RS20060620A

RS20060620A - Piperazinski derivati alkil oksindola

Info

Publication number: RS20060620A
Application number: RSP-2006/0620A
Authority: RS
Inventors: Jozsef Barkoczy; Gyula Simig; Gabor Gigler; Gyorgy Gabor Levay; Andras Egyed; Laszlo Gabor Harsing; Tibor Mezei; Istvan Gacsalyi; Csilla Leveleki; Gabor Szenasi; Krisztina Moricz; Balazs Volk; Rita Kapillerne Dezsofi; Katalin Pallagi; Nora Sziray
Original assignee: Egis Gyogyszergyar Nyrt.,
Priority date: 2004-05-11
Filing date: 2005-05-10
Publication date: 2008-09-29
Also published as: EA011280B1; HRP20060401A2; EP1751106A1; IL178759A0; PL1751106T3; DE602005010694D1; SI1751106T1; SK51112006A3; HRP20090054T3; JP2007537226A; CA2564009A1; ES2317241T3; AU2005240842A1; MXPA06013064A; WO2005108363A1; KR20070011551A; NO20065697L; ATE412634T1; AU2005240842B2; BG109768A

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na nove indol-2-on derivate opšte formule (I). Nova jedinjenja su korisna u tretmanu ili sprečavanju nastanka poremećaja centralnog nervnog sistema ili kardiovaskulamog sistema.

Description

PIPERAZINSKI DERIVATI ALKIL OKSINDOLA

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na nove, supstituisane indol-2-on derivate i na njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline, a dalje se odnosi i na postupak za dobijanje navedenih jedinjenja. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže nove indol-2-on derivate i na upotrebu navedenih jedinjenja u tretmanu različitih oboljenja.

Konkretno, predmetni pronalazak se odnosi na nove indol-2-on derivate opšte Forule (I), kao i na njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline:

pri cemu R<1>i R<2>nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, alikil grupu sa 1 do 7 ugljenikovih atoma, alkoksi grupu sa 1 - 7 ugljenikovih atoma ili trifiuorometil grupu;

R<3>predstavlja vodonik; R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, trifiuorometil ili pravolančanu ili razgranatu alkil ili alkoksi grupu sa 1 -7 ugljenikovih atoma, dok m predstavlja 1, 2, 3 ili 4,uz uslov daako je m jednako 2, a R<4>je vodonik, tada R<5>nije vodonik ili hlor na položaju 3 aril grupe; ili ukoliko je m jednako 4, a R<4>predstavlja metoksi grupu na položaju 2 aril grupe, tada R<5>nije vodonik.

Pozadina pronalaska

U.S: patent br. 4,452,808 opisuje 4-aminoalkil indol2-on derivate koji poseduju selektivnu aktivnost prema D2receptorima. Ova jedinjenja mogu da se upotrebe za tretman hipertenzije. Jedno od jedinjenja koje obezbeđuje ovaj patent, konkretno 4-[2-(di-N-propilamino)etil]-2(3H)-indol, koristi se u tretmanu Parkinsonove bolesti.

Evropski patent br. 281,309 obezbeđuje indol-2-on derivate koji nose arilpiperazinil-alkil supstituent na položaju 5, koji mogu da se koriste za tretman psihotičnih stanja. Jedno od jedinjenja koje je opisano u ovom patentu, konkretno 5-[2-[4-( 1,2-benzizotiazol-3 -il)-1 -piperazinil]-etil]-6-hloro-1,3 -dihidro-2H-indol-2-on,

ispoljava svoju aktivnost u interakciji sa D2, 5-HTiai 5-HT2receptorima i koristi se u kliničkom tretmanu kao antipsihotik.

Evropski patent br. 376,607 obezbeđuje indol-2-on derivate supstituisane na položaju 3 alkilpiperazinil-aril grupom, koji ispoljavaju svoju aktivnost na 5-HTiareceptorima i koji su korisni za tretman poremećaja centralnog nervnog sistema.

U međunarodnoj patentnoj prijavi WO 98/008816 su opisani indol-2-on derivati koji sadrže supstituisanu alkil-piperazinil, supstituisanu alkil-piperidinil ili alkil-cikloheksil grupu na položaju 3. Ova jedinjenja poseduju psihotropnu aktivnost. Navedena patentna specifikacija uopšte ne spominje bilo šta0profilu aktivnosti navedenih jedinjenja, a kao područje primene pominje samo tretman depresije i anksioznosti.

Ubrzavanje tehničkog i društvenog razvoja u dvadesetom veku ljudima nameće stalnu potrebu za adaptacijom, što u neželjenim slučajevima može da dovede do pojave poremećaja adaptacije. Poremećaji adaptacije predstavljaju važan činilac rizika za razvoj oboljenja koja su po poreklu psihička ili psihosomatska, kao što su to, na primer, sindrom ankskioznosti, poremećaj nastao usled stresa, depresija, shizofrenija, poremećaji čulnih organa, gastrointestinalna oboljenja, kardiovaskularna oboljenja i poremećaji sekretornih organa.

U tretmanu gore navedenih kliničkih entiteta koriste se široko rasprostranjeni lekovi koji u najvećem broju slučajeva ispoljavaju svoju aktivnost na benzodiazepinski sistem (kao u slučaju, npr., diazepama) ili na centralne 5-HTiareceptore (npr., buspiron, ziprasidon). U slučaju psihosomatskih bolesti, anksiolitička terapija se često dopunjava primenom lekova koji poseduju antihipertenzivno dejstvo (deluju na aii na0. 2receptore) ili antiulkusno dejstvo (antagonisti Hi-receptora).

Međutim, anksiolitici benzodiazepinskog tipa poseduju nekoliko neprijatnih sporednih dejstava. Oni poseduju jako sedativno dejstvo, izazivaju opadanje koncentracije i sposobnosti pamćenja i ispoljavaju relaksantno dejstvo na mišiće. Komercijalno dostupne aktivne supstance koje poseduju anksiolitičko dejstvo (buspiron, selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRJ - selective serotonin uptake inhibitors)) ispoljavaju aktivnost samo posle tretmana koji traje najmanje 10 - 14 dana. Pored toga, u inicijalnom periodu primene leka, ispoljava se anksiogeno dejstvo. Navedena sporedna dejstva utiču na kvalitet života pacijenata na negativan način i tako ograničavaju obim primene navedenih lekova.

Pored stresa koji se javlja tokom primene na uslove životne sredine, drugi veliki problem modernog društva jeste porast populacije starih. Usled dostignuća moderne medicine, životni vek je produžen, što je praćeno značajnim porastom incidence oboljenja koja se javljaju kao posledica starosti, što se posebno odnosi na mentalne poremećaje. Pronalaženje efikasnog tretmana za Alchajmerovu bolest, vaskularne demencije i senilnu demenciju postalo je društveni problem.

Kao rezultat navedenih brojnih procesa, jasno je da postoji snažna potreba za razvojem novih i efikasnih lekova koji omogućavaju tretman navedenih oboljenja koji je efikasniji od postojećih.

Suština pronalaska

Cilj predmetnog pronalaska je razvoj farmaceutskih preparata koji poseduju poželjniji profil aktivnosti od profila postojećih preparata, koji ne poseduju gore navedene nedostatke i neželjena dejstva i koji istovremeno mogu da se koriste u tretmanu i sprečavanju nastanka poremećaja centralnog nervnog i kardiovaskularnog sistema.

Predmetni pronalazak se zasniva na iznenađujućem otkriću da se susptituisani indol-2-on derivati opšte Formule (I), nasuprot jedinjenjima slične strukture koja su ranije opisana u struci, u značajnoj meri vezuju za 5-HT7i ai- receptore i da u značajnoj meri inhibiraju preuzimanje serotonina u sinaptičkom prostoru. Shodno tome, može se očekivati da obim njihove primene obuhvati tretman poremećaja centralnog nervnog sistema i kardivaskularnog sistema.

Detaljanopis

Prema jednom rešenju predmetnog pronalasak, obezbeđeni su novi supstituisani indol-2-on derivati opšte Formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline, pri čemu R<1>i R<2>nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, alikil grupu sa 1 do 7 ugljenikovih atoma, alkoksi grupu sa 1 - 7 ugljenikovih atoma ili trifiuorometil grupu; R<3>predstavlja vodonik; R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, trifiuorometil ili pravolančanu ili razgranam alkil ili alkoksi grupu sa 1 -7 ugljenikovih atoma, dok m predstavlja 1, 2, 3 ili 4,uz uslov daako je m jednako 2, a R<4>je vodonik, tada R<5>nije vodonik ili hlor na položaju 3 aril grupe; ili ukoliko je m jednako 4, a R<4>predstavlja metoksi grupu na položaju 2 aril grupe, tada R<5>nije vodonik.

Pojam "alkil" se u ovoj specifikaciji koristi da označi pravolančane ili razgranate zasićene ugljovodonične grupe koje poseduju 1 do 7, poželjno 1 do 4 ugljenikovih atoma (npr., to su metil, etil, 1-propil, 2-propil, n-butil, izobutil ili terc-butil grupa, itd.).

Pojam "halogen" obuhvata atome fluora, hlora, broma i joda, a poželjno je to atom hlora ili broma.

Odlazeća grupa može biti alkilsulfoniloksi ili arilsulfoniloksi grupa, npr., to je metilsulfoniloksi ili p-toluensulfoniloksi grupa; ili je to atom halogena, poželjno atom broma ili hlora.

Pojam "farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline" se odnosi na soli jedinjenja opšte Formule (I) koje se dobijaju sa farmaceutski prihvatljivim organskim i neorganskim kiselinama. Neorganske kiseline koje su pogodne za dobijanje soli su, npr., hlorovodonična, bromovodonična, fosforna, sumporna ili azotna kiselina. Organske kiseline koje se mogu koristiti su mravlja, sirćetna, propionska, maleinska, fumarna, ćilibarna, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, malonska, oksalna, bademova, glikolna, ftalna, benzensulfonska, p-toluen-sulfonska, naftalinska ili metansulfonska kiselina. Dalje, prihvatljivim solima se smatraju i karbonati i hidrogenkarbonati.

U podgrupu jedinjenja opšte Formule (I) koja poseduju poželjna farmaceutska svojstva spadaju jedinjenja u kojima R<1>predstavlja vodonik, halogen, alkil grupu od 1 do 7 ugljenikovih atoma; R<2>i R<3>označavaju vodonik; R<4>je vodonik ili halogen; R<5>predstavlja halogen; m je 4; kao i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline.

U drugu poželjnu podgrupu jedinjenja opšte Formule (I) spadaju jedinjenja u kojima R<1>predstavlja vodonik ili halogen; R<2>, R<3>i R<4>označavaju vodonik; R<5>predstavlja halogen; m je 4; kao i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline.

Posebno poželjni predstavnici jedinjenja opšte Formule (I) su sledeći derivati: 3-{4-[4-(4-hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-6-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on, 3-{4-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1 -il]-butil} -1,3-dihidro-2H-indol-2-on, 3 - {4-[4-(4-hlorofenil)-piperazin-1 -il] -butil} -1,3-dihidro-2H-indol-2-on, 3 - {4- [4-(3-hlorofenil)-piperazin-1 -il]-butil} -1,3 -dihidro-2H-indol-2-on, 3- {4-[4-(3-hlorofenil)-piperazin-1 -il] -butil} -5-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on, 3-{4-[4-(4-hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-5-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on, 3-{4-[4-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)-piperazin-l -il]-butil} - l,3-dihidro-2H-indol-2-on, kao i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline.

Prema daljem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje jedinjenja opšte Formule (I), kao i njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiseline, što obuhvata sledeće korake:

(a) reakcija jedinjenja opšte Formule (II), u kome L predstavlja hidroksilnu grupu:

sa arilsulfonil hloridom ili sa pravolančanim ili razgranatim alkilsulfonil hloridom koji poseduje 1 do 7 ugljenikovih atoma, u prisustvu neke organske baze, pri čemu tako dobijeno jedinjenje opšte Formule (II), u kome sada L predstavlja aril- ili alkilsulfoniloski grupu, reaguje sa piperazinskim derivatom opšte Formule (III), kod koga su R<4>iR<5>grupe koje su ranije definisane:

u prisustvu sredstva za vezivanje sa kiselinom, ili

(b) reakcija jedinjenja opšte Formule (V), kod koga suR<1>,R2 iR<3>grupe koje su ranije definisane: sa jedinjenjem opšte Formule (VI): kod koga su R<4>i R<5>grupe, kao i m ranije definisani, a L predstavlja odlazeću grupu, u prisustvu jake baze. Jedinjenja opšte Formule (I), kod kojih su R'-R<5>grupe i m definisani ranije, mogu da se dobiju reakcijom jedinjenja opšte Formule (II) - gde su R<1>- R<3>grupe i m definisani ranije, a L predstavlja odlazeću grupu - sa jedinjenjem opšte Formule (III) - gde su R<4>i R<5>grupe definisane ranije - shodno postupcima koji su opisani u literaturi (Houben - Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Georg Theime Verlag, Stuttgart, 1992, 4. izdanje, vol E16d (urednik D. Klamman); R.C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, 2. izdanje, John Wiley & Sons, New York, 1999, str. 789; D.A. Walsh, Y.H. Chen, J.B. Green, J.C. Nolan, J.M. Yanni, J. Med. Chem. 1990, 33:1823-1827).

Tokom postupka dobijanja jedinjenja opšte Formule (II), opciono može sukcesivno da se izvede dobijanje supstituenata, shodno postupcima koji su poznati u struci. Efikasan način da se pripreme jedinjenja opšte Formule (II) jeste putem reakcije jedinjenja opšte Formule (IV), kod koga su L i m definisani ranije, a L' je odlazeća grupa ili grupa koja može biti prevedena u odlazeću grupu:

sa jedinjenjem opšte Formule (V), u kome su R<1>- R<3>definisane ranije, što se izvodi shodno postupcima navedenim u literaturi (Houben - Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Georg Theime Verlag, Stuttgart, 1977, 4. izdanje, vol V/2b; A.R. Katritzky, Ch.W. Rees: Comprehensive heterocyclic chemistry, 1. izdanje, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (urednici C.W. Bird, G.W.H. Cheeseman), str. 98 - 100 i 339 - 366; G.M. Karp, Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25:481 - 513; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig, Synthesis

2002, 595 - 597; A.S. Kende, J.C. Hodges, Synth. Commun. 1982, 12: 1 - 10; B. Volk, Gy. Simig, Eur. J. Org. Chem. 2003, 18: 3991 - 3996).

Jedinjenja opšte Formule (I), kod kojih su R<1>- R<5>grupe i m definisani ranije, takođe mogu da se dobiju reakcijom jedinjenja opšte Formule (V) - kod kojih su R<1>- R<3>grupe definisane ranije - sa jedinjenjem opšte Formule (VI) - kod koga su R<4>i R<5>i m definisani ranije, a L predstavlja odlazeću grupu - shodno postupcima koji su poznati u literaturi (R.J. Sundberg: The chemistry of indoles, Academic Press, New York, 1970, poglavlje VII; A.R. Katritzky, Ch.W. Rees; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1. izdanje, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (urednici C.W. Bird, G.W.H. Cheesman), str. 98 - 150 i 339 - 366; G.M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25: 481 - 513; A.S. Kende, J.C. Hodges, Synth. Commun. 1982, 12: 1 - 10; W.W. Wilkerson, A.A. Kergaye, S.W. Tam, J. Med. Chem. 1993, 36: 2899 - 2907).

Jedinjenja opšte Formule (I), kod kojih su R<1>- R<5>i m ranije definisani, takođe mogu da se dobiju formiranjem supstituenata R<1>- R<5>različitim redosledom u poslednjem koraku reakcije. U ovom slučaju, jedinjenje opšte Formule (I) se koristi kao početna supstanca, pri čemu su svi supstituenti definisani ranije, sa izuzetkom onog koji treba da se formira, a koji može biti izabran iz grupe koju čineR<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>. Uvođenje i prevođenje supstituenata se izvodi prema postupcima koji su poznati u struci (Houben - Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Georg Theime Verlag, Stuttgart, 1977, 4. izdanje, IV/la-d, vol. V/2b). Tokom uvođenja supstituenata, može biti neophodna primena ili eliminacija zaštitnih grupa. Ti postupci su opisani u: T.W. Green, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 1981.

Dobijanje jedinjenja opštih Formule (III), (IV), (V) i (VI) je opisano u literaturi ili ona mogu da se dobiju postupcima koji su analogni opisanim.

Jedinjenja opšte Formule (I) koja su dobijena postupcima prema predmetnom pronalasku mogu da se oslobode iz oblika svojih soli ili da se prevedu u farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline postupcima koji su poznati u struci.

Prema daljem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže kao aktivni sastojak jedinjenje opšte Formule (I) ili njegovu farmakološki prihvatljivu adicionu so kiseline u smeši sa jednim ili sa više konvencionalnih nosilaca ili pomoćnih sredstava.

Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku sadrže generalno 0,1 - 95% (masenih), poželjno 1 - 50% (masenih), posebno poželjno 5 - 30% (masenih) aktivne supstance.

Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku mogu da se formulišu za oralnu primenu (npr., u vidu praškova, tableta, obloženih tableta, kapsula, mikrokapsula, pilula, rastvora, suspenzija ili emulzija), za parenteralnu primenu (npr., u vidu rastvora za injekcije za intravensku, intramuskularnu, subkutanu ili intraperitonealnu primenu), za rektalnu primenu (npr., u vidu supozitorija), za transdermalnu primenu (npr., u vidu flastera) ili za lokalnu primenu (npr., u vidu masti ili flastera) ili za primenu u vidu implanta. Čvrsti, meki ili tečni farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku mogu da se proizvedu postupcima koji se primenjuju u farmaceutskoj industriji.

Čvrsti farmaceutski preparati za oralnu primenu koji sadrže jedinjenja opšte Formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline mogu da sadrže punioce ili nosioce (kao što su laktoza, glukoza, škrob, kalijum fosfat, mikrokristalna celuloza), sredstva za vezivanje (kao što je gelatin, sorbit, polivinil pirolidon), sredstva za dezintegraciju (kao što je kroskarmeloza, Na-karboksimetil celuloza, krospovidon), pomoćna sredstva za proizvodnju tableta (kao što je magnezijum stearat, talk, polietilen glikol, silicijumska kiselina, silicijum dioksid), kao i površinski aktivna sredstva (npr., natrijum lauril sulfat).

Tečni preparati koji su pogodni za oralnu primenu mogu biti rastvori, suspenzije ili emulzije. Takvi preparati mogu da sadrže sredstva za suspendovanje (npr., gelatin, karboksimetil celulozu), emulgatore (npr., sorbitan monooleat), rastvarače (npr., vodu, ulja, glicerol, propilen glikol, etanol), pufere (npr., acetatni, fosfatni, citratni), kao i konzervanse (npr., metil-4-hidroksibenzoat).

Tečni farmaceutski preparati koji su pogodni za parenteralnu upotrebu su generalno sterilni izotonični rastvori koji opciono sadrže, kao dodatak rastvaraču, pufere i konzervanse.

Meki farmaceutski preparati koji sadrže kao aktivni sastojak jedinjenje opšte Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu adicionu so kiseline, kao što su supozitorije, sadrže aktivni sastojak koji je ravnomerno dispergovan u osnovnom materijalu supozitorije (npr., u polietilen glikolu ili u kakao buteru).

Prema daljem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu indol-2-on derivata opšte Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline u procesu dobijanja farmaceutskih preparata koji su pogodni za tretman ili profilaksu poremećaja centralnog nervnog sistema ili psihosomatskih poremećaja, uključujući sindrom anksioznosti, posebno generalizovani anskiozni poremećaj, panični poremećaj, kompulzivni poremećaj, socijalnu fobiju, agorafobiju, situacione fobije, post-traumatski stresni poremećaj, post-traumatski poremećaj pamćenja, kognitivne poremećaje, psihogenu seksualnu disfunkciju, depresiju, shizofreniju, gastrointestinalna oboljenja i kardiovaskularna oboljenja, posebno hipertenziju.

Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku mogu da se pripreme poznatim postupcima koji se koriste u farmaceutskoj industriji. Aktivni sastojak se meša sa farmaceutski prihvatljivim čvrstim ili tečnim nosiocima i/ili sa pomoćnim sredstvima, pa se takva smeša formuliše u obliku galenskog preparata. Nosioci i pomoćna sredstva, zajedno sa postupcima koji mogu da se koriste u farmaceutskoj industriji su opisani u literaturi (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, Maci Publishing Co., Easton, USA, 1990).

Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku generalno sadrže jediničnu dozu. Dnevna doza za odrasle ljude je generalno od 0,1 - 1000 mg/kg telesne mase za jedinjenje opšte Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline. Navedena dnevna doza može da se primeni od jednom ili iz više puta. Konkretna dnevna doza zavisi od nekoliko činilaca i određuje je lekar.

Prema daljem rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja opšte Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline u tretmanu ili profilaksi poremećaja centralnog nervnog sistema, uključujući sindrom anksioznosti, posebno generalizovani anskiozni poremećaj, panični poremećaj, kompulzivni poremećaj, socijalnu fobiju, agorafobiju, situacione fobije, poremećaj usled stresa, post-traumatski stresni poremećaj, post-traumatski poremećaj pamćenja, kognitivne poremećaje, psihogenu seksualnu disfunkciju, depresiju, shizofreniju, kognitivno slabljenje uzrokovano destrukcijom neurona, Alchajmerovu bolest, moždani udar, demencije, a dalje i gastrointestinalna oboljenja i kardiovaskularna oboljenja, posebno hipertenziju.

Predmetni pronalazak se zasniva na iznenađujućem otkriću da indol-2-on derivati opšte Formule (I) - za razliku od jedinjenja slične strukture koja su prethodno opisana u struci - pokazuju značajnu aktivnost vezivanja i za 5-HT7i aireceptore i inhibiraju sinaptozomalno preuzimanje serotonina. Takav jedinstveni profil efikasnosti do sada nije bio opisan u literaturi u vezi sa bilo kojim indolonskim derivatom koji je do sada opisan.

Za određivanje vezivanja za 5-HT7receptor, korišćeni su humani klonirani receptori. Vezivanje za al receptore je određivano na izolovanim preparatima moždane kore čeonog režnja mužjaka Wistar pacova težine 120 - 200 g. Merenje preuzimanja 5-HT je izvršeno na uzorcima izolovanog korteksa mužjaka Wistar pacova. Proteinski sadržaj preparata membrane je određen postupkom po Lowry-ju (1951).

U studijama vezivanja za 5-HT7i aireceptore korišćeni su kao Ugandi dietil amid H-lizerginske kiseline (LSD) (1,0 nM) i H-prazosin (0,3 nM). Klozapin (25 uM) i prazosin (1 uM) su korišćeni za merenje nespecifičnog vezivanja. Studije vezivanja za ctireceptore su izvođene prema postupcima Reader-a i Greengrass-a (Reader, T.A., Briere, R., Grondin, L., J. Neural Transm. 68, str. 79 (1987); Greengrass, P., Brenner, R., Eur. J. Pharmacol. 55, str. 323 (1979)). U studijama inhibicije preuzimanja serotonina ligand je bio serotonin obeležen tricijumom, a nespecifični ligand je bio fluoksetin (100 uM). Na osnou rezultata testova izračunata je vrednost K;. Jedinjenja su označena kao aktivna ukoliko je K, vrednost bila manja od 100 M/l. Rezultati su prikazani u Tabelama 1-3.

Na osnovu rezultata prikazanih u Tabelama 1-3, može se tvrditi da testirana jedinjenja pokazuju značajan afinitet i za 5-HT7i za ci| receptore i da značajno inhibiraju sinaptozomalno preuzimanje serotonina.

Na osnovu gore navedenih farmakoloških eksperimenata, može se tvrditi da jedinjenja prema predmetnom pronalasku poseduju poželjan profil dejstva, što ih čini pogodnim za tretman ili za profilaksu mentalnih i kardiovaskularnih oboljenja, uključujući depresiju, anksioznost, kompulzivni poremećaj, panični poremećaj, socijalnu fobiju, shizofreniju, poremećaje raspoloženja, maniju, kognitivno slabljenje, moždani udar, ćelijsku smrt u određenim regijama centralnog nervnog sistema, neurodegeneraciju koju prati kognitivno slabljenje, Alchajmerovu bolest, demenciju, post-traumatski stresni poremećaj, stresni poremećaj, poremećaje kardiovaskularnog sistema, posebno hipertenziju.

Dalji detalji predmetnog pronalaska su obezbeđeni u primerima koji slede i koji ni na koji način ne ograničavaju obim zaštite predmetnog pronalaska definisan pridodatim patentnim zahtevima.

Primeri

Dobijanje mezil estara (postupak "A")

3-(4-hidroksibutil)-oksindoli se dobijaju prema postupku koji je poznat iz literature (B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig, Svnthesis 2002, 595; B. Volk, Gy. Simig, Eur. J. Org. Chem. 2003, 18: 3991 - 3996).

Rastvori se 55 mol 3-(4-hidroksibutil)-oksindola u 150 ml THF, u rastvor se doda 15,2 ml (110 mmol) tri etil amina, pa se smeša ohladi u ledenom kupatilu sa acetonom i suvim ledom do -78 °C. Ukapavanjem uu mešanje na istoj temperaturi se doda 8,5 ml (110 mmol) mezil hlorida, pa se smeša ostavi da se zagreje do sobne temperature. Smeša se meša na sobnoj temp. tokom 1 časa, pa se zatim filtracijom odstrani trietil amin hidrohlorid, filtrat se evaporiše, a ostatak se rastvori u etil acetatu i nekoliko puta se ekstrahuje sa 10% (zapreminski) rastvorom hlorovodonika, sve dok pH vrednost vodene faze ne postane kiseo. Organska faza se isuši preko natrijum sulfata, evaporiše se, rezidualno ulje se kristalizuje usitnjavanjem sa diizopropil etrom, meša se u 100 ml diizopropil etra, filtrira se, ispere se heksanom i osuši. Proizvod se prečisti ponovnom kristalizacijom iz rastvora sa rastvaračem koji je indikovan na osnovu tačke topljenja date supstance.

Primer 1: 3-(4-MeziIoksibutiI)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on

Naznačeno jedinjenje se dobij a prema postupku A, pri čemu je početna supstanca 3-(4-hidroksibutil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on.

T.t: 84 - 85 °C (heptan - etil acetat).

IR (KBr): 3180, 1705 (C=0) cm"<1>.

'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 9,33 (IH, s), 7,22 (IH, d , J = 7,1 Hz), 7,21 (IH, t, J = 7,5 Hz), 6,93 (IH, d , J = 7,6 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,49 (IH, t, J = 6,0 Hz), 2,97 (3H, s), 2,05-1,98 (2H, m), 1,82-1,72 (2H, m) 1,58-1,40 (2H, m) ppm.

<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180,5, 141,6, 129,1, 127,9, 123,9, 122,3, 109,9, 69,5,45,7, 37,2, 29,6, 28,9, 21,6 ppm.

Primer 2: 5-FIuoro-3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku A, pri čemu je početna supstanca 5-fluoro-3-(4-hidroksi-butil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on.

T.t: 106 - 108 °C (heksan - etil acetat).

IR (KBr): 3169, 1702 (C=0), 1356, 1175 (S02)cm"<1>.

'H-NMR (CDCI3, TMS, 500 MHz): 1,43-1,55 (2H, m), 1,73-1,83 (2H, m), 1,97-2,05 (2H, m), 2,99 (3H,s), 3,50 (IH, t, J = 5,9 Hz), 4,21 (2H, dq, J = 1,4, 6,3 Hz), 6,86 (IH, dd, J = 4,3, 8,4 Hz), 6,93 (IH, dt, J = 2,3, 9,0 Hz) 6,97 (IH, dd, J = 2,0, 7,3 Hz), 9,22 (IH, s) ppm.

<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 125,6 MHz): 180,2, 158,9 (d, J = 240,6 Hz), 137,5 (d, J = 1,7 Hz), 130,8 (d, J = 8,5 Hz), 114,3 (d, J = 27,5 Hz), 111,9 (d, J = 24,8 Hz), 110,4 (d, J = 8,1 Hz), 69,4, 46,2, 37,3, 29,5, 28,9, 21,5 ppm.

Primer 3: 6-Fluoro-3-(4-meziIoksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku A, pri čemu je početna supstanca 6-fluoro-3-(4-hidroksi-butil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on.

T.t.: 106 - 108 °C (heksan - etil acetat).

IR (KBr): 3161, 1705 (00), 1335, 1313, 1167 (S02) cm-1.

'H-NMR (CDC13, TMS, 500 MHz): 1,46-1,51 (2H, m), 1,78 (2H, kv, J = 6,7 Hz), 2,00 (2H, q, J = 8,1 Hz), 2,99 (3H, s), 3,46 (IH, t, J = 5,9 Hz), 4,21 (2H, dt, J = 1,5, 6,5 Hz), 6,68 (IH, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,72 (IH, dt, J = 2,3, 8,9 Hz), 7,15 (IH, dd, J = 5,4, 8,1 Hz), 9,15 (IH, br s)ppm.

<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 125,6 MHz): 21,6, 28,9, 29,7, 37,3, 45,3 69,5, 98,6 (d, J = 27,4 Hz), 108,7 (d, J = 22,5 Hz), 124,5 (d, J = 3,0 Hz), 124,9 (d, J = 9,5 Hz), 142,8 (d, J = 11,8 Hz), 162,6 (d, J = 244,6 Hz), 180,7 ppm.

Primer 4: 5-Metil-3-(4-meziIoksibutiI)-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku A, pri čemu je početna supstanca 3-(4-hidroksi-butil)-5-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on.

T.t.: 89 - 90 °C (heksan - etil acetat).

IR (KBr): 3175,1710, (C=0), 1351,1176 (S02) cm-1.

'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 9,13 (IH, s), 7,03 (IH, s), 7,01 (IH, dd, J = 7,9, 0,8 Hz), 6,81 (IH, d, J = 7,9 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,45 (IH, t, J = 5,9 Hz), 2,98 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,99 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,79-1,75 (2H, m), 1,51-1,42 (2H, m) ppm.

<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180,4, 139,1, 131,7, 129,2, 128,2, 124,7, 109,5, 69,6,45,8, 37,2,29,6, 28,9, 21,5, 21,0 ppm

Reakcija vezivanja mezil estara sa bazama (Postupak "B")

U reakciji vezivanja, odgovarajući mezil estar se vezuje sa sekundarnim aminom. Prvo se sekundarni amin (12 mmol) zagreje do temp. od 120 °C i istopi uz lagano mešanje, pa mu se dodaju na istoj temp. mezil jedinjenje (12 mmol) i natrijum karbonat (1,36 g; 12 mmol). Smeša se ostavi da izreaguje tokom 1 časa, pa se ostavi da se ohladi, nakon čega se u nju dodaju etil acetat i voda, a faze se razdvoje. Organska faza se evaporiše, a rezidualno ulje se hromatografiše na kratkoj koloni koriščenjem etil acetata kao eluenta. Željena jedinjenja se dobijaju kao glavni proizvodi reakcije.

Postupak procesiranja 1: Ukoliko proizvod prečišćavanja na hromatografskoj koloni kristalizuje nakon ispiranja dietil etrom, on se ukloni filtracijom i ponovo kristalizuje iz smeše heksana i etil acetata. Željena jedinjenja se dobijaju u obliku belih kristala.

Postupak procesiranja 2: Ukoliko osnovni proizvod ne kristalizuje nakon dodavanja dietil etra, on se rastvori u 200 ml etra, mala količina plutajućeg precipitata se ukloni filtracijom, pa se u čist rastvor ukapavanjem uz energično mešanje doda izračunata količina (1 molarni ekvivalent) hlorovodonika koji je rastvoren u etru razblaženom sa 50 ml dietil etra. Izdvojena bela so se ukloni filtracijom, ispere se etrom i heksanom i isušuje se u vakuumu na sobnoj temp. tokom 3 sata.

Postupak procesiranja 3: Ukoliko osnovni proizvod ne kristalizuje nakon dodavanja dietil etra i ukoliko ne obezbedi formiranje soli koja može efikasno da se ukloni filtracijom sa hlorovodonikom, on se rastvara u 100 ml vrućeg etil acetata, pa se tokom 10 minuta uz mešanje ukapavanjem dodaje rastvor 1 molarni ekvivalent dihidrata oksalne kiseline u 30 ml vrućeg etil acetata. Bela oksalatna so se izdvaja nakon hlađenja. Ona se ukloni filtracijom na sobnoj temp., ispere se etil acetatom i heksanom i isuši se.

Primer 5: 3-{4-[(3-Hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-6-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monooksalat

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 3, pri čemu su početne supstance 6-fluoro-3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-hlorofenil)-piperazin.

T.t: 217-219 °C.

IR (KBr): 3256, 1712 (C=0), 1626, 1139 cm"<1>.

'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,29-1,26 (2H, m), 1,65-1,58 (2H, m), 1,89-1,80 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,08 (4H, br s), 3,38 (4H, br s), 3,44 (IH, t, J = 5,4

Hz), 6,65 (IH, dd, J = 2,4, 9,1 Hz), 6,75 (IH, dt, J = 2,4, 9,1 Hz), 6,89 (IH, dd, J = 1,3, 7,8 Hz), 6,94 (IH, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 7,01 (IH, t, J = 2,1 Hz), 7,24 (IH, t, J = 8,2 Hz), 7,29-7,22 (IH, m), 10,5 (IH, s) ppm.

<13>C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 22,7, 24,0, 29,6, 44,6, 45,7, 51,0, 55,8, 97,6 (d, J = 27,1 Hz), 107,4 (d, J = 21,7 Hz), 114,2, 115,2, 119,1, 125,4 (d, J = 15,3 Hz), 125,5 (d, J = 7,4 Hz), 130,7, 134,1, 144,5 (d, J = 12,2, Hz), 151,4, 162,1 (d, J = 240,7 Hz), 164,4, 179,4 ppm.

Analiza elemenata za formulu C24H27CIFN3O5(491,95):

Izračunato: C 58,60, H 5,53, Cl 7,21, N 8,54 %

Nađeno: C 58,48, H 5,52, Cl 7,11, N 8,50 %.

Primer6:3-{4-[4-(3-HIorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on monohidrohlorid

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 5-fluoro-3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-hlorofenil)-piperazin.

T.t.: 180- 184 °C.

IR (KBr): 3421, 3145,1712 (C=0), 1189, 778 cm"<1>.

'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,33-1,24 (2H, m), 1,93-1,70 (4H, m), 3,16-3,03 (4H, m), 3,18 (2H, m), 3,38 (IH, m), 3,49 (2H, d, J = 12,4 Hz), 3,86 (2H, d, J = 12,9 Hz), 6,81 (IH, dd, J = 4,5, 8,4 Hz), 6,87 (IH, dd, J = 7,9, 1,4 Hz), 6,96 (IH, dt, J = 2,1, 8,4 Hz), 7,00 (IH, m), 7,05 (IH, t, J = 2,0 Hz), 7,21 (IH, dd, J = 2,0, 8,5 Hz), 7,25 (IH, t, J = 8,2 Hz), 10,4 (IH, s), 10,9 (IH, br s) ppm.

<13>C-NMR (DMSO-dg, TMS, 101 MHz): 22,5, 23,1, 29,3, 45,0, 45,5 (d, J = 1,5 Hz), 50,4, 55,2, 109,9 (d, J = 8,0 Hz), 111,2 (d, J = 24,4 Hz), 114,0 (d, J = 23,3 Hz), 114,3, 115,4, 119,4, 130,8, 131,6 (d, J = 8,4 Hz), 134,1, 139,1 (d, J = 1,5 Hz), 151,0, 158,1 (d, J = 236,1 Hz), 178,8 ppm.

Analiza elemenata za formulu C22H26CI2FN3O (438,38):

Izračunato: H 5,98, Cl 16,17, N 9,59 %

Nađeno: H 6,26, Cl 15,50, N 9,17 %.

Primer 7: 3-{4-[4-(4-Hlorofenil)-piperazin-l-iI]-butil}-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 5-fluoro-3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-hlorofenil)-piperazin.

T.t.: 193 - 196 °C.

IR (KBr): 3145,1712 (C=0), 821cm"<1>.

'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,32-1,22 (2H,m), 1,95-1,71 (4H, m), 3,20-3,06 (6H, m), 3,53-3,49 (3H, m), 3,80-3,76 (2H, m), 6,82 (IH, dd, J = 4,5, 8,5 Hz), 7,04-6,98 (IH, m), 7,01 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,21 (IH, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 7,28 (2H, d, J = 9,1 Hz), 10,5 (IH, s), 11,1 (IH, br s) ppm.

<13>C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 22,5, 23,1, 29,3, 42,6, 45,3, 45,4, 45,6 (d, J = 1,9 Hz), 50,5, 55,1, 110,0 (d, J = 8,4 Hz), 112,1 (d,J = 24,4 Hz), 114,0 (d, J = 23,3 Hz), 117,6, 117,7, 123,7, 129,0, 131,6 (d, J = 8,4 Hz), 139,2 (d, J = 1,9 Hz), 148,7, 149,1, 158,1 (d, J = 235,8 Hz), 178,8 ppm.

Analiza elemenata za formulu C22H26CI2FN3O (438,38):

Izračunato: C 60,28, H 5,98, Cl 16,17, N 9,59 %

Nađeno: C 59,35, H 5,93, Cl 16,44, N 9,46 %.

Primer8: 3-{4-[4-(4-HlorofeniI)-piperazin-l-il]-butil}-6-fluoro-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on monohidrohlorid

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 6-fluoro-3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-hlorofenil)-piperazin.

T.t: 149-151 °C.

IR (KBr): 3148,2586, 2459, 1716 (C=0) cm"<1>.

'H-NMR (DMSO-d*, TMS, 400 MHz): 1,31-1,07 (2H,m), 1,91-1,66 (4H, m), 3,21-2,99 (6H, m), 3,51 (IH, t, J = 5,9 Hz), 3,65-3,60 (2H, m), 3,81-3,78 (2H, m), 6, 69-6,64 (IH, m), 6,80-6,72 (IH, m), 7,03-6,99 (2H, m), 7,32-7,26 (3H, m), 10,6-10,5 (IH, s), 11,2 (IH, br s) ppm.

<13>C-NMR (CD3OD, TMS, 101 MHz): 182,2, 164,4 (d, J = 243,0 Hz), 150,0, 144,7 (d, J = 12,2 Hz), 130,3, 128,6, 127,3, 126,5 (d, J = 9,5 Hz), 119,5, 109,4 (d, J = 22,5 Hz), 99,2 (d, J = 27,5 Hz), 57,8, 53,1,48,0,46,7, 30,7, 25,0,21,6 ppm.

Analiza elemenata za formulu C22H26CI2FN3O (438,38):

Izračunato: C H 5,98, Cl 16,17, N 9,59 %

Nađeno: C H 5,94, Cl 15,51, N 9,16 %.

Primer 9: 3-{4-[4-(3-Hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-5-metil-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 5-metil-3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-hlorofenil)-piperazin.

T.t: 122 - 124 °C (heksan - EtOAc).

IR (KBr):3174 (NH), 1690 (C=0) cm"<1>.

'H-NMR (CDCh, TMS, 400 MHz): 1,58-1,38 (4H, m), 2,00-1,95 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,54 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,17 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,44 (IH, t, J = 6,0 Hz), 6,76 (IH, ddd, J = 0,7, 2,5, 8,2 Hz), 6,78 (IH, d, J = 8,1 Hz), 6,79 (IH, ddd, J = 0,8, 1,9, 7,8 Hz), 6,85 (IH, t, J = 2,1 Hz), 7,01 (IH, d, J = 7,9 Hz), 7,04 (IH, d, J = 0,5 Hz), 7,14 (IH, t, J = 8,2 Hz), 8,78 (IH, s) ppm.

<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180,5, 152,3, 139,1, 134,9, 131,7, 129,9, 129,7, 128,1, 124,9, 119,1, 115,6, 113,7, 109,3, 58,2, 52,9, 48,5, 46,0, 30,4, 26,7, 23,7, 21,1 ppm.

Analiza elemenata za formulu C23H28CIN3O (397,95):

Izračunato: C 69,42, H 7,09, Cl 8,91, N 10,56 %

Nađeno: C 69,29, H 7,12, Cl 8,69, N 10,51 %.

Primer 10: 3-{4-[4-(4-Hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-5-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-on

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 5-metil-3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-hlorofenil)-piperazin.

T.t.: 159-161 °C (EtOAc).

IR (KBr): 3186, 1702 (C=0) cm'<1>. 1 H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 1,58-1,37 (4H, m), 2,02-1,95 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,55 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,44 (IH, t, J = 5,9 Hz), 6,78 (IH, d, J = 7,8 Hz), 6,81 ( 2H, d, J = 9,1 Hz), 6,99 (IH, d, J = 7,9 Hz), 7,04 (IH, s), 7,18 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,88 (IH, s) ppm.

<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180,5, 149,9, 139,1, 131,6, 129,7, 128,8, 128,1, 124,8,124,4,117,1,109,3, 58,2, 53,0,49,0,46,0, 30,3, 26,7,23,7,21,1 ppm.

Analiza elemenata za formulu C23H28CIN3O (397,95):

Izračunato: C 69,42, H 7,09, Cl 8,91, N 10,56 %

Nađeno: C 68,76, H 7,10, Cl 8,80, N 10,54 %.

Primer 11:3-{4-[4-(4-Fluorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 1 -(4-fluorofenil)-piperazin.

T.t.: 113 -115 °C (heksan - EtOAc).

IR (KBr): 3192,1720 (C=0) cm'<1>.

'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 1,57-1,36 (4H, m), 2,04-1,95 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.56 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,09 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,37 (IH, t, J = 5,9 Hz), 6,85 (2H, dd, J = 4,6, 9,2 Hz), 6,89 (IH, d, J = 7,7 Hz), 6,94 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,01 (IH, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,19 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,21 (IH, t, J = 6,7 Hz), 9,33 (IH, s) ppm.

<13>C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 23,7, 26,7, 30,3, 46,0, 50,0, 53,1, 58,2, 109,7, 115,4 (d, J = 22,1 Hz), 117,6 (d, J = 7,6 Hz), 122,1, 124,0, 127,8, 130,0, 141,7, 147,9, 157,0 (d, J = 238,4 Hz), 180,7 ppm.

Analiza elemenata za formulu C22H26FN3O (367,47):

Izračunato: C 71,91, H 7,13, F 5,17, N 11,43 %

Nađeno: C 71,12, H 7,32, N 11,28 %.

Primer 12: 3-{4-[4-(3,4-DihIorofenil)-piperazin-l-ill-butil}-13-dihidro-2H-indol-2-on

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3,4-dihlorofenil)-piperazin.

T.t.: 112 -114 °C (heksan - EtOAc).

IR (KBr):3175, 1718 (C=0) cm<-1.>

'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 1,47-1,36 (2H, m), 1,60-1,56 (2H, m), 2,04-1,96 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,63 (4H, m), 3,20 (4H, m), 3,47 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,71 (IH, dd, J = 2,8, 9,0 Hz), 6,91 (IH, d, J = 9,2 Hz), 6,92 (IH, d, J = 2,9 Hz), 7,02 (IH, t, J = 7,5 Hz), 7,26-7,18 (3H, m), 9,02 (IH, s) ppm.

<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180,4, 150,3, 141,6, 132,7, 130,4, 129,5, 127,9, 124,0,122,2,120,6, 117,3, 115,3, 109,7, 57,9, 48,2,45,9,45,9,30,1, 26,2,23,5 ppm..

Analiza elemenata za formulu C22H25CI2N3O (418,37):

Izračunato: C 63,16, H 6,02, Cl 16,95, N 10,04 %

Nađeno: C 63,04, H 6,02, Cl 16,78, N 10,01 %.

Primer 13: 3-{4-[4-(4-Hloro-2-metilfenil)-piperazin-l-iI]-butil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-hloro-2-metilfenil)-piperazin.

T.t.: 224 - 225 °C.

IR (KBr): 3229, 2456, 1708 (C=0) cm-<1>.

'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,32-1,20 (2H, m), 1,91-1,70 (4H, m), 2,21 (3H, s), 3,08 (8H, br s), 3,43 (3H, t, J = 5,8 Hz), 6,81 (IH, d, J = 7,7 Hz), 6,93 (IH, dt, J = 0,6, 7,5 Hz), 7,00 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (IH, t, J = 7,7 Hz), 7,18 (IH, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,23 (IH, d, J = 2,4 Hz), 7,24 (IH, d, J = 7,6 Hz), 10,38 (IH, s), 10,97 (IH, br s) ppm.

<13>C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 17,4, 22,7, 23,2, 29,6, 45,0, 48,2, 51,4, 55,3, 109,4, 120,9, 121,4, 124,2, 126,5, 127,7, 127,8, 129,7, 130,6, 134,7, 142,9, 148,9, 178,9 ppm.

Analiza elemenata za formulu C23H29CI2N3O (434,41):

Izračunato: C 63,59, H 6,73, Cl 16,32, N 9,67 %

Nađeno: C 63,71, H 6,74, Cl 16,01, N 9,54 %.

Primer 14: 3-{4-[4-(3-Hloro-4-fluorofenil)-piperazin-l-iI]-butiI}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-hloro-4-fluorofenil)-piperazin.

T.t: 180- 183 °C.

IR (KBr): 3432,1709 (C=0), 735 cm"<1>.

'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,36-1,23 (2H, m), 1,94-1,72 (4H, m), 3,15-3,04 (4H, m), 3,19 (2H, t, J = 12,0 Hz), 3,51-3,44 (3H, m), 3,78 (2H, d, J = 12,2 Hz), 6,85 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,02-6,93 (2H, m), 7.22-7,15 (2H, m), 7,32-7.26 (2H, m), 10,43 (IH, s), 11,2 (IH, s)ppm.

<13>C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 22,7, 23,1, 29,6, 45,0, 45,6, 50,4, 55,2, 109,4, 116,3 (d, J = 6,5 Hz), 117,1 (d, J = 21,4 Hz), 117,6, 119,9 (d, J = 18,3 Hz), 121,4, 124,2, 127,8,129,7,142,9,147,2, 151,5 (d, J = 239,2 Hz), 178,9 ppm.

Analiza elemenata za formulu C22H26C12FN30 (438,38):

Izračunato: C 60,28, H 5,98, Cl 16,17, N 9,59 %

Nađeno: C 59,60, H 6,06, Cl 15,85, N 9,32 %.

Primer15: 3-{4-[4-(4-HIoro-3-trifluorometilfeniI)-piperazin-l-il]-butil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-hloro-3-trifluorometilfenil)-piperazin.

T.t: 123 - 125 °C.

IR (KBr):3150,1709 (C=0), 2554,2462,1129 cm-<1>.

'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,34-1,26 (2H, m), 1,94-1,74 (4H, m), 3,09-3,06

(4H, m), 3,30 (2H, t, J = 12,3 Hz), 3,64-3,47 (3H, m), 3,94 (2H, d, J = 12,6 Hz), 6,86 (IH, d, J = 7,6 Hz), 6,96 (IH, t, J = 7,4 Hz), 7,18 (IH, t, J = 7,6 Hz), 7,28 (IH, d, J = 7,6 Hz), 7,35 (IH, d, J = 2,2 Hz), 7,36-7,27 (IH, m), 7,54 (IH, d, J = 8,8 Hz), 10,44 (IH, s), 11,30 (IH, brs)ppm.

<I3>C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 22,7, 23,1, 29,6, 44,8, 45,0, 50,2, 55,1, 109,4, 114,4 (q, J = 5,0 Hz), 120,0 (q), 120,5, 121,4, 123,1 (q, J = 273,1 Hz), 124,2, 127,2 (q, J = 30,1 Hz), 127,8,129,7, 132,3,142,9, 148,6, 178,9 ppm.

Analiza elemenata za formulu C23H26CI2F3N3O (488,38):

Izračunato: C 56,57, H 5,37, Cl 14,52, F 11,67, N 8,60 %

Nađeno: C 55,88, H 5,45, Cl 14,44, N 8,59 %.

Primer 16: 5-Fluoro-3-{4-[4-(4-nuorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 5-fluoro-3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-fluorofenil)-piperazin.

T.t.: 135 - 137 °C (heksan - EtOAc).

IR (KBr): 3169, 1703 (C=0) cm-<1>.

'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 1,35-1,16 (2H, m), 1,46-1,35 (2H, m), 1,96-1,77 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,44 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,02 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,48 (IH, t, J = 5,6 Hz), 6,79 (IH, dd, J = 4,5, 8,4 Hz), 6,92 (2H, dd, J = 4,8, 9,3 Hz), 7,03 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,06-6,96 (IH, m), 10,36 (IH, s) ppm.

<13>C-NMR (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 23,1, 26,3, 29,5, 45,8, 49,1, 52,8, 57,6, 109,8 (d, J = 8,4 Hz), 112,0 (d, J = 24,4 Hz), 113,8 (d, J = 22,9 Hz), 115,4 (d, J = 22,1 Hz), 131,8 (d, J = 8,4 Hz), 139,1, 148,1, 156,1 (d, J = 235,4 Hz), 158,0 (d, J = 235,7 Hz), 179,0 ppm.

Analiza elemenata za formulu C22H25F2N3O (385,46):

Izračunato: H 6,54, N 10,90 %

Nađeno: H 6,67, N 10,40 %.

Primer 17: 3-{4-[4-(4-Hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(4-hlorofenil)-piperazin.

T.t.: 136 - 137 °C (heksan - EtOAc).

IR (KBr): 3203, 1718 (C=0), 754 cm"<1>.

'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 1,58-1,36 (4H, m), 2,05-1,96 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,55 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,48 (IH, t, J = 6,0 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,88 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,02 (IH, dt, J = 0,9, 7,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,24-7,15 (2H, m), 8,60 (IH, s) ppm.

<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180,3, 149,9, 141,5, 129,7, 128,8, 127,8, 124,4, 124,1,122,2,117,1 109,6, 58,2, 53,0,49,1,45,9,30,4,26,8,23,7 ppm.

Analiza elemenata za formulu C22H26CIN3O (383,93):

Izračunato: C 68,83, H 6,83, Cl 9,23, N 10,94 %

Nađeno: C 68,49, H 6,89, Cl 9,08, N 10,81 %.

Primer 18: 3-{4-[4-(3-HlorofeniI)-piperazin-l-il]-butiI}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-oni l-(3-hlorofenil)-piperazin.

T.t.: 112 -114 °C (heksan - EtOAc).

IR (KBr): 3200,1715 (C=0), 750 cm"<1>. 1 H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): 1,57-1,38 (4H, m), 2,03-1,97 (2H, m), 2,35 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,54 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,16 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,48 (IH, t, J = 5,9 Hz), 6,75 (IH, ddd, J = 0,6, 2,4, 8,4 Hz), 6,78 (IH, ddd, J = 0,7, 1,9, 7,8 Hz), 6,85 (IH, t, J = 2,1 Hz), 6,90 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,02 (IH, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,14 (IH, t, J = 8,1 Hz), 7,21 (IH, dt, J = 0,7, 7,7 Hz), 7,22 (IH, d, J = 7,3 Hz), 9,05 (IH, s) ppm.

<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180,6, 152,3, 141,7, 134,9, 129,9, 129,6, 127,8, 124,1, 122,2,119,1, 115,6, 113,7, 109,7, 58,2, 52,9,48,5, 46,0, 30,3, 26,7, 23,7 ppm.

Analiza elemenata za formulu C22H26CIN3O (383,93):

Izračunato: C 68,83, H 6,83, Cl 9,23, N 10,94 %

Nađeno: C 68,31, H 6,90, Cl 9,08, N 10,77 %.

Primer 19: 3-{4-[4-(3-HIoro-4-fluorofeniI)-piperazin-l-il]-butiI}-6-fluoro-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on monohidrohlorid

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 6-fluoro-3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-hloro-4-fluorofenil)-piperazin.

T.t.: 218 - 224 °C (heksan - EtOAc).

IR (KBr): 2577, 1717 (00) cm'<1>.

'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 500 MHz): 1,35-1,24 (2H, m), 1,94-1,74 (4H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,21 (2H, s), 3,49-3,40 (3H, m), 3,80-3,77 (2H, m), 6,69 (IH, dd, J = 2,4, 9,3 Hz), 6,76 (IH, dt, J = 2,4, 9,1 Hz), 7,00 (IH, dt, J = 3,4, 9,2 Hz), 7,19 (IH, dd, J = 2,9, 6,4 Hz), 7,31-7,27 (2H, m), 10,64 (IH, s), 11,29 (IH, sz) ppm.

<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 125,6 MHz): 22,6, 23,1, 29,6, 44,6, 45,6, 50,4, 55,2, 97,6 (d, J = 26,9 Hz), 107,3 (d, J = 22,2Hz), 116,3 (d, J = 6,4 Hz), 117,1 (d, J = 21,4 Hz), 117,6, 119,9 (d, J = 17,9 Hz), 125,4, 125,4 (d, J = 2,6 Hz), 144,5 (d, J = 12,4 Hz), 147,2 (d, J = 2,1 Hz), 151,5 (d, J = 238,8 Hz), 162,1 (d, J = 241,0 Hz), 179,3 ppm.

Analiza elemenata za formulu C22H25CI2F2N3O (456,37):

Izračunato: C 57,90, H 5,52, Cl 15,54, N 9,21 %

Nađeno: C 57,25, H 5,51, Cl 15,22, N 9,01 %.

Primer 20: 5-Fluoro-3-[4-(4-fenil-piperazin-l-il)-butiI]-l,3-dihidro-2H-indol-2-on

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 5-fluoro-3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 1-fenil-piperazin.

T.t: 140 - 144 °C.

IR (KBr): 3188 (NH), 1705 (C=0) cm'<1>.

1 H-NMR (CDCI3, TMS, 500 MHz): 1,45-1,34 (2H, m), 1,57-1,52 (2H, m), 1,99-1,95 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,57 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,17 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,47 (IH, t, J = 6,0 Hz), 6,80 (IH, dd, J = 4,3, 8,4 Hz), 6,84 (IH, t, J = 7,3 Hz), 6,92-6,87 (3H, m), 6,97 (IH, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 7,24 (2H, dd, J = 7,3, 8,8 Hz), 9,52 (IH, s) ppm.

<13>C-NMR (CDCI3, TMS, 125,6 MHz): 23,6, 26,6, 30,2, 46,5 (d, J = 1,7 Hz), 49,0, 53,1, 58,1, 110,1 (d, J = 8,1 Hz), 112,0 (d, J = 24,8 Hz), 114,1 (d, J = 23,5 Hz), 115,9, 119,6, 129,0, 131,2 (d, J = 8,1 Hz), 137,6 (d, J = 2,1 Hz), 151,2, 158,9, 180,7 ppm.

Analiza elemenata za formulu C22H26FN3O (367,47):

Izračunato: C 71,91, H 7,13, N 11,43 %

Nađeno: C 72,17, H 7,04, N 11,45 %.

Primer 21: 3-{4-[4-(3-Hloro-4-fluorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on monohidrohlorid

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 5-fluoro-3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3-hloro-4-fluorofenil)-piperazin.

T.t: 234 - 237 °C.

IR (KBr): 3143, 2579, 1712 (C=0), 1189, 734 cm"<1>.

'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 500 MHz): 1,33-1,23 (2H, m), 1,95-1,67 (4H, m), 3,78-3,04 (10H, m), 3,51 (IH, t, J = 5,8 Hz), 6,83 (IH, dd, J = 4,4, 8,4 Hz), 7,03-6,97 (2H, m), 7,22-7,17 (2H, m), 7,29 (IH, t, J = 9,1 Hz), 10,45 (IH, s), 11,1 (IH, sz) ppm.

<13>C-NMR (DMSO-d6, TMS, 125,6 MHz): 22,6, 23,2, 29,3, 45,6, 45,7, 50,5, 55,2, 109,9 (d, J = 8,1 Hz), 112,1 (d, J = 24,8 Hz), 114,0 (d, J = 23,5 Hz), 116,3 (d, J = 6,8 Hz), 117,1 (d, J = 21,8 Hz), 117,6, 119,9 (d, J = 17,9 Hz), 131,6 (d, J = 8,6 Hz), 139,1 (d, J = 1,7 Hz), 147,3,151,5 (d, J = 239,3 Hz), 158,1 (d, J = 235,9 Hz), 178,8 ppm.

Analiza elemenata za formulu C22H25CI2F2N3O (456,37):

Izračunato: C 57,90, H 5,52, Cl 15,54, N 9,21 %

Nađeno: C 57,88, H 5,63, Cl 14,94, N 9,04 %.

Primer22: 3-{4-[4-(3,5-Dihlorofenil)-piperazin-l-iI]-butiI}-l,3-dihidro-2H-indoI-2-on monohidrohlorid

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3,5-dihlorofenil)-piperazin.

T.t.: 201 - 205 °C.

IR (KBr): 3416, 3178, 2583, 1706 (C=0), 753 cm"<1>.

'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 500 MHz): 1,33-1,24 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,94-1,78 (2H, m), 3,04 (4H, sz), 3,25 (2H, sz), 3,46 (3H, t, J = 6,0 Hz), 3,92 (2H, sz), 6,83 (IH, d, J = 7,7 Hz), 6,95 (IH, d, J = 1,5 Hz), 6,95 (IH, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,04 (IH, d, J = 1,4 Hz), 7,18 (IH, tt, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,27 (IH, d, J = 7,3 Hz), 10,40 (IH, s), 11,02 (IH, sz) ppm.

<13>C-NMR (DMSO-d6, TMS, 125,6 MHz): 22,7, 23,1, 29,6, 44,6, 45,0, 50,2, 55,2, 109,4, 113,8,118,3, 121,4, 124,2, 127,8, 129,7,134,9, 142,9, 151,5, 178,9 ppm.

Analiza elemenata za formulu C22H26CI3N3O (454,83):

Izračunato: C 58,10, H 5,76, Cl 23,38, N 9,24 %

Nađeno: C 59,10, H 5,90, Cl 22,44, N 9,22 %.

Primer 23: 3-{4-[4-(3,4-DihIorofeniI)-piperazin-l-il]-butiI}-5-lfuoro-13-dihidro-2H-indol-2-on

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 5-fluoro-3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i l-(3,4-dihlorofenil)-piperazin.

T.t: 118-120 °C.

IR (KBr): 3200, 1709 (C=0), 835 cm"<1>.

'H-NMR (DMSO-de, TMS, 500 MHz): 1,29-1,21 (2H, m), 1,42 (2H, kv, J = 7,2 Hz), 1,93-1,80 (2H, m), 2,25 (2H, t, J - 6,1 Hz), 2,42 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,13 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,48 (IH, t, J = 5,7 Hz), 6,79 (IH, dd, J = 4,5, 8,4 Hz), 6,91 (IH, dd, J = 2,9, 9,0 Hz), 6,99 (IH, dt, J = 2,3, 8,9 Hz), 7,10 (IH, d, J = 2,8 Hz), 7,16 (IH, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,37 (IH, d, J = 9,0 Hz), 10,35 (IH, d, J = 9,0 Hz) ppm.

<13>C-NMR (DMSO-d6, TMS, 125,6 MHz): 23,1, 26,3, 29,5, 45,8, 47,7, 52,5, 57,6, 109,8 (d, J = 8,3 Hz), 112,0 (d, J = 24,4 Hz), 113,8 (d, J = 23,0 Hz), 115,3, 116,2, 119,6, 130,6, 131,6, 131,8 (d, J = 8,3 Hz), 139,1 (d, J = 1,5 Hz), 150,9, 158,0 (d, J = 235,8 Hz), 178,9 ppm.

Analiza elemenata za formulu C22H24CI2FN3O (436,36):

Izračunato: C 60,56, H 5,54, Cl 16,25, N 9,63 %

Nađeno: C 60,71, H 5,64, Cl 16,14, N 9,72 %.

Primer 24: 3-[4-(4-FeniI-piperazin-l-il)-butilJ-l,3-dihidro-2H-indol-2-on

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 1, pri čemu su početne supstance 3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 1-fenilpiperazin.

T.t: 110-113 °C.

IR (KBr): 3191, 1705 (C=0) crn1. 1 H-NMR (DMSO-d6, TMS, 500 MHz): 1,31-1,24 (2H, m), 1,43 (2H, kv, J = 7,2 Hz), 1,82-1,79 (IH, m), 1,91-1,81 (IH, m), 2,25 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,43 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,07 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42 (IH, t, J = 4,9 Hz), 6,76 (IH, t, J = 7,2 Hz), 6,82 (IH, d, J = 7,7 Hz), 6,90 (IH, dd, J = 1,0, 7,8 Hz), 6,94 (IH, dt, J = 1,0, 7,6 Hz), 7,21 - 7,14 (3H, m), 7,24 (IH, d, J = 7,3 Hz), 10,35 (IH, s) ppm.

<13>C-NMR (DMSO-d6, TMS, 125,6 MHz): 23,3,26,4, 29,9,45,3, 48,3, 52,9, 57,8,109,3, 115,4, 118,8,121,3,124,1,127,7,129,0,129,9,142,9,151,2, 179,1 ppm.

Analiza elemenata za formulu C22H27N3O (349,48):

Izračunato: C 75,61, H 7,79, N 12,02 %

Nađeno: C 74,53, H 7,81, N 11,81 %.

Primer 25: 6-Fluoro-3-{4-[4-(4-fluorofenil)-piperazin-1 -il]-butil}-l ,3-dihiđro-2H-indol-2-on monohidrohlorid

Naznačeno jedinjenje se dobija prema postupku B, upotrebom postupka procesiranja 2, pri čemu su početne supstance 6-fluoro-3-(4-meziloksibutil)-l,3-dihidro-2H-indol-2-on i 1 -(4-fluorofenil)-piperazin. T.t.: 184- 189 °C.

IR (KBr): 3125,1717 (C=0), 1512 cm-'.

'H-NMR (DMSO-d6, TMS, 500 MHz): 1,32-1,24 (2H, m), 1,92-1,73 (4H, m), 3,17-3,06 (6H, m), 3,52-3,45 (3H, m), 3,70-3,68 (2H, m), 7,31-6,66 (7H, m), 10,62 (IH, s), 11,2 (IH, sz) ppm.

<I3>C-NMR (DMSO-d6, TMS, 125,6 MHz): 22,6, 23,1, 29,6, 44,6, 46,2, 50,6, 55,1, 97,6 (d, J = 26,9 Hz), 107,3 (d, J = 22,0 Hz), 115,6 (d, J = 22,0 Hz), 118,0, 125,3, 125,4, 144,5, 146,6, 155,8, 157, 7,161,1, 163,0, 179,3 ppm.

Analiza elemenata za formulu C22H26CIF2N3O (421,92):

Izračunato: C 62,63, H 6,21, Cl 8,40, N 9,96 %

Nađeno: C 62,37, H 6,31, Cl 8,41, N 9,78 %.

Claims

1. Supstituisani 3-alkil indol-2-on derivati, kao i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline, naznačeni time što poseduju opštu Formulu (I): gde R<1>i R<2>nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, alikil grupu sa 1 do 7 ugljenikovih atoma, alkoksi grupu sa 1 - 7 ugljenikovih atoma ili trifuorometil grupu;R<3>predstavlja vodonik;R<4>i R<5>nezavisno predstavljaju vodonik, halogen, trifuorometil ili pravolančanu ili razgranatu alkil ili alkoksi grupu sa 1 -7 ugljenikovih atoma, dok m predstavlja 1, 2, 3 ili 4,uz uslov daako je m jednako 2, a R<4>je vodonik, tada R<5>nije vodonik ili hlor na položaju 3 aril grupe; ili ukoliko je m jednako 4, a R<4>predstavlja metoksi grupu na položaju 2 aril grupe, tada R<5>nije vodonik.

2. 3-Alkil indol-2-on derivati, kao i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline, naznačeni time što poseduju opštu Formulu (I), gde R<1>predstavlja vodonik, halogen, alikil grupu sa 1 do 7 ugljenikovih atoma; R<2>i R<3>predstavljaju vodonik; R<4>je vodonik ili halogen; R5 predstavlja halogen; m je 4.

3. 3-Alkil indol-2-on derivati, kao i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline, naznačeni time što poseduju opštu Formulu (I), gde R<1>predstavlja vodonik ili halogen;R<2>,R3 i R<4>su vodonik; R5 je halogen; m je 4.

4. 3 - {4-[4-(4-Hlorofenil)-piperazin-1 -il] -butil} -6-fluoro-1,3 -dihidro-2H-indol-2-on, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline.

5. 3-{4-[4-(4-Fluorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline.

6. 3-{4-[4-(4-Hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline

7. 3-{4-[4-(3-Hlorofenil)-piperazin-l-il]-butil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-on, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline.

8. 3 - {4- [4-(3 -Hlorofenil)-piperazin-1 -il]-butil} -5-metil-1,3 -dihidro-2H-indol-2-on, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline.

9. 3- {4-[4-(4-Hlorofenil)-piperazin-1 -il]-butil} -5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline.

10. 3 - {4- [4-(4-Hloro-3 -trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -il] -butil} -1,3 -dihidro-2H-indol-2-on, kao i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline.

11. Farmaceutski preparati naznačeni time što sadrže kao aktivni sastojak barem jedno jedinjenje opšte Formule (I) iz bilo kog od zahteva 1-10 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu adicionu so kiseline u smeši sa jednim ili sa više konvencionalnih nosilaca ili pomoćnih sredstava.

12. Farmaceutski preparati prema zahtevu 11, naznačeni time što su korisni u tretmanu ili u profilaksi poremećaja centralnog nervnog sistema, posebno depresije, anksioznosti, kompulzivnog poremećaja, paničnog poremećaja, socijalne fobije, shizofrenije, poremećaja raspoloženja, manije, kognitivnog slabljenja, moždanog udara, ćelijske smrti u određenim regijama centralnog nervnog sistema, neurodegeneracije koju sledi kognitivno slabljenje, Alchajmerove bolesti, demencije, post-traumatskog poremećaja, oboljenja uzrokovanih stresom, poremećaja kardiovaskularnog sistema, posebno hipertenzije.

13. Postupak dobijanja jedinjenja opšte Formule (I) iz zahteva 1, naznačen time što obuhvata korake: (a) reakcija jedinjenja opšte Formule (II), u kome L predstavlja hidroksilnu grupu: sa arilsulfonil hloridom ili sa pravolančanim ili razgranatim alkilsulfonil hloridom koji poseduje 1 do 7 ugljenikovih atoma, u prisustvu neke organske baze, pri čemu tako dobijeno jedinjenje opšte Formule (II), u kome sada L predstavlja aril- ili alkilsulfoniloksi grupu, reaguje sa piridinskim derivatom opšte Formule (III), kod koga su R<4>, R<5>i R<6>i Q grupe definisane gore: u prisustvu sredstva za vezivanje sa kiselinom, ili (b) reakcija jedinjenja opšte Formule (V), kod koga su R<1>, R<2>iR<3>grupe definisane gore: sa jedinjenjem opšte Formule (VI): kod koga su R<4>i R<5>grupe, kao i m definisani gore, a L predstavlja odlazeću grupu, u prisustvu jake baze.

14. Upotreba 3-alkil indol-2-on derivata opšte Formule (I) iz bilo kog od zahteva 1 do 10, naznačena time što se supstanca koristi kao medikament.

15. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata za tretman ili za profilaksu poremećaja centralnog nervnog sistema, posebno depresije, anksioznosti, kompulzivnog poremećaja, paničnog poremećaja, socijalne fobije, shizofrenije, poremećaja raspoloženja, manije, kognitivnog slabljenja, moždanog udara, ćelijske smrti u određenim regijama centralnog nervnog sistema, neurodegeneracije koju sledi kognitivno slabljenje, Alchajmerove bolesti, demencije, post-traumatskog poremećaja, oboljenja uzrokovanih stresom, poremećaja kardiovaskularnog sistema, posebno hipertenzije, naznačen time što obuhvata mešanje barem jednog jedinjenja opšte Formule (I) iz bilo kog od zahteva 1 do 10 ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline sa farmaceutskim nosiocem i opciono sa drugim pomoćnim sredstvom, kao i formulisanje navedene smeše u oblik galenskog preparata.

16. Upotreba jedinjenja opšte Formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline, naznačena time što se koristi u proizvodnji medikamenata pogodnih za tretman ili za profilaksu poremećaja centralnog nervnog sistema, posebno depresije, anksioznosti, kompulzivnog poremećaja, paničnog poremećaja, socijalne fobije, shizofrenije, poremećaja raspoloženja, manije, kognitivnog slabljenja, moždanog udara, ćelijske smrti u određenim regijama centralnog nervnog sistema, neurodegeneracije koju sledi kognitivno slabljenje, Alchajmerove bolesti, demencije, post-traumatskog poremećaja, oboljenja uzrokovanih stresom, poremećaja kardiovaskularnog sistema, posebno hipertenzije.

17. Postupak za tretman ili profilaksu poremećaja centralnog nervnog sistema, posebno depresije, anksioznosti, kompulzivnog poremećaja, paničnog poremećaja, socijalne fobije, shizofrenije, poremećaja raspoloženja, manije, kognitivnog slabljenja, moždanog udara, ćelijske smrti u određenim regijama centralnog nervnog sistema, neurodegeneracije koju sledi kognitivno slabljenje, Alchajmerove bolesti, demencije, post-traumatskog poremećaja, oboljenja uzrokovanih stresom, poremećaja kardiovaskularnog sistema, posebno hipertenzije, naznačen time što obuhvata primenu kod pacijenta kome je takav tretman potreban efikasne količine farmaceutskog preparata koji sadrži barem jedno jedinjenje opšte Formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu adicionu so organske ili neorganske kiseline.