RS20060619A - Piridinski derivati alkil oksindola kao aktivna sredstva koja deluju na 5-ht7 receptor - Google Patents

Piridinski derivati alkil oksindola kao aktivna sredstva koja deluju na 5-ht7 receptor

Info

Publication number
RS20060619A
RS20060619A RSP-2006/0619A RSP20060619A RS20060619A RS 20060619 A RS20060619 A RS 20060619A RS P20060619 A RSP20060619 A RS P20060619A RS 20060619 A RS20060619 A RS 20060619A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dihydro
indol
general formula
pharmaceutically acceptable
group
Prior art date
Application number
RSP-2006/0619A
Other languages
English (en)
Inventor
Jozsef Barkoczy
Gyula Simig
Gabor Gigler
Gyorgy Levay
Andras Egyed
Laszlo Gabor Harsing
Tibor Mezei
Istvan Gacsalyi
Csilla Leveleki
Gabor Szenasi
Krisztina Moricz
Balazs Volk
Dezsofi Rita Kapillerne
Katalin Pallagi
Nora Sziray
Original Assignee
Egis Gyogyszergyar Nyrt.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU0400956A external-priority patent/HU0400956D0/hu
Priority claimed from HU0500462A external-priority patent/HUP0500462A3/hu
Application filed by Egis Gyogyszergyar Nyrt., filed Critical Egis Gyogyszergyar Nyrt.,
Publication of RS20060619A publication Critical patent/RS20060619A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na nove 3,3-disupstituisane indol-2-on derivate opšte formule (I). Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su korisna za sprečavanje nastanka ili u tretmanu poremećaja centralnog nervnog sistema.

Description

PIRIDINSKI DERIVATI ALKIL OKSINDOLA KAO AKTIVNA SREDSTVA
KOJA DELUJU NA 5-HT7RECEPTOR
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na nove 3-supstituisane indol-2-on derivate, na postupak za njihovo dobijanje, na farmaceutske preparate koji sadrže navedene nove indol-2-on derivate i na upotrebu navedenih jedinjenja u tretmanu različitih oboljenja.
Konkretno, predmetni pronalazak se odnosi na nove 3,3-disupstituisane indol-2-on derivate opšte Forule (I), kao i na njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline: pri čemu R<1>predstavlja vodonik, halogen ili alikil grupu sa 1 do 7 ugljenikovih atoma; R<2>predstavlja vodonik ili alkil grupu sa 1 do 7 ugljenikovih atoma; R<3>predstavlja vodonik ili alkil grupu sa 1 do 7 ugljenikovih atoma; R<4>predstavlja vodonik, a R<5>predstavlja grupu opšte Formule (II):
dok svaka od R<6>, R<7>i R<8>predstavlja vodonik, halogen, trifuorometil ili pravolančanu ili razgranatu alkil ili alkoksi grupu sa 1 -7 ugljenikovih atoma, ili R i R zajedno formiraju etilen-dioksi grupu, ili R<4>i R<5>formiraju zajedno sa susednim ugljenikovim atomima tetrahidropiridinskog prstena, fenil grupu - ili petočlani ili šestočlani heterociklični prsten koji sadrži sumpor kao heteroatom, i koja može opciono da nosi halogeni supstituent; m je 1, 2, 3 ili 4.
Pozadina pronalaska
U.S: patent br. 4,452,808 opisuje 4-aminoalkil indol-2-on derivate koji poseduju selektivnu aktivnost prema D2receptorima. Ova jedinjenja mogu da se upotrebe za tretman hipertenzije. Jedno od jedinjenja koje obezbeđuje ovaj patent, konkretno 4-[2-(di-N-propilamino)etil]-2(3H)-indol, koristi se u tretiranju Parkinsonove bolesti.
Evropski patent br. 281,309 obezbeđuje indol-2-on derivate koji nose arilpiperazinil-alkil supstituent na položaju 5, koji mogu da se koriste za tretman psihotičnih stanja. Jedno od jedinjenja koje je opisano u ovom patentu, konkretno 5-[2-[4-( 1,2-benzizotiazol-3 -il)-1 -piperazinil]-etil] -6-hloro-1,3 -dihidro-2H-indol-2-on,
ispoljava svoju aktivnost u interakciji sa D2, 5-HTiai 5-HT2receptorima i koristi se u kliničkom tretmanu kao antipsihotik.
Evropski patent br. 376,607 obezbeđuje indol-2-on derivate koji su supstituisani na položaju 3 sa alkilpiperazinil-aril grupom, koji ispoljavaju svoju aktivnost na 5-HTia receptore i koji su korisni za tretman poremećaja centralnog nervnog sistema.
U međunarodnoj patentnoj prijavi WO 98/008816 su opisani indol-2-on derivati koji sadrže supstituisanu alkil-piperazinil, supstituisanu alkil-piperidinil ili alkil-cikloheksil grupu na položaju 3. Ova jedinjenja poseduju antipsihotično dejstvo.
Ubrzavanje tehničkog i društvenog razvoja u dvadesetom veku ljudima nameće stalnu potrebu za adaptacijom, što, u neželjenim slučajevima može da dovede do pojave poremećaja adaptacije. Poremećaji adaptacije predstavljaju važan činilac rizika za razvoj oboljenja koja su po poreklu psihička ili psihosomatska, kao što su to, na primer, sindrom ankskioznosti, poremećaj nastao usled stresa, depresija, shizofrenija, gastrointestinalna oboljenja i kardivaskularna oboljenja.
Pored teškoća koje se javljaju tokom adaptacije na uslove životne sredine, drugi veliki problem modernog društva jeste brzi porast populacije starih. Usled dostignuća moderne medicine, životni vek je produžen, što je praćeno značajnim porastom incidence oboljnja koja se javljaju kao posledica starosti, što se posebno odnosi na mentalne poremećaje. Pronalaženje efikasnog tretmana za Alchajmerovu bolest, vaskularne demencije i senilnu demenciju postalo je društveni problem
U tretmanu gore navedenih kliničkih entiteta koriste se široko rasprostranjeni lekovi koji u najvećem broju slučajeva ispoljavaju svoju aktivnost na benzodiazepinski sistem (kao u slučaju, npr., diazepama) ili na centralne 5-HTiareceptore (npr., buspiron, ziprasidon). U slučaju psihosomatskih bolesti, anksiolitička terapija se često dopunjava primenom lekova koji poseduju antihipertenzivno dejstvo (deluju na al i na a2 receptore) ili antiulkusno dejstvo (antagonisti Hl-receptora).
Anksiolitici benzodiazepinskog tipa poseduju nekoliko neprijatnih sporednih dejstava. Oni izazivaju opadanje koncentracije i sposobnosti pamćenja i ispoljavaju relaksantno dejstvo na mišiće. Navedena sporedna dejstva utiču na kvalitet života pacijenata na negativan način i tako ograničavaju obim primene navedenih lekova.
Lekovi koji deluju na 5-HTjareceptore su do sada primenjivani u terapiji imaju nekoliko nedostataka i neželjenih sporednih dejstava. Veliki nedostatak je da njihovo anksiolitičko dejstvo biva ispoljen tek nakon tretmana koji traje najmanje 10-14 dana. Pored toga, prilikom inicijalne primene leka, ispoljava se anksiogeno dejstvo. Druga neželjena dejstva koja se često primećuju su pojava pospanosti, vrtoglavice, halucinacija, glavobolje, poremećaja kognicije ili mučnine.
Suština pronalaska
Cilj predmetnog pronalaska je razvoj farmaceutskih preparata koji ne poseduju gore navedene nedostatke i neželjena dejstva koja su karakteristika trenutno postojećih aktivnih sredstava koja se vezuju za 5-HTiareceptore, a koja istovremeno mogu da se koriste u tretmanu i sprečavanju nastanka poremećaja centralnog nervnog sistema.
Predmetni pronalazak se zasniva na iznenađujućem otkriću da se 3-alkil susptituisani indol-2-on derivati opšte Formule (I) u značajnoj meri vezuju za 5-HT7i da inhibiraju preuzimanje serotonina.
Detaljan opis
Prema jednom rešenju predmetnog pronalasak, obezbeđeni su novi 3-supstituisani indol-2-on derivati opšte Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline pri čemu R<1>predstavlja vodonik, halogen ili alikil grupu sa 1 do 7 ugljenikovih atoma; R predstavlja vodonik ili alkil grupu sa 1 do 7 ugljenikovih atoma; R<3>predstavlja vodonik ili alkil grupu sa 1 do 7 ugljenikovih atoma; R<4>predstavlja vodonik, a R<5>predstavlja grupu opšte Formule (II):
dok svaka odR f% ,R 7 i R R predstavlja vodonik, halogen, trifuorometil ili pravolančanu ili razgranam alkil ili alkoksi grupu sa 1 -7 ugljenikovih atoma, ili R<6>i R<7>zajedno formiraju etilen-dioksi grupu, ili R<4>i R<5>formiraju zajedno sa susednim ugljenikovim atomima tetrahidropiridinskog prstena fenil grupu ili petočlani ili šestočlani heterociklični prsten koji sadrži sumpor kao heteroatom, i koja može opciono da nosi halogeni supstituent; m je 1,2, 3 ili 4.
Pojam "alkil" se u ovoj specifikaciji koristi da označi pravolančane ili razgranate zasićene alkil grupe koje poseduju 1 do 7, poželjno 1 do 4 ugljenikovih atoma (npr., to su metil, etil, 1-propil, 2-propil, n-butil, izobutil ili terc-butil grupa, itd.).
Pojam "halogen" obuhvata sva četiri halogena atoma, konmkretno atome fluora, hlora, joda i broma, a poželjno označava atom hlora ili broma.
Pojam "odlazeća grupa" se odnosi na alkilsulfoniloksi ili arilsulfoniloksi grupu, kao što je metilsulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi grupa; ili se odnosi na atom halogena, poželjno atom broma ili hlora.
Pojam "farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline" se odnosi na netoksične soli jedinjenja opšte Formule (I) koje se dobijaju sa farmaceutski prihvatljivim organskim ili neorganskim kiselinama. Neorganske kiseline koje su pogodne za dobijanje soli su, npr., hlorovodonična, bromovodonična, fosforna, sumporna ili azotna kiselina. Organske kiseline koje se mogu koristiti su mravlja, sirćetna, propionska, maleinska, fumarna, ćilibarna, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, malonska, oksalna, bademova, glikolna, ftalna, benzensulfonska, p-toluen-sulfonska, naftalinska ili metansulfonska kiselina. Dalje, farmaceutski prihvatljivim solima se smatraju i karbonati i hidrogenkarbonati.
Prema daljem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja opšte Formule (I), kao i njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiseline, što obuhvata sledeće korake: (a) reakcija jedinjenja opšte Formule (III), u kome L predstavlja hidroksilnu grupu, a Ri, R2, R3i m su definisani ranije: sa arilsulfonil hloridom ili sa pravolančanim ili razgranatim C1.7alkilsulfonil hloridom, u prisustvu neke organske baze, pri čemu tako dobijeno jedinjenje opšte Formule (III), u kome sada L predstavlja aril- ili alkilsulfoniloksi grupu, reaguje sa piridinskim derivatom opšte Formule (IV), kod koga su R<5>i R<6>grupe ranije definisane:
u prisustvu sredstva za vezivanje sa kiselinom, ili
(b) reakcija jedinjenja opšte Formule (V), kod koga su R<1>, R<2>i R<3>grupe koje su ranije definisane: sa jedinjenjem opšte Formule (VII):
kod koga su R<5>i R<6>grupe, kao i m ranije definisani, u prisustvu jake baze.
Ukoliko je poželjno, jedinjenja opšte Formule (I), u kojima R<2>predstavlja vodonik, koja se dobijaju primenom bilo koje od gore navedenih varijanti postupka, mogu da se halogenizuju ili iz odgovoarajućeg oblika soli tog jedinjenja ono može da se oslobodi u obliku slobodne baze, a takođe navedeno jedinjenje može da se prevede u oblik farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline.
Jedinjenja opšte Formule (I), kod kojih su R'-R<5>grupe i m definisani ranije, mogu da se dobiju reakcijom jedinjenja opšte Formule (III) - gde su R<1>- R<3>grupe i m definisani ranije, a L predstavlja odlazeću grupu - sa jedinjenjem opšte Formule (IV) - gde su R<4>i R<5>grupe definisane ranije - shodno postupcima koji su opisani u literaturi (Houben - Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Georg Theime Verlag, Stuttgart, 1992, 4. izdanje, vol E16d (urednik D. Klamman); R.C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, 2. izdanje, John Wiley & Sons, New York, 1999, str. 789; D.A. Walsh, Y.H. Chen, J.B. Green, J.C. Nolan, J.M. Yanni, J. Med. Chem. 1990, 33:1823-1827).
Tokom postupka dobijanja jedinjenja opšte Formule (III), opciono može sukcesivno da se izvede dobijanje supstituenata shodno postupcima koji su poznati u struci. Efikasan način da se pripreme jedinjenja opšte Formule (III) jeste putem reakcije jedinjenja opšte Formule (V) - kod koga su L i m definisani ranije, a L' je odlazeća grupa ili grupa koja može biti prevedena u odlazeću grupu - sa jedinjenjem opšte Formule (VI):
pri čemu su R<1>- R<4>definisane ranije, što se izvodi shodno postupcima navedenim u literaturi (Houben - Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Georg Theime Verlag, Stuttgart, 1977, 4. izdanje, vol V/2b; A.R. Katritzky, Ch.W. Rees: Comprehensive heterocyclic chemistry, 1. izdanje, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (urednici C.W. Bird, G.W.H. Cheeseman), str. 98 - 150 i 339 - 366; G.M. Karp, Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25: 481 - 513; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig, Synthesis 2002, 595 - 597).
Jedinjenja opšte Formule (I), kod kojih su R<1>- R<5>grupe i m definisani ranije, takođe mogu da se dobiju reakcijom jedinjenja opšte Formule (V) - kod kojih su R<1>- R<3>grupe definisane ranije - sa jedinjenjem opšte Formule (VII) - kod koga su R<4>i R<5>i m definisani ranije, a L predstavlja odlazeću grupu - shodno postupcima koji su poznati u literaturi (RJ. Sundberg: The chemistry of indoles, Academic Press, New York, 1970, vol. VII; A.R. Katritzky, Ch.W. Rees; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1. izdanje, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (urednici C.W. Bird, G.W.H. Cheesman), str. 98 - 150 i 339 - 366; G.M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25: 481 - 513; A.S. Kende, J.C. Hodges, Synth. Commun. 1982, 12: 1 - 10; W.W. Wilkerson, A.A. Kergaye, S.W. Tam, J. Med. Chem. 1993, 36: 2899 - 2907).
Jedinjenja opšte Formule (I), kod kojih su R<1>- R<5>i m ranije definisani, takođe mogu da se dobiju formiranjem supstituenata R<1>- R<8>različitim redosledom u poslednjem koraku reakcije. U ovom slučaju, jedinjenje opšte Formule (I) se koristi kao početna supstanca, pri čemu su svi supstituenti definisani ranije, sa izuzetkom onog koji treba da se formira, a koji može biti izabran iz grupe koju cine R,R,R,R,R,R,R i R<8.>Uvođenje i prevođenje supstituenata se izvodi prema postupcima koji su poznati u struci (Houben - Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Georg Theime Verlag, Stuttgart, 1977, 4. izdanje, IV/la-d, vol. V/2b). Tokom uvođenja supstituenata, može biti neophodna primena ili eliminacija zaštitnih grupa. Ti postupci su opisani u: T.W. Green, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 1981.
Dobijanje jedinjenja opštih Formule (IV), (V), (VI) i (VII) je opisano u literaturi ili ona mogu da se dobiju postupcima koji su analogni opisanim.
Prema daljem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže kao aktivni sastojak jedinjenje opšte Formule (I) ili njegovu farmakološki prihvatljivu adicionu so kiseline u smeši sa jednim ili sa više konvencionalnih nosilaca ili pomoćnih sredstava.
Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku sadrže generalno 0,1 - 95% (masenih), poželjno 1 - 50% (masenih), posebno poželjno 5 - 30% (masenih) aktivne supstance.
Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku mogu da se formulišu za oralnu primenu (npr., u vidu praškova, tableta, obloženih tableta, kapsula, mikrokapsula, pilula, rastvora, suspenzija ili emulzija), za parenteralnu primenu (npr., u vidu rastvora za injekcije za intravensku, intramuskularnu, subkutanu ili intraperitonealnu primenu), za rektalnu primenu (npr., u vidu supozitorija), za transdermalnu primenu (npr., u vidu flastera) ili za lokalnu primenu (npr., u vidu masti ili flastera) ili za primenu u vidu implanta. Čvrsti, meki ili tečni farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku mogu da se proizvedu postupcima koji se uobičajeno primenjuju u farmaceutskoj industriji.
Čvrsti farmaceutski preparati za oralnu primenu koji sadrže jedinjenja opšte Formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline mogu da sadrže punioce ili nosioce (kao što su laktoza, glukoza, škrob, kalij um fosfat, mikrokristalna celuloza), sredstva za vezivanje (kao što je gelatin, sorbit, polivinil pirolidon), sredstva
za dezintegraciju (kao što je kroskarmeloza, Na-karboksimetil celuloza, krospovidon), pomoćna sredstva za proizvodnju tableta (kao što je magnezijum stearat, talk, polietilen glikol, silicijumska kiselina, silicijum dioksid), kao i površinski aktivna sredstva (npr., natrij um lauril sulfat).
Tečni preparati koji su pogodni za oralnu primenu mogu biti rastvori, suspenzije ili emulzije. Takvi preparati mogu da sadrže sredstva za suspendovanje (npr., gelatin, karboksimetil celulozu), emulgatore (npr., sorbitan monooleat), rastvarače (npr., vodu, ulja, glicerol, propilen glikol, etanol), pufere (npr., acetatni, fosfatni, citratni), kao i konzervanse (npr., metil-4-hidroksibenzoat).
Tečni farmaceutski preparati koji su pogodni za parenteralnu upotrebu su generalno sterilni izotonični rastvori koji opciono sadrže, kao dodatak rastvaraču, pufere i konzervanse.
Meki farmaceutski preparati koji sadrže kao aktivni sastojak jedinjenje opšte Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu adicionu so kiseline, kao što su supozitorije, sadrže aktivni sastojak koji je ravnomerno dispergovan u osnovnom materijalu supozitorije (npr., u polietilen glikolu ili u kakao buteru).
Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku mogu da se pripreme poznatim postupcima koji se koriste u farmaceutskoj industriji. Aktivni sastojak se meša sa farmaceutski prihvatljivim čvrstim ili tečnim nosiocima i/ili sa pomoćnim sredstvima, pa se takva smeša formuliše u obliku galenskog preparata. Nosioci i pomoćna sredstva, zajedno sa postupcima koji mogu da se koriste u farmaceutskoj industriji su opisani u literaturi (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).
Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku generalno sadrže jediničnu dozu. Dnevna doza za odrasle ljude je generalno od 0,1 - 1000 mg/kg telesne mase za jedinjenje opšte Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu adicionu so kiseline. Navedena dnevna doza može da se primeni odjednom ili iz više puta. Konkretna dnevna doza zavisi od nekoliko činilaca i određuje je lekar.
Prema daljem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja opšte Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline u tretmanu ili profilaksi poremećaja centralnog nervnog sistema, posebno depresije, anksioznosti, kompulzivnog poremećaja, paničnog poremećaja, socijalne fobije, shizofrenije, poremećaja raspoloženja, manije, kognitivnog slabljenja, moždanog udara, ćelijske smrti u određenim delovima centralnog nervnog sistema, kognitivnog slabljenja koga sledi smrt ćelija cerebeluma, Alchajmerove bolesti, demencije, post-traumatoskog poremećaja ili oboljenja nastalog usled stresa.
Biološka aktivnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku je dokazana putem eksperimenata vezivanja za receptor.
Za eksperimente su korišćeni humani klonirani receptori ili preparati moždane kore čeonog režnja mužjaka Wistar pacova težine 120 - 200 g. Proteinski sadržaj preparata membrane je određen postupkom po Lowry-ju (1951).
U studijama vezivanja za 5-HT7receptore tkivo koje je primenjeno je bila CHO ćelijska kultura, ligand je bio<3>H-LSD, a za određivanje nespecifičnog vezivanja je kao ligand korišćen klozapin (25 uM). U eksperimentima sa preuzimanjem serotonina kao tkivo su korišćeni preparati moždane kore, kao ligand serotonin obeležen tricijumom, a kao ligand koji se vezuje nespecifično fluoksetin (100 uM).
IC50predstavlja koncentraciju pri kojoj razlika između ukupnog vezivanja i nespecifičnog vezivanja u prisustvu 10 uM serotonin kreatinin sulfata iznosi 50%. Jedinjenja sa IC50vredošću koja je manja od 100 nmol u ovom testu se smatraju efikasnim. Rezultati eksperimenata su prikazani u Tabelama 2 i 3.
Na osnovu rezultata gore navedenih eksperimenata, može se tvrditi da se testirana jedinjenja značajan vezuju za 5-HT7receptore i da inhibiraju preuzimanje serotonina.
Na osnovu gore navedenih eksperimenata, izgleda da su jedinjenja prema predmetnom pronalasku pogodna za tretman ili za profilaksu gore nabrojanih oboljenja. Kombinacija dejstva na 5-HT7receptore i inhibicija preuzimanja serotonina su posebno iznenađujući nalazi i otvaraju nove terapijske mogućnosti. Ovo dvostruko dejstvo čini jedinjenja prema predmetnom pronalasku posebno pogodnim za tretman kompulsivnig poremećaja, paničnog poremećaja i socijalne fobije, koji se u osnovi tretiraju primenom inhibitora preuzimanja serotonina.
Dalji detalji predmetnog pronalaska su obezbeđeni u primerima koji slede i koji ni na koji način ne ograničavaju obim zaštite predmetnog pronalaska definisan pridodatim patentnim zahtevima.
Primeri
Dobijanjemezil estara (postupak "A")
3-(4-Hidroksibutil)-oksindoli se dobijaju prema postupku koji je poznat iz literature (B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig, Svnthesis 2002, 595; B. Volk, Gy. Simig, Eur. J. Org. Chem. 2003,18: 3991 - 3996).
Rastvori se 55 mol 3-(4-hidroksibutil)-oksindola u 150 ml THF, u rastvor se doda 15,2 ml (110 mmol) trietil amina, pa se smeša ohladi u ledenom kupatilu sa acetonom i suvim ledom do -78 °C. Ukapavanjem u smešu uz mešanje na istoj temperaturi se doda 8,5 ml (110 mmol) mezil hlorida, pa se smeša ostavi da se zagreje do sobne temperature. Smeša se meša na sobnoj temp. tokom 1 časa, pa se zatim filtracijom odstrani trietil amin hidrohlorid, filtrat se evaporiše, a ostatak se rastvori u etil acetatu i nekoliko puta se ekstrahuje sa 10% (zapreminski) rastvorom hlorovodonika, sve dok pH vrednost vodene faze ne postane kiseo. Organska faza se isuši preko natrijum sulfata, evaporiše se, rezidualno ulje se kristalizuje usitnjavanjem sa diizopropil etrom, meša se u 100 ml diizopropil etra, filtrira se, ispere se heksanom i osuši. Proizvod se prečisti ponovnom kristalizacijom iz rastvora sa rastvaračem koji je indikovan na osnovu tačke topljenja date supstance.
Primer 1: 3-(4-Meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku A, pri čemu je početna supstanca 3-(4-hidroksibutil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on.
T.t: 84 - 85 °C (heptan - etil acetat).
IR (KBr): 3180,1705 (00) cm'<1>.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 9,33 (IH, s), 7,22 (IH, d, J = 7,1 Hz), 7,21 (IH, t, J = 7,0 Hz), 7,03 (IH, t, J = 7,5 Hz), 6,93 (IH, d, J = 7,6 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,49 (IH, t, J = 6,0 Hz), 2,97 (3H, s), 2,05-1,98 (2H, m), 1,82-1,72 (2H, m), 1,58-1,40 (2H, m) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180,5, 141,6, 129,1, 127,9, 123,9, 122,3, 109,9, 69,5,45,7, 37,2, 29,6, 28,9,21,6 ppm.
Primer 2: 5-Fluoro-3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku A, pri čemu je početna supstanca 5-fluoro-3-(4-hidroksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on.
T.t.: 106 - 108 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3169, 1702 (00), 1356, 1175 (S02) cm"<1>.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 500 MHz): 1,43-1,55 (2H, m), 1,73-1,83 (2H, m), 1,97-2,05 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,50 (IH, t, J = 5,9 Hz), 4,21 (2H, dq, J = 1,4, 6,3 Hz), 6,86 (IH, dd, J = 4,3, 8,4 Hz), 6,93 (IH, dt, J = 2,3, 9,0 Hz), 6,97 (IH, dd, J = 2,0, 7,3 Hz), 9,22 (IH, s) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 125,6 MHz): 180,2, 158,9 (d, J = 240,6 Hz), 137,5 (d, J = 1,7 Hz), 130,8 (d, J = 8,5 Hz), 114,3 (d, J = 27,5 Hz), 111,9 (d, J = 24,8 Hz), 110,4 (d, J = 8,1 Hz), 69,4,46,2, 37,3, 29,5, 28,9, 21,5 ppm.
Primer 3: 6-Fluoro-3-(4-meziIoksibutiI)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku A, pri čemu je početna supstanca 6-fluoro-3-(4-hidroksibutil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on.
T.t.: 106 - 108 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3161,1705 (00), 1335,1313,1167 (S02) cm-1.
<!>H-NMR (CDCI3, TMS, 500 MHz): 1,46-1,51 (2H, m), 1,78 (2H, q, J = 6,7 Hz), 2,00 (2H, q, J = 8,1 Hz), 2,99 (3H, s), 3,46 (IH, t, J = 5,9 Hz), 4,21 (2H, dt, J = 1,5, 6,5 Hz), 6,68 (IH, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,72 (IH, dt, J = 2,3, 8,9 Hz), 7,15 (IH, dd, J = 5,4, 8,1 Hz), 9,15 (lH,brs) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 125,6 MHz): 21,6, 28,9, 29,7, 37,3, 45,3, 69,5, 98,6 (d, J = 27,4 Hz), 108,7 (d, J = 22,5 Hz), 124,5 (d, J = 3,0 Hz), 124,9 (d, J = 9,5 Hz), 142,8 (d, J = 11,8 Hz), 162,6 (d, J = 244,6 Hz), 180,7 ppm.
Primer 4: 5-Metil-3-(4-meziIoksibutiI)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on
Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku A, pri čemu je početna supstanca 3-(4-hidroksi-butil)-5-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on.
T.t.: 89 - 90 °C (heksan - etil acetat).
IR (KBr): 3175, 1710 (C=0), 1351, 1176 (S02) cm-1.
'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 9,13 (IH, s), 7,03 (IH, s), 7,01 (IH, dd, J = 7,9, 0,8 Hz), 6,81 (IH, d, J = 7,9 Hz), 4,20 (2H, t, J - 6,5 Hz), 3,45 (IH, t, J = 5,9 Hz), 2,98 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,99 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,79-1,75 (2H, m), 1,51-1,42 (2H, m) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180,4, 139,1, 131,7, 129,2, 128,2, 124,7, 109,5, 69,6, 45,8, 37,2, 29,6, 28,9, 21,5, 21,0 ppm.
Reakcija vezivanja mezil estara sa bazama (Postupak "B")
Sekundarni amin (12 mmol) zagreje do temp. od 120 °C i istopi uz lagano mešanje, pa mu se dodaju na istoj temp. mezil jedinjenje (12 mmol) i natrijum karbonat (1,36 g; 12 mmol). Smeša se ostavi da izreaguje tokom 1 časa, pa se ostavi da se ohladi, nakon čega se u nju dodaju etil acetat i voda, a faze se razdvoje. Organska faza se evaporiše, a rezidualno ulje se hromatografiše na kratkoj koloni koriščenjem etil acetata kao eluenta. Željena jedinjenja se dobijaju kao glavni proizvodi reakcije.
Postupak procesiranja 1: Ukoliko proizvod prečišćavanja na hromatografskoj koloni kristalizuje nakon ispiranja dietil etrom, on se ukloni filtracijom i ponovo kristalizuje iz smeše heksana i etil acetata. Željena jedinjenja se dobijaju u obliku belih kristala.
Postupak procesiranja 2: Ukoliko osnovni proizvod ne kristalizuje nakon dodavanja dietil etra, on se rastvori u 200 ml etra, mala količina plutajućeg precipitata se ukloni filtracijom, pa se u čist rastvor ukapavanjem uz energično mešanje doda izračunata količina (1 molarni ekvivalent) hlorovodonika koji je rastvoren u etru razblaženom sa 50 ml dietil etra. Izdvojena bela so se ukloni filtracijom, ispere se etrom i heksanom i isušuje se u vakuumu na sobnoj temp. tokom 3 sata.
Postupak procesiranja 3: Ukoliko osnovni proizvod ne kristalizuje nakon dodavanja dietil etra i ukoliko ne obezbedi formiranje soli koja može efikasno da se ukloni filtracijom sa hlorovodonikom, on se rastvara u 100 ml vrućeg etil acetata, pa se tokom 10 minuta uz mešanje ukapavanjem dodaje rastvor 1 molarnog ekvivalenta dihidrata oksalne kiseline u 30 ml vrućeg etil acetata. Bela oksalatna so se izdvaja nakon hlađenja. Ona se ukloni filtracijom na sobnoj temp., ispere se etil acetatom i heksanom i isuši se.
Primer 5: 3-{4-[4-(3-TrifluorometiI-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il]-butil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monooksalat
Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 3, pri čemu su početne supstance 3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 4-(3-trifluorometil-fenil)-l ,2,3,6-tetrahidro-piridin.
T.t: 159-161 °C.
IR (KBr): 3421, 1706 (C=0), 1332, 1169, 1125 cm"<1>.
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,40-1,20 (2H, m), 1,75-1,64 (2H, m), 1,96-1,78 (2H, m), 2,77 (2H, br s), 3,03 (2H, t, J - 8,0 Hz), 3,31 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,46 (IH, t, J = 5,9 Hz), 3,78 (2H, br s), 6,33 (IH, s), 6,84 (IH, d, J = 7,6 Hz), 6,95 (IH, dt, J = 0,8, 7,6 Hz), 7,18 (IH, t, J = 7,7 Hz), 7,27 (IH, d, J = 7,3 Hz), 7,62 (IH, t, J = 7,7 Hz), 7,68 (IH, d, (d, J = 7,7 Hz), 7,77 (IH, s), 7,80-7,76 (IH, m), 9,5 (2H, br s), 10,4 (IH, s) ppm.
<13>C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 22,8, 23,9, 24,0, 29,6, 45,1, 48,1, 49,9, 54,8, 109,4, 119,4, 121,4, 121,5 (q, J = 3,8 Hz), 124,2, 124,4 (q, J = 272,5 Hz), 124,5 (q, J = 3,4 Hz), 127,8, 129,1, 129,6 (q, J = 31,7 Hz), 129,7, 129,9, 133,1, 139,9, 142,9, 164,6, 179,0 ppm.
Analiza elemenata za formulu C26H27F3N2O5(504,51):
Izračunato: C 61,90, H 5,39, N 5,55 %
Nađeno: C 61,50, H 5,40, N 5,52 %.
Primer6: 3-[4-(6,7-Dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-butil]-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on monooksalat
Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 3, pri čemu su početne supstance 3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin.
T.t.: 168- 170 °C.
IR (KBr): 1712 (C=0) cm"1.
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,25 (2H, br s), 2,0-1,6 (4H, br s), 3,06 (4H, br s), 3,39 (2H, br s), 3,45 (IH, br s), 4,18 (2H, br s), 6,0-5,0 (2H, br s), 6,83 (IH, d, J - 7,5 Hz), 6,88 (IH, d, J = 4,7 Hz), 6,95 (IH, t, J = 7,2 Hz), 7,17 (IH, t, J = 7,3 Hz), 7,26 (IH, d, J = 6,5 Hz), 7,44 (IH, d, J = 4,8 Hz) ppm.
13C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 178,9, 164,0, 142,9, 131,7, 129,7, 129,7, 127,8, 125,4,125,1,124,2,121,4,109,4, 55,0, 50,6,49,4,45,1, 29,6, 24,0, 22,7, 22,2 ppm.
Analiza elemenata za formulu C21H24N2O5S (416,50):
Izračunato: C 60,56, H 5,81, N 6,73, S 7,70 %
Nađeno: C 59,93, H 5,86, N 6,67, S 7,58 %.
Primer 7: 3-[4-(6,7-Dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-iI)-butil]-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 5-fluoro3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin.
T.t.: 192- 194 °C.
IR (KBr): 3428,1706 (C=0), 1187 cm"<1>.
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,34-1,24 (2H, m), 1,86-1,77 (4H, m), 3,07-3,19 (4H, br s), 3,27-3,39 (IH, br s), 3,51 (IH, t, J = 5,6 Hz), 3,64 (IH, br s), 4,13 (IH, br s), 4,37 (IH, br s), 6,82 (IH, dd, J = 4,5, 8,4 Hz), 6,89 (IH, d, J = 5,1 Hz), 7,00 (IH, dt, J = 2,4, 8,9 Hz), 7,20 (IH, dd, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,46 (IH, d, J = 5,1 Hz) ppm.
<13>C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 21,8, 22,5, 23,5, 29,3, 45,6, 49,1, 50,1, 54,7, 109,9 (d, J = 8,0 Hz), 112,1 (d, J = 24,4 Hz), 113,0 (d, J = 23,3 Hz), 125,3, 125,3, 128,4, 131,5 (d, J= 10,7 Hz), 131,6, 139,2 (d,J= 1,5 Hz), 158,1 (d,J = 236,1 Hz), 178,7 ppm.
Analiza elemenata za formulu C19H22CIFN2OS (380,92):
Izračunato: C 59,91, H 5,82, Cl 9,31, N 7,35, S 8,42 %
Nađeno: C 60,04, H 5,81, Cl 8,88, N 7,25, S 8,38 %.
Primer8:3-[4-(2-Hloro-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-butil]-l,3-dihidro-2H-indol-2-onmonohidrohlorid
Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 2-hloro-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin.
T.t.: 103 - 106 °C.
IR (KBr):3421, 3168,2565,1707 (C=0), 754 cm"<1>.
<*>H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 1,40 (2H, m), 1,99 (4H, m), 3,49-2,90 (6H, m), 3,64 (IH, br s), 3,85 (IH. m), 4,43, 4,47 (IH, br s), 6,63 (IH, s), 6,92 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,02 (IH, dt, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,18 (IH, d, J = 7,1 Hz), 7,20 (IH, tt, J = 1,0, 7,2 Hz), 8,56-8,60 (IH, br s), 12,8 (IH, br s) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 179,7, 141,9, 130,3, 129,9, 128,8, 128,0, 125,8, 123,9,123,7,122,2, 110,1, 54,7,49,8,49,1,45,4,29,3,23,8,22,7,21,2 ppm.
Analiza elemenata za formulu C19H22CI2N2OS (397,37):
Izračunato: C 57,43, H 5,58, Cl 17,84, N 7,05, S 8,07 %
Nađeno: C 56,26, H 5,67, Cl 17,22, N 6,58, S 7,57 %.
Primer 9: 3-[4-(6J-Dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-iI)-butiI]-6-fluoro-13-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 6-fluoro-3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin.
T.t: 194 - 197 °C.
IR (KBr): 3160, 2566, 1710 (C=0) cm-<1.>
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,36-1,23 (2H, m), 1,95-1,78 (4H, m), 3,36-3,10 (4H, m), 3,39 (2H, br s), 3,46 (IH, t, J = 5,9 Hz), 4,15 (IH, br s), 4,36 (IH, br s), 6,67 (IH, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 6,75 (IH, dt, J = 2,4, 9,1 Hz), 6,90 (IH, d, J = 5,1 Hz), 7,29 (IH, dd, J = 5,8, 8,0 Hz), 7,46 (IH, d, J = 5,2 Hz), 10,6 (IH, s), 11,2 (IH, br s) ppm.
<I3>C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 21,8, 22,6, 23,5, 29,6, 44,6, 49,1, 50,1, 54,7, 97,6 (d, J = 27,1 Hz), 107,3 (d, J = 22,1 Hz), 125,2, 125,3, 125,4, 125,5, 128,4, 131,6, 144,5 (d, J = 12,2 Hz), 162,1 (d, J = 240,7 Hz), 179,2 ppm.
Analiza elemenata za formulu C19H22C1FN20S (380,92):
Izračunato: C 59,91, H 5,82, Cl 9,31, N 7,35, S 8,42 %
Nađeno: C 59,67, H 5,80, Cl 9,03, N 7,06, S 8,18 %.
Primer 10: 3-[4-(2-Hloro-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-butiI]-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 6-fluoro-3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 2-hloro-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin.
T.t: 214- 216 °C.
IR (KBr): 3413, 2560, 1710 (C=0) cm"<1>.
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,29 (2H, br s), 1,93-1,76 (4H, m), 3,35-2,98 (5H, m), 3,45 (IH, t, J = 5,8 Hz), 3,68-3,63 (IH, m), 4,07-4,03 (IH, m), 4,34-4,28 (IH, m), 6,65 (IH, dd, J = 2,4, 9,3 Hz), 6,75 (IH, dt, J = 2,4, 9,1 Hz), 7,28 (IH, dd, J = 5,9, 8,0 Hz), 10,6 (IH, s), 11,2 (IH, br s) ppm.
<13>C-NMR (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 21,7, 22,5, 23,4, 29,5, 44,5, 48,7, 49,4, 54,6, 97,6 (d, J = 27,1 Hz), 107,4 (d, J = 22,1 Hz), 125,0, 125,4, 125,4 (d, J = 8,4 Hz), 127,3, 128,1,131,1,144,5 (d, J = 12,6 Hz), 162,1 (d, J = 241,1 Hz), 179,2 ppm.
Analiza elemenata za formulu C19H21CI2FN2OS (415,36):
Izračunato: C 54,94, H 5,10, Cl 17,07, N 6,74, S 7,72 %
Nađeno: C 53,76, H 5,19, Cl 16,50, N 6,56, S 7,76 %.
Primer 11: 3-[4-(2-Hloro-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-butil]-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 5-fluoro-3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 2-hloro-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin.
T.t.: 161 -163 °C.
IR (KBr): 3198, 2561,1706 (C=0) cm"<1>.
'H-NMR (DMSO-dć, TMS, 400 MHz): 1,40-1,20 (2H, m), 1,92-1,77 (4H, m), 3,01 (2H, m), 3,13 (2H, m), 3,30 (IH, m), 3,50 (IH, t, J = 5,7 Hz), 3,65 (IH, m), 4,06 (IH, d, J = 10,8 Hz), 4,33 (IH, d, J = 15,3 Hz), 6,82 (IH, dd, J = 4,5, 8,4 Hz), 6,95 (IH, s), 7,00 (IH, dt, J = 2,7, 9,1 Hz), 7,20 (IH, dd, J = 1,8, 8,3 Hz) ppm.
<13>C-NMR (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 21,7, 22,5, 23,4, 29,3, 45,6, 48,7, 49,4, 54,6, 110,0 (d, J = 8,0 Hz), 112,1 (d, J = 24,4 Hz), 114,0 (d, J = 22,9 Hz), 125,0, 127,3, 128,1, 131,1, 131,5, 139,2,158,1 (d, J = 235,8 Hz), 178,8 ppm
Analiza elemenata za formulu C19H21CI2FN2OS (415,36):
Izračunato: C 54,94, H 5,10, Cl 17,07, N 6,74, S 7,72 %
Nađeno: C 54,64, H 4,93, Cl 16,42, N 6,52, S 7,52 %.
Primer 12: 6-Fluoro-3-{4-[4-(3-trifluorometil-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il]-butil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 6-fluoro-3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 4-(3-trifluorometil-fenil)-l ,2,3,6-tetrahidro-piridin.
T.t: 203 - 205 °C.
IR (KBr): 3122, 2576,1714 (C=0), 1336, 1136,1120 cm-1.
'H-NMR (DMSO-de, TMS, 400 MHz): 1,35-1,29 (2H, m), 1,96-1,79 (4H, m), 2,84 (2H, br s), 3,11 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,22 (2H, br s), 3,46 (IH, t, J = 5,7 Hz), 3,92-3,46 (3H, br s), 6,34 (IH, s), 6,68 (IH, dd, J = 2,4, 9,3 Hz), 6,76 (IH, dt, J = 2,4, 9,1 Hz), 7,29 (IH, dd, J = 6,0, 7,4 Hz), 7,63 (IH, t, J = 7,7 Hz), 7,77 (IH, s), 7,80 (IH, d, J = 7,6 Hz), 10,6 (lH,brs), 11,1 (lH,brs)ppm.
<13>C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 22,6, 23,4, 23,6, 29,6, 44,6, 47,9, 49,4, 54,6, 97,6 (d, J - 27,1 Hz), 107,4 (d, J = 22,1 Hz), 118,7, 121,5 (q, J = 3,8 Hz), 124,4 (q, J - 272,4 Hz),124,6, 125,4, 125,5, 129,1, 129,6 (q, J = 31,3Hz), 129,9, 133,1, 139,6, 144,5 (d, J = 1,2 Hz), 162,1 (d, J = 240,7 Hz), 179,3 ppm.
Analiza elemenata za formulu C24H25C1F4N20 (468,93):
Izračunato: C 61,47, H 5,37, Cl 7,56, N 5,97 %
Nađeno: C 60,89, H 5,33, Cl 7,46, N 5,85 %.
Primer13: 3-{4-[4-(4-Hlorofenil)-l,23,6-tetrahidro-piridin-l-il]-butil}-l^-dihidro-2H-indoI-2-on
Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 4-(4-hlorofenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin.
T.t.: 122- 124 °C.
IR (KBr): 3193,1704 (C=0) cm"<1>.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 1,46-1,38 (2H, m), 1,64-1,58 (2H,m), 2,04-1,95 (2H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,54 (2H, br s), 2,73 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,17 (2H, br s), 3,46 (IH, t, J = 5,9 Hz), 6,01 (IH, t, J = 1,7 Hz), 7,01 (IH, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,18 (IH, t, J = 7,7 Hz), 7,21 (IH, d, J = 7,2 Hz), 7,29-7,23 (4H, m), 9,33 (IH, s) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 23,7,26,7,27,5,30,3,45,9,49,9,52,7,57,7,109,8, 121,6,122,1,124,0, 126,1, 127,8,128,3,129,6, 132,7,134,0, 138,9,141,8, 180,6 ppm.
Analiza elemenata za formulu C23H25CIN2O (380,92):
Izračunato: C 72,52, H 6,62, Cl 9,31, N 7,35 %
Nađeno: C 72,08, H 6,63, Cl 9,07, N 7,23 %.
Primer 14: 5-Fluoro-3-{4-[4-(3-trifluorometirfenil)-l,2,3j6-tetrahidro-piridin-l-il]-butil}-13-đihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 5-fluoro-3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin.
T.t: 201 - 204 °C.
IR (KBr): 3243,1706 (C=0), 1331,1162,1113 cm'1.
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,31-1,17 (2H, m), 2,00-1,78 (4H, m), 2,90-2,76 (2H, m), 3,12 (2H, br s), 3,21-3,18 (IH, m), 3,51 (IH, t, J = 5,6 Hz), 3,99-3,58 (3H, m), 6,34 (IH, s), 6,83 (IH, dd, J = 4,6, 8,5 Hz), 7,01 (IH, dt, J = 2,5, 9,1 Hz), 7,21 (IH, d, J = 6,8 Hz), 7,63 (IH, t, J = 7,6 Hz), 7,69 (IH, d, J = 7,6 Hz), 7,78 (IH, s), 7,80 (IH, d, J = 7,6 Hz), 10,46 (IH, s), 11,0 (IH, br s) ppm.
<13>C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 22,5, 23,4, 23,5, 45,6, 47,9, 49,4, 54,5, 109,9 (d, J = 8,4 Hz), 112,1 (d, J = 24,8 Hz), 113,9 (d, J = 23,3 Hz), 118,6, 121,5 (q, J = 3,8 Hz), 124,3 (q, J = 272,4 Hz), 124,6, 129,1, 129,6 (q, J = 31,7 Hz), 129,9, 131,5 (d, J = 8,4 Hz), 133,1, 139,1, 139,6, 158,1 (d, J = 235,8 Hz), 178,7 ppm.
Analiza elemenata za formulu C24H25CIF4N2O (468,93):
Izračunato: C 61,47, H 5,37, C17,56, N 5,97 %
Nađeno: C 60,91, H 5,38, Cl 7,48, N 5,93 %.
Primer 15: 3-[4-(3,4-Dihidro-lH-izohinoIin-2-il)-butil]-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on monohidrohlorid
Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 3,4-dihidro-lH-izohinolin.
T.t: 98- 100 °C.
IR (KBr): 3421,2571, 1709 (C=0) cm"<1>.
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,40-1,27 (2H, m), 1,99-1,78 (4H, m), 3,1 (4H, t, J = 8,0 Hz), 3,5-2,8 (2H, m), 3,47 (IH, t, J = 5,9 Hz), 4,30 (2H, br s), 6,85 (IH, d, J = 7,7 Hz), 6,96 (IH, t, J = 7,3 Hz), 7,29-7,15 (6H, m), 10,4 (IH, s), 11,2 (IH, br s) ppm.
<13>C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 22,5, 23,2, 24,8, 29,4, 44,8, 48,9, 51,4, 54,8, 109,2, 121,2,124,0,126,5, 127,5,127,6,128,5,128,6, 129,5,131,5, 142,8,178,7 ppm.
Analiza elemenata za formulu C21H25CIN2O (356,90):
Izračunato: C 70,67, H 7,06, Cl 9,93, N 7,85 %
Nađeno: C 68,92, H 7,16, Cl 9,63, N 7,68 %.
Primer 16: 3-[4-(2-Hloro-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-butil]-5-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-hlorobutil)-3-etil-5-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 2-hloro-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin.
T.t: 109-114 °C.
IR (KBr): 3185, 2566, 1705 (C=0) cm'<1>.
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,31-1,23 (2H, m), 1,92-1,76 (4H, m), 2,26 (3H, s), 3,00 (IH, d, J = 16,9 Hz), 3,14 (3H, m), 3,38-3,27 (IH, m), 3,67-3,64 (IH, m), 4,05 (IH, dd, J = 6,9,14,6 Hz), 4,32 (IH, d, J = 15,2 Hz), 6,72 (IH, d, J = 7,8 Hz), 6,94 (IH, s), 6,97 (IH, dq, J - 0,8, 7,8 Hz), 7,09 (IH, s), 10,31 (IH, s), 11,3 (IH, br s) ppm.
<13>C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 20,9, 21,7, 22,7, 23,5, 29,6, 45,1, 48,7, 49,4, 54,6,109,1, 124,8, 125,0, 127,3, 128,0,128,1, 129,7, 130,2, 131,1, 140,5, 178,8 ppm.
Analiza elemenata za formulu C20H24CI2N2OS (411,40):
Izračunato: C 58,39, H 5,88, Cl 17,24, N 6,81, S 7,79 %
Nađeno: C 56,54, H 6,11, Cl 15,64, N 6,43, S 7,20 %.
Primer 17: 6-Fluoro-3-{4-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-butil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrat
Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 6-fluoro-3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 4-(4-fIuorofenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin.
T.t: 176 - 178 °C.
IR (KBr): 3123,2573, 1717 (C=0) cm"'.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 1,39-1,25 (2H, m), 2,05-1,90 (4H, m), 4,2-2,5 (8H, m), 3,38 (IH, t, J = 5,4 Hz), 5,93 (IH, s), 6,67 (IH, dt, J = 2,3, 8,9 Hz), 6,73 (IH, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,02 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,09 (IH, dd, J = 5,3, 8,1 Hz), 7,33 (IH, dd, J - 5,3, 8,9 Hz), 9,32 (IH, br s) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 22,7, 23,8, 23,9, 29,4, 44,9, 48,5, 49,8, 55,1, 98,7 (d, J = 27,5 Hz), 108,5 (d, J = 22,5 Hz), 114,4, 115, (d, J = 21,8 Hz), 124,2 (d, J = 3,1 Hz), 124,8 (d, J = 9,9 Hz), 126,8 (d, J - 8,0 Hz), 134,3 (d, J = 3,1 Hz), 135,0,143,2 (d, J = 12,2 Hz), 162,7 (d, J = 244,1 Hz), 162,7 (d, J = 248,7Hz), 179,8 ppm.
Analiza elemenata za formulu C23H25CIF2N2O (418,92):
Izračunato: C 65,95, H 6,02, Cl 8,46, N 6,69 %
Nađeno: C 65,42, H 6,15, Cl 8,60, N 6,72 %.
Primer 18: 3-[4-(4-FeniI-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il)-butil]-l,3-dihidro-2H-indol-2-
on
Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin.
T.t.: 121 -126 °C.
IR (KBr): 3191, 1704 (C=0) cm'<1>.
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 500 MHz): 1,34-1,22 (2H, m), 1,49-1,42 (2H, m), 1,85-1,77 (IH, m), 1,94-1,87 (IH, m), 2,32 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,42 (2H, s), 2,55 (2H, t, J - 5,6 Hz), 3,00 (2H, d, J = 2,4 Hz), 3,43 (IH, t, J = 5,6 Hz), 6,11 (IH, s), 6,82 (IH, d, J = 7,4 Hz), 6,94 (IH, t, J = 7,3 Hz), 7,16 (IH, t, J = 7,5 Hz), 7,25-7,21 (2H, m), 7,32 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,41 (2H, d, J = 7,3 Hz), 10,35 (IH, s) ppm.
<13>C-NMR (DMSO-d6, TMS, 125,6 MHz): 23,4, 26,7, 27,6, 29,9,45,45, 50,1, 52,9, 57,6, 109.3, 121,4, 122,2, 124,1, 124,6, 127,1, 127,7, 128,5, 129,9, 134,1, 140,3, 142,9, 179,1 ppm.
Analiza elemenata za formulu C23H26N2O (346,48):
Izračunato: C 79,73, H 7,56, N 8,09 %
Nađeno: C 78,64, H 7,43, N 8,07 %.
Primer 19: 3-{4-[4-(3-HIorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-butil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 4-(3-hlorofenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin.
T.t.: 92 - 95 °C.
IR (KBr): kb. 3150,2574,1708 (C=0), 1100 cm-<1>.
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 500 MHz): 1,34-1,26 (2H, m), 1,74 (2H, sz), 1,93-1,80 (2H, m), 2,75 (2H, sz), 3,06 (2H, sz), 3,40-3,10 (2H, sz), 3,46 (IH, t, J = 6,0 Hz), 3,7 (2H, sz), 6,27 (IH, s), 6,83 (IH, d, J = 7,7 Hz), 6,96 (IH, dt, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,18 (IH, tt, J = 0,9, 7,6 Hz), 7,27 (IH, d, J - 7,3 Hz), 7,38 (IH, td, J = 1,7, 7,7 Hz), 7,41 (IH, t, J = 7,6 Hz), 7,45 (IH, td, J = 1,6, 7,5 Hz), 7,53 (IH, t, J = 1,6 Hz), 10,40 (IH, s), 10,60 (IH, sz) ppm.
<13>C-NMR (DMSO-d6, TMS, 125,6 MHz): 22,7, 23,6, 23,8, 29,6, 45,1, 48,0, 49,6, 54,8, 109.4, 121,4, 123,7, 124,2, 124,9, 127,8, 127,8, 129,7, 130,5, 133,1, 133,6, 140,8, 143,0,178,9 ppm
Analiza elemenata za formulu C23H26CI2N2O (417,38):
Izračunato: C 66,19, H 6,28, Cl 16,99, N 6,71 %
Nađeno: C 64,97, H 6,58, Cl 16,27, N 6,51 %.
Primer20: 3-{4-[4-(3-HlorofeniI)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-butil}-6-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 6-fiuoro-3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 4-(3-hlorofenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin.
T.t: 147 - 149 °C.
IR (KBr): 3144, 2576,1716 (C=0) cm'<1>.
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 500 MHz): 1,34-1,25 (2H, m), 1,95-1,78 (4H, m), 3,93-2,74 (9H, m), 6,27 (IH, s), 6,78-6,27 (2H, m), 7,54-7,28 (5H, m), 10,63 (IH, s), 11,07 (IH, sz) ppm.
<13>C-NMR (DMSO-d6, TMS, 125,6 MHz): 22,6, 23,4, 23,6, 29,6, 44,6, 47,9, 49,4, 54,6, 97,6 (d, J = 26,4 Hz), 107,4 (d, J = 22,5 Hz), 118,1, 123,7, 124,9, 125,5, 127,9, 130,6, 133,1,133,7,140,7, 144,5 (d, J = 12,2 Hz), 162,1 (d, J = 241,2 Hz), 179,3 ppm
Analiza elemenata za formulu C23H25CI2FN2O (435,37):
Izračunato: C 63,45, H 5,79, Cl 16,29, N 6,43 %
Nađeno: C 61,93, H 5,98, Cl 16,24, N 5,98 %.
Primer 21: 3-{4-[4-(3-Hlorofenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il]-butil}-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid
Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 5-fluoro-3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 4-(3-hlorofenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin.
T.t: 96-101 °C.
IR (KBr): 3391, 2580,1705 (C=0) cm'<1>.
'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 500 MHz): 1,33-1,28 (2H, m), 1,95-1,76 (4H, m), 2,74 (IH, m), 2,86 (IH, m), 3,18-3,09 (3H, m), 3,51 (IH, t, J = 5,8 Hz), 3,57 (IH, m), 3,73 (IH, m), 3,94 (IH, m), 6,27 (IH, s), 6,83 (IH, m), 7,01 (IH, m), 7,22 (IH, m), 7,47-7,37 (3H, m), 7,53 (IH, s), 10,5 (IH, s), 11,0 (IH, sz) ppm
Analiza elemenata za formulu C23H25CI2FN2O (435,37):
Izračunato: C 63,45, H 5,79, Cl 16,29, N 6,43 %
Nađeno: C 63,25, H 5,70, Cl 15,85, N 6,51 %.

Claims (19)

1. 3-Alkil indol-2-on derivati i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline, naznačeni time što poseduju opštu Formulu (I): pri čemu R<1>predstavlja vodonik, halogen ili alikil grupu sa 1 do 7 ugljenikovih atoma; R<2>predstavlja vodonik ili alkil grupu sa 1 do 7 ugljenikovih atoma; R<3>predstavlja vodonik ili alkil grupu sa 1 do 7 ugljenikovih atoma; R<4>predstavlja vodonik, a R<5>predstavlja grupu opšte Formule (II): dok svaka od R , R i R predstavlja vodonik, halogen, trifluorometil ili pravolančanu ili razgranam alkil ili alkoksi grupu sa 1 -7 ugljenikovih atoma, ili R<6>i R<7>zajedno formiraju etilen-dioksi grupu, ili R<4>i R<5>formiraju zajedno sa susednim ugljenikovim atomima tetrahidropiridinskog prstena, fenil grupu ili petočlani ili šestočlani heterociklični prsten koji sadrži sumpor kao heteroatom, i koji može opciono da nosi halogeni supstituent; m je 1,2, 3 ili 4.
2. 3-Alkil indol-2-on derivati i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline, naznačeni time što poseduju opštu Formulu (I), u kojoj R<1>predstavlja vodonik, halogen ili alikil grupu sa 1 do 7 ugljenikovih atoma; R<2>predstavlja vodonik ili alkil grupu sa 1 do 7 ugljenikovih atoma; R<3>je vodonik; R<4>je vodonik, a R<5>predstavlja grupu opšte Formule (II), u kojoj svaka od R<6>, R<7>i R<8>predstavlja vodonik, halogen, trifluorometil ili pravolančanu ili razgranatu alkil ili alkoksi grupu sa 1 -7 ugljenikovih atoma, ili R<6>i R7 zajedno formiraju etilen-dioksi grupu; m je 1, 2, 3 ili 4.
3. 3-Alkil indol-2-on derivati i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline, naznačeni time što poseduju opštu Formulu (I), u kojoj R<1>predstavlja vodonik, halogen ili alikil grupu sa 1 do 7 ugljenikovih atoma; R<2>predstavlja vodonik ili alkil grupu sa 1 do 7 ugljenikovih atoma; R<3>je vodonik; R<4>i R<5>formiraju zajedno sa susednim ugljenikovim atomima tetrahidropiridinskog prstena, fenil grupu ili petočlani ili šestočlani heterociklični prsten koji sadrži sumpor kao heteroatom, i koji može opciono da nosi halogeni supstituent; m je 1,2, 3 ili 4.
4. 3-{4-[4-(3-Trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il]-butil} -1,3-dihidro-2H-indol-2-on prema zahtevu 1, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline.
5. 3 -[4-(6,7-Dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5 -il)-butil]-1,3 -dihidro-2H-indol-2-on prema zahtevu 1, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline.
6. 3-[4-(6,7-Dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-butil]-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on prema zahtevu 1, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline.
7. 3-[4-(2-Hloro-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-butil]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on prema zahtevu 1, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline.
8. 3-[4-(6,7-Dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-butil]-6-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on prema zahtevu 1, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline.
9. 3-[4-(2-Hloro-6,7-dihidro-4H4ieno[3,2-c]piridin-5-il)-butil]-6-fluoro indol-2-on prema zahtevu 1, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline.
10. 3-[4-(2-Hloro-6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-butil]-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on prema zahtevu 1, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline.
11. 6-Fluoro-3 - {4-[4-(3 -trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il] -butil} -1,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid prema zahtevu 1, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline.
12. 3-{4-[4-(4-Hlorofenil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il]-butil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-on prema zahtevu 1, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline.
13. 5-Fluoro-3 - {4- [4-(3 -trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il]-butil} -1,3 - dihidro-2H-indol-2-on prema zahtevu 1, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline.
14. Farmaceutski preparati naznačeni time što sadrže kao aktivni sastojak barem jedno jedinjenje opšte Formule (I) iz bilo kog od zahteva 1 - 12 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu adicionu so kiseline u smeši sa jednim ili sa više konvencionalnih nosilaca ili pomoćnih sredstava.
15. Farmaceutski preparati prema zahtevu 14, naznačeni time što su korisni u tretmanu ili u profilaksi poremećaja centralnog nervnog sistema, posebno depresije, anksioznosti, kompulzivnog poremećaja, paničnog poremećaja, socijalne fobije, shizofrenije, poremećaja raspoloženja, manije, kognitivnog slabljenja, moždanog udara, ćelijske smrti u određenim regijama centralnog nervnog sistema, neurodegeneracije koju sledi kognitivno slabljenje, Alchajmerove bolesti, demencije, post-traumatskog poremećaja ili oboljenja uzrokovanih stresom.
16. Postupak za dobijanje jedinjenja opšte Formule (I), naznačen time što obuhvata sledeće korake: (a) reakcija jedinjenja opšte Formule (III), u kome L predstavlja hidroksilnu grupu, a Ri, R2, R3i m su definisani ranije: sa arilsulfonil hloridom ili sa pravolančanim ili razgranatim C1.7alkilsulfonil hloridom, u prisustvu neke organske baze, pri čemu tako dobijeno jedinjenje opšte Formule (III), u kome sada L predstavlja aril- ili alkilsulfoniloksi grupu, reaguje sa piridinskim derivatom opšte Formule (IV), kod koga su R<5>i R<6>grupe ranije definisane: u prisustvu sredstva za vezivanje sa kiselinom, ili (b) reakcija jedinjenja opšte Formule (V), kod koga su R<1>, R<2>i R<3>grupe koje su ranije definisane: kod koga su R<5>i R<6>grupe, kao i m ranije definisani, a L je odlazeća grupa, u prisustvu jake baze.
17. Upotreba 3-alkil indol-2-on derivata opšte Formule (I) iz bilo kog od zahteva 1 do 13, naznačena time što se derivat koristi kao medikament.
18. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata pogodnog za tretman ili za profilaksu poremećaja centralnog nervnog sistema, posebno depresije, anksioznosti, kompulzivnog poremećaja, paničnog poremećaja, socijalne fobije, shizofrenije, poremećaja raspoloženja, manije, kognitivnog slabljenja, moždanog udara, ćelijske smrti u određenim regijama centralnog nervnog sistema, kognitivnog slabljenja koje sledi smrt ćelija cerebeluma, Alchajmerove bolesti, demencije, post-traumatskog poremećaja ili oboljenja uzrokovanih stresom, naznačen time što obuhvata mešanje barem jednog jedinjenja opšte Formule (I) iz bilo kog od zahteva 1 do 13 ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline sa farmaceutskim nosiocem i opciono sa drugim pomoćnim sredstvom, kao i formulisanje navedene smeše u oblik galenskog preparata.
19. Postupak za tretman ili profilaksu poremećaja centralnog nervnog sistema, posebno depresije, anksioznosti, kompulzivnog poremećaja, paničnog poremećaja, socijalne fobije, shizofrenije, poremećaja raspoloženja, manije, kognitivnog slabljenja, moždanog udara, ćelijske smrti u određenim regijama centralnog nervnog sistema, kognitivnog slabljenja koje sledi smrt ćelija cerebeluma, Alchajmerove bolesti, demencije, post-traumatskog poremećaja ili oboljenja uzrokovanih stresom, naznačen time što obuhvata primenu kod pacijenta kome je takav tretman potreban efikasne količine farmaceutskog preparata koji sadrži barem jedno jedinjenje opšte Formule (1) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu adicionu so organske ili neorganske kiseline.
RSP-2006/0619A 2004-05-11 2005-05-10 Piridinski derivati alkil oksindola kao aktivna sredstva koja deluju na 5-ht7 receptor RS20060619A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0400956A HU0400956D0 (en) 2004-05-11 2004-05-11 Pyridine derivatives of alkyl oxindoles
HU0500462A HUP0500462A3 (en) 2005-05-05 2005-05-05 Pyridine derivatives of alkyloxindoles as 5ht7 receptor active agents
PCT/HU2005/000047 WO2005108388A1 (en) 2004-05-11 2005-05-10 Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060619A true RS20060619A (sr) 2008-06-05

Family

ID=89985996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2006/0619A RS20060619A (sr) 2004-05-11 2005-05-10 Piridinski derivati alkil oksindola kao aktivna sredstva koja deluju na 5-ht7 receptor

Country Status (18)

Country Link
US (2) US20070265300A1 (sr)
EP (1) EP1751134A1 (sr)
JP (1) JP2007537225A (sr)
KR (1) KR20070011552A (sr)
AU (1) AU2005240841A1 (sr)
BG (1) BG109767A (sr)
CA (1) CA2565061A1 (sr)
CZ (1) CZ2006769A3 (sr)
EA (1) EA010154B1 (sr)
HR (1) HRP20060402A2 (sr)
IL (1) IL178891A0 (sr)
MX (1) MXPA06012991A (sr)
NO (1) NO20065696L (sr)
NZ (1) NZ551543A (sr)
PL (1) PL381612A1 (sr)
RS (1) RS20060619A (sr)
SK (1) SK51052006A3 (sr)
WO (1) WO2005108388A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106243088B (zh) 2015-06-03 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
ES2808920T3 (es) 2015-11-06 2021-03-02 Hoffmann La Roche Derivados de indolin-2-ona
EP3371169B1 (en) * 2015-11-06 2019-07-17 H. Hoffnabb-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives for use in the treatment of cns and related disorders
CN108137561B (zh) 2015-11-06 2021-03-26 豪夫迈·罗氏有限公司 二氢吲哚-2-酮衍生物
CN108137555B (zh) * 2015-11-06 2021-02-19 豪夫迈·罗氏有限公司 可用于治疗cns疾病的二氢吲哚-2-酮衍生物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
ES2243999T3 (es) * 1996-06-28 2005-12-01 Meiji Seika Kaisha Ltd. Compuestos de tetrahidrobencindol.
WO1998008816A1 (en) * 1996-08-26 1998-03-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Oxindole derivatives and psychotropic drugs
ZA9711376B (en) * 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
US6498251B1 (en) * 1997-12-25 2002-12-24 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Tetrahydrobenzindole derivatives
JPH11189585A (ja) * 1997-12-25 1999-07-13 Meiji Seika Kaisha Ltd ５−ｈｔ７受容体結合能を有するテトラヒドロベンズインドール誘導体
US6407112B1 (en) * 1998-04-22 2002-06-18 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Optically active tetrahydrobenzindole derivative
JP2004231514A (ja) * 2000-08-31 2004-08-19 Meiji Seika Kaisha Ltd ５−ｈｔ７受容体結合能を有し、かつ代謝的に安定なテトラヒドロベンズインドール誘導体
AR035521A1 (es) * 2000-12-22 2004-06-02 Lundbeck & Co As H Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende
AU2003257407A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-19 H. Lundbeck A/S S-(+)-3-{1-(2-(2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl}-6-chloro-1h-indole and acid addition salts thereof
WO2005108390A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Indol-2-one derivatives for the treatment of central nervous disorders, gastrointestinal disorders and cardiovascular disorders

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005240841A1 (en) 2005-11-17
NZ551543A (en) 2009-12-24
US20070265300A1 (en) 2007-11-15
BG109767A (bg) 2008-05-30
KR20070011552A (ko) 2007-01-24
NO20065696L (no) 2007-02-08
US20090306144A1 (en) 2009-12-10
PL381612A1 (pl) 2007-06-11
CZ2006769A3 (cs) 2007-03-14
CA2565061A1 (en) 2005-11-17
EA200602081A1 (ru) 2007-04-27
EA010154B1 (ru) 2008-06-30
MXPA06012991A (es) 2007-05-04
IL178891A0 (en) 2007-03-08
WO2005108388A1 (en) 2005-11-17
HRP20060402A2 (hr) 2007-06-30
JP2007537225A (ja) 2007-12-20
EP1751134A1 (en) 2007-02-14
SK51052006A3 (sk) 2007-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090306144A1 (en) Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents
AU2005240843B2 (en) Piperazine derivatives of alkyl oxindoles
JP2007537229A (ja) ジアルキルオキシインドールの新規なピペラジン誘導体
RS20060620A (sr) Piperazinski derivati alkil oksindola
RS20060622A (sr) Indol-2-on derivati za tretman poremećaja centralnog nervnog sistema, gastrointestinalnih poremećaja i kardiovaskularnih poremećaja
HUP0500462A2 (en) Pyridine derivatives of alkyloxindoles as 5ht7 receptor active agents
KR20070021252A (ko) 알킬 옥스인돌의 피페라진 유도체
HUP0500463A2 (en) Pyridine derivatives of dialkyl-oxindoles
HUP0500461A2 (en) Pyperazine derivatives of alkyl-oxindoles