RS20070027A

RS20070027A - Antitela anti-cd154

Info

Publication number: RS20070027A
Application number: RSP-2007/0027A
Authority: RS
Inventors: Herman Van Vlijmen; Alexey Alexandrovic Lugovskoy; Karl J.M. Hanf
Original assignee: Biogen Idec Ma Inc.,
Priority date: 2004-07-26
Filing date: 2005-07-26
Publication date: 2008-11-28
Also published as: JP2012100660A; EP2399936A2; IL180852A; IL180852A0; US20140220031A1; KR20070047327A; CA2575838A1; WO2006033702A3; CN101072587A; EP1791563A4; JP5102028B2; BRPI0513798A; AU2005287406A1; US8647625B2; CN101072587B; EP1791563A2; WO2006033702A2; AU2005287406B2; CZ200755A3; GEP20105059B

Abstract

Prikazani pronalazak obezbeđuje peptide i njihove fragmente i antitela i njihove fragmente, koji sadrže iste, gde peptid sadrži bar jednu amino kiselinsku supstituciju u poređenju sa prirodnim antitelom 5c8. Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje kompoziciju i postupke lečenja bolesti ili poremećaja u vezi sa CD154 kod subjekta.

Description

BIOGEN IDEC

ANTI-CD154 ANTITELA

Ova prijava traži prioritet privremene US prijave sa serijskim br. 60/591,337 podnete 26 jula 2004 koja je ovde u celosti uključena kao referenca.

Prikazana prijava se odnosi delom na, anti-CD154 antitela i njihove fragmente koji sadrže bar jednu supstituisanu amino kiselinu u promenjivom regionu lakog i teškog lanca, u jednom ili u drugom ili u oba, i na kompozicije koja sadrže takva antitela ili njihove fragmente i postupak korišćenja antitela ili njihovih fragmenta.

Stvaranje humoralnog imuniteta i ćelijama posredovanog imuniteta je orkestrirano interakcijom aktiviranih pomoćničkih T ćelija sa antigen prezentujućim ćelijama ('APC's' antigen-presenting cells) i efektornim T ćelijama. Aktivacija pomoćničkih T ćelija nije samo zavisna od interakcije antigen-specifičnog receptora T ćelije ('TCR') sa njegovim srodnim peptid-MHC Ugandom, nego takođe zahteva kooridnaciono vezivanje i aktivaciju brojnih ćelijskih adhezivnih i kostimulativnih molekula (Salazar-Fontana et al., Curr. Opin. Hemat., 2001, 8, 5).

Kritični kostimulativni molekul je CD 154 (takođe poznat kao CD40 ligand, CD40L, gp39, T-Bam, molekul koji aktivira T ćelije, TRAP), transmembranski protein tipa II, koji je eksprimovan na aktivaciono-zavisni, vremensko-ograničen način na površini CD4+ T ćelija. CD 154 je takođe eksprimovan, posle aktivacije na pod grupi CD8- T ćelija, bazofilima, mast ćelijama, eozinofilima, prirodnim ćelijama ubicama, B ćelijama, makrofagima, dendritnim ćelijama i krvnim pločicama. Receptor suprotan CD154, CD40, je membranski protein tipa I koji je konstitutivno i široko eksprimovan na površini mnogo tipova ćelija, uključujući APCs (Foy et al., Ann. Rev. Immunol, 1996, 14, 591).

Signalizacija preko CD40 sa CD 154 inicira kaskadu događaja koja dovodi do aktivacije ćelija koje nose receptor CD40 i optimalnog stimulisanja CD4+ T ćelija. Specifičnije, srodna interakcija između CD 154 i CD40 potpomaže diferencijaciju B ćelija u ćelije koje luče antitela i memorijske B ćelije (Burklv, In. Adv. Exp. Med. Bio., Vol. 489., D.M. Monroe, U. Hedner, M. R. Hoffman, C. Negrier, G: F: Savidge i G. C. I. White, eds. Kluvver Academic/Plenum Publishers, 2001, p.135). Dodatno, CD154-CD40 interakcije potpomažu ćelijama posredovan imunitet preko aktiviranja makrofaga i dendritnih ćelija i stvaranja prirodnih ćelija ubica i citotoksičnih T limfocita (Burklv, supra).

Pokazano je da je CD40-CD154 interakcija važna u nekoliko eksperimentalno indukovanih auto imunih bolesti, kao što je artritis izazvan kolagenom, eksperimentalni alergijski encefalomijelitis ('EAE'-experimental allergic encephalomvelitis'), ooforitis, kolitis, lekovima izazvani lupusni nefritis. Posebno je pokazano na svim ovim modelima da izazvane bolesti mogu biti blokirane sa CD 154 antagonistima u vreme davanja antigena (Burklv, supra).

Pri korišćenju anti-CD154 antagonista, takođe je ustanovljena blokada bolesti kod modela životinja sa spontanim autoimunim bolestima, uključujući insulin zavisni dijabetes i lupusni nefritis, kao bolest odbacivanja grafta, transplantacije, plućne fibroze i modela bolesti ateroskleroze (Burklv, supra).

Mada glikozilovana anti-CD154 antitela imaju dokazanu efikasnost u sprečavanju i lečenju nekoliko bolesti koje su u vezi sa imunim odgovorom, kod nekih subjekta, lečenja u kojima se koriste su ponekad iskomplikovana tromboembolijom. Mada je mehanizam ovog sporednog efekta nepoznat, uključivao bi vezivanje anti-CD154 antitela ili njihovih agregata, FcgRIIa i CD154 za krvne pločice, vodeći do neodgovarajuće aktivacije krvnih pločica. Vezivanje za druge Fcy receptore i komplemente može takođe pojačati.ovaj efekat. Prema tome, oblici anti-CD154 antitela koji se ne vežu za receptore efektora mogu biti sigurniji i/ili efikasniji za terapeutsku primenu.

Mehanizam kojim anti-CD154 antitela inhibiraju imune funkcije može biti kompleksniji od jednostavnog vezivanja za CD154 da bi se blokirala interakcija sa CD40, i ustvari može uključivati doprinose puteva efektora. Na primer, vezivanje antitelo-antigen može izazvati brisanje aktiviranih T ćelija preko vezivanja za Fc domen Fcy receptora ili komplementarnih komponenti. Alternativno, vezivanje antitela za CD 154 može biti povećano obrazovanjem pomoćne konstrukcije na površini ćelije antitela na ćeliji koja nosi Fcy receptor. Pored toga, pristup antitela njegovom mestu vezivanja može biti potpomognut interakcijama vezivanja za Fcy receptor.

Vodeća uloga CD154 u regulisanju funkcija oba imuna odgovora i humoralnog i ćelijama posredovanog je izazvala veliki interes u upotrebi inhibitora ovog puta za terapeutsku imunomodulaciju (US Patent br. 5,474,771). U tom smislu, je prikazano da su anti-CD-154 antitela od koristi u širokom spektru modela imunog odgovora na druge terapeutske proteine ili gensku terapiju, alergene, autoimunitet i transplantaciju (US patent br. 5,474,771; Burklv, supra).

Prema tome, postoji potreba za antitelima koja ne izazivaju jaki imuni odgovor, ali se jako vežu za svoje antigene i postupke za identifikaciju takvih antitela, naročito, poboljšanih CD 154 antitela.

Prikazani pronalazak obezbeđuje peptide koji sadrže amino kiselinsku sekvencu bar 80% identičnu sa SEQ. ID Br.:3 , ili njenim fragmentom, gde amino kiselina u svakom od položaja 24, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 54, 57, 58, 59, 60, 93, 95, 96, 97, 98, 100 i 101, nezavisno, je prirodna amino kiselina ili amino kiselina koja se ne javlja u prirodi, gde se peptid ne sastoji od SEQ ID br:l i gde fragment sadrži bar jedan od položaja 24, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 54, 57, 58, 59, 60, 93, 95, 96, 97, 98, 100 i 101, i kada je kompleksiran sa prirodnim 5c8 teškim lancem peptid ili njegov fragemt mogu se vezati za CD 154.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 24 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Arg, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp, Glu i Lys: amino kiselina u položaju 26 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp i Gln; amino kiselina u položaju 27 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Gln, Asn, Cys, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg i Lys; amino kiselina u položaju 28 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Arg, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 30 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Tyr, Asp, Glu, Arg i Lys; amino kiselina u položaju 31 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Arg i Lys; amino kiselina u položaju 32 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Arg, Ala, Ile, Leu i Lys; amino kiselina u položaju 33 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg, Ala, Val i Lys; amino kiselina u položaju 34 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg i Lys; amino kiselina u položaju 35 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp i Tyr; amino kiselina u položaju 36 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Asp, Ala, Leu i Glu; amino kiselina u položaju 38 je izabrana iz grupe koja se sastoji od His, Asn, Cys, Gln, Gly, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg i Lys; amino kiselina u položaju 54 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp i Glu; amino kiselina u položaju-57 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 58 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Leu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 59 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Glu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr i Asp; amino kiselina u položaju 60 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 93 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Gln, Asn, Cys, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg i Lys; amino kiselina u položaju 95 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 96 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Trp, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr, Asp, Glu, Arg i Lys; amino kiselina u položaju 97 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Glu i Asp; amino kiselina u položaju 98 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ile, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Ala, Leu, Pro, Val i Glu; amino kiselina u položaju 100 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Pro, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp i Glu; i amino kiselina 101 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp i Glu.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 26 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser i Asp; amino kiselina u položaju 27 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Gln i Glu; amino kiselina u položaju 28 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Arg i Glu; amino kiselina u položaju 31 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Ala, His, Asn, Thr, Val i Trp; amino kiselina u položaju 32 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Ala, Phe, Ile, Leu, Met i Trp; amino kiselina u položaju 33 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Thr, Ala, Phe, Met, Val, Trp, Asp, Arg, Tyr i Gln; amino kiselina u položaju 34 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Tyr, Ala, Asp, Glu, Phe, Ile, Lys, Leu, Met, Arg, Val i Trp; amino kiselina u položaju 36 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Tyr, Ala, Phe, Leu i Trp; amino kiselina u položaju 54 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Tyr i Glu; amino kiselina u položaju 96 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Trp, Asp, Glu, His, Arg, Ser i Thr; amino kiselina u položaju 98 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ile, Ala, Phe, His, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Ser, Thr, Val, Trp i Tyr.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 26 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 27 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Gln, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 31 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, Thr, i Tyr; amino kiselina u položaju 32 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val i Trp; amino kiselina u položaju 33 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser i Tyr; amino kiselina u položaju 98 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ile, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr i Tyr; amino kiselina u položaju 24 i 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 28 je Glu; amino kiselina u položaju 31 je Val; amino kiselina u položaju 33 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asp i Arg; i amino kiselina u položaju 54 je Glu.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 31 je izabrana iz grupe koja se sastoji od His i Asn; amino kiselina u položaju 32 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Trp i Phe; amino kiselina u položaju 33 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Trp, Tyr i Gln; amino kiselina u položaju 36 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Leu i Trp; amino kiselina u položaju 96 je His; amino kiselina u položaju 98 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Phe i Gln..

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 26 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser i Asp; amino kiselina u položaju 27 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Gln i Glu; amino kiselina u položaju 31 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser i Asn; amino kiselina u položaju 32 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser i Phe; amino kiselina u položaju 33 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Thr, Gln i Tyr; amino kiselina u položaju 98 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ile i Gln; amino kiselina u položaju

24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br:3 gde amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Gln; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 i Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br:3 gde amino kiselina u položaju 26, položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br: 3 gde amino kiselina u položaju 26 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 27 je Gln; amino kiselina u položaju 31 je Asn; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br:3 gde amino kiselina u položaju 26 i položaju 31 je Ser; amino kiselina u položaju 27 je Gln; amino kiselina u položaju 32 je Phe; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i u položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br:3 gde amino kiselina u položaju 26, položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 27 i položaju 33 je Gln; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; amino kiselina u položaju 101 je Thr.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br.:3, gde amino kiselina u položaju 26, položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 27 je Gln; amino kiselina u položaju 33 je Tyr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br:3 gde amino kiselina u položaju 26, položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 27 i položaju 98 je Gln; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselna u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr, amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina-u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; amino kiselina u položaju 101 je Thr.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br:3 gde amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID. br:3 gde amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 je Asn; amino kiselina u položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 jeAsn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID. br:3 gde amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 je Ser; amino kiselina u položaju 32 je Phe; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID. br:3 gde amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Gln; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Thr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID. br:3 gde amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Tyr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID. br:3 gde amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Gln; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID. br:3 gde amino kiselina u položaju 27 i položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 26, položaju 31, položaju 32, položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 33 i položaju 101 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 34 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 i 36 je Trp; i amino kiselina u položaju 100 je Pro.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID. br:3 gde amino kiselina u položaju 27 i položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 26, položaju 31, položaju 32, položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 33 i položaju 101 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 i 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 100 je Pro.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID. br:3 gde amino kiselina u položaju 27 i položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 26, položaju 32, položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 33 i položaju 101 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 34 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 31 je Val; i amino kiselina u položaju 100 je Pro.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID. br:3 gde amino kiselina u položaju 27 i položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 26, položaju 31, položaju 32, položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 101 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 33 je Asp; i amino kiselina u položaju 100 je Pro.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID. br:3 gde amino kiselina u položaju 27 i položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 26, položaju 31, položaju 32, položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 33 i u položaju 101 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 34 i položaju 36 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 54, položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 je Trp; i amino kiselina u položaju 100 je Pro.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID. br:3 gde amino kiselina u položaju 27 i položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 26, položaju 31, položaju 32, položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 33 i u položaju 101 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 je Trp; i amino kiselina u položaju 100 je Pro.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID. br:3 gde amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i u položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 33 i položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje peptide koji sadrže amino kiselinsku sekvencu koja je bar 80% identična sa SEQ ID br.:6, ili njenim fragmentom, gde amino kiselina u svakom od položaja 28, 30, 31, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106 i 107, nezavisno je amino kiselina koja se javlja u prirodi ili amino kiselina koja se ne javlja u prirodi, gde peptid ne sadrži SEQ ID br:4 i gde fragmenti sadrže bar jedan od položaja 28, 30, 31, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106 i 107 i kada je kompleksiran sa prirodnim 5c8 lakim lancem, peptid ili njegov fragment mogu se vezati za CD 154.

U nekim izvođenjima amino kiselina u položaju 28 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ile, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp i Trp; amino kiselina u položaju 30 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Thr, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 31 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Arg, His, Lys, Gln i Trp; amino kiselina u položaju 32 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Tyr, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 33 može biti izabrana iz grupe koja se sastoji od Tyr, Asp, Glu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 35 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 50 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Glu i Asp; amino kiselina u položaju 52 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Ala, Leu, Val i Lys; amino kiselina u položaju 53 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Pro, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 54 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Arg, Lys i Glu; amino kiselina u položaju 55 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Glu, Lys, Gln, Ser, Thr, Met i Val; amino kiselina u položaju 57 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asp, Glu, Phe i Leu; amino kiselina u položaju 58 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 59 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 60 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Phe, Asp, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr, Glu, Arg, Lys, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 61 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 62 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Glu i Asp; amino kiselina u položaju 63 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Glu, Asp, Ala, Ile, Leu, Pro Val; amino kiselina u položaju 64 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Phe, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 65 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Asp, Glu, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 66 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 99 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asp, Glu i Ala; amino kiselina u položaju 100 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asp i Glu; amino kiselina u položaju 101 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Gly, Phe i Leu; amino kiselina u položaju 102 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Arg, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr i Lys; amino kiselina u položaju 103 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, Ile, Lys, Arg i Val; amino kiselina u položaju 104 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asp i Glu; amino kiselina u položaju 105 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Met, Asp, Glu, Arg, His, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, Phe, Ser, Thr, Trp i Tyr; amino kiselina u položaju 106 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asp i Glu; amino kiselina u položaju 107 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, Ile, Leu, Pro i Val.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 28 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ile, His, Asn, Gln, Ser, Thr i Glu; amino kiselina u položaju 30 je izabrana iz grupe koju koja se sastoji od Thr, His, Asn, Gln, Ser, Tyr i Arg; amino kiselina u položaju 31 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Gln i Trp; amino kiselina u položaju 33 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Tyr, Ala, Pro, Ser, Thr, Val i Trp; amino kiselina u položaju 52 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Ala, Phe, His, Leu, Met, Ser, Thr, Val i Trp; amino kiselina u položaju 54 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Glu, His, Lys, Asn, Gln, Arg, Thr, Trp, Tyr i Phe; amino kiselina u položaju 55 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Glu, Lys, Gln, Ser, Thr, Met i Val; amino kiselina u položaju 57 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asp, Phe i Leu; amino kiselina u položaju 59 je izabrana iz koja se sastoji od Asn, Ala, Phe, Leu, Met, Pro, Val, Trp, Asp i Tyr; amino kiselina u položaju 99 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser i Ala; amino kiselina 101 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Gly, Phe i Leu; amino kiselina u položaju 103 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Ala, Asp, Glu, Phe, His, Ile, Lys, Met, Arg, Ser, Thr, Val i Tyr.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 31 i položaju 54 je nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val, Trp, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr i Tyr; amino kiselina u položaju 57 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asp, Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val i Trp; amino kiselina u položaju 101 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Gly, Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val i Trp; amino kiselina u položaju 103 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr i Tyr; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i u položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 31 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Trp i Gln; amino kiselina u položaju 54 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Phe i Gln; amino kiselina u položaju 57 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asp, Leu i Phe; amino kiselina u položaju 101 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Gly, Leu i Phe; amino kiselina u položaju 103 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn i Tyr; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58. jc Thr: amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju

99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 28 je Glu; amino kiselina u položaju 33 je Phe; amino kiselina u položaju 54 je Thr; i amino kiselina u položaju 59 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asp i Leu.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 30 je izabrana iz grupe koja se sastoji od His i Arg; amino kiselina u položaju 31 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Gln i Trp; amino kiselina u položaju 33 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Trp, Val i Pro; amino kiselina u položaju 52 je izabrana iz grupe koju čine Met i Trp; amino kiselina u položaju 54 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Phe i Gln; amino kiselina u položaju 55 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Met, Lys i Val; amino kiselina u položaju 57 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Phe i Leu; amino kiselina u položaju 59 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Phe i Tyr; amino kiselina u položaju 101 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Phe i Leu; i amino kiselina u položaju 103 je izabrana iz grupe koja se sastoji od His i Tyr.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br:6 gde amino kiselina u položaju 31 je Trp; amino kiselina u položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br: 6 gde amino kiselina u položaju 31 je Gln; amino kiselina u položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br: 6 gde amino kiselina u položaju 31 je Ser; amino kiselina u položaju 54 je Phe; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br: 6 gde amino kiselina u položaju 31 je Ser; amino kiselina u položaju 54 je Gln; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br: 6 gde amino kiselina u položaju 31 i položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Phe; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br: 6 gde amino kiselina u položaju 31 i položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Leu; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br: 6 gde amino kiselina u položaju 31 i položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Phe; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br: 6 gde amino kiselina u položaju 31 i položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Leu; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br: 6 gde amino kiselina u položaju 31 i položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Tyr; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br: 6 gde amino kiselina u položaju 31, položaju 54 položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 30 je His; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br: 6 gde amino kiselina u položaju 31, položaju 54 položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br: 6 gde amino kiselina u položaju 31, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 54, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br: 6 gde amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 33, položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br: 6 gde amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 59, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br: 6 gde amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

Takođe, prikazani pronalazak obezbeđuje kompozicije koje sadrže bilo koji od ovde opisanih peptida.

Takođe, prikazani pronalazak obezbeđuje molekule nukleinskih kiselina koji kodiraju bilo koji od ovde opisanih peptida.

Takođe prikazani pronalazak obezbeđuje vektore koji sadrže bilo koji od ovde opisanih molekula nukelinskih kiselina.

Takođe prikazani pronalazak opisuje kompozicije koje sadrže bilo koji od ovde opisanih molekula nukleinskih kiselina ili vektora.

Takođe prikazani pronalazak obezbeđuje ćelije domaćina koje sadrže bilo koji od ovde prikazanih molekula nukleinskih kiselina ili vektora.

Takođe, prikazani pronalazak obezbeđuje antitela ili njihove fragmente, koji sadrže bilo koji od ovde opisanih peptida, gde se antitela ili njihovi fragmenti mogu vezati za humani CD 154.

U nekim izvođenjima, fragmetni antitela su izabrani iz grupe koju čine jednolančano antitelo (scFv), aF(ab')2fragment, Fab fragment i Fd fragment.

U nekim izvođenjima, antitelo ili njegov fragment su obeleženi sa markerom koji se može detektovati, kao što je marker izabran iz grupe koju čine, radioaktivni izotop, enzim, fluorohrom, koloidno zlato, boja i biotin.

U nekim izvođenjima, antitelo ili njegov fragment su konjugovan sa terapeutskim sredstvom kao što je jedno iz grupe koja se sastoji od radio izotopa, toksina, toksoida i hemoterapeutskih sredstava ili su konjugovan za česticu.

U nekim izvođenjima, antitelo ili njegov fragment, sadrže bar jedan polimer visoke molekulske težine, kao što je onaj izabran iz grupe koju čine polietilenimin i polilizin.

U nekim izvođenjima, antitelo, ili njegov fragment, sadrži bar jednu amino kiselinu koja je izabrana iz grupe koju čine PEG-ilati i glikozilati.

Takođe, prikazani pronalazak obezbeđuje kompozicije koje sadrže bilo koji od ovde opisanih antitela ili njegovih fragmenta.

Takođe, prikazani pronalazak obezbeđuje kitove koji sadrže bilo koje od ovde opisanih antitela i njihovih fragmenata.

Takođe, prikazani pronalazak obezbeđuje postupke lečenja ili sprečavanja humanih bolesti koje su u vezi sa CD154- ili poremećaja, koji obuhvataju davanje čoveku terapeutski ili profilaktički efikasne količine antitela, ili njenog fragmenta, prema bilo kom od zahteva 55 do 77, ili kompozicije prema zahtevu 53, tako da ublaži ili spreči humanu bolest ili poremećaj povezan sa CD 154.

U nekim izvođenjima, humana bolest ili poremećaj su zapaljenja, kao što su, ona izabrana iz grupe koju čine zapaljenja koja su u vezi sa artritisom, kontaktnim dermatritisom, hiper IgE sindromom, bolesti zapaljenja creva, alergijskom astmom i idiopatskom inflamatornom bolesti.

U nekim izvođenjima, artritis je izabran iz grupe koju čine reumatoidni artritis, ne-reumatoidni inflamatorni artritis, artritis koji je u vezi sa Lyme-skom bolešću i inflamatorni osteoartritis.

U nekim izvođenjima, idiopatska inflamatorna bolest je izabrana iz grupe koju čine psorijaza i sistemski eritemski lupus.

U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je izabran iz grupe koju čine Miastenija gravis, Grave-ova bolest, idiopatska trombocitopenična purpura, hemolitična anemija, šećerna bolest, Crohn-ova bolest, multiple skleroza i lekom izazvane autoimune bolesti.

U nekim izvođenjima, poremećaj je odbacivanje organa posle transplantacije od strane subjekta, kao što je onaj koji je izabran iz grupe transpaltiranog srca, bubrega, jetre, kože, ćelija ostvaca pankreasa i koštane srži.

U nekim izvođenjima, poremećaj je izabran iz grupe koju čine bolest odbacivanja grafta, alergijski odgovor, autoimuni odgovor i fibroza kod subjekta, kao što je pulmonarna fibroza ili bolest fibroze.

U nekim izvođenjima, pulmonarna fibroza je izabrana iz grupe koju čine sekundarna pulmonarna fibroza kod respiratornog distres sindroma odraslih, pulmonarna fibroza izazvana lekovima, idiopatska pulmonarna fibroza i hipersenzitivni pneumonitis; i gde je bolest fibroze izabrana iz grupe koju čini Hepatitis C, hepatitis B, ciroza, sekundarna ciroza jetre usled toksičnog napada, sekundarna ciroza jetre usled narkotika, sekundarna ciroza jetre usled virusne infekcije i sekundarna ciroza jetre usled autoimune bolesti.

U nekim izvođenjima, autoimuni odgovor je izabran iz grupe koju čine Reiter-ov sindrom, spondiloartritis, Lyme-ska bolest, HIV infekcija, sifilis i tuberkuloza.

U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je gastrointestinalana bolest, kao što je, ona izabrana iz grupe koju čine nepokretnost ezofagusa, bolest zapaljenja creva i skleroderma; ili je vaskulama bolest, gde je vaskularna bolest izabrana iz grupe koju čine aterskleroza i reperfuzione povrede.

U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je tumor kancer T ćelija, kao što je onaj izabran iz grupe koju čine leukemija i limfoma T ćelija.

Takođe, prikazani pronalazak obezbeđuje peptide i njihove fragmente, za upotrebu u lečenju humanih bolesti ili poremećaja koji su u vezi sa CD 154 i u proizvodnji lekova za lečenje humanih bolesti ili poremećaja u vezi sa CD154.

Prikazani pronalazak obezbeđuje peptide, naročito promenjive regione lakog lanca i teškog lanca i njihove fragmente i antitela i njihove fragmente, koji sadrži iste, gde peptidi sadrže bar jednu supstituisanu amino kiselinu u odnosu na prirodna 5c8 antitela.

Izraz 'antitelo' koji je ovde korišćen, uključuje monoklonalna antitela (uključujući monoklonalna antitela pune dužine), poliklonalna antitela, multispecifična antitela (na primer, bispecifična antitela), himerna antitela, CDR-graft antitela, humanizovana antitela, humana antitela i slično i njihove fragmente.

Fraza 'fragment antitela' ili slično, koji se ovde koristi, uključuje primere, lakog lanca antitela (VL), teškog lanca antitela (VH), antitela jednog lanca (scFv), fragment F(ab')2, fragment Fab, fragment Fab', fragment Fd, fragment Fv i fragment jednog domena antitela (DAb).

Izraz 'CDR' koji je ovde korišćen uključuje komplementarno određujuće regione kao stoje opisano kod na primer Kabat, Chothia ili MacCallum et al.

(videti, na primer, Kabat et al., u 'Sequences of Proteins of Immunological Interest', US Departement of Health and Human Services, 1983; Chothia et al., J. Mol. Biol., 1987, 196, 901-917; i MacCallum et al. J. Mol. Biol, 1996, 262, 732-745).

Položaji ostataka amino kiselina koji tipično obuhvataju CDRs, kao što je opisano u svakoj od gore pomenutih referenci, izneti su dole za upoređivanje.

Fraza 'region okvira' ('framevvork region'), koja je ovde korišćena, uključuje sekvencu antitela koja je između i odvaja CDRs. Prema tome, promenjivi region okvira je dužine između oko 100 do 120 amino kiselina, ali je namera da se odnosi samo na one amino kiseline izvan CDRs. Za specifični primer promenjivog regiona teškog lanca i CDRs kao što je definisano kod Kabat et al., region 1 okvira odgovara domenu promenjivog regiona koji obuhvata amino kiseline 1 do 30; region 2 odgovara domenu promenjivog regiona koji obuhvata amino kiseline 36 do 49; region 3 odgovara domenu promenjivog regiona koji obuhvata amino kiseline 66 do 94; i region 4 odgovara domenu promenjivog regiona od amino kiseline 103 do kraja promenjivog regiona. Regioni okvira za lake lance su slično odvojeni sa svakim od promenjivih regiona CDRs lakih lanaca. Slično, korišćenjem definicije CDRs od Chotia et al. ili McCallum et al., granice regiona okvira su odvojene odgovarajućim CDR krajem kao što je gore opisano.

Fraza 'promenjiv region' koja je ovde korišćena, uključuje amino terminalni deo antitela koji odgovara vezivanju antigena za molekul i koji nije konstantni region. Izraz ima nameru da uključi funkcionalne fragmente, na primer, fragmente koji se vezuju za antigen, koje održavaju neke ili sve funkcije vezivanja celog promenjivog regiona.

Fraza '5c8 anitelo' se odnosi na antitelo koje se vezuje za CD 154 i za koje je zatražena zaštita i opisano je u US patentu br.5,474,771. Hu5c8 mAb hibridom se može nabaviti iz ATCC (HB10916). Prirodne amino kiselinske sekvence za promenjive regione lakog lanca i teškog lanca 5c8 antitela su iznete kao SEQ ID br:l i SEQ ID br:4, respektivno.

U jednom aspektu, prikazani pronalazak obezbeđuje derivate 5c8 antitela koji se sastoje od bar jedne supstitucije amino kiseline u promenjivom regionu lakog lanca. Promenjiv region prirodnog 5c8 lakog lanca je iznet u SEQ ID br: 1 (amino kiselinska sekvenca). Prikazani pronalazak obezbeđuje peptide koji se sastoje od promenjivog regiona prirodnog 5c8 lakog lanca u kome je učinjena bar jedna supstitucija amino kiseline (tj. peptidi ne sadrže SEQ ID br:l). Laki lanac peptida može sadžati celi lagani lanac, uključujući oba, i konstantni region i promenjivi region, ili može sadržati samo promenjivi region. Laki lanac peptida može takođe sadržati celi promenjivi region i deo konstantnog regiona, koji može biti u opsegu od celog konstantnog regiona manje jedna amino kiselina do samo jedne amino kiseline konstantnog regiona, ili u bilo koji opseg između njih. Alternativno, laki lanac peptida može sadržati promenjivi region spojen za peptidnu sekvencu koja nije u vezi, na taj način obrazujući fuzioni protein.

U nekim izvođenjima, laki lanac peptida obuhvata bar jednu supstituciju amino kiseline u bilo kom od sledećih položaja promenjivog regiona lakog lanca prirodnog 5c8 anitela (videti SEQ ID br:l): položaji su izabrani iz grupe koja se sastoji od 24, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 54, 57, 58, 59, 60, 93, 95, 96, 97, 98, 100 i 101 ili bilo koje njihove podgrupe. Takav peptid koji sadrži ove položaje, koji mogu imati supstituisanu amino kiselinu je iznet u SEQ ID br.: 3 (amino kiselinska sekvenca). Ovi peptidi lakog lanca mogu takođe obuhvatati bar 2, bar 3, bar 4, bar 5, bar 6, bar 7, bar 8, bar 9, bar 10, bar 11, bar 12, bar 13, bar 14, bar 15, bar 16, bar 17, bar 18, bar 19, bar 20, bar 21, bar 22, bar 23 supstitucija amino kiselina ili supstituciju u svakom od 24 položaja.

U nekom od izvođenja, peptid lakog lanca sadrži bar jednu supstituciju amino kiseline u bilo kom od položaja 26, 27, 31, 32, 33 i 98 ili bilo koje njihove podgrupe. Takav peptid koji sadrži ove položaje koji mogu imati supstituisanu amino kiselinu je iznet u SEQ ID br.:3 (amino kiselinska sekvenca), gde položaji 24, 28, 30, 34, 35, 36, 38, 54, 57, 58, 59, 60, 93, 95, 96, 97, 100 i 101 su prirodne amino kiseline. Ovi peptidi mogu takođe obuhvatati bar 2, bar 3, bar 4, ili bar 5 supstitucija amino kiselina ili supstituciju u svakom od 6 položaja.

Supstituisana amino kiselina u svakom od gornjih položaja (tj. položaja 24, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 54, 57, 58, 59, 60, 93, 95, 96, 97, 98, 100 i 101) može biti, nezavisno, bilo koja prirodna amino kiselina ili amino kiselina koja se ne javlja u prirodi. Prema tome, naročito peptidi lakog lanca mogu sadržati jednu ili više supstitucija amino kiselina koje se nalaze u prirodi i/ili supstitucija amino kiselina koje se ne nalaze u prirodi.

Pojedinačne supstitucije amino kiselina su izabrane od bilo koje od sledećih: 1) grupe amino kiselina sa nepolarnim sporednim lancima, na primer Ala, Cys, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val; 2) grupe amino kiselina sa negativno naelektrisanim bočnim lancima, na primer, Asp, Glu; 3) grupe amino kiselina sa pozitivno naelektrisanim bočnim lancima, na primer, Arg, His, Lys; i 4) grupe amino kiselina sa nenaelektrisanim polarnim bočnim lancima, na primer, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr kojima su dodate Cys, Gly, Met i Phe.

Amino kiseline koje se javljaju u prirodi uključuju na primer, alanin (Ala), arginin (Arg), asparagin (Asn), asparaginsku kiselinu (Asp), cistein (Cys), glutamin (Gln), glutaminsku kiselinu (Glu), glicin (Gly), histidin (His), izoleucin (Ile), leucin (Leu), lizin (Lys), metion (Met), fenilalanin (Phe), prolin (Pro), serin (Ser), treonin (Thr), triptofan (Trp), tirozin (Tyr) i valin (Val).

Amino kiseline koje se ne javljaju u prirodi, na primer, norleucin, omitin, norvalin, homoserin i drugi amino kiselinski ostaci analogni onima opisanim kod Ellman et al., Meth. Enzym., 1991, 202, 301-336. Da bi se stvorili ostaci amino kiselina koje nisu prirodne, mogu biti korišćeni postupci Noren et al. Science, 1989, 244, 182 i Ellman et al. Supra. Ukratko, ovi postupci uključuju hemijsko aktiviranje supresora tRNK sa amino kiselinskim ostatkom koji se ne javalja u prirodi, a praćen je in vitro transkripcijom i translacijom RNK.

U nekim izvođenjima, peptid lakog lanca se sastoji od amino kiselinske sekvence koja je bar 70%, bar 75%, bar 80%, bar 85%, bar 90%, bar 95% identična sa odgovarajućim regionom SEQ ID br:3. Prema tome, na primer, peptid lakog lanca koji sadrži dve supstitucije amino kiselina u položajima 26 i 27 može još imati dodatne supstitucije na drugom mestu u peptidu (tj. u položaju koji je drugačiji od obeleženog sa 'Xaa' u SEQ ID br:3) toliko koliko je peptid bar u okviru iznetog procenta identičnosti, Prema tome, ovde su razmatrani peptidi koji imaju dodatne supstitucije amino kiselina ili umetanja amino kiselina ili brisanja. Razume se da kada se određuje procenat identičnosti peptida koji sadrži deo konstantnog regiona lakog lanca, samo promenjivi region se uzima u obzir za svrhe procentne identičnosti (tj. deo konstantnog regiona nije uključen u okvir procentne identičnosti).

Fragment može sadržati bar 8, bar 10, bar 15, bar 20, bar 25, bar 30, bar 35, bar 40, bar 45, bar 50, bar 55, bar 60, bar 65, bar 70, bar 75, bar 80, bar 85, bar 90, bar 95, bar 100 ili bar 105 amino kiselina, sa maksimumom od 110 amino kiselina. U nekim izvođenjima, fragment sadrži bar jedan od položaja 24, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 54, 57, 58, 59, 60, 93, 95, 96, 97, 98, 100 i 101 ili bilo koje njihove podgrupe, koji se pozivaju na SEQ ID br:3. U nekim izvođenjima, fragment sadrži jednu ili više bilo kojih prethodnih supstitucija amino kiselina lakog lanca.

Ovde opisani peptidi lakog lanca i njihovi fragmenti, zadržavaju njihovu sposobnost vezivanja za CD 154. To jest, zamena odgovarajućih prirodnih amino kiselina 5c8 antitela sa peptidima ili ovde opisanim fragmentima će još uvek omogućiti da se rezultujuće antitelo veže za humani CD 154. Na primer, zamena svih delova prirodnih amino kiselina promenjivih regiona lakog lanca 5c8 sa odgovarajućim amino kiselinama peptida ili ovde opisanih fragmenata će dovesti do antitela koja zadržavaju sposobnost vezivanj a humanog CD 154.

U nekim izvođenjima, laki lanci mogu biti supstituisani sa sledećim tipovima amino kiselina u naznačenim položaj ma: R24 (negativne, pozitivne, polarne, nepolarne); S26 (negativne, polarne, nepolarne); Q27 (pozitivne, negativne, polarne); R28 (negativne, polarne, nepolarne); S30

(pozitivne, negativne, polarne); S31 (pozitivne, polarne, nepolarne); S32 (pozitivne, polarne, nepolarne); T33 (pozitivne, negativne, polarne, nepolarne); Y34 (pozitivne, negativne, polarne, nepolarne); S35 (polarne); Y36 (polarne, nepolarne, negativne); H38 (pozitivne, negativne, polarne, nepolarne); Y54 (negativne, polarne, nepolarne); N57 (negativne, polarne); L58 (negativne, polarne); E59 (negativne, polarne); S60 (negativne); Q93 (pozitivne, negativne, polarne, nepolarne); S95 (negativne, polarne); W96 (negativne, pozitivne, polarne); E97 (negativne); 198 (negativne, polarne, nepolarne); P100 (negativne, polarne) i TI 01 (negativne, polarne, nepolarne).

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 24 (u vezi sa SEQ ID br:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmetna je izabrana iz grupe koja se sastoji od Arg, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp, Glu i Lys ili bilo koje njihove podgrupe. Poželjno, amino kiselina u položaju 24 može takođe biti Arg.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 26 (u vezi sa SEQ ID br: 3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp i Glu ili bilo koje njihove podgrupe. Alternativno, amino kiselina u položaju 26 je poželjno Ser ili Asp. Amino kiselina u položaju 26 može takođe poželjno biti Ser, Asp ili Glu; ili poželjno Ser ili Asp.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 27 (u vezi sa SEQ ID br.:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Gln, Asn, Cys, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg i Lys ili bilo koje njihove podgrupe. Alternativno, amino ksielina u položaju 27 je poželjno Gln ili Glu. Amino kiselina u položaju 27 može takođe biti Gln, Asp ili Glu; ili poželjno Gln ili Glu.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 28 (u vezi sa SEQ ID br.:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Arg, Asn, Cys, Gln, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, Ile, Leu, Pro i Val ili bilo koje njihove podgrupe. Alternativno, amino kiselina u položaju 28 je poželjno Arg ili Glu. Amino kiselina u položaju 28 može takođe biti poželjno Arg.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 30 (u vezi sa SEQ ID br.:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg i Lys ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 30 može biti poželjno Ser.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 31 (u vezi sa SEQ ID br.:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Arg i Lys ili bilo koje njihove podgrupe. Alternativno, amino kiselina u položaju 31 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Ala, His, Asn, Thr, Val i Trp. Amino kiselina u položaju 31 je takođe izabrana iz grupe koju čine Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, Thr i Tyr; ili je poželjno Ser ili Asn.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 32 (u vezi sa SEQ ID br.:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Arg, Ala, Ile, Leu, i Lys ili bilo koje njihove podgrupe. Alternativno, amino kiselina u položaju 32 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Ala, Phe, Ile, Leu, Met i Trp. Amino kiselina u položaju 32 je takođe izabrana iz grupe koju čine Ser, Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val i Trp; ili je poželjno Ser ili Phe.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 33 (u vezi sa SEQ ID br.:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg, Ala, Val, i Lys ili bilo koje njihove podgrupe. Alternativno, amino kiselina u položaju 33 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Thr, Ala, Phe, Met, Val, Trp, Asp, Arg, Tyr i Gln. Amino kiselina u položaju 33 je takođe izabrana iz grupe koju čine Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser i Tyr; ili je poželjno Thr, Gln ili Tyr.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 34 (u vezi sa SEQ ID br.:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg i Lys ili bilo koje njihove podgrupe. Alternativno, amino kiselina u položaju 34 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Tyr, Ala, Asp, Glu, Phe, Ile, Lys, Leu, Met, Arg, Val i Trp. Amino kiselina u položaju 34 takođe može poželjno biti Tyr.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 35 (u vezi sa SEQ ID br.:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp i Tyr ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 35 takođe može poželjno biti Ser.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 36 (u vezi sa SEQ ID br.:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Asp, Ala, Leu i Glu, ili bilo koje njihove podgrupe. Alternativno, amino kiselina u položaju 36 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Tyr, Ala, Phe, Leu i Trp. Amino kiselina u položaju 36 takođe može poželjno biti Tyr.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 38 (u vezi sa SEQ ID br.:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od His, Asn, Cys, Gln, Gly, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg i Lys, ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 38 takođe može poželjno biti His.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 54 (u vezi sa SEQ ID br.:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp i Glu, ili bilo koje njihove podgrupe. Alternativno, amino kiselina u položaju 54 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Tyr ili Glu. Amino kiselina u položaju 54 takođe može poželjno biti Tyr.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 57 (u vezi sa SEQ ID br.:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp i Glu, ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 57 takođe može poželjno biti Asn.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 58 (u vezi sa SEQ ID br.:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Leu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Asp i Glu, ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 58 takođe može poželjno biti Leu.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 59 (u vezi sa SEQ ID br.:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Glu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr i Asp, ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 59 takođe može poželjno biti Glu.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 60 (u vezi sa SEQ ID br.:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asp i Glu ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 60 takođe može poželjno biti Ser.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 93 (u vezi sa SEQ ID br.:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Gln, Asn, Cys, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg i Lys, ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 93 takođe može poželjno biti Gln.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 95 (u vezi sa SEQ ID br.:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Asp i Glu, ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 95 takođe može poželjno biti Ser.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 96 (u vezi sa SEQ ID br.:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Trp, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr, Asp, Glu, Arg i Lys, i, ili bilo koje njihove podgrupe. Alternativno, amino kiselina u položaju 96 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Trp, Asp, Glu, His, Arg, Ser i Thr. Amino kiselina u položaju 96 takođe može poželjno biti Trp.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 97 (u vezi sa SEQ ID br.:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je Glu ili Asp, ili bilo koja njihova podgrupa. Amino kiselina u položaju 97 takođe može poželjno biti Glu.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 98 (u vezi sa SEQ ID br.:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ile, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Ala, Leu, Pro, Val i Glu, ili bilo koje njihove podgrupe. Alternativno, amino kiselina u položaju 98 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ile, Ala, Phe, His, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Ser, Thr, Val, Trp i Tyr. Amino kiselina u položaju 98 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ile, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr i Tyr; ili poželjno Ile ili Gln.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 100 (u vezi sa SEQ ID br.:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Pro, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp i Glu, ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 100 takođe može poželjno biti Pro.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 101 (u vezi sa SEQ ID br.:3) peptida lakog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp i Glu, ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 101 takođe može poželjno biti Thr.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 28 je Glu; amino kiselina u položaju 31 je Val; amino kiselina u položaju 33 je Asp ili Arg; i amino kiselina u položaju 54 je Glu.

U nekom izvođenju, amino kiselina u položaju 31 je His ili Asn; amino kiselina u položaju 32 je Trp ili Phe; amino kiselina u položaju 33 je Trp, Tyr ili Gln; amino kiselina u položaju 36 je Leu ili Trp; amino kiselina u položaju 96 je His; i amino kiselina u položaju 98 je Phe ili Gln.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:3 gde amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Gln; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u poožaju 24 i položaju 28 je Arg; amino ksielina u položaju 30, položaju 35, položaju 60, položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino ksielina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je pro; i amino kiselina u položaju 101 je Trp. Na ovaj mutant se ovde poziva kao na mutant # 6.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br: 3, gde amino kiselina u položaju 26, položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr. Na ovaj mutant se ovde poziva kao na mutant # 7.

U nekom izvođenju, peptid se sastoji od SEQ ID br:3 gde amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino ksielina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino ksielina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr. Na ovaj mutant se ovde poziva kao kao mutant #14.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji iz SEQ ID br:3 gde amino kiselina u položaju 27 i položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 26, položaju 31, položaju 32, položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 33 i položaju 101 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 34 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 i položaju 36 je Trp; i amino kiselina u položaju 100 je Pro. Na ovaj mutant se ovde poziva kao na mutant # 3.

U nekom izvođenju, peptid se sastoji od SEQ ID br:3 gde amino kiselina u položaju 27 i položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 26, položaju 31, položaju 32, položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 101 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 34, položaju 36, položaju 36 i položaju 54 je Thr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 i položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 100 je Pro. Na ovaj mutant se ovde poziva kao na mutant # 5.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:3 gde amino kiselina u položaju 27 i položau 93 je Gln; amino kiselina u položaju 26, položaju 32, poloažaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 33 i položaju 101 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 31 je Val; i amino kiselina u položaju 100 je Pro. Na ovaj mutant se ovde poziva kao na mutant #8.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:3 gde amino kiselina u položaju 27 i položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 26, položaju 31, položaju 32, položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 101 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 je Trp, amino kiselina u položaju 33 je Asp; i amino kiselina u položaju 100 je Pro. Na ovaj mutant se ovde poziva kao na mutant # 9.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br.:3 gde amino kiselina u položaju 27 i položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 26, položaju 31, položaju 32, položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 33 i položaju 101 je Thr; amino kiselins u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 34 i položaju 36 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 54, položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro. Na ovaj mutant se ovde poziva kao na mutant # 10.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID NO:3 gde amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju, 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 33 i položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr. Na ovaj mutant se ovde poziva kao na mutant #15.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:3 gde amino kiselna u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Gln; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br.:3 gde amino kiselina u položaju 26, položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:3 gde amino kiselina u položaju 26 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 27 je Gln; amino kiselina u položaju 31 je Asn; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:3, gde amino kiselina u položaju 26 i položaju 31 je Ser; amino kiselina u položaju 27 je Gln; amino kiselna u položaju 32 je Phe; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:3 gde amino kiselina u položaju 26, položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 27 i položaju 33 je Gln; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:3 gde amino kiselina u položaju 26, položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 27 je Gln; amino kiselina u položaju 33 je Tyr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35 i položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu, amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:3 gde amino kiselina u položaju 26, položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 27 i položaju 98 je Gln; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID. br:3 gde amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino ksielina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 je Asn; amino kiselina u položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr. Na ovaj peptid se ovde poziva kao na

'S26D/Q27E/S31N' peptid.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:3 gde amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 je Ser; amino kiselina u položaju 32 je Phe; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr. Na ovaj peptid se ovde poziva kao na

'S26D/Q27E/S32F' peptid.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br: 3 gde amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Gln; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr. Na ovaj peptid se takođe ovde poziva kao na 'S26D/Q27E/T33Q' peptid.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:3 gde amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Tyr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr. Na ovaj peptid se ovde takođe poziva kao na 'S26D/Q27E/T33Y' peptid.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:3 gde amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Gln; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i pložaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr. Na ovaj peptid se ovde takođe poziva kao na 'S26D/Q27E/I98Q' peptid.

U drugom aspektu, prikazani pronalazak obezbađuje derivate 5c8 anitela koji sadrže bar jednu supstituciju amino kiseline u promenjivom regionu teškog lanca. Promenjivi region prirodnog 5c8 teškog lanca je iznet u SEQ ID br:4 (amino kiselinska sekvenca). Prikazani pronalazak obezbeđuje peptide koji sadrže promenjivi region prirodnog 5c8 teškog lanca sa bar jednom učinjenom supstitucijom amino kiseline (tj. peptidi ne sadrže SEQ ID br:4). Peptid teškog lanca može sadržati celi teški lanac, uključujući oba i konstantni region (CH1 i/ili CH2 i/ili CH3) i promenjivi region ili može sadržati samo promenjivi region. Peptid teškog lanca može takođe sadržati celi promenjivi region i deo konstantnog regiona, koji može biti u opsegu od celog konstantnog regiona manje jedna amino kiselina do samo jedne amino kiseline konstantnog regiona, ili bilo kog opsega između njih. Alternativno, peptid teškog lanca može sadržati promenjivi region spojen za bilo koju peptidnu sekvencu koja nije sa njom u vezi, na taj način obrazujući fuzioni protein.

U nekim izvođenjima, peptid teškog lanca sadrži bar jednu supstituciju amino kiseline u bilo kom od sledećih položaja promenjivog regiona teškog lanca prirodnog 5c8 antitela (videti SEQ ID br.:4): položaji su izabranih ih grupe koja se sastoji od 28, 30, 31, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106 i 107, ili bilo koja njihova podgrupa. Takav peptid koji sadrži ove položaje koji mogu sadržati supstituciju amino kiseline iznetu u SEQ ID br:6 (amino kiselinska sekvenca). Ovi peptidi teških lanaca mogu takođe sadržati bar 2, bar 3, bar 4, bar 5, bar 6, bar 7, bar 8, bar 9, bar 10, bar 11, bar 12, bar 13, abr 14, bar 15, bar 16, bar 17, bar 18, bar 19, bar 20, bar 21, bar 22, bar 23, bar 24, bar 25, bar 26, bar 27, bar 28, ili bar 29 supstitucija amino kiselina ili supstitucija amino kiseline u svakom od 30 položaja.

U nekim izvođenjima, peptid teškog lanca sadrži bar jednu supstituciju amino kiseline u bilo kom od položaja 31, 54, 57, 101 i 103 ili bilo koje njihove podgrupe. Takav peptid sadrži ove položaje koji mogu sadržati supstituciju amino kseline iznetu u SEQ ID br:6 (amino kiselinska sekvenca), gde pololožaji 28, 30, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 55, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 99, 100, 102, 104, 105, 106 i 107 su prirodne amino kiseline. Ovi peptidi mogu takođe sadržati bar 2, bar 3, bar 4, bar 5, bar 6, bar 7, bar 8, bar 9, bar 10, bar 11, bar 12, bar 13, bar, 14, bar 15, bar 16, bar 17, bar 18, bar 19, bar 20, bar 21, bar 22, bar 23 ili bar 24 supstitucija amino kiselina ili supstitucija amino kiseline u svakom od 25 položaja.

Supstituisana amino kiselina u svakom od prethodnih položaja (tj. položaja 28, 30, 31, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106 i 107) može svaka biti, nezavisno bilo koja prirodna amino kiselina ili bilo koja amino kiselina koja se ne javlja u prirodi. Prema tome, naročito peptid teškog lanca može sadržati jednu ili više supstitucija amino kiselina koje su amino kiseline koje su prirodne i/ili jednu ili više susptitucija amino kiselina koje su amino kiseline koje se ne javljaju u prirodi.

U nekim izvođenjima, peptid teškog lanca sadrži amino kiselinsku sekvencu koja je bar 70%, bar 75%, bar 80%, bar 85%, bar 90%, bar 95% identična sa SEQ ID br:6. Prema tome, na primer, peptid teškog lanca koji sadrži supsitituciju amino kiseline u položaju 31 može još imati dodatne supstitucije na drugom mestu u peptidu (tj. u drugim položajima pored onih obeleženih sa 'Xaa' u SEQ ID br.:6) toliko koliko je peptid bar u okviru iznetih procenata identičnosti. Prema tome, ovde su razmatrani peptidi koji imaju dodatne supstitucije amino kiselina ili umetanja amino kiselina ili brisanja amino kiselina. Razume se da kada se određuje procenat identičnosti peptida koji sadrži deo konstantnog regiona teškog lanca, samo promenjivi region se uzima u obzir za procenat identičnosti (tj. deo konstantnog regiona nije uključen u procenat identičnosti).

U nekim izvođenjima, obezbeđen je fragment teškog lanca peptida koji sadrži sekvencu amino kiseline bar 70%, bar 75%, bar 80%, bar 85%, bar 90% ili bar 95% identičnu odgovarajućem regionu SEQ ID br:6.

Fragment može da sadrži bar 8, bar 10, bar 15, bar 20, bar 25, bar 30, bar 35, bar 40, bar 45, bar 50, bar 55, bar 60, bar 65, bar70, bar 75, bar 80, bar 85, bar 90, bar 95, bar 100, bar 105, bar 110, bar 115 amino kiselina sa maksimumom od 117 amino kiselina. U nekim izvođenjima, fragment sadrži bar jedan položaj od 28, 30, 31, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106 i 107 ili bilo koju njihovu podgrupu, u vezi sa SEQ ID. br:6. U nekim izvođenjima, fragment se sastoji od jednog ili više od prethodnih supstitucija amino kiselina teškog lanaca.

Ovde opisani peptidi teškog lanca i njihovi fragmenti, zadržavaju svoju sposobnost da se vežu za CD154. To jest, zamena odgovarajućih prirodnih aminokiselina 5c8 antitela sa ovde opisanim peptidima ili fragmentima će još omogućavati da se rezultujuće antitelo veže za humani CD 154. Na primer, zamena svih ili dela amino kiselina promenjivog regiona teškog lanca 5c8 anitela sa odgovarajućim amino kiselinama ovde opisanih peptida ili fragmenata će dovesti do antitela koje zadržava sposobnost vezivanja za humani CD 154. U nekim izvođenjima, ovde opisana antitela mogu kontaktirati manje jedan ili više ostataka CD 154 nego prirodno 5c8 antitelo.

U nekim izvođenjima, teški lanac može biti supstituisan sa sledećim tipovima amino kiselina u naznačenim položajima: 128 (pozitivna, negativna, polarna); T30 (pozitivna, negativna, polarna, nepolarna); S31

(pozitivna, polarna); Y32 (pozitivna, negativna, polarna, nepolarna); Y33 (pozitivna, negativna, polarna, nepolarna); Y35 (polarna); E50 (negativna); N52 (polarna, nepolarna); P53 (negativna, polarna); S54 (pozitivna, negativna, polarna); N55 (negativna, polarna, nepolarna); D57 (negativna, nepolarna); T58 (polarna, nepolarna); N59 (negativna polarna, nepolarna); F60 (negativna, pozitivna, polarna, nepolarna); N61 (negativna); E62 (negativna); K63 (negativna, pozitivna, polarna, nepolarna); F64 (negativna, polarna, nepolarna); K65 (negativna, pozitivna, polarna, nepolarna); S66 (negativna); S99 (negativna, nepolarna); Dl 00 (negativna); G101 (nepolarna); R102 (pozitivna, polarna); NI 03 (negativna, pozitivna, polarna, nepolarna); D104 (negativna); M105 (negativna, polarna, pozitivna); D106 (negativna); i SI07 (negativna, polarna, nepolarna).

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 28 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njenog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ile, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr i Trp, ili bilo koje njihove podgrupe. Alternativno, amino kiselina u položaju 28 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ile, His, Asn, Gln, Ser, Thr i Glu. Amino kiselina u položaju 28 može poželjno biti Ile.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 30 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Thr, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro i Val ili bilo koje njihove podrupe. Alternativno, amino kiselina u položaju 30 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Thr, His, Asn, Gln, Ser, Tyr i Arg. Amino kiselina u položaju 30 može takođe biti poželjno Thr.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 31 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Arg, His, Lys, Gln i Trp ili bilo koje njihove podgrupe. Alternativno, amino kiselina u položaju 31 je poželjno Ser, Gln ili Trp. Amino kiselina u položaju 31 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val, Trp, Asn. Cvs, Gln, Gly, Ser, Thr i Tyr; ili je poželjno Ser, Trp ili Gln.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 32 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Tyr, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Ala, Ile, Leu, Pro i Val ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 32 može takođe biti poželjno Tyr.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 33 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Tyr, Asp, Glu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Ala, Ile, Leu, Pro i Val ili bilo koje njihove podgrupe. Alternativno, amino kiselina u položaju 33 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Tyr, Ala, Pro, Ser, Thr, Val i Trp. Amino kiselina u položaju 33 može takođe biti poželjno Tyr.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 35 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Asp i Glu, ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 35 može takođe biti poželjno Tyr.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 50 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Glu, ili Asp, ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 50 može takođe biti poželjno Glu.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 52 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Ala, Leu, Val i Lys, ili bilo koje njihove podgrupe. Alternativno, amino kiselina u položaju 52 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Ala, Phe, His, Leu, Met, Ser, Thr, Val i Trp. Amino kiselina u položaju 52 može takođe biti poželjno Asn.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 53 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Pro, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp i Glu ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 53 može takođe biti poželjno Pro.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 54 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Arg, Lys i Glu ili bilo koje njihove podgrupe. Alternativno, amino kiselina u položaju 54 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Glu, His, Lys, Asn, Gln, Arg, Thr, Trp, Tyr i Phe. Amino kiselina u položaju 54 može takođe biti izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val, Trp, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr i Tyr; i poželjno Ser, Phe ili Gln.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 55 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Glu, Lys, Gln, Ser, Thr, Met i Val ili bilo koje njihove podgrupe. Alternativno, amino kiselina u položaju 55 izabrana je iz grupe koja se sastoji od Asn, Glu, Lys, Gln, Ser, Thr, Met i Val. Amino kiselina u položaju 55 može takođe biti poželjno Asn.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 57 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asp, Glu, Phe, i Leu ili bilo koje njihove podgrupe. Alternativno, amino kiselina u položaju 57 je poželjno Asp, Phe ili Leu. Amino kiselina u položaju 57 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asp, Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val i Trp; ili je poželjno Asp, Leu ili Phe.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 58 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro i Val ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 58 može takođe biti poželjno Thr.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 59 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp i Glu ili bilo koje njihove podgrupe. Alternativno, amino kiselina u položaju 59 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Ala, Phe, Leu, Met, Pro, Val, Trp, Asp i Tyr. Amino kiselina u položaju 59 može takođe biti poželjno Asn.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 60 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Phe, Asp, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg, Lys, Ala, Ile, Leu, Pro i Val ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 60 može takođe biti poželjno Phe.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 61 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Asp ili Glu, ili bilo koja njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 61 može takođe biti poželjno Asn.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 62 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Glu ili Asp, ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 62 može takođe biti poželjno Glu.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 63 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Glu, Asp, Ala, Ile, Leu, Pro i Val ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 63 može takođe biti poželjno Lys.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 64 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Phe, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, Ile, Leu, Pro i Val ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 64 može takođe biti poželjno Phe.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 65 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Asp, Glu, Ala, Ile, Leu, Pro i Val ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 65 može takođe biti poželjno Lys.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 66 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asp ili Glu ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 66 može takođe biti poželjno Ser.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 99 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asp, Glu ili Ala ili bilo koje njihove podgrupe. Alternativno, amino kiselina u položaju 99 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser ili Ala. Amino kiselina u položaju 99 može takođe biti poželjno Ser.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 100 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asp ili Glu, ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 100 može takođe biti poželjno Asp.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 101 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Gly, Phe ili Leu, ili bilo koje njihove podgrupe. Alternativno, amino kiselina u položaju 101 je poželjno Gly, Phe ili Leu. Amino kiselina u položaju 101 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Gly, Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val i Trp; ili je poželjno Gly, Leu ili Phe.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 102 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Arg, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr i Lys ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 102 može takođe biti poželjno Arg.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 103 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, Ile, Lys, Arg i Val, ili bilo koje njihove podgrupe. Alternativno, amino kiselina u položaju 103 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Ala, Asp, Glu, Phe, His, Ile, Lys, Met, Arg, Ser, Thr, Val i Tyr. Amino kiselina u položaju 103 je takođe izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr i Tyr; ili je poželjno Asn ili Tyr.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 104 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asp ili Glu, ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 104 može takođe biti poželjno Asp.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 105 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragmenta je izabrana iz grupe koja se sastoji od Met, Asp, Glu, Arg, His, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, Phe, Ser, Thr, Trp, i Tyr, ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 105 može takođe biti poželjno Met.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 106 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragemetna je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asp ili Glu, ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 106 može takođe biti poželjno Asp.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 107 (u vezi sa SEQ ID br:6) peptida teškog lanca, ili njegovog fragemetna je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, Ile, Leu, Pro i Val ili bilo koje njihove podgrupe. Amino kiselina u položaju 107 može takođe biti poželjno Ser.

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 28 je Glu; amino kiselina u položaju 33 je Phe; amino kiselina u položaju 54 je Thr; i amino kiselina u položaju 59 je Asp ili Leu;

U nekim izvođenjima, amino kiselina u položaju 30 je His ili Arg; amino kiselina u položaju 31 je Gln ili Trp; amino kiselina u položaju 33 je Trp, Val ili Pro; amino kiselina u položaju 52 je Met ili Trp; amino kiselina u položaju 54 je Asn, Phe ili Gln; amino kiselina u položaju 55 je Met, Lys ili Val; amino kiselina u položaju 57 je Phe ili Leu; amino kiselina u položaju 59 je Phe ili Tyr; amino kiselina u položaju 101 je Phe ili Leu; i amino kiselina u položaju 103 je His ili Tyr.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:6 gde amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju, 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 30 je His; i amino kiselina u položaju 105 je Met. Ovde se poziva na ovaj mutant kao na mutant # 1.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:6 gde amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met. Ovo je mutant na koji se ovde poziva kao na mutant #2.

U nekim izvođenjima, peptid sadrži SEQ ID br:6, gde amino kiselina u položaju 31, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 54, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro, amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met. Na ovaj mutant se ovde poziva kao na #4.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:6 gde amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju, 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 jeThr; amino kiselina u položaju 32 i položaju 35 je Thr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 33, položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met. Na ovaj mutant se ovde poziva kao na mutant #11.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:6 gde amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 59, položaju 100, položaju, 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Thr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju

53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met. Na ovaj mutant se ovde poziva kao na mutant #12.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:6 gde amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Thr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 59 je Leu; i amino kiselina u položaju 105 je Met. Na ovaj mutant se ovde poziva kao na mutant #13.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:6 gde amino kiselina u položaju 31 je Trp; amino kiselina u položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Thr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:6 gde amino kiselina u položaju 31 je Gln; amino kiselina u položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:6 gde amino kiselina u položaju 31 je Ser; amino kiselina u položaju 54 je Phe; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:6 gde amino kiselina u položaju 31 je Ser; amino kiselina u položaju 54 je Gln; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:6 gde amino kiselina u položaju 31 i položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Phe; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:6 gde amino kiselina u položaju 31 i položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Leu; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:6 gde amino kiselina u položaju 31 i u položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Phe; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju

99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met. U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:6 gde amino kiselina u položaju 31 i u položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Leu; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met. U nekim izvođenjima, peptid se sastoji od SEQ ID br:6 gde amino kiselina u položaju 31 i u položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Tyr; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

Identičnost ili sličnost u odnosu na ovu sekvencu je ovde definisana kao procenat ostataka amino kiseline u modifikovanoj sekvenci koji je identičan (tj. isti ostatci) sa ostatcima prirodnog 5c8 antitela, posle poravnavanja sekvenci i uvođenja razmaka, ukoliko je neophodno, da bi se postigao maksimalni procenat identičnosti. Tipično, N-kraj, C-kraj ili unutrašnja produženja, brisanja ili umetanja u sekvencu antitela van promenjivog domena nisu konstruisane da utiču na identičnost sekvence ili sličnost. Antitelo može da sadrži jednu ili više alternacija amino kiselina u ili u blizini jednog ili više njegovih hiperpromenjivih regiona. Procenat identičnosti sekvence može biti određen sa, na primer, Gap programom (Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison WI), korišćenjem podrazumevajućih podešavanja, koja koriste algoritam Smith i Waterman (Adv. Appl. Math., 1981,2, 482-489).

Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje molekule nukleinskih kiselina koji kodiraju bilo koji od ovde opisanih peptida ili njihovih fragmenta. Molekul nukleinske kiseline koji kodira peptid SEQ ID br:3 je iznet u SEQ ID br:2. Molekul nukleinske kiseline koji kodira peptid SEQ ID br:6 je iznet u SEQ ID br:5. Stručnjak koji ima sekvence amino kiselina ovde opisanih peptida može osmisliti i pripremiti molekule nukleinske kiseline koji kodiraju peptide.

Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje vektore koji sadrže bilo koji od molekula nukleinske kiseline koji kodira bilo koji od ovde opisanih peptida ili njihovih fragmenata. Stručnjak će se lako upoznati sa brojnim vektorima, od kojih su mnogi komercijalno dostupni.

Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje ćelije domaćina koje sadrže bilo koje ovde opisane molekule nukleinskih kiselina ili vektora. Ćelije domaćina na primer, mogu biti korišćene da eksprimuju proteine i antitela ili njihove fragmente. Peptidi i anitela ili njihovi fragmenti mogu takođe biti eksprimovani u ćelijamain vivo.Ćelija domaćina koja je transformisana (na primer transfektovana) da daje peptide i antitela, ili njihove fragmente može biti imortalizivana ćelijska linija sisara, kao što je ona limfoidnog porekla (na primer ćelijska linija mieloma, hibridoma, trioma ili kuadroma). Ćelija domaćina može takođe uključiti normalne limfoidne ćelije, kao što su B-ćelije, koje su imortalizovane transformacijom sa virusom (na primer Epstein-Barr-ovim virusom).

Neke imortalizovane limfoidne ćelijske linije, kao što su ćelijske linije mieloma u svom normalnom stanju luče izolovani Ig lakog ili teškog lanca. Ukoliko je takva ćelijska linija transformisana sa vektorom koji eksprimuje mutantno anitelo ili njegov fragment, pripremljen u toku postupka pronalaska, možda neće biti neophodno da se izvode preostali stupnjevi postupka, koji omogućavaju daje normalno izlučen lanac kompelmentaran promenjivom domenu Ig lanca kodiranog od strane ranije pripremljenog vektora. Ukoliko međutim, imortalizovana ćelijska linija ne luči ili ne luči komplementarni lanac, biće neophodno uvođenje u ćelije vektora koji kodira odgovarajući komplementarni lanac ili njegov fragment.

U slučaju gde imoratalizovana ćelijska linija luči komplementarni laki ili težak lanac, transformisana ćelijska linija može biti dobijena na primer transformisanjem pogodne bakterijske ćelije sa vektorom i zatim fuzijom bakterijske ćelije sa imortalizovanom ćelijskom linijom (na primer, fuzijom sferoplasta). Alternativno, DNK može biti direktno unet u imortalizovanu ćelijsku liniju elektropolacijom.

U nekim izvođenjima prema ovom pronalasku, ćelije domaćina uključuju ali bez ograničenja: baketerijske ćelije, kao što suE. coli, Caulobacter crescentus,vrsteStreptomyces i Salmonella typhimurium;ćelije kvasca, kao što jeSaccharomyces cerevisiae, Schizosaccharomyces pombe, Pichia pastoris, Pichia methanolica;ćelijske linije insekata, kao što su one izSpodoptera frugiperda(na primer Sf9 i Sf21 ćelijske linije i expressSF™ ćelije (Protein Sciences Gorp., Meriden, CT, USA)),DrosophilaS2 ćelije iTrichoplusiau High Five® ćelijama (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA); i ćelije sisara, kao što su COS1 i COS7 ćelije, ćelije jajnike kineskog hrčka (CHO), ćelije NSO mijeloma, NIH 3T3 ćelije, 293 ćelije, HEPG2 ćelije, HeLa ćelije, L ćelije, HeLa, MDCK, HEK293, WI38, murinske ES ćelijske linije (na primer, iz soja 129/SV, C57/BL6, DBA-1, 129/SVJ), K562, Jurkat ćelije i BW5147. Druge korisne ćelijske linije su dobro poznate i lako se mogu nabaviti od American Type Culture Collection ("ATCC") (Manassas, VA, USA) i National Institute of General Medical Sciences (NIGMS) Human Genetic Celi Repository at the Coriell Celi Repositories (Camden, NJ, USA). Ovi ćelijski tipovi su samo predstavnici i nije namera da budu sveobuhvatna lista.

Peptidi ili antitela i njihovi fragmenti mogu biti dobijeni kod prokariotskih i eukariotskih ćelija. Ovaj pronalazak, prema tome, takođe obezbeđuje da antitela prema prikazanom pronalasku, uključujući ćelije hibridoma, B ćelije, ćelije plazme, kao i ćelije domaćina rekombinantno modifikovane da eksprimuju antitela prema prikazanom pronalasku.

Među ostalim razmatranjima, od kojih su neka ovde opisana, soj ćelija domaćina može biti izabran prema njegovoj sposobnosti da se obrade eksprimovani peptidi ili antitela ili njihov fragment na željeni način. Postranslacione modifikacije polipeptida uključuju, ali bez ograničenja glikozilaciju, acetilaciju, karboksilaciju, fosforilaciju, lipidaciju i acilaciju i to je aspekt prikazanog pronalaska da se obezbede antitela ili njihovi fragmenti sa jednom ili više ovih post translacionih modifikacija.

Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje antitela ili njihove fragmente, koji se sastoje od bilo kog ovde opisanog peptida, gde antitelo ili njegov fragment mogu vezati humani CD 154. U nekim izvođenjima, antitelo, ili njegov fragament, koji sadrže bilo koji od ovde opisanih lakih lanaca peptida ili njihovih fragmenata. U drugim izvođenjima, antitelo ili njegov fragment, sadrži bilo koji od ovde opisanih teških lanaca peptida ili njegovih fragmenata. U drugim izvođenjima, antitelo ili njegov fragment sadrži bilo koji od ovde opisanih teških lanaca peptida ili njihovih fragmenata.

U nekim izvođenjima, antitelo ili njegov fragment, obuhvata peptid mutant # 14 kao prvi peptid i peptid mutant #1 kao drugi peptid. Na takavu smešu mutanta se ovde poziva kao na mutant #16.

U nekim izvođenjima, antitelo ili njegov fragment, obuhvata peptid mutant # 15 kao prvi peptid i peptid mutant #2 kao drugi peptid. Na takavu smešu mutanta se ovde poziva kao na mutant #17.

U nekim izvođenjima, antitelo ili njegov fragment, obuhvata peptid mutant #15 kao prvi peptid i peptid mutant #1 kao drugi peptid. Na takvu smešu mutanata se ovde poziva kao na mutant #18.

U nekim izvođenjima, antitelo ili njegov fragment, obuhvata peptid mutant #14 kao prvi peptid i peptid mutant #4 kao drugi peptid. Na takvu smešu mutanata se ovde poziva kao na mutant #19.

U nekim izvođenjima, antitelo ili njegov fragment, obuhvata peptid mutant #15 kao prvi peptid i peptid mutant #4 kao drugi peptid. Na takvu smešu se ovde poziva kao na mutant #20.

U nekim izvođenjima, antitelo ili njegov fragament, obuhvata peptid mutant #14 kao prvi peptid i peptid mutant #2 kao drugi peptid. Na takvu smešu mutanata se ovde poziva kao na mutant #23.

U nekim izvođenjima, antitelo ili njegov fragment obuhvata peptid mutant #14 kao prvi peptid i drugi peptid koji obuhvata SEQ ID br:6 gde amino kiselina u položaju 31, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 54, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 30 je His; amino kiselina u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met. Na takvu smešu mutanta se ovde poziva kao na mutant #21.

U nekim izvođenjima, antitelo ili njegov fragment obuhvataju peptid mutant #15 kao prvi peptid i drugi peptid koji obuhvata SEQ ID br:6 gde amino kiselina u položaju 31, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 54, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 30 je His; amino kiselina u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met. Na takvu smešu mutanta se ovde poziva kao na mutant #22.

U nekim izvođenjima, antitelo ili njegov fragment obuhvataju peptid mutant #14 kao prvi peptid i drugi peptid koji obuhvata SEQ ID br:6 gde amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 30 je His; amino kiselina u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met: Na takvu smešu mutanta se ovde poziva kao na mutant #24.

U nekim izvođenjima, antitelo ili njegov fragment obuhvataju peptid mutant #15 kao prvi peptid i drugi peptid koji obuhvata SEQ ID br:6 gde amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 30 je His; amino kiselina u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 Met. Na takvu smešu mutanta se ovde poziva kao na #25.

U nekim izvođenjima, antitelo ili njihov fragment obuhvataju peptid mutanta # 15 kao prvi peptid i drugi peptid koji obuhvata SEQ ID br:6 gde amino kiselina u položaju 31, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 54, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i poožaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i poloažaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg, amino kiselina u položaju 30 je His; i amino kiselina u položaju 105 je Met. Na ovakvu smešu mutanata se ovde poziva kao na mutanta #26.

U nekim izvođenjima, antitelo ili njegovi fragment, obuhataju peptid mutant # 15 kao prvi peptid i drugi peptid koji obuhvata SEQ ID br:6 gde amino kiselina u položaju 31, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 54, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; u položaju 33 amino kiselina je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met. Na ovakvu smešu mutanta ovde se poziva kao na mutant #27.

U nekim izvođenjima, anitelo ili njegovi fragment, obuhvataju peptid mutant # 14 kao prvi peptid i drugi peptid koji obuhvata SEQ ID br:6 gde amino kiselina u položaju 31, položaj 66, položaj 99 i položaj 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 54, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; u položaju 33 amino kiselina je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met. Na ovu smešu mutanata se ovde poziva kao na #28.

Antitelo je glikoprotein približno Ml idu kjj koji je aooijen numorainim krakom imunog sistema kičmenjaka kao odgovor na prisustvo stranih molekula. Funkcionalno antitelo ili derivat antitela je sposoban da prepozna i da se veže za specifični antigenin vitroiliin vivoi može pokrenuti bilo koje naknadno dejstvo koje je u vezi sa vezivanjem antitela, uključujući na primer, direktnu citotoksičnost, komplementarno zavisnu citotoksičnost ('CDC'), citotoksičnost zavisnu od antitela (ADCC) i proizvodnju antitela.

Posle vezivanja za antigen, antitela aktiviraju jedan ili više sistema efektora imunog sistema koji doprinosi neutralizaciji, uništavanju i eliminaciji infektivnih mikroorganizama ili drugih entiteta koji sadrže antigen, na primer ćelija kancera.

Ovde opisana antitela i njihovi fragmenti, imaju povećani ili sniženi afinitet, aviditet i/ili specifičnost u poređenju sa prirodnim 5c8 antitelom. U nekim izvođenjima, ovde opisana antitela i njihovi fragmenti imaju povećani afinitet, aviditet i/ili specifičnost u poređenju sa prirodnim 5c8 antitelom. Afinitet, aviditet i/ili specifičnost mogu biti merene na različte načine. Generalno, i bez obzira na preciznost kojom je afinitet definisan ili meren, postupci prema pronalasku poboljšavaju afinitet anitela kada stvaraju antitelo koje je superiornije u bilo kom aspektu njegove kliničke primene u odnosu na antitelo (ili antitela) od koga su napravljeni (na primer, postupci prema pronalasku se smatraju efikasnim ili uspešnim kada modifikovano antitelo može biti davano u nižim dozama ili sa manjom učestalošću ili na bilo koji pogodniji način davanja nego anitelo (ili anitela) iz kog su napravljeni).

Ljudi iz struke će znati da se određivanje afiniteta ne može uvek jednostavno odrediti na osnovu jedne krajnje vrednosti. S obzirom da antitela imaju dva kraka, njihov očigledan afinitet je uglavnom mnogo mnogo viši nego suštinski afinitet između promenjivog regiona i antigena. Suštinski afinitet može biti meren korišćenjem scFv ili Fab fragmenata.

U nekim izvođenjima, fragment antitela je jednolančano anitelo (scFv), fragment F(ab')2, fragment Fab, fragment Fab' ili fragment Fd ili njihovi fragmenti koji vežu antigen. Jednolančano antitelo je napravljeno od različitih regiona vezanih sa proteinskim spejserima u jednolančani protein. U drugim izvođenjima, fragmenti antitela uključuju heteromerne komplekse antitela i fuzije anitela, kao što su bispecifična anitela, hemidimerna anitela i multivalentna antitela (kao što su tetravalentna antitela). Hemodimerno anitelo je napravljeno od Fc dela i jednog Fab dela.

U nekim izvođenjima, antitela ili njihovi fragmenti mogu takođe uključivati proteine koji sadrže jedan ili više lakih lanca i/ili teških lanca imunoglobulina, kao što su monomeri i homo i hetero multimeri (na primer, dimeri ili trimeri) ovih lanaca, gde su ovi lanci opciono disulfidno vezani ili na drugi način umreženi. Ova antitela ili njihovi fragmenti mogu vezati jedan ili više antigena.

Ovde opisani fragmenti antitela zadržavaju njihovu sposobnost da vežu CD 154. Na primer, fragment 5c8 je sposoban da veže CD 154, a odgovarajući fragment koji sadrže bilo koju ovde opisanu mutaciju je takođe sposoban da veže CD154. Amino kiseline prisutne na CD154 koje su u kontaktu sa 5c8 uključuju: V126, 1127, S128, E129, A130, S131, S132, K133, T134, Q139, W139, W140, A141, E142, K143, G144, Y145, Y146, T147, M148, S149, N150, N151, V153, T154, L155, E156, N157, G158, K159, T176, F177, C178, S179, N180, E182, A183, S184, R200, F201, E202, R203, 1204, L205, A209, A215, K216, P217, C218, G219, Q220, Q221, D243, P244, S245, Q246, V247, S248, H249, G250, T251, G252, F253 i T254. U nekim izvođenjima, neki ili svi ostatci na CD 154 su u interakciji sa ovde opisanim mutantima. U nekim izvođenjima, ovde opisani mutanti mogu kontaktirati manje jedan ili više ostataka CD154 nego prirodno antitelo.

U nekim izvođenjima, antitelo ili njegov fragment je obeležen sa markerom koji se može detektovati. Marker koji se može detektovati uključuje, ali bez ograničenja, radioaktivne izotope (kao što su P<32>i S<35>), enzime (kao što su peroksidaza rena, hloramfenikol acetiltransferaza (CAT), P-galaktozidaza (P-gal) i slično), fluorohromi, hromofore, koloidno zlato, boje i biotin. Obeležena anitela ili njihovi fragmenti mogu biti korišćeni za izvođenje dijagnostičkih postupaka (mnogo dijagnostičkih testova se oslanja na detektovanje proteinskog anitgena (kao što je PSA)) kod različitih tipova ćelija ili tkiva. Za postupke slikanja,in vitroiliin vivo,izmenjena antitela dobijena ovde opisanim postupcima mogu biti obeležena sa dodatnim sredstvima, kao što su NMR kontrasna sredstva, kontrastna sredstva X zraka ili kvantne tačke. Postupci vezivanja detektabilnih sredstava za polipeptide, uključujući antitela ili njihove fragmente su poznati u stanju tehnike. Antitela mogu takođe biti vezana za nerastvorni nosač (kao što su čestice, staklena ili plastična pločica i slično).

U nekim izvođenjima, antitelo ili njegov fragment je konjugovano sa terapeutskim sredstvom koje uključuje, ali bez ograničenja, radioizotope (kao što su 11'in ili<90>Y), toksine (kao što su toksoidi tetanusa ili ricina), toksoide i hemoterapeutska sredstva (videti US patent br. 6,307,026).

U nekim izvođenjima, antitela ili njegovi fragmenti, su modifikovani tako što su konjugovani sa sredstvom za snimanje. Sredstvo za snimanje uključuje na primer, deo za obeležavanje (kao što je biotin, fluorescentne delove, radioaktivne delove, histidinsko obeležavanje ili drugo peptidno obeležavanje) koji se lako izoluje ili detektuje.

Kada se daju, antitela brzo nestanu iz cirkulacije i prema tome mogu izazvati relativno kratkoročnu farmakološku aktivnost. Prema tome, mogu biti potrebne česte injekcije relativno visokih doza antitela da bi se održala terapeutska efikasnost lečenja antitelima.

U nekim izvođenjima, antitelo ili njegov fragment mogu biti modifikovani (kao što je vezivanje za druge delove) da bi se povećao integritet i dugovečnost antitelain vivo.Na primer, antitela ili njihovi fragmenti mogu biti modifikovani da uključe deo koji može povećati stabilizaciju, na taj način produžavajući polu život antitela u serumu.

U nekim izvođenjima, antitelo ili njegov fragment, sadrži bar jedan polimer visoke molekulske mase koji uključuje ali bez ograničenja polietilenimin i polilizin. U drugim izvođenjima, antitela ili njegovi fragmenti su modifikovani kovalentnim vezivanjem vodorastvornih polimera kao što su polietilen glikol, kopolimeri polietilen glikola i polipropilen glikola, karbometil celuloze, dekstrana, polivinil alkohola, polivinilpirolidona ili poliprolina, od kojih su svi poznati da imaju suštinski duže polu živote u krvi posle intravenske injekcije u odnosu na one koji odgovaraju nemodifikovanim proteinima (Abuchovvski et al., In: 'Enzvmes as Drugs', 1981; Holcenberg et al, Ed., 1981, Wiley-Interscience, New York, NY, 367-383; Anderson, Human Gene Therapy. Science, 1992, 256, 808-813; Newmark et al, J Appl. Biochem., 1982, 4, 185-189 i Katre et al.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, 84, 1487-1491).

U nekim izvođenjima, antitelo ili njegov fragment su PEGilovani ili glikozilovani u bar jednom amino kiselinskom položaju ili modifikovani sa drugim pogodnim vodorastvornim polimerima uključujući ali bez ograničenja PEG, kopolimere etilen glikol/propilen glikola, karboksimetilceluloze, dekstrana, polivinil alkohola, polivinil pirolidona, poli 1,3-dioksolana, poli 1,3,6-trioksolana, kopolimer etilen/maleinskog anhidrida, poliamino kiselina (ili homopolimera ili nasumičnih polimera) i dekstrna ili poli (n vinil pirolidona) PEG, propilen glikol homopolimera, kopolimera polipropilen oksid/etilen oksida, polioksietilovanih poliola (npr. glicerola), polivinil alkohola i njihovih smeša.

Polimeri mogu biti van bilo koje pogodne molekulske težine i mogu biti razgranati ili nerazgranati.

Za PEG, pogodna prosečna molekulska težina je između oko 2 kDa i oko 100 kDa. Ovo obezbeđuje lakše rukovanje i industrijsku preradu. Ljudi iz struke će znati da u pripremanju PEG, težina nekih molekula će biti veća, a nekih manja, u odnosu na pomenutu molekulsku težinu. Prema tome, molekulska težina je tipično specifikovana kao 'prosečna molekulska težina'. Druge molekulske težine (veličine) mogu biti korišćene, u zavisnosti od željenih terapeutskih profila (na pr. poželjnog trajanja odloženog oslobađanja; efekta, ukoliko ga ima, na biološku aktivnost; lakoću rukovanja; stepen ili nedostatak antigenosti i druge poznate efekte PEG na terapeutski protein). U različitim izvođenjima, molekularna težina je oko 2 kDa, oko 5 kDa, oko 10 kDa, oko 15 kDa, oko 20 kDa, oko 25 kDa, oko 30 kDa, oko 40 kDa ili oko 100 kDa. U nekim izvođenjima, prosečna molekulska težina svakog PEG lanca je oko 20 kDa. U drugim izvođenjima, prosečna molekulska težina je oko 10 kDa.

Broj molekula tako vezanih polimera može varirati i ljudi iz struke će biti sposobni da ustanove efekat na funkciju. Neko može mono-derivatizovati ili može obezbediti di-, tri-, tetra- ili neke kombinacije derivata, sa istim ili različitim hemijskim delovima (npr. polimerima, kao što su različite težine PEGs). Proprocija molekula polimera prema proteinima (ili polipeptidima) molekulima će varirati, kao i njihova koncentracija u reakcionoj smeši. Generalno, optimalni odnos (u smislu efikasnosti reakcije je u tome da nema viška neizreagovanog proteina ili polimera) će biti određen faktorima kao što su željeni stupanj derivatizacije (npr. mono, di-, tri-, itd.), molekulska težina izabranog polimera, bez obzira da li je polimer razgranat ili nerazgranat i reakcionih uslova.

PEG molekuli (ili drugi hemijski delovi) treba da su vezani za protein uzimanjem u obzir efekata na funkciju ili antigene domene proteina. Postoje brojni postupci vezivanja dostupni ljudima iz struke. Videti na primer, EP 0401384 (kuplovanje PEG sa G CSF); Malik et al., Exp. Hematol, 1992, 20, 1028-1035 (beleženje PEGilacije GM CSF korišćenjem trezil hlorida).

Na primer, PEG može biti kovalentno vezan (PEGilacija) preko reaktivne grupe ostataka amino kiseline, kao što su slobodna amino ili karboksilna grupa. Amino kiselinski ostatci koji imaju slobodnu amino grupu uključujći ostatake lizina i ostatak amino kiseline na amino kraju. Oni koji imaju slobodnu karboksilnu grupu uključuju ostatake aspartanske kiseline, glutaminske kiseline i ostatak amino kiseline na C kraju. Sulfhidrilne grupe mogu takođe biti korišćene kao reaktivne grupe za vezivanje PEG molekula. Za terapeutske svrhe, vezivanje može biti preko amino grupe, na primer, na N kraju ili lizinskoj grupi. Neko može specifično želeti protein sa hemijski modifikovanim amino krajem.

Korišćenjem PEG kao ilustracije prikazanih kompozicija, može se izabrati od različitih PEG molekula (prema molekulskoj težini, granjanju itd.), odnos PEG molekula prema proteinskim (ili peptidnim) molekulima u reakcionoj smeši, tip PEGilacione reakcije koji se priprema i postupak dobijanja odabranog amino kraja PEGilovanog proteina. Postupak dobijanja preparata sa PEGilovanim amino krajem (tj. odvajanje ovog dela od ostalih monopegilovanih delova ukoliko je potrebno) može biti prečišćavanjem materijala sa PEGilovanim amino krajem iz populacije PEGilovanih proteinskih molekula. Selektivna hemijska modifikacija amino kraja može biti postignuta reduktivnom alkilacijom koja koristi razliku u reaktivnosti različitih tipova primarnih amino grupa (lizin naspram amino kraja) dostupanih za derivatizaciju određenog proteina. Pod odgovarajućim reakcionim uslovima, postignuta je suštinski selektivna derivatizacija proteina na amino kraju sa polimerom koji sadrži karbonilnu grupu. Na primer, neko može izabrati PEGilovan amino kraj proteina izvođenjem reakcije na pH koja omogućava da se iskoriste pKa razlike između epsilon (s)amino grupa lizinskih ostataka i alfa (a) amino grupe amino kraja ostatka proteina. Takvom selektivnom derivatizacijom, kontrolisano je vezivanje vodorastvornih polimera za protein: konjugacija sa polimerima se odvija predominantno na amino kraju proteina i bez značajnih modifikacija drugih reaktivnih grupa, kao što su amino grupe lizinskih ostataka.

Korišćenjem reduktivne alkilacije, vodorastvorni polimeri mogu biti gore opisanog tipa i mogu imati jedan reaktivni aldehid za kuplovanje za protein. Mogu biti korišćeni PEG propionaldehidi, koji sadrže jedan reaktivni aldehid.

Modifikacije antitela mogu takođe povećati rastvorljivost proteina u vodenom rastvoru, eliminisati agregaciju, poboljšati fizičku i hemijsku stabilnost proteina i dosta smanjiti imunogenost i antigenost proteina. Kao rezultat, željenain vivobiološka aktivnost može biti postignuta davanjem takvih polimer-proteinskih adukata manje učestalo ili u manjim dozama nego nemodifikovan protein.

Izraz 'himerna antitela'je korišen da opiše protein koji sadrži bar deo koji se vezuje za antigen imunoglobulinskog molekula koji je vezan, sa, na primer, peptidnom vezom ili peptidnim linkerom za heterologni protein ili njegov peptid. 'Heterologni' protein može biti ne-imunoglobulinski ili deo imunoglobulina različitih vrsta, klasa ili podklasa.

Postoje brojni postupci kojima takva antitela mogu biti napravljena. Na primer, neko može pripremiti ekspresioni vektor uključujući promoter koji je operativno vezan za DNK sekvencu koja kodira bar VHili VLi sekvencu koja kodira heterologni protein (ili njegov peptid (peptid počinje sa dovoljnom dužinom koja može biti prepoznata kao neimunološki molekul (na primer, peptid nema identitet suštinske sekvence prema imunoglobulinu ))). Ukoliko je neophodno ili poželjno, neko može pripremiti drugi ekspresioni vektor uključujući promoter koji je operativno vezan za DNK sekvencu koja kodira komplementarni promenjivi domen (na primer, gde osnovni ekspresioni vektor kodira VH, drugi ekspresioni vektor kodira VLivise versa).Ćelijska linija (na primer, imortalizovana ćelijska linija sisara) može zatim biti transformisana sa jednim ili oba ekspresiona vektora i kultivisana pod uslovima koji dozvoljavaju ekspresiju himernih promenjivih domena ili himernih antitela( videti, na primer,međunarodnu patentnu prijavu br. PCT/GB85/00392). Ovaj postupak može biti korišćen da eksprimuje modifikovana antitela prema prikazanom pronalasku, antitela sadrže težak i lak lanac pune dužine, ili njihove fragmente (na primer, ovde opisani Fab, F(ab')2ili scFv fragmenti). Postupci nisu ograničeni na eksprimovanje himernih antitela.

Mada antitela koja se javljaju u prirodi potiču od odgovarajućih vrsta, planirana antitela i fragmenti antitela mogu poticati od više od jedne vrste životinja,- na primer, himernih antitela. Do danas, su stvorena mišja/humana himerna i mišij a/nehumana antitela primata, mada su moguće druge kombinacije vrsta.

U nekim izvođenjima, antitela ili njihovi fragmenti su himerna antitela. Tipično, himerna antitela uključuju promenjive regione teških i/ili lakih lanaca, uključujući oba i komplementarne određujuće regione (CDR) i ostatke okvira, jedne vrste (tipično miša) spojene za konstantne regione drugih vrsta (tipično čoveka). Ova himerna antitela miš/čovek sadrže približno 75% humanih i 25% mišij ih amino kiselinskih sekvenci, respektivno. Humane sekvence predstavljaju konstantne regione antitela, dok misija sekvenca predstavlja promenjive regione (i prema tome sadrži mesta vezivanja antigena) antitela.

Obrazloženje za korišćenje himera je zadržavanje specifičnosti antigena mišijeg antitela ali smanjivanjem imunogenosti mišijeg antitela (u vrstama koje su drugačije od mišije, mišije antitelo bi izazvalo imuni odgovor protiv njega) i prema tome bile sposobne da koriste himeru u humanim terapijama.

U drugim izvođenjima, antitela ili njihovi fragmenti, uključuju himerna antitela koja sadrže regione okvira od jednog antitela i CDR regione iz drugog antitela. U drugim izvođenjima, antitela ili njihovi fragmenti, uključuju himerna antitela koja sadrže CDR regione iz različitih humanih antitela. U drugim izvođenjima, antitela ili njihovi fragmenti, uključuju himerna antitela koja sadrže CDR regione od bar dva različita humana antitela.

Postupci pripremanja svih ovde opisanih himernih antitela su dobro poznati ljudima iz struke (US patenti br. 5,807,715; Morrison et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1984, 81, 6851-5; Sharon et al., Nature, 1984, 309, 364-7; i Takeda et al., Nature, 1985 314, 452-4).

U drugim izvođenjima, antitela ili njihovi fragmenti takođe uključuju primatizovana, humanizovana i popuno humana antitela. Primatizovana i humanizovana antitela tipično uključuju teške i/ili lake lance CDRs iz mišij ih antitela kalemljenih na nehumani V region okvira primatnih ili humanih antitela, koji uglavnom dalje sadrži humani konstantni region (Riechmann et al., Nature, 1988, 332, 323-7; Co et al, Nature, 1991, 351, 501-2; i US patent br. 6,054,297, 5,821,337, 5,770,196, 5,766,886, 5,821,123, 5,869,619, 6,180,377, 6,013,256, 5,693,761 i 6,180,370). Humanizovano antitelo je antitelo dobijeno rekombinantnom DNK tehnologijom, u kojoj neke ili sve amino kiseline humanog imunoglobulinskog lakog ili teškog lanca, koje nisu potrebne za vezivanje antigena (na primer, konstantni regioni i regioni okvira promenjivih domena) su korišćene da zamene odgovarajuće amino kiseline iz lakog ili teškog lanca srodnog nehumanog antitela. Kroz primere, humanizovana verzija mišijeg antitela za date antigene ima na oba, i teškom i lakom lancu 1) konstantne regione humanih antitela; 2) regione okvira od promenjivih domena humanog antitela; i 3) CDRs iz mišijeg antitela. Kada je neophodno, jedan ili više ostatka u humanih regiona okvira mogu biti izmenjeni u ostatke u odgovarajućim položajima u mišijem antitelu tako da održavaju afinitet humanizovanog antitela za antigen. Ova promena se ponekad naziva 'povratna mutacija'. Generalno je manje verovano da humanizovana antitela izazivaju imuni odgovor kod ljudi u poređenju sa himernim humanim antitelima, jer raniji sadrži značajno manje nehumanih komponenti. Postupci za pripremanje humanizovanih antitela su dobro pozanti stručnjacima iz oblasti antitela (Evropska patentna prijava br. 239400; Jones et al:, Nature, 1986, 321, 522-525; Riechmann et al., Nature, 1988, 332, 323-327; Verhoeven et al.; Science, 1988, 239, 1534-1536; Queen et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 10029: Orlandi et al., Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 1989, 86, 3833; i US patent br. 6,180,370).

U nekim izvođenjima, humanizovana antitela su stvorena transplantacijom mišij ih (ili drugih nehumanih) CDRs na humano antitela. Specifičnije, ovo se može postići na sledeći način: 1) iz hibridoma su izolovane cDNKs koje kodiraju teške i lake lance promenjivog domena; 2) DNK sekvence promenjivih domena, uključujći CDRs su određene sekvenciranjem; 3) DNKs koje kodiraju CDRs su premeštene u odgovarajuće regione promenjivih domena teškog ili lakog lanca humanih antitela gde kodiraju sekvence mutagenezom usmerenom na mesto; i 4) dodati su segmenti gena humanog konstantnog regiona željenog izotipa (na primer, 1 za CH i k za CL). Na kraju, humanizovani teški i laki lanci gena su koeksprimovani u ćelijama domaćina sisara (na primer, CHO ili NS0 ćelije) da bi se dobila rastvorna humanizovana antitela.

Vremenom, direktni transfer CDRs u humani okvir vodi do gubitka afiniteta vezivanja antigena rezultujućeg antitela. Ovo je zbog toga, što su u nekim srodnim antitelima, izvesne aminokiseline u okviru regiona okvira interagovale sa CDRs i prema tome uticale na celokupni afinitet vezivanja antigena za antitelo. U takvim slučajevima, bilo bi kritično uvesti 'povratne mutacije' u regionima okvira antitela akceptora u cilju zadržavanja aktivnosti vezivanja za antigen srodnih antitela. Generalni pristupi pripremanja povratnih mutacija su dobro poznati ljudima iz struke (Queen et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 10029; i Co et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 2869-2873; PCT patentna prijava WO 90/07861; i Tempest, Biotechnologv, 1991, 9, 266-271).

U nekim izvođenjima, antitela ili njihovi fragmenti su potpuno humana anti CD 154 antitela. Potpuno humanizovana antitela mogu biti pripremljena korišćenjeminvzYro-stimulisanih humanih splenocita (Boerner et al., J. Immunol., 1991, 147, 86-95) ili biblioteke antitela sa prikazanim fagom (US patenti br. 6,300,064). Alternativno, potpuno humanizovana antitela mogu biti pripremljna repertoarskim kloniranjem (Persson et al, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 2432-2436; i Huang et al, J. Immunol. Methods, 1991, 141, 227-236). Dodatno, US patent br. 5,798,230 opisuje pripremanje humanih monoklonalnih antitela iz humanih B-ćelija, gde humana antitela koja proizvode B ćelije su imortalizovana infekcijom sa Epstein-Barrovim virusom ili njihovim derivatom, koji eksprimuje nuklearni antigen 2 ('EBNA2') Epstein-Barrovog virusa, protein potreban za imortalizaciju. Zatim je zaustavljena EBNA2 funkcija dovodeći do povećane proizvodnje antitela.

Drugi postupci za proizvodnju potpuno humanih antitela uključju upotrebu nehumanih životinja koja imaju inaktivirane endogene Ig lokuse i transgenski su za gene ne-premeštanog lakog i teškog lanca humanih antitela. Takve transgenske životinje mogu biti imunizirane sa aktiviranim T ćelijama ili D 1.1 proteinom (US patent br. 5,474,771; 6,331433 i 6,455,044) i od B ćelija koje iz njih potiču mogu biti stvoreni hibridomi. Detalji ovih postupaka su opisani u oblasti tehnike. Videti, na pr. različite GenPharm/Medarex (Palo Alto, CA) objave/patente koji se tiču transgenskih miševa koji sadrže humane Ig minilokuse, uključuju US patent br. 5,789,650; različite (Fremont, CA) objave/patenti Abgenix-a u vezi sa XENOMOUSE® miševima, uključujući US patente broj. 6,075,181, 6,150,584 i 6,162,963; Green et al., Nature Genetics, 1994, 7, 13-21; Mendez et al., Nature Genetics, 1997, 15, 146-56; i različite objave/patenti Kirina (Japan) u vezi sa 'transzomskim' miševima, uključujući Evropski patent 843961 i Tomizuka et al., Nature Genetics, 1997 Jun; 16(2): 133-43.

Jednom kada se odluči o sekvenci antitela (na primer CDR-kalemljeno ili na drugi način modifikovano ili 'humanizovano' antitelo), antitelo može biti napravljeno dobro poznatim tehnikama u oblasti tehnike molekularne biologije. Specifičnije, rekombinantna DNK tehnika može biti korišćena da proizvede široki opseg polipeptida transformisanjem ćelija domaćina sa sekvencom nukelinske kiseline (na primer, DNK sekvenca koja kodira željene proteinske proizvode (na primer, modifikovane teške ili lake lance; njihove promenjive domene, ili druge njihove fragmente koji se vezuju za antigen)).

Specifičnije, postupci proizvodnje mogu biti izvedeni kao što je gore opisano za himerna antitela. DNK sekvence koje kodiraju, na primer, izmenjene promenjive domene mogu biti pripremljene oligonukleotidnom sintezom. Promenjivi domen može biti onaj koji uključuju FRs humanog molekula akceptora i CDRs donora, na primer mišij i, ili pre ili posle modifikacije jedanog ili više ostataka (na primer, ostatak između CDR) da olakša vezivanje antigena. Ovo olakšava određivanje sekvence regiona okvira antitela akceptora i bar CDR sekvence antitela donora. Alternativno DNK sekvenca koja kodira izmenjene promenjive domene može biti pripremljena sa prajmerom koji je usmeren na oligonukleotidnu mutagenezu koja je usmerena na mesto. Ova tehnika uključuje hibridizaciju oligonukleotida koji kodira željenu mutaciju sa jednim lancem DNK koji sadrži tačku mutacije i korišćenjem jednog lanca kao šablona za produžavanje oligonukleotida da bi se dobio niz koji sadrži mutaciju. Ova tehnika, u raznim oblicima, je opisana, kroz primere Zoller i Smith (Nuc. Acids. Res., 1982, 10, 6487-6500), Norris et al. (Nuc. Acids Res., 1983, 11, 5103-5112), Zoller i Smith (DNA, 1984, 3, 479-488) i Kramer et al. (Nuc. Acids Res., 1982, 10, 6475-6485).

Dobro su poznati ostali postupci uvođenja mutacija u sekvencu i mogu biti korišćen da stvore ovde opisana izmenjena antitela( videti,na primer, Čarter et al, Nuc. Acids Res., 1985, 13, 4431-4443). Oligonukleotidi korišćeni za mutageneze usmerene na mesto mogu biti pripremljeni oligonukleotidnom sintezom ili izolovani iz DNK koja kodira promenjive domene antitela donora pomoću pogodnih restrikcionih enzima.

U drugom izvođenju, anitela ili njihovi fragmenti mogu biti pripremljeni translacijom bez ćelije. Alternativno, antitela ili njihovi fragmenti mogu biti dobijeni u bioreaktorima koji sadrže ćelije koje eksprimuju antitela u cilju olakšavanja velike skale proizvodnje.

U nekim izvođenjima, antitela ili njihovi fragmenti, mogu biti dobijeni u transgenskim sisarima, kao što su koze, krave ili ovce, koje eksprimuju antitelo u mleku u cilju olakšavanja velike skale proizvodnje antitela (US patent br. 5,827,690; i Pollock et al., J. Immunol. Meth., 1999, 231, 147-57).

Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje kompozicije koje se sastoje od jednog ili više peptida ili njihovih fragmenata, jedan ili više molekula nukleinskih kiselina ili vektora ili jednog ili više antitela, ili ovde opisanih njihovih fragmenata. Kompozicije uključuju, na primer, farmaceutske kompozicije.

U profilaktičkim primenama, farmaceutske kompozicije ili lekovi su davani subjektu koji pati od poremećaja u količini koja je dovoljna da eliminiše ili smanji rizik, smanji jačinu ili odloži početak poremećaja, uključujući biohemijske, histološke i/ili bihejvioralne simptome poremećaja, njihove komplikacije i prelazne patološke fenotipove prikazane u toku razvoja poremećaja. U terapeutskim primenama, kompozicije ili lekovi su davani subjektu za koga se sumja ili već pati od poremećaja, u količini koja je dovoljna da izleči ili bar delom zaustavi simptome poremećaja (biohemijske, histološke i/ili bihejvioralne) uključujući njihove komplikacije i intermedijerne patološke fenotipove u razvoju poremećaja.

Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu uključivati bar jedno ovde opisano antitelo, ili njegove fragmente, u farmaceutski prihvatljivom nosaču. 'Farmaceutski prihvaltjiv nosač' se odnosi na bar na jednu komponentu farmaceutskog preparata koja se normalno koristi za davanje aktivnih sastojaka. Kao takav, nosač može sadržati i bilo koji farmaceutski ekscipijent korišćen u oblasti tehnike i bilo koji oblik nosača za davanje. Nosači uključuju, ali bez ograničenja puferovane rastvore fosfatne soli, fiziološki rastvor soli, vodu, formulacije citrate/saharozu/Tween i emulzije kao što su, na primer, emulzije ulje/voda.

Kompozicije mogu uključivati aktivno terapeutsko sredstvo i različite druge farmaceutski prihvatljive komponente. Videti Remington's Pharmaceutical Science (15th ed., Mack Publishing Companv, Easton, Pennsvlvania

(1980)). Željeni oblici zavise od nameravanog načina davanja i terapeutske primene. Kompozicije mogu takođe uključivati, u zavisnosti od željene formulacije, farmaceutski prihvatljive, netoksične nosače ili razblaživače, koji su definisani kao sredstva koja se uobičajeno koriste da se formulišu farmaceutske kompozicije za davanje životinjama ili ljudima. Razblaživač je izabran tako da nema efekat na biološku aktivnost kombinacije. Primeri takvih razblaživača uključuju ali bez ograničenja, destilovanu vodu, fiziološki puferisani fosfatni rastvor soli, Ringer-ov rastvor, rastvor dekstroze i Hank-ov rastvor. Dodatno, farmaceutske kompozicije ili kombinacije mogu takođe uključivati druge nosače, pomoćna sredstva ili netoksične, neterapeutske, neimunogene stabilizaotire i slično. Čvrste formulacije kompozicija za oralno davanje mogu sadržati pogone nosače ili eskcipijente, kao što su kukuruzni škrob, želatin, laktoza, akacija, saharoza, mikrokristalna celuloza, kaolin, manitol, dikalcijum fosfat, kalcijum karbonat, natrijum hlorid ili alginska kiselina. Dezintegratori koji mogu biti korišćeni uključuju, bez ograničenja, mikrokristalnu celulozu, kukuruzni škrob, natrijumov škrob glikolat i alginsku kiselinu. Sredstva za vezivanje koja mogu biti korišćena za tablete uključuju akaciju, metilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, polivinilpirolidon (Povidone™), hidroksipropil metilceluloza, saharoza, škrob i etil celuloza. Sredstva za podmazivanje mogu uključivati magnezijum stearate, stearinsku kiselinu, silikonski fluid, talk, voskove, ulja i koloidni silicij um dioksid. Dodatni ekscipijenti uključuju, na primer, sredstva za bojenje, sredstva za maskiranje ukusa, sredstva za pomaganje rastvaranja, sredstva za suspendovanje, entero obloge, pomoćne supstance za odloženo oslobađanje i slično.

Antitela mogu biti davana u obliku depo injekcija ili implantnih preparata, koje mogu biti formulisane na takav način da omoguće odloženo oslobađanje aktivnog sastojka. Kompozicija data kao primer sadrži antitelo, ili njegov fragment, 5 mg/ml, formulisan u vodenom puferu koji se sastoji od 50 mM L-histidina i 150 mM NaCl podešenog na pH 6.0 sa HC1. Drugi primer pogodnih formulacija pufera za monoklonalna antitela sadrže 20 mM natrijum citrata, pH 6.0, 10% saharoze i 0.1% Tween 80.

U nekim izvođenjima, tečne formulacije farmaceutskih kompozicija za oralno davanje pripremljene u vodi ili drugim vodenim sredstvima, mogu sadržati različita suspendujuća sredstva kao što su metilceluloza, alginati, tragantova guma, pektin, kelgin, karagenan, akacija, polivinilpirolidon i polivinil alkohol. Tečne formulacije farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu takođe uključivati rastvore, emulzije, sirupe i eliksire koji zajedno sa aktivnim jedinjenjima sadrže sredstva za kvašenje, sredstva za zaslađivanje i sredstva za bojenje i koregense ukusa. Različite tečnosti i formulacije praha farmaceutskih kompozicija mogu biti pripremljene konvencionalnim postupcima za inhalaciju u pluća sisara koji se leče.

U nekim izvođenjima, tečne formulacije farmaceutskih kompozicija za injekciju mogu sadržati različite nosače kao što su biljna ulja, dimetilacetamid, dimetilformamid, etil laktat, etil karbonat, izopropil miristat, etanol, poliole kao što su na primer, glicerol, propilen glikol, tečni polietilen glikol i slično. U nekim izvođenjima, kompozicije uključuju nosač citrat/saharoza/tNveen. Za intravensku injekciju, vodorastvorne verzije kompozicija mogu biti davane postupkom ukapavanja, gde farmaceutska formulacija za infuziju sadrži antifungicidno sredstvo i fiziološki prihvatljivi ekscipijent. Fiziološki prihvatljivi ekscipijenti mogu uključivati, na primer, 5% dekstrozu, 0.9% rastvor soli, Ringer-ov rastvor ili druge pogodne ekscipijente. Pogodni nerastvorni oblici kompozicija mogu biti pripremljeni i davani kao suspenzija u vodenoj bazi ili farmaceutski prihvatljivoj uljanoj bazi, kao što je estar masne kiseline dugačkog lanca kao što je, na primer, etil oleat.

Kompozicije mogu biti, na primer, injektibilni rastvori, vodene suspenzije ili rastvori, nevodene suspenzije ili rastvori, čvrste i tečne oralne formulacije, melemi, gelovi, masti, intradermalni flasteri, kremovi, losioni, tablete, kapsule, formulacije sa odloženim oslobađanjem i slično. U nekim izvođenjima, za lokalnu primenu, farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane u pogodnu mast. U nekim izvođenjima, lokalne formulacije polu-čvrste masti sadrže koncentraciju aktivnog sastojka od oko 1 do 20%, ili od 5 do 10% u nosaču, kao što je farmaceutska osnova kreme. Neki primeri formulacija kompozicije za lokalnu upotrebu uključuju, ali bez ograničenja kapi, tinkture, losione, kreme, rastvore i masti koje sadrže aktivni sastojak i različite nosače i sredstva.

Tipično, injektibilne kompozicije su pripremljene, ili kao rastvori tečnosti ili suspenzije; ili kao čvrsti oblici pogodni za rastvaranje ili suspendovanje u tečnim sredstvima pre injekcije mogu takođe biti pripremljeni. Preparati takođe mogu biti emulgovani ili inkapsulirani u lipozomima ili česticama kao što su polilaktidi, poliglikolid ili kopolimer za poboljšani efekat pomoćnih sredstava (videti Langer, Science, 1990, 249, 1527 i Hanes, Advanced Drug Deliverv Reviev/s, 1997, 28, 97). Sterilni injektibilni preparati kao što su na primer, sterilna injektibilna vodena ili uljana suspenzija mogu takođe biti pripremljeni. Suspenzija može biti formulisana prema poznatim tehnikama u ovoj oblasti korišćenjem pogodnih sredstava za dispergovanje, kvašenje i suspendovanje. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija može biti davana u mikroinkapsulacionim uređajima tako da smanji ili spreči imuni odgovor domaćina naspram proteina.

Efektivne doze kompozicija prema prikazanom pronalasku, za lečenje stanja zavise od mnogo različitih faktora, uključujući sredstva za davanje, ciljna mesta, fiziološko stanje subjekta, da li je subjekt čovek ili životinja, druge davane lekove i da li je tretman profilaktički ili terapeutski. Uglavnom, je subjekat čovek, ali mogu biti lečeni nehumani sisari uključujući transgenske sisare.

Za pasivnu imunizaciju sa antitelom, dozni opsezi su od oko 0.0001 do 100 mg/kg, od oko 0.01 i 200 mg/kg ili od oko 0.01 do 20 mg/kg telesne težine domaćina. Na primer, doze mogu biti 1 mg/kg telesne težine ili 10 mg/kg telesne težine ili u okviru 1 do 10 mg/kg ili bar 1 mg/kg. Subjektima mogu biti davane takve doze dnevno, alternativnim danima, nedeljno ili prema bilo kom drugom rasporedu određenom empirijskom analizom. Lečenje kao primer zahteva davanje višestrukih doza u toku produženog perioda, na primer, od bar šest meseci. Primeri dodatnih režima lečenja zahtevaju davanje jednom svake dve nedelje ili jednom mesečno ili jednom svaka 3 do 6 meseci. Primerni doznih rasporeda uključuju 1 do 10 mg/kg ili 15 mg/kg uzastopnim danima, 30 mg/kg alternativnim danima ili 60 mg/kg nedeljno. U nekim izvođenjima, dva ili više antitela ili njegovih fragmenata, sa različitim specifičnostima za vezivanje su davani simultano, u kom slučaju doza svakog davanog antitela spada u okvir naznačenog opsega.

Antitelo je uglavnom davano u više slučaja. Intervali između pojedinačnih doza mogu biti nedeljni, mesečni ili godišnji. U nekim izvođenjima, doza je prilagođena na postizanje koncentracije antitela u plazmi od 1 do 100 mg/ml i u nekim slučajevima 25 do 300 ug/ml. Alternativno, antitela mogu biti davana kao formulacije sa odloženim oslobađanjem, u kom slučaju je potrebno manje učestalo davanje. Doze i frekfenca veoma zavise od polu života antitela u subjektu. Generalno, humana antitela pokazuju najduži poluživot, praćena silaznim redom sa humanizovanim antitelima, himernim antitelima i nehumanim antitelima.

Doza i frekfenca davanja mogu da zavise od toga da li je tretman profilaktički ili terapeutski. U profilaktičkoj primeni, kompozicije sadrže prikazana antitela ili njihove koktele koji su davani subjektu koji još uvek nije bolesan da povećaju otpornost subjekta. Takva količina je definisana kao 'profilaktička efikasna doza'. U ovoj upotrebi, precizne količine ponovo zavise od zdravstvenog stanja subjekta i generalno immuniteta, ali generalno su u opsegu od 0.1 do 25 mg po dozi, naročito 0.5 do 2.5 po dozi. Relativno niska doza je davana u relatvno retkim intervalima u toku dugog vremenskog perioda. Neki subjekti nastavljaju da primaju lečenje do kraja njihovih života.

U terapeutskim primenama, ponekad je potrebna relativno visoka doza (na primer, od oko 1 do 200 mg antitela po dozi, odnosno češće se koriste doze od oko 5 do 25 mg) u relativno kratkim intervalima do smanjenja ili završetka napredovanja bolesti i mogućnosti delimičnog ili kompletnog ublažavanja simptoma bolesti kod subjekta. Posle toga, pacijentu može biti davan profilaktički režim.

U nekim izvođenjima, antitela, ili njihovi fragmenti, ili kompozicije koje sadrže iste, mogu biti davane subjektu injekcijom intravenski, subkutanozno, intraperitonealno, intramuskularno, intramedularno, intraventikularno, intraepiduralno, intraarterialno, intravaskularno, intraartikularno, intrasinovijano, intrasternalno, intratekalno, intrahepatično, intraspinalno, intratumoralno, intrakranialno, enteralno, intrapulmonarno, transmukozno, intrauteralno, sublingvalno ili lokalno na mestima zapaljenja ili rasta tumora korišćenjem standardnih postupaka. Alternativno, antitela ili njihovi fragmenti ili kompozicije koje sadrže iste, mogu biti davane subjektu na načine koji uključuju oralni, nazalni, oftalmičan, rektalni ili topikalni. Najtipičniji način davanja proteinskog leka je intravaskularni, subkutanozni ili intramuskularni, mada i drugi načini mogu biti efikasni. U nekim izvođenjima, antitela su davana kao kompozicija sa odloženim oslobađanjem ili uređaj, kao što je Mediapad™ uređaj. Proteinski lek može biti takođe davan preko respiratornog trakta, na primer, korišćenjem uređaja za inhalaciju suvog praha, nebulizer ili inhalator sa odmeravanjem doza.

U nekim izvođnjima, antitela, ili njihovi fragmenti mogu biti davani subjektu sa odloženim oslobađanjem, takvim načinom kao što su depo injekcije erodiblnih implanta direktno primenjenih u toku operacije ili implantacijom infuzine pumpe ili biokompatibilnih implanta sa odloženim oslobađanjem u subjektu. Alternativno, antitela ili njihovi fragmenti, mogu biti davani subjektu pomoću injektibilnih depoa, kao što je korišćenje injektibilnog depoa od 1-, 3- ili 6-meseci ili biodegradabilnih materijala i postupaka ili primenom na kožu subjekta transdermalnog flastera koji sadrži antitelo, derivate antitela ili farmaceutske kompozicije i kontaktom flastera sa kožom subjekta, generalno u toku 1 do 5 sati po flasteru.

Kompozicije mogu opciono biti davane u kombinaciji sa drugim sredstvima koji su bar delom efiksana u lečenju imunih poremećaja. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija dalje sadrži imunosupresivno ili imunomodulatorno jedinjenje. Na primer, takvo imunosupresivno ili imunomodulatorno jedinjenje može biti jedno od sledećih: sredstvo koje prekida kostimulatorno signaliziranje T ćelija preko CD28; sredstvo koje sprečava kalcineurinsko signaliziranje, koritkosteroid, anti-proliferativno sredstvo i antitelo koje specifično veže se za protein koji je eksprimovan na površini imunih ćelija uključujući, ali bez ograničenja CD45, CD2, IL2R, CD4, CD8 i RANK FcR, B7, CTLA4, TNF, LTp I VLA-4. Pored toga, u nekim izvođenjima, imunosupresivno ili imunomodulatorsko jedinjenje je takrolimus, sirolimus, mikofenolat mofetil, mizorubin, deoksispergualin, natrijum brekuinar, leflunomid, rapamicin ili azaspiran.

Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje kitove koji se sastoji od bilo kog od ovde opisanih antitela ili njegovih fragmenata. Kit može da uključuje, na primer, sud, paket ili držač zajedno sa nalepnicama i uputstvom za davanje ili upotrebu.

Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje postupak za lečenje ili sprečavanje bolesti ili poremećaja ljudi koji su u vezi sa CD154. U nekim izvođenjima, postupak se sastoji od davanja čoveku terapeutski ili profilaktički efikasne količine bilo kog od ovde opisanih antitela ili njihovih fragmenta ili kompozicije koje sadrže iste, takve daje bolest ili poremećaj kod ljudi koji je u vezi sa CD 154 ublažen ili sprečen. Za svrhe ovog pronalaska, 'davanje' znači bilo koji standardni postupak davanja antitela, fragmenata antitela ili kompozicija poznatih ljudima iz štuke i ne treba da je ograničen na ovde obezb edene primere.

U nekim izvođenjima, kod subjekta koji se leči će prethodno biti dijagnozirana bolest ili stanje pogodno za ovde opisana lečenja. Prema tome, kod takvih subjekta je bila dijagnozirana potreba za lečenjem. Alternativno, lečenje može biti namenjeno za lečenje odgovarajućih bolesti ili stanja ali simultano se takođe lcči drugo nedijagnozirano stanje.

Lečenje subjekta koji pati od bolesti ili poremećaja može biti praćeno korišćenjem standardnih postupaka. Neki postupci zahtevaju određivanje osnovne vrednosti, na primer, nivoa ili profila antitela kod subjekta, pre davanja doze sredstva i njegovog poređenja sa vrednošću profila ili nivoa posle lečenja. Značajan porast, na primer, veći od tipične granice eksperimentalne greške u ponovljenim merenjima istog uzorka, izražen je kao jedna standardna devijacija iz srednje vrednosti takvog merenja u vrednosti nivoa ili profila signala ishoda pozitivnog lečenja (tj. daje davanje sredstva postiglo željeni odgovor). Ukoliko se vrednost imunog odgovora nije značajno promenila ili smanjila, ukazano je na negativne ishode lečenja.

U drugim izvođenjima, kontrolna vrednost kao što je srednja vrednost i standardna devijacija, nivoa ili profila su određene za kontrolnu populaciju. Tipično pojedinci u kontrolnoj populaciji nisu ranije primili tretman. Izmerene vrednosti nivoa ili profila u subjektu posle davanja terapeutskog sredstva su zatim upoređivane sa kontrolnom vrednošću. Značajan porast u odnosu na kontrolnu vrednost, veći od jedne standardne devijacije srednje vrednosti, signalizira pozitivan ili dovoljan ishod lečenja. Nedostatak značajnog porasta ili pad signalizira negativan ili nedovoljan ishod lečenja. Davanje terapeutika je generalno nastavljeno dok se nivo relativno povećava u odnosu na kontrolnu vrednost. Kao ranije, postizanje platoa u odnosu na kontrolnu vrednost je indikator da davanje može biti diskontinualno ili smanjena doza i/ili frekfenca.

U drugim izvođenjima, kontrolna vrednost nivoa ili profila, kao što je srednja vrednost i standardna devijacija, je određena iz kontrolne populacije pojedinaca koji su podvrgnuti lečenju sa terapeutskim sredstvom i čiji nivoi ili profili su dali plato kao odgovor na lečenje. Izmerene vrednosti nivoa ili profila kod subjekta su poređene sa kontrolnim vrednostima. Ukoliko nivo merenja kod subjekta nije značajno različit, kao što je više od jedne standardne devijacije, od kontrolne vrednosti, tretiranje može biti diskontinualno. Ukoliko je nivo kod subjekta značajno ispod kontrolne vrednosti, dozvoljeno je kontinuirano davanje sredstva. Ukoliko nivo kod subjekta nastavlja ispod kontrolne vrednosti, može dovesti do promene u lečenju.

U drugim izvođenjima, subjekat koji se sada ne leči, nego je podvrgnut ranijoj turi lečenja, kontrolisan je na nivoe ili profile antitela da bi se odredilo da lije potrebno produžavanje lečenja. Izmereni nivo ili profil kod subjekta može biti poređen sa prethodno postignutom vrednošću kod subjekta posle ranijeg pravca lečenja. Značajan pad u odnosu na ranija merenja, veći od tipičnih granica greške u ponovljenim merenjima istog uzorka je indikacija da lečenje može biti nastavljeno. Alternativno, izmerena vrednost kod subjekta može biti poređena sa kontrolnom vrednošću (srednja vrednost plus standardna devijacija) određenom kod populacije subjekata podvrnute kuri lečenja. Alternativno, merena vrednost kod subjekta može biti poređena sa kontrolnom vrednošću kod populacije profilaktički lečenih subjekata koji ostaju bez simptoma bolesti ili populacije terapeutski lečenih subjekata koji pokazuju ublažavanje karakteristika bolesti. U svim ovim slučajevima, značajni pad u odnosu na kontrolni nivo, veći od standardne devijacije je indikator da kod subjekta treba nastaviti lečenje.

Profil antitela koji prati davanje tipično pokazuje momentalni maksimum u koncentraciji antitela praćenih eksponencijalnim padom. Bez daljeg doziranja, pad se približava nivoima pre lečenja u okviru perioda u danima ili mesecima zavisno od poluživota datog antitela. Na primer polu-život nekih humanih antitela je reda 20 dana.

U nekim postupcima, osnovna linija merenja antitela za dati antigen u subjektu je učinjena pre davanja, drugo merenje je učinjeno odmah posle određivanja maksimalnog nivoa antitela i jedno ili više daljih merenja su učinjeni u intervalima da bi se pratio pad nivoa antitela. Kada je nivo antitela pao na osnovnu liniju ili prethodno određeni procenat maksimuma manje osnovna linija, dalje je davano 50%, 25% ili 10% doze antitela. U nekim izvođenjima, maksimum ili sledeći mereni nivoi umanjeni za pozadivnu su poređeni sa referentnim nivoima prethodno određenim da čine korisan profilaktički ili terapeutski režim lečenja kod drugih subjekata. Ukoliko je mereni nivo antitela zanačajno manji nego referentni nivo, manji od srednje vrednosti manje jedna standardna devijacija referentne vrednosti u populaciji subjekata koja ima korist od lečenja, ukazano je na davanje dodatne doze antitela.

Dodatna izvođenja uključuju praćenje, u toku trajanja lečenja, bilo kog fiziološki simptoma koji se prepoznaje u oblasti tehnike, fizičkog ili mentalnog simptoma, a rutinski se oslanja na istraživače ili lekare koji dijagnoziraju ili prate poremećaje.

U nekim izvođenjima, ovde opisana antitela ili njihovi fragmenti ili farmaceutske kompozicije koje sadrže iste, su sposobni za inhibiciju imunog odgovora kod subjekta. Antitela, derivati antitela ili farmaceutske kompozicije su davane subjektu u efikasnoj inhibirajućoj količini. 'Efikasna inhibirajuća količina' antitela, derivata antitela, kao što su fragmenti koji vezuju CD154 ili farmaceutska kompozicija je bilo koja količina koja je efikasna u inhibiranju CD154-CD40 interakcije kod subjekta kome se daje. Postupci određivanja 'inhibirajuće količine' su dobro poznati ljudima iz struke i zavise od faktora uključujući, ali bez ograničenja na tip uključenog subjekta, veličinu subjekta i davano terapeutsko sredstvo.

U određenom izvođenju, anti-CD154 antitelo, derivat antitela ili farmaceutska kompozicija se sastoje od antitela ili derivata antitela sposobnih za vezivanje CD 154 molekula. U drugim izvođenjima, anti-CD154 antitelo, derivati antitela ili farmaceutska kompozicija koja sadrži antitelo ili njegove derivate je sposobna da inhibira imuni odgovor inhibiranjem CD154-CD40 interakcije.

U nekim izvođenjima, anti-CD154 antitelo, derivat antitela ili farmaceutska kompozicija koja sadrži antitelo ili derivat antitela je sposobna da inhibira zapaljenje. Za svrhe ovog pronalaska, inflamatorni odgovor je karakterisan crvenilom, oticanjem, toplotom i bolom, posledicama kapilarne dilatacije sa edemom i migracije fagocitnih leukocita. Neki primeri inflamatornog odgovora uključuju, ali bez ograničenja artritis, kontaktni dermatitis, hiper-IgE sindrom, bolest zapaljenja creva, alergijsku astmu i idiopatsku inflamatornu bolest. Neki primeri artritisa uključuju, ali bez ograničenja, reumatoidni artritis, nereumatoidni inflamatorni artritis, artritis koji je u vezi sa Lyme-skom bolešću i inflamatorni osteoartritis. Neki primeri idiopatske infiamatorne bolesti uključuju, ali bez ograničenja psorijazu i sitemski eritemski lupus. Dodatne bolesti, poremećaji i stanja koja mogu biti tretirana korišćenjem ovde opisanih jedinjenja i/ili kompozicija uključuju, ali bez ograničenja, aterosklerozu, Miasteniju gravis, Graves-ovu bolest, idiopatsku trombocitopeničnu purpuru, hemolitičku anemiju, šećernu bolest, Crohn-ovu bolest, multiple sklerozu i autoimunu bolest izazvanu lekovima, kao što je lekovima izazvan lupus.

U nekim izvođenjima, jedinjenja i kompozicije mogu biti korišćene da inhibiraju odbacivanje transpantiranog organa subjekta kao što je na primer, transplantirano srce, bubreg, jetra, koža, ćelije ostrvaca pankreasa ili koštana srž. U drugim izvođenjima, jedinjenja i kompozicije mogu biti korišćene da inhibiraju bolest neprihvatanja grafta, alergijski odgovor kao što je visoka groznica ili alergija na penicilin ili druge lekove, autoimuni odgovor kod subjekta koji pati od autoimunog odgovora koji potiče od infektivne bolesti ili inhibicione fibroze kod subjekta. Primeri fibroze uključuju, ali bez ograničenja plućnu fibrozu ili fibrotičku bolest. Primeri plućne fibroze uključuju, ali bez ograničennja plućnu fibrozu koja je sekundarna respiratornom distres sindromu odraslih, plućnu fibrozu izazavanu lekovima, idiopatsku plućnu fibrozu i hipersenzitivni pneumonitis. Primeri fibrotičkih bolesti uključuju, ali bez ograničenja, hepatitis-C, hepatitis-B, cirozu, sekundarnu ciroza jetre usled toksičnog napada, sekundarna ciroza jetre usled lekova, sekundarna ciroza jetre usled virusne infekcije i sekundarna ciroza jetre usled autoimune bolesti.

U nekim izvođenjima, jedinjenja i kompozicije mogu inhibirati autoimuni odgovor kod subjekta koji pati od autoimunog odgovora koji potiče od na primer, Reiter-ovog sindroma, spondiloartritisa, Lyme-ske bolesti, FflV infekcije, sifilisa ili tuberkuloze.

U nekim izvođenjima, jedinjenja i kompozicije mogu inhibirati gastrointestinalnu bolest kao što je na primer ezofagusna nepokretnost, bolest zapaljena creva i skleroderma. Alternativno, jedinjenja i kompozicije mogu inhibirati vaskularnu bolest kao što su na primer, aterosklerotske i reperfuzine povrede.

U nekim izvođenjima, jedinjenja i kompozicije mogu inhibirati proliferaciju tumora T ćelija kod subjekta koji pati od kancera T ćelija kao što je na primer, leukemija ili limfoma T ćelija. Alternativno, jedinjenja i kompozicije mogu inhibirati virusne infekcije T ćelija subjekta HTLV I virusa.

U nekim izvođenjima, jedinjenja i kompozicije mogu biti korišćene za slikanje ćelija tumora ili neoplastičnih ćelija kod subjekta koji eksprimuje protein koji se specifično prepoznaje od strane hu5c8. Jedan postupak za slikanje ćelija tumora ili neoplastičnih ćelija kod subjekta obuhvata: davanje subjektu efiksane količine antitela, ili njegovog fragmenta ili kompozicije koja sadrži iste, pod uslovima koji dozvoljavaju obrazovanje kompleksa između antitela ili fragmenta antitela i proteina na površini ćelija tumora ili neoplastičnih ćelija i slikanje kompleksa antitelo/protein ili obrazovanog fragment antitelo/kompleksa, na taj način slikanja bilo koje ćelije tumora ili neoplastičnih ćelija kod subjekta.

U nekim izvođenjima, jedinjenja i kompozicije mogu biti korišćene da detektuju prisustvo ćelija tumora ili neoplastičnih ćelija kod subjekta koji eksprimuje protein koga specifično prepoznaje hu5c8. Jedan postupak za detekciju prisutva ćelija tumora ili neoplastičnih ćelija kod subjekta sadrži: davanje subjektu efiksane količine antitela ili fragmenta antitela ili kompozicije koja sadrži isti, pod uslovima koji dozvoljavaju obrazovanje kompleksa između antitela ili fragmenta antitela i proteina, čišćenja ne vezanog sredstva za slikanje iz subjekta i detektovanja prisustva bilo kog obrazovanog kompleksa antitelo/protein ili fragment antitela/kompleksa, a prisustvo takvog kompleksa ukazije na prisustvo ćelija tumora ili neoplastičnih ćelija kod subjekta.

Antitela ili njihovi fragmenti i kompozicije koje sadrže iste, mogu biti davani kao jedna doza za izvesne indikacije, kao što je sprečavanje imunog odgovora na antigen kome je subjekt izložen kratko vreme, kao što je egzogeni antigen davan na sam dan tretiranja. Primeri takve terapije bi uključivali zajedničko davanje antitela ili derivata antitela prema pronalasku zajedno sa terapeutskim sredstvom, na primer antigenim farmaceutikom, alergijskim ili krvnim proizvodom ili vektorom genske terapije. U indikacijama gde je antigen hronično prisutan, kao što je nekontrolisana imuna reakcija na transplantovano tkivo ili hronično davanje antigenih farmaceutika, antitela, derivati antitela ili farmaceutske kompozicija prema pronalasku su davane u intervalima u toku dugačkog vremenskog perioda kao medicinski indikovana, u opsegu od dana ili nedelja do kraja života subjekta.

U nekim izvođenjima, subjekti koji mogu biti tretirani gore opisanim postupcima su životinje, kao što je sisar, uključujući, ali bez ograničenja, ljude, nehumane primate, glodare (uključujući pacove, miševe, hrčkove i zamorce) kravu, konja, ovcu, kozu, svinju, psa i mačku. U mnogo slučajeva, sisar je čovek.

Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu bilo kog od ovde opisanih peptida ili njihovih fragmenata ili antitela ili njihovih fragmenata, za tretiranje humanih bolesti ili poremećaja u vezi sa njima CD154.

Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu bilo kog od ovde opisanih peptida ili njihovih fragmenta ili antitela ili njihovih fragmenata u proizvodnji leka za lečenje humane bolesti ili poremećaja koji je u vezi sa CD 154.

Ovde opisana izvođenja mogu biti bolje shvaćena na osnovu primera koji slede. Međutim, ljudi iz štuke će lako oceniti da specifični postupci i diskutovani rezultati su samo za svrhu ilustracije pronalaska da bi ga potpunije opisali u izvođenjima pronalaska koja zatim slede.

Kroz prijavu, u zagradama se pozivalo na različite publikacije i reference. Opis ovih publikacija i referenci u celini je ovde uključen pozivanjem na njih da bi se potpunije opisalo stanje tehnike na koje se ovaj pronalazak odnosi. Materijali, postupci i primeri su samo za svhre ilustracije i nemaju nameru da ga ograniče.

Standardni referentni radovi koji iznose opšte principe rekombinantne DNK tehnologije poznate ljudima iz struke uključuju Ausubel et al., Current Protocols In Molecular Biologv, John Wiley & Sons, New York (1988 i Supplements to 2001); Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Plainview, New York

(1989); Kaufman et al., Eds., Handbook of Molecular And Cellular Methods In Biology And Medicine, CRC Press, Boca Raton (1995); McPherson, Ed., Directed Mutagenesis: A Partical Approach, IRL Press, Oxford (1991).

Standardni referntni radovi koji iznose opšte principe imunologije poznate ljudima iz struke uključuju: Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, 2nd., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1999); i Roitt et al., Immunology, 3d Ed., Mosby-Year Book Europe Limited, London (1993). Standardni referentni radovi koji iznose opšte principe medicinske fiziologije i farmakologije poznati ljudima iz struke uključuju: Fauci et al., Eds., Harrison's Principles Of Internal Medicine, 14th Ed., McGravv-Hill Companies, Inc. (1998).

Primeri

U primerima, ukoliko nije drugačije navedeno korišćeni su sledeći materijali i postupci. Sledeći primeri prikazuju postupke i proizvode prema prikazanom pronalasku. Pogodne modifikacije i adaptacije opisanih stanja i parametara koji se susreću u molekularnoj biologiji i koji su očigledni za ljude iz struke su u okviru suštine i obima prikazanog pronalaska.

Generalno, ukoliko nije drugačije ukazano, u praksi prikazanog pronalaska koriste se konvencionalne tehnike hernije, molekularne biologije, rekombinantne DNK tehnologije, imunologije (naročito,na primer,tehnologije antitela) i standardnih tehnika elektroforeze. Videti,na primer,Sambrook, Fritsch and Maniatis, Molecular Cloning: Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989); Antibody Engineering Protocols (Methods in

Molecular Biologv), 510, Paul, S., Humana Pr (1996); Antibody Engineering: A Practical Approach Series, 169), McCafferty, Ed. Irl Pr

(1996); Antibodies: A Laboratory Manual, Harlowet al,C.S.H.L. Press, Pub. (1999); i Current Protocols in Molecular Biologv, eds. Ausubelet. al. JohnWiley & Sons (1992).

Primer 1: Planiranje antitela

Da bi se dobila optimizirana antitela (ili njihovi fragmenti koji se vezuju za antigen) korišćeni su ovde opisani postupci, mada i drugi postupci poznati ljudima iz struke takođe mogu bez ograničenja biti korišćeni. Na osnovu kompijuterskih analiza, mogu biti identifikovani položaji u okviru bilo kog datog antitela gde postoji razlika (što je veća razlika, značajnija je) između rasporeda naelektrisanja u optimiziranom kompleksu antitelo-antigen i onog u originalnom kompleksu antitelo-antigen. Takve razlike u rasporedu naelektirsanja su takođe u vezi sa izmenama slobodne energije vezivanja antitela kada se vežu za antigen u rastvaraču. Amino kiselinski ostatak u takvom položaju zatim može biti izmenjen tako da elektrostatičke sile u originalnom antitelu su usmerenije (ili u alternativnim izvođenjima, razmaknutije) onima u optimiziranom antitelu, i na taj način se modulira slobodna energija vezivanja antitela kada se veže za antigen u rastvaraču. Izmene u antitelu su uvedene prema skupu odvojenih kriterijuma ili ovde opisanih pravila, a kao što je opisano u međunarodnoj objavi pod serijskim br. PCT/US04/24200, koji je ovde uključen kao referenca u svojoj celovitosti.

1. Pravila za modifikovanje antitela sa poboljšanom funkcijom

Na sledeći način su primenjena pravila za modifikovanje anitela. Da bi se modulirao afinitet antitela za vezivanje antigena, na primer, da bi se poboljšalo ili ponovo uspostavilo takvo vezivanje, prvo je nabavljena osnovna sekvenca i/ili strukturni podaci. Zatim su primenjene tehnike optimizacije elektrostatičkog naelektirsanja u cilju sugerisanja mutanta sa poboljšanim afinitetom. Tipično, optimizacija elektrostatičkog naelektisanja je prvo korišćena da odredi položaj(e) ostatka(aka) CDR koji su sub-optimalni za vezivanje (Lee et al., J. Chem. Phys., 1997, 106, 8681-8690; Kangas et al. J. Chem. Phys., 1998, 109, 7522-7545). Zatim, jedna ili više CDR mutacja (tj. modifikacija) su podvrgnute daljim računskim analizama. Na osnovu ovih izračunavanja, zatim je određen afinitet vezivanja za podset modifikovanih antitela koja imaju jednu ili više modifikacija prema pravilima pronalaska.

Korišćenjem modela elektrostatičkog kontinuma, optimizacija elektrostatičkog naelektrisanja je izvedena na svakoj strani lanca amino kiselina u CDR-ima antitela. Optimizacija naelektrisanja daje naelektrisanja na centrima atoma, ali ne daje uvek stvarnu(e) mutaciju(e). Prema tome, runda optimizacije naelektrisanja je izvedena sa različitim ograničenjima nametnutim da predstavljaju karakteristike prirodnog bočnog lanca u položajima od interesa. Na primer, optimizacija je izvedena za neto naelektrisane bočnog lanca od -1, 0 i +1 sa dodatnim ograničenjima da nijedno naelektrisanje atoma ne prevazilazi određenu vrednost, na primer, 0.85 jedinica naelektrisanja elektrona. Položaji amino kiselina u bočnom lancu koji su kandidati i modifikacije ostataka u ovim položajima, su zatim određene na osnovu potencijalnog dobitka u slobodnoj energiji elektrostatičkog vezivanja primećenoj u optimizaciji.

Razlika u slobodnoj energiji vezivanja (u kcal/mol) polazeći od prirodnog ostatka do komplentno nenaelektrisanog bočnog lanca izostera, su izračunavane za ostatak sa istim oblikom ali bez naelektrisanja ili delimičnog naelektrisanja na atomima. Negativni brojevi ukazuju na predviđeni porast afiniteta vezivanja. Optimalni raspored naelektrisanja u kome neto naelektrisanje bočnog lanca je +1, 0 ili -1 je korišćeno da se izračuna razlika u slobodnoj energiji vezivanja.

U tim slučajevima u kojima je razlika u slobonoj energiji vezivanja povoljna (AG<-0.25 kcal/mol) i u vezi sa transformacijom od prirodnog ostatka do potpuno nenaelektrosanog bočnog lanca izostera, kao što je ostatak sa istim oblikom ali bez naelektrisanja ili delimičnog naelektrisanja na atomima, izabrane su modifikacije iz seta amino kiselina sa nepolarnim bočnim lancima, na primer od Ala, Cys, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val.

Gde je dobijena razlika u slobodnoj energiji sa optimalnim rasporedom naelektrisanja u bočnom lancu i neto naelektrisanjem bočnog lanca od -1 povoljna (AG< -0.25 kcal/mol), izabrane su modifikacije iz seta amino kiselina sa negativno naelektrisanim bočnim lancom, na primer od Asp, Glu.

Slično, gde je dobijena razlika u slobodnoj energiji vezivanja sa optimalnim rasporedom naelektirsanja u bočnom lancu i neto naelektirsanjem bočnog lanca od +1 povoljna (AG<-0.25 kcal/mol), izabrane su modifikacije iz seta amino kiselina sa pozitivno naelektrisanim bočnim lancima, na primer Arg, His, Lys.

Na kraju, u onim slučajevima gde je razlika koja se može dobiti u slobodnoj energiji vezivanja sa optimalnim rasporedom naelektrisanja u bočnom lancu i neto naelektrisanjem bočnog lanca 0 povoljna (AG<-0.25 kcal/mol), izabrane su modifikacije iz seta amino kiselina sa nenaelektrisanim bočnim lancima, na primer, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, a kojima su dodati i Cys, Gly, Met i Phe.

Kao što je ovde opisano, planirana modifikovana antitela su izgrađenain silicoi energija vezivanja je preračunavana. Modifikovani bočni lanci su izgrađeni pripremanjem dvostranog snimanja rotamera u CHARMM, korišćenjem inkrementa ugla od 60 stepeni da bi se odredio najpoželjniji položaj za svaki bočni lanac. Energije vezivanja su zatim izračunate za komplekse prirodnog tipa (matične) i mutante (modifikovane), korišćenjem Poisson-Boltzmann-ove elektrostatičke energije i dodatnih uslova za van der Waals-ovu energiju i površine 'zakopane' zone.

Kada je to potrebno, ponovo su procenjivani rezultati ovih izračunavanja kompijuterskih modifikacija, na primer, posle sledećeg ponavljanja postupka iliin silicoili saznanjem o dodatnim eksperimentalnim strukturno/funkcionalnim podacima.

Pravila dozvoljavaju da budu postavljena nekoliko predviđanja, koja mogu biti kategorizovana kao što sledi: 1) modifikacije na dodirnoj površini interakcije koje uključuju ostatke na antitelu koji postaju delimično 'zakopani' posle vezivanja (interakcije su poboljšane stvaranjem vodoničnih veza sa antigenom); 2) modifikacije polarnih ostataka na antitelu koje postaju 'zakopane' posle vezivanja dovodi do desolvatacije, ali ne dovodi do bilo koje direktne elektrostatičke interakcija sa antigenom (poboljšanja su uglavnom napravljena modifikovanjem hidrofobnih ostataka sa sličnim oblikom onima ostatku prirodnog tipa ili dodavanjem ostatka koji može učiniti povoljnim elektrosatatičke interakcije); i 3) modifikacije ostataka na površini antitela koje su u regionima nekomplementarnih potencijala. Ove modifikacije se veruje da poboljšavaju elektrostatičke interakcije dugog dometa između antitela i antigena bez uznemiravanja interakcija pri pakovanju na dodirnoj površini vezivanja.

Prvi tip modifikacije je određen pregledom osnovnih fizičkih/hemijskih razmatranja, jer ovi ostaci suštinski prave vodonične veze sa nezasićenim vodoničnim partnerima antigena. Suprotno drugim postupcima, pravila pronalaska omogućavaju iznenađujuće modifikacije ostataka u kojima je dozvoljeno da cena desolvatacije bude važnija od energije korisne interakcije.

Drugi tip modifikacije prestavlja još jedan set modifikacija, jer stečena energija je primarno rezultat eliminacije nepoželjne desolvatacije dok se održavaju nepolarne interakcije.

Treći tip modifikacija se tiče interakcija dugog dometa koji pokazuju potencijal za značajan dobitak u afinitetu. Ovi tipovi modifikacija su naročito od interesa jer oni ne ostvaruju direktan kontakt sa antigenom i prema tome, predstavljaju manje uznemiravanje u delikatnim interakcijama na dodirnoj površini antitelo-antigen.

Prema tome, kada su određene željene hernije bočnih lanaca kandidata za položaj(e) amino kiseline(a) prema pravilima, položaj(i) ostataka su zatim modifikovani ili menjani, na primer, supstitucijom, umetanjem ili brisanjem kao što je ovde ranije opisano.

Dodatno gornjim pravilima modifikacije antitela, primećeno je da izvesna određivanja, na primer, efekti rastvarača mogu biti faktor u inicijalnim (i sledećim) izračunavanjima optimalnog rasporeda naelektrisanja.

2. Dobijanje antitela ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen

Postupci prema pronalasku koji su ciljani prilikom stvaranja antitela koje se ne javlja u prirodi (ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen), mogu, ali ne neophodno, početi dobij anj em antitela. Na antitelo se može ovde pozivati kao na 'matično' antitelo ili ponekad 'prvo' antitelo i može biti korišćeno da bi se dobila informacija koja će omogućiti da se modifikuje ili menja jedna ili više ostataka amino kiseline ili u okviru tog antitela (kao što je unutar matičnog antitela) ili u okviru modifikovanog ili izmenjenog antitela koje ima sekvencu koja je slična ili koja sadrži delove sekvence matičnog antitela. Kao što je ovde opisano, na primer, jedan ili više CDRs (ili njegovih delova) matičnog antitela su zamenjeni sa odgovarajućih CDR(s) modifikovanog antitela standardnim tehnikama genetskog inženjeringa da bi se upotpunio takvozvani CDR graft ili transplant. Prema tome, postupak počinje sa monoklonalnim ili poliklonalnim antitelom sisara (na primer, mišiji ili od primata), himernim, CDR-kalemljenim, humanizovanim ili humanim antitelom.

Matična antitela su dobijena iz izvora poznatih u tehnici ili su dobijena prema tehnologijama poznatim u tehnici. Na primer, matično antitelo je bilo CDR-kalemljeno ili humanizovano antitelo koje ima CDR regione koji potiču od drugih izvora ili vrsta na primer, mišiji.

Mišije antitelo ili bilo koje od modifikovanih antitela mogu takođe biti u formatu monoklonalng antitela. Postupci za proizvodnju monoklonalnih antitela su poznati u tehnici( vidi,na primer Kohler and Milstein, Nature, 1975, 256, 495-497) kao i tehnike za stabilno uvođenje DNK koja šifruje imunoglobulin u ćelijama mijeloma( videti,na primer, Oi et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1983, 80, 825-829; Neuberger, EMBO J., 1983, 2, 1373-1378; i Ochi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1983, 80, 6351-6355). Ove tehnike, koje uključujuin vitromutageneze i DNK transfekciju, dozvoljene su za konstrukciju rekombinantnih imunoglobulina; ove tehnike mogu biti korišćene da proizvedu matično i modifikovano antitelo u postupcima prema pronalasku ili da proizvedu modifikovana antitela koja su dobijena ovim postupcima. Alternativno, matična antitela mogu biti dobijena od komercijalnih dobavljača. Fragmenti antitela (scFvs i Fabs) mogu takođe biti proizvedeni izE. Coli(proizvodni postupci i ćelijski domaćini su dole dalje opisani).

Matična antitela ili bilo koje modifikovano antitelo prema pronalasku može biti antitelo IgA, IgD, IgE, IgG ili IgM klase.

Kao stoje gore primećeno, postupci prema pronalasku mogu biti primenjeni na antitela koja su više od samo tetramernih (na primer, antitela koja imaju strukturu imunoglobulina G klase (IgG)). Na primer, postupci modifikovanja antitela može biti izvedena takođe sa fragmentima koji se vezuju za antigen. Fragmenti mogu biti rekombinantno proizvedeni i planirani, sintetizovani ili proizvedeni cepanjem antitela sa proteolitičkim enzimima. Na primer, fragment može biti Fab fragment; cepanjem sa papainom, antitelo se čepa na regione, pre disulfidne veze unutar lanca (kao što je VH-VH), koja spaja dva teška lanca. Ovo dovodi do obrazovanja dva identična fragmenta koji sadrže laki lanac i VHi CH1 domene teškog lanca. Alternativno, fragment može biti F(ab')2fragment. Ovi fragmenti mogu biti stvoreni cepanjem sa pepsinom, koji čepa težak lanac posle disulfidne veze unutar lanca i dovodi do fragmenta koji sadrži oba mesta vezivanja antigena. Još jedna alternativa je upotreba 'jednolančanog' antitela. Jednolančani Fv (scFv) fragmenti mogu biti konstruisani na različite načine. Na primer, C-kraj VHmože biti vezan za N-kraj VL. Tipično, linker (na primer, (GGGGS)4) je smešten između VHi VL. Međutim, redosled u kome lanci mogu biti povezani može biti obrnut i mogu biti uključeni obeleživači (na primer, Myc-, His- ili FLAG-obeleživači) koje olakšavaju detekciju ili prečišćavanje (obeleživači kao ovi mogu biti dodati bilo kom antitelu ili fragmentu antitela prema pronalasku; njihova upotreba nije ograničena na scFv). Prema tome i prema dole iznetom, korišćena antitela u ovde opisanim postupcima ili dobijena ovim postupcima mogu biti dimeri teških lanaca ili dimeri lakih lanaca. Dalje, mogu biti korišćeni antitela lakog ili teškog lanca, ili njihovi delovi, na primer, antitela sa jednim domenom (DAb).

S obzirom da postupci prema pronalasku mogu biti učestali, matično antitelo možda neće biti antitelo koje se javlja u prirodi. S obzirom da postupak modifikovanja antitela može biti ponovljen onoliko puta koliko je potrebno, polazno antitelo (ili njegov fragment koji vezuje antitelo) može biti u celini nehumano ili antitelo koje sadrži humane FRs i nehumane (na primer, mišije) CDRs. To jest, 'matično' antitelo može biti CDR kalemljeno antitelo koje je predmet postupka prema pronalasku u cilju poboljšanja afiniteta antitela, kao što je, afinitet razvijenog antitela. Kao što je gore primećeno, afinitet može samo biti poboljšan do stepena koji je oko istog (ili ne značajnije niži) afiniteta humanog antitela koje se javlja u prirodi (FR-donor) za njegov antigen. Prema tome 'matično' anitelo može umesto toga biti antitelo stvoreno sa jednom ili više ranijih rundi modifikacija, uključujući antitelo koje sadrži sekvence više od jedne vrste (na primer, humani FRs i nehumani CDRs). Postupaci prema pronalasku uključuju upotrebu 'matičnog' antitela koje uklučuje jedan ili više CDRs iz nehumanih (na primer, mišij ih) antitela i FRs humanih antitela. Alternativno, matična antitela mogu biti kompletno humana.

Naravno gde je struktura dostupna, može se početi kompijuterska analiza sa tom strukturom (pre nego njeno ponovo kreiranje).

3. Postupak prema pronalasku karakterisan sa strukturnim podacima

antitelo- antigen

Poznato je da se proteini savijaju u trodimenzionalnu strukturu koja je diktirana sekvencom njenih amino kiselina i rastvaračem u kome je dati protein (ili kompleks koji sadrži protein). Trodimenzionalna struktura proteina utiče na njenu biološku aktivnost i stabilnost i ta struktura može biti određena ili prethodno predviđena na brojne načine. Generalno, empirijski postupci koriste fizičke i biohemijske analize. Alternativno tercijarna struktura može biti predviđena korišćenjem modela izgradnje trodimenzionalane strukture jednog ili više homologih proteina (ili kompleksa proteina) koji imaju poznatu trodimenzionalnu strukturu. Kristalografija X-zraka je možda najbolji poznati način određivanja proteinske strukture (prema tome, izraz 'kristalna struktura' može biti korišćen na mestu izraza 'struktura'), ali procene mogu takođe biti napravljene korišćenjem cirkularnog dihroizma, rasipanja svetlosti ili merenja absorpcije i emisije energije zračenja. Druge korisne tehnike uključuju neutronsku difrakciju i nuklearnu magnetnu rezonancu (NMR). Svi ovi postupci su poznati ljudima iz struke i dobro su opisani u standardnim udžbenicima( videti,na primer,Physical Chemistry,4th Ed., W.J. Moore, Prentiss-Hall, NJ., 1972 iliPhysical Biochemistry,K.E. Van Holde, Prentiss-Hall, N.J., 1971) i brojnim publikacijama. Bilo koja od ovih tehnika može biti izvedena da odredi strukturu antitela ili kompleksa koji sadrži antitelo-antigen, koji može biti tada analiziran prema postupcima prikazanog pronalaska i na primer, korišćeni da informišu jedan ili više stupnjeva postupka prema pronalasku.

Slično, ovi i slični postupci mogu biti korišćeni da se dobiju strukture antigena vezanog za fragment antitela, uključujući fragment koji se sastoji od, na primer, jednolančanog antitela, fragment Fab i slično. Postupci za obrazovanje kristala antitela, fragmenta antitela ili kompleksa scFv-antigena su zabeleženi, na primer, van Elsen et al. (proc. Natl. Sci. USA, 1999, 96, 13679-13984, koji je izrično uključen ovde referencom).

4. Računske analize

Onovne računske formule korišćene u izvođenju postupaka prema pronalasku su obezbeđene u, na primer, US patentu br. 6,230,102, čiji je sadržaj ovde uključen kao referenca u svojoj celovitosti.

Kao što je gore zabeleženo, antitela su menjana (ili 'modifikovana') prema rezultatima računskih analiza elektrostatskih sila između antitela i antigena za koje se veže, poželjno, saglasno sa odvojenim kriterijumom ili pravilima ovde opisanog pronalaska. Računske analize omogućavaju da se predvidi optimalan raspred naelektrisanja u okviru antitela i skup više polova je jedan način da se predstavi raspored naelektirsanja u kompijuterskom sistemu. Alternativno, raspored naelektrisanja može biti predstavljen skupom tačaka smeštenih u položajima atoma antitela. Jednom kada je raspored naelektrisanja određen (poželjno, optimalni raspored naelektrisanja), antitelo se može modifikovati da odgovara, ili još bolje odgovara tom rasporedu naelektrisanja.

Računska analiza može biti posredovana sa kompijuterski implemetiranim postupcima koji izvode izračunavanja kao što je opisano u US patentu br. 6,230,102. Kompijuterski program je ovde adaptiran da uzima u obzir stvarni kontekst vezivanja antigen-antitelo (drugačije od drugih postupaka, ovaj postupak pronalaska uzima u obzir, na primer, rastvarač, elektrostatičke interakcije dužeg dometa i dielektrični efekat u vezivanju između antitela i njihovih antigena u rastvaraču). Postupak je korišćen da identifikuje modifikacije strukture antitela koje će postići raspored naelektrisanja na 'matičnom' antitelu koje minimizira elektrostatički doprinos slobodnoj energiji vezivanja između matičnog antitela i njegovog antigena (u poređenju sa nemodifikovanim ('polaznim' ili 'matičnim') antitelom. Kao što je uobičajeno, kompijuterski sistem (ili uređaj(i)) koji obavljaju ovde opisane operacije (a u više detalja u US patentu br. 6,230,102) će uključivati izlazni uređaj koji pokazuje informacije korisniku (na primer, CRT ekran, LCD, printer, komunikacioni uređaj kao što je modem, audio izlaz i slično). Pored toga, instrukcije za izvođenje postupka, delom ili u celini, mogu biti savetovane uz pogodan medijum za upotrebu u elektronskom uređaju koji izvodi instrukcije. Prema tome, postupci prema pronalasku se mogu menjati prema vrlo sveobuhvatnom prilazu koji obuhvata softver (na primer, instrukcje koje čita kompijuter) i hardver (na primer, kompijuteri, roboti i čipovi). Kompijuterski implementirani postupci nisu ograničeni na odgovarajću kompijutersku platformu, naročito procesor ili visok nivo programskog jezika.

Korisni postupci su izneti, na primer, u US patentu br.6,230,102 i detaljnije izlaganje je obezbeđeno, na primer kod Lee i Tidor (J. Cb.em.Phys., 1997, 106, 8681-8690) od kojih su svi ekspresivno uključeni ovde kao referenca.

5. Postupci kompijuterskog projektovanja na osnovu strukture

Egzemplaran prilaz za poboljšanje afiniteta antitela prema njegovom antigenu je korišćenje postupaka kompijuterskog planiranja na osnovu strukture. Jedan takav postupak je poznat kao prepakivanje bočnog lanca korišćenjem algoritma eliminacije slepog kraja (videti na primer, Lasters et al., Protein Eng., 8, 815-22; Looger et al., J. Mol Biol., 307, 429-45; Dahivat et al., Protein Sci., 5, 895-903). U takvim izračunavanjima, ostatci antitela su računarski simultano mutirani u bilo koju od 20 amino kiselina koje se u prirodi javljaju i afinitet rezultujućih mutanata je procenjivan kompijuterski. Lista kompijuterski stvorenih mutanata može biti sortirana prema izračunatoj stabilnosti mutanta u cilju stvaranja liste varijanti koje će biti eksprimovane eksperimentalno. U izračunavanjima proteinske osnove dozvoljeno je veoma malo ili nimalo fleksibilnosti, koja osigurava da su predvićeni planirani mutanti stabilni sa datim CDR konformacijma. Prema tome, kompijuterska analiza omogućava da se predvide mutacije antitela koje će unaprediti afinitet prema njegovom antigenu.

6. Stvaranje antitela i njegovih fragmenata koji se vezuju za antigen

Selekcija, kloniranje i proizvodnja antitela, na primer, himernih, humanizovanih, monoklonalnih i jednolančanih anitela je dobro opisana u tehnici. Dodatno, humanizacija hu5c8 mAb je ranije bila opisana (videti, Lederman Set al,J. Exp Med. 1992 Apr 1 ;175(4): 1091-101 and Karpusas Metal,Structure (Camb). 2001 Apr 4;9(4):321-9, respektivno. Ovo antitelo je dostupno iz ATCC (PTA-4931). 5c8 anitelo je stabilno eksprimovano u ćelijama NS0 mijeloma i prečišćeno sa protenom A i gel filtracionom hromatografijom. SDS-PAGE i analitička gel filtraciona hromatografija pokazuju da protein obrazuje očekivani disulfidno povezani tetramer. Jednolančana antitla prema pronalasku su tipično eksprimovana uE. colii imuno prečišćena korišćenjem standardnih tehnika.

7. Dobijanja 5c8 Fab

5c8 Fab je eksprimovan sa bicistronskim plazmidom pBEF064. Prvi cistron sadrži 354 nukleotida 5c8 teškog lanca koji kodira 118 amino kiselina promenjivog regiona teškog lanca praćenih u okviru sa 306 nukleotida koji kodiraju prvih 102 amino kiseline konstantnog domena humanog IgGl i 18 nukleotida kodira 6 histidinskih obeleživača. Drugo ribozomsko ulazno mesto je smešteno 7 nukleotida posle kraja cistrona teškog lanca. Drugi cistron sadrži 333 nukleotida koji kodiraju 111 amino kiselina promenjivog regiona 5c8 lakog lanca u okviru sa 321 nukleotida koji kodiraju 107 amino kiselina konstantnog domena lakog lanca. Ekspresija je izvedenau E. Colii vođena je sa ara-BAD promoterom i teškim i lakim lancima usmerenim na periplazmatični prostor OmpA (teškog lanca) i PhoA (lakog lanca) periplazmatičnih lokalizacionih signala. Periplazmatični lokalizacioni signali su cepani iz proteina u toku periplazmatičnog uklanjanja.

8. Testovi vezivanja

Testovi vezivanja su tipično izvedeni korišćenjem KinExA™ kita. Test je izveden propuštanjem razblaženog rastvora antitela (ili fragmenta koji se veže za antigen) preko kolone koje je dobijena u kitu i neka antitela (ili njihovi fragmenti koji se vežu za antigen) reaguju sa antigenom koji je na čestici. Antitelo (ili njegov fragment) je zatim detektovano sa sekundarnim anti-humanim IgG teškim i lakim lancem antitela konjugovanim sa fluorescentom bojom Cy5 (Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc., West Grove, PA). Koncentracija antitela (ili fragmenta) je podešena tako da je signal fluorescentne boje proporcionalan koncentraciji proteina. Da bi se dobio afinitet interakcije rastvorne faze, antitelo (ili fragment) je pomešano sa razblaženim serijama rastvomih antigena. Omogućeno je da ovi proteini (antitela i antigeni) dostignu ekvilibrijum u toku inkubacije od tri sata na sobnoj temperautri ili u toku inkubacije u toku noći na 4°C: Smeša je propuštana preko kolone koja sadrži antigen i signal je proporcionalan količini nevezanog tela (ili njegovog fragmenta) koji ostaje u rastvoru. Rezultujući podaci su naneti na grafikon skale linijski-log i uklapani u kvadratnu krivu nelinearnom regresijom, koja daje vrednost za KD.

9. Test vezivanja 5c8- CDl 54

Izvedeni su kompetitivni testovi vezivanja na bazi ELISA. Anti c-myc mAb su obloženi na NUNC Maxisorb ploče pri 10 pg/ml u PBS u toku 2 sata na ST. Serijsko razblaženje neobeleženih 5c8 Fab (mutanata i prirodnih) je napravljeno i pomešano sa jednakim zapreminama fiksnih koncentracija (30 ng/ml) biotin-obeleženog 5c8 Fab konkurenta je dodat na ploču. Posle inkubacije od 2 sata na sobnoj temperaturi, ploča je isprana i vezani konkurent 5c8 obeležcn sa biotinom je detektovan sa streptavidin-FfRP. Afiniteti vezivanja su dobijeni iz uklapanja u četiri krive parametara.

Primer2: Antitela

1. Dobijanje antitela

Selekcija i humanizacija hu5c8 mAb je ranije bila opisana. Videti Lederman Set al,J Exp. Med.1992 Apr 1; 175(4): 1091 -101 i Karpusas Met al, J.Exp. Med. 1992 Apr 1;175(4): 1091-101 i Karpusas Met. al,Structure(Camb). 2001 Apr 4;9(4):321-9, respektivno. Hu5c8 hibridoma je dostupna iz ATCC (HB10916).

2. Test vezivanja CD 154

Kompetitivni test vezivanja zasnovan na FACS je izveden na huCD154+Dl.l ćelijama koje su dostupne od ATCC (CRL-10915). Vezivanje 0.1 mg/ml biotinilovanih hu5c8 mAb za ćelijsku površinu CD154 je konkurisalo sa titracijom hu5c8 mAb ili drugih antitela. Ćelijski vezan biotinilovani hu5c8 jc detektovan sa streptavidin-fikoeritrinom (PE) (BD-PharMingen San Diego, CA, USA). O realtivnim afiniteta vezivanja je izveden zaključak iz IC50 vrednosti uklapanja sa četiri krive parametra.

3. Testovi premošćavanja CD154- Fc/ R

Afiniteti vezivanja FcyR su mereni korišćenjem testova zasnovih na sposobnosti antitela da obrazuje 'most' između antigena i ćelije koja nosi FcyR. FcyR (CD64) test premošćavanja je izveden oblaganjem ploče Maxisorb ELISA sa 96 bunarčića (Nalge-Nunc Rochester, NY, USA) u toku noći na 4°C sa 1 mg/ml rekombinantnim rastvornim humanim CD 154 (Biogen, Karpusas Met. alStructure. 1995 Dec 15;3(12):1426) u PBS i zatim blokiranjem sa 1% BSA u PBS. Titracije antitela su zatim vezane za CD154 u toku 30 minuta na 37°C, ploče su bile isprane i mereno je vezivanje fluorescentno obeleženih U937(CD64+) ćelija. U937 ćelije su gajene u RPMI medij umu sa 10% FBS, lOmM HEPES, L-glutaminom i penicilni/sterpetomicin, podeljenim 1:2 i aktiviranim u toku jednog dana pre testa sa 1000 jedinica/ml IFNy da bi se povećala FcyRi ekspresija.

FcyRIII (CD16) test prcmošćavanja je izveden korišćenjem mono sloja ćelija Chinese Hamster Ovary (CHO) (Biogen) koje eksprimuju CD154, gajenih na pločama sa 96 bunarčića za kultivisanje tkiva (Corning Life Sciences Acton, MA, USA) sa merenjem mAb-zavisnog vezivanja fluorescentno obeleženih Jurkat ćelija transfektovanih sa CD 16 (poklon Dana Farber Insiture, Boston, MA, USA). CHO-CD154+ ćelije su zasejane na ploče sa 96 bunarčića pri 1x10' ćelija/ml i gajene do konfluetnosti u a MEM sa 10% dializiranim FBS, 100 nM metotreksat, L-glutamin i penicilin/streptomicin ( svi reagensi iz Gibco-BRL Rockville, MD, USA). CD 16+ Jurkat ćelije, gajene u RPMI sa 10% FBS, 400 mg/ml Geneticin, 10 mM HEPES, natrijum piruvat, L-glutamat i penicilin/sterptomicin (svi reagensi od Gibco-BRL) su podeljeni 1:2 jedan dan pre izvođenja testa.

U testovima za oba FcyRI i FcyRIII receptora, ćelije koje nose Fc-receptor su obeležene sa 2',7'-bis-(2-karboksietil)-5-(i-6)-karboksifluorescin acetoksimetil estar (BCECF-AM) (Molecular Probes Eugen, OR, USA) u toku 20 minuta na 37°C. Posle ispiranja da bi se uklonio višak BCECF-AM, lxl0<5>obeleženih ćelija je inkubirano u testu u toku 30 minuta na 37°C. Nevezane FcyR+ ćelije su uklonjene ispiranjem nekoliko puta i ploče su očitavane na Cytofluor 2350 Fluorescent Microplate Reader (Millipore Corporation Bedford, MA, USA) sa ekscitacionim talasnim dužinama od 485 nm i emisionom talasnom dužinom od 530 nm.

Primer 3:Poboljšavanje afiniteta vezivanja za antigenanti-CD154

antitela.

U ovom primeru, opisani su postupci za poboljšavanje afiniteta vezivanja antitela naspram terapeutski relevantnog ciljanog antigena.

Antitelo protiv humanog CD154 (videti, na primer, Yamada et al., Transplantation, 2002, 73, S36-9; Schonbeck et al., Celi. Mol. Life Sci., 2001, 58, 4-43; Kirk et al., Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Sci., 2001, 356, 691-702; Fiumara et al., Br. J. Haematol., 2001, 113, 265-74; i Biancone et al., Int. J. Mol. Med., 1999, 3, 343-53) koji je član TNF familije proteina uključene u posredovani imunološke odgovore, je odgajeno afmitetnim sazrevanjem kod miševa. 5c8 monoklonalno antitelo je razvijeno od takvih studija da pokazuje patološke postupke u kojima posreduje CD154.

U naporu da se poveća afinitet 5c8/CD154 interakcije, tehnike optimizacije elektrostatičkog naelektrisanja koje su primenjene na kristalnu strukturu kompleksa antitelo-antigen u postupku iz dva stupnja da bi se sugerisao poboljšani afinitet mutanata. Prvo, optimizacija elektrostatičkog naelektirsanja je korišćena da odredi položaje CDR ostataka koji su sub-optimalni za vezivanje (Lee and Tidor, J. Chem. Phys., 1997, 106, 8681-8690; Kangas and Tidor, J. Chem, Phys, 1998, 109, 7522-7545). Drugi set CDR mutacija je određen za dalje kompijuterske analize. Na osnovu ovih izračunavanja, afinitet vezivanja je kompijuterski određen u toku 23 modifikovanih antitela koji imaju jednu mutaciju( tj.23 'pojedinačni mutanti'). Predviđeno je da 8 pojedinačnih mutanata bi bilo povoljnije nego priorodno antitelo i u smislu elektrostatičke energije i u smislu ukupne energije funkcionisanja uključujući uslove van der Waals-ove energije i uslove površine zone dostupne rastvaraču. Ovi uslovi nisu povezani sa elektrostatičkim silama, ali su izračunati da osiguraju da planirane mutacije nisu u kontaktu sa drugim ostacima i neće značajno smanjiti veličinu površinu 'zakopane' zone; povećana površina 'zakopane' zone u obrazovanju kompleksa je uglavnom od koristi (videti dole u tabeli kolonu 'ukupna energija').

Na osnovu rezultata iz optimizacije naelektrisanja, mutacije su određene za kompijuterske analize (ispitivani su optimalan raspored naelektrisanja i planirane mutacije koje su bliže optimalnim nego postojeći ostatak; ovaj postupak je urađen pregledanjem). Optimizacija naelektrisanja daje naelektrisanja na centrima atoma, ali ne doprinosi stvaranoj mutaciji. Runda oprimizacije naelektirisanja je izvedena sa različitim ograničenjima nametnutim da predstavljaju karakteristike prirodnog bočnog lanca. Na primer, optimizacija jc izvedena za neto bočni lanac naelektrisanja -1, 0 i +1 sa dodatnim ograničenjem da ni jedno naelektrisanje atoma ne prelazi absolutnu vrednost od 0.85 jedinica naelektrisanja elektrona.

Kristalne strukture CD154/5c8 kompleksa (PDB kod:lI9R) su pripremljene korišćenjem standardnih postupaka za dodavanje vodonika sa programom CHARMM (Accelrvs, Inc., San Diego, CA). N-acetamidni N-metilamidni delovi su primenjivani na N-kraj i C-kraj, respektivno. Korišćenjem kontinualnog elektrostatičkog modela, izvedena je optimizacija elektrostatičkog naelektrisanja na svakoj strani amino kiselinskog lanca u CDRs ACQ2 antitela. Odgovarajuće mutacije bočnih lanaca su zatim određene na osnovu potencijalnog dobitka u elektrostatičkoj energiji vezivanja primećenoj u optimizacijama. Bočni lanci su izgrađeni izvođenjem rotamera dihedralnog snimanja u CHARMM, korišćenjem dihedralnih ugaonih inkrimenata od 60 stepeni, da bi se odredio najpoželjniji položaj za svaki bočni lanac. Energije vezivanja su zatim izračunate za prirodne i mutantne komplekse koristeći Poisson-Boltzmann-ovu elektrostatičku energiju i dodatne uslove za van der Waals-ovu energiju i površina 'zakopanih' zona.

Kristalna struktura kompleksiranog CD40 Uganda sa Fab fragmentom humanizovanog neutralizovanog antitela (5c8) je rešen do 3.1 A na pH 6.5. S obzirom da je CD 154 prirodni trimer, postoje tri 5c8 Fab molekula i 5CD154 molekula u kompleksu. Oni obrazuju tri nezavisne dodirne površine CD154/5c8 u kompleksu. Atom cinka (Zn) je vezan za svaki 5c8 Fab i uključen je u izračunavanja. Izračunavanja su izvedena nezavisno za tri dodirne površine i iskorišćene su amino kiselinske supstitucije za koje je ustanovljeno da su korisne u odnosu na sva tri mesta prirodnog tipa.

Sledeća tabela pokazuje rezultate optimizacije dobijene za CDR promenjivu petlju 1 u lakom lancu 5c8 za sva tri 5c8 molekula. Mut (mutaciona energija) kolona odgovara razlici u slobodnoj energiji vezivanja (u kcal/mol) polazeći od prirodnog ostatka do komplementarnog nenaelektrisanog bočnog izostera, tj. ostataka sa istim oblikom ali bez naelektrisanja ili delimičnog naelektrisanja na atomima. Negativni brojevi ukazuju na predviđeni porast afiniteta vezivanja. Opt-1 kolona odgovara razlici u slobodnoj energiji vezivanja koja može biti dobijena sa rasporedom optimalnog naelektrisanja u bočnom lancu i neto naelektrisanju bočnog lanca od -1. Kolone OptO i Optl odgovara razlici u slobodnoj energiji vezivanja sa optimalnim naelektrisanjima, neto naelektrisanje je 0 i +1, respektivno. Na osnovu ovih rezultata i vizualne inspekcije strukture, mutacije su određene da mogu imati prednosti usled poboljšanja slobone energije vezivanja. Na primer, mutacije od SER 31 do VAL, koji je nenaelektrisani izoster, koriste predviđenu -1.23 do 0.98 kcal/mol mutacionu energiju. Mutacija GLN 27 do GLU koristi - 1.21 do 0.88 kcal/mol predviđenog maksimalnog dobitka u slobodnoj energijiza mutacije bočnog lane sa neto naelektrisanjem od -1.

Kao što je gore opisano, željeni mutanti su sagrađeniin silicoi energija vezivanja je preračunata. Dole su prikazani rezultati ovih kompijuterskih izračunavanja mutacija. Brojevi pokazuju promenu u afinitetu vezivanja od priodnog tipa do mutanta (negativno znači daje mutant povoljniji). Date su energije za sva tri lanca 5c8.

Kao što pokazuju rezultati, gore opisani kompijuterski postupak je uspešno implementiran za predviđanja unapređenja afiniteta mutacijama bočnog lanca.

Prvi tip mutacija je razrešen pregledom, jer ovi ostaci suštinski prave vodonične veze sa nezasićenim vodoničnim partnerima antigena. Iznenađujuće, cena desolvatacije izgleda daje važnija od energije korisnih interakcija u većini slučajeva. Drugi tip mutacija predstavlja manje intuitvni tip ili set mutacija, jer dobijena energija primarno je rezultat eliminacije nekorisnih desolvatacija dok se održava nepolarna interakcija. Treći tip mutacije se tiče interakcija daljeg opsega koje pokazuju potencijal za značajan dobitak u afinitetu. Ovi tipovi mutacija su naročito zanimljivi jer ne čine direktni kontakt sa antigenom i prema tome, izazivaju manje smetnji u delikatnim interakcijama na graničnoj površini antigena.

Prema dobijenim kompijuterskim podacima kao što je gore opisano, stvoreni su mutanti 5c8 (Fab fragemenata) i njihov afinitet naspram CD154 je poređen prema afinitetu prirodnog tipa 5c8 Fab na ELISA - kompetitivnom testu vezivanja i gore opisanom KinExA™ testu. Selektovani rezultati nekih mutanata su prikazani u tabeli koja sledi. Gde je izveden test afiniteta, prikazani su rezultati kroz promene afiniteta u odnosu na originalni 5c8 Fab (prirodni tip). Brojevi veći od 1.0 ukazuju na povećani afinitet, a brojevi manji od 1.0 ukazuju na smanjeni afinitet.

Analiza devijacija idealnog rasporeda naelektrisanja 50 amino kiselina u SDRs 5c8 antitela dovelo je do predviđanja pet mutanata koji bi imali viši afinitet naspram CD 154 u poređenju sa divljim tipom: Asn59Asp, Asn59Leu, Ser26Asp, Gln27Glu i Tyr54Glu. Ovi mutanti su konstruisani i karakterisani kompctitivnom ELISA. Poboljšani afinitetni mutanti S26D i Q27E su takođe kombinovani u dvostruki mutant koji ima 9-struko viši afinitet u poređenju sa prirodnim tipom 5c8 Fab.

Algoritam prepakivanja bočnog lanca je primenjen na CDRs 5c8. Za 30 CDR ostataka, 10,<u>sekvenci je kompijuterski analizirano i 14 jednostrukih i dvostrukih mutanata su selektovani za eksperimentalno praćenje. Nekoliko mutantata pokazuje viši afinitet u poređenju sa divljim tipom 5c8 Fab. Mutanti sa prepakovanim bočnim lancem su dalje kombinovani sa elektrostatičkim mutantima višeg afiniteta. Kombinacija 5 tačaka mutacije ima 25-struko viši afinitet u poređenju sa prirodnim tipom. Pored toga, u ćelijama je pokazana superiorna inhibicija ICAM gornje regulacije (biološka konsekvenca CD40-CD154 interakcije) koje je upoređivana sa blokiranjem pokazanim sa 5c8 antitelom pune dužine. Celokupni odnos pogađanja od 40% kod predviđanja mutanta je postignut za obe strane.

Izveden je test aktivacije B ćelija zavisnih od T ćelija. Inhibicaija aktivacije B ćelija zavisnih od T-ćelija je merena u Dl.l: Ramos ko-kulturama. Angažovanje CD40 na B ćelijama sa CD 154 dovodi do aktivacije B ćelija i gornje regulacije ICAM-1 (CD54). Anti-CD154 mAbs i Fabs inhibira aktivacuju B ćelija remećenjem CD40-CD154 interakcije. Ukratko, titracije anti-CD154 Fab su dodate u odnosu 1:4 Dl.l: Ramos ćelije i inkubirane u toku noći. Izvedeno je FACS bojenja u dve boje (CD20FITC/CD54APC), koje omogućava kvantizaciju ICAM-1 gornje regulacije na Ramos ćelijama. Rezultati su prikazani u Tabeli 4.

Ekvivalenti

Za čoveka iz struke, koji koristi samo rutinske eksperimente, postoji mnogo ekvivalenata u odnosu na specifična izvođenja ovde opisanog pronalaska. Takvi ekvivalenti imaju namcru da budu obuhvaćeni sledećim zahtevima.

Različite modifikacije pronalaska, pored onih ovde opisanih, će biti očigledne ljudima iz struke za izloženi opis. Takve modifikcaije takođe spadaju u obim ovog pronalska i priloženih zahteva. Svaka referenca (uključujući, ali bez ograničenja na članak u časopisu, US i ne-US patenti, publikacije patentnih prijava, objave međunarodnih patentnih prijava, pristupni brojeni banke gena i slično) citirani u prikazanom pronalasku i uključeni ovde kao referenca u svojoj celovitosti.

Claims

1. Peptid koji se sadrži amino kiselinsku sekvencu bar 80% identičnu sa SEQ ID br:3 ili njenim fragmentom, gde amino kiselina u svakom od položaja 24, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 54, 57, 58, 59, 60, 93, 95, 96, 97, 98, 100 i 101 je nezavisno amino kiselina koja se javlja u prirodi ili amino kiselina koja se ne javlja u prirodi, gde peptid ne sadrži SEQ ID br: 1 i gde fragment sadrži bar jedan od položaja 24, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 54, 57, 58, 59, 60, 93, 95, 96, 97, 98, 100 i 101 i kada se kompleksira sa prirodnim 5c8 teškim lancom, peptid ili njegov fragment mogu se vezati za CD154.

2. Peptid prema zahtevu 1, gde je amino kiselina u položaju 24 izabrana iz grupe koji čine Arg, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp, Glu i Lys; amino kiselina u položaju 26 je izabrana iz grupe koju čine Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 27 je izabrana iz grupe koju čine Gln, Asn, Cys, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg i Lys; amino kiselina u položaju 28 je izabrana iz grupe koju čine Arg, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; arnino kiselina u položaju 30 je izabrana iz grupe koju čine Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg i Lys; amino kiselina u položaju 31 je izabrana iz grupe koju čine Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Arg i Lys; amino kiselina u položaju 32 je izabrana iz grupe koju čine Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Arg, Ala, Ile, Leu i Lys; amino kiselina u položaju 33 je izabrana iz grupe koju čine Thr, Asn, Cvs, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg, Ala, Val i Lys; amino kiselina u položaju 34 je izabrana iz grupe koju čine Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg i Lys; amino kiselina u položaju 35 je izabrana iz grupe koju čine Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp i Tyr; amino kiselina u položaju 36 je izabrana iz grupe koju čine Tyr, Asn, Cvs, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Asp, Ala, Leu i Glu; amino kiselina u položaju 38 je izabrana iz grupe koja se sastoji od His, Asn, Cys, Gln, Gly, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg i Lys; amino kiselina u položaju 54 je izabrana iz grupe koju čine Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 57 je izabrana iz grupe koju čine Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 58 je izabrana iz grupe koju čine Leu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 59 je izabrana iz grupe koju čine Glu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr i Asp; amino kiselina u položaju 60 je izabrana iz grupe koju čine Ser, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 93 je izabrana iz grupe koju čine Gln, Asn, Cys, Gly, His, Met, Phe, Ser, Tlu, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg i Lys; amino kiselina u položaju 95 je izabrana iz grupe koju čine Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Tyr, Asp u Glu; amino kiselina u položaju 96 je izabrana iz grupe koju čine Trp, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr, Asp, Glu, Arg i Lys; amino kiselina u položaju 97 je izabrana iz grupe koju čine Glu i Asp; amino kiselina u položaju 98 je izabrana iz grupe koju čine Ile, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Ala, Leu, Pro, Val i Glu; amino kiselina u položaju 100 je izabrana iz grupe koju čine Pro, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Phe, Ser, Thr, Tyr, Asp i Glu; i amino kiselina u položaju 101 je izabrana iz grupe koju čine Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp i Glu.

3. Peptid prema zahtevu 2, gde je amino kiselina u položaju 26 izabrana iz grupe koju čine Ser i Asp; amino kiselina u položaju 27 je izabrana iz grupe koju čine Gln i Glu; amino kiselina u položaju 28 je izabrana iz grupe koju čine Arg i Glu; amino kiselina u položaju 31 je izabrana iz grupe koju čine Ser, Ala, His, Asn, Thr, Val i Trp; amino kiselina u položaju 32 je izabrana iz grupe koju čine Ser, Ala, Phe, Ile, Leu, Met i Trp; amino kiselina u položaju 33 je izabrana iza grupe koju čine Thr, Ala, Phe, Met, Val, Trp, Asp, Arg, Tyr i Gln; amino kiselina u položaju 34 je izabrna iz grupe koju čine Tyr, Ala, Asp, Glu, Phe, Ile, Lys, Leu, Met, Arg, Val i Trp, amino kiselina u položaju 36 je izabrana iz grupe koju čine Tyr, Ala, Phe, Leu i Trp; amino kiselina u položaju 54 je izabrana iz grupe koju čine Tyr i Glu; amino kiselina u položaju 96 je izabranana iz grupe koju čine Trp, Asp, Glu, His, Arg, Ser i Thr; amino kiselina u položaju 98 je izabrana iz grupe koju čine Ile, Ala, Phe, His, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Ser, Thr, Val, Trp i Tyr.

4. Peptid prema zahtevu 1, gde je amino kiselina u položaju 26 izabrana iz grupe koju čine Ser, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 27 je izabrana iz grupe koju čine Gln, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 31 je izabrana iz grupe koju čine Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, Thr i Tyr; amino kiselina u položaju 32 je izabrana iz grupe koju čine Ser, Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val i Trp; amino kiselina u položaju 33 je izabrana iz grupe koju čine Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser i Tyr; amino kiselina u položaju 98 je izabrana iz grupe koju čine Ile, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr i Tyr; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

5. Peptid prema zahtevu 1, gde je amino kiselina u položaju 26 Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 28 je Glu; amino kiselina u položaju 31 je Val; amino kiselina u položaju 33 je izabrana iz grupe koju čine Asp i Arg; i amino kiselina u položaju 54 je Glu.

6. Peptid prema zahtevu 1, gde je amino kiselina u položaju 31 izabrana iz grupe koju čine His i Asn; amino kiselina u položaju 32 je izabrana iz grupe koju čine Trp i Phe; amino kiselina u položaju 33 je izabrana iz grupe koju čine Trp, Tyr i Gln; amino kiselina u položaju 36 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Leu i Trp; amino kiseline u položaj 96 je His; i amino kiselina u položaju 98 je izabrana iz grupe koju čine Phe i Gln.

7. Peptid prema zahtevu 1, gde je amino kiselina u položaju 26 izabrana iz grupe koju čine Ser i Asp; amino kiselina u položaju 27 je izabrana iz grupe koju čine Gln i Glu; amino kiselina u položaju 31 je izabrana iz grupe koju čine Ser i Asn; amino kiselina u položaju 32 je izabrana iz grupe koju čine Ser i Phe; amino kiselina u položaju 33 je izabrana iz grupe koju čine Thr, Gln i Tyr; amino kiselina u položaju 98 je izabrana iz grupe koju čine Ile i Gln; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

8. Peptid prema zahtevu 1 koji sadrži SEQ ID br:3 gde je amino kiselina u položaju 26 Asp; amino kiselina u položaju 27 je Gln; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

9. Peptid prema zahtevu l koji sadrži SEQ ID br:3, gde je amino kiselina u položaju 26, položaju 31 i položaju 32 Ser; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaj 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 1 00 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

10. Peptid prema zahtevu 1 koji sadrži SEQ ID br:3, gde je amino kiselina u položaju 26 i položaju 32 Ser; amino kiselina u položaju 27 je Gln; amino kiselina u položaju 31 je Asn; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Thr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

11. Peptid prema zahtevu 1 koji sadrži SEQ ID br.:3 gde je amino kiselina u položaju 26 i položaju 31 Ser; amino kiselina u položaju 27 je Gln; amino kiselina u položaju 32 je Phe; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

12. Peptid prema zahtevu 1 sadrži SEQ ID br.3, gde je amino kiselina u položaju 26, položaju 31 i položaju 32 Ser; amino kiselina u položaju 27 i položaju 33 je Gln; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

13. Peptid prema zahtevu 1 koji sadrži SEQ ID br:3, gde je amino kiselina u položaju 26, položaju 31 i položaju 32 Ser; amino kiselina u položaju 27 je Gln; amino kiselina u položaju 33 je Tyr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

14. Peptid prema zahtevu 1 koji sadrži SEQ ID br:3 gde je amino kiselina u položaju 26, položaju 31 i položaju 32 Ser; amino kiselina u položaju 27 i položaju 98 je Gln; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

15. Peptid prema zahtevu 1 koji sadrži SEQ ID br.3, gde je amino kiselina u položaju 26 Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr, amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

16. Peptid prema zahtevu 1 koji sadrži SEQ ID br:3, gde je amino kiselina u položaju 26 Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 je Asn; amino kiselina u položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

17. Peptid prema zahtevu koji sadrži SEQ ID br:3, gde je amino kiselina u položaju 26 Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 je Ser; amino kiselina u položaju 32 je Phe; amino kiselina u položaju 33 je Thr, amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

18. Peptid prema zahtevu 1 koji sadrži SEQ ID br:3, gde je amino kiselina u položaju 26 Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Gln; amino kiselina u položaju 33 je Gln; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

19. Peptid prema zahtevu 1 koji sadrži SEQ ID br:3, gde je amino kiselina u položaju 26 Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Tyr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

20. Peptid prema zahtevu 1 koji sadrži SEQ ID br.3: gde je amino kiselina u položaju 26 Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Gln; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

21. Peptid prema zahtevu 1 koji sadrži SEQ ID br:3, gde je amino kiselina u položaju 27 i položaju 93 Gln; amino kiselina u položaju 26, položaju 31, položaju 32, položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 33 i položaju 101 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 34 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 i položaju 36 je Trp; i amino kiselina u položaju 100 je Pro.

22. Peptid prema zahtevu 1 koji sadrži SEQ ID br:3, gde je amino kiselina u položaju 27 i položaju 93 Gln; amino kiselina u položaju 26, položaju 31, položaju 32, položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 101 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 i položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 100 je Pro.

23. Peptid prema zahtevu 1 koji sadrži SEQ ID br:3, gde je amino kiselina u položaju 27 i položaju 93 Gln; amino kiselina u položaju 26, položaju 32, položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 33 i položaju 101 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 31 je Val; i amino kiselina u položaju 100 je Pro.

24. Peptid prema zahtevu 1 koji sadrže SEQ ID br.3, gde je amino kiselina u položaju 27 i položaju 93 Gln; amino kiselina u položaju 26, 31, položaju 32, položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 101 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg, amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kisleina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 33 je Asp; i amino kiselina u položaju 100 je Pro.

25. Peptid prema zahtevu 1 koji sadrži SEQ ID br.3: gde je amino kiselina u položaju 27 i položaju 93 Gln; amino kiselina u položaju 26, položaju 31, položaju 32, položaju 30, položaju 35, položaju 60, položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 33 i položaju 101 je Thr; amino kislelina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 34 i položaju 36 je Tyr; amino kisleina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 54, položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 je Trp; i amino kiselina u položaju 100 je Pro.

26. Peptid prema zahtevu 1 koji sadrži SEQ ID br:3, gde je amino kiselina u položaju 27 i položaju 93 Gln; amino kiselina u položaju 26, položaju 31, položaju 32, položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 33 i položaju 101 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 je Trp; i amino kiselina u položaju 100 je Pro.

27. Peptid prema zahtevu 1 koji sadrži SEQ ID br.3, gde je amino kiselina u položaju 26 Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 33 i položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr.

28. Peptid koji sadrži amino kiselinsku sekvencu koja je bar 80% identična sa SEQ ID br.6 ili njenim fragmentom, gde amino kiselina u svakom od položaja 28, 30, 31, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106 i 107 nezavisno je bilo koja amino kiselina koja se javlja u prirodi ili amino kiselina koja se ne javlja u prirodi, gde peptid ne sadrži SEQ ID br:4 i gde fragment sadrži bar jedan od položaja 28, 30, 31, 32, 33, 35,50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 99, 100,101, 102, 103, 104, 105, 106 i 107 i gde kompleksiranjem sa prirodnim 5c8 lakim lancem, peptid ili njegov fragment se mogu vezati za CD154.

29. Peptid prema zahtevu 28, gde je amino kiselina u položaju 28 izabrana iz grupe koju čine Ile, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp i Trp; amino kiselina u položaju 30 je izabrana iz grupe koju čine Thr, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 31 je izabran iz grupe koja se sastoji od Ser, Arg, His, Lys, Gln i Trp; amino kiselina u položaju 32 je izabrana iz grupe koju čine Tyr, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 33 je izabrana iz grupe koju čini Tyr, Asp, Glu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiseline u položaju 35 je izabrana iz grupe koju čine Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr. Trp. Asp i Glu; amino kiselina u položaju 50 je izabrana iz grupe koju čine Glu i Asp; amino kiselina u položaju 52 je izabrana iz grupe koju čine Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Ala, Leu, Val i Lys; amino kiselina u položaju 53 je izabrana iz grupe koju čine Pro, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 54 je izabrana iz grupe koju čine Ser, Asn, Cvs, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Tip, Tyr, Arg, Lys i Glu; amino kiselina u položaju 55 je izabrana iz grupe koju čine Asn, Glu, Lys, Gln, Ser, Thr, Met i Val; amino kiselina u položaju 57 je izabrana iz grupe koju sadrži Asp, Glu, Phe i Leu; amino kiselina u položaju 58 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 59 je izabrana iz grupe koju čine Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe. Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 60 je izabrana iz grupe koju čine Phe, Asp, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr, Glu, Arg, Lys, Arg, Lys, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 61 je izabrana iz grupe koju čine Asn, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 62 je izabrana iz grupe koju čine Glu i Asp; amino kiselina u položaju 63 je izabrana iz grupe koju čine Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Glu, Asp, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 64 je izabrana iz grupe koju čine Phe, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 65 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Asp, Glu, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 66 je izabran iz grupe koju čine Ser, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 99 je izabrana iz grupe koju čine Ser, Asp, Glu i Ala; amino kiselina u položaju 100 je izabrana iz grupe koju čine Asp i Glu; amino kiselina u položaju 101 je izabrana iz grupe koju čine Gly, Phe i Leu; amino kiselina u položaju 102 je izabrnana iz grupe koju čine Arg, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr i Lys; amino kiselina u položaju 103 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, Ile, Lys, Arg i Val; amino kiselina u položaju 104 je izabrana iz grupe koje se sastoji od Asp i Glu; amino kiselina u položaju 105 je izabrana iz grupe koju čine Met, Asp, Glu, Arg, His, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, Phe, Ser, Thr, Trp i Tyr; amino kiselina u položaju 106 je izabrana iz grupe koju čine Asp i Glu; i amino kiselina u položaju 107 je izabrana iz grupe koju čine Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, Ile, Leu, Pro i Val.

30. Peptid prema zahtevu 29, gde je amino kiselina u položaju 28 izabrana iz grupe koju čine Ile, His, Asn, Gln, Ser, Thr i Glu; amino kiselina u položaju 30 je izabrana iz grupe koju čine Thr, His, Asn, Gln, Ser, Tyr i Arg; amino kiselina u položaju 31 je izabrana iz grupe koju čine Ser, Gln i Trp; amino kiselina u položaju 33 je izabrana iz grupe koju čine Tyr, Ala, Pro, Ser, Thr, Val i Trp; amino kiselina u položaju u položaju 52 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Ala, Phe, His, Leu, Met, Ser, Thr, Val i Trp; amino kiselina u položaju 54 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser, Glu, His, Lys, Asn, Gln, Arg, Thr, Trp, Tyr i Phe; amino kiselina u položaju 55 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Glu, Lys, Gln, Ser, Thr, Met i Val; amino kiselina u položaju 57 je izabrana iz grupe koju čine Asp, Phe i Leu; amino kiselina u položaju 59 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Ala, Phe, Leu, Met, Pro, Val, Trp, Asp i Tyr; amino kiselina u položaju 99 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Ser i Ala; amino kiselina u položaju 101 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Gly, Phe i Leu; i amino kiselina u položaju 103 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn, Ala, Asp, Glu, Phe, His, Ile, Lys, Met, Arg, Ser, Thr, Val i Tyr.

31. Peptid prema zahtevu 28, gde je amino kiselina u položaju 31 i položaju 54 nezavisno izabrana iz grupe koju čine Ser, Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val, Trp, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr i Tyr; amino kiselina u položaju 57 je izabrana iz grupe koju čine Asp, Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val u Trp; amino kiselina u položaju 101 je izabrana iz grupe koju čine Gly, Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val i Trp; amino kiselina u položaju 103 je izabrana iz grupe koju čine Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr i Tyr; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg i amino kiselina u položaju 105 je Met.

32. Peptid prema zahtevu 31, gde je amino kiselina u položaju 31 izabrana iz grupe koju čine Ser, Trp i Gln; amino kiselina u položaju 54 je izabrana iz grupe koju čine Ser, Phe i Gln; amino kiselina u položaju 57 je izabrana iz grupe koju čine Asp; Leu i Phe; amino kiselina u položaju 101 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Gly, Leu i Phe; amino kiselina u položaju 103 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asn i Tyr; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg i amino kiselina u položaju 105 je Met.

33. Peptid prema zahtevu 28, gde je amino kiselina u položaju 28 Glu; amino kiselina u položaju 33 je Phe; amino kiselina u položaju 54 je Thr; i amino kiselina u položaju 59 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Asp i Leu.

34. Peptid prema zahtevu 28, gde je amino kiselina u položaju 30 izabrana iz grupe koju čine His i Arg; amino kiselina u položaju 31 je izabrana iz grupe koju čine Gln i Trp; amino kiselina u položaju 33 je izabrana iz grupe koju čine Trp, Val i Pro; amino kiselina u položaju u položaju 52 je izabrana iz grupe koju čine Met i Trp; amino kiselina u položaju 54 je izabran iz grupe koja se sastoji od Asn, Phe i Gln; amino kiselina u položaju 55 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Met, Lys i Val; amino kiselina u položaju 57 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Phe i Leu; amino kiselina u položaju 59 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Phe i Tyr; amino kiselina u položaju 101 je izabrana iz grupe koja se sastoji od Phe i Leu; i amino kiselina u položaju 103 je izabrana iz grupe koja se sastoji od His i Tyr.

35. Peptid prema zahtevu 28 koji sadrži SEQ ID br:6 gde je amino kiselina u položaju 31 Trp; amino kiselina u položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

36. Peptid prema zahtevu 28 koji sadrži SEQ ID br:6, gde je amino kiselina u položaju 31 Gln; amino kiselina u položaju u položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju u položaj 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju u položaju 105 je Met.

37. Peptid prema zahtevu 28 koji sadrži SEQ ID br:6, gde je amino kiselina u položaju 31 Ser; amino kiselina u položaju 54 je Phe; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

38. Peptid prema zahtevu 28 koji sadrži SEQ ID br:6, gde je amino kiselina u položaju 31 Ser; amino kiselina u položaju 54 je Gln; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju položaju 105 je Met.

39. Peptid prema zahtevu 28 koji sadrži SEQ ID br:6 gde je amino kiselina u položaju 31 i položaju 54 Ser; amino kiselina u položaju 57 je Phe; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro, amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

40. Peptid prema zahtevu 28 koji sadrži SEQ ID br:6 gde je amino kiselina u položaju 31 i položaju 54 Ser; amino kiselina u položaju 57 je Leu; amino kiselina u položajulOl je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

41. Peptid prema zahtevu 28 koji sadrži SEQ ID br:6, gde je amino kiselina u položaju 31 i položaju 54 Ser; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Phe; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

42. Peptid prema zahtevu 28 koji sadrži SEQ ID br:6 gde je amino kiselina u položaju 31 i položaju 54 Ser; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Leu; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

43. Peptid prema zahtevu 28 sadrži SEQ ID br:6, gde je amino kiselina u položaju 31 i položaju 54 Ser; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Tyr; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

44. Peptid prema zahtevu 28 koji sadrži SEQ ID br:6, gde je amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 30 je His; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

45. Peptid prema zahtevu 28 koji sadrži SEQ ID br:6, gde je amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju u položaju 32 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

46. Peptid prema zahtevu 28 koji sadrži SEQ ID br.6, gde je amino kiselina u položaju 31, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 54, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

47. Peptid prema zahtevu 28 koji sadrži SEQ ID br:6, gde je amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 33, položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys, amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

48. Peptid prema zahtevu 28 koji sadrži SEQ ID br:6, gde je amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 Ser; amino kiselina u položaju u položaju 57, položaju 59, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

49. Peptid prema zahtevu 28 koji sadrži SEQ ID br:6, gde je amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 59 je Leu; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

50. Kompozicija koja sadrži peptid prema bilo kom od zahteva 1 do 49.

51. Molekul nukleinske kiselne koji kodira peptid prema bilo kom od zaheva 1 do 49.

52. Vektor koji sadrži molekul nukleinske kiseline prema zahtevu 51.

53. Kompozicija koja sadrži molekul nukleinske kiseline prema zahtevu 51 ili vektor prema zahtevu 52.

54. Ćelija domaćina koja sadrži molekul nukleinske kiseline prema zahtevu 51 ili vektor prema zahtevu 52.

55. Antitelo ili njegov fragment, koji sadrži peptid prema bilo kom od zahteva 1 do 49, gde antitelo ili njegov fragment mogu biti humani CD154.

56. Antitelo ili njegov fragment, prema zahtevu 42 koji sadrži prvi peptid prema bilo kom od zahteva 1 do 27 i drugi peptid prema bilo kom od zahteva 28 do 49.

57. Antitelo ili njegov fragment prema zahtevu 56, gde je prvi peptid peptid prema zahtevu 15 a drugi peptid je peptid prema zahtevu 44.

58. Antitelo ili njegov fragment prema zahtevu 56, gde je prvi peptid peptid prema zahtevu 27 i drugi peptid je peptid prema zahtevu 45.

59. Antitelo ili njegov fragment prema zahtevu 56, gde je prvi peptid peptid prema zahtevu 27 i drugi peptid je peptid prema zahtevu 44.

60. Antitelo ili njegov fragment prema zahtevu 56, gde je prvi peptid peptid prema zahtevu 15 i drugi peptid je peptid prema zahtevu 46.

61. Antitelo, ili njegov fragment prema zahtevu 56, gde je prvi peptid peptid prema zahtevu 27 i drugi peptid je peptid prema zahtevu 46.

62. Antitelo ili njegov fragment prema zahtevu 56, gde je prvi peptid peptid prema zahtevu 15 i drugi peptid je peptid prema zahtevu 45.

63. Antitelo ili njegov fragment prema zahtevu 56, gde je prvi peptid peptid prema zahtevu 15 i drugi peptid sadrži SEQ ID br:6, gde amino kiselina u položaju 31, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 54, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju u položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 30 je His; amino kiselina u položaju u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

64. Antitelo ili njegov fragment, prema zahtevu 56, gde je prvi peptid peptid prema zahtevu 27 i drugi peptid sadrži SEQ ID br:6, gde amino kiselina u položaju 31, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 54, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 30 je His; amino kiselina u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

65. Antitelo ili njegov fragment prema zahtevu 56, gde je prvi peptid peptid prema zahtevu 15 i drugi peptid koji sadrži SEQ ID br:6, gde amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 30 je His; amino kiselina u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

66. Antitelo ili njegov fragment prema zahtevu 56, gde je prvi peptid peptid iz zahteva 27 a drugi peptid se sastoji od SEQ ID br:6, gde amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 30 je His; amino kiselina u položaju 33 je Trp i amino kiselina u položaju 105 je Met.

67. Antitelo ili njegov fragment prema zahtevu 56, gde je prvi peptid peptid prema zahtevu 27 i drugi peptid se sastoji od SEQ ID br:6, gde amino kiselina u položaju 31, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 54, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 30 je His; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

68. Antitelo ili njegov fragment prema zahtevu 56, gde je prvi peptid peptid prema zahtevu 27 i drugi peptid sadrži SEQ ID br:6, gde amino kiselina u položaju 31, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 54, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

69. Antitelo ili njegov fragment prema zahtevu 56, gde je prvi peptid peptid prema zahtevu 15 i drugi peptid se sastoji od SEQ ID br.6, gde amino kiselina u položaju 31, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103; položaju 52, položaju 54, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

70. Fragment antitela prema zahtevu 55 koji je izabran iz grupe koju čine jednostruki lanac antitela (scFv), F(ab')2fragment, Fab fragment i Fd fragment.

71. Antitelo ili njegov fragment prema zahtevu 55 obeležen sa detektabilnim markerom.

72. Antitelo prema zahtevu 71, gde je detektabilni marker izabran iz grupe koja se sastoji od radioaktivnog izotopa, enzima, fluorohroma, koloidnog zlata, boje i biotina.

73. Antitelo ili njegov fragment prema zahtevu 55 konjugovan za terapeutsko sredstvo ili česticu.

74. Antitelo ili njegov fragment, prema zahtevu 73, gde terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koju čine radioaktivni izotop, toksin, toksoid ili hemoterapeutsko sredstvo.

75. Antitelo ili njegov fragment prema bilo kom od zahteva 55 do 74 što sadrži bar jedan polimer visoke molekulske mase.

76. Antitelo ili njegov fragment prema zahtevu 75 gde polimer je izabran iz grupe koja se sastoji od polietilenamina i polilizina.

77. Antitelo ili njeni fragment prema zahtevu 55, gde bar jedna amino kiselina je izabrana iz grupe koja se sastoji od PEGilata i glikozilata.

78. Kompozicija koja sadrži antitelo prema bilo kom od zahteva 55 do 77.

79. Kit koji sadrži antitelo prema bilo kom od zahteva 55 do 77.

80. Postupak za lečenje ili sprečavanje humanih bolesti koji su u vezi sa CD 154 ili poremećajima koji sadrže davanje humane terapeutski- ili profilaktički- efikasne količine anititela ili njegovog fragmenta prema bilo kom od zahteva 55 do 77, ili kompozicije prema zahtevu 53, tako da su humane bolesti u vezi sa CD 154 ili poremećaj ublaženi ili sprečeni.

81. Postupak prema zahtevu 80, gde humana bolest ili poremećaj je zapaljenj e.

82. Postupak prema zahtevu 81, gde je zapaljenje izabrano iz grupe koja se sastoji od zapaljenja u vezi sa artritisom, kontaktnim deimatitisom, hiper-IgE sindromom, bolešću zapaljenja creva, alergijskom astmom i idiopatskom inflamatornom bolesti.

83. Postupak prema zahtevu 82, gde je artritis izabran iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, ne-reumatidnog inflamatornog artritisa, artritisa u vezi sa Lyme-skom bolesti i inflamatornog osteoartritisa.

84. Postupak prema zahtevu 82, gde je idiopatska inflamatorna bolest izabrana iz grupe koju čine psorijaza i sistemski eritemski lupus.

85. Postupak prema zahtevu 82, gde je bolest ili poremećaj izabran iz grupe koja se sastoji od miastenije gravis, Graves-ove bolesi, idiopatska trombocitopenične purpure, hemolitičke anemije, šećerne bolesti, Crohn-ove bolesti, multiple skleroze i autoimune bolesti izazvane lekovima.

86. Postupak prema zahtevu 82, gde je poremećaj odbacivanje transplatovanog organa od strane subjekta.

87. Postupak prema zahtevu 86, gde je transplantovani organ izabran iz grupe koja se sastoji od transplantovanog srca, bubrega, jetre, kože, ostrvastih ćelija pankreasa i koštane srži.

88. Postupak prema zahtevu 82, gde je poremećaj izabran iz grupe koju čini bolest odbacivanja grafta, alergijski odgovor, autoimuni odgovor i fibroza kod subjekta.

89. Postupak prema zahtevu 88, gde je fibroza izabrana iz grupe koja se sastoji od plućne fibroze i fibrotičkih bolesti.

90. Postupak prema zahtevu 89, gde je plućna fibroza izabrana iz grupe koja se sastoji od sekundarne plućne fibroze usled respiratornog distres sindroma, plućne fibroze indukovane lekovima, idiopatske plućne fibroze ili hipersenzitivnog pneumonitisa i gde je fibrotička bolest Hepatitis C, Hepatitis-B, ciroza, sekundarna ciroza usled toksičnog napada, sekundarna ciroza jetre usled lekova, sekundarna ciroza jetre usled virusne infekcije i sekundarna ciroza usled autoimunih bolesti.

91. Postupak prema zahtevu 88, gde autoimuni odgovor potiče od jednog izabranog iz grupe koja se sastoji od Reiter-ovog sindroma, spondiloartritisa, Lyme-ske bolesti, HTV infekcije, sifilisa i tuberkuloze.

92. Postupak prema zahtevu 82, gde bolest ili poremećaj su izabrani iz grupe koja se sastoji od gastrointestilane bolesti i vaskularne bolesti.

93. Postupak prema zahtevu 92, gde gastrointestinalna bolest je izabrana iz grupe koja se sastoji od ezofagusne nepokretnosti, infiamatorne bolesti creva i skleroderme; i gde vaskularna bolest je izabrana iz grupe koja se sastoji od ateroskieroze i reperfuzionih povreda.

94. Postupak prema zahtevu 82, gde bolest ili poremećaj je tumor kancer T ćelija.

95. Postupak prema zahtevu 94, gde je kancer T ćelija izabran iz grupe koja se sastoji od leukemije i limfoma T ćelija.

96. Peptid ili njegovi fragmenti prema bilo kom oda zahteva 1 do 49 ili antitela, ili njegovih fragmenata, prema bilo kom od zahteva 55 do 77 za upotrebu u lečenju humanih bolesti ili poremećaja u vezi sa CD154.

97. Upotreba peptida ili njegovih fragmenata, prema bilo kom od zahteva 1 do 49 antitela ili njegovih fragemenata, prema bilo kom od zahteva 55 do 77 u proizvodnju lekova za lečenje humanih bolesti ili poremećaja u vezi sa CD 154.

1. Peptid koji se sadrži amino kiselinsku sekvencu bar 80% identičnu sa SEQ ID br:3 ili njenim fragmentom, gde amino kiselina u svakom od položaja 24, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 54, 57, 58, 59, 60, 93, 95, 96, 97, 98, 100 i 101 je nezavisno amino kiselina koja se javlja u prirodi ili amino kiselina koja se ne javlja u prirodi, gde peptid ne sadrži SEQ ID br:l i gde fragment sadrži bar jedan od položaja 24, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 54, 57, 58, 59, 60, 93, 95, 96, 97, 98, 100 i 101 i kada se kompleksira sa prirodnim 5c8 teškim lancom, peptid ili njegov fragment mogu se vezati za CD 154.

2. Peptid koji sadrži amino kiselinsku sekvencu koja je bar 80% identična sa SEQ ID br.6 ili njenim fragmentom, gde amino kiselina u svakom od položaja 28, 30, 31, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106 i 107 nezavisno je bilo koja amino kiselina koja se javlja u prirodi ili amino kiselina koja se ne javlja u prirodi, gde peptid ne sadrži SEQ ID br:4 i gde fragment sadrži bar jedan od položaja 28, 30, 31, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, +60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106 i 107 i gde kompleksiranjem sa prirodnim 5c8 lakim lancem, peptid ili njegov fragment se mogu vezati za CD 154.

3. Kompozicija koja sadrži peptid prema zahtevu 1 ili zahtevu 2.

4. Molekul nukelinske kiseline koji kodira peptid prema zahtevu 1 ili zahtevu 2.

5. Vektor koji sadrži molekul nukleinske kiseline prema zahtevu 4.

6. Kompozicija koja sadrži molekul nukleinske kiseline prema zahtevu 4 ili vektor prema zahtevu 5.

7. Ćelija domaćin koja sadrži molekul nukleinske kiseline prema zahtevu 4 ili zahtevu 5.

8. Antitelo ili njegov fragment, koji sadrži peptid prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, gde se antitelo ili njegov fragment mogu vezati za humani CD154.

9. Antitelo ili njegov fragment, koji sadrže prvi peptid prema zahtevu 1 i drugi peptid prema zahtevu 2.

10. Peptid ili njegov fragment prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, ili antitelo ili njegov fragment prema zahtevu 8 ili zahtevu 9 za upotrebu u lečenju humanih bolesti ili poremećaja u vezi sa CD154.

11. Upotreba peptida ili njegovog fragmenta, prema zahtevu 1 ili zahtevu 2 ili antitelo ili njegov fragment prema zahtevu 8 ili zahtevu 9 u proizvodnji lekova za lečenje humanih bolesti ili poremećaja u vezi sa CD154.

12. Antitelo, ili njegov fragment, koji sadrži: peptid lakog lanca koji sadrži amino kiselinsku sekvencu bar 80% identičnu sa SEQ ID br.:3; ili njegov fragment, gde amino kiselina u svakom od položaja 24, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 54, 57, 58, 59, 60, 93, 95, 96, 97, 98, 100 i 101, nezavisno je bilo koja amino kiselina koja se javlja u prirodi ili amino kiselina koja se ne javlja u prirodi, gde laki lanac peptida ne sadrži SEQ ID. br:l, i gde fragment sadrži bar jedan od položaja 24, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 54, 57, 58, 59, 60, 93, 95, 96, 97, 98, 100 i 101; i/ili peptid teškog lanca koji sadrži amino kiselinsku sekvencu koja je 80%) identična sa SEQ ID br. 6 ili njenim fragmentom, gde amino kiselina u svakom od položaja 28, 30, 31, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106 i 107, nezavisno je amino kiselina koja se javlja u prirodi ili bilo koja amino kiselina koja se ne javlja u prirodi, gde peptid teškog lanca se ne sastoji od SEQ ID br.4 i gde se fragment sastoji od bar jednog položaja 28, 30, 31, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106 i 107.

13. Antitelo ili njegov fragment, prema zahtevu 12, gde: u peptidu lakog lanca: i) amino kiselina u položaju 24 je izabrana od Arg, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp, Glu i Lys; amino kiselina u položaju 26 je izabrana od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 27 je izabrana od Gln, Asn, Cys, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg i Lys; amino kiselina u položaju 28 je izabrana od Arg, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 30 je izabrana od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg i Lys; amino kiselina u položaju 31 je izabrana od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Arg i Lys; amino kiselina u položaju 32 je izabrana od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Arg, Ala, Ile, Leu i Lys; amino kiselina u položaju 33 je izabrana od Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg, Ala, Val i Lys; amino kiselina u položaju 34 je izabrana od Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg i Lys; amino kiselina u položaju 35 je izabrana od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp i Tyr; amino kiselina u položaju 36 je izabrana od Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Asp, Ala, Leu i Glu; amino kiselina u položaju 38 je izabrana od His, Asn, Cys, Gln, Gly, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg i Lys; amino kiselina u položaju 54 je izabrana od Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 57 je izabrana od Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 58 je izabrana od Leu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 59 je izabrana od Glu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr i Asp; amino kiselina u položaju 60 je izabrana od Ser, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 93 je izabrana od Gln, Asn, Cys, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg i Lys; amino kiselina u položaju 95 je izabrana od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 96 je izabrana od Trp, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr, Asp, Glu, Arg i Lys; amino kiselina u položaju 97 je izabrana od Glu i Asp; amino kiselina u položaju 98 je izabrana od Ile, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Ala, Leu, Pro, Val i Glu; amino kiselina u položaju 100 je izabrana od Pro, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp i Glu; i amino kiselina u položaju 101 je izabrana of Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp i Glu; ili ii) amino kiselina u položaju 26 je izabrana od Ser i Asp; amino kiselina u položaju 27 je izabrana od Gln i Glu; amino kiselina u položaju 28 je izabrana od Arg i Glu; amino kiselina u položaju 31 je izabrana od Ser, Ala, His, Asn, Thr, Val i Trp; amino kiselina u položaju 32 je izabrana od Ser, Ala, Phe, Ile, Leu, Met i Trp; amino kiselina u položaju 33 je izabrana od Thr, Ala, Phe, Met, Val, Trp, Asp, Arg, Tyr i Gln; amino kiselina u položaju 34 je izabrana od Tyr, Ala, Asp, Glu, Phe, Ile, Lys, Leu, Met, Arg, Val i Trp; amino kiselina u položaju 36 je izabrana od Tyr, Ala, Phe, Leu i Trp; amino kiselina u položaju 54 je izabrana od Tyr i Glu; amino kiselina u položaju 96 je izabrana od Trp, Asp, Glu, His, Arg, Ser i Thr; i amino kiselina u položaju 98 je izabrana od Ile, Ala, Phe, His, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Ser, Thr, Val, Trp i Tyr; ili iii) amino kiselina u položaju 26 je izabrana od Ser, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 27 je izabrana od Gln, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 31 je izabrana od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, Thr i Tyr; amino kiselina u položaju 32 je izabrana od Ser, Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val i Trp; amino kiselina u položaju 33 je izabrana od Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser i Tyr; amino kiselina u položaju 98 je izabrana od Ile, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr i Tyr; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; amino kiselina u položaju 101 je Thr; ili iv) amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 28 je Glu; amino kiselina u položaju 31 je Val; amino kiselina u položaju 33 je izabrana od Asp i Arg; i amino kiselina u položaju 54 je Glu; ili v) u peptidu lakog lanca, amino kiselina u položaju 31 je izabrana od His i Asn; amino kiselina u položaju 32 je izabrana od Trp i Phe; amino kiselina u položaju 33 je izabrana od Trp, Tyr i Gln; amino kiselina u položaju 36 je izabrana od Leu i Trp; amino kiselina u položaju 96 je His; i amino kiselina u položaju 98 je izabrana od Phe i Gln; ili vi) u peptidu lakog lanca, amino kiselina u položaju 26 je izabrana od Ser i Asp; amino kiselina u položaju 27 je izabrana od Gln i Glu; amino kiselina u položaju 31 je izabrana od Ser i Asn; amino kiselina u položaju 32 je izabrana od Ser i Phe; amino kiselina u položaju 33 je izabrana od Thr, Gln i Tyr; amino kiselina u položaju 98 je izabrana od Ile i Gln; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaj 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Trp; ili vii) u peptidu lakog lanca, amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Gln; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35 i položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; ili viii) u peptidu lakog lanca, amino kiselina u položaju 26, položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr, amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp: amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; ili ix) u peptidu lakog lanca, amino kiselina u položaju 26 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 27 je Gln; amino kiselina u položaju 31 je Asn; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; ili x) u peptidu lakog lanca, amino kiselina u položaju 26 i položaju 31 je Ser; amino kiselina u položaju 27 je Gln; amino kiselina u položaju 32 je Phe, amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; ili xi) u peptidu lakog lanca, amino kiselina u položaju 26, položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 27 i položaju 33 je Gln; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaj 101 je Thr; ili xii) u peptidu lakog lanca, amino kiselina u položaju 26, položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 27 je Gln; amino kiselina u položaju 33 je Tyr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser, amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln, amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; ili xiii) u peptidu lakog lanca, amino kiselina u položaju 26, položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 27 i položaju 98 je Gln; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; ili xiv) u peptidu lakog lanca, amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; ili xv) u peptidu lakog lanca, amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 je Asn; amino kiselina u položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile, amino kiselina u položaju 24 i 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položau 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp, amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; ili xvi) u peptidu lakog lanca, amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu, amino kiselina u položaju 31 je Ser; amino kiselina u položaju 32 je Phe; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; ili xvii) u peptidu lakog lanca, amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Gln; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35 i položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; ili xviii) u peptidu lakog lanca, amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Tyr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; ili xix) u peptidu lakog lanca, amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Gln; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; ili xx) u peptidu lakog lanca, amino kiselina u položaju 27 i položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 26, položaju 31, položaju 32, položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 33 i položaju 101 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 34 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 i položaju 36 je Trp; i amino kiselina u položaju 100 je Pro; ili xxi) u peptidu lakog lanca, amino kiselina u pložaju 27 i položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 26, položaju 31, položaju 32, položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 101 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 i položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 100 je Pro; ili xxii) u peptidu lakog lanca, amino kiselina u položaju 27 i položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 26, položaju 32, položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 33 i položaju 101 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 31 je Val; i amino kiselina u položaju 100 je Pro; ili xxiii) u peptidu lakog lanca, amino kiselina u položaju 27 i položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 26, položaju 31, položaju 32, položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 101 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr, amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 33 je Asp; i amino kiselina u položaju 100 je Pro; ili xxiv) u peptidu lakog lanca, amino kiselina u položaju 27 i položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 26, položaju 31, položaju 32, položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 33 i položaju 101 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 34 i položaju 36 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His, amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 54, položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 je Trp; i amino kiselina u položaju 100 je Pro; ili xxv) u peptidu lakog lanca, amino kiselina u položaju 27 i položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 26, položaju 31, položaju 32, položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 33 i položaju 101 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His, amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 96 je Trp; i amino kiselina u položaju 100 je Pro; ili (xxvi) u peptidu lakog lanca, amino kiselina u položaju 26 je Asp, amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 33 i položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; i/ili u peptidu teškog lanca: i) amino kiselina u položaju 28 je izabrana od Ile, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp i Trp; amino kiselina u položaju 30 je izabrana od Thr, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 31 je izabrana od Ser, Arg, His, Lys, Gln i Trp; amino kiselina u položaju 32 je izabrana od Tyr, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 33 je izabrana od Tyr, Asp, Glu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 35 je izabrana od Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Asp i Glu; amino kiselina u<p>oložaju 50 je izabrana od Glu i Asp; amino kiselina u položaju 52 je izabrana od Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr, Arg, Ala, Leu, Val i Lys; amino kiselina u položaju 53 je izabrana od Pro, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 54 je izabrana od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Arg, Lys i Glu; amino kiselina u položaju 55 je izabrana od Asn, Glu, Lys, Gln, Ser, Thr, Met i Val; amino kiselina u položaju 57 je izabrana od Asp, Glu, Phe i Leu; amino kiselina u položaju 58 je izabrana od Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 59 je izabrana od Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, Ile, Leu, Pro, Val, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 60 je izabrana od Phe, Asp, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr, Glu, Arg, Lys, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 61 je izabrana od Asn, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 62 je izabrana od Glu i Asp; amino kiselina u položaju 63 je izabrana od Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Glu, Asp, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 64 je izabrana od Phe, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 65 je izabrana od Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Asp, Glu, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; amino kiselina u položaju 66 je izabrana od Ser, Asp i Glu; amino kiselina u položaju 99 je izabrana od Ser, Asp, Glu i Ala; amino kiselina u položaju 100 je izabrana od Asp i Glu; amino kiselina u položaju 101 je izabrana od Gly, Phe i Leu; amino kiselina u položaju 102 je izabrana od Arg, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr i Lys; amino kiselina u položaju 103 je izabrana od Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, Ile, Lys, Arg i Val; amino kiselina u položaju 104 je izabrana od Asp i Glu; amino kiselina u položaju 105 je izabrana od Met, Asp, Glu, Arg, His, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, Phe, Ser, Thr, Trp i Tyr; amino kiselina u položaju 106 je izabrana od Asp i Glu; i amino kiselina u položaju 107 je izabrana od Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, Ile, Leu, Pro i Val; ili ii) amino kiselina u položaju 28 je izabrana od Ile, His, Asn, Gln, Ser, Thr i Glu; amino kiselina u položaju 30 je izabrana od Thr, His, Asn, Gln, Ser, Tyr i Arg; amino kiselina u položaju 31 je izabrana od Ser, Gln i Trp; amino kiselina u položaju 33 je izabrana od Tyr, Ala, Pro, Ser, Thr Val i Trp; amino kiselina u položaju 52 je izabrana od Asn, Ala, Phe, His, Leu, Met, Ser, Thr, Val i Trp; amino kiselina u položaju 54 je izabrana od Ser, Glu, His, Lys, Asn, Gln, Arg, Thr, Trp, Tyr i Phe; amino kiselina u položaju 55 je izabrana od Asn, Glu, Lys, Gln, Ser, Thr, Met i Val; amino kiselina u položaju 57 je izabrana od Asp, Phe i Leu; amino kiselina u položaju 59 je izabrana od Asn, Ala, Phe, Leu, Met, Pro, Val, Trp, Asp i Tyr, amino kiselina u položaju 99 je izabrana od Ser i Ala; amino kiselina u položaju 101 je izabrana od Gly, Phe i Leu; amino kiselina u položaju 103 je izabrana od Asn, Ala, Asp, Glu, Phe, His, Ile, Lys, Met, Arg, Ser, Thr, Val i Tyr; ili iii) amino kiselina u položaju 31 i položaju 54 je nezavisno izabrana od Ser, Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val, Trp, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr i Tyr; amino kiselina u položaju 57 je izabrana od Asp, Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val i Trp; amino kiselina u položaju 101 je izabrana od Gly, Ala, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val i Trp; amino kiselina u položaju 103 je izabrana od Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr i Tyr; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu, amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položau 105 je Met; ili iv) amino kiselina u položaju 31 je izabrana od Ser, Trp i Gln; amino kiselina u položaju 54 je izabrana od Ser, Phe i Gln; amino kiselina u položaju 57 je izabrana od Asp, Leu i Phe; amino kiselina u položaju 101 je izabrana od Gly, Leu i Phe; amino kiselina u položaju 103 je izabrana od Asn i Tyr; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met; ili v) amino kiselina u položaju 28 je Glu; amino kiselina u položaju 33 je Phe; amino kiselina u položaju 54 je Thr; i amino kiselina u položaju 59 je izabrana od Asp i Leu; ili vi) amino kiselina u položaju 30 je izabrana od His i Arg; amino kiselina u položaju 31 je izabrana od Gln i Trp; amino kiselina u položaju 33 je izabrana od Trp, Val i Pro; amino kiselina u položaju 52 je izabrana od Met i Trp; amino kiselina u položaju 54 je izabrana od Asn, Phe i Gln; amino kiselina u položaju 55 je izabrana od Met, Lys i Val; amino kiselina u položaju 57 je izabrana od Phe i Leu; amino kiselina u položaju 59 je izabrana od Phe i Tyr; amino kiselina u položaju 101 je izabrana od Phe i Leu; i amino kiselina u položaju 103 je izabrana od His i Tyr; ili vii) amino kiselina u položaju 31 je Trp; amino kiselina u položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly, amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys, amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser, amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaj 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met; ili viii) amino kiselina u položaju 31 je Gln; amino kiselina u položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met; ili ix) amino kiselina u položaju 31 je Ser; amino kiselina u položaju 54 je Phe; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met; ili x) amino kiselina u položaju 31 je Ser; amino kiselina u položaju 54 je Gln; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kselina u položaju 105 je Met; ili xi) amino kiselina u položaju 31 i položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Phe; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu, amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg, i amino kiselina u položaju 105 je Met; ili xii) amino kiselina u položaju 31 i položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Leu; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i 62 je Glu, amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn, amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met; ili xiii) amino kiselina u položaju 31 i položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Phe; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met; ili xiv) amino kiselina u položaju 31 i položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Leu; amino kiselina u položaju 103 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met; ili xv) amino kiselina u položaju 31 i položaju 54 je Ser; amino kiselina u položaju 57 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103 je Tyr; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr, amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met; ili xvi) amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 30 je His; i amino kiselina u položaju 105 je Met; ili xvii) amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met; ili xviii) amino kiselina u položaju 31, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 54, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 105 je Met; ili xix) amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 33, položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met; ili xx) amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 59, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina je u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met; ili xxi) amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; i amino kiselina u položaju 105 je Met; ili

14. Antitelo ili njegov fragment, prema zahtevu 12 ili zahtevu 13, gde: u lakom lancu peptida, amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; u teškom lancu peptida, amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 30 je His; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

15. Antitelo ili njegov fragment, prema zahtevu 12 ili zahtevu 13, gde: u lakom lancu peptida, amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; u teškom lancu peptida, amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

6.Antitelo ili njegov fragment, prema zahtevu 12 ili zahtevu 13, gde: u lakom lancu peptida, amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 33 i položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; i u teškom lancu peptida, amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 30 je His; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

17. Antitelo ili njegov fragment, prema zahtevu 12 ili zahtevu 13, gde: u lakom lancu peptida, amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; i u teškom lancu peptida, amino kiselina u položaju 31, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 54, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

18. Antitelo ili njegov fragment, prema zahtevu 12 ili zahtevu 13, gde: u lakom lancu peptida, amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 33 i položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; i u teškom lancu peptida, amino kiselina u položaju 31, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 54, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

19. Antitelo ili njegov fragment, prema zahtevu 12 ili zahtevu 13, gde: u lakom lancu peptida, amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; i u teškom lancu peptida, amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

20. Antitelo ili njegov fragment, prema zahtevu 12 ili zahtevu 13, gde: u lakom lancu peptida, amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; i u teškom lancu peptida, amino kiselina u položaju 31, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 54, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 30 je His; amino kiselina u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

21 .Antitelo ili njegov fragment, prema zahtevu 12 ili zahtevu 13, gde: u lakom lancu peptida, amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 33 i položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; i u teškom lancu peptida, amino kiselina u položaju 31, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 54, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 30 je His; amino kiselina u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

22. Antitelo ili njegov fragment, prema zahtevu 12 ili zahtevu 13, gde: u lakom lancu peptida, amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; i u teškom lancu peptida, amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 30 je His; amino kiselina u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

23. Antitelo ili njegov fragment, prema zahtevu 12 ili zahtevu 13, gde: u lakom lancu peptida, amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 33 i položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; i u teškom lancu peptida, amino kiselina u položaju 31, položaju 54, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 30 je His; amino kiselina u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

24.Antitelo ili njegov fragment, prema zahtevu 12 ili zahtevu 13, gde: u lakom lancu peptida, amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 33 i položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; i u teškom lancu peptida, amino kiselina u položaju 31, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 54, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, položaju 33 i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 30 je His; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

25. Antitelo ili njegov fragment, prema zahtevu 12 ili zahtevu 13, gde: u lakom lancu peptida, amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 33 ipoložaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; i u teškom lancu peptida, amino kiselina u položaju 31, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 54, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

26. Antitelo ili njegov fragment, prema zahtevu 12 ili zahtevu 13, gde: u lakom lancu peptida, amino kiselina u položaju 26 je Asp; amino kiselina u položaju 27 je Glu; amino kiselina u položaju 31 i položaju 32 je Ser; amino kiselina u položaju 33 je Thr; amino kiselina u položaju 98 je Ile; amino kiselina u položaju 24 i položaju 28 je Arg; amino kiselina u položaju 30, položaju 35, položaju 60 i položaju 95 je Ser; amino kiselina u položaju 34, položaju 36 i položaju 54 je Tyr; amino kiselina u položaju 38 je His; amino kiselina u položaju 57 je Asn; amino kiselina u položaju 58 je Leu; amino kiselina u položaju 59 i položaju 97 je Glu; amino kiselina u položaju 93 je Gln; amino kiselina u položaju 96 je Trp; amino kiselina u položaju 100 je Pro; i amino kiselina u položaju 101 je Thr; i u teškom lancu peptida, amino kiselina u položaju 31, položaju 66, položaju 99 i položaju 107 je Ser; amino kiselina u položaju 57, položaju 100, položaju 104 i položaju 106 je Asp; amino kiselina u položaju 101 je Gly; amino kiselina u položaju 103, položaju 52, položaju 54, položaju 55, položaju 59 i položaju 61 je Asn; amino kiselina u položaju 28 je Ile; amino kiselina u položaju 30 i položaju 58 je Thr; amino kiselina u položaju 32, i položaju 35 je Tyr; amino kiselina u položaju 50 i položaju 62 je Glu; amino kiselina u položaju 53 je Pro; amino kiselina u položaju 60 i položaju 64 je Phe; amino kiselina u položaju 63 i položaju 65 je Lys; amino kiselina u položaju 102 je Arg; amino kiselina u položaju 33 je Trp; i amino kiselina u položaju 105 je Met.

27. Fragment antitela prema bilo kom od zahteva 12-26, koji je izabran iz grupe koju čine jednostruki lanac antitela (scFv), F(ab')2fragment, Fab fragment i Fd fragment.

28. Antitelo ili njegov fragment prema bilo kom od zahteva 12-27 obeležen sa detektabilnim markerom.

29. Antitelo prema zahtevu 28, gde je detektabilni marker izabran iz grupe koja se sastoji od radioaktivnog izotopa, enzima, fluorohroma, koloidnog zlata, boje i biotina.

30. Antitelo ili njegov fragment prema bilo kom od zahteva 12-29 konjugovan za terapeutsko sredstvo ili česticu.

31. Antitelo ili njegov fragment, prema zahtevu 30, gde terapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koju čine radioaktivni izotop, toksin, toksoid ili hemoterapeutsko sredstvo.

32. Antitelo ili njegov fragment prema bilo kom od zahteva 12-31 što sadrži bar jedan polimer visoke molekulske mase.

33. Antitelo ili njegov fragment prema zahtevu 32, gde je polimer izabran iz grupe koja se sastoji od polietilenimina ili polilizina.

34. Antitelo ili njegov fragment prema zahtevima 12-33, gde bar jedna amino kiselina je PEGilovana ili glikozilovana.

35. Kompozicija koja sadrži antitelo prema bilo kom od zahteva 12 do 34.

36. Kit koji sadrži antitelo prema bilo kom od zahteva 12-34.

37. Kompozicija koja sadrži antitelo, ili njegov fragment prema bilo kom od zahteva 12-34.

38. Molekul nukleinske kiselina koji kodira antitelo ili njegov fragment, prema bilo kom od zahteva 12-34.

39. Vektor koji sadrži molekul nukleinske kiseline prema zahtevu 38.

40. Ć relija domaćina koja sadrži molekul nukleinske kiseline prema zahtevu 38 ili vektor prema zahtevu 39.

41. Upotreba antitela ili njegovog fragementa, prema bilo kom od zahteva 12-34 u proivodnji lekova za lečenje humanih bolesti ili poremećaja u vezi sa CD 154.

42. Upotreba prema zahtevu 41, gde humana bolest ili poremećaj je zapaljenje izabrano iz grupe koja se sastoji od zapaljenja u vezi sa artritisom, kontaktnim dermatitisom, hiper-IgE sindromom, bolešću zapaljenja creva, alergijskom astmom i idiopatskom inflamatornom bolesti.

43. Upotreba prema zahtevu 42, gde je artritis izabran iz grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, ne-reumatidnog inflamatornog artritisa, artritisa u vezi sa Lyme-skom bolesti i inflamatornog osteoartritisa i gde je idiopatska inflamatrona bolest psorijaza ili sistemski eritemski lupus.

44. Upotreba prema zahtevu 41, gde je bolest ili poremećaj izabran iz grupe koja se sastoji od miastenije gravis, Graves-ove bolesi, idiopatska trombocitopenične purpure, hemolitičke anemije, šećerne bolesti, Crohn-ove bolesti, multiple skleroze i autoimune bolesti izazvane lekovima.

45. Upotreba prema zahtevu 41, gde je poremećaj odbacivanje transplatovanog organa od strane subjekta, izabran od transplatovanog srca, bubrega, jetre, kože, ostrvastih ćelija pankreasa i koštane srži.

46. Upotreba prema zahtevu 41, gde je poremećaj izabran iz grupe koju čini bolest odbacivanja grafita, alergijski odgovor, autoimuni odgovor ili fibroza kod subjekta.

47. Upotreba prema zahtevu 46, gde je fibroza izabrana iz grupe koja se sastoji od plućne fibroze i fibrotičkih bolesti i gde autoimuni odgovor potiče od jednog izabranog iz grupe koja se sastoji od Reiter-ovog sindroma, spondiloartritisa, Lyme-ske bolesti, FflV infekcije, sifilisa i tuberkuloze.

48. Upotreba prema zahtevu 47, gde je plućna fibroza izabrana iz grupe koja se sastoji od sekundarne plućne fibroze usled respiratornog distres sindroma, plućne fibroze indukovane lekovima, idiopatske plućne fibroze ili hipersenzitivnog pneumonitisa i gde je fibrotička bolest Hepatitis C, Hepatitis-B, ciroza, sekundarna ciroza usled toksičnog napada, sekundarna ciroza jetre usled lekova, sekundarna ciroza jetre usled virusne infekcije i sekundarna ciroza usled autoimunih bolesti.

49. Upotreba prema zahtevu 41, gde bolest ili poremećaj su izabrani iz grupe koja se sastoji od gastrointestilane bolesti i vaskularne bolesti.

50. Upotreba prema zahtevu 49, gde gastrointestinalna bolest je izabrana iz grupe koja se sastoji od ezofagusne nepokretnosti, inflamatorne bolesti creva i skleroderme; i gde vaskularna bolest je izabrana iz grupe koja se sastoji od ateroskleroze i reperfuzionih povreda.

51. Upotreba prema zahtevu 41, gde bolest ili poremećaj je tumor kancer T ćelija izabran od leukemije i limfoma T ćelija.