RS20060280A - Novi derivati keto-oksadiazola kao inhibitori katepsina - Google Patents

Novi derivati keto-oksadiazola kao inhibitori katepsina

Info

Publication number
RS20060280A
RS20060280A YUP-2006/0280A YUP20060280A RS20060280A RS 20060280 A RS20060280 A RS 20060280A YU P20060280 A YUP20060280 A YU P20060280A RS 20060280 A RS20060280 A RS 20060280A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
difluoro
amide
carboxylic acid
carbonyl
Prior art date
Application number
YUP-2006/0280A
Other languages
English (en)
Inventor
David John Aldous
Vincent Leroy
Andreas Paul Timm
Sukanthini Thurairatnam
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc., filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc.,
Publication of RS20060280A publication Critical patent/RS20060280A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Abstract

Novi inhibitori katepsina S, K, B, i L, njihove farmaceutski prihvatljive soli i N-oksidi, njihova primena kao terapeutski agenasa i metoda za njihovo dobijanje.

Description

NOVI DERIVATI KETO - OKSADIAZOLA KAO INHIBITORI KATEPSINA
Oblast tehnike
Predmetni pronalazak se odnosi na primenu novih derivata keto-oksadiazola za lečenje oboljenja povezanih sa cistein proteazom, a naročito oboljenja povezana sa aktivnošću katepsina S, K, i B. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak dobijanja ovih jedinjenja.
Stanje tehnike
Cistein proteaze predstavljaju klasu peptidaza okarakterisanih prisustvom cisteinskog ostatka na katalitičkom mestu enzima. Cistein proteaze su povezane sa normalnom degradacijom i procesiranjem proteina. Pojačana aktivnost cistein proteaza, na primer, kao rezultat povećane ekspresije ili povećane aktivacije, međutim, može imati patološke posledice. U ovom kontekstu, određene cistein proteaze su povezane sa brojnim stanjima oboljenja , uključujući artritis, aterosklerozu, emfizem, osteoporozu, mišićnu distrofiju, inflamaciju, invaziju tumora, glomerulonefritis, periodontalno oboljenje, metahromatsku leukodistrofiju i druga.
Povećanje aktivnosti katepsina kao što je, na primer, katepsin S, doprinosi patologiji i/ili simptomatologiji brojnih oboljenja kao što su, na primer, autoimuna oboljenja, uključujući, ali ne i ograničavajući se na, početak juvenilnog dijabetesa, multiplu sklerozu, pemfigus vulgaris, Graves-ovu bolest, miastenija gravis, sistemsku lupus eritemotazu, sindrom nadraženih creva, reumatoidni artritis i Hashimotov tiroiditis, alergijske poremećaje uključujući, ali ne i ogranučavajući se na, astmu i alogene imune odgovore, uključujući, ali ne ograničavajući se na, transplantaciju organa ili resekcija (grafting) tkiva. Katepsin S je takođe obuhvaćen poremećajima koja uključuju prekomernu elastolizu, kao što su hronično opstruktivno oboljenje pluća (npr., emfizem), bronhiolitis, prekomernu elastolizu disajnih puteva kod astme i bronhitisa, pneumoniti i kardiovaskularne bolesti kao što je ruptura plaka i aterom. Katepsin S je uključen u formiranju fibrila i shodno tome, inhibitori katepsina S se mogu koristiti za lečenje sistemske amiloidoze.
Aktivnost, na primer, katepsina B u sinovialnoj tečnostije značajno povišena kod modela sa osteoartritisom (F. Mehraban Ann. Rlieum. Dis. 1997;56,108-115). Slično, katepsin K je kritična proteaza u degradaciji kolagena posredstvom sinovialnih fibroblasta (W.-S. Hou (et al.) Ara. J. Pathol.2001,159, 2167-2177). Tako, inhibicija Katepsina B i K, na primer, je koristan metoda za lečenje degenerativnog oboljenja zglobova kao što je, na primer, osteoartritis. Inhibicija Katepsina K, na primer, vodi do inhibicije resorpcije kostiju (G. B. Stroup (et al.) J. Bone Mineral Res.2001,16, 1739-1746). Prema tome, inhibitori Katepsin K su korisni za lečenje osteoporoze.
U tehnici je poznato da katepsini igraju važnu ulogu u degradaciji vezivnog tkiva, generacija bioaktivnih proteina i procesiranja antigena. Uključeni su u osteoporozu, mišićnu distrofiju, bronhitis, emfizem, viralnu infekciju, metastaze kancera i neurodegenerativne bolesti, kao što je Alzheimer'ova bolest i Huntington'ova bolest. U poslednje vreme povećanje interes za inhibitorima katepsina sa potencijalnim terapeutskim ciljevima, kao što katepsin K ili katepsin L za osteoporozu i katepsin S za imuno- modulacije (W. Kim., K. Kang. Expert Opin. Ther. Pat.2002,12, 419-432). Poevćanje aktivnosti katepsina K ili B doprinosi patologiji i/ili simptomatologiji brojnih oboljenja. Shodno tome, molekuli koji inhibiraju aktivnost katepsin proteaze su koristili kao terapeutski agensi za lečenje ovakvih bolesti.
Opis pronalaska
U jednom aspektu predmetnog pronalaska, data su jedinjenja koja inhibiraju enzimatsku aktivnost katepsina S, B, i K i imaju strukturu formule (I):
gdeje A: X<l>je metilen, etilen ili vezna; X<2>je CN, CHO, C(0)R6,C(0)C(0)NR<7>R<7>5C(0)C(0)NR<7>R<8>, C(0)C(0)R13, C(0)C(0)OR<13>, C(0)CH2<X>3R13;X<3>je odabran iz grupe koju čine O, S(0)n, CO, CONH, NHCO, NHS02i S02NH; X4 je CH(R<12>) ili CH(R<12>)-CH2; X^ je metilen, etilen, propilen ili veza; X^ je veza ili (<C>i_2)alkilen; R<1>jeH,RI3C(0)-, R<13>S(0)2-, R<13>OC(0)-,R8R7NC(0)->R8R7NS(0)2-; R<13>S(0)2NC(0)- iliR13C(0)NS(0)2-: ili R<1>je odabran iz grupe koju čine (Ci _o)alkil, (C3_i2)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C5_]2)cikloalkil(C()-6)<a>lkil, (C6_i2)<a>ril(Co-6)alkil i hetero(C5_i3)aril(Co-6)alkil , svaki je po potrebi supstitutisan sa 1 do 5 radikala nezavisno odabrana iz grupe koju čine (Ci _4)alkil, cijano, halo, halo-supstitutisan (Ci-4)alkil, -X6NR9R9, -X6OR<9>, -X6SR<9>, -X<6>C(0)NR<9>R<9>, -X<6>OC(0)NR<9>R9, -X6C(0)OR<9>, -X<6>NC(0)OR<9>, -X<6>S(0)R<10>, -X6S(0)2<R10>i -X<6>C(0)R<10>;
R2 je odabran iz grupe koju čine vodonik, (Cj.gjalkil, (C3.12)cikloalkil(C().(5)alkil, hetero(C5.i2)cikloalkil(Co-6)alkil, (C^.] 2)aril(C()-6)alkil ili hetero(C5_]2)aril(Crj_6)alkil;
R<3>je odabran iz grupe koju čine H, (Cj.gjalkil, (C3_i2)cilđoallđl(C()_6)alkil, hetero(C5_i2)cikloalkil(Co-6)alkil, (Cg_ j 2)aril(C()_(5)alkil ili hetero(C5_] 3)aril(Co_6)alkil po potrebi je supstitutisan sa 1 do 5 radikala nezavisno odabrana iz grupe koju čine (C~i_4)alkil, cijano, halo, halo-supstituisan (CM)alkil, -X<6>NR<9>R<9>, -X<6>OR<9>, -X<6>SR<9>, -X6C(0)NR9R9, -X6OC(0)NR9R9, -X6C(0)OR9, -X6NC(0)OR9, -X6s(O)R10, -X6s(0)2R10 i -X<6>C(0)R<10>; R4 je H ili (Ci .g)alkil; ili R<J>i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba i R<3>i R<4>vezana, obrazuju (C3_g)cikloalkilen ili (C3_g)heterocilđoalkilen; R5 je H, F, ili R5 je (<C>1_9)alkil, (C3_ 12)cikloalkil(Co_6)alkil, hetero(C3-}2)cikloalkil(<C>Q_5)alkil, (Cg_i 2)aril(Co-6)alkil, hctcro(C5.i3)aril(Co-6)alkil svaki po potrebi supstituisan sa 1 do 5 radikala nezavisno odabrana iz grupe koju čine (C j _4)alkil, cijano, halo, halo-supstituisan (C^jalkil, -X%R<9>R<9>, -X6OR9 -X<6>SR<9>, -X<6>C(0)NR<9>R<9>, -X<6>OC(0)NR<9>R9, -X6C(0)OR<9>, -X6NC(0)OR<9>, -X<6>S(0)R<10>, -X6s(0)2<R>10 i -X<6>C(0)R<10>; R^ je (C5_i2)aril, hetero(C5_i3)aril i halo supstituisan (Ci .5) alkil; gde je R^ po potrebi supstituisan sa 1 do 5 radikala nezavisno odabrana iz grupe koju čine (Ci _9)alkil, (C3_i2)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C5_i2)cikloalkil(Co-6)alkil, (C6-i2)aril(Co-6)alkil, hetero(C5.i3)aril(Co-6)alkil, cijano, halo, halo-supstituisan (Ci_g)alkil, -X<6>NR9R9, -X6OR<9>, -X6SR9, -X<6>C(0)NR9R9, -X<6>OC(0)NR9R9, -X<6>C(0)OR<9>, -X<6>NC(0)OR<9>, -X<6>S(0)R<10>, -X<6>S(0)2R10i -X<6>C(0)R<10>; R7 je H, (Ci_6)alkil, (<C>3.12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3.12)cikloalkil(C0-6)<a>lkil, (<C>5_i2)<aril>(<C>().5)alkil, hetero(C5_i3)aril(C()-6)<al>kil, i halo supstituisan (Ci_^) alkil; gde je R<7>po potrebi supstituisan sa 1 do 5 radikala nezavisno odabran iz grupe koju čine ( C\_4)alkil, cijano, halo, halo-supstituisan (C1.4)alkil, -X<6>NR<9>R<9>, -X<6>OR<9>, -X<6>sR<9>, -X6c(0)NR9R9, -X<6>OC(0)NR<9>R9, -X6C(0)OR<9>, -X<6>NC(0)OR<9>, -X<6>S(0)R<10>, -X6S(0)2<R>10 i -X<6>C(0)R<10>; R8 je odabran iz grupe koju čine H, (C]__6)alkil, (C3_i2)cikloalkil(C()-6)alkil, hetero(C3_i2)cikloalkil(Co-6)<a>lkil, (C5.12)aril(Co-6)alkil, i hetero(C5_i 3)aril(Co_6)alkil, ili R<7>i R<8>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju (C3_g)cilđoalkilen ili (C3_g)heterocikloalkilen; R<9>pri svakom pojavljivanju je nezavisno vodonik, (Ci.gjalkil ili halo-supstituisan (Ci.6)alkil; RlO je (C1 _5)alkil ili halo-supstituisan (Cj_6)alkil; Rl 1 je odabran iz grupe koju čine vodonik, (Cj.o^alkil, (C3_i2)cikloalkil(C()-6)alkil, hetero(C5_ j2)cikloalkil(CQ_g)alkiI, (Cg.\2)aril(Co_6)alkil, hetero(C5_\3)aril(C()-6)alkil, (C9_i2)bicikloaril(Co-3)alkil5hetero(C8.12)-bicikloaril(C0.3)<a>lkil, -C(0)R<13>, -C(S)R<13>, -S(0)2R<13>, -C^OR13, -C(0)N(R<7>)R8, -C(S)N(R<7>)R81-S(0)2N(R<7>)R<8>; Rl2 je II ili Ci.galkil po potrebi supstituisan by amido, (Cg.^aril, hetcro(C5_]2)aril, hetero(C5_j2)cikloalkil ili hidroksi; R<13>je (Ci_6)alkil, (C3_i2)cikloalkil(C()-6)alkil, hetero(C3.12)cikloalkil(Co-6)<a>lkil, (Cg_i2)ariKCo-6)alkil hetero(C5_i3)aril(Co-6)alkil, i halo supstituisan (Cj.g) alkil; gde je R^<3>po potrebi supstituisan as 1 do 5 radikala nezavisno odabrana iz grupe koju čine (Ci_4)alkil, cijano, halo, halo-supstituisan (C1_4)alkil, -X%r9r9, -x6or9, -X6SR9, -X<6>C(0)NR9r9,-X<6>OC(0)NR<9>R9, -X6C(0)OR<9>, -X<6>NC(0)OR<9>, -X<6>S(0)R<10>, -X6S(0)2R10 i -X6C(0)R10; i
nje nula ili broj 1 ili 2;
i njihovi odgovarajući A^-oksidi, i njihovi prolekovi, i zaštićeni derivati, individualni izomeri i smeše izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) datih jedinjenja Formule (Ia) i njihovi /V-oksidi i prolekovi, i zaštićeni derivati, individualni izomeri i smeše izomera.
U drugom aspektu predmetnog pronalaska, inventivni predmet je osnovna struktura Formula II, III, IV ili V, gde su subj-subg opšti supstituenti. Specifični supstituenti na sub]-subg nisu dco ovog aspekta pronalaska i može biti bilo koja hemijska grupa ili radikali koji mogu biti supstituisani n ovim položaj im (označeni kao "opšti supstituenti" u daljem tekstu), uključujući i supstitutcije koje su omogućene na jedan od konvencionalnih načina ili novim tehnologijama. Tako, za potrebe ove prijave, "opšti supstituenti" ne služe kao element čija se zaštita traži ili ograničenje zahteva i oni sami po sebi mogu biti novi i neočigledni, ili nepoznati u vreme otkrića.
U narednom aspektu pronalaska, inventivni predmet obuhvata osnovnu strukturu Formula II, III, IV ili V zajedno sa popularnim supstituentima na subi-subg. Za potrebe predmetne prijave, " popularni supstituent" označava hemijsku grupu ili radikal koji u vreme predmetnog pronalaska, prosečan stručnjak, primenom specifičnih supstitucija datih u daljem tekstu kao uputstvo, može smatrati praktičnom supstituciju sub]-subg bez nepodesnih izvođenja eksperimenata u predmetnom pronalasku.
U sledećem apsketu pronalaska, predmet pronalaska je i osnovna struktura Formula TI, III, IV ili V i specifični supstituenti otkriveni u daljem tekstu na subj-subg. Specifični supstituenti objavljeni u predmetnoj prijavi je označen kao "poseban supstituent." Za potrebe predmetne prijave, poseban supstituent, ukoliko je navedeno u zahtevima, ograničava zahtev i može doprineti patentabilnosti zahteva za sebe ili u kombinaciji sa osnovnom strukturom zajedno sa drugim supstituentima.
Definicije:
Osim ako je drugačije naznačeno, sledeći termini su korišćeni u specifikaciji i zahtevima za potrebe ove prijave i imaju sledeća značenja.
"Srodna hemijski entitet" jedinjenja, odnosi se na derivate N-oksida. derivate prolekova, zaštićene derivate, individualne izomere, smeše izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate, datog jedinjenja,koji se može pripremiti bez neodgovarajuće prepared vvifhout nepodesnih izvođenja eksperimenata od strane prosečnih stručnjaka.
"Acil" označava H-CO- ili alkil-CO- grupu gde je alkil grupa kao što je ovde opisano. "Acilamino" je acil-NH- grupa gde je acil kao što je ovde opisano.
"Alkoksi" označava alkil-O- grupu gde je alkil grupa kao što je ovde opisano. Primeri alkoksi grupa su aliloksi, difluorometoksi, metoksi, trifluorometoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi i heptoksi.
"Alkoksikarbonil" označava alkil-O-CO- grupu gde je alkil grupa kao što je ovde opisano. Primeri alkoksikarbonil grupa su metoksi- i etoksi-karbonil.
"Alkil" sam po sebi označava prav ili razgranat, zasićen ili nezasićen, alifatični radikal sa naznačenim brojem ugljenikovim atoma (npr., (Ci _g)alkil obuhvata metil, etil, propil, izopropil, butil,sek- b\ iti\,izobutil,terc-butil, vinil, alil, 1-propenil, izopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-metilalil, ethinil, 1-propinil, 2-propinil, i si.). Alkil predstavljen zajedno sa drugim radikalom (npr., kao kod arilalkila) means straight ili razgranat, zasićen ili nezasićen alifatični divalentni radikal sanaznačenim brojem atoma ili u slučaju kada nisu naznačeni atomi označava vezu (tj., (Cg.^jari^Co-g)3"^! obuhvata fenil, benzil, fenetil, 1-feniletil 3-fenilpropil, i si.). Prosečan stručnjak će sam proceniti da kada alkil predstavlja nezasićen alifatični radikal dati radikali ne moraju biti vezani direktno za atom kiseonika , azota ili sumpora preko višestruke ugljenik ugljenik veze datog nezasićenog alifatičnog radikala.
"Alkilen", osim ako je drugačije naznačeno, označava prav ili razgranat, zasićen ili nezasićen, alifatični, dvovalentni radikal sa naznačenim brojem ugljenikovih atoma, (Ci_2)alkilen obuhvata metilen (-CH2-) i etilen (-CH2CH2-). Prosečan stručnjak će sam
proceniti da kada alkilen predstavlja nezasićen, alifatični, dvovalent radikal ovi radikali ne moraju biti vezani direktno za atom kiseonika , azota ili sumpora preko višestruke ugljenik ugljenik veze datog nezasićenog alifatičnog dvovalent radikala.
"Alkilendioksi" označava -O-alkilen-O- grupu gde je alkilen kao što je prethodno defmisano. Primeri alkilendioksi grupa su metilendioksi i etilendioksi.
"Alkilsulfmil" označava alkil-SO- grupu gde je alkil grupa kao što je prethodno opisano. Preferentne alkilsulfmil grupe su one gde je alkil grupa, C 1_4alk.il.
"Alkilsulfonil" označava alkil-SCb- grupu gde je alkil grupa kao što je prethodno opisano. Preferentne alkilsulfonil grupe su one gde je alkil grupa, C j _4alki 1.
"Alkiltio" označava alkil-S -grupu gde je alkil grupa kao što je prethodno opisano. Primeri alkiltio grupa su metiltio, etiltio, izopropiltio i heptiltio.
"Aromatični" označava grupu gde sastavni atomi prave nezasićen prstenasti sistem, ali atomi u pristenastom sistemu susp^hvbridizovani i ukupan broj pi elektrona iznosi 4n+2.
"Aroil" označava aril-CO- grupu gde je aril grupa kao što je ovde opisano. Primeri aroil grupa su benzoil i 1 - i 2 -naftoil.
"Aroilamino" je aroil-NH- grupa gde je aroil kao što je prethodno defmisano.
"Aril" kao grupa ili deo grupe označava: (i) po potrebi supstituisanu monocikličnu ili multicikličnu aromatičnu karbocikličnu grupu od 6 do 12 atoma ugljenika, kao što je fenil ili naftil; ili (ii) po potrebi supstituisanu delimično zasićenenu multicikličnu aromatičnu karbocikličnu grupu gde su aril i cikloalkil ili cikloalkenil grupe kondenzovane tako da formiraju cikličnu strukturu, kao što je tetrahidronaftilni, indenilni ili indanilni prsten. Osim ako je drugačije defmisano, aril grupa može biti supstituisana jednom ili više aril grupa supstituenata, koje mogu biti iste ili različite, gde " supstituent na aril grupi" obuhvata, na primer, acil, acilamino, alkoksi, alkoksikarbonil, alkilendioksi, alkilsulfmil, alkilsulfonil, alkiltio, aroil, aroilamino, aril, arilalkiloksi, arilalkiloksikarbonil, arilalkiltio, ariloksi, ariloksikarboml, arilsulfinil, arilsulfonil, ariltio, karboksi (kisele (kiselinske ) bioizostere), cijano, cikloalkil, halo, heteroaroil, heteroaril, heteroarilalkiloksi, heteroaroilamino, heteroariloksi, heterocikloalkil, hidroksi, nitro, trifluoromctil, -NYJY4, -CONY<3>Y<4>, -S02NY<3>Y<4>, -NY<3->C(=0)alkil, -NY<3>S02alkil ili alkil po potrebi supstituisan sa aril,
heteroaril, hidroksi, ili -NY<J>'Y<4>(gde su Y<J>i Y<4>nezavisno vodonik, alkil, aril, arilalkil,
cikloalkil, heteroaril ili heteroarilalkil; ili grupa -NY<3>Y<4>može da formira cikličan amin). Primeri po potrebi supstituisanog (Cg. parila su>ali nisu i ograničeni na, bifenil, bromofenil, hlorofenil, dihlorofenil, difluorometoksifenil. dimetilfenil, etoksikarbonilfenil, fluorofenil, izopropilfenil, metoksifenil, metilfenil, metilsulfonilfenil, naftil, pcntafluorofenil, fenil, trifluorometoksifenil, trifluorometilfenil i si. Po potrebi supstituisan (Cg_]2)aril kao što je korišćen u ovoj prijavi za definiciju radikalskih supstituenata vezanih za grupu R? obuhvata trifluorometoksifenil, difluorometoksifenil, 4-fluorofenil, i si.
"Arilalkiloksi" označava arilalkil-O- grupu gde je arilalkil grupa kao što je prethodno opisano. Primeri arilalkiloksi grupa subenziloksi i 1- ili 2-naftalenmetoksi.
"Arilalkiloksikarbonil" označava arilalkil-O-CO- grupu gde je arilalkil grupa kao stoje prethodno opisano. Primer arilalkiloksikarbonil grupe je benziloksikarbonil.
"Arilalkiltio" označava arilalkil-S- grupu gde je arilalkil grupa kao što je prethodno opisano Primer arilalkiltio grupe je benziltio.
"Ariloksi" označava aril-O- grupu gde je aril grupa kao što je prethodno opisano. Primeri ariloksi grupa su fenoksi i naftoksi, svaki po potrebi supstituisan.
"Ariloksikarbonil" označava aril-0-C(=0)- grupu gde je aril grupa kao što je prethodno opisano. Primeri ariloksikarbonil grupa include fenoksikarbonil i naftoksikarbonil.
"Arilsulfinil" označava aril-SO- grupu gde je aril grupa kao što je prethodno opisano. "Arilsulfonil" označava aril-SO^- grupu gde je aril grupa kao što je prethodno opisano.
"Ariltio" označava aril-S- grupu gde je aril grupa kao što je prethodno opisano. Primeri ariltio grupa su feniltio i naftiltio.
"Cikloalkil" označava zasićen ili delimično nezasićen, monocikličan, kondenzovan bicikličan ili premošten policikličan prstenasti sistem koji sadrži naznačen broj atoma ugljenika u prstenu, i bilo koji karbocikličan keton, tioketon ili iminoketon derivat (npr., (Cl-12)cikloalkil obuhvata ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, 2,5-cikloheksadienil, biciklo[2.2.2]oktil. adamantan-l-il, dekahidronaftil, oksocikloheksil, dioksocikloheksil, tiocikloheksil, 2-oksobiciklo[2.2.l]hcpt-l-il, i si Prosečan stručnjak će sam proceniti da kada cikloalkil predstavlja nezasićen ciklični prstenasti sistem dati prstenovi ne moraju da budu vezani direktno preko višestruke ugljenik ugljenik veze za atom kiseonika, azota ili sumpora.
"Cikloalkilen" označava dvovalentan zasićen ili delimično nezasićen, monocikličan prsten ili premošten policikličan prstenasti sistem koji sadrži naznačen broj atoma ugljenika, i bilo koji karbocikličan keton, tioketon ili iminoketon derivat.
"Heteroaroil" označava heteroaril-C(=0)- grupu gde je heteroaril grupa kao stoje prethodno opisano. Primer heteroaril grupe je piridilkarbonil.
"Ileteroaroilamino" označava hetcroaroil-NH- grupu gde je heteroaril grupa kao što je prethodno opisano.
"Heteroaril" kao grupa ili deo grupe označava: (i) po potrebi supstituisanu aromatičnu monocikličnu ili multicikličnu organsku grupu od oko 5 do oko 13 članova u prstenu gde je jedan ili više članova prstena je/su element(i) osim ugljenika, na primer, azot, kiseonik ili sumpor (primeri ovih grupa su benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, furil, imidazolil, indolil, indolizinil, izoksazolil, izohinolinil, izotiazolil, oksadiazolil, oksazolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, piridil, pirimidinil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 1,3,4-tiadiazolil, tiazolil, tienil i triazolil grupa, po potrebi supstituisana jednom ili više supstituenata na aril grupi kao stoje prethodno defmisano, osim u slučaju kada je drugačije naznačeno); (ii) po potrebi supstituisana delimično zasićena multiciklična heterokarbociklična grupa gde su heteroaril i cikloalkil ili cikloalkenil grupa kondenzovane tako da formiraju cikličnu strukturu (primeri ovih grupa su pirindanil grupa, po potrebi supstituisana jednim ili više "supstituenata na aril grupi " kao što je prethodno defmisano, osim ako je drugačije naglašeno). Po potrebi supstituenti obuhvataju jedan ili više "supstituenata na aril grupi " kao što je prethodno definisno, osim u slučaju kada je drugačije naznačeno. Po potrebi supstituisan hetero(C5_i 3)aril kao što je ovde korićeno u za definiciju R.<6>obuhvata benzoksazol-2-il, 5-terc-butil-[l,2,4]oksadiazol-3-il, 3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il, 5-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il, 5-ciklopropil-l,3,4-oksadiazol-2-il , 5-etil-[l,3,4]oksadiazol-2-il, 5-(4-fluorofenil)-l,2,4-oksadiazol-3-il, 5-izopropil-izoksazol-3-il, 5-(5-metil-izoksazol-3-il)-oksazol-2-il, oksazol-2-il, 3-fenil-l,2,4-oksadiazol-5-il, 5-fenil-l,2,4-oksadiazol-3-il, 3-(tetrahidro-piran-4-il)-l,2,4-oksadiazol-5-il ,5-tiofen-2-il-oksazol-2-il, 5-(4-trifluorometoksi-fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il, i si.
"Heteroarilalkiloksi" označava heteroarilalkil-O- grupu gde je heteroarilalkil grupa kao što je prethodno opisano. Primeri heteroariloksi grupa obuhvataju po potrebi supstituisan piridilmetoksi.
"Heteroariloksi" označava heteroaril-O- grupu gde je heteroaril grupa kao što je prethodno opisano. Primer heteroariloksi grupe obuhvata po potrebi supstituisan piridiloksi.
"Heterocikloalkil" označava cikloalkil, kao stoje defmisano u predmetnoj prijavi, pod uslovom da jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu je zamenjeno heteroatomskom grupom odabranom od -N=, -NR-, -O- ili -S-, gde je R, vodonik, ( C\ _g)alkil, zaštitna grupa ili predstavlja slobodnu valencu koja služi kao mesto vezivanja za azot u prstenu, i bilo koji karbociklični keton, tioketon ili iminoketon derivati (npr., izraz hetero(C5_]2)cikloalkil obuhvata imidazolidinil, morfolinil, piperazinil, piperidil, pirolidinil, pirolinil, hinuklidinil, i like). Odgovarajuća zaštitna grupa je terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, 4-metoksibenzil, 2-nitrobenzil, i si. I nezaštićeni i zaštićeni derivati su obuhvaćeni predmetom pronalaska.
"Heterocikloalkilen" označava cikloalkilen, kao što je deinisano u predmetnoj prijavi pod uslovom da je jedan ili više atoma ugljenika u prstenu, zamenjen heteroatomskom grupom odabranom od -N=, -NR-, -O-, -S- ili -S(0)2-, gde je R, vodonik, (Cj.gjalkil ili zaštitna grupa.
"Izomeri", kao što je ovde opisano, označava jedinjenja predmetnog pronalaska sa
identičnim molekulskim formulama ali različitih osobina ili različite sekvence vezivanja atoma ili različitom prostornom rasporedu atoma . Izomeri koji se razlikuju po rasporedu atoma u prostoru su označeni kao "stereoizomeri". Stereoizomeri koji nisu jedan u odnosu na drugi kao predmet i lik u ogledalu nazivaju se "dijastereomeri" i stereoizomeri koji se ne mogu preklopiti nazvani su"enantiomeri" ili ponekad "optički izomeri". Atom ugljenika vezan za četiri neidentična supstituenta je označen kao "hiralni centar". Jedinjenje, koje ima bar jedan hiralni centar ima dva enantiomerna oblika suprotne hiralnosti. "Racemska smeša" sadrži oba enantiomera u odnosu 1:1. Međutim, u skladu sa predmetnom prijavom racemska smeša je korišćena kada su prisutna oba enantiometa bez obira na njihove odnose. Jedinjenje koje ima više od jednog hiralnog centra ima 2"'?enantiomerna para, gde jen,broj hiralnih centara. Jedinjenja koja imaju više od jednog hiralnog centra mogu da postoje ili kao individualni dijastereomeri ili kao smeša dijastereomera, nazvana "dijastereomerna smeša". Kada je prisutan jedan hiralni centar, stereoizomer se može okarakterisati apsolutnom konfiguracijom tog hiralnog centra. Apsolutna konfiguracija se odnosi na prostorni raspored supstituenata vazanih za hiralni centar. Enantiomeri su okarakterisani apsolutnom konfiguracijom svojih hiralnih centara i opisani Cahn, Ingold i Prelog-ovim pravilom. Konvencije stereohemijske
nomenklature, metode određivanja stereohemije i razdvajanje stereoizomera su dobro poznati u tehnici (npr., videti "Advanced Organic Chemistrv". 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, Nevv York, 1992). Treba napomenuti da nazivi i ilustracije korišćene u ovoj objavi za opis jedinjenja predmetnog pronalaska obuhvataju sve moguće stereoizomere. Tako, na primer, [naziv morfolin-4-karboksilna kiselina {l-[l-(3-ciklopropil-[l,2,4]oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-heksil}-amid označava morfolin-4-karboksilnu kiselinu {(S)-l-[(S)-l-(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-heksil}-amid i morfolin-4-karboksilnu kiselinu {(R)-1-[(R)-1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-heksil}-amid i njihovu smešu, bilo racemsku bilo koju drugu.]
" Derivati jV-oksida " označava derivate jedinjenja predmetnog pronalaska gde su azoti u oksidovanom stanju (tj., N-O) i koji imaju željenu farmakološku aktivnost.
"Farmaceutski prihvatljivi" označava daje korisno za dobijanje farmaceutskih preparata koji su generalno neškodljivi, netoksični i niti biološki niti na drugi način nepoželjni i obuhvata preparate prihvatljive za upotrebu u veterini kao i za humanu farmaceutsku primenu.
"Farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na soli jedinjenja predmetnog pronalaska koja su farmaceutski prihvatljiva, kao što je prethodno defmisano, i koja imaju željenu farmakološku aktivnost. Ove soli obuhvataju adicione soli kiseline dobijene sa neorganskim kiselinama kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselinas , i si; ili sa organskim kiselinama kao što je sirćetna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, heptanska kiselina, ciklopentan propionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, o-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metilsulfonska kiselina, ethanesulfonska kiselina, 1,2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzenesulfonska kiselina, p-hlorobenzenesulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina,p-toluenesulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]okt-2-en-l-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 4,4'-metilenbis(3-hidroksi-2-en-l-karboksilna kiselina), 3-fenilpropionska kiselina, trimetilasirćetna kiselina, tercijerna butilasirćetna kiselina, lauril
sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftoeva kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i si.
Farmaceutski prihvatljive soli takođe obuhvataju adicione soli baza koje se mogu dobiti kada prisutni kiselinski protoni mogu da reaguju sa neorganskim ili organskim bazama. Prihvatljive neorganske baze su natrijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum hidroksid, aluminijum hidroksid i kalcijum hidroksid. Prihvatljive organske baze su etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, A-metilglukamin i si.
"Prolek" označava jedinjenjekoje je in vivo konvertibilno na metabolički način u jedinjenje predmetnog pronalaska. Na primer estar jedinjenja predmetnog pronalaska koji sadrži hidroksi grupu može se in vivo hidrolizom konvertovati u osnovni molekul. Alternativelno estar jedinjenja predmetnog pronalaska koji sadrži karboksi grupu može se in vivo hidrolizom konvertovati u osnovni molekul. Odgovarajući estri jedinjena predmetnog pronalaska koji sadrže hidroksi grupu, su na primer acetati, citrati, laktati, tartrati, malonati, oksalati, salicilati, propionati, sukcinati, fumarati, maleati, metilen-bis-b-hidroksinaftoati, gentisati, isetionati, di-p-toluoiltartrati, metilsulfonati, etanesulfonati, benzenesulfonati, p-toluenesulfonati. cikloheksilsulfamati i hinati. Odgovarajući estri jedinjenja predmetnog pronalaska koji sadrže karboksi grupu su, na primer, oni koje je opisao F.J.Leinvveber, Drug Metab. Res., 1987, 18, strana 379. Posebno korisna klasa estara jedinjenja predmetnog pronalaska koji sadrže hidroksi grupu, mogu se dobiti od kiselinskih grupa odabranih od onih koje je opisao Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, strana 2503-2507, i uključuje supstituisane (aminometil)-benzoate, na primer, dialkilamino-metilbenzoati u kojima dve alkil grupe mogu biti međusobno povezane i/ili isprekidane atomom kiseonika ili po potrebi supstituisane atomom azota, npr., alkillovan atom azota, odnosno (morfolino-metil)benzoati, npr., 3- ili 4-(morfolinometil)-benzoati, i (4-alkilpiperazin-l-il)benzoati, npr., 3- ili 4-(4-alkilpiperazin-1 -iljbenzoati.
"Zaštićeni derivati" odnose se na derivate jedinjenja predmetnog pronalaska gde je reaktivno mesto ili gde su reaktivna mesta blikirana zaštitnom grupom. Zaštićeni derivati jedinjenja predmetnog pronalaska su korisan za dobijanje jedinjenja predmetnog pronalaska ili sami po sebi mogu biti aktivni inhibitori katepsina S. Opsežna lista odgovarajućih zaštitnih grupa može se naći u T.W. Greene,Protecting Groups in Organic Sinthesis,3rd edition, John Wiley&Sons, Inc., 1999.
"Terapeutski efikasna količina " označava da količina koja, kada se administrira životinji za lečenje oboljenje, je dovoljna da utiče na lečenje bolesti.
"Tretman" ili "lečenje" označava administraciju jedinjenja predmetnog pronalaska i obuhvata:
(1) sprečavanje pojavljivanja bolesti kod životinja koje mogu biti predisponirane na bolest, ali koje još uvek ne osećaju ili manifestuju patologiju ili simptomatologiju bolesti, (2) inhibiranje bolesti kod životinja koje osećaju ili manifestuju patologiju ili simptomatologiju bolesti (tj., sprečavanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije), ili (3) amelioracija oboljenja kod životinja koje osećaju ili manifestuju patologiju ili simptomatologiju bolesti (tj., inverzija patologije i/ili simptomatologije).
Nomenklatura:
Jedinjenja predmetnog pronalaska i intermedijera i polaznih materijala korišćenih za dobijanje su imenovani u skaldu sa pravilima IUPAC-a nomenklature gde karakteristična grupa ima opadajući priorit za navođenje kao glavna grupa na sledeći način: kiseline, estri, amidi, itd. Alternativno, jedinjenja su nazvana pomoću AutoNom 4.0 (Beilstein Information Svstems, Inc.). [Na primer, jedinjenje formule (I) gde je R<1>, morfolin-4-karbonil, X^ je metilen, R^ je metil, R<2>je H i je gde je R<3>, etil, R4 je H i X2 je C(0)R<6>gde je R<6>, 3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il; koje je jedinjenje sledeće strukture:
nazvano je morfolin-4-karboksilna kiselina ((S)-l-[(S)-l-(3-ciklopropil-l ,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-butilj-amid.
Međutim, treba napomenuti da za određana jedinjenja pomenuta i strukturnom formulom i nazivom prema nomenklaturi, ukoliko strukturna formula i naziv prema nomenklaturi nisu međusobno konzistentni, strukturna formula ima prednost u odnosu na ime prema nomenklaturi.
Naznačene su različite nove karakteristike koje karakterišu pronalazak , a naročito u dodatim zahtevima i koji čine deo objave. Za bolje razumevanje pronalaska, prednosti rada, i specifični cijevi postignuti njegovom primenom, referenca treba da upućuje na sledeći opis gde su ilustrovane i opisane preferentne realizacije pronalaska.
Detaljan opis preferentnihrealizacija
Pozivajući se na formulu (I) iz prethodnog teksta, slede posebne grupe:
X? može posebno da bude metilen.
A može posebno da bude
gde je : R3 , H, (<C>6.!2)aril(C2-6)alkil ili ( C\. gjalkil po potrebi supstituisan sa -X^OR<9>[gde je X^ , veza i R9 je (Ci _g)alkil]; R4 je H ili (Ci.g)alkil; i X2 je CHO, CN ili C(0)R<6>[gde je R<6>, hetero(C5_i3)aril po potrebi supstituisan sa ( C\.ojalkil, (C3.12)cikloalkil, (Cg.]2)aril ili hetero(C5_i 3)aril]. A takođe može posebno da bude
gde je X^ , propilen i R^1 je
-C(0)OR13 ili -S(0)2R<13>, gde je R13 , alkil ili (Cg.i^aril.
R<l>može posebno da bude i R<i3>C(0)- gde je Rl3 , hetero(C5_i 2)cikloalkil.
R<1>može posebno da bude i R13OC(0)- gde je R13 , (C6.}2)aril(Ci_6)alkil.
R' može posebno da bude i (C j__9)alkil.
R<l>može posebno da bude hetero(C5_i 2)cikloalkil.
R<2>može posebno da bude H.
R<5>može posebno da bude (Ci .ojalkil.
R^ može posebno da bude (Cg.i2)aril(Ci_5)alkil.
Posebne grupe:
Posebna grupa jedinjenja pronalaska su jedinjenja Formule (Ia): gde je r<1>, R<j>, R<4>i R<5>kao što je prethodno opisano, i njihovi odgovarajući jV-oksidi, i prolekovi, i zaštićeni derivati, individualni izomeri i smeše izomera ; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) ovih jedinjenja Formule (Ia) i njihovih ALoksida i prolekova, i zaštićenih derivata, individualnih izomera i smeša izomera. Jedinjenja Formule (Ia) gde je R? , R^CfO)- i R<l3>je hetero(Cs.i 2)cikloalkil su dati kao primeri. Jedinjenja Formule (Ia) gde je R<1>, su dati kao posebni primeri. Jedinjenja Formule (Ia) gde jeR<3>, FL (C542)aru(Ci-6)alkil ili (Ci_g)alkil su dati kao primeri. Jedinjenja Formule (Ia) gde je R<J>, H,
su dati kao posebni primeri.
Jedinjenja Formule (Ia) gde je R<4>, IT ili metil su dati kao primeri.
Jedinjenja Formule (Ia) gde je R^ , (Cg. 12)aril(C 1 _5)alkil su dati kao primeri.
Jedinjenja Formule (Ia) gde R^ predstavlja
su dati kao posebni primeri. Posebna grupa jedinjenja pronalaska su jedinjenja formule (Ia) gde je : R<1>, Ri3C(0)-(posebno R<J>, H, (Cg_i2)aril(Ci _g)alkil (posebno li (Ci.g)alkil (posebno CH-CH —CH— ); R4 je H ili metil i R5 je (<Cg_>i2)aril(<C>i_g)alkil (posebno Posebna grupa jedinjenja pronalaska su jedinjenja formule (lb) gde je : R<1>, R^3C(0)-(a naročito RJ je H, (Cg_i2)aril(Ci_g)alkil (posebno ili (C1_6)alkil (posebno CH3-CH2-); R4 je H ili metil i R5 je (C6-12)ai"i'(C] _g)alkil (posebno
Sledeća posebna grupa jedinjenja pronalaska su jedinjenja Formule (Ic):
gde su R<1>, R<3>, R<4>, r<5>i r<6>\^ ao što je prethodno opisano, i njihovi odgovarajući jV-oksidi, i prolekovi, i zaštićeni derivati, individualni izomeri i smeše izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npe. hidrati) ovih jedinjenja Formule (Ic) i njihovi JV-oksidi i prolekovi, i zaštićeni derivati, individualni izomeri i smeše izomera.
Jedinjenja Formule (Ic) gde je R<l>, R^<3>C(0)- i R^<3>je hetero(C5_i 2)cikloalkil su primeri.
Jedinjenja Formule (Ic) gde je R<l>.
su posebni primeri.
Jedinjenja Formule (Ic) gde je R<3>, (Ci _g)alkil po potrebi supstituisan sa -X<6>oR<9>[gde je X^
veza i R9 je (Cj.gjalkil] su primeri. Jedinjenja Formule (Ic) gde je R<3>, CH —CH— , CH-CH —CH— CH-O-CH- su dati kaoposebni primeri.
ili
Jedinjenja Formule (Ic) gde je R<4>, H ili metil su primeri. Jedinjenja Formule (Ic) gde je R<4>, H su dati kao primeri.
Jedinjenja Formule (Ic) gde je R<3>, (Cj.ojalkil ili (Cg.) 2)aril(C | _g)alkil su primeri. Jedinjenja
Formule (Ic) gde je R<5>, CH3CH2CH2ili CH3CH2ili CH3ili
su dati kao posebni primeri. Jedinjenja Formule (Ic) gde je R^ ,
su dati kao posebni
primeri.
Jedinjenja Formule (Ic) gde je R^, hetero(C5_] 3)aril, po potrebi supstituisan sa (Ci_9)alkil, (C3-12)cikloalkil, (C5_p2)aril ili hetero(C5_j3)aril, su dati kao primeri. Primeri po potrebi supstituisanih hetero(C5_i3)aril grupa su po potrebi supstituisani benzoksazolil, oksadiazolil,
izoksazolil, ili oksazolil. Jedinjenja Formule (Ic) gde je R^ , benzoksazol-2-il, 5-tert-butil-[l,2,4]oksadiazol-3-il, 3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il, 5-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-2-il, 5-ciklopropil-l,3,4-oksadiazol-2-il, 5-etil-l,3,4-oksadiazol-2-il, 5-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il, 5-izopropil-izoksazol-3-il, 5-(5-metil-izoksazol-3-il)-oksazol-2-il, 5-(5-metil-thien-2-il)-oksazol-2-il, oksazol-2-il, 3-fenil-l,2,4-oksadiazol-5-il, 5-fenil-l,2,4-oksadiazol-3-il, 5-tiofen-2-il-oksazol-2-il, 5-(4-trifluorometoksi-fenil)-l,3,4-oksadiazol-2-il i si., su primeri. Jedinjenja Formule (Ic) gde je R^, benzoksazol-2-il, 3-ciklopropil-l ,2,4-oksadiazol-5-il, oksazol-2-il, su posebni primeri.
Posebna grupa jedinjenja pronalaska su jedinjenja formule (Ic) gde je : R<1>, R<l3>C(0)-
(posebno
R<3>je (Cj.gjalkil po potrebi supstituisan sa -X6()R9 (posebno CH —CH— , CH-CH —CH—..CH-O-CH- ); R4 je H i R^ je (Ci _9)alkil ili(C5.j2)aril(C 1 .gjalkil(posebni
); R^ je hetero(C5_i3)aril, po potrebi
supstituisan sa (Cj.gjalkil, (C3.12)cikloalkil, hetero(C5_i 2) cikloalkil, ( C^.^ anl ili hetero(C5_]3)aril (posebno benzoksazol-2-il, 3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il, oksazol-2-il i 5-metil-izoksazol-3-il)-oksazol-2-il).
Sledeća posebna grupa jedinjenja pronalaska su jedinjenja Formule (Id):
gde su R.<1>, R<5>, R<11>i X^ kao što je prethodn opisano, i njihovi odgovarajući A<L>oksidi, i prolekovi, i zaštićeni derivati, individualni izomeri i smeše izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) datih jedinjenja Formule (Id) i njihovih ZV-oksida i prolekova, i zaštićenih derivata, individualnih izomera i smeša izomera.
Jedinjenja Formule (Id) gde je R<l>, R<l3>C(0)- i R^<3>je hetero(C5_i2)Cn<;loalkil, su primeri.
Jedinjenja Formule (Id) gde je R<l>,
su dati kao posebni primeri. Jedinjenja Formule (Id) gde je R^ , (Cg.i 2)aril(C 1 _g)alkil su primeri. Jedinjenja Formule (Id) gde R<5>predstavlja su dati kao posebni primeri. Jedinjenja Formule (Id) gde jeR1<1>,-C(0)OR13 ili -S(0)2R1<3>, gde jeR<1>3 , alkil ili (<C>6_i2)aril, su primeri. Jedinjenja Formule (Id) gde je R11 , -C(0)OC(CH3)3 ili
su dati kao posebni primeri.
Jedinjenja Formule (Id) gde je X?, propilen su dati kao primeri.
Posebna grupa jedinjenja pronalaska su jedinjenja formule (Id) gde je : Rl , R1 JC(0)-
(posebno
R^ je (<C>g_i2)aril(<C>l-6)alkil (posebno R<11>je -C(0)OR13 [posebno-C(0)OC(CH3)3]<i>li -S(0)2R<13>(posebno -
i x<l>je propilen su dati kao primeri.
Posebna grupa jedinjenja predmetnog pronalaska su:
morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-1-[(S)-1 -(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-heksil}-amid;
morfolin-4-karboksilnakiselina {(S)-1-[(S)-1 -(5-ciklopropil-l,3,4-oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-heksil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina ((S)-3,3-difluoro-l-{(S)-l-[5-(4-trifluorometoksi-fenil)-l,3,4-oksadiazol-2-karbonil]-propilkarbamoil}-heksil)-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-1-[(S)-1-(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-4-fenil-butil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[1 -(3-ciklopropil-[l ,2,4]oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-5-metil-heksil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-1-[(S)-1-(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoilJ-3,3-difluoro-butil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-3,3-difluoro-l-[(S)-l-(3-fenil-l,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-butil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-3,3-difluoro-l-f(S)-l-(5-fenil-l,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-butil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {l-[l-(5-ciklopropil-[l,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-4-fenil-butil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {3,3-difluoro-l-[l-(5-izopropil-izoksazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-heksil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina ((S)-3,3-difluoro-1 - {1 -[5-(5-metil-izoksazol-3-il)-oksazol-2-karbonil]-propilkarbamoil}-heksil)-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-3,3-difluoro-1 -[(S)-l -(oksazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-4-fenil-butil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-3,3-difluoro-4-fenil-l-[(S)-l-(5-tiofen-2-il-oksazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-butil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-l-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butilkarbamoil]-3,3-difluoro-4-fenil-butil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [ 1 -(2-benzooksazol-2-il-1 -metoksimetil-2-okso-etilkarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-l -[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-l-metil-butilkarbamoil]-3,3-difluoro-4-fenil-butil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [(S)-l-((S)-l-cijano-3-fenil-propilkarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [(S)-l-(cijanometil-karbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [(S)-3,3-difluoro-1 -((S)-1 -formil-1 -metil-butilkarbamoil)-4-fenil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-l-[l-(5-etil-[l,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-4-fenil-butil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-l-[l-(5-tert-butil-[l,2,4]oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-4-fenil-butil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-3,3-difluoro-4-fenil-l-[(S)-l-(5-fenil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-propilkarbamoil]-butil} -amiđ;
[(S)-1 -(cijanometil-karbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-karbaminska kiselina benzil estar; (S)-4,4-difluoro-5-fenil-2-(tetrahidro-pyran-4-ilamino)-pentanska kiselina cijanometil-amid; (S)-4,4-difluoro-2-izobutilamino-5-fenil-pentanska kiselina cijanometil-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [(S)-l -((S)-l-benzenesulfonil-3-okso-azepan-4-ilkarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amid;
(S)-4-{(S)-4,4-difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-5-fenil-pentanoilamino}-3-okso-azepan-l-karboksilna kiselina tert-butil estar;
morfolin-4-karboksilna kiselina ((S)-l-{(S)-l-[(5-etil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-3,3-difluoro-heksil)-amid;
morfolin-4-karboksilna kiseli na {(S)-1 -[ 1 -(5 -ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil] -3,3 -difluoro-butil} -amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-l-[l-(5-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkaibamoil]-3,3-difluoro-heksil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina ((S)-3,3-dilfuoro-l-{(S)-l-[5-(4-fluoro-fenil)-l,2,4-oksadiazol-3-karbonil]-propilkarbamoil}-butil)-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina ((S)-3,3-difluoro-l-{l-[5-(4-fluoro-fenil)-l,2,4-oksadiazol-3-karbonil]-propilkarbamoil}-butil)-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina ((S)-3,3-difluoro-l-{(R)-l-[5-(4-fluoro-fenil)-l,2,4-oksadiazol-3-karbonil]-propilkarbamoil}-butil)-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-l-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-butil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [(S)-l-(cijanometil-karbamoil)-3.3-difluoro-heksil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina ((S)-3,3-difluoro-l-{(R)-l-[5-(5-metil-tiofen-2-il)-oksazol-2-karbonil]-propilkarbamoil}-heksil)-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina ((S)-3,3-difluoro-l -{(S)-l -[5-(5-metil-tiofen-2-il)-oksazol-2-karbonil]-propilkarbamoil}-heksil)-amid;
i njihovi odgovarajući A^-oksidi, i njihovi prolekovi, i zaštićeni derivati, individualni izomeri i smeše izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) datih jedinjenja Formule (Ia) i njihovih A^-oksida i proleokva, i zaštićenih derivata, individualnih izomera i smeša izomera.
Farmakologija i namena:
Jedinjenja pronalaska su inhibitori katepsina S i, kao takva, su korisna za lečenje oboljenja kod kojih aktivnost katepsina S doprinosi patologiji i/ili simptomatologiji oboljenja. Na primer, jedinjenja pronalaska mogu biti korisna za lečenje autoimunih bolesti, uključujući, ali ne i ograničavajući se na početak juvenilnog dijabetesa, multiplu sklerozu, pefigus vulgaris, Graves-ovu bolest, miasteniju gravis, sistemski lupus eritemotazis, sindrom nadražnih creva, reumatoidni artritis i Flashimotov tiroiditis, alergijske bolesti uključujući, ali ne i ograničavajući se na astmu, i alogene imune reakcije, uključujući, ali ne i ograničavajući se na, presađene organe ili graft) tkiva.
Katepsin S je takođe obuhvaćen bolestima koje uključuju prekomernu elastolizu, kao što je hronično opstruktivno oboljenje pluća (npr., emfizem), bronhiolitis, prekomerna elastoliza disajnih puteva kod astme i bronhitisa, pneumoniti i kardiovaskularno oboljenje kao što je ruptura plaka i aterom. Katepsin S uključen i u formiranje fibrila i , shodno tome, inhibitori katepsina S se mogu koristiti za lečenje sistemske amiloidoze.
Inhibitorna aktivnost cistein proteaze jedinjenja pronalaska se može odrediti metodama poznatim prosečnom stručnjaku. Poznati su adekvatniin vitrotestovi za merenje aktivnosti proteaze i njihove inhibicije test jedinjenjem. Obično, testom se meri hidroliza peptide-based supstrata indukovana proteazom. Detalji testova merenja inhibitorne aktivnosti proteaze su date u daljem tekstu u Primerima 31, 32, 33, 34,infra.
Jedinjenja pronalaska su takođe inhibitori katepsina K i B i, kao takvi, su korisni za lečenje bolesti kod kojih aktivnost katepsina K i B doprinosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesti. Na primer, jedinjenja pronalaska se mogu koristiti za lečenje bola, osteoartritisa, osteoporoze ili raka kao što je rak pluća, leukemije (B- i T-ćelija, akutne), rak jajnika, sarkoma, kaposijev sarkom, rak creva, rak limfnih čvorova, tumor mozga, rak dojke, rak pankreasa, rak prostate ili rak kože.
Administracija i Farmaceutske Kompozicije:
Generalno, jedinjenja predmetnog pronalaska će se administrirati u terapeutski efikasnim količina preko uobičajenih i prihvatljivih načina poznatih u tehnici, ili sama ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih agenasa. Terapeutski efikasna količina može da varira u zavisnosti ozbiljnosti oboljenja, starosti i relativnog zdravlja subjekta, jačine upotrebljenog jedinjenja i drugih faktora. Na primer, terapeutski efikasne količine jedinjenja pronalaska mogu se kretati od oko 1 mikrograma po kilogramu telesne težine (p.g/kg) na dan do oko 60 miligrama po kilogramu telesne težine (mg/kg) na dan, obično od oko 1 ug/kg/dan do oko 20 mg/kg/dan. Shodno tome, terapeutski efikasna količina za humanog pacijenta od 80 kg može se kretati u opsegu od oko 80 ug /dan do oko 4.8 g/dan, obično od oko 80 u,g /dan do oko 1.6 g/dan. Generalno, prosečan stručnjak će, oslanjajući se na sopstveno znanje i na otkriće ove prijave, moći da proceni terapeutski efekasnu količinu jedinjenja pronalaska za lečenje date bolesti.
Jedinjenja pronalska se mogu administrirati kao farmaceutski preparati na jedan od sledećih načina: oralno, sistemski (npr., transdermalno, intranazalno ili kao supozitorij) ili parenteralno (npr.. intramuskularmo, intravenoznoili supkutalno). Preparati mogu biti u obliku tableta, pilula, kapsula, semizolida, praškova, formulacija sa produženim (kontinualnim) oslobađanjem, rastvora, suspenzija, eliksira, aerosola, ili drugog pogodnog preparata i generalno se sastoje od, jedinjenja pronalaska u kombinaciji sa barem jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom. Prihvatljivi ekscipienti su netoksični, pomažu administraciji, i nemaju suprotan efekat na benefit aktivnog sastojka. Ovakav ekscipijent može biti bilo u čvrstom, tečnom, polučvrstom ili u slu;aju aerosolnog preparata, gasni ekscipient koji je genralno dostupan prosečnom stručnjaku.
Čvrsti farmaceutski ekscipijenti su škrob, celuloza, talk, glukoza, laktoza, sukroza, želatin, slad, pirinač, brašno, kreda, silika gel, magnezijum stearat, natrijum stearat, glicerol monostearat, natirjum hlorid, osušeno posno mleko, i si. Tečni i polučvrsti ekscipijenti mogu se odabrati od vode, etanola, glicerola, propilen glikola i različitih ulja, uključujući mineralno ulje, životinjsko ulje, bilno ulje ili ulje sintetičkog porekla (npr., kikiriki ulje, sojino ulje, mineralno ulje, sezamovo ulje, i si). Preferentni tečni nosači, posebno za injektiranje rastvora, uključujući vodu, rastvor soli, vodeni rastvor dekstroze i glikola.
Količina jedinjenja pronalaska u preparatu može da varira u zavisnosti od vrste formulacije, veličine jedinične doze, vrste ekscipijenata i drugih faktora poznatih prosečnom stručnjaku iz oblasti farmacije. Generalno, preparat jedinjenja pronalaska za lečenje datih bolesti sadrže od 0.01 masenih % do 10 masenih % , preferentno 0.3 mas.% do lmas.%, aktivnog sastojka gde ostatak čine ekscipijent ili ekscipijenti. Preferentno, farmaceutski preparat je administriran u jediničnom doznom obliku za kontinulalno lečenje ili kao jedinini dozni oblik za ad libitum, kada je od posebne važnosti ublažavanje simptoma. Reprezentativne farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenje pronalaska su opisane u Primeru 35.
Hernija:
Proces dobij anja jedinjenja pronalaska:
Jedinjenja pronalaska se mogu dobiti primenom ili prilagođavanjem poznatim metodama, gde se podrazumevaju metode koje su ranije korišćene ili opisane u literaturi, na primer one koje je opisao R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishcrs, 1989.
U reakcijama opisanim u daljem tekstumože biti neophodno zaštiti reaktivne funkcionalne grupe, na primer hidroksi, amino, imino, tio ili karboksi grupe, kada su ove poželjene u krajnjem proizvodu, da bi se izbeglo njihovo neželjno učetvovanje u reakcijama. Opšte poznate zaštitne grupe se mogu koristiti u skladu sa standardnom praksom, primere videt u T.W. Greene i P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistrv" John Wiley i Sons, 1991.
Jedinjenja pronalaska se mogu pripremiti prema postupku datom u reakcionoj shemi 1:
gde je svaki od X<l>, R1, R<3>, R<4>, R<5>, i r<6>kao sto je defmisano u opisu pronalaska. Tako, u koraku 1, kiselina se može kondenzovati sa amino jedinjenjem takve formule da se dobija |3-hidroksi amid. Na reakciju kondenzacije se može delovati agensom za kuplovanje (npr., benzotriazol-l-iloksitrispirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP<®>), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDC1), O-benzotriazol-l-il-A^V^'.iV'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU), 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), ili like) i po potrebi odgovarajućim katalizatorom (npr., 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), l-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAt), 0-(7-azabenzotrizol-l-il)-l,l,3,3, tetra-metiluroniumheksafluorofosfat (HATU), ili si) i nenukleofilna baza (npr., trietilamin, A-metilmorfolin, i si., ili njihova koja kombinacija) na ambijentalnoj temperaturi i zahteva 2 do 10 sati do završetka reakcije.P-hidroksi amid se zatim može oksidovati, u koraku 2, dajući jedinjenje formule (Ic). Reakcija oksidacije se uobičajeno izvodi primernom Dess-Martin - ovog perjodinana u inertnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, i na temperaturi od oko 0°C do oko sobne temperature.
Alternativno jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu pripremiti prema procedurama datim u reakcionoj shemi 2:
gde su X<1>, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, i R<6>kao Stoje defmisano u opisu pronalaska i PG je odgovarajuća zaštitna grupa. Tako, u koraku 1, kiselina se može kondenzovati sa amino jedinjenjem takve formule da se dobije |3-hidroksi amid. Uklanjanje zaštitne grupe (Korak 2) nakon čega sledi uvođenje R<l>grupe (Korak 3) i oksidacija (Korak 4) dajući jedinjenje formule (Ic).
Primeri:
Predmetni pronalazak je dalje dat primerima, ali nije i ograničen datim primerima, sledeći primeri koji ilustruju dobijanje jedinjenja Formule (I) (Primeri) i intermedijera (Reference) u skladu sa pronalaskom.
Spektri<*>H nuklearne magnentne rezonance (NMR) su snimljeni na Varian Mercurv-300 ili Unity-400 ili UnityPlus-500 ili Inova-500 instrumentima. U spektru nuklearne magnetne rezonance (NMR) hemijska pomeranja (5) su izražena u ppm u odnosu na tetrametilsilan. Skraćenice imaju sledeća značenja: s = singlet; d = dublet; t = triplet; m = multiplet; q = kvartet; dd = dublet dubleta; ddd = dublet dvostrukih dubleta. ;Tečna hromatografija pod visokim pritiskom (HPTC) je izvedena na Kromasil 10 mikrona, 100A Silica, 4.6mmID x 250 mm koloni korišćenjem smeše Heptan/THF/1,2-Dihloroetan kao Mobilnu fazu. ;Maseni spektar je meren na Agilent 1100 seriji ili MICROMASS LCT-TOF MS. ;Vrednosti Rp tankoslojne hromatogafije (TLC) su određene na Merck silica pločama. ;Skraćenice:;CBZ- Benziloksi karbonil ;DAST- (Dietilamino)sumpor trifluorid ;DCM- Diclorometan ;DMF- Dimetil formamid ;DMSO - Dimetil sulfoksid ;DTT - Ditiotreitol ;EDCI - N-(3-Dimetilaminopropil)-Nć-etilkarbodiimid hidrohlorid ;EDTA - Etilendiaminetetrsirćetna kiselina ;EtOAc - Etil acetat ;HOBT - 1 -Hidroksibenzotriazol hidrat ;MeOH - Metanol ;MFS - 2-Morfolinoetanesulfonska kiselina ;PyBOP - (Benzotriazol-l-iloksi)tripirolidinofosfonium heksafluorofosfat ;THF - Tetrahidrofuran ;REFERENCA 1 ;( S)- 2- Benziloksikarbonilamino- 4- okso- 5- fenil- pentanska kiselina metil estar: ; ;U suspenziju bakar (I) bromida (4.26 mmol, 611.1 mg) u 3 mL suvog THF-a u struji N2je dodat rastvor litijum bromida (8.52 mmol, 740 mg) u 5 mL suvog THF-a. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 min, i zatim ohlađena na -78°C. Dodat je prvo rastvor benzil magnezijum hlorida (20 wt. % u THF, 4.26 mmol, 3.25 mL) pa zatim rastvor metil estra (S)-2-benziloksikarbonilamino-3-hlorkarbonil-propionske kiseline [Ref: Synth. Comm 1993, 23(18), 2511-2526] (3.59 mmol) u 7 mL suvog THF-a. Smeša je mešana na -78 °C u trajanju od 30 min i dodat je zasićen NH4CI (50 mL). Smeša je dva puta ekstrahovana etil acetatom (30 mL). Organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata i zatim koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen kroz 35 g silika gel, eluiranjem sa EtOAc:Heptan (1:1) dajući (S)- 2- benziloksikarbonil- amino- 4- okso- 5- fenil- pentanska kiselina metil estar (1.07 g, 84%). iHNMR (CDCI3): 8 7.4-7.17 (m, 10H), 5.73 (d, J = 8.2 Hz, IH), 5.11 (s, 2H), 4.57 (m, IH), ;3.7 (2xs, 5H), 3.24 (dd, J = 18.5, 4.4 Hz, IH), 3.0 (dd. J = 18.2, 4.1 Hz, IH); LC/MS: 100% 378 (M+Na). ;REFERENCA 2 ;( S)- 2- Benziloksikarbonilamino- 4- okso- heptanska kiselina metil estar ; ;Na način sličan onom opisanom u Referenci Primera 1, ali polazeći od propil magnezijum hlorida umesto benzil magnezijum hlorida dobijen je (S)- 2- benziloksikarbonilamino- 4- okso- ;heptanska kiselina metil estar. ;iHNMR (CDCI3): 8 7.35 (m, 5H), 5.78 (d, J = 8.5 Hz, IH), 5.13 (s, 2H), 4.58 (m, IH), 3.75 (s, 3H), 3.2 (dd, J= 18.3, 4.2 Hz, IH). 2.96 (dd, J = 18.3, 4.1 Hz, IH), 2.4 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC/MS: 330 (M+Na). ;REFERENCA 3 ;( S)- 2- Benziloksikarbonilamino- 4. 4- difluoro- 5- fenil- pentanska kiselina metil estar: ; ;Smeša metil estra 2-benziloksikarbonilamino-4-okso-5-fenil-pentanske kiseline (3.3 lOg, 9.31 mmol) i DAST (7 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 dana. Smeša je razblažena dihlormetanom (100 mL) i pažljivo dodata u 0.5N NaOH rastvor (150 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom (50 mL). Organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata i zatim koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen propuštanjem kroz 110 g silika gela, eluiranjem sa EtOAc:Heptan (1:4 then 1:3) dajući ( S)- 2- benziloksikarbonilamino- 4, 4- difluoro-5- fenil- pentanska kiselina metil estar (1.797g, 51.1%). ;<I>H NMR (CDCI3) 8 7.3 (m, 10H), 5.43 (d, J = 7.6 Hz, IH), 5.14 (s, 2H), 4.65 (m, IH), 3.74 (s, 3H), 3.2 (t, J = 16.5 Hz, 2H), 2.4 (m, 2H); LC/MS: 97% 400 (M+Na). ;REFERENCA 4 ;( S)- 2- Amino- 4, 4- difluoro- 5- fenil- pentanska kiselina metil estar hidrohlorid: ; ;Rastvor metil estra (S)-2-benziloksikarbonilamino-4,4-difluoro-5-fenil-pentanske kiseline (7.806g, 20.68 mmol) u 120 mL metanol i 4 M HC1 u dioksanu (41.4 mmol, 10.3 mL)je hidrogenizovan sa 10% Pd/C (l.Og) na 50 psi. Posle 8 hr, dodata je druga porcija 10% Pd/C (l.Og). Posle 24 hr, katalizator je uklonjen filtracijom kroz sloj Celita, i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Dobijen čvrsti ostatak svetio žute boje je rastvoren u minimalnoj količini metanola i polako dodat u etar (150 mL). Dobijena gusta smeša je ostavljena da stoji 30 min i zatim porfiltriran. Beli čvrsti ostatak je osušen na Biichneru, dajući ( S)- 2- amino- 4. 4- difluoro-5- fenil- pentanska kiselina metil estar hidrohlorid (4.950g, 85.5%). ;<]>H NMR (DMSO-D6): 5 8.6 (b, 3H), 7.3 (m, 5H), 4.26 (t, J = 6 Hz, IH), 3.73 (s, 3H), 3.3 (t, J ;= 17.5 Hz, 2H), 2.55 (m, 2H): LC/MS: 100% 244 (M+l). ;REFERENCA 5 ;( S)- 4, 4- Difluoro- 2-[( morfolin- 4- karbonil)- amino]- 5- fenil- pentanska kiselina metil estar: ; ;U smešu metil estra hidrohlorida (S)-2-amino-4,4-difluoro-5-fenil-pentanske kiseline (2.50g, 8.94 mmol) i diizopropil amina (22.3 mmol, 2.89 g) u suvom dihlormetanu (40 mL) u struji N2u kapima je dodat morfolin karbonil hlorid (13.4 mmol, 2.0 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 sati, i zatim razblažena vodom (50 mL). Vodeni sloj je ekstrabovan dihlormetanom (30 mL). Organski slojevi su osušeni magnezijum sulfatom i zatim koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanjem kroz 110 g silika gela, eluiranjem sa EtOAc:Heptan (1:1, zatim2:l) dobijen je ( S)- 4, 4- difluoro- 2-["( moroflin- 4- karbonil)- amino1- 5-fenil- pentanska kiselina metil estar (2.82g, 88.5%). NMR (CDCI3): 8 7.3 (m, 5H), 5.16 (d, J = 7.5 Hz, IH), 4.75 (dd, J = 13, 6 Hz, IH), 3.73 (s, 3H), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (t, J = 16.7 I Iz, 211), 2.4 (m, 2H). LC/MS: 100% 357 (M+l). ;REFERENCA 6 ;( S)- 4, 4- Difluoro- 2-|'( morfolin- 4- karbonil)- amino]- 5- fenil- pentanska kiselina: ; ;U rastvor metil estra (S)-4,4-difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-aminoJ-5-fenil-pentanske kiseline (2.81 g, 7.88 mmol) u MeOH:H20 (2:1 vol, 40 mL) dodat je LiOH mono hidrat (662 mg, 15.76 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2.5h i zatim razblažena vodom (30 mL). Metanol je uparen u vakuumu. pH je podešeno na pH 1 dodatkom 6N HC1 i vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom (2x30 mL). Organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata i koncentrovani u vakuumu dajući ( S)- 4, 4- Difluoro- 2- r( morfolin- 4- karbonil)- amino]- 5-fenil- pentansku kiselinu (2.509g, 93%). ;<I>H NMR (CDC13): 8 8.2 (b, IH), 7.3 (m, 5H), 5.3 (m, IH), 4.6 (m, IH), 3.65 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (t, J = 16.5 Hz, 2H), 2.4 (m, 2H); LC/MS: 94% 343 (MH<+>) ;REFERENCA 7 ;( S)- 5- Benziloksikarbonilamino- 2- izopropil- 3- okso- heksandikiselina 1- terc- butil estar 6- metil ;estar: ; U rastvor diizopropil amina (3.53g, 34.88 mmol) u suvom THF-u (20 mL), ohlađenom na -78 °C u struji N2u kapima je dodat rastvor n-butil litijuma (2.5 M u heksanu, 34.88 mmol, 13.95 mL). Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 30 min, pa je zatim dodat rastvor 3-Metil-buterna kiselina terc-butil estra (34.88 mmol, 5.52 g) u TIIF-u (40 mL). Smeša je mešana na-78<oc>u trajanju od 30 min, pa je aztim u kapima dodat rastvor metil (S)-2-Benziloksikarbonilamino-3-hlorkarbonil-propionske kiseline (Ref: Svnth. Comm 1993, 23(18), 2511-2526) (16.6 mmol) u 30 mL suvog THF-a. Posle mešanja od 2 hr na -78 °C, Reakcionoj smeši je dodato 50 mL IN HC1 i smeša ugrejana do sobne temperature. pH je podešen na pH 3 dodatkom IN NaOH i THF je uparen u vakuumu. Organski sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x60 mL). Organski slojevi su osušeni magnezijum sulfatom i zatim koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen propuštanjem kroz 90 g silika gela, eluiranjem sa EtOAc:Heptan (1:3 then 1:2) dajući ( S)- 5- Benziloksikarbonilamino- 2- izopropil- 3- okso-heksandikiselina 1- terc- butil estar 6- metil estar (2.417 g, 34.5%). ;<I>H NMR (CDCI3): 5 7.4 (m, 5H), 5.73 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.12 (s, 2H), 4.6 (m, IH), 3.74 (s, ;3H), 3.39-3.06 (m, 3H), 2.4 (m, IH), 1.45 (2s, 9H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ;LC/MS: 100% 422 (M+l). ;REFERENCA 8 ;( S)- 2- Benziloksikarbonilamino- 4- okso- heksandikiselina 6- terc- butil estar 1- metil estar: ; ;U rastvor 1-metil estar N-CBZ L-asparaginske kiseline (1.00 g, 3.55 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (17 mL) dodat je karbonil diimidazol (634.1 mg, 3.91 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 hr, zatim je dodata magnezijumova so mono-terc butil malonata (1.339 g, 3.91 mmol) (pripremljen prema Angevv. Chem. Int. Ed. Engl. 1979, 18(1), 72-74). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 20 h, pa zatim koncentratrovana u vakuumu. Ostatak je particionisan između etra (60 mL) i 0.5 N HC1 (60 mL). Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom NaHC03(50 mL), zatim osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen kroz 35 g silika gela, eluiranjem sa EtOAc:Heptan (1:1) dajući ( S)- 2- Benziloksikarbonilamino- 4- okso- heksandikiselina 6- terc-butil estar 1- metil estar (1.17 g, 87%). ;<i>H NMR (CDCI3): 5 7.4 (m, 5H), 5.73 (d, J = 8.3 Hz, IH), 5.1 (s, 2H), 4.6 (m, IH), 3.75 (s, ;3H), 3.37 (s, 2H), 3.32 (dd, J = 18.7, 4.3 Hz, IH), 3.13 (dd, J = 18.5, 4.1 Hz, IH), 1.47 (s, 9H); LC/MS: 93% 402 (M+Na). ;REFERENCA 9 ;( S)- 2- Benziloksikarbonilamino- 6- metil- 4- okso- heptanska kiselina metil estar: ; ;Rastvor 1-terc-butil estar 6-metil estra 5-Benziloksikarbonilamino-2-izopropil-3-okso-heksandikiseline (1.06 g, 2.51 mmol) i p-toluenesulfonske kiseline monohidrat (35.8 mg, 0.19 mmol) u toluenu (20 mL) je zagrevan da refluksuje u struji N2u trajanju od 6.5hr. Smeša je ohlađena do sobne temperature, i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen kroz 35 g ;silika gela, eluiranjem sa EtOAc:Heptan (1:4) dajući ( S)- 2- Benziloksikarbonilamino- 6- metil-4- okso- heptanska kiselina metil estar (727 mg, 90%). ?H NMR (CDCI3): 5 7.4 (m, 5H), 5.78 ;(d.J = 9.1 Hz, IH), 5.13 (s, 2H), 4.6 (m, IH). 3.74 (s, 3H), 3.2 (dd, J = 18.3, 4.4 Hz, IH), 2.95 (dd, J - 18.2, 4.0 Hz, IH), 2.3 (m, 2H), 2.1 (m, IH), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H); LC/MS: 77% 322 (MH<+>). ;REFERENCA 10 ;( S)- 2- Benziloksikarbonilamino- 4- okso- pentanska kiselina metil estar: ; ;Na način sličan onom opisanom za Referencu Primera 9, ali polazeći od 6-terc-butil estar 1-metil estra 2-benziloksikarbonilamino-4-okso-heksandikiseline dobijen je ( S)- 2-benziloksikarbonilamino- 4- okso- pentanska kiselina metil estar. ;1H NMR (CDCI3): S 7.4 (m, 5H). 5.76 (d, J = 8.1 Hz, IH), 5.14 (s, 2H), 4.57 (m, IH), 3.75 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 18.4, 4.3 Hz, IH), 3.0 (dd. J = 18.4, 4.3 Hz, IH), 2.18 (s, 3H); LC/MS: >85% 280 (MH<+>). ;Alternativni Metod ;U suspenziju bakar (I) iodida u etru (20 mL) u atmosferi N2;ohlađenu na 0°C , polako je dodat metil litijum (1.6 M rastvor u etar, 21.3 mmol, 13.3 mL). Smeša je mešana na 0°C još 10 min pa zatim ohlađena na -78°C. I u kapima je dodat rastvor 3.55 mmol (S)-2-Benziloksikarbonilamino-3-hlorkarbonil-propionska kiselina metil estra (Ref: Synth. Comm 1993, 23(18), 2511 -2526) u 12 mL suvog THF-a. Smeša je mešana na -78 °C u trajanju od 30 min nakon čega je dodat metanol (2 mL). Smeša sipana u zasićeni NfLCl (80 mL) i ekstrahovana etrom (2x40 mL). Organski slojevi su osušni magnezijum sulfatom i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen iznad 35 g silika gela, eluiran sa EtOAc:Heptan (1:1) dajući ( S)- 2- benziloksikarbonilamino- 4- okso- pentanska kiselina metil estar (261 mg, 26%). ;REFERENCA 11 ;( S)- 2- Benziloksikarbonilamino- 4, 4- difluoro- 6- metil- heptanska kiselina metil estar: ; ;Smeša metil estra (S)-2-benziloksikarbonilamino-6-metil-4-okso-heptanske kiseline (915 mg, 2.85 mmol) i DAST -a (3 mL, XS) je mešana 47h na 35°C. Smeša je razblažena dihlormetanom (50 mL) i pažljivo dodata u zasićen rastvor NaHCOa(150 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom (30 mL). Organski slojevi su osušeni magnezijum sulfatom i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen propuštanjem kroz 35 g silika gel, eluiranjem sa EtOAc:Heptan (1:4) dajući (S)- 2- Benziloksikarbonilamino- 4, 4- difluoro- 6- metil- heptanska kiselina metil estar (156 mg, 16%). ;*H NMR (CDC13): 6 7.4 (m, 5H), 5.48 (d, J = 7.9 Hz, IH), 5.15 (s, 2H), 4.61 (q. J = 5.9 Hz, IH), 3.78 (s, 3H), 2.4 (m, 2H), 1.95 (m, IH). 1.8 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LC/MS: 98% 366 (M+Na).
REFERENCA 12
( S)- 2- Benziloksikarbonilamino- 4. 4- difluoro- pentanska kiselina metil estar
Na način sličan onom opisanom za Referencu Primera 11, ali polazeći od metil estra (S)-2-benziloksikarbonilamino-4-okso-pentanske kiseline dobijen je ( S)- 2-benziloksikarbonilamino- 4, 4- difluoro- pentanska kiselina metil estar
'HNMR (CDC13): 5 7.4 (m, 5H), 5.46 (d, J = 7.1 Hz, IH), 5.15 (s, 2H), 4.61 (q, J = 7.3 Hz,
IH), 3.78 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 1.67 (t, J = 18.8 Hz, 3H); LC/MS: 94% 324 (M+Na).
REFERENCA 13
( S)- 2- Benziloksikarbonilamino- 4, 4- difluoro- heptanska kiselina metil estar
Na način sličan onom opisanom za Referencu Primera 11 ali polazeći od metil estra (S)-2-benziloksikarbonilamino-4-okso-heptanske kiseline dobijen je
(S)- 2- benziloksikarbonilamino- 4, 4- difluoro- heptanska kiselina metil estar.
LC/MS: 96% 330 (MII<+>), 352 (M+Na).
REFERENCA 14
( S)- 2- Amino- 4, 4- difluoro- 6- metil- heptanska kiselina metil estar hidrohlorid:
Rastvor metil estra (S)-2-benziloksikarbonilamino-4,4-difluoro-6-metil-heptanske kiseline (333 mg, 0.97 mmol) u metanolu (10 mL) i 4 M HC1 u dioksanu (4 mmol, 1 mL) je hidrgenizovan uz pomoć 10% Pd/C (150 mg) na 55 psi. Posle7 hr, dodata je još jedna porcija 10% Pd/C (200 mg) i hidrogenizacija nastavljena. Posle 5.5 hr, reakcija nije napredovala. Katalizator je profiltriran i fdtrat je koncentrovan u vakuumu i podvrgnut uslovima hidrogenizacije. Posle 6.5 hr, katalizator je uklonjen filtracijom kroz sloj Celita, i filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući ( S)- 2- amino- 4. 4- difluoro- 6- metil- heptanska kiselina metil estar hidrohlorid kao žuti lepljiv čvrsti ostatak (240 mg, kvant).
<l>HNMR (CDCI3): 5 4.8 (b, 3H), 4.35 (b, IH), 3.84 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 1.9 (m, 3H), 0.99 (d,
J = 6.2 Hz, 6H); LC/MS: 90% 210 (M+l).
REFERENCA 15
( S)- 2- Amino- 4, 4- difluoro- pentanska kiselina metil estar hidrohlorid:
Na način sličan onom opisanom za Referencu Primera 14 ali polazeći od metil estra (S)-2-benziloksikarbonilamino-4,4-difluoro-pentanske kiseline dobijen je ( S)- 2- amino- 4, 4-difluoro- pentanska kiselina metil estar hidrohlorid.
^H NMR (CDCI3): 5 4.8 (s, 3H), 4.37 (m, IH), 3.86 (s, 3H), 2.4-2.8 (m, 2H), 1.73 (t,J= 18.9 Hz, 3H);
LC/MS: 100% 168 (M+l).
REFERENCA 16
( S)- 2- Amino- 4, 4- difluoro- heptanska kiselina metil estar hidrohlorid
Na način sličan onom opisanom za Referencu Primera 14 ali polazeći od metil estra (S)-2-benziloksikarbonilamino-4,4-difluoro-heptanske kiseline dobijen je ( S)- 2- amino- 4, 4-difluoro- heptanska kiselina metil estar hidrohlorid
LC/MS: 100% 196 (MH+).
REFERENCA 17
( S)- 4, 4- Difluoro- 6- metil- 2-[( morfolin- 4- karbonil)- aminol- heptanska kiselina metil estar:
U smešu metil estra hidrohlorida (S)-2-amino-4,4-difluoro-6-metil-heptanske kiseline (238 mg, 0.97 mmol) i diizopropil amina (2.42 mmol, 313 mg) u suvom dihlormetanu (5 mL) u atmosferi N2u kapima je dodat morfolin karbonil hlorid (1.45 mmol, 218 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperature 23 h, zatim razblažena dihlormetanom (25 mL) i isprana razblaženom HC1 (30 mL), i zasićenim NaHCO"3 (30 mL). Organski slojevi su osušeni magnezijum sulfatom i koncentrovani u vakuumu. Prečišćavanjem propuštanjem kroz 12 g silika gela, eluiranjem sa EtOAc:Heptan (1:1, then 2:1) dobijen je ( S)- 4, 4- Difluoro- 6- metil- 2-[( rnorfolin- 4- karbonil)- aminoj- heptanska kiselina metil estar (206 mg, 66%).
?H NMR (CDCI3): 5 5.2 (d, J = 7.4 Hz, IH), 4.72 (dd, J = 13, 6 Hz, IH), 3.78 (s, 3H), 3.7 (m,
4H), 3.4 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 1.95 (m, IH), 1.8 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 6H);
LC/MS: 90% 345 (M+Na).
REFERENCA 18
( S)- 4, 4- Difluoro- 2-[( morfolin- 4- karbonil)- amino]- pentanska kiselina metil estar:
Na način sličan onom opisanom za Referencu Primera 17, ali polazeći od metil estar hidrohlorida (S)-2-amino-4,4-difluoro-pentanske kiseline dobijen je (S)- 4, 4- Difluoro- 2-[( morfolin- 4- karbonil)- amino1- pentanska kiselina metil estar.
<l>UNMR (CDCI3): 5 5.18 (d, J = 7.5 Hz, IH), 4.71 (q, J = 7 Hz, IH), 3.78 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.37-2.55 (m. 2H), 1.67 (t..! = 18.7 Hz, 3H); LC/MS: 100% 303 (M+ Na).
REFERENCA 19
( S)- 4. 4- Difluoro- 24( niorfolin- 4- karbonil)- amino]- heptanska kiselina metil estar
Na način sličan onom opisanom za Referencu Primera 17, ali polazeći od ( S)- 2- amino- 4, 4-difluoro- heptanska kiselina metil estar hidrohlorida dobijen je ( S)- 4, 4- difluoro- 24( morfolin- 4-karbonilj- aminol- heptanska kiselina metil estar; LC/MS: 100% 309 (MF<L>).
REFERENCA 20
( S)- 4, 4- Difluoro- 6- metil- 2-|( morfolin- 4- karbonil)- amino]- heptanska kiselina:
U rastvor metil estra (205mg, 0.63 mmolju MeOH: H20 (2:1 vol, 4 mL) dodat je LiOH-mono hidrat (80 mg, 1.9 mmol). Smeša je mešana 21 h na sobnoj temperaturi, zatim razblažena vodom (15 mL) i ekstrahovana etrom (20 mL). pH vodenog sloja je podešeno napH 1 dodatkom IN HC1, pa je vodeni sloj zatim ekstrahovan dihlormetanom (2x20 mL). Organski slojevi su osušeni magnezijum sulfatom i koncentrovani u vakuumu dajući ( S)- 4, 4- difluoro- 6-metil- 2- r( morfolin- 4- karbonil)- aminol- heptansku kiselinu (168 mg, 86%).
<!>H NMR (CDCI3): 8 6.4 (b, IH), 5.3 (d, J = 6.2 Hz, IH), 4.6 (m, IH), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.5 (m, 2H), 2.0 (m, IH), 1.8 (m, 2H), 1.0 (d, J = 6.6 Hz. 6H); LC/MS: 90% 309 (M+l).
REFERENCA 21
( S)- 4. 4- Difluoro- 2-[( morfolin- 4- karbonil)- amino]- pentanska kiselina:
Na način sličan onom opisanom za Referencu Primera 20, ali polazeći od metil estra (S)-4,4-Difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-pentanske kiseline, dobijena je ( S)- 4, 4- Difluoro- 2-[( morfolin-4-karbon il)- amino"[-pentans ka kiselina
!ll NMR (CDCI3): 6 5.9 (b, IH), 5.29 (d, J = 6.3 Hz, IH), 4.6 (m, IH), 3.71 (m, 4H), 3.4 (m,
4H), 2.38-2.65 (m, 2H), 1.70 (t, J = 18.9 Hz. 3H): LC/MS: 100% 267 (M+ 1).
REFERENCA 22
( S)- 4, 4- Difluoro- 2-[( morfolin- 4- karbonil)- amino1- heptanska kiselina
Na način sličan onom opisanom za Referencu Primera 20, ali polazeći od metil estra, ( S)- 4, 4-difluoro- 2-[( morfolin- 4- karbonil)- amino ]- heptanske kiseline dobijena je ( S)- 4, 4- difluoro- 2-[( morfolin- 4- karbonil)- amino1- heptanska kiselina
<]>HNMR (CDCI3): 6 5.3 (b, IH), 5.25 (d, J = 5.4 Hz, IH), 4.6 (m, IH), 3.71 (m, 4H), 3.4 (m,
4H), 2.6-2.3 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.0 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC/MS: 83% 295 (M+l).
RE FERENCA 23
5- Tiofen- 2- il- oksazol
U rastvor p-toluenesulfonilmetil izocijanida (3.0 g, 15.36 mmol) i Tiofen-2- karboksaldehida (1.72 g, 15.36 mmol) u metanolu (45 mL) u atmosferi N2dodat je kalij um karbonat (2.12 g, 15.36 mmol). Smeša je zagrevana da refluksuje 5 hr. zatim ohlađena i koncentrovana u vakuumu (ledeno kupatilo). Ostatak je particionisan između etra (100 mL) i vode (100 mL). Organski sloj je ispran vodom (100 mL), osušen magnezijum sulfatom i zatim koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen propuštanjem kroz 35 g silika gela, eluiranjem sa etil acetat: heptan (1:5) dajući 5- tiofen- 2- il- oksazol (0.852 g, 37%).
<]>H NMR (CDCI3): 5 7.9 (s, IH), 7.3 (m, 2H), 7.2 (s, IH), 7.1 (dd, J = 5, 3.8 Hz, IH); LC/MS: 100% 152 (M+l).
REFERENCA 24
{( S)- l-[ FIidroksi-( 5- tiofen- 2- il- oksazol- 2- il)- metill- propil}- karbaminska kiselina terc- butil
estar
U rastvor 5-tiofen-2-il-oksazola (0.85 g, 5.62 mmol) u suvom THF-u (4 mL) dodat je trietilboran (1.0 M u THF, 5.62 mmol, 5.62 mL). Smešaje mešana na sobnoj temperaturi 45 min, zatim ohlađen na -78°C i u kapima je dodat n-butil litijum (1.6 M u heksan, 5.62 mmol, 3.51 mL). Smešaje mešana 45 min na -78°C , pa je polako dodat rastvor terc-butil estra (1-Formil-propil)-karbaminske kiseline (2.81 mmol, 0.526 g) u suvom THF-u (3 mL). Smešaje mešana 4 h na -78°C , zatim ugrejana do 0°C i dodato 30 mL 10% (vol) HOAc u etanolu. Smešaje mešana na sobnoj temperaturi 18 hr i onda koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen0propuštanjem kroz 90 g silika gela, eluirano sa etil acetat: heptanom (1:2 pa zatim 1:1) dajući {( S)- l-[ hidroksi-( 5- tiofen- 2- il- oksazol- 2- il)- metil]- propil}- karbaminska kiselina terc- butil estar (363 mg, 38%) kao žuto ulje.
<1>HNMR(CDC13): 8 (smeša izomera) 7.35 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 4.9 (m, 2H), 4.0 (b, IH), 3.6
(m, IH), 1.8-1.55 (m, 2H), 1.4 i 1.3 (2s, 9H), 1.010.9 (2t, J = 7.4 Hz, 3H); LC/MS: 100 339 (M+l).
REFERENCA 25
( S)- 2- Amino- l-( 5- tiofen- 2- il- oksazol- 2- il)- butan- l- ol hidrohlorid
U rastvor terc-butil estra {(S)-l-[hidroksi-(5-tiofen-2-il-oksazol-2-il)-metil]-propil}-karbaminske kiseline (361 mg, 1.07 mmol) u suvom dihlormetanu (3 mL) dodat je 4N HC1 u dioksanu (3.0 mL, XS). Smešaje mešana na sobnoj temperaturi 16 h, zatim koncentrovana u vakuumu dajući ( S)- 2- Amino- 1 -( 5- tiofen- 2- il- oksazol- 2- il)- butan- 1 - ol hidrohlorid kao mrki čvrsti ostatak (kvant.).
iHNMR (CDC13): 5 7.5 (dd, J = 5.2, 1.2 LIz, IH), 7.4 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, IH), 7.3 (s, IH),
7.1 (dd, J = 5, 3.6 Hz, IH), 4.8 (m, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (b, IH), 1.75 (m, 2H), 1.0 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LC/MS: 100% 239 (M+l).
REFERENCA 26
l- Etil- 2- hidroksi- 3- nitro- propil)- karbaminska kiselina terc- butil estar
U rastvor terc-butil estra (l-formil-propil)-karbaminske kiseline (1.0 g, 5.34 mmol) u suvom THF-u (10 mL) i etanola dodat je nitrometan (3.91 g, 64.09 mmol), pa zatim trietilamin (2.70 g, 26.7 mmol). Smešaje mešana na sobnoj temperaturi 22 h i onda koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen etrom (50 mL) i ispran koncentrovanim NH4CI (60 mL). Etarski sloj je osušen magnezijum sulfatom i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen propuštanjem kroz 35 g silika gela, eliranjem sa etil acetat: heptan (1:3) dajući željeni alkohol (1.09 g, 82%o) kao svetio žut uljast čvrsti ostatak.
lH NMR (CDCI3): 5 4.2-4.8 (m, 4H), 3.15-3.8 (m, 2H),1.69-1.6 (m, 2H), 1.47 (2xs, 9H),
1.02 i 1.0 (2xt, J = 7.1 Hz, 3H) LC/MS: 2 izomera, ukupno 100% 149 (M-BOC+1).
REFERENCA 27
( l- Etil- 3- nitro- 2- trimetilsilaniloksi- propil)- karbaminska kiselina terc- butil estar
U smešu terc-butil estra (l-etil-2-hidroksi-3-nitro-propil)-karbaminske kiseline (1.83 g, 7.37 mmol) i trietilamina (1.49 g, 14.75 mmol) u suvom dihlormetanu (25 mL) u atmosferi N2dodat je trimetilsilil hlorid (1.20 g, 11.05 mmol). Smešaje mešana na sobnoj temperaturi 24 h, zatim razblažena sa 40 mL dihlormetana i isprana vodom (40 mL). Organski sloj je osušen magnezijum sulfatom i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen propuštanjem kroz 110 g silika gela, eluiranjem sa etil acetat: heptan (1:4) dajući ( l- etil- 3- nitro- 2- trimetilsilaniloksi-propil)- karbaminska kiselina terc- butil estar (1.505 g, 86%) kao bezbojno ulje. NMR (CDC13): 5 4.4-4.65 (m, 4H); 3.55 (m, IH), 1.2-1.7 (m, 1 IH), 0.98 (2xt, J = 7.4 Hz, 3H), 0.13 (2s, 9H); LC/MS: 2 izomera, ukupno 100% 221 (M-BOC+1).
REFERENCA 28
( l-[( 5- Izopropil- izoksazol- 3- il)- trimetilsilaniloksi- metil]- propil|- karbaminska kiselina terc-butil estar
U rastvor terc-butil estra (l-Etil-3-nitro-2-trimetilsilaniloksi-propil)-karbaminske kiseline (918 mg, 2.86 mmol), 1,4-Fenilen diizocijanata (1.38 g, 8.5 mmol) i 3-metil-l-butina (586 mg, 8.5 mmol) u suvom toluenu (15 mL) u atmosferi N2dodat je trietilamin (10 kapi). Smešaje zagrevana 28 h na 50°C u zatopljenoj ampuli, i zatim ohlađena do sobne temperature. Dodat je voda (1 mL) i smešaje mešana još 2 h, zatim profiltrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen propuštanjem kroz 35 g silika gel, eluiranjem sa etil acetat: heptan (1:5) daj ući { l-[( 5- Izopropil- izoksazol- 3- il)- trimetilsilaniloksi- metil]- propil}- karbaminska kiselina terc- butil estar (764 mg, 72%o) kao bezbojno ulje.
<A>H NMR (CDCI3): 5 6.0 (2s IH), 4.4-4.9 (m, 2H), 3.7 (m, IH), 3.0 (m, IH), 1.2-1.6 (m, 17H), 1.0 (m. 3H), 0.11 i 0.1 (2xs, 9H); LC/MS: 2 izomera, ukupno 67% 271 (M-BOC+1).
REFERENCA 29
2- Amino- 1 -( 5- izopropil- izoksazol- 3- il)- butan- 1 - ol hidrohlorid
U rastvor terc-butil estra {l-[(5-Izopropil-izoksazol-3-il)-triraetilsilaniloksi-metil]-propil}-karbaminske kiseline u suvom dihlormetanu (5 mL) u atmosferi N2dodat je 4M rastvor HC1 u dioksanu (5.0 mL, XS). Smeša je mešana 22 h na sobnoj temperaturi, zatim koncentrrovana u vakuumu dajući so amina (475 mg, 99%) kao mrki čvrsti ostatak.
<!>h NMR (CDCI3): 5 6.25 (2xs, IH), 5.0 (d, J = 3.9 Hz, IH), 4.8 (d, J = 6.8 Hz, IH), 3.4 (m,
IH), 3.1 (m, IH), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.3 (d, .1 = 6.8 Hz, 6H); 1.0 (t, J = 6.7 Hz, 3H); LC/MS: 100% 199 (M+l).
REFERENCA 30
5- Metil- 3- oksazol- 5- il- izoksazol
Diizobutilaluminum hidrid (LOM u DCM-u, 25.5ml, 25.5 mmol) je u kapima u toku 20 minuta dodat u rastvor metil-5-metilizoksazol-3-karboksilata (3.0 g, 21.3 mmol) u 35 ml suvog metilen hlorida, uz mešanje na -78°C, i reakciona smešaje 5.5 sati mešana na -78°C . Smeša je zatim ugrejana na -40°C i dodat je led (60 g). Nakon što je ova bifazna smeša ugrejana do sobne temperature, dodat je kalij um natrijum tartrat tetrahidrat (100 ml zasićen vodeni rastvor). Slojevi su razdvojeni, vodeni je ekstrahovan metilen hloridom. Organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući 5_:Metil- izoksazol- 3- karbaldehid kao beli čvrsti ostatak (1.3 g).
P-Toluenesulfonil metil izocijanid (1.75 g, 8.97 mmol) i Kalijum karbonat (1.24 g, 8.97 mmol) su dodati u rastvor 5-Metil-izoksazol-3-karbaldehida (1.0 g, 8.97 mmol) u 35 ml suvog metanola i reakciona smešaje refluksovana (90°C), 5 sati. Reakciona smešaje ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je partisionisan u dietil etru (100 ml) i vodi (200 ml). Organski sloj je razdvojen i vodeni ekstrahovan dietil etarom. Organski ekstrakti su isprani rastvorom soli i vodom, osušeni natrijum sulfatom i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajućui traženo jedinjenje kao žućkasti čvrsti ostatak (1.25gm).
LC/MS: 87%, 238 (M+l)
REFERENCA 31
(( S)- l-{ Hidroksi-[ 5-( 5- metil- izoksazol- 3- il)- oksazol- 2- il]- metiU- propil)- karbaminska kiselina
terc- butil estar
Trietilboran (IM u THF, 12 ml, 12 mmol) je dodat u rastvor 5-Metil-3-oksazol-5-il-izoksazola (1.8 g, 12 mmol) u 40 ml suvog tetrahidrofurana i smešaje mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Smešaje ohlađena do -78°C, u kapima je dodat n-BuLi ( 2.5M u Heksanu, 4.8 ml, 12 mmol) i smešaje 15 minuta mešana na -78°C. U kapima je dodat rastvor (S)-l-Formil-propil)-karbaminska kiselina terc-butil estra (898.7 mg, 4.8 mmol) u 15 ml suvog tetrahidrofurana i reakciona smešaje mešana na -78°C, 3 sata, zatim ostavljena da se ugreje do -30°C i dodat je rastvor sirćetne kiseline u etanolu(4%, 250 ml), mešanje je nastavljeno još 2 sata, dok se smeša ne ugreje do sobna temperature. Smešaje koncentrovana pod sniženim pritiskom; ostatak je rastvoren u dietil etru (250 ml) i smeša mešana 1.5 sat na sobnoj temperaturi. Talog je profiltriran; filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Hromatografijom na koloni od silicijum dioksida eluiranjem smešom metilen hlorida i etil acetata dobijeno je traženo jedinjenje kaio bledo žuta čvrsta supstanca (830 mg). LC/MS 100%, 338 (M+l)
REFERENCA 32
( S)- 2- Amino- l-|" 5-( 5- metil- izoksazol- 3- il')- oksazol- 2- il1- butan- l- ol; hidrohlorid
Hlorovodonik (4M u 1,4-dioksanu, 3.3 ml) je u kapima dodat u rastvor terc-butil estra ((S)-l-{Hidroksi-[5-(5-metil-izoksazol-3-il)-oksazol-2-il]-metil}-propil)-karbaminske kiseline (0.75 g, 2.22 mmol) u 10 ml metilen hlorida i reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi 2.5 sata. Reakciona smešaje razblažena dietil etrom (50 ml) i mešana još jedan sat ne sobnoj temperaturi, koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući traženo jedinjenje kao žućkasti čvrsti ostatak (0.75 gm).
<I>H NMR [(CD)3SO]: § 8.18 (m, 3H), 7.84 (s, IH), 6.70 (s, IH), 4.90 (m, IH), 3.58 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 0.90 (t, 3H), LC/MS 100%, 238 (M+l)
REFERENCA 33
( S )- 2- Amino- 1 -( 3- ciklopropil- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- il)- butan- 1 - ol
Rastvor (S)-3-terc-Butoksikarbonilamino-2-hidroksi-pentanske kiseline (2.00g, 8.57mmol) i
N-hidroksi-ciklopropankarboksamidina (1.03g, 10.29mmol) u dihlormetanu (20mL) je mešan na 0°C i u porcijama je dodato 1.25 ekvivalenata N-cikloheksilkarbodiimid-N'-metil polistiren (1.70mmol/g, 6.30g, 10.72mmol). Reakciona smešaje mešana u struji azota tri azota dok nije ugrejana do 15°C. Reakciona smešaje profđtrirana, smola je isprana dihlormetanom i filtrat je uparen u vakuumu do suva. [LC/MS m/z=338 (M+H+Na)].
Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (20mL) i zagrevan u mikrotalasnom reaktoru (Smith Creator) na 160°C u trajanju od tri minute, ohlađen do sobne temperature i uparen u vakuumu do suva. [LC/MS m/z=320 (M+H+Na)]. Ostatak je rastvorenu dihlormetanu (50mL) i mešan na sobnoj temperaturi dok je u kapima dodato 50mL rastvora 50% trifluorosirćetne kiseline u dihlormetanu. Posle tri sata reakciona smeša je uparena u vakuumu do suva i ostatak ponovo rastvoren u 50mL dihlormetana. Dodata su tri ekvivalenta silicikličnog triamina-3 i smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smešaje profiltrirana i isprana dihlormetanom. Uparavanjem u vakuumu dobijeno je 1.04g (ukupno 61%). [LC/MS m/z=198 (M+H)]
Alternativno, uklanjanje zaštitne BOC grupe je izvedeno pomoću HC1 u dioksanu dajući (S) -2- amino-1-(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-l-ol hidrohlorid.
REFERENCA 34
( S)- 2- Amino- l-( 3- fenil- L2, 4- oksadiazol- 5- il)- butan- l- ol
Rastvor (S)-3-terc-Butoksikarbonilamino-2-hidroksi-pentanske kiseline (2.00g, 8.57mmol) i N-hidroksi-benzamidina (1.3g, 9.5mmol) u dihlormetanu (40mL) je mešan na 0°C. U porcijama je dodat N-cikloheksilkarbodiimid-N'-metil polistiren (1.90mmol/g, 6g, 11.4mmol). Reakciona smešaje mešana u struji azota jedan sat. Reakciona smešaje profđtrirana, smola isprana dihlormetanom i filtrat uparen do suva u vakuumu. [LC/MS m/z=352 (M+H<+>), 296(M+H<+->izobutene)]. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (20mL) i zagrevan u mikrotalasnom reaktoru (Smith Creator) na 180°C tri minuta, ohlađen do sobne temperature i uparen u vakuumu do suva. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom (eluiran gradjientom 5% do 65% etil acetat u heptanu) dajući proizvod kao belu čvrstu supstancu [LC/MS m/z=356 (M+Na<+>), 234 (M+H<+->Boc)].
Proizvod je rastvoren u dihlormetanu (45mL) i dodata je trifluorosirćetna kiselina (5mL). Posle dva sata reakciona smešaje uparena do suva u vakuumu. Ostatak je ponovo rastvoren u 50mL dihlormetana. Dodat je siliciklični triamin-3 (9.9g, 39mmol) i smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je profđtrirana i isprana dihlormetanom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući ( S)- 2- Amino- 1 -( 3- fenil- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- il)- butan- 1 - ol (775mg, 38%) kao belu čvrstu supstancu.
<l>H NMR (CDC13):5 8.12-8.06 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 4.93 & 4.75 (2xd, J= 5Hz &
3.5Hz, IH), 3.25 &3.11 (2xm, IH), 1.78-1.42 (2xm, 2H), 1.04 & 1.01 (2x t, J= 7.5Hz, 3H).
[LC/MS m/z=234 (M+H)].
REFERENCA 35
(S)-2-Amino-l-(5-fenil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-butan-l-ol
Sintetisan kao stoje opisano u sledećoj reakcionoj shemi:
{(S)-l-[Hidroksi-(N-hidroksikarbamimidoil)-metil]-propil}-karbaminska kiselina terc-butil estar (2)
Rastvor terc-butil estra (2-cijano-l-etil-2-hidroksi-etil)-karbaminske kiseline (9.53g, 44mmol) u metanolu (80ml) je ohlađen na 0°C i tretiran redom hidroksilamin hidrohloridom (3.05g, 44mmol) u metanolu (80ml) i 25% natrijum metoksidnim rastvorom u metanolu (10.2ml). Posle mešanja od 5 minuta na 0°C, reakciona smešaje mešana 5 sati na sobnoj temperaturi i zatim uparena. Ostatak je particionisan između etil acetata i vode. Organski sloj je odvojen, osušen magnezijum sulfatom i zatim uparen pod sniženim pritiskom. Rezidulano ulje žute boje je podvrgnuto mplc-u, eluiranjem smešom etil acetata i heptana dajući {( S)- l-
[ hidroksi-( N- hidroksikarbamimidoil)- metiI1- propil}- kai' baminska kiselina terc- butil estar
(3.5g) kao beli čvrsti ostatak. MS: MH<+>248.
{ l-[ Hidroksi-( N- benzoiloksikarbamimidoil)- metill- propil}- karbaminskakiselina terc-butil
estar ( 3)
Rastvor terc-butil estra {l-[hidroksi-(A<L>hidroksikarbamimidoil)-metil]-propil}-karbaminske kiseline (2) (2.5g, lOmmol) u dihlormetanu (125ml) je tretiran benzojevom kiselinom (1.36g, 1 lmmol), EDCI (2.14 g, 1 lmmol), HOBT (1.37g, lOmmol) i trietilaminom (1.35mL, 1 lmmol) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smešaje isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, zatim vodom, onda osušen Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut mplc-u, eluiranjem smešom 1% trietilamina u 2:3 v/v etil acetatu i heptanu dajući { l-[ hidroksi-( N- benzoiloksikarbamimidoil)- metil]- propil j-karbaminskakiselina terc- butil estar (850mg) kao žuti čvrsti ostatak. MS: MH<+>352.
2- Amino- l-( 5- fenil-|" k2, 4] oksadiazol- 3- il)- butan- l- ol ( 5)
Rastvor (3) (1.5g, 4.3mmol) u dietilenglikol dimetil etru je zagrevan na 150°C u mikrotalasnom reaktoru (Smith Creator. S00219) u trajanju od 40 minuta. Rastvarač je uparen u vakuumu u Genevac Evaporatoru na 80°C u trajanju od 3sata dajući čvrsti ostatak braon boje. Ovaj ostatak je rastvoren u dihlormetanu (40ml) i tretiranje trifluorosirćetnom kiselinom na sobnoj temperaturi 2 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom do suva, sirov ostatak je rastvoren u vodi, ispran sa DCM-om, vodenom sloju povećana baznost dodatkom IM rastvora NaOH i ekstrahovan dihlormetanom. Organski sloj je osušen iznad Na2S04i uparen pod sniženim pritiskom dajući 2- amino- l-( 5- fenil-[ l, 2, 4] oksadiazol- 3- il)- butan- l- ol (300mg) kao čvrsti ostatak svetio braon boje.
IeTNMR (CDC13): 5 8.14-8.10 (m, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 4.83 & 4.65 (d, J= 5Hz, IH), 3.18-3.05 (2m, IH), 1.71-1.20(m, 2H), 1.05-0.97 (2xt, JM 7.2Hz, 3H).
REFERENCA 36
( S)- 2- Acetoksi- 3- terc- butoksikarbonilamino- pentanska kiselina
Piridin (5 ml), 4-(dimetilamino)piridin (0.01 g) i anhidrid sirćetne kiseline (11 mmol, 1.12 g) je rastvoren u dihlormetanu (150 ml) i dobijeni rastvor je ohlađen na 0°C.
Odjednom je dodata (S)-3-terc-Butoksikarbonilamino-2-hidroksi-pentanska kiselina (10 mmol, 2.33 g, A) i dobijena reakciona smeša je mešana 5 sati.
Dodata je IM hlorovodonična kiselina (250 ml) i smeša prebačena u levak za odvajanje. Slojevi su razdvojeni i vodena faza ekstrahovana tri puta etil acetatom (200 ml). Kombinnovani organski slojevi su dva puta isprani vodom (200 ml) i rastvorom soli (100 ml). Organski sloj je osušen magnezijum sulfatom i rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom dajući ( S)- 2- acetoksi- 3- terc- butoksikarbonilamino- pentanska kiselina (2.535 g, 92 %)..
MS: m/z=298 (M+Na+), 276 (M+H<+>)
REFERENCA 37
Sirćetna kiselina ( S)- 2- terc- butoksikarbonilamino- l-[ N'-( 4- trifluorometoksi-
benzoil) hidrazinokarbonil]- butil estar
(S)-2-acetoksi-3-terc-butoksikarbonilamino-pentanska kiselina (1.82 mmol, 0.5 g, A) je rastvorena u 30 ml dihlormetana. Dodat je N-Cikloheksilkarbodiimid-N'-metilpolistiren (3.64 mmol, 1.92 g, B) i dobijena reakciona smešaje mešana 2 min. Dodat je hidrazid 4-(trifluorometoksi)benzojeve kiseline (1.65 mmol, 0.363 g, C) i reakaicona smeša mešana preko noći. Posle 16 sati LC/MS analiza je pokazivala prisustvo hidrazida. Dodat je polistiren metil izocijanata (1.65 mmol, 1.15 g) i mešanje nastavljeno osam sati. Reakciona smešaje profiltrirana i filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dajući ( S)- 2- terc-
butoksikarbonilamino- 1 - rN'-( 4- trifluorometoksi- benzoil) hidrazinokarbonil1- butil estar sirćetne
kiseline kao žutu penu (0.5 g, 64 %). Prema rezultatima LC/MS još uvek je prisutno nešto hidrazida. MS: m/z= 500 (M+Na<+>). 478 (M+E<F>)
REFERENCA 38
Sirćetna kiselina ( S)- 2- terc- butoksikarbonilamino- l- f5-( 4- trifluorometoksi- fenil)- l, 3, 4-
oksadiazol- 2- ill- butil es tar
Prethodno dobijen (S)-2-terc-butoksikarbonilamino-l-[N'-(4-trifluorometoksi-benzoil)-hidrazinokarbonil]-butil estar sirćetne kiseline je podeljen u 5 porcija, koje su odvojeno reagovale na sledeći način: sirćetna kiselina (S)-2-terc-butoksikarbonilamino-l-[N'-(4-trifluorometoksi-benzoil)-hidrazinokarbonil]-butil estar (0.21 mmol, 0.1 g) je rastvoren u THF -u (5 ml) i rastvor dodat u reakcioni sud Smith Microvvave sintesajzera. Dodati su 2-terc-Butilimino-2-dietilamino-l,3-dimetilperhidro-l,2,3-diazafosforin na polistirenu (1.05 mmol, 0.456 g, 2.3 mmol/g loading) i p-tozil hlorid (0.25 mmol, 0.048 g) i reakciona smešaje zagrevana na 150°C u trajanju od 10 min (fiksirano vreme) u mikrotalasnom sintetizeru.
Kombinovana reakciona smešaje profiltrirana uy pomoć vakuuma i smola isprana sa 300 ml etil acetata. Kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom.
Sirov proizvod je prečišćen brzom hromatografijom na Biotage Horizon, 25M coloni, sirov proizvod nanet na kaplct, 17 ml/min flow rate, 12 ml/frakciji, 120 ml gradijenta od 0% etil acetat u heptanu do 30 % etil acetat u heptanu, 240 ml 30 % etil acetat u heptanu, 60 ml gradijent 30-50 % etil acetat u heptanu, 300 ml 50 % etil acetat u heptanu) dajući ( S)- 2- terc-
butoksikarbonilamino- l-[ 5-( 4- trifluorometoksi- fenil)- 1. 3, 4- oksadiazol- 2- il1- butil estar sirćetne
kiseline (0.28 g, 58 %)
MS: m/z= 460 (M+H+)
REFERENCA 39
terc- butil estar (( S)- l-{ Hidroksi-[ 5-( 44rifluorometoksi- fenil)- l, 314- oksadiazol- 2- il1- metil}-
propip- karbaminske kiselie
(S)-2-terc-butoksikarbonilamino-l-[5-(4-trifluorometoksi-fenil)-l,3,4-oksadiazol-2-il]-butil estar sirćetne kiseline (0.61 mmol, 0.28 g) je rastvoren u smeši THF -a (10 ml) i vode (10 ml). Litijum hidroksid hidrat (1.22 mmol, 0.051 g) je dodat i reakciona smešaje mešana 2 h. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom i ostatak je prebačen u levak za odvajanje uz pomoć 300 ml etil acetata i 50 ml vode. Slojevi su razdvojeni i organska faza isprana rastvorom soli (100 ml). Organski sloj je zatim osušen magnezijum sulfatom. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i osušen pod visokim vakuumom dajući terc- butil estar (( S)- l-{ hidroksi-[ 5-( 4- trifluorometoksi- fenil)- l, 3. 4- oksadiazol- 2- il]- metil}- propil)- karbaminske
kiseline kao žuto ulje ( 0.225 g , 89 %) MS: m/z= 440 (M+Na^), 418 (M+H<+>)
REFERENCA 40
( S)- 2- Amino- 1 -[ 5-( 4- trifluormetoksi- fenil) - 1. 3, 4- oksadiazol- 2- il"|- butan- 1 - ol
Terc-butil estar ((S)-l-{hidroksi-[5-(4-trifluorometoksi-fenil)-l ,3,4-oksadiazol-2-il]-metil}-propilj-karbaminske kiseline (0.54 mmol, 0.225 g) je rastvoren u dihlormetanu (9 ml) i treatiran trifluorosirćetnom kiselinom (1 ml). Reakciona smešaje mešana četiri sata. Rastvarači su pareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je ponovo rastvoren u dihlormetanu (20 ml) i dodat je siliciklični triamin (5.4 mmol. 1.47 g). Reakciona smešaje mešana 60 h (preko vikenda). Reakciona smešaje porfiltrirana i rastvarači su upareni dajući ( S)- 2- amino- l-[ 5-( 4-trifluorometoksi- fenil)- 1. 3, 4- oksadiazol- 2- il1- butan- 1 - ol (0.164 g, 96 %). MS: m/z= 318
(M+F<T>)
hromatografijom na koloni, eluiranjem smešom etil acetata i heptana dajući{ 1-[( 5- ciklopropil-[ 1, 3, 4 | oksadiazol- 2- il)- hidroksi- metin- propiU- karbaminska kiselina terc- butil estar (2.83g, 49%).
LCMS: 298 (ME<F>).
REFERENCA 43
( S)- 2- Amino- l-( 5- ciklopropil- l , 3. 4- oksadiazol- 2- il)- butan- l- ol; jedinjenje sa
trifluorsirćetnom kiselinom
Smeša terc-butil estra {l-[(5-ciklopropil-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-hidroksi-metil]-propil}-karbaminske kiseline (2.83g, 9.95 mmol), trifluorsirćetne kiseline (5 mL) u dihlormetanu (20 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 2 hrs i koncentrovana do suva pod sniženim pritiskom dajući ( S)- 2- amino- l-( 5- ciklopropil- l, 3, 4- oksadiazol- 2- il)- butan- l- ol; jedinjenje sa
trifluorsirćetnom kiselinom.
LCMS: 100% 198 (MH+).
REFERENCA 44
( S)- 4, 4- Difluoro- 2-[( perhidro- l, 4- oksazepin- 4- karbonil)- amino]- pentanska kiselina metil
estar.
Trifozgen je rastvoren u dihlormetanu (10 mL) i u ovaj rastvor je dodat, pomoću špric pumpe, smeša hidrohlorid S-2-Amino-4, 4-đifluoro-pentanske kiseline (l.OOg, 4.90 mmol) (vidi referencu primer 15), diizopropiletil amin (1.88 mL, 10.80 mmol) rastvoren u dihlormetanu
(10 mL) u toku lh. Posle mešanja od dodatnih 15 minuta, u rastvor je dodat rastvor homomorfolin hidrohlorida (0.67g, 4.90 mmol) i diizopropiletil amina (1.90 mL, 10.90 mmol) u dihlormetanu (10 mL). Dobijeni rastvor je mešan na RT, 2h. Rastvarač j uparen i ostatak razblažen etil acetatom (100 mL) zatim ispran IM KHSO3(2x 10 mL), zasićenim NaHCCh, i rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni (Na2S04), profiltrirani i koncentrovani dajući ulje bledo žute boje. Sirov materijal je prečišćen na 20 g silika gela, eluiranjem sa etil acetat:heptan gradijentom 50-100%. Dobije je ( S)- 4, 4- Difluoro- 2- [( perhidro- 1. 4- oksazepin-4- karbonil)- amino |- pentanska kiselina metil estar kao beli ;vrsti ostatak (0.40g, 28%).
'HNMR (CDCI3) 5 5.12 (d, J=7.5Hz, IH), 4.72 (dd, J = 12.0, 7.2 Hz, IH), 3.75 (m. 7H), 3.55 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.66 (t, J = 18.7 Hz, 3H).
LC/MS: 295, 100%, (M+H), 317 (M+Na)
REFERENCA 45
( S)- 4, 4- Difluoro- 2- [( perhidro- l, 4- oksazepin- 4- karbonil)- amino1- pentanska kiselina
(S)-4,4-Difluoro-2- [(perhidro-l,4-oksazepin-4-karbonil)-amino]-pentanska kiselina metil estar (0.38g, 1.29mmol) je rastvoren u tetrahidrofuraiVmetanolu (15mL/10mL) i dodat je litijum hidroksid (35mg, 1.40mmol) rastvoren u vodi (5mL). Reakciona smešaje mešana 18h na RT for, i onda je u vakuumu uparen metanol/tetrahidrofuran. Ostatak je zakišeljen dodatkom 6M hlorovodonične kiseline (0.25mL) i ekstrahovan dihlormetanom (3x 20 mL), osušen (Na?S04), i koncentrovan dajući ( S)- 4, 4- Diiluoro- 2- [( perhidro- 1, 4- oksazepin- 4-karbonip- aminoj- pentansku kiselinu kao beli čvrsti ostatak (0.36g, 99%).
'H NMR (DMSO-d6) 5 12.6 (bs, IH), 6.60 (d, 8.3 Hz, IH), 4.30 (dd, J = 14.5, 7.0 Hz, IH), 3.57 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.61 (t, J = 19.2Hz, 3H).
LC/MS: 100% 281 (M+H)
REFERENCA 46
( S)- 4, 4- Difluoro- 2-[( perhidro- E4- oksazepin- 4- karbonil)- aminol- heptanska kiselina metil estar
U smešu natrijum bikarbonata (5.25g), p-nitro hlorformata (5.03g, 25 mmol) u acetonitrilu (130 ml) u atmosferi azota dodat je metil estar hidrohlorid ( S)- 2- Amino- 4, 4- difluoro-heptanske kiseline ( 5. 79g, 0. 025 mol) i mešan na sobnoj temperature 5hr. Dodati su homomorfolin hidrohlorid (3.61g, 26.25 mmol) i trietil amin (12.5 ml) i reakciona smešaje mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, sirov ostatak particionisan između vode (150 ml) i etil acetata (200 ml). Organski sloj je odvojen, ispran rastvorom K2CO3(150 ml), HC1 (150 ml) i rastvorom soli (150 ml). Organski slojevi su razdvojeni, osušeni (MgSO^i) i upareni pod sniženim pritiskom. Sirov ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, eluiranjem sa v/v 1:1 do 8:2 etil acetat heptan pa zatim etil acetatom dajući metil estar ( S)- 4, 4- Difluoro- 2-[( perhidro- l, 4- oksazepin- 4- karbonil)- aminoj-heptanske kiseline (4.8g) kao ulje svetio žute boje.
LC/MS: 323 (M+H)
REFERENCA 47
4, 4- Difluoro- 2-[( perhidro- l, 4- oksazepin- 4- karbonil)- amino]- heptanska kiselina
Na način sličan onom opisanom u Referenci Primera 45 ali polazeći od metil estra (S)- 4,4-Difluoro-2-[(perhidro-1,4-oksazepin-4-karbonil)-amino]-heptanskc kiseline dobijena jc
( S)- 4, 4- Difluoro- 2-[( perhidro- l, 4-oksaze pin- 4- karbonil)- aminol- heptanska kiselina.
LC/MS: 309 (M+EI)
REFERENCA 48
( S)- 2- Amino- l-( 3- izopropil-|' E2, 4] oksadiazol- 5- il)- butan- l- ol
Na način sličan onom opisanom u Referenci Primera 33.
LCMS: 200 (M+H)
REFERENCA 49
{( S) 44( 54erc- Butil- L2, 4- oksadiazol- 3- il)- hidroksi- metil]- propil}- karbaminska kiselina tcrc
butil estar
Terc-butil estar {(S)-l-[Hidroksi-(N-hidroksikarbamimidoil)-metil]-propil}-karbaminske kiseline (235mg, 0.95 mmol) u dietilenglikol dimetil etru (2 ml) je tertiran anhidridom trimetil sirćetne kiseline (0.212 ml, 1.04 mmol) i reakaicona smešaje zagrevana 5 minuta u Emrys mikrotalasni optmizator iz programa Personal Chemistry na 170 °C. Rastvarač je uparen pod visokim vakuumom. Dobijeni sirov ostatak je prečišćen brzom hromatografijom eluiranjem smešom etil acetat i heptan (1:4) dajući {( S)- l- l( 5- terc- Butil- l, 2, 4- oksadiazol- 3- il)- hidroksi-metin- propil}- karbaminska kiselina terc butil estar kao braon ulje (100 mg) (smeša dij astereoizomera).
'H NMR (CDC13) 5: 4.92-4.69 (m, 2H), 4.05-3.85 (m, IH), 3.57-3.41 & 3.32-3.15 (2xbs, IH), 1.73-1.48 (m, 2H), 1.45 & 1.44 (2xs, 9H), 1.43 & 1.39 (2xs, 9H). 0.99 & 0.96 (2xt, J=7.5Hz, 3H).
MS : 314 (M+H).
REFERENCA 50
( SV2- Amino- 1 -( 5- terc- butil- 1, 2. 4- oksadiazol- 3- il)- butan- 1 - ol
Rastvor terc butil cstra{(S)-l-[(5-terc-Butil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propil}-karbaminske kiseline (2.11 g, 6.72 mmol) u metilen hloridu (20 ml) je tretiran trifluorosirćetnom kiselinom (5.18 ml, 67.25 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 3h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metilen hloridu (100 ml) i tretiran sa PS-trisaminom od Argonaut Technologies (5.38g, 20.18 mmol, 3.75 mmol/g loading) i reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi 4h, pro filtrirana i filtrat uparen dajući ( S)- 2- Amino- 1 -( 5- terc- butil- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- il)- butan- 1 - ol kao narandžasto ulje (975 mg) (smeša dijastereoizomera).
'H NMR (CDCFj) 8 : 4.73 & 4.58 (2xd, J=5Hz, IH), 3.12-3.00 (m, IH), 2.64-2.31 (bs, 3H), 1.69-1.44 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.99 & 0.97 (2xt, J=7.5Hz, 3H).
MS: 214 (M+H).
REFERENCA 51
( S)- l-{[ 5-( 4- Fluoro- fenir)- l, 2, 4- oksadiazol- 3- ir|- hidroksi- metil|- propil)- karbaminska kiselina
terc- butil estar
Suspenzija 4-fluoro benzojeve kiselina (1.70g, 0.012mol) i l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (2.12g, 0.01 lmol) u metilen hloridu (80ml) je tretirana terc-butil estrom (S)-l-[Hidroksi-(N-hidroksikarbamimidoil)-metil]-propil}-karbaminske kiseline (3g, 0.012mol) i trietilaminom (1.54ml, 0.01 lmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim, je razblažena sa 40ml metilen hlorida, isprana zasićenim vodenim rastvorom bikarbonata (30ml), vodom (30ml), rastvorom soli (30ml), osušena pomoću Na2SC>4 i rastvarač uparen podsniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom, eluiranjem smešom etil acetata i heptana (2:1) dajući beličastu čvrstu supstancu (2.20g)
'H NMR (CDCI3) 5 : 8.10-7.95 (m, 2H), 7.16-7.00 (m, 2H), 5.43-5.24 (m, 2H), 5.22-5.05 (m, IH), 5.01-4.85 (m, IH), 4.50-4.39 (m, IH), 3.80-3.60 (m, IH), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.5Hz, 3H).
MS : 370 (M+H).
240 mg prethodno dobijenog čvrstog (0.65 mmol) jedinjenja je rastovreno u dietilenglikol dimetil etru (5ml) i zagrevano na 160 °C u mikrotalasnoj (Smith Creator, S00219), 18 minutes. Rastvarač je uparen pod visokim vakuumom. Sirov proizvod je prečišćen brzom hromatografijom eluiranjem smešom etil acetata i heptana (1:4) dajući terc- butil estar ( S)- l-{[ 5-( 4- Fluoro- fenil)- 1. 2. 4- oksadiazol- 3- il1- hidroksi- metiU- propil)- karbaminske kiseline kao
beli čvrsti ostatak (148mg).
'HNMR (CDCI3) 8: 8.16-8.09 (m, 2H), 7.25-7.12 (m, 2H), 4.98-4.73 (m, 2H), 4.13-3.87 (m, IH), 3.82-3.35 (m, IH), 1.80-1.52 (m, 2H), 1.46 & 1.34 (2xs, 9H), 1.02 & 0.99 (2xt, J=7.5Hz, 3H).
MS : 352 (M+H).
REFERENCA 52
( S)- 2- Amino- l-[ 5-( 4- fluoro- fenil)- l, 2, 4- oksadiazol- 3- ill- butan- l- ol
Na način sličan onom opisanom u Referenci Primera 50 ali polazeći od terc-butil estra (S)-l-{[5-(4-Fluoro-fenil)-l,2,4-oksadiazol-3-il]-hidroksi-metil}-propil)-karbaminske kiseline.
<!>H NMR (CDCI3) 5 : 8.18-8.05 (m, 2H), 7.26-7.12 (m, 2H), 4.92 & 4.73 (2xd, J=5Hz, IH), 3.27-3.05 (m, IH), 1.75-1.62 (m, IH), 1.59-1.41 (m, IH), 1.02 & 1.00 (2xt, J=7.5Hz, 3H). MS : 252 (M+H).
REFEENCA 53
{( S)- l-[( 5- Ciklopropil- l, 2, 4- oksadiazol- 3- il)- hidroksi- metil]- propil}- karbaminska kiselina
terc- butil estar
Suspenzija terc-butil estra (S)-l-[Hidroksi-(N-hidroksikarbamimidoil)-metil]-propil}-karbaminske kiseline (6.12g, 24.78mmol) u metilen hloridu (150ml) je tertirana trietilaminom (3.46ml, 24.82mmol) i zatim ohlađena na 0 °C. Onda je u kapima dodat ciklopropil karbonil hlorid (2.25ml, 24.79mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi lh 45min i razblažena sa 150ml metilen hlorida, isprana vodom (40ml), zasićenim vodenim rastvorom bikarbonata (20ml), vodom (20ml), osušen iznad Na2S04i rastvarač uparen pod sniženim pritiskom dajući beli čvrsti ostatak (7.16g).
MS : 338 (M+Na).
Rastvor prethodno dobijenog jedinjenja (7.45g. 0.024mol) u dioksanu (150ml) je zagrevan uz refluksovanje 15h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen brzom hromatografijom, eluiranjem sa smešom etil acetata i heptana dajući terc- butil estar ( S)- l-[( 5-Ciklopropil- l, 2, 4- oksadiazol- 3- il)- hidroksi- metil]- propil}- karbaminske kiseline kao čvrstu supstancu bledo žute boje (5g).
'H NMR (CDCI3) 8 : 4.94-4.74 (m, 211), 3.97 & 3.85 (2xm, IH), 3.62 & 3.48 (2xbs, IH), 2.19 (m, IH), 1.72-1.42 (m, 2H), 1.44 & 1.39 (2xs. 911), 1.26-1.18 (m, 4H), 0.98 & 0.95 (2xt, J=7.4Hz, 3H).
MS : 298 (M+H).
REFERENCA 54
( S)- 2- Amino- 1 -( 5- ciklopropil- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- il)- butan- 1 - ol HC1 so
Rastvor terc-butil estra {(S)-l-[(5-Ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propil}-karbaminske kiseline (3.41g, 0.01 lmmol) u 4N IIC1 u dioksanu (43ml, 0.172mmol) je mešan na sobnoj temperaturi 2h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je sprašen dodatkom smeše etil acetat i etra. Zatim je profiltriran dajući ( S)- 2- Amino- 1 -( 5- ciklopropil-L2, 4- oksadiazol- 3- il)- butan- l- ol HC1 so kao čvrsti ostatak braon boje (2.47g).
'H NMR (CDC13) S: 8.21 (bs, 2H), 5.37 & 5.14 (2xd, IH), 3.88 & 3.73 (2xm, IH), 2.21 (m, IH), 1.92-1.50 (m,2H), 1.24 (m, 4H), 1.08 & 1.06 (2xt, J=7.4Hz, 3H).
MS : 198 (M+H).
PRIMER 1
Morfolm- 4-karboksima kiselina {( S)- 1-[( S)- 1-( 3- ciklopropil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- karbonil)-propilkarbamoil]- 3, 3- difluoro- heksil}- amid
U smešu (S)-4,4-difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-heptanske kiseline (104 mg, 0.35 mmol), (S)-2-amino-l-(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-l-ol hidrohlorida (86.7 mg, 0.37 mmol) i diizopropil amina (219 mg, 0.42 mmol) u suvom dihlormetanu (5 mL) dodat je PyBOP (113 mg, 0.87 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 hr i uparena u vakuum. Ostatak je razblažen etil acetatom (25 mL) i isprana zasićenim NaHC03(30 mL), razblaženim HC1 (30 mL), zatim zasićenim NaHC03(30 mL). Organski sloj je osušen magnezijum sulfatom i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen propuštanjem kroz 12 g silika gela, eluiranjem sa etil acetat: heptan (2:1 zatim 1:0) dajući morfolin- 4- karboksilna kiselina ( l- n- r( 3- ciklopropil-[ l, 2, 41oksadiazol- 5- il)- hidroksi- metill- propilkarbamoil}- 3, 3-difluoro- heksil)- amid (146 mg, 88%) kao beli čvrsti ostatak. LC/MS pokazuje 2 izomera, ukupno 100% M+l 474.
U rastvor (l-{ l-[(3-ciklopropil-[l,2,4Joksadiazol-5-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-3,3-difluoro-heksil)-amid morfolin-4-karboksilne kiseline (145 mg, 0.31 mmol) u suvom dihlormetanu (3 mL) u atmosferi N2dodat je Dess-Martin perjodinan ( 15% mas. rastvor u dihlormetanu, 1.73 g, .061 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi 2 hr, zatim je dodat rastvor Na2S203 193 mg, 1.22 mmol) u zasićenom NaHCOs(30 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom (2x30 mL). Organski slojevi su osušeni magnezijum sulfatom i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen propuštanjem kroz 12 g silika gela, eluiranjem smešom etil acetat: heptan (1:1 then 2:1) dajući željeni keton (119 mg, 81%) kao mrku čvrstu supstancu.
NMR (CDC13): 6 7.4 (d, 7.0 Hz, IH), 5.27 (m, IH), 5.13 (d, J - 6.9 Hz, IH), 4.65 (dd, J = 13.1,6.9 Hz, IH), 3.7 (m,4H), 3.4 (m, 4H), 2.4 (m, 2H),2.2 (m, IH), 2.05 (m, IH), 1.8 (m, 3H). 1.55 (m, 2H), 1.15 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 6H);
LC/MS: 28% 512 (M+H20+Na) i 68% 494 (M+Na).
PRIMER 2
Morfolin- 4- karboksilna kiselina {( S)- 1 -[( S)- 1 -( 5- ciklopropil- 1, 3, 4- oksadiazol- 2- karbonil)-propilkarbamoil] - 3, 3 - difluoro- heksil 1 - amid
PyBOP (171.73 mg, 0.33 mmol), diizopropiletilamin (0.0575 ml, O.33mmol) i (S)-2-amino-l-(5-ciklopropil-l,3,4-oksadiazol-2-il)-butan-l-ol; jedinjenje sa trifluoro-sirćetnom kiselinom (0.30 mmol) su dodati u rastvor (S)-4,4-Difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-heptanske kiseline (88.29 mg, 0.30 mmol) u suvom metilen hloridu (4 ml) i reakciona smešaje mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši je dodat vodeni natrijum bikarbonat, ekstrahovan dva puta metilen hloridom, organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata i upareni pod sniženim pritiskom pressure. Hromatografijom na koloni od silicijum dioksida, eluiranjem smešom metilen hlorida i etil acetata dobijen je (( S)- 1 - {( S)- 1 -[( 5- ciklopropil- 1, 3, 4-
oksadiazol- 2- il)- hidroksi- metil1- propilkarbamoiU- 3, 3- difluoro- heksil)- amid morfolin- 4-
karboksilne kiseline kao beli čvrsti ostatak (87 mg). LC/MS 97%, 474 (M+l).
Dess-Martin Perjodinan (15wt% u DCM, 0.79 g, 0.28 mmol) je dodat u rastvor ((S)-1-{(S)-1-[(5 -ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-hidroksi-metil] -propilkarbamoil} -3,3 -difluoro-heksil)-amida morfolin-4-karboksilne kiseline (67 mg, 0.14 mmol) u suvom metilen hloridu (10 ml) i mešan na sobnoj temperaturi 2.5 sata. Reakcionoj smeši je dodat rastvor NaaS203 (110.68 mg, 0.70 mmol) u vodenom NaHC03. Organski sloj je odvojen, a vodeni ekstrahovan dihlormetanom. Organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Hromatografijom na koloni od silicijum dioksida .eluiranjem smešom metilen hlorida i etil acetata dobijen je {( S)- 1 -| YS)- 1 -( 5- ciklopropil- 1, 3, 4- oksadiazol- 2-karbonil)- propilkarbamoill- 3. 3- difluoro- heksil}- amid morfolin- 4- karboksilne kiseline kao beli prah_(48 mg).
<!>H NMR (CDCI3): 5 7.52 (d, J=7.5Hz, IH), 5.34 (m, IH), 5.18 (d, J=7.5Hz, IH), 4.65 (m, IH), 3.72 (m. 4H), 3.40 (m, 4H). 2.50-2.22 (m, 3H), 2.18-2.08 (m, IH), 1.96-1.78 (m, 3H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.30 (m, 4H), 0.98 (t+t, 6H).
LC/MS 95%, 472 (M+l).
PRIMER 3
Morfolin- 4- karboksilna kiselina (( S)- 3, 3- difluoro- 1 -{( S)- 1 -[ 5-( 4- trifluorometoksi- fenil)- 1, 3, 4-
oksadiazol- 2- karbonill- propilkarbamoil}- heksil)- amid.
PyBOP (68.69 mg, 0.13 mmol), diizopropiletilamin (0.023 ml, 0.13mmol) i (S)-2-Amino-l-[5-(4-trifluorometoksi-fenil)-l,3,4-oksadiazol-2-il]-butan-l-ol (38.0 mg, 0.12 mmol) su dodati u rastvor (S)-4,4-Difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-heptanske kiseline (34 mg, 0.12 mmol) u suvom metilen hloridu (4 ml) i reakciona smešaje mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši je dodat vodeni rastvor NaHCCb, ekstrahovan dva puta metilen hloridom, organski ekstrakti su osušeni pomoću Na2S04i upareni pod sniženim pritiskom. Hromatografijom na koloni od silicijum dioksida, eluiranjem smešom metilen hlorida i etil acetata dobijen je | YS)- 3, 3- difluoro- 1 -(( S)- 1 - [ hidroksi-[ 5-( 4- trifTuorometoksi- fenil)- 1, 3. 4-
oksadiazol- 2-il]- metil}- propilkarbamoil)- heksil]- amid morfolin- 4- karboksilne kiseline kao
beli čvrsti ostatak (61 mg). LC/MS 71%, M+l= 594
Dess-Martin Perjodinan (15wt% u DCM, 0.58 g. 0.21 mmol) je dodat u rastvor [(S)-3,3-difluoro-l-((S)-l-{hidroksi-[5-(4-trifluorometoksi-fenil)-l,3,4-oksadiazol-2-il]-metil}-propilkarbamoil)-heksil]-amida morfolin-4-karboksilne kiseline (61 mg, 0.10 mmol) u suvom metilen hloridu (8 ml) i mešan na sobnoj temperaturi 3 hrs. Reakcionoj smeši je dodat rastvor Na2S2C>3 (81.43 mg, 0.50 mmol) u vodenom NaHC03. Organski sloj je odvojen,a vodeni ekstrahovan dihlormetanom. Organski ekstrakti su osušeni natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Hromatografijom na koloni od silicijum dioksida ,eluiranjem smešom metilen hlorida i etil acetata dobijen je (( S)- 3, 3- dilfuoro- l-(( S)- l-[ 5-( 4- trifluorometoksifenil)-! , 3. 4- oksadiazol- 2- karbonil1- propilkarbamoil}- heksil)- amid morfolin- 4- karboksilne
kiseline kao beli prah (39 mg).
PRIMER 3
Morfolin- 4- karboksiIna kiselina (( SV3, 3- difluoro- l-{( S)- 145-( 4- trifluorometoksi- feml)- l, 3, 4-
oksadiazol- 2- karbonill- propilkarbamoil}- heksil)- amid.
PyBOP (68.69 mg, 0.13 mmol), diizopropiletilamin (0.023 ml, 0.13mmol) i (S)-2-Amino-l-[5-(4-trifluorometoksi-fenil)-l,3,4-oksadiazol-2-il]-butan-l-ol (38.0 mg, 0.12 mmol) su dodati u rastvor (S)-4,4-Difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-heptanske kiseline (34 mg, 0.12 mmol) u suvom metilen hloridu (4 ml) i reakciona smešaje mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši je dodat vodeni rastvor NaHCCh, ekstrahovan dva puta metilen hloridom, organski ekstrakti su osušeni pomoću Na2SC»4 i upareni pod sniženim pritiskom. Hromatografijom na koloni od silicijum dioksida, eluiranjem smešom metilen hlorida i etil acetata dobijen je [( S)- 3. 3- difluoro- l-(( S)- l- | hidroksi-|' 5-( 4- trifluoromeotksi- fenil)- 1. 3. 4-
oksadiazol- 2- ill- metili- propilkarbamoilj- heksil]- amid morfolin- 4- karboksilne kiseline kao
beli čvrsti ostatak (61 mg). LC/MS 71%, M+l= 594
Dess-Martin Perjodinan (15wt% u DCM, 0.58 g, 0.21 mmol) je dodat u rastvor [(S)-3,3-difluoro-1 -((S)-1 - {hidroksi-[5-(4-trifluorometoksi-fenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-metil} - propilkarbamoil)-heksil]-amida morfolin-4-karboksilne kiseline (61 mg, 0.10 mmol) u suvom metilen hloridu (8 ml) i mešan na sobnoj temperaturi 3 hrs. Reakcionoj smeši je dodat rastvor Na2S203(81.43 mg, 0.50 mmol) u vodenom NaHCO;,. Organski sloj je odvojen,a vodeni ekstrahovan dihlormetanom. Organski ekstrakti su osušeni natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Hromatografijom na koloni od silicijum dioksida ,elturanjem smešom metilen hlorida i etil acetata dobijen je (( S)- 3. 3- difluoro- l-{( S )- l-[ 5-( 4- tnlfuorometoksi-
fenil)-! ■ 3. 4- oksadiazol- 2- karbonilj- propilkarbamoil}- heksil)- amid morfolin- 4- karboksilne
kiseline kao beli prah (39 mg).
<!>h NMR (CDCI3): 5 8.25 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.60 (d, J=7.5Hz, IH), 7.42 (d, J=7.5Hz, 2H), 5.36 (m, IH), 5.16 (d, J=7.5Hz, IH), 4.70 (m, IH), 3.74 (m, 4H). 3.42 (m, 4H), 2.54-2.32 (m, 211), 2.28-2.14 (m, IH), 2.02-1.80 (m, 3H), 1.60-1.45 (m, 211), 1.06 (t, J=7Hz, 311), 0.96 (t, J=7Hz, 3H).
LC/MS: 96%. 592 (M+l).
PRIMER 4
Morfolin- 4- karboksilna kiselina i( S)- 1-[( S)- 1-( 3- ciklopropil- l. 2, 4- oksadiazol- 5- karbonil)-propilkarbamoill- 3. 3- dilfuoro- 4- fenil- butil}- amid
Prema postupku sličnom onom opisanom za Primer 1, ali polazeći od (S)-4,4-difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-5-fenil-pentanske kiseline i (S)-2-amino-l-(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-l-ola dobijen je {( S)- 1-[( S)- 1-( 3- ciklopropil- l, 2, 4- oksadiazol- 5-
karbonil)- propilkarbamoil1- 3, 3- difluoro- 4- fenil- butil}- amid morfolin- 4- karboksilne kiseline.
<1>H NMR (CDCI3): 5 7.3 (m, 6H), 5.25 (m, IH), 5.08 (d, J = 6.9 Hz, IH), 4.7 (dd, J = 12.8, 7.4
Hz, IH), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (t, 16.8 Hz, 2H), 2.4-2.1 (m, 3H), 2.05 (m, IH), 1.8 (m, IH), 1.1 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LC/MS: 35% 560 (M+H20+Na) i 65% 542 (M+Na).
PRIMER 5
Morfolin- 4- karboksilnakiselina { l-[ l-( 3- ciklopropil- ri, 2, 41oksadiazol- 5- karbonil)-propilkarbamoil]- 3, 3- difiuoro- 5- metil- heksil}- amid
i
Prema postupku sličnom onom opisanom za Primer 1, ali polazeći od (S)-4,4-difluoro-6-metil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-hcptanske kiseline i (S)-2-amino-l-(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-l-ola dobijen je morfolin- 4- karboksilna kiselina { l-[ l-( 3- ciklopropil-[ l, 2, 41oksadiazol- 5- karbonil)- propilkarbamoil]- 3, 3- difluoro- 5- metil- heksil}- amid
<!>h NMR (CDC13): 8 7.6 (d, J = 6.8 Hz, IH), 5.2 (m, 2H), 4.66 (dd, J = 13, 7.2 Hz, IH), 3.7
(m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.3 (m, 2H), 2.2 (m, IH), 2.05 (m, IH), 1.95 (m, III), 1.8 (m, 311), 1.1 (m, 4H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
LC/MS: 26%, 526 (M+H20+Na) i 74%, 508 (M+Na).
PRIMER 6
Morfolin- 4- karboksilna kiselina! ( S)- 1-[( S)- 1 -( 3- ciklopropil- l . 2. 4- oksadiazol- 5- karbonil)-propilkarbamoil]- 3, 3- difluoro- butil}- amid
Prema postupku sličnom onom opisanom za Primer 1, ali polazeći od (S)-4,4-difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-pentanske kiseline i (S)-2-Amino-l-(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-l-ola dobijen je f ( S)- 1-[( S)- 1 -( 3- ciklopropil- l , 2, 4- oksadiazol- 5-
karbonil)- propilkarbamoil1- 3. 3- difluoro- butil}- amid morfolin- 4- karboksilne kiseline
<I>h NMR (CDCI3): 8 7.47 (d, J = 6.8 Hz. IH), 5.3 (m, IH), 5.16 (d, J = 6.9 Hz, IH), 4.65 (dd, J = 13, 7.4 Hz, IH), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 2.2 (m, IH), 2.05 (m, IH), 1.8 (m, III), 1.67 (t, 18.7 Hz, 3H), 1.1 (m, 4H), 0.97 (t, .1 = 7.5 Hz, 3H);
LC/MS: 37% 484 (M+H20+Na) i 63% 484 (M+CH3CN).
PRIMER 7
Morfolin- 4- karboksilna kiselina {( S)- 3, 3- difluoro- 1 - KS)- 1 -( 3- fenil- 1. 2. 4-oksa diazol-5-
karbonilVpropilkarbamoil]- butil)- amid
Prema postupku sličnom onom opisanom za Primer 1, ali polazeći od (S)-4,4-Difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-pentanske kiseline i (S)-2-Amino-l-(3-fenil- 1,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-l-ola dobijen je {( S)- 3, 3- difluoro- 1 -[( S)- 1 -( 3- fenil- 1. 2, 4- oksadiazol- 5- karbonil)-propilkarbamoilj- butil} - amid morfolin- 4- karboksilne kiseline kao svetio mrki čvrsti ostatak. !h NMR (CDCI3): 8 8.15 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 6.4 Hz, III), 7.5 (m, 3H), 5.35
(m, IH), 5.2 (d, J = 6.9 Hz, IH), 4.68 (dd, J = 13.2, 7.8 Hz, IH), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 2.2 (m, IH), 1.95 (m, IH), 1.66 (t, 18.7 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LC/MS: 37% 520 (M+H20+Na) i 63% 502 (M+Na).
PRIMER 8
Morfolin- 4- karboksilna kiselina {( S)- 3, 3- difluoro- l- f( S)- l-( 5- fenil- l, 2, 4- oksadiazol- 3-
karbonil)- propilkarbamoil1- butil}- amid
Prema postupku sličnom onom opisanom za Primer 1, ali polazeći od (S)-4,4-Difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-pentanske kiseline i (S)-2-Amino-l-(5-fenil-[l,2,4]oksadiazol-3-il)-butan-l-ola dobijen je {( S)- 3, 3- difluoro- l-[( S)- l-( 5- fenil- l, 2. 4- oksadiazol- 3- karbonil)-propilkarbamoil]- butil}- amid morfolin- 4- karboksilne kiseline
!h NMR (CDCI3): 8 8.2 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.4 I Iz, III), 7.55 (m, 3H), 5.4 (dd, J = 12.2, 7 Hz, IH), 5.3 (d, J = 7.4 Hz, IH), 4.7 (dd, J = 13, 7.3 Hz, IH), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H),2.4 (m, 2H),2.1 (m, IH), 1.9 (m, IH), 1.67 (t, 18.7 Hz, 3H), 1.0 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC/MS: 6% 520 (M+H20+Na) i 94% 502 (M+Na).
PRIMER 9
Morfolin- 4- karboksilna kiselina ( l-[ l-( 5- ciklopropil-[ l, 3, 4joksadiazol- 2- karbonil)-propilkarbamoill - 3, 3- difluoro- 4- fenil- butil} - amid:
Prema postupku sličnom onom opisanom za Primer 1, ali polazeći od (S)-4,4-difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-5-fenil-pentanske kiseline i soli trifluoro sirćetne kiseline (S)-2-amino-1 -(5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-butan-1 -ola, dobijen je { 1 -[ 1 -( 5- ciklopropil-
ri, 3, 4] oksadiazol- 2- karbonil)- propilkarbamoil]- 3, 3- difluoro- 4- fenil- butil}- amid morfolin- 4-
karboksilne kiseline.
^H NMR (CDCI3): 8 7.3 (m, 6H), 5.27 (m, IH), 5.0 (d, J = 7.0 Hz, IH major), 4.95 (d, J = 7.3 Hz, IH minor), 4.7 (m, III), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (l, 16.3 Hz, 2H), 2.4-2.2 (m, 3H), 2.05 (m, IH), 1.8 (m, IH), 1.2 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LC/MS: 12% 560 (M+H20+Na) i 83% 542 (M+Na).
PRIMER 10
Morfolin- 4- karboksilna kiselina { 3, 3- difluoro- l-[ l-( 5- izopropil- izoksazol- 3- karbonil)-propilkarbamoil]- heksil}- amid:
Prema postupku sličnom onom opisanom za Primer 1, ali polazeći od 2-amino-l-(5-izopropil-izoksazol-3-il)-butan-l-ol hidrohlorida umesto (S)-2-amino-l-(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-l-ol hidrohlorida dobijen je morfolin- 4- karboksilna kiselina { 3, 3-difluoro- l-[ l-( 5-izopropil- izoksazol- 3- karbonil)- propilkarbamoill- heksil}- amid kao bela čvrsta supstanca.
<l>UNMR (CDCI3): S ca 2:1 smeša izomera 7.4 (b, IH), 6.37 (s, IH), 5.4 (m, IH), 5.26 (d, J = 6.9 Hz, IH major), 5.2 (d, J = 7.2 Hz, IH minor), 4.7 (m, IH), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.15 (m, IH), 2.4 (m, 2H), 2.1 (m, IH), 1.8 (m, 4H), 1.5 (m, IH), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.95 (m, 6H);
LC/MS: 100% 473 (M+l).
PRIMER 11
Morfolin- 4- karboksilna kiselina (( S)- 3, 3- difluoro- l-{ l-[ 5-( 5- metil- izoksazol-3-il)-oksaz ol- 2-
karbonil]- propilkarbamoil}- heksil)-amid
Prema postupku sličnom onom opisanom za Primer 3, ali polazeći od (S)-4,4-difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-heptanske kiseline i (S)-2-amino-1 -[5-(5-metil-izoksazol-3-il)-oksazol-2-il]-butan-l-ol; hidrohlorida dobijen je (( S)- 3, 3- dilfuoro- l-{ l-[ 5-( 5- metil- izoksazol-3- il)- oksazol- 2- karbonil1- propilkarbamoil}- heksil)- amid morfolin- 4- karboksilne kiseline kao
bela čvrsta supstanca.
<!>H NMR (CDCI3): 5 7.78 (s, IH), 7.40 (m, IH), 6.44 (s, IH), 5.48 (m, IH), 5.22-5.10 (m, IH), 4.68 (m. IH), 3.72 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, IH), 1.94-1.78 (m, 3H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.08-0.94 (2xt, 6H).
LC/MS: 99%, 512 (M+l).
PRIMER 12
Morfolin- 4- karboksilna kiselina {( S)- 3, 3- dilfuoro- l-| YS)- l-( oksazol- 2- karbonil)-propilkarbamoil]- 4- fenil- butil} - amid
Prema postupku sličnom onom opisanom za Primer 2, ali polazeći od (S)-4,4-difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-5-fenil-pentanske kiseline i (S)-2-amino-l-oksazol-2-il-butan-l-ol hidrohlorida dobije je {( S)- 3, 3- difluoro- l-[( S)- l-( oksazol- 2- karbonil)- propilkarbamoil1- 4-
fenil- butilj- amid morfolin- 4- karboksilne kiseline.
<I>H NMR (CDCI3): 5 7.86 (s, IH), 7.37 (s, IH), 7.30 (m, 5H), 7.24 (m, IH), 5.45 (m, IH),
5.08 (d, J = 9Hz, III), 4.70 (m, III), 3.72 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 3.22 (t, J= 17Hz, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.12 (m, IH), 1.85 (m, IH), 0.95 (t, J= 9Hz, 3H);
LC/MS: 97%, 479 (M+l).
PRIMER 13
M orfolin- 4- karboksilna kiselina {( S)- 3, 3- difluoro- 4- fenil- l-|"( S)- l-( 5- tiofen- 2- il- oksazol- 2-
karbonilj- propilkarbamoill- butil) - amid
Na način sličan onom opisanom za Primer 1, ali polazeći od (S)-4,4-difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-5-fenil-pentanske kiseline i (S)-2-amino-l-(5-tiofen-2-il-oksazol-2-il)-butan-l-ol hidrohlorida dobijen je {( S)- 3, 3- difluoro- 4- fenil- l-[( S)- l-( 5- tiofen- 2- il- oksazol- 2-
karboniP- propilkarbamoill - butil} - amid morfolin- 4- karboksilne kiseline.
<I>li NMR (CDCI3): 5 7.53 (dd, J = 3.6, 1 Hz, IH), 7.48 (dd, J = 5, 1 Hz, IH), 7.4 (s, IH), 7.3
(m, 6H), 7.15 (dd, J = 5, 3.6 Hz, IH), 5.4 (m, IH), 5.15 (d, J = 7.1 Hz, IH). 4.7 (dd, J = 13, 7.4 Hz, IH), 3.7(m,4H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (t, 16.7 Hz. 2H), 2.4 (m, 2H). 2.1 (m, IH), 1.8 (m, IH), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
LC/MS: 100% 561 (M+l).
PRIMER 14
Morfolin- 4- karboksilna kiselina {( S)- l-[( S)- l-( benzoksazol- 2- karbonil)- butilkarbamoil]- 3, 3-difluoro- 4- fenil- butil|- amid
Prema postupku sličnom onom opisanom za Primer 1, ali polazeći od (S)-4,4-difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-5-fenil-pentanske kiseline i (S)-2-amino-l-bcnzoksazol-2-il-pentan-l-ola dobijen je {( S)- l-[( S)- l-( benzoksazol- 2- karbonil)- butilkarbamoil]- 3, 3- difluoro-4- fenil- butil}- amid morfolin- 4- karboksilne kiseline.
<!>h NMR (CDCI3): 5 7.9 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.66 (d. J = 8 Hz, IH), 7.56 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.47 (t, J = 8 Hz, IH), 7.2 (m, 6H), 5.6 (m, IH), 5.05 (d, J = 7Hz, IH), 4.71 (dd, J = 12.8, 7.4 Hz, IH), 3.7 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.18 (t, J= 16.8 Hz, 211). 2.3 (m, 211), 2.1 (m, IH), 1.8 (m, IH), 1.4 (m, 2H), 0.94 (t, J= 7.3 Hz, 3H);
LC/MS: 100% 543 (M+l).
PRIMER 15
Morfolin- 4- karboksilna kiselina [ 1 -( 2- benzooksazol- 2- il- 1 - metoksimetil- 2- okso-
etilkarbamoil)- 3, 3- difluoro- 4- fenil- butil]- amid
i
Prema postupku sličnom onom opisanom za Primer 1, ali polazeći od (S)-4,4-difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-5-fenil-pentanske kiseline i (S)-2-amino-l-benzooksazol-2-il-3-metoksi-propan-l-ola dobijen je [ 1 -( 2- benzooksazol- 2- il- 1 - metoksimetil- 2- okso-
etilkarbamoil)- 3, 3- difluoro- 4- fenil- butil]- amid morfolin- 4- karboksilne kiseline.
<!>h NMR (CDCI3): 5 7.9 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.67 (d, J = 8 Hz, IH). 7.56 (t, J = 8 Hz, IH), 7.48 (t, J = 8 Hz, IH), 7.2 (m, 6H), 5.7 (m, IH), 5.1 (d, J - 7 Hz, IH major), 5.05 (d, J - 7.3 Hz, IH minor), 4.8 (m, IH), 4.26 (dd, J = 9.7, 3.5 Hz, IH), 3.8 (m, IH), 3.7 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.22 (t, J= 16.2 Hz, 2H), 2.4 (m, 2H);
LC/MS: 94% 545 (M+l).
PRIMER 16
Morfolin- 4- karboksilna kiselina (( S)- l-[( S)- l-( benzoksazol- 2- karbonil)- l- metil-
butilkarbamoil]- 3, 3- difluoro- 4- fenil- butil}- amid
Smeša (S)-2-amino-l-benzoksazol-2-il-2-metil-pentan-l-on hidrohlorida (80.6 mg, 0.3 mmol), (S)-4,4-difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-5-fenil-pentanske kiseline (0.102 mg, 0.3 mmol), EDCI (69 mg, 0.36 mmol), HOBT (48.6 mg, 0.36 mmol) i Diizopropil etilamina (0.2 mL) u DMF-uje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smešaje razblažena etil acetatom. isprana hladnom IN HC1, zasićenim NaHCC>3 i na kraju zasićenim NaCl rastvorom. Organska faza je osušena magnezijum sulfatom i rastvarač uparen pod sniženim pritiskom dajući sirov proizvod. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem smešom etil acetata i heptana dobijen je {( S)- 1 -[( S)- l -( benzoksazol- 2- karbonil)- 1 - metil-butilkarbamoil]- 3, 3- difluoro- 4- fenil- butil|- amid morfolin- 4- karboksilne kiseline (82%). IH NMR (CDC13): 5 7.8 (d, J = 7.8.0 Hz, IH), 7.64 (d, J =7.8 Hz, IH), 7.53 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, IH), 7.43 (dt, J = 8, 1.2 Hz, IH), 7.2 (m, 6H), 4.9 (d, J = 7.3 Hz, IH), 4.65 (m, IH), 3.7 (m, 4H), 3.3 (m, 4H), 3.1 (t, J= 16.8 Hz, 2H), 2.2 (m, 3H), 2.1 (m, IH), 1.74 (s, 3H), 1.25 (m, 2H), 0.9 (t, J= 7.3 Hz, 3H);
LC/MS: 100% 557 (M+l).
PRIMER 17
Morfolin- 4- karboksilna kiselina [( S)- l-(( S)- l- cijano- 3- fcnil- propilkarbamoil)- 3, 3- difluoro- 4-
fenil- butilj- amid
Postupajući prema metodi kuplovanja PvBOP datoj za primer 1, ali polazeći od (S)-4,4-difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-5-fenil-pentanske kiseline i (S)-2-amino-4-fenil-butironitril hidrohlorida, dobijen je , [( S)- l-(( S)- l- cijano- 3- fenil- propilkarbamoil)- 3, 3-difluoro- 4- fenil- butill- amid morfolin- 4- karboksilne kiseline. IH NMR (CDCI3): 5 7.9 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.2 (m, 10H), 5.1 (d, J = 7.3 Hz, IH), 4.6 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.3 (m, 4H), 3.2 (t, J = 16.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.2 H, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.1 (m, 2H);
LC/MS: 100 %485 (M+l).
PRIMER 18
Morfolin- 4- karboksilna kiselina |"( S)- l-( ciianometil- karbamoil)- 3, 3- difluoro- 4- fenil- butil]-amid
Postupajući prema metodi kuplovanja PyBOP datoj za Primer 1, ali polazeći od (S)-4,4-difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-5-fenil-pentanske kiseline i amino-acetonitril hidrohlorida, dobijen je [( S)- l-( cijanometil- karbamoil)- 3, 3- difluoro- 4- fenil- butil1- amid
morfolin- 4- karboksilne kiseline.
<!>h NMR (CDCI3): 5 7.95 (b, IH), 7.3 (m, 5H), 5.25 (d, J = 7.0 Hz, IH), 4.7 (dd, J = 12.7, 7.2
Hz, IH), 4.1 (m, 2H), 3.7 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.2 (t, J = 16.3 Hz, 2H), 2.4 (m, 2H); LC/MS: 83 % 403 (M+Na).
PRIMER 19
Morfolin- 4- karboksilna kiselina [( S)-3,3- difluoro-l-((S)-l-for mil- l- metil- butilkarbamoil)- 4-
fenil- butil]- amid
Smeša (S)-2-amino-2-metil-pentan-l-ol hidrohlorida (104.4 mg, 0.67 mmol), (S)-4,4-difluoro-24(niorfolin-4-karbonil)-amino]-5-fenil-pentanske kiseline (231 mg, 0.67 mmol), EDCI (154 mg, 0.8 mmol), HOBT (108 mg, 0.8 mmol) i diizopropil etilamina (0.23 mL) u DMF -u (2mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smešaje razblažena vvith etil acetatom, isprana hladnim IN HC1, zasićenim NaHCO"3 i onda zasićenim NaCl rastvorom. Organski sloj je osušen iznad MgS04i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom dajući sirov proizvod. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem smešom etil acetata i heptana dobijen je morfolin- 4- karboksilna kiselina | YS )- 3, 3- difluoro- 1 -(( S)- 1 - hidroksimetil- l- metil- butilkarbamoil)- 4- fenil- butil]- amid (223 mg, 75%).
Smeša [( S)- 3, 3- difluoro- 1 -(( S)- 1 - hidroksimetil- 1 - metil- butilkarbamoil)- 4- fenil- butil1- amid morfolin- 4- karboksilne kiseline (217 mg) i Dess-Martin Perjodinan (15% u DCM, 2 ekv.) u DCM-u (5 mL) je mešana 3hr na sobnoj temperaturi i dodat je rastvor natrijum tiosulfata u zasićenom NaHC03. Proizvod je ekstrahovan etil acetatom i ispran zasićenim rastvorom NaCl. Organski sloj je soušen anhidrovanim MgS04, rastvarač uparen pod sniženim pritiskom pressure. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem smešom etil acetat-heptan dobijen je [( S)- 3, 3- difluoro- l-(( S)- l- formil- l- metil- butilkarbamoil)- 4- fenil-
butill- amid morfolin- 4- karboksilne kiseline ( 83 mg, 38%).
<]>H NMR (CDC13): 5 9.3 (s, IH), 7.2 (m, 5H), 7.0 (s, IH), 5.0 (d, J = 7 Hz, III), 4.64 (dd, J =
13, 7.3 Hz, IH), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (t, J= 16.5 Hz, 2H), 2.3 (m, 2H),
1.9 (m, IH), 1.65 (m, IH), 1.35 (s,3H), 1.2 (m, 2H), 0.9 (t, J= 7.3 Hz, 3H);
LC/MS: 100% 440. (M+l)
PRIMER 20
Perhidro- 1, 4- oksazepin- 4- karboksilna kiselina {( S)- 1-[( S)- 1 -( 3- ciklopropil- l, 2. 4- oksadiazol-5- karbonil)- propilkarbamoil]- 3, 3- difluoro- butil}- amid
U smešu (S)-4,4-Difluoro-2- [(perhidro- l,4-oksazepin-4-karbonil)-amino]-pentanske kiseline (97 mg, 0.35 mmol), (S)-2-Amino-l- (3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-l-ol hidrohlorida (83 mg, 0.36 mmol) i diizopropiletil amina (121 u.L, 0.70 mmol) u suvom dihlormetanu (12 mL) dodat je l-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (66 mg, 0.35 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol hidrat (47 mg, 0.35 mmol). Smešaje mešana na sobnoj temperaturi 16 hr zatim je razblažena dihlormetanom (20 mL) i isprana razblaženom HC1 (30 mL), zatim zasićenim NaHC03(30 mL). Organski sloj je osušen (Na2S04) i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen propuštanjem kroz 12 g silika gela, eluiranjem smešom etil acetat: heptan (gradijent 50 - 100 %) dajući (( S)- 1 -{( S)- 1 -[( 3- ciklopropil- 1, 2, 4-
oksadiazol- 5- il)- hidroksi- metil1- propilkarbamoil}- 3, 3- difluoro- butil)- amid perhidro- 1, 4-
oksazepin- 4- karboksilne kiseline (120 mg, 75 %) kao bezbojan staklasti čvrsti ostatak. LC/MS 100% 460 (M+H).
U rastvor ((S)-1 -{(S)-1 -[(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-3,3-difluoro-butil)-amida perhidro-1, 4-oksazepin-4-karboksilne kiseline (110 mg, 0.24 mmol) u suvom dihlormetanu (20 mL) u atmosferi N2dodat je Dess-Martin perjodinan (143 mg, 0.34 mmol). Reakciona smešaje mešana 2 hr na RT, i zatim je dodat dihlormetan (20 mL). Reakcionoj smeši je dodat rastvor Na2S203 (0.26M, 2 mL) i isprana zasićenim NaHC03(20 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom (2x30 mL). Organski slojevi su osušeni (Na2S04) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak jc prečišćen propuštanjem kroz 12 g silika gela, eluiranjem smešom etil acetat: heptan (gradijent 50-100%) dajući {( S)- 1-[( S)- 1-( 3- ciklopropil- 1. 2, 4- oksadiazol- 5- karbonil)- propilkarbamoil]- 3, 3-difluoro- butil}- amid perhidro- 1, 4- oksazepin- 4- karboksilne kiseline (82 mg, 75%) kao beli čvrsti ostatak.
'H NMR (CDC13) 8 7.52 (d, 6.2H), 5.28 (m. IH), 5.05 (d, J = 7 Hz, IH), 4.66 (m, IH), 3.78 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.23 (m, IH), 2.07 (m, IH), 1.98 (m, 1H0, 1.85 (m, IH), 1.69 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 1.15 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.5Hz, 3H); LC/MS: 97% 458 (M+H).
PRIMER 21
Perhidro- 1, 4- oksazepin- 4- karboksilna kiselina {( S)- 1 - f( S> 1 -( 3- ciklopropil- 1, 2, 4- oksadiazol-5- karbonil)- propilkarbamoil]- 3, 3- difluoro- heksil}- amid
i
Prema postupku sličnom onom opisanom za Primer 20, ali polazeći od (S)-4,4-difluoro-2-{(perhidro-l,4-oksazepin-4-karbonil)-amino}-heptanske kiseline i (S) -2- amino-l-(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-l-ol hidrohlorida dobijen je Perhidro- 1, 4- oksazepin-4- karboksilna kiselina {( S)- 1-[( S)- 1-( 3- ciklopropil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- karbonil)-propilkarbamoil1- 3, 3- difluoro- heksil}- amid (98mg, 65%) kao bela čvrsta supstanca.
'H NMR (CDC13) 8 7.6 (d, J=7.5 Hz, IH), 5.25 (m, IH), 5.10 (d, J=7.5 Hz, IH), 4.65 (dd, J=14, J=7.5 Hz, IH), 3.75 ( m, 6H), 3.55 (m, 4H), 2.4 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.95 (m, IH), 1.8 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.10 (m, 411), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 611); LC/MS: 70% 486 (M+l) i 30% 504 (M+1+H20).
PRIMER 22
Morfolin- 4- karboksilna kiselina {( S)- l-[( S)- l-( 3- izopropil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- karbonir)-propilkarbamoil1- 3, 3- difluoro- heksil}- amid
Prema postupku sličnom onom opisanom za Primer 20, ali polazeći od ( S)- 4, 4- Difluoro- 2-|"( morfolin- 4- karbonil)- amino]- heptanske kiseline i (S)-2-amino-1 -(3-izopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-l-ola dobijen je Morfolin- 4- karboksilna kiselina {( S)- l-[( S)- l-( 3-
izopropil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- karbonil>propilkarbam (122mg,
71 %) kao bela čvrsta supstanca.
IH NMR (CDC13)5 7.5 (d, J=7.0 Hz, IH), 5.3 (m,lH), 5.25 (d, J=7.0 Hz, IH),
4.65 (dd, J=13, 7.0 Hz, IH), 3.7 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (m, IH), 2.35 (m, 2H),
2.1 (m, IH), 1.8 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.40 (d, J=7 Hz, 6H), 0.9 (t, .1=7.0 Hz, 6H);
LC/MS: 72% 474 (M+l) i 28% 492 (M+1+H20
PRIMER 23
Morfolin- 4- karboksilna kiselina |( S)- 1-[( S)- 1 -( 5- terc- butil- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- karbonil)-propilkarbamoill- 3, 3- difluoro- heksil}- amid
Rrastvor (S)-4,4-Difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-heptanske kiseline (175 mg, 0.60 mmol) u dimetilformamidu (6 ml) je tertiran redom (S)-2-Amino-l-(5-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-l-olom (240 mg, 1.13 mmol), 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronium heksafluorofosfatom (226 mg, 0.59 mmol) i diizopropiletilaminom (0.104 ml, 0.60 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uparen pod visokim vakuumom. Ostatku je dodat etil acetat i rastvor ispran IN hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom bikarbonata i vodom, osušen Na2S04i rastvarač uparen pod sniženim pritiskom pressure. Sirov proizvod je prečišćen brzom hrmatografijom na silicijum dioksidu (kolona od lOg) eluiranjem smešom etil acetata i heptana (2:1) dajući (( S)- 1-{( S)- 1 -[( 5- terc- butil- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- il)- hidroksi- metil |-propilkarbamoil}- 3, 3- difluoro- heksil)- amid m orfolin- 4- karboksilne kiseline kao braon ulje (60 mg).
MS : 490 (M+H).
Rastvor ((S)-1-{(S)-1-[(5-terc-butil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-3,3-difluoro-heksil)-amida morfolin-4-karboksilne kiseline (57 mg, 0.117 mmol) u metilen hloridu (3 ml) je tretiran Dess-Martin perjodinanom (59 mg, 0.139 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 90 minuta. Reakciona smešaje isprana rastvorom Na2S2C>3u vodi (0.26M), zasićenim vodenim rastvorom bikarbonata i vodom, osušen Na2S04i rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen brzom hromatografijom eluiranjem smešom etil acetata i heptana (1:1) dajući {(S)-1-[(S)-l -(5-terc-butil-1,2.4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-heksil}-amid morfolin-4-karboksilne kiseline kao beličastu čvrstu supstancu (41 mg).
MS : 488 (M+H).
PRIMER 24
Morfolin- 4- karboksilna kiselina |( S)- 1-[1 -(5- terc- butil- 1,2,4-ok sadiazol- 3- karbonil)-propilkarbamoil]- 3, 3- dilfuoro- 4- fenil- butil}- amid
Prema postupku sličnom onom opisanom za Primer 23, ali polazeći od (S)-4,4-Difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-5-fenil-pentanske kiseline i (S)-2-Amino-l-(5-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-l-ola dobijen je {( S)- 1 -\ 1 -( 5- terc- butil- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- karbonil)-propilkarbamoil]- 3. 3- dilfuoro- 4- fenil- butili - amid morfolin- 4- karboksilne kiseline kao smeša diastereoizomera 7:3.
'H NMR (CDCI3) 5: 7.36-7.19 (m, 5H), 7.15 (d, J=7.1Hz, IH), 5.31 (m, IH), 5.03 & 4.96 (2xd, J=7Hz, IH), 4.68 (m, IH), 3.76-3.59 (m, 4H), 3.45-3.26 (m, 4H), 3.18 (t, J=16.8Hz, 2H), 2.52-2.18 (m, 2H), 2.17-1.94 (m, IH), 1.88-1.70 (m, IH), 1.47 (s, 9H), 0.93 (t, .E=7.4Hz, 3H). MS : 536 (M+H).
PRIMER 25
Morfolin- 4- karboksilna kiselina (( S)- 3, 3- difluoro- 1 -{( S)- 1 - r5-( 4- fluoro- fenil)- l , 2, 4-
oksadiazol- 3- karbonil]- propilkarbamoil}- butil)- amid
Prema postupku sličnom onom opisanom za Primer 23, ali polazeći od (S)-4,4-Difiuoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-pentanske kiseline i (S)-2-Amino-l-[5-(4-fluoro-fenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-butan-l-ola dobijen je (( S)- 3, 3- difluoro- 1 -{( S)- 1 - r5-( 4- fluoro- fenil)- 1, 2, 4-
oksadiazol- 3- karbonil]- propilkarbamoil}- butil)- amid morfolin- 4- karboksilne kiseline
'Et NMR (CDC13) 5: 8.21 (m, 2H), 7.31 (d, J=6.8Hz, IH), 7.30-7.20 (m, 2H), 5.38 (m, IH). 5.07 (d, J=6.8IIz, III), 4.63 (m, III), 3.75-3.64 (m, 411), 3.44-3.33 (m, 4H), 2.58-2.28 (m, 2H), 2.22-2.04 (m. IH), 1.96-1.79 (m, IH), 1.66 (t, .1=18.8Hz, 3H), 0.97 (t, J=7.4Hz, 3H).
MS : 498 (M+H).
PRIMER 26
Morfolin- 4- karboksilna kiselina (( S)- 1- H-( 5- ciklopropil- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- karbonil)-propilkarbamoil]- 3, 3- difluoro- 4- fenil- butil}- amid
Prema postupku sličnom onom opisanom za Primer 23, ali polazeći od (S)-4,4-Difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-5-fenil-pentanske kiseline i (S)-2-Amino-1 -(5-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-l-ola dobijen je {(S)-l-[l-(5-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-4-fenil-butil}-amid Morfolin-4-karboksilne kiseline kao smeša dijastereoizomera 3:1.
'H NMR (CDCI3) 8: 7.36-7.20 (m, 5H), 7.14 (d, J=7.1Hz, IH), 5.26 (m. IH), 5.02 & 4.96 (2xd, J=7Hz, IH), 4.70 (m, IH), 3.73-3.61 (m, 4H), 3.43-3.28 (m, 4H), 3.18 (t, J=16.5Hz, 2H), 2.48-2.21 (m, 3H), 2.14-1.98 (m, IH), 1.85-1.70 (m, IH), 1.38-1.21 (m, 4H). 0.91 (t, J=7.5Hz, 3H).
MS : 520 (M+H).
PRIMER 27
Perhidro- 1, 4- oksazepin- 4- karboksilna kiselina {( S)- 1 -[ 1 -( 5- ciklopropil- 1, 2, 4- oksadiazol- 3-
karboniQ- propilkarbamoilj- 3, 3- difluoro- heksil|- amid
Prema postupku sličnom onom opisanom za Primer 23, ali polazeći od (S)-4,4-Difluoro-2-[(perhidro-l,4-oksazepin-4-karbonil)-amino]-heptanske kiseline i (S)-2-Amino-l-(5-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-l-ola dobijen je {(S)-1 - [ 1 -( 5- ciklopropil- 1, 2, 4-
oksadiazol- 3- karbonil)- propilkarbamoill- 3, 3- difluoro- heksil}- amid perhidro- l, 4- oksazepin- 4-
karboksilne kiselinne kao 5:1 smeša dijastereoizomera.
'H NMR (CDCI3) : 7.44 & 7.39 (2xd, J=7.3Hz, IH), 5.30 (m, IH), 5.05 & 4.98 (2xd, J=6.5Hz, IH), 4.63 (m, IH), 3.79-3.73 (m, 4H). 3.59-3.53 (m, 4H), 2.47-2.23 (m, 3H), 2.15-1.76 (m, 6H), 1.57-1.43 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 4H), 0.95 (t, J=7.3EIz, 3H), 0.93 (t, J=7.2Hz, 3H).
MS : 486 (M+H).
PRIMER 28
Perhidro- E4- oksazepin- 4- karboksilna kiselina [( S)- l-( ciianometil- karbamoil)- 3, 3- difluoro-
heksilj- amid
Suspenzija polistiren vezanog karbodiimida (570mg, 0.73 mmol) i (S)-4,4-Difluoro-2-[(perhidro-l,4-oksazepin-4-karbonil)-amino]-heptanske kiseline (135 mg) u DCM-u (10 ml) je mešana 10 min. Dodat je HOBT (60mg), mešanje nastavljeno još 10 min. Dodata je suspenzija amino acetonitril hidrohlorida (34 mg) i trietil amina (52 uL) u DCM-u (5ml) i mešanje nastavljeno preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je PS-Trisamin (493 mg) i mešanje nastavljeno na sobnoj temperature još 2h 30 min. Posle filtracije, filtrat je razblažen DCM-om, ispran vodom, uparen pod sniženim pritiskom pressure i prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem smešom etil acetata i heptana dajući [( S)- l-( cijanometil- karbamoil)- 3, 3- difluoro-heksilj- amid perhidro- l, 4- oksazepin- 4- karboksilne kiseline kao belu čvrstu supstancu.
LCMS : 100% 347 (M+H)
PRIMER 29
[( S)- l-(( S)- l- cijano- propilkarbamoil)- 3, 3- difluoro- heksil1- amid perhidro- l, 4- oksazepin- 4-
karboksilne kiseline
Prema postupku sličnom onom opisanom za Primer 28, ali polazeći od 4,4-Difluoro-2-[([l,4]oksazepan-4-karbonil)-amino]-heptanske kiseline i (S)-2-Amino-butironitril hidrohlorida dobijen je [( S)- l-(( S)- l- cijano- propilkarbamoil)- 3. 3- difluoro- heksil1- amid
Perhidro- 1, 4- oksazepin- 4- karboksilne kiseline.
LCMS : 100% 375 (M+H).
PRIMER 30
Morfolin- 4- karboksilna kiselina r( S)- l-( l- ciiano- ciklopropilkarbamoil)- 3, 3- difluoro- heksil]-amid
Dobijen reakcijom ( S)- 4, 4- Difluoro- 2-[( morfolin- 4- karbonil)- amino]- heptanske kiseline i 1-Amino-ciklopropankarbonitril hidrohlorida, koristeći TOTU agens za kuplovanje i diizopropil etilamin kao bazu.
LCMS : 359 (M+H)
PRIMER 31
Test Katepsina S
Pripremljeni su rastvori test jedinjenja u različitih koncentracija u 10 uL dimetil sulfoksida (DMSO) i zatim razblaženi test- puferom (40 pL, sadrži: MES, 50 mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; i NaCl, 100 mM, 0.5 mM DTT, 0.01% triton X-100).
Humani katepsin S (krajnja koncentracija u sudu iznosi 1.74 nM) je dodat u razblaženja. Test rastvori su mešani 5-10 sekunsi na horizontalnoj mućkalici, poklopljeni i inkubirani 30 minuta na temperaturi ambijenta. Z-Val-Val-Arg-AMC (krajnja koncentracija u sudu iznosi 0.08 mM) je dodat u testirane rastvore i nakon toga je došlo do spcktrofotomctrijskc hidrolize na( X460 nm) u trajanju od 5 minuta. Konstante inhibicije (Kj) su izračunate iz krive promene enzima primenom standardnih matematičkih modela.
PRIMER 32
Test Katepsina B
Rastvori test jedinjenja u različitim koncentracijama su pripremljeni u 10 uL dimetil sulfoksida (DMSO) i zatim razblaženi test-puferom (sadrži: MES 50 mM (pH 6); 2.5 mM EDTA , 2% DMSO i ditiotreitol (DTT), 2.5 mM).
Human katepsin B (krajnja koncentracija od 0.3 ng/u.1) je dodat u razblaženja. Test rastvori su mešani 5-10 sekundi na horizontalnoj mućkalici, poklopljeni i inkubirani 30 minuta na temperaturi ambijenta. Z-FR-pNa (krajnja koncentracija 100 U.M) je dodat u test- rastvore i i nakon toga je došlo do spektrofotometrijske hidrolize na (}. 405nm) u trajanju od 60 minuta. Konstante inhibicije (Kj) su izračunate iz krive promene enzima primenom standardnih matematičkih modela.
PRIMER 33
Test Katepsina K
Rastvori test jedinjenja u različitim koncentracijama su pripremljeni u 10 pL dimetil sulfoksida (DMSO) i zatim razblaženi test-puferom (40 uL, sadrži: MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; i DTT, 2.5 mM).LJ razblaženja je dodat humani katepsin K (0.0906 pMola u 25 pL test pufera). Testirani rastvori su mešani 5-10 sekundi na horizontalnoj mućkalici, poklopljeni i inkubirani 30 minuta na temperaturi ambijenta. U test rastvore je dodat Z-Phe-Arg-AMC (4 nMola u 25 pL tetst pufera) i i nakon toga je došlo do spektrofotometrijske hidrolize na( X460 nm) u trajanju od 5 minuta Konstante inhibicije (Kj) su izračunate iz enzvme progress curves primenom standardnih matematičkih modela.
PRIMER 34
Test Katepsina L
Pripremljeni su rastvori test jedinjenja u različitim koncentracijama u 10 pL dimetil sulfoksida (DMSO) i zatim razblaženi test puferom (40 uL. sadrži : MES, 50 mM (pH 6); EDTA, 2.5 mM; i DTT, 2.5 mM). U razblaženja je dodat human katepsin L (10 pL 0.2 ng/uL, krajnja koncentracija 0.02 ng/pl). Test rastvori su mešani 5-10 sekundi na horizontalnoj mućkalici,poklopljeni i inkubirani 30 minuta na temperaturi ambijenta. Z-Phe-Arg-AMC (lOuL 0.1 mM, krajnja koncentracija 10 uM) je dodat u test rastvore i i nakon toga je došlo do spektrofotometrijske hidrolize na( k460 nm) u trajanju od 30 minuta. Konstante inhibicije (Kj) su izračunate iz enzyme progress curves primenom standardnih matematičkih modela.
Jedinjenja pronalaska su testirana prema prethodno opisanim tesdtiranjima na inhibiciju proteaze i uočeno je da pokazuju selektivnu katepsin S inhibitornu aktivnosti. Konstante inhibicije (Kj) za jedinjenja pronalaska.na Katepsin S, kreću se u opsegu od 10" 10 M do oko 10~<7>M.
PRIMER 35
Reprezentativne farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenje formule (I) su:
Iako su opisane i naznačene fundamentalne nove karakteristike pronalaska kao što je dato u realizacijama, treba napomenuti da će prosečan stručnjak izostaviti i supstituisati i zameniti. neke detalje vezane za preaprat i ilustrovane metode , a da pri tom ne proširi polje pronalaska. Na primer, izričito je naznačeno da stupnjevi i/ili metode hemijskih radikala, kooje u suštini na isti način izvode istu funkciju da bi se dobio isti rezultat su obuhvaćeni pronalaskom.
Pronalaza nije ograničen prethodno opisanim realizacijama koji su dati samo kao primeri, ali mogu se na različite načine odifikovati i obuhvaćeni su obimom zaštite definisanim priloženim patentnim zahtevima.

Claims (60)

1. Jedinjenje osnovne strukture formule II: gde je X^, metilen, etilen ili veza,a sub]-sub4su opšti supstituenti.
2. Jedinjenje iz zahteva 1, sa osnovnom strukturom odabranom iz skupa koju čine Formule III, IV i V: gde je X<1>, metilen, etilen ili veza, a subj-subg su opšti supstituenti.
3.Jedinjenjestrukture formule (I): gde je A, X^ je metilen, etilen ili veza; X<2>je CN, CHO, C(0)R<6>, C(0)C(0)NR7R7C(0)C(0)NR<7>R<8>, C(0)C(0)R13, C(0)C(0)OR<13>, C(0)CH2X<3>R<13>; X<3>je odabran iz skupa koji se sastoji od O, S(0)n, CO, CONH, NHCO, NHS02i S02NH; X4 je CH(R<12>) ili CH(R<12>)-CH2; X<5>je metilen, etilen, propilen ili veza; X^ je veza ili (<C>i_2)alkilen; R<1>je H,Rl3C(0)-, R13S(0)2-, R<13>OC(0)-,R8R7NC(0)- R<8>R<7>NS(0)2-; R<13>S(0)2NC(0)- ili R<13>C(0)NS(0)2-; ili R<1>je odabran iz skupa koji čine (Cj.ojalkil, (C3.12)cikloalkil(C0.6)alkil, hetero(C5.12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C<g->i2)<aril>(C0_6)alkil i hetero(C5_i3)aril(C()-6)alkil , svaki po potrebi supstituisan sa 1 do 5 radikala nezavisno odabrana iz skupa koji čine (Cj./Oalkil, cijano, halo, halo-supstituisan (Cj_4)alkil, -X<6>NR9R9, -X6OR9, -X6SR<9>, -X<6>C(0)NR9R9.-X6OC(0)NR9R9 -X6C(0)OR<9>, -X<6>NC(0)OR<9>, -X<6>S(0)R<10>, -X6S(0)2<R10>i-X6C(0)R<10>; R2 je odabran iz skupa koji<č>ine vodonik, (Cj.gjalkil, (C3_i2)<c>ikloallđl(Cfj-6)<a>lkil, hetero(C5.i2)cikloalkil(C()_5)alkil, (Cg.i2)aril(CQ_6)alkil ili hetero(C5_i2)aril(Co-6)alkil; R<3>je odabran iz skupa koji čine H, (Ci.g)alkil, (C3.12)cikloalkil(Co-6)aikil, hetero(<C>5_i2)cikloalkil(Co_6)alkil, (C6_i2)<a>i'il(Co-6)alkil ili hetero(C5_] 3)aril(Co-6)alkil po potrebi je supstituisan sa 1 do 5 radikala nezavisno odabrana iz skupa koji čine (Ci _4)alkil, cijano, halo, halo-supstituisan (C].4)alkil, -X<6>NR<9>R<9>, -X<6>OR<9>, -X<6>SR<9>, -X<6>C(0)NR9R9, -X<6>OC(0)NR<9>R9, -X6C(0)0R<9>, -X<6>NC(0)OR<9>, ^SrOjRiO, -X<6>s(0)2<R>10 i -X<6>C(0)R<10>; R<4>je H ili (Ci _6)alkil; ili R3 i R<4>zajedno sa atomom ugljenika za koji su i R<3>i R<4>vezani formiraju (C3_g)cikloalkilen ili (C3_3)heterocikloalkilen; R<5>je H, F, ili R<5>je (Ci _9)alkil, (C3_ 12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3_i2)cikloalkil(Co-6)<a>lkil, (C6-<i>2)<aril>(C()-6)<alkiI,>hetero(C5_i 3)aril(Co-6)alkil svaki po potrebi supstituisan sa 1 to 5 radikala nezavisno odabrana iz skupa koji čine (Ci-4)alkil, cijano, halo, halo-supstituisan (Cj^jalkil, -X<6>NR<9>R<9>, -X<6>OR<9>, -X<6>SR<9>, -X<6>C(0)NR<9>R<9>, -X<6>OC(0)NR<9>R9, -X6C(0)OR<9>, -X<6>NC(0)OR<9>, -X<6>S(0)R10, -X<6>S(0)2<R>10 i -X<6>C(0)R<10>; R^ je (C5_j2)aril, hetero(C5_i3)aril i halo supstituisan (Ci .5) alkil; gde je R<6>po potrebi supstituisan sa 1 do 5 radikala nezavisno odabrana iz skupa koji čine (C]_9)alkil, (C3.12)cikloalkil(C0.6)alkil hetero(C5.12)cikloalkil(C0.6)alkil, (C6_12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5_i3)aril(Co-6)alkiL cijano, halo. halo-supstituisan (C j.gjalkU. -X<6>NR9R<9>, -X6OR<9>, -X<6>SR<9>, -X<6>C(0)NR9R9,-X<6>OC(0)NR<9>R9.-X6C(0)OR<9>, -X<6>NC(0)OR<9>, -X<6>S(0)R<10>, -X<6>S(O)2R<10>i-X<6>C(O)R<10>; R7 je H, (Ci_6)alkil, (C3_ j2)cikloalkil(C0_6)aIkil, hetero(C3.12)cikloalkil(Co-6)alkil, (C6_i2)aril(Co-6)alkil, hetero(C5_j3)aril(Co-6)alkil, i halo supstituisan (Ci.5) alkil; gde je R<7>po potrebi supstituisan sa 1 do 5 radikala nezavisno odabrana iz skupa koji čine (C]_4)alkil, cijano, halo, halo-supstituisan (Ci 4)alkil, -X<6>NR<9>R<9>. -X<6>OR<9>, -X6SR9 -X6C(0)NR9R9, -X<6>OC(0)NR<9>R9, -X6C(0)OR<9>, -X<6>NC(0)OR<9>, -X<6>S(0)R<10>, -X6S(0)2<R>10 i -X<6>C(0)R<10>; R8 je odabran iz skupa koji čine H, (Cj_5)<a>lkil, (C3.12)<c>ikloalkil(Co_6)alkil, hetero(C3_i2)cikloalkil(Co-6)alkil, (C6_i2)aril(Co-6)alkil, i hetero(C5_i3)aril(Co-6)<a>lkil, ili R<7>iR<8>zajedno sa atom za koji je vezan formira (C3_g)cikloalkilen ili (C3_g)heterocikloalkilen; R9 je pri svakom pojavljivanju nezavisno vodonik, (Cj^jalkil ili halo-supstituisan (Ci_6)alkil; R<lO>je (Cj_5)alkil ili halo-supstituisan (Cj_5)alkil; Rl 1 je odabran iz skupa koji čine vodonik, (Ci _9)alkil, (C3_i 2)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C5_i2)cikloalkil(Co-6)alkil, (C6_i2)aril(Co-6)alkil, hetero(C5.i3)aril(Co-6)alkil, (C9.i2)bicikloaril(Co-3)<a>lkil, hetero(C8.i2)-<b>icikloaril(Co-3)<a>lkil, -C(0)R13, -C(S)R<13>, - S(0)2R<13>, -C(0)OR<13>, -C(0)N(R<7>)R<8>, -C(S)N(R7)R8 i -S(0)2<N>(R<7>)R<8>; Rl2 je H ili Cj.galkil po potrebi supstituisan sa amido, (C6_i2)aril, hetero(C5_i2)aril, hetero(C5_i 2)cikloalkil ili hidroksi; R<13>je (Ci_6)alkil, (C3_12)cikloalkil(Co-6)alkik hetero(C3_i2)<c>ikloalkil(Co-6)alkil, (C6_i2)aril(Co-6)alkil, hetero(C5_i 3)aril(Co-6)alkil, i halo supstituisan (Ci.5) alkil; gde jeR1 Jpo potrebi upstituisan sa 1 to 5 radikala nezavisno odabrana iz skupa koji čine (Ci_4)alkil, cijano, halo, halo-supstituisan (C^jalkil, -X<6>NR<9>R<9>, -X<6>OR<9>, -X6SR9, -X<6>C(0)NR9R9, -X<6>OC(0)NR9R9, -X<6>C(0)OR<9>, -X<6>NC(0)OR<9>, -X<6>S(0)R<10>, -X<6>S(O)2R<10>i-X<6>c(O)R<10>;i nje nula ili broj 1 ili 2; i njihovi odgovarajući TV-oksidi, i njihovi prolekovi, i njihovi zaštićeni derivat, individualni izomeri i smeše njihovih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) ovih jedinjenja of Formule (Ia) i njihovih Z<V->oksida i prolekova, i zaštićenih derivata, individualnih izomera i smesa izomera.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što je
5. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time, što je R<3>, H, (Cg.i 2)aril(C2-6)aikil ih (Ci .gjalkil po potrebi supstituisan sa -X<6>oR<9>gde je X^ , veza i R9 je (C j _5)alkil.
6. Jedinjenje prema zahtevu 4 ili 5 , naznačeno time, što je R<4>, Ff ili (Cj .gjalkil.
7. Jedinjenje prema jednom od zahteva 4-6, naznačeno time, što je X<2>, CHO, CN ili C(0)R6 , gde je R<6>, hetero(C5_i3)aril po potrebi supstituisan sa (Cj.ajalkil, (C3_i2)cikloalkil, (C6_i2)aril ili hetero(C5_i 3)aril.
8. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što je A,
9. Jedinjenja prema zahtevu 8, naznačeno time, što je X^ , propilen.
10. Jedinjenje prema zahtevu 8 ili 9, naznačeno time, što je R1 ^ , -C(0)ORl3 ili -S(0)2R13 , gde je R13 , alkil ili (C6.12)aril.
11. Jedinjenje prema jednom od zahteva 2-10, naznačeno time, što R/ je (i) R<l3>C(0)- gde je R^<3>;hetero(C5_,2)cikloalkil; (ii)R13OC(0)- gde je R13 , (C6_i 2)aril(Ci _6)alkil; (iii) (Ci_9)alkil; ili (iv) hetero(C5_] 2)cikloalkil.
12. Jedinjenje prema jednom od zahteva 2-11. naznačeno time, što je R<2>, H.
13. Jedinjenje prema jednom od zahteva 2-12, naznačeno time, što je R<5>, (Ci _9)alkil ili (C6.12)aril(C1.6)alkil.
14. Jedinjenje formule (Ia): gde su R<1>, R3, R<4>i R^ kao što je prethodno opisano, i njegovi odgovarajući A^-oksidi, i njihovi prolekovi, i njihovi zaštićeni derivati, individualni izomeri i smeše izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i sol vati (npr. hidrati) ovih jedinjenja Formule (Ia) i njihovi A-oksidi i prolekovi, i zaštićeni derivati, individualni izomeri i smeše izomera.
15. Jedinjenje Formule (lb): gde su R<l>, R<3>, R<4>i r<5>kao što je prethodno opisano, i njegovi odgovarajući TV-oksidi, i prolekovi, i zaštićeni derivati, i individualni izomeri i smeše izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) datih jedinjenja Formule (lb) i njihovi TV-oksidi i prolekovi, i zaštićeni derivati, individualni izomeri i smeše izomera.
16. Jedinjenje Formule (Ic): gde suR<1>, R<3>, r<4>;r<5>i r<6>kao §to je prethodno opisano, i njegovi odgovarajući TV-oksidi, i prolekovi, i zaštićeni derivati, individualni izomeri i smeše izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) datih jedinjenja Formule (Ic) i njihovih jV-oksida i prolekova , i zaštićenih derivata, individualnih izomera i smeše izomera.
17. Jedinjenje Formule (Id): gde je R<l>, r<5>, r! 1 i X^ kao što je prethodno opisano, i njihovi odgovarajući /V-oksidi, i njihovi prolekovi, i njihovi zaštićeni derivati, individualni izomeri i smeše izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) datih jedinjenja Formule (Id) i njihovih /<V->oksida i prolekova, i zaštićenih derivata, individualnih izomera i smeša izomera.
18. Jedinjenje prema jednom od zahteva 14-17, naznačeno time, što je R.1 , R^C(O)- gde je R^3 , hetero(C5_i2)c'kloalkil.
19. Jedinjenje prema zahtevu 18, naznačeno time, što je R^ ,
20. Jedinjenje prema jednom od zahteva 14, 15, 18 ili 19, naznačeno time, što je R3 , H, (<C>6.12)aril(<C>1.6)alkil ili (C^jalkil.
21. Jedinjenje prema zahtevu 20, naznačeno time, što je R3 , H, ili CH3CH2CH2-.
22. Jedinjenje prema jednom od zahteva 16, 18 ili 19, naznačeno time, što je R3 ,( C\_gjalkil po potrebi supstituisan sa -X6(DR9 gde je X^ , veza i R9 je (C i _g)alkil.
23. Jedinjenje prema zahtevu 22 , naznačeno time, što je R3 , CH —CH— , CH~CH~ CH-" CH~0—CH~• 3 2 2 ili 3 2
24. Jedinjenje prema jednom od zahteva 14-16 i 18-23 , naznačeno time, što je R4., H ili metil.
25. Jedinjenje premajednom od zahteva 14, 15, 17, 18-21 i 24, naznačeno time, što je R^, (c6-12)anl(Ci-6)alkil.
26. Jedinjenje prema zahtevu 25, naznačeno time, što je R^ ,
27. Jedinjenje premajednom od zahteva 16, 18, 19 i 24 , naznačeno time, što je R^ , (Cj.o/jalkil ili (C6_12)aril(Ci_6)alkil.
28. Jedinjenje prema zahtevu 25 , naznačeno time, što R? , CH3CH2CH2ili CH3CH2ili
29. Jedinjenje prema zahtevu 16, 18, 19, 24. 27 i 28 , naznačeno time, što je R^, hetero(C5_i 3)aril, po potrebi supstituisan sa (Cj.ajalkil, (C3_i2)cikloalkil, (C6_]2)ai"il ili hetero(C5_i 3)aril.
30. Jedinjenje prema zahtevu 29 , naznačeno time, što je R^ , benzoksazolil, oksadiazolil, izoksazolil, ili oksazolil svaki po potrebi supstituisan jednom ili više aril ili alkil grupa.
31. Jedinjenje prema zahtevu 30 , naznačeno time, što je R^ , benzoksazol-2-il, 5-terc-butil-[ 1,2,4]oksadiazol-3-il, 3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il, 5-ciklopropil-l,3,4-oksadiazol-2-il , 5-etil-l,3,4-oksadiazol-2-il, 5-(4-fluorofenil)-l,2,4-oksadiazol-3-il, 5-izopropil-izoksazol-3-il, 5-(5-metil-izoksazol-3-il)-oksazol-2-il, 5-(5-metil-tien-2-il)-oksazol-2-il, oksazol-2-il, 3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 5-fenil-1,2,4-oksadiazol-3-il, 5-tiofen-2-il-oksazol-2-il, 5-(4-trifluorometoksi-fenil)-l,3,4-oksadiazol-2-il.
32. Jedinjenje prema zahtevu 31, naznačeno time, što je R^ , benzoksazol-2-il, 3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il, oksazol-2-il, 5-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-3-il.
33. Jedinjenje prema zahtevu 17, naznačeno time, što je Rl 1 , -C(0)OR<l3>ili -S(0)2R^ gde je R13 , alkil ili (Cg.^aril.
34. Jedinjenje prema zahtevu 28, naznačeno time, što je R<1>' , -C(0)OC(CH3)3ili
35. Jedinjenje prema zahtevu 3 odabrano iz skupa koji čine: morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-1 -[(S)-1 -(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-heksil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-1-[(S)-1-(5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-heksil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina ((S)-3,3-difluoro-l-{(S)-l-[5-(4-trifluoromctoksi-fenil)-l,3,4-oksadiazol-2-karbonil]-propilkarbamoil}-heksil)-amid; morfolm-4-karboksilna kiselina {(S)-1-[(S)-1 -(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-4-fenil-butil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {l-[l-(3-ciklopropil-[l,2,4]oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-5-metil-heksil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-1 -[(S)-1 -(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3 -difluoro-butil} -amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-3,3-difluoro-l-[(S)-l-(3-fenil-l,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-butil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-3,3-difluoro-l-[(S)-l-(5-fenil-l,2,4-oksadiazol-3-karbonilj-propilkarbamoil]-butil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {l-[l-(5-ciklopropil-[L3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-4-fenil-butil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {3,3-difluoro-l-[l -(5-izopropil-izoksazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-heksil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina ((S)-3,3-difluoro-l-{ l-[5-(5-metil-izoksazol-3-il)-oksazol-2-karbonil]-propilkarbamoil}-heksil)-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-3,3-difluoro-l-[(S)-l-(oksazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-4-fenil-butil} -amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-3,3-difluoro-4-fenil-l-[(S)-l-(5-tiofen-2-il-oksazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-butil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-l-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-butilkarbamoil]-3,3-difiuoro-4-fenil-butil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [ 1 -(2-benzoksazol-2-il-1 -metoksimetil-2-okso-etilkarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-l-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-l-metil-butilkarbamoil]-3,3-difluoro-4-fenil-butil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [(S)-l-((S)-l-cijano-3-fenil-propilkarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [(S)-l-(cijanometil-karbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [(S)-3,3-difluoro-1 -((S)-1 -formil-1 -metil-butilkarbamoil)-4-fenil-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-l-[l-(5-etil-[l,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-4-fenil-butil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-l -[l-(5-terc-butil-[l ,2,4]oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-4-fenil-butil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-3,3-difluoro-4-fenil-1 -[(S)-1 -(5-fenil-[ 1,2,4]oksadiazol-3-il)-propilkarbamoil]-butil}-amid; benzil estar [(S)-l-(cijanometil-karbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-karbaminske kiseline; (S)-4,4-difluoro-5-fenil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pentanska kiselina cijanometil-amid; (S)-4,4-difluoro-2-izobutilamino-5-fenil-pentanska kiselina cijanometil-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [(S)-l-((S)-l-benzenesulfonil-3-okso-azepan-4-ilkarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenil-butil]-amid; (S)-4-{(S)-4,4-difluoro-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-5-fenil-pentanoilamino}-3-okso-azepan-l-karboksilna kiselina terc-butil estar; morfolin-4-karboksilna kiselina ((S)-1 - {(S)-1 -[(5-etil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-3,3-difluoro-heksil)-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-l-[l-(5-ciklopropil-1,3,4-oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-butil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-1 -[1 -(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-heksil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina ((S)-3,3-difluoro-1 -{(S)-1 -[5-(4-tluoro-fenil)-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil]-propilkarbamoil}-butil)-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina ((S)-3,3-difluoro-l-{ l-[5-(4-fluoro-fenil)-l,2,4-oksadiazol-3-karbonil]-propilkarbamoil}-butil)-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina ((S^ oksadiazol-3 -karbonil] -propilkarbamoil} -butil)-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-l-[(S)-l-(benzoksazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-butil} -amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [(S)-l-(cijanometil-karbamoil)-3,3-difluoro-heksil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina ((S)-3,3-difluoro-l-((R)-l-[5-(5-metil-tiofen-2-il)-oksazol-2-karbonil]-propilkarbamoil }-heksil)-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina ((S)-3,3-ditluoro-l-{(S)-l-[5-(5-metil-tiofen-2-il)-oksazol-2-karbonil]-propilkarbamoil }-heksil)-amid; i njihovi odgovarajući A<r->oksidi, i prolekovi, i zaštićeni derivati, individualni izomeri i smeše izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati (npr. hidrati) datih jedinjenja Formule (Ia) i njihovih V-oksida i prolekova, i zaštićenih derivata, individualnih izomera i smeša izomera.
36. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži jedinjenje iz zahteva 2 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
37 Postupak za inhibiranje kaptesina S kod pacijenata kod kojih povećana enzimatska aktivnost katepsina S doprinosi stanju pacijenta, administrirani em datom pacijentu terapeutski efikasnu količinu jedinjenja iz zahteva 2.
38. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 3, za proizvodnju leka za lečenje pacijenata obolelih od, ili koji podležu, stanjima koja se mogu ublažiti administriranjem jedinjenja kao inhibitora katepsina S.
39. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 35, za proizvodnju leka za lečenje pacijenata obolelih od, ili koji podležu , stanjima koja se mogu ublažiti administriranjem jedinjenja kao inhibitora katepsina S.
40. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 3, za proizvodnju leka za lečenje pacijenata obolelih od ili koji podležu ,stanjima koja se mogu ublažiti administriranjem jedinjenja kao inhibitora katepsina B.
41. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 3, za proizvodnju leka za lečenje pacijenata obolelih od , ili koji podležu , stanjima koja se mogu ublažiti administriranjem jedinjenja kao inhibitora katepsina K.
42. Upotreba premajednom od zahteva 38 do 41 jednog od sledećih jedinjenja: morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-l -[(S)-l-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-heksil}-amid, morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-1-[(S)-1-(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-4-fenil-butil}-amid, morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-1 -[(S)-1 -(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-butil}-amid ili morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-3,3-difluoro-l-[(S)-l-(3-fenil-l,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-butil}-amid i njihovi odgovarajući N oksidi, i njihovi prolekovi, i zaštićeni derivati, individualni izomeri i smeše izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solva njihovi ti (e.g. hidrati) datih jedinjenja Formule (Ia) i njihovih N oksida i njihovih prolekova, i njihovih zaštićenih derivata, individualnih izomera i smeša izomera, za proizvodnju lekova koji inhibiraju enzimatsku aktivnost katepsina S, K, ili B.
43. Upotreba prema zahtevu 42 za lečenje bola, osteoartritisa, osteoporoze ili kancera kao što je kancer pluća, leukemija (B- i T-ćelija, akutna), rak jajnika, sarkoma, kaposi-ijev sarkom, rak creva, kancer limfnih čvorova, tumor mozga, rak dojke, rak pankreasa, rak prostate ili rak kože.
44. Metoda lečenja pacijenta obolelog od bolesti ili medicinskog stanja koje obuhvata povišen nivo katepsina S, pri čemu je bolest ili medicinsko stanje odabrano od artritisa, ateroskleroze, emfizema, osteoporoze, bola, mišićne dislrofije, inflamacije, multiple skleroze, sindrom nadraženih cerva, reumatoidni artritis, astma, autoimuni odgovori, hronične opstruktivne bolesti pluća, i bronhilitis, a metoda obuhvata administriranje obolelom pacijentu količinu jedinjenja iz zahteva 3 koja efikasno inhibira katepsin S.
45. Metoda lečenja pacijenta obolelog od bolesti ili medicinskog stanja koje obuhvata povišen nivo katepsina K ili B, pri čemu je bolesti ili medicinsko stanje odabrano od osteoartritisa, osteoporoze ili kancera kao stoje kancer pluća, leukemija (B- i T-ćelija, akutna), rak jajnika, sarkomi, kaposi-ijev sarkom, rak creva, kancer limfnih čvorova, tumor mozga, rak dojke, rak pankreasa, rak prostate, i rak kože, a metoda obuhvata administriranje obolelom pacijentu količinu jedinjenja iz zahteva 3 koja efikasno inhibira katepsin K ili B.
46. Metoda lečenja pacijenta obolelog od bolesti ili medicinskog stanja koje obuhvata povišen nivo cistein proteaze, pri čemu je bolesti ili medicinsko stanje odabrano od artritisa, ateroskleroze, emfizema, osteoporoze, mišićne distrofije, infiamacije, invazije tumora, glomerulonefritisa, periodontalne bolesti, metaromatske leukodistrofije, početka juvenilnog dijabetesa, multiple skleroze, pemfigus vulgarisa, Graves-ove bolesti, miastenije gravis, sistemske lupus eritemotaze, sindroma nadraženih creva, reumatoidnog artritisa i Hashimotov tiroiditisa, astme, autoimunih odgovora, hronično opstruktivnog oboljenja pluća, i bronhiolitisa, a metoda obuhvata administriranje pacijentu količinu jedinjenja iz zahteva 3 koja efikasno inhibira cistein proteazu.
47. Metoda lečenja pacijenta obolelog od bolesti ili medicinskog stanja koje obuhvata povišene nivoe katepsina K ili B, pri čemu je bolest ili medicinsko stanje odabrano od bola, osteoartritisa, osteoporoze ili raka kao što je rak pluća, leukemija (B- i 1-ćelija, akutna), rak jajnika, sarkoma, kaposi-jevog sarkoma, raka creva, kancera limfnih čvorova, tumor mozga, rak dojke, rak pancreasa, rak prostate, i rak kože, a metoda obuhvata administriranje obolelom pacijentu količinu jedinjenja iz zahteva 35 koja efikasno inhibira katepsin K ili B..
48. Metoda lečenja pacijenta obolelog od bolesti ili medicinskog stanja koje obuhvata povišene nivoe cistein proteaze, pri čemu je bolest ili medicinsko stanje odabrano od bola, osteoartritisa, osteoporoze ili kancera kao što je kancer pluća, leukemije (B- i T-ćelija, akutna), rak jajnika, sarkomi, kaposi-ijev sarkom, rak creva, kancer limfnih čvorova, tumor mozga, rak dojke, rak pankreasa, rak prostate ili rak kože, a metoda obuhvata administriranje obolelom pacijentu količinu jedinjenja iz zahteva 42 koja efikasno inhibira cistein proteazu.
49. Metoda selektivne inhibicije aktivnosti katepsina K kod pacijenata sa povišenim nivoima katepsina K, pri čemu metoda obuhvata administriranje obolelom pacijentu količinu jedinjenja iz zahteva 3 koja efikasno inhibira katepsin K.
50. Metoda selektivne inhibicije aktivnosti katepsina K kod pacijenata sa povišenim nivoima katepsina K, pri čemu metoda obuhvata administriranje obolelom pacijentu količinu jedinjenja iz zahteva 42 koja efikasno inhibira katepsin K.
51. Metoda selektivne inhibicije aktivnosti katepsina S kod pacijenata sa povišenim nivoima katepsina S, pri čemu metoda obuhvata administriranje obolelom pacijentu količinu jedinjenja iz zahteva 3 koja efikasno inhibira katepsin S.
52. Metoda selektivne inhibicije aktivnosti katepsina S kod pacijenata sa povišenim nivoima katepsina S, pri čemu metoda obuhvata administriranje obolelom pacijentu količinu jedinjenja iz zahteva 35 koja efikasno inhibira katepsin S
51. Metoda selektivne inhibicije aktivnosti B kod pacijenata sa povišenim nivoima katepsinaB, pri čemu metoda obuhvata administriranje obolelom pacijentu količinu jedinjenja iz zahteva 3 koja efikasno inhibira katepsin B.
52. Metoda selektivne inhibicije aktivnosti B kod pacijenata sa povišenim nivoima katepsina B, pri čemu metoda obuhvata administriranje obolelom pacijentu količinu jedinjenja iz zahteva 42 koja efikasno inhibira katepsin B..
53. Metoda za lečenje osteoartritisa kod sisara koja obuhvata administriranje obolelom sisaru efikasnu količinu jedinjenja iz zahteva 42.
54. Jedinjenje premajednom od zahteva 3-10, 12-18, ili 20-30, naznačeno time, što je R<1>,
55. Jedinjenje prema zahtevu 3 odabranom iz skupa koji čine: Perhidro-l,4-oksazepin-4-karboksilna kiselina {(S)-1-[(S)-1-(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-butil}-amid, Perhidro-1,4-oksazepin-4-karboksilna kiselina {(S)-l-[(S)-l-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-heksil}-amid; Morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-l-[(S)-l-(3-izopropil-l,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-heksil}-amid, Morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-1 -[(S)-1 -(5-terc-butil-l,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-heksil}-amid, Morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-1-[1-(5-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-4-fenil-butil}-amid, Morfolin-4-karboksilna kiselina ((S)-3,3-dilfuoro-l-{(S)-l-[5-(4-fluoro-fenil)-l,2,4-oksadiazol-3-karbonil]-propilkarbamoil}-butil)-amid, Morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-l-[l -(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-4-fenil-butil}-amid, Perhidro-l,4-oksazepin-4-karboksilna kiselina {(S)-l-[1-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-heksil}-amid, Perhidro-l,4-oksazepin-4-karboksilna kiselina [(S)-l-(cijanometil-karbamoil)-3,3-difluoro-heksilj-amid, Perhidro-1,4-oksazepin-4-karboksilna kiselina [(S)-l-((S)-l-cijano-propilkarbamoil)-3,3-difiuoro-heksil]-amid, i Morfolin-4-karboksilna kiselina [(S)-l-(l-cijano-ciklopropilkarbamoil)-3,3-difluoro-heksir]-amid.
56. Primena prema jednom od zahteva 41 do 42, jednog od sledećih jedinjenja: Perhidro-l,4-oksazepin-4-karboksilna kiselina {(S)-1-[(S)-1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-butil}-amid, Perhidro-l,4-oksazepin-4-karboksilna kiselina {(S)-1-[(S)-1-(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-heksil}-amid; Morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-l-[(S)-l-(3-izopropil-l,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-heksil}-amid, Morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-l-[(S)-l-(5-terc-butil-l,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-heksil}-amid. Morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-l-[l-(5-terc-butil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3 -difluoro-4-fenil-butil} -amid, Morfolin-4-karboksilna kiselina ((S)-3,3-difluoro-l-{(S)-l-[5-(4-fluoro-fenil)-l,2,4-oksadiazol-3-karbonil] -propilkarbamoil }-butil)-amid, Morfolin-4-karboksilna kiselina {(S)-l-[l-(5-ciklopropil-1.2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-4-fenil-butil}-amid, Perhidro-1,4-oksazepin-4-karboksilna kiselina {(S)-l-[l-(5-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propilkarbamoil]-3,3-difluoro-heksil}-amid, Perhidro-l,4-oksazepin-4-karboksilna kiselina [(S)-l-(cijanometil-karbamoil)-3,3-difluoro-heksilj-amid, Perhidro-l,4-oksazepin-4-karboksilna kiselina [(S)-1-((S)-1 -cijano-propilkarbamoil)-3,3-difluoro-heksil]-amid, i Morfolm-4-karboksilna kiselina [(S)-l-(l-cijano-ciklopropilkarbamoil)-3,3-difluoro-heksil]-amid.
57. Metoda za selektivno inhibiranje aktivnosti katepsina K kod pacijenata sa povišenim nivoima katepsina K gde metoda obuhvata administriranje obolelom pacijentu količinu jedinjenja iz zahteva 55 koja efikasno inhibira katepsin K.
58. Metoda za selektivno inhibiranje aktivnosti katepsina S kod pacijenata sa povišenim nivoima katepsina S gde metoda obuhvata administriranje obolelom pacijentu količinu jedinjenja iz zahteva 55 koja efikasno inhibira katepsin S
59. Metoda za selektivno inhibiranje aktivnosti katepsina B kod pacijenata sa povišenim nivoima katepsina B gde metoda obuhvata administriranje obolelom pacijentu količinu jedinjenja iz zahteva 55 koja efikasno inhibira katepsin B..
60. Metoda lečenja osteoartritisa kod sisara, koja obuhvata administriranje obolelom sisaru efikasnu količinu jedinjenja iz zahteva 55.
YUP-2006/0280A 2003-10-24 2004-10-22 Novi derivati keto-oksadiazola kao inhibitori katepsina RS20060280A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51437303P 2003-10-24 2003-10-24
PCT/US2004/035282 WO2005040142A1 (en) 2003-10-24 2004-10-22 Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060280A true RS20060280A (sr) 2008-08-07

Family

ID=34520197

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2006/0280A RS20060280A (sr) 2003-10-24 2004-10-22 Novi derivati keto-oksadiazola kao inhibitori katepsina

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7482448B2 (sr)
EP (1) EP1682524A1 (sr)
JP (1) JP4769192B2 (sr)
KR (1) KR20070008517A (sr)
CN (1) CN100543017C (sr)
AU (1) AU2004284089B2 (sr)
BR (1) BRPI0415826A (sr)
CA (1) CA2547591C (sr)
IL (1) IL175106A0 (sr)
MA (1) MA28170A1 (sr)
ME (1) MEP39608A (sr)
MX (1) MXPA06004422A (sr)
NO (1) NO20062150L (sr)
NZ (1) NZ546504A (sr)
RS (1) RS20060280A (sr)
RU (1) RU2346943C2 (sr)
WO (1) WO2005040142A1 (sr)
ZA (1) ZA200603183B (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8163735B2 (en) 2004-12-02 2012-04-24 Virobay, Inc. Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
NZ561681A (en) 2005-03-21 2011-01-28 Virobay Inc Alpha ketoamide compounds as cysteine protease inhibitors
MX2007011739A (es) 2005-03-22 2008-03-14 Celera Genomics Compuestos que contienen sulfonilo como inhibidores de cisteina proteasa.
CN102417480B (zh) * 2006-06-01 2015-08-26 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为蛋白酶抑制剂的螺环腈类
DK2079683T3 (en) * 2006-10-04 2015-04-27 Virobay Inc Difluoro-containing compounds as cysteine protease inhibitors
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
AU2008221036B2 (en) * 2007-02-28 2014-03-20 Sanofi Imaging probes
CN102014635B (zh) * 2008-04-01 2015-12-16 维罗贝股份有限公司 作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的含二氟化合物
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
CN102264710B (zh) * 2008-12-19 2014-11-05 美迪维尔英国有限公司 半胱氨酸蛋白酶抑制剂
US7893099B2 (en) * 2009-06-11 2011-02-22 Hoffman-La Roche Inc. Cyclopentane derivatives
US20110021570A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Nancy-Ellen Haynes Pyridone glucokinase activators
US8324417B2 (en) * 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
WO2011069149A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Dcb-Usa Llc Cathepsin s inhibitors
US8500766B2 (en) * 2009-12-18 2013-08-06 Colgate-Palmolive Company Oral care implement multiple soft tissue cleaner components
US8178689B2 (en) 2010-06-17 2012-05-15 Hoffman-La Roche Inc. Tricyclic compounds
CN104736530A (zh) * 2012-08-23 2015-06-24 艾丽奥斯生物制药有限公司 治疗副粘病毒病毒性感染的化合物
EP3946332A1 (en) 2019-04-05 2022-02-09 Université de Bretagne Occidentale Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2381023A1 (fr) * 1977-02-18 1978-09-15 Delalande Sa Nouveaux oligopeptides trifluoromethyles derives de la l-alanine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2605009B1 (fr) * 1986-06-13 1989-06-09 Ayi Ayicoue Nouveaux peptides contenant un acide a-amine b-monofluore ou b,b-difluore dans leur structure dont des enkephalines et derives d'enkephalines
US5223485A (en) 1989-01-31 1993-06-29 Abbott Laboratories Anaphylatoxin-receptor ligands
EP0456758A4 (en) * 1989-01-31 1992-07-08 Abbott Laboratories Anaphylatoxin-receptor ligands
JPH0449298A (ja) * 1990-06-19 1992-02-18 Univ New York State 新規なエンケファリン誘導体および鎮痛剤
JP3605158B2 (ja) * 1994-12-09 2004-12-22 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
DE19642591A1 (de) * 1996-10-15 1998-04-16 Basf Ag Neue Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
DK0966443T3 (da) * 1997-02-26 2009-03-09 Pfizer Heteroaryl-hexansyre amidderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som selektive inhibitorer af MIP-1-alfa binding til dens CCR1 receptor
ID20812A (id) 1997-07-09 1999-03-11 Takeda Chemical Industries Ltd Senyawa polyol, produk dan penggunaannya
DE69925268T2 (de) * 1998-03-16 2006-03-23 Cytovia, Inc., San Diego Dipeptid-Caspase-Inhibitoren und deren Verwendung
GB9812523D0 (en) * 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
SK12892001A3 (sk) 1999-03-15 2002-06-04 Axys Pharmaceuticals, Inc. Zlúčeniny a prostriedky ako inhibítory proteázy
TW200404789A (en) * 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
US7012075B2 (en) 2001-03-02 2006-03-14 Merck & Co., Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
GB0107924D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
BR0210912A (pt) 2001-06-01 2004-08-31 Axys Pharm Inc Compostos e composições como inibidores de catepsina
US6982263B2 (en) * 2001-06-08 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
HRP20040800B1 (en) * 2002-03-05 2012-11-30 Merck Frosst Canada & Co Axys Cathepsin cysteine protease inhibitors
AU2003220441A1 (en) 2002-04-09 2003-10-27 Eli Lilly And Company Dipeptidic growth hormone secretagogues
JP2006506326A (ja) * 2002-05-14 2006-02-23 アキシーズ ファーマシューティカルズ インク． システインプロテアーゼ阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
US7482448B2 (en) 2009-01-27
JP2007509175A (ja) 2007-04-12
EP1682524A1 (en) 2006-07-26
AU2004284089A1 (en) 2005-05-06
HK1101871A1 (zh) 2007-10-26
BRPI0415826A (pt) 2007-01-02
WO2005040142B1 (en) 2005-07-14
US20060189657A1 (en) 2006-08-24
CN1898219A (zh) 2007-01-17
RU2346943C2 (ru) 2009-02-20
WO2005040142A9 (en) 2005-06-09
NO20062150L (no) 2006-05-12
MA28170A1 (fr) 2006-09-01
MEP39608A (en) 2011-02-10
AU2004284089B2 (en) 2009-11-26
JP4769192B2 (ja) 2011-09-07
IL175106A0 (en) 2006-09-05
WO2005040142A1 (en) 2005-05-06
CN100543017C (zh) 2009-09-23
CA2547591C (en) 2010-08-17
RU2006117788A (ru) 2007-11-27
CA2547591A1 (en) 2005-05-06
NZ546504A (en) 2009-01-31
KR20070008517A (ko) 2007-01-17
MXPA06004422A (es) 2006-07-03
ZA200603183B (en) 2007-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20060280A (sr) Novi derivati keto-oksadiazola kao inhibitori katepsina
TW202444405A (zh) G蛋白偶聯受體調節劑
JP2009539957A (ja) Ｄｇａｔ１の活性を阻害させるための化合物
AU2002305790B2 (en) Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin S inhibitors
AU2002305790A1 (en) Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin S inhibitors
CN105636978A (zh) 线性肽抗生素
TW202239756A (zh) 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4-㗁二唑硫羰基化合物及包含該等化合物之醫藥組合物
BRPI0612559A2 (pt) derivados da oxazolidinona e uso destes como antibióticos
CN102574823B (zh) 酰胺衍生物
WO2003042197A1 (en) Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors
CN1976710B (zh) 作为组织蛋白酶s抑制剂的化合物和组合物
HK1101871B (en) Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors
CA2442483C (en) 3-heterocyclylpropanohydroxamic acid pcp inhibitors
CN101203498A (zh) 包括可代谢部分的杂环抗病毒化合物及其用途
EP0922039A1 (en) Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
AU2002357716A1 (en) Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin S inhibitors
HK1251939B (zh) 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-恶二唑酰胺衍生物化合物及其药物组合物