RS20060053A - Supstituisani furohromeni, njihovo dobijanje i protivupalno delovanje - Google Patents

Supstituisani furohromeni, njihovo dobijanje i protivupalno delovanje

Info

Publication number
RS20060053A
RS20060053A YUP-2006/0053A YUP20060053A RS20060053A RS 20060053 A RS20060053 A RS 20060053A YU P20060053 A YUP20060053 A YU P20060053A RS 20060053 A RS20060053 A RS 20060053A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
chromen
hydroxy
oxo
furo
compounds
Prior art date
Application number
YUP-2006/0053A
Other languages
English (en)
Inventor
Mladen Merćep
Milan Mesić
Boška Hrvačić
Stribor Marković
Ivaylo Jivkov Elenkov
Anita Filipović
Ivica Malnar
Lidija Šimičić
Klonkay Andreja Čempuh
Original Assignee
Pliva - Istraživački Institut D.O.O.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva - Istraživački Institut D.O.O., filed Critical Pliva - Istraživački Institut D.O.O.,
Publication of RS20060053A publication Critical patent/RS20060053A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na nova jedinjenja formule (I) uključujući sve njihove tautomere, na njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate; na postupke i reaktivne intrmedijare za njihovo dobijanje; zatim na postupke i reaktivne intermedijare za dobijanje jedinjenja formule (II), uključujući sve njihove stereoizomere i tautomere na primenu jedinjenja formule (II) kao pogodnih prekursora za dobijanje jedinjenja formule (I); kao i na primenu jedinjenja formule (I) i jedinjenja formule (II) kao terapeutski aktivna sredstava u profilaksi i lečenju astme i drugih upalnih obolenja i stanja kod ljudi.

Description

SUPSTITUISANI FUROHROMENI, NJIHOVO DOBIJANJE I
PROTIVUPALNO DELOVANJE
Oblast tehnike
Int. klasa: C07D 311/04; C07D 311/56; A61K 31/37
Opis pronalaska
Pronalazak se odnosi na nova jedinjenja formule (I):
uključujući njihove tautomere, na njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate; na postupke i reaktivne intermedijare za njihovo dobijanje; zatim na postupke i reaktivne intermedijare za dobijanje jedinjenja formule (II),
uključujući sve njihove stereoizomere i tautomere, na primenu jedinjenja formule (II) kao pogodnih prekursora za dobijanje jedinjenja formule (I); kao i na primenu jedinjenja formule (I) i jedinjenja formule (II) kao terapeutski aktivni agensi u profilaksi i lečenju astme i drugih upalnih obolenja i stanja kod ljudi.
Stanje tehnike
Astma je hronično upaljivo obolenje respiratornih puteva kod ljudi. Klinički, kod preosetljivih osoba upala prouzrokuje periodične napade kašlja, otežano disanje, piskanje, stezanje i bol u grudima. Upala čini respiratorne puteve osetljivim na iritacije alergena, hemijskih iritanata, duvanskog dima, hladnog vazduha i napora. Izloženi tim iritacijama, respiratorni putevi postaju edematozni, suženi, ispunjeni sluzi i preosetljivi.
Patogeneza astme je složena i uključuje interakciju upaljenih ćelija, medijatora kao i tkiva i ćelija respiratornih puteva. U astmatskom procesu razlikujemo ranu i kasnu fazu odgovora. Alergijske bolesti, kao i astma izazvana alergenima, okarakterisane su sintezom specifičnog tipa IgE antitela. Odmah nakon inhalacije alergena, kompleksi alergena i IgE specifičnih za alergen vežu se za visokoafinitetni IgE receptor (Fes receptor tip I) prisutan na bazofilima, mastocitima i eozinofilima. Vezivanje za receptor dovodi do aktivacije kaskade prenosa signala koja se ogleda:
1. de novosintezom proupalnih gena (npr. interleukin-4 i interleukin-5)
2. egzocitozom sadržaja citoplazmatskih granula degranulacijom
Granule sadrže upalne medijatore poput histamina, serotonina, leukotriena C4, D4 i E4, te proteina poput glavnog osnovnog proteina te mijeloperoksidaze. Ti upalni medijatori učestvuju u procesima vazodilatacije, bronhokonstrikcije, pokretanja i kontrole upalnog procesa i aktivacije ćelija te oštećenja upaljenog tkiva. Ovi procesi obrazuju rani astmatični odgovor. Inhibicija degranulacije može sprečiti simptome i zaustaviti pokretanje upale, što je dokazano kliničkom primenom inhibitora degranulacije (natrijum hromoglikata, nedokromil natrijuma i ketotifena).
Kasni astmatični odgovor uključuje trajnu opstrukciju vazdušnih prolaza, hiperreaktivnost bronhija i razvoj upalnih promena koje uključuju nakupljanje neutrofila, eozinofila, limfocita i monocita/makrofaga u respiratornom sistemu. Do akumulacije upaljenih ćelija dolazi zbog usklađene interakcije limfokina (TNF-a, IL-4, IL-5), adhezijskih molekula na površini leukocita (integrini) i endotelnih ćelija (selektini), te hemokina (eotaksin, RANTES). Uloga i važnost T limfocita u astmi potvrđeni su nalazom povećanog broja aktivnih CD4+ T ćelija u bronhoalveolarnom ispiranju i bronhijalnim biopsatima pacijenata obolelih od astme. Dve subpopulacije CD4+ ćelija razlikuju se po profilu citokina koje luče. Th 1 ćelije luče IL-2, IL-3, GM-CSF, INF-y. Aktivacija Th 1 ćelija važna je u odbrani domaćina protiv intracelularnih organizama, virusa i neoplazmi. Istraživanja su pokazala da Th 2 ćelijski odgovor prevladava u astmi, sa povećanom ekspresijom IL-5 koji je važan u nastanku eozinofilne infiltracije tipične za alergijsku upalu.
Morfološke promene koje se događaju u astmi uključuju infiltraciju bronhija upaljenih ćelija (mastociti, T limfociti i eozinofili su ključne izvršne ćelije), začepljenje respiratornih puteva sekretom, intersticijski edem i povećanu propustljivost mikrocirkulacije. Na osnovu patohistoloških nalaza došlo se do saznanja, da je eozinofilna infiltracija specifična i da diferencira astmu od drugih tipova upale.
U kontroli astme postoje dva tipa lekova, simptomatski i osnovni lekovi. Simptomatski lekovi uključuju bronhodilatatore kratkog delovanja kao što su P2 agonisti, antiholinergici, teofilin, koji brzo opuštaju kontrakovane respiratorne puteve i ublažuju akutne simptome. Osnovni lekovi uključuju protivupalne lekove i bronhodilatatore dugog delovanja. Protivupalni lekovi ublažuju i sprečavaju inflamatornu reakciju, u njih ubrajamo inhalacijske kortikosteroide, sistemske kortikosteroide, inhalacije natrijumovog hromoglikata i nedohromila.
Steroidna protivupalna jedinjenja još uvek se smatraju najefikasnijim u tretiranju upalnih obolenja i stanja kao što je astma. Uz dobru potentnost i efikasnost ovih vrsta lekova idu i brojni neželjeni efekti, kao što su poremećaj metabolizma ugljohidrata, resorpcija kalcij uma, lučenja endogenih kortikosteroida te fiziološke funkcije hipofize, kore nadbubrežne žlezde i timusa. U literaturi (WO 94/13690; 94/14834; 92/13872 i 92/13873) su opisani takozvani "soft" steroidi ili hidrolizabilni kortikosteroidi sa lokalnim delovanjem. Njihov je sistemski, neželjeni efekat, smanjen zbog nestabilnosti "soft" steroida u serumu, pri čemu se aktivni steroid brzo hidrolizuje do inaktivnog oblika. Ipak, još uvijek nije pronađen steroid bez negativnih popratnih efekata u dugotrajnoj primeni.
Neka jedinjenja kumarinskog reda (US patenti: 4,200,577; 4,263,299; 4,731,375; 5,428,038) pokazuju antialergijsko delovanje u prevenciji i tretiranju različitih alergijskih obolenja kao što su: alergijska astma, alergijski dermatitis, alergijski rinitis ili enteritis, alergijski konjuktivitis ili alergijski ekcem.
Poznati su također kompleksniji dimerni i tetramerni derivati hidroksikumarina asimetrično povezani sa centralnim alkilnim ili arilnim linkerom koji pokazuju anti-HIV delovanje (Zhao, H. et al.J. Med. Chem. 1997, 40, 242-249).Slično, anti-HIV delovanje je takođe pokazano i brojnim proizvodima kondenzacije hidroksikumarina koji poseduju više od jedne hidroksilne grupe po kumarinskoj jedinici sa aromatičnim ili alifatičnim mono- ili dialdehidima (U.S. ptent 6,100,409 i WO 03/029237).
Rešenje tehničkog problema
Najsličnija jedinjenja koja su predmet ovog patenta su oni opisani u WO 03/029237, a odnose se na 3-(4,7-dihidroksi-2-okso-2//-hromen-3-il)-7-hidroksi-2,3-dihidro-furo[3,2-c]hromen-4-one, gde je C/2 položaj furanskog prstena supstituisan metoksi ili etoksi grupom. Spomenuta jedinjenja su dobijena kondenzacijom odgovarajućih hidroksikumarina i glioksala u alkoholno-vodenom mediju na visokim temperaturama, gde tokom reakcije dolazi do istovremenog vezivanja alkohola i formiranja odgovarajućeg alkoksi supstituenta.
Sada je pronađeno da se jedinjenja koja imaju metoksi grupu na C/2 položaju furanskog prstena mogu dobiti kondenzacijom odgovarajućih hidroksikumarina i dimetoksiacetaldehida. Takođe je pronađeno da jedinjenja sa C/2 supstituentima kao što su hidroksi (opisani u HR Pat. Prijavi br. P20030603A, metoksi ili etoksi (u širem smislu alkoksi) mogu poslužiti kao pogodna polazna jedinjenja za dobijanje jedinjenja koja na C/2 položaju furanskog prstena imaju supstituisanu još jednu kumarinsku jedinicu. Osim toga, pokazalo se da jedinjenja ovog tipa imaju i zanimljivo protivupalno delovanje.
Prema našim saznanjima i utvrđenog stanja tehnike jedinjenja koja u furanskom prstenu na C/2 položaju imaju supstituisanu još jednu jedinicu kumarina, na kumarinskom prstenu, uz hidroksi grupe, ili umesto njih, imaju i druge supstituente kao npr. alkilne i alkiloksi grupe te atome halogena, a koji su predstavljeni formulom (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli te farmaceutski preparati koji ih uključuju u svoj sastav, nisu do danas opisani. Isto tako jedinjenja koja su predmet ovog pronalaska nisu opisana kao supstance snažnog protivupalnog delovanja, odnosno kao delotvorna sredstva u lečenju astme i drugih upalnih obolenja i stanja.
Primenjeniin vitroiin vivomodeli dobro oslikavaju patofiziološka zbivanja prisutna u astmi te je za očekivati da će ispitivane suspstance u ovim modelima biti takođe efikasne i u terapiji humane bolesti.
Kratak opis pronalaska
Predmeti ovog pronalaska su:
a) jedinjenja formule (I); b) postupci i reaktivni intermedijari za dobijanje jedinjenja formule (I); c) postupci za dobijanje jedinjenja formule (II) i njihova primena kao prekursora za dobijanje jedinjenja formule (I); d) smeše pripremljenih jedinjenja formule (I) i formule (II) u količinama dovoljnim za suzbijanje upalnih procesa i stanja; e) metode primene pripremljenih jedinjenja formule (I) i formule (II) u tretiranju poremećaja ili stanja izazvanih upalnim procesima. Ovaj pronalazak se prvenstveno odnosi na nova jedinjenja formule (I)
gde
A i B zajedno sa C-atomima za koji su vezani predstavljaju aromatični deo, koji može imati jedan, dva ili više identičnih ili različitih supstituenata a koji mogu biti halogen, Ci-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, halo-Ci-C4-alkil, hidroksi, Ci-C4-alkoksi, trifluormetoksi, Ci-C4-alkanoil, amino, amino-Ci-C4-alkil,A^-(Ci-C4-alkil)amino,A^7Y-di(Ci-C4-alkil)amino,sulfanil, Ci-C4-alkilsulfanil, sulfo, Ci-C4-alkilsulfo, sulfino, Ci-C4-alkilsulfmo, karboksi, Ci-C4-alkoksikarbonil, cijano, nitro;
ili mogu biti dalje kondenzovani sa po potrebi supstituisanim heteroaromatčnim delovima ili heterociklima.
U kontekstu navedenog pronalaska, opšti izrazi koji se koriste uglavnom imaju sledeće značenje: Izraz "halogen" odnosi se na atom halogena koji može biti: fluor, hlor, brom ili jod. Izraz "alkil" odnosi se na alkil grupe koje imaju značenje alkana iz kojih su izvedeni radikali koji mogu biti ravnolančani, razgranati ili ciklički ili pak kombinacija ravnolančanih i cikličkih te razgranatih i cikličkih. Poželjni ravnolančani ili razgranati alkili su npr. metil, etil, propil, izopropil, butil, sec-butil i terobutil. Poželjni ciklički alkili su npr. ciklopentil ili cikloheksil. Alkil može biti po potrebi dodatno supstituisan sa jednim, dva, tri ili više supstituenata. Takvi supstituenti mogu biti atom halogena (prvenstveno fluor ili hlor), hidroksi, Ci-C4-alkoksi (prvenstveno metoksi ili etoksi), sulfanil, Ci-C4-alkilsulfanil (prvenstveno metilsulfanil ili etilsulfanil), amino, 7V-(Ci-C4)alkilamino (prvenstveno /V-metilamino ili TV-etilamino), jV,A^-di(Ci-C4-alkil)amino (prvenstveno dimetilamino ili dietilamino), sulfo, C1-C4-alkilsulfo (prvenstveno metilsulfo ili etilsulfo), sulfino, Ci-C4-alkilsulfino (prvenstveno metilsulfino).
Izraz "alkenil" odnosi se na alkenil grupe koje imaju značenje ugljovodičnih radikala koji mogu biti ravnolančani, razgranati ili ciklički ili su pak kombinacija ravnolančanih i cikličkih ili razgranatih i cikličkih, a imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. Najčešći alkenili su etenil, propenil, butenil ili cikloheksenil. Alkenil može biti po potrebi dodatno supstituisan sa jednim, dva ili tri atoma halogena. Takvi supstituenti mogu npr. biti 2-hloretenil, 1,2-dihloretenil ili 2-bromopropen-1 -il.
Izraz "alkinil" odnosi se na alkinil grupe koje imaju značenje ugljovodičnih radikala koji su ravnolančani ili razgranati i sadrže najmanje jednu, a najviše dve trostruke ugljenik-ugljenik veze. Najčešći alkinili su npr. etinil, propinil ili butinil.
Izraz "alkoksi" odnosi se na ravnolančane ili razgranate lance alkoksi grupe. Primeri takvih grupa su metoksi, propoksi, prop-2-oksi, butoksi, but-2-oksi ili metilprop-2-oksi.
Izraz "aromatični deo" odnosi se na radikale aromatičnog prstena npr. benzena, kao i na druge kondenzovane aromatične prstene. Aromatični deo sadrži jedan prsten sa najmanje 6 ugljenikovih atoma ili dva prstena sa ukupno 10 ugljenikovih atoma te sa naizmeničnim dvostrukim (rezonantnim) vezama između ugljenikovih atoma. Najčešće korišteni aromatični delovi su npr. benzenski ili naftalenski prsten. Aromatične grupe su vezane na A i B mesta ostatka molekula preko bilo koja dva susedna raspoloživa ugljenikova atoma. Pod izrazom aromatični deo se takođe podrazumeva benzenski prsten kondenzovan sa po potrebi supstituisanim cikloalkanima, najčešće cikloheksanom.
Izraz "heteroaromatični deo" odnosi se na grupe koje imaju značenje aromatičnih i delimično aromatičnih grupa monocikličkog ili bicikličkog prstena sa 4 do 12 atoma od kojih je najmanje jedan heteroatom kao što su O, S ili N pri čemu su dva susedna raspoloživa ugljenikova atoma mesto vezivanja grupe na A i B mesta ostatka molekula. Primeri ovog tipa su prsteni tiofena, pirola, imidazola, piridina, oksazola, tiazola, pirazola, tetrazola, pirimidina, pirazina, hinolina ili triazina.
Izraz "heterocikl" odnosi se na petočlane ili šestočlane potpuno zasićene ili delomično nezasićene heterocikličke grupe koje sadrže najmanje jedan heteroatom kao što su O, S ili N pri čemu su dva susedna raspoloživa ugljenikova atoma mesto vezivanja grupe na A i B mesta ostatka molekula. Najčešći primeri su morfolinil, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, pirazinil ili imidazolil.
Izraz "alkanoil" grupa odnosi se na ravnolančane lance acil grupe kao što su npr. formil, acetil ili propanoil.
Izraz "aroil" grupe odnosi se na aromatične acil grupe kao što je npr. benzoil.
Heteroaromatični deo ili heterocikl može biti po potrebi dodatno supstituisan sa jednim, dva ili više supstituenta. Supstituenti mogu biti halogen (fluor, hlor, jod ili brom), C)-C4-alkil (prvenstveno metil, etil ili izopropil), trifluorometil, cijano, nitro, hidroksi, Ci-C4-alkoksi (prvenstveno metoksi ili etoksi), Ci-C4-alkiloksikarbonil (prvenstveno metiloksikarbonil), sulfanil, Ci-C4-alkilsulfanil (prvenstveno metilsulfanil ili etilsulfanil), amino, ^-(Ci-C^alkilamino (prvenstveno /V-metilamino ili iV-etilamino), 7Y,7Y-di(Ci-C4-alkil)amino (prvenstveno MA^-dimetilamino iliN, N-dietilamino), sulfo, C]-C4-alkilsulfo (prvenstveno metilsulfo ili etilsulfo), sulfino, Ci-C4-alkilsulfino (prvenstveno metilsulfino).
Dalji predmet ovog pronalaska se odnosi na farmaceutske prihvatljive soli jedinjenja formule (I). Jedinjenja koja su predmet ovog pronalaska sadrže barem jednu kiselu hidroksilnu grupu na kumarinskom jezgru i zbog toga mogu formirati soli sa farmaceutski prihvatljivim bazama. Primeri takvih soli formiranih na hidroksilnom supstituentu su npr. aluminijumove soli, odgovarajuće soli alkalnih metala kao natrijum ili kalijum, zatim soli zemnoalkalnih metala, npr. kalcijum ili magnezijum, farmaceutski prihvatljive soli prelaznih metala, kao što su, cink ili bakar, soli sa amonijakom ili nižim organskim aminima kao što su ciklički amini, mono-, di- ili trisupstituisani niži alkilamini, zatim niži hidroksialkilamini, kao npr. niži mono-, di-ili trihidroksialkilamini, niži (hidroksialkil)alkilamini ili niži polihidroksialkilamini te soli sa aminokiselinama npr. metilglutamin, alanin ili serin. Ciklički amini su, npr., morfolin, tiomorfolin, piperidin ili pirolidin. Pogodni niži monoalkilamini su, npr., etilamin i terc-butilamin, pogodni niži dialkilamini su, npr., dietilamin i diizopropilamin, i pogodni niži trialkilamini su, npr., trimetilamin i trietilamin. Odgovarajući niži hidroksialkilamini su, npr., mono-, di- i trietanolamin; niži (hidroksialkil)alkilamini su, npr., AfTV-dimetilaminoetanol i ./V,iV-dietilaminoetanol. Aminokiseline su, npr., lizin, arginin, metilglutamin, alanin ili serin. Ove soli je moguće dobitiin situza vreme finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja navedenog ovim pronalaskom ili odvojeno u reakciji sa pogodnom neorganskom ili organskom bazom načinima poznatima onima koji su vešti u ovoj oblasti.
Prefiks "niži" označava lanac do, uključujući, sedam, a pogotovo do, uključujući, četiri ugljenikova atoma. Niži alkili su npr., «-propil, izopropil, n-butil, izobutil,sec-butil,terc- butil,«-pentil, neopentil, «-heksil iliM-heptil, a najčešće etil ili metil.
Obzirom na usku povezanost između slobodnog oblika i oblika soli jedinjenja prikazanih formulom (I), u navedenom se pronalasku podrazumeva da su slobodni oblici jedinjenja prikazanih formulom (I) i njihove soli identični oblici i da se u odgovarajućem kontekstu slobodni oblici jedinjenja predstavljeni ovim pronalaskom i njihove odgovarajuće soli smatraju sličnim.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata solvate (najčešće hidrati) koji se mogu formirati jedinjenjima formule (I) ili njihovim solima.
Jedinjenja prikazana formulom (I) i njihove soli mogu postojati u različitim fizičkim oblicima (npr. u različitim kristalnim oblicima) i navedeni pronalazak se odnosi na sve fizičke oblike (primjerice sve kristalne oblike) jedinjenja prikazanih formulom (I) i njihove smeše.
Ovaj pronalazak obuhvata sve prolek oblike jedinjenja formule (I), tj. jedinjenja koja nakonin vivoprimene kod sisara u organizmu oslobađaju aktivnu lekovitu supstancu formule (I). Prolek oblici se mogu dobiti modifikacijom bilo koje funkcionalne grupe prisutne u jedinjenju formule (I) na taj način da se modifikovana grupa može laganoin vivoraskinuti oslobađajući polazno aktivno jedinjenje. Hidroksi grupa je pogodno mesto za formiranje prolek oblika takvih jedinjenja.
Zahvaljujući velikom broju različitih supstituenata i mogućoj tautomerizaciji neka jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u različitim izomernim formama, što podrazumeva različite tautomerne forme, ali također i različite geometrijske izomere, odnosno stereoizomere. Izomeri koji se razlikuju samo po rasporedu atoma u prostoru oko asimetričnog centra (hiralni centar) nazvani su "stereoizomeri". Dva stereoizomera koji se ne odnose kao predmet i lik u ogledalu nazivaju se "diastereoizomeri", dok se oni koji se odnose kao predmet i njegova slika u ogledalu nazivaju "enantiomeri". Svaki enantiomer se može okarakterisati određivanjem apsolutne konfiguracije asimetričnog centra primenom Cahn-Ingold-Prelog pravila prioriteta te na taj način okarakterisati kao R- ili S- izomer. Drugi način identifikacije stereoizomera jest merenje skretanja ravni polarizovane svetlosti koja prolazi kroz molekul i to kao desnorotirajući (+)-izomer ili levo rotirajući (-)-izomer. Hiralna jedinjenja mogu postojati kao pojedinačni enantiomeri ili kao smeša enantiomera. Smeša koja sadrži jednake proporcije enantiomera naziva se "racemska smeša". Ovaj pronalazak se odnosi na sve stereoizomere koji se mogu predstaviti formulom (I) bili oni izolovani kao pojedinačni diastereoizomeri, bilo da se nalaze u racemskoj ili nekoj drugoj smeši. Metode određivanja stereohemijske konfiguracije i separacije stereoizomera su dobro poznate iz literature.
Jedinjenja formule (I) mogu takođe formirati dva ili više strukturnih izomera koji se nalaze u ravnotežnom stanju, a mogu biti formirani kao posledica tautomerije. Takvi se izomeri (tautomeri) zbog dinamičke ravnoteže lagano mogu prevesti iz jedne izomerne forme u drugu. Koja od izomernih formi će prevladati u smeši zavisi od vrste jedinjenja, o tome da li se jedinjenje nalazi u slobodnom obliku ili u obliku nekih od njegovih soli, o vrsti soli, o rastvaraču u kojem je jedinjenje rastvoreno kao i0pH vrednosti rastvora. U ovom pronalasku pod izrazom jedinjenja formule (I) podrazumevaju se takođe svi tautomerni oblici bili oni odvojeni pojedinačno ili u međusobnoj ravnotežnoj smeši različitih proporcija.
Dalji predmet ovog pronalaska odnosi se na postupak dobijanja jedinjenja formule (I) 1 njihovih soli, a sastoji se od ponovnog uređenja jedinjenja formule (II), gde R<1>ima značenje vodonikovog atoma ili alkila, u kiselom medij umu u optimalnom temperaturnom opsegu i/ili, po želji, prevođenjem nastalih slobodnih jedinjenja prikazanih formulom (I) u odgovarajuće soli, i/ili, po želji, prevođenjem nastalih soli u slobodna jedinjenja ili u druge soli.
Jedinjenja formule (I) nastaju intramolekularnim ponovnim uređenjem jedinjenja formule (TI) u kiselom medijumu. Kao kiseline se koriste niže organske kiseline, najbolje sirćetna kiselina, koja ujedno služi i kao rastvarač. Reakcije se vrše pri temperaturama od sobne do 150 °C (ako se radi u sirćetnoj kiselini najbolja je njena temperatura ključanja). Reakcije traju od 1 do 24 sata što zavisi od temperature reakcije (u slučaju ključajuće sirćetne kiseline dovoljno je 1 sat). Najčešće se hlađenjem reakcijske smeše istaloži proizvod, koji se zatim lagano može odvojiti filtracijom usisavanja i očistiti ispiranjem i sušenjem. Mogu se koristiti i druge metode izolacije i čišćenja, koje su uobičajene u preparativnoj organskoj herniji.
Kao prekursori u sintezi dva jedinjenja formule (I) korišćena su jedinjenja formule (II) gde je R<1>metil, a A i B zajedno sa C-atomima za koji su vezani predstavljaju nesupstituisani benzenski prsten ili benzenski prsten supstituisan sa jednom hidroksil grupom. Ova jedinjenja su opisana u WO 03/029237. Ostali derivati formule (II) koji na C/2 poziciji furanskog prstena imaju alkoksi supstituent, korišćen u sintezi jedinjenja formule (I), nisu do sada opisani. Jedinjenja formule (II) koji na C/2 poziciji furanskog prstena imaju alkoksi supstituent se mogu dobiti kondenzacijom supstituisanih hidroksikumarina i glioksala u alkoholu prema postupku opisanom u gore navedenoj patentnoj prijavi. C/2-Alkoksi derivate formule (II) je moguće dobiti i alkilovanjem jedinjenja formule (II) gde je R<1>vodonikov atom. Ta jedinjenja su predmet druge patentne prijave od strane istog prijavioca (HR Pat. Prijava br. P20030603A). Međutim, sada je pronađeno da se jedinjenja formule (II) koja na C/2 položaju furanskog prstena imaju metoksi grupu mogu dobiti kondenzacijom supstituisanih hidroksikumarina i dimetoksiacetaldehida. Ovaj se način dobijanja jedinjenja formule (II) pokazao efikasnijim jer se dobijaju proizvodi veće čistoće i sa višim prinosima.
Prema tome, dalji predmet navedenog pronalaska su postupci za dobijanje jedinjenja formule (II)
koji uključuju sve njihove stereoizomere i tautomere,
gde
A i B zajedno sa C-atomima za koji su vezani predstavljaju aromatični deo koji može imati jedan, dva ili više identičnih ili različitih supstituenata, koji mogu biti halogen atom, Ci-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, halo-Ci-C4-alkil, hidroksi, C1-C4-alkoksi, trifluormetoksi, Ci-C4-alkanoil, amino, amino-C]-C4-alkil, A<r->(Ci-C4-alkil)amino, A/)A,-di(Ci-C4-alkil)amino, sulfanil, Ci-C4-alkilsulfanil, sulfo, C1-C4-alkilsulfo, sulfino, Ci-C4-alkilsulfino, karboksi, Ci-C4-alkoksikarbonil, cijano, nitro; ili mogu biti dalje kondenzovani sa po potrebi supstituisanim heteroaromatčnim delovima ili heterociklima, i R<1>ima značenje metila,
naznačen time, što postupak obuhvata kondenzovana jedinjenja formule (III) ili njihove soli
sa dimetoksiacetaldehidom formule (IV)
u vodenom-organskom medij umu; i/ili prevođenje obrazovanih slobodnih jedinjenja predstavljeni formulom (II) u odgovarajuće soli, i/ili prevođenje obrazovanih soli u slobodna jedinjenja ili druge soli.
Primenjen organski rastvarač može biti acetonitril, aceton, etanol ili metanol i temperatura reakcijske smeše je temperatura ključanja rastvarača.
Da bi se sprečilo neželjeno učestvovanje u hemijskim reakcijama često je potrebno pre reakcije zaštititi određene reaktivne grupe kao što su neke od hidroksilnih grupa koje mogu biti prisutne u hidroksikumarinima, ili jednu od dve aldehidne grupe glioksala. U tu svrhu može se koristiti velik broj zaštitnih grupa (Green, T. W.; Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, 1999). Njihova selekcija, upotreba i uklanjanje nakon izvedene reakcije uobičajene su metode u hemijskoj sintezi.
Soli jedinjenja formule (1) mogu se dobiti opšte poznatim postupcima kao npr. reakcijom jedinjenja formule (I) sa odgovarajućom bazom u pogodnom rastavraču ili smeši rastvarača npr. etrima (dietiletar) ili alkoholima (etanol, propanol ili izopropanol) ili mešanjem ekvivalentnih količina reaktanata i naknadnom liofilizacijom i čišćenjem reakcijske smeše.
Navedeni pronalazak se takođe odnosi na reaktivne intermedijare koji su dobijeni u toku dobijanja jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Takvi intermedijari mogu biti izolovani i definisani ili bez izolacije upotrebljeni u sledećoj fazi hemijske sinteze.
Dalji predmet ovog pronalaska se odnosi na primenu jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u profilaksi i lečenju obolenja i/ili stanja koja su posledica poremećaja imunološkog sistema, u prvom redu upalnih obolenja i stanja kod ljudi (posebno astme) u terapijskim efikasnim količinama.
Dalji predmet ovog pronalaska se odnosi na primenu jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli kao protivupalnih, antianafilaktičkih i imunomodulirajućih agenasa koji mogu biti različito primenjeni u zavisnosti od mesta obolenja, npr. peroralno, parenteralno, perkutano, bukalno, rektalno ili inhalatorno, ako se radi o lokalnoj primeni.
Dalji predmet ovog pronalaska odnosi se na pripremu farmaceutskih oblika navedenih jedinjenja, koja su tako osmišljena da se postigne optimalna bioraspoloživost aktivnih jedinjenja formule (I). Za perkutanu primenu jedinjenja formule (I) mogu biti formulisani u obliku masti, kreme, gela ili losiona. Masti, kreme i gelovi mogu biti formulisani sa vodenom ili uljanom bazom uz dodatak odgovarajućeg emulgatora ili sredstva za geliranje ako se formira gel. Formulacija je naročito značajna za primenu inhalacijom pri čemu jedinjenja formule (I) mogu biti u obliku aerosola pod pritiskom. Za sve oblike aerosolnih formulacija preporučuje se mikronizacija jedinjenja formule (I) koja su prethodno homogenizovana u laktozi, glukozi, višim masnim kiselinama, natrijumovoj soli dioktilsulfosukcinske kiseline ili najpoželjnije u karboksimetil celulozi, tako da najveći broj čestica bude veličine 5 um. Za inhalacijsku formulaciju aerosol može biti pomešan sa propelentom koji služi za raspršivanje aktivne supstance.
Jedinjenja formule (I) za inhalacijonu primenu se mogu koristiti u obliku suvog praha sa mikronizovanim česticama.
Odgovarajući preparati jedinjenja formule (I) i jedinjenja formule (II), a koji su predmet ovog pronalaska, moguće je primjenjivati u profilaksi i tretmanu raznih inflamatornih obolenja i patoloških alergijskih stanja. Primeri takvih stanja i obolenja jesu, bez ograničenja: astma, hronično opstruktivno obolenje pluća, upaljeno obolenje nosa kao što su alergijski rinitis, nosni polipi, dermatološke upale kao što su ekcemi, psorijaza, alergijski dermatitis, neurodermatitis, pruritis, konjuktivitis, reumatoidni artritis, bolesti creva kao što su Krohn-ova bolest, kolitis i ulcerozni kolitis, zatim insulin-ovisni dijabetes, autoimuni tiroiditis, lupus erithematosus, multipla skleroza, Rainaudova bolest, reumatoidni spondilitis, septički artritits, poliartritis, retinitis, upaljena obolenja mozga kao što su meningitis i encefalitis, stanja uzrokovana akutnom traumom kao što su ozlede mozga, miokarda i pluća, upale koje prate infekcije kao što su sepsa, glomerulonefritis.
Jedinjenja formule (I) i jedinjenja formule (II) mogu se koristiti pojedinačno ili pak u kombinaciji sa nekim drugim komercijalnim proizvodima pogodnim za lečenje navedenih obolenja i/ili stanja.
Jedinjenja prikazana formulom (I) i jedinjenja formule (II) imaju korisna farmakološka svojstva, podržanain vitroiin vivoispitivanjima koja su navedena u nastavku navedenog pronalaska.
Metoda analize inhibicijc degranulacije RBL-2H3 ćelija
RBL-2H3 ćelijska linija pacovske bazofilne leukemije (ATCC) koristi se za ispitivanje inhibicije degranulacije izazvane aktivacijom Fce receptora tip I, ili kalcijumskim jonoforima. RBL-2H3 ćelijska linija uzgaja se u DMEM medijumu (Invitrogen, kat. br. 31966-021) sa 10 % fetalnog telećeg seruma (Invitrogen Corporation) na 37 °C, 5 % CO2, 90 % relativne vlažnosti. Ćelije su presađene u isti medijum u ploče sa 24 bunarčića, 50000 po bunarčiću i ostavljene da dostignu 80-90 % sastava.
Razblažena jedinjenja su pripremljena u DMEM medijumu bez fenol crvenog (Invitrogen Corporation) u koncentracijama od 200 uM do 1 uM. Medijum je uklonjen sa ćelija i razblažena jedinjenja su dodata, osim u pozitivnu i negativnu kontrolu gde se dodaje čisti DMEM medijum. Nakon toga u sve bunarčiće su dodati: 1.za IgE izazvanu degranulaciju putem Fes receptora tip I,rastvor SPE-1 (dinitrofenil specifični IgE) antitela (Sigma) i dinitrofenil-albumin (Sigma), oba u finalnoj koncentraciji od 0.5 p.g/mL,2. za Ca<2+>izazvanu degranulaciju pomoću kalcijumovog jonofora,rastvor A23187
(Calbiochem) finalne koncetracije 250 ng/ml,
osim u bunarčiće negativne kontrole gde se dodaje čisti DMEM medijum. Ćelije se inkubiraju sat vremena na 37 °C, 5 % CO2, 90 % relativne vlažnosti. Svako razblaženje kao i pozitivna i negativna kontrola su izvođene u triplikatu.
Supernatant (50 uL) je prenet u duplikatu u ploču sa 96 bunarčića. Na njih je dodato 100 uL 50 mM pufera natrijum citrata sa 1 mg/mL para-nitrofenil-N-acetil-p-D-glukozaminida. (Calbiochem) i inkubiran 1 sat na 37 °C. Reakcija je prekinuta sa 100 uL zasićenog rastvora natrijum karbonata. Absorbancija je izmerena pri 405 nm. Procenat inhibicije je izražen formulom: %inh=(l-(OD405Uzorka-OD405negativne kontrole) / (OD405pozitivne kontrole-OD405negativne kontrole))* 100.
Većina jedinjenja inhibira degranulaciju RBL-2H3 ćelija, a najaktivnija su se pokazala jedinjenja 6, 8, 13, 20, P5, P7, P12, P14, P19, P21, P23, P27 i P28 koji pokazuju aktivnost u dozama od 100-3 uM. Ketotifen kao standard inhibira degranulaciju u koncentracijama od 200-50 uM.
Model plućne eozinoiilije kod miševa
Balb/C miševi (Charles River), muškog pola, 20-25 g telesne mase, randomizacijom su podeljeni u grupe. Senzibilizirani sulp.primenom ovalbumina (Sigma) na nulti i četrnaesti dan. Dvadeseti dan miševi su podvrgnuti provokativnom testu i.n. primenom ovalbumina (pozitivna kontrola i test skupine) ili PBS-a (negativna kontrola). Nakon 48 sati životinje su anestezirane, a pluća su isprana sa 1 mL PBS-a. Ćelije su centrifugirane na Cvtospin 3 citocentrifugi (Shandon). Ćelije su zatim obojene Diff-Quick-om (Dade) i procenat eozinofila određen je diferencijalnim brojanjem najmanje 100 ćelija.
Beklometazon je korišćen kao standardna supstanca u dodatku na pozitivnu i negativnu kontrolu. Jedinjenje je primenjeno dnevnoi. n..u dozi od 2 mg/kg, 2 dana pre provokativnog testa do kraja ispitivanja.
Jedinjenje 13jeza50% smanjio broj eozinofila u ispirku i histološkim preparatima pluća u odnosu na pozitivnu kontrolnu grupu.
POSTUPCI DOBIJANJA SA PRIMERIMA
Navedeni pronalazak je ilustrovan sledećim primerima, koji su dati samo kao ilustrovani primeri i koji ni u čemu ne ograničavaju širinu pronalaska. Postupci dobijanja se uglavnom izvode pri atmosferskom pritisku i pri sobnoj temperaturi. Finalni proizvod u svakom primeru okarakterisan je pomoću jedne ili više navedenih metoda: tečnom hromatografijom visokog učinka (HPLC) i/ili tečnom hromatografijom visokog učinka vezanog na maseni spektrometar (HPLC-MS) i/ili masenom spektometrijom visoke rezonance (HR-MS), i spektroskopijom nuklearne magnetske rezonance (NMR). Temperature su izražene u stepenima Celzijusa, a vreme reakcije u satima. DMSO = dimetilsulfoksid.
Jedinjenje 1: 2-( 4- Hidroksi- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 4//- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on
Primer 12-Etoksi-3-(4-hidroksi-2-okso-2//-hromen-3-il)-2,3-dihidro-4i/-furo[3,2-c]hromen-4-on (840 mg; 2.14 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (10 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 1 sat pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Reakcijska smeša je ohlađena do sobne temperature, a talog koji nastaje hlađenjem je odfiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobija se 340 mg (45 %) supstance 1: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-J6) J/ppm: 7.28 (s, IH); 7.39-7.49 (m, 311); 7.52-7.79(m, 3H);7.96 (dd, J= 7.8 Hz, J=1.4 Hz, IH); 8.09(dd, J=8.2Hz, J=1.7 Hz, IH);
<13>C-NMR (75 MHz, DMSO-</6) <5/ppm: 108.2; 110.0; 112.0; 115.9; 116.2; 116.6; 120.6; 123.7; 123.9; 124.4; 130.4; 132.8; 149.7; 151.7; 151.9; 152.3; 155.6; 159.6; 163.6 i 156.7;
ES"mlz(acetonitrihvoda) [M-H]" 345.0.
Jedinjenje 2: 2-( 4- Hidroksi- 6- metil- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 8- metil-4//- furo|" 3, 2- c| hromen- 4- on
Primer 22-Etoksi-3-(4-hidroksi-6-metil-2-okso-2//-hromen-3-il)-8-m furo[3,2-c]hromen-4-on (75 mg; 0.18 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (5 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 4 sata pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja proizvoda nakon čega je talog odfiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobij a se 32 mg (47 %) supstance 2: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-J5) 5/ppm: 2.40 (s, 3H); 2.44 (s, 3H); 7.25 (s, IH); 7.30 (d,J =8.4 Hz, IH); 7.44 (m, 2H) 7.50 (dd,J=8.6 Hz,J=2.0 Hz, IH); 7.74 (bs, IH); 7.82 (bs, IH);
ES<+>mlz(acetonitrikvoda) [MH]<+>375.0.
Z.3
Jedini enj e 3: 2-( 4- Hidroksi- 7- metil- 2- okso- 2//- hromen- 3 - il)- 7- metil-4//- furo|" 3, 2- c] hromen- 4- on
Primer 32-Etoksi-3-(4-hidroksi-7-metil-2-okso-2//-hromen-3-il)-7-metil-2,3-dihidro-4//- furo[3,2-c]hromen-4-on (127 mg; 0.3 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (5 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 4 sata pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja proizvoda nakon čega je talog odfiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobija se 81 mg (63 %) supstance 3: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-fik) 5/ppm: 2.44 (s, 3H); 2.45 (s, 3H); 7.21-7.32 (m, 4H); 7.41 (s, IH); 7.83 (d,J=7.9Hz,IH); 7.93(d,J=8.0Hz,IH);
ES"mlz(acetonitrikvoda) [M-H]" 373.1.
Jedinjenje 4: 2-( 4- Hidroksi- 8- metil- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 6- metil-4//- furor3, 2- c] hromen- 4- on
Primer 42-Etoksi-3-(4-hidroksi-8-metil-2-okso-2/f-hromen-3-il)-6-metil-2,3-dihidro-4//- furo[3,2-c]hromen-4-on (100 mg; 0.24 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (5 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 4 sata pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja proizvoda nakon čega je talog odfiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobij a se 62 mg (69 %) supstance 4: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-<4) č/ppm: 2.39 (s, 3H); 2.45 (s, 3H); 7.27 (s, IH); 7.29 (t,J=7.8 Hz, IH); 7.35( t, J=7.5 Hz, IH); 7.51( d, J=6.9 Hz, IH); 7.57(d, J=6.9 Hz, IH); 7.77 (d,J=7.7 Hz, IH); 7.78( d, J=8,1 Hz,IH);
ES<+>mlz(acetonitrikvoda) [MH]<+>375.0.
Jedinjenje 5: 8- Etil- 2-( 6- etil- 4- hidroksi- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)-4//- furo[ 3, 2- c, 1hromen- 4- on
Primer 58-Etil-3-(6-etil-4-hidroksi-2-okso-2/^-hromen-3-il)-2-hidroksi-2,3-dihidro-4//- furo[3,2-c]hromen-4-on (100 mg; 0.23 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (3 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 24 sata pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja proizvoda nakon čega je talog odfiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobija se 40.8 mg (43 %) supstance 5: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-ć/6) ć/ppm: 1.22 (t,J=7.5 Hz, 3H); 1.26 (t,J=7.6 Hz, 3H); 2.73 (m, 4H); 7.25 (s, IH); 7.34 (d,J=8.4 Hz, IH); 7.47 (m, 2H); 7.55 (dd,J =8.5 Hz,.7=2.1Hz, IH); 7.74 (bs, IH); 7.87(d, J=2.0Hz,IH);
<13>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-d6) #ppm: 15.4; 15.5; 27.4; 27.5; 94.9; 108.7; 111.1; 111.9; 115.8; 116.2; 116.8; 119.2; 122.4; 130.7; 133.1; 139.7; 140.5; 149.5; 150.2; 150.8; 155.9; 157.2; 160.1; 164.0;
ES<+>mlz(acetonitrikvoda) [MH]<+>402.8.
Jedinicnje 6: 6- Etil- 2-( 8- etil- 4- hidroksi- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)-4#- furo[ 3, 2- cTi hromen- 4- on
Primer 66-Etil-3-(8-etil-4-hidroksi-2-okso-2//-hromen-3-il)-2-metoksi-2,3-dihidro-4//- furo[3,2-c]hromen-4-on (100 mg; 0,23 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (5 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 7 sati pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja proizvoda nakon čega je talog odfiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobija se 11.5 mg (12 %) supstance 6: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-<4) S/ ppm: 1.25 (t,J=7.6 Hz, 3H); 1.27 (t,J=7.6 Hz, 3H); 2.81( q, J=7.5 Hz, 2H); 2.87 (q,J=7.5 Hz, 2H); 7.28 (s, IH); 7.33 (dd,J=7.6 Hz,J= 7.8 Hz, IH); 7.39 (dd,J =7.6 Hz,J= 7.8 Hz, IH); 7.52 (dd,J =7.5 Hz,J =1.3 Hz, IH);7.59 (dd, J= 7.4 Hz, J=1.3 Hz, IH); 7.79(dd, J=7.7Hz, J=1.5 Hz, IH); 7.89 (dd,J=8.0 Hz, J= 1.4 Hz, IH);
<I3>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-</6) č/ppm: 13.9; 14.0; 22.0; 22.4; 94.7; 108.6; 110.9; 111.9; 116.0; 118.6; 121.8; 123.8; 124.6; 130.4; 131.0; 131.7; 132.7; 149.6; 149.7; 150.3; 156.4; 157.0; 159.9; 164.3;
ES<+>mlz(acetonitril:voda) [MH]<+>402.9.
Jedinjenje 7: 2-( 4- Hidroksi- 6- izopropil- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 8- izopropil-4//- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on
Primer 73-(4-Hidroksi-6-izopropil-2-okso-2//-hromen-3-il)-8-izopropil-2-metoksi-2,3-dihidro-4//-furo[3,2-c]hromen-4-on (150 mg; 0.33 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (5 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 24 sata pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja proizvoda nakon čega je talog odfiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobija se 13 mg (14 %) supstance 7: 'H-NMR (300 MHz,DMSO-40ć/ppm: 1.27 (d,J=6.9 Hz, 6H); 1.28 (d,J=6.9 Hz, 6H); 3.05 (m, 2H); 7.27 (s, IH); 7.36 (d,J =8.5 Hz, IH); 7.49 (d,J =8.6 Hz, IH); 7.55 (dd,J=8.6 Hz,J=2.0 Hz, IH); 7.60 (dd,J=8.6 Hz,J=2.1 Hz, IH); 7.77 (d,J= 1.9 Hz,IH); 7.92 (d, J= 1.9 Hz,IH);
<13>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-</fi) J/ppm: 23.7; 23.8; 32.9; 32.9; 94.7; 108.3; 111.1; 111.9; 116.2; 116.3; 116.9; 117.7; 121.1; 129.3; 131.7; 144.2; 145.1; 150.0; 150.2; 150.9; 155.8; 157.3; 160.3; 164.5;
ES<+>mlz(acetonitril:voda) [MH]<+>431.0.
Jedinjenje 8: 2-( 4- Hidroksi- 8- izopropil- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 6- izopropil-4//- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on
Primer 83-(4-Hidroksi-8-izopropil-2-okso-2//-hromen-3-il)-6-izopropil-2-metoksi-2,3-dihidro-4//-furo[3,2-c]hromen-4-on (100 mg; 0.22 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (2 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 24 sata pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem na sobnu temperaturu dolazi do potpunog taloženja proizvoda nakon čega je talog odfiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobija se 46 mg (49 %) supstance 8: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-^O #PPm: 1.30 (d,J=6.6 Hz, 6H); 1.31 (d,J=6.5 Hz, 6H); 3.52 (m, 2H); 7.29 (s, IH); 7.37 (dd,J=7.8 Hz,J=7.8 Hz, IH); 7.43 (dd,J =
7.7 Hz, J= 7.7 Hz,IH); 7.58(dd,/= 7.6 Hz,J=1.3 Hz, IH); 7.65(dd,J=7.5 Hz, J= 1.2 Hz, IH); 7.80( dd, J= 7.7 Hz, J=1.5 Hz, IH); 7.91(dd, J= 7. 9 Hz, J=1.4 Hz,
IH);
<l3>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-</6) ć/ppm: 22.3; 26.2; 26.6; 94.7; 108.5; 110.9; 111.9; 116.1; 118.5; 121.8; 123.9; 124.7; 127.8; 130.1; 135.3; 136.1; 149.1; 149.6; 149.7; 156.4; 157.0; 160.0; 164.4;
ES<+>mlz(acetonitril:voda) [MH]<+>430,8.
Jedinjenje 9: 2-( 4- Hidroksi- 5, 7- dimetil- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 7, 9- dimetil-47/- furor3, 2- clhromen- 4- on
Primer 93-(4-Hidroksi-5,7-dimetil-2-okso-2//-hromen-3-il)-7,9-dimetil-2-metoksi-2,3-dihidro-4//-furo[3,2-c]hromen-4-on (132 mg; 0.3 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (5 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 24 sata pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja proizvoda nakon čega je talog odfiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobija se 96 mg (78 %) supstance 9: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-rf*) ć/ppm: 2.37 (s, 3H); 2.40 (s, 3H); 2.70 (s, 3H); 2.71 (s, 3H); 7.00 (s, IH); 7.06 (s, IH); 7.10 (s, IH) 7.18 (s, IH); 7.21 (s, IH);
<13>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-cfc) #ppm: 20.3; 20.8; 20.9; 23.1; 94.3; 108.1; 109.2; 110.5; 112.6; 114.7; 127.6; 128.7; 133.3; 137.7; 140.5; 142.9; 149.2; 152.6; 154.0; 157.0; 157.3; 159.9; 167.3;
ES<+>mlz(acetonitirl:voda) [MH]<+>403.2.
Jedinjenje 10: 2-( 4- Hidroksi- 6, 7- dimetil- 2- okso- 2//- hromen- 3- il")- 7, 8- dirnetil-4i/- furor3, 2- clhromen- 4- on
Primer 102-Etoksi-3-(4-hidroksi-6,7-dimetil-2-okso-2//-hromen-3-il)-7,8-dimetil-2,3-dihidro-4//-furo[3,2-c]hromen-4-on (100 mg; 0.22 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (3 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 3,5 sata pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja proizvoda nakon čega je talog odfiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobij a se 60 mg proizvoda koji nakon prekristalizacije iz sirćetne kiseline daje 20 mg (20 %) žute praškaste supstance 10: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-^6) J/ppm: 2,31 (s, 3H); 2,34 (s, 6H); 2,36 (s, 3H); 7,20 (s, IH); 7,22 (s, IH); 7,38 (s, IH); 7,69 (s, IH); 7,77 (s, IH);
ES"mlz(acetonitril:voda) [M-H]" 401,3.
Jedinienje 11; 2-( 4- Hidroksi- 5, 8- dimetil- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 6, 9- dimetil-4//- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on
Primer 112-Etoksi-3 -(4-hidroksi-5,8-dimetil-2-okso-2//-hromen-3 -il)-6,9-dimetil-2,3 -dihidro-4//-furo[3,2-c]hromen-4-on (134 mg; 0.3 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (3 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 2 sata pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja proizvoda nakon čega je talog odfiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobija se 85 mg (70 %) supstance 11: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-<4) J/ppm: 2.30 (s, 3H); 2.39 (s, 3H); 2.69 (s, 3H); 2.73 (s, 3H); 7.02 (d,J=7.8Hz, IH); 7.16(d,J= 7.8Hz, IH); 7.21 (s,IH); 7.36 (d, J =7. 9 Hz, IH); 7.37 (d,J=7.6 Hz, IH); Jedinienje 12: 2-( 4, 5- Dihidroksi- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 9- hidroksi-47/- furor3, 2- c1hromen- 4- on
Primer 12
4,5-Dihidroksikumarin (100 mg; 0.56 mmol) je rastvoren u metanolu (3 mL), dodato je 2,2-dimetoksiacetaldehida (2.8 mmol) i reakcijska smeša je refluksovana 3 sata. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do taloženja, talog je odfiltriran, i ispran metanolom. Dobija se 68 mg (61 %) supstance 12: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-^) ć/ppm: 6.54 (d,J=8.1 Hz, IH); 6.86 (d,J=8.1, IH); 6.64(d, J= 8.2 Hz,IH); 6.95(d, J= 8.2 Hz,IH); 7.03 (s, IH); 7.13(t, J= 8.2Hz, III); 7.36 (t,J=8.2, IH); 8.0 (bs, 3H);
<13>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-J6) J/ppm: 102.6; 104.4; 105.2; 106.1; 107.1; 109.2; 110.1; 110.7; 129.9; 132.1; 152.8; 152.8; 153.2; 153.5; 154.1; 157.6; 159.9; 160.9; 174.7;
ES"mlz(acetonitrikvoda) [M-H]" 394.7.
Jedinjenje 13: 7, 9- Dihidroksi- 2-( 4, 5 J- trihidroksi- 2- okso- 2//- hromcn- 3- il)-4//- furo [ 3, 2- c1hromen- 4- on
Primer 13
2J,9-Trihidroksi-3-(4,5,7-trihidroksi-2-okso-2/^-hromen-3-il)-2,3-dihidro-4//-
furo[3,2-c]hromen-4-on (600 mg; 1.4 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (800 mL). Reakcijska smeša je zagrevana do 80 °C tokom 15 minuta pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim dolazi do zamućenja. Reakcijska smeša je profiltrirana, a filtrat uparen do suvog ostatka, a ostatak je prekristalisa iz sirćetne kiseline (50 %). Dobija se 155 mg (27 %) supstance 13 u obliku zelenksto-smeđeg amorfnog taloga.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-^) ć/ppm: 6.12 (d,J=2.2 Hz, IH); 6.14 (d,J=2.1 Hz, IH); 6.32 (d,J=2.1 Hz, IH); 6.35 (d,J =2.1 Hz, IH), 6.89 (s, IH), 8.2 (bs, 3H);
<13>C-NMR (125.7 MHz, DMSO-rf«) ć/ppm: 88.6; 93.3; 94.1; 95.1; 97.1; 97.3; 98.4; 105.1; 106.4; 149.4; 153.8; 154.0; 154.6; 155.7; 157.3; 158.6; 159.5; 160.3; 161.5; 169.9;
ES"mlz(acetonitrikvoda) [M-H]~ 409.1.
Jedinjenje 14: 2-( 4- Hidroksi- 6- metoksi- 2- okso- 2/^- hromen- 3- il)- 8- metoksi-4//- furor3, 2- c"| hromen- 4- on
Primer 142-Etoksi-3-(4-hidroksi-6-metoksi-2-okso-2//-hromen-3-il)-8-metoksi-2,3-dihidro-4//- furo[3,2-c]hromen-4-on (124 mg; 0.27 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (10 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 6 sati pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja, talog je odfiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobij a se 93 mg (85 %) supstance 14: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-cfc) #ppm: 3.86 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 7.20 ( dd,J =8.9 Hz,J=3.0 Hz, IH); 7.27 (s, IH); 7.28 (dd,J=9.0 Hz,J=2. 9 Hz, IH); 7.35 (d,J =3.1 Hz, IH); 7.37 (d,J=9.0 Hz, IH); 7.48 (d, J= 9.0 Hz, IH); 7.79 (d,J=2.9 Hz,
IH);
ES<+>(acetonitrikvoda) [MH]<+>407.0.
Jedinienje 15: 2-( 4- Hidroksi- 7- metoksi- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 7- metoksi-4//- furo \ 3 , 2- c"| hromen- 4- on
Primer 152-Etoksi-3-(4-hidroksi-7-metoksi-2-okso-2//-hromen-3-il)-7-metoksi-2,3-dihidro-4//- furo[3,2-c]hromen-4-on (67 mg; 0.15 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (3 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 5 sati pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja, talog je odfiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobij a se 58 mg (97 %) supstance 15: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-<4) J/ppm: 3.89 (s, 6H); 7.00 (m, 2H); 7.07 (dd,J=8.5 Hz,J=2.4 Hz, IH); 7.17 (s, IH); 7.18(d, J=2.3 Hz, IH); 7.37 (d,J=9.0 Hz, IH); 7.86 (d,J=8.6 Hz, IH); 7.96 (d,J=8.4 Hz, IH);
ES" (acetonitrikvoda) [M-H]~ 405.1.
Jedinjenje 16: 2-( 4J- Dihidroksi- 5- metil- 2- okso- 2/^- hjomen- 3- il)- 7- hidroksi- 9- metil-4//- furo [ 3, 2- c~| hromen- 4- on
Primjer 163-(4,7-Dihidroksi-5-metil-2-okso-2/f-hromen-3-il)-7-hidroksi-9-metil-2-metoksi-2,3-dihidro-4//-furo[3,2-c]hromen-4-on (100 mg; 0.22 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (25 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 40 sati pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja, talog je odfiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dictiletrom, i osušen. Dobij a se 58 mg (63 %) supstance 16: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-</6) <5/ppm: 2.50 (s, 3H); 2.66 (s, 3H); 6.58 (d,J =2.3 Hz, IH); 6.63 (m, IH); 6.73 (m, 2H); 7.089 (s, IH); 10.44 (bs, IH); 10.65 (bs, IH);
ES~ (acetonitrikvoda) [M-H]" 405.0.
Jedinjenje 17: 8- Fluoro- 2-( 6- fluoro- 4- hidroksi- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)-4//- furo|" 3, 2- c] hromen- 4- on
Primer 172-Etoksi-8-fluoro-3-(6-fluoro-4-hidroksi-2-okso-2^-hromen-3-il)-2,3-dihidro-4//- furo[3,2-c] hromen-4-on (75 mg; 0.18 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (3 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 4 sata pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja, talog je profiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobij a se 14 mg (21 %) supstance 17: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-flk) <5/ppm: 7.30 (s, IH); 7.40-7.54 (m, 3H); 7.62 (dd,J=9. 2 Hz,J=4.5 Hz, IH), 7.68-7.74 (m, 2H); Jedinjenje 18: 2-( 4- Hidroksi- 6- hloro- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 8- hloro-4//- furo[ 3, 2- c"| hromen- 4- on Primer 182-Etoksi-3-(4-hidroksi-6-hloro-2-okso-2//-hromen-3-il)-8-hloro-2,3-dihidro-4//- furo[3,2-c] hromen-4-on (230 mg; 0.5 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (7 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 5 sati pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja, talog je profiltriran, ispran sa sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobija se 160 mg (77 %) supstance 18: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-Js) ć/ppm: 7.28 (s, IH); 7.37 (d,J=7.6 Hz, IH); 7.52-7.67 (m, 3H); 7.82 (bd, IH) 7.96 (bs, IH);
ES<+>mlz(acetonitrikvoda) [MH]<+>414.9; 416.9; 418.9.
Jedinjenje 19: 8- Bromo- 2-( 6- bromo- 4- hidroksi- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)-4//- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on
Primer 198-Bromo-3-(6-bromo-4-hidroksi-2-okso-2//-hromen-3-il)-2-etoksi-2,3-dihidro-4//- furo[3,2-c] hromen-4-on (90 mg; 0.16 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (3 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 3 sata pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem na sobnoj temperaturi dolazi do potpunog taloženja, talog je profiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobija se 28 mg (34 %) supstance 19: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d5)S/ ppm:7.30 (d,J=8.7 Hz, IH); 7.31 (s, IH); 7.52 (d,J=8.7 Hz, IH); 7.54 (m, 2H); 8.00 (d,J= 2. 2Hz, IH); 8.09 (d,J=2.3 Hz, IH);
ES"mlz(acetonitrikvoda) [M-H]" 501.0; 503.0; 505.0.
Jedinienje 20; 2-( 4- hidroksi- 7- hloro- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 7- hloro-4/ 7- furo [ 3, 2- clhromen- 4- on
Primer 202-Etoksi-3-(4-hidroksi-7-hloro-2-okso-2//-hromen-3-il)-7-hloro-2,3-dihidro-4/7-furo[3,2-c] hromen-4-on (124 mg; 0.27 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (3 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 5 sati pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja, talog je profiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobij a se 65 mg (57 %) supstance 20: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-Jć) ć/ppm: 7.28 (IH, s); 7.41 (IH, dd,J=2.0 Hz,J=8.5 Hz); 7.51 (IH, dd,7=1.9 Hz,J=8.4 Hz); 7.55 (IH, d, .7=1.9 Hz); 7.75 (IH, d,J =1.8 Hz); 7.93 (IH, d,J=8.5 Hz) 8.00 (IH, d,J=8.5 Hz);
<13>C-NMR (75,4 MHz, DMSO-t/6) J/ppm: 94.9; 108.5; 111.7; 111.8; 116.6; 116.8; 117.7; 122.7; 124.8; 125.6; 126.4; 135.3; 137.8; 151.1; 152.6; 153.4; 155.4; 157.2; 160.2; 164.8;
ES"mlz(acetonitrikvoda) [M-H]" 413.1; 415.1; 417.2.
Jedinjenje 21: 2-( 4- Hidroksi- 8- hloro- 5- metil- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 6- kloro- 9-
metil- 4/ i- furo [ 3, 2- c"| hromen- 4- on
Primer 213-(4-Hidroksi-8-hloro-5-metil-2-okso-2//-hromen-3-il)-6-hloro-9-metil-2-metoksi-2,3-dihidro-4//-furo[3,2-c]hromen-4-on (180 mg; 0.27 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (5 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 4 sata pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja, talog je profiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobija se 33 mg (20 %) supstance 21: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-</6) J/ppm: 2.72 (s, 3H); 2.80 (s, 3H); 7.02 (d,J= 8.2 Hz, IH); 7.24 (d,J=8.7 Hz, IH); 7.27 (s, IH); 7.53 (d,J=8.1 Hz, IH); 7.58(d, J =8.1 Hz, IH);
ES"mlz(acetonitrikvoda) [M-H]" 440.9; 442.9; 444.8.
Jedinjenje 22: 2-( 4- IIidroksi- 6- hloro- 7- metil- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 8- hloro- 7-
metil- 4//- furo[ 312- clhromen- 4- on
Primer 22
3-(4-Hidroksi-6-hloro-7-metil-2-okso-2//-hromen-3-il)-8-hloro-7-metil-2-metoksi-2,3-dihidro-4//-furo[3,2-c]hromen-4-on (100 mg; 0.21 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (5 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 8 sati pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja, talog je profiltrira, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobij a se 40 mg (43 %) supstance 22:
ES<+>mlz(acetonitrikvoda) [MH]<+>442.9; 444.9; 446.8.
Jedinienje 23:2 -( 1 - Hidroksi- 3- okso- 3//- benzo[/ 1hromen- 2- il)- 4//- benzo[ flfuro[ 3, 2- cl
hromen- 4- on
Primer 232-Etoksi-3 -(1 -hidroksi-3 -okso-3//-benzo [/]hromen-2-il)-2,3 -dihidro-4//-benzo [ f] furo[3,2-c]hromen-4-on (52 mg, 0.1 mmol) je suspendovan u 3 mL sirćetne kiseline. Reakcijska smeša je refluksovana 2.5 sata pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja, talog je profiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobija se 32 mg (69 %) supstance 23: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5/ppm: 7.47 (s, IH); 7.54 (d, J = 5.4 Hz, IH); 7.60 (m, IH); 7.66-7.73 (m, IH); 7.80-7.86 (m, IH); 8.02 (d, J = 7.9 Hz, IH); 8.10-8.19 (m, 3H); 9.27 (d, J = 8.6 Hz, IH); 9.83 (d, J = 8.6 Hz, IH);
ES"mlz(acetonitrikvoda) [M-H]" 445.1.
Jedinjenje 24: Natrijumova so 2-( 4- hidroksi- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 4/ 7- furo|" 3, 2- cj
hromen- 4- ona
Primer 24
2-(4-Hidroksi-2-okso-2/^-hromen-3-il)-4/^-furo[3,2-c]hrom (173 mg; 0.5 mmol) je suspendovan u smeši acetonitrila (5 mL) i vodenog rastvora (1 mL) natrijum hidroksida (22 mg; 0.55 mmol). Reakcijska smeša je mešana na sobnoj temperaturi dok se sav polazni kumarin ne rastvori. Rastvor je uparen pri sniženom pritisku i dobij ena čvrsta supstanca je prekristalisana iz smeše etanola i dietil etra. Dobij a se 131 mg (71%) žute praškaste u vodi rastvorne supstance 24: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-J6) ć/ppm: 7.24 (s, IH); 7.25-7.31 (m, 2H); 7.38-7.57 (m, 4H); 8.08-8.14 (m, 2H);
<13>C-NMR (75 MHz,MeOH-^)#ppm: 93.7; 105.8; 113.0; 114.6; 117.4; 118.0; 122.4; 123.6; 124.5; 126.0; 126.5; 131.1; 132.2; 153.4; 155.0; 156.7; 157.1; 161.2; 166.8; 176.6.
Jedinjenje 25: 7- Etil- 2-( 7- etil- 4- hidroksi- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)-47/- furo[ 3, 2- c"| hromen- 4- on
Primer 257-Etil-3-(7-etil-4-hidroksi-2-okso-2/^hromen-3-il)-2-me [3,2-c]hromen-4-on (100 mg; 0.23 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (5 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 5 sati pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja proizvoda nakon čega je talog odfiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobija se 24 mg (26 %) supstance 25: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-^6) S/ ppm: 1.25 (t,J=7.3 Hz, 6H); 2.75 (m, 4H); 7.24 (s, IH); 7.28(d, J =7.8 Hz, IH); 7.29 (s, IH); 7.33 (d,J=8.2 Hz, IH); 7.43 (s, IH);7.86 (d, .7=8.0 Hz, J= 1.5 Hz,IH); 7.96(d,J=8.5Hz, IH);
l3C-NMR (75.4 MHz, DMSO-J6) 5/ppm: 15.1; 15.2; 28.2; 28.3; 108.4; 110.0; 110.5; 114.2; 115.3; 116.0; 120.8; 124.2; 124.2; 124.9; 147.9; 149.7; 150.4; 152.2; 152.8; 156.2; 157.4; 160.4; 164.5;
ES<+>mlz(acetonitrikvoda) [MH]<+>403.1.
Jedinjenie 26: 2-( 4, 6- Dihidroksi- 2- okso- 27/- hromen- 3- il)- 8- hidroksi-477- furo|" 3, 2- c| hromen- 4- on
Primer 263-(4,6-Dihidroksi-2-okso-2///-hrom furo[3,2-c]hromen-4-on (90 mg; 0.22 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (12 mL). Reakcijska smeša refluksovana 20 sati pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja proizvoda nakon čega je talog odfiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobij a se 35 mg (42 %) supstance 26: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-<4) S/ ppm: 7.04 (dd,J=9.0 Hz,J=2. 9 Hz, IH); 7.13 (dd,J=8.9 Hz, .7=2.9 Hz, IH); 7.23 (d, .7=2.8 Hz, IH); 7.25 (s,IH); 7.29 (d,J =8.9 Hz, IH); 7.38 (d,J=2.8 Hz, IH); 7.42 (d,J=9.0, IH); 10.0 (bs, 2H);
ES"mlz(acetonitrikvoda) [M-H]" 377.0.
Jedinjenje 27: 2-( 4, 7- Dihidroksi- 2- okso- 27/- hromen- 3- il)- 7- hidroksi-477- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on
Primer 273-(4,6-Dihidroksi-2-okso-2///-hromen-3-il)-8-hidroksi-2-m furo[3,2-c]hromen-4-on (90 mg; 0,22 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (5 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 5 sati pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja proizvoda nakon čega je talog odfiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobija se 51 mg (62 %) supstance 27: "H-NMR (300 MHz,DMSO-J6) S/ ppm:6.75 (d,J= 2. 2Hz, IH); 6.85 (dd,J =8.8 Hz,J=2.3 Hz, IH); 6.89(s, IH); 6.89-6.93 (m, IH); 7.13(s, IH); 7.78 (d,J=8.6 Hz, IH); 7.88 (d,J=8.8 Hz, IH); 10.60 (bs, IH); 10.79 (bs, IH);
<13>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-J6) ć/ppm: 92.5; 102.0; 103.0; 104.5; 107.8; 108.4; 113.2; 113.6; 122.3; 125.8; 124.9; 148.3; 153.9; 154.6; 157.2; 157.6; 160.4; 160.7; 162.5; 164.2;
ES"mlz(acetonitrikvoda) [M-H]" 377.1.
Jedinjenje 28: 2-( 4- Hidroksi- 8- metoksi- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 6- metoksi-4i7- furo|" 3, 2- <:1hromen- 4- on
Primer 283-(4-Hidroksi-8-metoksi-2-okso-2/^ furo[3,2-c]hromen-4-on (100 mg; 0.23 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (40 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 24 sati pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja, talog je odfiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobij a se 67 mg (72 %) supstance 28: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-<4) ć/ppm: 3.94 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 7.26 (s, IH); 7.34 (m, 4H); 7.50 (dd,J=7.7 Hz,J=1.3 Hz, IH); 7.62 (dd,J=7.4 Hz,J=1.8 Hz, IH);
<13>C-NMR (75,4 MHz, DMSO-<fc) J/ppm: 56.0; 56.1; 94.8; 108.1; 111.0; 111.9; 112.7; 113.3; 115.0; 115.3; 117.0; 123.5; 124.6; 141.3; 142.3; 146.5; 147.0; 149.8; 155.8; 156.6; 159.4; 164.1;
ES<+>(acetonitrikvoda) [MH]<+>405.1.
Jedinjenje 29: 2-( 4- Hidroksi- 2- okso- 2/ 7- benzo[ glhromen- 3- il)- 4//- benzo[ g] furo
[ 3, 2- c| hromen- 4- on
Primer 293-(4-Hidroksi-2-okso-2//-benzo[g]hromen-3-il)-2-metoksi-2,3-dihidro-4//-benzo[g] furo[3,2-c]hromen-4-on (100 mg, 0.2 mmol) je suspendovan u 5mL sirćetne kiseline. Reakcijska smeša je refluksovana 5 sata pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja, talog je profiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobij a se 70.7 mg (76 %) supstance 29: 'H-NMR (300 MHz, DMS(Wtf) J/ppm: 7.34 (s, IH); 7.52-7.68 (m, 4H); 7.90 (s, IH); 8.01 (d, .7=3.2 Hz, IH); 8.04 (s, IH); 8.05 (bs, IH); 8.11(d, .7=8.0Hz, IH); 8.20 (d, J = 7.9 Hz, IH); 8.57 (s, IH); 8.70 (s, IH);
<13>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-J6) č/ppm: 95.1; 108.7; 109.0; 111.9; 112.0; 112.9; 116.9; 120.4; 125.3; 125.7; 126.2; 127.2; 127.6; 127.9; 128.4; 128.6; 129.0; 129.3; 129.8; 133.5; 135.0; 148.8; 150.4; 155.5; 157.3; 160.3; 164.2;
ES<+>mlz(acetonitrikvoda) [MH]<+>446.9.
Jedinjenje 30: 2-( 4- Hidroksi- 6, 8- dihloro- 2- okso- 2/^- hromen- 3- il)- 6, 8- dihloro-4/ f- furo[ 3, 2- c| hromen- 4- on
Primer 303-(4-Hidroksi-6,8-dihloro-2-okso-2/7-hromen-3-il)-6,8-dihloro-2-dimetoksi-2,3-dihidro-4//-furo[3,2-c]hromen-4-on (100 mg; 0.19 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (15 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 7 sati pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja, talog je odfiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobij a se 46 mg (49 %) supstance 30: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-ć4) ć/ppm: 7.29 (s, IH); 7.76 (d,J=2.4 Hz, IH); 7.79-7.82 (m, 2H); 7.84 (d,J=2.4 Hz, IH);
<I3>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-J6) J/ppm: 91.9; 104.7; 112.6; 114.6; 118.3; 120.7; 121.6; 122.5; 122.9; 126.9; 128.6; 129.0; 130.9; 145.6; 147.3; 151.9; 155.0; 155.9; 159.2; 167.0;
ES<+>(acetonitrikvoda) [MH]<+>484.1.
Jedinjenje 31: 2-( 4- Hidroksi- 7, 8- dimetil- 2- okso- 2/^- hromen- 3- il)- 6, 7- dirnetil-4//- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on
Primer 313-(4-Hidroksi-7,8-dimetil-2-okso-2/f-hromen-3-il)-6,7-dimetil-2-metoksi-2,3-dihidro-47/-furo[3,2-c]hromen-4-on (100 mg; 0.24 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (5 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 18 sata pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja proizvoda nakon čega je talog odfiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobija se 60 mg (65 %) supstance 31: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-<4) Ć7ppm: 2.30 (s, 3H); 2.38 (s, 3H); 2.40 (s, 3H); 2.43 (s, 3H); 7.20 (d,J=7.8 Hz, IH); 7.23 (s, IH); 7.29 (d,J=7.8 Hz, IH); 7.68 (d,J =7.9 Hz, IH); 7.79 (d,J=7.6 Hz, IH);
ES<+>mlz(acetonitrikvoda) [MH]<+>403.1.
Jedinjenje 32: 2-( 4- Hidroksi- 6. 8- dimetil- 2- okso- 27/- hromen- 3- il)- 6, 8- dimetil-4#- furo[ 3, 2- c| hromen- 4- on
Primer 323-(4-Hidroksi-6,8-dimetil-2-okso-^ 4//-furo[3,2-c]hromen-4-on (105 mg; 0,24 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (5 mL). Reakcijska smeša je refluksovana 5 sata pri čemu je polazni materijal rastvoren, a zatim je formiran žuti talog. Hlađenjem do sobne temperature dolazi do potpunog taloženja proizvoda nakon čega je talog odfiltriran, ispran sirćetnom kiselinom i dietiletrom, i osušen. Dobija se 90 mg (90 %) supstance 32: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) J/ppm: 2.35 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.41 (s, 6H); 7.23 (s, IH); 7.31 (s, III); 7.37 (s, IH); 7.55 (s, IH); 7.61 (s, III);
<13>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-d6) ć/ppm: 15.0; 15.4; 20.2; 20.3; 94.6; 108.6; 110.8; 111.5; 115.6; 118.0; 121.1; 124.8; 125.5; 132.6; 132.9; 133.6; 135.1; 148.3; 148.9; 149.6; 156.3; 157.1; 160.1; 164.2;
DOBIJANJE POLAZNIH JEDINJENJA
MetodA
P- l:2- Etoksi- 3-( 4- hidroksi- 6- metil- 2- okso- 2/ f- hromen- 3- il)- 8- metil- 213- dihidro-4H - furo \ 3 , 2- c| hromen- 4- on
4-Hidroksi-6-metilkumarin (88 mg, 0.5 mmol) je rastvoren u etanolu (3 mL). Dodat je 40 %-tni vodeni rastvor glioksala (287 uL, 2.5 mmol) i reakcijska smeša je refluksovana 3 sata. Hlađenjem do sobne temperature istaložen je beli talog koji je profiltriran i ispran etanolom. Dobija se naslovno jedinjenje u prinosu od 70 %, koji je dovoljno čist i kao takav koristi se u sledećem sintetskom koraku: 'H-NMR (300 MHz,ĐMSO- d6) <5/ppm:1.22 (t,J=7.0 Hz, 3H); 2.38 (s, 3H); 2.42 (s, 3H); 3.81 (m, IH); 3.98 (m, IH); 4.84 (d,J=2.6Hz, IH); 6.16 (d,J=3.6 Hz, IH); 7.28 (d,J=8.4 Hz, IH); 7.46 (dd,J=8.3Hz, J=1.3Hz, IH); 7.51 (dd,J=8.4 Hz,J =1.6 Hz, IH); 7.58 (s, IH); 7.82 (s, IH); 12.01 (bs, IH);
ES"mlz(acetonitrikvoda) [M-H]" 419.1;
Polazeći od odgovarajućeg kumarina prema postupku opisanom pod Metodom A, uz manje promene u molarnim odnosima, temperaturi i/ili vremenskom trajanju reakcije, dobijena su sledeća jedinjenja: P- 2: 2- Etoksi- 3-( 4- hidroksi- 7- metil- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 7- metil- 2, 3- dihidro-4/ 7- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 86 %: 'iI-NMR (300 MHz, DMSO-Jć)S/ ppm:1.22 (t,J=7.0 Hz, 3H); 2.41 (s, 3H); 2.44 (s, 3H); 3.84 (m, IH); 3.97 (m, IH); 4.80 (m, IH); 6.15 (d,J= 3.5 Hz, IH); 7.22-7.32 (m, 4H); 7.67(d, J=8.0 Hz, IH); 7.89(d, J=8.6 Hz, IH); 11.22 (bs, IH);
ES"mlz(acetonitril:voda) [M-H]~ 419,1;
P- 3: 2- Etoksi- 3-( 4- hidroksi- 8- metil- 2- okso- 2/ 7- hromen- 3- il)- 6- metil- 213- dihidro-4//- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 56 %: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-J6) ć/ppm: 1.22 (t,J=7.1 Hz, 3H); 2.32 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 3.82 (m, IH); 3.98 (m, IH); 4.83 (m, IH); 6.12 (d,J=3.5 Hz, IH); 7.26 (m, IH); 7.32 (t,J= 7.6 Hz, IH); 7.47 (m, IH); 7.57 (d,J =7.3 Hz, IH); 7.62 (d, 7=8.1 Hz, IH); 7.82 (m, IH);
ES<+>mlz(acetonitrikvoda) [MH]<+>421.5;
P- 4: 2- Etoksi- 3-( 4- hidroksi- 6J- dimetil- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 7, 8- dimetil- 2, 3-
dihidro- 4#- furo[" 3, 2- c"| hromen- 4- on u prinosu od 56 %:
'H-NMR (300 MHz,DMSO-cfc)č/ppm: 1.21 (t,J=7.0 Hz, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.31 (s, 6H); 2.34 (s, 3H); 3.81 (m, IH); 3.98 (m, IH); 4.80 (d,J=3.0 Hz, IH); 6.12 (d,J =3.4 Hz, IH); 7.19 (s, IH); 7.27 (s, IH); 7.53 (s, IH); 7.76 (s, IH); 11.99 (bs, IH);
ES<+>mlz(acetonitrikvoda) [MH]<+>449.1;
P- 5: 2- Etoksi- 3-( 4- hidroksi- 5, 8- dimetil- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 6, 9- dimetil- 2, 3-
dihidro- 4//- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 61 %:
'H-NMR (300 MHz, DMSO-<4) ć/ppm: 1.24 (t,J=7.1 Hz, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.31 (s, 3H);2.66 (s, 3H); 2.72 (s, 3H) 3.81 (m, IH); 3.95 (m, IH); 4.91 (d,J=2.7Hz, IH);
6.13(d,J=3.0Hz, IH);7.05(d, .7=7.7Hz, IH); 7.11 (d,J=7.9 Hz, IH);7.35(d, J= 7.6 Hz, IH); 7.42 (d, .7=7.8 Hz, IH); 11.99 (bs, IH);
P- 6: 2- Etoksi- 3-( 4, 6- dihidroksi- 2- okso- 27f- hromen- 3- il)- 8- hidroksi- 2, 3- dihidro-
^ 7/- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 87 %
'H-NMR (300 MHz,DMSO-ć4) S/ ppm:1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 3.80 (m, IH); 3.96 (m, IH); 4.81 (d, J = 2.5 Hz, IH); 6.13 (d, J = 3.4 Hz, IH); 7.04-7.34 (m, 6H, Ar); 9.79 (bs, IH); 9.93 (bs, IH) 11.9 (bs, IH);
ES"mlz(acetonitrikvoda) [M-H]~ 423.2;
P- 7: 3-( 4, 7- Dihidroksi- 8- metil- 2- okso- 2/ 7- hromen- 3- il)- 2- etoksi- 7- hidroksi- 6-
metil- 2, 3- dihidro- 477- furo[ 3, 2- clhromen- 4- on u prinosu od 51 %:
'H-NMR (300 MHz, DMSO-c4) J/ppm: 1.21(t, J=7,0 Hz, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 3.78 (dq,J=7.0 Hz, J = 9.7 Hz, IH); 3.98 (dq,J=7.0,J=9.7 Hz, IH); 4.73 (d,7=3.3 Hz, IH); 6.07 (d,J=3.3 Hz, IH); 6.84 (d,J=8.7 Hz, IH); 6.90(d, J=8.5, III); 7.46( d, J=8.7 Hz, IH); 7.69 (d,J=7.8 Hz, IH); 10.4 (s, IH); 10.5 (s, IH); 11.0 (bs, IH);
ES"mlz(acetonitrikvoda) [M-H]" 450.9;
P- 8: 2- Etoksi- 3-( 4- hidroksi- 6- metoksi- 2- okso- 27/- hromen- 3- il)- 8- metoksi- 2, 3-
dihidro- 477- furo[ 3. 2- clhromen- 4- on u prinosu od 68 %:
'H-NMR (300 MHz, DMSO-ć/ć) ć/ppm: 1.23 (t,J=1.1 Hz, 3H); 3.76 (s, 3H); 3.78 (s, 3H);3.87 (m, IH); 4.01 (m, IH); 4.84 (bs, IH); 6.17(d,J=3.5 Hz,IH); 7.19 (d,J =2.9 Hz, IH); 7.24 (dd,J=9.0Hz,J= 2. 9Hz, IH); 7.29 (dd,J=9.1Hz,J=3.0 Hz,
IH); 7.35 (d,J=9.0 Hz, IH); 7.42 (d,J=9.1 Hz, IH); 7.54 (d,J=2.9 Hz, IH); 12.0 (bs, IH);
P- 9: 2- Etoksi- 3-( 4- hidroksi- 7- metoksi- 2- okso- 2//- rrromen- 3- il)- 7- metoksi- 2, 3-
dihidro- 4//- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 68 %:
'H-NMR (300 MHz, DMSO-J6) J/ppm: 1.22 (t,J=7.0 Hz, 3H); 3.80 (m, IH); 3.83 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.87 (m, IH); 4.75 (d,J=2.5 Hz, IH); 6.12 (d,J=3.2 Hz, IH); 6.97-7.06 (m, 3H); 7.07 (d,J=2.3 Hz, IH); 7.69 (d,J=8.8 Hz, IH); 7.92 (d,J=9.7 Hz, IH); 11.9 (bs, IH);
ES"mlz(acetonitrikvoda) [M-H]" 451.2;
P- 10; 2- Etoksi- 3-( 4- hidroksi- 8- metoksi- 2- okso- 277- hromen- 3- il)- 6- metoksi- 2, 3-
dihidro- 4//- furo[ 3, 2- clhromen- 4- on u prinosu od 40 %:
'H-NMR (300 MHz, DMSO-rf*) ^ppm: 1.22 (3H, t,J=7.1 Hz); 3.81 (IH, m); 3.89 (3H,s); 3.91 (3H, s); 3.98 (IH, m); 4.84 (IH, d,J=2.3 Hz); 6.17 (IH, d,J=3.5 Hz); 7.28-7.39 (4H, m); 7.56 (IH,d, J=6.2Hz); 7.57 (IH, d,J=6.2 Hz);
ES<+>mlz(acetonitrikvoda) [MH]<+>453.5;
P- ll: 2- Etoksi- 8- fluoro- 3-( 6- fluoro- 4- hidroksi- 2- okso- 2/ 7- hromen- 3- il)- 2, 3- dihidro-4//- furor3, 2- clhromen- 4- on u prinosu od 39 %: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-t/6) J/ppm: 1.22 (3H, t,J=7.1 Hz); 3.82 (IH, m); 4.00 (IH, m); 4.86 (IH, bs); 6.20 (IH, d,J=3.4 Hz); 7.43-7.63 (5H, m); 7.79 (IH, dd,J
=9.0 Hz, y= 2.9 Hz);
ES"mlz(acetonitrikvoda) [M-H]" 426.8;
P- 12;2- Etoksi- 3-( 4- hidroksi- 6- hloro- 2- okso- 2/^- hromen- 3- il)- 8- hloro- 2J- dihi
4/ f- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 79 %:
'H-NMR (300 MHz, DMSO-<4) ć/ppm: 1.23 (3H, t,J=7.0 Hz); 3.83 (IH, m); 4.01 (IH, m); 4.86 (IH, bs); 6.21 (IH, d,J=3.5 Hz); 7.45 (IH,d, J=8.8 Hz); 7.53 (IH, d,J= 8.9 Hz); 7.70 (IH, dd,J= 8.8 Hz,J= 2.4 Hz); 7.75 (IH, dd,J =8.9 Hz,J =2.6 Hz); 7.82 (IH, d, J = 2.5 Hz); 8.05 (IH,d, J=2.5 Hz);
P- 13: 8- Bromo- 3-( 6- bromo- 4- hidroksi- 2- okso- 27f- hromen- 3- il)- 2- etoksi- 2, 3-
dihidro- 477- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 67 %:
'H-NMR (300 MHz,DMSO-^5)ć/ppm: 1.22 (3H, t,J=7.1 Hz); 3.83 (IH, m); 4.01 (IH, m); 4.86 (IH, bs); 6.19 (IH, d,J=3.5 Hz); 7.39 (IH, d,J=8.8 Hz); 7.46 (IH, d,J=8.9 Hz); 7.81(IH, dd, J= 8.9 Hz, J= 2.4 Hz);7.87(IH, dd, J= 8.8 Hz, J= 2. 5Hz); 7.94 (IH, d,J=2.3 Hz); 8.18 (IH, d,J=2.3 Hz);
ES"mlz(acetonitrikvoda) [M-H]" 547.2; 549.2; 551.2;
P- 14:2- Etoksi- 3-( 4- hidroksi- 7- hloro- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 7- hloro- 2. 3- dihidro-4/ 7- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 56 %: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-tf6)Slppm:1.22 (t,J=7.0 Hz, 3H); 3.82 (m, IH); 3.98 (m, IH); 4.84 (bs, IH); 6.20 (d,J=3.4 Hz, IH); 7.48 (m, 2H); 7.60 (d,J=1.8 Hz, IH); 7.69 (d, .7=1.6 Hz, IH); 7.81(d,J=8.5Hz, IH); 8.01(d, .7= 8.6Hz, IH);
ES"mlz(acetonitrikvoda) [M-H]" 459.1; 461.1; 463.2;
P- 15:2- Etoksi- 3-(' l- hidroksi- 3- okso- 377- benzo[/] hromen- 2- il)- 2, 3- dihidro- 477-benzo[/] furo[ 3, 2- clhromen- 4- on u prinosu od 82 %: 'iI-NMR (300 MHz, DMSO-</6) #ppm: 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 3,96 (dq, J = 9.7 Hz, J = 7.1 Hz, IH); 4.14 (dq, J = 9.7 Hz, J = 7.1 Hz, IH); 5.14 (d, J = 3.4 Hz, IH); 6.38 (d, J = 3.4 Hz, IH); 7.53 (d, J = 8.9 Hz, IH); 7.62 (m, IH); 7.63 (d, J = 8.9 Hz, IH); 7.69-7.77 (m, 2H); 7.83 (m, IH); 8.07 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.5Hz, IH); 8.13 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, IH); 8.20 (d, J = 8.9 Hz, IH); 8.28 (d, J = 9.1 Hz, IH); 9.00 (d, J = 8.3 Hz, IH); 9.48 (d, 8.7 Hz, IH);
MSm/ z. :ES<+>(acetonitrikvoda) [MH]<+>: 493.4;
P- 16:2- Etoksi- 3-( 4- hidroksi- 2- okso- 2//- benzo[ glhromen- 3- il)- 2, 3- dihidro- 4//benzo[ glfuro[ 3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 67 %: 'H-NMR (300 MHz,DMSO-<fc)ć/ppm: 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 3.89 (dq, J = 9.7 Hz, J = 7.1 Hz, IH); 4.07 (dq, J = 9,6 Hz, J = 7.1 Hz, IH); 4.99 (bs, IH); 6.31 (d, J = 3.5 Hz, IH); 7.53-7.70 (m, 4H); 7.91 (s, IH); 7.99 (s, IH); 8.00-8.10 (m, 2H); 8.21 (d, J = 8.1 Hz, IH); 8.50 (s, IH); 8.67 (s, IH);
MSm/ z:ES" (acetonitrikvoda) [M-H]": 491.4;
P- 17:2- Etoksi- 3-( 4J- dihidroksi- 2- okso- 2//- benzo[ glhromen- 2- il)- 2, 9- dihidroksi-2, 3- dihidro- 477- benzo[ g] furo[ 3, 2- clhromen- 4- on u prinosu od 85 %: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-cfc) ć/ppm: 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 3.87 (m, IH); 4.05 (m, IH); 4.95 (bs, IH); 6.25 (d, J = 3.4 Hz, IH); 7.23-7.28 (m, 4H); 7.37 (d, J = 2.0 Hz, IH); 7.78 (s, IH); 7.86-7.91 (ni, 3H); 8.23 (s, IH); 8.40 (s, IH); 9.90 (bs, IH); 9.94 (bs, IH), 12.00 (bs, IH);
Metod B
P- 18:3-( 4J- Dihidroksi- 5- metil- 2- okso- 2/^- hlrromen- 3- il)- 7- hidro
metoksi- 2, 3- dihidro- 4//- furo|" 3, 2- c1hromen- 4- on
4,7-Dihidroksi-5-metilkumarin (200 mg; 1.04 mmol) je rastvoren u metanolu (5 mL). Dodat je 60 %-tni vodeni rastvor dimetoksiacetaldehida (792 uL; 8,7 mmol) i rekcijska smeša je refluksovana 5 sati. Hlađenjem do sobne temperature istaložen je beli talog koji je profiltriran i ispran metanolom. Dobija se naslovno jedinjenje u prinosu od 92 % koji je dovoljno čist i kao takav koristi se u sledećem sintetskom koraku: 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-^)S/ ppm:2.61 (s, 3H); 2.66 (s, 3H); 3.17 (s, 3H); 4.79 (d,J=3.4 Hz, IH); 5.95( d, J=3.3 Hz, IH); 6.50 (d,J=2.4 Hz„ IH); 6,59 (d,J =2.1 Hz, 2H); 6.63(d, J=2.8Hz, IH);10.4 (s, IH); 10.5 (s, IH); 11.0 (bs, IH);
<13>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-J6) <S/ppm: 20.8; 23.6; 42.5; 56.3; 96.9; 98.5; 100.0; 100.4; 103.5; 107.1; 113.9; 115.1; 115.3; 116.1; 137.2; 139.0; 155.4; 157.5; 158.4; 160.0; 162.4; 165.0; 166.7
ES"m/ z:(acetonitrikvoda) [M-H]": 438.9
Polazeći od odgovarajućeg kumarina prema postupku opisanom pod Metodom B, uz manje promene u molarnim odnosima, temperaturi i/ili vremenskom trajanju reakcije, dobijena su slijedeća jedinjenja: P- 19: 8- Etil- 3-( 6- etil- 4- hidroksi- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 2- metoksi- 2, 3- dihidro- 477-
furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 38 %:
"H-NMR (300 MHz, DMSO-40 J/ppm: 1.22 (t,J=7.5 Hz, 6H); 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 4H); 3.62 (s, 3H); 4.86 (d,J=2.7 Hz, IH); 6.10 (d,J=3.4 Hz, IH); 7.31 (d,J=8.4 Hz, IH); 7.39 (d,J=8,5 Hz, IH); 7.51 (dd,J=8.5 Hz,J=2.0 Hz, IH); 7.56 (dd,J = 8.5 Hz, J= 2.1Hz, IH); 7,62(d, J=1.9 Hz,IH); 7.87 (d, J= 1.7 Hz,IH); 11.99 (bs,
IH);
<13>C-NMR (75,4 MHz,DMSO-J6,)J/ppm: 15.5; 15.6; 27.3; 27.5; 42.5; 56.6; 100.7; 102.0; 111.7; 114.6; 115.5; 116.1; 116.5; 120.9; 122.0; 132.2; 132.7; 139.6; 140.1; 150.4; 152.8; 158.3; 161.5; 162.0; 165.0;
ES<+>mlz(acetonitrikvoda) [MH]<+>434.9;
P- 20:6- Etil- 3-( 8- etil- 4- hidroksi- 2- okso- 277- hromen- 3- il)- 2- metoksi- 2. 3- dihidro- 4//furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 58 %: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-ć/6) J/ppm: 1.21 (m, 6H); 2.77 (m, 4H); 3.61 (s, 3H); 4.88 (d,J=3.4 Hz,IH); 6.12 (d, J= 3.4 Hz,IH); 7.32(dd, J=7.7Hz, J=7.5 Hz, IH); 7.37 (dd,J=7.7 Hz,J= 7AHz, IH); 7.54 (d,J=6.5 Hz, IH); 7.60 (d,J=6.5 Hz, IH); 7.64 (dd,J=7.8 Hz,J=1.5 Hz, IH); 7.88 (dd,J=7.8 Hz,7=1.1 Hz, IH); II. 99 (bs, IH);<13>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-^6,) J/ppm: 14.0; 22.0; 22.3; 42.5; 56.5; 100.6; 101.9; III. 7; 114.6; 115.7; 120.4; 121.3; 123.7; 124.1; 131.0; 131.5; 132.0; 132.4; 150.0; 152.3; 158.1; 162.3; 165.4;
ES<+>mlz(acetonitrikvoda) [MH]<+>435.0;
P- 21:3-( 4- Hidroksi- 6- izopropil- 2- okso- 27/- hromen- 3- il)- 8- izopropil- 2- metoksi- 2, 3-
dihidro- 4//- furo[ 3, 2- clhromen- 4- on u prinosu od 28 %:
'H-NMR (300 MHz, DMSO-40 J/ppm: 1.26 (m, 1211); 3.01 (m, 2H); 3.62 (s, 3H); 4.85 (bs, IH); 6.10( d, J=3,4 Hz, IH); 7.32 (d,J=8.5 Hz, IH); 7.40 (d,J=9.2 Hz, IH); 7.54 (dd,J=8.5 Hz,J=1.8 Hz, IH); 7.61 (m, 2H); 7.91 (d,J=1.7 Hz, IH); II. 99 (bs, IH);<13>C-NMR (75,4 MHz, DMSO-d6,) č/ppm: 23.7; 23.8; 32.8; 33.0; 42.5; 56.6; 102.1; III. 6; 114.7; 115.5; 116.2; 116.6; 119.4; 120.5; 131.0; 131.4; 144.2; 144.7; 150.4; 152.9; 158.3; 162.1; 165.0;
ES<+>mlz(acetonitrikvoda) [MH]<+>463.0;
P- 22: 3-( 4- Hidroksi- 8- izopropil- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 6- izopropil- 2- metoksi- 2, 3-
dihidro- 4#- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 29 %:
'H-NMR (300 MHz, DMSO-c/6) J/ppm: 1.25 (m, 6H); 3.42 (m, 4H); 3.61 (s, 3H); 4.88 (d,J= 3.1Hz,IH); 6.12 (d, J= 3.4 Hz,IH); 7.35(dd, J= 7.8 Hz, J= 7.5 Hz,IH); 7.40 (dd,J=7.5 Hz,J=7.8 Hz, IH); 7.59 (dd,J=7.6 Hz,J=1.2 Hz, IH); 7.65(dd, .7=7.8 Hz, J=1.5 Hz, IH); 7.66(dd, J=7.6 Hz, J=1.5 Hz, IH);7.88 (dd,J = 8.0 Hz, J= 1.3 Hz, IH);11.99 (bs, IH);
<13>C-NMR (75.4 MHz,DMSO-c/6,)J/ppm: 22.3; 22.4; 26.2; 26.5; 42.5; 56.5; 101.8; 111.7; 114.6; 115.7; 120.3; 121.1; 123.8; 124.2; 129.3; 129.7; 135.3; 135.8; 149.3; 151.7; 158.1; 162.3; 165.5;
ES"mlz(acetonitrikvoda) [M-H]' 461.0;
P- 23: 3-( 4- Hidroksi- 6, 8- dimetil- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 6, 8- dimetil- 2- metoksi- 2, 3-
dihidro- 4//- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 80 %:
'H-NMR (300 MHz, DMSO-tfc) ć/ppm: 2.30 (s, 3H); 2.33 (s, 311); 2.35 (s, 311); 2.38 (s, 3H); 3.60 (s, 3H); 4.86 (d,J=3.1 Hz, IH); 6.07 (d,J=3.4 Hz, IH); 7.35 (s, IH); 7.40 (s, IH); 7.44 (s, IH); 7.66 (s, IH);
<13>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-^) S/ ppm: 15.1; 15.4; 20.2; 20.5; 42.6; 56.6; 100.6; 101.9; 111.5; 114.7; 115.4; 119.9; 120.9; 124.9; 125.4; 132.6; 133.3; 134.4; 134.9; 148.7; 151.1; 158.3; 161.5; 162.2; 165.4;
ES<+>m/ z:(acetonitrikvoda) [MH]<+>: 434.9;
P- 24: 6, 8- Dihloro- 3-( 6, 8- dihloro- 4- hidroksi- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 2- metoksi- 2, 3-
dihidro- 4//- furo[ 3, 2- clhromen- 4- on u prinosu od 90 %:
'H-NMR (300 MHz, DMSO-^6) <S'ppm: 3.62 (s, 3H); 4.90 (bs, IH); 6.16 (d,J=3.4 Hz, IH); 7.83 (d,J=2.3 Hz, IH); 7.99 (m, 2H); 8.05 (d,J=2.3 Hz, IH);
<13>C-NMR (75,4 MHz, DMS0-<4)S/ ppm:42.4; 56.6; 101.0; 103.5; 114.2; 115.0; 119.0; 121.0; 121.2; 121.6; 122.2; 127.9; 128.4; 131.6; 132.2; 146.8; 148.8; 156.6; 161.5; 163.8;
P- 25; 6, 8- Dibromo- 3-( 6, 8- dibromo- 4- hidroksi- 2- okso- 2/ f- hromen- 3- il)- 2- metoksi-2, 3- dihidro- 4//- furo[ 3, 2- clhromen- 4- on u prinosu od 44 %: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-^5) S/ ppm: 3.62 (s, 3H); 4.89 (bs, IH); 6.14 (d,J=3.4 Hz, IH); 7.97 (d,J=2.3 Hz, IH); 8.15(d, J=2.3 Hz, IH); 8.17 (d,J=2.3 Hz, IH); 8.25 (d, .7=2,3 Hz, IH);
<13>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-</6,) S/ ppm: 42.4; 56.6; 100.8; 103.5; 110.5; 110.9; 114.5; 115.1; 115.8; 116.3; 119.4; 124.4; 125.8; 136.9; 137.6; 148.2; 150.3; 156.7; 161.0; 163.7;
ES"mlz(acetonitrikvoda) [M-H]" 688.4; 690.4; 692.4; 694.4; 696.4;
P- 26:6, 8, 9- Trihloro- 3-( 4- hidroksi- 5, 6, 8- trihloro- 2- okso- 277- hromen- 3- il)- 2-
metoksi- 2, 3 - dihidro- 4//- furo [ 3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 42 %:
'H-NMR (300 MHz, DMSO-J6) J/ppm: 3.59 (s, 3H); 4.88 (bs, IH); 6,03 (d,J=3.3 Hz, IH); 8.11 (s, IH); 8.26 (s, IH);
<13>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-<4,) Slppm: 42.5; 57.1; 107.0; 114.1; 115.6; 120.5: 121.0; 126.5; 128.2; 129.0; 131.8; 132.8; 149.3; 150.3; 156.4; 163.5;
ES"mlz(acetonitrikvoda) [M-H]" 581.4; 583.4; 585.4; 587.4; 589.4;
P- 27:3-( 4- Hidroksi- 8- hloro- 5- metil- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 6- hloro- 9- metil- 2-
metoksi- 2, 3- dihidro- 4/ 7- furo[ 3, 2- clhromen- 4- on u prinosu od 73 %:
'H-NMR (300 MHz, DMSO-J6) Slppm: 2.70 (s, 3H); 2.74 (s, 3H); 3.59 (s, 3H); 4.96 (d,J=3.5 Hz, IH); 6.09 (d,J=3.5 Hz, IH); 7.15 (d,J=8.2 Hz, IH); 7.23 (d,J=8.2 Hz, IH); 7.64 (d,J=8.2 Hz, IH); 7.72 (d,J=8.2 Hz, IH);
<13>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-d6) S/ ppm: 20.5; 23.3; 41.5; 56.5; 99.8; 102.7; 112.8; 114.3; 117.8; 118.0; 127.0; 127.8; 131.2; 132.0; 135.0; 136.7; 148.6; 150.4, 156.9: 159.9; 166.1;
ES+ mlz(acetonitrikvoda) [MH]<+>474.7; 476.7; 478.8;
P- 28:3-( 4- Hidroksi- 6- hloro- 7- metil- 2- okso- 2/ 7- hromen- 3- il)- 8- hloro- 7- metil- 2-
metoksi- 2, 3- dihidro- 4//- furor3, 2- clhromen- 4- on u prinosu od 97 %:
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) J/ppm: 2.40 (s, 3H); 2.44 (s, 3H); 3.61 (s, 3H); 4.84 (d,J=2.3 Hz, IH); 6.10 (d,J=3.3 Hz, IH); 7.45 (s, IH); 7.52 (s, IH); 7.78 (s, IH); 8.03 (s, IH);
<13>C-NMR (75.4 MHz, DMS0-<4) ć/ppm: 19.8; 20.1; 42.5; 56.6; 100.3; 102.1; 111.0; 114.7; 115.2; 118.6; 119.0; 121.9; 123.1; 128.7; 129.0; 140.6; 141.1; 150.6; 152.9; 157.8; 161.1; 164.0;
ES+ mlz(acetonitrikvoda) [MH]'' 474.7; 476.7; 478.8;
P- 29:3-( 4, 5- Dihidroksi- 2- okso- 2/ 7- hromen- 3- il)- 9- hidroksi- 2- metoksi- 2, 3- dihidro-4/ 7- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 57 %: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ^ppm: 3.53 (s, 3H); 4.54(d, J=3.4 Hz, IH); 5.89 (d,J=3.5 Hz, IH); 6.66 (d,J=8.0 Hz, IH); 6.75 (d,J=7.6 Hz, IH); 6.79 (d,J=8.5 Hz, s, IH); 6.82 (d,J=8.5 Hz, IH); 7.37 (t,J=8.1 Hz, IH); 7.42 (t,J=8.1 Hz, IH); 10.5 (bs, IH);
<l3>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-J6) <S/ppm: 42.5: 56,2; 96.9; 101.0; 102.0; 104.4; 106.8; 106.9; 109.7; 110.5; 114.3; 132.3; 132.7; 153,3; 154.9; 155.9; 156.4; 158.2; 165.5; 167.0;
ES+ mlz(acetonitrikvoda) [MH]<+>410.8;
P- 30;3-( 4- Hidroksi- 6, 8- diizopropil- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 6, 8- diizopropil- 2-
metoksi- 2, 3- dihidro- 4//- furo[ 3, 2- clhromen- 4- on u prinosu od 34 %:
'H-NMR (300 MHz, DMSO-t4) <5fppm: 1.23-1.31 (m, 24H); 2.98 (m, 2H); 3.49-3.59 (m, 2H); 3.68 (s, 3H); 4.54 (d,J=1.7 Hz, IH); 6.70 (d,J=1.7 Hz, IH); 7.29 (d,J =2.0 Hz, IH); 7.38 (d,J=2.0 Hz, IH); 7.55 (d,J=2.0 Hz, IH); 7.69 (d,J=2.0 Hz,
IH)
ES" w/z (acetonitrikvoda) [M-H]": 545.2;
P- 31: 3-( 4- Hidroksi- 6- metil- 2- okso- 2/ 7- hromen- 3- il)- 8- metil- 2- metoksi- 2, 3- dihidro-4//- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 76 %: 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-ć/5) J/ppm: 2.40 (s, 3H); 2.44 (s, 3H); 3.62 (s, 3H); 4.86 (d,J=3.3 Hz, IH); 6.10 (d,J=3.4 Hz, IH); 7.30 (d,J=8.4 Hz, IH); 7.38 (d,J =8.5 Hz, IH); 7.48 (dd,J=8.5 Hz,J=1.7 Hz, IH); 7.54 (dd,J=8.7 Hz,J=2.0 Hz, IH); 7.61 (s, IH); 7.83 (s, IH); 11.80-12.20 (bs, IH);
<13>C-NMR(75.4 MHz, DMSO-cfc) ć/ppm: 20.1; 20.4; 42.5; 56.5; 100.7; 102.0; 111.6; 114.5; 116.0; 116.4; 122.1; 123.1; 133.2; 133.7; 133.8; 150.3; 152.6; 158.3; 161.5; 161.9; 164.1;
ES<+>m/ z:(acetonitrikvoda) [MH]<+>: 407.1;
P- 32: 3-( 4- Hidroksi- 7- metil- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 7- metil- 2- metoksi- 2, 3- dihidro-4/ f- furor3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 70 %: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-^) č/ppm: 2.41 (s, 3H); 2.45 (s, 3H); 3.60 (s, 3H); 4.83 (d,J=3.1 Hz, IH); 6.08 (d,J=3.4 Hz, IH); 7.23 (dd,J=7.0 Hz,J=7.1 Hz, 2H); 7.30(d, J=7.8 Hz, 2H); 7.69 (d,J=7.9 Hz, IH); 7.90( d, J=7.6 Hz, IH);
<13>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-^6) 5/ppm: 21.1; 21.3; 42.5; 56.6; 100.1; 101.3; 109.5; 113.4; 114.7; 116.3; 116.7; 122.4; 125.1; 125.5; 143,3; 143.9; 152.3; 154.7; 158.4; 161.6; 162.2; 165.2;
ES<+>m/ z:(acetonitrikvoda) [MH]<+>: 407.1.
P- 33: 3-( 4- Hidroksi- 8- metil- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 6- metil- 2- metoksi- 2, 3- dihidro-4/ f- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 84 %: 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-^) Slppm: 2.35 (s, 3H); 2.38 (s, 3H); 3.61 (s, 3H); 4.88(d, J= 3.2 Hz,IH); 6.11(d, J= 3.5Hz, IH); 7.26-7.36 (m, 2H); 7.53(d, J= 7.0 Hz,IH); 7.56 (d,J=6.9 Hz, III); 7.65 (d, J= 7.3 Hz, IH); 7.86 (d,J=7.3 Hz, IH);
<13>C-NMR (75,4 MHz, DMSO-</6) Slppm: 15.2; 15.5; 42.6; 56.6; 100.7; 102.0; 111.7; 114.8; 115.7; 120.4; 121.3; 123.3; 123.9; 125.2; 125.7; 133.4; 133.8; 150.5; 152.9; 158.2; 162.3; 165.4;
ES"m/ z:(acetonitrikvoda) [M-H]": 405.2;
P- 34: 3-( 7- Etil- 4- hidroksi- 2- okso- 2/ i- hromen- 3- il)- 7- etil- 2- metoksi- 2J- dihidro- 4/ f-furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 53 %: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-Jđ) J/ppm: 1.21 (t,J=7.6 Hz, 3H); 1.22 (t,J=7.6 Hz, 3H); 2.67-2.77 (m, 4H); 3.61 (s, 3H); 4.84 (d,J=2.8 Hz, IH); 6.08 (d,J=3.4 Hz, III); 7.25 (s, IH); 7.28 (d,J =6.4 Hz, IH); 7.30 (d,J =8.0 Hz, IH); 7.33 (s, IH); 7.72 (d,J=7.9 Hz, IH); 7.93 (d,J=8.0 Hz, IH);
<13>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-</6) d/ ppm: 15.1; 15.2; 28.1; 28.4; 42.5; 56.6; 100.2; 101.3; 109.8; 113.7; 114.7; 115.2; 115.6; 122.6; 123.5; 124.0; 124.4; 149.5; 150.0; 152.4; 154.8; 158.4; 161.6; 162.2; 165.2;
ES<+>m/ z:(acetonitrikvoda) [MH]<+>: 435.1;
P- 35; 3-( 4- Hidroksi- 5J- dimetil- 2- okso- 2/^- hromen- 3- il)- 7, 9- dimetil- 2- metoksi- 2, 3-
dihidro- 4//- furo[ 3, 2- c- lhromen- 4- on u prinosu od 61 %:
'H-NMR (300 MHz, DMSO-afc) ć/ppm: 2.33 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 2.67 (s, IH); 2.71 (s, IH); 3.58 (s, 3H); 4.88 (d,J=3.4 Hz, IH); 6.02(d, J=3.4 Hz, IH); 6.99 (s, 2H); 7.02 (s, 2H); 7.05 (s, IH); 7.11 (s, IH); 12.0 (bs, IH)
<13>C-NMR (75,4 MHz, DMSO-rftf) #ppm: 20.5; 20.7; 21.0; 23.3; 41.5; 56.4; 99.0; 101.2; 108.8; 112.4; 113.9; 114.5; 127.6; 128.8; 135.2; 137.0; 141.9; 142.8; 153.6; 155.6; 158.2; 160.8; 164.6; 166.4;
ES<+>m/ z:(acetonitrikvoda) [MH]<+>: 435.0;
P- 36: 3-( 4- Hidroksi- 5, 8- dimetil- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 6, 9- dimetil- 2- metoksi- 2, 3-
dihidro- 4/ f- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 87 %:
'H-NMR (300 MHz, DMSO-J6)S/ ppm:2.26 (s, 3H); 2.31 (s, 3H); 2.68 (s, 3H); 2.72 (s, 3H); 3.59 (s, 3H); 4.94 (d,J=3.4 Hz, IH); 6.05 (d,J=3.4 Hz, IH); 7.05( d, J =7.8 Hz, IH); 7.11 (d,J=7.8 Hz, IH); 7.35(d, J= 1. 1Hz, IH); 7.43 (d,J=7.8 Hz,
IH);
<13>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-J6) J/ppm: 15.2; 15.4; 20.6; 23.4; 41.5; 56.4; 99.7; 102.0; 111.0; 114.0; 114.7; 122.8; 123.1; 125.9; 127.0; 132.3; 133.0; 133.1; 134.7; 151.6; 153.6; 158.0; 160.6; 164.9; 166.7;
ES<+>m/ z:(acetonitrikvoda) [MH]<+>: 434.9;
P- 37: 3-( 4- Hidroksi- 7, 8- dimetil- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 6, 7- dimetil- 2- metoksi- 2, 3-
dihidro- 4//- furo[ 3, 2- clhromen- 4- on u prinosu od 81 %:
'iI-NMR (300 MHz, DMSO-</6) S/ ppm: 2.26 (s, 3H); 2.29 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.39 (s, 3H); 3.60 (s, 3H); 4.85 (d,J=3.5 Hz, IH); 6.05 (d,J=3.5 Hz, IH); 7.17 (d,J =8.2 Hz, IH); 7.23 (d,J=8.0 Hz, IH); 7.51 (d,J=8.0 Hz, IH); 7.74 (d,J=8.2 Hz,
IH);
<13>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-ć/6) S/ ppm: 11.0; 11.3; 19.6; 19.8; 42.5; 56.3; 100.0; 101.1; 109.7; 113.6; 114.8; 119.2; 120.2; 123.4; 123.9; 125.0; 125.3; 141.4; 142.0; 150.4; 152.8; 158.2; 161.5; 165.5;
ES<+>w/z:(acetonitrikvoda) [MH]<+>: 435.3;
P- 38:3-( 4- Hidroksi- 6, 7- dimetil- 2- okso- 2i:/- hromen- 3- il)- 7, 8- dimetil- 2- metoksi- 2, 3-
dihidro- 4//- furo|" 3, 2- clhromen- 4- on u prinosu od 75 %:
'H-NMR (300 MHz, DMSO-<4) S/ ppm: 2.29 (s, 3H); 2.31-2.33 (bs, 6H) 2.34 (s, 3H); 3.60 (s, 3H); 4.82 (d,J=3.2 Hz, IH); 6.06 (d,J=3.4 Hz, IH); 7.19 (s, IH); 7.27 (s, IH); 7.55 (s, IH); 7.77 (s, IH); 12.00 (bs, IH);<13>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-</6)Slppm:18.6; 18.9; 19.5; 19.8; 42.4; 56.4; 100.0; 101.2; 109.4; 113.3; 114.5; 116.6; 122.2; 123.3; 132.4; 133.0; 142.1; 142.7; 150.5; 153.0; 158.4; 161.6; 162.0; 165.1;ES+ m/ z:(acetonitrikvoda) [MH]<+>: 435.2;P- 39:3-( 4- Hidroksi- 5- izopropil- 8- metil- 2- okso- 2/ 7- hromen- 3- il)- 9- izopropil- 6-metil- 2- metoksi- 2. 3- dihidro- 4//- furo[ 3, 2- c1hromen- 4- on u prinosu od 68 %: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-<fc) S/ ppm: 1.28 (d,J=6.9 Hz, 6H); 1.32( d, J=6.9 Hz, 6H); 2.26 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 3.59 (s, 3H); 4.03 (sept,J=6.7 Hz, IH); 4.39 (sept,J =6.8 Hz, IH); 4.94 (d,J=3.2 Hz, IH); 6.07(d, J=3.2 Hz, IH); 7.26 (d,J=7.9 Hz,
IH); 7.27 (d, 7= 7.9 Hz, IH); 7.44 (d, .7=8.2 Hz, IH); 7.51 (d, .7=8.0 Hz, IH); 12.00 (bs, IH);
<13>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-^)Slppm:15.3; 15.5; 23.5; 24.3; 24.4; 29.1; 41.4; 56.2; 100.0; 102.4; 110.1; 113.6; 120.6; 121.4; 122.6; 123.2; 132.6; 133.3; 144.3; 146.1; 151.4; 153.5; 157.9; 160.4; 165.0; 166.3;
ES<+>m/ z:(acetonitrikvoda) [MH]<+>: 491.3;
P- 40: 8- Fluoro- 3-( 6- fluoro- 4- hidroksi- 2- okso- 27/- hromen- 3- il)- 2- metoksi- 2, 3-
dihidro- 477- furo[ 3, 2- c"| hromen- 4- on u prinosu od 14 %:
'H-NMR (300 MHz,DMSO-J5) S/ ppm:3.61 (s, 3H); 4.88 (d, 7 = 2.3 Hz, IH); 6.13 (d, 7 = 3.5 Hz, IH); 7.45-7.65 (m, 5H); 7.81 (dd, .7=9.2 Hz, 7 = 2.8 Hz, IH);
<l3>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-cfe) S/ ppm: 42.6; 56.6; 101.3; 102.9; 108.2 (d, 7 =25,3 Hz); 109.2 (d, .7=25.9 Hz); 114.7; 114.8 (d, 7 =327.7 Hz); 114.9 (d, 7 =126.9 Hz); 118.5 (d, 7 =8.6 Hz); 118.9 (d, 7=8.6 Hz); 119.8 (d, .7=24.6 Hz); 120.4(d, 7=24.7 Hz); 148.5 (d, .7=1.5 Hz); 150.8 (d, 7=1.7 Hz); 156.3 (d, 7=1,4 Hz); 157.9; 159.5 (d, 7=3.2 Hz); 161.2; 161.3 (d, 7=2.3 Hz); 164.3;
ES<+>mlz(acetonitrikvoda) [MH]<+>415.1;
P- 41: 3-( 4- Hidroksi- 6- hloro- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 8- hloro- 2- metoksi- 2, 3- dihidro-477- furo|" 3, 2- c| hromen- 4- on u prinosu od 25 %: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-J5)Slppm:3.61 (s, 3H); 4.88 (bs, IH); 6.13 (d, 7= 3.4 Hz, IH); 7.46 (d, 7=8.8 Hz, IH); 7.55, (d, 7=8.9 Hz, IH); 7.70 (dd, 7=8.9 Hz, 7 = 2.5 Hz, IH); 7.76 (dd,7=8,9Hz,7=2.6 Hz, IH); 7.84 (d,7=2.5 Hz, IH); 8.05(d,7= 2.5 Hz, IH);
ES"mlz(acetonitrikvoda) [M-H]" 444.8;
P- 42:3-( 4- Hidroksi- 7- hloro- 2- okso- 2/ 7- hromen- 3- il)- 7- hloro- 2- metoksi- 2, 3- dihidro-4//- furor3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 54 %: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dđ) Slppm: 3.61 (s, 3H); 4.86 (bs, IH); 6.12 (d,7 =3.4 Hz, IH); 7.49 (m, 2H); 7.61, (d, 7=2.0 Hz, IH); 7.69 (d, 7=1.8 Hz, IH); 7.83 (d,7=8.5 Hz, IH); 8.01(d, 7=8.6 Hz, IH);
<13>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-</6) Slppm: 42.5; 56.6; 101.0; 102.1; 110.9; 114.7; 115.0; 116.4; 116.9; 124.1; 124.4; 124.8; 125.2; 136.7; 137.2; 152.6; 154.8; 157.7; 160.9; 161.7; 164.5;
ES<+>mlz(acetonitrikvoda) [MH]<+>446.9; 448.9; 450.9;
P- 43:8- Bromo- 3-( 6- bromo- 4- hidroksi- 2- okso- 2/ f- hromen- 3- il)- 8- bromo- 2- metoksi-2, 3- dihidro- 4/ 7- furo[ 3, 2- c] hrornen- 4- on u prinosu od 70 %: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) <S/ppm: 3.64 (s, 3H); 4.90 (bs, IH); 6.15 (d,7=3.4 Hz, IH); 7.41 (d, 7=8.8 Hz, IH); 7.49, (d,7=8.9Hz, IH); 7.84 (dd,7=8.8Hz,7 =2.3 Hz, IH); 7.89 (dd, 7=8.9 Hz,7=2.4 Hz, IH); 7.98 (d,7=2.3 Hz, IH); 8.21(d,7= 2.2 Hz, IH);
<13>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-ć/6) Slppm: 42.5; 56.6; 101.0; 102.1; 110.9; 114.7; 115.0; 116.4; 116.9; 124.1; 124.4; 124.8; 125.2; 136.7; 137.2; 152.6; 154.8; 157.7; 160.9; 161.7; 164.5;
ES<+>mlz(acetonitrikvoda) [MH]<+>534.9; 536.9; 538.8;
P- 44:3-( 4, 6- Dihidroksi- 2- okso- 2//- hj^
4if- furo[ 3, 2- c| hromen- 4- onu prinosu od 77 %:
'H-NMR (300 MHz, DMSCMs)S/ ppm:3.58 (s, 3H); 4.83 (d,J=2.8 Hz, IH); 6.05 (d,J=3.4 Hz, IH); 7.08 (m, 2H); 7.13 (d,J=2.9 Hz, IH); 7.22 (d,J=8.9 Hz, s, IH); 7.31(d,J=9.0Hz,IH); 7.34(t,J=2.7Hz, IH); 9.79 (bs, IH); 9.94 (bs, IH);
<13>C-NMR (75,4 MHz, DMSO-ć/6)Slppm:42.6; 56.6; 101.4; 102.9; 113.6; 114.7; 115.9; 116.1; 117.8; 118.7; 119.0; 124.7; 125.9; 135.0; 135.4; 151.2; 153.4; 157.6; 161.0; 163.8;
ES+ mlz(acetonitrikvoda) [MH]<+>410.8;
P- 45:3-( 4- Hidroksi- 6- metoksi- 2- okso- 2//- hromen- 3- il)- 2, 8- dimetoksi- 2, 3- dihidro-4/ 7- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 79 %: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-J6) Slppm: 3.63 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 4.86 (bs, IH); 6.12 (d,J=3.5 Hz, IH); 7.23 (m, IH); 7.28 (m, IH); 7.33 (d,J=3.0 Hz, IH); 7.37 (d,J=9.0 Hz, IH); 7.44 (d,J=9.1 Hz, IH); 7.55 (d,J=2.8 Hz, IH);
<13>C-NMR (75,4 MHz, DMSO-c4) Slppm: 42.6; 55.7; 55.8; 56.6; 101.0; 102.4; 104.1; 105.8; 112.2; 114.6; 117.2; 117.6; 118.0; 120.0; 120.9; 146.9; 148.9; 155.3; 155.5; 158.3; 161.5; 161.8; 164.8;
ES"m/ z:(acetonitrikvoda) [M-H]": 439.3;
P- 46:3-( 4- Hidroksi- 8- metoksi- 2- okso- 2/ 7- hromen- 3- il)- 2, 6- dimetoksi- 2, 3- dihidro-4/ 7- furo[ 3, 2- clhromen- 4- on u prinosu od 85 %: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-c4) S/ ppm: 3.61 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 4.87 (d,J=2.9 Hz, IH); 6.10 (d,J=3.5 Hz, IH); 7.35 (m, 5H); 7.58 (m, IH);
,<3>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-<4) Slppm: 42.6; 56.1; 56.2; 56.6; 100.9; 102.2; 112.6; 113.7; 114,5; 114.6; 114.7; 114.9; 116.6; 123.9; 124.5; 141.9; 144.0; 146.7; 146.9; 157.9; 161.1; 162.3; 165.3;
ES"m/ z:(acetonitrikvoda) [M-H]": 439.1;
P- 47:3 -( 4J- Dihidroksi- 5 - metil- 2- okso- 2//- hromen- 3 - il)- 7- hidroksi- 9- metil- 2-
metoksi- 2, 3- dihidro- 4//- furo[ 3, 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 72 % :
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-</5) Slppm: 2.61 (s, 3H); 2.66 (s, 3H); 3.17 (s, 3H); 4.79 (d,J=3.4 Hz, IH); 5.95 (d,J=3.3 Hz, IH); 6.50 (d,J=2.4 Hz, IH); 6.59 (d,J =2.1, 2H); 6.63 (d, J=2.8Hz, IH); 10.4 (s, IH); 10.5 (s, IH); 11.0 (bs, IH);
<13>C-NMR (75,4 MHz, DMSCMĆ,) Slppm: 20.8; 23.6; 42.5; 56.3; 96.9; 98.5; 100.0; 100.4; 103.5; 107.1; 113.9; 115.1; 115.3; 116.1; 137.2; 139.0; 155.4; 157.5; 158.4; 160.0; 162.4; 165.0; 166.7;
ES"mlz(acetonitrikvoda) [M-H]" 438.9;
P- 48:3-( 4. 7- Dihidroksi- 8- metil- 2- okso- 27/- hromen- 3- il)- 7- hidroksi- 6- metil- 2-
metoksi- 2, 3- dihidro- 4/ i- furo[ 3. 2- c] hromen- 4- on u prinosu od 12% :
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-J6) Slppm: 2.12 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 3.57 (s, 3H); 4.76 (bs, III); 6.0 (bs, IH); 6.86(d, J=8.8 Hz, IH); 6.92(d, J=8.6, IH); 7.48(d, J=8.5 Hz, IH); 7.69 (d,J=8.8 Hz, IH); 10.45 (s, IH); 10.57 (s, IH); 11.70 (bs, IH);
/-J
<13>C-NMR (75.4 MHz,DMSO-<4) S/ ppm:7.9; 8.2; 42.1; 56.4; 97.5; 98.3; 103.9; 107.8; 110.3; 111.1; 111.4; 111.9; 114.6; 120.5; 121.4; 151.9; 154.4; 158.7; 159.0; 161.9; 162.7; 165.8;
ES"mlz(acetonitrikvoda) [M-H]" 436.9.
P- 49: 3 -( 4- Hidroksi- 2- okso- 277- benzorglhromen- 3- il)- 2- metoksi- 2, 3- dihidro- 4//benzo[ g] furo[ 3, 2- c1hromen- 4- on u prinosu od 80 %: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-J5) Slppm: 3.69 (s, 3H); 5.02 (d,J=2.0 Hz, IH); 6.24 (d,J=3.5 Hz, IH); 7.54-7.71 (m, 4H); 7.90 (s, IH); 7.98 (s, IH); 7.99-8.10 (m, 3H); 8.21(d, .7=7.9Hz, IH); 8.51 (s, IH); 8.67 (s, IH);
<13>C-NMR (75.4 MHz, DMSO-</tf))Slppm:43.0; 56,7; 101.2; 102.9; 111.8; 112.1; 112.4; 114.7; 116.2; 123.1; 124.3; 125.7; 125.9; 127.1; 127.4; 128.4; 128.6; 128.7; 129.1; 129.2; 134.4; 134.6; 148.5; 150.3; 158.4;: 161.5; 161.6; 164,6;
Metod C
P- 50:Natrijumova so 2- etoksi- 3-( 4- hidroksi- 2- okso- 277- hromen- 3- il)- 2, 3- dihidro-477- furo [ 3, 2- c] hromen- 4- ona
2-Etoksi-3-(4-hidroksi-2-okso-27i-hromen-3-il)-2,3-dihidro-477-furo[3,2-c]hromen-4-on (98 mg; 0,25 mmol) je rastvoren u vodi (8 mL) i dodat jeIMrastvor natrijum hidroksida (250 uL; 0,25 mmol). Rastvor je profiltriran preko Milipore filter i zatim liofiliziran, pri čemu ne dobijeno 94 mg (91 %) belog praškastog proizvoda: 'H-NMR (300 MHz, DMSO-<fc) S/ ppm: 1.21 (t,J=7.0 Hz, 3H); 3.73 (m, IH); 3.94 (m, IH); 4.34 (d,J=2.1 Hz, IH); 5.93 (d,J=3.6 Hz, IH); 7.05-7.12 (m, 2H); 7.61-7.67 (m, IH); 7.73-7.79 (m, 2H).

Claims (19)

1. Jedinjenja formule (I) naznačena time,što A i B zajedno sa C-atomima za koji su vezani predstavljaju aromatični deo, koji može imati jedan, dva ili više identičnih ili različitih supstituenata, koji mogu biti halogen, Ci-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, halo-Ci-C4-alkil, hidroksi, Cr C4-alkoksi, trifluorometoksi, Ci-C4-alkanoil, amino, amino-Ci-C4-alkil,N-( C\-C4-alkil)amino, A^-di(Ci-C4-alkil)amino, sulfanil, Ci-C4-alkilsulfanil, sulfo, Cp C4-alkilsulfo, sulfmo, Ci-C4-alkilsulfino, karboksi, Ci-C4-alkoksikarbonil, cijano, nitro; ili koji može biti dalje kondenzovan sa po potrebi supstituisanim heteroaromatčnim delovima ili heterociklima, uključujući sve njihove tautomere, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate.
2. Jedinjenja prema zahtevu 1,naznačena time,što simboli A i B zajedno sa pripadajućim C-atomima imaju značenje dva identična kondenzovana aromatična ili heteroaromatična prstena.
3. Jedinjenja prema zahtevu 2,naznačena time,što su aromatični prsteni benzenski ili naftalenski prsteni.
4. Jedinjenja prema zahtevu 2,naznačena time,što su heteroaromatični prsteni benzofuranski ili benzopiranski prsteni.
5. Jedinjenja prema zahtevima od 2 do 4,naznačena time,što je svaki aromatični ili heteroaromatični prsten supstituisan sa jednim ili dva identična ili različita supstituenta, odabranih između alkil, hidroksi ili metoksi grupa i/ili atoma fluora, hlora, broma ili joda.
6. Jedinjenja prema zahtevu 5,naznačena time,što se na identičnim pozicijama svakog kondenzovanog aromatičnog ili heteroaromatičnog prstena nalaze isti supstituenti.
7. Jedinjenja prema zahtevu 5,naznačena time,što je alkil grupa nazavisno odabrana između metila, etila ili izopropila.
8. Izabrana j edinj enj a prema zahtevu 1: 2-(4-Hidroksi-2-okso-2//-hromen-3-il)-4//-furo[3,2-c]hromen-4-on; 2-(4-Hidroksi-6-metil-2-okso-2/7-hromen-3-il)-8-metil-4/7-furo[3,2-c]hromen-4-on; 2-(4-Hidroksi-7-metil-2-okso-2//-hromen-3-il)-7-metil-4if-furo[3,2-c]hromen-4-on; 2-(4-Hidroksi-8-metil-2-okso-2//-hromen-3-il)-6-metil-4//-furo[3,2-c]hromen-4-on; 8-Etil-2-(6-etil-4-hidroksi-2-okso-2/7-hromen-3-il)-4/f-furo[3,2-c]hromen-4-on; 6-Etil-2-(8-etil-4-hidroksi-2-okso-2//-hromen-3-il)- 4#-furo[3,2-c]hromen-4-on; 2-(4-Hidroksi-6-izopropil-2-okso-2/f-hromen-3-il)-8-izopropil-4//-furo[3,2-c] hromen-4-on; 2-(4-Hidroksi-8-izopropil-2-okso-2/f-hromen-3-il)-6-izopropil-4/f-furo[3,2-c] hromen-4-on; 2-(4-Hidroksi-5J-dimetil-2-okso-2^-hromen-3-il)-7,9-dimetil-4/f-furo[3,2-c] hromen-4-on; 2-(4-Hidorksi-6J-dimetil-2-okso-2#4^ hromen-4-on; 2-(4-Hidroksi-5,8-dimetil-2-okso-2/^-hromen-3-il)-6,9-dimetil-4/7-furo[3,2-c] hromen-4-on; 2-(4,5-Dihidroksi-2-okso-2/f-hromen-3-il)-9-hidroksi-4//-furo[3,2-c]rrrom on; 2-(4J-Dihidroksi-5-metil-2-okso-2/f-rn-omen-3-il)-7-hidroksi-9-metil-477-furo[3,2-c]hromen-4-on; 7,9-Dihidroksi-2-(4,5,7-trihidroksi-2-okso-2/7-hromen-3-il)-4//-furo[3,2-c] hromen-4-on; 2-(4-Hidroksi-6-metoksi-2-okso-2//-hromen-3-il)-8-metoksi-4/7-furo[3,2-c] hromen-4-on; 2-(4-Hidroksi-7-metoksi-2-okso-2/^-hromen-3-il)-7-metoksi-4//-furo[3,2-c] hromen-4-on; 8-Fluoro-2-(6-fluoro-4-hidroksi-2-okso-2/7-hromen-3-il)-4/7-furo[3,2-c]hromen-4-on; 2-(4-Hidroksi-6-kloro-2-okso-2/f-hromen-3-il)-8-kloro-4/f-furo[3,2-c]hromen-4-on; 8-Bromo-2-(6-bromo-4-hidroksi-2-okso-2/f-hromen-3-il)-4/^-furo[3,2-c]hromen-4-on; 2-(4-Hidroksi-7-hloro-2-okso-2/f-hromen-3-il)-7-hloro-4//-furo[3,2-c]hromen-4-on; 2-(4-Hidroksi-6-hloro-7-metil-2-ok^ furo [3,2-c]hromen-4-on; 2-(4-Hidroksi-8-hloro-5-metil-2-okso-2/f-hromen-3-il)-6-kloro-9-metil-4/7-furo[3,2-c]hromen-4-on;2-(l-Hidroksi-3-okso-3/7-benzo|y]hromen-2-il)-4//-benzo [ f] furo[3,2-c]hromen-4-on; Natrijumova so 2-(4-hidroksi-2-okso-2/7-hromen-3-il)-4//-furo[3,2-c]hjomen-4-ona; 7-Etil-2-(7-etil-4-hidroksi-2-okso-2//-hjomen-3-il)-4//-furo[3,2-c]hromen-4-on; 2-(4,6-Dihidroksi-2-okso-2/7-hromen-3-il)-8-hidroksi-4/i-furo[3,2-c]hromen-4-on; 2-(4J-Dihidroksi-2-okso-2/f-hromen-3-il)-7-hidroksi-4/7-te on; 2-(4-Hidroksi-8-metoksi-2-okso-27/-hromen-3-il)-6-metoksi-4//-furo[3,2-c] hromen-4-on; 2-(4-Hidroksi-2-okso-2//-benzo[£]hromen-3-il)-47/-benzo[g]furo[3,2-c]hromen-4-on; 2-(4-Hidroksi-6,8-dihloro-2-okso-2/7-hromen-3-il)-6,8-dihloro-4//-furo[3,2-<:] hromen-4-on 2-(4-Hidroksi-7,8-dimetil-2-okso-2//-hromen-3-il)-6,7-dimetil-4/f-furo[3,2-(:] hromen-4-on 2-(4-Hidroksi-6,8-dimetil-2-okso-2//-hromen-3-il)-6,8-dimetil-4/7-furo[3,2-c] hromen-4-on
9. Postupci za dobijanje jedinjenja formule (I), uključujući sve njihove tautomere. gde A i B zajedno sa C-atomima za koji su vezani predstavljaju aromatični deo, koji može imati jedan, dva ili više identičnih ili različitih supstituenata, koji mogu biti atom halogena, Ci-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, halo-Ci-C4-alkil, hidroksi, Ci-C4-alkoksi, trifluorometoksi, Ci-C4-alkanoil, amino, amino-Ci-C4-alkil, 7V-(Ci-C4-alkil)amino, vV,iV-di(Ci-C4-alkil)amino, sulfanil, C1-C4-alkilsulfanil, sulfo, Ci-C4-alkilsulfo, sulfino, Ci-C4-alkilsulfino, karboksi, C1-C4-alkoksikarbonil, cijano, nitro; ili koji može biti dalje kondenzovan sa po potrebi supstituisanim heteroaromatičnim delovima ili heterociklima, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate, naznačeni time,što postupci obuhvataju ponovno uređenje jedinjenja formule (II) gde R<1>ima značenje vodonikovog atoma, metila ili etila u kiselom medijumu pri optimalnoj temperaturi i/ili prevođenjem nastalih slobodnih jedinjenja prikazanih formulom (I) u odgovarajuće soli, i/ili prevođenjem nastalih soli u slobodna jedinjenja ili u druge soli.
10. Postupci prema zahtevu 9,naznačeni time,što se kao kiselina koristi sirćetna kiselina.
11. Postupci prema zahtevu 9,naznačeni time,što je temperatura reakcijske smeše temperatura ključanja sirćetne kiseline.
12. Postupci za dobijanje jedinjenja formule (II), uključujući sve njihove stereoizomere i tautomere, gde A i B zajedno sa C-atomima za koji su vezani predstavljaju aromatični deo, koji može imati jedan, dva ili više identičnih ili različitih supstituenata, koji mogu biti atom halogena, Ci-C4-alkil, C2-C4-alkenil, C2-C4-alkinil, halo-C]-C4-alkil, hidroksi, Ci-C4-alkoksi, trifluorometoksi, Ci-C4-alkanoil, amino, amino-Ci-C4-alkil, 7Y-(Ci-C4-alkil)amino, jV,7vT-di(Ci-C4-alkil)amino, sulfanil, C1-C4-alkilsulfanil, sulfo, C]-C4-alkilsulfo, sulfino, Ci-C4-alkilsulfino, karboksi, C1-C4-alkoksikarbonil, cijano, nitro; ili koji može biti dalje kondenzovan sa po potrebi supstituisanim heteroaromatičnim delovima ili heterociklima, a R<1>ima značenje metila, naznačeni time,što postupci oduhvataju kondenzaciju jedinjenja formule (III) ili njihovih soli sa dimetoksiacetaldehidom formule (IV) u vodeno-organskom medijumu; i/ili prevođenjem nastalih slobodnih jedinjenja prikazanih formulom (II) u odgovarajuće soli, i/ili prevođenjem nastalih soli u slobodna jedinjenja ili u druge soli.
13. Postupci prema zahtevu 12,naznačeni time,što je organski rastvarač acetonitril, aceton, etanol ili metanol.
14. Postupci prema zahtevu 12,naznačeni time,što je temperatura reakcijske smeše temperatura ključanja rastvarača.
15. Primena jedinjenja formule (II) prema zahtevu 9,naznačena time,što se jedinjenja koriste kao prekursori u sintezi jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1.
16. Primena jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 i jedinjenja formule (II) prema zahtevu 9,naznačena time,što se jedinjenja koriste u profilaksi i terapiji kod pacijenata sa upaljenim stanjima i obolenjima.
17. Primena jedinjenja formule (I) i jedinjenja formule (II) prema zahtevu 16,naznačena time,što se jedinjenja koriste u profilaksi i terapiji kod pacijenata sa astmom, alergijskim rinitisom, nosnim polipima, ekcemima, psorijazom, dermatitisom, neurodermatitisom, pruritisom, konjunktivitisom, reumatoidnim artritisom, upalnim obolenjima creva, autoimunim bolestima i upalama izazvanim akutnim traumama.
18. Farmaceutska smeša koja sadrži jedno ili više jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 ili jedinjenja formule (II) prema zahtevu 9,naznačena time,što se u smeši koristi aktivna supstanca, njezine farmaceutski prihvatljive soli ili solvati kao i farmaceutski prihvatljivi razblaživači i nosači.
19. Metod primene jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1 i jedinjenja formule (II) prema zahtevu 9,naznačen time,što se jedinjenja koriste u profilaksi i lečenju upalnih obolenja i stanja, s time da se pogodni farmaceutski preparati mogu primeniti lokalno, parenteralno ili peroralno.
YUP-2006/0053A 2003-07-25 2004-07-22 Supstituisani furohromeni, njihovo dobijanje i protivupalno delovanje RS20060053A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR20030604A HRP20030604A2 (en) 2003-07-25 2003-07-25 Substituted furochromenes, preparation thereof andtheir antiinflammatory action
PCT/HR2004/000021 WO2005010007A1 (en) 2003-07-25 2004-07-22 Substituted furochromenes, preparation thereof and their antiinflammatory action

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060053A true RS20060053A (sr) 2008-04-04

Family

ID=34090425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2006/0053A RS20060053A (sr) 2003-07-25 2004-07-22 Supstituisani furohromeni, njihovo dobijanje i protivupalno delovanje

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7384975B2 (sr)
EP (1) EP1648902A1 (sr)
JP (1) JP2006528620A (sr)
CN (1) CN1839137A (sr)
CA (1) CA2546481A1 (sr)
HR (1) HRP20030604A2 (sr)
IS (1) IS8270A (sr)
RS (1) RS20060053A (sr)
WO (1) WO2005010007A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20040318A2 (en) * 2004-04-02 2005-10-31 PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. Furochromen derivative with anti-inflammaroty activity
EP1846428A1 (en) * 2005-01-14 2007-10-24 GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. Anti-inflammatory conjugates of macrolides and coumarins
CN107635997A (zh) * 2015-03-30 2018-01-26 伊诺瓦伊斯特兹万佳斯卡医药有限公司 香豆素衍生物作为抗病毒剂，及其药物组合物、制备方法和用途
WO2018184687A1 (en) 2017-04-07 2018-10-11 I-Nova Medicinska Istrazivanja D.O.O. Coumarin derivative as anti-asthmatic agent, pharmaceutical composition thereof, its preparation and use
CN115433200B (zh) * 2022-08-17 2023-07-21 广州大学 含苯并二氢吡喃-4-酮结构的四环化合物、合成方法及应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2810730A (en) * 1948-12-30 1957-10-22 Fucik Karel Process for making esters of bis(4-hydroxycoumarin-3-yl) acetic acid
JPS5046666A (sr) * 1973-08-20 1975-04-25
US4200577A (en) 1975-09-23 1980-04-29 Beecham Group Limited Coumarin derivatives
DE2964429D1 (en) 1978-10-20 1983-02-03 Beecham Group Plc Heterocyclic coumarin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising said derivatives
JPS61137881A (ja) 1984-12-10 1986-06-25 Kaken Pharmaceut Co Ltd クロメン誘導体、その製法およびそれを有効成分とする抗アレルギ−剤
SE9100341D0 (sv) 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids
SE9100342D0 (sv) 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroid esters
DE4111861A1 (de) 1991-04-11 1992-10-15 Schwabe Willmar Gmbh & Co Benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
GB9225923D0 (en) 1992-12-11 1993-02-03 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
EP0675897B1 (en) 1992-12-24 1997-06-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited New steroids
HRP970529B1 (en) 1997-10-02 2003-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Novel hydroxy and polyhydroxy derivatives of cumarin, preparation thereof and antiviral action thereof
EP1448543A1 (en) * 2001-10-01 2004-08-25 PLIVA-ISTRAZIVACKI INSTITUT d.o.o. Products of condensations of hydroxycoumarin derivatives with aromatic and aliphatic dialdehydes, their preparation and antiviral action thereof
HRP20030603A2 (en) 2003-07-25 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Substituted furochromene compounds of antiinflammatory action

Also Published As

Publication number Publication date
US7384975B2 (en) 2008-06-10
WO2005010007A1 (en) 2005-02-03
US20060148889A1 (en) 2006-07-06
EP1648902A1 (en) 2006-04-26
JP2006528620A (ja) 2006-12-21
HRP20030604A2 (en) 2005-04-30
IS8270A (is) 2006-01-26
CA2546481A1 (en) 2005-02-03
CN1839137A (zh) 2006-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2020228513A1 (zh) 基于苯并吡喃结构的新型cdk9抑制剂、其制备方法及应用
GB2449293A (en) Compounds having Hsp90 inhibitory activity
JPH10507171A (ja) Ｐｎｐインヒビターとしてのプリンおよびグアニン化合物
CN111148740A (zh) 用作自噬调节剂的化合物及其制备方法和用途
CN109111426A (zh) 一类稠合双环杂芳基或芳基化合物，及其用途
HU208826B (en) Process for producing pteridin-4-/3h/-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient
JPH09301958A (ja) 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤
JPH06211862A (ja) ５−置換ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造方法
US5026698A (en) Thienopyridine type mevalonolactones
US5055472A (en) Pyrazolopyrimidine type mevalonolactones
CN113493449B (zh) No供体香豆素呋咱偶联物及其制药用途
Titova et al. 4-(Het) aryl-4, 7-dihydroazolopyrimidines and Their Tuberculostatic Activity
US7208518B2 (en) Substituted furochromene compounds of antiinflammatory action
CN103494806B (zh) 苯骈α-吡喃酮类化合物的应用及其制备方法
US7384975B2 (en) Substituted furochromenes, preparation thereof and their antiinflammatory action
EP1846387A2 (en) Bis-(coumarin) compounds with anti-inflammatory activity
AU716199B2 (en) Use of tricyclic derivatives of 1,4-dihydro-1,4-dioxo-1H-nap-hthalene, novel compounds obtained and their application in therapy
NO167028B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)pyrimidinderivater
CN101265250A (zh) 取代黄酮类化合物、其制备方法、其应用及其药物组合物
Abdel-Motaal et al. Synthesis and in vitro Anticancer Activity of Novel Heterocycles Utilizing Thiophene Incorporated Thioureido Substituent as Precursors.
NZ519520A (en) Substituted pyrazolo[4,3-e]diazepines, pharmaceutical compositions containing them, use as medicinal products and processes for preparing them
NO173501B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridinforbindelser
Mavrova et al. Synthesis of some novel 2-substituted-[1, 3] thiazolo [3, 2-a] benzimidazol-3 (2H)-ones as potent cytostatic agents
WO2005095411A1 (en) Furochromene derivative with anti-inflammatory activity
Elal et al. Synthesis, molecular docking, anticancer activity of some new heterocyclic compounds containing the pyrazolyl moiety