RS20050946A

RS20050946A - Pirolodihidroizohinolini kao pde 10 inhibitori

Info

Publication number: RS20050946A
Application number: YUP-2005/0946A
Authority: RS
Inventors: Thomas Maier; Paola Ciapetti; Camille Georges Wermuth; Thomas Baer; Gianluca Quintini; Matthias Vennemann; Jurgen Braunger; Petra Gimmnich; Jean-Marie Contreras; Ulrich Gradler
Original assignee: Altana Pharma Ag.,
Priority date: 2003-06-30
Filing date: 2004-06-30
Publication date: 2008-06-05
Also published as: MXPA05013553A; NO20060202L; TW200510413A; ZA200509267B; NZ544591A; AU2004253690B2; EA200501928A1; IS8238A; CN1809564A; UA86591C2; CN1809565A; EP1641792B1; US20060148840A1; EA012110B1; TW200510407A; ZA200509265B; IL171997A0; KR20060030483A; US20060148838A1; EP1641794A1

Abstract

Pronalazak se odnosi na nove derivate pirolodihidroizohinolina, koji predstavljaju efikasne inhibitore PDE10.

Description

PIROLODIHIDROIZOHINOLINI KAO PDE10 INHIBITORI

Oblast tehnike

Pronalazak se odnosi na nove derivate pirolodihidroizohinolina, koji se primenjuju u farmaceutskoj industriji za proizvodnju farmaceutskih prparata.

Stanje tehnike

Međunarodne prijave WO 02/48144, WO 03/014115, WO 03/014116, WO 03/014117 i WO 03/051877 opisuju derivate pirolodihidroizohinolina sa PDE10 inhibitornim dejstvom, Evropska prijava EP 1250923 opisuje, uopšteno, primenu selektivnih PDE10 inhibitora, a prvenstveno papaverina, za lečenje izvesnih neuroloških i psihijatrijskih poremećaja. Navedena Evropska prijava je za sve namene, u svojoj celosti, inkorporirana sa referencama u specifikaciji navedenog pronalaska.

Dodatno, US prijava US 2003/0008806 isto tako opisuje, uopšteno, primenu selektivnih PDE10 inhibitora, a prvenstveno papaverina, za lečenje izvesnih neuroloških i psihijatrijskih poremećaja; navedena US prijava je za sve namene, u svojoj celosti, inkorporirana sa referencama u specifikaciju navedenog pronalaska.

Još dodatno, US prijava US 2003/0018047 takođe opisuje, uopšteno, primenu selektivnih PDE10 inhibitora, a prvenstveno papaverina, za lečenje izvesnih neuroloških i psihijatrijskih poremećaja; navedena US prijava je za sve namene, u svojoj celosti, inkorporirana sa referencama u specifikaciji navedenog pronalaska.

US patent US 5965575 opisuje derivate pirolodihidroizohinolina kao 5HT]Bantagoniste. Međunarodna prijava WO 03/000269 opisuje primenu PDE10A inhibitora za lečenje neurodegenerativnih obolenja, pogotovo Parkinsonove bolesti.

Opis pronalaska

Otkriveno je da se derivati piroloizohinolina, koji su opisani u više detalja dole, razlikuju od jedinjenja iz stanja tehnike na osnovu nepredviđenih, sofisticiranih, stvorenih i efektivno bitnih strukturnih odlika i imaju neočekivane i prvenstveno povoljne osobine.

Pronalazak se prema tome, odnosi na jedinjenja formule I

u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkil, hidroksil, l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili potpuno ili pretežno

fluorom-supstituisan 1 -4C-alkoksi,

R2 je vodonik, halogen ili l-4C-alkoksi, i

R3 je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili

R2 i R3 vezani za deo benzo prstena u orto-položaju, jedan u odnosu na drugi, zajedno obrazuju 1-2C-alkilendioksi most, ili

R2 i R3 vezani za deo benzo prstena u orto-položaju, jedan u odnosu na drugi, zajedno obrazuju potpuno

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most, ili

Rl i R2 vezani za deo benzo prstena u orto-položaju, jedan u odnosu na drugi, zajedno obrazuju 1-2C-alkilendioksi most i R3 je vodonik, ili

Rl i R2 vezani za deo benzo prstena u orto-položaju, jedan u odnosu na drugi, zajedno obrazuju potpuno

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most i R3 je vodonik,

R4 je vodonik, fluor, hlor, l-4C-alkil, trifluorometil, ciklopropil, cijano, l-4C-alkoksikarbonil ili

-CH2-0-R411, u kome

R411 je vodonik, 1 -4C-alkil, 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1 -4C-alkilkarbonil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik, fluor ili l-4C-alkil, i

R51 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

ili

R4 je vodonik, fluor, hlor ili l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik, fluor, l-4C-alkil, trifluorometil, ciklopropil, cijano, 1-4C-alkoksikarbonil ili -CH2-0-R511, u kome

R511 je vodonik, 1 -4C-alkil, 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1 -4C-alkilkarbonil, i

R51 je vodonik ili l-4C-alkil,

ili

R4 i R5 zajedno obrazuju l-4C-alkilen most i R41 i R51 su oba vodonici,

R6 je l-6C-alkil, amino, formil, ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, u kome R61 je l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, l-4C-alkoksi, hidroksil, halogen ili -N(R611)R612, u kome

R611 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, i

R612 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

R611 i R612 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal Hetl, u kome Hetl je 5- do 7-očlani zasićeni radikal heterocikličnog prstena koji obuhvata jedan atom azota, za koji su R611 i R612 vezani, i, opciono, jedan drugi heteroatom odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, i opciono supstituisan sa R613 na atomu azota u prstenu, u kome R613 je l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil, amino-2-4C-alkil, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkil, formil, piridil ili

pirimidinil,

R7 je fenil, Het2, R71- i/ili R72- i/ili R73-supstituisani fenil, R74- i/ili R75-supstituisani Het2, naftil,

ili R76- i/ili R77-supstituisani naftil, u kome

Het2 je ili

monociklični ili kondenzovani biciklični 5- do 10-očlani heteroaril radikal koji obuhvata jedan do tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, ili

kondenzovani biciklični 9- ili 10-očlani, delimično zasićeni radikal heterocikličnog prstena koji sadrži benzen prsten i koji obuhvata jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora,

ili

N-oksi-piridil,

R71 je hidroksil, halogen, nitro, cijano, trifluorometil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, 1-4C-alkiltio, ariloksi-2-4C-alkoksi, ariloksi-l-4C-alkil, ariloksi, aril-l-4C-alkoksi, aril, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkoksi, amino-2-4C-alkoksi, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno florom-supstituisan 1-4C-alkoksi, mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, karbamoil, tetrazolil, ili -N(H)S(0)2-N(R712)R713,ukome

aril je fenil ili R711-supstituisani fenil, u kome

R711 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, nitro ili cijano,

R712 je l-4C-alkil,

R713 je l-4C-alkil, ili

R712 i R713 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal Het3, u kome Het3 je pirolidin-1 -il, piperidin-1 -il ili morfolin-4-il,

R72 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksikarbonil,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R74 je halogen, l-4C-alkil, trifluorometil, l-4C-alkoksi, cijano, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkoksikarbonil, morfolino, karboksil, nitro, fenil, feniloksi, fenil-l-4C-alkil, arilsulfonil, 1-4C-alkilsulfonil, ili -S(0)2-N(R712)R713,

R75 je 1-4-alkil ili halogen,

R76 je halogen, hidroksil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, karboksil ili l-4C-alkoksikarbonil,

R77 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je 1 -4C-alkil, fenil, 2-4C-alkinil, cijano, -CH2-0-R81, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili -C(O)-OR9, u kome

R81 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1-4C-alkilkarbonil,

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, fenil ili fenil-l-4C-alkil, i R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

R82 i R83 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal heterocikličnog prstena odabran iz grupe koja se sastoji od pirolidinila, piperidinila, morfolinila ili N-(1-4C-alkil)-piperazinila,

R9 je vodonik ili l-4C-alkil;

pod prvom odredbom, daje ova podgrupajedinjenja formule I,

u kojoj se primenjuje kombinacija svih sledećih ograničenja od a.) do c), poreknuta:

a.) supstitucioni šablon levog Rl - i/ili R2- i/ili R3-supstituisanog benzo prstena dihidroizohinolinskog dela pirolodihidroizohinolinske konstrukcijske skele prikazan u formuli I, je kao što sledi:

u kojoj

R' i R" mogu biti vezani na bilo kojoj poziciji benzo prstena, i

R'je hidroksil, l-4C-alkoksi ili trifluorometoksi,

R" je vodonik ili l-4C-alkoksi,

ili R' i R" vezani za deo benzo prstena u orto-položaju, jedan u odnosu na drugi, zajedno obrazuju 1-2-C-alkilendioksi most,

i

b. ) R4 je vodonik, i

R41 je vodonik, i

R5 je vodonik, i

R51 je vodonik,

i

c. ) R8je-C(0)-OR9,ukome

R9je l-4C-alkil;

i pod drugom odredbom, da,

kada su R5 i R51 vodonici, onda

R8 je drugčiji od fenila, fenilkarbonila, -C(0)-N(R82)R83 ili -C(0)-OR9, u kome

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, fenil ili fenil-l-4C-alkil, R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

R82 i R83 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal heterocikličnog prstena izabran iz grupe koja se sastoji od pirolidinila, piperidinila, morfolinila ili N-(l-4C-alkil)-piperazinila, i

R9 je l-4C-alkil;

i na soli, stereoizomere, hidrate i hidrate soli ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema navedenom pronalasku, koja vredi navesti, su ona jedinjenja formule I,

u kojoj

Rl je hidroksil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan 1-4C-alkoksi,

R2 je vodonik, halogen ili l-4C-alkoksi, i

R3 je l-4C-alkoksi, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most i R3 je vodonik,

i nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan za 10-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena,

R4 je vodonik ili l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

R5 je vodonik, l-4C-alkil, cijano ili l-4C-alkoksikarbonil, i

R51 je vodonik ili l-4C-alkil,

ili

R4 i R5 zajedno obrazuju l-4C-alkilen most i R41 i R51 su oba vodonici,

R6 je l-6C-alkil, ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, u kome

R61 je l-4C-alkoksikarbonil ili -N(R611)R612, u kome

R611 je l-4C-alkil, i

R612 je l-4C-alkil, ili

R611 i R612 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal Hetl, u kome Hetl je pirolidin-l-il, piperidin-l-il, morfolin-l-il, ili N-(l-4C-alkil)-piperazinil,

R7 je Het2, R71- i/ili R72- i/ili R73-supstituisani fenil, R74-supstituisani Het2, ili naftil, u kome Het2 je ili

kondenzovani biciklični 9- ili 10-očlani, delimično zasičeni radikal heterocikličnog prstena koji sadrži benzen prsten i koji obuhvata jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora,

ili

N-oksi-piridil,

R71 je hidroksil, halogen, nitro, cijano, trifluorometil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilsulfonilamino, l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, ariloksi, potpuno ili pretežno florom-supstituisan l-4C-alkoksi, mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, karbamoil,

tetrazolil, ili -N(H)S(0)2-N(R712)R713, u kome

aril je fenil ili R711-supstituisani fenil, u kome

R711 je halogen ili l-4C-alkil,

R712 je l-4C-alkil, i

R713 je l-4C-alkil, ili

R712 i R713 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal Het3, u kome Het3 je pirolidin-l-il, piperidin-l-il ili morfolin-4-il,

R72 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R74 je l-4C-alkil, fenil-l-4C-alkil, arilsulfonil, l-4C-alkilsulfonil, ili -S(0)2-N(R712)R713,

R8 je l-4C-alkil, cijano, ili -C(0)-OR9, u kome

R9 je vodonik ili l-4C-alkil;

pod prvom odredbom, daje ova podgrupajedinjenja formule I,

a.) supstitucioni šablon levog Rl- i/ili R2- i/ili R3-supstituisanog benzo prstena dihidroizohinolinskog delapirolodihidroizohinolinske konstrukcijske skele prikazan u formuli I, je kao što sledi:

u kojoj

R' i R" mogu biti vezani na bilo kojoj poziciji benzo prstena, izuzev 10-položaja, i

R je hidroksil, l-4C-alkoksi ili trifluorometoksi,

R" je vodonik ili l-4C-alkoksi,

ili R' i R" vezani za deo benzo prstena u orto-položaju, jedan u odnosu na drugi, zajedno obrazuju 1-2C-alkilendioksi most,

i

b. ) R4 je vodonik, i

R41 je vodonik, i

R5 je vodonik, i

R51 je vodonik,

i

c. ) R8 je -C(0)-OR9, u kome

R9je l-4C-alkil;

i pod drugom odredbom, da

kada su R5 i R51 vodonici, onda

R8 je drugačiji od -C(0)-OR9, u kome

R9 je l-4C-alkil;

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema navedenom pronalasku, koja dalje vredi navesti, su ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2. l-a]izohinolinskog prstena, je i l-4C-alkoksi,

R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i vodonik, halogen ili l-4C-alkoksi, R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2. l-a]izohinolinskog prstena, je i l-4C-alkoksi,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik, l-4C-alkil, cijano ili l-4C-alkoksikarbonil, i

R51 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

ili

R4 i R5 zajedno obrazuju 3-4C-alkilen most i R41 i R51 su oba vodonici,

R6 je l-4C-alkil, ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, u kome

R61 je l-4C-alkoksikarbonil ili -N(R611)R612, u kome

R611 i R612 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal Hetl, u kome Hetl je morfolin-l-il,

ili

N-oksi-piridil,

R71 je hidroksil, halogen, nitro, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, 1-4C-alkilsulfonilamino, karboksil, ariloksi, mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, karbamoil,

tetrazolil, ili -N(H)S(0)2-N(R712)R713, u kome

aril je fenil ili R711-supstituisani fenil, u kome

R711 je halogen ili l-4C-alkil,

R712 je l-4C-alkil, i

R713 je l-4C-alkil, ili

R712 i R713 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal Het3, u kome Het3 je morfolin-4-il,

R72 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je l-4C-alkil, cijano, ili -C(0)-OR9, u kome

R9 je vodonik ili l-4C-aIkil;

pod prvom odredbom, daje ova podgrupajedinjenja formule I,

u kojoj

R'je l-4C-alkoksi, i

R"je l-4C-alkoksi,

i

b. ) R4 je vodonik, i

R41 je vodonik, i

R5 je vodonik, i

R51 je vodonik,

i

c. ) R8 je -C(0)-OR9, u kome

R9je l-4C-alkil;

i pod drugom odredbom, da

kada su R5 i R51 vodonici, onda

R8 je drugačiji od -C(0)-OR9, u kome

R9 je l-4C-alkil;

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema navedenom pronalasku, koja naročito vredi navesti, su ona jedinjenja formule I, u kojoj

ili, u prvom nezavisnom rešenju,

Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi, R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i vodonik, hlor ili fluor, R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi, R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik, l-2C-alkil ili cijano, i

R51 je vodonik,

ili

R4 i R5 zajedno obrazuju tetrametilen most i R41 i R51 su oba vodonici,

R6 je l-2C-alkil, ili l-2C-alkil supstituisan sa R61, u kome R61 je l-2C-alkoksikarbonil ili -N(R611)R612, u kome

R7 je naftil, 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, 4-metoksi-3,5-dimetilfenil, 4-karboksi-fenil, 4-karbamoil-fenil, 2-metil-4-hidroksi-fenil, 4-amino-fenil, 4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil, 4-morfolino-sulfonilamino-fenil, 4-metilsulfonilamino-fenil, ili 2-fluoro-3,4-dimetoksi-fenil,

piridil, indolil, hinolinil, indolinil,

2-metil-piridin-4-il, 3-metil-piridin-4-il, ili

N-(R74)-Het2, u kome

Het2 je pirolil ili indolil,

R74 je arilsulfonil, l-2C-alkilsulfonil, ili -S(0)2-N(R712)R713, u kome

aril je fenil, ili R711-supstituisani fenil, u kome

R711 je l-2C-alkil,

R712 je l-2C-alkil,

R713 je l-2C-alkil, ili

R712 i R713 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal Het3, u kome Het3 je morfolin-4-il, i

R8 je cijano;

ili, u drugom nezavisnom rešenju,

Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi,

R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2.1 -ajizohinolinskog prstena, je i vodonik, hlor ili fluor,

R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je l-2C-alkil ili cijano,

R51 je vodonik,

ili

R4 i R5 zajedno obrazuju tetrametilen most i R41 i R51 su vodonici,

R6 je l-2C-alkil, ili l-2C-alkil supstituisan sa R61, u kome

R61 je l-2C-alkoksikarbonil ili -N(R611)R612, u kome

R611 i R612 zajedni i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal Hetl, u kome Hetl je morfolin-l-il,

R7 je naftil, 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, 4-metoksi-3,5-dimetilfenil, 4-karboksi-fenil, 4-karbamoil-fenil, 2-metil-4-hidroksi-fenil, 4-amino-fenil, 4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil, 4-morfolino-

sulfonilamino-fenil, 4-metilsulfonilamino-fenil, ili 2-fluoro-3,4-dimetoksi-fenil,

piridil, indolil, hinolinil, indolinil,

2-metil-piridin-4-il, 3-metil-piridin-4-il, ili

N-(R74)-Het2, u kome

Het2 je pirolil ili indolil,

R74 je arilsulfonil, l-2C-alkilsulfonil, ili -S(0)2-N(R712)R713, u kome

aril je fenil, ili R711-supstituisani fenil, u kome

R711 je l-2C-alkil,

R712 je l-2C-alkil,

R713 je l-2C-alkil, ili

R8 je -C(0)-OR9, u kome

R9 je l-2C-alkil;

i soli, stereoizomeri, hidrati i soli hidrata ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema navedenom pronalasku, koja naročito vredi navesti, su ona jedinjenja formule I,

u kojoj

ili, u prvom nezavisnom rešenju,

Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i metoksi,

R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2. l-a]izohinolinskog prstena, je i vodonik ili fluor,

R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i metoksi,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik, metil ili cijano,

R51 je vodonik,

R6 je metil ili 2-metoksikarboniletil,

R7 je 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, 4-metoksi-3,5-dimetilfenil, 4-karboksi-fenil, 2-metil-4-hidroksi-fenil, 4-amino-fenil, 4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil, 4-morfolino-sulfonilamino-fenil, 4-metilsulfonilamino-fenil,

piridil, hinolinil,

2- metil-piridin-4-il, 3-metil-piridin-4-il,

1 -tolilsulfonil-pirol-3-il, 1 -tolilsulfonil-indol-3-il, 1 -fenilsulfonil-indol-3 -il, 1 -metilsulfonil-indol-3- il, l-dimetilaminosulfonil-indol-3-il, ili l-morfolinosulfonil-indol-3-il, i

R8 je cijano;

ili, u drugom nezavisnom rešenju,

Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2. l-a]izohinolinskog prstena, je i metoksi,

R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2. l-a]izohinolinskog prstena, je i metoksi,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je metil ili cijano,

R51 je vodonik,

R6 je metil ili 2-metoksikarboniletil,

piridil, hinolinil,

2- metil-piridin-4-il, 3-metil-piridin-4-il,

l-tolilsulfonil-pirol-3-il, l-tolilsulfonil-indol-3-il, l-fenilsulfonil-indol-3-il, 1-metilsulfonil-indol-3- il, l-dimetilaminosulfonil-indol-3-il, ili l-morfolinosulfonil-indol-3-il, i

R8 je -C(0)-OR9, u kome

R9 je etil;

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

Interesantno rešenje jedinjenja, prema navedenom pronalasku, se odnosi na ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi, kao stoje npr.

metoksi,

R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i hlor ili fluor,

R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2. l-a]izohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi, kao što je npr.

metoksi,

i

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je l-2C-alkil ili cijano,

R51 je vodonik,

i

R8 je -C(0)-OR9, u kome

R9 je l-2C-alkil.

Još interesantnije rešenje jedinjenja, prema navedenom pronalasku, se odnosi na ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi, kao što je npr.

metoksi,

R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i vodonik, hlor ili fluor,

R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi, kao što je npr.

metoksi,

i

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je l-2C-alkil ili cijano,

R51 je vodonik,

i

R8 je cijano.

Drugo, još interesantnije, rešenje jedinjenja prema navedenom pronalasku se odnosi na ona jedinjenja formule I,

u kojoj

Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena,je i 1-2C-alkoksi, kao stoje npr.

metoksi,

R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2. l-a]izohinolinskog prstena, je i hlor ili fluor,

metoksi,

i

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik, l-2C-alkil ili cijano,

R51 je vodonik,

i

R8 je cijano.

Drugo, još interesantnije, rešenje jedinjenja prema navedenom pronalasku se odnose na ona jedinjenja formule I,

u kojoj

metoksi,

i

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je l-2C-alkil ili cijano,

R51 je vodonik,

i

R8 je cijano.

Posebno interesantno rešenje jedinjenja, prema navedenom pronalasku, se odnosi na ona jedinjenja formule I,

u kojoj

metoksi,

R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i fluor,

metoksi,

i

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je 1 -2C-alkil ili cijano, posebno metil,

R51 je vodonik,

i

R8 je cijano.

Varijanta (varijanta 1) navedenog pronalaska se odnosi na ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkil, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili potpuno ili pretežno

fluorom-supstituisan 1 -4C-alkoksi,

R2 je vodonik, halogen ili l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik ili 1-4C-alkoksi, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most i R3 je vodonik,

-CH2-0-R411, u kome

R411 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili l-4C-alkilkarbonil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik, fluor ili l-4C-alkil,

R51 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

ili

R4 je vodonik, fluor, hlor ili l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik, fluor, l-4C-alkil, trifluorometil, ciklopropil, cijano, l-4C-alkoksikarbonil ili -CH2-0-R511, u kome

R511 je vodonik, 1 -4C-alkil, 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1 -4C-alkilkarbonil,

R51 je vodonik ili l-4C-alkil,

ili

R4 i R5 zajedno obrazuju l-4C-alkilen most i R41 i R51 su vodonici,

R6 je l-6C-alkil, amino, formil, ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, u kome

R61 je l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, l-4C-alkoksi, hidroksil, halogen ili -N(R611)R612, u kome R611 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil,

R612 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

R611 i R612 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal Hetl, u kome Hetl je 5- do 7-očlani zasičeni radikal heterocikličnog prstena koji obuhvata jedan atom azota, za koji su R611 i R612 vezani, i, opciono, jedan drugi heteroatom odabran iz grupe koja se sastoji od

azota, kiseonika i sumpora, i opciono supstituisan sa R613 na atomu azota u prstenu, u kome R613 je l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil, amino-2-4C-alkil, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkil, formil, piridil ili

pirimidinil,

ili R76- i/ili R77-supstituisani naftil, u kome

Het2 je monociklični ili kondenzovani biciklični 5- do 10-očlani heteroaril radikal koji obuhvata jedan do tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i

sumpora,

R71 je hidroksil, halogen, nitro, cijano, trifluorometil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, 1-4C-alkiltio, ariloksi-2-4C-alkoksi, ariloksi-1 -4C-alkil, ariloksi, aril-1-4C-alkoksi, aril, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkoksi, amino-2-4C-alkoksi, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkoksi, ili potpuno ili pretežno florom-supstituisan 1-4C-

alkoksi, u kome

aril je fenil ili R711-supstituisani fenil, u kome

R711 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, nitro ili cijano,

R72 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksikarbonil,

R73 j e 1 -4C-alkil ili 1 -4C-alkoksi,

R74 je halogen, l-4C-alkil, trifluorometil, l-4C-alkoksi, cijano, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino,

l-4C-alkoksikarbonil, morfolino, karboksil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je 1-4-alkil ili halogen,

R76 je halogen, hidroksil, l-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, karboksil ili l-4C-alkoksikarbonil,

R77 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je l-4C-alkil, fenil, 2-4C-alkinil, cijano, -CH2-0-R81, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili -C(O)-OR9, u kome

R81 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili l-4C-alkilkarbonil,

R9 je vodonik ili l-4C-alkil;

pod prvom odredbom, daje ova podgrupajedinjenja formule I,

a.) supstitucioni šablon levog Rl- i/ili R2- i/ili R3-supstituisanog benzo prstena dihidroizohinolinskog dela pirolodihidroizohinolinske konstrukcijske skele prikazan u formuli I, je kao što sledi:

u kojoj

R' i R" mogu biti vezani na bilo kojoj poziciji benzo prstena, i

R'je hidroksil, l-4C-alkoksi ili trifluorometoksi,

R" je vodonik ili l-4C-alkoksi,

ili R i R" vezani za deo benzo prstena u orto-položaju, jedan u odnosu na drugi, zajedno obrazuju 1-2-C-alkilendioksi most,

i

b.) R4 je vodonik, i

R41 je vodonik, i

R5 je vodonik, i

R51 je vodonik,

i

c.) R8 je -C(0)-OR9, u kome

R9je l-4C-alkil;

i pod drugom odredbom, da,

kada su R5 i R51 vodonici, onda

R8 je drugačiji od fenila, fenilkarbonila, -C(0)-N(R82)R83 ili -C(0)-OR9, u kome

R9 je l-4C-alkil;

i na soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

Pronalazak se dalje odnosi, u prvom aspektu (aspekt a) varijante 1, na jedinjenja formule I,

u kojoj

fluorom-supstituisan 1 -4C-alkoksi,

R2 je vodonik, halogen ili 1-4C-alkoksi,

R3 je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most i R3 je vodonik,

-CH2-0-R411,ukome

R411 je vodonik, 1 -4C-alkil, 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1 -4C-alkilkarbonil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik, fluor ili l-4C-alkil,

R51 je vodonik ili l-4C-alkil,

ili

R4 je vodonik, fluor, hlor ili l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R511 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili l-4C-alkilkarbonil,

R51 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

ili

R4 i R5 zajedno obrazuju l-4C-alkilen most i R41 i R51 su oba vodonici,

R6 je l-6C-alkil, amino, formil, ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, u kome

R612 je vodonik ili 1 -4C-alkil, ili

pirimidinil,

ili R76- i/ili R77-supstituisani naftil, u kome

sumpora,

R71 je hidroksil, halogen, nitro, cijano, trifluorometil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, 1-4C-alkiltio, ariloksi-2-4C-alkoksi, ariloksi-l-4C-alkil, ariloksi, aril-l-4C-alkoksi, aril, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkoksi, amino-2-4C-alkoksi, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkoksi, ili potpuno ili pretežno florom-supstituisan 1-4C-alkoksi, u kome

aril je fenil ili R711-supstituisani fenil, u kome

R711 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, nitro ili cijano,

R72 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksikarbonil,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

l-4C-alkoksikarbonil, morfolino, karboksil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je l-4C-alkil ili halogen,

R76 je halogen, hidroksil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, karboksil ili 1-4C-alkoksikarbonil,

R77 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je l-4C-alkil, fenil, 2-4C-alkinil, cijano, -CH2-0-R81, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83, u kome R81 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1-4C-alkilkarbonil,

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, fenil ili fenil-l-4C-alkil, R83 je vodonik ili 1 -4C-alkil, ili

pod odredbom, da,

kada su R5 i R51 vodonici, onda

R8 je drugačiji od fenila, fenilkarbonila, ili -C(0)-N(R82)R83, u kome

R82 i R83 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal heterocikličnog prstena izabran iz grupe koja se sastoji od pirolidinila, piperidinila, morfolinila ili N-(l-4C-alkil)-piperazinila,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

Pronalazak se dalje odnosi, u drugom aspektu (aspekt b) varijante 1, na jedinjenja formule I,

u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan 1-4C-alkoksi,

uz odredbu, da Rl nije trifluorometoksi,

R2 je vodonik, halogen ili l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most, ili

Rl i R2 vezani za deo benzo prstena u orto-položaju, jedan u odnosu na drugi, zajedno obrazuju potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most i R3 je vodonik,

R4 je vodonik, fluor, hlor, l-4C-alkil, trifluorometil, ciklopropil, cijano, 1-4C-alkoksikarbonil ili

-CH2-0-R411, u kome

R411 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1-4C-alkilkarbonil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik, fluor ili l-4C-alkil,

R51 je vodonik ili l-4C-alkil,

ili

R4 je vodonik, fluor, hlor ili l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R511 je vodonik, 1 -4C-alkil, 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1 -4C-alkilkarbonil,

R51 je vodonik ili l-4C-alkil,

ili

R4 i R5 zajedno obrazuju l-4C-alkilen most i R41 i R51 su vodonici,

R6 je l-6C-alkil, amino, formil, ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, u kome

R612 je vodonik ili 1 -4C-alkil, ili

azota, kiseonika i sumpora, i opciono supstituisan sa R613 na atomu azota u prstenu, u kome R613 je l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil, amino-2-4C-alkil, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkil, formil, piridil ili

pirimidinil,

ili R76- i/ili R77-supstituisani naftil, u kome

sumpora,

R71 je hidroksil, halogen, nitro, cijano, trifluorometil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, 1-4C-alkoksikarbonil, karboksil, 1-4C-alkiltio, ariloksi-2-4C-alkoksi, ariloksi-l-4C-alkil, ariloksi, aril-l-4C-alkoksi, aril, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkoksi, amino-2-4C-alkoksi, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkoksi, ili potpuno ili pretežno florom-supstituisan 1-4C-alkoksi, u kome

aril je fenil ili R711-supstituisani fenil, u kome

R711 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, nitro ili cijano,

R72 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksikarbonil,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

l-4C-alkoksikarbonil, morfolino, karboksil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je 1-4-alkil ili halogen,

R77 je l-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

R81 je vodonik, 1 -4C-alkil, 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1 -4C-alkilkarbonil,

R9 je vodonik ili 1-4-alkil,

pod odredbom, da,

kada su R5 i R51 vodonici, onda

R9 je l-4C-alkil,

i na soli, stereoizomere, hidrate i hidrate soli ovih jedinjenja.

Pronalazak se dalje odnosi, u trećem aspektu (aspekt c) varijante 1, na jedinjenja formule 1,

u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkil, hidroksi, l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili potpuno ili pretežno

fluorom-supstituisan 1 -4C-alkoksi,

R2 je halogen ili l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most, ili

-CH2-0-R411, u kome

R411 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1-4C-alkilkarbonil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik, fluor ili l-4C-alkil,

R51 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

ili

R4 je vodonik, fluor, hlor ili l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R511 je vodonik, 1 -4C-alkil, 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1 -4C-alkilkarbonil,

R51 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

ili

R4 i R5 zajedno obrazuju l-4C-alkilen most i R41 i R51 su vodonici,

R6 je l-6C-alkil, amino, formil, ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, u kome

R612 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

pirimidinil,

R7 je fenil, Het2, R71 - i/ili R72- i/ili R73-supstituisani fenil, R74- i/ili R75-supstituisani Het2, naftil,

ili R76- i/ili R77-supstituisani naftil, u kome

sumpora,

R71 je hidroksil, halogen, nitro, cijano, trifluorometil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, 1-4C-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, 1-4C-alkoksikarbonil, karboksil, 1-4C-alkiltio, ariloksi-2-4C-alkoksi, ariloksi-1 -4C-alkil, ariloksi, aril-l-4C-alkoksi, aril, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkoksi, amino-2-4C-alkoksi, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkoksi, ili potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan 1-4C-

alkoksi, u kome

aril je fenil ili R711-supstituisani fenil, u kome

R711 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, nitro ili cijano,

R72 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili 1 -4C-alkoksikarbonil,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

l-4C-alkoksikarbonil, morfolino, karboksil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je l-4C-alkil ili halogen,

R77 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R81 je vodonik, 1 -4C-alkil, 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1 -4C-alkilkarbonil,

R9 je vodonik ili l-4C-alkil,

pod odredbom, da

kada su R5 i R51 vodonici, onda

R9 je l-4C-alkil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

Pronalazak se dalje odnosi, u četvrtom aspektu (aspect d) varijante 1, na jedinjenja formule I, u kojoj

fluorom-supstituisan 1 -4C-alkoksi,

R2 je vodonik, halogen ili l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili

R2 i R3 vezani za deo benzo prstena u orto-položaju, jedan u odnosu na drugi, zajedno obrazuju 1-2C-

alkilendioksi most, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most i R3 je vodonik,

R4 je fluor, hlor, l-4C-alkil, trifluorometil, ciklopropil, cijano, l-4C-alkoksikarbonil ili -CH2-0-R411, u kome

R411 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili l-4C-alkilkarbonil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik, fluor ili l-4C-alkil,

R51 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

ili

R4 je vodonik, fluor, hlor ili l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je fluor, l-4C-alkil, trifluorometil, ciklopropil, cijano, l-4C-alkoksikarbonil ili -CH2-0-R511,

u kome

R511 je vodonik, 1 -4C-alkil, 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1 -4C-alkilkarbonil,

R51 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

ili

R4 i R5 zajedno obrazuju l-4C-alkilen most i R41 i R51 su oba vodonici,

R6 je l-6C-alkil, amino, formil, ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, u kome

R12 je vodonik ili l-4C-alkil,

R611 i R612 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal Het 1, u kome Hetl je 5- do 7-očlani zasićeni radikal heterocikličnog prstena koji obuhvata jedan atom azota, za koji su R611 i R612 vezani, i opciono, jedan drugi heteroatom odabran iz grupe koja se sastoji od

pirimidinil,

R7 je fenil, Het2, R71- i/ili R72- i/ili R73-supstituisani fenil, R74- i/ili R75-supstituisani Het2, ili

naftil, ili R76- i/ili R77-supstituisani naftil, u kome

Het2 je momociklični ili kondenzovani biciklični 5- do 10-očlani heteroaril radikal koji obuhvata jedan do tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiselonika i sumpora,

R71 je hidroksil, halogen, nitro, cijano, trifluorometil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, 1-4C-alkiltio, ariloksi-2-4C-alkoksi, ariloksi-l-4C-alkil, ariloksi, aril-l-4C-alkoksi, aril, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkoksi, amino-2-4C-alkoksi, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkoksi, ili potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan 1-4C-alkoksi, u kome

aril je fenil ili R711 -supstituisani fenil, u kome

R711 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, nitro ili cijano,

R72 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksikarbonil,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

l-4C-alkoksikarbonil, morfolino, karboksil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je l-4C-alkil ili halogen,

R77 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R81 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1-4C-alkilkarbonil,

R9 je vodonik ili l-4C-alkil,

pod odredbom, da

kada su R5 i R51 vodonici, onda

R8 je drugačiji od fenil, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili -C(0)-OR9, u kome

R9 je l-4C-alkil,

i na soli, stereoizomere, hidrate i hidrate soli ovih jedinjenja.

Pronalazak se dalje odnosi, u petom aspektu (aspect e) varijante 1, na jedinjenja formule I,

u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkil, hidroksil, l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan 1 -4C-alkoksi,

R2 je vodonik, halogen ili l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most i R3 je vodonik,

R4 je vodonik, fluor, hlor, l-4C-alkil, trifluorometil, ciklopropil, cijano, 1-4C-alkoksikarbonil ili -

CH2-0-R411,ukome

R411 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili l-4C-alkilkarbonil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik, fluor ili l-4C-alkil,

R51 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

ili

R4 je vodonik, fluor, hlor ili l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik, fluor, l-4C-alkil, trifluorometil, ciklopropil, cijano, 1-4C-alkoksikarbonil ili -CH2-0-R51 l,u kome

R511 je vodonik, 1 -4C-alkil, 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1 -4C-alkilkarbonil,

R51 je vodonik ili l-4C-alkil,

ili

R4 i R5 zajedno obrazuju l-4C-alkilen most i R41 i R51 su vodonici,

R6 je l-6C-alkil, amino, formil, ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, u kome

R12 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

azota, kiseonika i sumpora, i opciono supstituisan sa R613 na atomu azota u prstenu,

u kome

R613 je l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-

4C-alkil, amino-2-4C-alkil, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkil, formil, piridil ili pirimidinil, R7 je fenil, Het2, R71- i/ili R72- i/ili R73-supstituisani fenil, R74- i/ili R75-supstituisani Het2, naftil,

ili R76- i/ili R77-supstituisani naftil, u kome

R71 je hidroksil, halogen, nitro, cijano, trifluorometil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, 1-4C-alkoksikarbonil, karboksil, 1-4C-alkiltio, ariloksi-2-4C-alkoksi, ariloksi-l-4C-alkil, ariloksi, aril-l-4C-alkoksi, aril, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkoksi, amino-2-4C-alkoksi, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkoksi, ili potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan 1-4C-alkoksi, u kome

aril je fenil ili R711-supstituisani fenil, u kome

R711 je halogen, l-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, nitro ili cijano,

R72 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksikarbonil,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

l-4C-alkoksikarbonil, morfolino, karboksil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je l-4C-alkil ili halogen,

R77 je 1 -4C-alkil ili 1 -4C-alkoksi,

R8 je karboksil,

i na soli, stereoizomere, hidrate i hidrate soli ovih jedinjenja.

1- 4C-alkil predstavlja ravno-lančani ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji se mogu navesti su butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil i prvenstveno etil i metil radikali.

2- 4C-alkil predstavlja ravno-lančani ili razgranati alkil radikal koji ima 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji se mogu navesti su butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil i prvenstveno etil radikal. l-6C-alkil predstavlja ravno-lančani ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri koji se mogu navesti su heksil, izoheksil (4-metilpentil), neoheksil (3,3-dimetilbutil), pentil, izopentil (3-metilbutil), neopentil (2,2-dimetilpropil), butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil, etil ili metil radikali. l-4C-alkoksi predstavlja radikale koji, u dodatku na atom kiseonika, sadrže ravno-lančani ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji se mogu navesti su butoksi, izobutoksi,

sek-butoksi, terc-butoksi, propoksi, izopropoksi i prvenstveno etoksi i metoksi radikali.

1- 4C-alkiltio predstavlja radikale koji, u dodatku na atom sumpora, sadrže ravno-lančani ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji se mogu navesti su etiltio i metiltio radikali.

2- 4C-alkoksi predstavlja radikale koji, u dodatku na atom kiseonika, sadrže ravno-lančani ili razgranati alkil radikal koji ima 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri koji se mogu navesti su butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, propoksi, izopropoksi i prvenstveno etoksi radikal.

3- 7C-cikloalkoksi predstavlja ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i cikloheptiloksi, od kojih su ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi poželjniji.

3-7C-cikloalkil predstavlja ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, od koji su ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil poželjniji.

3-7C-cikloalkilmetoksi predstavlja ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, cikloheksilmetoksi i cikloheptilmetoksi, od koji su ciklopropilmetoksi i ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi poželjniji.

3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil predstavlja jedan od prethodno navedenih l-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa jednim od gore navedinih 3-7C-cikloalkil radikala. Primeri koji se mogu navesti su ciklopropilmetil, cikloheksiletil i cikloheksilmetil radikali.

Kao potpuno ili pretežno fluorom-supstituisani l-4C-alkoksi mogu se navesti, na primer, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoksi, perfluoroetoksi, 1,2,2-trifluoroetoksi, pogotovo 1,1,2,2-tetrafluoroetoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, trifluorometoksi i poželjnije difluorometoksi radikali. "Pretežno" u prethodnoj rečenici označava, daje više od polovine atoma vodonika l-4C-alkoksi radikala zamenjeno atomima fluora. l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi predstavlja jedan od prethodno navedenih 2-4C-alkoksi radikala, koji je supstituisan sa jednim od prethodno navedenih l-4C-alkoksi radikala. Primeri koji se mogu navesti su 2-metoksietoksi, 2-etoksietoksi i 2-izopropoksietoksi radikali.

1- 4C-alkoksi-2-4C-alkil predstavlja jedan od prethodno navedenih 2-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa jednim od prethodno navedenih l-4C-alkoksi radikala. Primeri koji se mogu navesti su 2-metoksietil i 2- izopropoksietil radikali.

l-4C-alkoksi-1-4-alkil predstavlja jedan od prethodno navedenih l-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa jednim od prethodno navedenih l-4C-alkoksi radikala. Primeri koji se mogu navesti su 2-metoksietil i

2-izopropoksietil radikali.

l-2C-alkilendioksi predstavlja, na primer, metilendioksi [-0-CH2-0-] i etilendioksi [-0-CH2-CH2-0-] radikale.

Kao potpuno ili pretežno fluorom-supstituisani l-2C-alkilendioksi most se mogu navesti, na primer, difluorometilendioksi [-0-CF2-0-] radikal. "Pretežno" u prethodnoj rečenici označava daje više od polovine atoma vodonika l-4C-alkilendioksi radikala zamenjeno atomima fluora.

Fenil-l-4C-alkil predstavlja jedan od prethodno navedenih l-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa fenil radikalom. Primeri koji mogu da se navedu su fenetil i benzil radikali. l-4C-alkoksikarbonil predstavlja radikal koji, u dodatku na karbonilnu grupu, sadrži jedan od prethodno navedenih 1-4C alkoksi radikala. Primeri koji mogu da se navedu su metoksikarbonil i etoksikarbonil radikali. l-4C-alkilkarbonil predstavlja radikal koji, u dodatku na karbonilnu grupu, sadrži jedan od prethodno navedenih 1-4C alkil radikala. Primer koji može da se navede je acetil radikal. l-4C-alkilen je ravno-lančani alkilen radikal kao što je, na primer, metilen (-CH2-) ili, prvenstveno, trimetilen (-CH2-CH2-CH2-) ili tetrametilen (-CH2-CH2-CH2-CH2-) radikal.

Halogen unutar značenja pronalaska je brom i, poželjno, hlor ili fluor.

Hidroksi-2-4C-alkil predstavlja jedan od prethodno navedenih 2-4C-alkil radikala koji je supstituisan sa hidroksil grupom. Primeri koji se mogu navesti su 2-hidroksietil i 3-hidroksipropil radikali.

Hidroksi-2-4C-alkoksi predstavlja jedan od prethodno navedenih 2-4C-alkoksi radikala koji je supstituisan sa hidroksil grupom. Primeri koji se mogu navesti su 2-hidroksietoksi i 3-hidroksipropoksi radikali.

Amino-2-4C-alkil predstavlja jedan od prethodno navedenih 2-4C-alkiI radikala koji je supstituisan sa amino grupom. Primeri koji se mogu navesti su 2-aminoetil i 3-aminopropil radikali.

Amino-2-4C-alkoksi predstavlja jedan od prethodno navedenih 2-4C-alkoksi radikala koji je supstituisan sa amino grupom. Primeri koji se mogu navesti su 2-aminoetoksi i 3-aminopropoksi radikali.

U dodatku na atom azota, mono- ili di-l-4C-alkilamino radikali sadrže jadan ili dva prethodno navedena l-4C-alkil radikala. Di-l-4C-alkilamino treba posebno naglasiti i to, prvenstveno, dimetil-, dietil- i diizopropilamino.

Mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkil predstavlja jedan od prethodno navedenih 2-4C-alkil radikala koji je supstituisan sa jednim od prethodno navedenih mono- ili di-1-4C-alkil radikala. Primeri koji se mogu navesti su 2-dimetilaminoetil i 3-dimetilaminopropil radikali.

Mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkoksi predstavlja jedan od prethodno navedenih 2-4C-alkoksi radikala koji je supstituisan sa jednim od prethodno navedenih mono- ili di-l-4C-alkil radikala. Primeri koji se mogu navesti su 2-dimetilaminoetoksi i 3-dimetilaminopropoksi radikali. l-4C-alkilsulfonil je sulfonil grupa za koji je vezan jedan od prethodno navedenih l-4C-alkil radikala. Primer je metansulfonil radikal (CH3S02-). l-4C-alkilsulfonilamino je amino grupa koja je supstituisana sa jednom od prethodno navedenih 1-4C-alkilsulfonil radikala. Primer je metansulfonilamino radikal (CH3S02NH-).

Aril radikali u ovom pogledu, koji uključuju onaj obrazujući deo druge grupe ili radikale, uključuju fenil ili R711-supstituisani fenil radikale.

Ariloksi predstavlja fenoksi ili R711-supstituisani fenoksi.

Aril-l-4C-alkoksi predstavlja jedan od navedenih l-4C-alkoksi radikala, koji je supstituisan sa jednim od prethodno navedenih aril radikala. Primeri koji se mogu navesti su 2-ariletoksi (npr. fenetoksi) i arilmetoksi (npr. benziloksi) radikali.

Ariloksi-2-4C-alkoksi predstavlja jedan od prethodno navedenih 2-4C-alkoksi radikala, koji je supstituisan sa jednim od prethodno navedenih ariloksi radikala. Primer koji se može navesti je 2-ariloksietoksi (npr. 2-fenoksietoksi) radikal.

Ariloksi-l-4C-alkil predstavlja jedan od prethodno navedenih l-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa jednim od prethodno navedenih ariloksi radikala. Primeri koji se mogu navesti su 2-ariloksietil (npr. 2-fenoksietil) i ariloksimetil (npr. fenoksimetil) radikali.

Mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil radikali sadrže u dodatku na karbonilnu grupu jedan od prethodno navedenih mono- ili di-l-4C-alkilamino radikala. Primeri koji se mogu navesti su N-metil, N,N-dimetil, N-etil, N-propil, N,N-dietil i N-izopropilaminokarbonil radikal.

2-4C-alkinil je ravno lančani ili razgranati alkil radikal koji ima 2 do 4 atoma ugljenika. Primeri su 2-propinil (propargil) i etinil radikali.

Hetl se odnosi na 5- do 7-očlani zasičeni radikal heterocikličnog prstena koji obuhvata jedan atom azota, za koji su R611 i R612 vezani, i, opciono, jedan drugi heteroatom izabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, i opciono supstituisan sa R613 na atomu azota u prstenu. Primeri Hetl uključuju npr. piperidin-l-il, 4-metil-piperidin-l-il, 4-hidroksipipeidin-l-il, morfolin-4-il, pirolidin-l-il, piperazin-l-il, imidazolidin-l-il, tiomorfolin-4-il, homopiperidin-l-il, homopiperazin-l-il, 4-N-(l-4C-alkil)-homopiprazin-l-il ili piperazinil supstituisan na prstenu atoma azota sa R613 [4-N-(R613)-piperazin-l-il] kao što je, na primer, 4-N-(l-4C-alkil)-piperazin-l-il, 4-N-(hidroksi-2-4C-alkil)-piperazin-1<_>n;4-N-(dimetilamino-2-4C-alkil)-piperazin-l -il, 4-N-(3-6C-cikloalkil)-piperazin-l -il, 4-N-formil-piperazin-l-il, 4-N-(piperidin-4-il)-piperazin-l-il, 4-N-(pirimidin-2-il)-piperazin-l-il ili 4-N-(3-6C-cikloalkilmetil)-piperazin-1 -il.

Het2 se odnosi na monociklični ili kondenzovani biciklični 5 do 10-očlani heteroaril (heteroaromatični) radikal koji obuhvata jedan do tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, i uključuje, na primer, bez ograničenja na furanil, tiofenil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, njegovi benzo-kondenzovani analozi, kao što je, na primer, hinazolinil, hinoksalinil, cinolinil, hinolil, izohinolil, indolil, izoindolil, indazolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzoksazolil, benzotiazolil ili benzimidazolil, ili naftiridinil, ftalazinil, imidazopiridinil, purinil, pteridinil ili imidazopiridazinil. Vredno spominjanja su monociklični 5- do 6-očlani radikali, kao što je, na primer, furanil, tiofenil, pirolil, pirimidinil i piridinil, i hinolinil i indolil. Od naročite vrednosti spomena su indolil, hinolinil i piridinil. Od izuzetne vrednosti spominjanja su hinolil i piridinil, pogotovo hinolin-4-il, prvenstveno, piridin-4-il.

Alternativno Het2 se odnosi na kondenzovani biciklični 9- ili 10-očlani, parcijalno zasićeni radikal heterocikličnog prstena koji sadrži azot, kiseonik i sumpor, i uključuje, na primer, bez ograničenja na indolinil, izoindolinil, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 1,3-benzodioksolil, 2,3-dihidro-l-4-benzodioksinil ili 2,3-dihidrobenzofuranil.

N-(l-4C-alkil)-piperazinil predstavlja piperazin-l-il radikal supstituisan sajednim od prethodno navedenih l-4C-alkil radikala na 4N atomu azota u prstenu.

Naftil uključuje neftalen-l-il i naftalen-2-il.

Termin Het2 uključuje sve moguće njegove izomerne oblike, prvenstveno njegove pozicione izomere. Prema tome, npr. piridinil ili piridil uključuje piridin-2-il, piridin-3-il i piridin-4-il.

Konstituenti koji su supstituisani kao stoje u ovome opisano, mogu biti supstituisani, ukoliko drugačije nije naglašeno, na bilo kojoj mogućoj poziciji.

Prema tome, supstituenti Rl, R2 i/ili R3 mogu biti vezani, ukoliko drugačije nije naglašeno, na bilo koji položaj benzo dela pirolodihidroizohinolinskog prstena.

Supstituenti R71, R71 i/ili R73 jedinjenja prema pronalasku, mogu biti vezani u orto, meta ili para položaj u odnosu na vezujući položaj u kome je fenil prsten vezan za pirolo deo pirolodihidroizohinolinskog prstena, gde u bilo kom rešenju navedenog pronalaska treba naglasiti vezu u meta ili, prvenstveno, u para položaju.

Pogodne soli jedinjenja formule I - u zavisnosti od supstitucije - su sve adicione soli sa kiselinama ili sve soli sa bazama. Posebno treba navesti farmakološki podnošljive neorganske i organske kiseline i baze uobičajeno primenjene u farmaciji. Te pogodne adicione soli sa kiselinama su, sa jedne strane, ne rastvorne u vodi i, prvenstveno, rastvorne u vodi, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2- (4-hidroksibenzoil) benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, malična kiselina, fumarna kiselina, sukcinilna kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, gde su kiseline koje su korišćene za dobijanje soli - u zavisnosti od toga da lije potrebna mono ili polibazna kiselina i od toga koja je so poželjna - u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili nekom koji se od toga razlikuje.

S druge strane, soli sa bazama su - u zavisnosti od supstitucije - takođe pogodne. Kao primer takvih soli su navedene litijumove, natrijumove, kalijumove, kalcijumove, aluminijumove, magnezij umove, titanijumove, amonijačne, megluminske i guanidijumove soli, ovde, baze su upotrebljene u dobijanju soli u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili nekom različitom od njega.

Farmakološki nepodnošljive soli koje se mogu dobiti, na primer, kao proizvod postupka u proizvodnji jedinjenja prema pronalasku, na industrijskom nivou, se prevode u farmakološki podnošljive soli pomoću metoda koje su poznate stručnjaku u toj oblasti.

Poznato je stručnjacima u toj oblasti da jedinjenja prema pronalasku kao i njihove soli, npr. kada se izoluju u kristalnom obliku, mogu sadržati različite količine rastvarača. Prema tome, pronalazak takođe obuhvata sve solvate i posebno sve hidrate jedinjenja sa formulom I, kao i sve solvate i posebno sve hidrate soli jedinjenja sa formulom I.

U zavisnosti od supstitucije jedinjenja formule I mogu biti hiralna jedinjenja koja imaju, na primer, hiralne centre i/ili hiralne ose usled sprečavanja rotacije pojedinačnih veza. Hiralne ose mogu biti prisutne pogotovo u onim jedinjenjima prema pronalasku, u kojima R7 je biciklični prsten, ili monociklični prsten supstituisan u orto položaju sobzirom na vezujući položaj u kome navedeni monociklični prstenje vezan za pirolo[2.1-a]izohinolinski prsten. Od toga pronalazak uključuje sve shvatljive čiste diastereomere i čiste enantiomere i njegove smeše u bilo kom mešajućem odnosu uključujući racemate. Smeša diastereomera se može odvojiti u pojedinačne izomere hromatografskim postupcima. Enantiomeri se mogu odvojiti na poznati način (npr. hromatografiskim postupkom na hiralnoj fazi ili razlaganjem).

Poseban podaspekt (podaspekt 1) aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj

nijedan Rl, R2 i R3 nije vezan za 10-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 2) aspekata a, b, c i d se odnosi na jedinjenja formule I prema aspektima a, b, c i d, u kojoj

R8 je l-4C-alkil, fenil, 2-4C-alkinil, cijano, -CH2-0-R81, fenilkarbonil ili -C(0)-N(R82)R83, u

kome

R81 je vodonik, 1 -4C-alkil, 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1 -4C-alkilkarbonil,

R82 i R83 zajedno i sa uključenjenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal heterocikličnog prstena izabranog iz grupe koja se sastoji od pirolidinila, piperidinila, morfolinila ili N-(1-4C-alkil)-piperazinila.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 3) aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili potpuno ili pretežno fluorom-supstituisani 1-4C-alkoksi,

sa odredbom da Rl nije trifluorometoksi,

R2 je vodonik, halogen ili l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili

R2 iR3 vezani za deo benzo prstena u orto-položaju, jedan u odnosu na drugi, zajedno obrazuju 1-2C-

alkilendioksi most, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most i R3 je vodonik.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 4) aspekata a, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, c, d i e, u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkil, hidroksil, l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili potpuno ili pretežno fluorom-supstituisani 1 -4C-alkoksi,

R2 je vodonik ili l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 5) aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj

R4 je fluor, hlor, l-4C-alkil, trifluorometil, ciklopropil, cijano, 1-4C-alkoksikarbonil ili -CH2-0-R411, u kome

R411 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1-4C-alkilkarbonil,

R41 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

R5 je vodonik, fluor ili l-4C-alkil,

R51 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

ili

R4 je vodonik, fluor, hlor ili l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je fluor, l-4C-alkil, trifluorometil, ciklopropil, cijano, 1 -4C-alkoksikarbonil ili -CH2-0-R511,

u kome

R511 je vodonik, 1 -4C-alkil, 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1 -4C-alkilkarbonil,

R51 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

ili

R4 i R5 zajedno obrazuju l-4C-alkilen most i R41 i R51 su vodonici.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 6) aspekata a, b, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, d i e, u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili potpuno ili pretežno fluorom-supstituisani l-4C-alkoksi,

sa odredbom da Rl nije trifluorometoksi,

R2 je vodonik ili l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most i R3 je vodonik.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 7) navedenih aspekata a, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, c, d i e, u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili potpuno ili

pretežno fluorom-supstituisani 1 -4C-alkoksi,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 8) navedenih aspekata a, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, c, d i e, u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, l-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili potpuno ili

pretežno fluorom-supstituisani 1 -4C-alkoksi,

R2 je halogen,

R3 je l-4C-alkoksi.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 9) navedenih aspekata a, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, d i e, u kojoj

pretežno fluorom-supstituisani l-4C-alkoksi,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je halogen.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 10) navedenih aspekata a, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, d i e, u kojoj

Rl je l-4C-alkoksi,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je halogen.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 11) navedenih aspekata a, d i e se odnosi na jedinjenja formule I,

prema aspektima a, d i e, u kojoj

Rl je halogen ili l-2C-alkoksi,

R2 je halogen ili l-2C-alkoksi,

R3 je l-2C-alkoksi.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 12) navedenih aspekata a, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, c, d i e, u kojoj

Rl je l-2C-alkoksi,

R2 je l-2C-alkoksi,

R3 je l-2C-alkoksi.

Jedinjenja prema podaspektu 12 koja naročito vredi navesti su ona, u kojima nijedan Rl, R2 i R3 nije vezan za 10-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 13) navedenih aspekata a, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, d i e, u kojoj

Rl je l-2C-alkoksi,

R2 je vodonik,

R3 je l-2C-alkoksi.

Jedinjenja prema podaspektu 13 koja naročito vredi navesti su ona, u kojima Rl je vezan za 8-položaj i R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, ili ona, u kojima Rl je vezan za 9-položaj i R3 je vezan za 8-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 14) navedenih aspekata a, b, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, d i e, u kojoj

Rl je halogen,

R2 je vodonik,

R3 je l-2C-alkoksi.

Jedinjenja prema podaspektu 14 koja naročito vredi navesti su ona, u kojima Rl je vezan za 8-položaj i R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, ili ona, u kojima Rl je vezan za 9-položaj i R3 je vezan za 8-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 15) navedenih aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj

Rl je halogen,

R2 je l-2C-alkoksi,

R3 je l-2C-alkoksi.

Jedinjenja prema podaspektu 15 koja naročito vredi navesti su ona, u kojima nijedan Rl, R2 i R3 nije vezan za 10-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 16) navedenih aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj

Rl je halogen,

R2 je halogen,

R3 je l-2C-alkoksi.

Jedinjenja prema podaspektu 16 koja naročito vredi navesti su ona, u kojima nijedan Rl, R2 i R3 nije vezan za 10-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 17) navedenih aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj

Rl je halogen, nitro, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 18) aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj

Rl je hlor ili fluor.

Jedinjenja prema podaspektu 18 koja naročito vredi navesti su ona, u kojima Rl nije vezan za 10-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 19) aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj

R4 je l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik ili l-4C-alkil,

R51 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

ili

R4 je vodonik ili l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksikarboniI,

R51 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

ili

R4 i R5 zajedno obrazuju 3-4C-alkilen most i R41 i R51 su vodonici.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 20) aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj

R4 je l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksikarbonil,

R51 je vodonik,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je l-4C-alkil,

R51 je l-4C-alkil,

ili

R4 i R5 zajedno obrazuju 3-4C-alkilen most i R41 i R51 su vodonici.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 21) aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj bilo

R4 je l-4C-alkil, ili

R41 je l-4C-alkil, ili

R5 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksikarbonil, ili

R51 je l-4C-alkil, ili

R4 i R5 zajedno obrazuju 3-4C-alkilen most i R41 i R51 su vodonici.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 22) aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj

R5 je l-4C-alkil.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 23) aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je l-4C-alkil,

R51 je vodonik.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 24) aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je metil ili etil,

R51 je vodonik.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 25) aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je metil,

R51 je vodonik.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 26) aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj

R6 je l-6C-alkil, ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, u kome

R61 je l-4C-alkoksikarbonil.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 27) aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj

R6 je metil, etil ili metoksikarboniletil.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 28) aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj

R6 je metil.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 29) aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj

R6 je metoksikarboniletil.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 30) aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj

R7 je Het2, R74- i/ili R75-supstituisani Het2, ili hidroksi-dimetil-fenil, u kome

Het2 je piridinil ili hinolinil,

l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je l-4C-alkil.

Jedinjenja, prema podaspektu 30, koja naročito vredi navesti su ona, u kojima

R7 je Het2, R74- i/ili R75-supstituisani Het2, ili 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, u kome

Het2 je piridin-4-il ili hinolin-4-il,

R74 je halogen, l-4C-alkil, trifluorometil, 1-4C-alkoksi, cijano, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino,

l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je l-4C-alkil.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 31) aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj

R7 je piridin-4-il.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 32) aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj

R7 je 2,6-dimetilpiridin-4-il.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 33) aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj

R7 je hinolin-4-il.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 34) aspekata a, b, c i d se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojoj

kome

R81 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili l-4C-alkilkarbonil,

R82 i R83 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal heterocikličnog prstena izabran iz grupe koja se sastoji od pirolidinila, piperidinila, morfolinila ili N-(l-4C-alkil)-piperazinila.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 35) aspekata a, b, c i d se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojoj

R8 je fenil, cijano, fenilkarbonil ili -C(0)-N(R82)R83, u kome

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil,

R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

R82 i R83 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju pirolidinil prsten.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 36) aspekata a, b, c i d se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojoj

R8 je cijano.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 37) aspekata b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima b, c, d i e, u kojoj

R8 je karboksil.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 38) aspekata a, b, c i d se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojoj

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je l-2C-alkil,

R51 je vodonik,

i

R8 je cijano.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 39) aspekata b, c i d se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima b, c i d, u kojoj

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je l-2C-alkil,

R51 je vodonik,

i

R8 je -C(0)-OR9, u kome

R9 je l-2C-alkil.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 40) aspekata a, b, c, d i e se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c, d i e, u kojoj

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je l-2C-alkil,

R51 je vodonik,

i

R6 je metil, etil ili metoksikarboniletil.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 41) aspekata a, b, c i d se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, b, c i d, u kojoj

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je l-2C-alkil,

R51 je vodonik,

R6 je metil, etil ili metoksikarboniletil,

i

R8 je cijano.

Drugi poseban podaspekt (podaspekt 42) aspekata a, c i d se odnosi na jedinjenja formule I, prema aspektima a, c i d, u kojoj

Rl je halogen ili l-2C-alkoksi,

R2 je vodonik ili 1-2C-alkoksi,

R3 je l-2C-alkoksi,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je l-2C-alkil,

R51 je vodonik,

R6 je metil, etil ili metoksikarboniletil,

i

R8 je cijano.

Posebni podaspekti koje naročito vredi navesti su podaspekti 11, 12, 15, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 36,38, 40,41 i 42.

Posebni podaspekti koje prvenstveno vredi navesti su podaspekti 25, 36, 38, 40, 41 i 42.

Posebni podaspekti koje naročito vredi navesti su podaspekti 41 i, pogotovo, 42.

Jedinjenja prema aspektu b, koje naročito vredi navesti su ona formule I, u kojoj

pretežno fluorom-supstituisan l-4C-alkoksi,

R2 je vodonik ili l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan 1-2C-alkilendioksi most i R3 je vodonik,

R4 je vodonik ili l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik ili l-4C-alkil,

R51 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je l-4C-alkilkarbonil,

R51 je vodonik,

ili

R4 i R5 zajedno obrazuju 3-4C-alkilen most i R41 i R51 su vodonici,

R6 je l-6C-alkil ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, u kome

R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

naftil, u kome

Het2 je heteroaril radikal odabran iz grupe koja se sastoji od furanila, tiofenila, pirolila, piridinila,

hinolila, indolila, benzotiofenila i benzo furanila,

R71 je hidroksil, halogen, nitro, trifluorometil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilsulfonilamino, tolilsulfonilamino ili ariloksi, u kome

aril je R711-supstituisani fenil, u kome

R711 je halogen,

R72 je l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksikarbonil,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R74 je l-4C-alkil, trifluorometil, l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, nitro, fenil ili feniloksi, R75 je l-4C-alkil,

R8 je fenil, cijano, fenilkarbonil ili -C(0)-N(R82)R83, u kome

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil,

R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

R82 i R83 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal heterocikličnog

prstena odabranog iz grupe koja se sastoji od pirolidinila i piperidinila;

pod odredbom, da

kada su R5 i R51 vodonici, onda

R8 je drugačiji od fenila, fenilkarbonila ili -C(0)-N(R82)R83, u kome

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil,

R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema aspektu a, koje prvenstveno vredi navesti su ona formule I, u kojoj Rl je hlor, fluor, nitro, amino, metil, metoksi, metoksietoksi ili difluorometoksi,

R2 je vodonik ili metoksi,

R3 je vodonik ili metoksi, ili

Rl i R2 vezani za deo benzo prstena u orto-položaju, jedan u odnosu na drugi, zajedno obrazuju

difluorometilendioksi most i R3 je vodonik,

i nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan za 10-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, R4 je vodonik ili metil,

R41 je vodonik ili metil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik ili metil,

R51 je vodonik ili metil,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je metoksikarboniletil,

R51 je vodonik,

ili

R4 i R5 zajedno obrazuju tetrametilen (-CH2-CH2-CH2-CH2-) most i R41 i R51 su vodonici, R6 je metil, etil ili metoksikarboniletil,

R7 je fenil, Het2, R71- i/ili R72- i/ili R73-supstituisani fenil, ili naftil, u kome Het2 je indolil, piridinil ili hinolil,

R71 je hidroksil, hlor, metoksi, dimetilamino, ili akoksi, u kome

aril je R711-supstituisani fenil, u kome

R711 je hlor,

R72 je metil, terc-butil ili metoksi,

R73 je metil, terc-butil ili metoksi,

R8 je fenil, cijano, fenilkarbonil ili -C(0)-N(R82)R83, u kome

R82 je vodonik, metil, etil, izo-propil, izo-butil, cikloheksil, ciklopropil ili fenil, R83 je vodonik ili metil, ili

R82 i R83 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju pirolidinil radikal;

pod odredbom, da

kada su R5 i R51 vodonici, onda

R8 je drugačiji od fenila, fenilkarbonila ili -C(0)-N(R82)R83, u kome R82 je vodonik, metil, etil, izo-propil, izo-butil, cikloheksil, ciklopropil ili fenil, R83 je vodonik ili metil, ili

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema aspektu b, koje prvenstveno vredi navesti su ona formule I, u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan l-4C-alkoksi,

uz odredbu da Rl nije trifluorometoksi,

R2 je vodonik ili l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik ili 1-4C-alkoksi, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most i R3 je vodonik,

R4 je vodonik, ili l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-a!kil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik ilil-4C-alkil,

R51 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je l-4C-alkoksikarbonil,

R51 je vodonik,

ili

R4 i R5 zajedno obrazuju 3-4C-alkilen most i R41 i R51 su vodonici,

R6 je l-6C-alkil, formil, ili l-4C-alk.il supstituisan sa R61, u kome

R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

naftil, u kome

hinolila, indolila, benzotiofenila i benzofuranila,

aril je R711-supstituisani fenil, u kome

R711 je halogen,

R72 je l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksikarbonil,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R74 je l-4C-alkil, trifluorometil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksikarbonil, nitro, fenil ili feniloksi, R75 je l-4C-alkil,

R8 je fenil, cijano, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83- ili -C(0)-OR9, u kome

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, ili fenil,

R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

prstena odabran iz grupe koja se sastoji od pirolidinila i piperidinila,

R9 je l-4C-alkil;

pod odredbom, da

kada su R5 i R51 vodonici, onda

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, ili fenil,

R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

prstena odabran iz grupe koja se sastoji od pirolidinila i piperidinila,

R9 je l-4C-alkil;

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema aspektu b, koja prvenstveno vredi navesti, su ona formule I, u kojoj

Rl je hlor, fluor, nitro, amino, metil, metoksietoksi ili difluorometoksi,

R2 je vodonik ili metoksi,

R3 je vodonik ili metoksi, ili

difluorometilendioksi most i R3 je vodonik,

R4 je vodonik ili metil,

R41 je vodonik ili metil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik ili metil,

R51 je vodonik ili metil,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je metoksikarbonil,

R51 je vodonik,

ili

R7 je fenil, Het2, R71- i/ili R72- i/ili R73-supstituisani fenil, ili naftil, u kome

Het2 je indolil, piridinil ili hinolil,

R71 je hidroksil, hlor, metoksi, dimetilamino, ili ariloksi, u kome

aril je R711 -supstituisani fenil, u kome

R711 je hlor,

R72 je metil, terc-butil ili metoksi,

R73 je metil, terc-butil ili metoksi,

R8 je fenil, cijano, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83- ili -C(0)-OR9, u kome

R82 je vodonik, metal, etil, izo-propil, izo-butil, cikloheksil, ciklopropil ili fenil,

R83 je vodonik ili metil, ili

R82 i R83 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju pirolidinil radikal, R9 je metal ili etil;

pod odredbom, da

kada su R5 i R51 vodonici, onda

R82 je vodonik, metil, etil, izo-propil, izo-butil, cikloheksil, ciklopropil ili fenil,

R83 je vodonik ili metil, ili

R82 i R83 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju pirolidinil radikal, R9 je metal ili etil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema aspektu c, koja naročito vredi navesti, su ona formule I, u kojoj

pretežno fluorom-supstituisan l-4C-alkoksi,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi,

R4 je vodonik ili l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik ili l-4C-alkil,

R51 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je l-4C-alkoksikarbonil,

R51 je vodonik,

ili

R4 i R5 zajedno obrazuju 3-4C-alkilen most i R41 i R51 su vodonici,

R6 je l-6C-alkil ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, u kome

R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

naftil, u kome

hinolila, indolila, benzotiofenila i benzofuranila,

aril je R711-supstituisani fenil, u kome

R711 je halogen,

R72 je l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksikarbonil,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je fenil, cijano, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83- ili -C(0)-OR9, u kome

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, ili fenil,

R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

prstena odabran iz grupe koja se sastoji od pirolidinila i piperidinila,

R9 je l-4C-alkil;

pod odredbom, da

kada su R5 i R51 vodonici, onda

R8 je drugačiji od fenila, fenilkarbonila, -C(0)-N(R82)R83 ili -C(0)-OR9, u kome R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, ili fenil,

R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

prstena odabran iz grupe koja se sastoji od pirolidinila i piperidinila,

R9 je l-4C-alkil;

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema aspektu c, koja prvenstveno vredi navesti, su ona formule I, u kojoj Rl je hlor, fluor, nitro, amino, metil, metoksi, metoksietoksi, ili difluorometoksi, R2 je metoksi,

R3 je metoksi,

R41 je vodonik ili metil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik ili metil,

R51 je vodonik ili metil,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je metoksikarbonil,

R51 je vodonik,

ili

R71 je hidroksil, hlor, metoksi, dimetilamino, ili ariloksi, u kome

aril je R711 -supstituisani fenil, u kome

R711 je hlor,

R72 je metil, terc-butil ili metoksi,

R73 je metil, terc-butil ili metoksi,

R8 je fenil, cijano, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83- ili -C(0)-OR9, u kome R82 je vodonik, metal, etil, izo-propil, izo-butil, cikloheksil, ciklopropil ili fenil, R83 je vodonik ili metil, ili

pod odredbom, da

kada su R5 i R51 vodonici, onda

R83 je vodonik ili metil, ili

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema aspektu d, koja naročito vredi navesti, su ona formule I, u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, ili potpuno ili

pretežno fluorom-supstituisan l-4C-alkoksi,

R2 je vodonik ili l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most i R3 je vodonik,

R4 je l-4C-alkil,

R41 je vodonik ili l-4C-alkil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je l-4C-alkil,

R51 je vodonik ili 1 -4C-alkil,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je l-4C-alkoksikarbonil,

R51 je vodonik,

ili

R4 i R5 zajedno obrazuju 3-4C-alkilen most i R41 i R51 su vodonici,

R6 je l-6C-alkil ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, u kome

R61 je l-4C-alkoksikarbonil,

R7 je fenil, Het2, R71 - i/ili R72- i/ili R73-supstituisani fenil, R74- i/ili R75-supstituisani Het2, ili

naftil, u kome

hinolila, indolila, benzotiofenila i benzofuranila,

aril je R711-supstituisani fenil, u kome

R711 je halogen,

R72 je l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksikarbonil,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je fenil, cijano, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83- ili -C(0)-OR9, u kome

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, ili fenil,

R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

prstena odabran iz grupe koja se sastoji od pirolidinila i piperidinila,

R9 je l-4C-alkil;

pod odredbom, da

kada su R5 i R51 vodonici, onda

R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili fenil,

R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

prstena odabran iz grupe koja se sastoji od pirolidinila i piperidinila,

R9 je l-4C-alkil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

Jedinjenja, prema aspektu d, koja prvenstveno vredi navesti, su ona formule I, u kojoj

Rl je hlor, fluor, nitro, amino, metil, metoksi, metoksietoksi ili difluorometoksi,

R2 je vodonik ili metoksi,

R3 je vodonik ili metoksi, ili

difluorometilendioksi most i R3 je vodonik,

R4 je metil,

R41 je vodonik ili metil,

R5 je vodonik,

R51 je vodonik,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je metil,

R51 je vodonik ili metil,

ili

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je metoksikarbonil,

R51 je vodonik,

ili

R4 i R5 zajedno obrazuju tetrametilen (-CH2-CH2-CH2-CH2-) most i R41 i R51 su vodonici,

R6 je metil, etil ili metoksikarboniletil,

R7 je fenil, Het2, R71- i/ili R72- i/ili R73 -supstituisani fenil, ili naftil, u kome

hinolila, indolila, benzotiofenila i benzofuranila,

R71 je hidroksil, hlor, metoksi, dimetilamino, ili ariloksi, u kome

aril je R711 -supstituisani fenil, u kome

R711 je hlor,

R72 je metil, terc-butil ili metoksi,

R73 je metil, terc-butil ili metoksi,

R8 je fenil, cijano, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83- ili -C(0)-OR9, u kome

R83 je vodonik ili metil, ili

R82 i R83 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju pirolidinil radikal,

R9 je metal ili etil;

pod odredbom, da

kada su R5 i R51 vodonici, onda

R83 je vodonik ili metil, ili

R9 je metal ili etil,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

Poseban interes za jedinjenja prema ovom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I koja su obuhvaćena - unutar obima pronalaska - jednim ili, kada je moguće, više sledećih posebnih rešenja: Posebno rešenje (rešenje 1) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u

kojoj

R8 je -C(0)-OR9, u kome

R9 je l-4C-alkil.

Drugo posebno rešenje (rešenje 2) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R8 je cijano.

Drugo posebno rešenje (rešenje 3) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R4 je vodonik, i

R41 je vodonik.

Drugo posebno rešenje (rešenje 4) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R5 je l-4C-alkil, cijano ili l-4C-alkoksikarbonil, i

R51 je vodonik.

Drugo posebno rešenje (rešenje 5) jedinjenja prema ovom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je cijano; ili, naročito, l-4C-alkil, kao što je npr. l-2C-alkil, posebno metil; i

R51 je l-4C-alkil, kao stoje npr. l-2C-alkil, posebno metil; ili, naročito vodonik.

Drugo posebno rešenje (rešenje 6) jedinjenja prema ovom pronalasku odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R5 je l-4C-alkil, kao stoje npr. l-2C-alkil, naročito metil, i

R51 je vodonik.

Drugo posebno rešenje (rešenje 7) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je l-4C-alkil, kao što je npr. l-2C-alkil, naročito metil, i

R51 je vodonik.

Drugo posebno rešenje (rešenje 8) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja

formule I, u kojoj

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je cijano, i

R51 je vodonik.

Drugo posebno rešenje (rešenje 9) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan za 10-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena.

Drugo posebno rešenje (rešenje 10) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

nijedan od Rl i R2 nije vezan za 7- ili 10-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, i R3 je vodonik.

Drugo posebno rešenje (rešenje 11) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

nijedan od Rl i R3 nije vezan za 7- ili 10-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, i nijedan od Rl i R3 nije vodonik, i

R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena.

Drugo posebno rešenje (rešenje 12) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi ili 3-7C-cikloalkilmetoksi, naročito

Rl je l-2C-alkoksi, l-2C-alkoksi-3-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi ili 3-5C-cikloalkilmetoksi, pogotovo

Rl je l-2C-alkoksi, kao što je npr. metoksi.

Drugo posebno rešenje (rešenje 13) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R2 je hlor, ili, naročito fluor.

Drugo posebno rešenje (rešenje 14) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R3 je l-4C-alkoksi, naročito l-2C-alkoksi, kao što je npr. metoksi.

Drugo posebno rešenje (rešenje 15) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja

formule I, u kojoj

Rl je l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi ili 3-7C-cikloalkilmetoksi,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik, i

nijedan od Rl i R2 nije vezan za 7- ili 10-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena.

Drugo posebno rešenje (rešenje 16) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i l-4C-alkoksi, kao što je npr. 1-2C-alkoksi,

R2 je vezan za 9-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i 1-4C-alkoksi, kao što je npr. 1-2C-alkoksi, i

R3 je vodonik.

Drugo posebno rešenje (rešenje 17) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R2 je vodonik, i

R3 je l-4C-alkoksi.

Drugo posebno rešenje (rešenje 18) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, koja su iz formule Ia ili lb prikazane dole.

Drugo posebno rešenje (rešenje 19) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je l-2C-alkoksi, l-2C-alkoksi-2-3C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi ili 3-5C-cikloalkilmetoksi,

R2 je halogen, kao što je npr. hlor ili fluor,

R3 je l-2C-alkoksi,

i nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan za 10-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena.

Drugo posebno rešenje (rešenje 20) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R3 je l-2C-alkoksi,

i nijedan od Rl i R3 nije vezan za 10-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena.

Drugo posebno rešenje (rešenje 21) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja

formule I, u kojoj

metoksi,

R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2.l-a]izohinolinskog prstena, je i hlor ili fluor, i

metoksi.

Drugo posebno rešenje (rešenje 22) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule Ia ili lb kao što je prikazano dole, u kojoj

Rl je vodonik,

R2 je hlor ili fluor,

R3 je metoksi ili etoksi,

ili, kao druga alternativa,

Rl je vodonik,

R2 je metoksi ili etoksi,

R3 je metoksi ili etoksi,

ili, kao treća alternativa,

Rl je metoksi ili etoksi,

R2 je hlor ili fluor,

R3 je metoksi ili etoksi,

ili, kao četvrta alternativa,

Rl je hlor ili fluor,

R2 je metoksi ili etoksi,

R3 je metoksi ili etoksi,

ili, kao peta alternativa,

Rl je metoksi ili etoksi,

R2 je metoksi ili etoksi,

R3 je metoksi ili etoksi.

Drugo posebno rešenje (rešenje 23) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R7 je naftil (kao što je npr. naftalen-l-il), ili R71- i/ili R72- i/ili R73-supstituisani fenil, kao što je, na primer,

4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, 4-metoksi-3,5-dimetilfenil, 4-karboksi-fenil, 4-karbamoil-fenil, 2-metil-4-hidroksi-fenil, 4-amino-fenil, 4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil, 4-morfolino-sulfonilamino-fenil, 4-metilsulfonilamino-fenil, ili 2-fluoro-3,4-dimetoksi-fenil.

Drugo posebno rešenje (rešenje 24) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja

formule I, u kojoj

bilo

R7 je Het2, u kome

Het2 je monociklični ili kondenzovani 5- do 10-očlani heteroaril radikal koji obuhvata jedan do tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, i koji opciono sadrži benzen prsten,

ili

kondenzovani biciklični 9- ili 10-očlani, delimično zasičeni radikal heterocikličnog prstena koji sadrži benzen prsten i obuhvata jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora,

ili

N-okso-piridil;

kao stoje, na primer,

piridil, indolil, hinolinil, ili indolinil,

npr. piridin-4-il, indol-3-il, indol-5-il, hinolin-4-il, N-okso-piridin-4-il, ili indolin-5-il;

ili

R7 je R74-supstituisani Het2, u kome

Het2 ima jedno od značenja kao što je gore definisano,

R74 je l-4C-alkil, arilsulfonil, l-4C-a!kilsuIfonil, ili -S(0)2-N(R712)R713, u kome

aril je fenil, ili R711-supstituisani fenil, u kome

R711 je l-4C-alkil,

R712 je l-4C-alkil,

R713 je l-4C-alkil, ili

R712 i R713 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal Het3, u kome Het3 je pirolidin-l-il, piperidinil-l-il ili morfolin-4-il;

kao što je, na primer,

1 -tolilsulfonil-pirol-3-il, 1 -tolilsulfonil-indol-3-il, 1 -fenilsulfonil-indol-3-il, 1 -metilsulfonil-indol-3-il, 2-metil-piridin-4-il, 3-metil-piridin-4-il, l-dimetilaminosulfonil-indol-3-il, 1-morfolinosulfonil-indol-3-il.

Drugo posebno rešenje (rešenje 25) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R7 je 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil.

Drugo posebno rešenje (rešenje 26) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R7 je Het2, u kome

Het2 je kondenzovani biciklični 9- ili 10-očlani heteroaril radikal koji obuhvata jedan do tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, koji opciono sadrži benzo prsten,

kao stoje npr. hinolil ili indolil.

Drugo posebno rešenje (rešenje 27) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R6 je l-4C-alkil, kao što je npr. metil.

Drugo posebno rešenje (rešenje 28) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R6 je l-4C-alkil supstituisan sa l-4C-alkoksikarbonilom, kao što je npr. 2-metoksikarbonil-etil.

Drugo posebno rešenje (rešenje 29) jedinjenja, prema ovom pronalasku, odnosi se na ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je l-2C-alkoksi, l-2C-alkoksi-2-3C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, ili 3-5C-cikloalkilmetoksi, R2 je hlor ili fluor,

R3 je l-2C-alkoksi,

i nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan za 10-pložaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena,

i

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik, l-2C-alkil ili cijano,

R51 je vodonik,

i

R8 je cijano,

naročito

Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2.1 -ajizohinolinskog prstena, je i 1 -2C-alkoksi,

R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i hlor ili fluor,

R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i 1-2C-alkoksi,

i

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik, l-2C-alkil ili cijano,

R51 je vodonik,

i

R8 je cijano,

posebno

Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i 1-2C-alkoksi, kao što je npr.

metoksi,

R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i fluor,

R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi, kao stoje npr.

metoksi,

i

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je metil,

R51 je vodonik,

i

R8 je cijano.

Drugo posebno rešenje (rešenje 30) jedinjenja, prema ovom pronalasku, se odnosi na ona jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je l-2C-alkoksi, l-2C-alkoksi-2-3C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, ili 3-5C-cikloalkilmetoksi, R2 je vodonik,

R3 je l-2C-alkoksi,

i nijedan od Rl i R2 nije vezan za 7- ili 10-pložaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, i

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik, l-2C-alkil ili cijano,

R51 je vodonik,

i

R8 je cijano,

naročito

Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi, R2 je vodonik,

R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi,

i

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik, l-2C-alkil ili cijano,

R51 je vodonik,

i

R8 je cijano,

posebno

Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi, kao što je npr.

metoksi,

R2 je vodonik,

metoksi,

i

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je metil,

R51 je vodonik,

i

R8 je cijano.

Drugo posebno rešenje (rešenje 31) jedinjenja, prema ovom pronalasku, se odnosi na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R3 je l-2C-alkoksi,

i nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan za 10-pložaj pirolo[2.1 -ajizohinolinskog prstena, i

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik, l-2C-alkil ili cijano,

R51 je vodonik,

i

R6 je l-2C-alkil ili 2-metoksikarboniletil,

i

R8 je cijano,

naročito

Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi, R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i hlor ili fluor, R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi, i

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik, l-2C-alkil ili cijano,

R51 je vodonik,

i

R6 je l-2C-alkil ili 2-metoksikarboniletil,

i

R8 je cijano,

posebno

metoksi,

R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i fluor, R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi, kao stoje npr.

metoksi,

i

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je metil,

R51 je vodonik,

i

R6 je metil,

i

R8 je cijano.

Drugo posebno rešenje (rešenje 32) jedinjenja, prema ovom pronalasku, se odnosi na ona jedinjenja formule Ia, kao stoje prikazano dole, u kojoj

R2 je metoksi,

R3 je metoksi,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R51 je vodonik,

i u kojoj su sledeće kombinacije od 1.) do 75.) supstitucionih značenja za Rl, R5, R6 i R8 prikazane u priloženoj Tabeli X:

pri čemu ove kombinacije, gde je R8 cijano, naročito vredi navesti, i

pri čemu ove kombinacije, gde je R8 cijano i R5 je drugačiji od vodonika, daleko više vredi navesti, i pri čemu kombinacije od 1 do 7, 16, 24 i 35 treba naglasiti, i

pri čemu kombinacije 1, 3, 5, 6 i 7 pogotovo treba naglasiti, i

pri čemu je kombinaciju 7 osobito naglašena.

Drugo posebno rešenje (rešenje 33) jedinjenja, prema ovom pronalasku, se odnosi na ona jedinjenja formule Ia, kao što je prikazano doli, u kojoj

Het2 je kondenzovani biciklični 9- ili 10-očlani, delimično zasićeni radikal heterocikličnog prstena koji sadrži benzen prsten i koji obuhvata jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora,

ili

N-okso-piridil.

Drugo posebno rešenje (rešenje 34) jedinjenja, prema ovom pronalasku, se odnosi na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R7 je mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, karbamoil, tetrazolil, ili -N(H)S(0)2-N(R712)R713, u

kome

R712 je l-4C-alkil,

R713 je l-4C-alkil, ili

R712 i R713 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal Het3, u kome Het3 je pirolidin-l-il, piperidinil-l-il ili morfolin-4-il.

Drugo posebno rešenje (rešenje 35) jedinjenja, prema ovom pronalasku, se odnosi na ona jedinjenja formule I, u kojoj

R74 je fenil-l-4C-alkil, arilsulfonil, l-4C-alkilsulfonil, ili -S(0)2-N(R712)R713, u kome

R712 je l-4C-alkil,

R713 je l-4C-alkil, ili

Značajno rešenje (rešenje a) varijante 1, navedenog pronalaska, uključuje jedinjenja formule I, u kojoj

fluorom-supstituisan 1 -4C-alkoksi,

R2 je vodonik, halogen ili 1-4C-alkoksi,

R3 je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most i R3 je vodonik,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je vodonik ili l-4C-alkil,

R51 je vodonik,

R6 je l-6C-alkil, amino, formil, ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, u kome

R6I je l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, l-4C-alkoksi, hidroksil, halogen ili -N(R611)R612, u kome R611 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil,

Rl 2 je vodonik ili 1 -4C-alkil, ili

u kome

R613 je l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil, amino-2-4C-alkil, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkil, formil, piridil ili

pirimidinil,

ili R76- i/ili R77-supstituisani naftil, u kome

Het2 je momociklični ili kondenzovani biciklični 5- do 10-očlani heteroaril radikal koji obuhvata jedan do tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i

sumpora,

R71 je hidroksil, halogen, nitro, cijano, trifluorometil, l-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, 1-4C-alkiltio, ariloksi-2-4C-alkoksi, ariloksi-l-4C-alkil, ariloksi, aril-l-4C-alkoksi, aril, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkoksi, amino-2-4C-alkoksi,

mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkoksi, ili potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan 1-4C-alkoksi, u kome

aril je fenil ili R711-supstituisani fenil, u kome

R711 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, nitro ili cijano,

R72 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksikarbonil,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

l-4C-alkoksikarbonil, morfolino, karboksil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je l-4C-alkil ili halogen,

R77 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je cijano,

i soli, stereoizomere, hidrate i hidrate soli ovih jedinjenja.

Dalje značajno rešenje (rešenje b) varijante 1, navedenog pronalaska, uključuje jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je halogen, nitro, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkil, hidroksil, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkiImetoksi, ili potpuno ili pretežno

fluorom-supstituisan 1 -4C-alkoksi,

R2 je vodonik, halogen ili l-4C-alkoksi,

R3 je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most, ili

ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most i R3 je vodonik,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je l-2C-alkil,

R51 je vodonik, ili

R6 je l-6C-alkil, amino, formil, ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, u kome R61 je l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, 1-4C-alkoksi, hidroksil, halogen ili -N(R611)R612, u kome R611 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil,

R12 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

u kome

R613 je l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-a!kil, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkil, amino-2-4C-alkil, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkil, formil, piridil ili

pirimidinil,

ili R76- i/ili R77-supstituisani naftil, u kome

sumpora,

R71 je hidroksil, halogen, nitro, cijano, trifluorometil, l-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, 1-4C-alkoksikarbonil, karboksil, 1-4C-alkiltio, ariloksi-2-4C-alkoksi, ariloksi-l-4C-alkil, ariloksi, aril-l-4C-alkoksi, aril, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkoksi, amino-2-4C-alkoksi, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkoksi, ili potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan 1-4C-alkoksi, u kome

aril je fenil ili R711-supstituisani fenil, u kome

R711 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, nitro ili cijano,

R72 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksikarbonil,

R73 je l-4C-alkil ili 1-4C-alkoksi,

R74 je halogen, l-4C-alkil, trifluorometil, l-4C-alkoksi, cijano, amino, mono- ili di-I-4C-alkilamino,

l-4C-alkoksikarbonil, morfolino, karboksil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je l-4C-alkil ili halogen,

R77 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R81 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili l-4C-alkilkarbonil,

R9 je vodonik ili l-4C-alkil,

i soli, stereoizomere, hidrate i hidrate soli ovih jedinjenja.

Posebna podklasa rešenja b uključuje jedinjenja formule Ia ili lb

u kojoj,

kao prva alternativa,

Rl je vodonik,

R2 je hlor ili fluor,

R3 je metoksi ili etoksi,

ili, kao druga alternativa,

Rl je vodonik,

R2 je metoksi ili etoksi,

R3 je metoksi ili etoksi,

ili, kao treća alternativa,

Rl je metoksi ili etoksi,

R2 je hlor ili fluor,

R3 je metoksi ili etoksi,

ili, kao četvrta alternativa,

Rl je hlor ili fluor,

R2 je metoksi ili etoksi,

R3 je metoksi ili etoksi,

ili, kao peta alternativa,

Rl je metoksi ili etoksi,

R2 je metoksi ili etoksi,

R3 je metoksi ili etoksi,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je etil, ili, naročito, metil,

R51 je vodonik,

R6 je metil, etil ili metoksikarboniletil,

Het2 je piridinil ili hinolinil,

l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je l-4C-alkil,

R8 je -C(0)-0R9, u kome

R9 je l-4C-alkil,

i soli, stereoizomere, hidrate i hidrate soli ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema rešenjima a ili b, koja naročito vredi navesti, su jedinjenja formule I, u kojoj

Rl je halogen ili l-4C-alkoksi,

R2 je vodonik, halogen ili l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je l-2C-alkil,

R51 je vodonik,

R6 je l-6C-alkil, amino, formil, ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, u kome

R12 je vodonik ili l-4C-alkil, ili

u kome

pirimidinil,

ili R76- i/ili R77-supstituisani naftil, u kome

Het2 je monociklični ili kondenzovani biciklični 5- do 10-očlani heteroaril radikal koji obuhvata jedan do tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiselonika i

sumpora,

R71 je hidroksil, halogen, nitro, cijano, trifluorometil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, 1-4C-alkoksikarbonil, karboksil, 1-4C-alkiltio, ariloksi-2-4C-alkoksi, ariloksi-l-4C-alkil, ariloksi, aril-l-4C-alkoksi, aril, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, l-4Calkoksi-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkoksi, amino-2-4C-alkoksi, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkoksi, ili potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan 1-4C-alkoksi, u kome

aril je fenil ili R711-supstituisani fenil, u kome

R711 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, nitro ili cijano,

R72 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksikarbonil,

R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R74 je halogen, l-4C-alkil, trifluorometil, l-4C-alkoksi, cijano, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkoksikarbonil, morfolino, karboksil, nitro, fenil ili feniloksi, R75 je l-4C-alkil ili halogen,

R76 je halogen, hidroksi, l-4C-alkil, 1-4C-alkoksi, karboksil ili l-4C-alkoksikarbonil, R77 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R8 je cijano,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

Jedinjenja prema rešenjima a ili b, koja naročito vredi navesti, su jedinjenja formule Ia ili lb, u kojoj

kao prva alternativa,

Rl je vodonik,

R2 je hlor ili fluor,

R3 je metoksi ili etoksi,

ili, kao druga alternativa,

Rl je vodonik,

R2 je metoksi ili etoksi,

R3 je metoksi ili etoksi,

ili, kao treća alternativa,

Rl je metoksi ili etoksi,

R2 je hlor ili fluor,

R3 je metoksi ili etoksi,

ili, kao četvrta alternativa,

Rl je hlor ili fluor,

R2 je metoksi ili etoksi,

R3 je metoksi ili etoksi,

ili, kao peta alternativa,

Rl je metoksi ili etoksi,

R2 je metoksi ili etoksi,

R3 je metoksi ili etoksi,

R4 je vodonik,

R41 je vodonik,

R5 je etil, ili, naročito, metil,

R51 je vodonik,

R6 je metil, etil ili metoksikarboniletil,

R7 je Het2, R74- i/ili R75-supstituisani Het2, ili hidroksi-dimetil-fenil, u kome Het2 je piridinil ili hinolinil,

l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, nitro, fenil ili feniloksi,

R75 je l-4C-alkil,

R8 je cijano,

i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

Kao primerna jedinjenja, prema varijanti 1, ovog pronalaska mogu se navesti bilo koja jedinjenja odabrana iz grupe koja se sastoji od: 1. Etil estar 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,5,5-trimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1 -karboksilne kiseline 2. Etil estar 8,9-dimetoksi-3,5,5-trimetil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo[2, 1-a] izohinolin-1- karboksilne kiseline 3. Etil estar 2-[3-(4-hloro-fenoksi)-fenil]-8,9-dimetoksi-3,5,5-trimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1-karboksilne kiseline 4. Etil estar 2-(3-dimetilamino-fenil)-8,9-dimetoksi-3,5,5-trimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1- karboksilne kiseline 5 Etil estar (5RS)- (4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,laj izohinolin-1- karboksilne kiseline 6. Etil estar (5RS)-5-etil-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8, 9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidropirolo[2,l-a]izohinolin-l- karboksilne kiseline 7. Etil estar (5RS)-2-hloro-5-etil-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-aj izohinolin-1-karboksilne kiseline 8. Etil estar (4aRS,8aRS)-cis-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-10,l l-dimetoksi-3-metil-4a,5,6,7,S,8a-heksahidro-pirolo[2,l-f]fenantridin-l- karboksilne kiseline 9. Etil estar (5RS)-3-etil-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-5-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,1-a]izohinolin-1- karboksilne kiseline 10. Etil estar (5RS )-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo[2, la] izohinolin-1- karboksilne kiseline 11. Etil estar (5RS)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-2-naftalen-l-il-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline 12. Etil estar (4aRS,SaRS)-cis-10,l l-dimetoksi-3-metil-2-naftalen-l-il- 4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2,l-f] fenantridin-1- karboksilne kiseline 13. Etil estar (4aRS,8aRS)-cis-10,l l-dimetoksi-3-metil-2-hinolin- 4-il-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2,l-f]fenantridin-l- karboksilne kiseline 14. Etil estar (4aR,8aR)-10,l l-dimetoksi-3-metil-2-hinolin-4-il- 4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2,l-fJ fenantridin-1- karboksilne kiseline 15. Etil estar (4aR,8aR)-10,l l-dimetoksi-3-metil-2-naftalen-l-il- 4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2,l-fj fenantridin-1- karboksilne kiseline 16. Etil estar (4aR,8aR)-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-10,l l-dimetoksi-3-metil- 4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2,l-fj fenantridin-1- karboksilne kiseline 17. Etil estar (5RS)-5-etil-8,9-dimetoksi-3-metil-2-naftalen-l-il-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline 18. Etil estar (5RS)-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-7,8,9-trimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidropirolo[2, 1-a]izohinolin-1- karboksilne kiseline 19. l-etil-5-metil estar 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-5,6-dihidro-pirolo[2, 1-a] izohinolin-1,5-dikarboksilne kiseline 20. Etil estar (5RS)-8,9-dimetoksi-3-(2-metoksikarbonil-etil)-5-metil-2-naftalen-1-il-5,6-dihidro-pirolo [2,1-a] izohinolin-1- karboksilne kiseline 21. 2-(4-Hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2, 1-a] izohinolin-1-karbonitril

22. 8,9-Dimetoksi-3-metil-2-naftalen-l-il-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karbonitril

23. 8,9-Dimetoksi-3-metil-2-hinolin-4-il-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karbonitril

24. 2-(lH-indol-3-il)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karbonitril

25. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroksi-fenil)-8,9-dimetoksi-3-meti 1 -5,6-dihidro-pirolo[2,1 -a] izohinolin-1 - karbonitril

26. 8,9-Dimetoksi-3,5-dimetil-2-piridin-4-il-5,6-dihidro-pirolo[2, 1-a] izohinolin-1-karbonitril

27. Metil estar 3-[l-cijano-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil)-8,9-dimetoksi-5-metil-5,6-dihidro-pirolo[2, la] izohinolin3-il]-propionske kiseline 28. 2-(4-Hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2, 1-a] izohinolin-1-karbonitril

ili soli, stereoizomeri, hidrati ili njegovi hidrati soli.

Kao druga primerna jedinjenja, prema ovom pronalasku, mogu se navesti bilo koja jedinjenja odabrana iz grupe koja se sastoji od onih jedinjenja individualizovanih i listiranih kao Primeri 29 do 69 u sledećim primerima, ili njihovim solima, stereoizomerima, hidratima ili hidratnim solima.

Kao primerna jedinjenja prema ovom pronalasku, sledeća jedinjenja formule Ic, i njihove soli, stereoizomeri, hidrati ili njegovi hidrati soli,

su značajna da se navedu na osnovu supstituentskih značenja R5, R6 i R7 u sledećim Tabelama Al, A2, A3 i A4:

kao i jedinjenje 30 i jedinjenje 42.

Sledeća jedinjenja formule Id ili Ie, i njihove soli, stereoizomeri, hidrati ili hidrati soli,

se takođe mogu navesti kao primerna jedinjenja, prema ovom pronalasku, na osnovu supstituentnih značenja R5, R6 i R7 u sledećim Tabelama BI, B2, B3 i B4: Tabela BI:

Jedinjenja prema navedenom pronalasku se mogu dobiti, na primer, na tehnički poznati način, ili na način koji je opisan i prikazan dole, ili kao stoje opisano u WO 02/48144, WO 03/014115, WO 03/014116, WO 03/014117 ili WO 03/051877, ili kao što je opisano nizom primera u sledećim primerima, ili analogno ili slično uz to.

Kao što je prikazano u shemi gore, u prvom reakcionom koraku jedinjenja formule VII, u kojoj Rl, R2, R3, R4, R41, R5 i R51 imaju prethodno ukazana značenja, su reagovala sa jedinjenjima formule VII, u kojoj R8 ima prethodno ukazano značenje i L je pogodna odlazeća grupa, na primer hlor ili aciloksi radikal (npr. R8-CH2-C(0)-0-radikal), kako bi dali, u prisustvu pogodne organske ili neorganske baze, odgovarajuća jedinjenja formule VI.

Alternativno, jedinjenja formule VI su takođe dostupna iz jedinjenja formule VII, u kojoj Rl, R2, R3, R4, R41, R5 i R51 imaju značenja ukazana gore, i jedinjenja formule VII, u kojoj R8 ima značenje ukazano gore i L je hidroksil, reakciom sa amidnim vezujućim reagensom koji je poznat stručnjaku iz te oblasti. Primerni amidni vezujući reagensi poznati stručnjaku iz te oblasti koja se mogu navesti su, na primer, karbodiimidi (npr. dicikloheksilkarbodiimid ili, poželjno, l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid), derivati azodikarboksilne kiseline (npr. dietil azodikarboksilat), soli uroniuma [npr. O-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronium tetrafluoroborat ili 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronium-heksafluorofosfat] i N,N'-karbonildiimidazol. U obimu ovog pronalaska poželjni amidni vezujući reagensi su soli uroniuma i, pogotovo, karbodiimidi, poželjno, l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid.

Navedene reakcije su vršene pod uslovima koji su poznati stručnjaku iz te oblasti ili kao što su primerno opisana u sledećim primerima.

Kao što je prikazano u sledećem koraku, jedinjenja formule IV, u kojoj Rl, R2, R3, R4, R41, R5, R51 i R8 imaju značenja ukazana gore, se mogu dobiti ciklokondenzacijom odgovarajućih jedinjenja formule VI. Navedena reakcija ciklokondenzacije je vršena na način, uobičajen sam po sebi, koji je poznat stručnjaku iz te oblasti ili kao što je opisano nizom primera u sledećim primerima, prema Bischler-Napieraski-om (npr. kao stoje opisano u J. Chem. Soc, 1956, 4280-4282) u prisustvu pogodnog sredstva za kondenzaciju ili dehidraciju, kao što je, na primer, polifosforna kiselina, fosfor pentahlorid, fosfor pentaoksid ili fosfor oksihlorid, u pogodnom inertnom rastvaraču, npr. u hlorisanom ugljovodoniku kao stoje hloroform, ili u cikličnom ugljovodoniku kao što je toluen ili ksilen, ili drugi inertni rastvarač kao što je acetonitril, ili bez drugih rastvarača primenom viška kondenzacionog agensa, na sniženoj temperaturi, ili na sobnoj temperaturi, ili na povišenoj temperaturi ili na temperaturi ključanja rastvarača ili primenjenog kondenzacionog agensa.

Jedinjenja formule IV su konvertovana, bilo sa jedinjenjima formule II, u kojoj R7 ima značenje koje je dato gore, i III, u kojoj R6 je l-6C-alkil ili l-4C-alkil supstituisan sa l-4C-alkoksikarbonilom, ili sa jedinjenjima formule V, u kojoj R7 ima zančenje koje je dato gore i R6 je l-6C-alkil ili l-4C-alkil supstituisan sa l-4C-alkoksikarbonilom, opciono u jednom sudu za sintezu i pogodno u prisustvu neorganske ili organske baze (pogotovo cikločnog amina, npr. piperidina), u odgovarajuća jedinjenja formule I.

Navedena konverzija se može vršiti kao što je poznato stručnjaku iz te oblasti ili kao što je opisano u sledećim primerima ili analogno ili slično uz to.

Jedinjenja formule VIII, VII, III i II su komercijalno dostupna ili se mogu dobiti na način koji je poznat stručnjaku na osnovu njegovog/njenog znanja i/ili iz literature.

Jedinjenja formule V su poznata ili su dostupna reakciom jedinjenja formule II sa jedinjenjima formule III u prisustvu pogodne organske ili neorganske baze na način, po sebi uobičajen stručnjaku.

Dobijena jedinjenja formule I se mogu konvertovati u druga jedinjenja formule Ijednom od uobičajenih tehnika poznatih metoda. Tačnije, na primer, iz jedinjenja formule I, u kojoj

a. ) R8, R61, R71, R74 ili R76 su estarska grupa, odgovarajuće kiseline se mogu dobiti kiselinskom

ili, naročito, alkalnom hidrolizom;

b. ) R8 je estarska grupa, od toga odgovarajući redukcioni oblici (npr. hidroksimetil ili metil radikali)

se mogu dobiti selektivnim redukcionim reakcijama;

c. ) R8 je hidroksimetil grupa dobijena prema b.), odgovarajući derivati estara ili etara -CH2-0-R81

se mogu dobiti reakcijama esterifikacije ili eterifikacije; d. ) R8 je estarska ili karboksilna grupa, odgovarajući amidi se mogu dobiti reakcijama amidifikacije;

e. ) R6 je l-4C-alkil, naročito metil, odgovarajuće halogene, naročito hlorne, grupe se mogu dobiti reakcijom halogenovanja, naročito reakcijom hlornog reagensa kao što je sumpor hlorid, tionil hlorid ili N-hlorosukcinimid;

f. ) R6 je l-4C-alkil supstituisan sa halogen grupom dobijenom prema e.), odgovarajući derivatizovani l-4C-alkil radikali supstituisani sa l-4C-alkoksi, hidroksil, halogen ili -N(R611) R612 grupom se mogu dobiti reakcijama nukleofilne supstitucije sa pogodnim nukleofilima;

g. ) R6 je l-4C-alkil supstituisan sa hidroksilom dobijenim prema f.), odgovarajući derivatizovani 1-4C-alkil radikali supstituisani sa l-4C-alkoksikarbonilom se mogu dobiti reakcijama oksidacije i esterifikacije pod pogodnim uslovima;

h. ) R6 je metil, njegovi odgovarajući oksidni oblici (npr. hidroksimetil ili formil radikali) se mogu dobiti postepeno ili direktno selektivnim reakcijama oksidacije (npr. uz pomoć magnezijum dioksida kako bi se dobili formil radikali);

i. ) R6 je formil dobijen prema h.), odgovarajuća aminaciona jedinjenja se mogu dobiti reduktivnom

aminacionom reakcijom;

j.) R6 je hidroksimetil dobijen prema h.), odgovarajuća fluorna jedinjenja se mogu dobiti reakcijom

fluorovanja;

k.) R6 je metil, odgovarajuća amino jedinjenja se mogu dobiti reakcijom nitrovanja, a potom redukcijom dobijenih nitro jedinjenja.

Navedene metode pod a.) do k.) su celishodno vršene analogno metodama koje su poznate stručnjaku iz te oblasti ili su opisane nizom primera u sledećim primerima.

Osim toga stručnjaku iz te oblasti je poznato, da ako postoji veći broj reaktivnih centara na polaznom ili intermedijernom jedinjenju, moguće je da će biti neophodno da se privremeno blokira jedan ili više reaktivnih centara sa zaštitnim grupama u cilju da se dozvoli reakciji da deluje na tačno željeni reaktivni centar. Detaljan opis za primenu velikog broja dokazanih zaštitnih grupa je pronađen, na primer, u "Zaštitne grupe u organskoj sintezi" od T. Greene i P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3. izdanje) ili u "Zaštitne grupe (Thiem Foundations Organic Chemistrv Series N Group)" od P. Kocienski (Thiem Medical Publishers, 2000).

Izolovanje i prečišćavanje supstanci prema pronalasku, je vršeno na po sebi poznat način, npr. destilacijom rastvarača u vakuumu i rekristalizacijom rezultujućeg ostatka iz pogodnog rastvarača ili podvrgavanjem jednoj od uobičajenih metoda za prečišćavanje, kao što je, na primer, kolonska hromatografija na pogodnom podržavajućem materijalu.

Soli su dobijene rastvaranjem slobodnog jedinjenja u pogodnom rastvaraču (npr. keton, kao stoje aceton, metil etil keton ili metil izobutil keton, etar, kao stoje dietil etar, tetrahidrofuran ili dioksan, hlorisani

ugljovodonik, kao što je metilen hlorid ili hloroform, ili alifatični alkohol sa malom molekulskom masom kao stoje etanol ili izopropanol) koji sadrži željenu kiselinu ili bazu, ili kome je željena kiselina ili baza dodata. Soli su dobijene filtracijom, ponovnim taloženjem, taloženjem sa nerastvaračem za dobijene soli ili uparavanjem rastvarača. Dobijene soli se mogu konvertovati alkalizacijom ili acidifikacijom u slobodna jedinjenja, koja se ponovo mogu konvertovati u soli. Na ovaj način, farmakološki netolerisane soli se mogu konvertovati u farmakološki tolerisane soli.

Stručnjak iz ove oblasti na osnovu njegovog/njenog znanja i na osnovu ovih sintetskih maršuta, koja su prikazana i opisana unutar opisa ovog pronalaska, može pronaći druge moguće sintetske maršute za jedinjenja formule I. Sve ove druge moguće sintetske maršute su takođe deo ovog pronalaska.

Opisujući pronalazak detaljno, obim navedenog pronalaska nije ograničen samo na onim opisanim karakteristikama ili rešenjima. Kao što će biti očigledno stručnjaku iz ove oblasti, na osnovu otkrića (npr. eksplicitno, implicitno ili inherentno otkriće) navedenog pronalaska se mogu napraviti modifikacije, varijacije i adaptacije opisa pronalaska bez obzira na obima ovog pronalaska.

Sledeći primeri služe kako bi ilustrovali pronalazak u više detalja bez da ga ograničavaju. Isto tako, druga jedinjenja formule I, čije dobijanje nije eksplicitno opisano, se takođe mogu dobiti na analogan način ili na način koji je po sebi poznat stručnjaku iz te oblasti primenom uobičajenih procesnih tehnika.

U primerima, t.t. označava tačku topljenja, h je za sat(e), min je za minute, konc. je za koncentraciju, satd. je za zasićenost, MS je za maseni spektar, M je za molekularni jon.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, ako navedena primerna jedinjenja označena u ovome sadrže hiralni centar, opisani su ilustrovano kao racemske smeše, bez ograničenja ovog pronalaska.

Navedena jedinjenja u primerima kao i njihove soli i stereoizomeri su poželjni predmet pronalaska.

Primeri

Finalniproizvodi

1. Etil estar 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,5,5-trimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]

izohinolin-1 -karboksiIne kiseline

Analogno postupku opisan od strane Meyer u Liebigs Ann. Chern. 1981,9, 1534-1544, etil estar (6,7-dimetoksi-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-izohinolin-l-iliden)-sirćetne kiseline (jedinjenje A7) reaguje sa nitro etanom i 4-hidroksi-3,5-dimetil benzaldehidom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.

MS (M+H) = 464.1; t.t. = 210-213 °C

Sledeći primeri (Primeri 2-20) se mogu dobiti analogno primeru 1 primenom odgovarajućeg polaznog jedinjenja odabranog iz grupe koja se sastoji od jedinjenja A1 do A9. Svi upotrebljeni aldehidi su komercijalno dostupni ili se mogu dobiti analogno objavljenim postupcima. Ako je nitro propan ili metil estar 4-nitro buterne kiseline primenjen umesto nitroetana, 3-etil-5,6-dihidro-pirolo[2, laj izohinolin i 3-metoksikarboniletil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin (npr. metil estar 3-(8,9-dimetoksi-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-3-il)propionske kiseline), za svakog posebno su dobijeni.

2. Etil estar 8,9-dimetoksi-3,5,5-trimetil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1 -karboksilne kiseline

MS (M+H) = 510.4; t.t. = 52 - 56 °C

3. Etil estar 2-[3-( 4-hloro-fenoksi)-fenil]-8,9-dimetoksi-3,5,5-trimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1-karboksilne kiseline

MS (M+H) = 546.2; t.t. = 61-64 °C

4. Etil estar 2-(3-dimetilamino-fenil)-8,9-dimetoksi-3,5,5-trimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin -1-karboksilne kiseline

MS (M+H) = 463.1; t.t. = 101 -102 °C

5. Etil estar (5RS)- (4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-aj izohinolin-1 -karboksilne kiseline

MS (M+H) = 450.2; t.t. = 158 -161 °C

6. Etil estar (5RS )-5-etil-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidropirolo[2,l-a] izohinolin-1 -karboksilne kiseline

MS (M+H) = 464.1; m.p. = 164 -166 °C

7. Etil estar (5RS)-2-hlorofenil-5-etil-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline

MS (M+H) = 454.2; t.t. = 121 - 124 °C

8. Etil estar (4aRS,8aRS)-cis-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-10,l l-dimetoksi-3-metil-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2,l-fjfenantridin-l-karboksilne kiseline

MS (M+H) = 490.2; t.t. = 186 -192 °C

9. Etil estar (5RS)-3-etil-2-( 4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-5-metil-5,6-dihidropirolo [2,1-a] izohinolin-l-karboksilne kiseline

MS (M+H) = 464.1; t.t. = 188-190 °C

10. Etil estar (5RS)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1 -karboksilne kiseline

MS (M+H) = 496.0; t.t. = 116 -118 °C

11. Etil estar (5RS)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-2-naftalen-l-il-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-l-karboksilne kiseline

MS (M+H) = 456.1; t.t. = 184 °C

12. Etil estar (4aRS,8aRS)-cis-10,l l-dimetoksi-3-metil-2-naftalen-l-il-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2,1 -fjfenantridin-1 -karboksilne kiseline

MS (M+H) = 496.1; t.t. = 189-191 °C

13. Etil estar (4aRS,8aRS)-cis-10,l l-dimetoksi-3-metil-2-hinolin-4-il-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2, 1-fJ fenantridin-1-karboksilne kiseline

MS (M+H) = 497.3; t.t. = 153 -157 °C

14. Etil estar (4aR,8aR)-10,l l-dimetoksi-3-metil-2-hinolin-4-il-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2,l-fJ fenantridin-1 -karboksilne kiseline

MS (M+H) = 497.3; ulje

15. Etil estar (4aR,8aR)-10,l l-dimetoksi-3-metil-2-naftalen-l-il-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2,l-fJ fenantridin-1 -karboksilne kiseline

MS (M+H) =496.1; t.t. =212-216 °C

16. Etil estar (4aR,8aR)-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-10,l l-dimetoksi-3-metil-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2,l-f] fenantridin-1-karboksilne kiseline

MS (M+H) = 490.2; t.t. = 203 -206 °C

17. Etil estar (5RS)-5-etil-8,9-dimetoksi-3-metil-2-naftalen-l-il-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-l-karboksilne kiseline

MS (M+H) = 470.1; ulje

18. Etil estar (5RS)-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-7,8,9-trimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidropirolo [2,1 -a]izohinolin-l-karboksilne kiseline

MS (M+H) = 480.0; t.t. = 144 °C

19. l-etil-5-metil estar 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-5,6-dihidro-pirolo[2, 1-a] izohinolin-1,5-dikarboksilne kiseline

MS (M+H) = 494.1; t.t. = 92-97 °C

20. Etil estar (5RS)-8,9-dimetoksi-3-(2-metoksikarbonil-etil)-5-metil-2-naftalen-l-il-5,6-dihidro-pirolo[2,1 -a]izohinolin-l-karboksilne kiseline

MS (M+H) = 528.1; t.t. = 56 - 59 °C

21. 2-(4-Hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1-karbonitril

Analogno opisanom postupku za Primer 1, (6,7-dimetoksi-3,4-dihidro-2H-izohinolin-l-iliden)-acetonitril (jedinjenje A8) reaguje sa nitro etanom i 4-hidroksi-3,5-dimetil benzaldehidom kako bi se dobilo 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidropirolo[2,l-a]izohinolin-l-karbonitrila kao obojena čvrsta supstanca, t.t 285-287 °C. Maseni spektar pokazuje molekulski pik M+H na 388.5 Da.

Sledeći primeri (Br. 22-28) se mogu dobiti analogno primeru 21 primenom odgovarajućeg jedinjenja A8 ili A9. Svi primenjeni aldehidi su komercijalno dostupni ili se mogu dobiti analogno objavljenim postupcima. Ako je nitro-propan ili metil estar 4-nitro buterne kiseline upotrebljen umesto nitroetana, 3-etil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolina i 3-metoksikarboniletil-5,6-dihidro-propil[2,l-a]izohinolina, su za svakog posebno dobij eni.

MS (M+H) = 395.2; t.t. = 226 - 229 °C

MS (M+H) = 396.3; t.t. = 239 - 243 °C

MS (M+H) = 384.3; t.t. = 304 - 307 °C

25. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroksi-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,la]izohin^ karbonitril

MS (M+H) = 473.1; t.t. = 250 - 252 °C

26. 8,9-Dimetoksi-3,5-dimetil-2-piridin-4-il-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karbonitril

MS (M+H) = 360.3; t.t. = 253 - 254 °C

27. Metil estar 3-[l-cijano-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil)-8,9-dimetoksi-5-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a] izohinolin-3-il]-propionske kiseline

MS (M+H) = 475.2; t.t. = 208 - 209 °C

28. 2-(4-Hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,la] izohinolin-1-karbonitril

MS (M+H) = 403.2; t.t. = 268 -270 °C

Sledeći primeri (Br. 29-59) se mogu dobiti analogno primeru 21 primenom odgovarajućeg polaznog jedinjenja, koji se može dobiti na poznati način, ili analogno ili slično kao što je opisano za A8 ili A9. Svi primenjeni aldehidi su komercijalno dostupni ili se mogu dobiti analogno objavljenim postupcima. Ako je nitro-propan ili metil estar 4-nitro buterne kiseline upotrebljen umesto nitroetana, 3-etil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolina i 3-metoksikarboniletil-5,6-dihidro-propil[2,l-a]izohinolina, su za svakog posebno dobijeni.

29. Metil estar 3-(l-cijano-8,9-dimetoksi-2-piridin-4-il-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-3-il)-propionske kiseline

MS (M+H) = 417.9; t.t. = 191 -193 °C

30. 7 -Fluoro-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidropirolo[2,l-a] izohinolin-1 -karbonitril

MS (M+H) = 421.2; t.t. = 166-168 °C

31. Metil estar 3-(l-cijano-8,9-dimetoksi-2-hinolin-4-il-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-3-il)-propionske kiseline

MS (M+H) = 467.9; t.t. = 232 - 234 °C

32. Metil estar 3-[l-cijano-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-3-il]-propionske kiseline

MS (M+H) = 461.0; t.t. = 217 -219 °C

3 3. 8,9-Dimetoksi-2-(4-metoksi-3,5 -dimetil-fenil)-3,5 -dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,1 -a] izohinolin-1 - karbonitril

MS (M+H) = 417.3;

34. 2-(lH-indol-5-il)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karbonitril

MS (M+H) = 384.3;

35. 8,9-Dimetoksi-2-(4-metoksi-3,5-dimetil-fenil)-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karbonitril

MS (M+H) = 403.3;

36. 2-(l-Benzil-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1-karbonitril

MS (M+H) = 476.1;

37. 8,9-Dimetoksi-3,5-dimetil-2-[l-(toluen-4-sulfonil)-lH-pirol-3-il]-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1-karbonitril

MS (M+H) = 502.1 ;

38. 8,9-Dimetoksi-3,5-dimetil-2-[l-(toluen-4-sulfonil)-lH-indol-3-il]-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1-karbonitril

MS (M+H) = 569.0;

39. 2-(l-Benzensulfonil-lH-indol-3-il)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1-karbonitril

MS (M+H) = 537.7;

40. 2-(l-Metansulfonil-lH-indol-3-il)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinoIin-l-karbonitril

MS (M+H) = 475.8; t.t. = 219 -221 °C

41. 8,9-Dimetoksi-3,5-dimetil-2-(l-oksi-piridin-4-il)-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karbonitril MS (M+H) = 375.8; t.t. = 279 - 282 °C 42. 7-Fluoro-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-2-[l-(toluen-4-sulfonil)-lH-indol-3-il]-5,6-dihidro-pirolo [2,1 -a]izohinolin-1 -karbonitril MS (M+H) = 587.0; 43. 2-(2,3-Dihidro-lH-indol-5-il)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-^ karbonitril MS (M+H) = 386.3; 44. 2-(4-Hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-5-metil-3-morfolin-4-ilmetil-5,6-dihidro-pirolo [2,1 -a]izohinolin-1 -karbonitril t.t. = 228 -230 °C 45. 8,9-Dimetoksi-3,5-dimetil-2-(2-metil-piridin-4-il)-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karbonitrile MS (M+H) = 374.2; t.t. = 187 -189 °C 46. 8,9-Dimetoksi-3,5-dimetil-2-( 4-nitro-fenil)-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karbonitril MS (M+H) = 403.7; t.t. = 206 - 207 °C 47. 4-(l-Cijano-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-2-il)-benzoeva kiselina MS (M+H) = 402.7; t.t. = 287 - 289 °C 48. 2-( 4-Amino-fenil)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karbonitril MS (M+H) = 374.1; t.t. = 237 - 239 °C 49. 8,9-Dimetoksi-3,5-dimetil-2-(3-metil-piridin-4-il)-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a]izohinolin-l-karbonitril MS (M+H) = 374.5; t.t. = 232 - 233 °C 50. 4-( l-Cijano-8-etoksi-9-metoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-2-il)-benzoeva kiselina MS (M+H):: 417.2; t.t.= 274 -277 °C 51. 2-(4-Hidroksi-2-metil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1-karbonitril MS (M+H) = 389.1; t.t. = 228 - 230 °C 52. 4-(l-Cijano-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-2-il)-benzamid t.t. = 228 - 230 °C 53. 8-Etoksi-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-9-metoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]

izohinolin-1 -karbonitril

MS (M+H)= 417.2; t.t. = 232 -234 °C

54. Dimetilamid 3-(l-Cijano-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-2-il)-indol-1 -sumporne kiseline

MS (M+H) = 505.2; t.t. = 236 - 237 °C

55. 8,9-Dimetoksi-3,5-dimetil-2-(2-metil-l-oksi-piridin-4-il)-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinoline-l-karbonitril

MS (M+H) = 390.1; t.t. = 265 - 268 °C

56. 8,9-Dimetoksi-3,5-dimetil-2-[l-(morfolin-4-sulfonil)-lH-indol-3-il]-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1 -karbonitril

MS (M+H) = 574.1; t.t. = 210 - 212 °C

57. 8,9-Dimetoksi-3,5-dimetil-2-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karbonitril

MS (M+H) = 427.2; t.t. = 204 - 207 °C

58. Morfolin-4-sumporne kiseline [4-(l-cijano-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-2-il)-fenil]-amid

MS (M+H) = 523.1; t.t. = 223 - 225 °C

59. N-[4-( l-Cijano-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-2-il)-fenil]-metansulfonamid

MS (M+H) = 452.1; t.t. = 257 -259 °C

Sledeći primeri (Br. 60-67) se mogu dobiti analogno primeru 1 primenom odgovarajućeg polaznog jedinjenja, koji se može dobiti na poznati način, ili analogno ili slično kao što je opisano za Al do A9. Svi primenjeni aldehidi su komercijalno dostupni ili se mogu dobiti analogno objavljenim postupcima. Ako je nitro-propan ili metil estar 4-nitro buterne kiseline upotrebljen umesto nitroetana, 3-etil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolina i 3-metoksikarboniletil-5,6-dihidro-propil[2,l-a]izohinolina, su za svakog posebno dobijeni.

60. Etil estar 5-etil-2-(2-fluoro-3,4-dimetoksi-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-l-karboksilne kiseline

MS (M+H) = 498.1;

61. Etil estar 7-hloro-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-2-piridin -4-il-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-l-karboksilne kiseline

MS (M+H) = 441.3;

62. Etil estar 7-hloro-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo [2, l-a]izohinolin-1 -karboksilne kiseline

MS (M+H) = 484.0;

63. Etil estar 7,8,9-trimetoksi-3,5-dimetil-2-piridin-4-il-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l karboksilne kiseline

MS (M+H) = 437.3;

64. Etil estar 8, 9-dimetoksi-3-(2-metoksikarbonil-etil)-5-metil-2-hinolin-4-il-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1- karboksilne kiseline

MS (M+H) = 529.3;

65. Metil estar 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1 -karboksilne kiseline

MS (M+H) = 435.9; t.t. = 177 -179°C

66. Metil estar 8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-2-[l -(toluen-4-sulfonil)-lH-indol-3-il]-5,6-dihidro-pirolo [2,1-a] izohinolin-1- karboksilne kiseline

MS (M+H) = 584.9; t.t. = 177 -179°C

67. Etil estar 5-cijano-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1- karboksilne kiseline

MS (M+H) = 461.0;

68. 4-(8,9-Dimetoksi-1,3-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,1 -a] izohinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenol

MS (M+H) = 377.9; t.t. = 183 - 185 °C

Naslovno jedinjenje se može dobiti preko analognog postupka sinteze kao što je ovde opisano za Primere.

69. Etil estar 8,9-dimetoksi-3-(2-metoksikarbonil-etil)-5-metil-2-hinolin-4-il-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1- karboksilne kiseline

MS (M+H) = 407.9; t.t. = 176 -177°C

Naslovno jedinjenje se može dobiti iz odgovarajućeg estarskog jedinjenja, koje je u ovome dostupno sličnom, kao što je opisano u Primeru 1, tehničkom reakcijom saponifikacije. Primerna jedinjenja formule Ic koja su navedena kao Primeri 70-139 u Tabelama Al do A4 se mogu dobiti analogno ili slično opisanim primerima.

Primerna jedinjenja formule Id ili Ie se mogu dobiti analogno ili slično opisanim jedinjenjima.

Polazna jedinjenja

A 1 Etil estar (3RS )-(6,7 -dimetoksi-3-metil-3,4-dihidro-2H-izohinolin-l-iliden)-sirćetne kiseline Naslovno jedinjenje se može dobiti reakcijom Bischler-Napieralski (Bar. 1893, 26, 1903) primenom etil estra N-{2-[4-metoksi-3-(2-metoksi-etoksi)-fenil]-etil}-malonaminske kiseline (jedinjenje 81) kao polaznog jedinjenja.

Sledeći derivati 3,4-dihidro-l(2H)-izohinolinilidena A2 do A9, kao i druga bitna, neodređena slično opisana jedinjenja se mogu dobiti prema analognom postupku primenom odgovarajućeg polaznog jedinjenja B2 do B8, ili odgovarajućeg analognog jedinjenja:

A2 Etil estar (3RS)-(3-etil-6,7 -dimetoksi-3,4-dihidro-2H-izohinolin-l-iliden)-sirčetne kiseline

A3 Etil estar ((4aR,10bR)-8,9-dimetoksi-l,3,4,4a,5,10b-heksihidro-2H-fenantridin-6-iliden)-sirčetne

kiseline

A4 Etil estar ((4aRS, 10bRS)-cis-8,9-dimetoksi-l,3,4,4a,5,10b-heksihidro-2H-fenantridin-6-iliden)

sirčetne kiseline

A5 Metil estar l-etoksikarbonilmetilen-6,7 -dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidro-izohinol-3-karboksilne

kiseline

A6 Etil estar (3RS)-(5,6,7- trimetoksi-3-metil-3,4-dihidro-2H-izohinolin-l-iliden)-sirčetne kiseline A7 Etil estar (6,7 -dimetoksi-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-izohinolin-l-ilidene )-sirčetne kiseline

Jedinjenje A 19 je komercionalno dostupno.

A8 (6,7 -dimetoksi-3,4-dihidro-2H-izohinolin-l-iliden)-acetonitril

Jedinjenje A8 se može dobiti analogno gore opisanoj sintezi jedinjenja Al primenom polaznog

jedinjenja B7.

A9 (6,7 -dimetoksi-3-metil-3,4-dihidro-2H-izohinolin-l-iliden)-acetonitril

Jedinjenje A9 se može dobiti analogno gore opisanoj sintezi jedinjenja Al primenom polaznog jedinjenja B8.

BI Etil estarN-[(RS)-2-(3,4-dimetoksi-fenil)-l-metil-etil]-malonaminske kiseline Naslovno jedinjenje se može dobiti reakcijom (RS)-2-(3,4-dimetoksi-fenil)-l-metiletil amina (jedinjenje Cl) sa etil maloil hloridom po analogiji na postupke u literaturi (npr. Benovskv i sar., Tetrahedron Lett. 1997,38, 8475-8478).

Sledeći amidi B2 do B8 se mogu sintetisati prema analognom postupku:

B2 Etil estar N-[(RS)-1 -(3,4-dimetoksi-benzil)-propil]-malonaminske kiseline

B3 Etil estar N-[(l R,2R)-2-(3,4-dimetoksi-fenil)-cikloheksil]-malonaminske kiseline

B4 Etil estar N-[(l RS,2RS)-cis-2-(3,4-dimetoksi-fenil)-cikloheksil]-malonaminske kiseline

B5 Metil estar 3-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-(2-etoksikarbonil-etanoilamino)-propionske kiseline

B6 Etil estar N-[(RS)-l-metil-2-(2,3,4-trimetoksi-fenil)-etil]malonaminske kiseline

B7 2-Cijano-N-[2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil]-acetamid

Rastvor od 10.0 g (55.1 mmol) 2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etilamin i 9.36 g (82.7 mmol) etilcijano acetata je mešan oko 15 h na 100 °C. Smeša je ohlađena do sobne temperature. Talog je filtriran i kristalisan iz etanola. Dobijeno je 9.44 g (38.0 mmol, 60 %) 2-cijano-N-[2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil]-acetamida kao bež čvrsta supstanca.

MS (M+H) = 249.0; t.t. = 113-115 °C.

B8 2-Cijano-N-[2-(3,4-dimetoksi-fenil)-l-metil-etil]-acetamid

Jedinjenje B8 se može dobiti analogno sintezi jedinjenja B7.

Odgovarajuća polazna jedinjenja za dobijanje jedinjenja BI do B8 su komercijalno dostupna, ili se mogu dobiti kao što je opisano dole u sintezi jedinjenja Cl ili analogno ili slično tome, ili se mogu dobiti analogno objavljenim postupcima, npr. supstituisani 2-fenetil amini se mogu dobitit iz odgovarajućeg benzaldehida (takođe vidi Shepard i sar., J. Org. Chem. 1952, 17, 568).

C1 (RS)-2-(3,4-Dimetoksi-fenil)-1 -metil-etilamin

Naslovno jedinjenje se može dobiti nizom opisa od strane Shepard i sar. u J. Org. Chern. 1952, 17, 568.

Komercionalna korist

Komercionalna primenljivost

Nivoi drugih informacionih cAMO i cGMP unutar ćelije, su regulisani njihovim brzinama sinteze sa ciklazama i njihovim hidrolizama sa fosfodiesterazama. Od 11 fosfodiesteraza (PDE) izoenzima koja su do sada poznati, PDE10 je opisan prvi put 1999 u Soderling SH, Bavuga SJ, Beavo JA. Izolacija i kristalizacija dualnog-supstratnog fosfodiesteraznog gena familije: PDE10A. Proc Natl Acd Sci USA. 1999 Jun 8; 96(12):7071-6; Fujishige K, Kotera J, Michibata H, Yuasa K, Takebavashi S, Okumura K, Omori K. Kloniranje i karakterizacija nove humane fosfodiesteraze koja hidrolizuje oba cAMP i cGMP (PDE10A). J Biol Chem. 1999 Jun 25; 274(26): 18438-45; Loughney K, Snyder PB, Uher L, Rosman GJ, Ferguson K, Florio VA. Izolacija i karakterizacija PDE10A, nove humane 3',5'-ciklične nukleotidne fosfodiesteraze. Gen. 1999 Jun 24; 234(1):109-17. Prema sadašnjoj nomenklaturi prvi gen ove nove PDE podfamilije je određeni PDE10A i prva varijanta spajanja je opisana kao PDE10A1. Usled alternativnog spajanja, druge varijante spajanja PDE10A postoje i opisane su sledećim godinama (Kotera J, Fujishige K, Yuasa K, Omori K, Karakterizacija i fosforilacija PDE10A2, nova alternativna varijanta spajanja humane fosfodiesteraze koja hidrolizuje cAMP i cGMP. Biochem Biophys Res Commun. 1999 Avg 11; 261(3):551-7; Fujishige K, Kotera J, Omori K. Strijatum- i testis-specifična fosfodiesteraza PDE10A izolacija i karakterizacija pacovskog PDE10A. Eur J Bichem. 1999 Dec; 266(3): 1118-27; Fujishige K, Kotera J, Yuasa K, Omori K. Genomska organizacija humanog fosfodiesteraznog PDE10A gena i evolucionarna povezanost sa drugim PDE-ima koji sadrže GAF domene. Eur J Biochem. 2000 Okt; 267(19):5943-51) PDE10A je opisan kao ciklični nukleotid fosfodiesteraze koji pokazuje osobine cAMP PDE i cAMP-inhibiranog cGMP PDE.

Individualni predstavnici PDE 10 izoenzima su okarakterisani sa osobito istaknutom ekspresijom u određenim područjima mozga (strijatum, putamen, kauda nukleus, mali mozak, talamus), u testisima, tiroidnoj žlezdi, hipofiznoj žlezdi, u bibregu i posteljici. Nivoi povećane ekspresije u širokoj podvrsti tumornih ćelija i tkiva, uglavnom pluća, dojki, pankreasa, mozga, prostate i jajnika ukazuju da PDE10 može igarti važnu ulogu u rastu tumorne ćelije i/ili preživljavanju pod uslovima povišene cAMP i/ili cGMP generacije.

Nivo povećane ekspresije i aktivnost PDE10A je takđe pronađen u testisima predlagajući da PDE10A može doprineti spermatogenezi (Fujishige K i sar., Eur J Biochem. 1999, 266:1118-27). Izvesni PDE inhibitori, uglavnom npr. PDE3 ili PDE11 inhibitori, su poznati argumentu glukoze koja indukuje sekrecije insulina i stoga mogu biti korisni za lečenje dijabetisa (vidi npr. WO 03/077949).

Jedinjenja prema pronalasku imaju vredne farmakološke osobine koje ih čine komercionalno korisnim. Prema tome, na primer, jedinjenja prema ovom pronalasku su PDE inhibitori.

Ipak, na primer, jedinjenja prema pronalasku su potentni PDE10 inhibitori, od kojih su neka očigledno selektivna (sa > 100 nabora) među drugim PDE izoenzimima, gde ova selektivna jedinjenja su naročito poželjna u kontekstu navedenog pronalaska. Jedinjenja prema pronalasku stoga mogu biti upotrebljena za lečenje ili profilaksu obolenja u ljudskoj i veterinarskoj medicini.

Usled njihove potentne i selektivne PDE10 inhibitorne aktivnosti, jedinjenja prema navedenom pronalasku mogu biti, u prvom aspektu navedenog pronalaska, od potencijalne važnosti u lečenju poremećaja centralnog nervnog sistema, pogotovo neuroloških i psihijatrijskih poremećaja, na primer ona navedena u EP 1250923 i/ili, naročito, psihotični poremećaji ili poremećaji koji obuhvataju manjak saznanja o simptomu (npr. dementija, Parkinsonova bolest ili Alzhajmerova bolest).

Dalje, jedinjenja prema navedenom pronalasku mogu biti, u drugom aspektu navedenog pronalaska, od potencijalne važnosti u lečenju poremećaja centralnog nervnog sistema, pogotovo neuroloških i psihijatrijskih poremećaja, na primer ona navedena u EP 1250923, US 2003/0008806 i/ili US 2003/0018047, kao što je, na primer, uznemirenost ili psihotični poremećaji, poremećaj raspoloženja, obsesivni/kompulsivni poremećaji, zavisnost od lekova, poremećaj u nedostatka saznanja, poremećaj raspoloženja ili epizode raspoloženja, ili neurodegenerativni poremećaji.

U ovom kontekstu, primeri uznemirenosti, koja se mogu lečiti jedinjenjima prema pronalasku, uključujući, bez ograničavanja, panični poremećaj, agorafobija, specifična fobija, socijalna fobija, opsesivni-kompulsivni poremećaj, pos-traumatski stresni poremećaj, poremećaj akutnog stresa, ili generalizovani poremećaj uznemirenost.

Primeri psihotičnih poremećaja, koji se mogu lečiti sa jedinjenjima prema navedenom pronalasku, uključuju, bez da su ograničeni, šizofreniju (na primer paranoidni, disorganizni, katatonični, anaplastični, ili rezidualni tip), šizofreniformni poremećaj, šizoafektivni poremećaj (na primer deluzivan tip ili depresivni tip), deluzioni poremećaj, psihotičan poremećaj indukovan supstancom (na priemr indukovan sa alkoholom, amfetaminom, kanabisom, kokainom, halucinogenima, inhalantima, opiodima, ili feniciklidom), poremećaj personalnosti paranoidnog tipa, ili poremećaj personalnosti šizoidnog tipa.

Primeri poremećaja pokreta, koji se mogu lečiti sa jedinjenjima prema navedenom pronalasku, uključuju, bez da su ograničeni, Parkinsonovu bolest, ili sindrom nemirne noge.

Primeri obsesivnih/kompulsivnih poremećaja, koji se mogu lečiti sa jedinjenjima prema navedenom pronalasku, uključuju, bez da su ograničeni, Touret-ov sindrom, ili drugi poremećaj u vidu tika.

Primeri zavisnosti o drogi, koji se mogu lečiti sa jedinjenjima prema navedenom pronalasku, uključuju, bez da su ograničeni, alkohol, amfetamin, kokain, ili zavisnost od opiata.

Primeri poremećaja manjka spoznaje, koji se mogu lečiti sa jedinjenjima prema navedenom pronalasku, uključuju, bez da su ograničeni, Azhajmerovu bolest, više-infarktnu dementiju, alkoholnu dementiju ili druge dementije u vezi sa lekovima, dementije udruženu sa intrakranijalnim tumorom ili celebralnu traumu, dementiju udruženu sa Huntingtonovom bolesti ili Parkinsonovom bolesti, ili dementija u vezi sa AIDS-om, delirijum, amnestični poremećaj, post-traumatrki stresni poremećaj, mentalnu retardaciju, poremećaj učenja, na primer poremećaj čitanja, matematični poremećaj, ili poremećaj pisanog izražavanja, deficit-pažnje/hiperaktivni poremećaj, ili kognitivno opadanje vezano za godine.

Primeri poremećaja raspoloženja ili epizodnih raspoloženja, koji se mogu lečiti sa jedinjenjima prema navedenom pronalasku, uključuju, bez da su ograničeni, znatnu deprsivnu epizodu naravi, umerenog ili jakog tipa, maničnu ili mešanu epizodu raspoloženja, hipomaničnu epizodu raspoloženja, depresivnu epozodu sa tipičnim odlikama, depresivnu epizodu sa melanholičnim odlikama, depresivnu epizodu sa katatoničnim odlikama, početna postporođajna epizoda raspoloženja, post-udarna depresija, znatan depresivni poremećaj, distimični poremeća, neznatan depresivni poremećaj, predmenstrualni disforični poremećaj, post-psihotični depresivni poremećaj šizofrenije, znatan depresivni poremećaj nadređen psihotičnom poremećaju kao što je deluzionalni poremećaj ili šizofrenija, bipolarni poremećaj (na primer bipolar I poremećaj, bipolar II poremećaj), ili ciklotimični poremećaj.

Primeri neurodegenerativnih poremećaja, koji se mogu lečiti sa jedinjenjima prema navedenom pronalasku, uključuju, bez da su ograničeni, Parkinsonovu bolest, Huntingtonovu bolest, dementiju (na primer Alzhajmerova bolest, više-infarktna dimentija, dementija u vezi sa AIDS-om, ili Fronto temperalna Dementija), neurodegeneracija udružena sa celebralnom traumom, neurodegeneracija udružena sa udarom, neurodegeneracija udružena sa celebralnim infarktom, neurodegeneracija indukovana hipoglikemijom, neurodegeneracija udružena sa epileptičkim napadom, neurodegeneracija udružena sa naurotoksičnim trovanjem, ili više-sistemska atrofija.

Ipak u ovom slučaju, jedinjenja prema navedenom pronalasku mogu biti od potencijalne važnosti za lečenje obolenja ili stanja, u kojima abnormalne funkcije osnovnih ganglija su upetljane. Prema tome, abnormalne funkcije osnovnog nervnog čvora mogu biti obuhvaćene u neregularnom motoričnom, apetitivnom i/li kognitivnom postupku. Primerna neuropsihijatrijska stanja, u kojima je abnormalna funkcija osnovnog nervnog čvora obuhvaćena, su navedena npr. u EP 1250923, US 2003/0008806 i/ili US 2003/0018047, kao što su npr. psihoza, nedostatak pažnje/hiperaktivni poremećaj (ADHD) i srodni poremećaji pažnje, depresija, opsesivni kompulsivni poremećaj uključujći Touretivni sindrom i drugi poremećaji u vidu tika, i zloupotreba supstance. Nekoliko neuroloških poremećaja uključujući Parkinsonovu bolest, sindrom nemirne noge i Huntingtonovu bolest, mogu takođe biti povezani za osnovnu ganglionsku disfunkciju.

Ipak u ovom kontekstu, jedinjenja prema navedenom pronalasku mogu biti od potencijalne važnosti za poboljšanje saznanja, snage koncentracije, veštine učenja ili hipermesije, naročito ako je poremećaj simptom dementije.

Osim toga, jedinjenja prema navedenom pronalasku mogu biti, u trećem aspektu navedenog pronalaska, od potencijalne važnosti za regulisanje plodnosti, npr. preko redukcije spermatogeneze i/ili preko redukcije pokretljivosti sperme.

Ipak, osim toga, jedinjenje prema navedenom pronalasku mogu biti, u četvrtom aspektu navedenog pronalaska, od potencijalne važnosti za lečenje dijabetisa, kao što je, na primer, tip II dijabetisa, npr. preko povećanja sekrecije insulina indukovan glukozom.

Posebno interesovanje ujedinjenjima, prema navedenom pronalasku, leži u njihovoj primeni u lečenju šizofrenije.

Posebno interesovanje ujedinjenjima, prema navedenom pronalasku, leži u njihovoj primeni u lečenju psihotičkih poremećaja.

Posebno interesovanje ujedinjenjima, prema navedenom pronalasku, leži u njihovoj primeni u zavisnosti o drogi.

Pronalazak se dalje odnosi na metod za lečenje sisara, uključujući ljude, koji pate od jednog gore navedenog obolenja i/ili poremećaja. Metod je okarakterisan činjenicom da farmakološki aktivna i terapeutski efikasna i tolerisana količina jednog ili više jedinjenja prema pronalasku je primenjena na obolele sisare.

Pronalazak se dalje odnosi na metod za lečenje sisara, naročito ljudi, koja boluju od jednog od gore navedenih obolenja i/ili stanja koja obuhvataju korak primene, na navedenog obolelog sisara, farmaceutske prihvatljive kompozicije prema navedenom pronalasku.

Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja, prema navedenom pronalasku, za primenu u lečenju ili profilaksi obolenja, naročito navedenih obolenja i/ili poremećaja.

Pronalazak isto tako se odnosi na primenu jedinjenja, prema pronalasku, u proizvodnji farmaceutskih kompozicija koja su upotrebljena za lečenje navedenih obolenja ili poremećaja.

Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije za lečenje ili profilaksu navedenih obolenja i/ili poremećaja, gde farmaceutske kompozicije obuhvataju jedno ili više jedinjenja prema pronalasku.

Navedeni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju jedno ili više jedinjenja prema ovom pronalasku i farmaceutsi prihvatljiv nosač ili rastvarač.

Navedeni pronalazak se dalje odnosi na kombinacije koje obuhvataju jedno ili više jedinjenja prema ovom pronalasku i farmaceutska prihvatljiva pomoćna sredstva, ekscipijente ili prenosnike, npr. za primenu u lečenju ovih stanja koja su navedena gore.

Navedeni pronalazak se dalje odnosi na primenu jedinjenja prema ovom pronalasku za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koja se mogu koristiti u lečenju poremećaja odgovornih za inhibiciju PDE, kao što je PDE 10.

Navedeni pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja, prema ovom pronalasku, koja imaju PDE, pogotovo PDE 10, inhibitorne osobine.

Navedeni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kombinacije ili kompozicije, prema ovom pronalasku, koje imaju PDE, pogotovo PDE 10, inhibitorne osobine.

Pronalazak se dalje odnosi na primenu farmaceutskih kompozicija koje obuhvataju jedno ili više jedinjenja, prema ovom pronalasku, kao jedinstveni aktivni sastojak(ci) i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač u proizvodnji farmaceutskih proizvoda za lečenje, poboljšanje ili profilaksu bolesti, obolenja, poremećaja ili stanja navedena gore.

Dodatno, navedeni pronalazak dalje se odnosi na metod za regulaciju plodnosti kod sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata primenu jednog ili više jedinjenja prema ovom pronalasku na navedene sisare kojima je to potrebno.

U sledećem dodatku, navedeni pronalazak se dalje odnosi na primenu jedinjenja prema ovom pronalasku za inhibiciju spermatogeneze i/ili inhibiciju pokretljivosti sperme kod sisara, uključujući čoveka.

Ipak u sledećem dodatku, navedeni pronalazak se dalje odnosi na primenu jedinjenja prema ovom pronalasku za regulaciju plodnosti kod sisara, uključujući čoveka.

Pronalazak osim toga, se odnosi na komercijalnu proizvodnju koja se sastoji od uobičajenog sekundarnog načina pakovanja, primarnog načina pakovanja (na primer ampula ili blister pakovanje) koji sadrži farmaceutsku kompoziciju, i, ako se želi, informacionog listića za pacijente, sa farmaceutskim kompozicijama koje pokazuju antagonistički efekat prema cikličnom nukleoidu fosfodiesteraze tipa 10 (PDE 10) i koje dovode do smanjenja simptoma obolenja i/ili poremećaja koji su udruženi sa cikličnim nukleotidom fosfodiesteraze tipa 10, sa primedbom koja je načinjena, na sekundarnom pakovanju i/ili na informacionom listiću za pacijenta komercionalnog proizvoda, do pogodnosti farmaceutske kompozicije za primenu u profilaksi ili lečenju obolenja i/ili poremećaja koji su udruženi sa cikličnim nukleotidom fosfodiesteraze tipa 10, i sa farmaceutskom kompozicijom koja obuhvata jedno ili više jedinjenja prema pronalasku. Sekundarno sredstvo pakovanja, primarno sredstvo pakovanja sadrži farmaceutsku kompoziciju i informacioni listić za pacijenta, inače, odgovara onome što bi stručnjak smatrao kao standard za lekove ove prirode.

Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku su proizvedeni primenom metoda koje su stručnjaku poznate. Kada se upotrebe u farmaceutskim kompozicijama, jedinjenja prema pronalasku (=aktivna jedinjenja) su ili primenjena kao takva ili, prvenstveno, u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima ili formulisanim agensima, na primer u vidu tableta, presvučenih (npr. šećerom-presvučene) tableta, kapsula, kapleta, čepića, flastera (npr. TTS), flastera, emulzija, suspenzija, gelova ili rastvora, sa sadržajem aktivnog jedinjenja, pogodno, između 0.1 i 95%, i gde, sa odovarajućim izborom pomoćnih sredstava, oblik farmaceutske primene (npr. odloženo otpuštanje ili enterični oblik) koji tačno odgovara aktivnom jedinjenju i/ili željenom početnom dejstvu se može postići.

Stručnjak u ovoj oblasti je upoznat, na osnovu njegovog/njenog znanja, sa pomoćnim sredstvima,

prenosnicima, formulacionim agensima, nosačima, razblaživačima, adjuvantima ili ekscipijentima koji su pogodni de se koriste za željene farmacutske formulacije, preparate ili kompozicije. Osnovne rastvarače, agense za formiranje gela, osnovne supozitorijume, tabletne pomoćne supstance i druge aktivne nosače, je moguće koristiti, na primer, antioksidanse, disperzante, emulgatore, antipenušavce, popravljivače ukusa, konzervanse, rastvore, obojivače ili, naročito, permeacijoni promoter i kompleksni agensi (npr. ciklodekstrini).

Primena farmaceutskih kompozicija prema pronalasku se može vršiti prema bilo kojim opšte prihvatljivim metodama primene koje su dostupne. Ilustrativni primeri pogodnih metoda primene uključuju intravenoznu, inhalatornu, oralnu, nazalnu, parenteralnu, namensku, transdermalnu i rekalnu primenu. Oralna ili intravenozna primena je poželjna.

Farmaceutke kompozicije prema pronalsku su dobijene postupcima po sebi poznate. Za proizvodnju lekova, jedinjenja prema pronalasku (=aktivna jedinjenja) su prvenstveno izmešana sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvom i dalje prerađena u pogodne medicinske formulacije. Pogodne medicinske formulacije koje se mogu navesti nizom primera su puderi, emulzije, suspenzije, sprejevi, ulja, masti, masne masti, kreme, paste, gelovi i rastvori.

Potrebna doza aktivnih jedinjenja prema ovom pronalasku može jako zavisiti od načina primene, posebnog stanja koje se leči i željenog efekta. Uopšteno, zadovoljavajući rezultati su dobijeni sistemski pri dnevno dozi od oko 0.01 do oko 100 mg/kg telesne težine, pogodno primenjene, u odvojenim dozama do četri puta dnevno ili odloženom obliku.

Optimalna doza i način primene aktivnih jedinjenja, neophodno u oba slučaja, lako se može odrediti od srtrane bilo koje osobe koja je obučena za to na osnovu njegovog/njenog znanja.

U zavisnosti od vrste obolenja, koje se leči ili sprečava, dodatni terapeutski aktivni agensi, koji se normalno primenjuju za lečenje ili prevenciju obolenja, opciono mogu biti zajedno davani odvojeno, istovremeno, sekvencionalno ili hronološki raspoređeni sa jedinjenjima prema ovom pronalasku. Kao što se primenjuju u ovome, dodatni terapeutski agensi koji su normalno primenjeni za lečenje ili prevenciju obolenja su poznati kao pogodni za obolenja koja se leče.

Stručnjak u ovoj oblasti je svestan na osnovu njegovog /njenog znanja o ukupnoj dnevnoj dozi(ama) dodatnih terapeutskih agenasa koji se primenjuje zajedno. Navedena ukupna dnevna doza može biti u širokom opsegu.

Biološka ispitivanja

Metode za određivanje aktivnog i selektivnog inhibitora fosfodiesteraze su poznate stručnjaku u ovoj oblasti. U vezi sa ovim mogu se navesti, na primer, metode opisane od strane Thompson-a i sar. (Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979), Giembycz-a i sar. (Br J Pharmacol 118: 1945-1958, 1996) i Amersham Pharmacia Biotech. Ispitivanje blizine fosfodiesterazne scintilacije.

InhibiranjedejstvaPDE10A

PDE10A je kloniran u pCR2.1-Topo (Invitrogen) preko PCR iz ljudskog moždanog cDNK primenom primera OZ 353 ('-ACCATGTTGACAGATGAAAAAGTGAAGGC-3') i OZ 317 (5'-TCAATCTTCAGATGCAGCTGCC-3'). ORF enkodiranje za PDE10A je isečen sa EcoRV i BamHI i podkloniran u Smal i Bgl II ekspresionog prenosnika pBP9 (Clontech). Enkodirani protein predstavlja PDE10A1 (GenBank Acc.# AB020593) skraćen na njegov N-kraj na aal4.

Rekombinovani bakulovirusi su dobijeni načinom homologne rekombinacije u Sf9 insektnim ćelijama. Ekspresije plazmida su kontrafektovane sa Bac-N-Plave (Invitrogen) ili Baculo-Zlatne DNK (Pharmingen) primenom standardnog protokola (Pharmingen). Divlji tipovi supernatanta virus-slobodni rekombinantni virus su izabrani primenom pločastih ispitivačkih metoda. Posle toga, visoko titarski virusni supernatanti su dobijeni pojačanjem 3 puta. PDE10A1 je određen u Sf21 ćelija inficiranjem 2xl0<6>ćelija/ml sa MOI (višestrukim infekcijama) između 1 i 10 u serumsko-slobodnom SF900 medijumu (Life Technologies, Paisley, UK). Ćelije su kultivisane na 28 °C, tipično za 48 sati, posle čega su sakupljene oko 5-10 min na lOOOg i 4°C. U centrifugalnoj posudi, ćelije su kultivisane pri rotacionoj brzini od 75 rpm. SF21 insektne ćelije su resuspendovane, pri koncentraciji oko lxl0<7>ćelija/ml, u hladnom (4°C) homogenizovanom puferu (20 mM tris, pH 8.2, koji sadrži sledeće dodatke: 140 mM NaCl, 3.8 mM KC1, lmM EGTA, 1 mM MgCl2, 10 mM p-merkaptoetanola, 2 mM benzamida, 0.4 mM Pefabloka, 10 uM leupeptina, 10 uM pepstatina A, 5 uM tripsin inhibitora) i prekinute sa ultrasonizacijom na ledu. Homogenat je potom centrifugoran 10 min na 1000 g (4°C) i supernatant je čuvan na -80°C sve do sledeće upotrebe (vidi dole). Sadržaj proteina je određen Bradford-ovom metodom (BioRad, Munich) primenom BSA kao steroida.

Aktivnost PDE10A je inibirana navedenim jedinjenjima u modifikovanom SPA (ispitivanje blizine scintilacije) testu, snadbeven od strane Amersham Pharmacia Biotech (vidi procedurnu instrukciju "Phoshodiesterase [3H] cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090"), vršenom u 96 mikrotitarskih bunarčića (MTPs). Testirana zapreminaje bila 100 uL i sadrži 20 mM Tris pufera (pH 7.4), 0.1 mg BSA (goveđi serum albumina)/ml, 5 mM Mg<2+>, 0.5 uM cAMP (uključujući oko 50,000 cmp [3H] cAMP), 1 ul osobitog razblaživača supstance u DMSO i dovoljno rekombinantnog PDE10A (1000xg supernatant, vidi gore) da se obezbedi daje 15-20% cAMP konvertovano pod navedenim eksperimentalnim uslovima. Posle preinkubacije od 5 min na 37 °C, reakcija je počela sa dodavanjem substrata (cAMP) i analize

su inkubirani još 15 min; posle čega, su zaustavljene dodavanjem SPA zrnaca (50 ul). U vezi sa proizvođačevim instrukcijama, SPA zrnca su prethodno bila resuspendovana u vodi i razblažena 1:3 (v/v) i dodata IBMX (3mM). Kada su zrnca istaložena (>30 min), MTP-ovi su analizirani u komercionalno dostupnom uređaju za merenje i odgovarajuće IC50vrednosti jedinjenja za inhibiciju PDE10A aktivnosti, su određene iz krive koncentracija-dejstvo ne-linearne regresije.

Predstavljene inhibitorne vrednosti [inhibitorna koncentracija kao -log IC50(mol/l)], koje su određene za jedinjenja prema pronalasku, su prikazane u sledećoj tabeli 1, u kojoj broj jedinjenja odgovara broju primera.

Posebno interesantna jedinjenja prema ovom pronalasku su ona jedinjenja navedena u tabeli 1 dole.

Claims

1. Jedinjenja formule I u kojoj Rl je halogen, nitro, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkil, hidroksil, l-4C-alkoksi, 1-4C- alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan 1 -4C-alkoksi, R2 je vodonik, halogen ili 1-4-alkoksi, i R3 je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili R2 i R3 vezani za deo benzo prstena u orto-položaju, jedan u odnosu na drugi, zajedno obrazuju 1-2C- alkilendioksi most, ili R2 i R3 vezani za deo benzo prstena u orto-položaju, jedan u odnosu na drugi, zajedno obrazuju potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most, ili Rl i R2 vezani za deo benzo prstena u orto-položaju, jedan u odnosu na drugi, zajedno obrazuju 1-2C- alkilendioksi most i R3 je vodonik, ili Rl i R2 vezani za deo benzo prstena u orto-položaju, jedan u odnosu na drugi, zajedno obrazuju potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most i R3 je vodonik, R4 je vodonik, fluor, hlor, l-4C-alkil, trifluorometil, ciklopropil, cijano, 1-4C-alkoksikarbonil ili -CH2-0-R411,ukome R411 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili l-4C-alkilkarbonil, R41 je vodonik ili l-4C-alkil, R5 je vodonik, fluor ili l-4C-alkil, i R51 je vodonik ili l-4C-alkil, ili R4 je vodonik, fluor, hlor ili l-4C-alkil, R41 je vodonik ili l-4C-alkil, R5 je vodonik, fluor, l-4C-alkil, trifluorometil, ciklopropil, cijano, l-4C-alkoksikarbonil ili -CH2-0-R511,ukome R511 je vodonik, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili l-4C-alkilkarbonil, i R51 je vodonik ili 1 -4C-alkil, ili R4 i R5 zajedno obrazuju l-4C-alkilen most i R41 i R51 su vodonici, R6 je l-6C-alkil, amino, formil, ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, u kome R61 je l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, l-4C-alkoksi, hidroksil, halogen ili -N(R611)R612, u kome R611 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, i R612 je vodonik ili 1 -4C-alkil, ili R611 i R612 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal Hetl, u kome Hetl je 5- do 7-očlani zasičeni radikal heterocikličnog prstena koji obuhvata jedan atom azota, za koji su R611 i R612 vezani, i, opciono, jedan drugi heteroatom odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, i opciono supstituisan sa R613 na atomu azota u prstenu, u kome R613 je l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2- 4C-alkil, amino-2-4C-alkil, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkil, formil, piridil ili pirimidinil, R7 je fenil, Het2, R71- i/ili R72- i/ili R73-supstituisani fenil, R74- i/ili R75-supstituisani Het2, naftil, ili R76- i/ili R77-supstituisani naftil, u kome Het2 je ili monociklični ili kondenzovani biciklični 5- do 10-očlani heteroaril radikal koji obuhvata jedan do tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, ili kondenzovani biciklični 9- ili 10-očlani, delimično zasičeni radikal heterocikličnog prstena koji sadrži benzen prsten i koji obuhvata jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, ili N-oksi-piridil, R71 je hidroksil, halogen, nitro, cijano, trifluorometil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di- l-4C-alkilamino, l-4C-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, 1-4C-alkiltio, ariloksi-2-4C-alkoksi, ariloksi-l-4C-alkil, ariloksi, aril-l-4C-alkoksi, aril, 1-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-l-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkoksi, amino-2-4C-alkoksi, mono- ili di-l-4C-alkilamino-2-4C-alkoksi, potpuno ili pretežno florom-supstituisan 1-4C-alkoksi, mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, karbamoil, tetrazolil, ili -N(H)S(0)2-N(R712)R713,ukome aril je fenil ili R711-supstituisani fenil, u kome R711 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, nitro ili cijano, R712 je l-4C-alkil, i R713 je l-4C-alkil, ili R712 i R713 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal Het3, u kome Het3 je pirolidin-1 -il, piperidin-1 -il ili morfolin-4-il, R72 je halogen, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi ili l-4C-alkoksikarbonil, R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R74 je halogen, l-4C-alkil, trifluorometil, l-4C-alkoksi, cijano, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, l-4C-alkoksikarbonil, morfolino, karboksil, nitro, fenil, feniloksi, fenil-l-4C-alkil, arilsulfonil, 1-4C-alkilsulfonil, ili -S(0)2-N(R712)R713, R75 je 1-4-alkil ili halogen, R76 je halogen, hidroksil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, karboksil ili l-4C-alkoksikarbonil, R77 je 1 -4C-alkil ili 1 -4C-alkoksi, R8 je l-4C-alkil, fenil, 2-4C-alkinil, cijano, -CH2-0-R81, fenilkarbonil, -C(0)-N(R82)R83 ili -C(O)- OR9, u kome R81 je vodonik, 1 -4C-alkil, 1 -4C-alkoksi-2-4C-alkil ili 1 -4C-alkilkarbonil, R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, fenil ili fenil-l-4C-alkil, i R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili R82 i R83 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal heterocikličnog prstena odabran iz grupe koja se sastoji od pirolidinila, piperidinila, morfolinila ili N-(1-4C-alkil)-piperazinila, R9 je vodonik ili l-4C-alkil; pod prvom odredbom, daje ova podgrupajedinjenja formule I, u kojoj se primenjuje kombinacija svih sledećih ograničenja od a.) do c), zbog toga isključena: a.) supstitucioni šablon levog Rl - i/ili R2- i/ili R3-supstituisanog benzo prstena dihidroizohinolinskog dela pirolodihidroizohinolinske konstrukcijske skele prikazan u formuli I, je kao što sledi: u kojoj R' i R" mogu biti vezani na bilo kojoj poziciji benzo prstena, i R'je hidroksil, l-4C-alkoksi ili trifluorometoksi, R" je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili R' i R" vezani za deo benzo prstena u orto-položaju, jedan u odnosu na drugi, zajedno obrazuju 1-2C-alkilendioksi most, i b. ) R4 je vodonik, i R41 je vodonik, i R5 je vodonik, i R51 je vodonik, i c. ) R8 je -C(0)-OR9, u kome R9je l-4C-alkil; i pod drugom odredbom, da, kada su R5 i R51 vodonici, onda R8 je drugčiji od fenila, fenilkarbonila, -C(0)-N(R82)R83 ili -C(0)-OR9, u kome R82 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-l-4C-alkil, fenil ili fenil-l-4C-alkil, R83 je vodonik ili l-4C-alkil, ili R82 i R83 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal heterocikličnog prstena izabran iz grupe koja se sastoji od pirolidinila, piperidinila, morfolinila ili N-(l-4C-alkil)-piperazinila, i R9 je l-4C-alkil; i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

2. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj Rl je hidroksil, l-4C-alkoksi, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C- cikloalkilmetoksi, ili potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan 1-4-alkoksi, R2 je vodonik, halogen ili l-4C-alkoksi, i R3 je l-4C-alkoksi, ili R2 i R3 vezani za deo benzo prstena u orto-položaju, jedan u odnosu na drugi, zajedno obrazuju 1-2C- alkilendioksi most, ili R2 i R3 vezani za deo benzo prstena u orto-položaju, jedan u odnosu na drugi, zajedno obrazuju potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most, ili Rl i R2 vezani za deo benzo prstena u orto-položaju, jedan u odnosu na drugi, zajedno obrazuju 1-2C- alkilendioksi most i R3 je vodonik, ili Rl i R2 vezani za deo benzo prstena u orto-položaju, jedan u odnosu na drugi, zajedno obrazuju potpuno ili pretežno fluorom-supstituisan l-2C-alkilendioksi most i R3 je vodonik, i nijedan od Rl, R2 i R3 nije vezan za 10-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, R4 je vodonik ili l-4C-alkil, R41 je vodonik ili l-4C-alkil, R5 je vodonik, l-4C-alkil, cijano ili l-4C-alkoksikarbonil, i R51 je vodonik ili 1 -4C-alkil, ili R4 i R5 zajedno obrazuju l-4C-alkilen most i R41 i R51 su vodonici, R6 je l-6C-alkil, ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, u kome R61 je l-4C-alkoksikarbonil ili -N(R611)R612, u kome R611 je l-4C-alkil, i R612 je l-4C-alkil, ili R611 i R612 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal Hetl, u kome Hetl je pirolidin-l-il, piperidin-l-il, morfolin-l-il, ili N-(l-4-alkil)-piperazinil, R7 je Het2, R71- i/ili R72- i/ili R73-supstituisani fenil, R74-supstituisani Het2, ili naftil, u kome Het2 je ili monociklični ili kondenzovani biciklični 5- do 10-očlani heteroaril radikal koji obuhvata jedan do tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, ili kondenzovani biciklični 9- ili 10-očlani, delimično zasičeni radikal heterocikličnog prstena koji sadrži benzen prsten i koji obuhvata jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, ili N-oksi-piridil, R71 je hidroksil, halogen, nitro, cijano, trifluorometil, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di- l-4C-alkilamino, l-4C-alkilsulfonilamino, l-4C-alkoksikarbonil, karboksil, ariloksi, potpuno ili pretežno florom-supstituisan l-4C-alkoksi, mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, karbamoil, tetrazolil, ili -N(H)S(0)2-N(R712)R713, u kome aril je fenil ili R711-supstituisani fenil, u kome R711 je halogen ili 1 -4C-alkil, R712 je l-4C-alkil, i R713 je l-4C-alkil, ili R712 i R713 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal Het3, u kome Het3 je pirolidin-l-il, piperidin-l-il ili morfolin-4-il, R72 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R74 je l-4C-alkil, fenil-l-4C-alkil, arilsulfonil, 1-4C-alkilsulfonil, ili -S(0)2-N(R712)R713, R8 je 1 -4C-alkil, cijano, ili -C(0)-OR9, u kome R9 je vodonik ili l-4C-alkil; pod prvom odredbom, daje ova podgrupa jedinjenja formule I, u kojoj se primenjuje kombinacija svih sledećih ograničenja od a.) do c), zbog toga isključena: a.) supstitucioni šablon levog Rl - i/ili R2- i/ili R3-supstituisanog benzo prstena dihidroizohinolinskog dela pirolodihidroizohinolinske konstrukcijske skele prikazan u formuli I, je kao što sledi: u kojoj R' i R" mogu biti vezani na bilo kojoj poziciji benzo prstena, izuzev 10-položaja, i R'je hidroksil, l-4C-alkoksi ili trifluorometoksi, R" je vodonik ili l-4C-alkoksi, ili R' i R" vezani za deo benzo prstena u orto-položaju, jedan u odnosu na drugi, zajedno obrazuju 1-2-C-alkilendioksi most, i b. ) R4 je vodonik, i R41 je vodonik, i R5 je vodonik, i R51 je vodonik, i c. ) R8je-C(0)-OR9, u kome R9je l-4C-alkil; i pod drugom odredbom, da kada su R5 i R51 vodonici, onda R8 je drugačiji od-C(0)-OR9, u kome R9 je l-4C-alkil; i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

3. Jedinjenja prema formuli I, prema zahtevu 1, u kojoj Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i l-4C-alkoksi, R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i vodonik, halogen ili l-4C-alkoksi, R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2.1 -ajizohinolinskog prstena, je i l-4C-alkoksi, R4 je vodonik, R41 je vodonik, R5 je vodonik, l-4C-alkil, cijano ili l-4C-alkoksikarbonil, i R51 je vodonik ili 1 -4C-alkil, ili R4 i R5 zajedno obrazuju 3-4C-alkilen most i R41 i R51 su vodonici, R6 je l-4C-alkil, ili l-4C-alkil supstituisan sa R61, u kome R61 je l-4C-alkoksikarbonil ili -N(R611)R612, u kome R611 i R612 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal Hetl, u kome Hetl je morfolin-l-il, R7 je Het2, R71- i/ili R72- i/ili R73-supstituisani fenil, R74-supstituisani Het2, ili naftil, u kome Het2 je ili monociklični ili kondenzovani biciklični 5- do 10-očlani heteroaril radikal koji obuhvata jedan do tri heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, ili kondenzovani biciklični 9- ili 10-očlani, delimično zasičeni radikal heterocikličnog prstena koji sadrži benzen prsten i koji obuhvata jedan ili dva heteroatoma, od kojih je svaki odabran iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora, ili N-oksi-piridil, R71 je hidroksil, halogen, nitro, l-4C-alkil, l-4C-alkoksi, amino, mono- ili di-l-4C-alkilamino, 1-4C- alkilsulfonilamino, karboksil, ariloksi, mono- ili di-l-4C-alkilaminokarbonil, karbamoil, tetrazolil, ili -N(H)S(0)2-N(R712)R713, u kome aril je fenil ili R711-supstituisani fenil, u kome R711 je halogen ili 1 -4C-alkil, R712 je l-4C-alkil, i R713 je l-4C-alkil, ili R712 i R713 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal Het3, u kome Het3 je morfolin-4-il, R72 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R73 je l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R74 je l-4C-alkil, fenil-l-4C-alkil, arilsulfonil, l-4C-alkilsulfonil, ili -S(0)2-N(R712)R713, R8 je l-4C-alkil, cijano, ili -C(0)-OR9, u kome R9 je vodonik ili l-4C-a!kiI; pod prvom odredbom, daje ova podgrupa jedinjenja formule I, u kojoj se primenjuje kombinacija svih sledećih ograničenja od a.) do c), zbog toga isključena: a.) supstitucioni šablon levog Rl - i/ili R2- i/ili R3-supstituisanog benzo prstena dihidroizohinolinskog dela pirolodihidroizohinolinske konstrukcijske skele prikazan u formuli I, je kao što sledi: u kojoj R'je l-4C-alkoksi, i R"je l-4C-alkoksi, i b. ) R4 je vodonik, i R41 je vodonik, i R5 je vodonik, i R51 je vodonik, i c. ) R8 je -C(0)-OR9, u kome R9je l-4C-alkil; i pod drugom odredbom, da kada su R5 i R51 vodonici, onda R8 je drugačiji od -C(0)-OR9, u kome R9 je l-4C-alkil; i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

4. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj ili, u prvom nezavisnom rešenju, Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi, R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i vodonik, hlor ili fluor, R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi, R4 je vodonik, R41 je vodonik, R5 je vodonik, l-2C-alkil ili cijano, i R51 je vodonik, ili R4 i R5 zajedno obrazuju tetrametilen most i R41 i R51 su vodonici, R6 je l-2C-alkil, ili l-2C-alkil supstituisan sa R61, u kome R61 je l-2C-alkoksikarbonil ili -N(R611)R612, u kome R611 i R612 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal Hetl, u kome Hetl je morfolin-l-il, R7 je naftil, 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, 4-metoksi-3,5-dimetilfenil, 4-karboksi-fenil, 4-karbamoil- fenil, 2-metil-4-hidroksi-fenil, 4-amino-fenil, 4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil, 4-morfolino-sulfonilamino-fenil, 4-metilsulfonilamino-fenil, ili 2-fluoro-3,4-dimetoksi-fenil, piridil, indolil, hinolinil, indolinil, 2-metil-piridin-4-il, 3-metil-piridin-4-il, ili N-(R74)-Het2, u kome Het2 je pirolil ili indolil, R74 je arilsulfonil, l-2C-alkilsulfonil, ili -S(0)2-N(R712)R713, u kome aril je fenil, ili R711-supstituisani fenil, u kome R711 je l-2C-alkil, R712 je l-2C-alkil, i R713 je l-2C-alkil, ili R712 i R713 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal Het3, u kome Het3 je morfolin-4-il, i R8 je cijano; ili, u drugom nezavisnom rešenju, Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi, R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i vodonik, hlor ili fluor, R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi, R4 je vodonik, R41 je vodonik, R5 je l-2C-alkil ili cijano, i R51 je vodonik, ili R4 i R5 zajedno obrazuju tetrametilen most i R41 i R51 su vodonici, R6 je l-2C-alkil, ili l-2C-alkil supstituisan sa R61, u kome R61 je l-2C-alkoksikarbonil ili -N(R611)R612, u kome R611 i R612 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal Hetl, u kome Hetl je morfolin-l-il, R7 je naftil, 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, 4-metoksi-3,5-dimetilfenil, 4-karboksi-fenil, 4-karbamoil- fenil, 2-metil-4-hidroksi-fenil, 4-amino-fenil, 4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil, 4-morfolino-sulfonilamino-fenil, 4-metilsulfonilamino-fenil, ili 2-fluoro-3,4-dimetoksi-fenil, piridil, indolil, hinolinil, indolinil, 2-metil-piridin-4-il, 3-metil-piridin-4-il, ili N-(R74)-Het2, u kome Het2 je pirolil ili indolil, R74 je arilsulfonil, l-2C-alkilsulfonil, ili -S(0)2-N(R712)R713, u kome aril je fenil, ili R711-supstituisani fenil, u kome R711 je l-2C-alkil, R712 je l-2C-alkil, i R713 je l-2C-alkil, ili R712 i R713 zajedno i sa uključenjem atoma azota, za koji su vezani, obrazuju radikal Het3, u kome Het3 je morfolin-4-il, i R8 je -C(0)-OR9, u kome R9 je l-2C-alkil; i soli, stereoizomeri, hidrati i soli hidrata ovih jedinjenja.

5. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj ili, u prvom nezavisnom rešenju, Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i metoksi, R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i vodonik ili fluor, R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i metoksi, R4 je vodonik, R41 je vodonik, R5 je vodonik, metil ili cijano, R51 je vodonik, R6 je metil, etil ili 2-metoksikarboniletil, R7 je 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, 4-metoksi-3,5-dimetilfenil, 4-karboksi-fenil, 2-metil-4-hidroksi- fenil, 4-amino-fenil, 4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil, 4-morfolino-sulfonilamino-fenil, 4-metilsulfonilamino-fenil, piridil, hinolinil, 2- metil-piridin-4-il, 3-metil-piridin-4-il, l-tolilsulfonil-pirol-3-il, l-tolilsulfonil-indol-3-il, l-fenilsulfonil-indol-3-il, 1-metilsulfonil-indol-3- il, l-dimetilaminosulfonil-indol-3-il, ili l-morfolinosulfonil-indol-3-il, i R8 je cijano; ili, u drugom nezavisnom rešenju, Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i metoksi, R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i vodonik ili fluor, R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i metoksi, R4 je vodonik, R41 je vodonik, R5 je metil ili cijano, R51 je vodonik, R6 je metil, etil ili 2-metoksikarboniletil, R7 je 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, 4-metoksi-3,5-dimetilfenil, 4-karboksi-fenil, 2-metil-4-hidroksi- fenil, 4-amino-fenil, 4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil, 4-morfolino-sulfonilamino-fenil, 4-metilsulfonilamino-fenil, piridil, hinolinil, 2- metil-piridin-4-il, 3-metil-piridin-4-il, l-tolilsulfonil-pirol-3-il, l-tolilsulfonil-indol-3-il, l-fenilsulfonil-indol-3-il, 1-metilsulfonil-indol-3— il, l-dimetilaminosulfonil-indol-3-il, ili l-morfolinosulfonil-indol-3-il, i R8 je -C(0)-OR9, u kome R9 je metil ili etil; i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

6. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi, kao što je npr. metoksi, R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i fluor, R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi, kao što je npr. metoksi, R4 je vodonik, R41 je vodonik, R5 je metil ili cijano, R51 je vodonik, R6 je metil, etil ili 2-metoksikarboniletil, R7 je 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, 4-metoksi-3,5-dimetilfenil, 4-karboksi-fenil, 2-metil-4-hidroksi- fenil, 4-amino-fenil, 4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil, 4-morfolino-sulfonilamino-fenil, 4-metilsulfonilamino-fenil, piridil, hinolinil, 2-metil-piridin-4-il, 3-metil-piridin-4-il, 1 -tolilsulfonil-pirol-3 -il, 1 -tolilsulfonil-indol-3-il, 1 -fenilsulfonil-indol-3-il, 1 -metilsulfonil-indol- 3-il, l-dimetilaminosulfonil-indol-3-il, ili l-morfolinosulfonil-indol-3-il, i R8 je cijano. i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

7. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i metoksi, R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2.1-a]izohinolinskog prstena, je i fluor, R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2.1 -ajizohinolinskog prstena, je i metoksi, R4 je vodonik, R41 je vodonik, R5 je metil, R51 je vodonik, R6 je metil, R7 je 4-hidroksi-3,5-dimetilfenil, 4-metoksi-3,5-dimetilfenil, 4-karboksi-fenil, 2-metil-4-hidroksi- fenil, 4-amino-fenil, 4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil, 4-morfolino-sulfonilamino-fenil, 4-metilsulfonilamino-fenil, piridil, hinolinil, 2- metil-piridin-4-il, 3-metil-piridin-4-il, l-tolilsulfonil-pirol-3-il, l-tolilsulfonil-indol-3-il, l-fenilsulfonil-indol-3-il, 1-metilsulfonil-indol-3— il, l-dimetilaminosulfonil-indol-3-il, ili l-morfolinosulfonil-indol-3-il, i R8 je cijano, i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

8. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1, u kojoj Rl je halogen ili l-2C-alkoksi, R2 je vodonik ili l-2C-alkoksi, R3 je l-2C-alkoksi, R4 je vodonik, R41 je vodonik, R5 je l-2C-alkil, R51 je vodonik, R6 je metil, etil ili metoksikarboniletil, R7 je fenil, Het2, R71 - i/ili R72- i/ili R73-supstituisani fenil, ili naftil, u kome Het2 je heteroaril radikal odabran iz grupe koja se sastoji od furanila, tiofenila, pirolila, piridinila, hinolila, indolila, benzotiofenila i benzofuranila, R71 je hidroksil, hlor, metoksi, dimetilamino, ili ariloksi, u kome aril je R711-supstituisani fenil, u kome R711 je hlor, R72 je metil, terc-butil ili metoksi, R73 je metil, terc-butil ili metoksi, R8 je cijano, i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

9. Jedinjenja, prema zahtevu 1, koja su iz formule Ia ili lb, u kojoj, kao prva alternativa, Rl je vodonik, R2 je hlor ili fluor, R3 je metoksi ili etoksi, ili, kao druga alternativa, Rl je vodonik, R2 je metoksi ili etoksi, R3 je metoksi ili etoksi, ili, kao treća alternativa, Rl je metoksi ili etoksi, R2 je hlor ili fluor, R3 je metoksi ili etoksi, ili, kao četvrta alternativa, Rl je hlor ili fluor, R2 je metoksi ili etoksi, R3 je metoksi ili etoksi, ili, kao peta alternativa, Rl je metoksi ili etoksi, R2 je metoksi ili etoksi, R3 je metoksi ili etoksi, R4 je vodonik, R41 je vodonik, R5 je metil, R51 je vodonik, R6 je metil, etil ili metoksikarboniletil, R7 je Het2, R75-supstituisani Het2, ili 4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil, u kome Het2 je piridinil ili hinolinil, R75 je l-4C-alkil, R8 je cijano, i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

10. Jedinjenja, prema jednom od prethodnih zahteva, u kome Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi, kao što je npr. metoksi, R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i vodonik, hlor ili fluor, R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi, kao što je npr. metoksi, i R4 je vodonik, R41 je vodonik, R5 je l-2C-alkil ili cijano, R51 je vodonik, i R8 je cijano, i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

11. Jedinjenja, prema nekom od zahteva 1 do 9, u kome Rl je vezan za 8-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i l-2C-alkoksi, kao što je npr. metoksi, R2 je vezan za 7-položaj pirolo[2. l-a]izohinolinskog prstena, je i hlor ili fluor, R3 je vezan za 9-položaj pirolo[2.1-ajizohinolinskog prstena, je i 1-2C-alkoksi, kao stoje npr. metoksi, i R4 je vodonik, R41 je vodonik, R5 je vodonik, l-2C-alkil ili cijano, R51 je vodonik, i R8 je cijano i soli, stereoizomeri, hidrati i hidrati soli ovih jedinjenja.

12. Jedinjenje, prema nekom od zahteva 1 do 9, u kome navedeno jedinjenje je iz formule Ia, kao što je definisano u zahtevu 9, u kome R2 je metoksi, R3 je metoksi, R4 je vodonik, R41 je vodonik, R51 je vodonik, i u kome Rl, R5, R6 i R8 imaju bilo koje značenje od 1.) do 75.) naznačeno u sledećoj tabeli: ili so, stereoizomer, hidrat ili hidrat soli ovog jedinjenja.

13. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je odabrano iz grupe koja se sastoji od: 1. Etil estar 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,5,5-trimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-l-karboksilne kiseline 2. Etil estar 8,9-dimetoksi-3,5,5-trimetil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1 -karboksilne kiseline 3. Etil estar 2-[3-(4-hloro-fenoksi)-fenil]-8,9-dimetoksi-3,5,5-trimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1 -karboksilne kiseline 4. Etil estar 2-(3-dimetilamino-fenil)-8,9-dimetoksi-3,5,5-trimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin -1-karboksilne kiseline 5. Etil estar (5RS)- (4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-l-karboksilne kiseline 6. Etil estar (5RS )-5-etil-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidropirolo[2,l-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline 7. Etil estar (5RS)-2-hlorofenil-5-etil-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline 8. Etil estar (4aRS,8aRS)-cis-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-10,l l-dimetoksi-3-metil-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2,l-f]fenantridin-l-karboksilne kiseline 9. Etil estar (5RS)-3-etil-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-5-metil-5,6-dihidro-pirolo [2,1-a] izohinolin-l-karboksilne kiseline 10. Etil estar (5RS)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-l-karboksilne kiseline 11. Etil estar (5RS)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-2-naftalen-l-il-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-l-karboksilne kiseline 12. Etil estar (4aRS,8aRS)-cis-10,ll-dimetoksi-3-metil-2-naftalen-l-il-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2,1 -fjfenantridin-1 -karboksilne kiseline 13. Etil estar (4aRS,8aRS)-cis-10,l l-dimetoksi-3-metil-2-hinolin-4-il-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2, 1-fjfenantridin-1-karboksilne kiseline 14. Etil estar (4aR,8aR)-10,l l-dimetoksi-3-metil-2-hinolin-4-il-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2,l-f] fenantridin-1-karboksilne kiseline 15. Etil estar (4aR,8aR)-10,l l-dimetoksi-3-metil-2-naftalen-l-il-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2,l-f] fenantridin-1 -karboksilne kiseline 16. Etil estar (4aR,8aR)-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-10,l l-dimetoksi-3-metil-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2,l-fJ fenantridin-1-karboksilne kiseline 17. Etil estar (5RS)-5-etil-8,9-dimetoksi-3-metil-2-naftalen-l-il-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-l-karboksilne kiseline 18. Etil estar (5RS)-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-7,8,9-trimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidropirolo [2,1 -a] izohinolin-1 -karboksilne kiseline 19. l-etil-5-metil estar 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1,5-dikarboksilne kiseline 20. Etil estar (5RS)-8,9-dimetoksi-3-(2-metoksikarbonil-etil)-5-metil-2-naftalen-l-il-5,6-dihidro-pirolo[2,1 -a]izohinolin-1 -karboksiIne kiseline 21. 2-( 4-Hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1-karbonitril 22. 8,9-Dimetoksi-3-metil-2-natfalen4-n^ 23. 8,9-Dimetoksi-3-metil-2-hinolin-4-il-5,6-dihidro-pirolo[2J-a]izohinolin-l-karbonitri^ 24. 2-( 1 H-indol-3 -il)-8,9-dimetoksi-3 -metil-5,6-dihidro-pirolo[2,1 -a] izohinolin-1 -karbonitril 25. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroksi-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,la]izohinolin-l-karbonitril 26. 8,9-Dimetoksi-3,5-dimetil-2-piridin-4-il-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karbonitril 27. Metil estar 3-[l-cijano-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil)-8,9-dimetoksi-5-metil-5,6-dihidro-pirolo[2.1-a] izohinolin-3-il]-propionske kiseline 28. 2-(4-Hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1- karbonitril ili njegova so, stereoizomer, hidrat ili hidrat soli. 14. Jedinjenje, prema zahtevu 1, koje je odabrano iz grupe koja se sastoji od:

1. Etil estar 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,5,5-trimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-l-karboksilne kiseline

2. Etil estar 8,9-dimetoksi-3,5,5-trimetil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-l-karboksilne kiseline

3. Etil estar 2-[3-(4-hloro-fenoksi)-fenil]-8,9-dimetoksi-3,5,5-trimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-l-karboksilne kiseline

6. Etil estar (5RS )-5-etil-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidropirolo[2,l-a]izohinolin-l-karboksilne kiseline

8. Etil estar (4aRS,8aRS)-cis-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-10,l l-dimetoksi-3-metil-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2,1 -fjfenantridin-1 -karboksilne kiseline

9. Etil estar (5RS)-3-etil-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-5-metil-5,6-dihidro-pirolo [2,1-a] izohinolin-l-karboksilne kiseline

10. Etil estar (5RS)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-l-karboksilne kiseline

12. Etil estar (4aRS,8aRS)-cis-10,l l-dimetoksi-3-metil-2-naftalen-l-il-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2,l-f]fenantridin-l-karboksilne kiseline

13. Etil estar (4aRS,8aRS)-cis-10,l l-dimetoksi-3-metil-2-hinolin-4-il-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2, 1-fJfenantridin-1 -karboksilne kiseline

14. Etil estar (4aR,8aR)-10,l l-dimetoksi-3-metil-2-hinolin-4-il-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2,l-fJ fenantridin-1-karboksilne kiseline

15. Etil estar (4aR,8aR)-10,l l-dirnetoksi-3-metil-2-naftalen-l-il-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2,l-f] fenantridin-1-karboksilne kiseline

16. Etil estar (4aR,8aR)-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-10,l l-dimetoksi-3-metil-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-pirolo[2,l-fj fenantridin-1-karboksilne kiseline

18. Etil estar (5RS)-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-7,8,9-trimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidropirolo [2,1 -a]izohinolin-1 -karboksilne kiseline

19. l-etil-5-metil estar 2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-5,6-dihidro-pirolo[2,l -a] izohinolin-1,5-dikarboksilne kiseline

20. Etil estar (5RS)-8,9-dimetoksi-3-(2-metoksikarbonil-etil)-5-metil-2-naftalen-l-il-5,6-dihidro-pirolo[2,1 -a]izohinolin-1 -karboksilne kiseline

21. 2-(4-Hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,1 -a] izohinolin-1 - karbonitril

22. 8,9-Dimetoksi-3-metil-2-naftalen-l-il-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karbonitrile

25. 2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroksi-fenil)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karbonitril

27. Metil estar 3-[l-cijano-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil)-8,9-dimetoksi-5-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-3-il]-propionske kiseline

30. 7 -Fluoro-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1-karbonitril

3 3. 8,9-Dimetoksi-2-(4-metoksi-3,5-dimetil-fenil)-3,5 -dimetil-5,6-dihidro-pirolo [2,1 -a] izohinolin-1 - karbonitril

35. 8,9-Dimetoksi-2-(4-metoksi-3,5-dimetil-fenil)-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohin karbonitril

39. 2-(l-Benzensulfonil-lH-indol-3-il)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1 -karbonitril

40. 2-(l-Metansulfonil-lH-indol-3-il)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karbonitril

41. 8,9-Dimetoksi-3,5-dimetil-2-(l-oksi-piridin-4-il)-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l -karbonitril

42. 7 -Fluoro-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-2-[l-(toluen-4-sulfonil)-lH-indol-3-il]-5,6-dihidropirolo [2,1 -a] izohinolin-1 -karbonitril

43. 2-(2,3-Dihidro-lH-indol-5-il)-8,9-dimetoksi-3-metil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karbonitril

44. 2-(4-Hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-5-metil-3-morfolin-4-ilmetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l -karbonitril

45. 8,9-Dimetoksi-3,5-dimetil-2-(2-metil-piridin-4-il)-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karbonitrile

46. 8,9-Dimetoksi-3,5-dimetil-2-(4-nitro-fenil)-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karbonitril

47. 4-(l-Cijano-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-2-il)-benzoeva kiselina

48. 2-(4-Amino-fenil)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l-karbonitril

49. 8,9-Dimetoksi-3,5-dimetil-2-(3-metil-piridin-4-il)-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-l -karbonitril

50. 4-(l-Cijano-8-etoksi-9-metoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-2-il)-benzoeva kiselina

51. 2-(4-Hidroksi-2-metil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1-karbonitril

52. 4-(l-Cijano-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-2-il)-benzamid

53. 8-Etoksi-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-9-metoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1 -karbonitril

54. Dimetilamid 3-(l-Cijano-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-2-il)-indol-1-sumporne kiseline

5 5. 8,9-Dimetoksi-3,5-dimetil-2-(2-metil-1 -oksi-piridin-4-il)-5,6-dihidro-pirolo[2,1 -a] izohinoline-1 - karbonitril

57. 8,9-Dimetoksi-3,5-dimetil-2-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izoh karbonitril

58. Morfolin-4-sumporne kiseline [4-( 1 -cijano-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,1 -a] izohinolin-2-il)-fenil]-amid

59. N-[4-(l-Cijano-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a]izohinolin-2-il)-fenil]-metansulfonamid

62. Etil estar 7-hloro-2-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-5,6-dihidro-pirolo [2,1 -a] izohinolin-1 -karboksilne kiseline

66. Metil estar 8,9-dimetoksi-3,5-dimetil-2-[l-(toluen-4-sulfonil)-lH-indol-3-il]-5,6-dihidro-pirolo [2,1-a] izohinolin-1- karboksilne kiseline

68. 4-(8,9-Dimetoksi-l,3-dimetil-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenol

69. Etil estar 8,9-dimetoksi-3-(2-metoksikarbonil-etil)-5-metil-2-hinolin-4-il-5,6-dihidro-pirolo[2,l-a] izohinolin-1- karboksilne kiseline ili njegova so, stereoizomer, hidrat ili hidrat soli.

15. Jedinjenje, prema zahtevu 1, za primenu u lečenju, kao što je npr. u lečenju poremećaja centralnog nervnog sistema, ili u lečenju dijabetisa, ili u regulisanju plodnosti.

16. Primena jedinjenja, prema zahtevu 1, u proizvodnji farmaceutskih kompozicija za lečenje neuroloških i/ili psihijatrijskih poremećaja, kao što su npr. psihotični poremećaj, poremećaji uznemirenosti, poremećaji raspoloženja ili epizoda, zavisnosti od lekova, poremećaji u pokretu ili poremećaji koji obuhvataju nedostatak saznanja kao simptom.

17. Farmaceutska kompozicija, koja obuhvata, kao aktivni sastojak, efikasnu količinu bar jednog jedinjenja prema zahtevu 1, zajedno sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijentima.

18. Metod za lečenje sisara, uključujući ljude koji boluje od neurološkog ili psihijarijskog poremećaja, koji obuhvata primenu, kod navedenog bolesnog sisara, terapeutski efikasne i podnošljive i farmakološki aktivne količine jednog ili više jedinjenja, prema zahtevu 1.

19. Metod za regulisanje plodnosti kod sisara, uključujući ljude, koji obuhvata primenu, kod navedenog sisara, efikasne i podnošljive količine jednog ili više jedinjenja, prema zahtevu 1.

20. Metod za lečenje sisara, uključujući ljude koji boluju od dijabetisa, koji obuhvata primenu, kod navedenog bolesnog sisara, terapeutski efikasne i podnošljive i farmakološki aktivne količine jednog ili više jedinjenja, prema zahtevu 1.