RS20060157A

RS20060157A - Postupak proizvodnje thip-a

Info

Publication number: RS20060157A
Application number: YUP-2006/0157A
Authority: RS
Inventors: Robert Dancer; Hans Petersen; Sommer Michael Bech
Original assignee: H.Lundbeck A/S.,
Priority date: 2003-09-05
Filing date: 2004-09-01
Publication date: 2008-06-05
Also published as: US7371863B2; EA200600542A1; JP2007504179A; HK1096398A1; EP1664060A1; IL174070A0; NO20061424L; CN1845928A; AR045540A1; IL174070A; CA2537840C; AU2004270323B2; NZ545178A; CN101497619A; US20070112198A1; CA2537840A1; BRPI0413741A; KR20060069482A; CN100482668C; MEP1708A

Abstract

Sadašnji pronalazak se odnosi na novi postupak pripremanja gaboksadola (THIP), koji je koristan za lečenje poremećaja sna. Posebno postupak pripremanja THIP koji se sastoji od reagovanja jedinjenja formule (8b) ili njegove soli sa kiselinom, tipično mineralnom kiselinom, da se dobije THIP kao kisela adiciona so. Sadašnji pronalazak se takođe odnosi na nekoliko intermedijarnih proizvoda.

Description

POSTUPAK PROIZVODNJE THIP-a

Oblast pronalaska

Sadašnji pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje jedinjenja 4,5,6,7-tetrahidroizoksazolo[5,4-c9]piridin-3-ol (THIP) koje ima INN ime Gaboksadol, i takođe novog intermedijarnog proizvoda, kao što je izoksazolo[5,4-c]piridin-3-ol (HIP), koji se upotrebljava u ovom postupku.

Stanje tehnike

Receptori glavnog inhibitornog neurotransmitera, gamaamino buterne kiseline (GABA) su podeljeni u dve glavne klase: GABAAreceptore koji su članovi superfamilije ligandom premošćenog jonskog kanala; i GABABreceptori koji su G-protein spareni receptori.

U brojnim kliničkim stanjima, hiperaktivnost GABA sistema hipotetički predstavlja naznačeni mehanizam patologije koja je u pitanju. Ova stanja uključuju epilepsiju, anksioznost, stres, poremećaje sna i bol. Ipak, iako su pozitivni modulatori GABAAreceptor kompleksa, kao što su benzodiazepini, u brojnim slučajevima vrlo efikasni, postoji opšti konsenzus da neselektivni benzodiazepini proizvode mnoge sporedne efekte tako da su jedinjenja koja zamenjuju ona koja se trenutno upotrebljavaju neophodna (Costa and GuidottoTrends Pharmacol. Sci.1996, 17, 192-200).

Sadašnji pronalazak obezbeđuje ne-steroidna i ne-benzodiazepin jedinjenja koja imaju direktnu interakciju sa prepoznatim položajem na GABAAreceptom kao agonisti, što ima korisne efekte u stanjima bolesti koja se odnose na redukovanu neurostoroidalnu aktivaciju.

Ove bolesti, uključujući predmenstrualni sindrom, postnatalnu depresiju i disforične poremećaje usled post menopauze, se značajno uspešnije tretiraju sa GABAAagonistima nego sa benzodiazepinima i neurosteroidima koji proizvode toleranciju nakon kratkog perioda tretmana.

Moćni GABA agonist 4,5,6,7-tetrahidroizoksazolo[5,4-c9]piridin-3-ol (THIP) je otkriven u EP 000 338 B1 pri čemu je takođe opisan postupak pravljenja jedinjenja. THIP je koristan za lečenje poremećaja sna što je otkriveno u EP 840601 B1.

Definicije

Engleski član "a" kada se ovde koristi znači "jedan ili više" ili "bar jedan", osim gde je očigledno iz teksta da znači jedan.

Pojam "C^alkil", "Ci-ealkil", ili "C^alkil" kako se ovde koristi se odnosi na račvastu ili neračvastu alkil grupu koja ima jedan do četiri, jedan do šest, jedan do dvanaest atoma ugljenika, svaki posebno, uključujući ali ne ograničavajući na metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil i 2-metil-1-propil.

Pojam "Ci_6alkoksi", ili "C^^alkoksi" kako se to ovde upotrebljava označava takve grupe u kojima je C^alkil ili C-i_12alkil kao što je gore definisano i vezan je putem kiseonika, uključujući ali ne ograničavajući na metoksi, etoksi, 1-propoksi, 1-butoksi.

Pojam "C2_6alkenil", ili "C2_12alkenir kako se to ovde upotrebljava, svaki posebno, označava takve grupe koje imaju dva do šest atoma ugljenika, ili dva do dvanaest atoma ugljenika, uključujući jednu dvogubu vezu svaka posebno, uključujući ali ne ograničavajući na etenil, propenil, i butenil.

Pojam "Ci^alkilen" kako se to ovde koristi se odnosi na račvastu ili neračvastu alkilen grupu koja ima jedan do 6 atoma ugljeriika, uključujući ali ne ograničavajući na metilen, i etilen.

Pojam "C3-8Cikloalkil" kako se to ovde koristi označava monociklični ili biciklični ugljenikov niz koji ima tri do osam atoma ugljenika, uključujući ali ne ograničavajući na ciklopropil, ciklopentil, i cikloheksil.

Pojam "C3.8Cikloalkenil" kako se to ovde korisi označava monociklični ili biciklični ugljenikov niz koji ima tri do 8 atoma ugljenika uključujući jednu dvogubu vezu.

Pojam "Ci-i2alkil hloroformat" označava takve grupe u kojima je Ci_12-alkil, kao što je C^-alkil, kao što je gore definisano i njegov estar deo je hloroformat, uključujući ali ne ograničavajući na metil hloroformat ili etil hloroformat.

Pojam "acil" kako se to ovde koristi se odnosi na formil, C^e-alk(en/in)ilkarbonil, arilkarbonil, aril-C1.6-alk(en/in)ilkarbonil, C3_8-cikloalk(en)ilkarbonil ili C3.8-cikloalk(en)il-C1.6-alk(en/in)il-karbonil grupu.

Izraz Ci.6-alk(en/in)il znači C^-alkil, C2_6-alkenil ili C2_6-alkinil grupa. Izraz C3_8-cikloalk(en)il znači C3.8-cikloalkil- ili cikloalkenil grupa.

Pojam "aril" kako se to ovde koristi se odnosi na karbociklične, aromatične sisteme kao što su fenil i naftil.

Pojam "heteroaril" kako se to ovde koristi se odnosi na 5- do 6-člane aromatične sisteme koji sadrže 1 do 5 atoma ugljenika i jedan ili više heteroatoma odabranih od O, S ili N, kao što su 5-člani monociklični prstenovi kao što su oksatiazoli, dioksazoli, ditiazoli, oksadiazoli, tiadiazoli, triazoli, izoksazoli, oksazoli, izotiazoli, tiazoli, imidazoli, pirazoli, piroli, furan(i), ili tiofen(i), n.pr., 3/-/-1,2,3-oksatioazol, 1,3,2-oksatiazol, 1,3,2-dioksazol, 3/-/-1,2,3-ditiazol, 1,3,2-ditiazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1H-1,2,3-triazol, izoksazol, oksazol, izotiazol, tiazol, 1/-/-imidazol, 1H-pirazol, 1H-pirol, furan ili tiofen, ili 6-člane monociklične prstenove kao što su oksatiazini, dioksazini, ditiazini, oksadiazini, tiadiazini, triazini, oksazini, tiazini, pirazini, piridazini, pirimidini, oksatiini, dioksini, ditiini, piridini, pirani ili tiini, n.pr., 1,2,3-oksatiazin, 1,2,4-oksatiazin, 1,2,5-oksatiazin, 1,4,2-oksatiazin, 1,4,3-oksatiazin, 1,2,3-dioksazin, 1,2,4-dioksazin, 4/-/-1,3,2-dioksazin, 1,4,2-dioksazin, 2/-/-1,5,2-dioksazin, 1,2,3-ditiazin, 1,2,4-ditiazin, 4H-1,3,2-ditiazin, 1,4,2-ditiazin, 2H-1,5,2-ditiazin, 2H-1,2,3-oksadiazin,2H-1,2,4-oksadiazin, 2H-1,2,5-oksadiazin, 2H-1,2,6-oksadiazin, 2H-1.3.4-oksadiazin, 2H-1,2,3-tiadiazin, 2H-1,2,4-tiadiazin, 2H-1,2,5-tiadiazin,2H-1,2,6-tiadiazin, 2H-1,3,4-tiadiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 2H-1.2-oksazin, 2H-1,3-oksazin, 2H-1,4-oksazin, 2H-1,2-tiazin, 2H-1,3-tiazin,2H-1,4-tiazin, pirazin, piridazin, pirimidin, 4H-1,3-oksatiin, 1,4-oksatiin, 4H-1,3-dioksin, 1,4-dioksin, 4/-/-1,3-ditiin, 1,4-ditiin, piridin, 2/-/-piran ili 2H-tiin.

Pojam "zakiseljavanje" kako se to ovde koristi znači da je dodata kiselina reakcionoj smeši da se podesi pH na ispod pH 6,5.

Pojam "napuštajuća grupa" kako se to ovde koristi je dobro poznat izraz stručnom hemičaru, čiji su primeri halogeni, kao što su Br, Cl, J, ili mezilat ili tozilat.

Pojam "so" kako se to ovde koristi ima nameru da znači bilo koja so koju određeno jedinjenje može formirati,'i uobičajno ima nameru da obuhvati kisele adicione soli, ipak, jedinjenja mogu takođe formirati druge soli sa bazama, kao što su metalne soli, n.pr., natrijum soli, i amonijum soli, n.pr., soli amina, kao što je trietilamin.

Pojam "kisela adiciona so" kako se to ovde koristi ima nameru da znači bilo koja kisela adiciona so koru određeno jedinjenje može formirati nakon reakcije jedinjenja sa kiselinom u rastvaraču, kao što je to poznato stručnjaku iz ove oblasti nauke. Odgovarajući primeri su hlorovodonična kiselina, bromvodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina i slično. Drugi odgovarajući primeri su organske soli kao što su sirćetna, propionska, glikolna, oksalna, malonska, ćilibarna, limunova kiselina i slično.

Pojam "blago redukciono sredstvo" kako se to ovde koristi je dobro poznat izraz stučnim hemičarima, sa referencom učinjenom prema Brown, H.C; Krishnamurthv;Tetrahedron,35, 1979, pp 567-607. Odgovarajući primeri su hidroborati.

Pojam "nukleofil" kako se to ovde koristi je dobro poznat izraz stručnom hemičaru, i referenca je učinjena prema "Advanced Organic Chemistrv"

(3<rd>edition), Jerry March, Wiley-lnterscience. Pojam "meki nukleofil" kakose to ovde koristi je takođe opisan u "Advanced Organic Chemistrv" (3<rd>edition), Jerry March, Wiley-lnterscience. Odgovarajući primeri su Cl", Br", J", ili NC-S".

Pojam "reagens za dehidrataciju" kako se to ovde koristi je dobro poznat izraz stručnom hemičaru, i ima nameru da pokrije agense, kao što su tionilhlorid, hloroformat kao što je izobutilhloroformat, ili karbodiimid kao"što je DCI/DCC.

Opis pronalaska

Sadašnji pronalazak se odnosi na novi postupak proizvodnje jedinjenja 4,5,6,7-tetrahidroizoksazolo[5,4-c9]piridin-3-ol (THIP).

U jednom aspektu sadašnji pronalazak se odnosi na postupak pripremanja THIP koji se sastoji od koraka:

a) reagovanja jedinjenja formule (2)

sa sredstvom za alkiliranje formule (3)

pri čemusu R<2>i R<3>nezavisno odabrani od H, d.^alkil, C2-i2alkenil, C3.8cikloalkil, C3_8cikloalkenil, acil, aril, ili heteroaril, opciono supstituisan sa C1_12alkil, C^alkoksi, ili aril; i

L je napuštajuća grupa,

da se dobije kvaternarna so formula (4)

pri čemu su L,R<2>iR3 kao što je gore definisano,

b) reagovanja kvaternarne soli (4) sa blagim redukcionim sredstvom da se dobije jedinjenje formule (5)

Pri čemu su R<2>i R<3>kao što je gore definisano,

c) reagovanja jedinjenja formule (5) sa reagensom formule (6a)

pri čemu je R' C112alkil, C212alkenil, C3_8cikloalkil, C3_8cikloalkenil, acil, ili

aril, opciono supstituisan sa Ci_12alkil, C-i_i2alkoksi, ili aril,

X je napuštajuća grupa,

Y je O ili S,

Zje O, S ili CLealkil,

opciono praćeno reakcijom sa nukleofilom,

da se dobije smeša jedinjenja formule (7a) i jedinjenja (7b)

pri čemu su Y, Z, i R' kao stoje gore definisano.

d) reagovanja smeša (7a) i (7b) sa nukleofilom, praćeno zakiseljavanjem, da se dobije jedinjenje formule (8a)

pri čemu su Y, Z, i R' kao što je gore definisano,

e) reagovanja jedinjenja formule (8a)

sa kiselinom da se dobije THIP kao kisela adiciona so.

U daljem aspektu sadašnji pronalazak se odnosi na postupak pripremanja THIP pri čemu su koraci a i b kao što je to gore dato, i sastoji se od daljih koraka:

c2) reagovanja jedinjenja formule (5) sa reagensom formule (6b)

Pri čemu je R Ci_12alkil, C2-i2alkenil, C3-8cikloalkil, C3^cikloalkenil, acil ili aril, opciono supstituisan sa Ci.12alkil, C^alkoksi, ili aril,

U je N iliCR<1>, pri čemu je R<1>H ili R,

W je O, S ili NR<4>, pri čemu je R<4>H ili R,

opciono praćeno reakcijom sa nukleofilom,

da se dobije smeša jedinjenja formule (7c) i jedinjenja (7d)

pri čemu je R C^alkil, C2.12alkenil, C^cikloalkil, C3.8cikloalkenil, acil, ili aril, opciono supstituisan sa C-i_12alkil, C^alkoksi, ili aril,

U' je NH ili CHR<1>, pri čemu je R<1>H ili R,

W je O, S ili NR4, pri čemu je R4 H ili R,

d2) reagovanja smeše (7c) i (7d) sa nukleofilom, praćeno zakiseljavanjem, da se dobije jedinjenje formule (8b)

pri čemu su W, U', i R kao što je gore definisano,

e2) reagovanja jedinjenja formule (8b) sa kiselinom da se dobije THIP kao kisela adiciona so.

Jedinjenje formule (2)

je novo i može biti pripremljeno koracima koji obuhvataju:

i) reagovanje jedinjenja formule (9)

Pri čemu je R" C^alkil (kao što su metil, etil, n-propil, n-butil), sa hidroksilamin hidrohloridom i bazom, kao što je NaOH, da se dobije jedinjenje formule (10)

i ii) reagovanja jedinjenja formule (10) sa sredstvom za dehidrataciju da se dobije (2). Baza treba da bude dovoljno jaka da podesi pH>9,

pretpostavljeno >10.

Tipična jedinjenja formule (9) su metil i etil 3-hidroksi-izonikotinat, koja su opisana u (Contribution No. 240 iz istraživačkih laboratorija Hoffmann-La Roche Inc.), Svnthetic Tuberculostats. II, pages 547-554, od H. Herbert

Fox-a. Jedinjenje 3,/V-dihidroksi-izonikotinamid (10) je opisano kod Ceskoslov. Farm. 11,1962, pages 76-79, i u Acta Facultatis

Pharmaceuticae Bohemoslovenicae TOM. IV. 1962, pages 65-91.

U daljem aspektu sadašnji pronalazak se odnosi na postupak pripremanja jedinjenja formule (2) koji se sastoji od reagovanja jedinjenja formule (10)

sa sredstvom za dehidrataciju da se dobije (2). U jednoj realizaciji sredstvo za dehidrataciju je odabrano od tionilhlorida, hloroformata, ili karbodiimida. Tipična sredstva za dehidrataciju su tionilhlorid, izobutil hloroformat, i DCI/DCC. U skladu sa tim, sadašnji pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje formule (2)

ili njegove soli. U jednoj realizaciji so je kisela adiciona so, kao što je kisela so hlorovodonične kiseline, bromvodonične kiseline, azotne kiseline, sumporne kiseline, ili fosforne kiseline. U sledećoj realizaciji ono je slobodna baza.

U koraku sadašnjeg postupka reakcija se tipično obavlja u organskom rastvaraču. U jednom koraku realizacije obavlja se u polarnom rastvaraču, kao što je NMP.

U sredstvu za alkiliranje formule (3) R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od H, Ci.i2alkil, C2_12alkenil, C3.8cikloalkil, C3.8cikloalkenil, acil, aril, ili heteroaril, opciono supstituisan sa Ci_12alkil, C^^alkoksi, ili aril, L je napuštajuća grupa, n.pr., Br, Cl, J, OMovi ili OTovi. Kada su R<2>i R3 nezavisno odabrani od C-i.^alkil, C2_i2alkenil, C3.8cikloalkil, C^cikloalkenil, acil, aril, ili heteroaril, svaki od obih supstituenata može biti opciono supstituisan sa C1_i2alkil, Ci.^alkoksi, ili aril. U daljoj realizaciji jedan od R<2>i R<3>je Hadrugi je kao što je gore dato. Tipično,R<2>i R<3>su nezavisno odabrani od H, metil, etil, alil, fenacil, fenil ili metoksifenil. Tipično, L je odabrana od Br, Cl, J, OMova, ili OTova. Primeri sredstava za alkiliranje su odabrana od MeJ, EtJ, BzBr, p-CH3OC6H4CH2Br, alilBr, i korespondirajućih mezilata (OMovi) i tozilata (OTovi).

U koraku b sadašnjeg postupka reakcija se obavlja u organskom ili neorganskom rastvaraču, ili njihovoj smeši. U jednoj realizaciji korak be se obavlja u alkoholu i vodi, kao što je to vodeni etanol.

Tipično, blago redukciono sredstvo u koraku bje odabrano od LiBH4ili NaBH4.

U koraku c jedna alternativa je da reaguje jedinjenje formule (5) sa reagensom formule (6a)

pri čemu je R' C^alkil, C2-i2alkenil, C3_8cikloalkil, C3_8cikloalkenil, acil, ili aril, ili heteroaril, opciono supstituisan sa C1_12alkilfC^^alkoksi, ili aril,

X je napuštajuća grupa,

Y je O ili S, i

Z je 0, S ili C^alkil. Kada je Z Ci_6alkil može biti neophodno dalje reagovati sa nukleofilom kao što su Cl", Br", J", ili NC-S". U jednoj realizaciji R' je C^alkil, C2-6alkenil, C3_acikloalkil, C3.8cikloalkenil, acil, ili fenil, opciono supstituisan sa C^alkil, C^alkoksi, ili fenil,

X je odabran od Cl, Br, J,

YjeO,i

Z je O. Posebno, reagens formule (6a) je odabran od d_i2alkil hloroformata, ili d.12alkil hlorotiolformata, tipično, d_6alkil hloroformata, kao što je metil hloroformat, etil hloroformat, ili d_6alkil hlorotiolformat, kao što je etil hlorotiolformat.

Sledeća alternativa u koraku c je da prvo zaštiti jedinjenje formule (5) kao karbonat ili karbamat, kao što je f-butil- ili 2,2,2-trihloroetilkarbonat/karbamat, i potom reaguje sa reagensom formule (6a), da se dobije smeša jedinjenja formule (7a) i jedinjenja formule (7b).

U koraku c2 jedna alternativa je da reaguje jedinjenje formule (5) sa reagensom formule (6b)

pri čemu je R d.12alkil, C2-i2alkenil, C3.8cikloalkil, C3_8cikloalkenil, acil, ili aril, opciono supstituisan sa C1.12alkil, d_12alkoksi, ili aril,

U je N ili CR<1>, pri čemu je R<1>H ili R,

W je O, S ili NR<4>, pri čemu je R<4>H ili R,

opciono praćeno reakcijom sa nukleofilom kao što su Cl", Br", J", ili NC-S", da se dobije smeša jedinjenja formule (7c) i jedinjenja formule (7d)

Pri čemu su U', W, i R kao što je gore definisano. U jednoj realizaciji R je C^alkil, C2-6alkenil, C3.8cikloalkil, C3_8cikloalkenil, acil, ili fenil, opciono supstituisan sa C^alkil, C^alkoksi, ili fenil,

U'je NH ili CHR<1>, pri čemu jeR<1>H, d-ealkil, C2-6alkenil, C3.8cikloalkil, C3.8cikloalkenil, acil, ili fenil, opciono supstituisan sa C-|.6alkil, C-^alkoksi, ili fenil,

W je O, S iliNR<4>, pri čemu je R<4>H, C^alkil, C2.6alkenil, C3.8cikloalkil, C3_8cikloalkenil, acil, ili fenil, opciono supstituisan sa C^alkil, C^alkoksi, ili fenil, i nukleofil je odabran od Cl", Br", J", ili NC-S". Posebno, reagens formule (6b) je odabran od izocijanata kao što je izopropil izocijanat ili fenil izocijanat, ili izotiocijanata kao što je fenil izotiocijanat, ili ketena.

U koraku d smeša (7a) i (7b) reaguje sa nukleofilom, tipično mekim nukleofilom, praćeno zakiseljavanjem, da se dobije jedinjenje formule (8a)

pri čemu su Y, Z i R' kao što je gore definisano. U jednoj realizaciji meki nukleofil je amonijak, amin, diamin, tiol, tiolat, sulfid u rastvaraču, kao što je vodeni ili organski rastvor. Primeri mekih nukleofila su vodeni rastvor amonijaka, metilamin, ili etilenediamin. Korak zakiseljavanja može se obaviti podešavanjem pH na <5. U daljim realizacijama zakiseljavanje se obavlja podešavanjem pH do<<>4, tipično<<>3, kao što je<<>2, n.pr., pH je oko 1. Tipično, vodeni rastvor kiseline je mineralna kiselina, kao što je

hlorovodonična kiselina, bromvodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, ili fosforna kiselina.

Kao što je pomenuto gore u koraku d, nukleofil je vodeni ili organski rastvor. Pretpostavljeno, nakon reakcije sa nukleofilom vodena faza se odvaja, praćeno zakiseljavanjem kao što je gore naglašeno, i ekstrakcijom u organsku fazu, n.pr., etilacetat. Ovaj korak prečišćavanja obezbeđuje jedinjenje formule (8a) ili njegovu so sa vrlo velikom čistoćom, tipično, više od 98%, kao što je više od 99% prema HPLC (kao što je analitički postupak HPLC kao što je to u donjem tekstu opisano).

U koraku d2 smeša (7c) i (7d) reaguje sa nukleofilom, tipično mekim

nukleofilom, praćeno zakiseljavanjem, da se dobije jedinjenje formule (8b) •

pri čemu su U', W i R kao stoje gore definisano. U jednoj realizaciji meki nukleofil je amonijak, amin, diamin, tiol, tiolat, sulfid u rastvaraču, kao što je vodeni ili organski rastvor. Primeri mekih nukleofila su vodeni rastvor amonijaka, metilamin, ili etilenediamin. Korak zakiseljavanja može se obaviti podešavanjem pH na £5. U daljim realizacijama zakiseljavanje se obavlja podešavanjem pH do £4, tipično<<>3, kao stoje<<>2, n.pr., pH je oko 1. Tipično, vodeni rastvor kiseline je mineralna kiselina, kao što je hlorovodonična kiselina, bromvodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, ili fosforna kiselina.

Kao što je pomenuto u koraku d (ili d2), nukleofil je vodeni ili organski rastvor. Pretpostavljeno, nakon reakcije sa nukleofilom vodena faza se odvaja, praćeno zakiseljavanjem kao što je gore naglašeno, i ekstrakcijom u organsku fazu, n.pr., etilacetat. Ovaj korak prečišćavanja obezbeđuje jedinjenje formule (8a) (ili (8b)) ili njegovu so sa vrlo velikom čistoćom, tipično, više od 98%, kao što je više od 99% prema HPLC (kao što je analitički postupak HPLC kao što je to u donjem tekstu opisano).

U koraku e (ili e2) jedinjenje formule (8a) (ili (8b)) ili njegova so reaguje sa kiselinom, tipično mineralnom kiselinom, da se dobije THIP kao kisela adiciona so. Reakcija se tipično obavlja u organskom rastvaraču, kao što je organska karbonska kiselina, n.pr., sirćetna kiselina. Primeri odgovarajućih mineralnih kiselina su hlorovodonična kiselina, bromvodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, ili fosforna kiselina.

U skladu sa tim, dalji aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na postupak pripremanja THIP koji se sastoji od reagovanja jedinjenja formule (8a) ili njegove soli

pri čemu je R' Ci_12alkil, C2.i2alkenil, C3.8cikloalkil, C3.8cikloalkenil, acil, ili aril, opciono supstituisan sa jednim ili više C^alkil, Ci.^alkoksi, ili aril, Y je O ili S, i

Zje O, S ili d-ealkil,

sa kiselinom, tipično mineralnom kiselinom, da se dobije THIP kao kisela adiciona so. Reakcija se tipično obavlja u organskom rastvaraču, kao što je organska karbonska kiselina, n.pr., sirćetna kiselina. Primeri odgovarajućih mineralnih kiselina su hlorovodonična kiselina, bromvodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, ili fosforna kiselina.

Pošto je jedinjenje formule (8a) korisno kao inlermedijarni proizvod u pripremanju THIP, ono je dalji aspekt sadašnjeg pronalaska.

Tako se sadašnji pronalazak odnosi na jedinjenje formule (8a)

pri čemu je R' d.12alkil, d-^alkenil, C3.8cikloalkil, C3.8cikloalkenil, acil, ili aril, opciono supstituisan sa jednim ili više C1.12alkil, d.12alkoksi, ili aril, Y je O ili S,

Z je O, S ili d-ealkil, ili

njegova so. U jednoj realizaciji R' je d-ealkil, C2.6alkenil, C3.8cikloalkil, C3_8cikloalkenil, acil, ili fenil, opciono supstituisan sa d-ealkil, d^alkoksi, ili fenil. U sledećoj realizaciji Y je O. U sledećoj realizaciji Z je O. U daljoj realizaciji Y i Z su oba O, a R' je odabran od bilo kog od gornjih supstituenata kao što su d-6a'kil, ili benzil.

Šta više, dalji aspekt sadašnjeg pronalaska se odnosi na postupak pripremanja THIP koji se sastoji od reagovanja jedinjenja formule (8b) ili njegove soli

pri čemu je R C^alkil, C2.i2alkenil, C3.8cikloalkil, C3.8cikloalkenil, acil, ili aril, opciono supstituisan sa jednim ili više C^^alkil, C^alkoksi, ili aril, U' je NH ili CHR<1>, pri čemu jeR1 H, C^alkil, C^alkenil, C^cikloalkil, C3_8cikloalkenil, acil, ili fenil, opciono supstituisan sa C^alkil, C^alkoksi, ili fenil,

Wje O, S ili NR<4>, pri čemu je R<4>H, C^alkil, C2^alkenil, C^cikloalkil, C3_8cikloalkenil, acil, ili fenil, opciono supstituisan sa C^alkil, C^alkoksi, ili fenil,

Pošto je jedinjenje formule (8b) koristan intermedijaran proizvod u pripremanju THIP, ono je dalji aspekt sadašnjeg pronalaska.

Tako se sadašnji pronalazak odnosi na jedinjenje formule (8b)

Pri čemu je R Ci_i2alkil, C2.12alkenil, C3_8cikloalkil, C3.8cikloalkenil, acil, ili aril, opciono supstituisan sa jednim ili više d-i2alkil, C^^alkoksi, ili aril, U' je NH ili CHR<1>, pri čemu jeR<1>H, d-ealkil, C2.6alkenil, C3.8cikloalkil, C3.8cikloalkenil, acil, ili fenil, opciono supstituisan sa d-ealkil, d_6alkoksi, ili fenil,

W je O, S iliNR<4>, pri čemu jeR<4>H, d-ealkil, C2.6alkenil, C3.8cikloalkil, C3.8cikloalkenil, acil, ili fenil, opciono supstituisan sa C^alkil, d-6alkoksi, ili fenil, ili

njegova so. U jednoj realizaciji R je d-ealkil, C^alkenil, C3.8cikloalkil, C3.8cikloalkenil, acil, ili fenil, opciono supstituisan sa d-ealkil, d_6alkoksi, ili fenil. U sledećoj realizaciji Wje 0 ili S. U daljoj realizaciji W je NR<4>, pri čemu je R<4>H, d-ealkil, C2.6alkenil, C3.8cikloalkil, C3.8cikloalkenil, acil, ili fenil, opciono supstituisan sa d-ealkil, d-6alkoksi, ili fenil. U daljoj realizaciji U'je NH.

Eksperimentalni deo

Sledeći primeri imaju nameru da ilustruju različite realizacije pronalaska i ne treba da se čitaju kao ograničavajuće za obim pronalaska.

Pregled HIP do THIP postupka

Analitički postupak HPLC

HPLC analize se obavljaju prema postupcima koji su dole opisani.

Standardno pripremanje

Malom uzorku (0,1 < mg < 1,0) se dodaje ukupno 1,2 mL mobilne faze, i uzorak se mućka sve dok se u potpunosti ne završi rastvaranje.

Analitički postupak

Uzorak se ubrizga, i oblast željenih najviših vrednosti se meri, kao i ukupna oblast. Proizvod ogleda se izračunava formulom:

Ogled% = Oblast uzorka/Ukupna oblast

U donjem primeru A je opisan postupak pripremanja intermedijarnog proizvoda izoksazolo[5,4-c]piridin-3-ola (HIP)

Primer A

3, N- Dihidroksi- izonikotinamid

Promešanoj suspenziji metil 3-hidroksi-izonikotinata (176 g; 1,15 mol) u voda/led (50/50, 1700 mL), se doda hidroksilamin hidrohlorid (127,9 g; 1,84 mol). Temperatura pada do -5 °C i onda se vodeni NaOH rastvor (454 mL, 28 % w/v) doda kapljično održavajući temperaturu ispod 5 °C tokom dodavanja. Nakon toga se reakciona smeša meša na ambijentalnoj temperaturi 1,5 sat prećeno zagrevanjem do 60 °C. Na ovoj temperaturi pH se podesi na 5,4 dodavanjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (10 M) i u tom trenutku se formira težak talog. Reakcina smeša se onda meša na ambijentalnoj temperaturi praćeno hlađenjem do 5 °C. Onda se pH podesi na 4,0 dodavanjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (10 M), i onda se meša dok se hladi 1,5 sat. Kristali se odvajaju filriranjem, isperu sa vodom (3 x 100 mL), osuše na filteru i onda dalje suše preko noći pri redukovanom pritisku i na 40 °C da daju 3,/V-dihidroksi-izonikotinamid (169,3 g, 96%; HPLC čistoća 98%) kao beli čvrsti oblik. NMRpodaci:<1>H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 6 = 7,55 (1H, d, J=6Hz); 8,11 (1H, d, J=6Hz); 8,32 (1H, s); 9,56 (1H, s, široka najviša vrednost); 11,50 (1H, s, široka najviša vrednost) ppm.

lzoksazolo[ 5, 4- c] piridin- 3- ol ( HIP)

Postupak A

Promešanoj suspenziji 3,/V-dihidroksi-izonikotinamida (50 g; 0,32 mol) u DMF (300 mL), ohlađenoj u vodenom kupatilu na ambijentalnoj temperaturi, dodaje se karbonildiimidazol (DCI) (66,4 g; 0,41 mol). Reakcija se meša preko noći na ambijentalnoj temperaturi.

Sledeći dan se uklanja rastvarač pod redukovanim pritiskom na 70 °C i ostatak se rastvori u vodi i ohladi na ledu. Vrednost pH rastvora (=7,5) se podesi do 4,5 dodavanjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (ukupno 65 mL, 10M). Željeni proizvod se kristališe u velikoj kolipini iz rastvora. Talg se isparava sa ukupno 2/3 zapremine da se uklone tragovi DMF, ohladi se na ledu za par sati i filtrira. Kristali koji se tako dobiju se isperu dva puta sa vodom i dva puta sa etanolom i osuše pod redukovanim pritiskom na 60 °C preko noći da daju izoksazolo[5,4-c]piridin-3-ol (41,7 g, 96%; HPLC čistoća >99%) kao beli čvrsti oblik.

NMR podaci:<1>H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 5 = 7,84 (1H, d, J=6Hz), 8,53 (1H,d,J=6Hz), 9,08(1 H,s) ppm.

Postupak B

Suspenzija 3,A/-dihidroksi-izonikotinamida (168 g; 1,09 mol) u piridinu (1600 mL) koja se energično meša 15 minuta da se obezbedi izjednačena suspenzija, se ohladi na ledenom kupatilu do 5 °C. Tionilhlorid (241 g; 2,03 mol) se doda kapljično tokom 1 sata dok se održava temperatura ispod 10 °C i reakcija se proverava na nereagovani početni materijal sredstvima testa hidroksamskom kiselinom (5% FeCI3u 1M HCI se dodaje uzorku reakcije u etanolu, i ukoliko je prisutna hidroksamska kiselina proizvodi se rozanilin boja). Nakon što je dodavanje završeno uklanja se kupatilo za hlađenje i reakciji se dopušta da se zagreje do ambijentalne temperature tokom 1 sata. Reakciona smeša se sipa u 2 kg led/voda sa energičnim mešanjem i pH se podesi na 3 sa koncentrovanim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (ukupno 1,1 L, 10M). Jedinjenje iz naslova se kristališe i smeša se meša na ledenom kupatilu 2 sata. Smeša se filtrira i ostatak se opere sa vodom, etanolom i dietil etrom i osuši pod redukovanim pritiskom na 60 °C preko noći da se dobije izoksazolo[5,4-c]piridin-3-ol (123 g, 83%; HPLC čistoća 98%) kao beli čvrsti oblik.

NMR podaci:<1>H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 5 = 7,84 (1H, d, J?6Hz), 8,53 (1H,d, J=6Hz), 9,08 (1H,s) ppm.

Primer 1

6- Benzil- 3- hidroksi- izoksazolo[ 5, 4- c] pihdin- 6- ium bromid

Izmešanom rastvoru izoksazolo[5,4-c]piridin-3-ol (50,0 g, 367 mmol) u NMP (100 mL) brzo se kapljično se doda benzil bromid (75,4 g, 441 mmol). Gusti rastvor se meša 24 h. Smeša se onda polako dodaje acetonu (1,5 L) sa mešanjem, i rastvor dobija klice kristala. Mešanje je kontinuirano na sobnoj temperaturi 30 minuta, i onda daljih 1 h u led/voda kupatilu. Smeša se filtrira, ostatak se opere sa acetonom i onda osuši pod vakuumom da se dobije 6-benzil-3-hidroksi-izoksazolo[5,4-c]piridin-6-ium bromid (94,1 g, 83%; HPLC: 91% čisto) kao beli kristalni čvrsti oblik.

NMR podaci:<1>H-NMR (DMSO-d6, 250 MHz) 5 = 6,03 (2H, s), 7,4-7,5 (3H, m), 7,6 (2H, m), 8,54 (1H, d, J=6Hz), 9,03 (1H, d, J=6Hz), 10,15 (1H, s) ppm.

Primer 2

6- Benzil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- izoksazolo[ 5, 4- c] piridin- 3- ol

Izmešanom rastvoru 6-benzil-3-hidroksi-izoksazolo[5,4-c]piridin-6-ium bromida (93 g, 303 mmol) u etanol/voda (500 mL/500 mL) se doda NaBH4(18,66 g, 494 mmol) obazrivo u delovima, održavajući temperaturu ispod 35 °C (pažnja! Pene pri dodavanju!). Smeša se meša 24 h. Smeša se filtrira, i ostatak se opere sa vodom. Kombinovani filtrati se isparavaju pod redukovanim pritiskom sve dok sav etanol ne ispari. Čvrsti oblik počinje da se taloži, pa se tako smeša ohladi u led-voda kupatilu sa mešanjem tokom 30 minuta. Rastvor se filtrira, i ostatak se opere sa hladnom vodom. Ostatak se osuši da se dobije 6-benzil-4,5,6,7-tetrahidro-izoksazolo[5,4-c]piridin-3-ol (48,6 g, 70%; HPLC 94% čisto) kao žućkasti čvrsti oblik. Posle nešto daljeg isparavanja kombinovanih matičnih tečnosti, drugi usev daje daljih 10,3 g (HPLC: 97,7% čisto).

NMR podaci:<1>H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 6 = 2,3 (2H, t, J=6Hz), 2,67 (2H, t, J=6Hz), 3,45 (2H, s), 3,7 (2H, s), 7,2-7,4 (5H, m), 11,3 (1H, bs) ppm.

Primer 3

4, 5, 6, 7- Tetrahidro- izoksazolo[ 5, 4- c] piridin- 3- ol bromhidrat

? Postupak A

Izmešanom rastvoru 6-benzil-4,5,6,7-tetrahidro-izoksazolo[5,4-c]piridin-3-ol (11,5 g, 50 mmol) i DMAP (0,61 g, 5 mmol) u etilacetatu (100 mL) pod atmosferom azota se doda rastvor (Boc)20 (16,4 g, 75 mmol) u etilacetatu (20 mL). Nakon 30 minuta se doda DIPEA (4,35 mL, 25 mmol) i metil hloroformat (7,73 mL, 100 mmol), i smeša se meša 48 h. Smeša se ohladi u led-voda kupatilu, i dodaje se vodeni rastvor amonijaka (25% w/v, 120 mL). Nakon 15 minuta vodena faza se odvaja, i podešava se pH 1,0 dodavanjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (10 M). Ova vodena faza se ekstrakuje dva puta sa etilacetatom, i ovi kombinovani ekstrakti se osuše preko anhidrovanog magnezijumsulfata i isparavaju pod redukovanim pritiskom. Ostatak se rastvori u rastvoru gasnog HBr u sirćetnoj kiselini (33% w/v, 30 mL), i smeša se meša na 40 °C 6 sati. Smeša se onda ohladi u led-voda kupatilu, i dodaje se etanol (90 mL). Formira se talog, i smeša se meša na hladnom narednih 1 h. Smeša se filtrira, i ostatak se opere sa hladnim etanolom i osuši da se dobije 4,5,6,7-tetrahidro-izoksazolo[5,4-c]piridin-3-ol bromhidrat (6,4 g, 58%; HPLC>99% čisto) kao beli čvrsti oblik.

Postupak B

Izmešanom rastvoru 6-benzil-4,5,6,7-tetrahidro-izoksazolo[5,4-c]piridin-3-ol (2,3 g, 10 mmol) u etilacetatu (25 mL) pod atmosferom azota doda se DIPEA (2,6 mL, 15 mmol) i metil hloroformat (2,7 mL, 35 mmol), i smeša se meša 48 h. Smeša se ohladi u led-voda kupatilu, i dodaje se vodeni rastvor amonijaka (25% w/v, 30 mL). Nakon 15 minuta vodena faza se odvaja, i podešava se pH 1,0 dodavanjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (10 M). Ova vodena faza se ekstrakuje dva puta sa etilacetatom, i ovi kombinovani ekstrakti se osuše preko anhidrovanog magnezijumsulfata i isparavaju pod redukovanim pritiskom. Ostatak se rastvori u rastvoru gasnog HBr u sirćetnoj kiselini (33% w/v, 6,3 mL), i smeša se meša na 40 °C 6 sati. Smeša se onda ohladi u led-voda kupatilu, i dodaje se etanol (25 mL). Formira se talog, i smeša se meša na hladnom narednih 1 h. Smeša se filtrira, i ostatak se opere sa hladnim etanolom i osuši da se dobije 4,5,6,7-tetrahidro-izoksazolo[5,4-c]piridin-3-ol bromhidrat (1,35 g, 58%; HPLC>99% čisto) kao beli čvrsti oblik. Dalji usev daje daljih 0,15 g, dovodeći ukupan prinos do 68% (HPLC: >99% čisto).

NMR podaci:<1>H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 8 = 2,6 (2H, t, J=6Hz), 3,35 (2H, t, 6=Hz), 4,3 (2H, s), 9,5 (ca. 2H, bs), ca. 11,6 (ca. 1H, bs) ppm.

Claims

1. Postupak pripremanja THIP,naznačen time,što se sastoji od koraka: a) reagovanja jedinjenja formule (2) sa sredstvom za alkiliranje formule (3) pri čemu suR<2>iR<3>nezavisno odabrani od H, C1.12alkil, C2-i2alkenil, C3_8cikloalkil, C3.8cikloalkenil, acil, aril, ili heteroaril, opciono supstituisan sa C1_12alkil, Ci.<i2alkoksi, ili aril; i L je napuštajuća grupa, da se dobije kvaternarna so formula (4) pri čemu su L, R<2>i R<3>kao što je gore definisano, b) reagovanja kvaternarne soli (4) sa blagim redukcionim sredstvom da se dobije jedinjenje formule (5) Pri čemu su R<2>i R<3>kao što je gore definisano, c) reagovanja jedinjenja formule (5) sa reagensom formule (6a) pri čemu je R' C^^alkil, C2-i2alkenil, C3.8cikloalkil, C3.8cikloalkenil, acil, ili aril, opciono supstituisan sa d.^alkil, d.12alkoksi, ili aril, X je napuštajuća grupa, YJe O ili S, Zje O, S ili d-ealkil, opciono praćeno reakcijom sa nukleofilom, da se dobije smeša jedinjenja formule (7a) i jedinjenja (7b) pri čemu su Y, Z, i R' kao što je gore definisano. d) reagovanja smeša (7a) i (7b) sa nukleofilom, praćeno zakiseljavanjem, da se dobije jedinjenje formule (8a) pri čemu su Y, Z, i R' kao što je gore definisano, e) reagovanja jedinjenja formule (8a) sa kiselinom da se dobije THIP kao kisela adiciona so.

2. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time,što se korak a) obavlja u polarnom rastvaraču, kao što je NMP.

3. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-2, korak a),naznačen time,što su u sredstvu za alkiliranje formule (3) R<2>i R<3>nezavisno odabrani od H, metil, etil, alil, fenacil, fenil, metoksifenil i L je odabran od Br, Cl, J, OMova, ili OTova.

4. Postupak prema zahtevu 3,naznačen time,što je sredstvo za alkiliranje formule (3) odabrano od MeJ, EtJ, BzBr, p-CH3OC6H4CH2Br, alilBr, i korespondirajući mezilata (OMovi) i tozilata (OTovi).

5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-4,naznačen time,što se redukcija u koraku b) obavlja u alkoholu i vodi, kao što je vodeni rastvor etanola.

6. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-5,naznačen time,što je blago redukciono sredstvo u koraku b) LiBH4ili NaBH4.

7. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-6, korak c),naznačen time,što je R' u reagensu formule (6a) d.12alkil, C2-i2alkenil, C3_8cikloalkil, C3_8cikloalkenil, acil, ili aril, opciono supstituisan sa C1_12alkil, d_12alkoksi, ili aril, X je odabran od Cl, Br, J, Y je O ili S, Zje O ili S.

8. Postupak prema zahtevu 7, korak c),naznačen time,što je reagens formule (6a) odabran od d_12alkil hloroformata, kao što su metil hloroformat, etil hloroformat, ili etil hlorotiolformat.

9. Postupak prema zahtevu 1, korak c),naznačen time,što je jedinjenje formule (5) prvo zaštićeno kao karbonat ili karbamat, kao što je f-butil- ili 2,2,2-trihloroetilkarbonat/karbamat, i onda reaguje sa reagensom formule (6a).

10. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-9, korak d),naznačen time,što je nukleofil meki nukleofil, kao što je vodeni rastvor amonijaka, amin ili diamin (kao što su metilamin, etilenediamin), tioli, tiolati, sulfidi, u vodenom ili organskom rastvoru.

11. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-10, korak d),naznačen time,što je reakcija sa nukleofilom praćena zakiseljavanjem podešavanjem pH do <5.

12. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-11,naznačen time,što je korak d) nakon reakcije sa nukleofilom u vodenom rastvoru praćena odvajanjem vodene faze, praćeno zakiseljavanjem sa vodenim rastvorom kiseline, i ekstrakcijom u organsku fazu.

13. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-12,naznačen time,što se jedinjenje formule (8a) ili njegova so prečisti postupkom ekstrakcije od jedne faze ka drugoj.

14. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-13,naznačen time,što se jedinjenje formule (8a) dobija sa velikom čistoćom, više od 98%, pretpostavljeno više od 99% prema HPLC.

15. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-14,naznačen time,što se korak e) obavlja upotrebom mineralne kiseline.

16. Postupak pripremanja jedinjenja formule (2) ,naznačen time,što se sastoji od reagovanja jedinjenja formule (10) sa sredstvom za dehidrataciju, da se dobije jedinjenje formule (2)

17. Jedinjenje formule (2) ili njegova so.

18. Postupak pripremanja THIP,naznačen time,što se sastoji od reagovanja jedinjenja formule (8a) ili njegove soli pri čemu je R' C^alkil, C2.i2alkenil, C3^cikloalkil, C^cikloalkenil, acil, ili aril, opciono supstituisan sa jednim ili više C^alkil, C^alkoksi, ili aril, Y je O ili S, i Z je O, S ili C^alkilen, sa kiselinom, tipično mineralnom kiselinom, da se dobije THIP kao kisela adiciona so.

19. Jedinjenje formule (8a) ,naznačeno time,što je R' d.12alkil, C2_12alkenil, C3.8cikloalkil, C3_8cikloalkenil, acil, ili aril, opciono supstituisan sa jednim ili više d-^alkil, d-12alkoksi, ili aril, YjeO ili S, Zje O, S ili d-ealkil, ili njegova so.

20. Postupak pripremanja THIP,naznačen time,što se sastoji od koraka: a) reagovanja jedinjenja formule (2) sa sredstvom za alkiliranje formule (3) pri čemu suR<2>iR<3>nezavisno odabrani od H, C1_12alkil, C2-i2alkenil, C3_8cikloalkil, C3.8cikloalkenil, acil, aril, ili heteroaril, opciono supstituisan sa C-M2alkil, C^^alkoksi, ili aril; i L je napuštajuća grupa, da se dobije kvaternarna so formula (4) pri čemu suL,R<2>iR<3>kao što je gore definisano, b) reagovanja kvaternarne soli (4) sa blagim redukcionim sredstvom da se dobije jedinjenje formule (5) Pri čemusuR<2>iR<3>kao što je gore definisano, c2) reagovanja jedinjenja formule (5) sa reagensom formule (6b) Druga formula na strani 6 Pri čemu je R C^alkil, C2-i2alkenil, C3.8cikloalkil, C3.8cikloalkenil, acil ili aril, opciono supstituisan sa C1.12alkil, C-|.12alkoksi, ili aril, U je N ili CR<1>, pri čemu je R<1>H ili R, Wje O, S ili NR<4>, pri čemu je R<4>H ili R, opciono praćeno reakcijom sa nukleofilom, da se dobije smeša jedinjenja formule (7c) i jedinjenja (7d) pri čemu je R C1_12alkil, C2.12alkenil, C3.8cikloalkil, C3.8cikloalkenil, acil, ili aril, opciono supstituisan sa CM2alkil, C^alkoksi, ili aril, U' je NH ili CHR<1>, pri čemu je R<1>H ili R, W je O, S ili NR4, pri čemu je R4 H ili R, d2) reagovanja smeše (7c) i (7d) sa nukleofilom, praćeno zakiseljavanjem, da se dobije jedinjenje formule (8b) pri čemu su W, U', i R kao što je gore definisano, e2) reagovanja jedinjenja formule (8b) sa kiselinom da se dobije THIP kao kisela adiciona so.

21. Postupak prema zahtevu 20,naznačen time,što se korak a) obavlja u polarnom rastvaraču, kao što je NMP.

22. Postupak prema bilo kom od zahteva 20-21, korak a),naznačen time,što su u sredstvu za alkiliranje formule (3) R<2>i R<3>nezavisno odabrani od H, metil, etil, alil, fenacil, fenil, metoksifenil i L je odabran od Br, Cl, J, OMova, ili OTova.

23. Postupak prema zahtevu 22,naznačen time,što je sredstvo za alkiliranje formule (3) odabrano od MeJ, EU, BzBr, p-CH3OC6H4CH2Br, alilBr, i korespondirajući mezilata (OMovi) i tozilata (OTovi).

24. Postupak prema bilo kom od zahteva 20-23,naznačen time,što se redukcija u koraku b) obavlja u alkoholu i vodi, kao što je vodeni rastvor etanola.

25. Postupak prema bilo kom od zahteva 20-24,naznačen time,što je blago redukciono sredstvo u koraku b) LiBH4ili NaBH4.

26. Postupak prema bilo kom od zahteva 20-25, korak c2),naznačen time,što je R u reagensu formule (6b) C^alkil, C2^alkenil, C3. 8cikloalkil, C3_8cikloalkenil, acil, ili fenil, opciono supstituisan sa Ci.6alkil, C^alkoksi, ili fenil, U je N ili CR<1>, pri čemu jeR<1>, H, C^alkil, C2-6alkenil, C3.8cikloalkil, C3_8cikloalkenil, acil, ili fenil, opciono supstituisan sa C^alkil, Ci_6alkoksi, ili fenil, W je O, S iliNR<4>, pri čemu je R<4>H, C^alkil, C2.6alkenil, C3.8cikloalkil, C3.8cikloalkenil, acil, ili fenil, opciono supstituisan sa C^alkil, Ci_6alkoksi, ili fenil.

27. Postupak prema bilo kom od zahteva 20-26, korak c2),naznačen time,što je nukleofil odabran od Cl", Br", J, ili NC-S".

28. Postupak prema bilo kom od zahteva 26-27, korak c2),naznačen time,što je reagens formule (6b) odabran od izocijanata kao što je izopropil izocijanat ili fenil izocijanat, ili izotiocijanat kao špto je fenil izotiocijanat, ili keten.

29. Postupak prema zahtevu 20, korak c2),naznačen time,što je jedinjenje formule (5) prvo zaštićeno kao karbonat ili karbamat, kao što je f-butil- ili 2,2,2-trihloroetilkarbonat/karbamat, i onda reaguje sa reagensom formule (6b).

30. Postupak prema bilo kom od zahteva 20-29, korak d2),naznačen time,što je nukleofil meki nukleofil, kao što je vodeni rastvor amonijaka, amin ili diamin (kao što su metilamin, etilenediamin), tioli, tiolati, sulfidi, u vodenom ili organskom rastvoru.

31. Postupak prema bilo kom od zahteva 20-30, korak d2),naznačen time,što je reakcija sa nukleofilom praćena zakiseljavanjem podešavanjem pH do <5.

32. Postupak prema bilo kom od zahteva 20-31,naznačen time,što je korak d2) nakon reakcije sa nukleofilom u vodenom rastvoru praćena odvajanjem vodene faze, praćeno zakiseljavanjem sa vodenim rastvorom kiseline, i ekstrakcijom u organsku fazu.

33. Postupak prema bilo kom od zahteva 20-32,naznačen time,što se jedinjenje formule (8b) ili njegova so prečisti postupkom ekstrakcije od jedne faze ka drugoj.

34. Postupak prema bilo kom od zahteva 20-33,naznačen time,što se jedinjenje formule (8b) dobija sa velikom čistoćom, više od 98%, pretpostavljeno više od 99% prema HPLC.

35. Postupak prema bilo kom od zahteva 20-34,naznačen time,što se korak e2) obavlja upotrebom mineralne kiseline.

36. Postupak pripremanja THIP,naznačen time,što se sastoji od reagovanja jedinjenja formule (8b) ili njegove soli pri čemu, je R C^alkil, C2-i2alkenil, C3.8cikloalkil, C3_8cikloalkenil, acil, ili aril, opciono supstituisan sa jednim ili više C^^alkil, C? 12alkoksi, ili aril, U' je NH ili CHR<1>, pri čemu je R<1>H ili R, W je O, S ili NR<4>, pri čemu je R<4>H ili R, Sa kiselinom, tipično mineralnom kiselinom, da se dobije THIP kao kisela adiciona so.

37. Jedinjenje formule (8b) ,naznačeno time,što je R C1_12alkil, C2.12alkenil, C3_8cikloalkil, C3_8cikloalkenil, acil, ili aril, opciono supstituisan sa jednim ili više C1_12alkil, Ci. i2alkoksi, ili aril, U' je NH ili CHR<1>, pri čemu je R<1>H ili R, W je O, S iliNR<4>, pri čemu je R<4>H ili R, ili njegova so.