RS20050954A - Upotreba derivata biciklo/2.2.1/heptana za pripremanje neurozaštitnih farmaceutskih preparata - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja opšte formule (I), (I) gde R3 predstavlja vodonik ili hidroksi; R1 predstavlja vodonik ili alkil; i R2 predstavlja alkil i farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli za proizvodnju farmaceutskih preparata koji imaju neurozaštitni efekat.

Description

UPOTREBA DERIVATA BICIKLO[2.2.1] HEPTANA ZA PRIPREMANJE NEUROZAŠTITNIH

FARMACEUTSKIH PREPARATA

Oblast pronalska

Predmetni pronalazak se odnosi na novu terapetsku upotrebu derivata biciklo[2.2.1] heptana. Još određenije predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu derivata biciklo[2.2.l] heptana za pripremanje farmaceutskih preparata koji imaju neurozaštitni efekt.

Stanje tehnike

Poznato je da derivati 1,1,7-trimetil-diciklo[2.2.1] heptana koji sadrže fenil, fenil alkil ili tienil bočni lanac na poziciji 2 poseduju antikonvulzivne, inhibitorne za kretanje, heksobarbitalne narkozne potencijalne i anelgetaske efekte (GB 2,065,122). Istaknut broj pomenute grupe jedinjenja (1 R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ] heptana u obliku slobodne baze i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli - posebno fumarata - otkriveni su u HU 212,547.

Deramciklin je pokazao značajne efekte na različitim životinjskim modelima anksioznosti i stresa. U Vogelovom testu kažnjavanja pijenja deramciklan je bio aktivan u 1 i 10 mg/kg nakon oralnog davanja[ Gacsaly i sar, Profil vezivanja receptora i anksiolitička aktivnost deramciklana ( EGIS- 3886) u životinjskim modelima, Drug Dev. Res. 40: str. 338- 348, ( 1997)].U socijalnom interakcionom modelu, jedinjenje je povećalo vreme koje je provedeno u socijalnim interakcijama nakon pojedinačnog oralnog tretmana sa 0.7 mg/kg. U testu svetlo-mrak[ Crawlwy, J. N.

Neurofarmakološka specifičnost jednostavnog modela anksioznosti za bihevioralno delovanje

benzodiazepina,, Pharmacol. Biochem. Behavior, 15: str. 695- 699 ( 1981)]deramciklin se pokazao aktivnim u jednokratnoj oralnoj dozi od 3 mg/kg sc. U testu zakopavanja klikera

[ Broekkamp, CL i sar., Glavni trankvilizeri mogu se razlikovati od malih trankvilizera na osnovu

efekata na zakopavanje klikera i miševa uvežbanih za plivanje. Eur. J. Pharmacol. 126: str. 223-229, ( 19866)]molekul je bio aktivan pri 10 i 30 mg/kg nakon oralnog tretmana.

Deramciklan je bio neefikasan u povišenom plus lavirint testu, ali je antagonizovao anksioznost uzrokovanu sa CCK u ovom testu[ Gacsalyi i sar., Profil vezivanja receptora i anksiolitička aktivnost deramciklana(EGIS-3886)u životinjskim modelima,Drug Dev.Res.40:'str.338-348, (1997)]^

Sem ovih anksiolitičkih efekata, deramciklin je proizveo antidepresivnu aktivnost pri ip dozama od 1 i 10 mg/kg u testu naučene bespomoćnosti, koji je poznat životinjski model depresije[ Grial i sar., Biol. Psyhiatry, 23, 237- 242 ( 1988)].

Na osnovu profila receptora, deramciklan se primarno vezuje za centralne 5-HT2Ci 5-HT^ receptore. Anksiolitički i antidepresivni efekti deramciklana mogu se objasniti njegovim afinitetom za te 5-HT receptore.

Visoko čisti deramciklan formule

sadrži manje od 0.2 % (1R,2S,4R)-3-[2-N.N-dimetilaminoetil]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-jedan formule

opisan je u EP 1,052,245

N-metil derivat deramciklana formule II je opisan u WO 98/17230. Ovo jedinjenje pokazuje vredne anksiolitičke efekte.

Prema jednom aspektu predmetnog pronalaska obezbeđena je upotreba derivata biciklo[2.2.1]heptana opšte formule

(gde

R<3>predstavlja vodonik ili hidroksi;

R1 predstavlja vodonik ili alkil; i

R2 predstavlja alkil)

i farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli za pripremanje farmaceutskih preparata koji imaju neurozaštitni efekt.

Opis pronalska

Predmetni pronalazak je zasnovan na saznanju da jedinjenja opšte formule I proizvode zaštitu protiv neuronskog oštećenja indukovanog globalnom cerebralnom ishemijom i patoloških promena koje od toga nastaju u bihevioralnim parametrima (spontano kretanje). Ovaj efekat je nezavistan od svog poznatog načina delovanja i od njegovih anksiolitičkih efekata i efekata redukcije stresa pošto ritanserin, 5-HT2A/2Cantagonist, tj. jedinjenje sa uporedljivim načinom delovanja u odnosu na deramciklan, ne pokazuje neurozaštitnu aktivnost u sličnom modelu ishemije( Piera, M. J., i sar., Nedostatak efikasnosti 5- HT^ agonista receptora da redukciju

oštećenja mozga nakon 3 minuta prolazne globalne cerebralne ishemije kod gerbilusa, Fundam.

Clin. Pharmacol, 9: str. 562- 568, 1995).Ovaj efekt jedinjenja opšte formule I čini ih pogodnim u incidentima kao što ih i čini pogodnim za poboljšanje bihevioralnih parametara indukovanih neuralnim gubitkom i takođe za tretman hroničnih neurodegenerativnih poremećaja tj., multiple skleroze, motoneuronske bolesti (amiotrofičke lateralne skleroze, ALS), Creutzfeld-Jakob-ove bolesti itd.

Definicija termina koji su upotrebljeni u predmetnoj patentnoj prijavi je sledeća, sem ako je drugačije naznačeno.

Termin "niži alkil" odnosi se na pravi ili razgranati lanac zasićene alifatične ugljovodonične grupe koja sadrži 1-4 atoma ugljenika, npr., metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sekundarni butil itd.

Termin "farmakološki prihvatljive kisele adicione soli" odnosi se na soli formirane sa farmaceutski prihvatljivim ne toksičnim neorganskim ili organskim kiselinama. Za formiranje soli mogu se upotrebiti, npr, hlorovodonična kiselina, vodonik bromid, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sirćetna kiselina, mravlja kiselina, laktonska kiselina, tartarična kiselina, maleična kiselina, amigdalična kiselina, fumarična kiselina, benzensumporna kiselina, p-toluen sumporna kiselina, itd. Soli formirane sa fumaričnom kiselinom su posebno poželjne.

Poželjni oblik predmetnog pronalaska je upotreba jedinjenja opšte formule I i njihovih kiselih adicionih soli za pripremanje farmaceutskih preparata pogodnih za redukciju posledica akutne ishemije ili traumatskih oštećenja mozga i kičmene moždine, posebno različitih tipova sloga ili cerebralnog vazospazma, jakih okulzija sudova mozga, gubitka neurona i funkcionalnih posledica tog gubitka u slučaju povreda glave i kičmene moždine uzrokovanih nesrećama.

Dalji poželjni oblik predmetnog pronalaska je upotreba jedinjenja opšte formule I ili njegovih kiselih adicionih soli za pripremanje farmaceutskih preparata pogodnih za tretman neurodegenerativnih poremećaja.

Dalji poželjni oblik predmetnog pronalaska je upotreba jedinjenja opšte formule I ili njegovih kiselih adicionih soli za pripremanje farmaceutskih preparata pogodnih za tretman motoneuronske bolesti (ALS), multiple skleroze ili Creutzfeld-Jakob-ove bolesti.

Dalji poželjni oblik predmetnog pronalaska je upotreba jedinjenja opšte formule I ili njegovih kiselih adicionih soli za pripremanje farmaceutskih preparata pogodnih za prevenciju šloga; preventivni tretman može se započeti nakon odigravanja prvog šloga.

Neurozaštitna doza jedinjenja opšte formule I može se varirati u okviru širokog raspona i zavisi od različitih faktora, npr., aktivnosti datog aktivnog sastojka, telesne težine, starosti i stanja pacijenta koji treba da se tretira, ozbiljnosti bolesti koja se tretira, oblik davanja uvek određuje lekar. Dnevna neurozaštitna doza je poželjno u rasponu od oko 0.1 mg/kg i 150 mg/kg, posebno između oko 1 mg/kg i oko 150 mg/kg, posebno je preporučljiva između oko 10 mg/kg i oko 150 mg/kg.

Kao jedinjenja opšte formule I poželjno se mogu upotrebiti (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so, posebno (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-l,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1] heptan-fumarat.

Dalja jedinjenja opšte formule I koja se mogu poželjno upotrebiti u skladu sa predmetnim pronalaskom su sledeća: (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-metilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan;

(1 R.2S.7R)-2-fenil-(2-metilaminoetoksi)-7-hidroksimetil-1,7-dimetil-biciklo[2.2.1 ] heptan; ili

(1R,2S,7R)-2-fenil-(2-etilaminoetoksi)-7-hidroksimetil-1,7-dimetil-biciklo[2.2.1] heptan ili farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli gornjih jedinjenja.

U skladu sa najpoželjnijim oblikom predmetnog pronalaska za pripremanje neurozaštitnih farmaceutskih preparata mogu se upotrebiti (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]

heptan formule II ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so, posebno (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ] heptan-fumarat.

U skladu sa posebno poželjnim obikom predmetnog pronalaska kao jedinjenje opšte formule I može se upotrebiti (1 R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan formule II ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so koja ne sadrži više od 0.2% od (1 R,3S,4R)-3-[2-(N,N-dimetilaminoetili)]-1,7,7-trimetil-biciklo [2.2.1] heptan-2-jedan formule III ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.

U skladu sa vrlo poželjnom varijantom gornjg oblika predmetnog pronalaska kao jedinjenje opšte formule I upotrebljen je (1 R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-fumarat koji ne sadrži više od 0.2% (1 R,3S,4R)-3-[2-(N,N-dimetilaminoetili)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1] heptan-2-jedan-fumarata.

U skladu sa daljim aspektom predmetnog pronalaska obezbeđeni su neurozaštitni farmaceutski preparati koji sadrže kao aktivni sastojak jedinjenje opšte formule I (gde su R<1>, R<2>i R<3>kao što je naznačeno gore) ili njegovu farmaceutsku prihvatljivu kiselu adicionu so u mešavini sa farmaceutski prihvatljivim čvrstim ili tečnim farmaceutskim nosačima i/ili pomoćnim agensima.

Farmaceutski preparati predmetnog pronalaska mogu se proizvesti poznatim postupcima farmaceutske industrije. Tako se neki može izvesti mešanjem jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli sa inertnim čvrstim ili tečnim farmaceutskim nosačima i/ili pomoćnim agensima i prevođenjem mešavine u galenski oblik.

Neurozaštitni farmaceutski preparati u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu se davati oralno (tablete, obavijene tablete, čvrste i meke želatinske kapsule, rastvori, suspenzije, itd.), parenteralno (npr., subkutano, intramuskularno, intravenskim injekcijama), rektalno (npr. supozitorije) ili nazalno (npr. aerosoli). Aktivni sastojak može se isporučiti promptno iz farmaceutskih preparata u kom slučaju trajanje terapeutskog efekta je praktično određeno trajanjem samog aktivnog sastojka. Međutim, neuro-zaštitni farmaceutski preparati predmetnog pronalaska mogu se takođe proizvesti u obliku sa odloženim oslobađanjem, gde je trajanje terapeutskog efekta takođe i pod uticajem oblika preparata (farmaceutski preparati regulisanog, pomerenog ili odloženog isporučivanja aktivnog sastojka).

Farmaceutski preparati predmetnog pronalaska mogu se proizvesti konvencionalnim postupcima farmaceutske industrije.

, y.Tablete i kapsule mogu sadržati kao popunjivač, laktozu (monohidrat, ahhidrat, prašak, suv itd.) manitol, celulozni tip (prašak, mikrokristalnu itd.). Želatin, polivinil pirolidon (koji imaju različitu molekulsku težinu), celuloza bilo kog tipa (hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metil celuloza, metil celuloza, etil celuloza itd.), hidrolizovani škrob, guma od povrća (gumarabika, guar guma itd.) mogu se upotrebiti u vodenom rastvoru ili u rastvoru formiranom sa alifatičnim alkoholima koji imaju 1-4 atoma ugljenika u mešavini sa pomenutim rastvaračima kao vezivom. Dezintegrant koji se koristi može biti škrob (krompirov škrob, kukuruzni škrob, pšenični škrob

itd.) ili takozvani super dezintegrant. npr.. karboksimetil celuloza (komercijalno ime Ac-di-sol). natrijum karboksimetil škrob (komercijalno ime Primojel, Ultraamilopektin, Explo-Tab). polivinil pirolidon (komercijalno ime Poliplasdon) itd. Kao lubrikant mogu se upotrebiti, npr. alkalni stearati (kao što je magnezijum stearat, kalcijum stearat), masne kiseline (npr. stearinska kiselina), gliceridi (komercijalno ime Precirol, Cutina H), parafinsko ulje, silikonsko ulje, emergenti silikonskog ulja (talk, silicijum itd.). Aktivni sastojci i pomoćni agensi mogu se pripremiti za upotrebu u sabijanju i proceduri antikapsuliranja pomoću tečnosti ili suvog granulirajućeg postupka ili filtriranja homogenizovanog praha.

Regulisani preparati ili čvrsti farmaceutski preparati sa odloženim oslobađanjem mogu se pripremiti poznatim postupcima farmaceutske industrije. Takvi preparati mogu biti tablete koje sadrže različite retardizujuće komponente [npr., hidrofilne poiimere, kao što je hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metil celuloza, karboksimetil celuloza, poliakrilne derivate, polisaharoze (npr., guar guma, ksantan guma) itd. i njihove mešavine] ili hidrofobne poiimere (npr., etil celuloza, kopolimeri metakril estra, polivinil acetat, polivinil butiral itd.) i njihove mešavine. U drugim neurozaštitnim farmaceutskim preparatima predmetnog pronalaska retardizujući efekt je postignut upotrebom matriksa koji sadrži mešavinu hidrofilnih i hidrofobnih polimera, ili mešavinu polimera i masnih supstanci. Tablete se takođe mogu pripremiti u višeslojnom obliku pri čemu su aktivni sastojci inkorporirani u odvojene slojeve i na taj način profil rastvaranja aktivnog sastojka može bolje da se dotera u odnosu na njegove specifične farmakokinetičke karakteristike.

Neurozaštitni farmaceutski preparati predmetnog pronalaska sa odloženim oslobađanjem mogu se takođe proizvesti u obliku obavijenih pilula. Proizvodnja pilula može se obaviti odvojeno od aktivnih sastojaka ili iz mešavine aktivnog sastojka. Proizvodnja pilula može se izvesti istiskivanjem ili postupcima rotogranulirajuće sferonifikacije ili putem obavljanja slojeva na placebo pilulama. Obavijanje pilula može se izvesti u rotirajućoj fluidizirajućoj opremi. Mogu se upotrebiti rastvoreni agensi za obavijanje ili raspršivači u vodi nerastvorljivih polimera formiranih sa organskim rastvaračima (poželjno alifatični alkoholi koji sadrže 1-3 atoma ugljenika i/ili hlorinisani ugljovodonici koji sadrže 1-2 atoma ugljenika i/ili aceton i/ili etilacetat ili njihove mešavine).

Neurozaštitni farmaceutski preparati u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu se takođe proizvesti i koristiti u ubliku osmotskih ili difuzno-osmotskih preparata. Tablete koje sadrže aktivni sastojak i hidrofilne poiimere (npr., hidroksipropil metil celulozu) su proizvedeni i obavijeni sa slojem filma bilo semipermeabilni (npr., celuloza acetat) ili permeabilni (npr., amino metakrilat kopolimer) za aktivni sastojak, zatim je formiran otvor u pomenutom sloju, kroz koji je aktivni sastojak optički gurnut u vodeni medijum.

U skladu sa daljim aspektom predmetnog pronalaska obezebeđena je upotreba jedinjenja opšte formule i njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli kao neurozaštitni aktivni farmaceutski sastojci.

Jedinjenja opšte formule i njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu se posebno upotrebiti za redukciju posledica akutne ishemične ili traumatične štete na mozgu ili kičmenoj moždini, posebno u različitim tipovima šloga ili cerebralnog vazospazma, snažne okulzije sudova mozga, neuronskog gubitka i njegovih funkcionalnih posledica u slučaju povreda glave i kičmene moždine uzrokovanih incidentima; ili za tretman neurodegenerativnih poremećaja; ili za tretman motoneuronske bolesti (ALS), multiple skleroze ili Creutzfeld-Jakob-ove bolesti; ili prevenciju šloga; pri čemu preventivni tretman može da se započne nakon događanja prvog šloga.

U skladu sa daljim aspektom predmetnog pronalaska obezbeđen je neurozaštitni postupak tretmana koji sadrži davanje pacijentu, koji ima potrebu za takvim tretmanom, farmaceutski<p>rihvatljive količine jedinjenja ooste formule I ih njegove farmaceutski prihvatljive soli. poželjno (1 R.2S.4R)-i-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7.7-tnmetil-biciklo [2.2.1 ]heptana formule II ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.

Neurozaštitni efekt jedinjenja opšte formule I je prikazan sledećim testovima. Kao jedinjenje opšte formule I upotrebljen je (1 R.2S.4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1.7.7-tnmetil-biciklo[2.2.1 Jheptan-fumarat (deramciklam fumarat).

Neurozaštitni efekt deramciklana je pokazan u modelu globalne cerebralne ishemije indukovane bilateralnom karotidnom okulzijom. U našim eksperimentima upotrebljeni su mužjaci mongolskih gerbila težine 50-80 g. Deramciklan je davan u 3x30 mg/kg intraperitonealno 60 min. pre, 30 i 90 min nakon operacije. Deramciklan je rastvoren u 0.4% rastvoru metil celuloze. Pri etarskoj narkozi, desna i leva uobičajena karotidna arterija bile su izložene kroz anteriornu cervikalnu inciziju srednje linije i izolovane od vagusnih nerva i okolnih tkiva. Puno hvatanje protoka karotidne krvi je postignuto sužavanjem klipa aneurizme tokom 3 min. Tokom operacije temperatura tela životinje je držana na individualnom preoperativnom nivou (37.5±0.5° C) uz pomoć jastučeta za zagrevanje i lampe za zagrevanje.

Pošto je dobro poznato da globalna cerebralna ishemija indukuje hiperaktivnost kod životinja, za koju je utvrđeno da je usko povezana sa jačinom štete u hipokamusu( Gerhardt.

S. C. i sar., Promene motorne aktivnosti nakon cerebralne ishemije kod gerbilusa povezane su

sa stepenom degeneracije neurona u hipokampusu, Behav. Neurosci. 102: str. 301- 303, 1988),

četiri dana nakon operacije lokomotorna aktivnost životinja je merena u simetričnom Y-lavinntu (krakovi su bili dugački 40 cm i 10 cm široki sa zidovima visokim 21.5 cm). Mongolski gerbili su stavljeni u centar lavirinta i zatim je broj ulazaka u tri kraka beležen tokom 5 minuta. Po definiciji, životinje su ušle u ulaz kraka onda kada uđu u njega i produže najmanje do rastojanja jednakog dužini njihovog tela. Za gerbiluse se smatralo da napuštaju krak onda kada ga napuste u potpunosti. Razlike između grupa su statistički procenjene pomoću Kruskal-VVallis ANOVA. U slučaju p<0.05 značajnosti Mann-Whitney U-test je upotrebljen za parna poređenja.

Nakon testiranja ponašanja životinje su anestezirane sa 60 mg/kg i.p. pentobarbitala (10 ml/kg) i perfuzovana kroz srce sa fiziološkim rastvorom zatim sa rastvorom fiksativa koji je sadržao 0.1% glutaraldehida, 4% paraformaldehida i 0.2% pikrinske kiseline u 0.1 M fosfatnog pufera pH 7.4 tokom 30 min. Mozak je uklonjen iz lobanje i post-fiksiran tokom najmanje jedne nedelje na 4°C u istom rastvoru fiksativa.

Alternativni koronarni odsečci od 60 pm debljine su isečeni sa različitih nivoa dorzalnog hipokampusa pomoću mikrotoma. Odsečci su ponovo isprani u 0.1 M fosfatnom puferu i zatim obojeni sa impregnacijom srebrom.

Odsečci su ispitani pod svetlosnim mikroskopom i ukupna neurološka šteta u hipokampusnom CA1 subpolju i u hipokampusu je zabeležena na skali od 6 tačaka: (0) neoštećen, (1) <10%, (2) 10-30%, (3) 30-50%, (4) 50-70%, (5) 70-90% i (6) 90-100% gubitka ćelija. Grupne razlike između tretiranih lekom i grupa tretiranih nosačem su statistički analizirane putem Mann-Whitney U-testa. Naši rezultati su sumarizovani u tabeli 1.

Tabela 1

Efekti deramciklina na smrt hipokampusnih CA1 piramidalnih ćelija i hiperpokretljivost životinja nakon 3 min bilateralne okulzije karotidne arterije (BCO) indukovane globalne ishemije

Gornji rezultati dokazali su da deramciklan u primenjenoj dozi značajno redukuje proporciju smrti ćelija u hipokampusnom CA1 regionu i smanjuje lokomotornu aktivnost životinja u normalnom rasponu i paralelno sa poboljšanjem histološkog rezultata. Deramciklan nije bio samo zaštitnik protiv neuronalne smrti ćelija, već je takođe bio efikasan u normalizovanju klinički važnih anomalija ponašanja. Na osnovu naših zapažanja u eksperimentima sa životinjama, deramciklan je štitio od neuronalnih gubitaka indukovanih globalnom cerebralnom ishemijom kao i od bihevioralnih abnormalnosti razvijenih kao posledica neuronske smrti. Ovaj iznenađujući efekt deramciklana nije bilo moguće predvideti zato što ritanserin, koji takođe ima5- HT2MCnačin delovanja i anksiolitički efekat u eksperimentima na životinjama, nije produkovao efekte u tom modelu.

U sažetku,u skladu sa saznanjima opisanim u predmetnom pronalasku deramciklan je posedovao neurozaštitnu aktivnost zato što je jedinjenje značajno redukovalo neuronalnu ćelijsku smrt u CA1 regionu hipokampusa kao i redukovanu hiperaktivnost, što je bila posledica neuronske smrti zapažene četvrtog dana nakon globalne cerebralne ishemije uzrokovane bilateralnom uobičajenom okulzijom karotidne arterije kod mongolskih gerbila. Na osnovu svega pomenutog gore, terapeutska primena deramciklana može biti korisna za tretman akutne ishemije ili traumatskih oštećenja mozga i kičmene moždine npr., različitih oblika šloga, cerebralnog vazospazma, jakih serebralnih stenoza sudova, oštećenja glave i kičmene moždine vezanih sa nesrećama itd., koji mogu redukovati obim destrukcije i time ozbiljnost funkcionalnih deficita uzrokovanih neuronalnim gubitkom, dalje za tretman hroničnih neurodegenerativnih bolesti npr., amiotrofnih lateralnih skleroza (ALS), multiple skleroze i Creutzfeld-Jakob-ove bolesti, itd., što je za smanjenje brzine ili zaustavljanje smrti neurona, i na taj način i progresije bolesti u svim stupnjevima bolesti ili statusima, u kojima neki ili svi neuroni ili deo njih je oštećen ili ubijen.

Dalji detalji predmetnog pronalaska mogu se naći u primerima koji slede bez ograničavanja obima zaštite na pomenute primere.

Primer 1

Tablete koje imaju sledeći sastav su proizvedene poznatim postupcima farmaceutske industrije:

Primer 2

Želatinske kapsule koje imaju sledeći sastav su proizvedene poznatim postupcima farmaceutske industrije:

Claims (7)

1. Upotreba jedinjenja opšte formule I naznačena time što R<3>predstavlja vodonik ili hidroksi; R' predstavlja vodonik ili alkil; i R<2>predstavlja alkil i farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli za pripremanje farmaceutskih preparata koji imaju neurozaštitni efekt.

2. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što je za proizvodnju farmaceutskih preparata pogodnih za redukciju posledica akutne ishemije ili traumatskih oštećenja mozga ili kičmene moždine, posebno različitih tipova šloga ili cerebralnog vazospazma, jake okulzije sudova mozga, neuronalnog gubitka i njegove funkcionalne posledice u slučaju povreda glave i kičmene moždine uzrokovanih incidentima.

3. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što je za proizvodnju farmaceutskih preparata koji imaju hronični neurodegenerativni efekt.

4. Upotreba prema zahtevu 3, naznačena time što je za proizvodnju farmaceutskih preparata pogodnih za tretman motoneuronske bolesti (ALS), multiple skleroze ili Creutzfeld-Jakob-ove bolesti.

5. Upotreba prema bilo kom od zahteva 1-4, naznačena time što su (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan (deramciklan) ili farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so upotrebljeni kao jedinjenje opšte formule I.

6. Upotreba prema zahtevu 5, naznačena time što je (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-fumarat (deramciklan-fumarat) upotrebljen kao jedinjenje opšte formule I.

7. • Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time što je (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan formule ili farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona koja ne sadrži više od 0.2% (1 R,3S,4R)-(-)-3-[(2-N,N-dimetilaminoetil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-jedan formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so upotrebljena kao jedinjenje opšte formule I. Upotreba prema zahtevu 7, naznačena time što je (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-fumarat koji sadrži ne više od 0.2% (1R,3S,4R)-(-)-3-[(2-N,N-dimetilaminoetil)]-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-jedan upotrebljen kao jedinjenje opšte formule I. Upotreba prema bilo kom od zahteva 1-4, naznačena time što su (1 R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan; (1 R,2S,7R)-2-fenil-(2-metilaminoetoksi)-7-hidroksimetil-1,7-dimetil-biciklo[2;2.1 ] heptan; ili (1 R,2S,7R)-2-fenil-2-(2-etilaminoetoksi)-7-hidroksimetil-1,7-dimetil-biciklo[2.2.1] heptan ili njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli upotrebljene kao jedinjenja opšte formule I. Neurozaštitni farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži kao aktivni sastojak jedinjenje opšte formule I (gde su R<1>, R<2>i R<3>kao što je naznačeno u zahtevu 1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so u mešavini sa inertnim farmaceutski prihvatljivim čvrstim ili tečnim farmaceutski aktivnim sastojkom i/ili pomoćnim agensom. Farmaceutski preparat prema zahtevu 10, naznačen time što je pogodan za redukovanje posledica akutnih ishemičnih ili traumatskih oštećenja mozga ili kičmene moždine, posebno različitih tipova šloga ili cerebralnog vazospazma, jake okulzije sudova mozga, neuronalnog gubitka i njihovih funkcionalnih posledica u slučaju povreda glave i kičmene moždine uzrokovanih incidentima. Farmaceutski preparat prema zahtevu 10, naznačen time što je pogodan za tretman neurodegenerativnih bolesti. Farmaceutski preparat prema zahtevu 11, naznačen time što je pogodan za tretman motoneuronske bolesti (ALS), multiple skleroze ili Creutzfeld-Jakob-ove bolesti. Farmaceutski preparat prema bilo kom od zahteva 10-13, naznačen time što sadrži (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan formule II ili farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so kao jedinjenje opšte formule I. Farmaceutski preparat prema zahtevu 14, naznačen time što sadrži (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-fumarat kao jedinjenje opšte formule l. Upotreba jedinjenja , opšte formule I (gde su R\ R<2>i R<3>kao što je naznačeno u zahtevu 1) i njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, naznačen^time što je neurozaštitni farmaceutski aktivni sastojak. Upotreba prema zahtevu 16, naznačena time što je za redukciju posledica akutne ishemije ili traumatskih oštećenja mozga i kičmene moždine, posebno različitih tipova šloga ili cerebralnog vazospazma, jake okulzije sudova mozga, neuronalnog gubitka i njegove funkcionalne posledice u slučaju povreda glave i kičmene moždine uzrokovanih incidentima. Upotreba prema zahtevu 16, naznačena time što je za tretman hronične neurodegenerativne bolesti. Upotreba prema zahtevu 16, naznačena time što je za tretman motoneuronske bolesti (ALS), multiple skleroze ili Creutzfeld-Jakob-ove bolesti. Upotreba (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptana formule II i njegovih farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli, naznačena time što je za indikacije prema zahtevima 16-19. Upotreba (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptan-fumarata, naznačena time što je za indikacije prema zahtevima 16-19. Postupak neurozaštitnog tretmana, naznačen time što sadrži davanje pacijentu, koji ima potrebu za takvim tretmanom, jedinjenja opšte formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, poželjno (1 R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimetilaminoetoksi)-2-fenil-l,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptana formule II ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli u terapeutski aktivnoj količini.