RS20060121A - Sukcinat i malonat soli trans-4-((1r,3s)-6-hloro-3- fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin i njihova upotreba kao medikamenata - Google Patents

Sukcinat i malonat soli trans-4-((1r,3s)-6-hloro-3- fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin i njihova upotreba kao medikamenata

Info

Publication number
RS20060121A
RS20060121A YUP-2006/0121A YUP20060121A RS20060121A RS 20060121 A RS20060121 A RS 20060121A YU P20060121 A YUP20060121 A YU P20060121A RS 20060121 A RS20060121 A RS 20060121A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
salt
formula
phenylindan
chloro
Prior art date
Application number
YUP-2006/0121A
Other languages
English (en)
Inventor
De Diego Heidi Lopez
Benny Bang-Andersen
Ole Nielsen
Lone Munch Ringgard
Henrik Svane
Allan Carsten Dahl
Mark Howells
Lars Ole Lyngso
Original Assignee
H.Lundbeck A/S.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H.Lundbeck A/S., filed Critical H.Lundbeck A/S.,
Priority claimed from PCT/DK2004/000545 external-priority patent/WO2005016900A1/en
Publication of RS20060121A publication Critical patent/RS20060121A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/18—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C07C25/22—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons with condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
    • C12P7/22—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

4- ((1R,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin vodoniksukcinat ili vodonikmalonat, farmaceutski sastavi koji sadrže ove soli, i njihova medicinska upotreba, uključujući lečenje šizofrenije i drugih psihotičkih poremećaja. Takođe su opisani postupci pripremanja 4- ((1R,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina i njihove upotrebe u medicini.

Description

SUKCINAT I MALONAT SOLI TRANS-4-((7K,3S)-6-HLORO-3-FENILINDAN-1-IL)-1,2,2-TRIMETILPIPERAZIN I NJIHOVA UPOTREBA
KAO MEDIKAMENTA
Sadašnji pronalazak se odnosi na 4-((7ft,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin, posebno njegove vodoniksukcinat i vodonikmalonat soli, postupke pripremanja 4-((?R,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina i njegovih soli, farmaceutske sastave koji sadrže ove soli i na njihovu upotrebu, uključujući lečenje šizofrenije i drugih bolesti koje uključuju psihotične simptome.
STANJE TEHNIKE
Jedinjenje, koje je predmet sadašnjeg pronalaska [4-((7R,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin] ima opštu formulu (I):
i generički je opisano u EP 638 073.
EP 638 073 pokriva gruputransizomera 3-aril-1-(1-piperazinil)indana supstituisanih na 2- i/ili 3-poziciji piperazin prestena. Ova jedinjenja su opisana kako imaju visoki afinitet prema dopamin D? i D2receptorima i 5-HT2receptom i sugeriše se da su korisna za lečenje nekoliko bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući šizofreniju. EP 638 073 ne otkriva specifični enantiomerni oblik gornjeg jedinjenja formule (I), opisani su samotransizomeri u obliku racemata.
Enantiomer gornje formule (I) je opisan od strane Boges© et al. u J. Med. Chem., 1995, 38, 4380-4392, u obliku fumarat soli, videti tabelu 5, jedinjenje (-)-38. Ova publikacija zaključuje da su (-)-enantiomeri jedinjenja 38 moćni Di/D2antagonisti koji prikazuju neku Diselektivnost in vitro dok je in vivo ekvipotentan kao D? i D2antagonist. Jedinjenje je takođe opisano kao moćan 5-HT2antagonist, koji ima visoki afinitet prema aiadrenoceptorima. Takođe je pomenuto da jedinjenje ne izaziva katalepsiju kod pacova.
Korespondirajući racemat kao i fumarat so gornjeg jedinjenja formule (I) je takođe opisano kod Klaus P. Bogeso u "Drug Hunting, the Medicinal Chemistrv of 1-Piperazino-3-fenylindans and Related Compounds", 1998,ISBN 87- 88085- 10- 4(uporedi,n. pr.,jedinjenje 69 u tabeli 3, p47 i tabeli 9A, p101).
Tako je jedinjenje formule (I) pomešani D-i/D2 antagonisti, 5-HT2antagonist i ima takođe afinitet za aiadrenoceptore. U sledećem je naglašena moguća veza između različitih bolesti i dopamin Dii D2receptora, 5-HT2receptora i a1adrenoceptora, svakog pojedinačno.
Etiologija šizofrenije nije poznata, ali dopamin hipoteza šizofrenije (Carlsson, Am. J.Psychiatry 1978,135, 164-173), formulisana ranih 1960-tih godina, obezbezbeđuje teoretsku oblast rada za razumevanje bioloških mehanizama koji označavaju ovaj poremećaj. U najjednostavnijem obliku, dopamin hipoteza tvrdi da je šizofrenija povezana sa hiperdopaminergičnim stanjem, predtava koja je podržana činjenicom da svi današnji antipsihotični lekovi na tržištu ispoljavaju neki dopamin D2receptor antagonizam (SeemanScience and Medicine1995, 2, 28-37). Ipak, gde je generalno prihvaćeno da antagonizam dopamin D2receptora u limbičnim regionima mozga igra ključnu ulogu u lečenju pozitivnih simptoma šizofrenije, blokada D2receptora u striatalnim regionima mozga izaziva ekstrapiramidalne simptome (EPS). Kao što je to opisano u EP 638 073 profile inhibicije mešanog dopamin D^/ D2 receptora je primećen sa određenim takozvanim "atipičnim" antipsihotičnim jedinjenjima, posebno sa klozapinom, koja se koriste u lečenju šizofrenih pacijenata.
Za centralna aiantagonistička dejstva se takođe sugeriše da doprinosi poboljšanim antipsihotičnim osobinama (Millanet al, JPET,2000,292, 38-53).
Dalje, selektivni Diantagonisti se povezuju sa tečenjem poremećaja sna i zloupotreba alkohola (D.N.Eder,Current Opinion in Investigational Drugs,20023(2):284-288).
Dopamin može takođe da igra važnu ulogu u etiologiji afektivnih poremećaja (P. VVillner,Brain. Res. Rev.1983, 6, 211-224, 225-236 i 237-246;J. Med. Chem.1985, 28, 1817-1828).
U EP 638 073 je opisano kako se jedinjenja koja imaju afinitet prema 5-HT2receptorima, posebno antagonisti 5-HT2receptora, sugerišu za lečenje različitih bolesti, kao što su šizofrenija uključujući negativne simptome kod šizofreničnih pacijenata, depresiju anksioznost, poremećajesna, napademigrene i neuroleptično-izazvani parkinsonizam. Za antagonizam 5-HT2receptora se takođe sugeriše da smanjuje incidencu estrapiramidalnih sporednih efekata izazvanih klasičnim neurolepticima (Balsara et al.Psychopharmacology 1979, 62, 67-69).
KRATAK OPIS SLIKA
Slika 1: Pokazuje difraktogram praška X-zraka kristalnog oblika alfa vodoniksukcinat soli Jedinjenja I (dobijen upotrebom bakar K^
radijacije (A=1,5406 A))
Slika2: Pokazuje difraktogram praška X-zraka kristalnog oblika beta vodoniksukcinat soli Jedinjenja I (dobijen upotrebom bakar Ka1
radijacije (A=1,5406 A))
Slika 3: Pokazuje difraktogram praška X-zraka vodonikmalonat soli Jedinjenja I (dobijen upotrebom bakar K^ radijacije (A=1,5406
A))
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Soli pronalaska
Pronađeno je da je vodena rastvorljivost vodoniksukcinat soli i vodonikmalonat soli jedinjenja formule (I) značajno veća od vodene rastvorljivosti korespondirajuće fumarat soli.
Kako se to ovde upotrebljava pojam "vodoniksukcinat" so jedinjenja formule (I) upućuje na odnos 1:1 soli jedinjenja formule (I) i ćilibarne kiseline.
Kako se to ovde upotrebljava pojam "vodonikmalonat" so jedinjenja formule (I) upućuje na odnos 1:1 soli jedinjenja formule (I) i malonske kiseline.
Za vodoniksukcinat so je pronađeno da je stabilnija nego fumarat so i onda nego vodonikmalonat so i da je ne-higroskopna.
Za vodonikmalonat so Jedinjenja 1 je pronađeno da ima stabilnost sličnu fumarat soli kada je izložena svetlosti a stabilnija je kada je izložena na 60°C/80% relativne vlažnosti (RH), ali je manje stabilna od fumarat soli na 90°C. 90°C je ipak vrlo stresno stanje, i ne odnosi se obavezno na stabilnost pri nirmalnim uslovima. Malonat absorbuje postepeno do 1% vode kada se relativna vlažnost podigne do 95%, ali ne sa histerezom. Zbog toga se smatra kao ne-hogroskopna, ali sa dobrim osobinama vlaženja, što ukazuje na dobre povoljne osobine rastvorljivosti.
Pronalazak takođe pokriva kristalne soli pronalaska,n. pr.,anhidrate, hidrate, i solvate soli pronalaska. Pod pojmom anhidrat se podrazumevaju soli pronalaska koje ne sadrže kristale vezane vodom. Pod hidratima se podrezumevaju soli pronalaska koje sadrže kristale vezane molekulima vode. Hidrati se uobičajeno pripremaju formiranje soli u prisustvu nešto vode. Pod solvatima se podrazumevaju soli pronalaska koje sadrže kristale vezane molekulima rastvarača. Solvati se uobičajeno pripremaju formiranjem sukcinat soli u prisustvu rastvarača. Molekuli rastvarača u jednom solvatu mogu biti od jednog ili dva različita rastvarača. Solvat može da se sastoji od vode kao jednog od dva ili više organskih rastvarača ili može da bude samo ne-vodeni rastvarač.
Jedna realizacija pronalaska se odnosi na 1:1 solifr~aA?s-4-((7R,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina, odnosno jedinjenja formule (I), i ćilibarne kiseline u obliku kristalnog anhidrata.
Pronalazači su otkrili 2 kristalna oblika vodoniksukcinat soli Jedinjenja I (nazvane alfa i beta).
Tako jedna realizacija se odnosi na kristalni oblik vodoniksukcinat soli Jedinjenja I, oblik koji se naziva alfa i karakteriše se sa jednim ili više od: (i) difraktograma praška X-zraka kao što je prikazano na Slici 1; (ii) modela difraktograma praška X-zraka kao što je to ilustrovano u Tabeli I dobijenom upotrebom bakar K,^radijacije( X= 1,5406A) koji pokazuje glavne najviše vrednosti na datim 20-uglovima; (iii) da imaju DSC (Kalirometrija diferencijalnim skeniranjem) tragove koji pokazuju endoterm sa brzim početkom na 139-141°C.
Dalja realizacija se odnosi na kristalni oblik vodoniksukcinat soli Jedinjenja I, oblik koji se naziva beta i karakteriše se sa jednim ili više od: (i) difraktograma praška X-zraka kao što je prikazano na Slici 2; (ii) modela difraktograma praška X-zraka kao što je to ilustrovano u Tabeli I dobijenom upotrebom bakar Kairadijacije (A= 1,5406 A) koji pokazuje glavne najviše vrednosti na datim 29-uglovima; (iii) da imaju DSC tragove koji pokazuju endoterm sa brzim početkom na 135-138°C.
Dalja realizacija se odnosi na kristlnu vodonikmalonat so Jedinjenja I koja se karakteriše sa jednim ili više od: (i) difraktograma praška X-zraka kao što je prikazano na Slici 3; (ii) modela difraktograma praška X-zraka kao što je to ilustrovano u Tabeli I dobijenom upotrebom bakar Ka1radijacije (?,=1,5406 A) koji pokazuje glavne najviše vrednosti na datim 20-uglovima.
Tabela 1.Karakteristični difraktogrami praška X-zraka dobijeni upotrebom K^ radijacije (X=1,5406 A) krstalnih oblika alfa i beza vodoniksukcinat soli Jedinjenja I, i kristalne vodonikmalonat soli Jedinjenja I. Slika: uporedi takođe Sliku 1, Sliku 2 i Sliku 3 koje obezbeđuju reprezentativni model XRPD polimorfnog oblika alfa i beza vodoniksukcinat soli i malonat soli Jedinjenja I, svakog pojedinačno.
Kako se to ovde koristi izrazi kao "kristalni oblik specifične soli Jedinjenja I karakterisan difraktogramom praška X-zraka prikazanom na Slici (1)" podrazumeva kristalni oblik soli Jedinjenja I koje je u pitanju koje ima difraktogram praška X-zraka u suštini kao što je dato u primerima u toj Slici izmereno pod uporedivim uslovima kako je to ovde opisano ili putem komparativnog postupka.
Generalno, svi podaci koji su ovde dati se imaju razumeti kao aproksimativni i podložni normalnoj grešci pri merenju u zavisnosti od,n. pr.,aparature koja se upotrebljava i drugih parametara koji utiču na najviše pozicije i najviše intenzitete.
Pronalazak se takođe odnosi na čvrstu vodoniksukcinat so Jedinjenja I, čvrstu so koja sadrži uglavnom alfa oblik upoređeno sa ukupnom količinom soli. U jednoj realizaciji, pojam "uglavnom" znači da se čvrsta vodoniksukcinat so Jedinjenja I sastoji od bar 75%, kao što je to bar 80%, bar 90%, ili bar 95% kristalnog alfa oblika upoređeno sa ukupnom prisutnom vodoniksukcinat soli Jedinjenja I.
Pronalazak se takođe odnosi na čvrsti oblik vodoniksukcinat soli Jedinjenja I čije se čvrsto stanje sastoji uglavnom od beta oblika upoređeno sa ukupnom količinom soli. U jednoj realizaciji, pojam "uglavnom" znači da se čvrsta vodoniksukcinat so Jedinjenja I sastoji od bar 75%, kao što je to bar 80%, bar 90%, ili bar 95% kristalnog beta oblika upoređeno sa ukupnom prisutnom vodoniksukcinat soli Jedinjenja I.
Pronalazak se takođe odnosi na bilo koje smeše kristalnih oblika vodoniksukcinat soli pronalaska,n. pr.,smešu alfa i beta kristalnog oblika vodoniksukcinat soli Jedinjenja I.
Pripremanje soli pronalaska
Sukcinat so prema pronalasku može biti dobijena tretmanom slobodne baze jedinjenja formule (I) sa ćilibarnom kiselinom u inertnom rastvaraču praćeno taloženjem, izolovanjem i opciono rekristalizacijom. Ukoliko se to želi, kristalna so može biti potom podvrgnuta mikronizaciji vlažnim ili suvim mlevenjem ili drugim pogodnim postupkom, ili pripremanjem čestica iz rastvarač-emulgovanje postupka.
Taloženje sukcinat soli pronalaska se pretpostavljeno obavlja rastvaranjem slobodne baze jedinjenja (I) u odgovarajućem rastvaraču, kao što je to aceton ili toluen, i potom mešanjem ovog rastvora do suspenzije ili rastvora ćiiibarne kiseline u odgovarajućem rastvaraču, kao što je to aceton, vodeni aceton ili toluen. U jednoj realizaciji rastvarač je smeša acetona i vode, n.pr., smeša koja se u osnovi sastoji od acetona i oko 2% do 10%, pretpostavljeno 5% vode, zasnovano na težini smeše. Rezultirajuća suspenzija može se zagrejati ili rastvarač može biti dodavan sve dok se ćilibarna kiselina ne rastvori. Sukcinat so jedinjenja pronalaska se taloži, pretpostavljeno nakon hlađenja rastvora. Sukcinat so pronalaska može opciono biti rekristalisana jedanput ili više puta i izolovana filtriranjem, oprana,n. pr.,sa acetonom, i osušena.
Pronalazak se takođe odnosi na postupak pripremanja kristalnog beta oblika vodoniksukcinat soli Jedinjenja I, postupka koji se sastoji od ostavljanja vodenog rastvora vodoniksukcinat soli Jedinjenja I radi sporog isparavanja rastvarača pri ambijentalnim uslovima.
Malonat so može biti dobijena upotrebom analognih postupaka. U skladu sa tim, malonat so prema pronalasku može biti dobijena tretmanom slobodne baza jedinjenja formule (I) sa malonskom kiselinom u inertnom rastvaraču praćeno taloženjem, izolovanjem i opciono rekristalizacijom. Ukoliko se to želi, kristalna so može nakon toga biti podvrgnuta mikronizaciji vlažnim ili suvim mlevenjem ili drugim pogodnim postupkom, ili pripremanjem čestica iz rastvarač-emulgovanje postupka.
Taloženje malonat soli pronalaska se pretpostavljeno obavlja rastvaranjem slobodne baze jedinjenja (I) u odgovarajućem rastvaraču,n. pr., 2-propanolu, i potom mešanjem ovog rastvora do suspenzije ili rasvora malonske kiseline u odgovarajućem rastvaraču,n. pr.,2-propanolu. Suspenzija se može zagrevati sve dok se celokupna malonska kiselina ne rastvori. Malonat so jedinjenja pronalaska se taloži, pretpostavljeno nakon hlađenja rastvora. Malonat so pronalaska može se opciono rekristalisati jedanput ili više puta i izolovati filtriranjem, oprati,n. pr.,u 2-propanolu, i osušiti.
Pripremanje jedinjenja formule (I)
Jedinjenje formule (I) u racemskom obliku može biti pripremljeno kao što je opisano u EP 638 073, i Bogeso et al. J. Med. Chem., 1995, 38, strana 4380-4392, gde je opisano kako se može postići optičko razdvajanje racemskog jedinjenja kristalizacijom diastereomernih soli i time dobijanjem enantiomera formule (I).
Sadašnji pronalazači su razvili put sinteze u kome se enantiomer formule (I) dobija putem sintetičke sekvence počevši od enantiomerno čistog V, odnosno, jedinjenja Va ((?S,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-ol, videti dole). Tako, u ovom postupku, intermedijarni proizvod formule V se razdvaja,n. pr.hiralnom hromatografijom ili enzimski, da se dobije enantiomer formule Va. Ovaj novi put sinteze da se dobije jedinjenje formule (I) je efikasnije nego gore pomenuta kristalizacija diastereomemih soli konačnog proizvoda I. Tačnije, prinos razdvajanjem je značajno viši u ovom novom postupku (45% u odnosu na količinu početnog racemskog materijala, odnosno, maksimalni teoretski prinos je 50%) upoređeno sa sa prinosom (22% u odnosu na količinu početnog racemskog materijala, ondosno, maksimalni teoretski prinos je 50%) razdvajanjem konačnog proizvoda I kristalizacijom diastereomemih soli. Sledeća prednost ovog pronalaska je da je enantiomerna čistoća (I) veća (veća od 99% e.v.) kada se sintetiše prema pronalasku upoređeno sa sintezom upotrebom kristalizacije diastereomemih soli (95,4% e.v.). Šta više razdvajanje intermedijarnog proizvoda umesto konačnog proizvoda daje mnogo efikasniju sintezu, pošto se samo željeni enantiomer upotrebljava u potonjim koracima, dajući,n. pr.,više prinose zapremina i manju potrošnju reagenasa.
U skladu sa tim, enantiomer formule (I) može biti dobijen postupkom koji uključuje sledeće korake:
Benzil cijanid reaguje sa 2,5-dihlorobenzonitrilom u prisustvu baze, pogodnog kalijum terc-butoksida (t-BuOK) u odgovarajućem rastvaraču kao što je dimetil etar (DME), a dalja reakcija sa metil hloro acetatom (MCA) vodi do spontanog zatvaranja prstena i jedno u obliku suda formiranje jedinjenja formule (II).
Jedinjenje formule (II) se onda podvrgava kiseloj hidrolizi da se formira jedinjenje formule (III), pogodno zagrevanjem u smeši sirćetne kiseline, sumporne kiseline i vode, i potom dekarboksilovanjem zagrevanjem jedinjenja formule (III) u pogodnom rastvaraču, kao što je toluen sa trietil aminom ili N-metil pirolidn-2-onom, da se formira jedinjenje formule (IV).
Jedinjenje formule (IV) se onda redukuje, pogodno sa NaBH4u rastvaraču kao što je alkohol,n. pr.,etanol ili/zo-propanol, i pretpostavljeno na temperaturi u rasponu od -30°C do +30°C,n. pr,ispod 30°C, ispod 20°C, ispod 10°C, ili pretpostavljeno ispod 5°C, da se formira jedinjenje formule (V) sac/skonfiguracijom:
Jedinjenje formule (V) se razdvaja da se postigne željeni enantiomer (formula Va), odnosno, takođe saciskonfiguracijom ((•/S,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-ol):
Razdvajanje (V) do (Va) može,n. pr.,biti obavljeno upotrebom hiralne hromatografije, pretpostavljeno tečne hromatografije, pogodno na hiralnoj koloni silikagela obloženom sa hiralnim polimerom,n. pr.,modifikovanom amilozom, pretpostavljeno amiloza tris-(3,5-dimetilfenilkarbamat) obložena na silikagelu. Pogodni rastvarač se upotrebljava za hiralnu tečnu hromatografiju, kao što su,n. pr.,alkohol, nitril, etar, ili alkan, ili njihove smeše, pogodni etanol, metanol, izo-propanol, acetonitril, ili metil terc-butil etar ili njihove smeše, pretpostavljeno metanol ili acetonitril. Hiralna tečna hromatografija može biti skalirana upotrebom pogodnih tehnologija,n. pr.,simulirana tehnologija pokretnog sloja (SMB).
Alternativno, jedinjenje formule (V) se razdvaja da se postigne Jedinjenje Va enzimskim razdvajanjem. Pronađeno je da enantiomerno čisto Jedinjenje Va, ili njegovi acilovani derivati, mogu biti pripremljeni enzimskim enantio-selektivnim aciliranjem hidroksil grupe u racemskom Jedinjenju V da se dobije Jedinjenje Va ili njegov acilovani derivat sa visokom optičkom čistoćom. Alternativno, enantiomerno čisto Jedinjenje Va može takođe biti dobijeno postupkom koji se sastoji od konvertovanja racemskog Jedinjenja V u korespondirajući estar na hidroksil poziciji praćeno sa enzimskim enantio-selektivnim deaciliranjem. O upotrebi enzimskog enantio-selektivnog deaciliranja je već izvešteno za druga jedinjenja.
U skladu sa tim, razdvajanje Jedinjenja V do Jedinjenja Va može biti obavljeno selektivnim enzimskim aciliranjem. Selektivno enzimsko aciliranje znači da je enzimsko aciliranje pretpostavljeno efektivno za konverziju jednog odcis-enantiomera jedinjenja formule V ostavljajući drugi c/s-enantiomer Jedinjenja V, n.pr., jedinjenje Va, kao nekonvertovan u reakcionoj smeši.
Alternativno, razdvajanje Jedinjenja V do Jedinjenja Va može biti obavljeno selektivnim enzimskim deaciliranjem. Selektivno enzimatsko deaciliranje znači da je enzimsko deaciliranje pretpostavljeno efektivno za konverziju jednog od estara jedinjenja formule V, ostavljajući drugi c/s-enantiomer estara jedinjenja formule V kao nekonvertovan u reakcionoj smeši.
Pogodni estri (Vb) jedinjenja formule (V) su estri kao što su acetat, propionat, butirat, valerat, heksanoat, benzoat, laurat, izobutirat, 2-metilbutirat, 3-metilbutirat, pivalat, 2-metilvalerat, 3-metilvalerat, 4-metilvalerat,
pri čemu je R,n. pr.,acetat, propionat, butirat, valerat, heksanoat, benzoat, laurat, izobutirat, 2-metilbutirat, 3-metilbutirat, pivalat, 2-metilvalerat, 3-metilvalerat, ili 4-metilvalerat
Tako se jedna realizacija odnpsi na postupak pripremanja (S, S)- ili (R, R)-enantiomera jedinjenja formule V (odnosno sac/skonfiguracijom) koji se sastoji od: a) podvrgavanja racemskog Jedinjenja V enantio-selektivnom enzimskom aciliranju upotrebom sredstva za acilovanje, ili b) podvrgavanja recemskog Jedinjenja Vb enantio-selektivnom enzimskom deaciliranju da se formira smeša deacilovanog Jedinjenja Va.
Enantio-selektivno enzimskoaciliranjeznači da je enzimsko aciliranje pretpostavljeno efektivno za konverziju jednog od enantiomera jedinjenje formule (V) pretpostavljeno ostavljajući drugi enantiomer jedinjenja formule (V) nekonvertovan u reakcionoj smeši. Enantio-selektivno enzimskodeaciliranjeznači da je enzimsko deaciliranje pretpostavljeno efektivno za konverziju jednog od enantiomera jedinjenja formule (Vb), pretpostavljeno ostavljajući drugi enantiomer jedinjenja formule (Vb) nekonvertovan u reakcionoj smeši.
Dobijene smeše enzimskim razdvajanjem mogu da ne budu u potpunosti čiste,n. pr.,mogu da sadrže manju količinu drugog enantiomera kao dodatak većoj količini željenog enantiomera (Va). Dobijeni sastav smeše nakon aciliranja ili deaciliranja prema pronalasku zavisi, n.pr., od specifične hidrolaze koja se upotrebljava i uslova pod kojim se reakcija obavlja. Karakteristika enzimskog aciliranja/deaciliranja prema pronalasku je da se značajno veći deo jednog enantimera konvertuje u odnosu na drugi. Enantio-selektivnoaciliranjeprema pronalasku tako rezultira u smeši koja sadrži pretpostavljeno jedinjenje formule (Vb) u (R, R)-obliku i jedinjenje formule (Va) u (S, S)-obliku, ili može rezultirati u smeši koja sadrži pretpostavljeno jedinjenje formule (Vb) u (S, S)-obliku i jedinjenje formule (Va) u (R, R)-obliku. Na isti način, enantio-selektivno enzimskodeaciliranjemože rezultirati u smeši koja sadrži pretpostavljeno jedinjenje formule (Vb) u (S, S)-obliku i jedinjenje formule (V) u (R, R)-obliku, ili može razultirati u smeši koja pretpostavljeno sadrži jedinjenje formule (Va) u (R, R)-obliku i jedinjenje formule (Va) u (S, S)-obliku. Optička čistoća Va dobijena postupkom optičkog razdvajanja sadašnjeg pronalaska je uobičajeno bar 90% e.v., pretpostavljeno bar 95% e.v., poželjnije bar 97% e.v., i najpoželjnije bar 98% e.v. Ipak, prihvatljive su i niže vrednosti optičke čistoće.
Prema pronalasku, enantio-selektivno enzimskoaciliranjese obavlja pod uslovima koji suštinski sprečavaju hidrolizu. Hidroliza, koja je obrnuta reakcija od reakcije aciliranja, se obavlja ukoliko je voda prisutna u reakcionom sistemu. Tako se enantio-selektivno enzimsko aciliranje pretpostavljeno obavlja u organskom rastvaraču bez vode ili skoro anhidrovanom organskom rastvaraču (enzimi normalno zahtevaju prisustvo nešto vode da bi bili aktivni). Pogodni rastvarači uključuju ugljovodonike kao što su heksan, heptan, benzen i toluen; etre kao što su dietil etar, diizopropil etar, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, terc-butil metil etar i dimetoksietan; ketone kao što su aceton, dietil keton, butanon, i metil etil keton; estre kao što su metilacetat, etilacetat, etilbutirat, vinilbutirat i etilbenzoat; halogenovane ugljovodonike kao što su metilenhlorid, hloroform i 1,1,1-trihloroetan; sekundarne i tercijarne alkohole kao što je terc-butanol; rastvarače koji sadrže azot kao što su dimetilformamid, acetoamid, formamid, acetonitril i propionitril; i aprotonske polarne rastvarače kao što su dimetilsulfoksid, N-metilpirolidon i heksametilfosfor triamid. Pretpostavljeno organski rastvarači za enzimsko aciliranje su organski rastvarači kao što su toluen, heksan, heptanb, dioksan i tetrahidrofuran (THF).
Pogodni ireverzibilniacildavaoci su, n.pr.,acildavaoci kao što su vinil-estri, 2-propenil-estri ili 2,2,2-trihalid-etil-estri.
Enantio-selektivno enzimskodeaciliranjese pretpostavljeno obavlja u vodi ili smeši vode i organskog rastvarača, pogodno u prisustvu pufera. Pogodni organski rastvarači,n. pr.,su rastvarači mešljivi sa vodom kao što su alkoholi, acetonitril, dimetil formamid (DMF), dimetil sulfoksid (DMSO), 1,4-dioksan, DME i diglim.
Pronađeno je da se enzimsko aciliranje prema pronalasku može obaviti upotrebom Novozvm 435 (Candida Antractica lipaza B, od Novozvmes A/S, Fluka Cat.-No. 73940). Generalno, enzimsko aciliranje ili deaciliranje prema pronalasku se pretpostavljeno obavlja upotrebom lipaze, esteraze, acilaze ili proteaze. Enzimi korisni prema pronalasku su takvi enzimi koji su sposobni da obave R-selektivno aciliranje ili S-selektivno aciliranje hidroksi grupe u racemskom jedinjenju formule (V) ili takvi enzimi koji su sposobni da obave R-selektivno deaciliranje ili S-selektivno deaciliranje acil grupe u racemskom jedinjenju formule (Vb). Posebno su imobilisani oblici enzima, uključujući Ukršteno-Povezani Enzim Kristal (CLEC), korisni prema pronalasku. Pretpostavljena realizacija se odnosi na upotrebu lipaze za obavljanje enzimskog razdvajanja Jedinjenja V. Najpoželjnija lipaza je Candida Antarctica lipaza (Fluka Cat.-No. 62299); Pseudomonas cepacia lipaza (Fluka Cat.-No. 62309); Novozvm CALB L (Candida Antarctica lipaza B)(Novozymes A/S); Novozvm 435 (Candida Antarctica lipaza B)(Novozymes A/S); ili Lipozim TL IM (Thermomvces lanuginosus lipaza)(Novozymes A/S), pretpostavljeno u imobilisanom obliku.
Alkohol grupa c/'s-alkohola formule (Va) se konvertuje u odgovarajuću odlazeću grupu, kao što je,n. pr.,halogen,n. pr.Cl ili Br, pretpostavljeno Cl, ili sulfonat,n. pr.,mezilat ili tozilat, pogodno reakcijom sa agensom, kao što je tionilhlorid, mezilhlorid ili tozilhlorid, u inertnom rastvaraču,n. pr.,etru, pogodno tetrahidrofuranu. Rezultirajuće jedinjenje ima formulu (VI), gde je LG odlazeća grupa:
U pretpostavljenoj realizaciji LG je Cl, odnosno, cis-hlorid formule (Via):
Jedinjenje VI,n. pr.,sa LG kao hloro, onda reaguje sa 2,2-dimetilpiperazinom u pogodnom rastvaraču,n. pr.,ketonu kao što je,n. pr.,metil izobutil keton ili metil etil keton, pretpostavljeno metil izobutil keton u prisustvu baze, kao što je,n. pr.,kalijumkarbonat. Rezultirajuće jedinjenje formule (VII) se metiluje na funkcionalnosti sekundarnog amina (odgovarajuće reduktivnim aminovanjem upotrebom odgovarajućih agenasa, kao što su, n.pr., formaldehid, paraformaldehid, trioksan, ili dietoksi metan (DEM)) da se dobije slobodna baza jedinjenja formule (I).
Alternativno, metil grupa može biti uvedena direktno upotrebom 1,2,2-trimetil piperazina (donja Formula VIII) umesto 2,2-dimetil piperazina kada reaguje sa Jedinjenjem VI, n.pr, gde je LG Cl, pritom skraćivanjem sinteze za jedan korak.
Dalje, piperazin deo molekula može biti uveden reagovanjem Jedinjenja VI sa donjim jedinjenjem (IX), gde je PG zaštitna grupa kao što su, ali ne i ograničene na,n. pr.,fenilmetoksikarbonil (često se naziva Cbz ili Z), terc-butiloksikarbonil (često se naziva BOC), etoksikarbonil, ili benzil, pri čemu se dobija donje jedinjenje formule (X)
Nakon deprotektovanja proizvoda do (VII), metilovanje kao što je gore razmatrano daje konačni proizvod Jedinjenje I. Alternativno, zaštitna grupa kao što je, n.pr., etoksikarbonil može biti direktno konvertovano u metil grupu upotrebom odgovarajućeg redukcionog sredstva,n. pr.,litijum aluminijum hidrida.
Tokom sinteze nekic/sdiasteromer Jedinjenja I( n. pr.,4-((1S,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin) se formira kao nečistoća u konačnom proizvodu. Ova nečistoća nastaju uglavnom zbog formiranja nekog odtransoblika (VI)( n. pr.,(-/S,3R)-3,5-dihloro-1-fenilindan kada je LG Cl) u koraku gde se formira Jedinjenje VI. Prema tome, nečistoća može biti minimizovana kristalizacijom željenogc/soblika Jedinjenja VI, iz smešetransic/s(VI); u slučaju gde je LG Cl u Jedinjenju VI ovo može biti urađeno mešanjem smeše sa odgovarajućim rastvaračem,n. pr.,alkanom, kao što je heptan, pri čemu se željenic/soblik VI taloži i neželjenitransoblik Jedinjenja VI ide u rastvor. Željenic/soblik Jedinjenja VI( n. pr,kada je LG Cl) se izoluje filtriranjem, opere sa rastvaračem koji je u pitanju i osuši.
Ukoliko jec/soblik Jedinjenja VI prisutan u šarži (VI) upotrebljenoj u sintezi Jedinjenja VII, to će dati povećanje formiranjatransoblika Jedinjenja VII (odnosno, 4-((1 S,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazin) kao nečistoće u (VII); ovo daje drugu opciju za izbegavanjec/soblika Jedinjenja I u konačnom proizvodu; Pronađeno je dac/soblik Jedinjenja VII može biti uklonjen taloženjem odgovarajuće soli jedinjenje formule Jedinjenja VII,n. pr.,soli organske kiseline, kao što je organska dvobazna kiselina, pogodno vodonikfumarat so ili vodonikmaleat so jedinjenja formule (VII), opciono praćeno sa jednom ili više re-kristalizacija.
Dalje, pronađeno je da nečistoće u oblikucisdiastereomera u (I) (odnosno 4-((1S,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin) mogu efektivno biti uklonjene taloženjem odgovarajuće soli jedinjenja formule (I),n. pr.,so organske kiseline, kao što je organska dvobazna kiselina, odgovarajuće fumarat so,n. pr.,vodonikfumarat so jedinjenja formule (I) opciono praćeno sa jednom ili više re-kristalizacija.
Pronalazak se u daljim aspektima takođe odnosi na intermedijame proizvode kako su ovde opisani za sintezu jedinjenja formule (I), odnosno posebno intermedijarnih proizvoda Va, VI, n.pr. Via, i VII, ili soli Jedinjenja VII. U ovom kontekstu se razume da kada se specifikuje stereoizomerni oblik, onda je stereoizomer glavni konstituent jedinjenja. Posebno, kada se specifikuje enantiomerni oblik, onda jedinjenje ima enantiomerni višak enantiomera koji je u pitanju.
U skladu sa tim, jedna realizacija pronalaska se odnosi na jedinjenje formule (Va), pretpostavaljeno koje ima enantiomerni višak od bar 60%
(60% enantiomerni višak znači da je odnos Va sa njegovim enantiomerom 80:20 u smeši koja je u pitanju), bar 70%, bar 80%, bar 85%, bar 90%, bar 96%, pretpostavljeno bar 98%. Dalje, diastereomerni višak jedinjenja je pretpostavljeno 70% (70% diastereomernog viška znači, da je odnos Jedinjenja Va prema (1R,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-olu jednak 85:15 u smeši koja je u pitanju), bar 80%, bar 85%, bar 90%, ili bar 95%. Jedna realizacija se odnosi na suštinski čisto Jedinjenje Va.
Dalja realizacija pronalaska se odnosi na jedinjenje formule (VI), pretpostavljeno koje ima enantiomerni višak od bar 60%, bar 70%, bar 80%, bar 85%, bar 90%, bar 96%, pretpostavljeno bar 98%,
gde je LG potencijalna odlazeća grupa, pretpostavljeno odabrana od grupe koja sadrži halogen,n. pr.,hlorid, ili sulfonat. Jedna realizacija se odnosi na diastereomernu čistoću Jedinjenja VI; odnosno jedinjenje koje ima diastereomerni višak od pretpostavljeno bar 10% (10% diastereomerni višak znači da je odnos Jedinjenje VI prematransdiastereoizomeru( n. pr.,(1S,3R)-3,5-dihloro-1-fenilindan kada LG=CI) 55:45 u smeši koja je u pitanju), bar 25% ili bar 50%. Jedna realizacija se odnosi na suštinski čisto Jedinjenje VI.
U skladu sa tim, pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje koje ima sledeću formulu (Via), koje pretpostavljeno ima enantiomerni višak od bar 60%, bar 70%, bar 80%, bar 85%, bar 90%, bar 96%, pretpostavljeno bar 98%. Jedna realizacija se odnosi na diastereomernu čistoću jedinjenje, odnosno jedinjenje koje ima diastereomerni višak od pretpostavljeno 10% (10% diastereomerni višak znači da je odnos Jedinjenje VI premac/sdiastereoizomeru, (1S,3R)-3,5-dihloro-1-fenilindan, 55:45 u smeši koja je u pitanju), bar 25% ili bar 50%. Jedna realizacija se odnosi na suštinski čisto Jedinjenje VI gde je LG Cl.
Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje (VII) koje ima strukturu:
koje pretpostavljeno ima enantiomerni višak od bar 60% (60% enantiomerni višak znači da je odnos VII sa njegovim enantiomerom 80:20 u smeši koja je u pitanju), bar 70%, bar 80%, bar 85%, bar 90%, bar 96%, pretpostavljeno bar 98%, ili njegova so, kao što su,n. pr,fumarat so,n. pr.,vodonikfumarat, ili maleat so,n. pr.,vodonikmaleat. Jedna realizacija se odnosi na diastereomernu čistoću Jedinjenja VII, odnosno, jedinjenje koje ima diastereomerni višak od pretpostavljeno bar 10% (10% diastereomerni višak znači da je odnos Jedinjenja VII premacis-(f S, 3S)diastereoizomeru 55:45 u smeši koja je u pitanju), bar 25%, bar 50%, bar 70%, bar 80%, bar
90%, bar 95%, bar 97%, bar 98%. Jedna realizacija se odnosi na suštinski čisto Jedinjenje VII ili njegovu so.
Dalji aspekt se odnosi na Jedinjenje I ili njegovu so, n.pr., fumarat, malonat, ili sukcinat so, koja se može dobiti, koja se tačno dobija, postupkom pronalaska kao što je to ovde opisano.
Dalji aspekt se odnosi na Jedinjenje VII ili njegovu so, n.pr., fumarat so, koja se može dobiti, koja se tačno dobija, postupkom pronalaska kao što je to ovde opisano.
Farmaceutska upotreba
Fizičke osobine soli Jedinjenja I pronalaska ukazuju da će biti posebno korisne kao farmaceutsko sredstvo.
U skladu sa tim sadašnji pronalazak se odnosi na farmaceutski sastav sukcinat soli, posebno vodoniksukcinat soli kako je ovde opisana (n.pr., alfa ili beta oblik kako su ovde opisani), ili malonat soli, posebno vodonikmalonat soli, jedinjenja formule (I). Pronalazak se takođe odnosi na medicinsku upotrebu takvih soli i sastava, kao što je to za lečenje bolesti u centralnom nervnom sistemu, uključujući psihozu, posebno šizofreniju ili druge bolesti koje uključuju psihotične simptome,n. pr.,šizofrenija, poremećaj šizofrenog oblika, šizoafektivni poremećaj, poremećaj priviđanja, kratki psihotični poremećaj, deljeni psihotični poremećaj kao drugi psihotički poremećaji i bolesti koji su prisutni sa psihotičnim simptomima, n.pr., manija kod bipolarnog poremećaja. Dodatno tome, 5-HT2antagonistička aktivnost jedinjenja pronalaska sugeriše da jedinjenje ili njegova so može da ima relativno mali rizik od ekstrapiramidalnih sporednih efekata.
Sadašnji pronalazak se takođe odnosi na upotrebu sukcinat ili malonat soli pronalaska, pretpostavljeno vodoniksukcinat( n. pr.,kristalni oblik alfa) ili vodonikmalonat sili, jedinjenja formule (I) za lečenje bolesti odabranih od grupe koja sadrži poremećaje anksioznosti, afektivne poremećaje uključujući depresiju, poremećaje sna, migrenu, neuroleptikom-izazvani parkinsonizam, zloupotrebu kokaina, zloupotrebu nikotina, zloupotrebu alkohola i druge poremećaje zloupotrebe.
U širokom aspektu, sadašnji pronalazak se odnosi na postupak lečenja poremećaja šizofrenog oblika, šizoafektivnog poremećaja, poremećaja priviđanja, kratkog psihotičnog poremećaja, deljenog psihotičnog poremećaja ili manije u bipolarnom poremećaju, koji se sastoji od davanja terapeutski efektivne količine jedinjenja frans-(4-(6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina ili njegove soli.
Kako se to ovde koristi pojam "f/-ans-4-(6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin", odnosno, bez bilo koje specifične indikacije enantiomernog oblika (n.pr., upotrebom (+) i (-), ili upotrebom R/S-konvencije, čime se ima namera da se pozove na bilo koji enantiomerni oblika ovog jedinjenja, odnosno, bilo kog od dva enantiomera, 4-((1R,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin (I) ili 4-((1S,3fi)-6-hloro-3-fenilindan-1 -il)-1,2,2-trimetilpiperazin ili smeše dva,n. pr.,racemske smeše. Ipak, u ovom kontekstu pretpostavljeno je da je sadržaj enantiomera koji korespondira sa onim od Jedinjenja I bar 5'%, odnosno, bar kao racemska smeša, ali je Jedinjenje I pretpostavljeno u enantiomernom višku.
U sadašnjem kontekstu za farmaceutske upotrebe podrazumeva se da kada se specifikuje enantiomerni oblik jedinjenja ćrar>s-4-(6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin (n.pr., kao što je urađeno u formuli (I)), onda je jedinjenje relatiovno stereohemijski čisto, pretpostavljeno enantiomerni višak je bar 80% (80% enantiomerni višak znači da je odnos I sa njegovim enatniomerom 90:10 u smeši koja je u pitanju) bar 90%, bar 96%, ili pretpostavljeno bar 98%. U pretpostavljenoj realizaciji, diastereomerni višak Jedinjenja I je bar 90% (90% diastereomerni čistoća znači daje odnos Jedinjenja I prema c/s-4-((1S,3S))-6-hloro-3-fenilindan-1-,2,2-trimetilpiperazin 95:5), bar 95%, bar 97%, ili bar 98%.
U pretpostavljenoj realizaciji, sadašnji pronalazak se odnosi na postupak lečenja poremećaja šizofrenog oblika, šizoafektivnog poremećaja, poremećaja priviđanja, kratkog psihotičnog poremećaja, deljenog psihotičnog poremećaja ili manije u bipolarnom poremećaju, koji se sastoji od davanja terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I) [odnosno, 4-(6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina] ili njegove soli.
Jedna realizacija pronalaska se odnosi na postupak lečenja pozitivnih simptoma šizofrenije, negativnih simptoma i depresivinih simptoma šizofrenije koji se sastoji od davanja terapeutski efektivne količine jedinjenja frans-4-(6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin ili njegove soli, pretpostavljeno jedinjenja formule (I) ili njegove soli, ili u pretpostavljenoj realizaciji sukcinat ili malonat soli jedinjenja formule (I), pretpostavljeno vodoniksukcinat ili vodonikmalonat soli jedinjenja formule
(I).
Dalja realizacija pronalaska se odnosi na postupak lečenja pozitivnih simptoma šizofrenije koji se sastoji od davanja terapeutski efektivne količine jedinjenja frans-4-(6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin ili njegove soli, pretpostavljeno jedinjenja formule (I) ili njegove soli, ili u pretpostavljenoj realizaciji sukcinat ili malonat soli jedinjenja formule (I), pretpostavljeno vodoniksukcinat ili vodonikmalonat soli jedinjenja formule
(I)-
Sledeća realizacija pronalaska se odnosi na postupak lečenja negativnih simptoma šizofrenije koji se sastoji od davanja terapeutski efektivne količine jedinjenja £rans-4-(6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin ili njegove soli, ili pretpostavljeno jedinjenja formule (I) ili njegove soli, ili u pretpostavljenoj realizaciji sukcinat ili malonat soli jedinjenja formule (I), pretpostavljeno vodoniksukcinat ili vodonikmalonat soli jedinjenja formule
(I)-
Dalja realizacija pronalaska se odnosi na postupak lečenja depresivnih simptoma šizofrenije koji se sastoji od davanja terapeutski efektivne količine jedinjenja rrar>s-4-(6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin ili njegove soli, pretpostavljeno jedinjenja formule (I) ili njegove soli, ili u pretpostavljenoj realizaciji vodoniksukcinat ili vodonikmalonat soli jedinjenja formule (I).
Dalji aspekt pronalaska se odnosi na postupak lečenja manije i/ili održavanja bipolarnog poremećaja koji se sastoji od davanja terapeutski efektivne količine jedinjenja frar/s-4-(6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin ili njegove soli, pretpostavljeno jedinjenja formule (I) ili njegove soli, ili u pretpostavljenoj realizaciji sukcinat ili malonat soli jedinjenja formule (I), pretpostavljeno vodoniksukcinat ili vodonikmalonat soli jedinjenja formule (I).
Dalji aspekt pronalaska se odnosi na postupak lečenja neuroleptikom-izazvanog parkinsonizma koji se sastoji od davanja terapeutski efektivne količine jedinjenja frans-4-(6-hloro-3-fenilindan-1 -il)-1,2,2-trimetilpiperazin ili njegove soli, pretpostavljeno jedinjenja formule (I) ili njegove soli, ili u pretpostavljenoj realizaciji sukcinat ili malonat soli jedinjenja formule (I), pretpostavljeno vodoniksukcinat ili vodonikmalonat soli jedinjenja formule
(I).
Pronalazak se dalje odnosi na postupak lečenja zloupotrebe supstance,n. pr.,zloupotreba nikotina, alkohola ili kokaina, koji se sastoji od davanja terapeutski efektivne količine jedinjenja /rans-4-(6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin ili njegove soli, pretpostavljeno jedinjenja formule (I) ili njegove soli, ili u pretpostavljenoj realizaciji sukcinat ili malonat soli jedinjenja formule (I), pretpostavljeno vodoniksukcinat ili vodonikmalonat soli jedinjenja formule (I).
So ili sastav pronalaska može biti dat na bilo koji pogodan način,n. pr.,oralno, usno, podjezično ili parenteralno, i jedinjenje ili so mogu biti prezentirani u bilo kom pogodnom obliku za takvo davanje,n. pr.,u obliku tableta, kapsula, pudera, sirupa ili rastvora ili disperzija za ubrizgavanje. U jednoj realizaciji, jedinjenje ili so pronalaska se daje u obliku čvrstog farmaceutskog entiteta, pogodno kao tableta ili kapsula.
Postupci za pripremanje čvrstih farmaceutskih preparata su dobro poznati u nauci. Tablete tako mogu biti pripremljene mešanjem aktivnog sastojka sa običnim adjuvantima, puniocima ili razređivačima i potom kompresijom smeše u konvencionalnoj mašini za pravljenje tableta. Primeri adjuvanata, punioca i razređivača se sastoje od kukuruznog škroba, laktoze, talka, magnezijum stearata, želatina, laktoze, guma, i slično. Bilo koji drugi adjuvant ili aditiv za davanje boje, arome, zaštitu, itd., može takođe biti upotrebljen pod uslovom daje kompatibilan sa aktivnim sastojcima.
Rastvori za ubrizgavanja mogu biti pripremljeni rastvaranjem soli pronalaska i mogućih aditiva u deo rastvarača za ubrizgavanje, pretpostavljeno sterilnu vodu, podešavajući rastvor do željene zapremine, sterilisanjem rastvora i punjenjem u odgovarajuće ampule ili posude. Bilo koji odgovarajući aditiv koji se konvencionalno upotrebljava u nauci može biti dodat, kao što su sredstva za davanje toničnosti, zaštitna sredstva, antioksidanti, rastvarajuća sredstva itd.
Dnevna doza gornjeg jedinjenja formule (I), izračunata kao slobodna baza, je pogodno između 1,0 i 160 mg/dan, pogodnije između 1 i 100 mg,n. pr.,pretpostavljeno između 2 i 55 mg.
Pojam "lečenje" kako se ovde koristi u vazi sa bolešću ili poremećajima uključuje takođe prevenciju kako to već može biti slučaj.
Pronalazak će dalje biti ilustrovan sledećim ne-limitirajućim primerima.
PRIMERI
PRIPREMANJE JEDINJENJA
Analiza
Enantiomerni višak jedinjenje ( Va) u Primeru 1a se utvrđuje hiralnom HPLC upotrebom CHIRALCEL®OD kolone, 0,46 cm ID X 25 cm L, 10uM na 40 °C. Upotrebljava se kao mobilna faza n-Heksan/etanol 95:5 (zaprem./zaprem.) pri brzini protoka od 1,0 mL/min, detekcija se obavlja upotrebom UV detektora na 220 nm.
HPLC analiza za brzinu konverzije upotreblienu za Primere 1b:
Kolona: Lichrospher RP-8 kolona, 250 x 4 mm (5 um veličina čestice) Eluent: Puferovan MeOH/voda pripremljen na sledeći način: 1,1 mL Et3N dodat u 150 mL vode, 10% H3P04(vod) se dodaje do pH=7 i voda se dodaje do ukupno 200 mL. Smeša se dodaj u 1,8 L MeOH.
Enantiomerni višak jedinjenja ( Va) u primeru 1b se utvrđuje hiralnom HPLC upotrebom CHIRALPAK®AD kolone, 0,46 cm ID X 25 cm L, 10um na21°C.
Heptan/etanol/dietilamin 89,9:10:0,1 (zapr/zapr/zapr) se upotrebljava kao mobilna faza pri brzini protoka od 1,0 mL/min, detekcija se obavlja upotrebom UV detektora na 220 nm.
Enantiomerni višak jedinjenja ( I) se utvrđuje stopljenom silika kapilarnom elektroforezom (CE) upotrebom sledećih uslova: Kapilar: 50 |am ID X 48,5 cm L, pufer koji radi: 1,25 mM p ciklo dekstrin u 25 mM natrijumhidrofosfatu, pH 1,5, voltaža: 16 kV, temperatura: 22°C, ubrizgavanje: 50 mbar za 5 sekunde, detekcija: detekcija niza kolone diode 195 nm, koncentracija uzorka: 500 ug/mL. U ovom sistemu, Jedinjenje I ima vreme zadržavanja od otprilike 33 minuta, i drugi enantiomer ima vreme zadržavanja od otprilike 35 minuta.
<1>H NMR spektra se beleži na 500,13 MHz na Bruker Avance DRX500 instrumentu ili na 250,13 MHz na Bruker AC 250 instrumentu. Kao rastvarači se upotrebljavaju hlooroform (99,8%D) ili dimetil sulfoksid (99,8%D), i tetrametilsilan (TMS) se upotrebljava kao unutrašnji referentni standard.
Cis / transodnos jedinjenja I i VII se utvrđuje upotrebom 1H NMR kao što je opisano kod Boges0 et al.,J. Med. Chem.1995,38, 4380-4392 (strana 4388, desna kolona).Cis/ transodnos jedinjenja VI se utvrđuje sa 1H NMR u hloroformu, upotrebom integrala signala na 5,3 ppm zacisizomer i signala na 5,5 ppm zatransizomer. Generalno, sadržaj otprilike 1% neželjenog izomera može biti detektovan sa NMR.
Difraktogrami praška X-zraka se beleže na PANalvtical X'Pert PRO difraktometru X-zraka upotrebom CuKa1radijacije. Meri se mod reflekcije u 29-u rasponu 5-40°.
Tačke topljenja se mere upotrebom diferencijalne kalorimetrije skeniranjem (DSC). Oprema je TA-Instruments DSC-2920 kalibrirana na 57min da da tačku topljenja kao početnu vrednost. Oko 2 mg uzorka se zagreva 57min u labavo zatvorenom sudu uz protok azota.
Sintezaključnog početnog materijala
Jedinjenje V se sintetiše iz IV redukcijom sa natrijumborhidridom (NaBH4) adaptiranjem postupka opisanog kod BogesoJ. Med. Chem.1983, 26, 935, upotrebom etanola kao rastvarača, i obavljajući reakciju na otprilike 0 °C. Oba jedinjenja su opisana kod Bogese et al.J. Med. Chem.1995, 38, 4380-4392. Jedinjenje IV se sintetiše iz II upotrebom opštih postupaka opisanih kod Sommer et al.,J. Org. Chem.1990, 55, 4822, gde je takođe opisan II i njegova sinteza.
Primerla Sinteza (1S,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-ola (Va) upotrebom
hi ral ne hromatografije
Racemski c/'s-6-hloro-3-fenilindan-1-ol (V) (492 grama) se razdvaja preparatiovnom hromatografijom, upotrebom CHIRALPAK® AD kolone, 10 cm ID X 50 cm L, 10 (im na 40°C. Metanol se upotrebljava kao mobilna faza pri brzini protoka od 190 mL/min, detekcija se obavlja upotrebom UV
detektora na 287 nm. Racemski alkohol (V) se ubrizgava kao 50.000 ppm rastvor u metanolu; 90 mL se ubrizgava sa intervalima od 28 minuta. Sve frakcije, koje sadrže jedinjenje iz naslova sa više od 98% enantiomernog viška, se kombinuju i isparavaju do suvog stanja upotrebom rotacionog isparivača, praćeno sušenjem "in vacuo" na 40°C. Prinos je 220 grama u čvrstom obliku. Elementarna analiza i NMR usklađeni su sa strukturom, enantiomerni višak je veći od 98% prem hiralnoj HPLC, [a]D<20>+44,5°
(c=1,0, metanol).
Primerlb Sinteza (1S,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-ola (Va) upotrebom
enzimskog razdvajanja
Jedinjenje V (5 g, 20,4 mmol) se rastvori u 150 mL anhidrovanog toluena. 0,5 g Novozvm 435 (Candida Antarctica lipaza B) (Novozvmes A/S, Fluka Cat.-No. 73940) se doda praćeno vinilbutiratom (13 mL, 102,2 mmol). Smeša se meša upotrebom mehaničke mešalice na 21 °C. Nakon jednog dana, dodaje se dodatnih 0,5 g Novozvm 435. Nakon 4 dana pri konverziji od 54% smeša se filtrira i koncentriše in vacuo da se dobije ulje koje sadrži smešu (1R,3R)-cis-6-hloro-3-fenilindan-1-ol-butirat estra i željenog jedinjenja Va sa enantiomernim viškom od 99,2% (99,6% jedinjenje Va i 0,4% (1R,3R)-cis-6-hloro-3-fenilindan-1-ol).
Sinteza (I) i uklanjanje nečistoće u obliku cis diastereoizomera taloženjem vodonikfumarat soli (I)
Primer 2 Sinteza (1 S,3S)-3,5-dihloro-1 -fenilindana (VI, LG=CI)
C/s-(1S,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-ol (Va) (204 grama) dobijen kao što je to opisano u Primeru 1a se rastvori u THF (1500 mL) i ohladi do -5°C. Tionil hlorid (119 grama) se dodaje kapljično kao rastvor u THF (1500 mL) tokom perioda od 1 h. Smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Dodaje se led (100 g) reakcionoj smeši. Kada se led otopi vodena faza (A) i organska faza (B) se odvajaju, i organska faza B se opere dva puta sa zasićenim natrijum bikarbonatom (200 mL). Faze natrijum bikarbonata se kombinuju sa vodenom fazom A, podesi se pH 9 sa natrijumhidroksidom (28%), i upotrebljava se da se opere organska faza B još jedanput. Rezultirajuća vodena faza (C) i organska faza B se odvajaju, i vodena faza C se ekstrakuje sa etilacetatom. Faza etilacetata se kombinuje sa organskom fazom B, osuši sa magnezijumsulfatom, i isparava do suvog stanja upotrebom rotacionog isparivača, dajući jedinjenje iz naslova kao ulje. Prinos 240 grama, koji se upotrebljava direktno u primeru 5.Cis/ transodnos 77:23 prema NMR.
Primer 3 Sinteza 3,3-dimetilpiperazin-2-ona
Kalijumkarbonat (390 grama) i etilen diamin (1001 grama) se mešaju sa toluenom (1,50 L). Dodaje se rastvor etil-2-bromoizobutirata (500 grama) u toluenu (750 mL). Suspenzija se zagreje do refluksa preko noći, i filtrira. Filter kolač se opere sa toluenom (500 mL). Kombinovani filtrati (zapremina 4,0 L) se zagreju u vodenom kupatilu i destiluju na 0,3 atm., upotrebom Claisen aparata; prvih 1200 mL destilata se sakupi na 35 °C (temperatura u smeši je 75 °C). Dodaje se više toluena (600 mL), i sledećih 1200 mL destilata se sakupi na 76 °C (temperatura u smeši je 80 °C). Ponovo se doda toluen (750 mL), i 1100 destilata se sakupi na 66 °C (temperatura u smeši je 71 °C). Smeša se meša u ledenom kupatilu i kalemi, gde se proizvod taloži. Proizvod se izoluje filtriranjem, opere sa toluenom, i osuši preko noći u vakuum peći na 50 °C. Prinos 171 g (52 %) 3,3-dimetilpiperazin-2-ona. NMR je konzistentna sa strukturom.
Primer 4 Sinteza 2,2-dimetilpiperazina
Smeša 3,3-dimetilpiperazin-2-ona (8,28 kg, 64,6 mol) i tetrahidrofurana (THF) (60 kg) se zagreva do 50-60 °C, dajući blago zamućeni rastvor. THF (50 kg) se meša pod azotom, i dodaje se LiAIH4(250 g, u rastvorljivoj plastičnoj kesici, od Chemetall-a), što daje sporu evoluciju gasa. Pošto je evolucija gasa završena, dodaje se još LiAIH4 (ukupno se upotrebljava 3,0 kg, 79,1 mol), i temperatura se penje sa 22°C na 50°C usled eksoterma. Rastvor 3,3-dimetilpiperazin-2-ona se dodaje sporo tokom 2 sata na 41-59°C. Suspenzija se meša naredni sat na 59°C (temperatura košuljice 60°C). Smeša se ohladi, i dodaje se voda (3 L) tokom dva sata, održavajući temperaturu ispod 25°C (neophodno je ohladiti sa temperaturom košuljice od 0°C). Onda se dodaje natrijumhidroksid (15%, 3,50 kg) tokom 20 minuta na 23°C, neophodno hlađenje. Dodaje se još vode (9 L) tokom pola sata (neophodno hlađenje), i smeša se meša preko noći pod azotom. Dodaje se filter agens Celit (4 kg), i smeša se filtrira. Filter kolač se opere sa THF (40 kg). Kombinovani filtrati se koncentrišu u reaktoru sve dok temperatura u reaktoru ne bude 70 °C (temperatura destilacije 66°C) na 800 mbar. Ostatak (12,8 kg) se dalje koncentriše na rotacionom isparivaču do otprilike 10 L. Konačno, smeša se frakciono destilira na atmosferskom pritisku, i proizvod se sakuplja na 163-4°C. Prinos 5,3 kg (72%). NMR je u skladu sa strukturom.
Primer5 Sinteza frans-1-(1/?,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-
dimetilpiperazina (VII)
C/s-(1S,3S)-3,5-dihloro-1-fenilindan(VI, LG=CI) (240 g) se rastvori u butan-2-onu (1800 mL). Dodaju se kalijumkarbonat (272 g) i 2,2-dimetil piperazin (pripremljeno u Primeru 4) (113 g) i smeša se zagreva na temperaturi refluksa 40 h. Reakcionoj smeši se doda dietil etar (2 L) i hlorovodonična kiselina (1M, 6 L). Faze se odvajaju, i pH u vodenoj fazi se snizi sa 8 na 1 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Vodena faza se upotrebljava da se opre organska faza još jedanput da bi se obazbedilo da je ceo proizvod u vodenoj fazi. Dodaje se natrijumhidroksid (28%) vodenoj fazi sve dok pH nije 10, i vodena faza se ekstrakuje dva puta sa dietil etrom (2 L). Dietil etar ekstrakti se kombinuju, osuše sa natrijumsulfatom, i isparavaju do suvog stanja upotrebom rotacionog isparivača. Prinos je 251 g jedinjenja iz naslova kao ulja, koje se direktno upotrebljava u sledećem primeru.Cis/ transodnos, 82:18 prema NMR.
Primer 6 Sinteza frans-4-((7R,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperažinium (I) vodonikfumarata
Sirovi frans-1-((7R,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazin (VII)
(250 grama) se meša sa formaldehidom (37% u vodi, 300 mL) i mravljom kiselinom (366 grama), i smeša se polako zagreje do refluksa. Smeša se meša na refluksu 3,5 sati, i nakon hlađenja do sobne temperature, dodaje se voda (1200 mL). Smeša se ekstrakuje dva puta sa etrom (1200 mL), i onda se vodena faza učini alkalnom dodavanjem natrijumhidroksida (28%, otprilike 500 mL). Vodena faza se ekstrakuje tri puta sa etrom (900 mL). Organske faze se kombinuju i operu sa slanim rastvorom (650 mL), i dva
puta sa vodom (500 mL). Organska faza se osuši natrijumsulfatom, filtrira i isparava do suvog stanja na rotacionom isparivaču. Prinos: 212 grama rrans-4-(('/R;3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin slobodna baza (I) kao ulje, sa 19% cis diastereoizomera prema NMR. Jedinjenje se rastvori u 1-propanolu (3,18 L) i smeša se zagreje do 50°C, što daje bistri rastvor. Dodaje se fumarna kiselina (69,3 grama), dajući bistri rastvor. Smeši se dopušta da se ohladi, pri čemu se jedinjenje iz naslova taloži. Proizvod se izoluje filtriranjem, opere sa 1-propanolom, i osuši "in vacuo" na 60°C. Prinos: 182 grama, sadrži <1% cis diastereoizomera prema NMR. Elementarna analiza i NMR potvrđuju strukturu. Enantiomerni višak je veći od 99% prema hiralnoj kapilarnoj elektroforezi (CE). [ct]D20=-22,8°
(c=1,0, metanol).
Primer 7 Sinteza 4-((1 R,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1 -il)-1,2,2-trimetilpiperazin slobodne baze (I)
7rans-4-((1 ft,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1 -il)-1,2,2-trimetilpiperazinium (I) vodonikfumarat (25,0 grama) se suspenduje u toluenu (125 mL). Dodaje se vodeni rastvor amonijaka 25% (75 mL). Tri faze se mešaju sve dok čvrsti oblici ne nestanu. Organska faza se odvaja, i vodena faza se opere sa toluenom (25 mL). Vodena faza se odbaci i organska faza se osuši natrijumsulfatom sik. (35 grama), talog se filtrira i filtrat se isparava do suvog stanja na rotacionom isparivaču, dajući jedinjenje iz naslova kao ulje. Sirova slobodna baza (15 grama) se upotrebljava bez daljeg prečišćavanja.
Primer 8 Sintezatrans- 4-{(f/?,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1 ,2,2-trimetil-piperazinium (I) vodoniksukcinata
Sirovi frans-4-((7R3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin (I)
(8,50 grama ulja) dobijen kao što je to opisano u Primeru 7 se rastvori u acetonu (30 mL). Suspenzija ćilibarne kiseline (3,25 grama) u acetonu (32 mL) se pripremaa i dodaje se frans-4-((7R,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin (I) rastvor, ćilibarna kiselina se rastvori i brzo nakon toga se taloži rrans-4-(()R3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazinium (I) vodoniksukcinat. Suspenzija se ohladi do 0 °C tokom 90 minuta pre nego što se talog izoluje centrifugiranjem. Površinski sloj se odbaci i talog se opere sa acetonom (20 mL). Talog se centrifugira i površinski sloj se odbaci i talog se osuši "in vacuo" na 50 °C. Prinos 8,56 grama.
Kada se ovaj postupak obavlja prvi put izolovani proizvod je u beta-obliku, naknadna ponavaljanja rezultiraju u stabilnijem alfa-obliku vodoniksukcinata Jedinjenja I.
Aceton se u gore opisanom eksperimentu može supstituisati vodenim rastvorom acetona (95%) što takođe rezultira alfa-oblikom vodoniksukcinata Jedinjenja I.
Kalorimetrija diferencijalnim skeniranjem (DSC) pokazuje endoterm sa početnom temperaturom 140 °C i najvišom vrednosti na 141 °C koji korespondira sa alfa oblikom. XRPD difraktogram je u skladu sa alfa oblikom.
Primer 9 Sinteza *rans-4-((f/?,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetil-piperazinium (I) vodonikmalonata
Sirovi frar/s-4-((yR,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin (I)
(1,0 gram, 2,81 mmol, dobijen kao što je to opisano u Primeru 7 se rastvori u 2-propanolu (5 mL). Rastvor malonske kiseline (0,291 grama, 2,46 mm.) u 2-propranolu (5 mL) se pripremi i dodaje se črafls^-^f?, 3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin rastvor, pri čemu se taloži?rans-4-((■/R^S^e-hloro-S-fenilindan-l-iO-l^^-trimetilpiperazinium
vodonikmalonat. Suspenzija se ohladi do sobne temperature pre nego što se talog izoluje centrifugiranjem. Površinski sloj se odbaci i talog se opere sa 2-propanolom (5 mL). Talog se centrifugira i površinski sloj se odbaci i talog se osuši "in vacuo" na 50 °C. Prinos: 0,98 grama (84%). Elementarna analiza je u skladu sa strukturom. Difraktogram X-zraka je u skladu sa difraktogramom vodonikmalonata kao što je to prikazano na slici 3.
Sinteza (I), formiranje soli (VII) da bi se uklonio cis diastereoizomer
(VII), i formirala vodoniksukcinat so iz sirovog (I)
Primer10Sinteza frans-1-((1R,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-
dimetilpiperazinium (VII) vodonikmaleata
Primeri 2 i 5 se ponavaljaju, dajući sirovi frans-1-(("/£?, 3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazin (VII) (ca. 20 grama) kao ulje, koje se dalje prečišćava fleš hromatografijom na silikagelu (eluent: etilacetat/etanol/trietilamin 90:5:5) praćeno isparavanjem do suvog stanja na rotacionom isparivaču. Prinos je 12 grama jedinjenja iz naslova kao ulje( cis/ transodnos, 90:10 prema NMR). Ulje se rastvori u etanolu (100 mL), i ovom se rastvoru doda rastvor maleinske kiseline u etanolu do pH 3. Rezultirajuća smeša se meša na sobnoj temperaturi 16 sati, i formirani talog se sakuplja filtriranjem. Zapremina etanola se redukuje i sledeća šarža taloga se sakupi. Prinos 3,5 grama u čvrstom obliku jedinjenja iz naslova (ne detektuje secisizomer prema NMR).
Tačka topljenja 175-178 °C
Primer 11 frans-1-((^/?,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-
dimetilpiperazin (VII)
Smeša rrans-1-((fR,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazinium vodonikmaleata (VII) (9,9 grama), koncentrovanog vodenog rastvora amonijaka (100 mL), slanog rastvora (150 mL) i etilacetata (250 mL) se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Faze se odvajaju, i vodena faza se ekstrakuje sa etilacetatom još jedan put. Kombinovane organske faze se operu slanim rastvorom, osuše prekom magnezijumsulfata, filtriraju i isparavaju do suvog stanja in vacuo. Prinos 7,5 grama ulja.
Primer 12 Pripremanje fra/7s-4-((7/?,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin slobodna baza (I)
7"ra/?s-1-((yR,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazin (8,9 grama)
(VII) se rastvori u mravljoj kiselini (10,5 mL) i rastvoru se dodaje formaldehid (10,5 mL). Zagreva se do 60 °C i održava na ovoj temperaturi 2Visata. Podešavanje pH sa NaOH (27%, 33 mL) do pH>12. Faza heksana se opere sa vod. NaCI (20 mL) i vodom (20 mL). Heksan se izmeni azeotropno sa acetonom (90 mL) i smeša se koncentriše. Sirova slobodna baza u acetonu (10 mL) se upotrebljava bez daljeg prečišćavanja.
Primer 13 frans-4-((7/?,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazinium (I) vodoniksukcinat
Sirovi ?raA7s^-((Vf?,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin (I) u aceton rastvoru (10 mL). Suspenzija ćilibarne kiseline (3,4 grama) u acetonu (20 mL) se priprema i fra/7s-4-((7R,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin (I) rastvor se dodaje smeši i zagreva do refluksa (55 °C). Ćilibarna kiselina se rastvara i tokom hlađenja rastvorfra/7s-4-(()R,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazinium (I) vodoniksukcinata započinje taloženje. Suspenzija se ostavlja preko noći da se taloži. Trans-4-((1R,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazinium vodoniksukcinat se izoluje filtriranjem i pranjem sa acetonom (20 mL). Proizvod se osuši "in vacuo" na 60 °C.
Prinos: 7,9 grama
Kalorimetrija diferencijalnim skeniranjem pokazuje endoterm sa početnom temperaturom od 140 °C i najvišom vrednošću na 141 °C koji korespondira sa alfa oblikom. XRPD difraktogram je u skladu sa alfa oblikom. [a]D<20>=-22,04° (c=1,0, metanol).
Sinteza I upotrebom 1,2,2-trimetilpiperazina
Primer 14 Sinteza 3,3,4-trimetilpiperazin-2-ona
3,3-dimetilpiperazin-2-on (50 grama) se suspenduje u 1,2-dimetoksietanu (DME) (150 mL) i dodaje se kalijumkarbonat (70 grama). Dodaje se
metiljodid (66,4 grama) tokom pola sata, dok se smeša malo ohladi, dopuštajući temperaturi da dostigne 50°C. Smeša se meša 9 sati u uljanom kupatilu na 40-45°C, i uzorak se povlači za NMR, koja ukazuje, da je i dalje ostalo 8% početnog materijala (signal na 2,8 ppm). Dodaje se još metiljodida (4,6 grama), i smeša se meša sledećih 2 Vz sata na 40°C, i novi NMR uzorak pokazuje potpunu konverziju. Smeša se filtrira, i filter kolač se opere sa DME. Filtrat isparava do suvog stanja dajući 41 gram jedinjenja iz naslova. NMR je u skladu sa strukturom.
Primer 15 Sinteza 1,2,2-trimetilpiperazina
Rastvor litijum-aluminijumhidrida u tetrahidrofuranu (THF) (1,0 M, Aldrich cat. No. 21,277-6, 90 mL) se zagreva do 50°C u uljanoj šarži. Sirovi 3,3,4-trimetilpiperazin-2-on (10 g) se suspenduje u THF i polako dodaje, dajući evoluciju gasa. Rezultirajuša smeša se meša na 45-56°C 4 sata, dajući punu konverziju jedinjenja iz naslova prema NMR (nema signala na 1,2 ppm od početnog materijala). Smeša se ohladi, i dodaje se voda (3,3 mL), dajući evoluciju gasa. Onda se dodaje rastvor natrijumhidroksida u vodi (15%, 3,3 mL), dajući više gasa, i konačno se dodaje voda (10 mL). Smeša se filtrira, i filter kolač se opere sa THF (100 mL). Filtrati se koncentrišu na rotacionom isparivaču (0,3 atm., i 60°C u vodenoj šarži). Ostatak se rastvori u THF (200 mL) i osuši sa natrijumsulfatom, onda se smeša filtrira, i filtrat se koncentriše na rotacionom isparivaču (0,2 atm i 60°C u vodenoj šarži) dajući 6,4 grama jedinjenja iz naslova. NMR je u skladu sa strukturom, supstanca sadrži nešto THF.
Primer 16 Sinteza fra/is-4-((l/?,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazinium (I) vodonikfumarata iz jedinjenja VIC/s-(1S,3S)-3,5-dihloro-1-fenilindan (VI sa LG=CI) (17,8 grama) se sparuje sa destilovanim 1,2,2-trimetilpiperazinom (VIII) (8,7 grama), upotrebom postupka opisanog u primeru 5. Sirovi proizvod slbodnog amina (15,6 grama), koji sadrži 6%cisizomera, se upotrebljava da se formira vodonikfumarat so, upotrebom postupka iz primera 6. Prinos 15,7 grama jedinjenja iz naslova; NMR je u skladu sa strukturom, nije primećencisizomer.
Sinteza kristalnog beta oblika vodoniksukcinat soli Jedinjenja I
Primer 17 Sinteza frans-4-((7/?,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazinium (I) vodoniksukcinata, beta oblika
Vodoniksukcinat Jedinjenja I (50 mg) se suspenduje u vodi (1 mL) i dopušta se da se uravnotežuje 3 dana. Bilo koji rerastvoreni materijal se uklanja filtriranjem. Beta-oblik vodoniksukcinata Jedinjenja I se formira tokom prirodnog isparavanja rastvarača. Beta oblik se analizira nakon potpunog isparavanja rastvarača sa XRPD i DSC.
Analitički rezultati: Kalorimetrija diferencijalnim skeniranjem (DSC) pokazuje endoterm sa početnom temperaturom od 135,6°C i najvišom vrednošću na 137,5°C što korespondira sa beta oblikom. XRPD je u skladu sa beta-oblikom.
KARAKTERIZACIJA SOLI
Primer 18 Rastvorljivost soli jedinjenja formule (I)
Rastvorljivost soli u vodi se utvrđuje dodavanjem viška (50 mg) soli u 2 mL vode. Suspenzije se ostave na rotamix-u bar 24 sata, i potom se meri pH i koncentracija se utvrđuje sa HPLC. Čvrsti talog se izoluje i ostavi da se suši u laboratoriji. Rezultati su dati sumarno u tabeli 1.
Primer 19 Stabilnost soli jedinjenja formule(I)
Stabilnost soli se istražuje pod sledećim okolnostima:
Toplota, 60°C/80%RV: Uzorci se skladište na 60°C sa 80%RV tokom jedne nedelje. Onda se rastvaraju i analiziraju sa HPLC
Toplota, 90°C: Uzorci (~10 mg) se skladišti na 90°C u zatvorenim kontejnerima koji sadrže 1 kapljicu vode. Onda se rastvaraju i analiziraju sa HPLC.
Svetlost: Uzorci se postave u svetli kabinet sa 250 w/m<2>24 sata. Onda se rastvaraju i analiziraju sa HPLC.
Oblast najviših vrednosti hromatograma pored najviših vrednosti korespondirajuće supstance ili kiseline se daju sumarno. Sukcinat so pronalaska uopšte ne pokazuje bilo koje degradiranje.
Primer 20 Higroskopnost soli jedinjenja formule (I)
Higroskopnost fumarat soli, sukcinat soli (alfa oblik) i malonat soli se istražuje sa dinamičnom sorpcijom pare (DVS). Za fumarat i sukcinat soli se nalazi da su ne-higroskopne. Malonat absorbuje postepeno do 1% vode sa relativnom vlažnošću koja se podiže do 95%, ali bez histereze.

Claims (46)

1. Sukcinat so ili malonat so jedinjenja formule I [frans-4-((1R,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimteilpiperazin].
2. Sukcinat so prema zahtevu 1,naznačena time,što je vodoniksukcinat so jedinjenja formule (I).
3. Kristalna vodoniksukcinat so Jedinjenja I,naznačena time,što je definisana u zahtevu 1.
4. So prema zahtevu 3,naznačena time,što je kristalni oblik alfa.
5. So prema zahtevu 3 ili 4,naznačena time,što se njen kristalni oblik karakteriše difraktogramom praška X-zraka koji korespondira sa onim na Slici 1.
6. So bilo kog od zahteva 3-5, naznačena time, što se njen kristalni oblik karakteriše difraktogramom praška X-zraka dobijenom upotrebom CuK^ radijacije (A=1,5406 A) koji pokazuje najviše vrednosti na sledećim 29-uglovima: 9,36; 10,23; 11,81; 13,45; 16,21; 16,57; 17,49; 18,89; 19,m20; 19,63; 20,01; 20,30; 21,15; 21,53; 21,93; 22,34; 24,37; 25,34; 27,27; 29,65.
7. So bilo kog od zahteva 3-6, naznačena time, što se njen kristalni oblik karakteriše da ima DSC trag koji pokazuje endoterm sa početkom na oko 139-141 °C.
8. Malonat so prema zahtevu 1,naznačena time,što je vodonikmalonat so jedinjenja formule (I)..
9. Kristalna vodonikmalonat so Jedinjenja I,naznačena time,što je definisana u zahtevu 1.
10. Kristalna so prema zahtevu 1,naznačena time,što se kristalni oblik karakteriše difraktogramom praška X-zraka prikazanom na Slici 3.
11. Kristalna so prema zahtevu 9 ili 10, naznačena time, što se njen kristalni oblik karakteriše difraktogramom praška X-zraka dobijenom upotrebom CuK^ radijacije (A=1,5406 A) koji pokazuje najviše vrednosti na sledećim 29-uglovima: 8,3; 10,6; 11,5; 12,8; 14,2; 14,5; 14,7; 15,8; 16,5; 17,4; 17,6; 18,9; 18,6; 19,2; 21,2; 22,0; 22,9; 23,7; 24,7; 28,8.
12. Farmaceutski sastav,naznačen time,što se sastoji od soli prema bilo kom od zahteva 1-11 zajedno sa bar jedinim farmaceutski prihvatljivim nosačem, puniocem ili razređivačem.
13. So prema bilo kom od zahteva 1-11,naznačena time,što služi za upotrebu u medicini.
14. Upotreba soli prema bilo kom od zahteva 1-11 u pripremanju medikamenta za tečenje bolesti odabrane od grupe koja se sastoji od bolesti koja uključuje psihotičke simptome, poremećaje anksioznosti, afektivne poremećaje uključujući depresiju, poremećaje sna, migrene, neuroleptikom-izazvanog parkinsonizma, ili poremećaje zloupotrebe,n. pr.,zloupotreba kokaina, zloupotreba nikotina, ili zloupotreba alkohola.
15. Upotreba soli prema bilo kom od zahteva 1-11 u pripremanju medikamenta za lečenje šizofrenije ili drugih psihotičkih poremećaja.
16. Upotreba soli prema bilo kom od zahteva 1-11 u pripremanju medikamenta za lečenje bolesti odabrane od grupe koja se sastoji od šizofrenije, poremećaja šizofrenog oblika, šizoafektivnog poremećaja, poremećaja priviđanja, kratkog psihotičkog poremećaja, deljenog psihotičkog poremećaja, i manije u bipolarnom poremećaju.
17. Upotreba soli prema bilo kom od zahteva 1-11 u pripremanju medikamenta za lečenje jednog ili više od: pozitivnih simptoma, negativnih simptoma i depresivnih simptoma šizofrenije.
18. Postupak za pripremanje 4-((1R,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina (formula I) ili njegove soli,naznačen time,što se postupak sastoji od konverzije jedinjenja formule Va uc/s- konfiguraciji u jedinjenje formule I, pri čemu su formule I i Va kako dalje sledi:
19. Postupak prema zahtevu 18,naznačen time,što se sastoji od konverzije alkohol grupe cis-alkohola formule Va u odgovarajuću odlazeću grupu LG rezultirajući ujedinjenju formule VI.
20. Postupak prema zahtevu 19,naznačen time,što je LG halogen,n. pr.,Cl ili Br, pretpostavljeno Cl ili sulfonat..
21. Postupak prema zahtevu 19 ili 20,naznačen time,što se Jedinjenje VI taloži iz odgovarajućeg rastvarača.
22. Postupak prema zahtevu 21,naznačen time,što je LG halogen, pretpostavljeno Cl, i rastvarač je alkan, n.pr., heptan.
23. Postupak prema bilo kom od zahteva 19-22,naznačen time,što Jedinjenje reaguje sa 2,2-dimetilpiperazinom da se dobije jedinjenje formule VII.
24. Postupak prema zahtevu 23,naznačen time,što se sastoji od metilovanja na sekundarnom aminu da se dobije slobodna baza jedinjenja formule I.
25. Postupak prema bilo kom od zahteva 23 ili 24,naznačen time,što se Jedinjenje VII taloži kao odgovarajuća so,n. pr.,so organske kiseline, kao što je organska dvobazna kiselina.
26. Postupak prema zahtevu 25,naznačen time,što je formirana so vodonikfumarat so ili vodonikmaleat so Jedinjenja VII.
27. Postupak prema bilo kom od zahteva 19-22,naznačen time,što Jedinjenje VI reaguje sa 1,2,2-trimetilpiperazinom (formula VIII) da se dobije slobodna baza jedinjenja formule (I).
28. Postupak prema bilo kom od zahteva 20-24,naznačen time,što se sastoji od - reagovanja Jedinjenja VI sa 1-zaštićenim 2,2-dimetilpiperazinom (IX), pri čemu je PG zaštitna grupa, time dobijajući jedinjenje formule (X); i - deprotektovanja Jedinjenja X da se dobije Jedinjenje VII ili konvertovanja Jedinjenja X direktno u Jedinjenje I, Pri čemu su jedinjenje IX i X kako dalje sledi:
29. Postupak prema zahtevu 28,naznačen time,što je zaštitna grupa PG odabrana od grupe fenilmetoksikarbonil, terc-butiloksikarbonil, etoksikarbonil, i benzil.
30. Postupak za pripremanje Jedinjenja I ili njegove soli,naznačen time,što se sastoji od reagovanja jedinjenja formule Via (odnosno Jedinjenje VI za koje je LG=CI) sa 2,2-dimetilpiperazinom time dajući jedinjenje formule VII, koji prati metilovanje na sekundarnom aminu.
31. Postupak za pripremanje jedinjenja formule I ili njegove soli,naznačen time,što se sastoji od reagovanja jedinjenja formule Via (odnosno Jedinjenje VI za koje je LG=CI) sa 2,2-dimetilpiperazinom u prisustvu baze, nakon čega sledi reduktivno aminovanje sa odgovarajućim reagensima, kao što su formaldehid, paraformaldehid, trioksan ili dietoksimetan nakon čega sledi izolovanje jedinjenje formule I kao slobodne baze ili njene soli.
32. Postupak proizvodnje 4-((1R,3S)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimteilpiperazina (formula I) ili njegove soli,naznačen time,što se postupak sastoji od konverzije jedinjenja formule VII u jedinjenje formule I, pri čemu je formula VII kao što je to definisano u zahtevu 23.
33. Postupak prema bilo kom od zahteva 18-32,naznačen time,što se jedinjenje formule (I) taloži kao odgovarajuća so, n.pr., so organske kiseline, kao što je organska dvobazna kiselina, da bi se uklonio neželjenic/sdiastereoizomer.
34. Postupak prema zahtevu 34,naznačen time,što je formirana so vodonikfumarat so Jedinjenja I.
35. Postupak prema bilo kom od zahteva 18-34,naznačen time,što se sastoji od pripremanja sukcinat soli definisane u bilo kom od zahteva 1-7.
36. Postupak prema zahtevu 35,naznačen time,što se vodoniksukcinat Jedinjenja I priprema u keton rastvaraču, pretpostavljeno acetonu, n.pr. vodenom acetonu.
37. Postupak prema bilo kom od zahteva 18-34,naznačen time,što se sastoji od pripremanja malonat soli definisane u bilo kom od zahteva 8-11.
38. Postupak prema zahtevu 37, naznačen time, što se vodonikmalonat Jedinjenja I priprema u alkohol rastvaraču, n.pr., 2-propanolu.
39. Postupak prema bilo kom od zahteva 18-38,naznačen time,što se sastoji od konverzije slobodne baze jedinjenja formule (I) u so kako je definisana u bilo kom od zahteva 1-14.
40. Postupak prema zahtevu 39,naznačen time,što se baza formule (I) koja se dobija prvo izoluje kao njena fumarat so, koja se opciono rekristališe jedan put ili više puta i onda se tretira sa bazom da se oslobodi slobodna baza jedinjenja formule (I) koja se onda konvertuje u njegovu sukcinat ili malonat so.
41. Postupak prema bilo kom od zahteva 18-39,naznačen time,što je praćen izolovanjem jedinjenja formule I ako slobodne baze ili njegove soli, n.pr., kao sukcinat so kako je definisana u bilo kom od zahteva 1-7 ili kao malonat so kako je definisana u bilo kom od zahteva 8-11.
42. Jedinjenje (Va),naznačeno time,što ima strukturu:
43. Jedinjenje (VI),naznačeno time,što ima strukturu: Pri čemu je LG potencijalna odlazeća grupa,n. pr.,odabrano od grupe koja se sastoji od halogena,n. pr.,Br ili Cl, pretpostavljeno Cl, ili sulfonata.
44. Jedinjenje (VII),naznačeno time,što ima formulu: ili njegova so.
45. Jedinjenje kao što je definisano u bilo kom od zahteva 42-44, naznačeno time, što je jedinjenje suštinski čisto.
46. Postupak prema bilo kom od zahteva 18-31 ili bilo kom od zahteva 33-41, naznačen time, što se Jedinjenje Va dobija enzimskim razdvajanjem Jedinjenja V.
YUP-2006/0121A 2003-08-18 2004-08-18 Sukcinat i malonat soli trans-4-((1r,3s)-6-hloro-3- fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin i njihova upotreba kao medikamenata RS20060121A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200301180 2003-08-18
DKPA200301305 2003-09-11
PCT/DK2004/000545 WO2005016900A1 (en) 2003-08-18 2004-08-18 Succinate and malonate salt of trans-4-(ir,3s)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060121A true RS20060121A (sr) 2008-09-29

Family

ID=58707237

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20060121A RS53369B (sr) 2003-08-18 2004-08-18 Sukcinat i malonat soli trans-4-((1r,3s)-6-hloro-3- fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin i njihova upotreba kao medikamenta
YUP-2006/0121A RS20060121A (sr) 2003-08-18 2004-08-18 Sukcinat i malonat soli trans-4-((1r,3s)-6-hloro-3- fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin i njihova upotreba kao medikamenata
YUP-2006/0083A RS20060083A (sr) 2003-08-18 2004-08-18 Trans-1-(6-hloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazin

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20060121A RS53369B (sr) 2003-08-18 2004-08-18 Sukcinat i malonat soli trans-4-((1r,3s)-6-hloro-3- fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin i njihova upotreba kao medikamenta

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2006/0083A RS20060083A (sr) 2003-08-18 2004-08-18 Trans-1-(6-hloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazin

Country Status (15)

Country Link
KR (2) KR20060066104A (sr)
CN (1) CN101935305B (sr)
AR (2) AR045278A1 (sr)
AT (1) ATE552247T1 (sr)
DK (1) DK1658277T3 (sr)
EA (2) EA014641B1 (sr)
ES (1) ES2383369T3 (sr)
IS (1) IS8264A (sr)
ME (1) MEP2408A (sr)
MY (2) MY149089A (sr)
PT (1) PT1658277E (sr)
RS (3) RS53369B (sr)
SG (2) SG148183A1 (sr)
SI (1) SI1658277T1 (sr)
TW (2) TWI388550B (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI453198B (zh) * 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
SI3135656T1 (sl) 2011-06-20 2019-05-31 H. Lundbeck A/S Devterirani 1-piperazino-3-fenil indani za zdravljenje shizofrenije
KR20220023333A (ko) 2019-04-11 2022-03-02 메이 파마, 아이엔씨. 보루시클립 다형체 및 그의 제조 및 사용 방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE50867B1 (en) * 1980-02-29 1986-08-06 Kefalas As Indane derivatives
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater

Also Published As

Publication number Publication date
SG148183A1 (en) 2008-12-31
EA200600441A1 (ru) 2006-08-25
HK1096089A1 (en) 2007-05-25
PT1658277E (pt) 2012-05-25
ES2383369T3 (es) 2012-06-20
TWI388550B (zh) 2013-03-11
EA200600443A1 (ru) 2006-08-25
ATE552247T1 (de) 2012-04-15
TW200519098A (en) 2005-06-16
MEP2408A (xx) 2010-02-10
TWI403505B (zh) 2013-08-01
SI1658277T1 (sl) 2012-10-30
EA014641B1 (ru) 2010-12-30
KR101227789B1 (ko) 2013-01-30
MY149089A (en) 2013-07-15
KR20060066104A (ko) 2006-06-15
IS8264A (is) 2006-01-26
TW201111351A (en) 2011-04-01
HK1152699A1 (en) 2012-03-09
RS20060083A (sr) 2008-08-07
AR045279A1 (es) 2005-10-19
MY154535A (en) 2015-06-30
AR045278A1 (es) 2005-10-19
RS53369B (sr) 2014-10-31
SG145723A1 (en) 2008-09-29
CN101935305A (zh) 2011-01-05
DK1658277T3 (da) 2012-06-18
CN101935305B (zh) 2013-04-10
KR20060066094A (ko) 2006-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2010206058C1 (en) Succinate and malonate salt of trans-4-(1R,3S)-6-chloro-3-Phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and their use as a medicament
BRPI0607438A2 (pt) métodos para fabricar um composto e para a conversão de composto ivb enantiomericamente enriquecido em composto iv essencialmente racêmico, e, composto
US7648991B2 (en) Crystalline base of trans-1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine
RS20060121A (sr) Sukcinat i malonat soli trans-4-((1r,3s)-6-hloro-3- fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin i njihova upotreba kao medikamenata
ME00154B (me) Sukcinat i malonat soli trans-4-((1p,3c)-6-hloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimentilpiperazin i njihova upotreba kao medikament
HK1096089B (en) Succinate and malonate salt of trans-4-(ir,3s)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament
HK1152699B (en) Method for preparing trans-4-((1r,3s)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and the salts thereof and the intermediates used therein
HK1095595A (en) Trans-1(6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine