RS20060154A - Anti-tumorske formulacije koje sadrže defibrotid, sam ili u kombinaciji sa drugim anti-tumorskim sredstvima - Google Patents
Anti-tumorske formulacije koje sadrže defibrotid, sam ili u kombinaciji sa drugim anti-tumorskim sredstvimaInfo
- Publication number
- RS20060154A RS20060154A YUP-2006/0154A YUP20060154A RS20060154A RS 20060154 A RS20060154 A RS 20060154A YU P20060154 A YUP20060154 A YU P20060154A RS 20060154 A RS20060154 A RS 20060154A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- defibrotide
- mammal
- active ingredient
- tumor effect
- formulation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/711—Natural deoxyribonucleic acids, i.e. containing only 2'-deoxyriboses attached to adenine, guanine, cytosine or thymine and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Opisana je primena defibrotida kao anti-tumorskog agensa, samostalno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima sa antitumorskim dejstvom.
Description
ANTI-TUMORSKE FORMULACIJE KOJE SADRŽE DEFIBROTID, SAM ILI U
KOMBINACIJI SA DRUGIM ANTI-TUMORSKIM SREDSTVIMA
Predmet ovog pronalaska je postupak za lečenje sisara pogođenih tumorom primenom na pomenutog sisara efikasne količine defibrotida.
Osnova pronalaska
Termin defibrotid (u daljem tekstu DF) normalno označava polidezoksiribonukleotid koji je dobijen ekstrakcijom iz životinjskih i/ili biljnih tkiva (1, 2); polidezoksiribonukleotid normalno se koristi u obliku soli alkalnog metala, većinom soli natrijuma i uglavnom ima molekulsku masu od oko 45-50 kDa (CAS Registarski Broj: 83712-60-1).
DF se većinom koristi zbog svog antitrombotičkog dejstva (3), iako se može koristiti i za druge primene kao što su, na primer, lečenje akutne bubrežne insuficijencije (4) i lečenje akutne ishemije miokarda (5). DF se takođe koristi za lečenje hitnih kliničkih stanja, na primer, za supresiju toksičnosti povezane sa visokim dozama hemoterapeustkih režima, posebno hepatičkog veno-okluzivnog sindroma (10, 11); pokazano je da DF zaštitno deluje na apoptozu indukovanu fludarabinom i na aloaktivaciju endotelijalnih i epitelijalnih ćelija, a da pri tom ne menja antileukemijsko delovanje fludarabina (12); takođe postoje i preklinički rezultati koji govore o zaštitnom delovanju DF koje je postignuto u modelu endotelijalnog oštećenja posredovanog lipopolisaharidom (13).
U US Patentima (6, 7) opisan je postupak za proizvodnju DF koji poseduje uniformne i dobro defmisane fizičke/hemijske osobine i koji nema moguća neželjena sporedna dejstva.
OPIS PRONALASKA
U sledećoj studiji, vršeno je ispitivanje DF u kombinaciji sa antiblastičnim citotoksičnim sredstvima u modelu mišjih EMT-6 ćelija karcinoma dojke i u goveđim endotelijalnim ćelijama, u ćelijskim kulturama i u eksperimentalnom modelu u kojima su korišćeni pacovi koji nose tumore i koji su podvrgavani visokim dozama hemoterapije.
Izlaganje DF-u u koncentraciji od 50 ug/ml, bilo pre i tokom, ili tokom i nakon izlaganja EMT-6 ćelija karcinoma dojke miša sa 4-peroksiciklo-fosfamidom (4HC) značajno povećava citotoksičnost i to za dve logaritamske jedinice u uništavanju ćelija tumora na koncentracijama 4HC između 50 i 250 ugmol (pogledati sliku 1). Izlaganje DF-u u koncentracijama od 50 ug/ml takođe dovodi do povećanja citotoksičnosti tiotepa sa jasnom razlikom zasnovanom na postupku izlaganja. Posebno, izlaganje EMT-6 ćelija DF-u pre i tokom izlaganja tiotepa povećava citotoksičnost na ćelije tumora za dve logaritamske jedinice za koncentracije tiotepa između 100 i 200 ugmol. Interesantan podatak koji se javlja je to da izlaganje EMT-ćelija DF-u tokom i nakon izlaganja tiotepa vodi do povećanja citotoksičnosti, iako u manjem stepenu, pokazujući povećanje između 0.5 i 1 logaritamske jedinice za citotoksičnost tiotepa. Sličan rezultat je uočen sa karboplatinom; međutim, izlaganje DF pre i tokom ili nakon izlaganja melfalanu nije pokazao nikakav značajan efekat na citotoksičnost melfalana prema EMT-6 ćelijama karcinoma dojke miša u kulturi. Sa druge strane, iako je pokazano da je citotoksičnost samih antiblastičkih alkilujućih agenasa (AA) prema goveđim endotelnim ćelijama u kulturi slična onoj uočenoj kod EMT-6 ćelija karcinoma dojke miša, nije uočeno povećanje citotoksičnosti kada je ovaj tip modela kulture ćelija izložen AA zajedno sa DF sa koncentracijom od 50 ug/ml.
Hepatotoksin monokrotalin i AA karmustin (BCNU), sami ili zajedno sa DF, ispitivani suin vivona eksperimentalnom modelu kod kojeg su se koristili pacovi koji imaju karcinom dojke 13762. U ovom eksperimentalnom modelu nikakva dodatna toksičnost nije pokazana kod životinja kada su izložene ovim agensima zajedno sa DF, ali je uočeno značajno odlaganje rasta tumora (TGD) (pogledati Tabelu 1 i Slike 2a i 2b).
Tabela 1. Odlaganje rasta tumora kod pacova koji nose karcinom dojke 13762 nakon tretmana monokrotalinom ili BCNU, samostalno ili zajedno sa defibrotidom (DF). Tumor je implantiran na dan 0, a hemoterapija je primenjena na dan 8 i dan 18.
Ova istraživanja su ponovljena sa upotrebom monokrotalina, BCNU i ciklofosfamida (CTX), samih ili zajedno sa DF, u istom eksperimentalnom modelu. U poređenju sa kontrolom uočeno je značajno odlaganje rasta tumora (TGD) pri korišćenju samog DF (p<0.05); ovo odlaganje bilo je naročito značajno kada je DF upotrebljen zajedno sa CTX i BCNU (p<0.04) i bilo je primetno veće od onoga dobijenog korišćenjem svakog agensa ponaosob. Neočekivano je daje, kada je DF korišćen samostalno, u prvo vreme odlagao rast tumora, ali je kasnije rast tumora normalizovan. Takođe, kada je DF korišćen u kombinaciji sa AA ponovni rast tumora postao je izuzetno brz odmah po prekidanju koadministracije DF. Ovi podaci sugerišu ne samo dodatni anti-tumorski efekat DF već takođe i direktnu antiblastičku aktivnost samog DF.
Smanjenje rasta tumora (TDG) i broja plućnih metastaza takođe je uočeno kod miševa koji nose Lewis-ov plućni karcinom kada je DF dodat lečenju sa paklitakselom, bez obzira da li je primenjen zajedno sa karboplatinom i u poređenju sa samostalnom citotoksičnom terapijom, ali nije uočeno primetno povećanje citotoksičnosti (podaci nisu prikazani). Ostaje da se objasni mehanizam u osnovi ovih efekata, ali je moguće da su uključene anti-adhezivne karakteristike DF, uzimajući u obzir ulogu u ćelijskoj adheziji u mehanizmima koji su vezani za rezistenciju leka (8, 9).
Testirano je takođe da li DFin vivopokazuje aktivnost u mišjem modelu humanog multipnog mijeloma (MM). Šezdeset mužjaka SCI/NOD miševa (6-8 nedelja stari) ozračeno je (450 rad) i, 24 časa kasnije, ubrizgano ime je s.c. 5xl0<6>MM'IS humanih MM ćelija. Nakon formiranja palpabilnih tumora miševi su po principu slučajnosti raspoređeni u 6 grupa (sa po 10 miševa) koje su primale a) nosačem; b) DF (i.v. 450 mg/kg b.i.d.); c) melfalan (MEL) 2.5 mg/kg i.p. jednom nedeljno; ciklofosfamid (CTX) 50 mg/kg i.p., na dan 8, 10, 20, 22 i 24; e) i f) kombinacije DF (300 mg/kg i.v.) sa MEL ili CTX, respektivno. Miševi su praćeni q3 dana u odnosu na telesnu težinu, potencijalnu toksičnost i zapremine tumora merene elektronski.
Bilo kao pojedinačan sredstvo ili u kombinaciji sa MEL ili CTX, DF je dobro tolerisan bez hemoragičnih komplikacija ili gubitka telesne težine (P>0.05) u svim grupama. Glavne završne tačke za efikasnost bile su a) promena zapremine tumora i b) opšte preživljavanje (vreme do žrtvovanja, izvedeno pri dijametrima tumora većim od 2 cm). Tretman sa DF rezultovao je u značajnom smanjenju zapremine tumora u odnosu na kontrolne miševe (P<0.05 za sva poređenje preko analize varijanse i post-hoc testova); u kombinaciji sa MEL ili CTX indukovao je značajno manje zapremine tumora u odnosu na citotoksičnu hemoterapiju sa odgovarajućim pojedinačnim sredstvom (P<0.05 za sva poređenja). Kaplan-Meier analiza preživljavanja pokazala je da primena DF, bilo kao samostalnog sredstva ili u kombinaciji sa citotoksičnom hemoterapijom (sa MEL ili CTX), povezana sa statistički značajnim produženjem opšteg preživljavanja, u poređenju sa kontrolnom grupom tretiranom nosačem ili grupama tretiranim sa MEL ili CTX, respektivno (P<0.01 za sva poređenja, log-rang test). Interesantno je dain vitroistraživanja nisu pokazala značajanin vitrocitotoksični efekat DF na MM ćelije, što sugeriše da je uočenain vivoaktivnost možda rezultat efekta(efekata) na interakcije MM ćelija sa njihovom mikrosredinom.
Ovi obećavajući rezultati pokazuju da DF ne obezbeđuje zaštitu od tumora u ovom MM modelu hemoterapije i čine prvi dokaz principa da ne samo da DF imain vivoanti-tumorsku aktivnost na MM, već i da pojačava odgovore na citotoksični tretman. Ovo istraživanje sugeriše da je anti-MM aktivnost DF-a verovatno rezultat njegovih efekata na interakcije MM ćelije sa njenom mikrosredinom i obezbeđuje okvir budućih kliničkih ispitivanja DF u kombinaciji sa drugim agensima za lečenje MM i drugih neoplazija.
Stoga je predmet ovog pronalaska postupak za lečenje sisara obolelog od tumora, poželjno čoveka, primenom efikasne količine DF. DF se može primeniti u kombinaciji sa najmanje još jednim aktivnim sastojkom sa anti-tumorskim dejstvom. Drugi aktivni sastojak sa anti-tumorskim dejstvom može bit izabran od paklitaksel, mononkrotalin, BCNU, melfalan i/ili ciklofosfamid.
Dalji predmeti pronalaska predstavljeni su formulacijama koje sadrže DF i najmanje još jedan aktivni sastojak sa anti-tumorskim dejstvom; formulacije su poželjno u obliku vodenih ratsvora i, još poželjnije, pogodne za intravensku primenu i mogu sadržati inertne punioce i ko-ađuvante poznate u tehnici.
Stoga termin defibrotid (DF) za potrebe ovog pronalaska treba shvatiti kao bilo koji oligonukleotid i/ili polinukleotid proizveden ekstrakcijom iz životinjskog ili biljnog tkiva, naročito iz organa sisara. Poželjno, DF bi trebalo proizvesti u saglasnosti sa postupkom opisanim u patentima Sjedinjenih Američkih država (6, 7) koje su ovde uključene na osnovu reference.
REFERENCE
1. US-3,770, 720 2. US-3,899, 481 3. US-3,829, 567 4. US-4,694, 134 5. US-4,693, 995 6. US-4,985, 552 7. US-5,223, 609 8. Carlo-Stella, C., Di Nicola, M., Magni M., et al. Defibrotide in Combination with Granulocvte Colony-stimulating Factor Significantly Enhances the Mobilization of Primitive and Committed Peripheral Blood Progenitor Cells in Mice. Cancer Research, 2002, 62: 6152-6157 (November 1,2002). 9. Hazlehurst, L., Damiano, J., Buvuksal, I., Pledger, W. J., Dalton, W. S. Adhesion to fibronectin via bi integrins regulates p27 kipi levels and contributes to cell adhesion mediated drug resistance (CAM-DR). Oncogene, 2000 ; 19 : 4319-4327. 10. Richardson, P. G., Elias, A. D., Krishnan, A., et al. Treatment of severe veno-occlusive disease with defibrotide: compassionate use results in response without significant toxicity in a high-risk population. Blood, 1998 ; 92: 737-44. 11. Richardson, P., Murakami, C., Jin, Z., et al. Multi-institutional use of defibrotide in 88 patients after stem cell transplantation with severe veno-occlusive disease and multi-system organ failure: response without significant toxicity in a high risk population and factors predictive of outcome. Blood, 2002; 100 (13): 4337-4343. 12. Eissner, G., Multhoff, G., Gerbitz, A., et al. Fludarabine induces apoptosis, activation, and allogenicity in human endothelial and epithelial cells: protective effect of defibrotide. Blood, 2002; 100:334-340. 13. Falanga, A., Vignoli, A., Marchetti, M., Barbui, T. Defibrotide reduces procoagulant activity and increases fibrinolytic properties of endothelial cells. Leukemia, 2003; in press.
Claims (20)
1. Primena defibrotida za proizvodnju formulacije sa anti-tumorskim dejstvom.
2. Primena prema patentnom zahtevu 1, naznačena time da se defibrotid primenjuje u kombinaciji sa najmanje još jednim aktivnim sastojkom koje ima anti-tumorsko dejstvo.
3. Primena prema patentnom zahtevu 2, naznačena time da je pomenuti drugi aktivni sastojak sa anti-tumorskim dejstvom izabran iz grupe koju čine paklitaksel, monokrotalin, BCNU, melfalan i/ili ciklofosfamid.
4. Primena prema patentnim zahtevima 1-3, naznačena time da je pomenuti sisar čovek.
5. Primena prema patentnim zahtevima 1-4, naznačena time da pomenuti sisar ima multipli mijelom.
6. Primena prema patentnim zahtevima 1-4, naznačena time da pomenuti sisar ima karcinom dojke.
7. Postupak prema patentnim zahtevima 1-6, naznačen time da se defibrotid primenjuje intravenozno.
8. Formulacija koja kao aktivna sredstva sadrži defibrotid i najmanje jedan drugi aktivni sastojak sa anti-tumorskim dejstvom.
9. Formulacija prema patentnom zahtevu 8, naznačena time da je ta formulacija vodeni rastvor.
10. Formulacija prema patentnim zahtevima 8-9, naznačena time što sadrži uobičajene inertne punioce i/ili adjuvante.
11. Formulacija prema patentnim zahtevima 8-10, naznačena time daje drugi aktivni sastojak sa anti-tumorskim dejstvom izabran iz grupe koju čine paklitaksel, monokrotalin, BCNU i/ili ciklofosfamid.
12. Formulacija prema patentnim zahtevima 8-11, koja je izgrađena od dve različite formulacije koje se mogu primenjivati posebno, pri čemu jedna od njih sadrži defibrotid, a druga sadrži drugi aktivni sastojak sa anti-tumorskim dejstvom.
13. Formulacija prema patentaim zahtevima 8-11, kao kombinovani preparat za istovremenu, posebnu ili uzastopnu primenu.
14. Postupak za lečenje sisara sa tumorom, naznačen time da obuhvata primenu na pomenutog sisara efikasne količine defibrotida.
15. Postupak prema patentnom zahtveu 14, naznačen time da se defibrotid primenjuje u kombinaciji sa najmanje jednim drugim aktivnim sastojkom sa anti-tumorskim dejstvom.
16. Postupak prema patentnom zahtevu 15, naznačen time daje drugi aktivni sastojak sa anti-tumorskim dejstvom izabran iz grupe koju čine paklitaksel, monokrotalin, BCNU, melfalan i/ili ciklofosfamid.
17. Postupak prema patentnim zahtevima 1-16, naznačen time da je pomenuti sisar čovek.
18. Postupak prema patentnim zahtevima 1-17, naznačen time da pomenuti sisar ima multipli mijelom.
19. Postupak prema patentnim zahtevima 1-17, naznačen time da pomenuti sisar ima karcinom dojke.
20. Postupak prema patentnim zahtevima 1-19, naznačen time da se defibrotid primenjuje intravenozno. 1. Primena defibrotida za proizvodnju formulacije sa anti-tumorskim dejstvom. 2. Primena prema patentnom zahtevu 1, naznačena time da se defibrotid primenjuje u kombinaciji sa najmanje još jednim aktivnim sastojkom koje ima anti-tumorsko dejstvo. 3. Primena prema patentnom zahtevu 2, naznačena time da je pomenuti drugi aktivni sastojak sa anti-tumorskim dejstvom izabran iz grupe koju čine paklitaksel, monokrotalin, BCNU, melfalan i/ili ciklofosfamid. 4. Primena prema patentnim zahtevima 1-3, naznačena time da je pomenuta formulacija primenjena na sisara, poželjno čoveka. 5. Primena prema patentaim zahtevima 1-4, naznačena time da pomenuti sisar ima multipli mijelom. 6. Primena prema patentnim zahtevima 1-4, naznačena time da pomenuti sisar ima karcinom dojke. 7. Postupak prema patentnim zahtevima 1-6, naznačen time da se defibrotid primenjuje intravenozno. 8. Formulacija koja kao aktivna sredstva sadrži defibrotid i najmanje jedan drugi aktivni sastojak sa anti-tumorskim dejstvom. 9. Formulacija prema patentnom zahtevu 8, naznačena time da je ta formulacija vodeni rastvor. 10. Formulacija prema patentaim zahtevima 8-9, naznačena time što sadrži uobičajene inertne punioce i/ili adjuvante. 11. Formulacija prema patentnim zahtevima 8-10, naznačena time da je drugi aktivni sastojak sa anti-tumorskim dejstvom izabran iz grupe koju čine paklitaksel, monokrotalin, BCNU i/ili ciklofosfamid. 12. Formulacija prema patentnim zahtevima 8-11, koja je izgrađena od dve različite formulacije koje se mogu primenjivati posebno, pri čemu jedna od njih sadrži defibrotid, a druga sadrži drugi aktivni sastojak sa anti-tumorskim dejstvom. 13. Formulacija prema patentaim zahtevima 8-11, kao kombinovani preparat za istovremenu, posebnu ili uzastopnu primenu. 14. Postupak za lečenje sisara sa tumorom, naznačen time da obuhvata primenu na pomenutog sisara efikasne količine defibrotida. 15. Postupak prema patentnom zahtevu 14, naznačen time da se defibrotid primenjuje u kombinaciji sa najmanje jednim drugim aktivnim sastojkom sa anti-tumorskim dejstvom. 16. Postupak prema patentnom zahtevu 15, naznačen time da je drugi aktivni sastojak sa anti-tumorskim dejstvom izabran iz grupe koju čine paklitaksel, monokrotalin, BCNU, melfalan i/ili ciklofosfamid. 17. Postupak prema patentaim zahtevima 1-16, naznačen time da je pomenuti sisar čovek. 18. Postupak prema patentaim zahtevima 1-17, naznačen time da pomenuti sisar ima multipli mijelom. 19. Postupak prema patentaim zahtevima 1-17, naznačen time da pomenuti sisar ima karcinom dojke. 20. Postupak prema patentnim zahtevima 1-19, naznačen time da se defibrotid primenjuje intravenozno.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT001714A ITMI20031714A1 (it) | 2003-09-05 | 2003-09-05 | Formazioni ad azione antitumorale. |
| US53934404P | 2004-01-28 | 2004-01-28 | |
| PCT/EP2004/009723 WO2005023273A1 (en) | 2003-09-05 | 2004-08-27 | Anti-tumor formulations comprising defibrotide alone or in combination with other anti-tumor agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS20060154A true RS20060154A (sr) | 2008-08-07 |
Family
ID=37064585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-2006/0154A RS20060154A (sr) | 2003-09-05 | 2004-08-27 | Anti-tumorske formulacije koje sadrže defibrotid, sam ili u kombinaciji sa drugim anti-tumorskim sredstvima |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8551967B2 (sr) |
| EP (1) | EP1660100B1 (sr) |
| JP (1) | JP4671962B2 (sr) |
| KR (1) | KR20060061367A (sr) |
| CN (1) | CN100490820C (sr) |
| AT (1) | ATE399558T1 (sr) |
| AU (1) | AU2004269896B2 (sr) |
| BR (1) | BRPI0414114A (sr) |
| CA (1) | CA2537226C (sr) |
| DE (1) | DE602004014787D1 (sr) |
| DK (1) | DK1660100T3 (sr) |
| ES (1) | ES2308223T3 (sr) |
| IL (1) | IL173785A0 (sr) |
| IS (1) | IS8334A (sr) |
| IT (1) | ITMI20031714A1 (sr) |
| MX (1) | MXPA06002489A (sr) |
| NO (1) | NO20061402L (sr) |
| PT (1) | PT1660100E (sr) |
| RS (1) | RS20060154A (sr) |
| RU (1) | RU2348413C2 (sr) |
| UA (1) | UA83500C2 (sr) |
| WO (1) | WO2005023273A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200601852B (sr) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2006222045B2 (en) * | 2005-03-03 | 2011-10-20 | Gentium Spa | Oligodeoxyribonucleotides of 4000-10000 Dalton for treating tumors |
| EP1872787A1 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-02 | Gentium S.p.A. | Use of defibrotide for the inhibition of heparanase |
| EP2103689A1 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-23 | Gentium S.p.A. | Synthetic phosphodiester oligonucleotides and therapeutical uses thereof |
| ES2694239T3 (es) | 2010-11-12 | 2018-12-19 | Gentium S.R.L. | Defibrótido para su uso en profilaxis y/o tratamiento de la enfermedad de Injerto contra huésped (GVHD) |
| RU2627177C2 (ru) | 2012-06-22 | 2017-08-03 | Джентиум С.Р.Л. | Способ определения биологической активности дефибротида, основанный на применении эуглобулина |
| EP3026122A1 (en) | 2014-11-27 | 2016-06-01 | Gentium S.p.A. | Cellular-based method for determining the potency of defibrotide |
| US10380734B2 (en) * | 2017-02-27 | 2019-08-13 | Aniket Bharat Parikh | System, method and computer program product for security analysis of jewelry items |
| WO2019028340A1 (en) * | 2017-08-03 | 2019-02-07 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | FORMULATIONS COMPRISING A HIGH CONCENTRATION NUCLEIC ACID |
| US11571440B2 (en) | 2018-04-12 | 2023-02-07 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Defibrotide for the prevention and treatment of cytokine release syndrome and neurotoxicity associated with immunodepletion |
| WO2020118165A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Subcutaneous delivery of high concentration formulations |
| EP4110287A1 (en) | 2020-02-28 | 2023-01-04 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Delivery of low viscosity formulations |
| TW202308659A (zh) | 2021-05-06 | 2023-03-01 | 愛爾蘭商爵士製藥愛爾蘭有限責任公司 | 用於急性呼吸窘迫症候群之治療及預防的去纖維蛋白多核苷酸 |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3899481A (en) * | 1970-11-03 | 1975-08-12 | Crinos Industria Farmaco | Process for the controlled partial degradation of deoxyribonucleic acid extracted from animal organs |
| IT1043823B (it) * | 1970-11-03 | 1980-02-29 | Prephar | Procedimento per l estrazione di acidi nucleici da organi animali |
| DE2154279A1 (de) * | 1970-11-03 | 1972-05-25 | Crinos Industria Farmaco | Medikamente für das fibrinolytische System |
| US4853221A (en) * | 1980-11-13 | 1989-08-01 | Warner-Lambert Company | Method for treating non-small cell lung cancer, head and neck cancers and breast cancer |
| IT1170214B (it) * | 1983-09-12 | 1987-06-03 | Crinos Industria Farmaco | Composizione farmaceutica per la cura delle arteriopatie periferiche |
| IT1206341B (it) * | 1984-02-16 | 1989-04-14 | Crinos Industria Farmaco | Composizione farmaceutica per il trattamento dell'ischemia acuta del miocardio. |
| US4694134A (en) * | 1985-05-28 | 1987-09-15 | Ajax Magnethermic Corporation | Apparatus for overheating edges of skelp for the production of compression welded pipe |
| IT1190313B (it) * | 1986-04-17 | 1988-02-16 | Crinos Industria Farmaco | Procedimento per l'ottenimento di polidesossiribonucleotidi chimicamente definiti e riproducibili e prodotto farmacologicamente attivo risultante |
| US5223609A (en) * | 1986-04-17 | 1993-06-29 | Crinos Industria Farmacobiologica S.P.A. | Process for obtaining chemically defined and reproducible polydeoxyribonucleotides |
| US6699985B2 (en) * | 1991-08-21 | 2004-03-02 | Arsinur Burcoglu | Method of treating HIV infection and related secondary infections thereof |
| US5977083A (en) * | 1991-08-21 | 1999-11-02 | Burcoglu; Arsinur | Method for using polynucleotides, oligonucleotides and derivatives thereof to treat various disease states |
| IT1252174B (it) * | 1991-12-09 | 1995-06-05 | Crinos Industria Farmaco | Oligodesossimibonucleotidi ad attivita' antiischemica e procedimenti per il loro ottenimento |
| DE9202745U1 (de) | 1992-03-02 | 1992-04-30 | Howmedica Gmbh, 2314 Schoenkirchen | Vorrichtung zum Verspannen von Wirbeln der menschlichen Wirbelsäule |
| US5578716A (en) * | 1993-12-01 | 1996-11-26 | Mcgill University | DNA methyltransferase antisense oligonucleotides |
| EP1202750A4 (en) * | 1997-04-28 | 2002-10-16 | Arsinur Burcoglu | METHOD FOR THE TREATMENT OF HIV INFECTIONS AND THEIR OPPORTUNISTIC INFECTIONS |
| AU8125098A (en) | 1997-05-30 | 1998-12-30 | Mcgill University | Dna methyltransferase genomic sequences and antisense oligonucleotides |
| US6177545B1 (en) | 1997-09-02 | 2001-01-23 | Insight Strategy & Marketing Ltd. | Heparanase specific molecular probes and their use in research and medical applications |
| DE19740384A1 (de) | 1997-09-08 | 1999-03-11 | Max Delbrueck Centrum | Antisense Oligodesoxynukleotide (ODN) gegen Proteinkinase C (PKC)-Isoformen, ihre Verwendung und pharmazeutische Zubereitungen dieser ODN |
| WO2000074634A2 (en) * | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Au Jessie L S | Methods and compositions for modulating cell proliferation and cell death |
| HUP0700079A2 (en) * | 2000-12-29 | 2007-05-02 | Savient Pharmaceuticals | Isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof |
| US6770753B2 (en) | 2001-07-05 | 2004-08-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Phosphorothioate antisense heparanase oligonucleotides |
| WO2003027313A2 (en) | 2001-09-24 | 2003-04-03 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | SUPPRESSORS OF CpG OLIGONUCLEOTIDES AND METHODS OF USE |
| US20050032882A1 (en) * | 2002-03-06 | 2005-02-10 | Sophie Chen | Botanical extract compositions and methods of use |
| UA83628C2 (ru) * | 2002-05-31 | 2008-08-11 | Клиникум Дер Универзитет Регенсбург | Способ защиты эндотелиальных и эпителиальных клеток во время трансплантации алогенных стволовых клеток |
| MXPA05000272A (es) * | 2002-07-01 | 2005-09-20 | Savient Pharmaceuticals Inc | Anticuerpos y usos de ellos. |
| EP1550462B1 (en) | 2002-08-06 | 2012-01-25 | Toray Industries, Inc. | Remedy or preventive for kidney disease and method of diagnosing kidney disease |
| DE10244453A1 (de) | 2002-09-24 | 2004-04-01 | Phenomiques Gmbh | Hemmung der Proteinkinase C-alpha zur Behandlung von Krankheiten |
| US7803781B2 (en) | 2003-02-28 | 2010-09-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression |
| AU2006222045B2 (en) | 2005-03-03 | 2011-10-20 | Gentium Spa | Oligodeoxyribonucleotides of 4000-10000 Dalton for treating tumors |
| EP1872787A1 (en) | 2006-06-27 | 2008-01-02 | Gentium S.p.A. | Use of defibrotide for the inhibition of heparanase |
| EP1982722A1 (en) | 2007-04-16 | 2008-10-22 | Gentium S.p.A. | Use of oligotide for the treatment of renal diseases |
-
2003
- 2003-09-05 IT IT001714A patent/ITMI20031714A1/it unknown
-
2004
- 2004-08-27 MX MXPA06002489A patent/MXPA06002489A/es active IP Right Grant
- 2004-08-27 RU RU2006109210/15A patent/RU2348413C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-08-27 CA CA2537226A patent/CA2537226C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-27 WO PCT/EP2004/009723 patent/WO2005023273A1/en not_active Ceased
- 2004-08-27 ES ES04764686T patent/ES2308223T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-27 PT PT04764686T patent/PT1660100E/pt unknown
- 2004-08-27 EP EP04764686A patent/EP1660100B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-27 UA UAA200602374A patent/UA83500C2/uk unknown
- 2004-08-27 AT AT04764686T patent/ATE399558T1/de active
- 2004-08-27 JP JP2006525096A patent/JP4671962B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-27 DE DE602004014787T patent/DE602004014787D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-27 CN CNB2004800253315A patent/CN100490820C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-27 ZA ZA200601852A patent/ZA200601852B/en unknown
- 2004-08-27 RS YUP-2006/0154A patent/RS20060154A/sr unknown
- 2004-08-27 BR BRPI0414114-8A patent/BRPI0414114A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-08-27 AU AU2004269896A patent/AU2004269896B2/en not_active Ceased
- 2004-08-27 DK DK04764686T patent/DK1660100T3/da active
- 2004-08-27 KR KR1020067004451A patent/KR20060061367A/ko not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-02-16 IL IL173785A patent/IL173785A0/en unknown
- 2006-02-28 IS IS8334A patent/IS8334A/is unknown
- 2006-03-02 US US11/366,243 patent/US8551967B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-28 NO NO20061402A patent/NO20061402L/no not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-09-06 US US14/019,674 patent/US20140005256A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN100490820C (zh) | 2009-05-27 |
| IL173785A0 (en) | 2006-07-05 |
| DK1660100T3 (da) | 2008-11-10 |
| ITMI20031714A1 (it) | 2005-03-06 |
| NO20061402L (no) | 2006-03-28 |
| RU2348413C2 (ru) | 2009-03-10 |
| CA2537226C (en) | 2016-05-03 |
| ATE399558T1 (de) | 2008-07-15 |
| DE602004014787D1 (de) | 2008-08-14 |
| WO2005023273A1 (en) | 2005-03-17 |
| US20140005256A1 (en) | 2014-01-02 |
| UA83500C2 (uk) | 2008-07-25 |
| JP2007504194A (ja) | 2007-03-01 |
| AU2004269896A1 (en) | 2005-03-17 |
| CA2537226A1 (en) | 2005-03-17 |
| IS8334A (is) | 2006-02-28 |
| ZA200601852B (en) | 2007-06-27 |
| RU2006109210A (ru) | 2007-10-10 |
| MXPA06002489A (es) | 2006-06-20 |
| PT1660100E (pt) | 2008-10-14 |
| CN1845746A (zh) | 2006-10-11 |
| AU2004269896B2 (en) | 2009-11-19 |
| US8551967B2 (en) | 2013-10-08 |
| KR20060061367A (ko) | 2006-06-07 |
| JP4671962B2 (ja) | 2011-04-20 |
| ES2308223T3 (es) | 2008-12-01 |
| US20060211646A1 (en) | 2006-09-21 |
| EP1660100B1 (en) | 2008-07-02 |
| BRPI0414114A (pt) | 2006-10-31 |
| EP1660100A1 (en) | 2006-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20140005256A1 (en) | Formulations with anti-tumour action | |
| US11291644B2 (en) | Preventing pulmonary recurrence of cancer with lipid-complexed cisplatin | |
| US11857631B2 (en) | Protection and delivery of multiple therapeutic proteins | |
| RU2721116C2 (ru) | Композиции для лечения поражений тканей | |
| KR102335750B1 (ko) | 세균 세포막 부착성 생체활성 유리나노입자 | |
| Huisman et al. | Accelerated cisplatin and high-dose epirubicin with G-CSF support in patients with relapsed non-small-cell lung cancer: feasibility and efficacy | |
| Karita et al. | The antitumor effect of liposome-encapsulated cisplatin on rat osteosarcoma and its enhancement by caffeine | |
| WO2018022929A1 (en) | Gel-bound compositions for radiotherapy and uses thereof | |
| CN107898785B (zh) | 氧化苦参碱在制备抗破骨细胞介导的骨丢失药物中的应用 | |
| Chai et al. | On site activation of genetically-engineered macrophages for treatment of post-orthopedic surgery associated complications | |
| WO2025155926A1 (en) | Nad(h) nanoparticles and methods of reducing vein graft injury and improving vein graft health | |
| JP2023545990A (ja) | がんの新規な処置レジメン | |
| JPH0460093B2 (sr) | ||
| Niu | Self-Assembled Doxorubicin-Dextran Sulfate Complexes in Hydrogel as Delivery System for Chemotherapy Following Breast Tumor Removal |