CZ200631A3 - Pouzití bicyklo[2.2.1]heptanových derivátu pro prípravu neuroprotektivních farmaceutických kompozic - Google Patents
Pouzití bicyklo[2.2.1]heptanových derivátu pro prípravu neuroprotektivních farmaceutických kompozic Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200631A3 CZ200631A3 CZ20060031A CZ200631A CZ200631A3 CZ 200631 A3 CZ200631 A3 CZ 200631A3 CZ 20060031 A CZ20060031 A CZ 20060031A CZ 200631 A CZ200631 A CZ 200631A CZ 200631 A3 CZ200631 A3 CZ 200631A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- heptane
- phenyl
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 24
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical class C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N n,n-dimethyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound C1([C@@]2([C@]3(C)CC[C@@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 QOBGWWQAMAPULA-RLLQIKCJSA-N 0.000 claims description 30
- 229950011405 deramciclane Drugs 0.000 claims description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- RFQWRWCCNQNACG-HJYQBBATSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n,n-dimethyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@@]2([C@]3(C)CC[C@@H](C3(C)C)C2)OCCN(C)C)=CC=CC=C1 RFQWRWCCNQNACG-HJYQBBATSA-N 0.000 claims description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 239000001686 1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-one Substances 0.000 claims description 2
- KKUOWJWSDKWVLX-YGFFAISXSA-N [(3s,4r,7r)-3-[2-(ethylamino)ethoxy]-4,7-dimethyl-3-phenyl-7-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1([C@@]2([C@]3(C)CCC([C@@]3(C)CO)C2)OCCNCC)=CC=CC=C1 KKUOWJWSDKWVLX-YGFFAISXSA-N 0.000 claims description 2
- YGSLFSNNWVJKNM-MSRNWOCLSA-N [(3s,4r,7r)-4,7-dimethyl-3-[2-(methylamino)ethoxy]-3-phenyl-7-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1([C@@]2([C@]3(C)CCC([C@@]3(C)CO)C2)OCCNC)=CC=CC=C1 YGSLFSNNWVJKNM-MSRNWOCLSA-N 0.000 claims description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N bornanone Natural products C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 claims description 2
- KTVWFUOXICTLAW-QRQLOZEOSA-N n-methyl-2-[[(1r,3s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl]oxy]ethanamine Chemical compound C1([C@]2(OCCNC)[C@]3(C)CC[C@@](C3(C)C)(C2)[H])=CC=CC=C1 KTVWFUOXICTLAW-QRQLOZEOSA-N 0.000 claims description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 claims 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 8
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 7
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 7
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 6
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- -1 N, N-dimethylaminoethyl Chemical group 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 3
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000699684 Meriones unguiculatus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001879 hippocampal ca1 region Anatomy 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 2
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JSZIERUELMKQRO-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;heptane Chemical compound CCCCCCC.OC(=O)\C=C\C(O)=O JSZIERUELMKQRO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- RFQWRWCCNQNACG-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n,n-dimethyl-2-[(4,7,7-trimethyl-3-phenyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)oxy]ethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(C2(C)C)CCC2(C)C1(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 RFQWRWCCNQNACG-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010048964 Carotid artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001247203 Syngnathidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075534 amino methacrylate copolymer Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004694 hippocampus damage Effects 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004579 marble Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007557 neuronal destruction Effects 0.000 description 1
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920002037 poly(vinyl butyral) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Resení se týká pouzití sloucenin obecného vzorce I, v nemz R.sup.3.n. predstavuje vodík nebo hydroxylovou skupinu, R.sup.1.n. predstavuje vodík nebo alkylovou skupinu a R.sup.2.n. predstavuje alkylovou skupinu, a jejich farmaceuticky prijatelných adicních solí s kyselinami pro prípravu farmaceutických kompozic s neuroprotektivním úcinkem.
Description
Použití bicyklo[2.2.1]heptanových derivátů pro přípravu neuroprotektivních farmaceutických kompozic
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového terapeutického využití derivátů bicyklo[2.2.1]heptanu. Zejména se tento vynález týká použití derivátů bicyklo[2.2.1]heptanu pro přípravu farmaceutických kompozic s neuroprotektivním účinkem.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že deriváty 1,1,7-trimethyl-dicyklo[2.2.1] heptanu, které mají v poloze 2 fenylový, fenylalkylový nebo thienylový postranní řetězec, mají protikřečové účinky, inhibují hybnost, posilují narkotické účinky hexobarbitalu a projevují se jako analgetika (patent GB 2 065 122). V patentu HU 212 547 byl popsán vynikající člen této skupiny (1R,2S,4R)(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan ve formě volné báze a jejích farmaceuticky přijatelných solí - zvláště fumarátu.
Deramciklan prokázal značné účinky při aplikaci v různých zvířecích modelech úzkosti a stresu. Ve Vogelově testu pití s trestem byl deramciklan aktivní v dávce 1 a 10 mg/kg po orální aplikaci [Gacsályi a ostatní, Receptor binding profile and anxiolytic activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models, Drug Dev.Res., 40: s. 338-348 (1997)]. V modelu sociální interakce sloučenina zvýšila dobu strávenou sociálními interakcemi po jednorázově perorálně podané dávce 0,7 mg/kg. Během testu prováděného střídáním světla a tmy [Crawley, J.N.: Neuropharmacological specifity of a simple model of anxiety for the behavioural actions of benzodiazepine, Pharmacol. Biochem. Behavior, 15: s. 695-699 (1981)] byl deramciklan aktivní po jednorázové orální dávce 3 mg/kg subkutánně. Při testu založeném na ukrývání skleněné kuličky [Broekkamp, C.L. a další: Major tranquillizers can be • ·· » * · · · 9 4
4 9 4 44 9 9 4
449 9 9 9 4 4 949 distinguished from minor tranquillisers on the basis of effects on marble burying and swim-induced grooming in mice. Eur.J.Pharmacol., 126: s. 223-229, (1986)] byla molekula aktivní při 10 a 30 mg/kg po orální aplikaci.
Deramciklan byl neúčinný při testování prováděném ve zvýšeném křížovém bludišti, ale antagonisticky působil proti úzkosti vyvolané v tomto testu CCK [Gacsályi a ostatní, Receptor binding profile and anxiolytic activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models, Drug Dev.Res., 40: s. 338-348 (1997)] .
Vedle těchto anxiolytických účinků vykazoval deramciklan antidepresivní účinnost při dávkách 1 a 10 mg/kg intraperitoneálně při testech naučené bezmocnosti, což je známý zvířecí model deprese [Grial a další, Biol. Psychiatry, 23, s. 237-242 (1988)].
Pokud jde o jeho receptorový profil, váže se deramciklan primárně na receptory 5-HT2c a 5-HT2A. Anxiolytické a antidepresivní účinky deramciklanu lze vysvětlit jeho afinitou k těmto receptorům 5-HT.
Vysoce čistý deramciklan vzorce II
(II) , obsahující méně než 0,2 % (IR,3S,4R)-3-[2-(N,Ndimethylaminoethyl)]-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.l]heptan-2onu vzorce III • ·
• · • ··♦ • · · · ·· ··
o (III), se popisuje v patentu EP 1 052 245.
V patentové přihlášce WO 98/17230 se popisuje Nmethylderivát deramciklanu vzorce II. Tato sloučenina vykazuje cenný anxiolytický účinek.
Podle jednoho aspektu tohoto vynálezu se nabízí použití derivátů bicyklo[2.2.l]heptanu obecného vzorce I
R3'
(i) (kde
R3 představuje vodík nebo hydroxylovou skupinu
R1 představuje vodík nebo alkylovou skupinu a
R2 představuje alkylovou skupinu) a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro přípravu farmaceutických kompozic s neuroprotektivním účinkem.
Tento vynález se zakládá na poznání, že sloučeniny obecného vzorce I poskytují ochranu proti neuronovému poškození indukovanému globální cerebrální ischemií a následnými patologickými změnami behaviorálních parametrů (spontánní hybnost). Tento účinek je nezávislý na jeho známém • 99 99 · 99 99 ·· 9 9 9 99 9··
999 9 9 9 9 9 99·
999 99 99 999 99 99 způsobu působení a na jeho anxiolytických a antistresových účincích, protože antagonista 5-HT2A/2c ritanserin, to znamená sloučenina se srovnatelným způsobem účinku jako deramciklan, v podobném modelu ischemie nevykazoval neuroprotektivní aktivitu (Piera, M.J. a další, Lack of efficacy of 5-HT2A receptor antagonists to reduce brain damage after 3 minutes of transient globál cerebral ischemia in gerbils, Fundam. Clin. Pharmacol., 9: s. 562-568, 1995). Tento účinek sloučenin obecného vzorce I je činí vhodnými pro léčbu stavů, jež jsou následkem akutního poškození mozku a páteře, jako je například mrtvice, cerebrální vasospazmus a zánik neuronů následující po zranění hlavy a páteře při nehodách, a také je činí vhodnými pro zlepšení behaviorálních parametrů vyvolaných úbytkem neuronů a také pro léčbu chronických neurodegenerativních poruch, jako je například roztroušená skleróza, onemocnění motorických nervů (amyotrofní laterální skleróza, ALS),
Creutzfeld-Jacobova choroba apod.
Pokud není stanoveno jinak, je definice v dalším užívaných termínů tato:
Termín „nižší alkyl se týká nasycených alifatických uhlovodíkových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem a obsahujících 1 až 4 uhlíkové atomy, jako je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sekundární butyl atd.
Termín „farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami se týká solí vytvořených s farmaceuticky přijatelnými netoxickými anorganickými nebo organickými kyselinami. Pro tvorbu těchto solí lze použít například kyselinu chlorovodíkovou, bromovodík, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu octovou, kyselinu mravenčí, kyselinu mléčnou, kyselinu vinnou, kyselinu maleinovou, kyselinu jablečnou, kyselinu mandlovou, kyselinu fumarovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou a podobně. Zvláště výhodné jsou soli vytvořené s kyselinou fumarovou.
·9 ·· 9 99 99 »9 · 9 9 99 9 9 »
999 9 9 9 9 9 999
999 9 9 99 99
999 99 9 999
999 99 ·9 999 99 99
Výhodným provedením našeho vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I a jejich adičních solí s kyselinami pro přípravu farmaceutických kompozic vhodných pro redukci následků akutního ischemického nebo traumatického poškození mozku nebo páteře, zvláště různých typů mrtvice nebo mozkového vasospazmu, závažných okluzí mozkových cév, ztrát neuronů a jejich funkčních následků v případě poranění hlavy a páteře v důsledku nehody.
Dalším výhodným provedením našeho vynálezu je využití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich adičních solí s kyselinami pro přípravu farmaceutických kompozic vhodných pro léčbu neurodegenerativních poruch.
Dalším výhodným provedením našeho vynálezu je využití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich adičních solí s kyselinami pro přípravu farmaceutických kompozic vhodných pro léčbu onemocnění motorických nervů (ALS), roztroušené sklerózy nebo Creutzfeld-Jacobovy choroby.
Dalším výhodným provedením našeho vynálezu je využití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich adičních solí s kyselinami pro přípravu farmaceutických kompozic vhodných pro prevenci mrtvice; preventivní léčba se může zahájit po prvním záchvatu mrtvice.
Neuroprotektivní dávka sloučeniny obecného vzorce I může kolísat v širokých mezích a závisí na různých faktorech jako je například aktivita dané aktivní složky, tělesná hmotnost, věk a celkový stav pacienta určeného k léčbě, závažnost léčené choroby, přičemž způsob podávání vždy určuje lékař. Denní neuroprotektivní dávka je výhodně mezi asi 0,1 mg/kg a 150 mg/kg, zvláště výhodně mezi asi 1 mg/kg a asi 150 mg/kg a obzvlášť výhodně mezi asi 10 mg/kg a asi 150 mg/kg.
Jako sloučenina obecného vzorce I se může výhodně použít (IR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, zvláště (IR,2S,4R)-(-)-2to
I»· • to· toto to ·· ·· to*·· ··· ♦ •to ·· ··· ·· toto···· • · to · · · · ·· ··· ·· ·· (2-dimethylaminoethoxy) -2-f enyl-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.1] heptan-fumarát.
Další sloučeniny obecného vzorce I, jež lze výhodně použít v souladu s tímto vynálezem, jsou tyto:
(IR,2S,4R)-(-)-2-(2-methylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan;
(IR,2S,7R)-2-feny1-2-(2-methylaminoethoxy)-7-hydroxymethyl1.7- dimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan; nebo (IR,2S,7R)-2-fenyl-2-(2-ethylaminoethoxy)-7-hydroxymethyl-l,7dimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan nebo farmaceuticky přijatelné adičních solí výše uvedených sloučenin s kyselinami.
Podle nejvýhodnějšího provedení tohoto vynálezu lze použít pro přípravu neuroprotektivních farmaceutických kompozic (IR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl1.7.7- trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce II nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, zejména (IR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan-fumarát.
Podle zvláště výhodného provedení tohoto vynálezu se jako sloučenina obecného vzorce I použije (IR,2S,4R)-(-)-2-(2dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimethylbicyklo [2 . 2 . 1] heptan vzorce II nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou obsahující ne více než 0,2 % (IR,3S,4R)-3-[2-(N,N-dimethylaminoethyl)]-1,7,7-trimethylbicyklo [2 . 2 . 1 ] heptan-2-onu vzorce III nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Podle velmi výhodné varianty výše uvedeného provedení tohoto vynálezu se jako sloučenina obecného vzorce I použije (IR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan-fumarát obsahující ne více než 0,2 % (IR, 3S, 4R)-3-[2-(N,N-dimethylaminoethyl)]-1,7,7trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan-2-on-fumarátu.
Ί
| • ·· | ·* | • | 99 | ·· |
| ·· 9 | 9 9 | ·· | 9 9 | • |
| • ··· | 9 9 | 9 | 9 9 | ··* |
| • · · | • · | 9 | 9 9 | • · |
| ··· ·« | ·· | 999 | 99 | ·· |
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se nabízejí neuroprotektivní farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce I (kde R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam) nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými činidly.
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu mohou být připravovány známými způsoby farmaceutického průmyslu. Lze například postupovat tak, že se sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou smíchá s inertními pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými činidly a směs se převede do galenické formy.
Neuroprotektivní farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu lze podávat orálně (tablety, povlečené tablety, želatinové tobolky tvrdé nebo měkké, roztoky, suspenze a podobně), parenterálně (například subkutánně, intramuskulárně, nitrožilními injekcemi), rektálně (například čípky) nebo nazálně (například aerosoly). Aktivní složka se může z farmaceutických kompozic uvolňovat okamžitě a v tom případě je trvání terapeutického účinku prakticky dáno trváním aktivní látky jako takové. Neuroprotektivní farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu lze však také připravovat ve formě pro pozdržené uvolňování, při kterém je trvání terapeutického účinku ovlivňováno také formou kompozice (farmaceutické kompozice s řízeným, pozdrženým nebo odloženým uvolňováním aktivní látky).
Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu se mohou připravit běžnými způsoby farmaceutického průmyslu.
Tablety a tobolky mohou jako plnidío obsahovat laktózu (monohydrát, bezvodou laktózu, práškovanou laktózu, sušenou laktózu a podobně), mannitol, různé typy celulózy (práškovanou, monokrystalickou a podobně). Jako pojidla se » · · mohou použít želatina, polyvinylpyrrolidon (s různými molekulovými hmotnostmi), ethery celulózy (hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza a podobně), hydrolyzovaný škrob, rostlinné gumy (arabská guma, guar a jiné) ve vodném roztoku nebo v roztoku alifatických alkoholů s 1 až 4 uhlíkovými atomy ve směsi uvedených rozpouštědel. Použitým dezintegračním činidlem může být škrob (bramborový škrob, kukuřičný škrob, pšeničný škrob a podobně) nebo tak zvané dezintegrační superčinidlo, například karboxymethylcelulóza (obchodní název Ac-di-sol), sodná sůl karboxymethylovaného škrobu (obchodní název Primojel, Ultraamilopektin, Explo-Tab), polyvinylpyrrolidon (obchodní název Poliplasdone) a podobně. Jako mazadlo lze použít například alkalické stearáty (jako stearát horečnatý, stearát vápenatý), mastné kyseliny (například stearové kyseliny), glyceridy (obchodní název Precirol, Cutina H), parafinový olej, silikonový olej a jemu příbuzné látky (křemen, mastek a podobně). Aktivní přísady a pomocná činidla lze připravit pro použití v proceduře lisování a výroby tobolek při mokré nebo suché granulaci nebo při homogenizaci prosátého prášku.
Pevné farmaceutické kompozice s řízeným nebo pozdrženým uvolňováním se mohou připravit známými způsoby farmaceutického průmyslu. Těmito kompozicemi mohou být tablety obsahující různé zpožďovací složky [například hydrofilní polymery jako jsou hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, polyakrylové deriváty, polysacharózy (například guarová guma, xanthanová guma) a podobně a jejich směsi] nebo hydrofobní polymery (například ethylcelulóza, kopolymery methakrylových esterů, polyvinylacetát, polyvinylbutyral a podobně) a jejich směsi. V jiných neuroprotektivních farmaceutických kompozicích podle tohoto vynálezu se zpožďovacího účinku dociluje použitím matrice obsahující směs hydrofilních a hydrofobních polymerů nebo směs
polymerů a mastných látek. Tablety lze též připravit ve vícevrstvých strukturách, přičemž jsou aktivní složky obsaženy v různých vrstvách a proto lze průběh rozpouštění aktivní přísady lépe přizpůsobit jejím farmakokinetickým charakteristikám.
Neuroprotektivní farmaceutické kompozice s pozdrženým uvolňováním podle tohoto vynálezu lze též připravit ve formě povlečených peletek. Přípravu peletek je možno provést odděleně od aktivních složek nebo od jejich směsi. Peletky se mohou připravovat vytlačováním nebo rotační granulací, mají-li mít kulovitý tvar, nebo nanášením vrstev na peletky z placeba. Povlékání peletek je možno uskutečnit v rotačním fluidačním zařízení. Pro povlékání lze použít činidla jako jsou roztoky nebo disperze ve vodě nerozpustných polymerů vytvořené s organickými rozpouštědly (výhodně alifatickými alkoholy obsahujícími 1 až 3 uhlíkové atomy a/nebo chlorovanými uhlovodíky obsahujícími 1 až 2 uhlíkové atomy a/nebo acetonem a/nebo ethylacetátem nebo jejich směsmi).
Neuroprotektivní farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu je též možno připravovat a používat ve formě osmotických a difuzně-osmotických kompozic. Připraví se tablety obsahující aktivní složku a hydrofilní polymery (například hydroxypropylmethylcelulózu) a povlečou se filmovou vrstvou pro aktivní složku buď semipermeabilní (například acetátem celulózy) nebo permeabilní (například aminomethakrylátovým kopolymerem), načež se v uvedené vrstvě vytvoří otvor, jímž se aktivní složka opticky vytlačí ven do vodného prostředí.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se nabízí použití těchto sloučenin obecného vzorce a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami jako neuroprotektivních farmaceuticky aktivních složek.
Sloučeniny obecného vzorce a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami lze použít zejména pro
omezení následků akutního ischemického nebo traumatického poškození mozku nebo páteře, zvláště v případě různých typů mrtvice nebo mozkových vasospazmů, závažných okluzí mozkových cév, úbytku neuronů a jeho funkčních následků v případě poranění hlavy a páteře při nehodách; nebo v případě léčby neurodegenerativních poruch; nebo v případě léčby onemocnění motorických nervů (ALS), roztroušené sklerózy nebo CreutzeldJacobovy choroby; nebo pro prevenci mrtvice, přičemž lze začít s preventivní léčbou po prvním záchvatu mrtvice.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se nabízí neuroprotektivní způsob léčby zahrnující podávání farmaceuticky přijatelného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, výhodně (1R,2S,4R)(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimethylbicyklo [2 . 2 . 1] heptanu vzorce II nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami pacientovi, který takovou léčbu potřebuje.
Neuroprotektivní účinek sloučenin obecného vzorce I je ukázán v následujících testech. Jako sloučenina obecného vzorce se používá (IR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2fenyl-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan-fumarát (deramciklan-fumarát).
Neuroprotektivní účinek deramciklanu se demonstroval na modelu globální mozkové ischemie vyvolané bilaterální okluzí krční tepny. V našich pokusech bylo jako pokusných zvířat použito pískomilů mongolských o hmotnosti 50 až 80 g. Deramciklan se podával v dávkách 3x30 mg/kg intraperitoneálně 60 minut před operací, 30 a 90 minut po operaci. Deramciklan byl suspendován v 0,4% roztoku methylcelulózy. Za narkózy etherem byly naříznutím po přední středové krční linii odkryty pravá a levá krční tepna a společný kmen a izolovány od bloudivých nervů a okolních tkání. Plné zástavy průtoku krve v krční tepně se dosáhlo nasazením aneurysmové svorky na tepnu na 3 minuty. Během operace se tělesná teplota zvířat udržovala ·· · ·· ·· • · · · · · • · · · · · · • ······ • · · · · · ·· · · · 9 9 · · na individuální předoperační teplotě (37 ± 0,5 °C) pomocí elektrické podušky a infralampy.
Protože je známo, že globální mozková ischemie vyvolává u zvířat hyperaktivitu, o níž bylo zjištěno, že těsně koreluje se závažností poškození hippocampu, (Gerhardt, S.C. a další,
Motor activity changes following cerebral ischemia in gerbils are correlated with the degree of neuronal degeneration in hippocampus, Behav. Neurosci., 102: s. 301-303, 1988), měřila se 4 dny po operaci pohybová aktivita zvířat v bludišti tvaru symetrického Y (ramena byla dlouhá 40 cm, široká 10 cm a stěny měly výšku 21,5 cm). Pískomilové se umístili ve středu bludiště a potom se 5 minut zaznamenával počet jejich vstupů do tří ramen. Podle definice zvíře uskutečnilo vstup do ramene, když do něj vstoupilo a pokračovalo do vzdálenosti alespoň délky svého těla. Za jeho vystoupení z ramena se považovalo, když je zcela opustilo. Rozdíly mezi skupinami se statisticky vyhodnocovaly metodou ANOVA (Kruskal-Wallis).
V případě statistické signifikance p < 0,05 se použil U-test (Mann-Whitney) pro srovnání ve dvojicích.
Po dokončení behaviorálních testů byla zvířata anestetizována pentobarbitalem v množství 60 mg/kg intraperitoneálně (10 ml/kg) a perfundována via srdce nejprve fyziologickým roztokem, potom fixačním prostředkem obsahujícím 0,1 % glutaraldehydu, 4 % paraformaldehydu a 0,2 % kyseliny pikrové v 0,1 M fosfátovém pufru s pH 7,4 po dobu 30 minut.
Mozek byl vyjmut z lebky a dodatečně fixován nejméně 1 týden při 4 °C v tomtéž fixačním činidle.
Z různých úrovní zadního hippocampu byly mikrotomem střídavě odebrány koronální řezy tloušťky 60 pm. Řezy byly opakovaně promývány fosfátovým pufrem koncentrace 0,1 M a impregnačně obarveny stříbrem.
Řezy byly mikroskopicky zkoumány a celkové neuronové poškození v dílčím poli CAl hippocampu obou hippocampů bylo hodnoceno v šestibodové klasifikaci: (0) nepoškozeno, (1) <10 » · · • · • ··· %, (2) 10-30 %, (3) 30-50 %, (4) 50-70 %, (5) 70-90 % a (6) 90-100 % ztráty buněk. Skupinové rozdíly mezi skupinami léčenými jednak léky, jednak vehikulem, byly statisticky analyzovány U-testy (Mann-Whitney). Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1
Účinek deramciklanu na zánik pyramidálních buněk hippocampu CA1 a na hypermotilitu zvířat vyvolanou globální ischemií v důsledku tříminutové bilaterální okluze krčních cév (BCO)
| Léčba | Dávka, mg/kg i.p. | Zánik buněk CA1, (klasifikace) | Účinek % | Počet úspěšných vstupů do ramen | Účinek % |
| Slepý pokus | - | - | - | 40,25 | - |
| BCO | - | 4,90 | - | 65,44++ | |
| BCO + deramciklan | 3x30 | 0,89** | -82 | 38,78** | -100 |
++ statistická signifikance p <0,01, srovnání se skupinou pro slepý pokus (U-test podle Mann-Whitney po vyhodnocení ANOVA dle Kruskal-Wallise), ** statistická signifikance p <0,01, srovnání se skupinou BCO (U-test podle Mann-Whitney po vyhodnocení ANOVA dle Kruskal-Wallise).
Výše uvedené výsledky prokázaly, že deramciklan v použité dávce významně snižoval podíl zániků buněk v oblasti CA1 hippocampu a snižoval pohybovou aktivitu zvířat do normálního rozmezí současně se zlepšením histologické klasifikace změn. Deramciklan nejenže chránil proti zániku neuronových buněk, ale byl i účinný při normalizaci klinicky důležitých behaviorálních anomálií. Na základě našich pozorování v rámci pokusů se zvířaty lze tvrdit, že deramciklan chránil proti
úbytku neuronů při globální mozkové ischemii stejně jako proti behaviorálním anomáliím vznikajícím v důsledku zániku neuronů. Tento překvapivý účinek deramciklanu nebylo možno předvídat, protože ritanserin, který rovněž vykazoval působení prostřednictvím 5-HT2a/2c a anxiolytický účinek při pokusech se zvířaty, v tomto modelu neměl neuroprotektivní působnost.
Na základě poznání popsaného v tomto vynálezu lze shrnout, že deramciklan vykazoval neuroprotektivní aktivitu, protože tato sloučenina značně redukovala zánik neuronových buněk v oblasti CAl hippocampu stejně jako snižovala hyperaktivitu, jež byla následkem zániku neuronů pozorovaného čtyři dny po globální mozkové ischemii vyvolané bilaterální okluzí společné karotidy pískomilů mongolských. Na základě výše uvedeného může být terapeutická aplikace deramciklanu příznivá při léčbě akutního ischemického nebo traumatického poškození mozku nebo páteře, například různých forem mrtvice, mozkového vasospazmu, závažné stenózy mozkových cév, poškození hlavy a páteře při nehodách a podobně, která může zmenšit rozsah destrukce neuronů a tím i závažnost funkčního deficitu způsobeného úbytkem neuronů, dále může být prospěšná pro léčbu chronických neurodegenerativních chorob, jako je například amyotrofní laterální skleróza (ALS), roztroušená skleróza a Creutzfeld-Jacobova choroba, to znamená pro zpomalení nebo zastavení tempa zániku neuronů a tím i progrese chorob ve všech jejich stadiích a stavech, ve kterých jsou některé nebo všechny neurony nebo jejich část poškozeny nebo usmrceny.
Další podrobnosti tohoto vynálezu je možno nalézt v následujících příkladech, aniž by se rozsah ochrany na tyto příklady omezoval.
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLAD 1
Tablety s následujícím složením se připravují způsoby známými ve farmaceutickém průmyslu:
Složky
Deramciklan
Kukuřičný škrob Pólyvinylpyrrolidon Stearát horečnatý
Celková hmotnost
Množství, mg/tableta
180
PŘÍKLAD 2
Želatinové tobolky s následujícím složením se připravují způsoby známými ve farmaceutickém průmyslu:
Složky
Deramciklan Kukuřičný škrob Aerosil®
Stearát horečnatý
Množství, mg/tobolka
212
Celková hmotnost
Claims (16)
1. Použití sloučenin obecného vzorce I
R3 (I) (kde
R3 představuje vodík nebo hydroxylovou skupinu;
R1 představuje vodík nebo alkylovou skupinu a
R2 představuje alkylovou skupinu) a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro přípravu farmaceutických kompozic s neuroprotektivním účinkem.
2. Použití podle nároku 1 pro přípravu farmaceutických kompozic vhodných pro zmenšení následků akutních ischemických nebo traumatických poškození mozku nebo páteře, zejména různých typů mrtvice nebo mozkových vasospazmů, závažných okluzí mozkových cév, úbytku neuronů a jeho funkčních následků v případě poškození hlavy a páteře při nehodách.
3. Použití podle nároku 1 pro přípravu farmaceutických kompozic s chronickým neurodegenerativním účinkem.
4. Použití podle nároku 3 pro přípravu farmaceutických kompozic vhodných pro léčbu onemocnění motorických nervů (ALS), roztroušené sklerózy nebo Creutzfeld-Jacobovy choroby.
5. Použití podle nároku 1, kde se jako sloučenina obecného vzorce I použije (1R,2S,4R)-(-)-2-(2dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan (deramciklan) nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
6. Použití podle nároku 5, kde se jako sloučenina obecného vzorce I použije (IR,2S,4R)-(-)-2-(2dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan-fumarát (deramciklan-fumarát).
7. Použití podle nároku 1, kde se jako sloučenina obecného vzorce I použije (lR,2S,4R)-(-)-2-(2dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan vzorce II (II) nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou, obsahující ne více než 0,2 % (lR,3S,4R)-3-[(2-N,Ndimethylaminoethyl)]-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan-2onu vzorce III (III) nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
8. Použití podle nároku 7, kde se jako sloučenina obecného vzorce I použije (IR,2S,4R)-(-)-2-(2dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan-fumarát, obsahující ne více než 0,2 % (IR,3S,4R)-3-[(2-N,N-dimethylaminoethyl)]-1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.l]heptan-2-on-fumarátu.
9. Použití podle nároku 1, kde se jako sloučenina obecného vzorce I použije (IR,2S,4R)-(-)-2-(2methylaminoethoxy)-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan;
(IR,2S,7R)-2-fenyl-2-(2-methylaminoethoxy)-7-hydroxymethyl1,7-dimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan; nebo (IR,2S,7R)-2-fenyl-2-(2-ethylaminoethoxy)-7-hydroxymethyl-l,7dimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
10. Použití sloučenin obecného vzorce I (kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1) a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami jako neuroprotektivních farmaceutických aktivních složek.
11. Použití podle nároku 10 pro omezení následků akutních ischemických nebo traumatických poškození mozku a páteře, zvláště různých typů mrtvice nebo mozkového vasospazmu, závažné okluze mozkových cév, úbytku neuronů a jeho funkčních následků v případě poranění hlavy a páteře při nehodách.
12. Použití podle nároku 10 pro léčbu chronických neurodegenerativních chorob.
v · φφφ φφ φφ φ φ φ φ φφφφ
13. Použití podle nároku 10 pro léčbu onemocnění motorických nervů (ALS), roztroušené sklerózy nebo CreutzfeldJacobovy choroby.
14. Použití (IR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2fenyl-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce II a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami při indikaci podle nároku 10.
15. Použití (IR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2fenyl-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan-fumarátu při indikacích podle nároku 10.
16. Způsob neuroprotektivní léčby, vyznačující se tím, že se pacientovi, který takovou léčbu potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou, výhodně (IR,2S,4R)-(-)-2(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimethylbicyklo [2 . 2 . 1] heptan vzorce II nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou v terapeuticky účinném množství.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0301906A HUP0301906A3 (en) | 2003-06-23 | 2003-06-23 | Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for producing of pharmaceutical compositions having neuroprotectiv activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200631A3 true CZ200631A3 (cs) | 2006-05-17 |
Family
ID=90001689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060031A CZ200631A3 (cs) | 2003-06-23 | 2006-01-16 | Pouzití bicyklo[2.2.1]heptanových derivátu pro prípravu neuroprotektivních farmaceutických kompozic |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060258750A1 (cs) |
| EP (1) | EP1660063A1 (cs) |
| JP (1) | JP2007516165A (cs) |
| KR (1) | KR20060023997A (cs) |
| CN (1) | CN1812778A (cs) |
| AU (1) | AU2004248982A1 (cs) |
| BG (1) | BG109414A (cs) |
| BR (1) | BRPI0411772A (cs) |
| CA (1) | CA2529254A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ200631A3 (cs) |
| EA (1) | EA010868B1 (cs) |
| HR (1) | HRP20060023A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0301906A3 (cs) |
| IL (1) | IL172408A0 (cs) |
| IS (1) | IS8239A (cs) |
| MX (1) | MXPA05014127A (cs) |
| NO (1) | NO20060277L (cs) |
| PL (1) | PL378630A1 (cs) |
| RS (1) | RS20050954A (cs) |
| SK (1) | SK50082006A3 (cs) |
| UA (1) | UA81052C2 (cs) |
| WO (1) | WO2004112769A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200510138B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301168B6 (cs) * | 2008-10-09 | 2009-11-25 | Ústav chemických procesu Akademie ved Ceské republiky | Zpusob a zarízení pro izolaci kyseliny tereftalové |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8685924B2 (en) | 2004-08-25 | 2014-04-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preventives/remedies for stress urinary incontinence and method of screening the same |
| EP2018863B9 (en) | 2006-05-16 | 2015-02-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compound and use thereof |
| EP2789338A3 (en) | 2007-11-15 | 2015-01-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Condensed pyridine derivate and use thereof |
| US20120253036A1 (en) | 2009-12-11 | 2012-10-04 | Yukinori Nagakura | Agent for treating fibromyalgia |
| US11478467B2 (en) | 2017-05-04 | 2022-10-25 | Sreenivasarao Vepachedu | Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof |
| US20210052600A1 (en) | 2017-12-27 | 2021-02-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Therapeutic agents for stress urinary incontinence and incotinence of feces |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227114B1 (en) * | 1999-05-11 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(dimethylamino-ethoxy)]-2-phenyl-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane of high purity and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, process for preparation of them and medicaments containing the same |
| US6335371B1 (en) * | 2000-11-28 | 2002-01-01 | Orion Corporation | Method for inducing cognition enhancement |
| HUP0103017A3 (en) * | 2001-07-18 | 2004-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by impairment of cognitive functions and its use |
-
2003
- 2003-06-23 HU HU0301906A patent/HUP0301906A3/hu unknown
-
2004
- 2004-06-22 CN CNA2004800177453A patent/CN1812778A/zh active Pending
- 2004-06-22 HR HR20060023A patent/HRP20060023A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-06-22 AU AU2004248982A patent/AU2004248982A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-22 PL PL378630A patent/PL378630A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-06-22 US US10/562,393 patent/US20060258750A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-22 UA UAA200600574A patent/UA81052C2/uk unknown
- 2004-06-22 WO PCT/HU2004/000062 patent/WO2004112769A1/en not_active Ceased
- 2004-06-22 MX MXPA05014127A patent/MXPA05014127A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-22 SK SK5008-2006A patent/SK50082006A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2004-06-22 ZA ZA200510138A patent/ZA200510138B/xx unknown
- 2004-06-22 RS YUP-2005/0954A patent/RS20050954A/sr unknown
- 2004-06-22 EA EA200600022A patent/EA010868B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-22 KR KR1020057024601A patent/KR20060023997A/ko not_active Withdrawn
- 2004-06-22 CA CA002529254A patent/CA2529254A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-22 BR BRPI0411772-7A patent/BRPI0411772A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-22 EP EP04743721A patent/EP1660063A1/en not_active Withdrawn
- 2004-06-22 JP JP2006516495A patent/JP2007516165A/ja active Pending
-
2005
- 2005-12-06 IL IL172408A patent/IL172408A0/en unknown
-
2006
- 2006-01-16 CZ CZ20060031A patent/CZ200631A3/cs unknown
- 2006-01-18 IS IS8239A patent/IS8239A/is unknown
- 2006-01-19 NO NO20060277A patent/NO20060277L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-01-23 BG BG109414A patent/BG109414A/bg unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301168B6 (cs) * | 2008-10-09 | 2009-11-25 | Ústav chemických procesu Akademie ved Ceské republiky | Zpusob a zarízení pro izolaci kyseliny tereftalové |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004112769A1 (en) | 2004-12-29 |
| IL172408A0 (en) | 2006-04-10 |
| AU2004248982A1 (en) | 2004-12-29 |
| HRP20060023A2 (en) | 2006-05-31 |
| RS20050954A (sr) | 2007-08-03 |
| MXPA05014127A (es) | 2006-02-24 |
| BG109414A (bg) | 2006-11-30 |
| IS8239A (is) | 2006-01-18 |
| SK50082006A3 (sk) | 2006-05-04 |
| HUP0301906A3 (en) | 2006-03-28 |
| NO20060277L (no) | 2006-01-19 |
| JP2007516165A (ja) | 2007-06-21 |
| EA200600022A1 (ru) | 2006-08-25 |
| EA010868B1 (ru) | 2008-12-30 |
| HUP0301906D0 (en) | 2003-08-28 |
| KR20060023997A (ko) | 2006-03-15 |
| PL378630A1 (pl) | 2006-05-15 |
| EP1660063A1 (en) | 2006-05-31 |
| BRPI0411772A (pt) | 2006-08-08 |
| CN1812778A (zh) | 2006-08-02 |
| US20060258750A1 (en) | 2006-11-16 |
| UA81052C2 (en) | 2007-11-26 |
| CA2529254A1 (en) | 2004-12-29 |
| HUP0301906A2 (en) | 2006-02-28 |
| ZA200510138B (en) | 2007-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090023744A1 (en) | Combination therapy for depression | |
| CA2641917A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder comprising flibanserin | |
| JP2011503045A (ja) | Ｃｒｔｈ２拮抗化合物の使用 | |
| AU764304B2 (en) | Use of saredutant and of its pharmaceutically acceptable salts for the preparation of medicinal products that are useful in the treatment or prevention of major depressive disorders | |
| CZ200631A3 (cs) | Pouzití bicyklo[2.2.1]heptanových derivátu pro prípravu neuroprotektivních farmaceutických kompozic | |
| EA015483B1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА p38 КИНАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХИАТРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ | |
| JP2004508272A (ja) | アセチルコリンエンハンサー | |
| SK14502000A3 (sk) | Kombinácie liekov n. a. r. i. (inhibítorov reaktivácie noradrenalínu), výhodne reboxetínu, a pindololu | |
| EP1107744A2 (en) | Use of substance p antagonists for the treatment of chronic fatigue syndrome and/or fibromyalgia and use of nk-1 receptor antagonists for the treatment of chronic fatigue syndrome | |
| SK14482000A3 (sk) | Použitie reboxetínu | |
| JP2022542698A (ja) | セロトニン作動薬及び５－ｈｔ１ａ受容体アンタゴニスト | |
| HUP9903375A2 (hu) | Olanzapint és fájdalomcsillapító hatóanyagot tartalmazó szinergista hatású gyógyszerkészítmények | |
| CA3162938C (en) | Methods for treating behavioral and psychological symptoms in patients with dementia | |
| EP4069231B1 (en) | Combinations of masupirdine with donepezil or memantine for treating behavioral and psychological symptoms in patients with dementia | |
| WO2005067909A1 (en) | Combination therapy with mecamylamine for the treatment of mood disorders | |
| SK2222004A3 (en) | Citalopram for the treatment of elevated blood pressure | |
| WO2002043727A1 (en) | Treatment of psychiatric disorders with trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives | |
| JPH0256426A (ja) | 虚血性脳障害処置剤 | |
| MXPA00010025A (en) | New treatments for nervous disorders | |
| MX2007014396A (es) | Composicion farmaceutica que comprende 1-(3-clorofenil)-3- alquilpiperazina para el tratamiento de trastorno alimenticio. | |
| JP2001506642A (ja) | 糖尿病合併症の処置のための２−（２−モルホリノフェニル）グアニジン誘導体の使用 |