RS20060294A - Tiazolidinoni, njihovo dobijanje i primena kao lekova - Google Patents

Tiazolidinoni, njihovo dobijanje i primena kao lekova

Info

Publication number
RS20060294A
RS20060294A YUP-2006/0294A YUP20060294A RS20060294A RS 20060294 A RS20060294 A RS 20060294A YU P20060294 A YUP20060294 A YU P20060294A RS 20060294 A RS20060294 A RS 20060294A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ethyl
ylidene
cyano
alkyl
given case
Prior art date
Application number
YUP-2006/0294A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Briem
Wolfgang Schwede
Gerhard Siemeister
Holger Hess-Stumpp
Herbert Schneider
Knut Eis
Lars Wortmann
Volker Schulze
Uwe Eberspacher
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft, filed Critical Schering Aktiengesellschaft,
Publication of RS20060294A publication Critical patent/RS20060294A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Opisuju se tiazolidinoni opšte formule (I) u kojoj Q, A, B, X, R1 i R2 imaju u opisu navedena značenja, kao i opšte formule (IA) u kojoj Q, A, B, X, R1 i R2a imaju u opisu navedena značenja, njihovo dobijanje i primena kao inhibitora Polo Like Kinase (PLK) za lečenje različitih oboljenja kao i medjuproizvodi za dobijanje tiazolidinona.

Description

Tiazolidinoni, njihovo dobijanje i primena kao
lekova
Pronalazak se odnosi na tiazolidinone, njihovo dobijanje i primenu kao inhibitora Polo Like Kinase (Pik) za lečenje različitih oboljenja.
Ćelije tumora odlikuju se jednim neobuzdanim procesom ćelijskog ciklusa.
To se zasniva sa jedne strane na gubitku kontrolnih proteina kao RB, pl6, p21, p53 etc. kao i aktiviranjem takozvanih ubrzivača procesa ćelijskog ciklusa, ciklin-zavisnih kinaza (Cdk). Cdk su u farmaciji priznati anti-tumor ćelijski proteini. Pored Cdk opisane su nove serin/treonin-kinazc koje regulišu ćelijski ciklus, takozvane Polo-like-kinaze, koje ne sudeluju samo u regulaciji ćelijskog ciklusa već i su prisutne i pri koordinaciji drugih procesa u toku mitoze i citokinaze (izgradnja vretenastog aparata, razdvajanje hromozoma). Zbog toga ova klasa proteina predstavlja interesantan cilj za terapeutsku intervenciju proliferativnih oboljenja, kao raka (Descombes und Nigg. Embo J, 17; 1328ff, 1998; Glover et al. Genes Dev 12, 3777ff, 1998).
Visoka rata ekspresije Plk-1 pronadjena je u 'non-small cell lung'-kanceru (Wolf et al.Oncogene,14, 543ff, 1997), u melanomima (Strebhart et al.JAMA,283, 479ff, 2000), u 'squamous cellcarcinomas' (Knecht et al.Cancer res,59, 2794ff, 1999) i 'esophageal carcinomas' (Tokumitsu et al.IntJOncol 15,687ff, 1999).
Korelacija visoke ekspresione rate kod pacijenata sa tumorom sa lošom prognozom pokazana je za najrazličitije tumore (Strebhart et al.JAMA,283, 479ft 2000, Knecht et al.Cancer res,59, 2794ff, 1999 i Tokumitsu et al.Int JOncol\ 5,687ff, 1999).
Konstitutivna ekspresija Plk-1 u NIH-3T3-ćelije dovodila je do maligne transformacije (povećana proliferacija, rast u soft-agaru, stvaranja kolonija i razvoj tumora u golim miševima Smith et al.Biochem Biophys Res Comm,234, 397ff, 1997).
Mikroinjekcije Plk-1-antitela u HeLa-ćelije dovodila je do nepotpune mitoze (Lane et al.;Journal CellBiol,135, 1701ff, 1996).
Sa '20-mer' Antisense Oligo inhibirana je ekspresija Plk-1 u A549-ćelijama i zaustavljena njihova sposobnost preživljavanja. Takodje je pokazano jedno jasno anti-tumor-dejstvo kod goh'h miševa (Mundt et al.,
Biochem Biophys Res Comm,269, 397ff, 2000).
Mikroinjekcija anti-Plk-antitela u neimortalisane humane Hs68-ćelije, pokazala je u poredjenju sa HeLa-ćelijama jednu jasno veću frakciju ćelija, koje su ostale u jednom aretiranju rasta u G2 i pokazivale daleko manje znakova nekompletne mitoze (Lane et al.;Journal Cell Biol,135, 1701ff, 1996).
Nasuprot ćelijama tumora, Antisense-Oligo-molekuli nisu inhibirali rast i viabilitet primarnih humanih mezangialnih ćelija (Mundt et al.,
Biochem Biophys Res Comm,269, 397ff, 2000).
Kod sisara su do sada opisane pored Plk-1 tri dalje Polo-kinaze koje se indukuju kao mitogeni odgovor i koje izvode svoju mitogenu funkciju u fazi Gl ćelijskog ciklusa. To su kao prvo takozvane Prk/Plk-3 (humani homolog Fnk-miša = Fibroblast growth factor induced kinase; Wiest et al, Genes, Chromosomes & Cancer, 32:384ff, 2001), Snk/Plk2 (Serum induced kinase, Lybi et al.,DNA Sequence,11, 527 - 33, 2001) i sak/Plk4 (Fode et al.,Proc. NatlAcad. U. S. A.,91. 6388ff, 1994).
Inhibicija Plk-1 i drugih kinaza Polo-famulije, kao Plk-2, Plk-3 i Plk-4 predstavlja tako jedan mnogo obećavajući sadržaj za lečenje različitih oboljenja.
Identitet sekvenci unutar Plk-domena Polo-familije leži izmedju 40 i 60%
tako da nastupa delimično naizmenično dejstvo inhibitora jedne kinaze sa jednom ili više drugih kinaza ove familije. Medjutim već prema strukturi inhibitora može da se odvija delovanje i selektivno ili prvenstveno samo na jednu kinazu Polo-familije.
U internacionalnoj prijavi WO 03/093249 objavljena su jedinjenja tiazolidinona, koja inhibiraju kinaze Polo-familije.
Zadatak predloženog pronalaska se sastoji u tome, da stavi na raspolaganje dalje supstance koje inhibiraju kinaze Polo-familije u nanomolarnom području.
Tako je sada nadjeno, da jedinjenja znače opštu formulu I
u kojoj
Q stoji za aril, ili heteroaril,
A i B medjusobno nezavisno stoje za vodonik, halogen, hidroksi,
amino ili nitro, ili za u datom slučaju jednom ili više puta , isto ili različito sa halogenom, hidroksi, C3-C6-hetero-cikloalkilom ili sa grupom -NR<3>R<4>ili -CO(NR<3>)-M supstituisani C]-C3-alkil ili Ci-C6-alkoksi, pri čemu heterocikloalkil sam u datom slučaju može da bude pre-
kinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili u datom slučaju prekinut jednom ili više -(CO)- ili -S02-grupama u prstenu, i/ili u prstenu mogu da budu sadržane u datom slučaju jedna ili više dvostrukih veza i/ili sam prsten može da bude supstituisan jednom ili više puta, isto ili različito, sa Cj-Cć-alkilom, C3-C6-cikloalkilom, CrC6-hidroksialkilom ili sa grupom -NR<3>R<4>ili -NR3(CO> L, -NR<3>(CO)NR<3->L, COR<6>, -CO(NR3)-M, -NR<3>(CS)NR<3>R<4>,
-NR<3>S02-M, -S02-NR<3>R<4>ili -S02(NR<3>)-M,
L stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito,
CrC6-hidroksialkoksi, Ci-Cć-alkoksialkoksi, C3-C6-hetero-cikloalkilom, ili grupom-NR3R<4>, supstituisani CrC6-alkil ili heteroaril, pri čemu sam heterocikloalkil može u datom slučaju da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili umpora, i/ili u datom slučaju prekinut u prstenu sa jednom ili više -(CO)- ili -S02- grupa i/ili u prstenu mogu da se nalaze jedna ili više dvostrukih veza, i/ili sam prsten može da bude jednom ili više puta, isto ili različito supstituisan sa Ci-C6-alkiom, C3-C6-cikloalkilom, C1-C6-hidroksialkilom, ili sa grupom -NR3R4,
M stoji, za u datom slučaju, jednom ili više puta, isto ili reazličito, sa grupom -NR<3>R<4>ili C3-C6-heterocikloalkilom supstituisani Ci-C6-alkil,
X stoji za-NH-ili-NR5-
R<1>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito
sa halogenom supstituisani Ci-C4-alkil, C3-cikloalkil, aril ili propargil,
R stoji za vodonik ili za u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito sa halogenom, hidroksi, cjano, Ci-C6-
alkilom, Ci-C6-alkoksi, Ci-Cć-hidroksialkilom, C3-C6-cikloalkilom, C3-C6-heterocikloalkilom, CrC6-alkinilom,
arilom, ariloksi, heteroarilom ili grupama -S-Cj-Cć-alkil,
-COR<6>, -NR<3>R<4>,-NR<3>(CO)-L ili -NR<3>COOR<7>supstituisani Ci-Cć-alkil, CrC6-alkoksi, Ci-C6-alkenil, C]-C6-alkinil, C3-C6-cikloalkil, C3-C6-heterocikloalkil, aril ili heteroaril, pri čemu sam heterocikloalkil u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili u datom slučaju može da bude prekinut sa jednom ili više -(CO)- ili -S02-grupa u prstenu i/ili u datom slučaju u prstenu mogu da budu sadržane jedna ili više dvostrukih veza i pri čemu aril, heteroaril, C3-C6-
cikloalkil- i/ili C3-C6-prsten heterocikloalkila svaki sam u datom slučaju može da bude supstituisan jednom ili više puta isto ili različito sa cijano, halogenom, hidroksi, Ci-C6-alkilom, Ci-Cć-hidroksialkilom, u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito sa halogenom, supstituisanim Ci-C6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom, C3-Cć-heterocikloalki-lom, arilom benzilom ili heteroarilom ili za grupu -NR<3>R<4>, -NR<3>(CO)-L, -NR<3>(CS)NR<3>R4
ili
R 2 i R 5 zajedno čine jedan C3-C6-heterocikloalkilni prsten koji je najmanje jednom prekinut azotom i u datom slučaju jednom ili više puta može da bude prekinut kiseonikom ili sumporom i/ili u datom slučaju može da bude prekinut sa jednom ili više grupa -(CO)- ili -SO2- i/ili u datom slučaju u prstenu mogu da budu sadržane jedna ili više dvostrukih veza i/ili sam prsten može da bude jednom ili više puta isto ili razli-čito supstituisan sa cijano, halogenom, hidroksi, Ci-Cć-alkilom, C3-C6-cikloalkilom Ci-C6-hidroksialkilom, CrC6-alkoksialkilom ili sa grupama -NR<3>R<4>ili -COR<6>i/ili u datom slučaju sa jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom C]-C6-alkoksi ili grupom COR<6>supstituisanim
arilom ili heteroarilom,
R<3>i R<4>stoje nezavisno medjusobno za vodonik, ili za u datom slučaju , isto ili različito sa halogenom, hidroksi, C3-C6-heterocikloalkilom, CpCć-hidroksialkoksi, ili sa grupom
-NR<3>R<4>, supstituisani C,-C6-alkil, CrC6-alkoksi, -CO-CrC6-alkil ili aril, pri čemu sam heterocikloalkil u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota kiseo-
nika i/ili sumpora i/ili prekinut u prstenu sa jednom ili više -
(CO)- ili -S02-grupama u prstenu i/ili da u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukih veza a pri čemu C3-C6-heterocikloalkilni prsten sam uvek u datom slučaju može da bude supstituisan, jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano, halogenom, Ci-Cć-alkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, Ci-C6-alkoksi, C3-C6-cikloaIkilom ili sa grupama -NR<3>R<4>ili
-COR6
ili
R<3>i R<4>zajedno čine jedan C3-C6-heterocikloalkilni prsten, koji je najmanje jedanput prekinut sa atomom azota i u datom slučaju može da bude jednom ili više puta prekinut sa kiseonikom ili sumporom i/ili prekinut jednom ili više -
(CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili da u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukih veza i/ili sam prsten heterocikloalkila može da bude supstituisan u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različitosa CrC6-alkilom, C3-C6-cikloalkilom, CrC6-hidroksialkilom, CrC6-alkoksialkilom, cijano, hidroksi ili sa grupom -NR3R4
R<5>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano, halogenom, hidroksi, Ci-C6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom C3-C6-heterociklolkilom ili sa grupom -NR<3>R<4>sups-tituisani Ci-C6-alkil, CrC6-alkenil, Ci-C6-alkinil, pri
čemu sam heterocikloalkil može da bude prekinut sa jednim ili više atoma atota, kiseonika i/ili sumpora i/ili u datom slu-čaju prekinut jednom ili više -(CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili u datom slučaju može da sadrži u prstenu više dvostrukih veza a pri čemu C3-C6-heterocikloalkilni prsten
sam uvek u datom slučaju može da bude supstituisan,
jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano, halogenom, Ci-C6-alkilom, Ci-Cć-hidroksialkilom, Ci-C6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom ili sa grupama -NR<3>R<4>ili -COR<6>
R<6>stoji za hidroksi, Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkoksi ili za grupu -
NR<3>R<4>
R<7>stoji za -{CH2)n-aril ili -CH2)n-heteroaril i
n stoji za 1-6
kao i njene solvate, hidrate, steraoizomere, diastereomere, enantiomere i soli sa tvrdnjom da sledeća jedinjenja ne spadaju pod opštu formulu (I): Metil-estar {2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E il Z)-iliden-acetilamino}-sirćetne kiseline, 2cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-piridin-3-ilmetil-acetamid,
2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-(3-imidazol-1 -il-propil)-acetamid,
2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-(4-fluoro-benzil)-acetamid, 2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-acetamid,
2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamid,
2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-[3-(2-okso-pirolidin-l-il)-propil]-acetamid, 2-cijano-N-cikloheksil-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-meth-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-acetamdi,
Etil-estar 4-{2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))]-iliden-acetiamino}-piperidine-l karboksilne kiseline, 2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-(3 -hidroksi-propil)-acetamid,
2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-(4-metoksi-benzil)-acetamid,
2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-[2-(4-hidroksi-fenil)-etil]-acetamid,
N-alil-2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-acetamid,
2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenlamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-(2-hidroksi-etil)-acetamid,
2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilaminG-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-(4-hidroksi-butil)-acetamid,
2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-(6-hidroksi-heksil)-acetamid,
2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-liden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-acetamid,
2-cijano-N-etil-2-[3-etiI-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-acetamid,
2-cijano-2-[3-etil-5-[l-(4-metoksi-fenilamino)-met-(E/Z)-iliden]-4-okso-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N,N-dimetil-acetamid,
2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(^ ili Z))-iliden]-N,N-dimetil-acetamdi,
6-{[-2-cijano-1 -dimetilkarbamoil-met-(E ili Z)-iliden]-3-etil-4-okso-tiazolidin-(5-(E/Z))-ilidenmetil]-amino}-naftalen-2-karboksilna kiselina, 4-{[2-[l-cijano-l-dimetilkarbamoil-met-(E ili Z)-iliden]-3-etil-4-okso-tiazolidin-(5-(E/Z))-ilidenemetil]-amino}-benzoeva kiselina, 2-cijano-2-[3-etil-5-[l-(4-hidroksi-fenilamino)-met-(E/Z)-iliden]-4-okso-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N,N-dimetil-acetamid,
4-{[2-[l-cijano-1 -dimetilkarbamoil-met-(E ili Z)-iliden]-3-etil-4-okso-
tiazolidin-(5-(E/Z))-ilidenemetil]-amino}-benzamid,
2-cijano-2-[3-etil-5-[l-(4-hidroksimetil-fenilamino)-met-(E/Z)-iliden]-4-okso-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N,N-dimetil-acetamid,
su podesni inhibitori kinaza polo-familije.
Jedinjenja prema pronalasku opšte formule (I) u suštini inhibiraju Polo Like kinaze na čemu se bazira njihovo dejstvo na primer protiv raka, kao čvrstih tumorai leukemije, autoimunih oboljenja kao psorijaze, alopezije i multipl skleroze, hemoterapeuticima indukovane alopezije i mukozitisa, kardiovaskularnih oboljenja, kao stenoze, arterioskleroza i restenoza, infekcionih oboljenja izazvanih na primer unicelularnim parazitima tripanozomima, toksoplazmama ili plazmodijumima, ili gljivično izazvanim, nefroloških oboljenja, kao na primer glomerulonefritisa, hroničnih neurodegenerativnih oboljenja, kao na primer Hantingtonove bolesti, amiotrofhe lateralne sklerote, Parkinsonove bolesti, AIDS demencije i Alchajmerove bolesti, akutnih neurodegenerativnih oboljenja,
kao ishemije mozga i neurotraumata, viralnih infekcija, kao na primer citomegalus-infekcije, herpesa, hepatitisa B i C i HIV oboljenja.
Pod stereoizomerima se podrazumevaju E/Z i R/S izomeri kao i smeše od E/Z i R/S.
Pod alkilom se podrazumeva uvek jedan ravnolančasti ili račvasti alkil-ostatak, kao na primer metil, etil, proil, izopropil, butil, izobutil, sec.butil, tert.butil, pentil, izopentil, heksil, heptil, oktil, nonil i decil.
Pod alkoksi se podrazumeva uvek jedan ravnolančasti ili račvasti alkoksi-ostatak kao na primer metiloksi, etiloksi, propiloksi, izopropiloksi, butiloksi, izobutiloksi, sec. butiloksi, pentiloksi, izopentiloksi, heksiloksi, heptiloksi, oktiloksi, noniloksi ili deciloksi.
Alkenil-supstituenti su uvek ravnolančasti ili račvasti, pri čemu se na primer misli na sledeće ostatke: vinil, propen-l-il, proen-2-il, but-l-en-l-il, but-1-en-2-il, but-2-en-l-il, but-2-en-2-il, 2-metil-prop-2-en-l-il, 2-metil-prop-l-en-l-il, but-3-en-l-il, alil.
Pod alkinilom se podrazumeva uvek ravnolančasti ili račvasti ostatak alkinila koji sadrži 2-6, prvenstveno 2-4 C-atoma. Kao primer biće navedeni sledeći ostaci: acetilen, propin-l-il, propin-3-il, but-l-in-l-il, but-l-in-4-il, but-2-in-l-il, but-l-in-3-il, etc.
Heterocikloalkil stoji za alkilni prsten koji obuhvata 3-6 atoma ugljenika koji na mesto ugljenika sadrži jedan ili više istih ilio različitih heteroatoma, kao na primer kiseonik, sumpor ili azot i/ili u datom slučaju može da bude prekinut sa jednom ili više grupa -(CO)- ili-S02- u prstenu i/ili u datom slučaju u prstenu mogu da budu sadržane jedna ili više dvostrukih veza, a na jednom ili više atoma ugljenika, azota ili sumpora u datom slučaju medjusobno nezavisno, može biti sadržan jedan dalji supstituent. Supstituenti na prstenu heterocikloalkila mogu da budu: cijano, halogen, hidroksi, Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkoksi, CrC6-alkoksialkil, CrC6-hidroksialkil, C3-C6-cikloalkil, aril ili grupe -NR<3>R<4>, -CO-NR<3>R<4>,
-S02R<3>ili -S02NR<3>R<4>.
Kao heterocikloalkil biće na primer navedeni: oksiranil, oksetanil, aziridinil, acetidinil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, dioksolanil, imidazolidinil, pirazolidinil, dioksanil, piperidinil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, tritianil, hinuklidinil, pirolidonil, N-metilpirolidonil, 2-hidroksimetilpirolidonil, 3-hidroksipirolidonil, N-metilpiperazinil, N-acetilpiperazinil, N-metilsulfonilpiperazinil, 4-hidroksipiperidinil, 4-aminokarbonilpiperidinil, 2-hidroksietilpiperidinil, 4-hidroksimetilpiperidinil, nortropinil, 1,1-dioksotiomorfolinil etc.
Pod cikloalkilom se podrazumevaju monociklični alkilni prstenovi kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil ali i biciklični prstenoviili triciklični prstenovi kao na primer adamantil. Cikloalkil može u datom slučaju da bude i benzokondenzovan, kao na
primer (tetralin)il etc.
Pod halogenom se uvek podrazumeva fluor, hlor, brom ili jod.
Arl-ostatak ima svaki 6-12 atoma ugljenika, kao na primer naftil, bifenil a naročito fenil.
Heteroarilostatak obuhvata svaki od 3 - 16 atoma u prstenu i može na mesto ugljenika da sadrži jedan ili više, iste ili različite heteroatome, kao na primer kiseonik, azot ili sumpor, i može da bude mono-, bi- ili tricikličan, i dodatno može da bude svaki benzokondenzovan.
Kao primer biće navedeni:
tienil, furanil, pirolidinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izooksa-zolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, etc. i benzoderivati od toga, kao na primer benzofuranil, benzotienil, benzoksazoli, benzimidazolil, indazolil, indolil, izoindolil, etc; ili piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, etc. i benzoderivati od toga kao na primer hinolil, izohinolil, etc, ili oksepinil, azocinil, indolizinil, indolil, izoindolil, benzimidazolil, purinil, etc. i benzoderivati od toga; ili hinolinil, izohinolinil, kinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, pteridinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ksantenil, tetralinil etc.
Podesni arilostaci su na primer 5-to člani heteroaromati, kao tiofen, furanil, oksazolil, tiazol, imidazolil i benzoderivati od toga i 6-točlani heteroaromati, kao piridinil, pirimidinil, tiazinil, hinolinil, izohinolinil i benzoderivati od toga.
Aril-ostatak obuhvata svaki 3-12 atoma ugljenika i može da bude svaki benzokondenzovan.
Kao primer biće navedeni ciklopropenil, ciklopentaduienil, fenil, tropil ,ciklooktadienil, indenil, naftil, azulenil, bifenil, fluorenil, antracenil, tetralinil etc.
Pod izomerima se podrazumevaju jedinjenja istih sumarnih formula ali različite hemijske strukture. U opšte se razlikuju konstitucioni izomeri i stereoizomeri.
Ako je sadržana kisela funkcija, kao soH su podesne fiziološki podnošljive soli organskih i neorganskih baza, kao na primer dobro rastvorne alkalne i zemnoalkalne soli kao i N-metil-glukamin, dimetil-glukamin, etilglukamin, lizin, 1,6-heksadiamin, etanolamin, glukozamin, sarkozin, serinol, tris-hidroksi-metil-amino-metan, aminopropandiol, sovak-baze, l-amino-2,3,4-butantriol.
Ako je sadržana bazna funkcija, pogodne su fiziološki podnošljive soli organskih i neorganskih kiselina kao sone kiselin, sumporne kiseline, fosforne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline i drugih.
Pogodna su naročito takva jedinjenja koja znače opštu formulu I
u kojima
Q stoji za fenil, naftil, hinolinil, benzimidazolil, indolil, indazolil, tiazolil, imidazolil ili piridil,
A i B stoje medjusobno nezavisno za vodonik, halogen, hidroksi,
amino ili nitro,
ili
stoje za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, C3-C6-heterocikloalkilom ili sa grupom -NR<3>R<4>ili -CO-(NR<3>)M supstituisani C,-C3-alkil ili Ci-C6-alkoksi, pri čemu sam heterocikloalkil u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota kiseonika i/ili sumpora i/ili u datom slučaju prekinut jednom ili više -(CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili sam prsten u datom slučaju može da bude supstituisan jednom ili više puta isto ili različitosa Ci-C6-alkilom, C3-C6-cikloalkilom, CrC6-hidroksialkilom ili sa grupom -NR<3>R<4>,
ili
stoji za -NR<3>(CO)-L, -NR<3>(CO)-NR<3->L, -COR<6>,-(CO)-NR<3->M, -NR<3>(CS)-NR3R<4>, -NR<3>(S02)-M, -S02-NR<3>R<4>ili -S02-(NR<3>)-M,
L stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa Ci-C6-hidroksialkoksi, Ci-C6-alkoksialkoksi, C3-C6-hetero cikloalkilom, ili grupom -NR<3>R<4>, supstituisani Ci-C6-alkil ili heteroaril, pri čemu sam heterocikloalkil može u datom slučaju da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora, i/ili u datom slučaju prekinut u prstenu sa jednom ili više -(CO)- ili -S02- grupe i/ili u prstenu mogu da se nalaze jedna ili više dvostrukih veza, i/ili sam prsten može da bude jednom ili više puta, isto ili različito supstituisan sa CrC6-alkiom, C3-C6-cikloalkilom, Ci-Cć-hidroksialkilom, ili sa grupom -NR<3>R<4>,
M stoji, za u datom slučaju, jednom ili više puta, isto ili reazličito, sa grupom -NR R ili C3-C6-heterocikloalkilom
supstituisani CrC6-alkil,
X stoji za-NH-ili-NR5-
R<1>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito
sa halogenom supstituisani Ci-Ct-alkil, C3-cikloalkil, alil ili
propargil,
R stoji za vodonik ili za u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito sa halogenom, hidroksi, cjano, CrC6-
alkilom, Ci-C6-alkoksi, Ci-C6-hidroksialkilom, C3-C6-cikloalkilom, C3-C6-heterocikloalkilom, C]-C6-alkinilom, arilom, ariloksi, heteroarilom ili grupama —S-Ci-C6-alkil,
-COR<6>, -NR<3>R4,-NR<3>(CO)-L ili -NR<3>COOR<7>supstituisani C,-C6-alkil, Ci-C6-alkoksi, Ci-C6-alkenil C,-C6-alkinil-C3-C6-cikloalkil, C3-C6-heterocikloalkil, aril ili heteroaril, pri čemu sam heterocikloalkil u datom • slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota kiseonika i/ili
sumpora i/ili u datom slučaju može da bude prekinut sa jednom ili više -(CO)- ili -S02-grupa u prstenu i/ili u datom slučaju u prstenu mogu da budu sadržane jedna ili više dvostrukih veza i pri čemu aril, heteroaril, C3-C6-cikloalkil-i/ili C3-C6-prsten heterocikloalkila svaki sam u datom slučaju može da bude supstituisan jednom ili više puta isto ili različito sa cijano, halogenom, hidroksi, CrC6-alkilom, CpCć-hidroksialkilom, u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito sa halogenom supstituisanim
Ci-C6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom, C3-C6-heterocikloalki-lom, arilom benzilom ili heteroarilom ili
za grupu -NR<3>R<4>, -NR<3>(CO)-L, -NR<3>(CS)NR<3>R4
ili
R i R zajedno čine jedan C3-C6-heterocikloalkilni prsten koji je najmanje jednom prekinut azotom i u datom slučaju jednom ili više puta može da bude prekinut kiseonikom ili sumporom i/ili u datom slučaju može da bude prekinut u prstenu sa jednom ili više grupa -( CO)- ili -S02- i/ili u datom slučaju u prstenu mogu da budu sadržane jedna ili više dvostrukih veza i/ili sam prsten može da bude jednom ili više puta isto ili različito supstituisan sa cijano, halogenom, hidroksi, C\-C6-alkilom, C3-C6-cikloalkilom Ci-C6-hidroksialkilom, Ci-C6-alkoksialkilom ili sa grupama -NR<3>R<4>ili -COR<6>i/ili u datom slučaju sa jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom Ci-C6-alkoksi ili grupom COR<6>supstituisanim
arilom ili heteroarilom,
R<3>i R<4>stoje nezavisno medjusobno za vodonik, ili za u datom slučaju , isto ili različito sa halogenom, hidroksi, C3-C6-heteroeikloalkilom, Ci-C6-hidroksialkoksi, ili sa grupom -NR<3>R<4>, supstituisani C,-C6-alkil, CrC6-alkoksi, -CO-CrC6-alkil ili aril, pri čemu sam heterocikloalkil u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota kiseonika i/ili sumpora i/ili prekinut jednom ili više -(CO)- ili -S02-grupama u prstenu i/ili da u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukih veza a pri čemu C3-C6-heterociklo-alkilni prsten sam uvek u datom slučaju može da bude supstituisan, jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano,
halogenom, CpCć-alkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, Ci-C6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom ili sa grupama -NR<3>R<4>ili -COR<6>
ili
R<3>i R<4>zajedno čine jedan C3-C6-heterocikloalkilni prsten, koji je najmanje jedanput prekinut sa atomom azota i u datom slučaju može da bude jednom ili više puta prekinut sa kiseonuikom ili sumporom i/ili prekinut jednom ili više -
(CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili da u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukih veza i/ili sam prsten heterocikloalkila može da bude supstituisan u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različitosa CrC6-alkilom, C3-C6-cikloalkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, C^Cg-alkoksialkilom,
cijano, hidroksi ili sa grupom -NR<3>R<4>
R<5>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano, halogenom, hidroksi, CrC6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom C3-C6-heterociklolkilom ili sa grupom -NR<3>R<4>sups-tituisani CrC6-alkil, CrC6-alkenil, CpC6-alkinil, pri čemu sam heterocikloalkil može da bude prekinut sa jednim ili više atoma atoma, kiseonika i/ili sumpora i/ili u datom slučaju prekinut jednom ili više -(CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili u datom slučaju može da sadrži u prstenu više dvostrukih veza a pri čemu C3-C6-heterocikloalkilni prsten sam uvek u datom slučaju može da bude supstituisan,
jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano, halogenom, CpCć-alkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, CrC6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom ili sa grupama -NR<3>R<4>ili -COR<6>
R<6>stoji za hidroksi, Ci-C6-alkil, d-C6-alkoksi ili za grupu -
NR<3>R<4>
R stoji za -(CH2)n-aril ili -CH2)n-heteroaril a
n stoji za 1-6
kao i njihove solvate, hidrate, stereoizomere, diastereomere, enantiomere i soli.
Naročito povoljna su takva jedinjenja koja znače opštu formulu I u kojima Q stoji za fenil, naftil ili indolil
A i B stoje medjusobno nezavisno za vodonik, halogen, hidroksi,
amino ili nitro,
ili
stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, C3-C6-heterocikloalkilom ili sa grupom -NR<3>R<4>ili -CO(NR<3>)-M supstituisani C,-C3-alkil ili CpCć-alkoksi, pri čemu sam heterocikloalkil u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika, i/ili sumpora i/ili u datom slučaju prekinut jednom ili više -(CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili u datom slučaju može da sadrži u prstenu više dvostrukih veza a pri čemu prsten sam uvek u datom slučaju može da bude supstituisan, jednom ili više puta, isto ili različito sa CrC6-alkilom, C3-C6-cikloalkilom Ci-Cć-hidroksialkilom, ili sa grupom
-NR<3>R<4>
ili
-NR<3>(CO)-L, -NR<3>(CO)-NR<3->L, -COR<6>,-(CO)-NR<3->M, -
NR (CS)-NR3R<4>, -NR<3>(S02)-M, -S02-NR<3>R<4>ili -S02-(NR<3>)-M
L stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa CrC6-hidroksialkoksi, CrC6-alkoksialkoksi, C3-C6-hetero cikloalkilom, ili grupom -NR<3>R<4>, supstituisani Ci-C6-alkil
ili heteroaril, pri čemu sam heterocikloalkil može u datom slučaju da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora, i/ili u datom slučaju prekinut u prstenu sa jednom ili više -(CO)- ili -S02- grupe i/ili u prstenu mogu da se nalaze jedna ili više dvostrukih veza, i/ili sam prsten može da bude jednom ili više puta, isto ili različito supstituisan sa Ci-C6-alkiom, C3-C6-cikloalkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, ili sa grupom -NR<3>R<4>,
M stoji, za u datom slučaju, jednom ili više puta, isto ili reazličito, sa grupom -NR<3>R<4>ili C3-C6-heterocikloalkilom
supstituisani Ci-C6-alkil,
X stoji za-NH-ili-NR<5->
R<1>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito
sa halogenom supstituisani Ci-C4-alkil, C3-cikloalkil, alil ili
propargil,
R 2 stoji za vodonik ili za u datom slučaju jednom ili * više puta isto ili različito sa halogenom, hidroksi, cjano, CrC6-
alkilom, Ci-C6-alkoksi, CrC6-hidroksialkilom, C3-C6-cikloalkilom, C3-C6-heterocikloalkilom, Ci-C6-alkinilom, arilom, ariloksi, heteroarilom ili grupama -S-CrC6-alkil,
-COR<6>, -NR<3>R<4>, -NR<3>(CO)-L ili -NR<3>COOR<7>supstituisani CrC6-alkil, CrC6-alkoksi, CrC6-alkenil CrC6-alkinil-C3-C6-cikloalkil, C3-C6-heterocikloalkil, aril ili heteroaril, pri čemu sam heterocikloalkil u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota kiseonika i/ili sumpora i/ili u datom slučaju može da bude prekinut sa jednom ili više -(CO)- ili -S02-grupa u prstenu i/ili u datom slučaju u prstenu mogu da budu sadržane jedna ili više dvostrukih veza i pri čemu aril, heteroaril, C3-C6-cikloalkil-
i/ili C3-C6-prsten heterocikloalkila svaki sam u datom slučaju mogu da budu supstituisani jednom ili više puta isto ili različito, halogenom,cijano, hidroksi, CrC6-alkilom, Ci-Cć-hidroksialkilom, u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito sa halogenom supstituisanim Ci-C6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom, C3-C6-heterocikloalkil-om, arilom benzilom ili heteroarilom ili
za grupu -NR<3>R<4>, -NR<3>(CO)-L, -NR<3>(CS)NR<3>R<4>
ili
R<2>i R<5>zajedno čine jedan C3-C6-heterocikloalkilni prstenkoji je najmanje jednom prekinut azotom i u datom slučaju jednom ili više puta može da bude prekinut kiseonikom ili sumporom i/ili u datom slučaju može da bude prekinut u prstenu sa jednom ili više grupa -(CO)- ili -S02- i/ili u datom slučaju u prstenu mogu da budu sadržane jedna ili više dvostrukih veza i/ili sam prsten može da bude jednom ili više puta isto ili različito supstituisan sa cijano, halogenom, hidroksi, Cr C6-alkilom, C3-Cć-cikloalkilom CrC6-hidroksialkilom, C,-C6-alkoksialkilom ili sa grupama -NR<3>R<4>ili -COR<6>i/ili u datom slučaju sa jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom Ci-C6-alkoksi ili grupom COR<6>supstituisanim
arilom ili heteroarilom,
R<3>i R<4>stoje nezavisno medjusobno za vodonik, ili za u datom slučaju, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, C3-C6-heterocikloalkilom, Ci-C6-hidroksialkoksi, ili sa grupom
-NR<3>R<4>, supstituisani CrC6-alkil, C,-C6-alkoksi, -CO-C,-C6-alkil ili aril, pri čemu sam heterocikloalkil u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota kiseo-
nika i/ili sumpora i/ili prekinut u prstenu sa jednom ili više -
(CO)- ili -S02-grupama u prstenu i/ili da u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukih veza a pri čemu C3-C6-heterocikloalkilni prsten sam uvek u datom slučaju može da bude supstituisan, jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano, halogenom, Ci-C6-alkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, C]-C6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom ili sa grupom -NR<3>R<4>ili
-C0NR<3>R<4>
R<3>i R<4>zajedno čine jedan C3-C6-heterocikloalkilni prsten, koji je najmanje jedanput prekinut sa atomom azota i u datom slučaju može da bude jednom ili više puta prekinut sa kiseonuikom ili sumporom i/ili prekinut jednom ili više -
(CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili da u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukih veza i/ili sam prsten heterocikloalkila može da bude supstituisan u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različitosa CrC6-alkilom, C3-C6-cikloalkilom, CrC6-hidroksialkilom, C!-C6-alkoksialkilom,
cijano, hidroksi ili sa grupom -NR<3>R<4>
R<3>stoj i za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano, halogenom, hidroksi, CrC6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom C3-C6-heterociklolkilom ili sa grupom -NR<3>R<4>supstituisani CrC6-alkil, CrC6-alkenil, Ci-C6-alkinil, pri čemu sam heterocikloalkil može da bude prekinut sa jednim ili više atoma atoma, kiseonika i/ili sumpora i/ili u datom slučaju prekinut jednom ili više -(CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili u datom slučaju može da sadrži u prstenu više dvostrukih veza a pri čemu C3-C6-heterocikloalkilni prsten sam uvek u datom slučaju može da bude supstituisan,
jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano, halogenom,
Ci-C6-alkilom, CrC6-hidroksialkilom, Ci-C6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom ili sa grupama -NR3R4 ili -CO-NR3R4
R<6>stoji za hidroksi, Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkoksi ili za grupu -
NR<3>R<4>
R<7>stoji za -(CH2)n-aril ili -CH2)n-heteroaril a
n stoji za 1-6
kao i njihove sol vate, hidrate, stereoizomere, diastereomere, enantiomere i soli.
Naročito povoljna su takva jedinjenja koja znače opštu formulu (I),
u kojima
Q stoji za fenil, naftil ili indolil
A i B stoje medjusobno nezavisno za vodonik, halogen, hidroksi,
amino ili nitro,
ili
stoje za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa pirolidinilom, piperidinilom, piperazinilom ili sa grupom N(C]-C6-alkil)2supstituisani CrC3-alkil ili CrC6-alkoksi, pri čemu pirolidinil, piperidinil ili piperazinil sami mogu da budu u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito
supstituisani sa Ci-C6-alkilom ili Ci-C6-hidroksialkilom,
ili
stoje za-CO(NH)-M, -CO(NCH3)-M, -NH(CO)-L,
NH(CO)-NH-L-, S02(NH)-M ili -S02(NCH3)-M,
L za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa CpC6-hidroksialkoksi, CrC6-alkoksialkoksi, pirolidinilom, piperazinilom ili sa grupom N(CrC6-alkil)2 supstituisani Ci-Cć-alkil ili piridil, pri čemu pirolidinil ili piperazinil
sami mogu u datom slučaju da budu supstituisani sa CrC6-alkilom,
M stoji, za u datom slučaju, jednom ili više puta, isto ili
različito, sa grupom N(Ci-C6-alkil)2ili pirolidinilom
supstituisani Ci-Cć-alkil,
X stoji za-NH-ili-NR5-
R<1>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito
sa halogenom supstituisani Ci-C4-alkil,
R stoji za vodonik ili za u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito sa halogenom, hidroksi, cijano, Ci-C6-alkilom, Ci-C6-alkoksi, Ci-C6-hidroksialkilom, C3-C6-cikloalkilom, tetrahidrofuranilom, pirolidinilom, piperazinilom, morfolinilom, fenilom, fenoksi, bifenilom, naftilom, tienilom, furanilom, tetrazolilom, piridilom, ili sa grupom -S-C,-C6-alkil, -CONH2-COO-S-C,-C6-alkil, -N(CrC6-alkil)2, -N(C,-C6-alkil)fenil, -NH(CO)-L supstituisani Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkenil, CrC6-alkinil, C3-C6-ckloalkil, pirolidinil, piperidinil, fenil, tetralinil ili indolil, pri čemu sam fenil, furanil, C3-C6-ckloalkil, piperidinil ili piperazinil svaki, može da bude jednom ili više puta isto ili različito supstituisan sa Ci-CValkilom, Ci-C6-alkoksi, cijano, halogenom, hidroksi, fenilom, benzilom, morfolinilom, a CrC6-alkil ili CrC6-alkoksi sami u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito, supstituisani halogenom,
ili
stoji za grupe -N(CrC6-alkil)2, -NH(CO)-L, NCH3(CS)NH-CH3,
ili
2*5*
R i R zajedno čine aziridinil, acetinidil, morfolinil, pirolidinil piperidinil ili piperazinil, pri čemu aziridinil, acetinidil, morfolinil, pirolidinil, piperidinil ili piperazinil sami mogu da budu u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito supstituisani sa hidroksi, Ci-Cć-alkilom, Ci-C6-hidroksi-alkilom, Ci-C6-alkoksialkilom, ili sa grupom -CONH2, -CO-CrC6-alkil ili -COO- CrC6-alkil i/ili u datom slučaju mogu da budu jednom ili više puta, isto ili različito supstituisani, halogenom ili Ci-C6-alkoksi supstituisanim fenilom,
benzilom ili piridilom,
R<5>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili
različito sa Ci-C6-alkoksi, supstituisani CrC6-alkil ili Ci-Cć-alkenil,
kao i njihove solvate, hidrate, stereoizomere, diastereomere, enantiomere i soli.
Pre svih pogodna su takva jedinjenja koja znače opštu formulu (I)
u kojima
Q stoji za fenil, naftil ili indolil
A i B stoje medjusobno nezavisno za vodonik, halogen, hidroksi,
amino ili nitro,
ili
stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa pirolidinilom, piperidinilom, piperazinilom ili sa grupom N(CH3)2 supstituisani CrC3-alkil ili CrC6-alkoksi,
pri čemu pirolidinil, piperidinil ili piperazinil sami mogu da budu u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito supstituisani sa C1-C3-alkilom ili Ci-C3-hidroksialkilom,
ili
za grupu-CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2, -CO-NH-(CH2)2N-
(C2H5)2,-CO-N(CH3)2-(CH2)2-N(CH3)2 -NH(CO)-C(CH3)3,-NH(CO)-(CH2)-0(CH2)2-OCH3,
-NH(CO)-(CH2)2-N(C2H5)2,
ili S02-NH-(CH2)2-N(CH3)2ili S02-N(CH3)-(CH2)-N(CH3)2, X stoji za-NH-ili-NR5-
R<1>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito
sa halogenom supstituisani Ci-C3-alkil,
R 2 stoji za vodonik ili za u datom slučaj*u jednom ili više puta isto ili različito sa halogenom, hidroksi, cijano, Ci-C6-alkilom, CrC6-alkoksi, Ci-C6-hidroksialkilom, metoksi, C3-Cć-cikloalkilom, tetrahidrofuranilom, pirolidinilom, piperazinilom, morfolinilom, fenilom, fenoksi, bifenilom, naftilom, tienilom, furanilom, tetrazolilom ili piridilom, ili sa grupom -S-CH3, -COOCH3,^COOC2H5, -CO-NH2, -OCF3, N(CH3)-fenil, N(CrC4-alkil)2, NH(CO)-CH3, supstituisani C,-C6-alkil, CrC4-alkenil, CrC4-alkinil, C3-C6-cikloalkil, piperidinil, fenil, pirolidinil, indolil ili tetralinil pri čemu fenil, furanil, C3-C6-cikloalkil, piperidinil ili piperazinil sami mogu da budu svaki jednom ili više puta, isto ili različito supstituisani sa cijano, halogenom, hidroksi, Ci-C3-alkilom, CrC3-hidroksialkilom, metoksi, morfolinilom, fenilom ili benzilom
ili
stoje za grupe -N(CH3)2, -N(CH3)(CS)NHCH3, -NH(CO)-CH3, -NH(CO)-piridil, -NH(CO)-piridinil,
ili
2*5
R i R grade zajedno jedanod sledećih prstenova
i
R<5>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa Ci-C6-alkoksi, supstituisani Ci-C3-alkil ili C1-C3-alkenil,
kao i njihove solvate, hidrate, stereoizomere, diastereomere, enantiomere i soli.
Mesta u formulama označena sa<*>pokazuju mesto vezivanja za ostatak formule.
Predmet pronalaska su takodje jedinjenja koja znače opštu formulu I
u kojima
Q stoji za fenil, naftil, hinolinil, benzimidazolil, indolil, indazolil, tiazolil, imidazolil ili piridil
A i B medjusobno nezavisno stoje za vodonik, halogen, hidroksi,
amino ili nitro,
ili
stoji za u datom slučaju jednom ili više puta , isto ili različito sa hidroksi, C3-C6-heterocikloalkilom ili sa grupom
-NR<3>R<4>ili-CO(NR<3>)(CH2)nNR<3>R<4>supstituisani C,-C3-
alkil ili CrC6-alkoksi, pri Čemu sam heterocikloalkil u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika, i/ili sumpora i/ili u datom slučaju prekinut jednom ili više -(CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili u datom slučaju može da sadrži u prstenu više dvostru-
kih veza a pri čemu prsten sam uvek u datom slučaju može da bude supstituisan, jednom ili više puta, isto ili različito sa Ci-C6-alkilom, C3-C6-cikloalkilom CrC6-hidroksialkilom, ili sa grupom -NR<3>R<4>ili stoji za
COR<6>, -CO(NR<3>)(CH2)nNR<3>R<4>, -NR<3>(CO)-CrC6-alkil, -NR<3>(CO)(CH2)nCrC6-alkoksi,-NR<3>(CO)(CH2)nCrC6-alkoksialkoksi, -NR<3>(CO)(CH2)nNR<3>R<4>, -NR<3>(CO)NR<3>R<4>, -NR<3>(CS)NR<3>R<4>, -NR<3>S02-C,-C6-alkil, -NR<3>S02(CH2)n-NR<3>R<4>, S02-NR<3>R<4>ili -S02(NR<3>)(CH2)nNR<3>R<4>,
X stoji za -NH- ili -NR5-
R<1>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito
sa halogenom supstituisani Ci-C3-alkil, C3-cikloalkil, aril ili
propargil,
R<2>stoji za vodonik ili za u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito sa halogenom, hidroksi cijano, Ci-C6-alkilom Ci-C6-alkoksi, Ci-C6-hidroksialkilom, C3-C6-cikloalkilom, C3-C6-heterocikloalkilom, arilom, heteroarilom ili grupom - S-CrC6-alkil, COR<6>, -NR<3>R<4>, -NR<3>(CO)-CrC6-alkil, - NR<3>(CO)-aril, -NR<3>(CO)-heteroaril, -NR<3>COO-R<7>, -
NR<3>(CS)NR<3>R<4>supstituisani CrC6-alkil, CrC6-alkoksi,
Ci-C6-alkenil, CrC6-alkinil, C3-C6-cikloalkil, C3-C6-heterocikloalkil, aril ili heteroaril, pri čemu sam heterosikloalkil u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, koseonika i/ili sumpora i/ili u datom slučaju prekinut sa jednom ili više grupa -(CO)- ili -S02- u prstenu i/ili u prstenu mogu da budu sadržane jedna ili više dvostrukih veza a pri čemu C3-C6-cikloalkil- i/ili C3-C6-heterocikloalkilni prsten mogu samo da budu supstituisani svaki u datom slučaju sa cijano, halogenom, CrC6-alkilom,
Ci-Cg-hidroksialkilom, Ci-C6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom
ili sa grupom - NR<3>R<4>ili -CO- NR<3>R<4>
ili
stoje za grupe - NR<3>R<4>, - NR<3>(CO)-aril, - NR<3>(CO)-heteroaril, - NR<3>(CS)NR<3>R<4>,
ili
RiR čine zajedno jedan C3-C6-heterocikloalkilni prsten, koji je najmanje jadanput prekinut azotom a u datom slučaju jednom ili više puta može da bude prekinut sa kiseonikom ili sumporom i/ili u datom slučaju može da bude prekinut sa jednom ili više grupa -<CO)- ili -S02- u prstenu /ili u datom slučaju mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukihi veza u prstenu, i/ili sam prsten može da bude supstituisan jednom ili više puta, isto ili različitosa cijano, halogen, hidroksi,
CpCć-alkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, Ci-C6-alkoksialkilom,
arilom ili grupom - NR<3>R<4>,
R<3>iR<4>stoje nezavisno medjusobno za vodonik, ili za u datom slučaju, jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, C3-C6-heterocikloalkilom, Ci-C6-hidroksialkoksi, ili sa grupom -NR<3>R<4>, supstituisani Ci-C6-alkil, CrC6-alkoksi, -CO-CrC6-alkil, pri čemu sam heterocikloalkil u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota kiseonika i/ili sumpora i/ili prekinut u prstenu sa jednom ili više -( CO)- ili -S02-grupama u prstenu i/ili da u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukih veza a pri čemu C3-C6-heterocikloalkilni prsten sam uvek u datom slučaju može da bude supstituisan, jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano, halogenom, CrC6-alkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, CrC6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom ili sa
grupom -NR<3>R<4>ili -CONR<3>R<4>
R<3>i R<4>zajedno čine jedan C3-C6-heterocikloalkilni prsten, koji je najmanje jedanput prekinut sa atomom azota i u datom slučaju može da bude jednom ili više puta prekinut sa kiseonikom ili sumporom i/ili prekinut jednom ili više -
(CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili da u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukih veza i/ili sam prsten heterocikloalkila može da bude supstituisan u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa CrC6-alkilom, C3-
C6-cikloalkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, CrC6-alkoksialkilom, cijano, hidroksi ili sa grupom -NR<3>R<4>
R<5>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano, halogenom, hidroksi, CpCć-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom, C3-C6-heterociklolkilom ili sa grupom -NR<3>R<4>supstituisani CrC6-alkil, Ci-C6-alkenil, Ci-C6-alkinil, pri čemu sam heterocikloalkil može da bude prekinut sa jednim ili više atoma atoma, kiseonika i/ili sumpora i/ili u datom slučaju prekinut jednom ili više -(CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili u datom slučaju može da sadrži u prstenu više dvostrukih veza a pri čemu C3-C6heterocikloalkil sam uvek u datom slučaju može da bude supstituisan, jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano, halogenom, CrC6-alkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, CrC6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom ili
sa grupama -NR<3>R4 ili -CO-NR<3>R<4>
R<6>stoji za hidroksi, CrC6-alkil, Ci-C6-alkoksi ili za grupu -
NR<3>R<4>
R stoji za-(CH2)n-aril ili -CH2)n-heteroaril a
n stoji za 1-6
kao i njihove stereoizomere, diastereomere, enantiomere i soli.
Naročito su od njih pogodna takva jedinjenja koja znače opštu formulu I u kojoj
Q stoji za fenil, naftil, hinolinil, benzimidazolil ili indolil,
A i B medjusobno nezavisno stoje za vodonik, halogen, hidroksi,
amino ili nitro,
ili
stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa hidroksi, pirolidinil, piperidinil, piperazinil ili sa grupom
-N(CH3)2, -N(C2H5)2ili-CO-(NH)(CH2)2-N(C2H5)2supstituisani CrC3-alkil ili Ci-C3-alkoksi, pri čemi pirolidinil, piperidinil ili piperazinil i sami mogu da budu jednom ili više puta isto ili različito supstituisani sa Ci-C3-alkilom. C3-C6-cikloalkilom, Ci-C3-hidroksialkilom, ili grupom - N(C2H5)2
ili
stoje za grupu COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -CONH2
-NH(CO)-C(CH3)3, -NH(CO)-(CH2)-OCH3, NH(CO)-(CH2)2-OCH3, NH(CO)-(CH2)-0(CH2)2-OCH3, NH(CO)-(CH2)2-N(C2H5)2
NH(CO)NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CO)NH(CH2)2-OH, NH(CO)NH(CH2)2-0(CH2)2-OH
NH(CS)NH(CH2)2-OH, NH(CS)NH(CH2)2-0(CH2)2-OH, -NHS02-C,-C8-alkil, -NHS02-CH3,
ili za -S02-NH-(CO)- CH3
X stoji za kiseonik -NH- ili -NR<5->
R<1>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito
sa fiuorom, hlorom, bromom ili jodom supstituisani CrC3-alkil ili C3-cikloalkil,
R stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa fiuorom, hlorom, bromom, jodom, hidroksi, cijano, CrC6-alkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, metoksi ili sa grupom -S-CH3, -COOCH3, -COOC2H5, NH(CH3),
N (CH3)2, NHC(CH3)3, NH(CO)- CH3, NH(CO)-fenil, NH(CO)-0-(CH2)-fenil, N(CH3)-(CS)- NH(CH3), N(CH3)-(CS)- N (CH3)2ili može da bude supstituisan sa sledećim prstenastim sistemima C3-CVcikloalkilom, tetra-hidrofuranilompirolidinilom, piperidinilom, fenilom, bifenilom, furanilom, tienilom, pirolilom, piridilom, pri čemu ovi prstenasti sistemi sami mogu da budu svaki jednom ili više puta, isto il različito supstituisani sa Ci-C3-alkilom, cijano, fiuorom, hlorom, bromom, jodom, metoksi ili -CO-NH2, supstituisani Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksi, Ci-C3-alkenil, Cr C3-alkinil, C3-C6-cikloalkil, izoksazolil, piperidinil, fenil, pirazolil, pirolil, (tetralin)il ili tiazolil,
ili
za grupu -N(CH3)2, N(CH3)(CS)NHCH3, NH(CS)N(CH3)2, NH(CO)-fenil, -NH-(CH2)-CF3, -NH-(CH2)2-CF3,
-NH-(CH2)2-OH, NH(CO)-piridinil,
ili
R iR zajedno grade jedan od sledećih prstenova
i
R<5>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, cijano, CrC6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom, C3-C6-heterocikloalkilom, ili sa grupom -N(CH3)2
supstituisani CpC3-alkil, Ci-C3-alkenil, CrC3-alkinil,
kao i njihove stereoizomere, diastereomere, enantiomere i soli.
Dalji predmet predloženog pronalaska su jedinjenja koja znače opštu formulu IA
u kojoj
Q stoji za aril ili heteroaril,
A i B medjusobno nezavisno stoje za vodonik, halogen, hidroksi,
amino ili nitro,
ili
stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, C3-C6-heterocikloalkilom ili sa grupom -NR<3>R<4>ili -CO(NR<3>)-M supstituisani CrC3-alkil ili CrC6-alkoksi, pri čemu sam heterocikloalkil u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika, i/ili sumpora i/ili u datom slučaju prekinut jednom ili više -(CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili u datom slučaju može da sadrži u prstenu više dvostru-
kih veza a pri čemu prsten sam uvek u datom slučaju može da bude supstituisan, jednom ili više puta, isto ili različito, sa CrC6-alkilom, C3-C6-cikloalkilom Ci-C6-hidroksialkilom, ili sa grupom -NR<3>R4 ili
stoji za
-NR<3>(CO)-L, -NR<3>(CO)-NR<3->L, -COR<6>, -CO(NR<3>)-M,
-NR<3>(CS), -NR<3>(S02)-M, -S02-NR<3>R<4>ili -S02(NR<3>)-M,
L stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa C]-C6-hidroksialkoksi, CpCć-alkoksialkoksi, C3-C6-hetero
cikloalkilom, ili grupom -NR3R4, supstituisani Ci-C6-alkil ili heteroaril, pri čemu sam heterocikloalkil može u datom slučaju da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora, i/ili u datom slučaju prekinut u prstenu sa jednom ili više -(CO)- ili -S02- grupe i/ili u prstenu mogu da se nalaze jedna ili više dvostrukih veza, i/ili sam prsten može da bude jednom ili više puta, isto ili različito supstituisan sa Ci-C6-alkiom, C3-C6-cikloalkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, ili sa grupom -NR<3>R<4>,
M stoji, za u datom slučaju, jednom ili više puta, isto ili različito, sa grupom -NR<3>R<4>ili C3-C6-heterocikloalkilom
supstituisani Ci-Cć-alkil,
R<1>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito sa halogenom supstituisani Ci-C4-alkil, C3-cikloalkil, alil ili
propargil,
R<2a>stoji za alil ili propargil
R<3>i R<4>stoje nezavisno medjusobno za vodonik, ili za u datom slučaju, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, C3-C6-heterocikloalkilom, CrC6-hidroksialkoksi, ili sa grupom
-NR<3>R<4>, supstituisani CrC6-alkil, CrC6-alkoksi, -CO-CrC6-alkil ili aril, pri čemu sam heterocikloalkil u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota kiseonika i/ili sumpora i/ili prekinut u prstenu sa jednom ili više -
(CO)- ili -S02-grupama i/ili da u prstenu mogu biti
sadržane jedna ili više dvostrukih veza a pri čemu C3-C6-heterocikloalkilni prsten sam uvek u datom slučaju može da bude supstituisan, jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano, halogenom, CrC6-alkilom, CrC6-hidroksialkilom,
Ci-C6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom ili sa grupom -NR<3>R<4>ili
-CONR<3>R<4>,
ili
R<3>i R<4>zajedno čine jedan C3-C6-heterocikloalkilni prsten, koji je najmanje jedanput prekinut sa atomom azota i u datom slučaju može da bude jednom ili više puta prekinut sa kiseonikom ili sumporom i/ili prekinut jednom ili više -
(CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili da u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukih veza i/ili sam prsten heterocikloalkila može da bude supstituisan u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različitosa CrC6-alkilom, C3-C6-cikloalkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, Ci-C6-alkoksialkilom,
cijano, hidroksi ili sa grupom -NR3R4
R<6>stoji za hidroksi, Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkoksi ili za grupu
-NR<3>R<4>
kao i njihove solvate, hidrate, stereoizomere, diastereomere, enantiomere i soli.
Ova jedinjenja sadrže jedan alil-estar ili propargil-estar suprotno jedinjenjima iz opšte formule I. Ova jedinjenja inhibiraju takodje kinaze Polo -familije i naročito su zbog postojanja alil-estra bolje podesna za cepanje u slobodnu kiselinu a time i za dobijanje jedinjenja opšte formule I.
Povoljna su takva jedinjenja koja znače opštu formulu IA, u kojoj
Q stoji za fenil, hinolinil, indolil ili naftil
A i B stoje medjusobno nezavisno za vodonik ili halogen,
ili
stoje za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, ili grupom N(Ci-C6-alkil)2 ili
-CO(NCH)3supstituisani CrC3-alkil ili CrC6-alkoksi,
ili
stoje za -NH(CO)-L, -NH(CO)-NH-L, COR<6>, CO(NH)-M
-CO-(NCH3)-M-, S02(NH)-M ili -S02(NCH3)-M,
L stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različio
sa pirolidinom supstituisani Ci-Cć-alkil,
M stoji, za u datom slučaju, jednom ili više puta, isto ili
različito, sa grupom N(Ci-Cć-alkil)2ili pirolidinilom supstituisani Ci-C6-alkil,
R<1>stoji za CrC3-alkil,
R2a stoji za alil ili propargil, a
R<6>stoji za hidroksi, CrC6-alkil, Ci-Cć-alkoksi
kao i njihove solvate, hidrate, stereoizomere, diastereomere, enantiomere i soli.
Naročito povoljna jedinjenja, su jedinjenja primera dobijanja 77, 104, 105, 106, 107, 117, 119, 121, 123 - 131, 133, 135, 137, 140.
Dalji predmet pronalaska predstavljaju primeri dobijanja 1 do 75, kao i njihovi solvati, hidrati, stereoizomeri, diastereomeri, enantiomeri i soli. Ova jedinjenja razlikuju se od onih iz opšte formule I postojanjem jednog estarskog ostatka na mestu amidne veze. Ova jedinjenja su pogodna za inhibiranje kinaza Polo-familije. Ova jedinjenja su osim toga pogodni medjuproizvodi za dobijanje jedinjenja opšte formule I.
Bitne karakteristike jedinjenja prema pronalasaku predstavlja naročito R<1>kao u datom slučaju sa halogenom supstiituisani CrC4-alkil ili C3-
cikloalkil, kao i sekundarni amin na Q.
Dalje predmete pronalaska predstavljaju naročito i takve primene jedinjenja opštih formula IIA, IIB, IIIA, IIIB; IVA, IVB kao i jedinjenja opšte formule V, kao medjuproizvoda za dobijanje jedinjenja opšte formule I.
Primena jedinjenja opšte formule IIA ili IIB
u kojima D stoji za grupe -N02, -NH2ili -NH(CO)OC(CH3)3a E za CrC6-alkoksi ili halogen a R<3>i R<4>imaju ono, u opštoj formuli I opisano značenje, kao medjuproizvoda za dobijanje supstanci prema pronalasku opšte formule
I.
Primena jedinjenja opštih formula IIIA ili IIIB
u kojima D stoji za grupu -N02, -NH2ili -NH(CO)OC(CH3)3a G za geupu NR<3>R<4>a R<3>, R<4>poseduju ono u opštoj formuli I opisano značenje, kao medjuproizvoda za dobijanje supstanci prema pronalasku opšte formule I.
Primena jedinjenja opštih formula IVA ili !VB
u kojima D stoji za grupu -N02, -NH2ili -NH(CO)OC(CH3)3a K za u datom slučaju sa grupom -NR<3>R<4>supstituisani Ci-C6-alkil ili CrC6-alkenil a L za u datom slučaju sa Ci-C6-alkoksi, CrC6-alkoksi-CrC6-alkoksi ili sa grupom - NR<3>R<4>supstituisani Cj-C6-alkil ili CrC6-alkenil aR<3>iR<4>poseduju ono u opštoj formuli I opisano značenje, kao medjuproizvoda za dobijanje supstanci prema pronalasku, opšte formule I
Jedinjenja opšte formule V
u kojma Q, A, B i R<1>poseduju ono, u opštoj formuli I opisano značenje, kao medjuproizvode za dobijanje supstanci prema pronalasku opšte formule I pod pretpostavkom da cijano-[3-etiI-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-sirćetna kiselina ne spada pod opštu formulu V: Za primenu jedinjenja prema pronalasku opšte formule I kao leka, ova se dovode u oblik farmaceutskog preparata, koji pored aktivne materije za enteralnu ili parenteralnu aplikaciju, sadrži podesne organske ili neorganske farmaceutske noseće inertne materijale kao na primer, vodu, želatin, gumiarabiku, mlečni šećer, štirak, magnezijumstearat, talk, biljna ulja,
polialkilenglikole i tako dalje. Farmaceutski preparati mogu da budu u čvrstom obliku na primer kao tablete, dražee, supozitorije, kapsule ili u tečnom obliku, na primer kao rastvori, suspenzije ili emulzije. Osim toga u datom slučaju oni sadrže i pompćne materije, kao sredstva za konzervisanje, stabilizaciju, umrežavanje ili emulgatore, soli za promenu osmotskog pritiska ili pufere.
Ovi farmaceutski preparati su takodje predmet predloženog pronalaska.
Za parenteralnu primenu naročito su pogodni injekcioni rastvori ili suspenzije, naročito vodeni rastvori aktivnih jedinjenja u polihidroksietoksilovanom ricinusovom ulju.
Kao noseći sistemi mogu da se primene takodje i površinski aktivni pomoćni sistemi kao soli žučne kiseline ili životinjski ili biljni fosfolipidi, ali i smeše od toga kao i lipozomi ili njihovi sastavni delovi.
Za orlnu upotrebu pogodne su naročito tablete, dražee ili kapsule sa talkom i/ili ugljovodoničnim nosačima ili vezivima, kao na primer laktoza, kukuruzni ili krompirov štirak. Primena može takodje da se odvija i u tečnom obliku, kao na primer kao sok, kome je u datom slučaju dodat zasladjivač.
Enteralne, parenteralne i oralne aplikacije su takodje predmet predloženog pronalaska.
Doziranje aktivne materijemože da varira već prema načinu davanja, starosti i težini pacijenta, vrsti i težini bolesti koja se leči i sličnih faktora. Dnevna doza iznosi 0,5-1000 mg, prvenstveno 50-200mg, pri čemu doza može da se da kao jedinična doza odjedanputa ili podeljenau 2 ili više dnevnih doza.
Takodje, predmet predloženog pronalaska je i primena jedinjenja opšte formule I za dobijanje leka za lečenje raka, autoimunih oboljenja, kardiovaskularnih oboljenja, hemoterapeuticima indukovane alopezije i mukozitisa, infekcionih oboljenja, nefroloških oboljenja, hroničnih i akutnih neurodegenerativnih oboljenja i virusnih infekcija, pri čemu se pod rakom podrazumevaju čvrsti tumori i leukemija, pod autoimunim oboljenjima psorijaza, alopezija i multipla skleroza, pod kardiovaskularnim oboljenjima, stenoza, arterioskleroza i restenoza, pod infekcionim oboljenjima oboljenja izazvana unicelularnim parazitima, pod nefrološkim oboljenjima glomerulonefritis, pod hronično neurodegenerativnim oboljenjima hantingtonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, Parkinsonova bolest, AIDS-demencija i Alchajmerova bolest, pod akutnim neurodegenerativnim oboljenjem ishemija mozga i neurotraumati, i pod viralnim infekcijama citomegalus-infekcije, herpes, hepatitis B ili C i HlV-oboljenja.
Takodje, predmet predloženog pronalaska su lekovi za lečenje gore navedenih oboljenja koji sadrže najmanje jedno jedinjenje opšte formule I, kao i lekovi sa pogodnim formulacionim- i nosećim materijama.
Jedinjenja prema pronalasku opšte formule I su pored ostalog izuzetni inhibitori Polo-like kinaze, kao Plkl, Plk2, Plk3 i Plk4.
U koliko se dobijanje polaznih jedinjenja ne opisuje, ova su poznata ili se mogu dobiti analogno prema poznatim jedinjenjima ili ovde opisanim postupcima.Takodje je moguće, sve ovde opisane reakcije izvesti u paralelnim reaktorima ili pomoću kombinovanih tehnika rada. Smeše' izomera mogu da se razdvoje prema uobičajenim metodama, kao na primer kristalizacijom, hromatografijom ili gradjenjem soli na izomere, kao na primer na enantiomere, diastereomere ili E/Z izomere, u koliko izomeri ne stoje medjusobno u ravnoteži.
Dobijanje soli sledi na uobičajeni način , tako što se rastvor jedinjenja formule I pomeša sa ekvivalentnom količinom ili viškom baze ili kiseline, koji su u datom slučaju u rastvoru, talog odvoji ili se na uobičajeni način obradjuje rastvor.
Dobijanjejedinjenja prema pronalasku
Primeri koji slede osvetljavaju dobijanje jedinjenja prema pronalasku bez da obim zahtevanih jedinjenja ograničavaju na ove primere.
Jedinjenja prema pronalasku, opšte formule I ili IA mogu se dobiti prema sledećoj opštoj shemi postupka:
Shema sinteze:
R<A=>etil, propil, alil, benzil
R1, R<2>, A, B i Q imaju ono u opštoj formuli I navedeno značenje.
Shema Br.1 zasintezu iz anilina:s
pri čemu A, Q, R<3>, i R<4>imaju ono u opštoj formuli I navedeno značenje.
Shema Br.2 zasintezu iz anilina:
pri čemu A;, Q, R<3>, i R<4>imaju ono u opštoj formuli I navedeno značenje.
Shema Br. 3 za sintezu iz anilina:
pri čemu A, Q, R<3>, i R<4>imaju ono u opštoj formuli I navedeno značenje.
Shema Br. 4 za sintezu iz anilina:
pri čemu A, Q, R<3>, i R<4>imaju ono u opštoj formuli I navedeno značenje.
Shema Br.5 zasintezu iz anilina:
pri čemu A, Q, R<3>, i R<4>imaju ono u opštoj formuli I navedeno značenje.
Shema Br. 6 za sintezu iz anilina:
pri čemu A, Q, R<3>, i R<4>imaju ono u opštoj formuli I navedeno značenje.
Shema Br.7 zasintezu iz anilina:
R<K=>CrC6-alkil ili -(CH2)nC,-C6-alkoksi ili -(CH2)nCrC6-alkoksialkoksi pri čemu A, Q, R<3>, i R<4>imaju ono u opštoj formuli I navedeno značenje.
Shema Br. 8 za sintezu iz anilina:
R<L=>CrC6-alkil ili
pri čemu A i Q, imaju ono u opštoj formuli I navedeno značenje.
Shema Br. 9 za sintezu iz anilina:
pri čemu A Q, R<3>, i R<4>imaju ono u opštoj formuli I navedeno značenje
Shema Br. 10 za sintezu iz anilina:
pri čemu A Q, R<3>, i R<4>imaju ono u opštoj formuli I navedeno značenjeShema Br.11 zasintezu iz anilina:
pri čemu A Q,R\i R<4>imaju ono u opštoj formuli I navedeno značenje
Shema Br. 12 za sintezu iz anilina:
CrC6-alkil ili -(CH2)nCrC6-alkoksi ili-(CHi^CrCg-alkoksialkoksi pri čemu A,i Q imaju ono u opštoj formuli I navedeno značenje.
Shema Br. 13 za sintezu iz anilina:
pri čemu A,i Q imaju ono u opštoj formuli I navedeno značenje.
Shema Br. 14 za sintezu ii. anilina:
/\
R<K>= CrC6-alkil ili -(CH2)nCrC6-alkoksi ili -(CH2)nCrC6-alkoksialkoksi
pri čemu A, Q i R<3>imaju ono u opštoj formuli I navedeno značenje.
Sinteza intermedijera
Dobijanje intermedijera koji se prvenstveno mogu koristiti za dobijanje tiazolidinon-jedinjenja prema pronalasku
Primer INT1
N-(3-amino-aenil)-2,2-dimetil-propionamid
5,0 g 1,3-diaminobenzola rastvori se u 50 mL dihlormetana i na 0 °C pomeša sa 24 ml diizopropiletilamina i 10,4 ml anhidrida pivalinske kiseline. Meša se 2 sata na 0 °C i 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se pomeša sa poluzasićenim rastvorom natriumhidrogenkarbonata i ekstrahuje etil-acetataom. Organski rastvor se ispira sa zasićenim rastvorom natrijumhloridasuši preko natrijumsulfata suši i posle prečišćavanja hromatografijomna silikagelu dobije se 5,7 g jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (DMSO-d6): 5 = 1,20 (s, 9H); 4,98 (s, 2H); 6,24 (d, IH); 6,70 (d, IH); 6,83-6,96 (m,2H) ppm.
Primer INT2
l-(2-lodo-etil)-4-nitro-benzol
15 g 4-nitrofeniletanola, 28,1 g triphenilfosfina i 9,2 g imidazola rastvori se u 500 ml THF-a, pomeša u porcijama sa 27,77 g lod i meša 2 sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se pomeša sa rastvorom amoniumhlorida i ekstrahuje dihlormetanom. Organska faza se jedno za drugim ispira rastvorom natrijumtiosulfata i vode i suši preko natrijumsulfata. Posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu dobija se 23,22 g jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (DMSO-d6): 8 = 3,30 (t, 2H); 3,54 (t, 2H); 7,57 (d, 2H); 8,18 (d, 2H) ppm.
Primer INT3
l-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-pirolidin
8 g u primeruINT2)opisanog jedinjenja, 26,4 g kalijumkarbonata i 3,6 ml pirolidina rastvori se u 20 ml DMF-a i meša 5 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač se oddestiluje u visokom vakuumu, ostatak se podigne u etil-acetatu,i ispere tri puta sa vodom. Organska faza se suši preko natrijumsulfata. Posle prečišćavanja hromatografijom na solikagelu dobija se 5,6 g jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (DMS0-d6): = 1,68 (m, 4H); 2,48 (m, 4H); 2,67 (t, 2H); 2,89 (t, 2H); 7,52 (d,2H); 8,13 (d,2H) ppm.
Primer INT4
4-(2-pirolidin-l-il-etil)-feniIamin
5,67 g u primeruINT3)opisanog jedinjenja rastvori se u 500 ml etanola
i pomeša sa 1 g paladijuma na uglju (10 %-tni). Meša se 2 sata u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi. Posle filtriranja preko infuzorijske zemlje i odstranjivanja rastvarača destilacijom na rotacionom uparivaču dobija se 4,8 g jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (DMSO-d6): 5 = 1,67 (m, 4H); 2,31-2,60 (m, 8H); 4,81 (s, 2H); 6,48 (d, 2H); 6,84 (d, 2H) ppm.
Primer INT5
l-metil-4-[2-(4-nitro-feniI)-etil]-piperazin
5 g u primeruINT2)opisanog jedinjenja, 6,2 ml trietilamina i 2,4 ml N-metilpiperazina rastvori se u 20 ml tetrahidrofurana i meša 3 sata uz povratni hladnjak. Doda se daljih 0,6 ml N-metilpiperazina i meša daljih 3 satauz povratni hladnjak. Rastvarač se upari na rotacionom uparivaču,ostatak podigne u etil-acetat iispere vodom. Organska faza se suši preko natrijumsulfata. Posle prečišćavanja hromatografijom na silikageludobija se 1,6 g jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (DMSO-d6): 8 = 2,13 (s, 3H); 2,20-2,48 (m, 8H); 2,54 (t, 2H); 2,87 (t, 2H);7,51 (d, 2H); 8,13 (d, 2H) ppm.
Primer INT6
4-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etil]-fenilamin
6,37 g u primeru INT5) opisanog jedinjenja rastvori se u 500 ml etanola i pomeša sa 1,1 g paladijuma na uglju (10 %-tni). Meša se 2 sata pod atmosferom azota nasobnoj temperaturi. Posle filtriranja preko infuzorijske zemljei odstranjivanja rastvarača na rotacionom uparivaču dobija se 5,6 g jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (DMSO-d6): 8 = 2,15 (s, 3H); 2,20-2,59 (m, 12H); 4,80 (s, 2H); 6,48 (d, 2H);6,83 (d, 2H) ppm.
Primer INT7
{l-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-metanol
8 g u primeru INT2) opisanog jedinjenja, 26,4 g kalijumkarbonata, i 5,0 g 4-hidroksimetilpiperiđina rastvori se u 20 ml DMF-a i meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač se oddestiluje u visokom vakuumu a ostatak se podigne u etil-acetat i ispere tri puta sa vodom. Organska faza se suši preko natrijumsulfata i posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu dobija se 5,56 g jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (DMSO-d6): 5 = 0,99-1,16 (m, 2H); 1,21-1,41 (m, IH); 1,61 (d, 2H); 1,90 (t,2H); 2,54 (t, 2H); 2,81-2,98 (m, 4H); 3,23 (d, 2H); 4,40 (s, IH); 7,50 (d, 2H); 8,13 (d,2H) ppm.4
Primer INT8
{l-[2-(4-amino-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-metanol
6,56 g u primeruINT7)opisanog jedinjenja rastvori se u 500 ml etanola i pomeša sa 1,1 g paladijuma na uglju (10 %-tni). Meša se 4 sata u atmosferi vodinika na sobnoj temperaturi. Posle filtriranja preko infuzorijske zemlje i uklanjanja rastvarača na rotacionom uparivaču dobija se 4,67 g jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (DMS0-d6): 6 - 0,99-1,20 (m, 2H); 1,20-1,41 (m, IH); 1,61 (d, 2H); 1,87 (t,2H); 2,36 (t, 2H); 2,50-2,60 (m, 2H); 2,88 (d, 2H); 3,23 (t, 2H); 4,40 (s, IH); 4,80 (s, 2H); 6,47 (d, 2H); 6,84 (d, 2H) ppm.
Primer INT9
tert-butil estar (4-etenesulfonilamino-fenil)-karbonske kiseline
2.0 g (tert)butil estra (4-aminofenil)-karbonske kiseline rastvori se u 60 ml tetrahdrofurana pomeša sa 6,74 ml trietilamina i sa 1.0 ml hlorida 2-hloretansulfonske kiseline i meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se pomeša sa vodom i ekstrahuje sa etil-acetatom. Organski rastvor se jedno za drugim ispira sa 4 normalnom sonom kiselinom, sa poluzasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata i sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsurfata, upari i posle prekristalizacije iz etanol / dihlrmetan (1:3) dobija se 1,45 g jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (DMSO-d6): 5 = 1,47 (s, 9H); 5,97 (d, IH); 6,01 (d, IH); 6,70 (dd, IH); 7,03 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 9,28 (s, IH); 9,70 (s, IH) ppm.
Primer INT10
tert-butil ester[4-(2-morfolin-4-fl-etansuIfonilamino)-fenil]-karbonska kiselina
107 mg u primeru INT9) opisanog jedinjenja rastvori se u 5 ml tetrahidrofurana, pomeša sa 0,25 ml trietilamina i 71 ul morfolina i meša 24 sata uz povratni hladnjak. Reakciona smeša se pomeša sa vodom i ekstrahuje etil-acetatom. Organski rastvor se ispira zasićenim rastvorom natrijumhlorida suši preko natrijumsulfata, upari i posle prečišćavanja hromatografijom na silikageludobija se 62 mg jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (DMSO-d6, držano preko K2C03): 5 = 1,47 (s, 9H); 2,30 (m, 4H); 2,63 (t, 2H); 3,14 (t, 2H); 3,50 (m, 4H); 7,08 (d, 2H); 7,37 (d, 2H); 9,25 (s, IH); 9,52 (s, IH) ppm.
Primer INT11
tert-butil estar [4-(2-metoksiacetilamino)-fenil]-karbonske kiseline
200 mg (tert)butil estra (4-aminofenil)-karbonske kiseline rastvori se u 5 ml
tetrahidrofurana, pomeša sa 0.63 ml trietilamina i 0.16 ml metoksiacetilhlorida i meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se pomeša sa poluzasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata i ekstrahuje sa etil-acetatom. Organski rastvor se ispira sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata, upari i posle prečišćavanja hromatografijom na silikageludobija se 211 mg jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (DMS0-d6, držano preko K2C03): 8 = 1,48 (s, 9H); 3,38 (s, 3H); 3,97 (s, 2H); 7,37 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 9,25 (s, IH); 9,61 (s, IH) ppm.
Primer INT12)
N-(4-nitrofenil)-akrilamid
U rastvor od 20 g 4-nitroanilina u 200 mL THF-a prvo se doda 61 ml
trietilamina a nakon toga 14,6 ml hlorida akrilne kiseline. Smeša se meša 4 h na sobnoj temperaturi, pomeša sa rastvorom natrijumhlorida i ekstrahuje etil-acetatom. Sirovi proizvod koji se dobija posle uparavanja rastvaračase prekristališe (dihlormetan). Dobija se 18,5 g jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (CDC13): 8 = 5,87 (IH); 6,34 (IH); 6,47 (IH); 7,92 (2H); 8,23 (2H) ppm.
Primer INT13)
3-(4-metil-piperazin-l-il)-N-(4-nitro-feniI)-propionamid
U rastvor od 8,6 g N-(4-nitrofenil)-akrilamida u 225 ml THF-a prvo se doda 31,2 ml triethilamina a nakon toga 11,7 ml 1-metilpiperazina. Smeša se meša 15 h uz povratni hladnjak, pa se na rotacionom uparivaču upari do suva. Posle dodatka dihlormetana ekstrahuje se sa rastvorom natrijumhidrogenkarbonata i rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata getrocknet pa se rastvarao upari. Dobijeni sirovi proizvodse prekristališe (etil-acetat). Dobija se 8,0 g jedinjenja iz naslova.
Molska masa = 292.341; MS (ES!): [M+l]+ = 293.
Primer INT14)
N-(4-amino-fenil)-3-(4-metil-piperazin-l-il)-propionamid
Smeša od 8,6 g N-(4-nitrofenil)-akrilamida i 0,8 g paladijuma na uglju (10%-tni) u 150 ml etanola meša se 5 h u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi.Nakon toga se smeša filtrira preko celita a rastvarač otpari.Dobija se 7,0 g jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (CDC13): 5 = 2,14 (3H); 2,19-2,52 (10 H) 2,58 (2H); 4,92 (2H); 6,71(2H); 7,05 (2H); 7,83 (lH);ppm.
Primer INT15
N-(3-nitro-fenil)-akrilamid
Analogno primeruINT12)dobija se iz 20 g 3-nitroanilina, 61 ml trietiiamina i 14,6 ml hlorida akrilne kiseline posle prečišćavanja prekristalizacijom iz dihlormetana 18,5 g jedinjenja iz naslova
1H-NMR (DMSO-d6): 8 = 5,84 (dd, IH); 6,32 (dd, IH); 6,45 (dd, IH); 7,62 (t, lH);7,89-8,02 (m, 2H); 8,70 (s, IH); 9,6-11,0 (b, IH) ppm.
Primer INT16
N-(3-nitro-fenil)-3-pirolidin-l-il-propionamid
Analogno prema primeruINT13)dobija se iz 5,0 g iz primeraINT15)dobijenog jedinjenja, 18,2 ml trietilamina i 2,56 ml pirolidina posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu 5,52 g jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (DMSO-d6): 8 = 1,60-1,76 (m, 4H); 2,38-2,58 (m, 6H); 2,72 (t, 2H); 7,60 (t, IH); 7,85-7,93 (m, 2H); 8,64 (s, IH); 10,56 (s, IH) ppm.
PrimerINT17
N-(3-amino-fenil)-3-pirolidin-l-il-propionamid
5,5 g u primeruINT16)opisanog jedinjenja rastvori se u 200 ml etanola i pomeša sa 450 mg paladijuma na uglju (10 %-tni).Meša se 4 sata na sobnoj atmosferi u atmosferi vodonika. Posle filtriranja preko infuzorijske zemlje
rastvarač se oddestiluje na rotacionom uparivaču dobija se 4,8 g jedinjenja iz nasloba.
1H-NMR (DMSO-d6): 5 = 1,61-1,75 (m, 4H); 2,34-2,53 (m, 6H); 2,68 (t, 2H); 5,02 (s, 2H); 6,21 (d, IH); 6,55 (d, IH); 6,82-6,94 (m, 2H); 9,78 (s, IH) ppm.
Primer INT18
3-nitro-N-(3-pirolidin-l-il-propil)-benzamid
500 mg 4-nitrobenzoeve kiseline rastvori se u 20 ml dimetilformamida, pomeša sa 370 ul trietilamin, 342 mg N-(3-aminopropil)-pirolidina i 866 mg TBTU i meša 20 sati na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se pomeša sa poluzasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata i ekstrahuje dihlormetanom. Organski rastvor se ispira zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata, upari i posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu dobija se 502 mg jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (DMSO): 5 = 1.84 (m, 6H), 2.63 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 7.61 (m, IH), 8.22 (dd, IH), 8.32 (dd, 1H)8.53 (m, IH), 9.41 (s, IH) ppm.
Primer INT19
3-amino-N-(3-piroIidin-l-il-propil)-benzamid
1 g u primeruINT18)opisanog jedinjenja rastvori se u 50 ml THF-a ni pomeša sa Raney-nikla. Meša se 3 sata u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi. Posle filtracije preko infuzorijske zemljei oddetilovanja rastvarača na rotacionom uparivaču dobija se 810 mg jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (DMSO d6): 5 = 1.79 (m, 6H), 2.57 (m, 4H), 2.69 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.76 (dd, IH), 7.02 (m, IH), 7.17 (m, 2H), 8.52 (s, IH) ppm.
Primer INT20
Pirolidin-l-karboksilnakiselin (4-nitro-feniI)-amid
lg para-Nitrofenilizocijanata rastvori se u 10 ml acetonitrila i na sobnoj temperaturi pomeša lagano sa pirolidinom (1.51 ml). Meša se preko noći na sobnoj temperaturi, rastvarač se oddestiluje na rotacioom uparivaču a ostatak se prekristališe iz etanola. Dobija se l.lg proizvoda.
1H-NMR (DMSO d6): 5 = 1.82 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 7.79 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.80 (s, lH)ppm.
Primer INT21
Pirolidin-l-karbonska kiselina (4-amino-fenil)-amid
1 g u primeruINT20)opisanog jedinjenja rastvori se u 50 ml THF-a i pomeša sa lg Raney-nikla. Meša se 3 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Posle filtracije preko infuzorijske zemlje i oddestilacije rastvarača na rotacionom uparivaču dobija se 790 mg jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (DMSO d6): 8 = 1.80 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 6.42 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.61 (s, lH)ppm.
Primer INT22
N-(3-amino-5-hlor-fenil)-2,2-dimetil-propionamid (2056-1)
5,0 g 5-hlor-l,3-diaminobenzola rastvori se u 50 ml dihlormetana i 5 ml dimetilformamida i na 0 °C pomeša sa 18,5 ml diizopropiletilamina i 8,5 ml anhidrida pivalinske kiseline. Meša se jedan sat na 0 °G i 5 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se pomeša sa poluzasićenim rastvorom natrijumhidrogenkarbonata i ekstrahuje smešom od etil-acetata i heksana (1:3). Organski rastvor se ispere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida suši preko natrijumsulfata i posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu se dobija 2,5 g jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (DMSO-d6): (DMSO-d6): 5 = 5,37 (s,b, 2H); 6,28 (s,b, IH); 6,88 (s,b, IH); 7,48 (s, IH); 9,00 (s, lH)ppm.
Primer INT23
EtiI-(5-nitro-piridin-2-il)-amin
395 mg 2-hloro-5-nitro-piridina i 2,5 ml 1 M rastvora etilamina u tetrahidrofuranu rastvori se u 10 ml DMSO i meša 4 sata na 50°C. Reakciona smeša se pomeša sa etilacetatom i tri puta ispere sa poluzasićenim rastvorom natriumhidrogenkarbonata. Organska faza se suši preko natrijumsulfata. Posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu dobija se 430 mg jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (DMSO-d6): 5 - 1,17 (t, 3H); 3,40 (m, 2H); 6,53 (d, IH); 8,00-8,23 (m, 2H); 8,91 (d, lH)ppm.
Primer INT24
N<*>2<*->etil-piridin-2,5-diamin
420 mg U primeru INT23) opisanog jedinjenja rastvori se u 20 ml etanolai pomeša sa 120 mg paladijuma na uglju (10 %-tni). Meša sc 4 sata u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi. Posle filtracije preko infuzorijske zemlje i oddestilovanja rastvarača na rotacionom uparivačudobija se 340 mg jedinjenja iz naslova. 1H-NMR (DMSO-d6): 5 = 1,09 (t, 3H); 3,11 (m, 2H); 4,25 (s, 2H); 5,43 (t, IH); 6,25 (d, IH); 6,81 (dd, IH); 7,45 (d, IH) ppm. Primer INT25 N-(5-nitro-piridin-2-il)-acetamid
1,12 g 2-amino-5-nitro-piridina, 5,1 ml trietilamina i na vrh špatule DMAP rastvori se u 20 ml tetrahidrofurana.Doda se 0,86 ml acetilhlorida pa se meša 24 satauz refluks. Realkciona smeša se pomeša sa etil-acetatom i ispere tri puta sa poluzasićenim rastvoromnatrijumhidrogenkarbonata. Organska faza se suši preko natrijumsulfata. Posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu i rekristalizacije iz etanola dobija se 340 mg jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (DMSO-d6): 5 = 2,17 (s, 3H); 8,28 (d, IH); 8,59 (dd, IH); 9,16 (d, IH); 11,25 (s, lH)ppm.
Primer INT26
N<*>2<*->etil-piridin-2,5-diamin
340 mg u primeru INT25) opisanog jedinjenja rastvori se u 50 ml etanola i 10 ml dicnormetana i pomeša sa 120 mg paladijuma na uglju(10%-tni) Meša se 4 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Posle filtracije preko
infuzorijske zemlje i oddestilovanja rastvarača na rotacionom uparivačudobija se 275 mg jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (DMSO-d6): 8 = 2,00 (s, 3H); 5,14 (s, 2H); 6,95 (dd, IH); 7,66 (d, IH); 7,73 (d, lH);9,99(s, lH)ppm.
Primer INT27
Bis-(5-nitro-piridin-2-il)-(2-pirolidin-l-il-etil)-amin
395 mg 2-hloro-5-nitro-piridina i 2,70 mg 2-pirolidin-l-il-etilamina rastvori se u 5 ml DMSO i meša 6 sati na 100°C. Reakciona smeša se pomeša sa dihlormetanomi tri puta ispira sa poluzasićenim rastvorom natrijumhidrogenikarbonata. Organska faza se suši preko natrijumsulfata. Posle hromatografije na silikagelu dobija se 51 mg jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (DMSO-d6): 8 = 1,59 (m, 4H); 2,43 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 4,42 (t, 2H); 7,56 (d, 2H); 8,48 (dd, 2H); 9,19 (d, 2H) ppm.
Primer INT28
Bis-(5-amino-piridin-2-il)-(2-pirolidin-l-il-etil)-amin
50 mg deriz primeraINT27)opisanog jedinjenja rastvori se u 10 ml etanola i pomeša sa 20 mg paladijuma na uglju (10 %-tni). Meša se 4 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika.posle filtracije preko infuzorijske zemlje i oddestilacije rastvarača na rotacionom uparivaču dobija se 41 mg jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (DMSO-d6): 8 = 1,97 (m, 4H); 3,00-3,47 (m,b, 6H); 4,20 (t, 2H); 5,03 (s, H); 6,76 (d, 2H); 7,00 (dd, 2H); 7,77 (d, 2H) ppm.
Primer INT29
rac-1,1,1 -trifluor-2-[4'-nitrofenil]-propan-2-ol
0,7 g 4-nitroacetofenona rastvori se u 9 mL THF-a i pomeša sa 3,2 ml (trifluormetil)-trimetilsilana i 9 mg tetra-n-butilamonijumfluorid-trihidrata . Rastvor se meša 5 sati na sobnoj temperaturi. U cilju obrade pomeša se sa 16 ml razblažene sone kiseline (9+1). Posle dodatka 200 ml vode, ekstrahuje se etil-acetatom. Organska faza se ispira sa koncentrovanim rastvorom natriumbikarbonata i vodom, suši preko magnezijumsulfata i upari. Dobijeno ulje se podigne u 40 ml acetona, pomeša sa 6,1 ml sone kiseline i
meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Pomeša se sa rastvorom natrijumbikarbonata i ekstrahujesa etil-acetatom.Proizvod koji se dobija nakonsušenja preko magnezijumsulfata i uparavanja rastvarača prečišćava se na silikagelu. Dobijeno je 0,82 g jedinjenja iz naslova kao skoro bezbojnih kristala.
1H-NMR (DMSO-d6): 6 =1.74 (s, 3H); 6.99 (s, IH); 7.88 (d, 2H); 8.26 (d, 2H) ppm.
Primer INT30
4'nitro-N-metilacetanilid
2,5 g N-(4-nitro-fenil)-acetamida, rastvori se u 50 ml zoplog acetonai pomeša sa 3 g kalijumhidroksida i 3 g metiljodida. Zagreva se 10 min uz refluks. Ostatak koji preostaje nakon uparavanja acetona podigne se u vodu. Ekstrahuje se etil-cetatom. Organska fatza se ispere zasićenim rastvoronm natrijumhlorida, suši preko magnezijumsulfata i upari. Dobija se 2,4 g jedinjenja iz naslova kao žuti kristali.
1H-NMR (CDCI3): 5 =2.02 (s, 3H); 3.34 (s, 3H); 7.39 (d, 2H); 8.28 (d, 2H) ppm.
Intermedijer INT31
N-(2-dimetilamino-etil)-3-nitro-benzensulfonamid
Rastvor od 3-nitro-benzensulfonl hlorida (1 ekvivalent) u acetonitrilu ukapa se na 0°C u rastvor N<*>l<*>,N<*>l<*->dimetil-etan-l,2-diamin (2.2ekvivalenta) u acetonitrilu i meša preko noči na sobnojtemperaturi. Reakcija se završava dodatkom natrijumhidroksida (1N) a onda se ekstrahuje tri puta sa metoksi-2-metil-propanom. Spojene organske faze oslobode se rastvarača na rotacionom uparivaču pa se prečišćavaju stubnom hromatografijom. Doibija se jedinjenje iz naslova u 43%-tnom prinosu.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz), (odabrani pikovi) 5 = 2.11 (s, 6H); 2.39 (m, 2H); 3.03 (m,2H); 7.75 (t, IH); 8.21 (dd, IH); 8.42 (dd, IH); 8.72 (m, IH).
Intermediat INT32
DimetiI-[2-(4-nitro-fenoksi)-etil]-amin
Suspenzija od lOg 4-nitrofenola, llg (2-hloro-etil)-dimetil-amina i 27.lg kalijumkarbonata u 200 ml acetonazagreva se 15 sati uz refluks. Sadržaj se u vakuumu oslobodi rastvarača a ostatak se podigne u etil-acetat. Tri puta se ekstrahuje sa po 200 ml natrijumhidroksida (1N) pa se spojene organske faze suše preko natriumkarbonata, oddestiluje rastvarač na rotacionom uparivaču i dobija jedinjenje iz naslovau 50%-tnom prinosu.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz), (izabrani pikovi) 8 = 2.35 (s, 6H); 2.78 (m, 2H); 4.16 (m, 2H); 6.97 (d, 2H); 8.19 (d, 2H).
Intermedijert INT33
4-(2-dimetilamino-etoksi)-feniIamin
14.9g u primeru INT LW32) dobijenog jedinjenja rastvori se u 300 ml metanola i pomeša sa 2g paladijuma na uglju (10 %-tni) i meša u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi. Posle završene apsorpcije vodonika odfiltruje se od katalizatora a sirovi proizvbod oslobodi rastvarača na rotacionom uparivaču. Dobija se jedinjenje iz nasliva u kvantitativnom prinosu. Sirovi proizvod se bez daljeg prečišćavanja koristi u sledećoj fazi.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz), (selektovani pikovi) 5 = 2.35 (s, 6H); 2.70 (m, 2H); 4.00 (m,2H); 6.63 (d, 2H); 6,79 (d, 2H).
Intermedijeri koji slede dobijaju se analogno gore opisanim postupcima.
Intermedijeri koji slede objavljeni su već u patentnoj prijavi PCT/EP03/04450
i neće biti zahtevani u predoženoj prijavi.
Primer INT122)
Cijano-etltiokarbamoil-etilestar sirćetne kiseline
U smešu od 5 g etilestra cijansirćetne kiseline i 5 ml trietilamina, doda se na 25°C 4,25 ml etilizotiocijanata. Nakon toga se ostavi da se meša 6 sati na 50°C. Nakon toga reakciona smeša se upari u vakuumu. Ostatak se podigne u etanolu i izlije na 150 ml ledenohladne 1 normalne sone kiseline. Ostavi se da se meša 3 sata na 25°C , pa se ostatak odfiltruje. Željena čvrsta materija se ispere sa vodom. Dobija se 7 g proizvoda.
Molekulska masa = 200.261; MS (ES!): [M+l]+ = 201
Primer INT123)
(E iliZ)-cijano-(3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-etilestar sirćetne
kiseline
7,82 g u primeru INT122) opisanog jedinjenja rastvori se u 100
ml tetrahidrofurana. Tome se lagano dodaje rastvor od 3,9 ml
bromacetilhlorida, pa se ostavi da se meša 8 sati na 25°C. Onda se rastvor izlije na zasićeni vodeni rastvor natrijumhdrogenkarbonata. Ostavi se da se meša 1 sat i ekstrahuje potomsa etil-acetatom. Organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Sirovi proizvodprekristalisava se iz smeše etilacetat/
diizopropilestar. Dobija se 7,7 g proizvoda.
1H-NMR (CDCI3): 5 = 1,36 (6H); 3,70 (2H); 4,32 (4H) ppm.
Primer INT124)
(E ili Z)-cijano-(5-(E/Z)-etoksimetilen-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-etilstar sirćetne kiseline
Smeša od 1,54 g u primeru INT123) opisane supstance, 2,5 ml trietitortoformijata i 3,5 ml anhidrida sirćetne kiselinekuva se 8 sati uz povratni hladnjak, nakontoga se reakciona smeša izlije na ledenu vodu. Ostav se da se meša još tri sata pa se ostatakonda odfiltruje.Dobijena čvrsta materija ispere se sa vodom. Dobija se 1,28 g proizvoda.
1H-NMR (CDCI3): 5 =1,38 (9H); 4,20-4,40 (6H); 7,72 (IH) ppm
Primer INT125)
(E ili Z)-cijano-(3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-etilestar sirćetne kiseline
Suspenziji od 12,8 g natrijumhidrida (60 %-tna) u 200 ml dimetilormamida sw na 0°C doda rastvpor od 37,6 ml etil-estra cijansirćetne kiseline u 60 ml dimetilformamida. Meša se 10 minuta na 0°C a potom doda rastvor od 28,0 ml etilizotiocijanata u 60 ml dimetilformamida. Nakon toga se meša još 2 sata na 25°C. Onda se doda na 0°C rastvor od 32 ml bromacetilhlorida u 60 ml dimetilformamida i meša 15 sati na 25°C. Zatim se reakciona smeša izlije na zasićeni rastvor natrijumhidrogenkarbonata. Ekstrahuje se etil-acetatom, organska faza ispere zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata i upari u vakuumu. Sirovi proizvodse prečišćava stubnom hromatografijom na silikagelu sa smešom od heksan/etilacetat. Dobija se 33,9 g proizvida.
1H-NMR (CDCI3): 5 = 1,23 (3H); 4,11 (2H); 4,71 (2H); 5,25 (IH); 5,37 (IH); 5,90-6,04(lH)ppm.
Primer INT126)
(E ili Z)-cijano-(5-(E/Z)-etoksimetilen-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-etil-
estar sirćetne kiseline
Analogno primeruINT124)dobija se iz 12,8 g u primeruINT125)opisanog jedinjenja, 20,9 ml trietilortoformijata i 29,4 ml anhidrida sirćetne kiseline 14,8 g proizvoda.
1H-NMR (CDCI3): □ = 1,32-1,45 (6H); 4,23 (2H); 4,38 (2H); 4,73 (2H); 5,29 (IH); 5,41 (IH), 5,92-6.05 (IH); 7,72 (IH) ppm.
Primer INT127)
(E iliZ)-cijano-(3-etil-4-okso-tiazoIidin-2-iliden)-benzilestar sirćetne
kiseline
Suspenziji od 0,4 g natrijumhidrida (60 %-tna) u 5 ml dimetilformamida se na 0°C dodaje rastvor 1,75 g benzilestra cijansirćetne kiseliine u 10 ml dimetilformamida. Meša se 10 minuta na 0°C a potom dodaje rastvorod 876 u.1 etilizocijanata u 5 ml dimetilformamida. Nakon toga se meša 2 sata na 25°C. Onda se dodaje na 0°C rastvor od 1 ml bromacetilhlorida u 5 ml dimetilformamida i meša 15 sati na 25°C. Zatim se reakciona smeša izlije na zasićeni rastvor natrij umhidrogenkarbonata. Ekstrahuje se sa dihlormetanom, organska faza isperesa zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfatai upari u vakuumu. Sirovi proizvod se prečišćava stubnom hromatografijom na silikagelu sa smešom od heksan/etiiacetat. Dobija se 1,1 g proizvoda.
1H-NMR (CDCI3): □ = 1,35 (3H); 3,70 (2H); 4,30 (2H); 5,31 (2H), 7,30-7,48 (5H)ppm.
Primer INT128)
(E ili Z)-cijano-(5-(E/Z)-etoksimetilen-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iIiden)-benzilestar sirćetne kiseline
Analogno primeruINT124)dobija se iz 11 g u primeruINT127)opisanog jedinjenja, 1,49 ml trietilortoformijata i 2,1 ml anhidrida sirćetne kiseline 1,26 g proizvoda.
1H-NMR (CDCI3): □ = 1,30-1,45 (6H); 4,25 (2H); 4,38 (2H); 5,29 (2H); 7,30-7,48 (5H), 7,72 (IH) ppm.
Primer INT129)
[3-ButiI-4-okso-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-cijano-etil-estar sirćetne kiseline
Analogno gore opisanom postupku može se dobiti proizvod.
1H-NMR (DMSO-d6): u =0,90 (t, 3H); 1,25 (t, 3H); 1,32 (m, 2H); 1,59 (m, 2H); 3,97 (s, 2H); 4,15 (t, 2H); 4,22 (q, 2H) ppm.
Primer INT130)
[3-Butil-5-[l-etoksi-met-(E/Z)-iliden]-4-okso-tiazolidin-(2-(E iliZ))-iliden]-cijano-etilestar sirćetnekiseline
Analogno primeru INT124) može da se dobije proizvod iz primera INT129).
1H-NMR (DMSO-d6): 5 = 0,90 (t, 3H); 1,20-1,40 (m, 8H); 1,61 (m, 2H); 4,15 (t, 211); 4,23 (q, 2H); 4,39 (q, 2H) ppm.
Primer INT131
(E ili Z )-cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-{[4-(2-pirolidin-l-il-etil)-fenilamino]-metilen}-tiazolidin-2-iliden)-etilestar sirćetne kiseline
3,43 g u primeru INT4) opisanog jedinjenja rastvori se u 60 ml etanola. Dodata su 4,11 g u primeru INT124) opisanog jedinjenja pa je to mešano uz refluks. Posle hladjenja, reakciona smeša se filtrira, a čvrsta materija prekristališe iz etanola. Dobija se 4,95 g jedinjenja iz naslova, kao pH zavisna smeša 5-(E/Z) izomera.
1H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 8 = 1,16-1,33 (m, 6H);1,59-1,75 (m, 4H); 2,38-2,50 (m, 4H); 2,59 (t, 2H); 2,69 (t, 2H); 4,13-4,31 (m, 4H);7,10-7,29 (m, 4H); 8,19 (s, IH); 10,53 (s, IH) ppm.
Primer INT132
(E ili Z)-cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-{[3-(3-pirolidin-l-il-propionilamino)-fenilamino]-metilen}-tiazolidin-2-iliden)-etilestar sirćetne kiseline
3,0 g u primeruINT17)opisanog jedinjenja rastvori se u 50 ml etanola. Doda se 3,82 g u primeruINT124)opisanog jedinjenja i meša 4 sata uz povratni hladnjak. Rastvaraćse oddestiluje narotacionom uparivaču. Posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu dobijeno je 5,3 g jedinjenja iz naslova kao pH zavisne smeše izomera 5-(E/Z).
1H-NMR (DMS0-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 8 = 1,18-1,34 (m, 6H); 1,62-1,78 (m, 4H); 2,48-2,62 (m, 6H); 2,78 (t, 2H); 4,16-4,32 (m, 4H); 6,99 (d, 1H);7,18 (d, IH); 7,29 (t, IH); 7,75 (s, IH); 8,10 (s, IH); 10,19 (s, IH); 10,60 (s, IH) ppm.
Jedinjenja koja slede dobijena su analogno gore opisanim postupcima.
Primeri koji slede opisuju dobijanje jedinjenja prema pronalasku, bez da ove ograničavaju na ove primere. Ova jedinjenja mogu da se upotrebe takodje i kao medjusupstance za dobijanje supstanci prema pronalasku opšte formule (I). Pri tome se estri cepaju u slobodne kiseline. Zapženo je da se jedinjenja koja imaju alil-estar bolje cepaju na slobodne kiseline nego ona koja sdrže etil-estar.
Primer 1
(E iliZ)-cijano-(3-etil-5-(E/Z)-{[4-(2-morfolin-4-il-etansulfoniIamino)-fenilamino]-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-iIiden)-etiI-estar sirćetne kiseline.
58 mg u primeruINT10)opisanig jedinjenja rastvori se u 2 ml dicnormetana pomeša sa 5 ml trifluoresirćetne kiseline i meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se upari na rotacionom uparivaču. Ostatak se rastvori u 3 ml etanola. Doda se 0,7 ml trietilamina i 36 mg iz primera INT124) opisanog jedinjenja i meša 3 sata uz povratni hladnjak. Rastvarač se oddestiluje na rotacionom uparivaču. Posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu dobija se 5 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisne 5-(E/Z)-smeše izomera. 1H-NMR (DMSO-d6, držano iznad K2C03, glavni izomer): 5= 1,15-1,31 (m, 6H); 2,30(m, 4H); 2,66 (t, 2H); 3,22 (t, 2H); 3,50 (m, 4H); 4,14-4,31 (m, 4H); 7,19 (d, 2H); 7,29 (d, 2H); 8,18 (s, IH); 9,50-10,75 (b, 2H) ppm. Primer 2 (EiIiZ)-cijano-[3-etil-4-okso-5-(E/Z)-({4-[(pirolidin-l-karbonil)-amino]-fenilamino}-metilen)-tiazolidin-2-iliden]-etil-estar sirćetne kiseline
205 mg u primeru INT21) opisanog jedinjenja rastvori se u 10 ml etanola. Doda se 100 mg u primeru INT124) opisanog jedinjenja i meša 15 sati uz refluks.Posle hladjenja reakciona smeša se filtrira a čvrsta materija prekristališe iz etanola. Dobija se 118 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisn 5-(E/Z)-smeša izomera.
1H-NMR (DMSO-d6, držano iznad K2C03, glavni izomer): 5 = 1.21 (m, 6H), 1.81 (m,4H), 3.32 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 8.12 (s, IH) ppm.
Primer 3
(E ili Z)-cijano-(3-etil-5-(E/Z-({4-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propionilamino]-fenilamino}-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-alil-estar sirćetne kiseline
1 g u primeru INT126) opisanog jedinjenja i 0,93 g u primeru INT14) opisanog jedinjenja mešaju se u 20 mL etanola 15 h na 100°C. Reakciona smeša se na rotacionom uparivaču upari do suva. Tako dobijeni sirovi proizvod prečišćava se hromatografijom na silikagelu. Dobija se 1,6 g jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
1H-NMR (DMSO-d6, glavni izomer): 5 = 1,25 (3H); 2,12 (3H); 2,21-2,55 (10 H) 2,60 (2H); 4,23 (2H); 4,70 (2H); 5,25 (IH); 5,88 (IH); 5,90-6,06 (IH); 7,27 (2H); 7,55 (2H); 8,16 (IH); ppm.
Primer 4
(E ili Z)-cijano-(3-etil-5-(E/Z-({4-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propionilamino]-feniIamino}-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-bnzilestar sirćetne kiseline
Po analogiji prema primeru 3) dobija se 7,4, g jedinjenja iz naslova reakcijom 5 g u primeruINT128)sa 4 g u primeruINT14)opisanog jedinjenja u 100 ml etanola erhalten.
1H-NMR (DMSO-d6, glavni izomer): 5 = 1,23 (3H); 2,16 (3H); 2,22-2,57 (10 H) 2,61 (2H); 4,23 (2H); 5,28 (2H); 7,26 (2H); 7,31-7,48 (5H); 7,58 (2H); 8,16(lH);ppm.
Primer 5
(E ili Z)-cijano-(3-etil-5-(E/Z) -{[4-(2-piroIidin-l-iI-etilkarbamoil)-fenilamino]-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-alilestar sirćetne kiseline
12,2 g u primeru 50) opisanog jedinjenja, 5,5 ml trietilamina i 12,8 g TBTU stave se u 150 ml DMF-a i mešaju 30 minuta na sobnoj temperaturi. Doda se 4,5 g N-(2-aminoetil)-pirolidina pa se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se pomeša sa rastvorom natrijumhlorida i ekstrahuje smešom dihlormetan/metanol. posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu dobija se 13,2 g jedinjenja iz naslova kao pH-zavisne smeše 5-(E/Z)-izomera.
1H-NMR (DMSO-d6, glavni izomer): 5 = 1,23 (3H); 1,75-2,33 (4H); 2,90-3,13 (4H); 3,52 (2H); 4,23 (2H); 4,72 (2H); 5,26 (IH), 5,89 (IH); 5,91-6,07 (1H);7,40 (2H); 7,90 (2H); 8,25 (IH); 8,69 (IH); ppm.
Jedinjenja koja slede dobijaju se analogno opisanim postupcima.
Primer 141 [5-[l-[acetil-(6-amino-piridin-3-il)-amino]-met-(E/Z)-iliden]-3-etil-4-okso-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iIiden]-cijano-etil-estar sirćetne kiseline 420 mg u primeru 82) opisanog jedinjenja i 13 ml trietilamina rastvori se u , 5 ml dihlormetana. Doda se 0,02 ml anhidrida sirćetne kiseline, pa se na sobnoj temperaturi meša 2 sata. Reakciona smeša se pomeša sa dihlormetanom i ispere tri puta sa pouzasićenim rastvorom natriumhidrogenkarbonata. Organska faza se suši preko natrijumsulfata. Posle prečišćavanja hromatografijom na silikagelu dobija se 340 mg jedinenja iz naslova. (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 = 1,12-1,28 (t, 3H); 2,01 (s, 3H); 4,09-4,27 (m, 4H); 6,51-6,64 (m, 3H); 7,46 (dd, IH); 7,98 (d, IH); 8,55 (s, IH) ppm. Primeri koji slede opisuju dobijanje jedinjenja prema pronalasku bez da ove ograniče na ova primere. Ova jedinjenja mogu takodje da se koriste i kao medjuproizvodi za dobijanje supstanci prema pronalasku opšte formule (I) Primer 142 (EiliZ)-cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-{[4-(2-pirolidin-l-iyl-etil)-fenilamino]-metiIen}-tiazolidin-2-iliden)-sirćetna kiselina
2,05 g kalijum-(tert)-butilata stavi se u 50 ml_ tetrahidrofurana na 0 °C i pomeša sa 76,4 ul vode. Doda se 1,0 g u primeruINT131)opisanog jedinjenja i meša 30 minuta na 0 °C, i 20 sati na sobnoj temperaturi. Na
0 °C doda se 8,25 ml dvomolarne sone kiseline u dietiletru pa se meša jedan sat na sobnoj temperaturi. Rastvarač se oddestiluje u vsokom vakuumu, a ostattak se bez daljeg prečišćavanja dalje korisi.
Molska masa = 412.514; MS (ESI): [M+l]+ = 413.
Primer 143
(Eili Z)-cijano-(3-etil-5-(E/Z-({4-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propionilamino]-feniylamino}-metilen}-4-okso-thiazolidin-2-iliden)-sirćetna kiselina
4,4 g u primeru 3) opisanog jedinjenja , 0,91 g Pd(PPh3)4 i 6,9 ml morfolina meša se u 150 ml tetrahidrofurana u toku 15 min. Po dodatku 45 ml trietilamina dobijena reakciona smeša se upari so suva na rotacionom uparivaču. Tako dobijeni sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom sa smešom dihlormetan/metanol na silikagelu. Dobija se 3,5 g jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
1H-NMR (DMSO-d6, glavni izomer): 5 = 1,20 (3H); 2,19 (3H); 2,23-2,55 (10 H) 2,61 (2H); 4,20 (2H); 7,18 (2H); 7,52 (2H); 7,87 (IH); ppm.
Jedinjenja koja slede dobijaju se analogno gore opisanim postupcima.
Primeri koji slede opisuju dobijanje jedinjenja prema pronalasku opšte formule (I) bez da ove ograniče na ova primere.
Primer 166
2-(E ili Z )-cijano-N-etil-2-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-{[4-(2-pirolidin-l-il-etil)-fenilamino]-metilen}-tiazolidin-2-iliden)-acetamid
275 mg u primeru 142) opisanog sirovog jedinjenja (ca. 0.2 mmol) rastvori se u 10 ml dimetilfomnamida, pomeša sa 139 ul trietilamina, 150 uL2M rastvora etilamina u tetrahidrofuranu i 96 mg TBTU i meša 20 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se pomeša sa poluzasićenim rastvorom natrijumhdrogenkarbonata i ekstrahuje dihlormetanom. Organski rastvor se ispira zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata, i posle prečiš
ćavanja hromatografijom na silikagelu dobija se 51 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
1H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5 = 1,07 (t, 3H); 1,23 (t, 3H); 1,65 (m, 4H); 2,45 (m, 4H); 2,54-2,62 (m, 2H); 2,62-2,75 (m, 2H); 3,20 (pentuplett, 2H); 4,21 (q, 2H); 7,20 (s, 4H); 7,67 (t, IH); 8,04 (s, IH); 10,23 (s, IH) ppm.
Primer 167
2-(E ili Z)-{5-(E/Z)-[(3-amino-fenilamino)-metilen]-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-2-cijano-N-etil-acetamid
100 mg der u primeru 215) opisanog jedinjenja rastvori se u 20 ml_ etanola, pomeša sa 291 mg kalaj-II-hlorid dihidrata i meša 4 sata uz refluks. Doda se daljih 145 mg kalaj -II-hlorid dihidrata i meša daljih 2 sata uz refluks. Reakciona smeša se pomeša sa zasićenim rastvorom natrijumhdrogenkarbonata, meša 30 minuta na sobnoj temperaturi i ekstrahuje smešom od hloroforma, dihlormetana i metanola (5:5:1). Organski rastvor se suši preko natrijumsulfata, upari i posle liromatografije na aminofaznom silikagelu dobije se 50 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
1H-NMR (DMSO-d6, držan iznad K2C03, glavni izomer): 5= 1,07 (t, 3H); 1,26 (t, 3H); 3,21 (q, 2H); 4,22 (q, 2H); 5,23 (s, 2H); 6,29 (d, IH); 6,39 (d, IH); 6,45 (s, IH); 6,97 (t, IH); 7,68 (t, IH); 7,95 (d, IH); 10,18 (d, IH) ppm.
Primer 168
2-(E ili Z )-cijano-N-etil-2-[3-etil-5-(E/Z)-({3-[2-(2-metolksi-etoksi)-acetilamino]-fenilamino}-metilen)-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-acetamid
16,5 ul 2-(2-metoksietoksi)-sirćetne kiseline stave se u 1 ml tetrahidrofurana na 0 °C i pomeša sa 37 ul trietilamina i 18,5 ulhloroformata. Meša se 30 minuta na 0 °C , doda se 50 mg, pod primerom 167) opisanog jedinjenja rastvorenog u 2 mL tetrahidrofurana, pa se meša daljih 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se pomeša sa pouzasićenim rastvorom natriumhidrogenkarbonata i ekstrahuje dihlormetanom. Organski rastvor se ispira zasićenim rastvorom natrijumhlorida, suši preko natrijumsulfata i posle
prečišćavanja hromatografijom preko silikagela se dobija 35 mg jedinjenja iz naslova kao pH zavisna 5-(E/Z)-smeša izomera.
1H-NMR (DMSO-d6, držan preko K2C03, glavni izomer): 5= 1,08 (t, 3H); 1,25 (t, 3H); 3,12-3,25 (m, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,54 (t, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,09 (s, 2H); 4,22 (q, 2H); 6,97 (s, IH); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,55-7,77 (m, 2H); 8,04 (s, IH); 9,68 (s, IH); 10,39 (s, IH) ppm.
Jedinjenja koja slede dobijaju se analogno gore opisanim postupcima.
Analogno prema sintezi primera 166, mogu takođe da se dobiju i sledeća jedinjenja:
Primer 1
Primeri koji slede opisuju biološko dejstvojedinjenja prtema pronalasku:
PLK-esej enzima
Rekimbinantni humani Plk-1 (6xHis) prečišćen je iz ćelije insekta (Hi5) inficirane Bakulovirusom.
lOng (rekombinantno dobijenog, prečišćenog) PLK enzima se inkubira u toku 90 min na sobnoj temperaturisa biotiniliranim kazeinom i 33P-D-ATP kao supstratom u volumenu od 15ul u jednoj 384 well Greiner Small Volume mikrotitarploči (krajnja koncentracija u puferu: 660 ng/ml PLK;
0,7 uM kazeina, 0,5 uM ATP uključujući 400 nCi/ml 33P-y-ATP; 10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2; 0,01 %NP40; 1 nM DTT, inhibitora proteaze; 0,1 nM Na2V03u 50 nM HEPES pH 7,5). Za završetak reakcije dodato je 5 ul stop-rastvora ( 500 ul ATP; 500 nMEDTA, 1 % triton XI00; lOOmg/ml sreptavidin coated SPA Beads in PBS). Posle zatvaranja mikrotitar-pločefolijomsedimentiraju se Beads centrifugiranjem (10 min, 1500obrtaja). Ugradnja 33P-y-ATP u kazein odredjuje se kao mera aktiviteta enzima preko P-counting. Mera aktiviteta inhibicije se referencira prema kontroli rastvarača(=neometani aktivitet enzima= = % inhibicije) i srednje vrednostiviše sastava koji su sadržavali 300 ul Wortmannin-a(= potpuno ometen aktivitet enzima = 100 % inhibicije)
Test supstance se koriste u različitim koncentracijama (0 uM, kao i u opsegu 0,01 - 30 uM) Krajnja koncentracija rastvarača dimetilsulfoksida iznosi u svim sastavima 1,5%.
Proliferacioniesej
Kultivirane humane MaTu ćelije raka dojke ispipetiraju se u gustini od 5000 ćelija/Merna tačka u 200 ul odgovarajućeg medijuma rasta u multititar-ploču sa 96 rupa. Posle 24 sata se ćelije jedne ploče (ploča nulte tačke) oboje sa kristal-violetom (vidi dole), dok se medijum druge ploče zameni svežim medij umom kulture (200 ul), kome su bile dodate test-supstance u razlčitim koncentracijama (0 ul, kao i u opsegu 0,01 - 30 uM; finalna koncentracija rastvarača dimetilsulfoksida je iznosila 0,5 %).Celije su inkubirane 4 dana u prisustvu test-supstanci. Ćelijska proliferacija odredjena je bojenjem ćelija kristak-violetom: ćelije su fiksirane 15 min dodatkom 20 ul/merna tačka 11 %-tnog rastvora glutar-aldrhida na sobnoj temperaturi. Nakon trostrukog ispiranja fiksiranih ćelija sa vodom ploče su sušene na sobnoj temperaturi. Ćelije su bile bojene dodatkom 100 ul/merna tačka 0,1 %-tnog rastvora kristal-violeta (pH postavljen na pH3 dodatkom sirćetne kiseline). Posle trostrukog ispiranja obojenih ćelija sa vodom ploča je sušena na sobnol temperaturi. Boja je izdvojena dodatkom 100 ul/merna tačka 10 %-tnog rastvora sirćetne kiseline. Ekstinkcija je odredjivana fotometrijski na talasnoj dužini od 595 nm. Procentualna promena ćelijskog rasta obračunata^ je normalizacijom mernih vrednostina ekstinkciju ploče nulte tačke (= 0 %) i ekstinkciju netretiranih (0 uM) ćelija (= 100 %).
Rezultati PLK eseja enzima su navedeni u tabeli koja sledi:
Rezultati daljih PLK-esja enzima i eseja proliferacije navedeni su u tabelama 2 i 3 koje slede
Tabele 1 do 3 pokazuju da jedinjenja PLK prema pronalasku inhibiraju u nanomolarom području.
Opis slike
Slika 1 pokazuje funkciju Plk-1:
U njoj znače:
1. Ulazak u mitozu: Plk-1 aktivira CDC25 C. Ovo vodi do aktiviranja CDK/ckln B-kompleksa i prevodi ćeliju iz G2 u M-status. 2. Priključivanje mitoze: Plk-1 igra važnu ulogu u toku citokinaze, specijalno pri izgradnji bipolarnog vretenastog aparata i razdvajanja hromozoma tokom kasne mitoze. Plk-1 neophodan je i tokom zrenja centrozoma i vezuje na takozvane 'kinezin-motore'. 3. završavanje mitoze: Plk-1 aktivira APC/C-kompleks (anaphaze promoting kompleks/ciclosome; Kotani et al 1998;). APC/C katalizuje kao E3-enzim poliubikvitiniliranje
specifičnih supstanci kao na primer ciklina B. Ubikvitinilira-nje proteina ove verste dovodi na kraju do njihove razgrad-nje u proteazomima. Ovo opet vodi do redukcije regulacije ćelijskog ciklusa ispod kritične vrednosti i do izlaska iz faze mitoze u takozvani Gl-status ćelije.( M — > Gl-prelaz.)

Claims (20)

1. Patentni zahtev, naznačen time što jedinjenja znače opštu formulu I u kojoj Q stoji za aril, ili heteroaril, A i B medjusobno nezavisno stoje za vodonik, halogen, hidroksi, amino ili nitro, ili za u datom slučaju jednom ili više puta , isto ili različito sa halogenom, hidroksi, C3-C6-hetero-cikloalkilom ili sa grupom -NR<3>R<4>ili -CO(NR<3>)-M supstituisani Ci-C3-alkil ili CrC6-alkoksi, pri čemu heterocikloalkil sam u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili u datom slučaju prekinut jednom ili više -(CO)- ili -S02-grupama u prstenu, i/ili u prstenu mogu da budu sadržane u datom slučaju jedna ili više dvostrukih veza i/ili sam prsten može da bude supstituisan jednom ili više puta, isto ili različito, sa CrC6-alkilom, C3-C6-cikloalkilom, C,-C6-hidroksialkilom ili sa grupom -NR<3>R<4>ili -NR3(CO> L, -NR<3>(CO)NR<3->L, COR<6>, -CO(NR<3>)-M, -NR<3>(CS)NR<3>R<4>, -NR<3>S02-M, -S02-NR<3>R<4>ili -S02(NR<3>)-M, L stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito, Ci-C6-hidroksialkoksi, Ci-C6-alkoksialkoksi, C3-C6-hetero-cikloalkilom, ili grupom -NR<3>R<4>, supstituisani CrC6-alkil ili heteroaril, pri čemu sam heterocikloalkil može u datom slučaju da bude prekinut sa j ednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili umpora, i/ili u datom slučaju prekinut u prstenu sa jednom ili više -(CO)- ili -S02- grupa i/ili u prstenu mogu da se nalaze jedna ili više dvostrukih veza, i/ili sam prsten može da bude jednom ili više puta, isto ili različito supstituisan sa Ci-C6-alkiom, C3-C6-cikloalkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, ili sa grupom -NR<3>R<4>, M stoji, za u datom slučaju, jednom ili više puta, isto ili reazličito, sa grupom -NR<3>R<4>ili C3-C6-heterocikloalkilom supstituisani CrC6-alkil, X stoji za -NH- ili -NR5- R<1>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito sa halogenom supstituisani Ci-C4-alkil, C3-cikloalkil, aril ili propargil, R 2 stoj• i • za vodonik ili za u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito sa halogenom, hidroksi, cjano, Ci-C6-alkilom, CrC6-alkoksi, Ci-C6-hidroksialkilom, C3-C6-cikloalkilom, C3-C6-heterocikloalkilom, CrC6-alkinilom, arilom, ariloksi, heteroarilom ili grupama -S-Ci-C6-alkil, -COR<6>, -NR<3>R4,-NR<3>(CO)-L ili -NR<3>COOR<7>supstituisani CrC6-alkil, CrC6-alkoksi, C,-C6-alkenil, CrC6-alkinil, C3-C6-cikloalkil, C3-C6-heterocikloalkil, aril ili heteroaril, pri čemu sam heterocikloalkil u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora i/ili u datom slučaju može da bude prekinut sa jednom ili više -(CO)- ili -S02-grupa u prstenu i/ili u datom slučaju u prstenu mogu da budu sadržane jedna ili više dvostrukih veza i pri čemu aril, heteroaril, C3-C6-cikloalkil- i/ili C3-C6-prsten heterocikloalkila svaki sam u datom slučaju može da bude supstituisan jednom ili više puta isto ili različito sa cijano, halogenom, hidroksi, C1-C6-alkilom, Ci-Cg-hidroksialkilom, u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito sa halogenom, supstituisanim Ci-C6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom, C3-C6-heterocikloalki-lom, arilom benzilom ili heteroarilom ili za grupu -NR<3>R<4>, -NR<3>(CO)-L, -NR<3>(CS)NR<3>R4 ili R 2 1* R 5 zajedno čine jedan C3-C6-heterocikloalkilni prsten koji je najmanje jednom prekinut azotom i u datom slučaju jednom ili više puta može da bude prekinut kiseonikom ili sumporom i/ili u datom slučaju može da bude prekinut sa jednom ili više grupa -(CO)- ili -SO2- i/ili u datom slučaju u prstenu mogu da budu sadržane jedna ili više dvostrukih veza i/ili sam prsten može da bude jednom ili više puta isto ili razli-čito supstituisan sa cijano, halogenom, hidroksi, Ci-C6-alkilom, C3-C6-cikloalkilom Ci-C6-hidroksialkilom, CrC6-alkoksialkilom ili sa grupama -NR<3>R<4>ili -COR<6>i/ili u datom slučaju sa jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom Ci-C6-alkoksi ili grupom COR<6>supstituisanim arilom ili heteroarilom, R<3>i R<4>stoje nezavisno medjusobno za vodonik, ili za u datom slučaju, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, C3-C6-heterocikloalkilom, Ci-C6-hidroksialkoksi, ili sa grupom -NR<3>R<4>, supstituisani Ci-C6-alkil, Cj-d-alkoksi, -CO-CrC6-alkil ili aril, pri čemu sam heterocikloalkil u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota kiseonika i/ili sumpora i/ili prekinut u prstenu sa jednom ili više - (CO)- ili -S02-grupama u prstenu i/ili da u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukihVeza a pri čemu C3-C6-heterocikloalkilni prsten sam uvek u datom slučaju može da bude supstituisan, jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano, halogenom, CrC6-alkilom, CrC6-hidroksialkilom, Ci-C6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom ili sa grupama -NR<3>R<4>ili -COR<6> ili R<3>i R<4>zajedno čine jedan C3-C6-heterocikloalkilni prsten, koji je najmanje jedanput prekinut sa atomom azota i u datom slučaju može da bude jednom ili više puta prekinut sa kiseonikom ili sumporom i/ili prekinut jednom ili više - (CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili da u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukih veza i/ili sam prsten heterocikloalkila može da bude supstituisan u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različitosa CrC6-alkilom, C3-C6-cikloalkilom, CrC6-hidroksialkilom, Ci-C6-alkoksialkilom, cijano, hidroksi ili sa grupom -NR3R4 R stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano, halogenom, hidroksi, Ci-C6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom C3-C6-heterociklolkilom ili sa grupom -NR<3>R<4>supstituisani Ci-C6-alkil, CrC6-alkenil, CrC6-alkinil, pri čemu sam heterocikloalkil može da bude prekinut sa jednim ili više atoma atota, kiseonika i/ili sumpora i/ili u datom slu-čaju prekinut jednom ili više -{CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili u datom slučaju može da sadrži u prstenu više dvostrukih veza a pri čemu C3-C6-heterocikloalkilni prsten sam uvek u datom slučaju može da bude supstituisan, jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano, halogenom, CrC6-alkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, CrC6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom ili sa grupama -NR<3>R<4>ili -COR<6>R<6>stoji za hidroksi, Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkoksi ili za grupu - NR<3>R<4> R<7>stoji za -(CHaVaril ili -CH2)n-heteroaril i n stoji za 1-6 kao i njene steraoizomere, diastereomere, enantiomere i soli sa tvrdnjom da sledeća jedinjenja ne spadaju pod opštu formulu (I): Metil-estar {2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E il Z)-iliden-acetilamino}-sirćetne kiseline, 2cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-piridin-3-ilmetil-acetamid, 2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-(3-imidazol-1 -il-propil)-acetamid, 2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-(4-fluoro-benzil)-acetamid, 2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-acetamid, 2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamid, 2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-[3-(2-okso-pirolidin- l-il)-propil]-acetamid, 2-cijano-N-cikloheksil-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-meth-(E/Z)-iliden tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-acetamdi, Etil-estar4-{2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))]-iliden-acetiamino}-piperidine-l karboksilne kiseline, 2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-(3-hidroksi-propil)-acetamid, 2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-(4-metoksi-benzil)-acetamid, 2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-[2-(4-hidroksi-fenil)-etil]-acetamid, N-alil-2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-acetamid, 2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenlamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-(2-hidroksi-etil)-acetamid, 2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-(4-hidroksi-butil)-acetamid, . 2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N-(6-hidroksi-heksil)-acetamid, 2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-liden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-acetamid, 2-cijano-N-etil-2-[3-etiI-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-acetamid, 2-cij ano-2-[3 -etil-5 - [ 1 -(4-metoksi-fenilamino)-met-(E/Z)-iliden] -4-okso-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N,N-dimetil-acetamid, 2-cijano-2-[3-etil-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N,N-dimetil-acetamdi, 6-{[-2-cijano-l-dimetilkarbamoil-met-(E ili Z)-iliden]-3-etil-4-okso-tiazolidin-(5-(E/Z))-ilidenmetil]-amino}-natfalen-2-karboksiln kiselina, 4-{[2-[l-cijano-l-dimetilkarbamoil-met-(E ili Z)-iliden]-3-etil-4-okso-tiazolidin-(5-(E/Z))-ilidenemetil]-amino}-benzoeva kiselina, 2-cijano-2-[3-etil-5-[l-(4-hidroksi-fenilamino)-met-(E/Z)-iliden]-4-okso-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N,N-dimetil-acetamid, 4-{[2-[l-cijano-l -dimetilkarbamoil-met-(E ili Z)-iliden]-3-etil-4-okso-tiazolidin-(5-(E/Z))-ilidenemetil]-amino}-benzamid, 2-cijano-2-[3-etil-5-[l-(4-hidroksimetil-fenilamino)-met-(E/Z)-iliden]-4-okso-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-N,N-dimetil-acetamid.
2. Patentni zahtev, naznačen time što jedinjenja znače opštu formulu I, prema zahtevu 1 u kojima Q stoji za fenil, naftil, hinolinil, benzimidazolil, indolil, indazo lil, tiazolil, imidazolil ili piridil, A i B stoje medjusobno nezavisno za vodonik, halogen, hidroksi, amino ili nitro, ili stoje za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, C3-C6-heterocikloalkilom ili sa grupom -NR<3>R<4>ili -CO-(NR<3>)M supstituisani CrC3-alkil ili Ci-C6-alkoksi, pri čemu sam heterocikloalkil u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota kiseonika i/ili sumpora i/ili u datom slučaju prekinut jednom ili više -(CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili sam prsten u datom slučaju može da bude supstituisan jednom ili više puta isto ili različitosa Ci-C6-alkilom, C3-C6-cikloalkilom, C]-C6-hidroksialkilom ili sa grupom -NR<3>R<4>, ili stoji za -NR<3>(CO)-L, -NR<3>(CO)-NR<3->L, -COR<6>,-(CO)-NR<3->M, -NR<3>(CS)-NR<3>R<4>, -NR<3>(S02)-M, -S02-NR<3>R<4>ili -S02-(NR<3>)-M, L stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa Ci-C6-hidroksialkoksi, CrC6-alkoksialkoksi, C3-C6-hetero cikloalkilom, ili grupom -NR<3>R<4>, supstituisani CrC6-alkil ili heteroaril, pri čemu sam heterocikloalkil može u datom slučaju da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora, i/ili u datom slučaju prekinut u prstenu sa jednom ili više -(CO)- ili -S02- grupe i/ili u prstenu mogu da se nalaze jedna ili više dvostrukih veza, i/ili sam prsten može da bude jednom ili više puta, isto ili različito supstituisan sa CrC6-alkiom, C3-C6-cikloalkilom, C]-C6-hidroksialkilom, ili sa grupom -NR3R4, M stoji, za u datom slučaju, jednom ili više puta, isto ili reazličito, sa grupom -NR<3>R<4>ili C3-C6-heterocikloalkilom supstituisani Ci-C6-alkil, X stoji za -NH- ili -NR<5-> R<1>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito sa halogenom supstituisani Ci-C4-alkil, C3-cikloalkil, alil ili propargil, R<2>stoji za vodonik ili za u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito sa halogenom, hidroksi, cjano, Ci-C6-alkilom, CrC6-alkoksi, Ci-C6-hidroksialkilom, C3-C6-cikloalkilom, C3-C6-heterocikloalkilom, Ci-C6-alkinilom, arilom, ariloksi, heteroarilom ili grupama -S-CrC6-alkil, -COR<6>, -NR<3>R<4>, -NR<3>(CO)-L ili -NR<3>C00R<7>supstituisani C,-C6-alkil, CrC6-alkoksi, C,-C6-alkenil C,-C6-alkinil-C3-C6-cikloalkil, C3-C6-heterocikloalkil, aril ili heteroaril, pri čemu sam heterocikloalkil u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota kiseonika i/ili sumpora i/ili u datom slučaju može da bude prekinut sa jednom ili više -(CO)- ili -S02-grupa u prstenu i/ili u datom slučaju u prstenu mogu da budu sadržane jedna ili više dvostrukih veza i pri čemu aril, heteroaril, C3-C6-cikloalkil-i/ili C3-C6-prsten heterocikloalkila svaki sam u datom slučaju može da bude supstituisan jednom ili više puta isto ili različito sa cijano, halogenom, hidroksi, Cj-Cć-alkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito sa halogenom supstituisanim CrC6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom, C3-C6-heterocikloalki-lom, arilom benzilom ili heteroarilom ili za grupu -NR<3>R<4>, -NR<3>(CO)-L, -NR<3>(CS)NR<3>R<4> ili R 2 i R 5 zajedno čine jedan C3-C6-heterocikloalkilni prsten koji je najmanje jednom prekinut azotom i u datom slučaju jednom ili više puta može da bude prekinut kiseonikom ili sumporom i/ili u datom slučaju može da bude prekinut u prstenu sa jednom ili više grupa -(CO)- ili -S02- i/ili u datom slučaju u prstenu mogu da budu sadržane jedna ili više dvostrukih veza i/ili sam prsten može da bude jednom ili više puta isto ili različito supstituisan sa cijano, halogenom, hidroksi, Cr C6-alkilom, C3-C6-cikloalkilom Ci-Cć-hidroksialkilom, Ci-C6-alkoksialkilom ili sa grupama -NR<3>R<4>ili -COR<6>i/ili u datom slučaju sa jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom CrC6-alkoksi ili grupom COR<6>supstituisanim arilom ili heteroarilom, R<3>iR<4>stoje nezavisno medjusobno za vodonik, ili za u datom slučaju , isto ili različito sa halogenom, hidroksi, C3-C6-heterocikloalkilom, Ci-C6-hidroksialkoksi, ili sa grupom -NR<3>R<4>, supstituisani Ci-C6-alkil, CrC6-alkoksi, -CO-CrC6-alkil ili aril, pri čemu sam heterocikloalkil u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota kiseonika i/ili sumpora i/ili prekinut jednom ili više -(CO)- ili -S02-grupama u prstenu i/ili da u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukih veza a pri čemu C3-C6-heterociklo-alkilni prsten sam uvek u datom slučaju može da bude supstituisan, jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano, halogenom, CrC6-alkilom, CrC6-hidroksialkilom, CrC6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom ili sa grupama -NR<3>R<4>ili -COR<6>ili R<3>i R<4>zajedno čine jedan C3-C6-heterocikloalkilni prsten, koji je najmanje jedanput prekinut sa atomom azota i u datom slučaju može da bude jednom ili više puta prekinut sa kiseonuikom ili sumporom i/ili prekinut jednom ili više - (CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili da u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukih veza i/ili sam prsten heterocikloalkila može da bude supstituisan u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različitosa Ci-C6-alkilom, C3-C6-cikloalkilom, CrC6-hidroksialkilom, CrC6-alkoksialkilom, cijano, hidroksi ili sa grupom -NR<3>R<4> R<5>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano, halogenom, hidroksi, C]-C6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom C3-C6-heterociklolkilom ili sa grupom -NR<3>R<4>supstituisani CrC6-alkil, CrC6-alkenil, CrC6-alkinil, pri čemu sam heterocikloalkil može da bude prekinut sa jednim ili više atoma atoma, kiseonika i/ili sumpora i/ili u datom slučaju prekinut jednom ili više -(CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili u datom slučaju može da sadrži u prstenu više dvostrukih veza a pri čemu C3-C6-heterocikloalkilni prsten sam uvek u datom slučaju može da bude supstituisan, jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano, halogenom, Ci-C6-alkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, Ci-Cć-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom ili sa grupama -NR3R4 ili -COR<6>R<6>stoji za hidroksi, Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkoksi ili za grupu - NR<3>R<4> R<7>stoji za -(CH2)n-aril ili -CH2)n-heteroaril a n stoji za 1-6 kao i njihove solvate, hidrate, stereoizomere, diastereomere, enantiomere i soli.
3. Patentni zahtev, naznačen time što jedinjenja znače opštu formulu I, prema zahtevu lili 2 u kojima Q stoji za fenil, naftil ili indolil A i B stoje medjusobno nezavisno za vodonik, halogen, hidroksi, amino ili nitro, ili stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, C3-C6-heterocikloalkilom ili sa grupom -NR<3>R<4>ili -CO(NR<3>)-M supstituisani C,-C3-alkil ili CrC6-alkoksi, pri čemu sam heterocikloalkil u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika, i/ili sumpora i/ili u datom slučaju prekinut jednom ili više -(CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili u datom slučaju može da sadrži u prstenu više dvostrukih veza a pri čemu prsten sam uvek u datom slučaju može da bude supstituisan, jednom ili više puta, isto ili različito sa CrC6-alkilom, C3-C6-cikloalkilom CrC6-hidroksialkilom, ili sa grupom -NR<3>R<4> ili -NR<3>(CO)-L, -NR<3>(CO)-NR<3->L, -COR6,-(CO)-NR3-M, - NR (CS)-NR<3>R<4>, -NR<3>(S02)-M, -S02-NR<3>R<4>ili -S02-(NR<3>)-M L stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa CrC6-hidroksialkoksi, Ci-Cć-alkoksialkoksi, C3-C6-hetero cikloalkilom, ili grupom-NR<3>R<4>, supstituisani CrC6-alkil ili heteroaril, pri čemu sam heterocikloalkil može u datom slučaju da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora, i/ili u datom slučaju prekinut u prstenu sa jednom ili više -(CO)- ili -S02- grupe i/ili u prstenu mogu da se nalaze jedna ili više dvostrukih veza, i/ili sam prsten može da bude jednom ili više puta, isto ili različito supstituisan saCrC6-alkiom, C3-C6-cikloalkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, ili sa grupom -NR3R4, M stoji, za u datom slučaju, jednom ili više puta, isto ili reazličito, sa grupom -NR<3>R<4>ili C3-C6-heterocikloalkilom supstituisani Ci-Cć-alkil, X stoji za-NH-ili-NR5- R<1>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito sa halogenom supstituisani CpCralkil, C3-cikloalkil, alil ili propargil, R stoji za vodonik ili za u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito sa halogenom, hidroksi, cjano, Ci~C6-alkilom, Ci-C6-alkoksi, Ci-C6-hidroksialkilom, C3-C6-cikloalkilom, C3-C6-heterocikloalkilom, Ci-C6-alkinilom, arilom, ariloksi, heteroarilom ili grupama -S-Ci-C6-alkil, -COR<6>, -NR<3>R<4>, -NR<3>(CO)-L ili -NR<3>COOR<7>supstituisani C,-C6-alkil, Ci-C6-alkoksi, CrC6-alkenil Ci-C6-alkinil-C3-C6-cikloalkil, C3-C6-heterocikloalkil, aril ili heteroaril, pri čemu sam heterocikloalkil u datom slučaju može da bude prekinut sa j ednim ili više atoma azota kiseonika i/ili sumpora i/ili u datom slučaju može da bude prekinut sa jednom ili više -(CO)- ili -S02-grupa u prstenu i/ili u datom slučaju u prstenu mogu da budu sadržane jedna ili više dvostrukih veza i pri čemu aril, heteroaril, C3-C6-cikloalkil-i/ili C3-C6-prsten heterocikloalkila svaki sam u datom slučaju mogu da budu supstituisani jednom ili više puta isto ili različito, halogenom,cijano, hidroksi, CrC6-alkilom, CrC6-hidroksialkilom, u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito sa halogenom supstituisanim CrC6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom, C3-C6-heterocikloalkil-om, arilom benzilom ili heteroarilom ili za grupu -NR<3>R<4>, -NR<3>(CO)-L, -NR<3>(CS)NR<3>R<4>ili
2*5 R iR zajedno čine jedan C3-C6-heterocikloalkilni prstenkoji je najmanje jednom prekinut azotom i u datom slučaju jednom ili više puta može da bude prekinut kiseonikom ili sumporom i/ili u datom slučaju može da bude prekinut u prstenu sa jednom ili više grupa -(CO)- ili -S02- i/ili u datom slučaju u prstenu mogu da budu sadržane jedna ili više dvostrukih veza i/ili sam prsten može da bude jednom ili više puta isto ili različito supstituisan sa cijano, halogenom, hidroksi, Ci-C6-alkilom, C3-C6-cikloalkilom Ci-C6-hidroksialkilom, Ci-C6-alkoksialkilom ili sa grupama -NR<3>R<4>ili -COR<6>i/ili u datom slučaju sa jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom Ci-C6-alkoksi ili grupom COR<6>supstituisanim arilom ili heteroarilom, R<3>i R<4>stoje nezavisno medjusobno za vodonik, ili za u datom slučaju , isto ili različito sa halogenom, hidroksi, C3-C6-heterocikloalkilom, C]-C6-hidroksialkoksi, ili sa grupom -NR<3>R<4>, supstituisani CrC6-alkil, CrC6-alkoksi, -CO-CrC6-alkil ili aril, pri čemu sam heterocikloalkil u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota kiseonika i/ili sumpora i/ili prekinut u prstenu sa jednom ili više - (CO)- ili -S02-grupama u prstenu i/ili da u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukih veza a pri čemu C3-C6-heterocikloalkilni prsten sam uvek u datom slučaju može da bude supstituisan, jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano, halogenom, Ci-C6-alkilom, CrC6-hidroksialkilom, CrC6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom ili sa grupom -NR<3>R<4>ili -CONR<3>R<4> R3 i R4 zajedno čine jedan C3-C6-heterocikloalkilni prsten, koji je najmanje jedanput prekinut sa atomom azota i u datom slučaju može da bude jednom ili više puta prekinut sa kiseonuikom ili sumporom i/ili prekinut jednom ili više - (CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili da u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukih veza i/ili sam prsten heterocikloalkila može da bude supstituisan u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različitosa CrC6-alkilom, C3-C6-cikloalkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, CrC6-alkoksialkilom, cijano, hidroksi ili sa grupom -NR R R<5>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano, halogenom, hidroksi, Ci-C6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom C3-C6-heterociklolkilom ili sa grupom -NR<3>R<4>sups-tituisani Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkenil, Ci-C6-alkinil, pri čemu sam heterocikloalkil može da bude prekinut sa jednim ili više atoma atoma, kiseonika i/ili sumpora i/ili u datom slučaju prekinut jednom ili više -(CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili u datom slučaju može da sadrži u prstenu više dvostrukih veza a pri čemu C3-C6-heterocikloalkilni prsten sam uvek u datom slučaju može da bude supstituisan, jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano, halogenom, Ci-C6-alkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, CpCć-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom ili sa grupama -NR<3>R4ili -C0-NR<3>R<4>R<6>stoj i za hidroksi, Ci-C6-alkil, CrC6-alkoksi ili za grupu - NR<3>R<4> R<7>stoji za -(CH2)n-aril ili -CH2)n-heteroaril a n stoji za 1-6 kao i njihove solvate, hidrate, stereoizomere, diastereomere, enantiomere i soli.
4. Patentni zahtev, naznačen time što jedinjenja znače opštu formulu I, prema jednom od prethodnih zahteva u kojima Q stoji za fenil, naftil ili indolil A i B stoje medjusobno nezavisno za vodonik, halogen, hidroksi, amino ili nitro, ili stoje za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa pirolidinilom, piperidinilom, piperazinilom ili sa grupom N(Ci-C6-alkil)2supstituisani Ci-C3-alkil ili C]-C6-alkoksi, pri čemu pirolidinil, piperidinil ili piperazinil sami mogu da budu u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito supstituisani sa Ci-C6-alkilom ili Ci-C6-hidroksialkilom, ili stoje za -CO(NH)-M, -CO(NCH3)-M, -NH(CO)-L, NH(CO)-NH-L-, S02(NH)-M ili -S02(NCH3)-M, L za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa Ci-Cć-hidroksialkoksi, Ci-C6-alkoksialkoksi, pirolidinilom, piperazinilom ili sa grupom N(Ci-C6-alkil)2supstituisani Ci-C6-alkil ili piridil, pri čemu pirolidinil ili piperazinil sami mogu u datom slučaju da budu supstituisani sa Ci-C6-alkilom, M stoji, za u datom slučaju, jednom ili više puta, isto ili različito, sa grupom N(Ci-C6-alkil)2ili pirolidinilom supstituisani C]-C6-alkil, X stoji za -NH- ili -NR5- R1 stoji za u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito sa halogenom supstituisani Ci-C4-alkil, R stoji za vodonik ili za u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito sa halogenom, hidroksi, cijano, CrC6-alkilom, Ci-C6-alkoksi, Ci-Cg-hidroksialkilom, C3-C6-cikloalkilom, tetrahidrofuranilom, pirolidinilom, piperazinilom, morfolinilom, fenilom, fenoksi, bifenilom, naftilom, tienilom, furanilom, tetrazolilom, piridilom, ili sa grupom -S-CrC6-alkil, -CONH2-COO-S-CrC6-alkil, -N(C,-C6-alkil)2, -N(C,-C6-alkil)fenil, -NH(CO)-L supstituisani CrC6-alkil, Ci-Cć-alkenil, Ci-C6-alkinil, C3-C6-ckloalkil, pirolidinil, piperidinil, fenil, tetralinil ili indolil, pri čemu sam fenil, furanil, C3-C6-ckloalkil, piperidinil ili piperazinil svaki, može da bude jednom ili više puta isto ili različito supstituisan sa CpCć-alkilom, CrC6-alkoksi, cijano, halogenom, hidroksi, fenilom, benzilom, morfolinilom, a Ci-C6-alkil ili Ci-C6-alkoksi sami u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito, supstituisani halogenom, ili stoji za grupe -N(CrC6-alkil)2, -NH(CO)-L, NCH3(CS)NH-CH3, ili R 2 1 R 5 zajedno čine aziridinil, acetinidil, morfolinil, pirolidinil piperidinil ili piperazinil, pri čemu aziridinil, acetinidil, morfolinil, pirolidinil, piperidinil ili piperazinil sami mogu da budu u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito supstituisani sa hidroksi, Ci-Cć-alkilom, Ci-C6-hidroksi-alkilom, Ci-C6-alkoksialkilom, ili sa grupom -CONH2, -CO-CrC6-alkil ili -COO- CrC6-alkil i/ili u datom slučaju mogu da budu jednom ili više puta, isto ili različito supstituisani, halogenom ili Ci-C6-alkoksi supstituisanim fenilom, benzilom ili piridilom, R stoj i za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa Ci-C6-alkoksi, supstituisani Ci-C6-alkil ili CrC6-alkenil, kao i njihove sol vate, hidrate, stereoizomere, diastereomere, enantiomere i soli.
5. patentni zahtev naznačen time što znači jedinjenja optše formule I prema prethodno navedenim zahtevima, u kojima Q stoji za fenil, naftil ili indolil A i B stoje medjusobno nezavisno za vodonik, halogen, hidroksi, amino ili nitro, ili stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa pirolidinilom, piperidinilom, piperazinilom ili sa grupom N(CH3)2 supstituisani Ci-C3-alkil ili Ci-C6-alkoksi, pri čemu pirolidinil, piperidinil ili piperazinil sami mogu da budu u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito supstituisani sa Ci-C3-alkilom ili Ci-C3-hidroksialkilom, ili za grupu -CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2, -CO-NH-(CH2)2N-(C2H5)2, -CO-N(CH3)2-(CH2)2-N(CH3)2 -NH(CO)-C(CH3)3,-NH(CO)-(CH2)-0(CH2)2-OCH3, -NH(CO)-(CH2)2-N(C2H5)2, ili S02-NH-(CH2)2-N(CH3)2ili S02-N(CH3)-(CH2)-N(CH3)2, X stoji za -NH- ili -NR5- R<1>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito sa halogenom supstituisani Ci-C3-alkil, R 2 stoji za vodonik ili za u datom slučaj■ u j• ednom i• li • vi*še puta isto ili različito sa halogenom, hidroksi, cijano, Ci-C6-alkilom, Ci-C6-alkoksi, CrC6-hidroksialkilom, metoksi, C3-CVcikloalkilom, tetrahidrofuranilom, pirolidinilom, piperazinilom, morfolinilom, fenilom, fenoksi, bifenilom, naftilom, tienilom, furanilom, tetrazolilom ili piridilom, ili sa grupom -S-CH3, -COOCH3, -COOC2H5, -CO-NH2, -OCF3, N(CH3)-fenil, N(Ci-C4-alkil)2, NH(CO)-CH3, supstituisani C,-C6-alkil, C,-C4-alkenil, CrC4-alkinil, C3-C6-cikloalkil, piperidinil, fenil, pirolidinil, indolil ili tetralinil pri čemu fenil, furanil, C3-C6-cikloalkil, piperidinil ili piperazinil sami mogu da budu svaki jednom ili više puta, isto ili različito supstituisani sa cijano, halogenom, hidroksi, CrC3-alkilom, Ci-C3-hidroksialkilom, metoksi, morfolinilom, fenilom ili benzilom ili stoje za grupe -N(CH3)2, -N(CH3)(CS)NHCH3, -NH(CO)-CH3, -NH(CO)-piridil, -NH(GO)-piridinil, ili
2*5 R iR grade zajedno jedan od sledećih prstenova i R<5>stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa Ci-C6-alkoksi, supstituisani CrC3-alkil ili CrC3-alkenil, kao i njihove solvate, hidrate, stereoizomere, diastereomere, enantiomere i soli. 6. Patentni zahtev, naznačen time što jedinjenja znače opštu formulu IA u kojoj Q stoji za aril ili heteroaril, A i B medjusobno nezavisno stoje za vodonik, halogen, hidroksi, amino ili nitro, ili stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto. ili različito sa halogenom, hidroksi, C3-C6-heterocikloalkilom ili sa grupom -NR3R4 ili -CO(NR<3>)-M supstituisani CrC3-alkil ili Ci-C6-alkoksi, pri čemu sam heterocikloalkil u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika, i/ili sumpora i/ili u datom slučaju prekinut jednom ili više -(CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili u datom slučaju može da sadrži u prstenu više dvostrukih veza a pri čemu prsten sam uvek u datom slučaju može da bude supstituisan, jednom ili više puta, isto ili različito, sa CrC6-alkilom, C3-C6-cikloalkilom Ci-C6-hidroksialkilom, ili sa grupom -NR<3>R4ili stoji za -NR<3>(CO)-L, -NR<3>(CO)-NR<3->L, -COR<6>, -CO(NR<3>)-M, -NR<3>(CS), -NR<3>(S02)-M, -S02-NR<3>R<4>ili -S02(NR<3>)-M, L stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa C]-C6-hidroksialkoksi, Ci-C6-alkoksialkoksi, C3-C6-hetero cikloalkilom, ili grupom -NR<3>R<4>, supstituisani Ci-Cć-alkil ili heteroaril, pri čemu sam heterocikloalkil može u datom slučaju da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota, kiseonika i/ili sumpora, i/ili u datom slučaju prekinut u prstenu sa jednom ili više -{CO)- ili -S02- grupe i/ili u prstenu mogu da se nalaze jedna ili više dvostrukih veza, i/ili sam prsten može da bude jednom ili više puta, isto ili različito supstituisan sa CrC6-alkiom, C3-C6-cikloalkilom, Ci-Cć-hidroksialkilom, ili sa grupom -NR<3>R<4>, M stoji, za u datom slučaju, jednom ili više puta, isto ili različito, sa grupom -NR<3>R<4>ili C3-C6-heterocikloalkilom supstituisani Ci-C6-alkil, R1 stoji za u datom slučaju jednom ili više puta isto ili različito sa halogenom supstituisani Ci-C4-alkil, C3-cikloalkil, alil ili propargil, R<2a>stoji za alil ili propargil R<3>i R<4>stoje nezavisno medjusobno za vodonik, ili za u datom slučaju, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, C3-C6-heterocikloalkilom, Ci-Cć-hidroksialkoksi, ili sa grupom -NR<3>R<4>, supstituisani CrC6-alkil, C,-C6-alkoksi, -CO-CrC6-alkil ili aril, pri čemu sam heterocikloalkil u datom slučaju može da bude prekinut sa jednim ili više atoma azota kiseonika i/ili sumpora i/ili prekinut u prstenu sa jednom ili više - (CO)- ili -S02-grupama i/ili da u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukih veza a pri čemu C3-C6-heterocikloalkilni prsten sam uvek u datom slučaju može da bude supstituisan, jednom ili više puta, isto ili različito sa cijano, halogenom, Ci-C6-alkilom, Ci-C6-hidroksialkilom, Ci-C6-alkoksi, C3-C6-cikloalkilom ili sa grupom -NR<3>R<4>ili -CONR<3>R<4>, ili R<3>i R<4>zajedno čine jedan C3-C6-heterocikloalkilni prsten, koji je najmanje jedanput prekinut sa atomom azota i u datom slučaju može da bude jednom ili više puta prekinut sa kiseonikom ili sumporom i/ili prekinut jednom ili više - (CO)- ili-S02-grupama u prstenu i/ili da u prstenu mogu biti sadržane jedna ili više dvostrukih veza i/ili sam prsten heterocikloalkila može da bude supstituisan u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različitosa Ci-C6-alkilom, C3-C6-cikloalkilom, CrC6-hidroksialkilom, Ci-C6-alkoksialkilom, cijano, hidroksi ili sa grupom -NR<3>R<4>R<6>stoji za hidroksi, Ci-C6-alkil, CrC6-alkoksi ili za grupu -NR<3>R<4> znače kao i njihove solvate, hidrate, stereoizomere, diastereomere, enantiomere i soli.
7 Patentni zahtev naznašen time, što znači jedinjenja opšte formule IA prema zahtevu 6 u kojima Q stoji za fenil, hinolinil, indolil ili naftil A i B stoje medjusobno nezavisno za vodonik ili halogen, ili stoje za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različito sa halogenom, hidroksi, ili grupom N(Ci-C6-alkil)2ili -CO(NCH)3supstituisani Ci-C3-alkil ili d-C6-alkoksi, ili stoje za -NH(CO)-L, -NH(CO)-NH-L, COR<6>, CO(NH)-M -CO-(NCH3)-M-, S02(NH)-Mili -S02(NCH3)-M, L stoji za u datom slučaju jednom ili više puta, isto ili različio sa pirolidinom supstituisani Ci-C6-alkil, M stoji, za u datom slučaju, jednom ili više puta, isto ili različito, sa grupom N(Ci-C6-alkil)2ili pirolidinilom supstituisani Ci-Ce-alkil, R<1>stoji za C,-C3-alkil, R<2a>stoji za alil ili propargil, a R<6>stoji za hidroksi, Ci-Cć-alkil, Ci-C6-alkoksi kao i njihove solvate, hidrate, stereoizomere, diastereomere, enantiomere i soli.
8. Patentni zahtev naznačen time što znači jedinjenja sledećih formula kao i njihove solvate, hidraze, stereomere, diastereomere enantiomere i soli Etil-estar (E ili Z )-Cijano-(3-etil-5-(E/Z)-{[4-(2-morfolin-4-il-fenilamino]-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline Etil-estar (E iliZ)-Cijano-[3-etil-4-okso-5-(E/Z)-({4-[(pirolidin-l-karbonil)-fenilamino}-metilen)-tiazolidin-2-iliden]-sirćetne kiseline (EiliZ)-Cijano-(3-etil-5-(E/Z-({4-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamino} -metilen} -4-okso-tiazolidin-2-iliden)-alil-estar (E ili Z)-Cijano-(3-etil-5-(E/Z-({4-[3-(4-metil-piperazin-l -il)-fenilamino}-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-benzil-estar sirćetne (E ili Z>Cijano-(3-etil-5-(E/Z) -{[4-(2- -1-il-etilkarbamoil)-fenilaminoj-metilen} -4-oksc-tiazolidin-2-iliđen)-alil-estar sirćetne kiseline, (E ili Z )-Cijano-[3-etil-4-okso-5-(E/Z)-(p-tolilammo-metilen)4iazolidin-2-ilidenj-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-[3-etil-4-okso-5-(E/Z)-(m-tolilarmno-metilen)-tiazolidin-2-ilidenj-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(3-nitro-fenilamino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline etil estar, (E iliZ)-{5-(E/Z)-[(3-Hlor-fenilamino)-metilen]-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-cijano-sirćetne kiseline etil estar, 5-{[2-((E ili Z )-Cijano-etoksikarbonil-metilen)-3-etil-4-okso-tiazolidin-5-(E/Z)-ilidenmetil]-amino}-lH-indol-2-karbonilne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(2-metil-lH-indol-5-ilamino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-{5-(E/Z)-[(3-Karbamoil-lH-indol-5-ilamino)-metilen]-3-etil-4-tiazolidin-2-iliden}-cijano-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-(3-etil-5-(E/Z)-{[3-(4-metil-piperazine-l-karbonil)-fenilamino]-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-[3-etil-5-(E/Z)-({3-[2-(2-hidroksimetill-pirolidinl-l-il)-etansulfonilamino]-fenilamino}-metilen)-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-sirćetne kiseline etil estar, (E iliZ )-Cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-{[3-(2-piperidin-l-il-etansulfonilamino)-fenilamino]-metilen}-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne etil estar, (E ili Z )-Cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-{[3-(2-pirolidinl-l-il-etansulfonilamino)-fenilamino]-metilen}-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne etil estar, (E ili Z )-Cijano-(3-etil-5-(E/Z)-{[4-(3-metoksi-propionilamino)-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-[3-etil-5-(E/Z)-({4-[2-(2-metoksi-etoksie)-acetilamino]-fenilamino}-metilen)-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-(3-etil-5-(E/Z)-{[4-(2-metoksi-acetilamino)-fenilamino]-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-(3-etil-4-okso-5-(E/Z)-{[4-(2-piperidin-l-il-ethanesulfonilarnino)-fenilamino]-metilen}-tiazolidin-2-iliden)-sirćetne etil estar, (E iliZ )-Cijano-[3-etil-5-(E/Z)-({4-[2-(4-metil-piperazin-l-il> ethanesulfonilarnino]-fenilamino}-metilen)-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(4-metansulfonilamino-fenilamino)-metilen]-4-okso-u^olidin-2-iliden}-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z >Cijano-[3-etil-5-(E/Z)-({4-[2-(2-hidroksimetill-piperidin-l-il)-etamulfonilammo]-fenilamino}-metilen)-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-[3-etil-5-(E/Z)-({4-[2-(2-hidroksimetill-pirolidinl-l-il)-e1^sulfonilammo]-fenilamino}-metilen)-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(4-hidroksi-fenilamino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline propil estar, (E ili Z )-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(2-fluoro-4-hidroksi-fenilamino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-{5-(E/Z)-[(3-Hlor^-hidroksi-fenilamino)-metilen]-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-cijano-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(4-hidroksi-3-nitro-fenilamino)-metilen]-4- okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-{5-(E/Z)-[(3,5-dihlor-4-hidroksi-fenilamino)-metilen]-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden} -sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenilamino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-{5-(E/Z)-[(3-dietilaminometil-4-hidroksi-fenilamino)-metilen]-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(4-hidroksi-3-metil-fenilamino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden} -sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-{5-(E/ZH(3,5-dibromo-4-hiđroksi-fenilamino)-metilen]-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline etil estar,
5- {[2-((E ili Z )-Cijano-etoksikarbonil-metilen)-3-etil-4-okso-tiazolidin-5-(E/Z)-ilidenmetil]-amino}-2-hidroksi-benzoeve kiseline metil estar, (E ili Z )-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(2-hidroksi-fenilamino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden }-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(2-fluoro-fenilamino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-[3-etil-4-okso-5-(E/Z)-(o-tolilamino-metilen)-tiazolidin-2-ilidenj-sirćetne kiseline etil estar, (E iliZ)-{5-(E/Z)-[(2-Hlor-fenilamino)-metilen]-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-cijano-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-[3-etil-4-okso-5-(E/Z)-(quinolin-8-ilaminometilen)-tiazolidin-2-iliden]-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(2-isopropil-fenilamino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-[3-etil-5-(E/Z)-(naftalin-l-ilaminometilen)-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-[3-etil-5-(E/Z)-(naMm-l-ilaminometilen)-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(2-etil-fenilarnino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z)-{5-(E/Z)-[(l H-Benzoimidazol-2-iIamino)-metilen]-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-cijano-sirćetne kiseline etil estar, (E ili Z )-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(l-metil-l H-benzoirnidazol-2-ilamino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-sirćetne kiseline etil estar, Cijano-[3-etil-4-olcso-5-[l-[4-(3-pirolidml-l-il-propionilammo)-fenilamino]-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-sirćetne kiseline alil estar, Cijano-[3-etil-4-okso-5- [ 1 - {4-[3-(2-pirolidinl-1 -il-etil)-ureido]-fenilamino} - met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-sirćetne kiseline alil estar, 4-(4-{[2-[l -Aliloksikarbonil-1 -cijano-met-(E ili Z)-iliden]-3-etil-4-okso-tiazolidin-5-(E/Z)-ilidenmetil]-amino}-phenil)-butyricacid, Cij ano- [3 -etil-4-okso-5 - [ 1 - [3 -(3 -pirolidinl-1 -il-propionilamino)-fenilamino] - met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-sirćetne kiseline alil estar, 4- {[2-[l -aliloksikarbonil-1 -cijano-met-(E ili Z)-iliden]-3-etil-4-okso-tiazolidin-5-(E/ Z)-ilidenmetil]-amino}-benzoeve kiseline, 6-{[2-[l -Aliloksikarbonil-1 -cijano-met-(E ili Z)-iliden]-3-etil-4-okso-tiazolidin-5-(E/Z)-ilidenmetil]-amino} -naftalin-2-karboksilna kiselina Cij ano- [5- [ 1 - {4-[3-(2-dietilamino-etilkarbamoil)-propil]- fenilamino} -met-(E/Z)-iliden]-3-etil-4-okso-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-sirćetne kiseline estar, Cijano-[3-etil-4-okso-5-[l-[6-(2-pirolidml-l-il-etilkarbamoil)-naflalin-2-ilamino]-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-sirćetne kiseline estar, (E ili Z )-Cijano-[3-etil-5-(E/Z)-({4-[3-(2-Wdroksi-etil)-ureido]-fenilamino}-metilen)-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-etil-estar sirćetne kiseline (E ili Z )-Cijano-[3-etil-4-okso-5-(E/Z)-({4-[(pirolidinl-l-karbonil)-amino]-fenilamino}-metilen)-tiazolidin-2-iliden]-etil-estar sirćetne kiseline (E ili Z )-Cijano-[3-etil-5-(E/Z)-({4-metoksi-3-[(morfolin-4-karbotioil)-amino]-fenilamino}-metilen)-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-etil-estar sirćetne (E ili Z )-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(4-{3-[2-(2-hidroksi-etoksie)-etil]-ureido}-fenilamino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden} -etil-estar sirćetne kiseline (E ili Z )-Cijano-[3-etil-5-(E/Z)-({4-[(4-metil-piperazin-l-karbotioil)-fenilamino}-metilen)-4-okso-tiazoIidin-2-iliden]-etil-estar sirćetne kiseline, (E ili Z )-Cijano-[3-etil-5-(E/Z)-({4-[3-(2-hidroksi-etil)-thioureido]-fenilamino}-metilen)-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-etil-estar sirćetne kiseline, (E ili Z )-{5-(F7Z)-[(4-Acetilsulfamoil-fenilamino)-metilen]-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-cijano-etil-estar sirćetne kiseline (E ili Z )-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(4-{3-[2-(2-hidroksi-etoksie)-etil]-fenilamino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden} -etil-estar sirćetne kiseline (E ili Z) -Cijano-(3-etil-5-(E/Z)-{[2-(2-hidroksi-etil)-fenilamino]-metilen}-4-okso-tiazolidin-2-iliden)-essigsaureetilestar, Cijano-{3-etil-5-(E/Z)- [(2-etil-fenilamino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-ilidenj-essigsaureetilestar, (E ili Z )-Cijano-[3-ethy!-5-(E/Z)-({4-fluor-3-[3-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino}-metilen)-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-essigsaureetilestar, (E ili Z )-Cijano-[3-etil-5-(E/Z)-({4-[3-(l-etil-pirolidinl-2-ilmetil)-ureido]-fenilamino}-metilen)-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-essigsaureetilestar, (E ili Z )-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(4-{[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-l-amino}-fenilammo)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-essigsaureetilestar, (E ili Z )-Cijano-[3-etil-5-(E/Z)-({3-[3-(2-morfolin-4-il-etil>ureido]-fenilammo}-metilen)-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-essigsaureetilestar, (E ili Z )-Cijano-[5-(E/Z)-({3-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-metilen)-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-essigsaureetilestar, (E ili Z )-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(4-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-piperidin-l-karbonil]-amino} -fenilamino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden} - essigsaureetilestar, (E ili Z )-Cijano-[5-(E/Z)-({4-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-metilen)-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-essigsaureetilestar, (E ili Z )-Cijano-[5-(E/Z)-({3-[3-(3-dimetilamino-propil)-ureido]-4-fluor-fenilamino}-metilen)-3-etil-4-okso-tiazolidin-2-iliden]-essigsaureetilestar, (E ili Z )-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(4-fluor-3-{3-[2-(l-metil-pirolidinl-2-il)-etil]-ureido}-fenilamino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-essigsaureetilestar, (E ili Z )-Cijano-{3-etil-5-(E/Z)-[(4-fluor-3-{[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-karbonil]-amino}-fenilamino)-metilen]-4-okso-tiazolidin-2-iliden}-essigsaureetilestar, (E ili Z )-Cijano-[3-etil-4-okso-5-(E/Z)-({4-[3-(2-pirolidinl-l-il-etil> fenilamino}-metilen)-tiazolidin-2-iliden]-essigsaureetilestar, (E ili Z )-Cijano-[3-ethyI-5-(E/Z)-({4-[(4-metil-piperazin-l-karbonil)-fenilamino}-metilen)-4-okso-thiazoIidin-2-iliden]-essigsaureetilestar.
9. Patentni zahtev naznačen time, što se primenjuju jedinjenja opštih formula IIA ili IIB u kojima D stoji za grupe -N02, -NH2ili -NH(CO)OC(CH3)3a E za CrC6-alkoksi ili halogen a R3i R4imaju ono, u opštoj formuli I opisano značenje, kao medjuproizvoda za dobijanje supstanci prema pronalasku opšte formule I.
10. Patentni zahtev naznačen time, što se primenj uj u j edinj enj a opštih formula IIIA ili IIIB u kojima D stoji za grupu -N02, -NH2ili -NH(CO)OC(CH3)3a G za geupu NR<3>R<4>a R<3>, R<4>poseduju ono u opštoj formuli I opisano značenje, kao medjuproizvoda za dobijanje supstanci prema pronalasku opšte formule I.
11. Patentni zahtev naznačen time, što se primenjuju jedinjenja opštih formula IVA ili IVB u kojima D stoji za grupu -N02, -NH2ili -NH(CO)OC(CH3)3a K za u datom slučaju sa grupom -NR<3>R<4>supstituisani CrC6-alkil ili CrC6-alkenil a L za u datom slučaju sa Ci-C6-alkoksi, Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkoksi ili sa grupom -NR<3>R<4>supstituisani Ci-C6-alkil ili CrC6-alkenil a R<3>i R<4>poseduju ono u opštoj formuli I opisano značenje, kao medjuproizvoda za dobijanje supstanci prema pronalasku, opšte formule I.
12. Patentni zahtev naznašen time, što znači jedinjenja opšte formule V u kojma Q, A, B i R<1>poseduju ono, u opštoj formuli I opisano značenje, kao medjuproizvode za dobijanje supstanci prema pronalasku opšte formule I pod pretpostavkom da cijano-[3-etiI-4-okso-5-[l-fenilamino-met-(E/Z)-iliden]-tiazolidin-(2-(E ili Z))-iliden]-sirćetna kiselina ne spada pod opštu formulu V:
13. Patentni zahtev naznačen time što se primenjuju jedinjenja opšte formule I, prema zahtevima 1 do 5, za dobijanjeleka za lečenje raka, autoimunih oboljenja, kardiovaskularnih oboljenja,hemoterapeuticima indukovane alopezije i mukozitisa, infekcionih oboljenja, nefroloških oboljenja, hroničnih i akutnih neurodegenerativnih oboljenja i virusnih infekcija.
14 Patentni zahtev naznačen time što se pod rakom podrazumevaju čvrsti tumori i leukemija,pod autoimunim oboljenjima psorijaza, alopezija i multipla skleroza, pod kardiovaskularnim oboljenjima, stenoza, arterioskleroza i restenoza, pod infekcionim oboljenjima oboljenja izazvana unicelularnim parazitima, pod nefrološkim oboljenjima lomerulonefritis, pod hronično neurodegenerativnim oboljenjima hantingtonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, Parkinsonova bolest, AIDS-demencija i Alchajmerova bolest, pod akutnim neurodegenerativnim oboljenjem ishemija mozga i neurotraumati, i pod viralnim infekcijama citomegalus-infekcije, herpes, hepatitis B ili C i HlV-oboljenja.
15. Patentni zahtev naznačen time, što lekovi sadrže najmanje jedno jedinjenje prema zahtevima 1 do 5.
16. Patentni zahtev naznačen time, što lekovi prema zahtevu 15 služe za lečenje raka, autoimunih oboljenja, kardiovaskularnih oboljenja, nefroloških oboljenja, neurodegenerativnih oboljenja i virusnih infekcija.
17. Patentni zahtev naznačen time, što su jedinjenja prema zahtevima 1 do 5 ili zahtevima 15 do 16 sa podesnim formulacionim materijama i materijama nosačima.
18. Patentni zahtev naznačen time, što su jedinjenja opšte formule I, prema zahtevima 1 do 5, i lekovi prema zahtevima 15 ili 16 inhibitori Polo-like kinaza.
19. Patentni zahtev naznačen time, što je primena prema zahtevu 18 naznačena time, daje kinaza Plkl, Plk2, Plk3 ili Plk4.
20. Patentni zahtev naznačen time, što se jedinjenja opšte formule I, prema zahtevima 1 do 5 primenjuju u obliku nekog farmaceutskog preparata za enteralnu, parenetralnu ili oralnu aplikaciju.
YUP-2006/0294A 2003-10-31 2004-10-26 Tiazolidinoni, njihovo dobijanje i primena kao lekova RS20060294A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10351744A DE10351744A1 (de) 2003-10-31 2003-10-31 Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2004/012242 WO2005042505A1 (de) 2003-10-31 2004-10-26 Thiozolidinone, deren herstellung und verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060294A true RS20060294A (sr) 2008-08-07

Family

ID=34530142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2006/0294A RS20060294A (sr) 2003-10-31 2004-10-26 Tiazolidinoni, njihovo dobijanje i primena kao lekova

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20070037862A1 (sr)
EP (1) EP1678153A1 (sr)
JP (1) JP2007509892A (sr)
KR (1) KR20060098374A (sr)
CN (1) CN1902185A (sr)
AR (1) AR046347A1 (sr)
AU (1) AU2004285682A1 (sr)
BR (1) BRPI0416005A (sr)
CA (1) CA2544267A1 (sr)
CR (1) CR8385A (sr)
DE (1) DE10351744A1 (sr)
EA (1) EA200600833A1 (sr)
EC (1) ECSP066588A (sr)
IL (1) IL175245A0 (sr)
NO (1) NO20062453L (sr)
PE (1) PE20050924A1 (sr)
RS (1) RS20060294A (sr)
TW (1) TW200530230A (sr)
WO (1) WO2005042505A1 (sr)
ZA (1) ZA200604432B (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008519590A (ja) 2004-11-12 2008-06-12 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 組換えニューカッスル病ウィルス
DE102004061503A1 (de) * 2004-12-15 2006-06-29 Schering Ag Metasubstituierte Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
BRPI0519040A2 (pt) * 2004-12-15 2009-01-13 Bayer Schering Pharma Ag tiazolidinonas metassubstituÍdas, sua produÇço e uso como medicamentos
DE102005005395A1 (de) 2005-02-03 2006-08-10 Schering Aktiengesellschaft Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102005055892A1 (de) * 2005-11-22 2007-05-24 Henkel Kgaa Neue Kupplerkomponenten
EP1989330A4 (en) * 2006-01-31 2009-10-21 Elan Pharm Inc ALPHA-SYNUCLEINE KINASE
US7504513B2 (en) 2006-02-27 2009-03-17 Hoffman-La Roche Inc. Thiazolyl-benzimidazoles
FR2904317A1 (fr) * 2006-07-27 2008-02-01 Inst Nat Sante Rech Med Analogues d'halogenobenzamides marques a titre de radiopharmaceutiques
EP2085390A1 (en) 2008-01-31 2009-08-05 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Labelled analogues of halobenzamides as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors
JP2011515072A (ja) * 2008-02-13 2011-05-19 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド α−シヌクレインキナーゼ
EP2100894A1 (en) 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Pyridopyrimidines used as Plk1 (polo-like kinase) inhibitors
EP2141163A1 (de) * 2008-07-02 2010-01-06 Bayer Schering Pharma AG Substituierte Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2010121675A2 (en) 2008-12-18 2010-10-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolyl-benzimidazoles
CN102584809B (zh) * 2011-01-14 2014-12-24 湘北威尔曼制药股份有限公司 胺基噻唑烷酮化合物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2014069434A1 (ja) * 2012-10-30 2014-05-08 カルナバイオサイエンス株式会社 新規チアゾリジノン誘導体
SG11201906644YA (en) * 2017-01-18 2019-08-27 Coherus Biosciences Inc Pparϒ agonist for the treatment of huntington's disease

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002252227A1 (en) * 2001-03-07 2002-09-24 Maxia Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of cancer and other proliferative diseases
US20060079503A1 (en) * 2002-05-03 2006-04-13 Schering Aktiengesellschaft Thiazolidinones and the use therof as polo-like kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005042505A1 (de) 2005-05-12
AU2004285682A1 (en) 2005-05-12
NO20062453L (no) 2006-07-28
KR20060098374A (ko) 2006-09-18
ZA200604432B (en) 2009-09-30
EA200600833A1 (ru) 2007-02-27
ECSP066588A (es) 2006-10-17
JP2007509892A (ja) 2007-04-19
DE10351744A1 (de) 2005-06-16
EP1678153A1 (de) 2006-07-12
PE20050924A1 (es) 2005-11-25
TW200530230A (en) 2005-09-16
CA2544267A1 (en) 2005-05-12
CN1902185A (zh) 2007-01-24
IL175245A0 (en) 2006-09-05
AR046347A1 (es) 2005-12-07
CR8385A (es) 2006-10-04
US20070037862A1 (en) 2007-02-15
BRPI0416005A (pt) 2007-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12295945B2 (en) Enantiomers of substituted thiazoles as antiviral compounds
JP2005538048A (ja) チアゾリジノン類、それらの生成及び医薬剤としての使用
RS20060294A (sr) Tiazolidinoni, njihovo dobijanje i primena kao lekova
US20100048891A1 (en) Metasubstituted thiazolidinones, their manufacture and use as a drug
US6566363B2 (en) Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them
JP2008529985A (ja) ポロ様キナーゼ（ｐｌｋ）のインヒビターとしてのチアゾリジノン類
KR20080003924A (ko) 염기성 질소를 갖지 않는 신규 티아졸리디논, 그의 제법,및 약제로서의 그의 용도
MXPA06004918A (en) Thiozolidinones, production and use thereof as medicaments
DE102004061503A1 (de) Metasubstituierte Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
KR20080005971A (ko) 염기성 질소를 갖지 않는 신규 티아졸리디논, 그의 제법,및 약제로서의 그의 용도
HK1114615A (en) Thiazolidinones as inhibitors of polo-like kinases (plk) as pharmaceutical agents
HK1114097A (en) Meta-substituted thiazolidinones, the production thereof and their use as medicaments
KR20070100830A (ko) 폴로형 키나제 (ｐｌｋ)의 억제제로서 사용하기 위한티아졸리디논