SK17752000A3 - Farmaceutický prípravok - Google Patents
Farmaceutický prípravok Download PDFInfo
- Publication number
- SK17752000A3 SK17752000A3 SK1775-2000A SK17752000A SK17752000A3 SK 17752000 A3 SK17752000 A3 SK 17752000A3 SK 17752000 A SK17752000 A SK 17752000A SK 17752000 A3 SK17752000 A3 SK 17752000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- benzoyl
- trifluoromethyl
- bis
- piperidinyl
- chlorobenzyl
- Prior art date
Links
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 19
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 21
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 title abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 64
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- -1 3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl Chemical group 0.000 claims description 35
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 31
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 18
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 11
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 11
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 10
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 4
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- NXLUTEDAEFXMQR-BJKOFHAPSA-N n-[(2r,4s)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-[(4-chlorophenyl)methyl]piperidin-4-yl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](C[C@H](CC2)NC(=O)C=2C3=CC=CC=C3N=CC=2)CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 NXLUTEDAEFXMQR-BJKOFHAPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- LEWDKQKVAFOMPI-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=CC=NC2=C1 LEWDKQKVAFOMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 6
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 5
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 5
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 5
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 5
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- CLWJVIUPXACKMV-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CC=C1)N(CC1)C(CC2=CC=CC=C2)CC1NC1=NC2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound O=C(C1=CC=CC=C1)N(CC1)C(CC2=CC=CC=C2)CC1NC1=NC2=CC=CC=C2C=C1 CLWJVIUPXACKMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 239000004064 cosurfactant Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Polymers 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- DTQNEFOKTXXQKV-HKUYNNGSSA-N (2s,3s)-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN[C@@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)NCCC1 DTQNEFOKTXXQKV-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- XILNRORTJVDYRH-HKUYNNGSSA-N (2s,3s)-n-[[2-methoxy-5-[5-(trifluoromethyl)tetrazol-1-yl]phenyl]methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound C1([C@@H]2NCCC[C@@H]2NCC2=CC(=CC=C2OC)N2C(=NN=N2)C(F)(F)F)=CC=CC=C1 XILNRORTJVDYRH-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZGABDPXDUGYGQE-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-ylpiperazine Chemical compound C1CCCCN1N1CCNCC1 ZGABDPXDUGYGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURWLMNRUGYRSC-UHFFFAOYSA-N 12-(1-hydroxypropan-2-yloxy)octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(OC(C)CO)CCCCCCCCCCC(O)=O OURWLMNRUGYRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-M 12-hydroxyoctadecanoate Polymers CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC([O-])=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Polymers CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPLUBXJDMGLENN-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-[(4-phenylpiperidin-4-yl)methoxy]ethanol Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(CO)OCC1(C=2C=CC=CC=2)CCNCC1 HPLUBXJDMGLENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- FCDRFVCGMLUYPG-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-2-phenylpiperidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(COC2C(NCCC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 FCDRFVCGMLUYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- WLKSMXCRHAFCKQ-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCC)(=O)O.C1(OCC(C)O1)=O Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)O.C1(OCC(C)O1)=O WLKSMXCRHAFCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- BJXXCOMGRRCAGN-XPWSMXQVSA-N [2,2-bis(hydroxymethyl)-3-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(CO)(CO)COC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC BJXXCOMGRRCAGN-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) butanedioate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCC(=O)OCC(CC)CCCC WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940013317 fish oils Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 FOYKKGHVWRFIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Polymers O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Polymers [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N linoleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 125000005481 linolenic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001521 polyalkylene glycol ether Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 150000003611 tocopherol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Farmaceutický prípravok
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nového farmaceutického prípravku, kde účinnou látkou je piperidínový antagonista substancie P, najmä N-benzoyl-2-benzyl-4-(azanaftoylamino)piperidín, ktorý je vhodný na liečenie a prevenciu napr. ochorení centrálneho nervového systému, ako sú napríklad depresie a sociálne fóbie, a ochorenia dýchacieho traktu, ako je napríklad astma alebo chronická bronchitída.
Doterajší stav techniky
Trieda 1-acylpiperidínových zlúčenín ako antagonistov substancie P je opísaná v európskej patentovej prihláške EP 053245631, ktorej celý obsah je v predloženej prihláške zahrnutý formou odkazu. Tiež N-benzoyl-2-benzyl-4-(azanaftoylamino)piperidíny a ich aktivita ako antagonistov substancie P sú opísané v európskej patentovej prihláške EP 0707006A, ktorá je tu tiež celá zahrnutá formou odkazu.
Piperidínové antagonisty substancie P, opísané napríklad v patentových prihláškach EP 0532456B1 a EP 0707006A, reprezentujú vysoko špecifické ťažkosti vo vzťahu k podávaniu liekov všeobecne, a galenických prípravkov zvlášť, pričom tieto problémy sa týkajú najmä biologickej dostupnosti liečiva a variability reakcie pacienta na dávku ako medzi rôznymi pacientmi, tak aj u jedného pacienta, z čoho vyplýva potreba vyvinúť nové nekonvenčné liekové formy.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že je možné získať stále farmaceutické prípravky obsahujúce piperidínové antagonisty substancie P, ktoré majú najmä zaujímavé charakteristiky biologickej dostupnosti ·· ·· ·· · ·· • · · · · · ·· · · · • · ·· ··· ·· • · · · · · · · ·· · • · · · ·· · ·· ·· ·· ·· ··· ·· · a zníženú variabilitu parametrov biologickej dostupnosti medzi rôznymi pacientmi (inter-subjektová variabilita) aj v rámci podávania jednému pacientovi (intra-subjektová variabilita). Zistilo sa, že prípravky podía predloženého vynálezu odstraňujú alebo výrazne redukujú ťažkosti uvedené skôr. Ukázalo sa, že prípravky podía predloženého vynálezu umožňujú účinné dávkovanie so súčasným zosilnením účinku a naviac so znížením variability v hladine resorpcie/biologickej dostupnosti ako medzi rôznymi pacientmi, tak aj pri podávaní jednému pacientovi.
Predložený vynález umožňuje dosiahnuť účinnú terapiu s tolerovatelnými dávkami antagonistov substancie P, dovoľuje presnejšiu štandardizáciu a individuálnu optimalizáciu denných dávok. Teda dovoľuje znížiť výskyt prípadných nežiaducich vedlajších účinkov a tiež náklady na terapiu môžu byť použitím vynálezu znížené.
Jeden aspekt predloženého vynálezu poskytuje spontánne sa rozptylujúci farmaceutický prípravok obsahujúci piperidínového antagonistu substancie P, ktorý je ďalej označovaný ako účinná látka. Takéto spontánne sa rozptyľujúce farmaceutické prípravky sú výhodne v tekutej forme alebo sa pripravujú aspoň z jednej tekutej zložky a výhodne tvoria micelárne prekurzory.
Termín spontánne sa rozptylujúci farmaceutický prípravok v predloženej prihláške označuje systém, ktorý je schopný vytvárať koloidné štruktúry, napríklad pevných alebo výhodne kvapalných častíc, napríklad kvapôčok a/alebo tzv. nanočastíc, a/alebo vytvára micelárne prípravky, obsahujúce napríklad vodné micely, napríklad do velkosti priemeru 1000 nm, keď je rozpustený vo vodnom médiu, napríklad vo vode, a napríklad v pomere 1:10 prípravok:voda, alebo v žalúdočnej šťave, napríklad v simulovaných podmienkach po perorálnom podaní v rovnakom riediacom pomere, napríklad pri teplote 15 až 37°C. Takéto spontánne sa rozptyľujúce farmaceutické prípravky sú ďalej v teste nazývané prípravkami podlá vynálezu. Koloidné štruktúry sa môžu vytvárať • · ·· ·· • · · · • · ·· ·· ·· · • 9 • · • · • · spontánne alebo v podstate spontánne, keď sú zložky prípravku privedené do kontaktu s vodným prostredím, napríklad jednoduchým krátkym pretrepaním rukou, napríklad po 10 sekundách. Prípravky podlá vynálezu sú termodynamicky stále, napríklad aspoň 15 minút až 4 hodiny, alebo dokonca až 24 hodín. Typicky obsahujú dispergované štruktúry s priemerom v priemere menšom ako 300 nm (3000 Ä) , napríklad menším ako 200 nm (2000 Á) pri meraní štandardnou technikou rozptylu svetla, napríklad na zariadení Malvern Zetasizer 3000. Prirodzene môžu byť prítomné aj častice s priemerom väčším ako 200 nm, ale tých je menej ako 50% hmotnostných, napríklad menej ako 10 až 20% (hmotn.). Výhodne obsahujú kvapôčky alebo nanočastice majúce priemernú velkosť priemeru 150 nm (1500 Ä), typicky menšiu ako 100 nm (1000 Á), všeobecne však väčšiu ako 5 nm (50 Ä) . Alternatívne spontánne sa rozptyľujúce farmaceutické prípravky vytvárajú po rozpustení zmes obsahujúcu súčasne micely a nanočastice. Micely sú v takomto prípade nutne jednofázové a v podstate matné, to znamená transparentné alebo opaleskujúce pri použití optického mikroskopu. Zistilo sa, že podiel prítomných nanočastíc môže byť závislý na teplote, ale napriek tomu sa získali dostatočne dobré charakteristiky biologickej dostupnosti.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu poskytuje spontánne sa rozptyľujúce farmaceutické prípravky obsahujúce ako účinnú látku antagonistu substancie P piperidínovej povahy a ďalej nosné médium obsahujúce:
1. hydrofilnú zložku a
2. surfaktant (povrchovo aktívnu látku).
Spotánne sa rozptyľujúce farmaceutické prípravky sú výhodne určené na perorálne podávanie. Výhodne je piperidínový antagonista substancie P rozpustný vo vode, napríklad má rozpustnost nižšiu ako 0,001%, napríklad 0,001 až 0,0001%. Výhodne sú použité účinné látky vo forme voľných zásad.
Účinné látky prejavujú aktivitu antagonistu substancie P, ako je ukázané v štandardných testoch in vitro a in vivo napríklad opísaných v skôr uvedených európskych patentových prihláškach.
Piperidín môže byť tiež piperidínový derivát, ktorý je analógom alebo môže byť polysubstituovaný (napríklad di- alebo trisubstituovaný). K účinným látkam patria nielen tie zlúčeniny, ktoré sú opísané v skôr uvedených európskych patentových prihláškach, ale tiež napríklad nasledujúce analogy:
a) 1—[2—[3—(3,4-dichlórfenyl)-1-[(3-(1-izopropoxyfenyl)acetyl]piperidin-3-yl]etyl]-4-fenyl-1-azoniabicyklo[2,2,2]oktán,
b) (2S-cis)-N-[(2-metoxyfenyl)metyl]-2-fenyl-)piperidínamín [CP-99994]
c) cis-3-((3-metyl-5-trimetylsilyl)benzyloxy)-2-fenylpiperidín,
d) 4-fenyl-4-((1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)-2-hydroxyetoxy)metyl)piperidín [L—733060],
e) 2-feny1-3-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzyloxy)piperidín[L—733060]
f) (R) -3- (lB-indol-3-yl) -1- [N- (2-metoxybenzyl) acetylamino] -2- [N-(2-(4-(piperidín-1-yl)piperidín-1-yl)acetyl)amino]propán,
g) (R)-3-(lH-indol-3-yl)-1-[N-(2-metoxybenzyl)acetylamino]-2-[N-(2-(4-(piperidin-l-yl)piperazin-l-yl)acetyl)amino]propán,
h) (2-metoxy-5-(5-trifluórmetyltetrazol-l-yl)-benzyl)-(2S-fenyl-l-pipericlin-3S-yl) -amín [GR-205171],
i) (-)- (B)-cis-4-[1-[3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl]-2-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-N-(2,6-dimetylfenyl)-1-piperazínacetamid, vrátane solí týchto zlúčenín.
Aktívne látky sú výhodne 1-acylpiperidínové antagonisty substancie P, napríklad ako sú nárokovaní v európskej patentovej prihláške EP 0532456 B. Výhodné zlúčeniny podlá vynálezu sú zlúčeniny opísané v európskej patentovej prihláške EP 0707006 A, napr.:
• · «
• · ·· • · · · · • · · · ·· ··
··
N-benzoyl-2-benzyl-4-(azanaftoylamino)piperidíny, najvýhodnej šie:
(2R,4 S)-N-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)-benzoyl)-2-(4-chlórbenzyl)-4-piperidinyl)-chinolín-4-karboxamid, ktorý je opísaný v dokumente EP 707 006, a je ďalej označovaný ako zlúčenina A.
Prípravok podía predloženého vynálezu môže obsahovať nosné médium obsahujúce aj ďalšie zložky. Typickými ďalšími zložkami prípravku podía predloženého vynálezu sú napríklad zložky opísané v publikácii Fiedler, H. P. Lexikón der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4. revidované a rozšírené vydanie, 1996.
Účinná látka je v prípravku podľa predloženého vynálezu prítomná v množstve do 20% hmotnostných, napríklad už od 0,05% hmotnostných. Účinná látka je v prípravku podľa predloženého vynálezu výhodne prítomná v množstve 0,05 až 15% hmotnostných, napríklad 1 až 10% (hmotn.), výhodne 1,5 až 2% (hmotn.).
Hydrofilná zložka má typicky rozpustnosť vo vode najmenej 1 g/100 ml a vyššiu, napríklad aspoň 5 g/100 ml pri teplote 25°C. Výhodne umožňuje rýchle premiešanie účinnej látky s vodou. Miešanie je možné lahko overiť rutinnými pokusmi, napríklad chromatografickými metódami, napríklad plynovou chromatografiou (GC). Výhodne hydrofilná zložka je miešatelná s organickými rozpúšťadlami, napríklad éterom. Výhodne je hydrofilnou zložkou alkohol, napríklad alkohol miešatelný s vodou, napríklad etanol alebo glycerol. K ďalším alkoholom patria glykoly, napríklad akýkoľvek glykol pripravitelný z oxidu ako je napríklad etylénoxid, napríklad 1,2-propylénglykol. K ďalším príkladom patria polyoly, napríklad polyalkylénglykol, napríklad polyalkylénglykol, kde alkylénová skupina obsahuje 2 až 3 atómy uhlíka. Typickým príkladom je polyetylénglykol, napríklad výhodne s molekulovou hmotnosťou 200 až 1000 daltonov, výhodnejšie 200 až 400 daltonov, najmä potom 400 daltonov. Alternatívne hydrofilná zložku výhodne tvorí N-alkylpyrolidón, napríklad N-alkylpyroli• ·
9 • · ·
· · • · · dón s alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 14 atómov uhlíka, alebo N-metylpyrolidón, trialkylcitrát, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 14 atómov uhlíka, napríklad trietylcitrát, dimetylizosorbid, alkánová kyselina s alkánovou skupinou obsahujúcou 3 až 15 atómov uhlíka, napríklad kaprylová kyselina alebo propylénkarbonát. Najvýhodnejší je trietylcitrát alebo propylénglykol.
Hydrofilná zložka môže obsahovať hlavnú alebo jedinú zložku, napríklad alkohol ako je alkohol s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad etanol, alebo alternatívne obsahuje súčasne ďalšiu sprevádzajúcu zložku, ktorá je vybraná najmä z nižších éterov alebo nižších alkanolov. Zvlášť výhodné parciálne étery sú známe a komerčne dostupné, napríklad Transcutol (ktorý má vzorec C2H5-[0-(CH2) 2] 20h), Glycofurol (tiež známy pod názvom tetrahydrofurfurylalkoholpolyetylénglykoléter), alebo nižšie alkanoly ako je napríklad etanol. K výhodným alkanolovým zložkám patrí etanol, 1,2-propylénglykol alebo polyetylénglykol, napríklad s molekulovou hmotnosťou 100 až 600 daltonov, napríklad polyetylénglykol 400. Ak je prítomný etanol, potom napríklad do 60% (hmotn.) hydrofilnej zložky, výhodne 20 až 55% (hmotn.) a výhodnejšie 40 až 50% (hmotn.). Hydrofilná zložka môže obsahovať etanol ako jedinú zložku. Pomer hydrofilnej zložky k sprevádzajúcej hydrofilnej zložke je typicky 0,5:1 až 2:1.
Hydrofilná zložka môže tvoriť 5 až 50% (hmotn.) prípravku podlá predloženého vynálezu, napríklad 10 až 50%, výhodne 15 až 40% (hmotn.), výhodnejšie 20 až 30% (hmotn.), napríklad 15 až 35% (hmotn.).
K príkladom surfaktantov vhodných pre predložený vynález, napríklad výhodne surfaktantov s vysokou hodnotou HLB, napríklad HLB>10, patria:
(I) Reakčné produkty prírodného alebo hydrogenovaného ricínového oleja a etylénoxidu, napríklad polyoxyetylénglykolované prírodné alebo hydrogenované rastlinné oleje, napríklad polyoxyetylénglykolovaný prírodný alebo hydrogenovaný ricínový olej. Prírodný • · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· ·· · ·· • ·
alebo hydrogenovaný ricínový olej sa môže nechať reagovať s etylénoxidom pri molárnom pomere 1:35 až 1:60, prípadne so súčasným odstraňovaním polyetylénglykolovej zložky z produktov. Rôzne surfaktanty tohto typu sú komerčne dostupné. Polyetylénglykolovaný hydrogenovaný ricínový olej dostupný pod obchodným označením Cremophor je zvlášť vhodný. Vhodný je najmä Cremophor RH 40, ktorý má saponifikačné číslo 50 až 60, a číslo kyslosti menšie ako 1, obsah vody (Fisher) menší ako 2%, hodnotu nD 60 1,4 5 3 až 1,457, a hodnotu HLB 14 až 16, a ďalej Cremophor RH 60, ktorý má saponifikačné číslo 40 až 50, jódové číslo menšie ako 1, obsah vody (Fisher) 4,5 až 5,5%, hodnotu nD25 1,453 až 1,457, a hodnotu HLB 15 až 17. Zvlášť výhodným produktom tejto triedy je Cremophor RH 40. Vhodné sú tiež polyetylénglykolované ricínové oleje dostupné pod obchodným menom Cremophor EL, ktoré majú molekulovú hmotnosť (stanovenú párovým osmometrom) asi 1630, saponifikačné číslo 65 až 70, číslo kyslosti asi 2, jódové číslo 28 až 32 a hodnotu nD25 asi 1,471 a HLB 12 až 14. Podobnými alebo identickými produktmi, ktoré sa môžu tiež použiť, sú rôzne tenzidy dostupné pod obchodnými názvami Nikkol (napríklad Nikkol HCO-40 a HCO-60), Mapeg (napríklad Mapeg CO-40h), Incrocas (napríklad Incrocas 40) a Tagat (napríklad polyoxyetylénglycerolestery mastných kyselín, napríklad Tagat RH 40) . Výhodným polyetoxylovaným glyceridom je Tagat TO, čo je polyoxyetylénglyceroltrioleát majúci hodnotu HLB 11,3. Tieto surfaktanty sú opísané v skôr uvedenej publikácii Fiedler a kol., ktorá je zahrnutá formou odkazu.
(II) Príbuzné produkty, ktoré patria do triedy polyoxyetylénalkyléterov a ktoré sú dostupné pod obchodným názvom Brij, napríklad Brij 35 s hodnotou HLB asi 16,9.
(III) Polyoxyetylénsorbitanestery mastných kyselín (tiež nazývané polysorbáty), napríklad obsahujúce 4 až 25 alkylénových skupín, napríklad mono- a trilauryl-, palmityl- a stearyloleylestery, ktoré sú známe a komerčne dostupné pod obchodným názvom Tween (pozri tiež Fiedler, citovaný skôr, str. 1300-1304), ku • · • · ·· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· ·· • · • é • · · • · ·· ktorým patrí Tween 20, 21, 40 atď. ako je uvedené ďalej:
[polyoxyetylén(20)sorbitanmonolaurát], [polyoxyetylén(4)sorbitanmonolaurát], [polyoxyetylén(20)sorbitanmonopalmitát], [polyoxyetylén(20)sorbitanmonostearát] , [polyoxyetylén(20)sorbitantristearát], [polyoxyetylén(20)sorbitanmonooleát], [polyoxyetylén(5)sorbitanmonooleát], [polyoxyetylén(20)sorbitantrioleát].
Zvlášť výhodné produkty tejto triedy sú Tween 40 a Tween 80.
(IV) Polyoxyetylénestery mastných kyselín, napríklad polyoxyetylénestery kyseliny stearovej známe a komerčne dostupné pod obchodným názvom Myrj (pozri Fiedler, citovaný skôr, str.834-835). Zvlášť výhodný produkt tejto triedy je Myrj 52, ktorý má nD 50 asi 1,1, teplotu topenia 40 až 44 °C, a hodnotu HLB asi 16,9, kyslú hodnotu 0 až 1 a saponifikačné číslo 25 až 35. K ďalším príbuzným produktom patria polyetoxylované nasýtené mastné hydroxykyseliny, ktoré môžu byť pripravené reakciou nasýtených mastných hydroxykyselín, napríklad s 18 až 20 atómami uhlíka, s napríklad etylénoxidom alebo polyetylénglykolom. K vhodným príkladom použiteľným v predloženom vynáleze patria známe a komerčne dostupné produkty, napríklad firmy BASF známe pod obchodným označením produkt Solutol. Zvlášť výhodný je Solutol HS15, o ktorom je známe (podľa informačného letáku MEF 151E (1986) firmy BASF), že obsahuje asi 70% (hmotn.) polyetoxylovaného 12-hydroxystearátu a 30% neesterifikovanej polyetylénglykolovej zložky. Solutol HS 15 má hydrogenačné číslo 90 až 110, saponifikačné číslo 53 až 63, číslo kyslosti najviac 1 a maximálny obsah vody 0,5% (hmotn.).
(V) Kopolyméry a blokové polyméry polyoxyetylénpolyoxypropylénu, napríklad produkty známe a komerčne dostupné pod obchodnými náz9 ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· ·· • · ·· • · • · ·· · vami Pluronic, Emkalyx a Poloxamer (pozri Fiedler, citovaný skôr, str. 959). Vhodným produktom tejto triedy je najmä Pluronic F68, ktorý má teplotu topenia 52°C a molekulovú hmotnosť 6800 až 8975. Ďalším výhodným produktom tejto skupiny je Poloxamer 188, ktorý má hodnotu HLB asi 29.
(VI) Propylénglykolmono- a diestery mastných kyselín ako je napríklad propylénglykoldikaprylát (ktorý je známy a komerčne dostupný pod obchodným označením Miglyol 840), propylénglykoldilaurát, propylénglykolhydroxystearát, propylénglykolizostearát, propylénglykollaurát, propylénglykolricínoleát, propylénglykolstearát a ďalšie (pozri Fiedler, citovaný skôr, str. 808-809). K propylénglykolmonoesterom s esterovou skupinou obsahujúcou 8 atómov uhlíka patrí Sefsol 218 (Nikko Chemicals) a Capryol 90 (Gattefossé).
(VII) Tokoferolestery, napríklad tokoferylacetát a kyslý tokoferylsukcinát (HLB asi 16).
K ďalším iónovým surfaktantom, ktoré nespadajú do žiadnej zo skôr uvedených kategórií, patria:
(I) Dokusátové soli, napríklad dioktylsulfosukcinát alebo príbuzné zlúčeniny, ako je napríklad di-[2-etylhexyl]sukcinát (pozri Fiedler, citovaný skôr, str. 107-108).
(II) Fosfolipidy, najmä lecitín (pozri Fiedler, str. 943-944). K vhodným lecitínom patrí najmä sójový lecitín.
Vybrané surfaktanty majú výhodne hodnotu hydrofilnej lipofilnej rovnováhy (HLB) aspoň 10, z Cremophorov napríklad Cremophor RH40. Skupina surfaktantov obsahuje surfaktanty s polyoxyetylénovou skupinou.
Surfaktant môže predstavovať 5 až 80¾ (hmotn.) prípravku podía predloženého vynálezu, výhodne 10 až 70% (hmotn.), výhodnejšie 20 až 60% (hmotn.) a najvýhodnejšie 40 až 55% (hmotn.).
Prípravky podía predloženého vynálezu môžu ďalej obsahovať ·· ·· ·· • · · · · · • · ·· · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· · lipofilné fázy alebo lipofilnú zložku. Také prípravky sú po zmiešaní s vodou schopné vytvoriť emulzie ako koloidné štruktúry, výhodne vodné mikroemulzie ako sú micely.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu poskytuje spontánne sa rozptyľujúci farmaceutický prípravok, výhodne vo forme mikroemulzného prekoncentrátu, ktorý obsahuje piperidínového antagonistu substancie P.
Ešte ďalší aspekt predloženého vynálezu poskytuje spontánne sa rozptyľujúci farmaceutický prípravok, výhodne vo forme mikroemulzného prekoncentrátu, ktorý obsahuje piperidínového antagonistu substancie P, napríklad zlúčeninu A, a nosné médium, ktoré obsahuje:
1) hydrofilnú fázu,
2) lipofilnú fázu, a
3) surfaktant.
Také prípravky podľa predloženého vynálezu môžu byť vo forme mikroemulzného prekoncentrátu, ktorý poskytuje mikroemulziu typu o/w (olej vo vode). Mikroemulzný prekoncentrát je definovaný podľa vynálezu ako prípravok, ktorý vo vodnom médiu spontánne vytvára mikroemulziu, napríklad vo vode pri riedení 1:1 až 1:10, napríklad 1:10, alebo v žalúdočnej šťave po perorálnom podaní. Typicky je mikroemulzia slabo matná, opaleskujúca koloidná disperzia, alebo nie je matná alebo podstatne matná, pričom sa táto koloidná disperzia vytvára spontánne alebo v podstate spontánne, ak sú jej zložky privedené do kontaktu s vodným prostredím. Mikroemulzia je termodynamicky stabilná a obsahuje dispergované častice s priemernou velkosťou priemeru menšou ako 2000 Ä. Všeobecne mikroemulzia obsahuje kvapôčky alebo kvapalné nanočastice, ktoré majú priemernú velkosť priemeru menšiu ako 1500 Ä, typicky menšiu ako 100 nm a všeobecne väčšiu ako 10 nm, a sú stále po čas presahujúci 24 hodín.
Prirodzene, že také prípravky podľa predloženého vynálezu ·· 99 • 9 9 · • Φ ·· • · · · • · · · ·· ·· ·· • · · · • · • · · · • · · ·· ·
9 obsahujúce hydrofilnú fázu, lipofilnú fázu a surfaktant môžu, napríklad pred riedením, byť vo forme v podstate jednofázového systému, napríklad mikroemulzie typu w/o alebo iného micelárneho prípravku.
Prípravky podľa predloženého vynálezu naviac obsahujúce vodnú fázu, výhodne vodu, sú vo forme mikroemulzie.
Lipofilná zložka, ak je prítomná, môže byť charakterizovaná nízkou hodnotou HLB, nižšou ako 10, napríklad do 8, a môže obsahovať (I) triglyceridy mastných kyselín so stredným reťazcom, (II) zmesové mono-, di-, triglyceridy, (III) transesterifikované etoxylované rastlinné oleje, (IV) zmesi mono- a diglyceridov alebo čisté alebo v podstate čisté mono- alebo diglyceridy, (V) sorbitanestery mastných kyselín, (VI) pentaerytroilestery mastných kyselín a podobe, (VII) ďalšie vhodné zložky ako je glyceroltriacetát a podobne. Niektoré z týchto zložiek, uvedené napríklad v (III) až (VII) prejavujú chovanie podobné surfaktantom a je ich možné označiť za kosurfaktanty.
(I) Vhodné triglyceridy mastných kyselín so stredným reťazcom sú neutrálne oleje, napríklad neutrálne rastlinné oleje, najmä frakcionované kokosové oleje, napríklad známe pod obchodným označením Captex, Myritol, Capmul, Neobee a Mazol, pričom najvýhodnejší je Miglyol 812. Miglyol 812 je frakcionovaný kokosový olej obsahujúci trigliceridy kyseliny kaprylovej/kaprínovej s molekulovou hmotnosťou asi 520 daltonov. Zloženie mastných kyselín je nasledujúce: s reťazcom obsahujúcim 6 atómov uhlíka najviac 3%, 8 atómov uhlíka 50 až 65%, 10 atómov uhlíka 30 až 45%, 12 atómov uhlíka najviac 5%, číslo kyslosti = 0,1, saponif ikačné číslo = 330 až 345, jódové číslo = najviac 1. Miglyol 812 je komerčne dostupný od firmy Huls. Tieto triglyceridy sú tiež opísané v publikácii Fiedlera, citovanej skôr, ktorá je zahrnutá formou odkazu.
(II) Zmesové mono-, di-, triglyceridy výhodne obsahujú zmesi mono-, di- a triglyceridov mastných kyselín obsahujúcich 8 až 10 ·· • · • · • · • · ·· • · · • · • · · • · • ·· · ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· *· alebo 12 až 20 atómov uhlíka, najmä potom mono-, di- a triglyceridy mastných kyselín obsahujúcich 16 až 18 atómov uhlíka. Zložka mastnej kyseliny v zmesových mono-, di-, triglyceridoch obsahuje zvyšky ako nenasýtených tak aj nasýtených mastných kyselín. Výhodné sú ale najmä zvyšky nenasýtených mastných kyselín, zvlášť nenasýtených mastných kyselín obsahujúcich 18 atómov uhlíka. Vhodné zmesové mono-, di-, triglyceridy obsahujú aspoň 60%, výhodne aspoň 75% a výhodnejšie aspoň 85% mono-, di- a triglyceridov nenasýtenej mastnej kyseliny s 18 atómami uhlíka (napríklad kyseliny linolénovej, linolovej a olejovej). Zmesové mono-, di-, triglyceridy sú tvorené v prevládajúcej miere z mono- a diglyceridov, napríklad mono- a diglyceridy predstavujú aspoň 50%, výhodne aspoň 70% hmotnostných celkovej lipofilnej fázy alebo zložky. Výhodnejšie mono- a digylceridy predstavujú aspoň 75% (napríklad 80% alebo 85% hmotn.) lipofilnej zložky. Monoglyceridy výhodne tvoria 25 až 50% (hmotn.) lipofilnej zložky zmesových mono-, di-, triglyceridov. Výhodnejšie je prítomných 30 až 40% (napríklad 35 až 40% hmotn.) monoglyceridov. Diglyceridy výhodne tvoria 30 až 60% (hmotn.) lipofilnej zložky zmesových mono-, di-, triglyceridov. Výhodnejšie je prítomných 40 až 55% (napríklad 48 až 50% hmotn.) diglyceridov. Triglyceridy výhodne tvoria aspoň 5%, ale menej ako 25% celkovej hmotnosti lipofilnej zložky zmesových mono-, di-, triglyceridov. Výhodnejšie je prítomných 7,5 až 15% (napríklad 9 až 12% hmotn.) triglyceridov. Zmesové mono-, di-, triglyceridy môžu byť pripravené jednoducho zmiešaním jednotlivých mono-, di- a triglyceridov vo vhodnom vzájomnom pomere. Výhodne sú to transesterifikačné produkty rastlinných olejov, ako je napríklad mandľový olej, podzemnicový olej, olivový olej, broskyňový olej, palmový olej alebo výhodne kukuričný olej, výhodne kukuričný olej, slnečnicový olej a saflórový (zo svetlice farbiarskej) olej, najvýhodnejšie kukuričný olej, s glycerolom. Také transesterifikačné produkty sú opísané v patente GB 2 257 359 alebo patentovej prihláške WO 94/09211, ktoré sú zahrnuté formou odkazu. Ak sa majú vyrábať mäkké želatínové tobolky, výhodne je glycerol najskôr ·· ·· • · · · · • · ·· · • · · · · ·
·· • · • · · • · • · · • · ·· · odstránený, aby tak vznikla dávka v podstate bez glycerolu. Purifikované produkty transesterifikácie kukuričného oleja a glycerolu predstavujú zvlášť výhodné zmesové mono-, di-, triglyceridy, môžu byť pripravené postupom opísaným v GB 2 257 359 a WO 94/09211, a tento produkt je ďalej v texte označovaný ako rafinovaný olej.
(III) Lipofilná zložka môže alternatívne obsahovať napríklad farmaceutický prijateľné oleje, výhodne s nesaturovanou zložkou, ako sú napríklad rastlinné alebo rybacie oleje. Lipofilná zložka môže obsahovať vhodné transesterifikované etoxylované rastlinné oleje, ako sú napríklad produkty získané reakciou rôznych prírodných rastlinných olejov (napríklad kukuričný olej, jadrový olej, mandľový olej, podzemnicový olej, olivový olej, sójový olej, saflórový olej alebo palmový olej, alebo ich zmesi) s polyetylénglykolmi, ktoré majú priemernú molekulovú hmotnosť 200 až 800, s prítomnosťou vhodného katalyzátora. Tieto spôsoby sú odborníkovi známe a príklady sú opísané napríklad v patente USA č. 3 288 824. Zvlášť výhodný je transesterifikovaný etoxylovaný kukuričný olej. Transesterifikované etoxylované rastlinné oleje sú známe a sú komerčne dostupné napríklad pod obchodným označením Labrafil (pozri H. Fiedler, citované skôr, str. 707). Príkladom sú Labrafil M 2125 CS (pripravený z kukuričného oleja, číslo kyslosti menšie ako 2, saponifikačné číslo 155 až 175, hodnota HLB 3 až 4, jódové číslo 90 až 110) a Labrafil M 1944 CS (pripravený z jadrového oleja, číslo kyslosti asi 2, saponifikačné číslo 145 až 175, jódové číslo 60 až 90) . Ďalej je možné použiť Labrafil M 2130 CS (čo je transesterifikačný produkt glyceridu s 12 až 18 atómami uhlíka a polyetylénglykolu, majúci teplotu topenia 35 až 40°C, číslo kyslosti nižšie ako 2, saponifikačné číslo 185 až 200, jódové číslo nižšie ako 3) . Výhodným transesterifikovaným etoxylovaným rastlinným olejom je Labrafil M 2125 CS, ktorý je komerčne dostupný napríklad od firmy Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Francúzsko.
(IV) K vhodným mono-, diglyceridom a mono/diglyceridom, naprí• ·
* · ·· ·· • · · • · ·· ·· ·· • · · • · ·· · klad mono-, di- a triglyceridom mastných kyselín s 8 až 10 atómami uhlíka patrí napríklad Capmul MCM a Akoline MCM (od firmy Karlshamn) a Imwitor 308 a Imwitor 988 (od firmy Contensio), ktoré majú hodnotu HLB asi 3,8 (produkty firmy Contensio), a najmä esterifikačné produkty kaprylovej alebo kaprínovej kyseliny s glycerolom. Výhodnými produktmi je trieda produktov, ktoré obsahujú alebo sú v podstate tvorené mono- a diglyceridmi kyseliny kaprínovej/kaprylovej. Napríklad mono- a diglyceridy majúce 8 až 10 atómov uhlíka obsahujúce 6 až 10% polyoxyetylénových skupín, ako je napríklad Softigen 767 (od firmy Contensio Chemicals). Monoglyceridy, napríklad monooleát, glycerolmonopalmitát a glycerolmonostearát sú známe a komerčne dostupné pod obchodným označením Myvatex, Myvaplex, a Myverol (pozri Fiedler, citovaný skôr, str. 1044) a acetylované, napríklad mono- a diacetylované monoglyceridy, známe napríklad pod obchodným označením Myvacet (pozri Fiedler, str. 1043). Najvýhodnejší je Capmul MCM.
(V) Sorbitanestery mastných kyselín, napríklad toho typu, ktorý je známy pod obchodným označením Span, kam napríklad patrí sorbitanmonolaurylester (HLB 8,6), -monopalmitylester (HLB 6,7), -monostearylester (HLB 4,7), -tristearylester (HLB 2,1), -monooleylester (HLB 4,3), a -trioleylestery (HLB 1,8) (pozri Fiedler,, citovaný skôr, str. 1430).
(VI) Pentaerytriolestery mastných kyselín a polyalkylénglykolétery, ako napríklad pentaerytritdioleát, -distearát, -monolaurát, -polyglykoléter a -monostearát, a tiež pentaerytritestery mastných kyselín (pozri Fiedler, citovaný skôr, str. 1158-1160, zahrnutý formou odkazu).
(VII) Ďalšie vhodné zložky, medzi ktoré patrí napríklad glyceroltriacetát alebo (1,2,3)-triacetín (pozri Fiedler, citovaný skôr, str. 1580), a tiež steroly a ich deriváty.
Ak je prítomná lipofilná zložka, predstavuje 5 až 85% (hmotn.) prípravku podía predloženého vynálezu, napríklad 10 až • · • · · ·· ·· ··
• · ··
85%, výhodne 15 až 75% (hmotn.), výhodnejšie 20 až 50% (hmotn.). Výhodne pomer hydrofilnej zložky (zložiek), lipofilnej zložky (zložiek) a surfaktantu (surfaktantov) leží v oblasti mikroemulzie v štandardnom trojrozmernom vynesení grafu.
Predložený vynález sa ďalej týka prípravku vo forme emulzného prekoncentrátu, ktorý je bez rafinovaného rybacieho alebo rastlinného oleja a/alebo etanolu a/alebo transesterifikovaného etoxylovaného rastlinného oleja.
Farmaceutický prípravok podľa predloženého vynálezu môže ďalej obsahovať aditíva alebo prísady, napríklad antioxidanty (ako je napríklad askorbylpalmitát, butylhydroxyanizol (BHA), butylhydroxytoluén (BHT) a tokoferoly), antimikrobiálne činidlá, inhibítory enzýmov, stabilizátory a/alebo konzervačné látky. Tieto aditíva alebo prísady môžu tvoriť 0,05 až 5%, výhodne 0,05 až 1% (hmotn.) celkovej hmotnosti prípravku podlá predloženého vynálezu. Prípravok podľa predloženého vynálezu môže ďalej obsahovať sladidlá alebo chuťové a vonné prísady v množstve do 2,5 až 5% (hmotn.) celkovej hmotnosti prípravku.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu poskytuje spôsob výroby farmaceutického prípravku, ktorý spočíva v tom, že sa vytvorí dokonalá zmes (1) hydrofilnej zložky, (2) surfaktantu a prípadne (3) lipofilnej zložky.
Ak je to potrebné, prípravky podlá predloženého vynálezu sú formulované do jednotkovej liekovej formy, napríklad tak, že sa naplnia do toboliek na perorálne podávanie. Tobolky môžu byť mäkké želatínové tobolky alebo tvrdé želatínové tobolky. Ak je prípravok v jednotkovej liekovej forme, jednotlivá dávka obsahuje 0,1 až 100 mg účinnej látky, napríklad 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg alebo 50 mg, výhodne 10 až 100 mg účinnej látky, výhodnejšie 10 až 50 mg, napríklad 15, 20, 25 alebo 50 mg, výhodnejšie 5 až 20 mg účinnej látky, najvýhodnejšie 5 alebo 10 mg. Také jednotkové liekové formy sú vhodné na podávanie 1 až 5x denne v závislosti na účele terapie, fáze liečenia ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · · » • · · · · · ·· ·· ·· a podobne. Ak je to potrebné, prípravok môže byť aj vo forme nápoja a môže obsahovať vodu alebo akýkolvek vodný systém, napríklad ovocnú šťavu, mlieko a podobne, aby sa po zriedení napríklad 1:10 až 1:100 vytvoril koloidný systém, ktorý je vhodný na pitie.
Prípravok podlá predloženého vynálezu má dobrú stálosť, ako ukázali štandardné testy stálosti, napríklad jeho čas skladovatelnosti je až jeden, dva alebo tri roky alebo dokonca dlhší. Prípravok podlá vynálezu vo forme micelárneho prekurzora vytvára stále vodné micely, napríklad stále jeden deň alebo dlhšie. Jedna skupina prípravkov podlá vynálezu s vysokou stabilitou je schopná po pridaní vody vytvoriť vodnú mikroemulziu s priemernou velkosťou častíc menšou ako 2000 Á (200 nm) , napríklad menšou ako 1500 Ä (150 nm).
Prípravok podlá predloženého vynálezu má zvlášť výhodné vlastnosti, keď je podávaný perorálne, ak ide napríklad o konzistentnosť a biologickú dostupnosť, zisťovanú v štandardných testoch biologickej dostupnosti. Tieto testy sa uskutočňovali na zvieratách, napríklad potkanoch a psoch, alebo na zdravých dobrovoľníkoch, a vyhodnocovali sa pomocou chromatografických metód, napríklad HPLC, alebo súprav špecifických a nešpecifických monoklonálnych protilátok na stanovenie hladiny účinnej látky v krvi. Napríklad prípravok podľa príkladu 5 podaný p.o. psovi poskytol prekvapujúco vysokú hodnotu Cmax, pri detekcii pomocou monoklonálnej protilátky testom Elisa.
Farmakokinetické parametre, napríklad absorpcia a hladiny v krvi, boli prekvapujúco lepšie predikovateľné a problémy pri podávaní s nepravidelnou absorpciou sa zmenšili alebo eliminovali. Naviac prípravky boli účinné s tenzidmi, napríklad žlčovými sólami, ktoré sú prítomné v gastrointestinálnom trakte. To znamená, že prípravky sú celkom rozptýlené vo vodných systémoch obsahujúcich také prírodné tenzidy a sú tak schopné vytvárať mikroemulziu alebo vodný micelárny systém in situ, ktoré sú
·· ·· ·· • · · · • · · · ·· ·· stabilné a pritom nedochádza k vyzrážaniu účinnej látky ani k inému narušeniu štruktúry zloženej z velmi malých častíc. Funkcia prípravku po perorálnom podaní zostáva v podstate nezávislá na prítomnosti žlčových solí v akomkolvek čase alebo u ktoréhokolvek jedinca, a/alebo nie je aspoň prítomnosťou týchto žlčových solí zhoršená. Zistilo sa tiež, že prípravky podlá predloženého vynálezu redukujú u pacientov intersubjektovú a intrasubjektovú variabilitu odpovede na dávku.
Užitočnosť prípravku je možné overiť v štandardných klinických testoch, napríklad pre známe indikácie účinnej látky v dávkach, ktoré viedli k terapeuticky účinnej hladine účinnej látky v krvi. Zvýšenú biologickú dostupnosť prípravkov podľa predloženého vynálezu je možné pozorovať v štandardných testoch na zvieratách a v klinických skúškach. Napríklad užitočnosť prípravku podlá predloženého vynálezu pri liečení sociálnej fóbie je možné stanoviť napríklad podávaním prípravku subjektom s primárnou diagnózou sociálnej fóbie podlá DSM-III-R, napríklad pomocou štruktúrovaných klinických pohovorov pre DSM-III-R, napríklad v 12 týždňovej otvorenej klinickej skúške. Liečenie začína podávaním napríklad 10 mg účinnej látky denne, dávka sa zvyšuje v závislosti na klinickej odpovedi a výskyte vedľajších účinkov. Pacienti sa podrobujú hodnoteniu vo východiskovom bode skúšky a potom napríklad po 4, 8 a 12 týždňoch. K hodnoteniu patrí škála strachu, škála sociálnej úzkosti, dotazník týkajúci sa myšlienok sociálnej úzkosti, dotazník týkajúci sa strachu, zoznam súčasných znakov úzkosti, zoznam príznakov depresie podľa Becka, sebahodnotenie sociálneho prispôsobenia a škála nespôsobilosti podľa Sheehana. Účastníci štúdie sa napríklad na konci štúdie podlá celkového klinického dojmu mierne alebo výrazne zlepšia.
Dávka účinnej látky v prípravku podľa predloženého vynálezu je rádovo zhodná s dávkou účinnej látky, ktorá sa používa v známych prípravkoch s rovnakou účinnou látkou, alebo najviac polovica tejto dávky. Prípravky podlá predloženého vynálezu vykazujú aktivitu pri dávkach účinnej látky 0,1 mg až 40 mg/deň, výhodne
0,1 mg až 20 mg/deň, napríklad najvýhodnejšie 0,1 až 1 mg/deň účinnej látky pri ochoreniach dýchacích ciest a 5 až 10 mg/deň účinnej látky pri ochoreniach CNS pre cicavce s hmotnosťou
5 kg.
Prípravky podlá predloženého vynálezu sú zvlášť užitočné na liečenie a prevenciu ochorení, ako sú opísané v európskych patentových prihláškach EP 0532456B1 a EP 0707006A2, ktoré sú tu plne zahrnuté formou odkazu, a k nim patria napríklad poruchy centrálneho nervového systému ako depresia, dystýmia, sociálna fóbia, panické poruchy a vracanie. Prípravky podľa predloženého vynálezu sú tiež užitočné na liečenie ochorení respiračného traktu ako je napríklad astma a chronická bronchitída. Pre tieto indikácie závisí vhodné dávkovanie napríklad na tom, aký konkrétny prípravok sa použil, o akého pacienta ide, aký je spôsob podávania a povaha a závažnosť liečeného stavu.
Typická dávka zlúčeniny A pre cicavce s hmotnosťou 75 kg, napríklad vo forme podľa príkladu 5, je 0,1 až 1 mg účinnej látky/deň pre astmu a chronickú bronchitídu a 5 až 10 mg účinnej látky/deň pre depresiu a sociálnu fóbiu.
Nakoniec sa vynález týka liečenia subjektu, ktorý trpí chorobou liečiteľnou piperidínovým antagonistom substancie P, ktoré spočíva v tom, že sa podáva terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prípravku podľa predloženého vynálezu subjektu, ktorý také liečenie potrebuje.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcich tabuľkách sú uvedené príklady prípravkov podľa predloženého vynálezu. Ak nie je uvedené inak, zložky sú uvedené v % (hmotn.) každého prípravku. Priemerné veľkosti častíc (priemery) sa merali v 20°C pomocou zariadenia Malvern
Zetasizer. Všetky zložky v príkladoch sú vyjadrené v mg/tobolka.
·· ·· ·· • · · • · ·· • · · • · · ·· ·· ·· · • · ·· • · · • · · · • · · ·· ··· • · ·· ·
| Príklad | la1 | lb1 | 22 | 32 |
| Účinná látka | ||||
| Zlúčenina A | 5,0 | 1,0 | 1,0 | 5, 0 |
| 1) Surfaktant | ||||
| Cremophor RH 40 | 232,0 | 232,0 | 269, 0 | |
| Tween 80 | 269,0 | |||
| 2) Hydrofilná zložka | ||||
| Propylénkarbonát | ||||
| Kaprylová kyselina | ||||
| Trietylcitrát | ||||
| Propylénglykol | 46, 5 | 46, 5 | ||
| Polyetylénglykol 400 | 90, 0 | 90, 0 | ||
| Dimetylizosorbid | ||||
| 3) Lipofilná zložka/kosurfaktant | ||||
| Labrafil 2125 | 90, 0 | |||
| Glyceridy k.kaprylovej/kaprínovej (Capmul MCM) | ||||
| Propylénglykolmonokaprylát | ||||
| Miglyol 812 | ||||
| rafinovaný kukuričný olej3 | 185,0 | 185, 0 | 90,0 | |
| 4) Hydrofilná zložka | ||||
| Etanol absolútny | 52,0 | 52,0 | 50,0 | 50,0 |
| Aditíva | ||||
| DL-alfatokoferol | 0, 5 | 0, 5 | ||
| Celkom | 504,0 | 500,0 | 500,0 | 504,0 |
| priemerná velkosť častíc (nm) | 80-90 | 80-90 | 20-30 | 135-145 |
·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ··
·· • · *
··
| Príklad | 42 | 52 | 62 | 72 | 82 |
| Účinná látka | |||||
| Zlúčenina A | 1,0 | 10,0 | 7,5 | 17,0 | 14,0 |
| 1) Surfaktant | |||||
| Cremophor RH 40 | 225,0 | 180,0 | 200, 0 | 200,0 | |
| Tween 80 | 269, 0 | ||||
| 2) Hydrofilná zložka | |||||
| Propylénkarbonát | 25,0 | 50,0 | |||
| Kaprylová kyselina | 50,0 | ||||
| Trietylcitrát | 45,0 | 50,0 | |||
| Propyléngiykol | 90, 0 | 45,0 | |||
| Polyetylénglykol 400 | |||||
| Dimetylizosorbid | 50,0 | ||||
| 3) Lipofilná zložka/kosurfaktant | |||||
| Labrafil 2125 | 90, 0 | ||||
| Glyceridy kyseliny kaprylovej/kaprínovej (Capmul MCM) | 170,0 | 218,5 | |||
| Propylénglykolmonokap- rylát | 133,0 | 136,0 | |||
| Miglyol 812 | |||||
| rafinovaný kukuričný olej3 | |||||
| 4) Hydrofilná zložka | |||||
| Etanol absolútny | 50,0 | 50,0 | 50, 0 | 50,0 | 50,0 |
| Aditíva | |||||
| DL-alfatokoferol | |||||
| Celkom | 500, 0 | 500,0 | 500, 0 | 500, 0 | 500, 0 |
| priemerná veľkosť častíc (nm) | 25-35 | - | - | - | - |
Vysvetlivky k príkladom uvedených v tabuľkách
1. Zlúčenina A sa rozpustila v (1) za miešania pri teplote miestnosti, k získanému roztoku sa pridali, znova za stáleho miešania, (2) a (3). 0,5 ml takto pripravenej zmesi sa plni·· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ·· ·· • · • · • e • · ·· • ·
lo do tvrdých želatínových toboliek velkosti 1 a tobolky sa uzatvorili napríklad technikou Quali-Seal, alebo do mäkkých želatínových toboliek. V iných uskutočneniach príkladov la a lb sa zlúčenina A dispergovala v zmesi zložiek (1), (2) a (3) a potom zmiešala so zložkou (4).
2. Nosné médium sa pripravilo zmiešaním zložky 1 s ostatnými.
Zlúčenina A sa za miešania rozpustila v takto vzniknutom médiu.
3. Rafinovaný olej = rafinovaný glyceroltransesterifikovaný kukuričný olej v podstate bez glycerolu, ako je opísaný v patentových dokumentoch GB 2 257 359 a WO 94/09211.
V žiadnom prípravku zo skôr uvedených prípravkov 1 až 8 sa nepozorovalo oddeľovanie fáz alebo zrážanie a prípravky boli číre počas 4 hodín.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY • 1. Spontánne sa rozptylujúci farmaceutický prípravok na perorálne podávanie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (2R,4S)-N-(1-(3, 5-bis(trifluórmetyl)benzoyl) -2-(4-chlórbenzoyl)-2-(4-chlórbenzyl)-4-piperidinyl)-chinolín-4-karboxamid.
- 2. Spontánne sa rozptylujúci farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (2R,4SJ-N-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl)-2-(4-chlórbenzoyl)-2-(4-chlórbenzyl)-4-piperidinyl) chinolín-4-karboxamid a nosné médium obsahujúce 1) hydrofilnú zložku a 2) surfaktant.
- 3. Prípravok podía ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje lipofilnú zložku.
- 4. Farmaceutický prípravok na perorálne podávanie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (2R,4S)-N-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl) benzoyl) -2-(4-chlórbenzyl)-4-piperidinyl)chinolín-4-karboxamid ako účinnú látku a nosné médium obsahujúce 1) hydrofilnú fázu, 2) lipofilnú fázu a 3) surfaktant.
- 5. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že je vo forme mikroemulzného prekoncentrátu.
- 6. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (2R,4S)-N-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl)-2-(4-chlórbenzyl)-4-piperidinyl)-chinolín-4-karboxamid ako účinnú látku a nosné médium obsahujúce 1)hydrofilnú fázu, 2)lipofilnú fázu a 3) surfaktant.·· ·· • · · · • · ·· ·· • · · • · ·· • · · • · · ·· ·· ·· · • · · • « • · · • · ·· ·
- 7. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 6, vyznačujúci sa tým, že hydrofilná zložka obsahuje trietylcitrát alebo propylénglykol, surfaktant obsahuje reakčný produkt prírodného alebo hydrogenovaného ricínového oleja s etylénoxidom alebo polyoxyetylénester mastnej kyseliny, lipofilná zložka obsahuje transesterifikovaný etoxylovaný rastlinný olej, mono-, di- a/alebo triglycerid mastnej kyseliny s 8 až 10 atómami uhlíka, triglycerid mastnej kyseliny so stredným reťazcom alebo rafinovaný kukuričný olej transesterifikovaný glycerolom.
- 8. Spontánne sa rozptylujúci farmaceutický prípravok na perorálne podávanie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,05 až 20% hmotnostných (2R,4S)-N-(1-(3, 5-bis(trifluórmetyl)benzoyl)-2-(4-chlórbenzyl)-4-piperidinyl)chinolín-4-karboxamidu,5 až 50% hmotnostných hydrofilnej zložky, 5 až 80% hmotnostných surfaktantu, a prípadne 5 až 85% hmotnostných lipofilnej zložky, pričom všetky percentuálne podiely sú vyjadrené vzhladom na celý prípravok.
- 9. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že je vo forme mikroemulzie.
- 10. Prípravok podľa ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že je v jednotkovej liekovej forme.
- 11. Prípravok podlá nároku 10, vyznačujúci sa tým, že je formulovaný do mäkkých alebo tvrdých želatínových toboliek.
- 12. Spôsob liečenia subjektu, ktorý trpí chorobou liečiteľnou (2R,4 S)-N-(1-(3,5-bis(trifluórmetyl)benzoyl)-2-(4-chlórbenzoyl)24 ·· ·· • · · • · ·· • · · • · · ·· ·· • · • · • · · • · • ·-2-(4-chlórbenzyl)-4-piperidinyl)chinolín-4-karboxamidom, vyznačujúci sa tým, že sa subjektu, ktorý také liečenie potrebuje, podáva perorálne terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prípravku podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9811200.6A GB9811200D0 (en) | 1998-05-26 | 1998-05-26 | Organic compounds |
| GBGB9818105.0A GB9818105D0 (en) | 1998-08-19 | 1998-08-19 | Organic compounds |
| PCT/EP1999/003623 WO1999061025A1 (en) | 1998-05-26 | 1999-05-26 | Microemulsion preconcentrates containing a piperidine substance p antagonist |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK17752000A3 true SK17752000A3 (sk) | 2001-05-10 |
Family
ID=26313736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1775-2000A SK17752000A3 (sk) | 1998-05-26 | 1999-05-26 | Farmaceutický prípravok |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020156099A1 (sk) |
| EP (1) | EP1082119B1 (sk) |
| JP (1) | JP4083985B2 (sk) |
| KR (1) | KR20010043669A (sk) |
| CN (1) | CN1270714C (sk) |
| AR (1) | AR018376A1 (sk) |
| AT (1) | ATE257380T1 (sk) |
| AU (1) | AU755134B2 (sk) |
| BE (1) | BE1012143A5 (sk) |
| BR (1) | BR9910696A (sk) |
| CA (1) | CA2333154C (sk) |
| DE (2) | DE19983247T1 (sk) |
| DK (1) | DK1082119T3 (sk) |
| ES (1) | ES2214859T3 (sk) |
| FR (1) | FR2779145B1 (sk) |
| GB (1) | GB2353473A (sk) |
| HU (1) | HUP0102202A3 (sk) |
| ID (1) | ID27096A (sk) |
| IL (1) | IL139501A0 (sk) |
| IT (1) | IT1313551B1 (sk) |
| NO (1) | NO20005920L (sk) |
| NZ (1) | NZ508325A (sk) |
| PE (1) | PE20000537A1 (sk) |
| PL (1) | PL344245A1 (sk) |
| PT (1) | PT1082119E (sk) |
| RU (1) | RU2240121C2 (sk) |
| SK (1) | SK17752000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200003502T2 (sk) |
| TW (1) | TW537894B (sk) |
| WO (1) | WO1999061025A1 (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR018376A1 (es) | 1998-05-26 | 2001-11-14 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que se pueden dispersar de una manera espontanea y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
| AU2003225260A1 (en) * | 2002-04-22 | 2003-11-03 | University Of Florida | Microemulsions for selective molecular separation |
| GB0220953D0 (en) * | 2002-09-10 | 2002-10-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7842791B2 (en) | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| FR2934954B1 (fr) | 2008-08-14 | 2011-07-22 | Commissariat Energie Atomique | Emulsion fluorescente de vert d'indocyanine |
| FR2935001B1 (fr) * | 2008-08-14 | 2011-12-30 | Commissariat Energie Atomique | Emulsion fluorescente |
| FR2934953B1 (fr) | 2008-08-14 | 2011-01-21 | Commissariat Energie Atomique | Nanoemulsions de nanocristaux |
| FR2934955B1 (fr) | 2008-08-14 | 2011-07-08 | Commissariat Energie Atomique | Encapsulation d'agents therapeutiques lipophiles ou amphiphiles dans des nanoemulsions |
| BR112015015788A2 (pt) * | 2012-12-31 | 2017-07-11 | Jrx Biotechnology Inc | formulações farmacêuticas de nano-emulsão tópicas líquidas |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3305689A1 (de) | 1983-02-18 | 1984-08-23 | Mack Chem Pharm | Pharmazeutische zubereitung mit retardwirkung |
| US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| MY110227A (en) | 1991-08-12 | 1998-03-31 | Ciba Geigy Ag | 1-acylpiperindine compounds. |
| DE4220616C2 (de) | 1992-06-24 | 1994-12-22 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dexniguldipin zur intravenösen Verabreichung |
| PT589843E (pt) | 1992-09-25 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Composicoes farmaceuticas contendo ciclosporinas |
| GB2278780B (en) * | 1993-05-27 | 1998-10-14 | Sandoz Ltd | Macrolide formulations |
| EP0788346B9 (en) * | 1994-03-18 | 2007-02-14 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsified drug delivery systems |
| TW397825B (en) * | 1994-10-14 | 2000-07-11 | Novartis Ag | Aroyl-piperidine derivatives |
| GB2308545B (en) | 1994-10-26 | 1999-06-02 | Novartis Ag | Pharmaceutical microemulsion preconcentrates |
| IL129547A (en) * | 1994-10-26 | 2001-01-11 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising a macrolide and an acid |
| FR2728165A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| FR2728169A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales |
| US5886011A (en) | 1995-03-27 | 1999-03-23 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Piperidine derivatives as substance P antagonists |
| NZ280689A (en) | 1995-12-15 | 1997-08-22 | Bernard Charles Sherma Sherman | Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol |
| GB9601120D0 (en) | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| AU2898297A (en) | 1996-05-24 | 1998-01-05 | Novartis Ag | Use of substance p antagonists for treating social phobia |
| AR018376A1 (es) | 1998-05-26 | 2001-11-14 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que se pueden dispersar de una manera espontanea y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
-
1999
- 1999-05-24 AR ARP990102454A patent/AR018376A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-05-24 TW TW088108449A patent/TW537894B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-05-25 PE PE1999000436A patent/PE20000537A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-05-25 BE BE9900364A patent/BE1012143A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1999-05-26 GB GB0028506A patent/GB2353473A/en not_active Withdrawn
- 1999-05-26 DK DK99927760T patent/DK1082119T3/da active
- 1999-05-26 PT PT99927760T patent/PT1082119E/pt unknown
- 1999-05-26 CA CA002333154A patent/CA2333154C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-26 ID IDW20002316A patent/ID27096A/id unknown
- 1999-05-26 PL PL99344245A patent/PL344245A1/xx unknown
- 1999-05-26 EP EP99927760A patent/EP1082119B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-26 AU AU45008/99A patent/AU755134B2/en not_active Ceased
- 1999-05-26 BR BR9910696-5A patent/BR9910696A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-26 DE DE19983247T patent/DE19983247T1/de not_active Withdrawn
- 1999-05-26 IT IT1999MI001164A patent/IT1313551B1/it active
- 1999-05-26 SK SK1775-2000A patent/SK17752000A3/sk unknown
- 1999-05-26 IL IL13950199A patent/IL139501A0/xx unknown
- 1999-05-26 RU RU2000133308/15A patent/RU2240121C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-26 AT AT99927760T patent/ATE257380T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-26 NZ NZ508325A patent/NZ508325A/xx unknown
- 1999-05-26 ES ES99927760T patent/ES2214859T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-26 KR KR1020007012871A patent/KR20010043669A/ko not_active Ceased
- 1999-05-26 HU HU0102202A patent/HUP0102202A3/hu unknown
- 1999-05-26 DE DE69914077T patent/DE69914077T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-26 TR TR2000/03502T patent/TR200003502T2/xx unknown
- 1999-05-26 JP JP2000550485A patent/JP4083985B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-26 WO PCT/EP1999/003623 patent/WO1999061025A1/en not_active Ceased
- 1999-05-26 CN CNB998066036A patent/CN1270714C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-26 FR FR9906629A patent/FR2779145B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-23 NO NO20005920A patent/NO20005920L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-10 US US10/119,549 patent/US20020156099A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-03-04 US US10/379,345 patent/US6949257B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8575147B2 (en) | Spontaneously dispersible N-benzoyl staurosporine compositions | |
| AU765935B2 (en) | Substantially oil-free cyclosporin compositions | |
| CA2333154C (en) | Microemulsion preconcentrates containing a piperidine substance p antagonist | |
| RU2397759C2 (ru) | Микроэмульсионные композиции, включающие антагонисты вещества р | |
| CZ20004355A3 (cs) | Farmaceutický přípravek | |
| MXPA00011581A (en) | Microemulsion preconcentrates containing a piperidine substance p antagonist | |
| ZA200006597B (en) | Microemulsion preconcentrates containing a piperidine substance p antagonist. | |
| HK1035137B (en) | Microemulsion preconcentrates containing a piperidine substance p antagonist |