RS20060413A - Ne-dezintegrišući oralni čvrst sastav sa visokom dozom u vodi rastvorljivih lekova - Google Patents

Abstract

Obezbeđen je ne-dezintegrišući, ne-erodirajući, ne-bioadhezivni i ne-bubreći oralni farmaceutski sastav sa kontrolisanim otpuštanjem i postupak za dobijanje takvih sastava, pri čemu sastav sadrži bar jedan u vodi rastvorljiv aktivni sastojak u velikoj dozi; bar jedan razblaživač; bar jedno vezivo, i polimerni sistem koji sadrži bar jedan polimer za kontrolisanje otpuštanja, pri čemu sastav formulisan u pogodan dozni oblik održava svoj geometrijski oblik čak i kada je lek difundovao iz doznog oblika i obezbeđuje koncentracije aktivnog sastojka iznad efektivnih nivoa u dužim vremenskim periodima, opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima. Sastavi pogodno sadrže antibiotik(e) kao aktivni sastojak, još pogodnije amoksicilin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, polimorfe, estre i njihove derivate, najpogodnije amoksicilin natrijum, ili pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim antibioticima. Takođe su opisani sastavi sa kontrolisanim otpuštanjem koji obezbeđuju početno otpuštanje od približno 20%-40% aktivnog sastojka u toku jednog sata radi postizanja nivoa u krvi ekvivalentnih minimalnoj inhibitornoj koncentraciji, uz održavanje ovih nivoa u toku dužeg vremenskog perioda. Pogodni polimerni sisemi su polivinilpirolidon/polivinilacetat kopolimer (Kollidon®SR), amonium metakrilat kopolimer (Na primer Eudragit RS) ili etil celuloza.

Description

NE-DEZINTEGRIŠUĆIORALNI ČVRST SASTAV SA VISOKOM DOZOM U VODI

RASTVORLJIVIH LEKOVA

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske sastave sa kontrolisanim otpuštanjem koji sadrže najmanje jednu visoku dozu u vodi rastvorljivog aktivnog sastojka, i postupak za dobijanje takvih sastava, koji pogodno sadrže antibiotik(e) kao aktivni sastojak, još pogodnije Amoksicilin natrijum ili sam ili u kombinaciji sa drugim antibioticima. Sastavi sa kontrolisanim otpuštanjem su ne-dezintegrišućeg, ne-erudirajućeg, ne-bioadhezivnog i ne-bubrećeg tipa, predviđeni da zadrže svoj geometrijski oblik pri prolasku kroz gastro-intestinalni trakt.

Sastav sa kontrolisanim otpuštanjem je koristan u obezbeđivanju terapeutski efektivnih nivoa pomenutog aktivnog sastojka u toku dužih vremenskih perioda. Staviše, očekuje se da pomenuti sastav ne utiče nepovoljno na bioraspoloživost aktivnog sastojka pri uslovima uzimanja hrane ili uzdržavanja od nje.

Pozadina pronalaska

Amoksicilin je beta-laktam koji se uveliko koristi kao antibiotik širokog spektra za tretiranje različitih uobičajenih bakterijskih infekcija. Poznato je da je Amoksicilin podložan inhibiranju od strane beta-laktamaza koje proizvode rezistentni organizmi. Amoksicilin je dostupan u različitim formulacijama, kao što su na primer kapsule, tablete, suvi prahovi za rekonstituciju, tablete za žvakanje, disperzibilne tablete itd. Amoksicilin je dostupan u obliku tableta različitih jačina, kao što su od 250 mg, 500 mg, 875 mg, itd. Standardna doza za odrasle je 250 mg do 500 mg tri puta dnevno (tid). Pored toga, tablete od 800 mg su predviđene za doziranje dva puta dnevno (bid) umesto 500 mg tri puta dnevno (tid). Velike doze od 3 g, dva puta dnevno (bid) se preporučuju za tretiranje ponovljenih gnojnih infekcija respiratornog trakta. Upotreba 1 g Amoksicilina se preporučuje kao jedan deo kombinovane terapije, radi iskorenjivanja helicobacter pylori kod oboljenja peptičkog ulkusa.

U prošlosti su činjeni pokušaji da se razviju formulacije Amoksicilina sa modifikovanim/kontrolisanim otpuštanjem. Takve tablete sa modifikovanim/kontrolisanim otpuštanjem mogu da obezbede bolju saradnju pacijenta s obzirom da se uzimaju dva puta dnevno u poređenju sa dozama od 500 mg koje se uzimaju tri puta dnevno.

Evropski patent broj EP 1044680 opisuje dvoslojne tablete koje sadrže dozu sa trenutnim otpuštanjem dela Amoksicilina i kalijum klavulanat i dozu sa kontrolisanim otpuštanjem drugog dela Amoksicilina. Sloj sa kontrolisanim otpuštanjem je hidrofilna matrica. Kod gore pomenutog sastava nedostatak je što zahteva velike količine inertnih punioca za pripremanje dvoslojnih tableta. Ovo u kombinaciji sa velikom dozom amoksicilina rezultuje u proizvodu koji je suviše masivan i težak za davanje.

Američki patent br. 5,690,959 opisuje sastav dobijen korišćenjem hidrofobnog materijala proizvedenog postupkom termalne infuzije. Amoksicilin, s obzirom da je temperaturno osetljiv, može da podlegne degradaciji ukoliko se izloži visokim temperaturama u dužim vremenskim periodima.

Američki patent br. 6,399,086 opisuje farmaceutski sastav amoksicilina gde se 50% leka oslobađa u toku 3-4 sata. Pomenuti sastav je baziran na hidrofilnim erodibilnim polimerima.

Američki patent 6,368,635 opisuje sastav sa čvrstom matricom koji je čvrst na sobnoj temperaturi, koji sadrži viskogeno sredstvo, kao što je polimer akrilne kiseline, sposoban da poveća viskozitet u kontaktu sa vodom, kada je dispergovan bar u okolini površinskog sloja čestice matrice koja sadrži poliglicerol estar masne kiseline ili lipid i aktivni sastojak. Matrica može da bude takva da je čestica matrice koja sadrži poliglicerol estar masne kiseline ili lipid i aktivni sastojak prevučena sa smešom za prevlačenje koja sadrži bar jedno viskogeno sredstvo. Takav sastav može da prijanja za digestivni trakt i ostane tamo u dužem vremenskom periodu, čime se povećava bioraspoloživost aktivnog sastojka. Takve čestice koje prijanjaju sa sluzokožu želuca imaju nepredvidivo vreme boravka u želucu i vrlo su podložne uticaju želudačnog sadržaja. Bioraspoloživost aktivnih sastojaka iz takvih sastava je vrlo promenljiva.

Evropski patent br. EP0526862 opisuje farmaceutski sastav Amoksicilina sa produženim prisustvom kao posledicom velike gustine sastava. Nedostatak pomenutog sastava je što ne-uniformno otpuštanje aktivnog sastojka do koga dolazi zbog promenljivog prolaska tableta u creva zbog same gustine, dovodi do značajnog gubitka bioraspoloživosti.

PCT publikacija br. WO 200384510 opisuje specifične formulacije u obliku dvoslojnih

tableta koje sadrže kombinaciju antihistaminika i dekongenstanta. Druga odvojena zona dvoslojne tablete sadrži dekongestantni lek i drugi materijal kao osnovu nosača, pri čemu taj drugi materijal kao osnova nosača sadrži smešu bar jednog jedinjenja za zadržavanje otpuštanja i bar jedno farmaceutski prihvatljivo sredstvo za kliženje ili lubrikant, i gde drugi materijal kao osnova nosača obezbeđuje zadržano otpuštanje dekongestanta. Pomenuta publikacija ne pominje kao neophodnu uotrebu bar jednog razblaživača i veziva zajedno sa polimernim sistemom koji obuhvata bar jedan polimer za kontrolu otpuštanja radi dobijanja ne-dezintegrišućih, ne-erodirajućih, ne-bioadhezivnih i ne-bubrećih oralnih farmaceutskih sastava sa kontrolisanim otpuštanjem, pri čemu se lek pogodno oslobađa difuzijom.

PCT publikacija br. WO 2002012700 se odnosi specifično na dozni oblik koji sadrži kombinaciju velike doze vrlo rastvorljivog aktivnog sastojka sa modifikovanim otpuštanjem i male doze aktivnog sastojka sa trenutnim otpuštanjem pogodnim za gutanje; koji obuhvata dualnu tehniku zadržavanja radi kontrolisanja otpuštanja velike doze, aktivni sastojak velike rastvorljivosti, pri čemu pomenuti dozni oblik sadrži unutrašnji deo koji ima malu dozu aktivnog sastojka sa trenutnim otpuštanjem i spoljni deo koji sadrži veliku dozu aktivnog sastojka sa modifikovanim otpuštanjem, gde spoljni deo sadrži a) mikro čestice matrice i b) prevlaku na mikro česticama matrice.

Hilton i Deasy, [J. Pharm. Sci. 82(7): 737-743 (1993)] opisuje tablete Amoksicilin trihidrata sa kontrolisanim otpuštanjem bazirane na enteričkom polimeru acetat sukcinatu hidroksipropilmetil celuloze. Ovaj polimer suzbija otpuštanje leka u prisustvu želudačnog pH, ali može da pojača njegovo otpuštanje u tankom crevu. Studije sa jednom dozom sa grupom pacijenata uzdržavanih od hrane pokazale su da su

tablete imale relativnu bioraspoloživost od samo 64,4%, verovatno zbog slabije apsorpcije Amoksicilina iz daljeg jejunuma i ileuma, nego iz duodenuma i bližeg jejunuma. Drugi farmakokinetički parametri su potvrdili da ne postoji terapeutska prednost ovih faktora u odnosu na ekvivalentnu dozu uobičajenih kapsula.

Hilton i Deasy [Int. J. Pharm. 86(l):79-88 (1992)] takođe opisuje plutajuću tabletu Amoksicilin trihidrata. Prvo je formirana dvoslojna tableta kod koje se sloj leka sa kontrolisanim otpuštanjem sastojao od Amoksicilina i hidroksipropil celuloze. Ovaj sloj je bio vezan za sloj koji je generisao gas. Međutim, kada su dva sloja spajana, kompozitna tableta nije plutala i prerano se cepala duž spoja dva sloja. Zbog toga je odlučeno da se napusti ovakav prilaz u prilog plutajućoj tableti sa jednim slojem. Ova tableta je ostala da pluta 6 sati i imala je zadovoljavajuće zadržano otpuštanje in vitro. Međutim, u poređenju sa uobičajenim kapsulama od 500 mg ekvivalentne doze Amoksicilina kod pacijenata uzdržavanih od hrane, relativna bioraspoloživost tableta je bila 80.5% i drugi farmakokinetički parametri T(0.1 mug/ml) i T(0.5 mug/ml) koji su odgovarali dužini vremena u kome su nivoi seruma ostali veći ili jednaki 0.1 mug/ml i 0.5 mug/ml, respektivno, ukazali su da nije došlo do poboljšanja efikasnosti.

Uchida et al. [Chem. Pharm. Buli. 37(12):3416-3419 (1989)] opisuje dobijanje Amoksicilina, mikrokapsuliranog u etil celulozi. Ove mikro-kapsule su ispoljile efekat zadržanog otpuštanja kada su davane psima. Međutim, takav efekat je mogao da se predvidi, pošto je želudačni pH kod pasa na kojima su izvođeni testovi, znatno viši od ljudskog (pH od oko 6 kod bigl pasa, u poređenju sa pH 2 kod ljudi). Amoksicilin je mnogo manje rastvorljiv pri pH 6 nego pri pH 2. Očekivalo bi se da se dobije vrlo brzo otpuštanje leka iz istih mikrokapsula kada se daju ljudima. Otuda, takva kombinacija ne bi obezbedila kontrolisano otpuštanje Amoksicilina.

Arancibia et al. [Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 25(2):97-100 (1987)] su ispitivali farmakokinetiku i bioraspoloživost Amoksicilin trihidrata. Radilo se o

tabletama sa kontrolisanim otpuštanjem, čiji sastav nije opisan. U svakom slučaju, nikakav lek nije detektovan 8 sati posle oralnog davanja, pa otuda ova formulacija nema prednost u odnosu na uobičajene formulacije.

Neki od sastava komentarisani u stanju tehnike su dobijeni korišćenjem hidrofilnih polimera koji imaju sposobnost bubrenja. Međutim, ovi sastavi zahtevaju upotrebu sredstava za kontrolu otpuštanja u prekomernim količinama. Ovo, u kombinaciji sa visokom dozom amoksicilina, rezultuje u proizvodu koji je suviše velike mase da bi se davao oralno. Pored toga, na ove proizvode značajno utiče hrana, što dovodi do promenljive bioraspoloživosti. Drugi prilaz u stanju tehnike obuhvata upotrebu bioadhezivnih polimera. Takvi proizvodi su vrlo promenljivi, s obzirom da je bioadhezivnost svojstvo koje značajno zavisi od želudačnih sadržaja. Prisustvo hrane u stomaku smanjuje bioadhezivna svojstva, što dovodi do smanjene bioraspoloživosti. Treći prilaz komentarisan u stanju tehnike opisuje upotrebu enteričkih polimera. Pošto se Amoksicilin apsorbuje prvenstveno iz prednjeg dela tankog creva, enteričko otpuštanje leka rezultuje u gubitku bioraspoloživosti. Zbog toga, još uvek postoji potreba za razvijanjem sastava amoksicilina sa kontrolisanim otpuštanjem, bilo samog, bilo u kombinaciji sa drugim antibioticima, lišenih gore pomenutih ograničenja.

Suština pronalaska

Cilj ovog pronalaska je da obezbedi ne-dezintegrišući, ne-erodirajući, ne-bioadhezivni i ne-bubreći oralni farmaceutski sastav sa kontrolisanim otpuštanjem koji sadrži bar jedan u vodi rastvorljiv aktivni sastojak u velikoj dozi, bar jedan razblaživač, bar jedno vezivo, i polimerni sistem koji sadrži bar jedan polimer za kontrolisanje otpuštanja, pri čemu sastav formulisan u pogodan dozni oblik održava svoj geometrijski oblik čak i kada je lek difundovao iz doznog oblika i obezbeđuje koncentracije aktivnog sastojka iznad efektivnih nivoa u dužim vremenskim periodima, opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima.

Cilj ovog pronalaska je da obezbedi ne-dezintegrišući, ne-erodirajući, ne-bioadhezivni i ne-bubreći oralni farmaceutski sastav sa kontrolisanim otpuštanjem koji sadrži bar jedan u vodi rastvorljiv aktivni sastojak u velikoj dozi, pogodno antibiotik, još pogodnije amoksicilin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, polimorfe, estre, ili njihove derivate, najpogodnije amoksicilin natrijum; bar jedan razblaživač, bar jedno vezivo, i polimerni sistem koji sadrži bar jedan polimer za kontrolisanje otpuštanja, pri čemu sastav formulisan u pogodan dozni oblik održava svoj geometrijski oblik čak i kada je lek difundovao iz doznog oblika i obezbeđuje koncentracije aktivnog sastojka iznad efektivnih nivoa u dužim vremenskim periodima, opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima.

Takođe je cilj ovog pronalaska je da obezbedi sastav sa kontrolisanim otpuštanjem koji sadrži antibiotik kao aktivni sastojak u kombinaciji sa bar još jednim drugim antibiotikom.

Dalji cilj ovog pronalaska je da obezbedi sastav sa kontrolisanim otpuštanjem, pri čemu sastav obezbeđuje početni nivo otpuštanja od približno 20% do 40% aktivnog sastojka u toku jednog sata radi postizanja nivoa u krvi ekvivalentnih minimalnoj inhibitornoj koncentraciji, uz održavanje ovih nivoa u dužem vremenskom periodu.

Još jedan cilj ovog pronalaska je da obezbedi postupak za dobijanje takvog sastava, koji obuhvata sledeće faze:

i) mešanje aktivnog sastojka(-aka), razblaživača, veziva i polimera,

ii) opciono dodavanje jednog ili više drugih farmaceutski prihvatljivih inertnih

punioca, i

iii) formulaciju smeše u pogodan dozni oblik.

Detaljan opis pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na ne-dezintegrišući i ne-erodirajući, ne-bioadhezivni i ne-bubreći oralni farmaceutski sastav sa kontrolisanim otpuštanjem koji sadrži bar jedan u vodi rastvorljiv aktivni sastojak u velikoj dozi, bar jedan razblaživač, bar jedno vezivo, i polimerni sistem koji sadrži bar jedan polimer za kontrolisanje otpuštanja, opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima.

Sastav je formulisan u pogodan dozni oblik koji održava svoj geometrijski oblik čak i kada je lek difundovao iz doznog oblika i obezbeđuje koncentracije aktivnog sastojka iznad efektivnih nivoa u dužim vremenskim periodima.

Aktivni sastojak ovog pronalaska može da bude izabran iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži u vodi rastvorljive lekove u velikoj dozi, kao što je metformin, kalijum hlorid, nikotinsku kiselinu, fenformin, klindamicin, ciprofloksacin, eritromicin, kvetiapin, balzalazid, natrijum valproat, nikotinsku kiselinu, vankomicin, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove derivate.

Aktivni sastojak ovog pronalaska je izabran iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži antibiotike, kao što su cefalosporini i penicilini, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, polimorfe, estre i njihove derivate. Aktivni sastojak je pogodno antibiotik, još pogodnije amoksicilin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, polimorfi, estri, i njihovi derivati, najpogodnije amoksicilin natrijum.

U drugom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na formulacije Amoksiciln natrijuma sa kontrolisanim otpuštanjem za održavanje koncentracija iznad efektivnih nivoa, u dužim vremenskim periodima. Mehanizam otpuštanja obuhvata prevenstveno difuziju i proizvod je u obliku ne-dezintegrišuće tablete. Tableta zadržava svoj geometrijski oblik čak i kada je lek difundovao iz sistema. Takođe je nađeno da formulacija ima jedinstven profil otpuštanja sa monolitnom strukturom. Ona daje početnu brzinu otpuštanja od 20%-40% u toku jednog sata radi postizanja nivoa u krvi ekvivalentnih minimalnoj inhibitornoj koncentraciji, uz održavanje tih nivoa u toku dužeg vremenskog perioda. U drugom ostvarenju ovog pronalaska, tablete sa kontrolisanim orpuštanjem dobijene upotrebom pomenutog sastava mogu da obezbede bolju saradnju pacijenta s obzirom da treba da se uzimaju dva puta dnevno u poređenju sa dozom od 500 mg koja se uzima tri puta dnevno.

Pronalazak se odnosi na formulacije antibiotika sa kontrolisanim otpuštanjem koji se koristi ili sam ili u kombinaciji sa drugim antibiotikom(-cima) za održavanje koncentracija iznad efektivnih nivoa, u dužim vremenskim periodima. Pogodno, pronalazak se odnosi na formulaciju Amoksicilin natrijuma sa kontrolisanim otpuštanjem. Mehanizam otpuštanja obuhvata prvenstveno difuziju i proizvod je u obliku ne-dezintegrišuće tablete. Tableta održava svoj geometrijski oblik čak i pošto je lek difundovao kroz sistem.

Nikotinska kiselina, takođe poznata kao „niacin", dugo je korišćena u lečenju hiperlipidemije. Za ovo jedinjenje se dugo zna da ispoljava povoljno dejstvo na smanjenje ukupnog holesterola, lipoproteina male gustine ili ,,LDL holesterola", triglicerida i apolipoproteina (Lp(a)) kod ljudi, dok utiče na povećanje poželjnih lipoproteina velike gustine ili ,,HDL holesterola". Međutim, postoji tendencija da upotreba nikotinske kiseline bude ograničena zbog sporednih efekata koje izaziva kao što je crvenilo kože i nepogodni režimi doziranja. Najveći broj formulacija nikotinske kiseline su dozni oblici tipa koji može da nabubri i da se dezintegriše baziranog na hidroksipropil metilcelulozi (HPMC), koji obezbeđuju prvenstveno nepredvidljivo otpuštanje leka u toku dužeg vremenskog perioda i imaju neobične profile koncentracije leka u plazmi. U jednom ostvarenju, aktivni sastojak sadašnjeg farmaceutskog sastava je nikotinska kiselina, ili njene farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi derivati.

U drugom ostvarenju, sastav ovog pronalaska obezbeđuje početnu količinu otpuštanja od približno 20%-40% aktivnog sastojka u toku jednog sata radi postizanja nivoa u krvi ekvivalentnih minimalnoj inhibitornoj koncentraciji, uz održavanje tih nivoa u dužem vremenskom periodu.

U jednom ostvarenju ovog pronalaska, sastav sa kontolisanim otpuštanjem sadrži antibiotik kao aktivni sastojak u kombinaciji sa bar još jednim različitim antibiotikom. Antibiotici su izabrani iz grupe, ali nisu ograničeni na nju, koja sadrži amoksicilin, ampicilin, kloksacilin, klavulansku kiselinu, cefalosporine, i slično, ili farmaceutski prihvatljive njihove soli, ili derivate.

U sadašnjem pronalasku, razblaživač se bira iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži laktozu, celulozu, mikrokristalnu celulozu, manitol, dikalcijum fosfat, preželatinizirani škrob, i slično, koji se koriste ili pojedinačno, ili u međusobnim kombinacijama. Pogodno je razblaživač koji se koristi laktoza.

U ovom pronalasku, vezivo je izabrano iz grupe, ali nije ograničeno na nju, koja sadrži polivinilpirolidon, derivate celuloze kao što je hidroksipropil metilceluloza, polimere metakrilne kiseline, polimere akrilne kiseline, i slično.

Polimerni sistem ovog pronalaska sadrži bar jedan polimer za kontrolu otpuštanja koji je izabran iz grupe koja sadrži polivinilpirolidon/polivinilacetat kopolimer (Kollidon® SR), polimere metakrilne kiseline, polimere akrilne kiseline, derivate celuloze, i slično. Pogodno polimerni sistem sadrži polimer metakrilne kiseline i polivinilpirolidon/polivinilacetat kopolimer. Još pogodnije, polimerni sistem sadrži polivinilpirolidon/polivinilacetat kopolimer. Polimer metakrilne kiseline je izabran iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži Eudragit® (Degussa) kao što je Amonijum Metakrilat Kopolimer tipa A USP (Eudragit® RL), Amonijum Metakrilat Kopolimer tipaB USP (Eudragit® RS), Eudragit® RSPO, Eudragit® RLPO, i Eudragit® RS30D.

Odnos polimera metakrilne kiseline i polivinilpirolidon/polivinilacetat kopolimera je 20:1 do 1:20 po masi sastava, pogodno, 10:1 do 1:10 po masi sastava.

Farmaceutski prihvatljivi inertni punioci ovog pronalaska su izabrani iz grupe koja sadrži razblaživače, dezintegrante, veziva, punioce, sredstva za punjenje, antiadherentna sredstva, anti-oksidante, pufere, kolorante, aromate, sredstva za prevlačenje, plastifikatore, organske rastvarače, stabilizatore, zaštitna sredstva, lubrikante, sredstva za kliženje, helatna sredstva, i slično poznato u nauci.

U ostvarenju, lubrikant(i) koji se koriste u ovom pronalasku su izabrani iz grupe, ali nisu ograničeni na nju, koja sadrži stearinsku kiselinu, magnezijum stearat, cink stearat, gliceril behenat, cetostearil alkohol, hidrogenovano biljno ulje, i slično, koji se koriste ili pojedinačno ili u međusobnim kombinacijama.

U ostvarenju ovog pronalaska obezbeđen je postupak za dobijanje sastava prema zahtevu 1, koji obuhvata sledeće faze:

i) mešanje aktivnog sastojka(-aka), razblaživača, veziva i polimera,

ii) opciono dodavanje jednog ili više drugih farmaceutski prihvatljivih inertnih

punioca, i

iii) formulaciju smeše u pogodan dozni oblik.

U jednom ostvarenju, sastav ovog pronalaska je u obliku tableta. Tablete mogu da se pripreme ili direktnom kompresijom, suvom kompresijom (sabijanjem), ili granulacijom. U pogodnom ostvarenju ovog pronalaska, oralni sastav je u obliku direktno komprimovane tablete.

Tehnika granulacije je ili vodena ili ne-vodena. Pogodno, tablete ovog pronalaska su dobijene ne-vodenom granulacionom tehnikom. Ne-vodeni rastvarač je izabran iz grupe koja sadrži etanol ili izopropil alkohol.

Ovaj pronalazak se odnosi na formulaciju antibiotika sa kontrolisanim otpuštanjem, ili samog ili u kombinaciji sa drugim antibiotikom(-icima), koja je ne-mukoadhezivni, ne-dezintegrišući, ne-bubreći i ne-erodirajući proizvod.

U ostvarenju, pronalazak opisuje ne-mukoadhezivni, ne-dezintegrišući, ne-bubreći i ne-erodirajući tip formulacije Amoksicilin natrijuma sa kontrolisanim otpuštanjem. Pomenuti sastav zadržava svoj geometrijski oblik za vreme svog boravka u gastro-intestinalnom traktu. Proizvod ima takođe prednost što je minimalno podložan uticaju hrane. Otpuštanje leka iz proizvoda vrši se prvenstveno mehanizmom difuzije. Formulacije sa kontrolisanim otpuštanjem dobijene prema ovom pronalasku ne gube svoj geometrijski oblik u toku prolaska kroz gastro-intestinalni trakt. Takva formulacija ne uključuje upotrebu bubrećih polimera, hidrofobnih voskastih materijala ili mukoadhezivnih sredstava. Sastav sa kontrolisanim otpuštanjem ovog pronalaska može da bude formulisan u oralne dozne oblike kao što su tablete, kapsule i slično. Primeri dati dole služe da ilustruju ostvarenja pronalaska. Međutim, oni nemaju nameru da ograniče obim ovog pronalaska.

PRIMERI

Primer 1

Prosejati sastojke (i) do (vi). Odvojeno izmešati (i), (ii), (iii) i (iv). Sabiti i rastresti smešu. Pomešati sa sastojcima (v) i (vi), prethodno prosejanim i držanim odvojeno. Komprimovati u tablete.

Primer 2

Prosejati sastojke (i), (ii), (iii) i (iv) i promešati. Rastvoriti (v) u (vi) i granulirati smešu. Osušiti i srediti granule po vevličini. Pomešati sastojke (vii) i (viii), prethodno prosejane i držane odvojeno. Komprimovati u tablete.

Primer 3

Prosejati sastojke (i) do (vi). Odvojeno izmešati (i), (ii), (iii), (iv) i (v). Sabiti i rastresti smešu. Pomešati sa sastojcima (vi) i (vii), prethodno prosejanim i držanim odvojeno. Komprimovati u tablete.

Primer 4

Prosejati sastojke (i), (ii), (iii) i (iv) i promešati. Rastvoriti (v) u (vi) i granulirati smešu. Osušiti i srediti granule po vevličini. Pomešati sastojke (vii) i (viii), prethodno prosejane i držane odvojeno. Komprimovati u tablete.

Primer 5

Prosejati sastojke (i), (ii) i (iii) i promešati. Rastvoriti (iv) u (v) i granulirati smešu. Osušiti i srediti granule po vevličini. Pomešati sastojke (vi) i (vii), prethodno prosejane i držane odvojeno. Komprimovati u tablete.

Primer 6

A Satav granula Amoksicilina sa kontrolisanim otpuštanjem

Postupak:

1. Prosejati sastojke A (i), A (ii), i A (iii) i promešati. Rastvoriti A (iv) u A (v) i granulirati smešu. Osušiti i srediti granule po vevličini. Pomešati sastojke A (vi) i A (vii), prethodno prosejane.

2. Prosejati smešu B.

3. Komprimovati granule iz faze 1 i faze 2 u tablete sa umetnutim slojem, gde je smeša klavulanat kalijuma umetnuta u tablete od amoksicilin granula.

Primer 7

A Satav granula Amoksicilina sa kontrolisanim otpuštanjem

Postupak:

1. Prosejati sastojke (i), (ii) i (iii) i promešati.

2. Rastvoriti (iv) u (v) i granulirati smešu.

3. Osušiti i srediti granule po veličini i pomešati sastojke (vi) i (vii), prethodno prosejane.

B.Sastavgranula Klavulanat kalij uma

Postupak :

1. Pomešati (i), (ii), (iii) i (iv).

2. Sabiti i rastresti smešu iz faze 1 i propustiti kroz sito veličine meša 30.

C. Kompresija u dvoslojne tablete

Komprimovati granule amoksicilina sa kontrolisanim otpuštanjem i granule klavulanat kalijuma u dvoslojne tablete.

Primer 8

Postupak:

1. Pomešati nikotinsku kiselinu, laktozu i Eudragit RSPO (40 mg) i propustiti kroz sito veličine 40 meša.

2. Rastvoriti Eudragit RSPO (20 mg) i stearinsku kiselinu u IPA i dihlormetanu.

3. Granulirati materijal iz faze 1 sa materijalom iz faze 2 i osušiti granule.

4. Posle sušenja granula, propustiti ih kroz sito veličine 60 meša.

5. Propustiti magnezijum stearat i stearinsku kiselinu kroz sito veličine meša 40 i pomešati sa osušenim granulama.

6. Komprimovati izmešanu masu u tablete.

7. Sušiti tablete na 60°C 18 sati.

Primer 9

Postupak:

1. Pomešati ciprofloksacin, laktozu i Eudragit RSPO (20 mg) i propustiti kroz sito veličine 40 meša. 2. Rastvoriti Eudragit RSPO (10 mg), Eudragit RLPO i stearinsku kiselinu u IPA i dihlormetanu.

3. Granulirati materijal iz faze 1 sa materijalom iz faze 2 i osušiti granule.

4. Posle sušenja granula, propustiti ih kroz sito veličine 60 meša.

5. Propustiti magnezijum stearat i stearinsku kiselinu kroz sito veličine meša 40 i pomešati sa osušenim granulama. 6. Komprimovati izmešanu masu u tablete. 7. Sušiti tablete na 60°C 18 sati.

Primer 10

Postupak:

1. Pomešati nikotinsku kiselinu, laktozu i Eudragit RSPO i propustiti kroz sito veličine 40 meša.

2. Rastvoriti Eudragit RLPO i etil celulozu u IPA i dihlormetanu.

3. Granulirati materijal iz faze 1 sa materijalom iz faze 2 i osušiti granule.

4. Posle sušenja granula, propustiti ih kroz sito veličine 60 meša.

5. Propustiti magnezijum stearat i stearinsku kiselinu kroz sito veličine meša 40 i pomešati sa osušenim granulama.

6. Komprimovati izmešanu masu u tablete.

7. Sušiti tablete na 60°C 18 sati.

Primer 11

Postupak: 1. Pomešati eritromicin, laktozu i Eudragit RSPO i propustiti kroz sito veličine 40 meša.

2. Rastvoriti Eudragit RLPO i etil celulozu u IPA i dihlormetanu.

3. Granulirati materijal iz faze 1 sa materijalom iz faze 2 i osušiti granule.

4. Posle sušenja granula, propustiti ih kroz sito veličine 60 meša.

5. Propustiti magnezijum stearat i gliceril behenat kroz sito veličine meša 40 i pomešati sa osušenim granulama.

6. Komprimovati izmešanu masu u tablete.

7. Sušiti tablete na 60°C 18 sati.

Primer 12

Postupak:

1. Pomešati nikotinsku kiselinu, laktozu i Eudragit RSPO i propustiti kroz sito veličine 40 meša.

2. Rastvoriti Eudragit RLPO i etil celulozu u EPA i dihlormetanu.

3. Granulirati materijal iz faze 1 sa materijalom iz faze 2 i osušiti granule.

4. Posle sušenja granula, propustiti ih kroz sito veličine 60 meša.

5. Propustiti magnezijum stearat i stearinsku kiselinu kroz sito veličine meša 40 i pomešati sa osušenim granulama.

6. Komprimovati izmešanu masu u tablete.

7. Sušiti tablete na 60°C 18 sati.

Primer 13

Postupak:

1. Propustiti niacin, laktozu, stearinsku kiselinu i Eudragit RSPO kroz sito veličine

40 meša i promešati.

2. Dispergovati Eudragit RS30D u vodi i neutralisati Eudragit RS30D sa natrijum hidroksidom. Granulirati masu iz faze 1.

3. Osušiti granule i propustiti kroz sito veličine meša 16.

4. Propustiti magnezijum stearat i stearinsku kiselinu kroz sito veličine meša 40 i pomešati sa osušenim granulama.

5. Komprimovati izmešanu masu u tablete.

6. Sušiti tablete na 60°C 18 sati.

Primer 14

Postupak:

1. Pomešati metformin hidrohlorid, laktozu i Eudragit RSPO (40 mg) i propustiti kroz sito veličine 40 meša.

2. Rastvoriti Eudragit RSPO (20 mg) i stearinsku kiselinu u IPA i dihlormetanu.

3. Granulirati materijal iz faze 1 sa materijalom iz faze 2 i osušiti granule.

4. Posle sušenja granula, propustiti ih kroz sito veličine meša 60.

5. Propustiti magnezijum stearat i stearinsku kiselinu kroz sito veličine meša 40 i pomešati sa osušenim granulama.

6. Komprimovati izmešanu masu u tablete.

7. Sušiti tablete na 60°C 18 sati.

Primer 15

Postupak:

1. Pomešati metformin hidrohlorid, laktozu i Eudragit RSPO i propustiti kroz sito veličine 40 meša.

2. Rastvoriti Eudragit RLPO i etil celulozu u IPA i dihlormetanu.

3. Granulirati materijal iz faze 1 sa materijalom iz faze 2 i osušiti granule.

4. Posle sušenja granula, propustiti ih kroz sito veličine meša 60.

5. Propustiti magnezijum stearat i stearinsku kiselinu kroz sito veličine meša 40 i pomešati sa osušenim granulama.

6. Komprimovati izmešanu masu u tablete.

7. Sušiti tablete na 60°C 18 sati.

Claims (35)

1. Ne-dezintegrišući, ne-erodirajući, ne-bioadhezivni i ne-bubreći oralni farmaceutski sastav sa kontrolisanim otpuštanjem, naznačen time, što sadrži bar jedan u vodi rastvorljiv aktivni sastojak u velikoj dozi, bar jedan razblaživač, bar jedno vezivo, i polimerni sistem koji sadrži bar jedan polimer za kontrolisanje otpuštanja, pri čemu sastav formulisan u pogodan dozni oblik održava svoj geometrijski oblik čak i kada je lek difundovao iz doznog oblika i obezbeđuje koncentracije aktivnog sastojka iznad efektivnih nivoa u dužim vremenskim periodima, opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima.

2. Sastav prema zahtevu 1, n a z n a č e n t i m e, što je pomenuti aktivni sastojak izabran iz grupe koja sadrži antibiotike, kao što su cefalosporini i penicilini, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, polimorfe, estre i njihove derivate.

3. Sastav prema zahtevu 1, n a z n a č e n t i m e, što je pomenuti aktivni sastojak amoksicilin natrijum.

4. Sastav prema zahtevu 1, n a z n a č e n t i m e, što je aktivni sastojak nikotinska kiselina, ili njena farmaceutski prihvatljiva so ili njeni derivati.

5. Sastav prema zahtevima 1 do 4, n a z n a č e n t i m e, što sastav obezbeđuje početno otpuštanje od približno 20%-40% aktivnog sastojka u toku jednog sata radi postizanja nivoa u krvi ekvivalentnih minimalnoj inhibitornoj koncentraciji, uz održavanje ovih nivoa u toku dužeg vremenskog perioda.

6. Sastav prema zahtevu 1, n a z n a č e n ti m e, što sadrži bar dva aktivna sastojka izabrana iz grupe koja sadrži amoksicilin, ampicilin, kloksacilin, klavulansku kiselinu i cefalosporine, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove derivate.

7. Sastav prema zahtevu 1, n a z n a č e n t i m e, što se razblaživač bira iz grupe koja sadrži laktozu, celulozu, mikrokristalnu celulozu, manitol, dikalcijum fosfat, preželatinizirani škrob, koji se koriste ili pojedinačno, ili u međusobnim kombinacijama.

8. Sastav prema zahtevu 7, n a z n a č e n t i m e, što je razblaživač laktoza.

9. Sastav prema zahtevu 1,naznačen time, što je vezivo izabrano iz grupe koja sadrži polivinilpirolidon, derivate celuloze kao što je hidroksipropil metilceluloza, polimere metakrilne kiseline, i polimere akrilne kiseline.

10. Sastav prema zahtevu 1,naznačen time, što polimerni sistem sadrži polimere izabrane iz grupe koja sadrži polivinilpirolidon/polivinilacetat kopolimer; polimere metakrilne kiseline, polimere akrilne kiseline i derivate celuloze, ili njihove smeše.

11. Sastav prema zahtevu 10, n a z n a č e n t i m e, što polimerni sistem sadrži polivinilpirolidon/polivinilacetat kopolimer.

12. Sastav prema zahtevu 10, n a z n a č e n t i m e, što polimerni sistem sadrži polimer metakrilne kiseline i polivinilpirolidon/polivinil acetat kopolimer.

13. Sastav prema zahtevu 12, n a z n a č e n t i m e, što je polimer metakrilne kiseline izabran iz grupe koja sadrži Amonijum metakrilat kopolimer tipa A USP i Amonijum metakrilat kopolimer tipa B USP.

14. Sastav prema zahtevu 12, n a z n a č e n t i m e, što je odnos polimera metakrilne kiseline i polivinilpirolidon/polivinilacetat kopolimera 20:1 do 1:20 u odnosu na masu sastava.

15. Sastav prema zahtevu 1, n a z n a č e n t i m e, što su farmaceutski prihvatljivi punioci izabrani iz grupe koja sadrži dezintegrante, veziva, punioce, sredstva za punjenje, antiadherentna sredstva, anti-oksidante, pufere, kolorante, aromate, sredstva za prevlačenje, plastifikatore, organske rastvarače, kolorante, stabilizatore, zaštitna sredstva, lubrikante, sredstva za kliženje i helatna sredstva.

16. Sastav prema zahtevima 1 do 15, n a z n a č e n t i m e, što je formulisan u tablete, kapsule i slično.

17. Sastav prema zahtevu 16, n a z n a č e n t i m e, što je u obliku direktno komprimovane tablete.

18. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time, što obuhvata sledeće faze: i) mešanje aktivnih sastojaka, razblaživača, veziva i polimera, ii) opciono dodavanje jednog ili više drugih farmaceutski prihvatljivih inertnih punioca, i iii) formulisanje smeše u pogodan dozni oblik.

19. Postupak prema zahtevu 18, n a z n a č e n t i m e, što je pomenuti aktivni sastojak izabran iz grupe koja sadrži antibiotike, kao što su cefalosporini i penicilini, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, polimorfe, estre i njihove derivate.

20. Postupak prema zahtevu 18, n a z n a č e n t i m e, što je aktivni sastojak Amoksicilin natrijum.

21. Postupak prema zahtevu 18, n a z n a č e n t i m e, što je aktivni sastojak nikotinska kiselina, ili njene farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi derivati.

22. Postupak prema zahtevima 18 do 21, n a z n a č e n t i m e, što sastav obezbeđuje početnu brzinu otpuštanja od 20%-40% aktivnog sastojka u toku jednog sata radi postizanja nivoa u krvi ekvivalentnih minimalnoj inhibitornoj koncentraciji, uz održavanje tih nivoa u toku dužeg vremenskog perioda.

23. Postupak prema zahtevu 18, n a z n a č e n t i m e, što sadrži bar dva aktivna sastojka izabrana iz grupe koja sadrži amoksicilin, ampicilin, kloksacilin, klavulansku kiselinu, cefalosporine, i slično, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove derivate.

24. Postupak prema zahtevu 18, n a z n a č e n t i m e, što je razblaživač izabran iz grupe koja sadrži laktozu, celulozu, mikrokristalnu celulozu, manitol, dikalcijum fosfat, preželatinizirani škrob, koji se koriste ili pojedinačno, ili u međusobnim kombinacijama.

25. Postupak prema zahtevu 24, naznačen time, što je razblaživač laktoza.

26. Postupak prema zahtevu 18, n a z n a č e n time, što je vezivo izabrano iz grupe koja sadrži polivinilpirolidon, derivate celuloze kao što je hidroksipropil metilceluloza, polimere metakrilne kiseline, i polimere akrilne kiseline.

27. Postupak prema zahtevu 18, n a z n a č e n t i m e, što je polimerni sistam izabran iz grupe koja sadrži polivinilpirolidon/polivinilacetat kopolimer; polimere metakrilne kiseline, polimere akrilne kiseline i derivate celuloze, ili njihove smeše.

28. Postupak prema zahtevu 27, n a z n a č e n t i m e, što polimerni sistem sadrži polivinilpirolidon/polivinilacetat kopolimer.

29. Postupak prema zahtevu 27, n a z n a č e n t i m e, što polimerni sistem sadrži polimer metakrilne kiseline i polivinilpirolidon/polivinil acetat kopolimer.

30. Postupak prema zahtevu 29, n a z n a č e n t i m e, što je polimer metakrilne kiseline izabran iz grupe koja sadrži Amonijum metakrilat kopolimer tipa A USP i Amonijum metakrilat kopolimer tipa B USP.

31. Postupak prema zahtevu 29, n a z n a č e n t i m e, što je odnos polimera metakrilne kiseline i polivinilpirolidon/polivinilacetat kopolimera 20:1 do 1:20 u odnosu na masu sastava.

32. Postupak prema zahtevu 18, n a z n a č e n t i m e, što su farmaceutski prihvatljivi punioci izabrani iz grupe koja sadrži dezintegrante, veziva, punioce, sredstva za punjenje, sredstva za prevlačenje, plastifikatore, organske rastvarače, kolorante, stabilizatore, zaštitna sredstva, lubrikante, sredstva za kliženje, helatna sredstva i slično.

33. Postupak prema zahtevima 18-32, naznačen t i m e, što je sastav u obliku direktno komprimovanih tableta.

34. Farmaceutski sastav suštinski kao što je ovde opisano i ilustrovano primerima.

35. Postupak za dobijanje farmaceutskog sastava suštinski kao što je ovde opisano i ilustrovano primerima.