CZ200631A3

CZ200631A3 - Pouzití bicyklo[2.2.1]heptanových derivátu pro prípravu neuroprotektivních farmaceutických kompozic

Info

Publication number: CZ200631A3
Application number: CZ20060031A
Authority: CZ
Inventors: Gacsályi@István; Gigler@Gábor; Gábor Hársing@László; Lévay@Györy; Móricz@Krisztina; Simó@Annamária; Szénási@Gábor
Original assignee: EGIS Gyógyszergyár Rt.
Priority date: 2003-06-23
Filing date: 2006-01-16
Publication date: 2006-05-17
Also published as: WO2004112769A1; US20060258750A1; EA010868B1; NO20060277L; HUP0301906D0; HUP0301906A3; IS8239A; BRPI0411772A; KR20060023997A; SK50082006A3; ZA200510138B; HRP20060023A2; MXPA05014127A; CN1812778A; BG109414A; EP1660063A1; AU2004248982A1; RS20050954A; PL378630A1; EA200600022A1

Abstract

Resení se týká pouzití sloucenin obecného vzorce I, v nemz R.sup.3.n. predstavuje vodík nebo hydroxylovou skupinu, R.sup.1.n. predstavuje vodík nebo alkylovou skupinu a R.sup.2.n. predstavuje alkylovou skupinu, a jejich farmaceuticky prijatelných adicních solí s kyselinami pro prípravu farmaceutických kompozic s neuroprotektivním úcinkem.

Description

loo Použití bicyklo[2.2.1]heptanových derivátů pro přípravu neuroprotektivních farmaceutických kompozic

Oblast techniky

Tento vynález se týká nového terapeutického využití derivátů bicyklo[2.2.1]heptanu. Zejména se tento vynález týká použití derivátů bicyklo[2.2.1]heptanu pro přípravu farmaceutických kompozic s neuroprotektivním účinkem.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že deriváty 1,1,7-trimethyl-dicyklo[2.2.1] heptanu, které mají v poloze 2 fenylový, fenylalkylový nebo thienylový postranní řetězec, mají protikřečové účinky, inhibují hybnost, posilují narkotické účinky hexobarbitalu a projevují se jako analgetika (patent GB 2 065 122). V patentu HU 212 547 byl popsán vynikající člen této skupiny (1R,2S,4R)(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan ve formě volné báze a jejích farmaceuticky přijatelných solí - zvláště fumarátu.

Deramciklan prokázal značné účinky při aplikaci v různých zvířecích modelech úzkosti a stresu. Ve Vogelově testu pití s trestem byl deramciklan aktivní v dávce 1 a 10 mg/kg po orální aplikaci [Gacsályi a ostatní, Receptor binding profile and anxiolytic activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models, Drug Dev.Res., 40: s. 338-348 (1997)]. V modelu sociální interakce sloučenina zvýšila dobu strávenou sociálními interakcemi po jednorázově perorálně podané dávce 0,7 mg/kg. Během testu prováděného střídáním světla a tmy [Crawley, J.N.: Neuropharmacological specifity of a simple model of anxiety for the behavioural actions of benzodiazepine, Pharmacol. Biochem. Behavior, 15: s. 695-699 (1981)] byl deramciklan aktivní po jednorázové orální dávce 3 mg/kg subkutánně. Při testu založeném na ukrývání skleněné kuličky [Broekkamp, C.L. a další: Major tranquillizers can be distinguished from minor tranquillisers on the basis of effects on marble burying and swim-induced grooming in mice. Eur. J. Pharmacol., 126: s. 223-229, (1986)] byla molekula aktivní při 10 a 30 mg/kg po orální aplikaci.

Deramciklan byl neúčinný při testování prováděném ve zvýšeném křížovém bludišti, ale antagonisticky působil proti úzkosti vyvolané v tomto testu CCK [Gacsályi a ostatní, Receptor binding profile and anxiolytic activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models, Drug Dev.Res., 40: s. 338-348 (1997)].

Vedle těchto anxiolytických účinků vykazoval deramciklan antidepresivní účinnost při dávkách 1 a 10 mg/kg intraperitoneálně při testech naučené bezmocnosti, což je známý zvířecí model deprese [Grial a další, Biol. Psychiatry, 23, s. 237-242 (1988)].

Pokud jde o jeho receptorový profil, váže se deramciklan primárně na receptory 5-HT₂c a 5-HT_2A. Anxiolytické a antidepresivní účinky deramciklanu lze vysvětlit jeho afinitou k těmto receptorům 5-HT.

Vysoce čistý deramciklan vzorce II

(II) , obsahující méně než 0,2 % (IR,3S,4R)-3-[2-(N,Ndimethylaminoethyl)]-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.l]heptan-2 onu vzorce III

(III), se popisuje v patentu EP 1 052 245.

V patentové přihlášce WO 98/17230 se popisuje Nmethylderivát deramciklanu vzorce II. Tato sloučenina vykazuje cenný anxiolytický účinek.

Podle jednoho aspektu tohoto vynálezu se nabízí použití derivátů bicyklo[2.2.l]heptanu obecného vzorce I

(I) (kde

R³ představuje vodík nebo hydroxylovou skupinu

R¹ představuje vodík nebo alkylovou skupinu a

R² představuje alkylovou skupinu) a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro přípravu farmaceutických kompozic s neuroprotektivním účinkem.

Tento vynález se zakládá na poznání, že sloučeniny obecného vzorce I poskytují ochranu proti neuronovému poškození indukovanému globální cerebrální ischemií a následnými patologickými změnami behaviorálních parametrů (spontánní hybnost). Tento účinek je nezávislý na jeho známém způsobu působení a na jeho anxiolytických a antistresových účincích, protože antagonista 5-HT2a/2c ritanserin, to znamená sloučenina se srovnatelným způsobem účinku jako deramciklan, v podobném modelu ischemie nevykazoval neuroprotektivní aktivitu (Piera, M.J. a další, Lack of efficacy of 5-HT2A receptor antagonists to reduce brain damage after 3 minutes of transient global cerebral ischemia in gerbils, Fundam. Clin. Pharmacol., 9: s. 562-568, 1995). Tento účinek sloučenin obecného vzorce I je činí vhodnými pro léčbu stavů, jež jsou následkem akutního poškození mozku a páteře, jako je například mrtvice, cerebrální vasospazmus a zánik neuronů následující po zranění hlavy a páteře při nehodách, a také je činí vhodnými pro zlepšení behaviorálních parametrů vyvolaných úbytkem neuronů a také pro léčbu chronických neurodegenerativních poruch, jako je například roztroušená skleróza, onemocnění motorických nervů (amyotrofní laterální skleróza, ALS), Creutzfeld-Jacobova choroba apod.

Pokud není stanoveno jinak, je definice v dalším užívaných termínů tato:

Termín „nižší alkyl se týká nasycených alifatických uhlovodíkových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem a obsahujících 1 až 4 uhlíkové atomy, jako je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sekundární butyl atd.

Termín „farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami se týká solí vytvořených s farmaceuticky přijatelnými netoxickými anorganickými nebo organickými kyselinami. Pro tvorbu těchto solí lze použít například kyselinu chlorovodíkovou, bromovodík, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu octovou, kyselinu mravenčí, kyselinu mléčnou, kyselinu vinnou, kyselinu maleinovou, kyselinu jablečnou, kyselinu mandlovou, kyselinu fumarovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou a podobně. Zvláště výhodné jsou soli vytvořené s kyselinou fumarovou.

..........

Výhodným provedením našeho vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I a jejich adičních solí s kyselinami pro přípravu farmaceutických kompozic vhodných pro redukci následků akutního ischemického nebo traumatického poškození mozku nebo páteře, zvláště různých typů mrtvice nebo mozkového vasospazmu, závažných okluzí mozkových cév, ztrát neuronů a jejich funkčních následků v případě poranění hlavy a páteře v důsledku nehody.

Dalším výhodným provedením našeho vynálezu je využití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich adičních solí s kyselinami pro přípravu farmaceutických kompozic vhodných pro léčbu neurodegenerativních poruch.

Dalším výhodným provedením našeho vynálezu je využití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich adičních solí s kyselinami pro přípravu farmaceutických kompozic vhodných pro léčbu onemocnění motorických nervů (ALS), roztroušené sklerózy nebo Creutzfeld-Jacobovy choroby.

Dalším výhodným provedením našeho vynálezu je využití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich adičních solí s kyselinami pro přípravu farmaceutických kompozic vhodných pro prevenci mrtvice; preventivní léčba se může zahájit po prvním záchvatu mrtvice.

Neuroprotektivní dávka sloučeniny obecného vzorce I může kolísat v širokých mezích a závisí na různých faktorech jako je například aktivita dané aktivní složky, tělesná hmotnost, věk a celkový stav pacienta určeného k léčbě, závažnost léčené choroby, přičemž způsob podávání vždy určuje lékař. Denní neuroprotektivní dávka je výhodně mezi asi 0,1 mg/kg a 150 mg/kg, zvláště výhodně mezi asi 1 mg/kg a asi 150 mg/kg a obzvlášť výhodně mezi asi 10 mg/kg a asi 150 mg/kg.

Jako sloučenina obecného vzorce I se může výhodně použít (IR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, zvláště (IR,2S,4R)-(-)-26 (2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.1] heptan-fumarát.

Další sloučeniny obecného vzorce I, jež lze výhodně použít v souladu s tímto vynálezem, jsou tyto: (IR,2S,4R)-(-)-2-(2-methylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7trimethyl-bicyklo[2.2.l]heptan;

(IR,2S,7R)-2-feny1-2-(2-methylaminoethoxy)-7-hydroxymethyl1,7-dimethyl-bicyklo[2.2.l]heptan; nebo (IR,2S,7R)-2-fenyl-2-(2-ethylaminoethoxy)-7-hydroxymethyl-1,7dimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan nebo farmaceuticky přijatelné adičních solí výše uvedených sloučenin s kyselinami.

Podle nejvýhodnějšího provedení tohoto vynálezu lze použít pro přípravu neuroprotektivních farmaceutických kompozic (IR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan vzorce II nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, zejména (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan-fumarát.

Podle zvláště výhodného provedení tohoto vynálezu se jako sloučenina obecného vzorce I použije (IR,2S,4R)-(-)-2-(2dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimethylbicyklo [ 2 . 2 . 1 ] heptan vzorce II nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou obsahující ne více než 0,2 % (IR,3S,4R)-3-[2-(N,N-dimethylaminoethyl)]-1,7,7-trimethylbicyklo [2.2.1]heptan-2-onu vzorce III nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Podle velmi výhodné varianty výše uvedeného provedení tohoto vynálezu se jako sloučenina obecného vzorce I použije (IR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan-fumarát obsahující ne více než 0,2 % (IR,3S,4R)-3-[2-(N,N-dimethylaminoethyl)]-1,7,7trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan-2-on-fumarátu.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se nabízejí neuroprotektivní farmaceutické kompozice obsahující jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce I (kde R¹, R² a R³mají výše uvedený význam) nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými činidly.

Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu mohou být připravovány známými způsoby farmaceutického průmyslu. Lze například postupovat tak, že se sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou smíchá s inertními pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými činidly a směs se převede do galenické formy.

Neuroprotektivní farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu lze podávat orálně (tablety, povlečené tablety, želatinové tobolky tvrdé nebo měkké, roztoky, suspenze a podobně), parenterálně (například subkutánně, intramuskulárně, nitrožilními injekcemi), rektálně (například čípky) nebo nazálně (například aerosoly). Aktivní složka se může z farmaceutických kompozic uvolňovat okamžitě a v tom případě je trvání terapeutického účinku prakticky dáno trváním aktivní látky jako takové. Neuroprotektivní farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu lze však také připravovat ve formě pro pozdržené uvolňování, při kterém je trvání terapeutického účinku ovlivňováno také formou kompozice (farmaceutické kompozice s řízeným, pozdrženým nebo odloženým uvolňováním aktivní látky).

Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu se mohou připravit běžnými způsoby farmaceutického průmyslu.

Tablety a tobolky mohou jako plnidlo obsahovat laktózu (monohydrát, bezvodou laktózu, práškovanou laktózu, sušenou laktózu a podobně), mannitol, různé typy celulózy (práškovanou, monokrystalickou a podobně). Jako pojidla se mohou použít želatina, polyvinylpyrrolidon (s různými molekulovými hmotnostmi), ethery celulózy (hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza a podobně), hydrolyzovaný škrob, rostlinné gumy (arabská guma, guar a jiné) ve vodném roztoku nebo v roztoku alifatických alkoholů s 1 až 4 uhlíkovými atomy ve směsi uvedených rozpouštědel. Použitým dezintegračním činidlem může být škrob (bramborový škrob, kukuřičný škrob, pšeničný škrob a podobně) nebo tak zvané dezintegrační superčinidlo, například karboxymethylcelulóza (obchodní název Ac-di-sol), sodná sůl karboxymethylovaného škrobu (obchodní název Primojel, Ultraamilopektin, Explo-Tab), polyvinylpyrrolidon (obchodní název Poliplasdone) a podobně. Jako mazadlo lze použít například alkalické stearáty (jako stearát hořečnatý, stearát vápenatý), mastné kyseliny (například stearové kyseliny), glyceridy (obchodní název Precirol, Cutina H), parafinový olej, silikonový olej a jemu příbuzné látky (křemen, mastek a podobně). Aktivní přísady a pomocná činidla lze připravit pro použití v proceduře lisování a výroby tobolek při mokré nebo suché granulaci nebo při homogenizaci prosátého prášku.

Pevné farmaceutické kompozice s řízeným nebo pozdrženým uvolňováním se mohou připravit známými způsoby farmaceutického průmyslu. Těmito kompozicemi mohou být tablety obsahující různé zpožďovací složky [například hydrofilní polymery jako jsou hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, polyakrylové deriváty, polysacharózy (například guarová guma, xanthanová guma) a podobně a jejich směsi] nebo hydrofobní polymery (například ethylcelulóza, kopolymery methakrylových esterů, polyvinylacetát, polyvinylbutyral a podobně) a jejich směsi. V jiných neuroprotektivních farmaceutických kompozicích podle tohoto vynálezu se zpožďovacího účinku dociluje použitím matrice obsahující směs hydrofilních a hydrofobních polymerů nebo směs polymerů a mastných látek. Tablety lze též připravit ve vícevrstvých strukturách, přičemž jsou aktivní složky obsaženy v různých vrstvách a proto lze průběh rozpouštění aktivní přísady lépe přizpůsobit jejím farmakokinetickým charakteristikám.

Neuroprotektivní farmaceutické kompozice s pozdrženým uvolňováním podle tohoto vynálezu lze též připravit ve formě povlečených peletek. Přípravu peletek je možno provést odděleně od aktivních složek nebo od jejich směsi. Peletky se mohou připravovat vytlačováním nebo rotační granulací, mají-li mít kulovitý tvar, nebo nanášením vrstev na peletky z placeba. Povlékání peletek je možno uskutečnit v rotačním fluidačním zařízení. Pro povlékání lze použít činidla jako jsou roztoky nebo disperze ve vodě nerozpustných polymerů vytvořené s organickými rozpouštědly (výhodně alifatickými alkoholy obsahujícími 1 až 3 uhlíkové atomy a/nebo chlorovanými uhlovodíky obsahujícími 1 až 2 uhlíkové atomy a/nebo acetonem a/nebo ethylacetátem nebo jejich směsmi).

Neuroprotektivní farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu je též možno připravovat a používat ve formě osmotických a difuzně-osmotických kompozic. Připraví se tablety obsahující aktivní složku a hydrofilní polymery (například hydroxypropylmethylcelulózu) a povlečou se filmovou vrstvou pro aktivní složku buď semipermeabilní (například acetátem celulózy) nebo permeabilní (například aminomethakrylátovým kopolymerem), načež se v uvedené vrstvě vytvoří otvor, jímž se aktivní složka opticky vytlačí ven do vodného prostředí.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se nabízí použití těchto sloučenin obecného vzorce a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami jako neuroprotektivních farmaceuticky aktivních složek.

Sloučeniny obecného vzorce a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami lze použít zejména pro omezení následků akutního ischemického nebo traumatického poškození mozku nebo páteře, zvláště v případě různých typů mrtvice nebo mozkových vasospazmů, závažných okluzí mozkových cév, úbytku neuronů a jeho funkčních následků v případě poranění hlavy a páteře při nehodách; nebo v případě léčby neurodegenerativních poruch; nebo v případě léčby onemocnění motorických nervů (ALS), roztroušené sklerózy nebo CreutzeldJacobovy choroby; nebo pro prevenci mrtvice, přičemž lze začít s preventivní léčbou po prvním záchvatu mrtvice.

Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu se nabízí neuroprotektivní způsob léčby zahrnující podávání farmaceuticky přijatelného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, výhodně (1R,2S,4R)(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1] heptanu vzorce II nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami pacientovi, který takovou léčbu potřebuje.

Neuroprotektivní účinek sloučenin obecného vzorce I je ukázán v následujících testech. Jako sloučenina obecného vzorce se používá (IR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2fenyl-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan-fumarát (deramciklan-fumarát).

Neuroprotektivní účinek deramciklanu se demonstroval na modelu globální mozkové ischemie vyvolané bilaterální okluzí krční tepny. V našich pokusech bylo jako pokusných zvířat použito pískomilů mongolských o hmotnosti 50 až 80 g. Deramciklan se podával v dávkách 3x30 mg/kg intraperitoneálně 60 minut před operací, 30 a 90 minut po operaci. Deramciklan byl suspendován v 0,4% roztoku methylcelulózy. Za narkózy etherem byly naříznutím po přední středové krční linii odkryty pravá a levá krční tepna a společný kmen a izolovány od bloudivých nervů a okolních tkání. Plné zástavy průtoku krve v krční tepně se dosáhlo nasazením aneurysmové svorky na tepnu na 3 minuty. Během operace se tělesná teplota zvířat udržovala na individuální předoperační teplotě (37 ± 0,5 °C) pomocí elektrické podušky a infralampy.

Protože je známo, že globální mozková ischemie vyvolává u zvířat hyperaktivitu, o níž bylo zjištěno, že těsně koreluje se závažností poškození hippocampu, (Gerhardt, S.C. a další, Motor activity changes following cerebral ischemia in gerbils are correlated with the degree of neuronal degeneration in hippocampus, Behav. Neurosci., 102: s. 301-303, 1988), měřila se 4 dny po operaci pohybová aktivita zvířat v bludišti tvaru symetrického Y (ramena byla dlouhá 40 cm, široká 10 cm a stěny měly výšku 21,5 cm). Pískomilové se umístili ve středu bludiště a potom se 5 minut zaznamenával počet jejich vstupů do tří ramen. Podle definice zvíře uskutečnilo vstup do ramene, když do něj vstoupilo a pokračovalo do vzdálenosti alespoň délky svého těla. Za jeho vystoupení z ramena se považovalo, když je zcela opustilo. Rozdíly mezi skupinami se statisticky vyhodnocovaly metodou ANOVA (Kruskal-Wallis). V případě statistické signifikance p < 0,05 se použil U-test (Mann-Whitney) pro srovnání ve dvojicích.

Po dokončení behaviorálních testů byla zvířata anestetizována pentobarbitalem v množství 60 mg/kg intraperitoneálně (10 ml/kg) a perfundována via srdce nejprve fyziologickým roztokem, potom fixačním prostředkem obsahujícím 0,1 % glutaraldehydu, 4 % paraformaldehydu a 0,2 % kyseliny pikrové v 0,1 M fosfátovém pufru s pH 7,4 po dobu 30 minut. Mozek byl vyjmut z lebky a dodatečně fixován nejméně 1 týden při 4 °C v tomtéž fixačním činidle.

Z různých úrovní zadního hippocampu byly mikrotomem střídavě odebrány koronální řezy tloušťky 60 pm. Řezy byly opakovaně promývány fosfátovým pufrem koncentrace 0,1 M a impregnačně obarveny stříbrem.

Řezy byly mikroskopicky zkoumány a celkové neuronové poškození v dílčím poli CA1 hippocampu obou hippocampů bylo hodnoceno v šestibodové klasifikaci: (0) nepoškozeno, (1) <10 %, (2) 10-30 %, (3) 30-50 %, (4) 50-70 %, (5) 70-90 % a (6) 90-100 % ztráty buněk. Skupinové rozdíly mezi skupinami léčenými jednak léky, jednak vehikulem, byly statisticky analyzovány U-testy (Mann-Whitney). Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1

Účinek deramciklanu na zánik pyramidálních buněk hippocampu

CA1 a na hypermotilitu zvířat vyvolanou globální ischemií v důsledku tříminutové bilaterální okluze krčních cév (BCO)

Léčba	Dávka, mg/kg i.p.	Zánik buněk CA1, (klasifikace)	Účinek %	Počet úspěšných vstupů do ramen	Účinek %
Slepý pokus	-	-	-	40,25	-
BCO	-	4,90	-	65,44++	-
BCO + deramciklan	3x30	0,89**	-82	38,78**	-100

++ statistická signifikance p <0,01, srovnání se skupinou pro slepý pokus (U-test podle Mann-Whitney po vyhodnocení ANOVA dle Kruskal-Wallise), ** statistická signifikance p <0,01, srovnání se skupinou BCO (U-test podle Mann-Whitney po vyhodnocení ANOVA dle Kruskal-Wallise).

Výše uvedené výsledky prokázaly, že deramciklan v použité dávce významně snižoval podíl zániků buněk v oblasti CA1 hippocampu a snižoval pohybovou aktivitu zvířat do normálního rozmezí současně se zlepšením histologické klasifikace změn. Deramciklan nejenže chránil proti zániku neuronových buněk, ale byl i účinný při normalizaci klinicky důležitých behaviorálních anomálií. Na základě našich pozorování v rámci pokusů se zvířaty lze tvrdit, že deramciklan chránil proti úbytku neuronů při globální mozkové ischemii stejně jako proti behaviorálním anomáliím vznikajícím v důsledku zániku neuronů. Tento překvapivý účinek deramciklanu nebylo možno předvídat, protože ritanserin, který rovněž vykazoval působení prostřednictvím 5-HT₂a/2c a anxiolytický účinek při pokusech se zvířaty, v tomto modelu neměl neuroprotektivní působnost.

Na základě poznání popsaného v tomto vynálezu lze shrnout, že deramciklan vykazoval neuroprotektivní aktivitu, protože tato sloučenina značně redukovala zánik neuronových buněk v oblasti CA1 hippocampu stejně jako snižovala hyperaktivitu, jež byla následkem zániku neuronů pozorovaného čtyři dny po globální mozkové ischemii vyvolané bilaterální okluzí společné karotidy pískomilů mongolských. Na základě výše uvedeného může být terapeutická aplikace deramciklanu příznivá při léčbě akutního ischemického nebo traumatického poškození mozku nebo páteře, například různých forem mrtvice, mozkového vasospazmu, závažné stenózy mozkových cév, poškození hlavy a páteře při nehodách a podobně, která může zmenšit rozsah destrukce neuronů a tím i závažnost funkčního deficitu způsobeného úbytkem neuronů, dále může být prospěšná pro léčbu chronických neurodegenerativních chorob, jako je například amyotrofní laterální skleróza (ALS), roztroušená skleróza a Creutzfeld-Jacobova choroba, to znamená pro zpomalení nebo zastavení tempa zániku neuronů a tím i progrese chorob ve všech jejich stadiích a stavech, ve kterých jsou některé nebo všechny neurony nebo jejich část poškozeny nebo usmrceny.

Další podrobnosti tohoto vynálezu je možno nalézt v následujících příkladech, aniž by se rozsah ochrany na tyto příklady omezoval.

Příklady provedení vynálezu

PŘÍKLAD 1

Tablety s následujícím složením se připravují způsoby známými ve farmaceutickém průmyslu:

Složky

Deramciklan

Kukuřičný škrob PólyvinyIpyrrolidon Stearát hořečnatý

Celková hmotnost

Množství, mg/tableta

180

PŘÍKLAD 2

Želatinové tobolky s následujícím složením se připravují způsoby známými ve farmaceutickém průmyslu:

Složky

Deramciklan

Kukuřičný škrob

Aerosil

Stearát hořečnatý

Celková hmotnost

Množství, mg/tobolka

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY (Změněné nároky)

(I) (kde

R představuje vodík nebo hydroxylovou skupinu;

R¹ představuje vodík nebo alkylovou skupinu a

R² představuje alkylovou skupinu) a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro přípravu farmaceutických kompozic s neuroprotektivním účinkem.
2. Použití podle nároku 1 pro přípravu farmaceutických kompozic vhodných pro zmenšení následků akutních ischemických nebo traumatických poškození mozku nebo páteře, zejména různých typů mrtvice nebo mozkových vasospazmů, závažných okluzí mozkových cév, úbytku neuronů a jeho funkčních následků v případě poškození hlavy a páteře při nehodách.
3. Použití podle nároku 1 pro přípravu farmaceutických kompozic s chronickým neurodegenerativním účinkem.
4. Použití podle nároku 3 pro přípravu farmaceutických kompozic vhodných pro léčbu onemocnění motorických nervů (ALS), roztroušené sklerózy nebo Creutzfeld-Jacobovy choroby.
5. Použití podle nároku 1, kde se jako sloučenina obecného vzorce I použije (1R,2S,4R)-(-)-2-(2dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan (deramciklan) nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
6. Použití podle nároku 5, kde se jako sloučenina obecného vzorce I použije (IR,2S,4R)-(-)-2-(2dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan-fumarát (deramciklan-fumarát).
7. Použití podle nároku 1, kde se jako sloučenina obecného vzorce I použije (IR,2S,4R)-(-)-2-(2dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan vzorce II

nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou, obsahující ne více než 0,2 % (IR,3S,4R)-3-[(2-N,Ndimethylaminoethyl)]-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.l]heptan-2onu vzorce III

(III)

17 ·..· .:. ·.

nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
8. Použití podle nároku 7, kde se jako sloučenina obecného vzorce I použije (IR,2S,4R)-(-)-2-(2dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan-fumarát, obsahující ne více než 0,2 % (IR,3S,4R)-3-[(2-N,N-dimethylaminoethyl)]-1,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan-2-on-fumarátu.
9. Použití podle nároku 1, kde se jako sloučenina obecného vzorce I použije (IR,2S,4R)-(-)-2-(2methylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan;

(1R,2S,7R)-2-fenyl-2-(2-methylaminoethoxy)-7-hydroxymethyl1,7-dimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan; nebo (1R,2S,7R)-2 -fenyl-2-(2-ethylaminoethoxy)-7-hydroxymethyl-1,7dimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
10. Použití sloučenin obecného vzorce I (kde R¹, R² a R³mají význam uvedený v nároku 1) a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami jako neuroprotektivních farmaceutických aktivních složek.
11. Použití podle nároku 10 pro omezení následků akutních ischemických nebo traumatických poškození mozku a páteře, zvláště různých typů mrtvice nebo mozkového vasospazmu, závažné okluze mozkových cév, úbytku neuronů a jeho funkčních následků v případě poranění hlavy a páteře při nehodách.
12. Použití podle nároku 10 pro léčbu chronických neurodegenerativních chorob.
13. Použití podle nároku 10 pro léčbu onemocnění motorických nervů (ALS), roztroušené sklerózy nebo CreutzfeldJacobovy choroby.
14. Použití (lR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2fenyl-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptanu vzorce II a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami při indikaci podle nároku 10.
15. Použití (IR,2S,4R)-(-)-2-(2-dimethylaminoethoxy)-2fenyl-1,7,7-trimethyl-bicyklo[2.2.1]heptan-fumarátu při indikacích podle nároku 10.
16. Způsob neuroprotektivní léčby, vyznačující se tím, že se pacientovi, který takovou léčbu potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou, výhodně (IR,2S,4R)-(-)-2(2-dimethylaminoethoxy)-2-fenyl-l,7,7-trimethylbicyklo[2.2.1]heptan vzorce II nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou v terapeuticky účinném množství.