RS20050971A - Emulzioni sistemi koji sadrže derivate azetidina - Google Patents

Abstract

Emulgujući sistemi koji sadrže derivate azetidina. Ovaj pronalazak se odnosi na nove formulacije derivata azetidina za oralnu primenu.

Description

EMULZIONI SISTEMIKOJISADRŽE DERIVATE AZETIDINA*

Ovaj pronalazak se odnosi na stabilne formulacije derivata azetidina.

Derivati azetidina koji su korišćeni u farmaceutskim kompozicijama u skladu sa pronalaskom mogu da se označe opštom formulom (Ia) ili (lb) koja je niže data:

u kojoj je Ar neka aromatična ili heteroaromatična grupa opciono supstituisana sa jednom ili više (Cl-C4)alkik halogen, N02, CN, (Cl-C4)alkoksi ili OH grupom.

U definiciji gore pomenutih derivata azetidina aromatičnu grupu posebno predstavljaju fenil ili nafti 1 grupa, heteroatomatičnu grupu predstavljaju piridil, furil, tienil. tiazolil. imidazolil ili oksazolil grupa, a halogen je fluor, hlor, brom ili jod.

Niže dato jedinjenje (1c) je specifičan primer azetidina opšte formule (la):

U patentnim prijavama W0 00/15609, WO 01/64633, WO 0064634 i WO 99/01451, opisani su derivati azetidina opšte formule (Ia) ili (lb) i njihova primena. Posebno, ovi derivati azetidina imaju osobite prednosti zbog svog velikog afiniteta za kanabinoidne receptore, a posebno CBl-tip receptore.

Nažalost, derivati azetidina su produkti koji su veoma slabo rastvorljivi u vodi. Do sada je razmatrana primena derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb), posebno oralnim putem, u obliku tableta u formulacijama koje, između ostalog, sadrže celulozu, laktozu i druge eksipijense. Međutim, za ove produkte slabo rastvorljive u vodi takve formulacije nisu uvek u dovoljnoj meri pogodne zbog izrazito niske bioraspoloživosti.

Brojna dokumenta opisuju sisteme koji su pogodni za solubilizaciju i/ili povećanje bioraspoloživosti hidrofobnih aktivnih sastojaka. Međutim, testirani sistemi su se do sada pokazali neefikasni za izradu farmaceutskih kompozicija koje sadrže prethodno definisane derivate azetidina koje su stabilne i bioraspoložive i u kojima je derivat azetidina solubiliziran u delotvornoj koncentraciji.

Posebno se u J. Pharm Sciences, 89(8), 967 (2000) i Pharmaceufical Teclmologv Europe, strana 20, septembar 2000., spominju formulacije aktivnih sastojaka koji su slabo rastvorljivi u vodi u trigliceridima srednjeg lanca. Međutim, ispitivanja koja su izvršena sa formulacijama baziranim na Miglyol®-u su dala nezadovoljavajuće rezultate sa aspekta njihove bioraspoloživosti.

Osim toga, internacionalna prijava WO 95/24893 opisuje kompozicije koje uključuju jestivo ulje. lipofilna površinski aktivna sredstva i hiđrofilna površinski aktivna sredstva, koji se koriste za formulaciju hidrofobnih aktivnim sastojaka i za povećanje njihove bioraspoloživosti. Internacionalna patentna prijava PCT7FR02/045 14 objašnjava da su prethodno navedeni derivati azetidina veoma slabo bioraspoloživi u ovom tipu formulacije. Posebno, formulacija ovih derivata azetidina u Miglyol®/Capryol®/Cremophor® sistemu je in vivo nedovoljna sa aspekta farmakokinetike.

Sada je ustanovljeno, a što je sastavni deo ovog pronalaska, daje moguće izraditi hemijski i fizički stabilne farmaceutske kompozicije koje sadrže derivate azetidina opšte formule (Ia) ili (lb), opciono u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojkom koji je sposoban da pojača efekte derivata azetidina opšte formule (la) ili (lb), u sistemu koji uključuje:

(i) fosfolipid solubiliziran u tečnom rastvaraču, ili

(ii) kombinaciju Migliola, Kapriola i Kremofora.

Zaista, otkriveno je da formulacije jedinjenja (Ia) ili (lb) sa fosfolipidom omogućavaju dobijanje neočekivano dobrog farmakološkog kinetičkog profilain vivo,kada se radi o AUC, Cmax i Cmax variabili. Na isti način i nasuprot onome stoje prethodno navedeno u PCT/FR02/04514, uočeno je da formulacije jedinjenja (Ia) ili (lb) sa mikroemulzijama dobijenim od kombinacije Migliola, Kapriola i Kremofora omogućavaju dobijanje veoma dobrog farmakološkog kinetičkog profilain vivoza jednog psa između tri psa koja su ispitivana, kako pokazuju AUC i Cmax. Povraćanje, do koga je došlo kod druga dva psa, bi moglo da bude jedan od razloga loših rezultata.

Preferirana formulacija sadrži jedinjenje (Ic).

Farmaceutska formulacija preferirano sadrži do 200 mg derivata azetidina po g. Farmaceutska kompozicija može da uključi i dodatne aditive izabrane od stabilizatora, konzervansa. sredstava koja omogućavaju podešavanje viskoziteta ili sredstava koja mogu da modifikuju, na primer, organoleptičke osobine.

Za izvesne tretmane, kao što je na primer gojazbost. može da bude prednost da se derivati azetidina opšte formule (Ia) ili (lb) primenjuju u isto vreme sa sibutraminom, što ima sinergistički efekat u redukciji uzimanja hrane.

Sibutramin i njegova delovanja su opisani u niže datim referencama: WO 90/061110: D. H. RYAN i saradnici, Obesitv Research, 3 (4), 553, (1995.); H. C. JACKSON i saradnici, British Journal of Pharmacology, 121, 1758 (1997.); G. FANGHANF.L i saradnici, Inter, J. Obes., 24 (2), 144 (2000.); G. A. BRAY i saradnici. Obes. Res.. 7(2), 189 (1999.).

Osim toga, za druge tretmane kao stoje šizofrenija ili tretman neuroloških oboljenja kao stoje Parkinsonova bolest, prednost može da bude primena derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb) istovremeno sa jednim ili više sredstava koja aktiviraju dopaminergičnu neurotransmisiju u mozgu. Ove kombinacije omogućavaju pojačavanje dejstva dopaininergične monoterapije (levodopa, dopaminergični agonisti i inhibitori enzima) i omogućavaju smanjenje neželjenih dejstava, posebno diskinezije.

Između dopaminergičnih agonista posebno treba da se spomenu sledeći produkti: bromokriptin (Novartis), kabergolin (Pharmacia Corp.), adrogolid (Abbott Laboratories), BAM-1110 (Maruko Seiyaku Co Ltd), Duodopa® (Neopharma), L-dopa, dopadose (Neopharma), CHF1512 (Chiesi), NeuroCell-PD (Diacrin Ine), PNU-95666 (Pharmacia & Upjohn), ropinirol (GlaxoSmithKline Beecham), pramipeksol (Boehringer Ingelheim), rotigotin (Discoverv Therapeutisc, Lohman Therapie System), sferamin (Titan Pharmaceuticals), TV1203 (Teva Pharmaceuticals), uridin (Polifarma).

Podrazumeva se da kompozicije koje kao dodatak uključuju neki aktivni sastojak osim derivata azetidina opšte formule (la) ili (lb) i koje su sposobne da pojačaju njegovo delovanje mogu da sadrže produkt kako je definisano u prethodnim paragrafima i navedene kompozicije su u celini obuhvaćene okvirom ovog pronalaska.

Aktivni sastojak dobijen od azetidina preferirano predstavlja 0.01 do 70% mase ukupne kompozicije.

U skladu sa narednim aspektom, pronalazak se odnosi na postupak za izradu kompozicije koja uključuje azetidin u skladu sa prvim aspektom, pri čemu se, kada je to pogodno, izrađuje mešavina osnovnih eksipijenasa, uz zagrevanje, u koliko je potrebno, u slučaju čvrstih ili polučvrstih eksipijenasa, a nakon toga, u koliko je potrebno, u mešavinu sa dodatim pomoćnim aditivima se dodaju derivati azetidina opšte formule (la) ili (lb), gde je to potrebno, dodaje se aktivni sastojak koji je sposoban da pojača delovanja derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb), kako je definisano u patentnom zahtevu 1 i nastavlja se sa mešanjem kako bi se dobila homogena mešavina.

U skladu sa narednim aspektom, pronalazak se odnosi na prisustvo kompleta koji sadrži kompoziciju kako je prethodno definisano i kompoziciju koja uključuje aktivni sastojak koji je sposoban da pojača delovanja derivata azetidina (Ia) ili (lb).

Aktivni sastojak u kompletu koji je sposoban da pojača delovanja derivata azetidina je preferirano sibutramin.

U skladu sa poslednjim aspektom, pronalazak se odnosi na prisustvo kompleta koji sadrži kompoziciju u skladu sa prvim aspektom i kompoziciju koja uključuje sredstvo koje aktivira dopaminergičnu neurotransmisiju u mozgu.

U prvim prekliničkim studijama koje su izvršene na pacovima, oralna primena neke vodene suspenzije leka supstance formule (I) u 0.5% metilcelulozi/0.2% tween 80 (doza od 10 mg/kg) dovodi do veoma niske bioraspoloživosti (3%). U prvoj formulaciji pristup je bio da se koristi rastvor 25 mg/ml (Ic) u Migliolu 812N, koji je izabran zbog visoke rastvorljivosti lekovite supstance u uljanim komponentama (35.9 mg/ml u Migliolu 812). Osim toga, ova podloga (triglicerid srednjeg lanca) je poznata po svojoj lakoj svarljivosti i regulacionoj prihvatl jivosti. Ova formulacija je korišćenaza naredne prekliničke studije, dovodeći do povećanja bioraspoloživosti lekovite supstance formule (Ic) kod pacova (13 i

37% sa dozama od 1 mg/kg i 10 mg/kg, tim redom). Međutim, u prvoj studiji na ljudima

uočeni su važan uticaj hrane i različitost među ispitivanim pojedincima: Maksimalna Tolerantna Doza je bila približno 100 mg na prazan želudac, sa razlikama između pojedinaca od 50%, dok je u uslovima punog želutca Maksimalna Tolerantna Doza 10 puta manja uz smanjenje različitosti među pojedincima na 30%.

Na osnovu svih ovih rezultata, za razvoj nove formulacije potrebno je sledeće:

1. razviti formulaciju sa manjom koncentracijom leka (10 mg/g umesto 25 mg/g)

2. povećati bioraspoloživost

3. smanjiti različitosti između pojedinaca

4. smanjiti uticaj hrane (uslovi praznog ili punog želuca)

Razvoj ne-standardnih formulacija nastaje upotrebom podloga koje su sposobne da povećaju solubilizaciju aktivnog sastojka.

Prema tome, ispitivani su drugi lipidni eksipijensi za naredne formulacije sa ciljem da se poveća solubilizacija leka/faze apsorpcije. Napori su fokusirani na "formulacijama na bazi lipida" koje su sposobne da formirajuin situhomogene i dobre emulzije ili mikroemulzije ili micelarni rastvor na bazi surfaktantnih osobina eksipijenasa. Zaista, Migliol pokazuje emulgujiiće osobine, ali u kontaktu sa nekim vodenim medijumom on formira heterogenu i grubu emulziju (velike kapi ulja koje su vidljive makroskopski), čime mogu da se objasne rezultati in vivo.

"Formulacije na bazi lipida" variraju od čistog ulja do mešavina koje sadrže značajne količine surfaktanata i korastvarača (veći polaritet). Prvo je određena rastvorljivost jedinjenja (Ic) u opsežnim serijama lipida i drugih farmaceutskih korastvarača. Identifikovane su i izabrane tri kategorije eksipijenasa za formulaciju jedinjenja (Ic):

■ ambifilni eksipijensi za primenu rastvora (Phosal S0PG, Labrasol), koji su sposobni da se sami emulguju kada dođu u kontakt sa fiziološkim medijumom (veličina kapi 1-10Hm) • ambifilni eksipijensi za primenu u obliku polučvrstih matriksa (Gelucire 44/14, Vitamin E TPGS) za solubilizaciju leka micelarizacijom (veličina kapi < 20 nm). • mešavina lipidnog eksipijensa (Migliol 812N) izmešanog sa površinski aktivnim sredstvom (Cremophor RH40 ili EL) i korastvaračem (Caprvol 90): Ova mešavina je

sposobna da se sama mikroemulzifikujein situsa gastro-intestinalnim fluidima (veličina kapi <20 nm).

Sve hemijske kompozicije izabranog eksipijensa, kao i njihove fiziko-hemijske osobine i druge važne karakteristike su opisane u nastavku.

U ovom pronalasku, svi identifikovani prototipovi formulacija su procenjeni na osnovu in vitro ponašanja u fiziološkim uslovima, nakon razblaživanja i inkubacije u veštačkim gastro-intestinalnim fluidima. Ispitivani su naredni parametri: mikroskopsko/makroskopski aspekt dobijcne disperzije čestica; određivanje frakcije solubilizacije leka pre i nakon inkubacije formulacije (u prisustvu ili bez prisustva intestinalnih enzima); procena koloidne stabilnosti disperzije nakon inkubacije.

Dobijeni rezultati su omogućili prvu trijažu ka identifikaciji prototipa formulacija koje su potencijalno interesantne za studije in vivo.

Slika 1: vodeni rastvor jedinjenja (Ic): efekat promera filtra na filtrat jedinjenja (Ic)

Slika 2: lipidne formulacije jedinjenja (Ic): efekat medijuma na koncentraciju jedinjenja (Ic) nakon 2h mešanja na 37°C i filtriranja (2 |rm)

Slika 3: PK profil jedinjenja (Ic) u formulaciji mikroemulzije kod 3 različita psa pasmine Beagle

Slika 4: PK profil jedinjenja (Ic) u formulaciji Phosal 50PG kod 3 različita psa pasmine Beagle

Slika 5: PK profil jedinjenja (Ic) u formulaciji Labrafil/Labrasol kod 3 različita psa pasmine Beagle

Slika 6: PK profil jedinjenja (Ic) u formulaciji Miglvol 812N kod 3 različita psa pasmine Beagle

Prototipi formulacije

Preambula: opis eksipijenasa

(i) vitamin E TPGS (Eastman Chemicals):

vitamin E TPGS (d-a-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat) je derivat prirodno dobijenog vitamina E rastvorljiv u vodi, neživotinjskog porekla.

(ii) Phosal 50PG (Aventis Nattermann)

Phosal 50PG je fosfatidilholin koncentrat sa najmanje 50% PC i propilen glikol.

Kompozicija: Fosfatidinholin približno 56.8%

Propilen glikol: približno 38%

Mono/digliceridi suncokreta: približno 3%

Masne kiseline semena soje: približno 2%

Askorbil palmitat: približno 0.2%; etanol: do 100%

Sinteza ove kompozicije počinje od lecitina soje prečišćene u fosfolipon, a zatim solubilizovane u tečnom sistemu nosača.

Nattermann Phospholipid GmbH takođe prodaje druge fosfolipide koji su solubilizovani u različitim oblicima. Na primer, Phosal® 53 MCTkoji predstavlja oblik koji sadrži fosfatidilholin solubiliziran u sistemu nosača koji uključuje kapril/kaprik trigliceride. alkohol, gliceril stearat. oleinsku kiselinu i askorbil palmitat. Sadržaj fosfatidilholina je približno 56 +•/- 3% m/m.

(iii) Labrasol (Gattefosse)

Labrasol® (Caprylocaproyl Macrogol-8 Glycerides) je zasićeni poliglikozirani gliccrid koji sadrži mono-, di- i trigliceride i mono- i di-masnc kiseline polietilen glikola (PEG). Ovo ambifilno ulje koje jc dobijeno od bilja i nafte je rastvorljivo u vodi.

(iv) LabraJil (Gattefosse)

Labrafil® M 1944 CS (Oleic Macrogol-6 Glyceride), ambifilno ulje disperzibilno u vodi (HLB 4). dobijeno je od izabranih biljnih ulja visoke čistoće. Ovaj eksipijens dozvoljava povećanje lipofilnih osobina prototipa formulacije sa ciljem da se poboljša solubilizacija aktivnog sastojka u gastrointestinalnim tečnostima formiranjem fine disperzije. Dodatno, ovaj materijal koji može da se meša sa holesterolom i fosfolipidima može da prolazi kroz membrane pasivnom difuzijom (bez aktivnog mehanizma).

(v) Gelucire (Gattefosse)

Gelucire® 44/14 (Laurovl Macrogol-32 Glvcerides) je zasićeni poliglikolizirani glicerid koji sadrži mono-, di- i trigliceride i mono- i di-masne kiseline polietilen glikola (PEG). Gelucire® 44/14 se dobija reakcijom hidrogenizovanog ulja semena palme sa PEG 1500. (vi) Miglvol 812 je opisan kao stabilno ulje ekstrahovano od čvrstih, suvih frakcija endospermaCoco nuficeraL.hidrolizom, frakcionacijom dobijenih masnih kiselina i re-esterifikacijom. Sadrži mešavinu triglicerida masnih kiselina izuzetno kratkog i srednjeg lanca od kojih su najmanje 95% zasićene kiseline ostanoatna (kaprilatna) kiselina i dekanoatna (kaprilna) kiselina.

To je bezbojna do bledo žuta uljana tečnost koja je praktično bez mirisa i ukusa.

(vii) Cremophor RH40 je Polyoxyl 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje. Ovaj materijal je dobijen reakcijom etilen oksida sa hidrogenizovanim ricinusovim uljem. Dobija se kao bela. polučvrsta pasta koja postaje tečna na 30°C. Ima veoma slab karakterističan miris i blag ukus u vodenom rastvora. (viii) Cremophor EL je Polyoxyl 35 ricinusovo ulje (Polioksietilenglicerol triricinolineat.

glicerol-polietilenglikol ricinoleat)

Ovaj materijala se dobija reakcijom etilen oksida sa ricinusovim uljem (kvalitet po nemačkoj farmakopeji). Cremophor EL je bledo žuta uljana tečnost (viskozitet na 25 "C: 700-850 cP) koja je bistra na temperaturi > 26 °C. Ima slab ali karakterističan miris i kompletno prelazi u tečnost zagrevanjem na 26 °C.

(ix) Capryol 90 je Propulene Glycol Monocaprylate

Ovaj materijal je dobijen od bilja i nafte i nerastvoran je u vodi.

Tečnost.

Podaci o rastvorljivosti

Prva faza je da se odredi rastvorljivost jedinjenja (Ic) u sveobuhvatnoj seriji lipida i drugih farmaceutskih korastvarača, uključujući biljna ulja, lipidne komponente, površinski aktivna sredstva, hidrofilne komponente i fosfolipide. Protokol merenja rastvorljivosti je dat u aneksu. Nakon određivanja rastvorljivosti, cilj je bio da se izabere nekoliko eksipijenasa uzimajući u obzir rastvorljivost aktivne komponente, mogućnost utvrđivanja njihovog prisustva i njihovu sposobost da povećaju bioraspoloživost lekovite supstance (poboljšanjem solubilizacije ili povećanjem apsorpcije).

Prema trećem kriterijumu, eksipijensi su izabrani na osnovu:

1. njihovog ambifilnog karaktera (HLB >10) (Labrasol, Gelucire 44/14, Phosal 50PG, Vitamin E TPGS) sposobnog da solubilizira lipofilnu aktivnu komponentu i da se disperguje ili rastvori u gastrointestinalnim tečnostima 2. njihove sposobnosti da u mešavini formiraju mikroemulziju in situ nakon razblaživanja sa gastrointestinalnim tečnostima pomoću dobre kombinacije nekog ulja. hidrofilnog površinski aktivnog sredstva (HLB >10) i lipofilnog ko-surfaktanta (HLB<10)

(Miglyol 812 /Cremophor RH40 /Caprvol 90)

U vezi Phosal 53MCT, naglasak na fizičkoj stabilnosti eksipijensa je doveo do izbora Phosal 50PG kao alaternative. Svakako, uočeno razdvajanje faze eksipijensa odnosi se ne samo na seriju nabavljenu od Aventisa već takođe i na serije nabavljene od Nattermanna. Phosal 50PG pokazuje veoma dobru fizičku stabilnost.

Glavne karakteristike izabranih eksipijenasa su opisane u niže datoj tabeli:

Tabela 3 - glavne karakteristike izabranih eksipijenasa

OPIS PROTOTIPA

Uljani rastvori i polu-čvrsti matriksi (binarne i ternarne mešavine)

Za Labrasol prototip, maksimalna količina Labrasola koja je uključena u prototip je 60%

(m/m) zato stoje sa većom količinom izražen rizik od inkopatibilnosti sa želatinom iz omotača kapsule. Formulacije sa većim sadržajem Labrasola mogu da se koriste sa kapsulama koje nisu izrađene od želatina. Da bi se kompletirala šarža kompozicije ove formulacije odlučeno je da se koristi Labrafil M 1944 CS, lipofilna komponenta (HLB 4) do 40% (m/m).

Sistem samoemulgujuće mikroemulzije: ulje/površinski aktivno sredstvo/ko-surfaktant mešavina (pseudo-ternarna mešavina)

Bilo koja formulacija koja sadrži ambifilni par površinski aktivno sredstvo/ko-sufaktant dovodi do formiranja nekoliko stanja micela. Naš cilj je bio da razvijemo prototipove formulacije koji mogu spontano da formiraju mikroemulziju sa fiziološkim tečnostima. Mikroemulzije mogu da se defmišu kao transparentne, izotropne, termodinamički stabilne tečnosti. Kao rezultat toga, mikroemulzije mogu neograničeno da se razblažuju. Transparentnost je posledica njihove mikrostrukture u kojoj se nalaze mikrokapljice manje od 100 nm.

Njihove glavne osobine od interesa za farmaciju su: velika sposobnost solubilizacije leka; kapacitet razblaživanja, pri čemu molekule u micelarnom rastvoru ostaju in situ; i kapacitet disperzije sa veličinom kapi koja omogućava lakšu apsorpciju.

Izbor eksipijenasa

Na osnovu literature i rezultata rastvorljivosti dobijenih sa eksipijensima koji su opisani za formulaciju mikroemulzije, izabrane su sledeće komponente sa ciljem da se razvije jedan prototip mikroemulzije:

uljana faza: Miglvol 812

površinski aktivno sredstvo: Cremophor RH 40

- ko-sufaktant Caprvol 90

vodena faza: tiziološke tečnosti

Pseudotercijerni dijagram

Ovaj dijagram omogućava određivanje odnosa eksipijenasa koji može da da region mikroemulzije. Mikroemulzije su kvaternerni sistemi, njihov grafički prikaz zahteva trodimenzionalni prikaz. Međutim, da bi se pojednostavio prikaz, koristi se pseudo-temarni dijagram.

Predpostavlja se daje mikroemulzija pseudo-ternarna mešavina:

1. vodene faze

2. ulj ane faze (Miglvol 812N)

3. površinski aktivno sredstvo/ko-surfaktant (Cremophor RG 40/Capryol 90) Protokol:

Prvo, definiše se odnos S/KoS: ispitana su 4 različita odnosa (1 : 1, 2 : 1, 3 : 1 i 4 : 1).

Za svaki odnos je izrađen pseudo-ternarni dijagram nanošenjem:

• procenta uljane faze (20%, 40%, 60% i 80%)

• procenta para S/KoS (100% minus procenat ulja)

Nakon toga se vodena faza dodaje kap po kap. Na taj način se modifikuje procenat svake "komponente" nakon svakog dodavanja vode.

Modifikacija vizuelnog aspekta od zamućenog do bistrog i obrnuto pokazuje granice regiona mikroemulzije. Dodatno, merenje veličine kapljice pre i nakon razblaživanja (Coulter Nanosizer N4+) potvrđuje formiranje mikroemulzije.

Pseudoternijemi dijagram je dobijen bez aktivnog sastojka a zatim ponovo sa aktivnim sastojkom.

Rezultati:

• oblast mikroemulzije je dobijena sa odnosom S/KoS 3 : 1 i 4 : 1 (videti dijagrame). U ovoj oblasti je veličina kapi približno 25 nm.

Oblast mikroemulzije je dobijena za početni mali procenat uljane faze (20%), pri čemu je odnos S/KoS 3 : 1 i 4 : 1 i sa velikom količinom vode (od 55%> do 86%).

Veličina kapi je identična, približno 25 nm.

Inicijalna kompozicija sistema samoemulgujuće mikroemulzije sa (Ic) je:

Formiranje mikroemulzije je potvrđeno izotropnim karakteristikama.

Veličina čestice

Kako bi se potvrdilo formiranje mikroemulzije, verifikovana je njena termodinamička stabilnost nakon čuvanja u ekstremnim uslovima i nakon velikog razblaživanja sa vodom ili fiziološkim tečnostima.

Ispitani su sledeći uzorci:

• S/KoS odnos 3:1: 86% voda, 3% uljana faza, 8% Cremophor RH 40 i 3% Caprvol 90 • S/KoS odnos 4:1: 86% voda, 3% uljana faza, 9% Cremophor RH 40 i 2% Caprvol 90

Stabilnost mikroemulzije je verifikovana merenjem veličine kapljice pre i nakon čuvanja u ekstremnim uslovima i nakon razblaživanja. Analiza (pseudo-elastični sistem potvrđen rasipanjem svetla) je izvršena sa Coulter Nanosizer N4+ opremom.

Čuvanje pod ekstremnim uslovima

Uzorci su ostavljeni pod ekstremnim uslovima: 2 nedelje na 50°C, temperaturni ciklusi između -15 °C i +50 °C u toku 24 sata.

Rezultati veličine kapi (izraženi u nm) zajedno sa indeksom polidisperziteta koji su dobijeni nakon 2 nedelje čuvanja na 50 °C su sledeći:

Rezultati veličine kapi (izraženi u nm) povezani sa indeksom polidisperziteta koji su dobijeni nakon temperaturnih ciklusa su sledeći:

Nije uočena promena veličine kapi pri primenjenim tretmanima: struktura mikroemulzije nije osetljiva na visoku temperaturu ili na toplotni šok.

Finalna formulacija sa Cremophor EL

Izrada mešavine Miglvol 812 (tečnost), Cremophor RH 40 (polučvrst na sobnoj temperaturi, temperatura očvršćavanja je 28 °C) i Caprvol 90 (tečnost) zahteva zagrevanje mešavine na 60 "C kako bi se dobio homogeni rastvor. Osim toga, zagrevanje mešavine može da ima uticaj na hemijsku stabilnost jedinjenja Ic.

Uzimajući u obzir ove dve činjenice odlučeno je da se Cremophor RH 40 zameni sa Cremophor EL (iz iste hemijske grupe).

Cremophor EL, polioksil 35 ricinusovo ulje, je tečno površinski aktivno sredstvo: nije potrebno zagrevanje pri proizvodnji.

Urađena su dva ispitivanja za procenu prednosti Cremophor EL u poređenju sa Cremophor RH 40: urađen je pseudoternijerni dijagram za odnos površinski aktivno sredstvo/ko-sufaktant 3 : 1 i ispitano beskonačno razblaživanje.

Eksperimentalni rad na izabranim

prototipovima

Izrada prototipova

Dobijanje rastvora jedinjenja (Ic) (10 mg/g)

Miglyol 812N (Condea, serija 508)

PEG 400 - serija 5056

Phosal 50PG (Aventis Nattermann, serija 228188)

Labrafil 1944CS (Gattefosse, serija 15195)

Labrasol (Gattefosse, serija 22478)

Gelucire 44/14 (Gattefosse, serija 14236)

Microemulsions (Cremophor RH40 ili EL, Caprvol 90, Miglyol 812N)

Odmerena količina leka (50 mg) se disperguje u eksipijensu (do 5 g) a zatim se mehanički meša do rastvaranja. Rastvaranje leka u Phosal 50PG je kritična faza (5h) zbog male razlike između koncentracije rastvora koji se dobija (10 mg/g) i maksimalne rastvorljivosti jedinjenja Ic u Phosal 50PG (11.5 mg/g).

Izrada polu-čvrstog matriksa jedinjenja (Ic) (10 mg/g)

Jedinjenje Ic

Vitamin E TPGS (Eastman Chemicals serija 90001000)

Odmerena količina leka (50 mg) se disperguje u otopljenom eksipijensu (5 g) a zatim se mehanički meša na 50-60 °C do rastvaranja. Masa se prenese u kalup za supozitorije i ostavi u frižideru u toku noći. Za ispitivanje stabilnosti, otopljena masa se sipa u čvrste želatinske kapsule (veličina 1) i drži u frižideru u toku noći. Nakon toga se ukloni omotač od želatina.

In vitro karakteristike u veštačkoj gastrointestinalnoj tečnosti

Kompozicija veštačkog medija

Izabrani su naredni veštački medijumi za ovaj eksperiment:

• gastrični medijum USP, pH 1.2

• intestinalni medijum bez prisustva hrane, pH 6.8 (Dressman i saradnici, Pharm. Res., 1998.) • intestinalni medijum uz prisustvo hrane, pH 5 (Dressman i saradnici, Pharm. Res., 1998.)

Eksperimentalni uslovi i rezultati

Sve formulacije jedinjenja (Ic) (400 mg) se razblaže u odnosu 1 : 50 u gastričnom medij umu, intestinalnom medijumu bez prisustva hrane ili intestinalnom medijumu sa prisustvom hrane (20 ml), a nakon toga inkubiraju 2 sata na 37°C uz mehaničko mešanje (300 opm). Koncentracija leka se određuje pomoću HPLC pre i nakon filtriranja (0.2 ili 2 um).

Određivanje koloidne stabilnosti i osobina samo-emulgovanja

Cilj ove studije je da se proceni koloidna stabilnost i osobine samo-emulgovanja emulzije/mikroemulzija/micelarnog rastvora u formulaciji (Ic) nakon inkubacije u GI

medijumu. Stoga je uzorak filtriran kroz filter promcra 2 um (može da zadrži uljane kapi > 2 um, kao i kristale leka > 2 um), a zatim doziran pomoću HPLC. Veličina filtra (2 um) je izabrana nakon pokušaja sa različitim veličinama filtra (0.45, 2 i 5 um) koji su ispitivani sa vodenim rastvorom leka. Kako je pokazano na Slici 1, sa bilo kojom veličinom filtra (0.45, 2 i 5 um) postiže se veliko zadržavanje leka što ukazuje na prisustvo kristala većih od 5

um. Veličina filtra (u ispitivanom opsegu) ne utiče na zadržavanje frakcije, dok kompozicija medijuma drastično utiče. Kao zaključak, profiltrirana frakcija je aproksimativno 1% u gastričnom medijumu, 2% u intestinalnom medijumu bez prisustva hrane, a 4.5-5.5% u intestinalnom medijumu uz prisustvo hrane.

Vrednosti koje su date u narednoj tabeli i koje su ilustrovane na niže datoj slici, pokazuju da svaka ispitivana formulacija ispoljava poboljšane karakteristike u poređenju sa referencama (Miglvol 812N i PEG 400), što potvrđuje sposobnost izabranih eksipijenasa da se samo-emulguju u prisustvu GI tečnosti. Mikroemulzije (3 : 1 i 4 : 1), micelarni rastvor dobijen sa Vitaminom E TPGS i emulzija dobijena sa Phosal 50PG su najhomogeniji i najstabilniji sistemi u bilo kom medijumu. Nanokristali su stabilni u intestinalnom medijumu, dok "flokulacija" do koje dolazi u gastričnom medijumu dovodi do potpunog zadržavanja leka na filtru. Emulzije dobijene sa Labrafil/Labrasol i Gelucire 44/14 pokazuju nakon filtriranja koncentraciju leka u rasponu od 20-60%

(Labrafil/Labrasol) i 40-90% (Gelucire 44/14). Za sve nove formulacije nisu uočeni efekti prisustva hrane (pH, koncentracija lecitina i žučnih soli), izuzev za Labrafil/Labrasol.

Zaključci o karakteristikama sa GI tečnostima in vitro

Kao opšti zaključak u odnosu na samo-emuigujuće osobine i koloidnu stabilnost formulisanog leka, sve ispitivane formulacije pokazuju poboljšane karakteristike u poređenju sa referencama (Miglvol 812N i PEG 400), čime se potvrđuje sposobnost izabranih eksipijenasa da se samo-emulguju u prisustvu GI tečnosti. Mikroemulzije (3 : 1 i 4:1), emulzija dobijena sa Phosal 50PG i micelarni rastvor dobijen sa Vitaminom E TPGS su najhomogeniji i najstabilniji sistemi u bilo kom medijumu. Za sve nove formulacije uočeno je da uslovi prisustva hrane ili bez prisustva hrane ne utiču na koloidnu stabilnost, izuzev za Labrafil/Labrasol, gde se koncentracija leka u filtriranoj frakciji smanjuje od 60% do 20%) u intestinalnom medijumu bez prisustva hrane.

Da bi se odredila najpogodnija dnevna doza kod ljudi razumljivo je da treba voditi računa o težini pacijenta, njegovom opštem zdravstvenom stanju, godinama i svim faktorima koji mogu da utiču na efikasnost tretmana. Preferirano, kompozicije se izrađuju tako da pojedinačna doza sadrži od 0.1 do 50 mg aktivnog sastojka.

Između derivata azetidina opšte formule (la) ili (lb) posebno su preferirani sledeći produkti: • l-[bis(4-hlorfenil)metil]-3-[(3,5-diIluor-feml)(metilsulfonil)metilen]azetidin);

• N- {l-[bis(4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-N-pirid-3-ilmetilsulfonamid

• N-j l-[bis(4-hlorfenil)metil]azetidin-3-il}-N-(3,5-difluorfenil)metilsulfonamid Jasno je da su posebno preferirane kompozicije u skladu sa pronalaskom koje sadrže ove produkte.

Alternativno, kada je uključen i drugi aktivni sastojak, kompozicije mogu da uključe 0.2 do 50 mg aktivnog sastojka u slučaju kada je dodatni produkt sibutramin. Međutim, ova količina može opciono da bude manja i može da varira od 0.2 do 10 mg.

U slučaju kada je dodati produkt L-dopa, kompozicije mogu da uključe 100 do 300 mg ovog drugog aktivnog sastojka, preferirano 250 mg.

Stabilizirajuća sredstva mogu da budu, na primer, antioksidansi posebno izabrani od a-tokoferola, askorbil palmitata, BHT (butil hidroksitoluena), BHA (butil hidroksianizola), propil galata ili malatne kiseline.

Konzervansi mogu, kao primer, da budu izabrani od natrijum metabisulfita, propilen glikola, etanola ili glicerina;

između sredstava koja mogu da podese viskozitet mogu da se pomenu, na primer, lecitini, fosfolipidi, propilen glikol alginat, natrijum alginat ili glicerin;

Sredstva koja mogu da modifikuju organoleptičke osobine kompozicije su, na primer, malatna kiselina, fumaratna kiselina, glicerin, vanilin ili mentol.

Kada se koriste ovi aditivi, oni mogu da čine od 0.001% do 5% ukupne mase kompozicije.

U skladu sa pronalaskom, farmaceutska kompozicija može da se dobije mešanjem, kada je to potrebno, osnovnih eksipijenasa (nakon zagrevanja, u koliko je potrebno, u slučaju čvrstih ili polučvrstih eksipijenasa), a nakon toga, u koliko je potrebno, mešanjem sa dodatnim aditivima, zatim dodavanjem derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb) i, kada je to potrebno, aktivnog sastojka koji može da poboljša efekte derivata azetidna opšte formule (Ia) ili (lb) i kontinuiranim mešanjem da se dobije homogena mešavina.

Korišćenje ovih procesa je detaljnije opisano u niže datim primerima.

Kompozicije u skladu sa pronalaskom mogu da se dobiju u tečnom, čvrstom ili stanju polupaste.

Posebno su pogodne kada se nalaze u obliku čvrstih želatinskih kapsula ili mekih želatinskih kapsula ili u obliku oralnog rastvora.

Kompozicije u skladu sa pronalaskom imaju posebnu prednost zbog svoje dobre stabilnosti, fizičke, i fizičke i hemijske i povećane bioraspoloživosti koju postižu nakon oralne primene derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb).

U skladu sa narednim aspektom pronalaska, preferirane kompozicije kako jc prethodno definisano, koje sadrže najmanje jedan aktivni sastojak opšte formule (Ia) ili (lb) mogu da sc primene pre, istovremeno sa ili nakon primene nekog aktivnog sastojka koji je sposoban da pojača efekte derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb).

Razumljivo je da dati setovi koji uključuju, sjedne strane, preferiranu kompoziciju u skladu sa pronalaskom kako je prethodno definisano i sa druge strane kompoziciju koja uključuje aktivni sastojak sposoban da pojača efekte derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb), takođe potpadaju pod okvir ovog pronalaska. Takođe je razumljivo da dati setovi mogu da sadrže, kao kompoziciju koja je sposobna da pojača efekte derivata azetidina opšte formule (la) ili (lb), kompozicije koje uključuju sibutramin ili uključuju neko sredstvo koje aktivira dopaminergičnu neurotransmisiju u mozgu.

Claims (1)

1. Stabilna farmaceutska kompozicija koja uključuje najmanje jedan derivat azetidina ' opšte formule: u kojoj je Ar neka aromatična ili heteroaromatična grupa opciono supstituisana sa jednom ili više (Cl-C4)alkil, halogenom, N02, CN, (Cl-C4)alkoksi ili OH grupom, opciono u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojkom koji je sposoban da pojača efekte derivata azetidina opšte formule (la) ili (lb) u sistemu koji uključuje: (i) fosfolipid, ili (ii) kombinaciju Migliola, kapriola i kremofora.

2. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je najmanje jedan derivat azetidina

3. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što formulacija sadrži do 200 mg derivata azetidina po g. omogućavaju da se podesi viskozitet ili sredstava koja mogu da modifikuju, na primer, organoleptičke osobine.

5. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je aktivni sastojak dobijen od azetidina prisutan u količini od 0.01 do 70% ukupne mase kompozicije.

6. Proces za izradu kompozicije u skladu sa jednim od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time što se, kada je potrebno, izradi mešavina osnovnih eksipijenasa, nakon zagrevanja, u koliko je potrebno, u slučaju čvrstih ili polučvrstih eksipijenasa, a nakon toga, u koliko je potrebno, izradi se mešavina sa dodatnim aditivima, a nakon toga se dodaju derivat azetidina kako je definisano u patentnom zahtevu 1 i, kada je potrebno, aktivni sastojak sposoban da pojača efekte derivata azetidina opšte formule (Ia) ili (lb), kako je definisano u patentnom zahtevu 1 i meša sve dok se ne dobije homogena mešavina.

7. Predstavljeni set sadrži kompoziciju u skladu sa patentnim zahtevima 1 ili 2 i kompoziciju koja uključuje aktivni sastojak sposoban da pojača efekte derivata azetidina kako je definisano u patentnom zahtevu 1.

8. Predstavljeni set u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačen time što je aktivni sastojak koji je sposoban da pojača efekte derivata azetidina sibutramin.

9. Predstavljeni set sadrži kompoziciju u skladu sa patentnim zahtevima I ili 2 i kompoziciju koja uključuje neko sredstvo koje aktivira dopaminergičnu neurotransmisiju u mozgu.