RS20060479A - Novi sastavi za lokalnu primenu - Google Patents

Abstract

Obezbeđen je farmaceutski sastav za lokalnu primenu koji sadrži bar jedan aktivni sastojak, njegove soli, estre, hidrate ili derivate; gelatorni sistem koji se sastoji od smeše surfaktanata, rastvaračkog sistema koji sadrži bar jednu uljnu komponentu; vodenu fazu; koji opciono sadrži jedan ili više stabilizatora; i druge farmaceutski prihvatljive inertne punioce; i postupak za dobijanje takvih sastava. Takođe je obezbeden metod za lečenje/tretman gljivičnih, bakterijskih ili mikrobnih infekcija, upala, autoimunih oboljenja, ili hormonalnih poremećaja koji obuhvata davanje farmaceutski efektivne količine takvog farmaceutskog sastava pacijentu prema potrebi. Sastavi ovog pronalaska su nemasni i lako se ispiraju vodom, i omogućuju povećanu lokalizaciju hidrofobnih i/ili amfifilnih aktivnih sastojaka na koži.

Description

NOVI SASTAVI ZA LOKALNU PRIMENU

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske sastave za lokalnu primenu, postupak za dobijanje takvih sastava, i metod za tretiranje mikrobnih i/ili gljivičnih infekcija slojeva kože, upala, autoimunih oboljenja, ili hormonalnih poremećaja, korišćenjem takvih sastava. Pogodno, ovaj pronalazak se odnosi na sastave za lokalnu primenu koji sadrže aktivni sastojak(-ke) bilo sam, bilo u kombinaciji, a koji su vrlo efikasni u tretiranju mikrobnih i/ili gljivičnih infekcija gornjih slojeva kože, naročito epidermisa i dermisa, autoimunih oboljenja, ili hormonalnih poremećaja.

Pozadina pronalaska

U literaturi postoji nekoliko sastava za lokalnu primenu, naročito onih koji uključuju antigljivične, antibakterijske ili antimikrobne lekove, imunomodulatore, ili steroide, ali većina pati od nedostataka kao što su nestabilnost, slabo zadržavanje na površini kože, neprivlačan estetski izgled i teško uklanjanje sa površine kože.

Terbinafin hidrohlorid je sintetički derivat alilamina koristan za lokalnu primenu kao antigljivično sredstvo. Terbinafin hidrohlorid ispoljava svoj antifungalni efekat inhibiranjem skvalen epoksidaze, ključnog enzima pri biosintezi sterola kod gljivica. Ovo dejstvo rezultuje u manjku ergosterola i odgovarajućoj akumulaciji sterola u gljivičnim ćelijama. Terbinafin je opisan u američkom patentu br. 4,755,538, koji navodi veći broj postupaka za njegovo dobijanje. Objavljeno je nekoliko članaka koji su isticali farmaceutska svojstva Terbinafina; videti Petranvl, G. et al; Science, 1984, 24, 1239; Stutz. A. et al, J. Med. Chem., 1984, 27, 1539.

Formulacije za lokalnu primenu koje sadrže imunosupresivne lekove kao što su ciklosporin, takrolimus, itd. i steroide kao stoje testosteron, itd. koji se jako apsorbuju, poseduju prihvatljiv estetski izgled, i pogodni su za saradnju pacijenta u pogledu lakoće upotrebe i uklanjanja sa površine kože, bili su teški za razvijanje, naročito zbog velike veličine molekula leka ili slabe apsorpcije kroz kožu. Takrolimus je makrolidni imunosupresant koga proizvodeStreptomyces species.Ciklosporin je ciklično polipeptidno imunosupresivno sredstvo koje se sastoji iz 11 amino kiselina. Proizveden je kao metabolit vrste gljivica Beauveria nlyea. Na tržištu nije dostupan sastav za lokalnu primenu koji sadrži ciklosporin.

Američki patent br. 6,383,471 opisuje sastave i metode za poboljšano isporučivanje jonizujućeg hidrofobnog terapeutskog sredstva. Međutim, ovi sastavi ne zahtevaju kombinaciju surfaktanata što je glavna karakteristiku pronalaska. Takođe, ne postoji indikacija o želiranju, tj. stvaranju naročito struktuiranog gela uljnih komponenti korišćenjem smeše surfaktanata radi isporuke lekova na mesto primene.

Američki patenti br. 6,451,339, 6294192 i 6,309,663 opisuju farmaceutske formulacije za davanje hidrofobnog sredstva za regulisanje lipida, koje sadrže terapeutski efikasnu količinu sredstva za regulisanje lipida i nosač, pri čemu je nosač formiran od kombinacije hidrofilnog surfaktanta i hidrofobnog surfaktanta. Ovi sastavi koriste mešavinu surfaktanata; pomenuti sastavi posle razblažavanja vodenim rastvaračem stvaraju bistru, vodenu disperziju surfaktanata, koja sadrži terapeutsko sredstvo. Međutim, ovi sastavi niti se odnose na želatinirajuća svojstva rastvarača pri korišćenju smeše surfaktanata, niti su predviđeni za lokalnu upotrebu. Američki patent br. 6,455,592 opisuje upotrebu penetracionih sredstava u dermatološkim sastavima za tretiranje onihomikoze, i odgovarajuće sastave sa farmaceutski efikasnom količinom Terbinafin hidrohlorida, rastvaračem koji sadrži vodu, i bar jedan C2-Cg alkanol pravog ili razgranatog niza i hidrofilno penetrirajuće sredstvo. Američki patent br. 6,309,663 traži zaštitu sa farmaceutske sastave bez triglicerida za povećanje apsorpcije hidrofilnog terapeutskog sredstva koji sadrže hidrofilne i hidrofobne surfaktante. Američki patent br. 6,761,903 opisuje farmaceutski sastav koji sadrži nosač koji sadrži triglicerid i bar dva surfaktanta, od kojih je bar jedan surfaktant hidrofilan; i terapeutski efikasnu količinu polisaharidnog leka, pri čemu su triglicerid i surfaktanti prisutni u takvoj količini da je posle mešanja sa vodenom sredinom odnos vodene sredine prema nosaču oko 100:1 po masi, pri čemu nosač stvara bistru vodenu disperziju koja ima apsorpciju manju od oko 0.3 na 400 nm. Međutim, nijedan od ovih patenata ne opisuje sastave koji sadrže gelatorni sistem koji sadrži smešu surfaktanata, sistem rastvarača koji sadrži bar jednu uljnu komponentu; vodenu fazu; opciono jedan ili više stabilizirajućih sredstava i druge farmaceutski prihvatljive inertne punioce; pri čemu smeša surfaktanata deluje kao gelator uljne komponente prisutne u rastvaračkom sistemu i vodi stvaranju visoko struktuiranog gelnog sastava koji omogućava uniformno i lokalizovano otpuštanje aktivnog sastojka na koži.

Američki patent br. 5,446,070 opisuje sastave i metode za lokalno davanje farmaceutski aktivnih sredstava. Međutim, to je bio-adhezivni sastav za lokalno davanje i suštinski ne sadrži lipofilne rastvarače i/ili surfaktante. Američki patent br. 5,593,680 opisuje kozmetičke ili dermofarmaceutske sastave u obliku vodenih gelova modifikovanih dodavanjem ekspandiranih mikrosfera.

Američki patenti br. 5,660,839 i 5,939,083 opisuju nemasan, nelepljiv sastav koji sadrži bar jednu masnu supstancu i određenu količinu deformabilnih šupljih čestica efikasnih u sprečavanju osećaja masnoće i lepljivosti koji se inače pripisuju pomenutoj bar jednoj masnoj supstanci, pri čemu pomenute deformabilne šuplje čestice sadrže kopolimer viniliden hlorida, akrilonitrila i (met) akrilni komonomer. Američki patent br. 5,665,386 opisuje upotrebu etarskih ulja radi povećanja bioraspoloživosti oralnih farmaceutskih jedinjenja, ali ne opisuje upotrebu specifičnih smeša surfaktanata radi podsticanja želiranja takvih ulja. Američki patenti br. 5,681,849 i 5,856,355 opisuju farmaceutske sastave za lokalnu primenu koji sadrže Terbinafin u obliku slobodne baze ili u obliku kisele adicione soli, vodu, niži alkanol, i u vodi rastvorljiv ili sa vodom mešljiv nejonski surfaktant, pri čemu nije prisutan nijedan anjonski surfaktant i gde je pomenuti sastav emulzioni gel ili losion, koji još sadrži uljnu fazu i sredstvo za zgušnjavanje. Ipak, ovaj pronalazak se ne odnosi na upotrebu smeše surfaktanata za želiranje rastvarača kao nosača hidrofobnih lekova.

Američki patent br. 5,385,907 opisuje mast koja se sastoji uglavnom od tricikličnog jedinjenja kao što je takrolimus, sredstva za rastvaranje i/ili poboljšanje apsorpcije izabranog iz grupe koja sadrži niži alkandiol, niži alkilen karbonat, alkan dikarboksilni estar, viši alkan karboksilni glicerinski estar, viši alken karboksilni glicerinski estar, viši alkan karboksilni alkil estar, viši nezasićeni alkohol i azacikloalkan, i masnu osnovu izabranu iz grupe koja sadrži ulja i masti. Međutim, takvi preparati su uljasti i lepe se za kožu, i ne uklanjaju se lako posle pranja vodom.

Američki patent br. 6,022,852 opisuje farmaceutski preparat koji sadrže ciklosporin A, tokoferol polietilen glikol 1000 sukcinat, i opciono emulzifikator, izuzev biljnog ulja ili masti. Američki patent br. 6,113,921 odnosi se na farmaceutski sastav za lokalni ili transdermalni pojačani efekt, koji sadrži kapljice veličine ispod mikrona u vodi nerastvorljivog leka u vodenom disperzionom sistemu, pri čemu se kapljice sastoje suštinski od oko 0,5 do 30% prve komponente - uljne tečnosti koja sadrži lek, oko 0.1 do 10% druge komponente - emulzifikatora i oko 0.05 do 5% treće komponente - nejonskog surfaktanta, pri čemu su druga i treća komponenta različite. Američki patent br. 5,891,846 traži zaštitu za sastav sa ciklosporinom tipa emulzije ulje-u-vodi koji sadrži ciklosporin, polialkil estar polikarboksilne kiseline u tečnom obliku na sobnoj temperaturi, bar jednu uljnu komponentu, surfaktant i krotamiton. Američki patent br. 5,807,820 opisuje farmaceutski sastav za lokalno dermalno nanošenje koji sadrži ciklosporin, Ci2-C24mono- ili poli-nezasićeni masni alkohol, i dermalno prihvatljive nosače ili razblaživače za lokalnu primenu. Američki patent br. 5,504,068 opisuje preparat za lokalnu primenu koji sadrži ciklosporin; organski rastvarač; sredstvo za poboljšanje prodiranja u kožu, pri čemu sredstvo za poboljšanje prodiranja je bar jedan član izabran iz grupe koja sadrži alkanolamine i monovalentne alkoholne estre miristinske kiseline, adipinske kiseline i sebacinske kiseline.

Nijedna literatura dostupna u stanju tehnike ne opisuje sastave koji sadrže terapeutska sredstva i smešu surfaktanata za želiranje komponenti rastvarača, koji sadrže terapeutsko sredstvo kao glavni sastojak, koje bi dovelo do visoko efikasnih i lokalizovanih preparata za lokalnu primenu sa dejstvom sa produženim trajanjem. Otuda, još uvek postoji nezadovoljena potreba za razvijanjem visoko efikasnih sastava za lokalnu primenu za tretiranje anti-mikrobnih, anti-gljivičnih infekcija, autoimunih oboljenja, ili hormonalnih poremećaja koji mogu da proizvedu željene efekte u dužim vremenskim periodima sa minimalnom sistemskom apsorpcijom, tako da se izbegne neželjena toksičnost lekova.

Suština pronalaska

Predmet ovog pronalaska je da proizvede farmaceutski sastav za lokalnu primenu koji obezbeđuje povećanu lokalizaciju aktivnog sastojka, koji sadrži bar jedan aktivni sastojak, njegove soli, estre, hidrate ili derivate; gelatorni sistem koji sadrži smešu surfaktanata, rastvarački sistem koji sadrži bar jednu uljnu komponentu; vodenu fazu koja sadrži jedan ili više stabilizatora; i opciono druge farmaceutski prihvatljive inertne punioce; pri čemu smeša surfaktanata deluje kao gelator uljne komponente prisutne u rastvaračkom sistemu stvarajući trodimenzionalnu mrežu koja imobiliše rastvarački sistem okarakterisan time što surfaktantom gelirana uljna faza može da se prilagodi vodenoj fazi bez menjanja lipidne mikrookoline i gelne arhitekture sastava.

Takođe je predmet ovog pronalaska da obezbedi postupak za dobijanje farmaceutskog sastava za lokalnu primene koji obezbeđuje povećanu lokalizaciju aktivnog sastojka, koji sadrži bar jedan aktivni sastojak, njegove soli, estre, hidrate ili derivate; gelatorni sistem koji sadrži smešu surfaktanata, rastvarački sistem koji sadrži bar jednu uljnu komponentu; vodenu fazu koja sadrži jedan ili više stabilizatora; i opciono druge farmaceutski prihvatljive inertne punioce; pri čemu smeša surfaktanata deluje kao gelator uljne komponente prisutne u rastvaračkom sistemu stvarajući trodimenzionalnu mrežu koja imobiliše rastvarački sistem okarakterisan time što surfaktantom gelirana uljna faza može da se prilagodi vodenoj fazi bez menjanja lipidne mikrookoline i gelne arhitekture sastava, koji obuhvata sledeće faze:

i. pripremanje uljne faze koja sadrži gelatorni sistem,

ii. inkorporiranje aktivnog sastojka u uljnu fazu,

iii. pripremanje vodene faze koja sadrži stabilizator,

iv. mešanje uljne i vodene faze uz kontinualno mešanje radi dobijanja željenog sastava.

Dalji predmet ovog pronalaska je da obezbedi metod za tretiranje gljivičnih, bakterijskih ili mikrobnih infekcija, upala, autoimunih oboljenja, ili hormonalnih poremećaja, koji obuhvata davanje farmaceutski efikasne količine takvog farmaceutskog sastava pacijentu po potrebi tretmana.

Sastavi ovog pronalaska obezbeđuju povećanu lokalizaciju hidrofobnih i/ili amfifilnih aktivnih sastojaka za tretiranje mikrobnih i/ili gljivičnih infekcija kože, ili za tretiranje autoimunih ili hormonalnih poremećaja.

Dalji cilj ovog pronalaska je da obezbedi suštinski nemasne i lako vodom perive farmaceutske sastave namenjene za lokalnu primenu.

Detaljan opis pronalaska

Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutski sastav za lokalnu primenu koji obezbeđuje povećanu lokalizaciju aktivnog sastojka, a koji sadrži bar jedan aktivni sastojak, njegove soli, estre, hidrate ili derivate; gelatorni sistem koji sadrži smešu surfaktanata, rastvarački sistem koji sadrži bar jednu uljnu komponentu; vodenu fazu koja sadrži jedan ili više stabilizatora; i opciono druge farmaceutski prihvatljive inertne punioce.

Smeša surfaktanata prisutnih u farmaceutskim sastavima ovog pronalaska deluje kao gelator uljne komponente prisutne u rastvaračkom sistemu stvarajući trodimenzionalnu mrežu koja imobiliše rastvarački sistem okarakterisan time što surfaktantom gelirana uljna faza može da se akomodira vodenoj fazi bez menjanja lipidne mikrookoline i gelne arhitekture sastava.

Farmaceutski sastavi ovog pronalaska su pogodno želiran lokalni sistem sa bogatom lipidnom mikrookolinom, ali pogodan za pranje vodom. U glavnom ostvarenju, ovaj pronalazak prevazilazi probleme vezane za lokalizaciju leka u gornjim slojevima kože obezbeđivanjem jedinstvene na gelatoru bazirane lipidne mikrookoline. Izraz „želiranje" kako se ovde koristi odnosi se na želiranje uljne komponente smešom surfaktanata korišćenih u sastavu ovog pronalaska što vodi ka stvaranju visoko struktuiranog sistema.

Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske sastave koji sadrže hidrofobni ili amfifilni sastojak, izabran iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži antigljivična jedinjenja kao što je terbinafin, butenafm, griseofulvin i slična; antibakterijska kao što su sertakonazol, minociklin i slično; imunomodulatore kao što su ciklosporin, takrolimus, i slično; steroide kao što je testosteron, hidrokortizon, i slično; analgetike, antiinflamatorna sredstva kao što su nimezulid, diklofenak, ibuprofen, naproksen, i slično; sredstva za keratiniziranje kao što je salicilna kiselina; antimikrobna sredstva, sredstva za ishranu ili senzibilizaciju, anti-psorijazne i anti-ekcemne lekove, koji se koriste ili pojedinačno ili u međusobnim kombinacijama. U pogodnom ostvarenju ovog pronalaska, aktivni sastojak je terbinafin, takrolimus, ciklosporin, testosteron, hidrokortizon, ili njihove soli, estri, hidrati ili derivati.

U jednom ostvarenju, farmaceutski sastav ovog pronalaska sadrži gelatorni sistem koji se sastoji od smeše surfaktanata koja obuhvata bar dva surfaktanta pri čemu je bar jedan hidrofilni surfaktant koji ima HLB vrednost veću ili jednaku 10; i lipofilni surfaktant koji ima HLB vrednost manju od oko 10. Komponenta lipofilni surfaktant je prisutan u količini dovoljnoj da se postigne potreban odnos koncentracije smeše surfaktanata da bi došlo do želiranja jedne ili više uljnih komponenti prisutnih u rastvaračkom sistemu.

U drugom ostvarenju, gelatorni sistem je prisutan u količini od oko 5% do oko 50% po masi ukupne mase sastava.

Hidro filni surfaktant gelatornog sistema ovog pronalaska je izabran iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži polioksietilen alkil etre; polioksietilen sorbitan estre masnih kiselina poznate kao polisorbati; polioksietilen alkil fenole; polietilen glikol estre masnih kiselina; poliglicerol estre masnih kiselina; polioksietilen gliceride; polioksietilen sterole; polioksietilen biljna ulja;polioksietilen hidrogenovana biljna ulja; propilen glikol alginat; lecitine i hidrogenovane lecitine; lizolecitin i hidrogenovane lizolecitine; lizofosfolipide i njihove derivate; fosfolipide i njihove derivate; soli masnih kiselina; lauril makrogolgliceride, ili njihove smeše.

Lipofilni surfaktant ovog pronalaska je izabran iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži masne kiseline; sorbitan estre masnih kiselina; acetilovane glicerol estre masnih kiselina; niže alkoholne estre masnih kiselina; transesterifikacione proizvode masnih kiselina, gliceride, biljna ulja, hidrogenovana biljna ulja, trigliceride i polialkilen poliole; sterole i derivate sterola; pentaeritritol estre masnih kiselina i polialkilen glikol etre; monogliceride i acetilovane, na pr. mono-i di-acetilovane monogliceride; ili njihove smeše.

Pogodno, gelatorni sistem ovog pronalaska se sastoji od smeše surfaktanata koja sadrži lipofilni surfaktant koji je sorbitan estar masne kiseline izabran iz grupe koja sadrži sorbitan monolaurat (SPAN® 20), sorbitan monopalmitat (SPAN® 40), sorbitan monooleat (SPAN® 60), i sorbitan monostearat (SPAN® 80); i hidrofilni surfaktant koji je polioksietilen sorbitan estar masnih kiselina izabran iz grupe koja sadrži polioksietilen sorbitan monolaurat (TWEEN ® 20), polioksietilen sorbitan monopalmitat (TWEEN ® 40), polioksietilen sorbitan monooleat (TWEEN ® 60), i polioksietilen sorbitan monostearat (TWEEN ® 80). Još pogodnije, lipofilni surfaktant je SPAN® 80, i hidrofilni surfaktant je TWEEN ® 80.

U ostvarenju ovog pronalaska, odnos hidrofilnog surfaktanta prema lipofilnom surfaktantu je 1:20 do oko 20:1.

Rastvarački sistem ovog pronalaska sadrži bar jednu uljnu komponentu, i jednu ili više drugih komponenti izabranih iz grupe koja sadrži, ali nije ograničena na njih, lipofilne rastvarače i hidrofilne rastvarače kao što je metanol, etanol, izopropanol, trietil citrat, acetil butil citrat ili triacetin, etilen glikol, propilen glikol, glicerol, polietilen glikol, i estre polietilen glikola.

Uljne komponente rastvaračkog sistema su izabrane od, ali nisu ograničene na njih, prirodnih ulja, mono-, di-, ili trigliceridnih estara ulja izabranih iz grupe koja sadrži trigliceride srednjeg niza, oleinsku kiselinu, etil oleat, etil kaprilat, etil butirat, izopropil miristat, sojino ulje, ulje od repice ili njihove mono- i di-gliceride, aluminijum monostearat, aluminijum distearat, aluminijum tristearat, mikrokristalni vosa^ petroleum vosak i smeše, korišćene ili pojedinačno ili u međusobnim kombinacijama. Pogodno, bar jedna uljna komponenta rastvaračkog sistema je triglicerid srednjeg niza.

U drugom ostvarenju farmaceutskog sastava ovog pronalaska, vodena faza sadrži vodu, alifatične ili aromatične alkohole, glikole, ili njihove smeše.

Lipofilni rastvarači obuhvataju trietil citrat, acetil butil citrat ili triacetin, triglicerid izabran iz grupe , ali ne ograničen na nju, koja sadrži biljna ulja, riblja ulja, životinjske masti, hidrogenovana biljna ulja, delimično hidrogenovana biljna ulja, sintetičke trigliceride, modifikovane trigliceride, frakcionisane trigliceride, i smeše, korišćene ili pojedinačno ili u međusobnim kombinacijama.

Hidrofilni rastvarači su izabrani iz grupe koja sadrži, ali nije ograničena na, vodu, glikole, na primer propilen glikol, butilen glikol, heksilen glikol, etilen glikol i polietilen glikole; i smeše, koji se koriste ili pojedinačno ili u međusobnim kombinacijama.

U jednom ostvarenju ovog pronalaska, rastvarački sistem sadrži bar jednu uljnu komponentu i/ili bar jedan lipofilni rastvarač, i opciono hidrofilni rastvarač; pomenuti sastav može dalje da sadrži od 1% do 30% po masi vodenu fazu u odnosu na ukupnu masu sastava.

U jednom ostvarenju, sastav ovog pronalaska opciono sadrži stabilizator, pri čemu je stabilizator prirodni, sintetički, ili polusintetički polimer koji deluje kao stvaralac strukture i stabilizator u formulacijama za lokalnu primenu koje po svojoj konzistenciji i arhitekturi mogu da budu emulzije, kremovi, losioni ili gelovi.

Stabilizatori koji se koriste u ovom pronalasku su izabrani iz grupe prirodnih i sintetičkih polimera i ugljenih hidrata kao što su kitosan, alginati, karagenan, derivati celuloze, pektin, škrob, ksantan guma, albumin, alginat, želatin, akacija, dekstran celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, koloidni silicijum dioksid, hijaluronska kiselina, karboksietil celuloza, karboksimetil celuloza, Poloksamer (polietilen-propilen glikol kopolimer), Carbopol (karbomer), polimeri na bazi akrilne kiseline i njihovi derivati. Pogodno je stabilizator u ovom pronalasku Poloksamer.

U drugom ostvarenju, stabilizator se dodaje ili u uljnoj fazi ili u vodenoj fazi ili se dodaje kao vodeni rastvor do koncentracije koja je u opsegu od 0.1% do 20% od ukupne mase sastava.

U jednom od ostvarenja ovog pronalaska, drugi farmaceutski prihvatljivi inertni punioci su izabrani iz grupe, ali nisu ograničeni na nju, koja sadrži zaštitna sredstva, pomoćna sredstva za formulisanje, antioksidante, razblaživače, sredstva za podešavanje pH, pufere, modifikatore zategnutosti, sredstva za bojenje, i slično, ili njihove smeše.

U ostvarenju ovog pronalaska, zaštitna sredstva i antioksidanti su izabrani iz grupe koja sadrži parabene kao što je natrijum metilparaben, natrijum propilparaben, benzalkonijum hlorid, benzil alkohol, natrijum metabisulfit, butilovan hidroksitoluol, butilovan hidroksianizol, sumporna jednjenja, i slično, ili njihove smeše.

U ostvarenju ovog pronalaska, pomoćna sredstva za formulisanje mogu da budu izabrana iz grupe koja sadrži poloksamer, karbopol, polimere celuloze, polimere na bazi akrilne kiseline i slično, ili njihove smeše.

U ostvarenju ovog pronalaska, pomoćna sredstva za formulisanje mogu da budu izabrana iz grupe koja sadrži limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, i slično.

U ostvarenju, sastavi ovog pronalaska su u obliku krema, gela, losiona, masti, rastvora za lokalnu primenu ili slično, pogodno u obliku krema ili gela.

U drugom ostvarenju, sastavi ovog pronalaska su namenjeni za usko lokalizovano davanje za lokalnu primenu hidrofobnih i/ili amfifilnih aktivnih sastojaka, koji obuhvataju, ali nisu ograničeni na, antibakterijska sredstva, antigljivična, anti-parazitna, anti-mikotična, antibiotička, anti-inflamatorna, analgetička (narkotička i ne-narkotička), antiseptička, dezinfekciona, anti-psorijatična, anti-ekcemna, protiv starenja, anti-histaminska, anti-pruritička, keratolitička, anti-seboreična sredstva, glukokortikoide, steroide, imunomodulatore, mišićne relaksante, anti-viralna sredstva, anestetike, antialergijska, ili njihove soli, estre, hidrate ili derivate, korišćene ili pojedinačno ili u međusobnoj kombinaciji.

U daljem ostvarenju, analgetička i/ili antiinflamatorna sredstva su izabrana iz grupe koja sadrži nimezulid, acetaminofen, acetanilid, acetilsalicilate, acetilsalicilnu kiselinu, alminoprofen, aspirin, benoksaprofen, karbamazepin, diflunisal, enfenamičnu kiselinu, etodolak, fenoprofen, flufenamičnu kiselinu, flurbiprofen, diklofenak, ibufenak, piroksikam, indometacin, indoprofen, ketoprofen, ketorolak, miroprofen, morfolin salicilat, naproksen, fenacetin, fenil salicilat, kinin salicilat, salicilamid, salicilnu kiselinu, salicilate i njihove derivate, tenoksikam, tolfenamičnu kiselinu, tramadol itd., ili njihove soli, estre, hidrate ili njihove derivate.

Neočekivano, ovdašnji pronalazači su našli da sastavi koji sadrže kombinaciju lipofilnog i hidrofilnog surfaktanta mogu da želiraju kombinaciju uljnih i lipofilnih rastvarača (koji su zajednički nazvani kao „rastvarački sistem") i da inkorporiraju dovoljnu količinu vodene faze bez menjanja lipidne mikrookoline i arhitekture gela. Upotreba ovih sastava rezultuje u povećanoj lokalizaciji hidrofobnih i/ili amfifilnih sastojaka bitnih za tretman mikrobnih i/ili gljivičnih infekcija slojeva kože, ili autoimunih ili hormonalnih poremećaja.

U ovom pronalasku, gelatorne komponente (kombinacija surfaktanata) obezbeđuju želiranje rastvaračkog sistema i tako i stvaranje trodimenzionalne mreže. To je posledica činjenice da molekuli surfaktanta imaju težnju da asociraju u rastvaračkoj sredini, što dovodi do stvaranja agregata. Ovi dalje asociraju sa drugima preko kontaktnih tačaka, i tako se uspostavlja tro-dimenzionalna mreža, koja imobiliše rastvarački sistem i deluje kao gel. Dodavanje vodenih komponenti generalno ne čepa ove tubularne i toroidne strukture i štaviše, stabilizirajuća sredstva emulzifikuju višak ulja, koji nije bio želiran u toku procesa želiranja. Ovo takođe obezbeđuje kozmetički izgled sastava. Dalje, ova vrlo lipofilna mikrookolina u interakciji sa lipidima kože je namenjena za stvaranje depoa u slojevima kože iz kojih obuhvaćen hidrofobni lek može da se otpušta u produženom vremenskom periodu u lokalizovanoj oblasti.

U pogodnom ostvarenju, terapeutsko(-a) sredstvo(-a) su prisutna u farmaceutskim sastavima pronalaska u količini od oko 0.1% do oko 10% po masi, sračunato na ukupnu masu farmaceutskog sastava.

U drugom ostvarenju, sadašnji pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje farmaceutskog sastava za lokalnu primenu koji obezbeđuje povećanu lokalizaciju aktivnog sastojka, koji sadrži bar jedan aktivni sastojak, njegove soli, estre, hidrate ili derivate; gelatorni sistem koji sadrži smešu surfaktanata, rastvarački sistem koji sadrži bar jednu uljnu komponentu; vodenu fazu koja sadrži jedan ili više stabilizatora; i opciono druge farmaceutski prihvatljive inertne punioce; pri čemu smeša surfaktanata deluje kao gelator uljne komponente prisutne u rastvaračkom sistemu stvarajući trodimenzionu mrežu koja imobiliše rastvarački sistem okarakterisan tako da surfaktantom gelirana uljna faza može da se akomodira vodenoj fazi bez promene lipidne mikrookoline i gelne arhitekture sastava.

U drugom ostvarenju, postupak za dobijanje sastava ovog pronalaska obuhvata pripremanje uljne faze mešanjem sastojaka pod temperaturom i mućenje praćeno inkorporiranjem aktivnog sastojka uz mućenje; pripremanje vodene faze mešanjem sastojaka pod temperaturom i uz mućenje; i mešanje i uljne i vodene faze pod temperaturom i uz mućenje radi dobijanja željenog proizvoda.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje metode za lečenje/tretiranje gljivičnih, bakterijskih ili mikrobnih infekcije, upala, autoimunih stanja, ili hormonalnih poremećaja koji obuhvata davanje pacijentu po potrebi tretmana farmaceutski efektivne količine farmaceutskog sastava kao što je ovde opisano.

U cilju ilustrovanja ostvarenja ovog pronalaska dati su sledeći primeri. Međutim, nije namera da se ovim primerima ograniči obim pronalaska.

PRIMERI

Primer 1

Formulacija za lokalnu primenu je pripremljena na sledeći način.

Uzete su predodređene izmerene količine Sorbitan monostearata, Polisorbata 20, triglicerida srednjeg niza i benzil alkohola. Sadržaji su zagrevani uz kontinualno mešanje u vodenom kupatilu sa konstantnom temperaturom uz održavanje temperature mase na 60-65°C. Terbinafin hidrohlorid je dodat rastopu, uz mešanje dok se ne postigne homogenost. Pripremljena je vodena faza. Prethodno izmerena količina Poloksamera 188 je pomešana sa prečišćenom vodom (7% m/m). Ovome je dodat natrijum metabisulfit u prepisanoj količini. Smeša je mešana i zatim zagrejana uz održavanje temperature mase na 60-65° C. Uljna faza i vodena faza su održavane na 60-65° C i masa vodene faze je dodata uljnoj fazi uz održavanje slične temperature (60-65 °C uz kontinualno mešanje radi dobijanja željenog proizvoda.

Primer 2

Formulacija za lokalnu primenu je pripremljena na sledeći način.

Uzete su predodređene izmerene količine Sorbitan monostearata, Polisorbata 20, triglicerida srednjeg niza i benzil alkohola. Sadržaji su zagrevani uz kontinualno mešanje u vodenom kupatilu sa konstantnom temperaturom uz održavanje temperature mase na 60-65°C. Terbinafin hidrohlorid je dodat rastopu, uz mešanje dok se ne postigne homogenost. Pripremljena je vodena faza. Prethodno izmerena količina Karbopola 97IP i trietanolamina je pomešana sa prečišćenom vodom (2% m/m). Ovome je dodat natrijum metabisulfit u prepisanoj količini i smeša je mešana uz održavanje temperature mase na 60-65° C. Uljna faza i vodena faza su održavane na 60-65° C i masa vodene faze je dodata uljnoj fazi uz održavanje slične temperature (60-65 °C uz kontinualno mešanje radi dobijanja željenog proizvoda.

Primer 3

Formulacija za lokalnu primenu je pripremljena na sledeći način.

Uzete su predodređene izmerene količine Sorbitan monostearata, Polisorbata 20, triglicerida srednjeg niza i benzil alkohola. Sadržaji su zagrevani uz kontinualno mešanje u vodenom kupatilu sa konstantnom temperaturom uz održavanje temperature mase na 60-65° C. Butenafm hidrohlorid je dodat rastopu, uz mešanje dok se ne postigne homogenost. Pripremljena je vodena faza. Prethodno izmerena količina natrijum alginata i trietanolamina je pomešana sa prečišćenom vodom (2% m/m). Ovome je dodat natrijum metabisulfit u prepisanoj količini i smeša je mešana uz održavanje temperature mase na 60-65° C. Uljna faza i vodena faza su održavane na 60-65° C i masa vodene faze je dodata uljnoj fazi uz održavanje slične temperature (60-65<0>C) uz kontinualno mešanje radi dobijanja željenog proizvoda.

Primer 4

Formulacija za lokalnu primenu je pripremljena na sledeći način.

Uzete su predodređene izmerene količine gliceril monostearata, Polisorbata 20, triglicerida srednjeg niza i benzil alkohola. Sadržaji su zagrevani uz kontinualno mešanje u vodenom kupatilu sa konstantnom temperaturom uz održavanje temperature mase na 60-65° C. Terbinafin hidrohlorid je dodat rastopu, uz mešanje dok nije postignuta homogenost. Pripremljena je vodena faza. Prethodno izmerena količina natrijum alginata i trietanolamina je pomešana sa prečišćenom vodom (2% m/m). Ovome je dodat natrijum metabisulfit u prepisanoj količini i smeša je mešana uz održavanje temperature mase na 60-65° C. Uljna faza i vodena faza su održavane na 60-65° C i masa vodene faze je dodata uljnoj fazi uz održavanje slične temperature (60-65 C) uz kontinualno mešanje radi dobijanja željenog proizvoda.

Primer 5

Formulacija za lokalnu primenu je pripremljena na sledeći način.

Uzete su predodređene izmerene količine gliceril monostearata, Polisorbata 20, izopropil miristata i benzil alkohola. Sadržaji su zagrevani uz kontinualno mešanje u vodenom kupatilu sa konstantnom temperaturom uz održavanje temperature mase na 60-65° C. Terbinafin hidrohlorid je dodat rastopu, uz mešanje dok nije postignuta homogenost. Pripremljena je vodena faza. Prethodno izmerena količina Poloksamera 188 i trietanolamina je pomešana sa prečišćenom vodom (10% m/m). Ovome je dodat natrijum metabisulfit u prepisanoj količini i smeša je mešana uz održavanje temperature mase na 60-65° C. Uljna faza i vodena faza su održavane na 60-65° C i masa vodene faze je dodata uljnoj fazi uz održavanje slične temperature (60-65 ° C) uz kontinualno mešanje radi dobijanja željenog proizvoda.

Primer 6

Formulacija za lokalnu primenu je pripremljena na sledeći način.

Uzete su predodređene izmerene količine sorbitan monostearata, Polisorbata 20, triglicerida srednjeg niza, propilen glikola, izopropil miristata i benzil alkohola. Sadržaji su zagrevani uz kontinualno mešanje u vodenom kupatilu sa konstantnom temperaturom uz održavanje temperature mase na 60-65° C. Terbinafin hidrohlorid je dodat rastopu, uz mešanje dok nije postignuta homogenost. Tako dobijena formulacija beličaste do krem boje može da se čuva u čvrsto zatvorenom HDPE sudu.

Primer7

Formulacija za lokalnu primenu je pripremljena na sledeći način.

Prvo je pripremljena uljna faza.Uzete su predodređene izmerene količine sorbitan monostearata, Polisorbata 20, triglicerida srednjeg niza, propilen glikola i benzil alkohola; tečni sastojci su propušteni korz najlonsku tkaninu i preneseni u S.S. sud opremljen košuljicom. Čvrsti sastojci su dodati sadržaju S.S suda i pomešani. Ova smeša je zagrevana uz kontinualno mešanje pomoću vrele vode koja je cirkulisala kroz košuljicu uz održavanje temperature mase na 60-65° C. Terbinafin hidrohlorid je dodat gornjem rastopu, uz mešanje dok nije postignuta homogenost. Zatim je pripremljena vodena faza. Prethodno izmerena količina kitosana i limunske kiselina je pomešana sa dovoljnom količinom prečišćene vode i smeša je zagrevana uz kontinualno mešanje uz održavanje temperature na 60-65° C. Uljna faza i vodena faza su održavane na 60-65° C i masa vodene faze je dodata uljnoj fazi uz održavanje slične temperature (60-65 ° C) uz kontinualno mešanje radi dobijanja željenog proizvoda.

Primer 8

Formulacija za lokalnu primenu je pripremljena na sledeći način.

Uzete su predodređene izmerene količine gliceril monostearata, Polisorbata 20, izopropil miristata, propilen glikola i benzil alkohola. Sadržaji su zagrevani uz kontinualno mešanje uz održavanje temperature mase na 60-65° C. Terbinafin hidrohlorid i nimezulid su dodati rastopu, uz mešanje dok nije postignuta homogenost. Tako dobijena formulacija beličaste do krem boje je čuvana u čvrsto zatvorenom HDPE sudu.

Primer 9

Formulacija za lokalnu primenu je pripremljena na sledeći način.

Prvo je pripremljena uljna faza.Uzete su predodređene izmerene količine polietilen glikol distearata, Polisorbata 20, triglicerida srednjeg niza, mineralnog ulja i benzil alkohola; tečni sastojci su propušteni korz najlonsku tkaninu i preneseni u S.S. sud opremljen košuljicom. Čvrsti sastojci su dodati sadržaju S.S suda i pomešani. Ova smeša je zagrevana uz kontinualno mešanje pomoću vrele vode koja je cirkulisala kroz košuljicu uz održavanje temperature mase na 60-65° C. Klotrimazol je dodat gornjrm rastopu, uz mešanje dok nije postignuta homogenost. Zatim je pripremljena vodena faza. Prethodno izmerena količina kitosana i limunske kiseline je pomešana sa dovoljnom količinom prečišćene vode i smeša je zagrevana uz kontinualno mešanje uz održavanje temperature na 60-65° C. Uljna faza i vodena faza su održavane na 60-65° C i masa vodene faze je dodata uljnoj fazi uz održavanje slične temperature (60-65° C) uz kontinualno mešanje radi dobijanja željenog proizvoda.

Primer10

Formulacija za lokalnu primenu je pripremljena na sledeći način.

Prvo je pripremljena uljna faza.Uzete su predodređene izmerene količine polietilen glikol distearata, Polisorbata 20, izopropil miristata i benzil alkohola; tečni sastojci su propušteni korz najlonsku tkaninu i preneseni u S.S. sud opremljen košuljicom. Čvrsti sastojci su dodati sadržaju S.S suda i pomešani. Ova smeša je zagrevana uz kontinualno mešanje pomoću vrele vode koja je cirkulisala kroz košuljicu uz održavanje temperature mase na 60-65°C. Mikonazol i gentamicin sulfat su dodati gornjem rastopu, uz mešanje dok nije postignuta homogenost. Zatim je pripremljena vodena faza. Prethodno izmerena količina kitosana i limunske kiseline je pomešana sa dovoljnom količinom prečišćene vode i smeša je zagrevana uz kontinualno mešanje uz održavanje temperature na 60-65°C. Uljna faza i vodena faza su održavane na 60-65°C i masa vodene faze je dodata uljnoj fazi uz održavanje slične temperature (60-65°C) uz kontinualno mešanje radi dobijanja željenog proizvoda.

Primer 11

Formulacija za lokalnu primenu je pripremljena na sledeći način.

Prvo je pripremljena uljna faza.Uzete su predodređene izmerene količine sorbitan monostearata, Polisorbata 20, triglicerida srednjeg niza, propilen glikola i benzil alkohola; tečni sastojci su propušteni kroz najlonsku tkaninu i preneseni u S.S. sud opremljen košuljicom. Čvrsti sastojci su dodati sadržaju S.S suda i pomešani. Ova smeša je zagrevana uz kontinualno mešanje pomoću vrele vode koja je cirkulisala kroz košuljicu uz održavanje temperature mase na 60-65° C. Sertakonazol je dodat gornjem rastopu uz mešanje dok nije postignuta homogenost. Zatim je pripremljena vodena faza. Prethodno izmerena količina kitosana i limunske kiseline je pomešana sa dovoljnom količinom prečišćene vode i smeša je zagrevana uz kontinualno mešanje uz održavanje temperature na 60-65° C. Uljna faza i vodena faza su održavane na 60-65° C i masa vodene faze je dodata uljnoj fazi uz održavanje slične temperature (60-65<0>C) uz kontinualno mešanje radi dobijanja željenog proizvoda.

Primer 12

Formulacija za lokalnu primenu je pripremljena na sledeći način.

Prvo je pripremljena uljna faza.Uzete su predodređene izmerene količine sorbitan monostearata, Polisorbata 20, triglicerida srednjeg niza, butilovanog hidroksitoluola i butilovanog hidroksianizola; tečni sastojci su propušteni korz najlonsku tkaninu i preneseni u S.S. sud opremljen košuljicom. Čvrsti sastojci su dodati sadržaju S.S suda i pomešani. Ova smeša je zagrevana uz kontinualno mešanje pomoću vrele vode koja cirkuliše kroz košuljicu uz održavanje temperature mase na 50-55°C. Terbinafin hidrohlorid je rastvoren u metanolu i dodat gornjem rastopu uz mešanje dok nije postignuta homogenost. Zatim je pripremljena vodena faza. Prethodno izmerene količine Poloksamera i trietanolamina su pomešane sa dovoljnom količinom prečišćene vode i benzil alkohol je dodat i smeša je zagrevana uz kontinualno mešanje uz održavanje temperature mase na 50-55° C. Uljna faza i vodena faza su održavane na 60-65°C i masa vodene faze je dodata uljnoj fazi uz održavanje slične temperature (60-65 ° C) uz kontinualno mešanje radi dobijanja željenog proizvoda.

Primer 13

Formulacija za lokalnu primenu je pripremljena na sledeći način.

Prvo je pripremljena uljna faza.Uzete su predodređene izmerene količine sorbitan monostearata, Polisorbata 20, triglicerida srednjeg niza, propilparaben natrijuma, butilovanog hidroksitoluola i butilovanog hidroksianizola; tečni sastojci su propušteni kroz najlonsku tkaninu i preneseni u S.S. sud opremljen košuljicom. Čvrsti sastojci su dodati sadržaju S.S suda i pomešani. Ova smeša je zagrevana uz kontinualno mešanje pomoću vrele vode koja cirkuliše kroz košuljicu uz održavanje temperature mase na 50-55° C. Terbinafin hidrohlorid je rastvoren u metanolu i dodat gornjem rastopu uz mešanje dok nije postignuta homogenost. Zatim je pripremljena vodena faza. Prethodno izmerena količina Poloksamer-a i metilparaben natrijuma je pomešana sa dovoljnom količinom prečišćene vode i propilen glikola i smeša je zagrevana uz kontinualno mešanje uz održavanje temperature mase na 50-55° C. Uljna faza i vodena faza su održavane na 60-65° C i masa vodene faze je dodata uljnoj fazi uz održavanje slične temperature (60-65°C) uz kontinualno mešanje radi dobijanja željenog proizvoda.

Primer 14

Formulacija za lokalnu primenu je pripremljena na sledeći način.

Prvo je pripremljena uljna faza.Uzete su predodređene izmerene količine sorbitan monostearata, Polisorbata 20, triglicerida srednjeg niza, butilovanog hidroksitoluola i butilovanog hidroksianizola; tečni sastojci su propušteni kroz najlonsku tkaninu i preneseni u S.S. sud opremljen košuljicom. Čvrsti sastojci su dodati sadržaju S.S suda i pomešani. Ova smeša je zagrevana uz kontinualno mešanje pomoću vrele vode koja cirkuliše kroz košuljicu uz održavanje temperature mase na 50-55° C. Takrolimus je rastvoren u metanolu i dodat gornjem rastopu uz mešanje dok nije postignuta homogenost. Zatim je pripremljena vodena faza. Prethodno izmerena količina Poloksamer-a i trietanolamina je pomešana sa dovoljnom količinom prečišćene vode i dodat je benzil alkohol i smeša je zagrevana uz kontinualno mešanje uz održavanje temperature mase na 50-55°C. Uljna faza i vodena faza su održavane na 60-65°C i masa vodene faze je dodata uljnoj fazi uz održavanje slične temperature (60-65°C) uz kontinualno mešanje radi dobijanja željenog proizvoda.

Primer 15

Formulacija za lokalnu primenu je pripremljena na sledeći način.

Prvo je pripremljena uljna faza.Uzete su predodređene izmerene količine sorbitan monostearata, Polisorbata 20, triglicerida srednjeg niza, propilparaben natrijuma, butilovanog hidroksitoluola i butilovanog hidroksianizola; tečni sastojci su propušteni kroz najlonsku tkaninu i preneseni u S.S. sud opremljen košuljicom. Čvrsti sastojci su dodati sadržaju S.S suda i pomešani. Ova smeša je zagrevana uz kontinualno mešanje pomoću vrele vode koja cirkuliše kroz košuljicu uz održavanje temperature mase na 50-55° C. Takrolimus je rastvoren u etanolu i dodat gornjem rastopu uz mešanje dok se ne postigne homogenost. Zatim je pripremljena vodena faza. Prethodno izmerene količine Poloksamer-a i metilparaben natrijuma su pomešane sa dovoljnom količinom prečišćene vode i propilen glikola i smeša je zagrevana uz kontinualno mešanje uz održavanje temperature mase na 50-55° C. Uljna faza i vodena faza su održavane na 60-65° C i masa vodene faze je dodata uljnoj fazi uz održavanje slične temperature (60-65 C) uz kontinualno mešanje, posle čega je dodat benzil alkohol da bi se dobila željena formulacija.

Primer 16

Formulacija za lokalnu primenu je pripremljena na sledeći način.

Prvo je pripremljena uljna faza.Uzete su predodređene izmerene količine sorbitan monostearata, Polisorbata 20, triglicerida srednjeg niza, butilovanog hidroksitoluola i butilovanog hidroksianizola; tečni sastojci su propušteni kroz najlonsku tkaninu i preneseni u S.S. sud opremljen košuljicom. Čvrsti sastojci su dodati sadržaju S.S suda i pomešani. Ova smeša je zagrevana uz kontinualno mešanje pomoću vrele vode koja cirkuliše kroz košuljicu uz održavanje temperature mase na 50-55°C. Ciklosporin je rastvoren u metanolu i dodat gornjem rastopu uz mešanje dok se ne postigne homogenost. Zatim je pripremljena vodena faza. Prethodno izmerena količina Poloksamer-a i trietanolamina je pomešana sa dovoljnom količinom prečišćene vode i dodat je benzil alkohol i smeša je zagrevana uz kontinualno mešanje uz održavanje temperature mase na 50-55°C. Uljna faza i vodena faza su održavane na 60-65°C i masa vodene faze je dodata uljnoj fazi uz održavanje slične temperature (60-65°C) uz kontinualno mešanje, posle čega je dodat benzil alkohol da bi se dobila željena formulacija.

Primer 17

Formulacija za lokalnu primenu je pripremljena na sledeći način.

Prvo je pripremljena uljna faza.Uzete su predodređene izmerene količine sorbitan monostearata, Polisorbata 20, triglicerida srednjeg niza, propilparaben natrijuma, butilovanog hidroksitoluola i butilovanog hidroksianizola; tečni sastojci su propušteni kroz najlonsku tkaninu i preneseni u S.S. sud opremljen košuljicom. Čvrsti sastojci su dodati sadržaju S.S suda i pomešani. Ova smeša je zagrevana uz kontinualno mešanje pomoću vrele vode koja cirkuliše kroz košuljicu uz održavanje temperature mase na 50-55°C. Ciklosporin je rastvoren u etanolu i dodat gornjem rastopu uz mešanje dok se ne postigne homogenost. Zatim je pripremljena vodena faza. Prethodno izmerene količine Poloksamera i metilparaben natrijuma su pomešane sa dovoljnom količinom prečišćene vode i propilen glikola i smeša je zagrevana uz kontinualno mešanje uz održavanje temperature mase na 50-55°C. Uljna faza i vodena faza su održavane na 60-65° C i masa vodene faze je dodata uljnoj fazi uz održavanje slične temperature (60-65° C) uz kontinualno mešanje, posle čega je dodat benzil alkohol da bi se dobila željena formulacija.

DERMATOFARMAKOKINETIČKA ISPITIVANJA

Dermatofarmakokinetička (DPK) ispitivanja ovog pronalaska su upotrebljena da bi podražavala klinička testiranja u cilju dokumenta vanj a bioraspoloživosti i ekvivalentnosti proizvoda koji služe kao lekovi za lokalnu primenu. Za terapeutsku klasu antigljivičnih lekova, kao mesto primene je izabran spoljašnji sloj (stratum corneum - SC). Na primer, kod gljivičnih infekcija kože, gljivice se nastanjuju u spoljnjem sloju i zbog toga DPK merenja u spoljašnjem sloju predstavljaju direktna merenja koncentracije leka na mestu primene. Ne može se predvideti bolji test bioekvivalentnosti za ovu klasu jedinjenja od direktnog testiranja na ciljanom tkivu. Upotrebljena metoda „skidanja trake" je pogodna za evidentiranje razlika u lokalizaciji sastava ovog pronalaska i uporednih proizvoda u spoljašnjem sloju. Ona je određena nanošenjem različitih sastava ovog pronalaska na površinu kože u određenom vremenskom periodu, adhezivni filmovi se postavljaju na tretiranu kožu i ponovo odlepljuju posle određenog perioda aplikacije i analizira se količina lokalizovana u spoljašnjem sloju korišćenjem validirane analitičke metode da bi se odredio indeks lokalizacije u spoljašnjem sloju po jedinici površine oblasti na kojoj je izvršeno nanošenje.

Dermatofarmakokinetičko ispitivanje (DPK) je izvedeno da bi se odredila komparativna efikasnost Terbinafin HC1 formulacija za lokalnu primenu Inovatorovog proizvoda (Lamisil®, ovde se pominje kao INV) i Panacea-e Biotec Ltd. (DDR-FRD-Fl, ovde se navodi kao PBL). Sastav opisan u gornjem Primeru 2 je označen kao DDR-FR-D-F1 i upotrebljen za pomenuto ispitivanje. Vrednosti testiranja sastava upotrebljenih u ispitivanju su sledeće: Lamisil® je sadržao 0.099 mg Terbinafma HC1 po mg kremaste formulacije i DDR-FRD-F1 (označen za Primer 2) je sadržao 0.090 mg Terbinafma HC1 po mg kremaste formulacije.

Eksperiment skidanja trake je izveden po uputstvu US FDA( Uputstvo za industriju: Dermatološki lekoviti proizvodi za lokalnu primenu NDAs i ANDAs- In vitro

bioraspoloživost, bioekvivalentnost, in vitro otpuštanje i ispitivanja u vezi sa tim).Opšti postupak testiranja u pomenutom ispitivanju je sledeći: prvo, dlaka eksperimentalne životinje (zamorčića) je uklonjena čerupanjem (pogodno) i zatim su životinje držane u kondicioniranim sobama sa temparaturom od 20 Ci RH (vlažnošću) od 60%, Ovi uslovi su održavani u toku eksperimentalnog perioda. Leđni deo zamorčića (2x2.5 cm<2>) je označen na levoj i desnoj strani. Istovremeno je obrađena kontrolna grupa da bi se proverilo bazno očitavanje. Oko 65.0 do 125.0 mg formulacija (1% kremovi za lokalnu primenu, t.j. 100.0 mg formulacija sadrži 1 mg aktivnog leka, terbinafin hidrohlorida) je naneto na spoljašnji sloj kože 5 zamorčića (N=5 obeleženo sa NI, N2, N3, N4 i N5). Za pokrivanje aplikacione površine je postavljena neograničavajuća zaštita

(upotrebljena je aluminijumska folija). Višak formulacije je uklonjen posle 15 minuta sa mesta nanošenja lakim tapkanjem tri puta sa komadićem pamučne tkanine.Početna i krajnja masa pamučne tkanine je izmerena da bi se precizno pratila naneta količina po kvadratnom metru kože. Posle odgovarajućih vremenskih intervala, uzorci su sakupljeni skidanjem adhezivne trake. Kao adhezivna traka korišćena je Transpore™ traka (Model 1527-1, površine 2.5 cm<2>, 3M). Adhezivna traka je stavljena uz primenu uniformnog pritiska i uklonjena posle različitih vremenskih intervala korišćenjem konstantne sile odlepljivanja. Ispitivanje je trajalo 24 sata u sledećim intervalima: 0.5, 1.0, 3.0, 6.0, 12.0 i 24.0 sata. Da bi se postavile pojedinačne adhezivne trake uz konstantan pritisak, svaki put od strane istog ispitivača, korišćena su hirurška klješta sa tupim krajevima. I proizvodi namenjeni testiranju i referentni proizvodi nanošeni su na istu stranu da bi se anulirale varijacije kod samog subjekta.

Postupak je ponovljen za svako mesto u utvrđenim vremenima. Lek je ekstrahovan iz svih osam skinutih traka i određena je koncentracija korišćenjem validirane analitičke metode. Prve dve trake su uklonjene i nisu uključune u validaciju analitičkom metodom (da bi se anulirala kontaminacija zaostalim produktima). Sledećih 8 traka su uzete i objedinjene za svaki vremenski interval i analizirane korišćenjem metoda validiranog za procenu Terbinafin hidrohlorida. Uzorci skinutih traka su držani u polipropilenskoj epruveti od 10 ml sa 7.0 ml 80:20 v/v acetonitrila i TEA (0.72 mM) pri pH 2.5 i podvrgnuti mešanju 16 sati. U slučaju odlaganja, uzorci su čuvani na -70°C do obrađivanja. Supernatantna tečnost je propuštena kroz filter od 0.45um i podvrgnuta ispitivanju validiranom analitičkom HPLC metodom. Rezultati ispitivanja su izraženi kao koncentracija leka (nmolovi) sračunati kao prisutni u površinskom sloju (stratum corneum - SC) po cm 2 oblasti na koju je nanešen (odn. sračunato za 100 nmola po cm<2>nanetog krema). Rezultati ispitivanja su predstavljeni u tabelama 1-3 i na si. 1, kao što je prethodno pomenuto.

Tabela 1: Proračun za lokalizaciju leka Pronalazačeve formulacije (PBL) u površinskom sloju

Tabela 2: Proračun za lokalizaciju leka Inovatorove formulacije (INV) u površinskom sloju

Tabela 3: Komparativna efikasnost Pronalazačeve formulacije (PBL) u odnosu na Inovatorovu (INV) formulaciju na osnovu dermatofarmakokinetičkih DPK) ispitivanja

Slika 1: Komparativni dermatofarmakokinetički (DPK) profil Pronalazačene formulacije (PBL) i Inovatorove (INV) formulacije

Rezultati dermatofarmakokinetičkih ispitivanja pokazali su značajno povećanje u lokalizaciji terbinafin HCl-a na koži (stratum corneum), i otuda poboljšanu efikasnost sastava ovog pronalaska u odnosu na proizvod Inovatora (Lamisil®).

Claims (25)

1. Farmaceutski sastav za lokalnu primenu, naznačen time, što obezbeđuje povećanu lokalizaciju aktivnog sastojka, i koji sadrži bar jedan aktivni sastojak njegove soli, estre, hidrate ili derivate; gelatorni sistem koji sadrži smešu surfaktanata, rastvarački sistem koji sadrži bar jednu uljnu komponentu; vodenu fazu koja sadrži jedan ili više stabilizatora; i opciono druge farmaceutski prihvatljive inertne punioce; pri čemu smeša surfaktanata deluje kao gelator uljne komponente prisutne u rastvaračkom sistemu, stvarajući trodimenzionu mrežu koja imobiliše rastvarački sistem okarakterisan time što surfaktantom želirana uljna faza može da se prilagodi vodenoj fazi bez menjanja lipidne mikrookoline i gelne arhitekture sastava.

2. Farmaceutski sastav prema zahtevu 1, n a z n a č e n t i m e, što je aktivni sastojak po prirodi ili hidrofobni ili amfifilni.

3. Farmaceutski sastav prema zahtevu 1, n a z n a č e n t i m e, što je aktivni sastojak izabran iz grupe koja sadrži antigljivična sredstva, antibakterijska, imunomodulatore, steroide, analgetike, anti-inflamatorna sredstva, keratinizirajuća sredstva, antimikrobna, sredstva za ishranjivanje kože ili povećanje osetljivosti, anti-psorijazne i anti-ekcemne lekove, korišćene ili pojedinačno, ili u međusobnim kombinacijama.

4. Farmaceutski sastav prema zahtevu 3, n a z n a č e n t i m e, što je aktivni sastojak terbinafin, njegove soli, estri, hidrati ili njihovi derivati.

5. Farmaceutski sastav prema zahtevu 3, n a z n a č e n t i m e, što je aktivni sastojak imunomodulator izabran od takrolimusa ili ciklosporina, ili njihovih soli, estara, hidrata ili njihovih derivata.

6. Farmaceutski sastav prema zahtevu 3, n a z n a č e n t i m e, što je aktivni sastojak steroid izabran od testosterona ili hidrokortizona ili njihovih soli, estara, hidrata ili derivata.

7. Farmaceutski sastav prema zahtevima 1-6, naznačen t i m e, što se gelatorni sistem sastoji od smeše surfaktanata koja sadrži bar dva surfaktanta, pri čemu je bar jedan hidrofilni surfaktant koji ima HLB vrednost veću ili jednaku 10; i lipofilni surfaktant koji ima HLB vrednost manju ili jednaku 10, pri čemu je pomenuti lipofilni surfaktant kao komponenta prisutan u količini dovoljnoj da se postigne željeni odnos koncentracija u smeši surfaktanata da se ostvari želiranje jedne ili više uljnih komponenti prisutnih u rastvaračkom sistemu.

8. Farmaceutski sastav prema zahtevima 1-7, naznačen t i m e, što se gelatorni sistem sastoji od smeše surfaktanata koja sadrži bar dva surfaktanta, pri čemu su oba surfaktanta nejonska.

9. Farmaceutski sastav prema zahtevima 1-8, naznačen t i m e, što je gelatorni sistem prisutan u količini od oko 5% do oko 50% po masi ukupne mase sastava.

10. Farmaceutski sastav prema zahtevima 1-9, naznačen t i m e, što je hidrofilni surfaktant izabran iz grupe koja sadrži polioksietilen sorbitan estre masnih kiselina, natrijum dokusat, sukcinilovane monogliceride, lauril sulfate, tauroholate, kaprilate, kaprate, oleate, poloksamer, ili njihove smeše.

11. Farmaceutski sastav prema zahtevima 1-9, n a z n a č e n t i m e, što je lipofilni surfaktant izabran iz grupe koja sadrži sorbinat estre masnih kiselina, polioksietilen alkiletre, estre masnih kiselina, polioksietilen gliceride, transesterifikovana biljna ulja, polioksietilen hidrogenovana biljna ulja, ili njihove smeše.

12. Farmaceutski sastav prema zahtevima 1-9, naznačen t i m e, što se gelatorni sistem sastoji od smeše surfaktanata koja sadrži lipofilni surfaktant koji je sorbitan estar masne kiseline izabran iz grupe koja sadrži sorbitan monolaurat, sorbitan monopalmitat, sorbitan monooleat, i sorbitan monostearat; i hidrofilni surfaktant koji je polioksietilen sorbitan estar masne kiseline izabran iz grupe koja sadrži polioksietilen sorbitan monolaurat, polioksietilen sorbitan monopalmitat, polioksietilen sorbitan monooleat, i polioksietilen sorbitan monostearat.

13. Farmaceutski sastav prema zahtevima 7-12, n a z n a č e n time, što je odnos hidrofilnog surfaktanta prema lipofilnom surfaktantu oko 1:20 do oko 20:1.

14. Farmaceutski sastav prema zahtevu 1, n a z n a č e n t i m e, što se rastvarački sistem sastoji od bar jedne komponente, i jedne ili više drugih komponenti izabranih iz grupe koja sadrži metanol, etanol, izopropanol, trietil citrat, acetil butil citrat ili triacetin; ili drugih hidrofilnih rastvarača izabranih iz grupe koja sadrži etilen glikol, propilen glikol, glicerol, polietilen glikol, i estre polietilen glikola.

15. Farmaceutski sastav prema zahtevu 14, n a z n a č e n t i m e, što je bar jedna uljna komponenta rastvaračkog sistema izabrana iz grupe koja sadrži prirodna ulja, mineralna ulja, mono-, di-, ili tri-gliceridne estre ulja izabranih iz grupe koja sadrži trigliceride srednjeg niza, oleinsku kiselinu, etil oleat, etil kaprilat, etil butirat, izopropil miristat, soj ino ulje, ulje od repice ili njihove mono- i di-gliceride, aluminijum monostearat, aluminijum distearat, aluminijum tristearat, mikrokristalni vosakapetroleum vosak i smeše, korišćene ili pojedinačno ili u međusobnim kombinacijama.

16. Farmaceutski sastav prema zahtevima 14 i 15, n a z n a č e n t i m e, što je bar jedna uljna komponenta rastvaračkog sistema triglicerid srednjeg niza.

17. Farmaceutski sastav prema zahtevu 1,naznačen time, što vodena faza sadrži vodu, alifatične ili aromatične alkohole, glikole, ili njihove smeše.

18. Farmaceutski sastav prema zahtevu 1,naznačen time, što je stabilizator prirodni, sintetički ili polusintetički polimer koji deluje kao stvaralac strukture i stabilizator u formulacijama za lokalnu primenu koje mogu da budu emulzije, kremovi, losioni ili gelovi po svojoj konzistenciji i arhitekturi, izabran iz grupe koja sadrži kitosan, poloksamer, celulozne polimere, gume i alginate.

19. Farmaceutski sastav prema zahtevu 18, n a z n a č e n t i m e, što je stabilizator poloksamer.

20. Farmaceutski sastav prema zahtevima 18 i 19, n a z n a č e n t i m e, što je stabilizator dodat u uljnu fazu ili u vodenu fazu ili je dodat kao vodeni rastvor do koncentracije od 0.1% do 20% ukupne mase sastava.

21. Farmaceutski sastav prema zahtevu 1, n a z n a č e n t i m e, što su drugi farmaceutski prihvatljivi inertni punioci izabrani iz grupe koja sadrži zaštitna sredstva, sredstva za pomoć formulisanja, antioksidante, razblaživače, sredstva za podešavanje pH, pufere, sredstva za modifikovanje elastičnosti, sredstva za bojenje, i slična, ili njihove smeše.

22. Postupak za dobijanje farmaceutskog sastava prema zahtevu 1,naznačen ti m e, što obuhvata sledeće faze: i) pripremanje uljne faze koja sadrži gelatorni sistem, ii) inkorporiranje aktivnog sastojka u uljnu fazu, iii) pripremanje vodene faze koja sadrži stabilizator, iv) mešanje uljne i vodene faze uz kontinualno mešanje radi dobijanja željenog sastava.

23. Postupak za tretiranje gljivičnih, bakterijskih ili mikrobnih infekcija, upala, autoimunih oboljenja, ili hormonalnih poremećaja, koji obuhvata davanje farmaceutski efikasne količine farmaceutskog sastava prema zahtevu 1 prema potrebama pacijenta.

24. Farmaceutski sastav suštinski kao što je ovde opisan i ilustrovan primerima.

25. Postupak za dobijanje farmaceutskog sastava suštinski kao što je ovde opisan i ilustrovan primerima.