (= aktivna jedinjenja), prvenstveno su pomešana sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima, pa dalje obrađena, kako bi se dobile pogodne farmaceutske formulacije. Pogodne farmaceutske formulacije su, na primer, praškovi, emulzije, suspenzije, sprejovi, ulja, masti, kremovi, paste, gelovi ili rastvori.

Farmaceutske kompozicije prema pronalasku pripremaju se prema postupcima koji su kao takvi poznati. Doziranje aktivnih jedinjenja izvodi se u opsegu veličina, koji se kreće od neke veličine, pa do

desetostruke takve veličine, uobičajene za inhibitore proli-feracije ćelija ili izazivača apoptoze. Oblici za lokalnu primenu (kao masti) za tretman dermatoza, sadrže tako, aktivna jedinjenja u koncentraciji od, na primer, 0.1-99%. Uobičajena doza u slučaju sistemske terapije (p.o.) jeste između 0.3 i 30 mg/kg, na dan, (i.v.) je između 0.3 i 30 mg/kg/h.

Biološka ispitivanja

Anti-proliferativna / citotoksična aktivnost jedinjenja, koja je ovde opisana, može da se testira naNCl-H460 ne-sitnoćelijskim ćelijama kancera pluća, primenom ogleda o vijabilnosti (životnoj sposobnosti ćelije), sa Alamar Blue (opisano u O'Brien et al. Eur. J. Biochem. 267, 5421-5426, 2000). Jedinjenja su rastvarana kao 20 mM rastvori, u dimetilsulfoksidu (DMSO) pa zatim razblaživana u semi-logaritamskim stupnjevima. DMSO rastvori su zatim razblaživani 1:100, u Dulbecco modifikovanom Eagle- medijumu (DMEM) koji je sadržavao 10% telećeg fetusnog seruma, do finalne koncentracije koja je dvaput veća od finalne koncentracije testa. NC1-H460 ćelije su zasejavane u ploče sa 96 bunarića sa ravnim dnom, sa gustinom od 4000 ćelija po bunariću, u zapremini od 50 ?t, po bunariću. U svaki bunarić, ploče sa 96 bunarića, 24 sata posle zasejavanja, dodavano je 50\ xl,svakog od jedinjenja rastvorenog u DMEM medijumu. Svako rastvoreno jedinjenje je četvorostruko testirano. U bunariće koji su sadržavali netretirane kontrolne ćelije dodavano je po 50 p.1 DMEM medijuma koji sadrži 1% DMSO. Ćelije su zatim inkubirane sa supstancama, 72 sata na 37 °C, u vlažnoj atmosferi koja sadrži 5% ugljen-dioksida. Da bi se odredila vijabilnost ćelija, dodavano je 10 ul rastvora Alamar Blue (Biosource), pa je fluorescencija merena pri ekstinkciji na 544 nm i emisiji na 590 nm. Radi izračunavanja vijabilnosti ćelija, emisiona vrednost netretiranih ćelija je uzimana za 100% vijabilnost, a emisione vrednosti tretiranih ćelija su određivane prema vrednostima netretiranih ćelija. Vijabilnosti su izražavane kao %-ne vrednosti.

Odgovarajuće IC50vrednosti jedinjenja sa anti-proliferativnom / citotoksičnom aktiv-nošću određivane su na osnovu krivih, koncentracija - efekat.

Reprezentativo povoljne IC50vrednosti za anti-proliferaciju / citotoksičnost, određene za jedinjenja navedena i numerisana kao primeri (jedinjenja), u sledećim primerima, dobijene su na osnovu sledeće tabele A, u kojoj brojevi jedinjenja odgovaraju brojevima koji označvaju primere.

Izazivanje apoptoze može da se meri upotrebom ELISA protokola za određivanje ćelijske smrti (Cell death detection; Roche Biochemicals, Mannheim, Nemačka).

NC1-H460 ćelije su zasejavane u ploče sa 96 bunarića sa ravnim dnom, sa gustinom od 10,000 ćelija po bunariću, u zapremini od 50 jal po bunariću. U svaki bunarić, ploče sa 96 bunarića, 24 sata posle

zasejavanja, dodavano je 50 jal, svakog od jedinjenja rastvorenog u DMEM medijumu. Svako rastvoreno jedinjenje je najmanje triput testirano. U bunariće koji su sadržavali netretirane kontrolne ćelije dodavano je po 50 ul DMEM medijuma koji sadrži 1% DMSO. Ćelije su zatim inkubirane sa supstancama, 72 sata na 37 °C, u vlažnoj atmosferi koja sadrži 5% ugljen-dioksida. Za pozitivnu kontrolu, izazivanja apoptoze, ćelije su tretirane sa 50 uM Cisplatine (Gry Pharmace-uticals, Kirchzarten, Nemačka). Zatim je medijum uklonjen pa su ćelije lizirane u 200 p.1 pufera za liziranje. Posle centrifugiranja, prema uputstu proizvođača, 10 ul ćelijskog lizata je obrađivano kao što je opisano u protokolu. Stepen apoptoze je izračunavan na sledeći način: Apsorbansa na 405 nm dobijena sa lizatima ćelija tretiranih sa 50 uM Cisplatine uzeta je kao 100 epu (cisplatinske jedinice), dok je apsorbansa na 405 nm, za 0.0, uzeta kao 0.0 epu. Stepen apoptoze je izražavan kao epu, u odnosu na vrednost za 100 epu, dobijenu sa lizatima ćelija tretiranih sa 50 uM Cisplatine.

Claims

1. Jedinjenja formule I u kojoj Rl je halogen, nitro, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkil, hidroksil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilme-toksi, ili 1-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, R2 je vodonik, halogen ili l-4C-alkoksi, a R3 je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili R2 i R3, vezani za deo benzolskog prstena, u orto položaju jedan prema drugom, zajedno obrazuju 1-2C- alkilenski most, ili R2 i R3, vezani za deo benzolskog prstena, u orto položaju jedan prema drugom, zajedno obrazuju 1-2C- alkilendioksi most, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, ili Rl i R2, vezani za deo benzolskog prstena, u orto položaju jedan prema drugom, zajedno obrazuju 1-2C- alkilendioksi most, a R3 je vodonik, ili Rl i R2, vezani za deo benzolskog prstena, u orto položaju jedan prema drugom, zajedno obrazuju 1-2C- alkilendioksi most, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, a R3 je vodonik, R4 je vodonik, fluor, hlor, l-4C-alkil, trifluorometil, ciklopropil, cijano, l-4C-alkoksikarbonil ili - CH2-0-R411 radikal, u kojem R411 je vodonik, 1 -4C-alkil, 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1 -4C-alkilkarbonil, R41 je vodonik ili l-4C-alkil, R5 je vodonik, i R51 je vodonik, ili R4 je vodonik, fluor, hlor ili l-4C-alkil, R41 je vodonik ili l-4C-alkil, R5 je vodonik, i R51 je vodonik, R6 je l-6C-alkil, amino, formil ili l-4C-alkil, supstituisan sa grupom R61, u kojoj R61 je l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, l-4C-alkoksi, hidroksil, halogen ili -N(R611)R612 grupa, u kojoj R611 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, a R612 je vodonik ili l-4C-alkil, ili R611 i R612 zajedno, uključujući i atom azota za koji su vezani, obrazuju radikal Hetl, u kojem Hetl je 5- do 7-člani, zasićen heterociklični prstenasti radikal, koji sadrži jedan atom azota, za koji su vezani R611 i R612, i u datom slučaju, jedan drugi hetero-atom izabran iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor, a, u datom slučaju, supstituisan na atomu azota u prstenu, sa grupom R613, u kojoj R613 je l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil, amino-2-4C-alkil, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkil, formil, piridil ili pirimidinil, R7 je fenil, Het2, fenil supstituisan sa R71- i/ili R72- i/ili R73, Het2 supstituisan sa R74- i/ili R75-, naftil, ili naftil supstituisan sa R76- i/ili R77- grupom, gde Het2 jeste monocikličan ili kondenzovan bicikličan 5- do 10-člani heteroaril radikal, koji sadrži jedan do tri hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonk i sumpor, R71 je hidroksil, halogen, nitro, cijano, trifluorometil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-1- 4C-alkilamino, l-4C-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, 1-4C-aIkiltio, ariloksi-2-4C-alkoksi, ariloksi- l-4C-alkil, ariloksi, aril-l-4C-alkoksi, aril, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, l-4C-alk-oksi-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkoksi, amino-2-4C-alkoksi, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkoksi, ili 1-4C- alkoksi grupa, potpuno ili pretežno supstitui-sana sa fluorom, pri čemu aril je fenil ili fenil supstituisan sa R711, pri čemu R711 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, nitro ili cijano, R72 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksikarbonil, R73 je l-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R74 je halogen, l-4C-alkil, trifluorometil, l-4C-alkoksi, cijano, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkoksikarbonil, morfolino, karboksil, nitro, fenil ili feniloksi, R75 je l-4C-alkil ili halogen, R76 je halogen, hidroksil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, karboksil ili 1-4C-alkoksi-karbonil, R77 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili -C(0)-OR9, gde R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, fenil ili fenil-l-4C-alkil, a R83 je vodonik ili 1 -4C-alkil, ili R82 i R83, zajedno, uključujući i atom azota, za koji su vezani, obrazuju heterociklični prstenasti radikal, odabran iz grupe koju čine, pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili N-(l-4C-alkil)-piperazinil, R9 je l-4C-alkil; uz uslov, daje ova podgrupajedinjenja formule I, u kojoj se primenjuje kombinacija svih sledećih restrikcija a.) do c), zbog toga isključena: a.) supstitucioni model benzolskog prstena, supstituisanog sa leve strane, dihidroizo-honolinskog dela, pirolodihidroizohinolinskog kostura, sa Rl - i/ili R2- i/ili R3-, prikazan u formuli I, jeste kao što sledi: u kojoj R i R" mogu biti vezani u bilo kojoj mogućoj poziciji benzolskog prstena, a R je hidroksil, l-4C-alkoksi ili trifluorometoksi, R" je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili R i R", vezani za deo benzolskog prstena, u orto položaju jedan prema drugom, zajedno obrazuju l-2C-alkilendioksi most, i b. ) R4 je vodonik, i R41 je vodonik, i R5 je vodonik, i R51 je vodonik, i c. ) R8 je -C(0)-OR9 u kojem R9je l-4C-alkil grupa; i soli, stereoizomeri, hidrati, i hidrati soli, ovih jedinjenja.

2. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj Rl je halogen, nitro, amino, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, R2 je l-4C-alkoksi, R3 je vodonik, a nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, R4 je vodonik ili l-4C-alkil, R41 je vodonik ili l-4C-alkil, R5 je vodonik, R51 je vodonik, R6 je l-6C-alkil, formil ili l-4C-alkil, supstituisan sa grupom R61, u kojoj R61 je l-4C-alkoksikarbonil, R7 je fenil, Het2, fenil supstituisan sa R71 i/ili R72 i/ili R73, Het2 supstituisan sa R74 i/ili R75, ili naftil, pri čemu Het2 je heteroaril radikal, odabran iz grupe koju čine furanil, tiofenil, pirolil, piridinil, hinolil, indolil, benzotiofenil i benzofuranil, R71 je hidroksil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-1 -4C-alkilamino, R72 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R74 je l-4C-alkil, trifluorometil, l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, nitro, fenil ili feniloksi, R75 je l-4C-alkil, R8 je fenil, fenilkarbonil ili -C(0)-N(R82)R83, pri čemu R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil, a R83 je vodonik ili 1 -4C-alkil, ili R82 i R83, zajedno, uključujući i atom azota, za koji su vezani, obrazuju heterociklični prstenasti radikal, odabran iz grupe koju čine, pirolidinil i piperidinil, i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

3. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj Rl je halogen, nitro, amino, l-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili 1 -4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, uz uslov da Rl nije trifluorometoksi, R2 je l-4C-alkoksi, a R3 je vodonik, ili Rl i R2, vezani za deo benzolskog prstena, u orto položaju jedan prema drugom, zajedno obrazuju 1-2C- alkilendioksi most, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, a R3 je vodonik, a nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, R4 je vodonik ili l-4C-alkil, R41 je vodonik ili 1 -4C-alkil, R5 je vodonik, R51 je vodonik, R6 je l-6C-alkil, formil, ili l-4C-alkil, supstituisan sa grupom R61, u kojoj R61 je l-4C-alkoksikarbonil, R7 je fenil, Het2, fenil supstituisan sa R71 i/ili R72 i/ili R73, Het2 supstituisan sa R74 i/ili R75, ili naftil, pri čemu Het2 je heteroaril radikal, odabran iz grupe koju čine furanil, tiofenil, pirolil, piridinil, hinolil, indolil, benzotiofenil i benzofuranil, R71 je hidroksil, l-4C-alkoksi, amino ili mono- ili di-l-4C-alkilamino, R72 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R74 je l-4C-alkil, trifluorometil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, nitro, fenil ili feniloksi, R75 je l-4C-alkil, R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili -C(0)-R9, pri čemu R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil, a R83 je vodonik ili 1 -4C-alkil, ili R82 i R83, zajedno, uključujući i atom azota, za koji su vezani, obrazuju heterociklični prstenasti radikal, odabran iz grupe koju čine, pirolidinil i piperidinil, R9 je l-4C-alkil, i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

4. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj Rl je halogen, nitro, amino, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, R2 je l-4C-alkoksi, R3 je l-4C-alkoksi, a nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, R4 je vodonik ili l-4C-alkil, R41 je vodonik ili 1 -4C-alkil, R5 je vodonik, R51 je vodonik, R6 je l-6C-alkil, formil, ili l-4C-alkil, supstituisan sa grupom R61, pri čemu R61 je l-4C-alkoksikarbonil, R7 je fenil, Het2, fenil supstituisan sa R71 i/ili R72 i/ili R73, Het2 supstituisan sa R74 i/ili R75, ili naftil, pri čemu Het2 je heteroaril radikal, odabran iz grupe koju čine furanil, tiofenil, pirolil, piridinil, hinolil, indolil, benzotiofenil i benzofuranil, R71 je hidroksil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, R72 je l-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi, R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R74 je l-4C-alkil, trifluorometil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, nitro, fenil ili feniloksi, R75 je l-4C-alkil, R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili -C(0)-R9, pri čemu R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil, a R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili R82 i R83, zajedno, uključujući i atom azota, za koji su vezani, obrazuju heterociklični prstenasti radikal, odabran iz grupe koju čine, pirolidinil i piperidinil, R9 je l-4C-alkiI, i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

5. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj Rl je halogen, nitro, amino, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, R2 je l-4C-alkoksi, R3 je vodonik, a nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, R4 je l-4C-alkil, R41 je vodonik ili l-4C-alkil, R5 je vodonik, R51 je vodonik, R6 je l-6C-alkil, formil, ili l-4C-alkil, supstituisan sa grupom R61, pri čemu R61 je l-4C-alkoksikarbonil, R7 je fenil, Het2, fenil supstituisan sa R71 i/ili R72 i/ili R73, Het2 supstituisan sa R74 i/ili R75, ili naftil, pri čemu Het2 je heteroaril radikal, odabran iz grupe koju čine furanil, tiofenil, pirolil, piridinil, hinolil, indolil, benzotiofenil i benzofuranil, R71 je hidroksil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, R72 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R74 je l-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, nitro, fenil ili feniloksi, R75 je l-4C-alkil, R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili -C(0)-R9, pri čemu R82 je vodonik, 1 -4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil, a R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili R82 i R83, zajedno, uključujući i atom azota, za koji su vezani, obrazuju heterociklični prstenasti radikal, odabran iz grupe koju čine, pirolidinil i piperidinil, R9 je l-4C-alkil, i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

6. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj, prema prvom rešenju, Rl je halogen, nitro, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3- 7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, R2 je l-4C-alkoksi, R3 je vodonik, a nijedan od Rl i R2 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a R4 je vodonik, R41 je vodonik, R5 je vodonik, i R51 je vodonik; ili u kojoj, prema drugom rešenju, Rl je l-4C-alkoksi, R2 je l-4C-alkoksi, R3 je vodonik, a nijedan od Rl i R2 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a R4 je l-4C-alkil, R41 je vodonik ili l-4C-alkil, R5 je vodonik, a R51 je vodonik; R6 je l-6C-alkil, ili l-4C-alkil, supstituisan sa grupom R61, pri čemu R61 je l-4C-alkoksikarbonil, R7 je Het2, 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, 3-dimetilamino-fenil, ili naftil, pri čemu Het2 je monocikličan ili kondenzovan bicikličan 5- do 10-člani heteroaril radikal, koji sadrži jedan do tri hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonk i sumpor, kao što je, na primer, hinolil, npr. hinolil-4-il; R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili -C(0)-R9, pri čemu R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil, a R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili R82 i R83, zajedno, uključujući i atom azota, za koji su vezani, obrazuju heterociklični prstenasti radikal, odabran iz grupe koju čine, pirolidinil i piperidinil, R9 je l-4C-alkil, i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

7. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj, prema prvom rešenju, Rl je halogen, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, R2 je l-4C-alkoksi, R3 je vodonik, a nijedan od Rl i R2 nije vezan u 7- ili 10-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a R4 je vodonik, R41 je vodonik, R5 je vodonik, a R51 je vodonik; ili u kojoj, prema drugom rešenju, Rl je l-4C-alkoksi, R2 je l-4C-alkoksi, R3 je vodonik, a nijedan od Rl i R2 nije vezan u 7- ili 10-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a R4 je l-4C-alkil, R41 je vodonik ili l-4C-alkil, R5 je vodonik, a R51 je vodonik; R6 je l-4C-alkil, ili l-4C-alkil, supstituisan sa grupom R61, pri čemu R61 je l-4C-alkoksikarbonil, R7 je Het2, 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, 3-dimetilamino-fenil, ili naftil, pri čemu Het2 je monocikličan ili kondenzovan bicikličan 5- do 10-člani heteroaril radikal, koji sadrži jedan do tri hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonk i sumpor, kao što je, na primer, hinolil, npr. hinolil-4-il; R8 je -C(0)-R9, pri čemu R9 je l-4C-alkil, i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

8. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj, prema prvom rešenju, ili Rl je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, R2 je l-4C-alkoksi, i R3 je l-4C-alkoksi, ili Rl je l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, R2 je halogen, a R3 je l-4C-alkoksi, a nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena; i? ili Rl je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, R2 je l-4C-alkoksi, a R3 je vodonik, ili Rl je l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili 1-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, R2 je halogen, a R3 je vodonik, a nijedan od Rl i R2 nije vezan u 7- ili 10-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena; a R4 je l-4C-alkil, R41 je vodonik ili 1 -4C-alkil, R5 je vodonik, i R51 je vodonik; ili u kojoj, prema drugom rešenju, Rl je l-4C-alkoksi, R2 je l-4C-alkoksi, R3 je vodonik, a nijedan od Rl i R2 nije vezan u 7- ili 10-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a R4 je l-4C-alkil, R41 je vodonik ili l-4C-alkil, R5 je vodonik, R51 je vodonik; R6 je l-6C-alkil, ili l-4C-alkil, supstituisan sa grupom R61, pri čemu R61 je 1-4C-alkoksikarbonil, R7 je fenil, Het2, fenil supstituisan sa R71 i/ili R72 i/ili R73, Het2 supstituisan sa R74 i/ili R75, ili naftil, pri čemu Het2 je heteroaril radikal, odabran iz grupe koju čine furanil, tiofenil, pirolil, piridinil, hinolil, indolil, benzotiofenil i benzofuranil, R71 je hidroksil, l-4C-alkoksi, amino ili mono- ili di-l-4C-alkilamino, R72 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R74 je l-4C-alkil, trifluorometil, l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, nitro, fenil ili feniloksi, R75 je l-4C-alkil, R8 je fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili -C(0)-R9, pri čemu R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil, a R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili R82 i R83, zajedno, uključujući i atom azota, za koji su vezani, obrazuju heterociklični prstenasti radikal, odabran iz grupe koju čine, pirolidinil i piperidinil, R9 je l-4C-alkil, i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

9. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj, Rl je halogen, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili 1 -4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, kao što su npr. hlor, metoksi, 2-metoksi-etoksi ili difluorometoksi, R2 je l-4C-alkoksi, kao što je npr. metoksi, R3 je l-4C-alkoksi, kao stoje npr. metoksi, a nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, a R4 je vodonik, ili l-4C-alkil, kao što je npr. metil, R41 je vodonik, ili l-4C-alkil, kao što je npr. metil, R5 je vodonik, i R51 je vodonik; ili Rl je halogen, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, kao što su npr. hlor, metoksi, 2-metoksi-etoksi ili difluorometoksi, R2 je l-4C-alkoksi, kao što je npr. metoksi, R3 je vodonik, a nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a R4 je vodonik, ili l-4C-alkil, kao što je npr. metil, R41 je vodonik, ili l-4C-alkil, kao što je npr. metil, R5 je vodonik, i R51 je vodonik; ili Rl je l-4C-alkoksi, kao što je npr. metoksi, R2 je l-4C-alkoksi, kao što je npr. metoksi, R3 je vodonik, a nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a R4 je l-4C-alkil, kao što je npr. metil, R41 je vodonik ili l-4C-alkil, kao što je npr. metil, R5 je vodonik, i R51 je vodonik; R6 je l-4C-alkil, kao što je npr. metil; R7 je 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, 3-dimetilamino-fenil, ili piridil, indolil, tiofenil, hinolinil ili naftil, kao šro su npr. piridin-4-il, indol-3-il, tiofen-3-il, hinolin-4-il ili naftalen-l-il, R8 je -C(0)-R9, pri čemu R9 je l-2C-alkil, kao što je npr. etil, i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

10. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj, prema prvom rešenju, ili Rl je vezan u 8-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a označava hlor, 2-metoksi-etoksi ili difluorometoksi, a R2 je vezan u 9-položaju pirolo[2.1 -ajizohinolinskog prstena, a označava metoksi, ili Rl je vezan u 9-položaju pirolo[2.1 -ajizohinolinskog prstena, a označava hlor, fluor, metil, nitro, amino ili difluorometoksi, a R2 je vezan u 8-položaju pirolo[2.1 -ajizohinolinskog prstena, a označava metoksi, a R3 je vodonik; i ili R4 je vodonik, R41 je vodonik, R5 je vodonik, a R51 je vodonik, ili R4 je metil, R41 je vodonik ili metil, R5 je vodonik, a R51 je vodonik; ili u kojoj, prema drugom rešenju, Rl je vezan u 8-položaju pirolo[2.1 -ajizohinolinskog prstena, a označava metoksi, R2 je vezan u 9-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a označava metoksi, R3 je vodonik; a R4 je metil, R41 je vodonik ili metil, R5 je vodonik, R51 je vodonik; R6 je metil ili 2-metoksikarboniletil, R7 je 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, 3-dimetilamino-fenil, 3,4,5-trimetoksifenil, hinolinil ili naftil, R8 je fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili -C(O)-OR), pri čemu R82 je vodonik, metil, etil, izo-propil, izo-butil, cikloheksil, ciklopropil ili fenil, a R83 je vodonik ili metil, ili R82 i R83, zajedno, uključujući atom azota za koji su vezani, obrazuju pirolidinil radikal R9 je metil ili etil, i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

11. Jedinjenja, prema nekom od zahteva 1 do 10, u kojima pomenuta jedinjenja imaju formulu I, u kojoj Rl je l-4C-alkoki, kao što je npr. l-2C-alkoksi, R2 je l-4C-alkoki, kao što je npr. l-2C-alkoksi, R3 je vodonik, a nijedan od Rl i R2 nije vezan u 7- ili 10-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a u kojoj R4 je l-4C-alkil, kao npr. metil, R41 je vodonik ili l-4C-alkil, kao što je npr. metil, R5 je vodonik, R51 je vodonik, i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

12. Jedinjenja, prema nekom od zahteva 1 do 10, u kojima pomenuta jedinjenja imaju formulu I, u kojoj ili Rl je halogen, nitro, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi- 2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, a R2 je l-4C-alkoksi, ili Rl je l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-metoksi, ili 1-4C- alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, a R2 je halogen, a R3 je vodonik, i nijedan od Rl i R2 nije vezan u 7- ili 10-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena; a u kojoj ili R4 je vodonik, R41 je vodonik, R5 je vodonik, a R51 je vodonik, ili R4 je l-4C-alkil, R41 je vodonik ili l-4C-alkil, R5 je vodonik, a R51 je vodonik; i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

13. Jedinjenja, prema nekom od zahteva 1 do 10, u kojima pomenuta jedinjenja imaju formulu I, u kojoj ili Rl je halogen, nitro, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi- 2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, a R2 je l-4C-alkoksi, ili Rl je l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkil-metoksi, ili 1-4C- alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, a R2 je halogen, i R3 je l-4C-alkoksi„ a nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena; a u kojoj ili R4 je vodonik, R41 je vodonik, R5 je vodonik, a R51 je vodonik, ili R4 je l-4C-alkil, R41 je vodonik ili l-4C-alkil, R5 je vodonik, a R51 je vodonik; i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

14. Jedinjenja, prema nekom od zahteva 1 do 10, u kojima pomenuta jedinjenja imaju formulu I, u kojoj ili Rl je halogen, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, kao što je npr. hlor, metoksi, 2-metoksi-etoksi ili difluorometoksi, R2 je 1-4C-alkoksi, kao stoje npr. metoksi, R3 je l-4C-alkoksi, kao što je npr. metoksi, a nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, a R4 je vodonik, ili l-4C-alkil, kao što je npr. metil, R41 je vodonik, ili l-4C-alkil, kao što je npr. metil, R5 je vodonik, a R51 je vodonik; ili Rl je halogen, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili l-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, kao što je npr. hlor, metoksi, 2-metoksi-etoksi ili difluorometoksi, R2 je l-4C-alkoksi, kao što je npr. metoksi, R3 je vodonik, a nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a R4 je vodonik, ili l-4C-alkil, kao što je npr. metil, R41 je vodonik, ili l-4C-alkil, kao što je npr. metil, R5 je vodonik, a R51 je vodonik; ili Rl je l-4C-alkoksi, kao što je npr. metoksi, R2 je l-4C-alkoksi, kao što je npr. metoksi, R3 je vodonik, a a nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan u 10-položaju pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, a R4 je l-4C-alkil, kao što je npr. metil, R41 je vodonik, ili l-4C-alkil, kao što je npr. metil, R5 je vodonik, a R51 je vodonik; a R6 je l-4C-alkil, kao što je npr. metil; i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

15. Jedinjenja, prema nekom od zahteva 1 do 10, u kojima pomenuta jedinjenja imaju formulu I, u kojoj Rl je fluor, hlor, l-2C-alkoksi-2-3C-alkoksi, ili l-2C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, kao što su npr. hlor, 2-metoksi-etoksi ili difluorometoksi, R2 je l-2C-alkoksi, kao stoje npr. metoksi, R3 je vodonik, a nijedan od Rl i R2 nije vezan u 7- ili 10-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a R4 je vodonik, R41 je vodonik, R5 je vodonik, a R51 je vodonik; ili Rl je l-2C-alkoksi, kao stoje npr. metoksi, R2 je l-2C-alkoksi, kao što je npr. metoksi, R3 je vodonik, a nijedan od Rl i R2 nije vezan u 7- ili 10-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a R4 je l-2C-alkil, kao što je npr. metil, R41 je vodonik, ili l-2C-alkil, kao što je npr. metil, R5 je vodonik, a R51 je vodonik; ili Rl je fluor, hlor, l-2C-alkoksi-2-3C-alkoksi, ili l-2C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, kao što su npr. hlor, 2-metoksi-etoksi ili difluorometoksi, R2 je l-2C-alkoksi, kao što je npr. metoksi, R3 je vodonik, a nijedan od Rl i R2 nije vezan u 7- ili 10-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a R4 je l-2C-alkil, kao što je npr. metil, R41 je vodonik, l-2C-alkil, kao što je npr. metil, a R5 je vodonik, a R51 je vodonik; i R6 je l-2C-alkil, kao stoje npr. metil; i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

16. Jedinjenja, prema nekom od zahteva 1 do 10, u kojima pomenuta jedinjenja imaju formulu I u kojoj Rl je fluor, hlor, l-2C-alkoksi-2-3C-alkoksi, ili 1-2C-alkoksi, potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, kao što su npr. hlor, 2-metoksi-etoksi ili difluorometoksi, R2 je l-2C-alkoksi, kao što je npr. metoksi, R3 je vodonik, a nijedan od Rl i R2 nije vezan u 7- ili 10-položaju pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, a R4 je l-2C-alkil, kao što je npr. metil, R41 je vodonik, ili l-2C-alkil, kao Stoje npr. metil, R5 je vodonik, a R51 je vodonik; i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

17. Jedinjenja, prema nekom od prethodnih zahteva, pri čemu pomenuta jedinjenja imaju formulu I, u kojoj R6 je l-4C-alkil, kao što je npr. metil, R7 je Het2, 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, 3-dimetilamino-fenil, ili naftil, pri čemu Het2 je monocikličan ili kondenzovan bicikličan 5- do 10-člani heteroaril radikal, koji sadrži jedan do tri hetero-atoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koju čine azot, kiseonk i sumpor, kao što je, na primer, hinolil, npr. hinolil-4-il; R8 je -C(0)-R9, pri čemu R9 je l-4C-alkil, kao što je npr. etil, i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli, ovih jedinjenja.

18. Jedinjenje, prema zahtevu 1, pri čemu je pomenuto jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: 1. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,6,6-trimetil-5,6-dihidro-pirolo-[2.1-a]izohinolin-1-karboksilne kiseline etilestar, 2. (6RS)-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,6-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 3. (6RS)-8,9-dimetoksi-3,6-dimetil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo-[2.1-ajizohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 4. 9-(l, 1 -difluoro-metoksi)-2-(3-dimetilamino-fenil)-8-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1 - a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 5. 9-(l,l-difluoro-metoksi)-2-(4-hidro pirolo[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 6. 9-(l,l-difluoro-rnetoksi)-8-metoksi-3-metil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5,6-dihi-dro-pirolo[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 7. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9,10-trimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo-[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 8. 8-(l,l-difluoro-metoksi)-9-metoksi-3-metil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 9. 8-(l,l-difluoro-metoksi)-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-9-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 10. 8-(l,l-difluoro-rnetoksi)-2-(3-dimetilamino-fenil)-9-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]izohinolin-1 -karboksilne kiseline etilestar, 11. 8,9-(l,l-difluoro-metilendioksi)-2-(3-dimetilamino-fenil)-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 12. 8,9-(l,l-difluoro-metilendioksi)-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 13. 8,9-(l,l-difluoro-metilendioksi)-3-metil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)- 5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 14. 9-hloro-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo-[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 15. 9-hloro-8-metoksi-3 -metil-2-(3,4,5 -trimetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo-[2.1 -a] izohinolin-1 - karboksilne kiseline etilestar, 16. 9-hloro-2-(3-dimetilamino-fenil)-8-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 17. 8-hloro-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-9-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo-[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 18. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-9-metoksi-8-(2-metoksi-etoksi)-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 19. 9-metoksi-8-(2-metoksi-etoksi)-3-metil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]izohinolin-1-karboksilne kiseline etilestar, 20. 9-metoksi-8-(2-metoksi-etoksi)-3-metil-2-naftalen-l-il-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 21. 9-fluoro-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo-[2.1-a]izohinolin-1 -karboksilne kiseline etilestar, 22. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8-metoksi-3-metil-9-nitro-5,6-dihidro-pirolo-[2.1-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline etilestar, 23. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8-metoksi-3,9-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]-i karboksilne kiseline etilestar, 24. 8,9-dimetoksi-3 -(2-metoksikarbonil-etil)-6,6-dimetil-2-hinolin-4-il-5,6-dihidro-pirolo[2.1 - a]izohinolin-1 -karboksilne kiseline etilestar, 25. 9-amino-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8-metoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo-[2.1-a]izohinolin-1-karboksilne kiseline etilestar, 26. l-[2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo-[2.1-a]izohinolin-l-il]-1 -fenil-metanon, 27. 4-(8,9-dimetoksi-3-metil-l-fenil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]izohinolin-2-il)-2,6-dimetilfenol, 28. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline cikloheksilamid, 29. l-[2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo-[2.1-a]izohinolin-l-il]-1 -pirolidin-1 -il-metanon, 30. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline izopropilamid, 31 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline dimetilamid, 32. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline metilamid, 33. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline amid, 34. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline fenilamid, 3 5. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1 -a]-izohinolin-1 - karboksilne kiseline etilamid, 36. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]-izohinolin-l-karboksilne kiseline sek-butilamid, i 37. 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]-izohinolin-l- karboksilne kiseline ciklopropilamid; ili njihova so, stereoizomer, hidrat ili hidrat soli.

19. Jedinjenje, prema zahtevu 1, za primenu u terapiji, npr. za primenu u tretmanu, prevenciji ili poboljšavanju stanja hiperproliferativnih oboljenja, benignog ili malignog karaktera i/ili poremećaja koji su osetljivi na izazivanje apoptoze kod sisara, kao što je npr. kancer.

20. Upotreba jedinjenje, prema zahtevu 1, u proizvodnji farmaceutskih kompozicija za tretman hiperproliferativnih oboljenja, benignog ili malignog karaktera i/ili poremećaja koji su osetljivi na izazivanje apoptoze kod sisara, kao što je npr. kancer.

21. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno ili više jedinjenja, prema zahtevu 1, zajedno sa uobičajenim farmaceutskim ekscipijentima i/ili nosačima.

22. Postupak za tretiranje hiperproliferativnih oboljenja, benignog ili malignog karaktera i/ili poremećaja koji su osetljivi na izazivanje apoptoze, kao što je npr. kancer, kod pacijenta, koji se sastoji u davanju pomenutom pacijentu terapeutski efikasne količine nekog jedinjenja, prema zahtevu 1.