RS20070076A - Novi derivati sulfonamida kao modulatori glukokortikoidnog receptora za lečenje zapaljenskih bolesti - Google Patents

Novi derivati sulfonamida kao modulatori glukokortikoidnog receptora za lečenje zapaljenskih bolesti

Info

Publication number
RS20070076A
RS20070076A RSP-2007/0076A RSP20070076A RS20070076A RS 20070076 A RS20070076 A RS 20070076A RS P20070076 A RSP20070076 A RS P20070076A RS 20070076 A RS20070076 A RS 20070076A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
phenyl
haloalkyl
4alkyl
Prior art date
Application number
RSP-2007/0076A
Other languages
English (en)
Inventor
Hakan Bladh
Krister Henriksson
Vijaykumar Hulikal
Matti Lepisto
Original Assignee
Astrazeneca Ab.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0402636A external-priority patent/SE0402636D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab., filed Critical Astrazeneca Ab.,
Publication of RS20070076A publication Critical patent/RS20070076A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kompozicije koje ih sadrže, postupci za njihovu pripremu i njihova primena u medicinskoj terapiji (na primer modulaciju glukokortikoidnog receptora kod toplokrvne životinje).

Description

NOVI DERIVATI SULFONAMIDA KAO MODULATORI
GLUKOKORTIKOIDNOG RECEPTORA ZA LEČENJE ZAPALJENSKIH BOLESTI
HEMIJSKA JEDINJENJA
Predstavljeni pronalazak se odnosi na derivate sulfonamida, na njihovu primenu kao lekova (na primer u lečenju stanja zapaljenske bolesti), na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na postupke za njihovo pripremanje.
Derivati sulfonamida opisani su kao anti-zapaljenska sredstva u WO 2004/019935 i WO 2004/050631. Farmaceutski aktivni sulfonamidi su takođe opisani u Arch. Pharm. (1980) 313 166-173, J.Med. Chem. (2003) 46 64-73, J. Med. Chem (1997) 40 996-1004, EP 0031954, EP 1190710 (WO 200124786), US 5861401, US 4948809, US3992441 i WO 99/33786.
Poznato je da određena nesteroidna jedinjenja interaguju sa glukokortikoidnim receptorom (GR) i, kao rezultat ove interakcije, proizvode supresiju zapaljenja (pogledati, na primer, US6323199). Takva jedinjenja mogu da pokažu jasnu razdvojenost između njihovog anti-zapaljenskog i metaboličkog delovanja što ih čini superiornim u odnosu na ranije objavljene steroidne i nesteroidne glukokortikoide. Predstavljeni pronalazak obezbeđuje dodatna nesteroidna jedinjenja kao modulatore (na primer agoniste, antagoniste, delimične agoniste ili delimične antagoniste) glukokortikoidnog receptora kod kojih postoji razdvojenost između njihovog antizapaljenskog i metaboličkog delovanja.
Predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I):
gde:
A je fenil, naftil, piridinil, furil, tienil, izoksazolil, pirazolil, benztienil, hinolinil ili izohinolinil, i A je izborno supstituisan sa halo, C]-6alkil, Ci.6alkoksi, Cm alkiltio, Cm fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, piridiniloksi, benziloksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(Cm alkil), S(0)2(Cmalkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(CMalkil), S(0)2N(CM alkil)2, C(0)(C,.4alkil), C(0)NH2, C(0)NH(CM alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(CM alkil), NR<10>R<n>, fenoksi (izborno supstituisan sa halo, C].6alkil, C\. e alkoksi, Cmalkiltio, Cm fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(CMalkil), S(0)2(CMalkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(CMalkil), S(0)2N(CM alkil)2, C(0)(CM alkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(CM alkil), C(0)N(CMalkil)2, NHC(0)(C,.4alkil) ili NR<14>R<15>), fenil (izborno supstituisan sa halo, Ci-6alkil, Ci-6alkoksi, C1.4alkiltio, Cm fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(CM alkil), S(0)2(CM alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(CM alkil), S(0)2N(CM alkil)2, C(0)(Ci.4alkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(CM alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(CM alkil) ili NR<16>R<17>), piridiniloksi (izborno supstituisan sa halo, Ci-6alkil, Cj.6alkoksi, Cmalkiltio, Cm fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(Cm alkil), S(0)2(Cm alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(CM alkil), S(0)2N(CM alkil)2, C(0)(CM alkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(Ci_4alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(C,_4alkil) ili NR<18>R<19>) ili pirazolil (izborno supstituisan sa halo,C\.^alkil, Ci-6alkoksi, Cm alkiltio, Cm fluoroalkil, Ci.4fluoroalkoksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(CM alkil), S(0)2(CMalkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(Cm alkil), S(0)2N(CM alkil)2, C(0)(Ci.4alkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(CM alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(CM alkil) ili NR<20>R<21>);
R<10>, R<11>, R<14>, R1<5>, R16,R<1>7,R18,R1<9>, R20 i R<21>su, nezavisno, vodonik, CMalkil ili C3.7cikloalkil;
R<1>je vodonik, d_6 alkil, fenil, piridinilC(O), C3.6cikloalkil, (C3.6cikloalkil)CH2ili C3.4alkenil;
L je veza, Cm alkilen (izborno supstituisan sa Cm alkil ili Cm haloalkil), Cm alkilen-NH (izborno supstituisan sa CMalkil ili CMhaloalkil), CH2C(0)NH, CH(CH3)C(0)NH, Cm alkilen-0 (izborno supstituisan sa Cmalkil ili Cmhaloalkil), C1-4alkilen-S (izborno supstituisan sa Cm alkil ili Cm haloalkil), Cm alkilen-S(O) (izborno supstituisan sa Cm alkil ili Cm haloalkil) ili Cm alkilen-S(0)2(izborno supstituisan sa Cmalkil ili Cm haloalkil);
W je cikloheksil, fenil, metilendioksifenil, tienil, pirazolil, tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, benzofuranil, benztienil, indolil, indolinil, dihidroindolinil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, [l,8]-naftiridinil, [l,6]-naftiridinil, hinolin-2(l//)-onil, izohinolin-l(2//)-onil, ftalazin-l(2//)-onil, 1//-indazolil, l,3-dihidro-2//-indol-2-onil, izoindolin-l-onil, 3,4-dihidro-l//-izohromen-l-onil ili l//-izohromen-l-onil;
W je izborno supstituisan sa halo, Ci.6alkil, Ci.6alkoksi, Cm alkiltio, Cm fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, nitro, cijano, OH, C(0)2H, C(0)2(C,.4alkil), S(0)2(CMalkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(Ci-4alkil), S(0)2N(CM alkil)2, benziloksi, imidazolil, C(0)(CM alkil), C(0)NH2, C(0)NH(CMalkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(CM alkil) ili NR<1>2R13;
12 13
R,<z>iR,<J>su, nezavisno, vodonik, Chalkil ili C3.7cikloalkil;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Jedinjenja formule (I) mogu da postoje u različitim izomernim oblicima (kao što su enantiomeri, diastereomeri, geometrijski izomeri ili tautomeri). Predstavljeni pronalazak pokriva sve takve izomere i njihove smeše u svim proporcijama.
Pogodne soli obuhvataju kisele adicione soli kao što su hidrohlorid, hidrobromid, fosfat, acetat, fumarat, maleat, tartarat, citrat, oksalat, metansulfonat, p-toluensulfonat, sukcinat, glutarat ili malonat.
Jedinjenja formule (I) mogu da postoje kao solvati (kao što su hidrati) i predstavljeni pronalazak pokriva sve takve solvate.
Alkil grupe i ostaci su prav ili granati lanac i to su, na primer, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil ili terc-butil.
Haloalkil sadrži, na primer, 1 do 6, kao što je 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma halogena (kao što su fluor ili hlor). To je, na primer, CHF2, CF3, CH2CF3, C2F5ili CH2C1. Haloalkoksi sadrži, na primer, 1 do 6, kao što je 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma halogena (kao što su fluor ili hlor). To je, na primer, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OC2F5ili OCH2Cl.
Fluoroalkil sadrži, na primer, 1 do 6, kao što je 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma fluora. To je, na primer, CHF2, CF3, CH2CF3ili C2F5. Fluoroalkoksi sadrži, na primer, 1 do 6, kao što je 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma fluora. To je, na primer, OCHF2, OCF3, OCH2CF3ili OC2F5.
Cikloalkil je naprimer, ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil.
U jednom posebnom aspektu predstavljeni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I), gde, A je fenil, naftil, piridinil, tienil, hinolinil ili izohinolinil, i A je izborno supstituisan sa halo, Cj.6alkil, Ci-6alkoksi, Cm alkiltio, CF3, OCF3, piridiniloksi, benziloksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(Cm alkil), S(0)2(CM alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(CM alkil), S(0)2N(Cm alkil)2, C(0)(C,_4alkil), C(0)NH2, C(0)NH(C].4alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(CM alkil), NR<10>R<n>, fenoksi (izborno supstituisan sa halo, Ci_6alkil, Ci.6alkoksi, Cm alkiltio, CF3, OCF3, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(CM alkil), S(0)2(CM alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(d.4alkil), S(0)2N(C,.4alkil)2, C(0)(CMalkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(CM alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(CM alkil) ili NR<I4>R<15>) ili fenil (izborno supstituisan sa halo, C,.6alkil, C,.6alkoksi, CMalkiltio, CF3, OCF3, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(CM alkil), S(0)2(CMalkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(C,.4alkil), S(0)2N(CM alkil)2, C(0)(CM alkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(CM alkil), C(0)N(C,_4alkil),, NHC(0)(CM alkil) ili NR<1>6R17);R10,R11, R<14>, R<13>, R16 i R17 su, nezavisno, vodonik, C1.4alkil ili C3.7cikloalkil; R1 je vodonik, Ci-6alkil, fenil, piridilC(O), C3.6cikloalkil, (C3.6cikloalkil)CH2ili C3-4alkenil; L je veza, Ch alkilen (izborno supstituisan sa Cm alkil), Cm alkilen-NH (izborno supstituisan sa Cm alkil), CH2C(0)NH, CH(CH3)C(0)NH, CMalkilen-0 (izborno supstituisan sa CMalkil); CM alkilen-S (izborno supstituisan sa Cm alkil); Cm alkilen-S(O) (izborno supstituisan sa Cm alkil); Cm alkilen-S(0)2(izborno supstituisan sa Cmalkil); W je fenil, metilendioksifenil, tiazolil, izoksazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, benzofuranil, benztienil, indolil, indolinil, dihidroindolinil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, [l,8]-naftiridinil ili [l,6]-naftiridinil; Wje izborno supstituisan sa halo, Ci_6alkil, Ci* alkoksi, CMalkiltio, CF3, OCF3, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(CM alkil), S(0)2(CM alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(Ci_4 alkil), S(0)2N(C,_4alkil)2, benziloksi, C(0)(CMalkil), C(0)NH2, C(0)NH(Ci.4alkil), C(0)N(C,.4alkil)2, NHC(0)(CMalkil) ili NR<12>R<13>; R<12>1 * R 13 su, nezavi*sno, vodonik, Cm alkil ili C3.7cikloalkil;
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; za primenu kao leka.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I), gde, A je fenil, naftil, tienil, hinolinil ili izohinolinil, i A je izborno supstituisan sa halo, Ci.6alkil, Ci.6alkoksi, Cm alkiltio, CF3, OCF3, fenoksi (izborno supstituisan sa halo ili Cm alkil), fenil (izborno supstituisan sa halo ili Cmalkil), piridiniloksi, benziloksi, nitro, cijano, S(0)2NH2, C(0)(CM alkil), C(0)NH2, NHC(0)(C,.4alkil) ili NR<10>Rn;R10iR<11>su, nezavisno, vodonik, Cm alkil ili C3.7cikloalkil; R<1>je vodonik, Ci_6alkil, fenil, piridilC(O), cikloheksil, cikloheksilCH2ili C3.4alkenil; L je veza, Cm alkilen (izborno supstituisan sa Cm alkil), Cmalkilen-NH (izborno supstituisan sa Cm alkil), CH2C(0)NH ili Cmalkilen-0 (izborno supstituisan sa Cmalkil); W je fenil, benzofuranil, indolil, tetrahidrohinolinil, tiazolil, piridil, izoksazolil, pirimidinil ili 1,3,5-triazinil, i W je izborno supstituisan sa halo, Ci.6alkil, C].6alkoksi, CMalkiltio, CF3, OCF3, benziloksi, nitro, cijano, S(0)2NH2, C(0)(CM alkil), C(0)NH2, NHC(0)(Cmalkil) ili NR<12>R<13>:R12i R<13>su, nezavisno, vodonik, CMalkil ili C3.7cikloalkil; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; za primenu kao leka.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde: A je fenil, naftil, tienil, hinolinil ili izohinolinil, i A je izborno supstituisan sa halo (kao što je fluoro, hloro ili bromo), Ci-6alkil, C]_6alkoksi, nitro, fenoksi (izborno supstituisan sa Cmalkil), fenil (izborno supstituisan sa halo (kao stoje fluoro)), piridiniloksi ili N(Cmalkil)2; R<1>je vodonik, Ci.fialkil, fenil, piridilC(O), cikloheksil, cikloheksilCH2ili C3^ alkenil, L je veza, Cm alkilen (izborno supstituisan sa Ci_4alkil), Cm alkilen-NH (izborno supstituisan sa Cm alkil), CH2C(0)NH ili d-4 alkilen-0 (izborno supstituisan sa Cm alkil); W je fenil, benzofuranil, indolil, tetrahidrohinolinil, tiazolil, piridil, izoksazolil, pirimidinil ili 1,3,5-triazinil, i W je izborno supstituisan sa halo (kao što je Moro ili bromo), Ci_6alkil, Ci-6alkoksi, C(0)(CM alkil), S(0)2NH2, N02, C02(CMalkil) ili N(CM alkil)2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; za primenu kao leka.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, A je fenil, naftil, piridinil, tienil, hinolinil ili izohinolinil, i A je izborno supstituisan sa halo, Ci .6 alkil, Ci-6alkoksi, Cm alkiltio, CF3, OCF3, piridiniloksi, benziloksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(Cm alkil), S(0)2(Cm alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(C,.4alkil), S(0)2N(CM alkil)2, C(0)(Cm alkil), C(0)NH2, C(0)NH(Ci.4alkil), C(0)N(Ci.4alkil)2, NHC(0)(Ci.4alkil), NR<10>R<U>, fenoksi (izborno supstituisan sa halo, Ci-6alkil, Ci_6alkoksi, Ci-4alkiltio, CF3, OCF3, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(Cm alkil), S(0)2(Ci.4alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(CM alkil), S(0)2N(d.4 alkil)2, C(0)(Ci.4alkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(Ci.4alkil), C(0)N(Ci-4 alkil)2, NHC(0)(CM alkil) ili NR<14>R<15>) ili fenil (izborno supstituisan sa halo, Ci-6 alkil, C1.6alkoksi, Cm alkiltio, CF3, OCF3, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(CW alkil), S(0)2(CMalkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(Ci.4alkil), S(0)2N(CM alkil)2, C(0)(CM alkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(C,.4alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(d-4alkil) ili NR<I6>R<17>); R<10>, R<11>,R14,R15,R1<6>i R<17>su, nezavisno, vodonik, Cm alkil ili C3.7cikloalkil; R<1>je vodonik, Ci-6alkil, fenil, piridilC(O), C3-6cikloalkil, (C3.6cikloalkil)CH2ili C3-4alkenil; L je veza, Cm alkilen (izborno supstituisan sa Cm alkil). Cm alkilen-NH (izborno supstituisan sa C 1.4 alkil), CH2C(0)NH, CH(CH3)C(0)NH, CM alkilen-O (izborno supstituisan sa CM alkil); CMalkilen-S (izborno supstituisan sa Cm alkil); Cmalkilen-S(O) (izborno supstituisan sa Cmalkil); Cm alkilen-S(0)2(izborno supstituisan sa Cmalkil); W je fenil, metilendioksifenil, tiazolil, izoksazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, benzofuranil, benztienil, indolil, indolinil, dihidroindolinil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, [l,8]-naftiridinil ili [l,6]-naftiridinil; W je izborno supstituisan sa halo, Ci_6alkil, C,_6alkoksi, Cmalkiltio, CF3, OCF3, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(CMalkil), S(0)2(CM alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(Ci.4alkil), S(0)2N(C,.4alkil)2, benziloksi, C(0)(CMalkil), C(0)NH2, C(0)NH(C,.4alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(CM alkil) ili NR<1>2R13;R12i R<13>su, nezavisno, vodonik, Cm alkil ili C3.7cikloalkil; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
U sledećem aspketu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde: A je fenil, naftil, tienil, hinolinil ili izohinolinil i A je izborno supstituisan sa halo, d_6 alkil C|_6alkoksi, Cm alkiltio, CF3, OCF3, fenoksi (izborno supstituisan sa halo ili Cm alkil), fenil (izborno supstituisan sa halo ili Cm alkil), piridiniloksi, benziloksi, nitro, cijano, S(0)2NH2, C(0)(CM alkil), C(0)NH2, NHC(0)(CM alkil) ili NR<10>R<U>;R10i R<11>su, nezavisno, vodonik, Cm alkil ili C3.7cikloalkil; R<1>je vodonik, C]_6alkil, fenil, piridilC(O), cikloheksil, cikloheksilCHiili C3.4alkenil; L je veza, Cm alkilen (izborno supstituisan sa Cm alkil), Cm alkilen-NH (izborno supstituisan sa Cm alkil), CH2C(0)NH ili Cm alkilen-0 (izborno supstituisan sa Cm alkil); W je fenil, benzofuranil, indolil, tetrahidrohinolinil, tiazolil, piridil, izoksazolil, pirimidinil ili 1,3,5-triazinil, i W je izborno supstituisan sa halo, Ci-6alkil, Ci-6alkoksi, Cm alkiltio, CF3, OCF3, benziloksi, nitro, cijano, S(0)2NH2, C(0)(Cm alkil), C(0)NH2, NHC(0)(CM alkil) ili NR<1>2R13;R12i R1<3>su, nezavisno, vodonik, Cm alkil ili C3.7cikloalkil; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
U sledećem aspketu predstavljeni pronlazak daje jedinjenje formule (I) gde, A je fenil (izborno supstituisan sa halogen, Cm alkil, Cm haloalkil, Cm alkoksi ili Cm haloalkoksi), piridil (izborno supstituisan sa halogenom, Cmalkil, Cmhaloalkil, Ci.4alkoksi ili Cm haloalkoksi) ili pirazolil (izborno supstituisan sa Cm alkil, Cm haloalkil ili fenil (koji je sam izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, Cm haloalkil, Cm alkoksi ili Cm haloalkoksi)).
U sledećem aspektu pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, L je C3alkilen (supstituisan sa Ci.4alkil ili Cm haloalkil), C2_4alkilen-NH (supstituisan sa Cm alkil ili Cmhaloalkil), CH2C(0)NH, CH(CH3)C(0)NH, C2.4alkilen-0 (supstituisan sa Cm alkil ili Cm haloalkil), C2_4alkilen-S (supstituisan sa Cm alkil ili Cm haloalkil), C2_4alkilen-S(O)
(izborno supstituisan sa Cm alkil ili Cm haloalkil) ili C2.4alkilen-S(0)2(izborno supstituisan sa Cmalkil ili Cm haloalkil); gde, Cm alkil je, na primer, metil ili etil; i Cmhaloalkil je, na primer, CF3.
U sledećem aspektu pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, L je C3alkilen (supstituisan sa Cm alkil ili Cmhaloalkil), C2-4alkilen-NH (supstituisan sa Cm alkil ili Cmhaloalkil) ili C2.4alkilen-0 (supstituisan sa Cm alkil ili Cmhaloalkil); gde Cm alkil je, na primer, metil ili etil; i Cm haloalkil je, na primer, CF3.
U sledećem aspektu pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, L je C3alkilen (supstituisan sa Cm alkil), C2alkilen-NH (supstituisan sa Cm alkil) ili C2alkilen-0 (supstituisan sa Cm alkil); gde Cm alkil je, na primer, metil ili etil. L je, na primer, C2alkilen-NH (supstituisan sa Cm alkil). L je, na primer, C2alkilen-0 (supstituisan sa Cmalkil).
U sledećem aspektu pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, L je CH(CH3)CH2CH2(kao što je u S-konfiguraciji), CH(CH3)CH2NH (kao što je u S-konfiguraciji), CH(CH3)CH20
(kao što je u S-konfiguraciji), CH(C2H5)CH2CH2(kao što je u S-konfiguraciji), CH(C2H5)CH2NH (kao što je u S-konfiguraciji), CH(C2H5)CH20 (kao što je u S-konfiguraciji) ili CH(CF3)CH2CH2(kao što je u S-konfiguraciji).
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, L je CH(CH3)CH2NH (kao što je u S-konfiguraciji) ili daje jedinjenje formule (I) gde, L je CH(CH3)CH20 (kao što je u S-konfiguraciji).
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, W je fenil, piridil, indolil (na primer indol-4-il, indol-5-il, indol-6-il ili indol-7-il), indazolil (na primer indazol-4-il, indazol-5-il, indazol-6-il ili indazol-7-il), hinolinil (na primer hinolin-5-il) ili izohinolinil (na primer izohinolin-5-il).
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, W je indolil (na primer indol-4-il, indol-5-il, indol-6-il ili indol-7-il), indazolil (na primer indazol-4-il, indazol-5-il, indazol-6-il ili indazol-7-il), hinolinil (na primer hinolin-5-il) ili izohinolinil (na primer izohinolin-5-il).
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, W je indol-4-il, indol-5-il, indol-6-il, indol-7-il, indazol-4-il, indazol-5-il, indazol-6-il, indazol-7-il, hinolin-5-il ili izohinolin-5-il.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, W je indazol-4-il, indazol-5-il, indazol-6-il, indazol-7-il ili hinolin-5-il. U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, W je izborno supstituisan sa halogenom, C1-4alkil, CF3, Cm alkoksi, OCF3, fenil (koji je sam izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, CF3, CM alkoksi ili OCF3) ili C(0)NH2.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, L je Ci.4 alkilen (izborno supstituisan sa Cm alkil) ili Cm alkilen-0 (izborno supstituisan sa Ci.4alkil); na primer L je CH(CH3)CH20, CH2CH20, CH(CH3)(CH2)2ili (CH2)3.
U sledećem aspektu pronalaska, L je Cmalkilen (izborno supstituisan sa Cm alkil) ili Cm alkilen-0 (izborno supstituisan sa Cm alkil).
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, R<1>je vodonik.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, W je metilendioksifenil, benzofuranil, benztienil, indolil, indolinil, dihidroindolinil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, [l,8]-naftiridinil ili [l,6]-naftiridinil, izborno supstituisan kao što je određeno u prethodnom tekstu. U sledećem aspektu pronalaska, W je vezan za L preko ugljenika iz benzolovog prstena koji je deo njegove strukture (videti, na primer, Primer 77, 78, 79, 80 ili 83).
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde: A je fenil, naftil ili tienil, i A je izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm alkoksi, Cmalkiltio, CF3, OCF3, fenoksi (izborno supstituisan sa halo ili C1.4alkil), fenil (izborno supstituisan sa halo ili C1.4alkil), piridiniloksi, benziloksi, nitro, cijano, S(0)2NH2, C(0)(Ci_4alkil), C(0)NH2, NHC(0)(d.4alkil) ili NR<1>0Rn;R<10>i R11 su, nezavisno, vodonik, Cmalkil ili C3-7cikloalkil; R<1>je vodonik; L je Cm alkilen (izborno supstituisan sa Cm alkil) ili Cm alkilen-0 (izborno supstituisan sa Cm alkil); W je fenil izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm alkoksi, CMalkiltio, CF3, OCF3, benziloksi, nitro, cijano, S(0)2NH2, C(0)(CM alkil), C(0)NH2, NHC(0)(Cmalkil) ili NR<12>R13;R12iR<13>su, nezavisno, vodonik, Cm alkil ili C3.7cikloalkil; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde: A je fenil, naftil ili tienil, i A je izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm alkoksi, CF3, OCF3, fenoksi (izborno supstituisan sa halo ili Cmalkil), fenil (izborno supstituisan sa halo ili Cm alkil), piridiniloksi, nitro ili cijano; R<1>je vodonik; L je Cm alkilen (izborno supstituisan sa Ci.4alkil) ili Cmalkilen-0 (izborno supstituisan sa Cm alkil); W je fenil izborno supstituisan sa halo, Ci-6alkil, Cm alkoksi, CF3, OCF3, nitro ili cijano; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, A je fenil, naftil, piridinil, furil, tienil, izoksazolil, pirazolil, benztienil, hinolinil ili izohinolinil, i A je izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm alkoksi, Cm alkiltio, Cm fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, piridiniloksi, benziloksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(Ci.4alkil), S(0)2(Cm alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(Cm alkil), S(0)2N(CM alkil)2, C(0)(CMalkil), C(0)NH2, C(0)NH(CM alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(Cm alkil), NR<10>R<n>, fenoksi (izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cj.6alkoksi, Cm alkiltio, Cm fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(CM alkil), S(0)2(CMalkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(CMalkil), S(0)2N(Cm alkil)2, C(0)(CM alkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(CM alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(Cm alkil) ili NR<14>R<15>), fenil (izborno supstituisan sa halo, Ci.6alkil, C,.6alkoksi, Cm alkiltio, Cm fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(Cm alkil), S(0)2(Cm alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(CMalkil), S(0)2N(C,.4alkil)2, C(0)(CM alkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(C,.4alkil), C(0)N(C,.4alkil)2, NHC(0)(C,.4alkil) ili NR<16>R<17>), piridiniloksi (izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm alkoksi, Cm alkiltio, Cm fluoroalkil, CM fluoroalkoksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(Cm alkil), S(Q)2(CMalkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(CMalkil), S(0)2N(CM alkil)2, C(0)(C,.4alkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(CM alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(CM alkil) ili NR<18>R<19>) ili pirazolil (izborno supstituisan sa halo, Ci_6alkil, Cm alkoksi, C)? alkiltio, C14fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(Ci.4alkil), S(0)2(CM alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(Ci.4alkil), S(0)2N(CM alkil)2, C(0)(CM alkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(CM alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(C,.4alkil) ili NR<20>R<21>);R10, R11, R<14>, R15,R16, R<1>7,R1<8>, R<19>, R<20>i R<21>su, nezavisno, vodonik, Cm alkil ili C3.7cikloalkil; R<1>je vodonik; L je C3alkilen (supstituisan sa Cm alkil ili Cmhaloalkil), C2.4alkilen-NH (supstituisan sa Cm alkil ili Cm haloalkil) ili C2^ alkilen-0 (supstituisan sa Cm alkil ili Cm haloalkil) {na primer, L je C3alkilen (supstituisan sa Cm alkil), C2alkilen-NH (supstituisan sa Cm alkil) ili C2alkilen-0 (supstituisan sa Cmalkil)}; W je cikloheksil, fenil, metilendioksifenil, tienil, pirazolil, tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, benzofuranil, benztienil, indolil, indolinil, dihidroindolinil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, [l,8]-naftiridinil, [l,6]-naftiridinil, hinolin-2(l//)-onil, izohinolin-l(2//)-onil, ftalazin-l(2//)-onil, 1//-indazolil, l,3-dihidro-2//-indol-2-onil, izoindolin-l-onil, 3,4-dihidro-l//-izohromen-l-onil ili l//-izohromen-l-onil; W je izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm alkoksi, Cmalkiltio, Cm fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, nitro, cijano, OH, C(0)2H, C(0)2(Cm alkil), S(0)2(Cm alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(CM alkil), S(0)2N(Cm alkil)2, benziloksi, imidazolil, C(0)(CM alkil), C(0)NH2, C(0)NH(CM alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(CM alkil) ili NR<12>R13;R12i R<13>su, nezavisno, vodonik, Cm alkil ili C3-7cikloalkil; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so {na primer, jedinjenje nije u obliku soli}.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, A je fenil (izborno supstituisan sa halogen, Cm alkil, Cm haloalkil, Cmalkoksi ili Cm haloalkoksi), piridil (izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, Cm haloalkil, Cm alkoksi ili Cm haloalkoksi) ili pirazolil (izborno supstituisan sa Cm alkil, Cm haloalkil ili fenil (koji je sam izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, C,_4haloalkil, Cm alkoksi ili Cmhaloalkoksi)); R<1>je vodonik; L je C3alkilen (supstituisan sa Cm alkil ili Cm haloalkil), C2.4alkilen-NH (supstituisan sa Cm alkil ili Cm haloalkil) ili C2.4alkilen-0 (supstituisan sa Cmalkil ili Cmhaloalkil) {na primer, L je C3alkilen (supstituisan sa Cm alkil), C2alkilen-NH (supstituisan sa Cm alkil) ili C2alkilen-0 (supstituisan sa Cm alkil)}; W je fenil, piridil, indolil (na primer, indol-4-il, indol-5-il, indol-6-il ili indol-7-il), indazolil (na primer, indazol-4-il, indazol-5-il, indazol-6-il ili indazol-7-il), hinolinil (na primer, hinolin-5-il) ili izohinolinil (na primer, izohinolin-5-il) {na primer, W je indolil (na primer, indol-4-il, indol-5-il, indol-6-il ili indol-7-il), indazolil (na primer, indazol-4-il, indazol-5-il, indazol-6-il ili indazol-7-il), hinolinil (na primer, hinolin-5-il) ili izohinolinil (na primer, izohinolin-5-il)}; gde, W je izborno supstituisan sa halogenom, C14 alkil, CF3, C1.4alkoksi, OCF3, fenil (koji je sam izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, CF3, Cm alkoksi ili OCF3) ili C(0)NH2.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, A je fenil (izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, Cm haloalkil, Cmalkoksi ili Cm haloalkoksi), piridil (izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, Cm haloalkil, Cm alkoksi ili Cm haloalkoksi) ili pirazolil (izborno supstituisan sa Ci.4alkil, Cm haloalkil ili fenil (koji je sam izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, Cm haloalkil, Cm alkoksi ili Cm haloalkoksi)); R<1>je vodonik; L je C3alkilen (supstituisan sa Cm alkil ili Cm haloalkil), C2-4alkilen-NH (supstituisan sa Cm alkil ili Cm haloalkil) ili C2-4alkilen-0 (supstituisan sa Cm alkil ili Cm haloalkil) {na primer, L je C3alkilen (supstituisan sa Cm alkil), C2alkilen-NH (supstituisan sa Cm alkil) ili C2alkilen-0 (supstituisan sa C].4alkil)}; W je indazol-4-il, indazol-5-il, indazol-6-il, indazol-7-il ili hinolin-5-il; gde, W je izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, CF3, Cmalkoksi, OCF3, fenil (koji je sam izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, CF3, Cmalkoksi ili OCF3).
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, A je fenil, naftil, piridinil, furil, tienil, izoksazolil, pirazolil, benztienil, hinolinil ili izohinolinil, i A je izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm alkoksi, Cm alkiltio, Cm fluoroalkil. Cm fluoroalkoksi, piridiniloksi, benziloksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(Ci.4alkil), S(0)2(Ci_4alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(Ci.4alkil), S(0)2N(CM alkil)2, C(0)(CMalkil), C(0)NH2, C(0)NH(Ci.4alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(Cm alkil), NR,<0>R<U>, fenoksi (izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm alkoksi, Cm alkiltio, Cm fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(Cm alkil), S(0)2(CM alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(Cm alkil), S(0)2N(Cm alkil)2, C(0)(CM alkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(C,.4alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(CM alkil) ili NR<14>R15), fenil (izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm alkoksi, Cm alkiltio, Cmfluoroalkil, d.4 fluoroalkoksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(Ci_4alkil), S(0)2(CMalkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(CM alkil), S(0)2N(C,.4alkil)2, C(0)(C,.4alkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(CM alkil), C(0)N(C,.4alkil)2, NHC(0)(Cm alkil) ili NR 16 R 17), piridiniloksi (izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm alkoksi, Cm alkiltio, Cm fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(CM alkil), S(0)2(CMalkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(Cm alkil), S(0)2N(CM alkil)2, C(0)(C,.4alkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(C,.4alkil), C(0)N(Cm alkil)2, NHC(0)(C,.4alkil) ili NR<18>R<19>) ili pirazolil (izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm alkoksi, Cm alkiltio, Ci_4fluoroalkil, CM fluoroalkoksi. nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(CM alkil), S(0)2(CM alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(CM alkil), S(0)2N(Ci.4alkil)2, C(0)(CM alkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(CM alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(d.4alkil) ili NR<20>R21);R10,R11,R1<4>, R<15>, R<16>, R17, R18, R<19>, R<20>iR<21>su, nezavisno, vodonik, Cm alkil ili C3.7cikloalkil; R<1>je vodonik; L je CH(CH3)CH2CH2(kao stoje u S-konfiguraciji), CH(CH3)CH2NH (kao stoje u S-konfiguraciji), CH(CH3)CH20 (kao što je u S-konfiguraciji), CH(C2H5)CH2CH2(kao što je u S-konfiguraciji), CH(C2H5)CH2NH (kao što je u S-konfiguraciji), CH(C2H5)CH20 (kao što je u S-konfiguraciji) ili CH(CF3)CH2CH2(kao što je u S-konfiguraciji); W je cikloheksil, fenil, metilendioksifenil, tienil, pirazolil, tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, benzofuranil, benztienil, indolil, indolinil, dihidroindolinil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, [l,8]-naftiridinil, [l,6]-naftiridinil, hinolin-2(l//)-onil, izohinolin-l(2//)-onil, ftalazin-l(2//)-onil, 1//-indazolil, l,3-dihidro-2//- indol-2-onil, izoindolin-l-onil, 3,4-dihidro-l//-izohromen-l-onil ili l//-izohromen-l-onil; W je izborno supstituisan sa halo, Ci.6alkil, Ci.6alkoksi, Cm alkiltio, Cm fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, nitro, cijano, OH, C(0)2H, C(0)2(CM alkil), S(0)2(CM alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(CM alkil), S(0)2N(CM alkil)2, benziloksi, imidazolil, C(0)(CM alkil), C(0)NH2, C(0)NH(CM alkil), C(0)N(Cm alkil)2, NHC(0)(CM alkil) ili NR,<2>R13;R12iR<1>3 su, nezavisno, vodonik, Cm alkil ili C3.7cikloalkil; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so {na primer jedinjenje nije u obliku soli}.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, A je fenil (izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, Cm haloalkil, Cmalkoksi ili Cm haloalkoksi), piridil (izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, Cmhaloalkil, Cmalkoksi ili Cm haloalkoksi) ili pirazolil (izborno supstituisan sa Cm alkil, Cmhaloalkil ili fenil (koji je sam izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, Cmhaloalkil, Cm alkoksi ili Cmhaloalkoksi)); R<1>je vodonik; L je CH(CH3)CH2CH2(kao što je u S-konfiguraciji), CH(CH3)CH2NH (kao što je u S-konfiguraciji), CH(CH3)CH20 (kao što je u S-konfiguraciji), CH(C2H5)CH2CH2(kao što je u S-konfiguraciji), CH(C2H5)CH2NH (kao što je u S-konfiguraciji), CH(C2H5)CH20 (kao što je u S-konfiguraciji) ili CH(CF3)CH2CH2(kao što je u S-konfiguraciji); W je fenil, piridil, indolil (na primer, indol-4-il, indol-5-il, indol-6-il ili indol-7-il), indazolil (na primer, indazol-4-il, indazol-5-il, indazol-6-il ili indazol-7-il), hinolinil (na primer, hinolin-5-il) ili izohinolinil (na primer, izohinolin-5-il) {na primer, W je indolil (na primer, indol-4-il, indol-5-11, indol-6-il ili indol-7-il), indazolil (na primer, indazol-4-il, indazol-5-il, indazol-6-il ili indazol-7-il), hinolinil (na primer, hinolin-5-il) ili izohinolinil (na primer, izohinolin-5-il)}; gde, W je izborno supstituisan sa halogenom, C1.4alkil, CF3, Cm alkoksi, OCF3, fenil (koji je sam izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, CF3, Cm alkoksi ili OCF3) ili C(0)NH2.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, A je fenil (izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, Cm haloalkil, Cmalkoksi ili Cm haloalkoksi), piridil (izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, Cm haloalkil, Cm alkoksi ili Cm haloalkoksi) ili pirazolil (izborno supstituisan sa Cm alkil, Cm haloalkil ili fenil (koji je sam izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, Cm haloalkil, Cm alkoksi ili Cmhaloalkoksi)); R<1>je vodonik; L je CH(CH3)CH2CH2(kao što je u S-konfiguraciji), CH(CH3)CH2NH (kao što je u S-konfiguraciji), CH(CH3)CH20 (kao što je u S-konfiguraciji), CH(C2H5)CH2CH2(kao što je u S-konfiguraciji), CH(C2H5)CH2NH (kao što je u S-konfiguraciji), CH(C2H5)CH20 (kao što je u S-konfiguraciji) ili CH(CF3)CH2CH2(kao što je u S-konfiguraciji); Wje indazol-4-il, indazol-5-il, indazol-6-il, indazol-7-il ili hinolin-5-il; gde, W je izborno supstituisan sa halogenom, Cmalkil, CF3, Cm alkoksi, OCF3, fenil (koji je sam izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, CF3, Cmalkoksi ili OCF3).
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, A je fenil, naftil, piridinil, furil, tienil, izoksazolil, pirazolil, benztienil, hinolinil ili izohinolinil, i A je izborno supstituisan sa halo, Ci.6alkil, Ci.6alkoksi, Cm alkiltio, Cm fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, piridiniloksi, benziloksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(Ci_4alkil), S(0)2(Cm alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(Cm alkil), S(0)2N(CMalkil)2, C(0)(C,4alkil), C(0)NH2, C(0)NH(Cm alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(d.4alkil), NR<10>R<n>, fenoksi (izborno supstituisan sa halo, Ci.6alkil, Cm alkoksi, Cmalkiltio, Ci.4fluoroalkil, Cmfluoroalkoksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(CM alkil), S(0)2(CM alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(CM alkil), S(0)2N(CM alkil)2, C(0)(Cm alkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(C,.4alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(Cmalkil) ili NR<I4>R<15>), fenil (izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm alkoksi, Cmalkiltio, C].4fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(Ci.4alkil), S(0)2(Cm alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(Cm alkil), S(0)2N(CM alkil)2, C(0)(Cm alkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(C,_4alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(C,.4alkil) ili NR16R17), piridiniloksi (izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm alkoksi, Cm alkiltio, CMfluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(CM alkil), S(0)2(CM alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(Cmalkil), S(0)2N(C,.4alkil)2, C(0)(CM alkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(C,.4alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(C,.4alkil) ili NR<I8>R<19>) ili pirazolil (izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm alkoksi, Cm alkiltio, Ci.4fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(C,.4alkil), S(0)2(CM alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(CM alkil), S(0)2N(CM alkil)2. C(0)(C,.4alkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(C,.4alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(C,_4alkil) ili NR<2>0R21);R10, R11, R<14>, R15, R16, R1<7>, R1<8>, R19, R<20>i R<21>su, nezavisno, vodonik, d-4 alkil ili C3-7cikloalkil; R<1>je vodonik; L je CH(CH3)CH2NH (kao što je u S-konfiguraciji) ili L je CH(CH3)CH20 (kao što je u S-konfiguraciji); W je cikloheksil, fenil, metilendioksifenil, tienil, pirazolil, tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, benzofuranil, benztienil, indolil, indolinil, dihidroindolinil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, [l,8]-naftiridinil, [l,6]-naftiridinil, hinolin-2(l//)-onil, izohinolin-l(2//)-onil, ftalazin-l(2//)-onil, 1//-indazolil, l,3-dihidro-2//-indol-2-onil, izoindolin-l-onil, 3,4-dihidro-l//-izohromen-l-onil ili\ H-izohromen-l-onil; W je izborno supstituisan sa halo, Ci-6alkil, d_6 alkoksi, d-4 alkiltio, Cmfluoroalkil, CM fluoroalkoksi, nitro, cijano, OH, C(0)2H, C(0)2(CM alkil), S(0)2(CM alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(d-4alkil), S(0)2N(CM alkil)2, benziloksi, imidazolil, C(0)(Ci_4alkil), C(0)NH2, C(0)NH(d-4 alkil), C(0)N(d-4alkil)2, NHC(0)(Ci.4alkil) ili NR,2R13;R12i R<13>su, nezavisno, vodonik, Cm alkil ili C3.7cikloalkil; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so {na primer, jedinjenje nije u obliku soli} .
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, A je fenil (izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, Cm haloalkil, Cmalkoksi ili Cm haloalkoksi), piridil (izborno supstituisan sa halogenom, d-4 alkil, Cmhaloalkil, d_4 alkoksi ili Cm haloalkoksi) ili pirazolil (izborno supstituisan sa d_4 alkil, Cm haloalkil ili fenil (koji je sam izborno supstituisan sa halogenom, Cmalkil, d_4 haloalkil, Cmalkoksi ili Cm haloalkoksi)); R<1>je vodonik; L je CH(CH3)CH2NH (kao što je u S-konfiguraciji) ili L je CH(CH3)CH20 (kao što je u S-konfiguraciji); W je fenil, piridil, indolil (na primer, indol-4-il, indol-5-il, indol-6-il ili indol-7-il), indazolil (na primer, indazol-4-il, indazol- 5-il, indazol-6-il ili indazol-7-il), hinolinil (na primer, hinolin-5-il) ili izohinolinil (na primer, izohinolin-5-il) {na primer, W je indolil (na primer, indol-4-il, indol-5-il, indol-6-il ili indol-7-il), indazolil (na primer, indazol-4-il, indazol-5-il, indazol-6-il ili indazol-7-il), hinolinil (na primer, hinolin-5-il) ili izohinolinil (na primer, izohinolin-5-il)}; gde, W je izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, CF3, Cm alkoksi, OCF3, fenil (koji je sam izborno supstituisan sa halogenom, d_4alkil, CF3, d-4alkoksi ili OCF3) ili C(0)NH2.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje formule (I) gde, A je fenil (izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, Cm haloalkil, Cm alkoksi ili Cmhaloalkoksi), piridil (izborno supstituisan sa halogenom, d-4alkil, Cm haloalkil, Cm alkoksi ili CM haloalkoksi) ili pirazolil (izborno supstituisan sa d-4alkil, Cm haloalkil ili fenil (koji je sam izborno supstituisan sa halogenom, d-4 alkil, Cm haloalkil, Cm alkoksi ili Cm haloalkoksi)); R<1>je vodonik; L je CH(CH3)CH2NH (kao što je u S-konfiguraciji) ili L je CH(CH3)CH20 (kao što je u S-konfiguraciji); W je indazol-4-il, indazol-5-il, indazol-6-il, indazol-7-il ili hinolin-5-il; gde, W je izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, CF3, Cm alkoksi, OCF3, fenil (koji je sam izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, CF3, Cm alkoksi ili OCF3). U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje jedinjenje: 4-bromo-N-( 1 -metil-3 -fenil-propil)-benzolsulfonamid;
4-hloro-N-( 1 -metil-3 -fenil-propil)-benzolsulfonamid;
4-bromo-2-metil-N-( 1 -metil-3 -fenil-propil)-benzolsulfonamid;
N-( 1 -metil-3 -fenil-propil)-4-trifluorometoksi-benzolsulfonamid;
4-metoksi-2,3,6-trimetil-N-( 1 -metil-3 -fenil-propil)-benzolsulfonamid; 4-terc-butil-N-(l -metil-3-fenil-propil)-benzolsulfonamid;
N-(l-metil-3-fenil-propil)-4-fenoksi-benzolsulfonamid;
(1 -metil-3-fenil-propil)-amid 4'-fluoro-bifenil-4-sulfonske kiseline;
N-( 1 -metil-3 -fenil-propil)-4-propil-benzolsulfonamid;
N-(l-metil-3-fenil-propil)-4-trifluorometil-benzolsulfonamid;
4-( 1,1 -dimetil-propil)-N-( 1 -metil-3 -fenil-propil)-benzolsulfonamid;
N-(l-metil-3-fenil-propil)-3-trifluorometil-benzolsulfonamid;
(1 -metil-3-fenil-propil)-amid bifenil-4-sulfonske kiseline;
(1 -metil-3-fenil-propil)-amid 5-bromo-tiofen-2-sulfonske kiseline;
4-«-butoksi-N-(l-metil-3-fenil-propil)-benzolsulfonamid;
2,4,6-trimetil-N-(l-metil-3-fenil-propil)-benzolsulfonamid;
N-( 1 -metil-3 -fenil-propil)-3 -p-toliloksi-benzolsulfonamid;
N- [2-(2,6-dimetil-fenoksi)-1 -metil-etil] -3 -nitro-benzolsulfonamid;
4-Bromo-N-[2-(2,6-dimetil-fenoksi)-l-metil-etil]-benzolsulfonamid;
N-{4-[2-(2,6-dimetil-fenoksi)-l-metil-etilsulfamoil]-fenil}-acetamid; N-[2-(2,6-dimetil-fenoksi)-l-metil-etil]-4-nitro-benzolsulfonamid;
4-Bromo-N-[2-(2,6-dimetil-fenoksi)-l-metil-etil]-2-metil-benzolsulfonamid; N-[2-(2,6-dimetil-fenoksi)-l-mctil-etil]-4-metoksi-benzolsulfonamid; N- [2-(2,6-dimetil-fenoksi)-1 -metil-etil] -4-trilfuorometoksi-benzolsulfonamid: 4-terc-butil-N-[2-(2,6-dimetil-fenoksi)-l-metil-etil]-benzolsulfonamid; 4-cij ano-N- [2-(2,6-dimetil-fenoksi)-1 -metil-etil] -benzolsulfonamid;
N-[2-(2,6-dimetil-fenoksi)-l-metil-etil]-4-fenoksi-benzolsulfonamid; [2-(2,6-dimetil-fenoksi)-1 -metil-etil]-amid 4'-fluoro-bifenil-4-sulfonske kiseline; N-[2-(2.6-dimetil-fenoksi)-l-metil-etil]-4-propil-benzolsulfonamid; N-[2-(2,6-dimetil-fenoksi)-l-metil-etilJ-4-(4-fluoro-fenoksi)-benzolsulfonamid; N- [2-(2,6-dimetil-fenoksi)-1 -metil-etil] -4-( 1,1 -dimetil-propil)-benzolsulfonamid; [2-(2,6-dimetil-fenoksi)-l -metil-etil]-amid naftalin-2-sulfonske kiseline; [2-(2,6-dimetil-fenoksi)-1 -metil-etil]-amid bifenil-4-sulfonske kiseline; [2-(2,6-dimetil-fenoksi)-1 -metil-etil]-amid 5-bromo-tiofen-2-sulfonske kiseline; 2-bromo-N- [2-(2,6-dimetil-fenoksi)-1 -metil-etil] -benzolsulfonamid; N- [2-(2,6-dimetil-fenoksi)-1 -metil-etil] -3 -metoksi-benzolsulfonamid; 4-«-butoksi-N- [2-(2,6-dimetil-fenoksi)-1 -metil-etil] -benzolsulfonamid; N-[2-(2,6-dimetil-fenoksi)-l-metil-etil]-4-(piridin-2-iloksi)-benzolsulfonamid; N-[2-(2,6-dimetil-fenoksi)-l-metil-etil]-2,4,6-trimetil-benzolsulfonamid; N-[2-(2,6-dimetil-fenoksi)-l-metil-etil]-3-p-toliloksi-benzolsulfonamid; 4-bromo-2-metil-N-(2-fenoksi-etil)-benzolsulfonamid;
N-(2-fenoksi-etil)-4-trifluorometoksi-benzolsulfonamid;
4-( 1,1 -dimetil-propil)-N-(2-fenoksi-etil)-benzolsulfonamid; (2-fenoksi-etil)-amid bifenil-4-sulfonske kiseline;
2,4,6-trimetil-N-(2-fenoksi-etil)-benzolsulfonamid;
4-bromo-N-(3-fenil-propil)-benzolsulfonamid;
4-bromo-2-metil-N-(3-fenil-propil)-benzolsulfonamid;
N-(3-fenil-propil)-4-trifluorometoksi-benzolsulfonamid; 4-metoksi-2,3,6-trimetil-N-(3-fenil-propil)-benzolsulfonamid; 4-ferc-butil-N-(3-fenil-propil)-benzolsulfonamid;
4-fenoksi-N-(3-fenil-propil)-benzolsulfonamid;
(3-fenil-propil)-amid 4'-fluoro-bifenil-4-sulfonske kiseline; N-(3-fenil-propil)-4-propil-benzolsulfonamid;
4-(4-Fluoro-fenoksi)-N-(3-fenil-propil)-benzolsulfonamid; 4-( 1,1 -dimetil-propil)-N-(3 -fenil-propil)-benzolsulfonamid; (3-fenil-propil)-amid naftalin-2-sulfonske kiseline;
(3-fenil-propil)-amid bifenil-4-sulfonske kiseline;
(3-fenil-propil)-amid 5-bromo-tiofen-2-sulfonske kiseline; 2,4,6-trimetil-N-(3-fenil-propil)-benzolsulfonamid;
N-(3-fenil-propil)-3-p-toliloksi-benzolsulfonamid;
N-[(lS)-2-(5-izohinoliniloksi)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzolsulfonamid; N-[( 1 S)-2-( 1 H-indol-4-iloksi)-1 -metiletil]-2,4,6-trimetilbenzolsulfonamid; 2,4,6-trimetil-N-[(lS)-l-metil-2-(5-hinoliniloksi)etil]benzolsulfonamid;
N- [(1 S)-2-( 1,3 -benzodioksol-5-iloksi)-1 -metiletil]-2,4,6-trimetilbenzolsulfonamid; 2,4,6-trimetil-N-[(lS)-l-metil-2-(4-hinoliniloksi)etil]benzolsulfonamid; 2,4,6-trimetil-N-[(lS)-l-metil-2-(4-hinazoliniloksi)etil]benzolsulfonarnid; 2,4,6-trimetil-N-[(lS)-l-metil-2-(8-hinoliniloksi)etil]benzolsulfonamid; 5-Fluoro-2-({(2S)-2-[(mezitilsulfonil)amino]propil}oksi)benzamid; 2-({(2S)-2-[(mezitilsulfonil)amino]propil}oksi)-5-metilbenzamid; 2-hidroksi-6-({(2S)-2-[(mezitilsulfonil)aniino]propil}oksi)benzamid;
5 -hloro-2-( {(2S)-2- [(mezitilsulfonil)amino]propil} oksi)benzamid; 2-( {(2S)-2-[(mezitilsulfonil)amino]propil} oksi)-4-metilbenzamid; 2-({(2S)-2-[(mezitilsulfonil)amino]propil}oksi)benzamid; 4-fluoro-2-({(2S)-2-[(mezitilsulfonil)amino]propil}oksi)benzamid; 4- hloro-2-( {(2S)-2- [(mezitilsulfonil)amino]propil} oksi)benzamid; 5 -cij ano-2-( { (2S)-2- [(mezitilsulfonil)amino]propil} oksi)benzamid; 2- ({(2S)-2-[(mezitilsulfonil)amino]propil}oksi)-5-metoksibenzamid; 3- ({(2S)-2-[(mezitilsulfonil)amino]propil}oksi)-4-metilbenzamid; 2- ( {(2S)-2-[(mezitilsulfonil)amino]propil} oksi)-4-metoksibenzamid; 2,5-dihloro-N-[(lS)-2-(izohinolin-5-iloksi)-l-metiletil]tiofen-3-sulfonamid; N-[(lS)-2-(izohinolin-5-iloksi)-l-metiletil]-5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-sulfonam l-(difluorometil)-N-[(lS)-2-(izohinolin-5-iloksi)-l-metiletil]-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonamid; N- [(1 S)-2-(izohinolin-5-iloksi)-1 -mctilctil] -2,5 -dimetilfuran-3 -sulfonamid; 2,5-dihloro-N-[(lS)-l-metil-2-(hinolin-5-iloksi)etil]tiofen-3-sulfonamid; 3- bromo-5-hloro-N-[(lS)-l-metil-2-(hinolin-5-iloksi)etil]tiofen-2-sulfonamid; N- [(1 S)-2-(izohinolin-5-iloksi)-1 -metiletil] -5- [ 1 -metil-5 -(trifluorometil)-1 H-pirazol-3 - il]tiofen-2-sulfonamid; 1- (difluorometil)-N-[(lS)-2-(izohinolin-5-iloksi)-l-metiletil]-5-metil-lH-pirazol-4-sulfonamid; 5 -metil-N- [(1S)-1 -metil-2-(hinolin-5 -iloksi)etil] -1 -fenil-1 H-pirazol-4-sulfonamid; 5- hloro-N-[(lS)-2-(izohinolin-5-iloksi)-l-metiletil]tiofen-2-sulfonamid; 5-hloro-N-[(lS)-l-metil-2-(hinolin-5-iloksi)etil]tiofen-2-sulfonamid; metil 4-({[(lS)-2-(izohinolin-5-iloksi)-l-metiletil]amino}sulfonil)-2,5-dimetil-3-furoat; N-[(lS)-2-(izohinolin-5-iloksi)-l-metiletil]tiofen-3-sulfonamid; 1 -etil-N-[( 1 S)-2-(izohinolin-5-iloksi)-1 -metiletil]-l H-pirazol-4-sulfonamid; 2- [((2S)-2-{[(2,5-dihloro-3-tienil)sulfonil]amino)propil)oksi]benzamid; 1 -(difluorometil)-3,5-dimetil-N-[( 1S)-1 -metil-2-(hinolin-5-iloksi)etil]-1 H-pirazol-4-sulfonamid; N- [(1S)-1 -metil-2-(hinolin-5-iloksi)etil] -5 - [ 1 -metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3 -il]tiofen-2-sulfonamid; 1 -etil-N- [(1S)-1 -metil-2-(hinolin-5-iloksi)etil] -1 H-pirazol-4-sulfonamid; 2-( {(2S)-2-[( { 5 - [ 1 -metil-5 -(trifluorometil)-1 H-pirazol-3 -il] -2-tienil} sulfonil)-amino]propil} oksi)benzamid; 2-[((2S)-2-{[(2,5-dimetil-3-tienil)sulfonilJamino}propil)oksi]benzamid; 2,5-dimetil-N-[(lS)-l-metil-2-(hinolin-5-iloksi)etil]furan-3-sulfonamid 2-[((2S)-2-{[(2,5-dimetil-3-mril)sulfonil]amino}propil)oksi]benzamid; 2- {[(2S)-2-( {f 1 -(difluorometil)-3,5 -dimetil-1 H-pirazol-4-il] sulfonil} amino)propil] - oksi}benzamid; 1 -etil-N- [(1 S)-2-(izohinolin-5 -iloksi)-1 -metiletil] -3 -metil-1 H-pirazol-4-sulfonamid; N- [(1 S)-2-(izohinolin-5 -iloksi)-1 -metiletil] -1,3,5 -trimetil-1 H-pirazol-4-sulfonamid; N-[(lS)-2-(izohinolin-5-iloksi)-l-metiletil]-3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonamid; N-[(lS)-2-(izohinolin-5-iloksi)-l-metiletil]-2,5-dimetiltiofen-3-sulfonamid; 2,4,6-trimetil-N- {(1S)-1 -metil-2- [(8-metilhinolin-5 -il)amino] etil} -benzolsulfonamid; 2,4,6-trimetil-N- {(1S)-1 -metil-2-[(6-metilhinolin-5-il)amino]etil}-benzolsulfonamid; N-[(lS)-2-(lH-indazol-4-ilamino)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzolsulfonamid; 2,4,6-trimetil-N-[(lS)-l-metil-2-(hinolin-5-ilamino)etil]benzolsulfonamid; N- [(1 S)-2-( 1 H-indazol-6-ilamino)-1 -metiletil] -2,4,6-trimetilbenzolsulfonamid; 2,4,6-trimetil-N- {(1S)-1 -metil-2-[(2-metilhinolin-5 -il)amino] etil} -benzolsulfonamid; N- [(1 S)-2-( 1 H-indazol-5-ilamino)-1 -metiletil] -2,4,6-trimetilbenzolsulfonamid; N-(( 1 S)-2- {[2-hloro-4-(metilsulfonil)fenil]amino} -1 -metiletil)-2,4,6-trimetilbenzolsulfonamid; N-[(lS)-2-(4-cijano-2,6-dimetilfenoksi)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzolsulfonamid; N- [(1 S)-2-(3 -cij anofenoksi)-1 -metiletil] -2,4,6-trimetilbenzolsulfonamid; N- [(1 S)-2-(3 -metoksifenoksi)-1 -metiletil] -2,4,6-trimetilbenzolsulfonamid; N-[2-(3,5-dimetoksifenoksi)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzolsulfonamid; N-[2-(4-cijano-2-metoksifenoksi)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzolsulfonamid; N- {2-[(2-bromopiridin-3 -il)oksi] -1 -metiletil} -2,4,6-trimetilbenzolsulfonamid; 2,4,6-trimetil-N-{l-metil-2-[(2-metilpiridin-3-il)oksi]etil}benzolsulfonamid; 2-{2-[(mezitilsulfonil)amino]propoksi)-N-metilbenzamid; 4-{2-[(mezitilsulfonil)amino]propoksi}benzamid; N- {2- [4-( 1 H-imidazol-1 -il)fenoksi] -1 -metiletil} -2,4,6-trimetilbenzolsulfonamid; N-[(lS)-2-(3,4-dimetoksifenoksi)-l-metiletil]-2,4,6-trimetilbenzolsulfonamid; N-(2-{2-[(mezitilsulfonil)amino]propoksi}fenil)acetamid; N- {2- [(6-hloropiridin-3 -il)oksi] -1 -metiletil} -2,4,6-trimetilbenzolsulfonamid; N- [(1 S)-2-(2H-indazol-3 -iloksi)-1 -metiletil] -2,4,6-trimetilbenzolsulfonamid; 4- metil-N-[3-fenil-1 -(trifluorometil)propil]benzolsulfonamid; N-[(lS)-2-(izohinolin-5-iloksi)-l-metiletil]-2,4-dimetilbenzolsulfonamid; N- [(1 S)-2-(izohinolin-5-iloksi)-1 -metiletil] -3,4-dimetilbenzolsulfonamid; N-[(lS)-2-(izohinolin-5-iloksi)-l-metiletil]-2,5-dimetilbenzolsulfonamid; 2,4-dimetil-N-[(lS)-l-metil-2-(hinolin-5-iloksi)etil]benzolsulfonamid; 3.4- dimetil-N-[(lS)-l-metil-2-(hinolin-5-iloksi)etil]benzolsulfonamid; 2-[((2S)-2-{[(2,4-dimetilfenil)sulfonil]amino}propil)oksi]benzamid; 2.5- dimetil-N-[(lS)-l-metil-2-(hinolin-5-iloksi)etil]benzolsulfonamid; 2- [((2S)-2-{[(3,4-dimetilfenil)sulfonil]amino}propil)oksi]benzamid; N-(2-anilinoetil)-2,4,6-trimetilbenzolsulfonamid; N- [2-(2,6-dimetilfenoksi)-1 -metiletil] -4-(trifluorometil)benzolsulfonamid; N-(2-anilinoetil)-4'-fluorobifenil-4-sulfonamid; N-(2-anilinoetil)-4-metoksi-2,3,6-trimetilbenzolsulfonamid; N-(2-anilinoetil)-4-bromo-2-metilbenzolsulfonamid; l-(4-fluorofenil)-Af-[(LS)-2-(izohinolin-5-iloksi)-l-metiletil]-3,5-dimetil-l//-pirazol-4-sulfonamid; N- [(15)-2-(izohinolin-5-iloksi)-1 -metiletil] -3,5 -dimetil-1 -fenil-17/-pirazol-4-sulfonamid; N,2,4,6-tetrametil-N-[(lS)-l-metil-3-fenilpropil]benzolsulfonamid; 2,4,6-trimetil-N-{l-[(hinolin-5-iloksi)metil]propil}benzolsulfonamid; 5- hloro-2-{2-[(mezitilsulfonil)amino]butoksi}benzamid; 2,4-dihloro-6-metil-N-[(lS)-l-metil-2-(hinolin-5-iloksi)etil]benzolsulfonamid; 5 -hloro-2- {[(2S)-2-( {[4-(4-fluorofenoksi)fenil] sulfonil} amino)propil]oksi} benzamid; 5-hloro-2- {[(2 S)-2-( {[4-(4-metoksifenoksi)fenil] sulfonil} amino)propil] oksi} -benzamid; 5 -hloro-2- {[(2 S)-2-( {[3 -(4-hlorofenoksi)fenil] sulfonil} amino)propil]oksi} benzamid; 2,4,5-trihloro-N-[(lS)-l-metil-2-(hinolin-5-iloksi)etil]benzolsulfonamid; 5 -hloro-2- {[(2S)-2-( {[3 -(3,4-dihlorofenoksi)fenil] sulfonil} amino)propil]oksi} -benzamid; 3- (4-hlorofenoksi)-N-[(lS)-l-metil-2-(hinolin-5-iloksi)etil]benzolsulfonamid; 5-hloro-2-[((2S)-2-{[(2,4-dihloro-5-fluorofenil)sulfonil]amino}propil)oksi]benzamid; 5-hloro-2-{[(2S)-2-({[3-(4-metoksifenoksi)fenil]sulfonil}amino)propil]oksi}benzamid; 5-hloro-2-[((2S)-2-{[(2-metoksi-4-metilfenil)sulfonil]amino}propil)oksi]benzam 4- (4-fluorofenoksi)-N-[(1S)-1-meti^ 5- hloro-2- [((2 S)-2- {[(5-hloro-2-metoksifenil)sulfonil] amino} propil)oksi]benzamid; 3- cijano-N-[(lS)-l-metil-2-(hinolin-5-iloksi)etil]benzolsulfonamid; 2,4-dihloro-5-fluoro-N-[(lS)-l-metil-2-(hinolin-5-iloksi)etil]benzolsulfonamid; 2-[((2S)-2-{[(5-bromo-2-metoksifenil)sulfonil]amino}propil)oksi]-5-hlorobenzamid; 5 -hloro-2- [((2S)-2- {[(2-metoksi-5 -metilfenil)sulfonil] amino } propil)oksi]benzamid; 5 -hloro-2- {[(2S)-2-( {[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il] sulfonil} amino )propil] oksi} -benzamid; 4- (4-metoksifenoksi)-N- [(1S)-1 -metil-2-(hinolin-5 -iloksi)etil]benzolsulfonamid; 5- hloro-2-[((2S)-2-{[(6-fenoksipiridin-3-il)sulfonil]amino}propil)oksi]benzamid; 5-bromo-6-hloro-N-[(lS)-l-metil-2-(hinolin-5-iloksi)etil]piridin-3-sulfonamid; 5-bromo-2-metoksi-N-[(lS)-l-metil-2-(hinolin-5-iloksi)etil]benzolsulfonamid; N- [(1S)-1 -metil-2-(hinolin-5-iloksi)etil] -1 -benzotiofen-2-sulfonamid; 5-hloro-2-[((2S)-2-{[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]amino}propil)oksi]benzamid; 2-( {(2S)-2- [(1 -benzotien-2-ilsulfonil)amino]propil} oksi)-5 -hlorobenzamid; 5 -hloro-2- [((2 S)-2- {[(4-metoksi-2,3,6-trimetilfenil)sulfonil]amino} propil)oksi]-benzamid; 5-hloro-2- [((2S)-2- {[(5 -fluoro-3 -metil-1 -benzotien-2-il)sulfonil] amino} propil)oksi] - benzamid;
5-hloro-2-[((2S)-2-{[(5-hloro-3-metil-l-benzotien-2-il)sulfonil]amino}propil)oksi]-benzamid; 2- {[(2S)-2-( {[4-bromo-2-(trifluorometoksi)fenil] sulfonil} amino)propil] oksi} -5 - hlorobenzamid;
2,4,6-trihloro-N-[(lS)-l-metil-2-(hinolin-5-iloksi)etil]benzolsulfonamid; 4-metoksi-2,3,6-trimetil-N-[(lS)-l-metil-2-(hinolin-5-iloksi)etil]-benzolsulfonamid; ili, 4-bromo-N-[(lS)-l-metil-2-(hinolin-5-iloksi)etil]-2-(trifluorometoksi)-benzolsulfonamid;
ili njegovui farmaceutski prihvatljivu so.
Jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti primenom ili prilagođavanjem postupaka koji su opisani u tehnici, ili primenom ili prilagođavanjem postupka koji je opisan u Primerima u daljem tekstu. Početni materijali za preparativne postupke su ili komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti pomoću postupaka iz literature, prilagođavanjem postupaka iz literature.
Na primer, jedinjenje prema pronalasku može se pripremiti spajanjem jedinjenja formule (II): gde je Y odlazeća grupa (na primer hlor), sa jedinjenjem formule (III):
u pogodnom rastvaraču (kao što je tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid) na temperaturi u opsegu -10°C do50°C.
Pronalazak dalje daje postupke za pripremu jedinjenja formule(I).
Zbog njihove sposobnosti da se vežu za glukokortikoidni receptor jedinjenja formule (I) su korisna kao anti-zapaljenska sredstva, i takođe mogu da ispoljavaju antialergijsko, imunosupresivno i antiproliferativno delovanje. Tako, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može se koristiti kao lek za lečenje ili prevenciju jednog ili više sledećih patoloških stanja (stanja bolesti) kod sisara (kao što je čovek): (i) Bolesti pluća, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• hronične opstruktivne bolesti pluća bilo kog porekla, uglavnom bronhijalna astma
• bronhitis različitog porekla
• svi oblici restruktivne bolesti pluća, uglavnom alergijski alveolitis
• svi oblici plućnog edema, uglavnom toksični plućni edem
• sarkoidoze i granulomatoze, kao što je Boeck-ova bolest
(ii) Reumatske bolesti/auto-imune bolesti /degenerativne bolesti zglobova, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: • svi oblici reumatskih bolesti, posebno reumatoidni artritis, akutna reumatska groznica, polimialgija reumatika, kolagenoze
• reaktivni artritis
• zapaljenske bolesti mekog tkiva drugog porekla
• artritički simptomi u degenerativnim bolestima zglobova (artroze)
• traumatski artritisi
• kolagenske bolesti drugog porekla, na primer, sistemski lupus eritematodes, skleroderma, polimiozitis, dermatomiozitis, poliarteritis nodoza, temporalni arteritis
• Sjogren-ov sindrom, Still sindrom, Felty-ev sindrom
(iii) Alergije, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: • Svi oblici alergijskih reakcija, na primer, Quincke-ov edem, polenska groznica, ujedi insekata, alergijske reakcije na farmaceutska sredstva, derivate krvi, kontrastne medijume, itd., anafilaktički šok, urtikaria, kontaktni dermatitis (iv) Dermatološke bolesti, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• atopijski dermatitis (uglavnom kod dece)
• psorijaza
• eritematozne bolesti, aktivirane različitim štetnim agensima, na primer, zračenjem, hemikalijama, opekotinama, itd.
• opekotine kiselinama
• bulozne dermatoze
• bolesti lihenoidne grupe
• svrab (na primer alergijskog porekla)
• seborejski ekcem
•rozacea
• pemfigus vulgaris
• ervthema exudativum multiforme
• ervthema nodosum
• balanitis
• vulvitis
• zapaljenski gubitak kose, kao što je alopecia areata
• kožni T-ćelijski limfom
(v) Nefropatije, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• nefrotički sindrom
• svi nefritisi
(vi) Bolesti jetre, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• akutno raspadanje ćelija jetre
• akutni hepatitis različitog porekla, na primer, indukovan virusnim, toksičnim ili farmaceutskim agensom
• hronični agresivni i/ili hronični periodični hepatitis
(vii) Gastrointestinalne bolesti, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• regionalni enteritis (Crohn-ova bolest)
• ulcerozni kolitis
• gastroenteritis drugog porekla, na primer, urođeni sprue
(viii) Proktološke bolesti, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• analni ekcem
• fisure
• hemoroidi
• idiopatski proktitis
(ix) Bolesti očiju, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• alergijski keratitis, uvenitis iritis
• konjuktivitis
• blefaritis
• optički neuritis
• horioiditis
• simpatička oftalmija
(x) Bolesti uha-nosa-grla, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• alergijski rinitis, polenska groznica
• zapaljenje spoljašnjeg uha, na primer, izazvano kontaktnim dermatitisom, infekcijom, itd.
• zapaljenje srednjeg uha
(xi) Neurološke bolesti, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• moždani edem, uglavnom tumorom-indukovani moždani edem
• multipla skleroza
• akutni encefalomijelitis
• različiti oblici konvulzija, na primer, konvulzije kod dece
(xii) Bolesti krvi, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• stečena hemolitička anemija
• idiopatska trombocitopenija
(xiii) Tumorske bolesti, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• akutna limfatička leukemija
• maligni limfom
• limfogranulomatoze
• limfosarkom
• raširene metastaze, uglavnom u dojci i kanceri prostate
(xiv) Endokrine bolesti, koje se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima:
• endokrina orbitopatija
• tirotoksična kriza
• de Quervain-ov tiroiditis
• Hashimoto-ov tiroiditis
• hipertireoza
(xv) Transplantanti, koji se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima;
(xvi) Teška stanja šoka, koja se poklapaju sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima, na primer, anafilaktički šok
(xvii) Zamenska terapija, koja se poklapa sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima, sa:
• urođenom primarnom suprarenalnom insuficijencijom, na primer, kongenitalni adrenogenitalni sindrom • stečena primarna suprarenalna insuficijencija, na primer, Addison-ova bolest, autoimuni adrenalitis, meta-infektivne bolesti, tumori, metastaze, itd. • urođena sekundarna suprarenalna insuficijencija, na primer, kongenitalni hipopituitarizam • stečena sekundarna suprarenalna insuficijencija, na primer, meta-infektivne bolesti, tumori, itd. (xviii) Povraćanje, koje se poklapa sa zapaljenskim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: • na primer u kombinaciji sa 5-HT3-antagonistom kod povraćanja koje je izazvano citostatikom.
Pored prethodno navedenog, jedinjenja formule (I) takođe se mogu koristiti za lečenje poremećaja kao što su: Conies sindrom, primarni i sekundarni hiperaldosteronizam, povećano zadržavanje natrijuma, povećana ekskrecija magnezijuma i kalijuma (diureza), povećano zadržavanje vode, hipertenzija (izolovana sistolska i kombinovana sistolna/diastolna), aritmije, miokardijalna fibroza, infarkt miokarda, Bartter-ov sindrom, poremećaji povezani sa povišenim nivoima kateholamina, diastolna i sistolna kongestivna srčana insuficijencija (CHF), periferna vaskularna bolest, diabetska nefropatija, ciroza sa edemom i ascitom, varikozitet jednjaka, Addison-ova bolest, mišićna slabost, povećana melaninska pigmentacija kože, gubitak telesne težine, hipotenzija, hipoglikemija, Cushing-ov sindrom, gojaznost, hipertenzija, intolerancija na glukozu, hiperglikemija, diabetes mellitus, osteoporoza, poliurija, polidipsija, zapaljenje, autoimuni poremećaji, odbacivanje tkiva povezano sa transplantacijom organa, maligniteti kao što su leukemije i limfomi, akutna insuficijencija nadbubrežne žlezde, kongenitalna hiperplazija nadbubrežne žlezde, reumatska groznica, polvarteritis nodosa, granulomatozni poliarteritis, inhibicija mijeloidnih ćelijskih linija, imuna proliferacija/apoptoza, supresija i regulacija HPA ose (hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlezda), hiperkortizolemija, modulacija ravnoteže Thl/Th2 citokina, hronična bolest bubrega, šlog i povreda kičmene moždine, hiperkalcemija, hiperglikemija, akutna insuficijencija nadbubrežne žlezde, hronična primarna insuficijencija nadbubrežne žlezde, sekundarna insuficijencija nadbubrežne žlezde, kongenitalna hiperplazija nadbubrežne žlezde, moždani edem, trombocitopenija, i Little-ov sindrom, sistemsko zapaljenje, zapaljenska bolest creva, sistemski lupus eritematodes, diskoidni lupus eritematodes, polvartitis nodosa, Wegener-ova granulomatoza, artritis džinovskih ćelija, reumatoidni artritis, osteoartritis, polenska groznica, alergijski rinitis, kontaktni dermatitis, atopijski dermatitis, eksfolijativni dermatitis, urtikarija, angionervni edem, hronična opstruktivna bolest pluća, astma, tendonitis, burzitis, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, autoimuni hronični aktivni hepatitis, hepatitis, ciroza, zapaljenska alopecia, panikulitis, psorijaza, upaljene ciste, pioderma gangrenozum, pemfigus vulgaris, bulozni pemfigoid, dermatomiozitis, eozinofilni fasciitis, povratni polihondritis, zapaljenski vaskulitis, sarkoidoza, Sweet-ova bolest, tip 1 reaktivna leproza, kapilarni hemangiomi, lichen planus, ervthema nodosum acne, hirzutizam, toksična epidermalna nekroliza, ervthema multiform, kožni T-ćelijski limfom, psihoze, kognitivni poremećaji (kao što su poremećaji pamćenja), poremećaji raspoloženja (kao što su depresija i bipolarni poremećaj), poremećaji anksioznosti i poremećaji ličnosti.
Kao što je ovde korišćen, termin "kongestivna srčana insuficijencija" (CHF) ili "kongestivna bolest srca" označava stanje bolesti kardiovaskularnog sistema u kome je srce nesposobno da efikasno pumpa odgovarajuću zapreminu krvi kako bi se zadovoljile potrebe telesnih tkiva i organskih sistema. Obično, CHF karakteriše insuficijencija leve komore (sistolna disfunkcija) i nakupljanje tečnosti u plućima, pri čemu se osnovni uzrok pripisuje jednom ili više stanja kardiovaskularnih bolesti ili bolesti srca uključujući koronarnu arterijsku bolest, infarkt miokarda, hipertenzija, dijabetes, valvularna bolest srca i kardiomiopatija. Termin "diastolna kongestivna srčana insuficijencija" označava stanje CHF koje karakteriše smanjenje sposobnosti srca da se pravilno relaksira i puni krvlju. Obratno, termin "sistolna kongestivna srčana insuficijencija" označava stanje CHF koje karakteriše smanjenje sposobnosti srca da se pravilno kontrahuje i ispumpava krv.
Kao što će biti jasno tehnički kvalifikovanoj osobi, fiziološki poremećaji mogu biti prisutni kao kao "hronično" stanje ili "akutna" epizoda. Termin "hroničan", kao što je ovde korišćen, označava stanje sporog napredovanja i dugog trajanja. Kao takvo, hronično stanje se leči kada je dijagnostifikovano i lečenje se nastavlja tokom trajanja bolesti. Obratno, termin "akutni" označava slučaj pogoršanja ili napad, koji je kratkotrajan, nakon koga sledi period remisije. Tako, lečenje fizioloških poremećaja obuhvata kako akutne događaje tako i hronična stanja. Kod akutnog događaja, jedinjenje se primenjuje na početku pojave simptoma i primena se prekida kada simptomi nestanu.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje primenu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za primenu u lečenju (kao što je lečenje opisano u prethodnom tekstu).
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje primenu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za primenu u lečenju stanja bolesti koje je posredovano glukokortiokoidnim receptorom (kao što je stanje bolesti opisano u prethodnom tekstu).
U sledećem aspektu pronalazak daje primenu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za primenu u lečenju zapaljenskog (kao što je artitis) stanja.
U sledećem aspektu pronalazak daje primenu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za primenu u lečenju astmatičnog ili dermatološkog stanja.
U sledećem aspektu pronalazak daje primenu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za primenu u lečenju COPD.
Predstavljeni pronalazak dalje daje postupak za lečenje stanja bolesti koje je posredovano preko glukokortiokoidnog receptora kod sisara (kao stoje čovek), koji obuhvata primenu na sisara kod koga postoji potreba za takvim tretmanom efikasne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U cilju primene jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za terapeutski tretman sisara, pomenuti aktivni sastojak je normalno formuli san u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom kao farmaceutska kompozicija.
Prema tome, u sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (aktivni sastojak) i farmaceutski prihvatljiv adjuvant, razblaživač ili nosač. U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje postupak za pripremu pomenute kompozicije koji obuhvata mešanje aktivnog sastojka sa farmaceutski prihvatljivim adjuvantom, razblaživačem ili nosačem. U zavisnosti od načina primene, farmaceutska kompozicija može da sadrži od 0.05 do 99 mas. % (masenih procenata), na primer, od 0.05 do 80 mas. %, kao što je od 0.10 do 70 mas. % (na primer, od 0.10 do 50 mas. %), aktivnog sastojka, svi maseni procenti su bazirani na ukupnoj kompoziciji.
Farmaceutska kompozicija predstavljenog pronalaska može se primenjivati na standardni način za stanje bolesti koje se poželjno leči, na primer, topikalnom (kao što je na pluća i/ili disajne puteve ili na kožu), oralnom, rektalnom ili parenteralnom primenom. Tako, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti formulisano u obliku, na primer, aerosola, praška (na primer, suvi ili raspršljiv), tablete, kapsule, sirupa, granule, vodenog ili uljanog rastvora ili suspenzije, (lipidne) emulzije, supozitorije, masti, kreme, kapi ili, sterilnog injektibilnog vodenog ili uljanog rastvora ili suspenzije.
Pogodna farmaceutska kompozicija ovog pronalaska je ona koja je pogodna za oralnu primenu u obliku jedinične doze, na primer tablete ili kapsule koja sadrži između 0.1 mg i 1 g aktivnog sastojka.
U sledećem aspektu farmaceutska kompozicija prema pronalasku je ona koja je pogodna za intravenoznu, subkutanu, intraartikularnu ili intramuskularnu injekciju.
Puferi, farmaceutski prihvatljivi korastvarači kao što su polietilen glikol, polipropilen glikol, glicerol ili etanol ili kompleksirajuća sredstva kao što je hidroksi-propil P-ciklodekstrin mogu se dodati da bi pomogli formulaciju.
Prethodno navedene formulacije mogu se dobiti konvencionalnim postupcima koji su dobro poznati u farmaceutskoj tehnici. Tablete mogu biti gastrorezistentno obložene na uobičajene načine, na primer, kako bi se obezbedio omotač od celuloza acetat ftalata.
Pronalazak se dalje odnosi na kombinovane terapije ili kompozicije gde se jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, primenjuje istovremeno (moguće u istoj kompoziciji) ili uzastopno sa sredstvom za lečenje bilo kog od prethodno navedenih stanja bolesti.
A naročito, za lečenje zapaljcnskih bolesti (na primer, reumatoidnog artritisa, COPD, astme ili alergijskog rinitisa) jedinjenje prema pronalasku može se kombinovati sa inhibitorom TNF-a (kao što je anti-TNF monoklonalno antitelo (kao što je Remicade, CDP-870 i D.sub2.E.sub7.), ili TNF receptorni imunoglobulinski molekul (kao što je Enbrel.reg.)), neselektivnim inhibitorom COX-l / COX-2 (kao stoje piroksikam ili diklofenak; propionska kiselina kao što je naproksen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen ili ibuprofen; fenamat kao što je mefenamska kiselina, indometacin, sulindak ili apazon; pirazolon kao što je fenilbutazon; ili salicilat kao što je aspirin), inhibitorom COX-2 (kao što je meloksikam, celekoksib, rofekoksib, valdekoksib ili etorikoksib) niska doza metotreksata, lefunomid; ciklesonid; hidroksihlorohin, d-penicilamin ili auranofin, ili parenteralno ili oralno zlato.
Predstavljeni pronalazak se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja prema pronalasku zajedno sa sledećim: • inhibitor biosinteze leukotriena, inhibitor 5-lipoksigenaze (5-LO) ili antagonist aktivirajućeg proteina 5-lipoksigenaze (FLAP), kao što su zileuton, ABT-761, fenleuton, tepoksalin, Abbott-79175, Abbott-85761, N-(5-supstituisani)-tiofen-2-alkilsulfonamid, 2,6-di-terc-butilfenol hidrazoni, metoksitetrahidropiran kao što je Zeneca ZD-2138, SB-210661, piridinil-supstituisano 2-cijanonaftalin jedinjenje kao što je L-739,010; 2-cijanohinolin jedinjenje kao što je L-746,530; indol ili hinolin jedinjenje kao što je MK-591, MK-886 ili BAYx 1005; • receptorni antagonist za leukotrien LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4. ili LTE.sub4. izabran iz grupe koju čine fenotiazin-3-on kao što je L-651,392; amidino jedinjenje kao što je CGS-25019c; benzoksalamin kao što je ontazolast; benzolkarboksimidamid kao što je BIIL 284/260; ili jedinjenje kao što je zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) ili BAY x 7195; • inhibitor PDE4 uključujući inhibitor izoforme PDE4D; • antagonist antihistaminskog H.subl. receptora kao što je cetirizin, loratadin, desloratadin, feksofenadin, astemizol, azelastin ili hlorfeniramin; • antagonist gastroprotektivnog H.sub2. receptora; • agonist a.subl.- i a.sub2.-adrenoceptora vazokonstriktorno simpatomimetičko sredstvo, kao što je propilheksedrin, fenilefrin, fenilpropanolamin, pseudoefedrin, nafazolin hidrohlorid, oksimetazolin hidrohlorid, tetrahidrozolin hidrohlorid, ksilometazolin hidrohlorid ili etilnorepinefrin hidrohlorid; • antiholinergičko sredstvo kao što je ipratropium bromid, tiotropium bromid, oksitropium bromid, pirenzepin ili telenzepin; • agonist p.subl.- do p.sub4.-adrenoceptora (kao stoje agonist 02 adrenoceptora) kao što je metaproterenol, izoproterenol, izoprenalin, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalin, orciprenalin, bitolterol mezilat ili pirbuterol, ili metilksantanin uključujući teofilin i aminofilin; natrijum kromoglikat; ili antagonist muskarinskog receptora (Ml,M2iM3); • mimetik faktora rasta tip I koji je sličan insulinu (IGF-I); • inhalirani glukokortiokoid sa sniženim sistemskim sporednim efektima, kao što je prednizon, prednizolon, flunizolid, triamcinolon acetonid, beklometazon dipropionat, budezonid, flutikazon propionat ili mometazon furoat; • inhibitor matriksne metaloproteinaze (MMP), kao što je stromelisin, koleginaza ili želatinaza ili agrekanaza; kao što je kolagenaza-1 (MMP-1), kolagenaza-2 (MMP-8), kolagenaza-3 (MMP-13), stromelisin-1 (MMP-3), stromelisin-2 (MMP-10) i stromelisin-3 (MMP-11) ili MMP-12; • modulator funkcije receptora za hemokin kao što je CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 i CCR11 (za C-C familiju); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 i CXCR5 (za C-X-C familiju) i CX3CR1 za C-X3-C familiju; • sredstva za tretman osteoporoze kao što je raloksifen, droloksifen, lasofoksifen ili fosomaks; • imunosupresant kao što je FK-506, rapamicin, ciklosporin, azatioprin ili metotreksat; • jedinjenje korisno u lečenju SIDA-e i/ili HIV infekcije, na primer,: sredstvo koje sprečava ili inhibira ulazak virusnog proteina gpl20 u ćeliju domaćina CD4 {kao što je rastvorljiva CD4 (rekombinantna); anti-CD4 antitelo (ili modifikovano / rekombinantno antitelo) na primer PR0542; anti-grupal20 antitelo (ili modifikovano / rekombinantno antitelo); ili drugo sredstvo koje utiče na vezivanje grupe 120 za CD4, na primer BMS 806}; sredstvo koje sprečava vezivanje za hemokinski receptor, osim CCR5, koji koristi HIV virus {kao što je agonist ili antagonist CXCR4 ili anti-CXCR4 antitelo}; jedinjenje koje utiče na fuziju između omotača HIV virusa i ćelijske membrane {kao što je anti-grupa 41 antitelo; enfuvirtid (T-20) ili T-1249}; inhibitor DC-SIGN (takođe poznat kao CD209) {kao što je anti-DC-SIGN antitelo ili inhibitor DC-SIGN vezivanja}; nukleozidni/nukleotidni analog inhibitor reverzne transkriptaze {na primer zidovudin (AZT), nevirapin, didanosin (ddl), zalcitabin (ddC), stavudin (d4T), lamivudin (3TC), abacavir, adefovir ili tenofovir (na primer, kao slobodna baza ili kao dizoproksil fumarat)}; nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze {na primer, nevirapin, delavirdin ili efavirenc}; inhibitor proteaze {na primer, ritonavir, indinavir, sakvinavir (na primer kao slobodna baza ili kao mezilatna so), nelfinavir (na primer kao slobodna baza ili kao mezilatna so), amprenavir, lopinavir ili atazanavir (na primer kao slobodna baza ili kao sulfatna so)}; inhibitor ribonukleotidne reduktaze {na primer hidroksiurea}; ili antiretrovirusno sredstvo {na primer emtricitabin}; ili • postojeće lekovito sredstvo za lečenje osteoartritisa, na primer ne-steroidno anti-zapaljensko sredstvo (u daljem tekstu NSAID) kao što je piroksikam ili diklofenak, propionska kiselina kao što je naproksen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen ili ibuprofen, fenamat kao što je mefenamska kiselina, indometacin, sulindak ili apazon, pirazolon kao što je fenilbutazon, salicilat kao što je aspirin, inhibitor COX-2 kao što je celekoksib, valdekoksib, rofekoksib ili etorikoksib, analgetik ili intra-artikularna terapija kao što je kortikosteroid ili hijaluronska kiselina kao što je hijalgan ili sinvisk, ili antagonist P2X7 receptora. Predstavljeni pronalazak se dalje odnosi na kombinaciju jedinjenja prema pronalasku zajedno sa: (i) inhibitorom triptaze; (ii) antagonistom faktora aktivacije trombocita (PAF); (iii) inhibitorom enzima koji vrši konverziju interleukina (ICE); (iv) inhibitorom IMPDH; (v) inhibitorom adhezionog molekula uključujući antagonist VLA-4; (vi) katepsinom; (vii) inhibitorom MAP kinaze; (viii) inhibitorom glukoza-6 fosfat dehidrogenaze; (ix) antagonistom kinin-B.subl.- i B.sub2.-receptora; (x) sredstvom protiv gihta, npr., kolhicinom; (xi) inhibitorom ksantin oksidaze, npr., alopurinolom; (xii) urikolitičkim sredstvom, npr., probenecid, sulfinpirazon ili benzbromaron; (xiii) supstancama koje indukuju sekreciju faktora rasta; (xiv) transformišućim faktorom rasta (TGF0); (xv) faktorom rasta izvedenim iz trombocita (PDGF); (xvi) faktorom rasta fibroblasta, npr., baznim faktorom rasta fibroblasta (bFGF); (xvii) faktorom stimulacije kolonija granulocita / makrofaga (GM-CSF); (xviii) kapsaicin kremom; (xix) antagonistom Tachvkinin NK.subl. i NK.sub3. receptora koji je izabran iz grupe koju čine NKP-608C; SB-233412 (talnetant); i D-4418: (xx) inhibitorima elastaze izabranim iz grupe koju čine UT-77 i ZD-0892; (xxi) inhibitorom enzima koji vrši konverziju TNFa (TACE); (xxii) inhibitorom indukovane azot-oksid sintaze (iNOS); ili (xxiii) molekulom koji je homologan hemotaktičkom receptom i eksprimiran na TH2 ćelijama (antagonist CRTH2).
Sledeća jedinjenja ilustruju jedinjenja formule (I)
Sledeće skraćenice se koriste u daljim preparativnim Primerima:
THF tetrahidrofuran
TFA trifluorosirćetna kiselina
DMSO dimetilsulfoksid
DMF N,N-dimetilformamid
TB ATN, N, jV-tributilbutan-1 -aminij umdifluoro(trifenil)silikat
DIEA diizopropiletil amin
NMP l-metil-2-pirolidinon
app približno
sat zasićen
aq vodeni
Opšti postupci
'h NMR spektri su beleženi na Varian Mercury-VX 300 MHz instrumentu ili Varian Unity 400MHz instumentu. Centralne maksimalne vrednosti hloroforma-J (5h7.27 ppm), acetonitrila-tO (8h1-95 ppm) iliDMSO-c/5(8h2.50 ppm) su korišćene kao interni standardi. Maseni spektri niske rezolucije i tačno određivanje mase beleženi su na Hevvlett-Packard
1100 LC-MS sistemu koji je opremljen APCI (hemijska jonizacija pri atmosferskom pritisku) jonizacionom komorom. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, početni materijali su komercijalno dostupni. Svi rastvarači i komercijalni reagensi su prema laboratorijskim standardima i korišćeni su kako su dobij eni.
Sledeći postupci su korišćeni za LC/MS analizu (tečna hromatografija/masena spektrometrija).
Postupak A: Instrument Agilent 1100; kolona Cjg Waters Symmetry 2.1 x 30 mm 3.5um; brzina protoka 0.7 ml/min; Mass APCI; UV-apsorpcija je merena na 254 nm; Rastvarač A: voda + 0.1% TFA; Rastvarač B: acetonitril + 0.1% TFA; Gradijent 5-95%/B 8 min, 95% B 2 min.
Postupak B: Instrument Agilent 1100; kolona Kromasil dg 3 x 100 mm 5um; brzina protoka 1.0 ml/min; UV-apsorpcija je merena na 254 nm; Rastvarač A: voda + 0.1 % TFA; Rastvarač B: acetonitril + 0.1% TFA; Gradijent 10-100%B 20 min, 100% B 1 min.
Primer 17
4- Bromo- N-( 1 - metil- 3 - fenil- propil)- benzolsulfonamid
4-Bromo-benzolsulfonil hlorid (120 uL 0.3M /THF) je pomešan sa 1-metil-3-fenil-propilaminom (100 uL 0.3M/piridin) i mešan preko noći na temperaturi sredine, a zatim je isparavan do sušenja pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na HPLC-Ci8čime se dobija2.1mg (25%).
'H NMR (299.944 MHz, CDC13) 8 7.68 (ddt, .1= 23.9, 8.8, 2.1 Hz, 3H), 7.30-7.15 (m, 3H), 7.06 (dd, J= 6.7, 1.6 Hz, 2H), 4.48 (d, J= 5.9 Hz, IH), 3.35 (q, J= 6.2 Hz, IH), 2.57 (ddd, J= 29.9. 14.0, 7.9 Hz, 3H), 1.71 (td, J= 7.8, 6.6 Hz, 2H), 1.10 (d, J= 6.6 Hz, 3H)
LC (postupak A) rt= 6.1 min. UV 254 nm
Primeri 18-76 su sintetisani pomoću postupka koji je analogan postupku opisanom u Primeru 17 primenom odgovarajućih početnih materijala.
Primer 18
4- Hloro- N-( l - metil- 3- fenil- propil)- benzolsulfonamid
<J>H NMR (299.944 MHz, CDC13) 5 7.79 (dt, J= 9.0, 2.2 Hz, 2H), 7.47 (dt, J= 8.9, 2.2 Hz, 2H), 7.30-7.17 (m, 3H), 7.06 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.46 (d, J= 7.7 Hz, IH), 3.37 (kvintet, J= 6.7 Hz, IH), 2.57 (ddd, J= 29.9, 14.0, 7.8 Hz, 2H), 1.71 (td, J= 7.8, 6.6 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
LC (postupak A) rt= 6.0 min. UV 254 nm.
Primer 19
4- Bromo- 2- metil- N-( l- metil- 3- fenil- propil) benzolsulfonamid
'HNMR (299.944 MHz, CDC13) 5 7.82 (d, J= 8.3 Hz, IH), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 3H), 7.03-7.00 (m, 2H), 4.48 (s, IH), 3.31 (d, J= 5.5 Hz, IH), 2.63 (s, 3H), 2.61-2.45 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.11 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
LC (postupak A) rt= 6.5 min. UV 254 nm.
Primer 20
N-( 1 - Metil- 3 - fenil- propil)- 4- trilfuorometoksi- benzolsulfonamid
LC (postupak A) rt= 6.3 min. UV 254 nm.
Primer 21
4- metoksi- 2, 3, 6- trimetil- N-( 1 - metil- 3 - fenil- propil Vberizolsulfonamid
<!>H NMR (299.944 MHz, CDC13) 5 7.26-7.12 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.58 (s, IH), 3.87 (s, 3H), 3.30 (q, J= 6.5 Hz, IH), 2.65 (s, 3H), 2.59 (s, 4H), 2.57-2.43 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.10 (d, J= 6.6 Hz33H)
APCI-MS m/z: 362.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.4 min. UV 254 nm.
Primer 22
4- ferc- Butil- N- d - metil- 3- fenil- propil)- benzolsulfonamid
'H NMR (299.944 MHz3CDC13) 5 7.83 (dd, J= 6.8, 1.8 Hz, 2H), 7.54 (dd, J= 6.8, 1.8 Hz, 2H), 7.30-7.17 (m, 3H), 7.06 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 4.49 (d, J= 8.1 Hz, IH), 3.42 (kvintet, J=
6.8 Hz, IH), 2.58 (dtd, J= 21.9, 14.1, 7.9 Hz, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.12 (d, J= 6.6 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 346.3 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.6 min. UV 254 nm.
Primer 23
N-( 1 - Metil- 3 - fenil- propil)- 4- fenoksi- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 382.1 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.6 min. UV 254 nm.
Primer 24
( 1 - Metil- 3- fenil- propilVamid 4'- fluoro- bifenil- 4- sulfonske kiseline
'H NMR (299.944 MHz, CDC13) 5 8.01 (dd, J= 6.7, 1.9 Hz, 2H), 7.75 (dd, J= 6.7, 1.7 Hz, 2H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.35-7.23 (m, 5H), 7.15-7.13 (m, 2H), 4.52 (s, OH), 3.52 (q, J= 6.4 Hz, IH), 2.67 (ddd, J= 32.7, 14.0, 7.9 Hz, 3H), 1.81 (dd, J= 14.5, 7.9 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
LC (postupak A) rt= 6.6 min. UV 254 nm.
Primer 25
N-( l- Metil- 3- fenil- propil)- 4- propil- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 332.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.5 min. UV 254 nm.
Primer 26
N-( l- Metil- 3- fenil- propil')- 4- trifIuorometil- benzolsulfonamid
'H NMR (299.944 MHz, CDC13) 5 7.99 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.30-7.18 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 2H), 4.57 (d, J= 8.4 Hz, IH), 3.42 (dt, J= 14.9, 6.6 Hz, IH), 2.59 (ddd, J= 29.1,13.9, 7.6 Hz, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.13 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
LC (postupak A) rt= 6.2 min. UV 254 nm.
Primer 27
4-( 1, 1 - Dimetil- propil )- N-( 1 - metil- 3 - fenil- propiO- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 360.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 7.2 min. UV 254 nm.
Primer 28
N-( 1 - Metil- 3 - fenil- propil)- 3 - trifluorometil- benzolsulfonamid
<!>H NMR (299.944 MHz, CDC13) 8 8.16 (s, IH), 8.05 (d, J= 7.9 Hz, IH), 7.84 (d, J= 7.9 Hz, IH), 7.66 (t, J= 7.9 Hz, IH), 7.29-7.16 (m, 3H), 7.07-7.04 (m, 2H), 4.50 (d, J= 8.6 Hz, IH), 3.42 (dq, J= 8.3, 6.6 Hz, IH), 2.57 (ddd, J= 30.5, 14.1, 8.0 Hz, 2H), 1.73 (td, J= 7.8, 6.7 Hz, 2H), 1.11 (d, J= 6.6 Hz, 3H)
LC (postupak A) rt= 6.2 min. UV 254 nm.
Primer 29
( 1 - Metil- 3- fenil- propil)- amid bifenil- 4- sulfonske kiseline
APCI-MS m/z: 366.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.5 min. UV 254 nm.
Primer 30
( 1 - Metil- 3- fenil- propil)- amid 5- bromo- tiofen- 2- sulfonske kiseline
'H NMR (299.944 MHz, CDC13) 5 7.29-7.20 (m, 3H), 7.19-7.12 (m, IH), 7.09-7.04 (m, 2H), 7.00 (d, J= 4.0 Hz, IH), 4.50 (d, J= 8.1 Hz, IH), 3.40 (kvintet, J= 6.8 Hz, IH), 2.58 (td, J= 7.9, 5.3 Hz, 2H), 1.72 (dd, J= 20.2,2.2 Hz, 2H), 1.13 (d, J= 6.6 Hz, 3H)
LC (postupak A) rt= 6.1 min. UV 254 nm.
Primer 31
4- »- Butoksi- N-( 1 - metil- 3 - fenil- propil Vbenzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 362.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.7 min. UV 254 nm.
Primer 32
2, 4, 6- Trimetil- N-( 1 - metil- 3 - fenil- propil)- benzolsulfonamid
'H NMR (299.944 MHz, CDC13) 5 7.31-7.16 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 4H), 4.43 (s, IH), 3.33 (t, J= 6.5 Hz, IH), 2.67 (s, 6H), 2.64-2.47 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.14
(d, J= 6.6 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 332.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.4 min. UV 254 nm.
Primer 33
N-( l- Metil- 3- fenil- propil)- 3- p- toliloksi- benzolsulfonamid
'H NMR (299.944 MHz, CDC13) 5 7.57-7.53 (m, IH), 7.29-7.14 (m, 6H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.91 (dt, J= 8.9, 2.4 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 4.57 (s, IH), 3.38 (q, J= 6.5 Hz, IH), 2.65-2.46 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.69 (td, J= 8.0, 6.6 Hz, 2H), 1.09 (d, J= 6.6 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 396.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.9 min. UV 254 nm.
Primer 34
N-[ 2-( 2, 6- Dimetil- fenoksi)- 1 - metil- etil~[- 3 - nitro- benzolsulfonamid
LC (postupak A) rt= 5.9 min. UV 254 nm.
Primer 35
4- Bromo- N-[ 2-( 2, 6- dimetil- fenoksi)- l- metil- etil]- benzolsulfonamid
LC (postupak A) rt= 6.4 min. UV 254 nm.
Primer 36
N-{ 4-[ 2-( 2. 6- Dimetil- fenoksi)- l- metil- etilsulfamoin- fenil|- acetamid
APCI-MS m/z: 377.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 5.0 min. UV 254 nm.
Primer 37
N-[ 2-( 2, 6- DimetiI- fenoksi)- l- metil- etill- 4- nitro- benzolsulfonamid
LC (postupak A) rt= 6.0 min. UV 254 nm.
Primer 38
4- Bromo- N-[ 2-( 2, 6- dimetil- fenoksi)- l- metil- etill- 2- metil- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 412.1, 414.1 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.7 min. UV 254 nm.
Primer 39
N-[ 2-( 2, 6- Dimetil- fenoksi)- l- metil- etil1- 4- metoksi- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 350.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 5.8 min. UV 254 nm.
Primer 40
N-[ 2-( 2, 6- Dimetil- fenoksi)- l- metil- etill- 4- trilfuorometoksi- benzolsulfonamid
LC (postupak A) rt= 6.6 min. UV 254 nm.
Primer 41
4- terc- Butvl- N- r2-( 2, 6- dimetliyl- fenoksi)- l- metil- etill- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 376.3 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.9 min. UV 254 nm.
Primer 42
4- Cijano- N-[ 2-( 2, 6- dimetil- fenoksi)- l - metil- etil |- benzolsulfonamid
LC (postupak A) rt= 5.7 min. UV 254 nm.
Primer 43
N-[ 2-( 2, 6- Dimetil- fenoksi)- l- metil- etil1- 4- fenoksi- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 412.3 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.8 min. UV 254 nm.
Primer 44
[ 2-( 2, 6- dimetil- fenoksi)- l- metil- etil]- amid 4'- fluoro- bifenil- 4- sulfonske kiseline
APCI-MS m/z: 414.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.8 min. UV 254 nm.
Primer 45
N-[ 2-( 2. 6- Dimetil- fenoksi)- l- metil- etill- 4- propil- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 362.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.8 min. UV 254 nm.
Primer 46
N-[ 2-( 2, 6- Dimetil- fenoksi)- l- metil- etil1- 4-( 4- fluoro- fenoksi)- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 430.1 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.8 min. UV 254 nm.
Primer 47
N- [ 2-( 2, 6- Dimetil- fenoksiy 1 - metil- etil"|- 4-( 1, 1 - dimetil- propilVbenzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 390.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 7.4 min. UV 254 nm.
Primer 48
[ 2-( 2, 6- Dimetil- fenoksi)- l- metil- etill- amid naftalin- 2- silfonske kiseline
APCI-MS m/z: 370.1 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.4 min. UV 254 nm.
Primer 49
|" 2-( 2, 6- Dimetil- fenoksi)- l- metil- etil]- amid bifenil- 4- sulfonske kiseline
APCI-MS m/z: 396.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.8 min. UV 254 nm.
Primer 50
[ 2-( 2, 6- Dimetil- fenoksi)- 1 - metil- etill- amid 5- bromo- tiofen- 2- sulfonske kiseline
LC (postupak A) rt= 6.4 min. UV 254 nm.
Primer 51
2- Bromo- N- |" 2-( 2, 6- dimetil- fenoksi)- 1 - metil- etill - benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 398.0, 400.0 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.2 min. UV 254 nm.
Primer 52
N-[ 2-( 2, 6- Dimetil- fenoksi)- l- metil- etill- 3- metoksi- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 350.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.0 min. UV 254 nm.
Primer 53
4-^- Butoksi- N-[ 2-( 2, 6- dimetil- fenoksi)- l- metil- etil1- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 392.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 7.0 min. UV 254 nm.
Primer 54
N- r2-( 2, 6- Dimetil- fenoksi)- l- metil- etin- 4-( piridin- 2- iloksi)- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 413.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.0 min. UV 254 nm.
Primer 55
N- r2-( 2, 6- Dimetil- fenoksi)- l- metil- etil1- 2, 4, 6- trimetil- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 362.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.8 min. UV 254 nm.
Primer 56
N- r2-( 2, 6- Dimetil- fenoksi)- l- metil- etill- 3- p- toliloksi- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 426.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 7.1 min. UV 254 nm.
Primer 57
4- Bromo- 2- metil- N-( 2- fenoksi- etil)- benzolsulfonamid
LC (postupak A) rt= 5.9 min. UV 254 nm.
Primer 58
N-( 2- Fenoksi- etilV4- trifluorometoksi- benzolsulfonamid
LC (postupak A) rt= 5.9 min. UV 254 nm.
Primer 59
4-( L1 - Dimetil- propil)- N-( 2- fenoksi- etil)- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 348.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.7 min. UV 254 nm.
Primer 60
( 2- Fenoksi- etil)- amid bifenil- 4- sulfonske kiseline
APCI-MS m/z: 354.1 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.0 min. UV 254 nm.
Primer 61
2, 4, 6- Trimetil- N-(" 2- fenoksi- etil)- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 320.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.0 min. UV 254 nm.
Primer 62
4- Bromo- N-( 3- fenil- propil)- benzolsulfonamid
LC (postupak A) rt= 6.0 min. UV 254 nm.
Primer 63
4- Bromo- 2- metil- N-( 3- fenil- propil)- benzolsulfonamid
LC (postupak A) rt= 6.3 min. UV 254 nm.
Primer 64
N-( 3- Fenil- propil)- 4- trifluorometoksi- benzolsulfonamid
LC (postupak A) rt= 6.2 min. UV 254 nm.
Primer 65
4- Metoksi- 2, 3, 6- trimetil- N-( 3- fenil- propil)- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 348.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.3 min. UV 254 nm.
Primer 66
4- ferc- Butil- N-( 3- fenil- propil)- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 332.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.5 min. UV 254 nm.
Primer 67
4- Fenoksi- N-( 3- fenil- propil)- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 368.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.4 min. UV 254 nm.
Primer 68
( 3- Fenil- propil)- amid 4'- fluoro- bifenil- 4- sulfonske kiseline
APCI-MS m/z: 370.1 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.4 min. UV 254 nm.
Primer 69
N-( 3- Fenil- propil)- 4- propil- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 318.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.4 min. UV 254 nm.
Primer 70
4-( 4- Fluoro- fenoksi)- N-( 3- fenil- propil)- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 386.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.5 min. UV 254 nm.
Primer 71
4-( L1 - Dimetil- propil)- N-( 3 - fenil- propil)- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 346.3 [MH+].
LC (postupak A) rt= 7.0 min. UV 254 nm.
Primer 72
( 3- Fenil- propil)- amid naftalin- 2- sulfonske kiseline
APCI-MS m/z: 326.2 [MH+].
LC (postupak A) rt- 6.0 min. UV 254 nm.
Primer 73
( 3- Fenil- propiO- amid bifenil- 4- sulfonske kiseline
APCI-MS m/z: 352.1 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.4 min. UV 254 nm.
Primer 74
( 3- Fenil- propil)- amid 5- bromo- tiofen- 2- sulfonske kiseline
LC (postupak A) rt= 6.0 min. UV 254 nm.
Primer 75
2A6- Trimetil- N-( 3- fenil- propil)- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 318.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.0 min. UV 254 nm.
Primer 76
N-( 3- Fenil- propil)- 3- p- toliloksi- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 382.1 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.7 min. UV 254 nm.
Primer 77
N-|"( lS)- 2-( 5- Izohinoliniloksi)- l- metiletill- 2, 4. 6- trimetilbenzolsulfonamid
Korak 1: (2S)-2-[(Mezitilsulfonil)amino]propil 2,4,6-trimetilbenzolsulfonat
L-Alaninol (4.8g, 64 mmol) i 2-mezitilensulfonil hlorid (30 g, 137 mmol) rastvoreni su u 200 mL piri dina i mešani na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je isparavana, rastvorena u etilacetatu (200 ml) i isprana sa IM HCl/aq, zasićenim NaHC03/aq. Organski sloj je osušen, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heptan-etilacetat).
APCI-MS m/z: 440.1 [MH+].
Korak 2: N-[(l S)-2-(5-Izohinoliniloksi)-l -metiletil]-2,4,6-trimetilbenzolsulfonamid
(2S)-2-[(Mezitilsulfonil)amino]propil2,4,6-trimetilbenzolsulfonat (263 mg, 0.6 mmol) dodat je u suspenziju koja sadrži CS2CO3(487 mg, 1.5 mmol) i 5-hidroksiizohinolin (145 mg, 1 mmol) u 2.5 mL DMF. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim je razblažena etilacetatom (20 mL) i isprana sa IM HCl/aq. Organski sloj je osušen, koncentrovan i prečišćen na HPLC-Cis.
'H NMR (299.946 MHz, DMSO) 8 9.54 (s, IH), 8.54 (d, J= 6.2 Hz, IH), 8.11 (d, J = 6.2 Hz, IH), 7.84 (dd, J= 15.7, 8.5 Hz, 2H), 7.67 (t, J= 8.1 Hz, IH), 7.23 (d, J= 7.3 Hz, IH), 6.83 (d, J= 0.4 Hz, 2H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.65 (dq, J= 13.2, 6.6 Hz, IH), 2.50 (s, 6H), 2.11 (d, J= 11.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 385.1 [MH+].
Primeri 78-83 su sintetisani pomoću postupka koji je analogan postupku opisanom u Primeru 77 primenom (2S)-2-[(mezitilsulfonil)amino]propil 2,4,6-trimetilbenzolsulfonata i odgovarajućih početnih materijala.
Primer 78
N- IY1 S)- 2-( 1 H- Indol- 4- iloksiV 1 - metiletil1- 2, 4, 6- trimetilbenzolsulfonamid
'H NMR (299.946 MHz, DMSO) 8 10.94 (s, IH), 7.66 (d, J= 8.6 Hz, IH), 7.10 (t, J= 2.8 Hz, IH), 6.93-6.80 (m, 4H), 6.23-6.16 (m, 2H), 3.85 (dd, J= 9.7, 5.7 Hz, IH), 3.69 (dd, J = 9.7, 6.6 Hz, 2H), 3.46-3.37 (m, IH), 2.50 (s. 6H), 2.17 (s, 311), 1.03 (d, J= 6.8 Hz, 2H)
APCI-MS m/z: 373.1 [MH+].
Primer 79
2, 4, 6- Trimetil- N-[( 1 SVI - metil- 2-( 5- hinoliniloksi) etillberLZolsulfonamid
'H NMR (299.946 MHz, DMSO) 5 9.13 (dd, J= 4.8, 1.7 Hz, IH), 8.79 (dd, J= 8.4, 0.7 Hz, IH), 7.88 (d, J= 8.6 Hz, IH), 7.65 (d, J= 8.6 Hz, IH), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.04 (d, J= 7.7 Hz, IH), 6.82 (s, 2H), 6.72 (s, IH), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, IH), 2.50 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.17 (d,J= 6.8 Hz, 2H)
APCI-MS m/z: 385.3 [MH+].
Primer 80
N-[( lS)- 2-( l, 3- Benzodioksol- 5- iloksi)- l- metiletil]- 2, 4, 6- trimetilbenzolsulfonamid
'HNMR (299.946 MHz, DMSO) 5 7.62 (d, J= 8.6 Hz, IH), 6.95 (s, 2H), 6.68 (d, J= 8.4 Hz, IH), 6.23 (d, J= 2.4 Hz, IH), 6.08 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, IH), 5.89 (s, 2H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, IH), 2.50 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 378.2 [MH+].
Primer 81
2. 4, 6- Trimetil- N-[( lS)- l- metil- 2-( 4- hinoliniloksi) etil] benzolsulfonamid
'H NMR (299.946 MHz, DMSO) 5 8.10 (dd, J= 8.1, 1.1 Hz, IH), 7.90 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.81 (d, J= 9.5 Hz, IH), 7.74-7.64 (m, 2H), 7.42 (ddd, J= 8.0, 6.3, 1.7 Hz, IH), 6.56 (s, 2H), 6.15 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.40 (dd, J= 14.6, 4.1 Hz, IH), 3.91 (dd, J= 14.7, 10.5 Hz, IH), 3.62 (dd, J= 6.2, 3.7 Hz, IH), 2.20 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.21 (d, J= 6.6 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 385.1 [MH+].
Primer 82
2, 4, 6- Trimetil- N-|"( 1S)- 1 - metil- 2-( 4- hinazoliniloksi) etillbenzolsulfonamid
'HNMR (299.946 MHz, DMSO) 5 8.08 (s, IH), 7.96 (dd, J= 7.9, 1.1 Hz, IH), 7.82-7.76 (m, IH), 7.73 (d, J= 9.4 Hz, IH), 7.57 (dd, J= 8.0, 0.3 Hz, IH), 7.49 (ddd, J= 8.1, 7.1, 1.1 Hz, IH), 6.52 (s, 2H), 3.98 (dd, J= 12.7, 2.8 Hz, IH), 3.70-3.53 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.13 (d, J=6.4 Hz,3H)
APCI-MS m/z: 386.2 [MH+].
Primer 83
2, 4, 6- Trimetil- N-[( lS)- l- metil- 2-( 8- hinoliniloksi) etil1benzolsulfonamid
'HNMR (299.946 MHz, DMSO) 5 9.14 (dd, J= 5.0, 1.5 Hz, IH), 9.02 (d, J= 8.1 Hz, IH), 8.04 (dd, J= 8.3, 5.0 Hz, IH), 7.82 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.73 (t, J= 8.1 Hz, IH), 7.41 (d, J= 7.3 Hz, IH), 6.76 (dd, J= 0.3, 4.1 Hz, 2H), 4.21 (dd, J= 10.3, 5.3 Hz, 2H), 4.04 (dd, J= 10.3, 5.9 Hz, IH), 3.70 (dd, J= 20.9, 5.7 Hz, IH), 2.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 2.50 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 385.1 [MH+].
Primer 84
5- Fluoro- 2-({( 2SV2-[( mezitilsulfonil) amino1propiUoksi) benzamid
(2S)-2-[(Mezitilsulfonil)amino]propil 2,4,6-trimetilbenzolsulfonat
L-Alaninol (4.8 g, 64 mmol) i 2-mezitilensulfonil hlorid (30 g, 137 mmol) rastvoreni su u 200 mL piridina i mešani na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je isparavana, rastvorena u etilacetatu (200 ml) i isprana sa IM HCl/aq, zasićenim NaHCOs/aq. Organski sloj je osušen, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heptan-etil acetat).
APCI-MS m/z: 440.1 [MH+].
Metil 5-fluoro-2-hidroksibenzoat
5-Fluoro-2-hidroksibenzoeva kiselina (468 mg, 3 mmol) refluksovana je u metanolu (20 mL +6 kapi koncentrovane H2SO4) preko noći, a zatim je isparavana do sušenja. Proizvod je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
5 -Fluoro-2 -hidroksibenzamid
Metil 5-fluoro-2-hidroksibenzoat je rastvoren u 37% NHs/aq (20 mL) i mešan na 50°C 60 časova. Rastvor je koncentrovan, razblažen etilacetatom (20 mL) i ispran slanim rastvorom. Proizvod je upotrebljen u sledećem koraku bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.
APCI-MS m/z: 156.0 [MH+].
Formiranje aril etra:
5 -Fluoro-2-( {(2S)-2- [(mezitilsulfonil)amino]propil} oksi)benzamid
(2S)-2-[(Mezitilsulfonil)amino]propil 2,4,6-trimetilbenzolsulfonat (263 mg, 0.6 mmol) dodat je u suspenziju koja sadrži CS2CO3(487 mg, 1.5 mmol) i 5-fluoro-2-hidroksibenzamid (približno 1 mmol) u 2.5mL DMF. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim je razblažena etilacetatom (20 mL) i isprana sa IM HCl/aq. Organski sloj je osušen, koncentrovan i prečišćen na HPLC-Cis.
<!>H NMR (299.946 MHz, DMSO) 8 7.79 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.63 (s, 2H), 7.50 (dd, J= 9.5, 3.3 Hz, IH), 7.20 (ddd, J= 9.1, 7.7, 3.4 Hz, IH), 6.99-6.88 (m, 3H), 3.87 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.56-3.45 (m, IH), 2.50 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 0.93 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 395.2 [MH+].
Primeri 85-95 su sintetisani pomoću postupka koji je analogan postupku opisanom u Primeru 84 primenom odgovarajućih početnih materijala.
Primer 85
2-(|( 2SV2-[( Mezitilsulfonil) amino1propil) oksi)- 5- metilbenzamid
'H NMR (299.946 MHz, DMSO) 8 7.78 (d, J= 8.6 Hz, IH), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.40 (s, IH), 7.14 (mult, IH), 6.92 (s, 2H), 6.78 (d, J= 8.4 Hz, IH), 3.83 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.50
(dd, J= 8.3, 6.6 Hz, IH), 2.50 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (d, J= 3.1 Hz, 3H), 0.91 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 391.1 [MH+].
Primer 86
2- Hidroksi- 6-({( 2S)- 2-[( mezitilsulfonil) aminolpropil} oksi) benzamid
<]>H NMR (299.946 MHz, DMSO) 8 8.07 (d, J= 22.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.20 (t, J= 8.3 Hz, IH), 6.92 (s, 2H), 6.39 (ddd, J= 21.5, 8.3, 0.8 Hz, 2H), 3.96-3.79 (m, 2H), 3.66-3.52 (m, IH), 2.50 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 0.88 (d, J= 6.6 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 393.2 [MH+].
Primer 87
5- Hloro- 2-({( 2S)- 2- r( mezitilsulfonil) amino1propil} oksi) benzamid
<]>H NMR (299.946 MHz, DMSO) 5 7.79 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.71 (t, J= 2.5 Hz, IH), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.39 (dd, J= 8.8, 2.9 Hz, IH), 6.97 (d. J= 9.0 Hz, IH), 6.90 (s, 2H)33.90 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.53 (dd, J= 20.7, 5.9 Hz, IH), 2.50 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 0.94 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 411.1 [MH+].
Primer 88
2-({(' 2S)- 2-[( Mezitilsulfonil) aminolpropil} oksi)- 4- metilbenzamid
'H NMR (299.946 MHz, DMSO) 5 7.80 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.69 (d, J= 7.7 Hz, IH), 7.51 (s, IH), 7.35 (s, IH), 6.91 (s, 2H), 6.77 (d, J= 7.9 Hz, IH), 6.73 (s, IH), 3.87 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.59-3.45 (m, IH), 2.50 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 0.92 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 391.1 [MH+].
Primer 89
2-({( 2S)- 2- f(" Mezitilsulfonil) aminolpropil} oksi) benzamid
<!>H NMR (399.988 MHz, CDC13) 5 8.05 (dd, J= 7.8, 1.7 Hz, IH), 7.92-7.82 (m, IH), 7.37 (s, IH), 7.00 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.80 (d, J= 8.2 Hz, IH), 5.73-5.60 (m, IH), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.89-3.78 (m, IH), 2.66 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.13 (d, .1= 6.8 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 377.2 [MH+].
Primer 90
4- Fluoro- 2-( {( 2S)- 2- | Ymezitilsulfonil) aminolpropil} oksi) benzamid
'HNMR (299.946 MHz, DMSO) 5 7.87-7.79 (m, 2H), 7.49 (s, 2H), 6.94-6.72 (m, 4H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.54 (dd, J= 8.2, 6.7 Hz, IH), 2.50 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), 0.93 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 395.2 [MH+].
Primer 91
4- Hloro- 2-({( 2S)- 2-[( mezitilsulfonil') aminolpropil} oksi) benzamid
<]>H NMR (299.946 MHz, DMSO) 5 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 3.91 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.57-3.48 (m, 10H), 2.50 (s, 10H), 2.18 (s, 3H), 0.94 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 411.1 [MH+].
Primer 92
5- Ciiano- 2-({( 2S)- 2-[( mezitilsulfonil) amino1propil) oksi) benzamid
'H NMR (299.944 MHz, CDC13) 5 8.27 (d, J= 2.2 Hz, IH), 7.95 (s, IH), 7.69 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, IH), 6.97-6.91 (m, 3H), 6.85 (s, IH), 6.04 (d, J= 7.5 Hz, IH), 4.15 (dd, J= 9.2, 3.9 Hz, IH), 4.06-3.86 (m, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.05 (d, J= 6.6 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 402.1 [MH+].
Primer 93
2-( {( 2S)- 2-[( Mezitilsulfonil) amino1propil| oksi)- 5- metoksibenzaniid
'HNMR (299.946 MHz, DMSO) 8 7.78 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.61 (s, IH), 7.49 (s, IH), 7.32 (d, J= 3.1 Hz, IH), 6.95-6.81 (m, 4H), 3.81 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.53-3.42 (m, IH), 2.50 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 0.91 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 407.2 [MH+].
Primer 94
3 -({( 2S)- 2- [( Mezitilsulfonil) aminolpropil} oksi)- 4- metilbenzamid
'H NMR (299.946 MHz, DMSO) 8 7.84 (s, IH), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.31 (dd, J= 1.6, 1.4 Hz, IH), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.10 (dd, J= 7.7, 0.6 Hz, IH), 6.92 (s, 2H), 3.75 (ddd, J= 34.1, 9.7, 5.8 Hz, 2H), 3.51-3.41 (m, IH), 2.50 (s, 6H), 2.16 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.04 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 391.1 [MH+].
Primer 95
2-( {( 2S)- 2-[( Mezitilsulfonil) amino] propil} | oksi)- 4- metoksibenzamid
'H NMR (299.946 MHz, DMSO) 5 7.84-7.76 (m, 2H), 7.44 (s, IH), 7.26 (s, IH), 6.91 (s, 2H), 6.54 (ddd, J= 8.8, 4.0, 2.3 Hz, IH), 6.41 (d, J= 2.4 Hz, IH), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (dd, J= 8.2, 6.5 Hz, IH), 2.50 (s, 6H). 2.17 (s, 3H), 0.91 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 407.2 [MH+].
Primer 96
2, 5- Dihloro- N-[( lS)- 2-( izohinolin- 5- iloksi)- l- metiletil1tiofen- 3- sulfonamid
2- [(1 S)-2-Hidroksi-1 -metiletil] -1 H-izoindol-1,3 (2H)-dion
Anhidrid ftalne kiseline (50 mmol, 7.4 g) rastvoren je u 100 mL toluena zajedno sa L-alaninolom (50 mmol, 3.9 mL) i DIEA (5 mmol, 900 uL). Smeša je refluksovana uz neprekidno uklanjanje vode pomoću Dean-Stark aparata dva časa pre nego što je isprana sa IM HCl/aq, zasićenim NaHC03/aq. Organski sloj je osušen, koncentrovan i upotrebljen u sledećem koraku bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.
APCI-MS m/z: 206.0 [MH+].
(2S)-2-(l,3-Diokso-l,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)propil 4-metilbenzolsulfonat
4-Metilbenzolsulfonil hlorid (43 mmol, 8.2 g) i 2-[(lS)-2-hidroksi-l-metiletil]-lH-izoindol-l,3(2H)-dion (43 mmol, 8.8 g) rastvoreni su u piridinu (200 mL) i mešani preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je isparavana, rastvorena u etilacetatu (200 ml) i isprana sa IM HCl/aq, zasićenim NaHC03/aq. Organski sloj je osušen, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heptan-etilacetat).
APCI-MS m/z: 360.0 [MH+].
2- [(1 S)-2-(Izohinolin-5-iloksi)-1 -metiletil] -1 H-izoindol-1,3 (2H)-dion
(2S)-2-( 1,3 -Diokso-1,3 -dihidro-2H-izoindol-2-il)propil 4-metilbenzolsulfonat (8 mmol, 2.9 g) dodat je u suspenziju koja sadrži CS2CO3(4 g, 12 mmol) i 5-hidroksiizohinolin (1.3 g, 8.8 mmol) u 100 mL DMF. Reakciona smeša je mešana dva časa na 100°C, a zatim je razblažena sa vodom (200 mL) i ekstrahovana etilacetatom (3x150 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni silika gela (heptan-etilacetat).
Priprema amina
[(lS)-2-(Izohinolin-5-iloksi)-l-metiletil]amin
2-[(lS)-2-(Izohinolin-5-iloksi)-l-metiletil]-lH-izoindol-l,3(2H)-dion (4.7 mmol, 1.56
g) rastvoren je u etanolu (40 mL) zajedno sa hidrazin hidratom (14.1 mmol, 684 uL) i sirćetnom kiselinom (14.1 mmol, 805 uL) i refluksovan 3 časa. Čvrsti materijal je uklonjen
filtracijom i rastvor je koncentrovan i prečišćen na jono-izmenjivačkoj koloni (DOWEX 50WX2-400).
APCI-MS m/z: 203.1 [MH+].
Sulfonamidno spajanje: 2,5-Dihloro-N-[(lS)-2-(izohinolin-5-iloksi)-l-metiletil]tiofen-3-sulfonamid
2,5-Dihlorotiofen-3-sulfonil hlorid (100 uL, 0.3M/THF) pomešan je sa [(lS)-2-(izohinolin-5-iloksi)-l-metiletil]aminom (100 uL, 0.3M/piridin) i mešan preko noći na temperaturi sredine, a zatim je isparavan do sušenja pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na HPLC-Cis.
APCI-MS m/z: 349.1 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.2 min. UV 254 nm.
Primeri 97-122 su sintetisani pomoću postupka koji je analogan postupku opisanom u Primeru 96 primenom odgovarajućih početnih materijala.
Primer 97
N-[( lS)- 2-( Izohinolin- 5- iloksi)- l- metiletil]- 5- metil- l- fenil- lH- pirazol- 4- sulfonamid
APCI-MS m/z: 423.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.7 min. UV 254 nm.
Primer 98
l-( Difluorometil)- N-|"( lS)- 2-( izohinolin- 5- iloksi)- l- metiletill- 3, 5- dimetil- lH- pirazol- 4-sulfonamid
APCI-MS m/z: 411.1 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.4 min. UV 254 nm.
Primer 99
N-[( lS)- 2-( Izohinolin- 5- iloksi)- l- metiletil1- 2. 5- dimetilfuran- 3- sulfonamid
APCI-MS m/z: 361.1 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.6 min. UV 254 run.
Primer 100
2. 5- Dihloro- N-[( lS)- l- metil- 2-( hinolin- 5- iloksi) etil1tiofen- 3- sulfonamid
APCI-MS m/z: 416.9, 419.0 [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.0 min. UV 254 nm.
Primer 101
3- Bromo- 5- hloro- N-[( lS)- l- metil- 2-( hinolin- 5- iloksi) etil] tiofen- 2- sulfonamid
APCI-MS m/z: 460.9, 463.0 [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.1 min. UV 254 nm.
Primer 102
N- IY1 S)- 2-( Izohinolin- 5 - iloksi V1 - metiletill - 5 - \ 1 - metil- 5 -( trifluorometil)- 1 H- pirazol- 3 -
illtiofen- 2- sulfonamid
APCI-MS m/z: 497.0 [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.5 min. UV 254 nm.
Primer 103
l-( Difluorometil)- N4( lS)- 2-( izohinolin- 5- iloksi)- l- metiletil]- 5- metil- lH- pirazol^
sulfonamid
APCI-MS m/z: 397.1 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.3 min. UV 254 nm.
Primer 104
5- Metil- N- [( 1S)- 1 - metil- 2- f hinolin- 5- iloksi) etil1 - 1 - fenil- 1 H- pirazol- 4- sulfonamid
APCI-MS m/z: 416.1 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.6 min. UV 254 nm.
Primer 105
5- Hloro- N-[( lS)- 2- fizohinolin- 5- iloksi)- l- metiletilltiofen- 2- sulfonamid
APCI-MS m/z: 383.0 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.8 min. UV 254 nm.
Primer 106
5- Hloro- N-| Yl S)- 1 - metil- 2-( hinolin- 5- iloksi) etintiofen- 2- sulfonamid
APCI-MS m/z: 383.0 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.8 min. UV 254 nm.
Primer 107
Metil 4- r( raSV2-( izohinolin- 5- iloksiVl- metiletil1aminoisulfonil)- 2, 5- dimetil- 3- furoat
APCI-MS m/z: 419.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.8 min. UV 254 nm.
Primer 108
N- r( lS)- 2-( Izohinolin- 5- iloksi)- l- metiletil1tiofen- 3- sulfonamid
APCI-MS m/z: 349.1 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.2 min. UV 254 nm.
Primer 109
1 - Etil- N- [( 1 S)- 2-( izohinolin- 5 - iloksi)- 1 - metiletil]- 1 H- pirazol- 4- sulfonamid
APCI-MS m/z: 361.1 [MH+].
LC (postupak A) rt= 2.9 min. UV 254 nm.
Primer 110
2-[(( 2S)- 2-{[( 2. 5- Dihloro- 3- tienil) sulfonillaminojpropil) oksi1benzamid
APCI-MS m/z: 409.0, 410.9 [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.7 min. UV 254 nm.
Primer 111
l-( Difluorometil)- 3. 5- dimetil- N- r( lS)- l- metil- 2-( hinolin- 5- iloksi) etil1- lH- pirazol- 4-sulfonamid
APCI-MS m/z: 411.1 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.4 min. UV 254 nm.
Primer 112
N- r( lS)- l- Metil- 2-( hinolin- 5- iloksi) etil1- 5- ri- metil- 5-( trifluorometin- lH- pirazol- 3- illtiofen-2- sulfonamid
APCI-MS m/z: 497.0 [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.5 min. UV 254 nm.
Primer 113
1 - Etil- N-[( 1SV1 - metil- 2-( hinolin- 5- iloksi) etil1 - 1 H- pirazol- 4- sulfonamid
APCI-MS m/z: 361.1 [MH+].
LC (postupak A) rt= 2.9 min. UV 254 nm.
Primer 114
2- g( 2S)- 2- IY ( 5- r 1 - Metil- 5-( trifluorometin- 1 H- pirazol- 3- ill- 2- tienil} sulfonil)-aminol propil 1 oksi) benzamid
APCI-MS m/z: 489.1 [MH+].
LC (postupak A) rt= 5.1 min. UV 254 nm.
Primer 115
2-[(( 2S)- 2-{[( 2. 5- Dimetil- 3- tienil) sulfonil1amino| propil) oksi1benzamid
APCI-MS m/z: 369.1 [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.4 min. UV 254 nm.
Primer 116
2. 5- Dimetil- N-[( lS)- l- metil- 2-( hinolin- 5- iloksi) etillfuran- 3- sulfonamid
APCI-MS m/z: 361.1 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.7 min. UV 254 nm.
Primer 117
2-[(( 2S)- 2-{[( 2, 5- Dimetil- 3- furil) sulfonil] amino| propil) oksilbenzamid
APCI-MS m/z: 353.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.2 min. UV 254 nm.
Primer 118
2- {[( 2S)- 2-( { T1 -( Difluorometil)- 3, 5 - dimetil- 1 H- pirazol- 4- il] sulfonil I amino) propil~ j-oksi I benzamid
APCI-MS m/z: 403.0 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.9 min. UV 254 nm.
Primer 119
l- Etil- N-[( lS)- 2-( izohinolin- 5- iloksi)- l- metiletin- 3- metil- lH- pirazol- 4- sulfonamid
APCI-MS m/z: 375.2 [MH+].
LC (postupak A) rt- 3.0 min. UV 254 nm.
Primer 120
N- rflS)- 2- fIzohinolin- 5- iloksi)- l- metiletil]- l, 3, 5- trimetil- lH- pirazol- 4- sulfonamid
APCI-MS m/z: 375.1 [MH+].
LC (postupak A) rt= 2.9 min. UV 254 nm.
Primer 121
N- r( lS)- 2-( Izohinolin- 5- iloksi)- l- metiletil1- 3, 5- dimetilizoksazol- 4- sulfonamid
APCI-MS m/z: 362.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.3 min. UV 254 nm.
Primer 122
N- [( 1 S)- 2-( Izohinolin- 5- iloksi)- 1 - metiletill - 2, 5 - dimetiltiofen- 3 - sulfonamid
APCI-MS m/z: 377.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.8 min. UV 254 nm.
Primer 123
2, 4, 6- Trimetil- N-{ nS)- l- metil- 2-[( 8- metilhinolin- 5- il) amino1etil|- benzolsulfonamid
(2S)-2-[(Mezitilsulfonil)amino]propil 2,4,6-trimetilbenzolsulfonat je pripremljen kao što je opisano u Primeru 77.
2,4,6-Trimetil-N-{(lS)-l-metil-2-[(8-metilhinolin-5-il)amino]etil}benzol-sulfonamid
(2S)-2-[(Mezitilsulfonil)amino]propil 2,4,6-trimetilbenzolsulfonat (132 mg, 0.3 mmol) 1 8-metilhinolin-5-amin (47 mg, 0.3 mmol) su rastvoreni u NMP (1 mL) i zagrevani do 130°C
2 časa. Reakciona smeša je prečišćena direktno na HPLC-C18.
'H NMR (399.99 MHz, DMSO) 5 8.80 (d, J= 5.2 Hz, IH), 8.34 (d, J= 9.4 Hz, IH), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.36 (dd, J= 8.6, 4.1 Hz, IH), 7.19 (d, J= 7.8 Hz, IH), 6.83 (s, 2H), 6.11 (d, J= 7.8 Hz, IH), 6.06 (t, J= 5.6 Hz, IH), 3.38 (q, J= 7.1 Hz, IH), 3.06 (dd, J= 13.7, 8.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.01 (d, J= 6.6 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 398.1 [MH+].
Primeri 124-129 susintetisani pomoću postupka koji je analogan postupku opisanom u Primeru 123 primenom odgovarajućih početnih materijala.
Primer 124
2, 4, 6- Trimetil- N-{( lS)- l- metil- 2-[( 6- metilhinolin- 5- il) aminoletil|- benzolsulfonamid
'H NMR (399.99 MHz, DMSO) 8 8.80 (d, J= 3.0 Hz, IH), 8.34 (d, J= 7.6 Hz, IH), 7.57 (s, H), 7.36 (dd, J= 8.4, 4.1 Hz, IH), 7.19 (d, J= 7.8 Hz, IH), 6.83 (s, 2H), 6.11 (d, J= 7.8 Hz, H), 6.07 (t, J= 5.6 Hz, IH), 3.40-3.33 (m, IH), 3.06 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.50 3, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.01 (d, J= 6.5 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 398.1 [MH+].
Primer 125
N-\( 1 S)- 2-( 1 H- Indazol- 4- ilamino)- 1 - metiletil] - 2, 4. 6- trimetilbenzolsulfonamid
<1>HNMR (399.991 MHz, cd3cn) 8 7.92 (s, IH), 7.03 (d, J= 7.7 Hz, IH), 6.87 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.21 (d, J= 7.4 Hz, IH), 5.68 (d, J= 8.1 Hz, IH), 3.60-3.49 (m, IH), 3.21 mult, 2H), 2.51 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.14 (d, J= 6.6 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 373.1 [MH+].
Primer 126
2. 4, 6- Trimetil- N- r( lS)- l- metil- 2-( hinolin- 5- ilamino) etil] benzolsulfonamid
'HNMR (299.946 MHz, ccBcn) 8 8.80 (d, J= 4.0 Hz, IH), 8.10 (d, J= 8.6 Hz, IH), 7.34 mult, 3H), 6.74 (s, 2H), 6.36 (d, J= 7.7 Hz, IH), 5.68 (d, J= 7.9 Hz, IH), 5.23 (s, IH), 3.57 mult, IH), 3.18 (mult, 2H), 2.51 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.17 (d, J= 6.6 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 384.1 [MH+].
Primer 127
N-[( lS)- 2-( lH- Indazol- 6- ilamino)- l- metiletill- 2, 4, 6- trimetilbenzolsulfonamid
'HNMR (399.991 MHz, cd3cn) 8 7.83 (s, IH), 7.41 (d, J= 8.7 Hz, IH), 6.90 (s, 2H), 6.38 (dd, J= 8.8, 1.9 Hz, IH), 6.34 (s, IH), 5.63 (d, J= 8.1 Hz, IH), 3.46 (t, J= 6.5 Hz, IH), 3.07 (td, J= 13.4, 7.7 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H), 1.10 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H)
APCI-MS m/z: 373.1 [MH+].
Primer 128
2, 4, 6- Trimetil- N-{( lS)- l- metil- 2-[( 2- metilhinolin- 5- il) aminoletil}- benzolsulfonamid
'H NMR (399.991 MHz, cd3cn) 8 7.99 (d, J= 8.7 Hz, IH), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, IH), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.17 (d, J= 8.4 Hz, IH), 6.77 (s, 2H), 6.31 (d, J= 7.7 Hz, IH), 5.69
(d, J= 6.7 Hz, IH), 5.17 (s, IH), 3.56 (d, J= 6.0 Hz, IH), 3.16 (mult, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.52 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.17 (d, J= 6.7 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 398.1 [MH+].
Primer 129
N-[( lS)- 2-( lH- Indazol- 5- ilamino)- l- metiletil]- 2, 4, 6- trimetilbenzolsulfonamid
'H NMR (399.991 MHz, cd3cn) 8 7.85 (s, IH), 7.39 (d, J= 8.6 Hz, IH), 6.95 (s, 2H), 6.85 (s, H), 6.83 (d, J= 2.1 Hz, IH), 5.82 (d, J= 8.2 Hz, IH), 3.50 (t, J= 6.4 Hz, IH), 3.12 (mult, H), 2.57 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.06 (d, J= 6.7 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 373.1 [MH+].
Primer 130
N-(( 1 S)- 2- {[ 2- Hloro- 4-( metilsulfonil) fenil] amino| - 1 - metiletil- 2, 4, 6- trimetilbenzolsulfonamid
'H NMR (399.99 MHz, DMSO) 8 7.63 (d, J= 2.1 Hz, IH), 7.55 (s, IH), 7.47 (dd, J= 8.7, 2.0 Hz, IH), 6.89 (s, 2H), 6.58 (d. J= 8.8 Hz, IH), 6.16 (t, J= 5.8 Hz, IH), 3.22-3.03 (m, 6H), 2.51 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.01 (d, J= 6.5 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 445.0 [MH+].
Primeri 131-144 su pripremljeni preko formiranja aril etra opisanog u Primeru 4, primenom (2S)-2-[(mezitilsulfonil)amino]propil 2,4,6-trimetilbenzolsulfonata i odgovarajućih početnih materijala.
Primer 131
N-| Y 1 S)- 2-( 4- Ciiano- 2, 6- dimetilfenoksi)- l - metiletil1- 2, 4, 6- trimetilbenzolsulfonamid
'H NMR (299.946 MHz, DMSO) 5 7.76 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.50 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 3.82-3.71 (m, 0H), 3.57-3.37 (m, 3H), 2.55 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.13 (d, J= 6.6 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 387.2[MH+].
Primer 132
N-|"( lS)- 2-( 3- Cijanofenoksi)- l- metiletil1- 2. 4, 6- trimetilbenzolsulfonamid
'H NMR (299.946 MHz, DMSO) 6 7.72 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 2.52 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 359.2 [MH+].
Primer 133
N-[( lS)- 2-( 3- Metoksifenoksi)- l- metiletill- 2, 4, 6- trimetilbenzolsulfonamid
'H NMR (299.946 MHz, DMSO) 8 7.68 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.11 (t, J = 8.2 Hz, IH), 7.00 (s, 2H), 6.47 (ddd, J = 8.3, 2.4, 0.7 Hz, IH), 6.28 (ddd, J = 8.2, 2.3, 0.7 Hz, IH), 6.21 (t, J = 2.4 Hz, IH), 3.79-3.63 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, IH), 2.55 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 364.1 [MH+].
Primer 134
N-[ 2-( 3, 5- Dimetoksifenoksi)- l- metiletill- 2, 4, 6- trimetilbenzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 394.1 [MH+].
LC (postupak A) rt=6.1 min. UV 254 nm.
Primer 135
N-[ 2-( 4- Ciiano- 2- metoksifenoksi)- l- metiletill- 2, 4, 6- trimetilbenzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 389.1 [MH+].
LC (postupak A) rt=5.7 min. UV 254 nm.
Primer 136
N- { 2-[( 2- Bromopiridin- 3- il) oksi1- 1 - metiletil} - 2, 4, 6- trimetilbenzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 413.1, 415.1 [MH+].
LC (postupak A) rt=5.5 min. UV 254 nm.
Primer 137
2, 4, 6- Trimetil- N-{ l- metil- 2-[( 2- metilpiridin- 3- il) oksiletill benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 349.2 [MH+].
LC (postupak A) rt=3.8 min. UV 254 nm.
Primer 138 2- { 2- [( Mezitilsulfonil) amino] propoksi 1 - N- metilbenzamid
'H NMR (399.988 MHz, CDC13) 8 8.14 (dd, J= 7.8, 1.7 Hz, IH), 7.84 (s, IH), 7.38 (dd, J= 5.6, 1.8 Hz, IH), 7.09 (t, J= 7.5 Hz, IH), 6.94 (s, 2H), 6.82 (d, J= 8.4 Hz, IH), 4.94-4.82 (m, IH), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.88-3.78 (m, IH), 3.06 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.12 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 391.2 [MH+].
Primer 139
4- { 2- f ( Mezitilsulfonil) aminolpropoksi} benzamid
'H NMR (299.944 MHz, CDC13) 8 7.73 (dd, J= 6.9, 1.9 Hz, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.77 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 5.03 (d, J= 7.9 Hz, IH), 3.89-3.74 (m, 211), 3.75-3.63 (m, IH), 6.16-5.63 (m, H), 2.65 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 377.3 [MH+].
Primer 140
N-{ 2-[ 4-( 1H- Imidazol- l- il) fenoksi1- l- metiletiU- 2. 4, 6- trimetilbenzolsulfonamid
'H NMR (299.944 MHz, CDC13) 5 9.02 (s, IH), 7.58 (s, IH), 7.46-7.39 (m, 3H), 6.96 (d, J= 1.3 Hz, 4H), 5.10 (d, J= 8.1 Hz, IH), 3.92 (t, J=4.2 Hz, 2H), 3.77-3.62 (m, IH), 2.67 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.26 (d, .1= 6.8 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 400.2 [MH+].
Primer 141
N-[( lS)- 2-( 3, 4- Dimetoksifenoksi)- metiletil]- 2, 4, 6- trimetilbenzolsulfonamid
'H NMR (299.946 MHz, DMSO) 5 7.67 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.01 (s, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, IH), 6.29 (d, J = 2.8 Hz, IH), 6.20 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, IH), 3.75-3.55 (m, 9H), 2.55 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 394.3 [MH+].
Primer 142
N-( 2- { 2- [( Mezitilsulfonil) aminolpropoksi i fenil) acetamid
<]>H NMR (299.944 MHz, CDC13) 8 8.58 (s, IH), 8.41-8.36 (m, IH), 6.99-6.93 (m, 4H), 6.75-6.69 (m, IH), 4.88 (s, IH), 3.96 (d, J = 5.7 Hz, IH), 3.74 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 391.2 [MH+].
Primer 143
N- { 2- [( 6- Hloropiridin- 3 - il) oksi"|- 1 - metiletil} - 2, 4, 6- trimetilbenzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 369.2 [MH+].
LC (postupak A) rt=5.6 min. UV 254 nm.
Primer 144
N- r( lSV2-(, 2H- Indazol- 3- iloksi)- l- metiletil1- 2. 4. 6- trimetilbenzolsulfonamid
'H NMR (399.99 MHz, DMSO) 8 11.79 (s, IH), 7.72 (d, J= 8.6 Hz, IH), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, IH), 7.30 (d, J= 3.5 Hz, 2H), 6.98 (dt, J= 8.0, 3.9 Hz, IH), 6.88 (s, 2H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.63 (kvintet, J= 6.9 Hz, IH), 2.54 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.11 (d, J= 6.7 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 374.1 [MH+].
Primer 145
4- Metil- N- r3- fenil- l-( trifluorometil) propillbenzolsulfonamid
4-Metil-N- [(1 Z)-3 -fenilpropiliden]benzolsulfonamid
Smeša 4-metilbenzolsulfonamida (10 mmol, 1.71 g), 3-fenilpropanala (10 mmol, 1.34
g) i natrijum p-toluensulfinata (11 mmol, 1.78 g) u mravljoj kiselini (15 mL) i vodi (15 mL) mešanaje preko noći. Dobijeni beli talog je otfiltriran, ispran vodom (2x10 mL), pentanom
(10 mL) i rastvoren u dihlorometanu (100 mL). Dodat je zasićeni NaHCOs/aq (70 mL) i smeša je snažno mešana 2 časa. Organska faza je dekantovana i vodena faza je ekstrahovana sa CH2CI2. Kombinovane faze su osušene i isparavane do sušenja i upotrebljene u sledećem koraku bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.
4-Metil-N-[3-fenil-l-(trifluorometil)propil]benzolsulfonamid
TBAT (1.1 mmol, 594 mg) je rastvoren u suvom THF (12 mL) i hlađen do 0°C pod inertnim uslovima. U posebnoj posudi, 4-metil-N-[(lZ)-3-fenilpropiliden]-benzolsulfonamid (1 mmol, 287 mg) i trimetil(trifluorometil)silan (1.2 mmol, 70 mg) rastvoreni su u suvom THF (10 mL) i lagano dodavani u TBAT-rastvor. Smeša je mešana 45 minuta na 0°C, a zatim je ugašena sa zasićenim NH4Cl/aq (6 mL). Na sobnoj temperaturi, smeša je ekstrahovana sa etilacetatom. Organska faza je osušena, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (heptan-etilacetat).
'H NMR (299.946 MHz, DMSO) 5 8.71 (d, J= 8.6 Hz, IH), 7.88 (dt, J= 6.5, 1.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.42-7.26 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 2H), 4.18-4.00 (m, IH), 2.55-2.34 (m, 5H), 2.06-1.91 (m, IH), 1.88-1.70 (m, IH)
<19>F NMR (470.314 MHz, DMSO) 8 -74.42 (d)
Primer 146
N-^ lS)- 2-( Izohinolin- 5- iloksi)- l- metiletil]- 2, 4- dimetilbenzolsulfonamid
2,4-Dimetilbenzolsulfonil hlorid
2,4-Dimetilbenzolsulfonska kiselina (10 mmol, 1.86 g), DIEA (10 mmol, 1.7 mL) i hlorid cijanomokraćne kiseline (10 mmol, 1.84 g) rastvoreni su u acetonu (40 mL) i reakciona smeša je refluksovana preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature smeša je filtrirana kroz čep od celita. Rastvarač je uklonjen isparavanjem pod sniženim pritiskom. Proizvod je upotrebljen u sledećem koraku bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.
N-[(lS)-2-(Izohinolin-5-iloksi)-l-metiletil]-2,4-dimetilbenzolsulfonamid
Sulfonamidno spajanje izvedeno je kao što je opisano u Primeru 96 primenom odgovarajućih početnih materijala.
APCI-MS m/z: 371.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.8 min. UV 254 nm.
Primeri 147 do 153 su sintetisani pomoću postupka koji je analogan postupku opisanom u Primeru 146 primenom odgovarajućih početnih materijala.
Primer 147
N- r( lS)- 2-( Izohinolin- 5- iloksi)- l- metiletil1- 3, 4- dimetilbenzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 371.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.8 min. UV 254 nm.
Primer 148
N-[( lS)- 2-( Izohinolin- 5- iloksi)- l- metiletil]- 2, 5- dimetilbenzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 371.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.8 min. UV 254 nm.
Primer 149
2, 4- Dimetil- N- r( lS)- l- metil- 2-( hinolin- 5- iloksi) etil1benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 371.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.8 min. UV 254 nm.
Primer 150
3, 4- Dimetil- N-[( 1S)- 1 - metil- 2-( hinolin- 5- iloksi) etil1benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 371.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.8 min. UV 254 nm.
Primer 151
2-[(( 2S)- 2-{[( 2. 4- Dimetilfenil) sulfonil1amino} propil) oksi1benzamid
APCI-MS m/z: 363.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.5 min. UV 254 am.
Primer 152
2, 5- Dimetil- N-[( lS)- l- metil- 2-( hinolin- 5- iloksi) etil1benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 371.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.8 min. UV 254 nm.
Primer 153
2-[(( 2S)- 2- U( 3, 4- Dimetilfenil) sulfonil] amino} oksilbenzamid
APCI-MS m/z: 363.2 [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.5 min. UV 254 nm.
Primeri 154 do 158 sintetisani su pomoću postupka koji je analogan postupku opisanom u Primeru 96, "Sulfonamidno spajanje", primenom odgovarajućih početnih materijala.
Primer 154
N-( 2- Anilinoetil)- 2, 4, 6- trimetilbenzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 319.4 [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.6 min. UV 254 nm.
Primer 155
N-|" 2-( 2, 6- Dimetilfenoksi)- l- metiletil1- 4-( trifluorometil) benzolsulfonamid
LC (postupak A) rt= 5.4 min. UV 254 nm.
Primer 156
N-( 2- Anilinoetil)- 4'- fluorobifenil- 4- sulfonamid
APCI-MS m/z: 371.0 [MH+].
LC (postupak A) rt= 5.0 min. UV 254 nm.
Primer 157
N-( 2- Anilinoetil)- 4- metoksi- 2, 3, 6- trimetilbenzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 349.1 [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.7 min. UV 254 nm.
Primer 158
N-( 2- Anilinoetil)- 4- bromo- 2- metilbenzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 369.1, 371.1 [MII+].
LC (postupak A) rt= 4.8 min. UV 254 nm.
Primer 159
l-( 4- Fluorofenil)- A^- r( iy)- 2-( izohinolin- 5- iloksi)- l- metiletill- 3. 5- dimetil- li/- pirazol- 4-sulfonamid
l-(4-Fluorofenil)-3,5-dimetil-lH-pirazol
4-Fluorofenilhidrazin hidrohlorid (3 mmol, 488 mg) i acetilaceton (3 mmol, 310 uL) refluksovani su u etanolu (25 mL) 1 čas, a zatim je reakciona smeša isparavana do sušenja. Ostatak je upotrebljen u sledećem koraku bez njegovog prečišćavanja.
1 -(4-Fluorofenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonil hlorid l-(4-Fluorofenil)-3,5-dimetil-lH-pirazol (približno 3 mmol) je rastvoren u hloroformu (40 mL). Hlorsulfonska kiselina (30 mmol, 2 mL) je dodata ukapavanjem i reakciona smeša je refluksovana 2 časa. Posle hlađenja smeše do sobne temperature dodat je sulfuril hlorid (25 mmol, 2 mL). Reakciona smeša je refluksovana 3 časa, a zatim je razblažena sa hloroformom i isprana vodom. Organska faza je osušena, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (heptan-etilacetat).
APCI-MS m/z: 288.9 [MH+].
1 -(4-Fluorofenil)-N- [(1 S)-2-(izohinolin-5-iloksi)-1 -metiletil] -3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonamid
Izvedena je priprema amina i sulfonamidno spajanje primenom postupka koji je analogan postupku opisanom u Primeru 96.
'HNMR(399.99 MHz, DMSO) 5 9.53 (s, IH), 8.55 (d, 3=6. 1 Hz, IH), 8.31 (d, J= 6.1 Hz, IH), 7.99 (d, J= 8.1 Hz, IH), 7.84 (d, J= 8.3 Hz, IH), 7.72 (t, J= 8.0 Hz, IH), 7.36 (mult, 5H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.75-3.69 (m, IH), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.24 (t, J= 6.8 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 455.1 [MH+].
Primer 160
iV-[( lS)- 2-( Izohinolin- 5- iloksi)- l- metiletil]- 3, 5- dimetil- l - fenil- l//- pirazol- 4- sulfonamid
Primer 160 je sintetisan primenom postupka koji je analogan Primeru 159.
'H NMR (399.99 MHz, DMSO) 8 9.50 (s, IH), 8.53 (d, J= 6.1 Hz, IH), 8.28 (d, J= 6.1 Hz, IH), 7.98 (d, J= 8.2 Hz, IH), 7.82 (d, J= 8.2 Hz, IH), 7.71 (t, J= 8.0 Hz, IH), 7.54-7.43 m, 3H), 7.32 (dd, J= 6.4, 1.8 Hz, 3H), 4.06 (kvintet, J= 4.7 Hz, 2H), 3.75 (q, J= 6.4 Hz, IH), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.25 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
APCI-MS m/z: 437.1 [MH+].
Primer 161
N, 2, 4. 6- Tetrametil- N-[( lS)- l- metil- 3- fenilpropil1benzolsulfonamid
2,4,6-Trimetil-N-[(lS)-l-metil-3-fenilpropil]benzolsulfonamid (109 mg, 0.33 mmol) i kalijumkarbonat (272 mg, 2.0 mmol) rastvoreni su u DMF (1 ml), rastvor je hlađen do 0°C i ukapavanjem je dodat jodometan (41 ul, 0.66 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 časova na temperaturi sredine, raspršena između dihlormetana i vode, a zatim ekstrahovana dihlormetanom. Spojene organske faze su sušene preko natrijumsulfata, filtrirane i isparavane.
'H NMR (299.944 MHz, CDC13) 8 7.26-7.15 (m, 3H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.93 (s, 2H), 3.75 (q, IH), 2.74 (s,3H), 2.58 (s, 6H), 2.56-2.40 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.86-1.64 (m, 2H), 1.19 (d, 3H).
GC-MS (gasna hromatografija-masena spektrometrija) m/z: 345 [M]
LC (postupak B) rt= 16.2 min. UV 254 nm.
Primer 162
2, 4, 6- Trimetil- N- 11 -[( hinolin- 5- iloksi') metillpropil} benzolsulfonamid
Jedinjenje iz naslova je dobij eno od 2-mezitilensulfonil hlorida, 2-aminobutan-l-ola i hinolin-5-ola pomoću postupka koji je analogan postupku opisanom u Primeru 77.
'H NMR (400MHz, CDC13) 5 8.96 (dd, IH), 8.52 (d, IH), 7.74 (d, IH), 7.53 (s, IH), 7.39 (m, IH), 6.83 (s, 2H), 6.68 (d, IH), 5.50 (bs, IH), 4.12 (dd, IH), 3.98 (dd, IH), 3.63 (m, IH), 2.63 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
APCI-MS m/z: 399 [MH+].
LC (postupak B) rt= 8.1 min. UV 254 nm.
Primer 163
5- Hloro- 2-{ 2-|"( mezitilsulfonil) amino] butoksi) benzamid
Jedinjenje iz naslova je dobijeno od 2-mezitilensulfonil hlorida, 2-aminobutan-l-ola i 5-hloro-2-hidroksibenzamida pomoću postupka koji je analogan postupku opisanom u Primeru 77.
'H NMR (400MHz, dimetilsulfoksid-d6) 5 7.73 (d, IH), 7.43 (dd, IH), 6.97 (d, IH), 6.93 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.36 (m, IH), 2.53 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.54-1.35 (m, 2H), 0.68 (t, 3H).
APCI-MS m/z: 425/427 (3:1) [MH+].
LC (postupak B) rt= 11.7 min. UV 254 nm.
Primeri 164-184 su sintetisani pomoću postupka koji je analogan postupku opisanom u Primeru 17 primenom odgovarajućih početnih materijala.
Primer 164
2. 4- Dihloro- 6- metil- N-[( lS)- l- metil- 2-( hinolin- 5- iloksi) etil1benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 425/427 [MH+].
LC (postupak A) rt- 4.0 min. UV 254 nm.
Primer 165
5- Hloro- 2-([( 2S)- 2-({[ 4-( 4- fluorofenoksi) fenil] sulfonil| amino) propilloksi| benzamid
APCI-MS m/z: 479/481 (3:1) [MH+]
LC (postupak A) rt= 5.6 min. UV 254 nm
Primer 166
5- Hloro- 2-{ [( 2S)- 2-( {[ 4-( 4- metoksifenoksi) fcnil1sulfonil | amino) propil1oksi} benzamid
APCI-MS m/z: 491/493 (3:1) [MH+]
LC (postupak A) rt= 5.5 min. UV 254 nm
Primer 167
5- Hloro- 2-{[( 2S)- 2-({[ 3-( 4- hlorofenoksi) fenillsulfonil} amino) propil1oksi| benzamid
APCI-MS m/z: 475/497 [MH+]
LC (postupak A) rt= 5.9 min. UV 254 nm
Primer 168
2, 4, 5- Trihloro- N-["( lS)- l- metil- 2-( hinolin- 5- iloksi') etillbenzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 445/447 [MH+]
LC (postupak A) rt= 4.2 min. UV 254 nm
Primer 169
5 - Hloro- 2- 1[( 2SV 2-( ([ 3 -( 3, 4- dihlorofenoksi) fenil] sulfonil i amino) propil~| oksi} - benzamid
APCI-MS m/z: 529/531 [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.2 min. UV 254 nm
Primer 170
3-( 4- Hlorofenoksi)- N-|"( lS)- l- metil- 2-( hinolin- 5- iloksi) etil1benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 469/471 (3:1) [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.9 min. UV 254 nm
Primer 171
5- Hloro- 2- r(( 2S)- 2-{ r( 2, 4- dihloro- 5- fluorofenil) sulfonillamino| propil) oksi1benzamid
APCI-MS m/z: 455/457 [MH+].
LC (postupak A) rt= 5.1 min. UV 254 nm
Primer 172
5- Hloro- 2-{ r( 2S)- 2-({[ 3-( 4- metoksifenoksi) fenil1sulfonil| amino) propil1oksi} benzamid
APCI-MS m/z: 491/493 (3:1) [MH+].
LC (postupak A) rt= 5.5 min. UV 254 nm
Primer 173
5- Hloro- 2-[(( 2S)- 2-{[( 2- metoksi- 4- metilfenil) sulfonil1amino} propil) oksi1benzamid
APCI-MS m/z: 413/415 (3:1) [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.8 min. UV 254 nm
Primer 174
4-( 4- Fluorofenoksi)- N-|"( 1S)- 1 - metil- 2-( hinolin- 5- iloksi) etil] benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 453 [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.6 min. UV 254 nm
Primer 175
5- Hloro- 2-[(( 2S)- 2-{ r( 5- hloro- 2- metoksifenil) sulfonillamino} propil) oksilbenzamid
APCI-MS m/z: 433/435 (3:1) [MH+].
LC (postupak A) rt= 5.0 min. UV 254 nm
Primer 176
3 - Cij ano- N-\( 1S V1 - metil- 2-( hinolin- 5 - ilokspetillbenzolsulfonamid
LC (postupak A) rt= 3.2 min. UV 254 nm
Primer 177
2, 4- Dihloro- 5- fluoro- N-|"( lS)- l- metil- 2-(" hinolin- 5- iloksi) etillbenzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 429/431 [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.0 min. UV 254 nm
Primer 178
2-[(( 2S)- 2-{[( 5- Bromo- 2- metoksifenil) sulofnil1amino} propil) oksi1- 5- hlorobenzamid
APCI-MS m/z: 477/479 (1:1) |MH+].
LC (postupak A) rt= 5.0 min. UV 254 nm
Primer 179
5- Hloro- 2-[(( 2S)- 2-{[( 2- metoksi- 5- metilfenil) sulfonillamino} propil) oksilbenzamid
APCI-MS m/z: 413/415 (3:1) [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.8 min. UV 254 nm
Primer 180
5- Hloro- 2-{[( 2S)- 2-({[ 4'-( trifluorometil) bifenil- 4- il1sulfonil} amino) propil] oksi| benzamid
APCI-MS m/z: 513/515 (3:1) [MH+].
LC (postupak A) rt= 6.0 min. UV 254 nm
Primer 181
4-( 4- Metoksifenoksi)- N-[( lS)- l- metil- 2-( hinolin- 5- iloksi) etillbenzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 465 [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.5 min. UV 254 nm
Primer 182
5- Hloro- 2-[(( 2S)- 2-{[( 6- fenoksipiridin- 3- il) sulfonillamino| propil) oksilbenzamid
APCI-MS m/z: 462/464 (3:1) [MH+].
LC (postupak A) rt= 5.1 min. UV 254 nm
Primer 183
5- Bromo- 6- hloro- N-[( lS)- l- metil- 2-( hinolin- 5- iloksi) etillpiridin- 3- sulfonamid
APCI-MS m/z: 456/458 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.7 min. UV 254 nm
Primer 184
5- Bromo- 2- metoksi- N-[( lS)- l- metil- 2-( hinolin- 5- iloksi) etil] benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 451/453 (1:1) [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.0 min. UV 254 nm
Primer 185
N-[( lS)- l- Metil- 2-( hinolin- 5- iloksi) etill- l- benzotiofen- 2- sulfonamid
U rastvor (2S)-l-(hinolin-5-iloksi)propan-2-amina u DMF (100 uL 0.3M/DMF) dodat je diizopropiletilamin (120uL 0.3M /THF), a zatim i 1-benzotiofen-2-sulfonil hlorid (120uL 0.3M /THF). Reakciona smeša je mešana preko noći na temperaturi sredine, isparavana do sušenja pod sniženim pritiskom i prečišćena na HPLC-C]8.
APCI-MS m/z: 399 [MH+].
LC (postupak A) rt= 3.9 min. UV 254 nm
Primeri 186-194 su sintetisani pomoću postupka koji je analogan postupku opisanom u Primeru 185 primenom odgovarajućih početnih materijala.
Primer 186
5- Hloro- 2-[(( 2S)- 2-{[( 2, 4- dimetoksifenil) sulfonir| amino} propiI) oksi1benzamid
APCI-MS m/z: 429/431 (3:1) [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.6 min. UV 254 nm
Primer 187
2-({( 2S)- 2-[( l- Benzotien- 2- ilsulfonil) aminolpropil} oksi)- 5- hlorobenzamid
APCI-MS m/z: 425/427 (3:1) [MH+].
LC (postupak A) rt= 5.1 min. UV 254 nm
Primer 188
5- Hloro- 2-[(( 2S)- 2-{[( 4- metoksi- 2. 3, 6- trimetilfenil) sulfonil1amino} propil) oksi1- benzamid
APCI-MS m/z: 441/443 (3:1) [MH+].
LC (postupak A) rt= 5.2 min. UV 254 nm
Primer 189
5 - Hloro- 2- | Y( 2S)- 2- {[( 5 - fluoro- 3 - metil- 1 - benzotien- 2- il) sulfonil] amino} propiDoksi] -
benzamid
APCI-MS m/z: 457/459 (3:1) [MH+].
LC (postupak A) rt= 5.3 min. UV 254 nm
Primer 190
5- Hloro- 2- [ Y( 2S)- 2- {| Y5- hloro- 3 - metil- 1 - benzotien- 2- il) sulfonill amino} propiDoksi] - benzamid
APCI-MS m/z: 473/475 [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.0 min. UV 254 nm
Primer 191
2- {|"( 2S)- 2-( {[ 4- Bromo- 2-( trilfuorometoksi) fenil] sulfonil} amino) propil] oksi} - 5-
hlorobenzamid
APCI-MS m/z: 531/532 [MH+].
LC (postupak A) rt= 5.5 min. UV 254 nm
Primer 192
2, 4, 6- Trihloro- N-[( lS)- l- metil- 2-( hinolin- 5- iloksi) etillbenzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 445/447 [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.0 min. UV 254 nm
Primer 193
4- Metoksi- 2, 3, 6- trimetil- N-[( lS)- l- metil- 2-( hinolin- 5- iloksi) etill- benzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 415 [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.0 min. UV 254 nm
Primer 194
4- Bromo- N-[( lS)- l- metil- 2-( hinolin- 5- iloksi) etill- 2-( trifluorometoksiVbenzolsulfonamid
APCI-MS m/z: 505/507 (1:1) [MH+].
LC (postupak A) rt= 4.2 min. UV 254 nm
Primer 195
Test humanog glukokortikoidnog receptora ( GK)
Test je zasnovan na komercijalnom kompletu iz Panvera/Invitrogen (Part broj P2893). Tehnologija testa je fluorescentna polarizacija. Komplet koristi rekombinantni humani GR (Panvera, Part broj P2812), Fluoromone™ obeleženi indikator (GS Red, Panvera, Part broj P2894) i stabilizujući peptid 10X (Panvera, Part broj P2815). Reagensi GR i stabilizujući peptid su čuvani na -70°C, dok je GS Red čuvan na -20°C. U komplet su takođe uključeni IM DTT (Panvera, Part broj P2325, čuvan na -20°C) i pufer za frakcionisanje GR 10X (Panvera, Part broj P2814, koji je na početku čuvan na -70°C, a pošto je rastopljen na sobnoj temperaturi). Izbegavati višestruko zamrzavanje/rastopljavanje za sve reagense. Pufer za frakcionisanje GR 10X sadrži 100 mM kalijumfosfat, 200 mM natrijum molibdat, 1 mM EDTA i 20% DMSO.
Test jedinjenja (1 uL) i kontrole (1 uL) u 100%> DMSO dodati su u crne polistirenske 384-komorne ploče (Greiner, male zapremine, crne, sa ravnim dnom, part broj 784076). 0% kontrola je bila 100%> DMSO i 100% kontrola je bila 10 uM deksametazon. Osnovni rastvor (8 uL; test pufer 10X, stabilizujući peptid, DTT i ledeno hladna MQ voda) je dodat u osnovne komorice. Rastvor GS Red (7uL; test pufer 10X, stabilizujući peptid, DTT, GS Red i ledeno hladna voda) dodat je u sve komorice osim osnovnih komorica. Rastvor GR (7uL; test pufer 10X, stabilizujući peptid, DTT, GR i ledeno hladna voda) dodat je u sve komorice. Ploča je zatvorena i inkubirana u mraku na sobnoj temperaturi 2 časa. Ploča je očitavana u Analvst čitaču ploče (LJL Biosvstems/Molecular Devices Corporation) ili u drugom sličnom čitaču ploče koji može da beleži fluorescentnu polarizaciju (talasna dužina ekscitacije 530 nm, talasna dužina emisije 590 nM i dihroično ogledalo na 561 nm). Vrednosti IC50 su izračunavane primenom XLfit modela 205.

Claims (11)

1. Jedinjenje formule (I): gde: A je fenil, naftil, piridinil, furil, tienil, izoksazolil, pirazolil, benztienil, hinolinil ili izohinolinil, i A je izborno supstituisan sa halo, Ci.6alkil, Ci-6alkoksi, Cm alkiltio, Cmfluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, piridiniloksi, benziloksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(C[.4alkil), S(0)2(CM alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(CMalkil), S(0)2N(CM alkil)2, C(0)(CM alkil), C(0)NH2, C(0)NH(Ci.4alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(CM alkil), NR<10>R<n>, fenoksi (izborno supstituisan sa halo, Ci-6alkil, C].6alkoksi, Cm alkiltio, Cm fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(CM alkil), S(0)2(CMalkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(Cm alkil), S(0)2N(C,.4alkil)2, C(0)(CMalkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(CM alkil), C(0)N(Ci.4alkil)2, NHC(0)(Cm alkil) ili NR<14>R<15>), fenil (izborno supstituisan sa halo, Cj-6alkil, Ci-6alkoksi, Cm alkiltio, Cmfluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(Ci.4alkil), S(0)2(Cm alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(CM alkil), S(0)2N(CMalkil)2, C(0)(Cm alkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(CM alkil), C(0)N(C,.4alkil)2, NHC(0)(Cmalkil) ili NR<16>R<17>), piridiniloksi (izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm alkoksi, Cmalkiltio, Cm fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(Ci-4alkil), S(0)2(Ci_4alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(Ci.4alkil), S(0)2N(CM alkil)2, C(0)(CM alkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(Ci.4alkil), C(0)N(CM alkil)2, NHC(0)(CM alkil) ili NR<18>R<19>) ili pirazolil (izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Ci.6alkoksi, Cm alkiltio, Ci-4fluoroalkil, Cj.4fluoroalkoksi, nitro, cijano, C(0)2H, C(0)2(CM alkil), S(0)2(CMalkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(C,.4alkil), S(0)2N(CM alkil)2, C(0)(C,.4alkil), benziloksi, C(0)NH2, C(0)NH(C,.4alkil), C(0)N(C,.4alkil)2, NHC(0)(C,.4alkil) ili NR<20>R<21>); R<10>, R<11>, R<14>, R<15>, R<16>, R<1>7,R18,R19,R2<0>i R<21>su, nezavisno, vodonik, C,.4alkil ili C3.7cikloalkil; R<1>je vodonik, Ci.6alkil, fenil, piridinilC(O), C3.6cikloalkil, (C3.6cikloalkil)CH2ili C3.4 alkenil; L je veza, C1.4alkilen (izborno supstituisan sa Cmalkil ili Cm haloalkil), Ci_4alkilen-NH (izborno supstituisan sa Cm alkil ili CM haloalkil), CH2C(0)NH, CH(CH3)C(0)NH, CM alkilen-0 (izborno supstituisan sa Cm alkil ili Cm haloalkil), Cmalkilen-S (izborno supstituisan sa Cmalkil ili Cm haloalkil), Cm alkilen-S(O) (izborno supstituisan sa Cm alkil ili Cm haloalkil) ili Cm alkilen-S(0)2(izborno supstituisan sa Cmalkil ili Cm haloalkil); W je cikloheksil, fenil, metilendioksifenil, tienil, pirazolil, tiazolil, izoksazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, benzofuranil, benztienil, indolil, indolinil, dihidroindolinil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benztiazolil, hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, ftalazinil, [l,8]-naftiridinil, [l,6]-naftiridinil, hinolin-2(l//)-onil,izohinolin-1 ( 2H)-onil, ftalazin-l(2//)-onil, 1//-indazolil, l,3-dihidro-2//-indol-2-onil, izoindolin-l-onil, 3,4-dihidro-l//-izohromen-l-onil ili l//-izohromen-l-onil; W je izborno supstituisan sa halo, Cm alkil, Cm alkoksi, Cm alkiltio, Cm fluoroalkil, Cm fluoroalkoksi, nitro, cijano, OH, C(0)2H, C(0)2(CM alkil), S(0)2(CM alkil), S(0)2NH2, S(0)2NH(CM alkil), S(0)2N(CM alkil)2, benziloksi, imidazolil, C(0)(CM alkil), C(0)NH2, C(0)NH(CM alkil), C(0)N(CMalkil)2, NHC(0)(CM alkil) ili NR<12>R13;
12 13 R,<z>iR,<J>su, nezavisno, vodonik, Cm alkil ili C3-7cikloalkil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, gde, A je fenil (izborno supstituisan sa halogenom, Cmalkil, Cm haloalkil, Cmalkoksi ili Ci.4haloalkoksi), piridil (izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, Cm haloalkil, Cm alkoksi ili Cm haloalkoksi) ili pirazolil (izborno supstituisan sa Cm alkil, Ci.4haloalkil ili fenil (koji je sam izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, Cm haloalkil, Cmalkoksi ili Cm haloalkoksi)).
3. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1 ili 2 gde, W je fenil, piridil, indolil, indazolil, hinolinil ili izohinolinil.
4. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, 2 ili 3 gde je W izborno supstituisan sa halogenom, Cm alkil, CF3, Cm alkoksi, OCF3, fenil (koji je sam izborno supstituisan sa halogenom, Cmalkil, CF3, Cm alkoksi ili OCF3) ili C(0)NH2.
5. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, 2, 3 ili 4 gde, L je C3alkilen (supstituisan sa C].4alkil ili Chhaloalkil), C2_4alkilen-NH (supstituisan sa Cm alkil ili Cm haloalkil), CH2C(0)NH, CH(CH3)C(0)NH, C2.4alkilen-0 (supstituisan sa CM alkil ili CM haloalkil), C2-4alkilen-S (supstituisan sa Cm alkil ili Cm haloalkil), C2.4alkilen-S(O) (izborno supstituisan sa Cm alkil ili Cm haloalkil) ili C2.4alkilen-S(0)2(izborno supstituisan sa Cm alkil ili Cm haloalkil).
6. Jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 5 gde, L je CH(CH3)CH2CH2, CH(CH3)CH2NH, CH(CH3)CH20, CH(C2H5)CH2CH2, CH(C2H5)CH2NH, CH(C2H5)CH20 ili CH(CF3)CH2CH2.
7. Postupak za pripremu jedinjenja formule (I) koji obuhvata spajanje jedinjenja formule (II): gde je Y odlazeća grupa, sajedinjenjem formule (III): u pogodnom rastvaraču na temperaturi u opsegu -10°C do 50°C.
8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) prema patentnom zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv adjuvant, razblaživač ili nosač.
9. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 1 za primenu u lečenju.
10. Primena jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema patentnom zahtevu 1, u proizvodnji leka za primenu u lečenju.
11. Postupak za lečenje stanja bolesti koje je posredovano glukokortikoidnim receptorom kod sisara, koji obuhvata primenu na sisara, kod koga postoji potreba za takvim tretmanom, efikasne količine jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
RSP-2007/0076A 2004-10-29 2005-10-26 Novi derivati sulfonamida kao modulatori glukokortikoidnog receptora za lečenje zapaljenskih bolesti RS20070076A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0402636A SE0402636D0 (sv) 2004-10-29 2004-10-29 Chemical compounds
SE0500651 2005-03-22
PCT/SE2005/001610 WO2006046916A1 (en) 2004-10-29 2005-10-26 Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20070076A true RS20070076A (sr) 2008-09-29

Family

ID=36228080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2007/0076A RS20070076A (sr) 2004-10-29 2005-10-26 Novi derivati sulfonamida kao modulatori glukokortikoidnog receptora za lečenje zapaljenskih bolesti

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20090093485A1 (sr)
EP (1) EP1807391A4 (sr)
KR (1) KR20070068432A (sr)
AR (1) AR054702A1 (sr)
AU (1) AU2005300150A1 (sr)
BR (1) BRPI0517263A (sr)
CA (1) CA2584413A1 (sr)
CR (1) CR9022A (sr)
EC (1) ECSP077349A (sr)
GT (1) GT200500307A (sr)
IL (1) IL182685A0 (sr)
MX (1) MX2007004862A (sr)
PA (1) PA8651001A1 (sr)
PE (1) PE20060932A1 (sr)
RS (1) RS20070076A (sr)
TW (1) TW200630326A (sr)
UY (1) UY29182A1 (sr)
WO (1) WO2006046916A1 (sr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL373043A1 (en) 2002-03-26 2005-08-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7635711B2 (en) 2004-12-27 2009-12-22 Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
JP5503874B2 (ja) 2006-02-28 2014-05-28 ダート ニューロサイエンス （ケイマン） エルティーディー 治療化合物
AU2013200480B2 (en) * 2006-02-28 2016-06-09 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic compounds
BRPI0708337A2 (pt) 2006-02-28 2011-05-24 Helicon Therapeutics Inc pipirazinas terapêutica como inibidores pde4
TW200821316A (en) 2006-07-19 2008-05-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 243
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
TW200829578A (en) * 2006-11-23 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 537
MX2009005264A (es) 2006-12-06 2009-05-28 Boehringer Ingelheim Int Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.
WO2008075005A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Astrazeneca Ab Quinuclidinol derivatives as muscarinic receptor antagonists
JO2754B1 (en) * 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
WO2008079073A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Astrazeneca Ab Indazolyl sulphonamide derivatives for the treatment of glucocorticoid receptor mediated disorders
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
JP2010523689A (ja) * 2007-04-10 2010-07-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルココルチコイドミメティックス、その製造方法、医薬組成物及びその使用
WO2008124745A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ES2663517T3 (es) 2007-08-27 2018-04-13 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Compuestos terapéuticos de isoxazol
JP5544296B2 (ja) 2007-11-16 2014-07-09 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝障害のためのカルボキサミド、スルホンアミド、およびアミン化合物
ES2553340T3 (es) 2007-12-12 2015-12-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de carboxamida, sulfonamida y amina para trastornos metabólicos
NZ589091A (en) 2008-05-13 2011-07-29 Astrazeneca Ab Quinuclidine derivatives as muscarinic m3 receptor antagonists
TWI445705B (zh) 2008-05-20 2014-07-21 Astrazeneca Ab 經苯基及苯并二基取代之吲唑衍生物
CN102105448B (zh) 2008-05-27 2013-11-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 苯氧基吡啶基酰胺衍生物和它们在治疗由pde4介导的病症中的用途
ATE541846T1 (de) 2008-06-06 2012-02-15 Boehringer Ingelheim Int Glucocorticoidmimetika, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und anwendungen davon
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
JP2013500962A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 カディラ ヘルスケア リミティド グルココルチコイド受容体のモジュレーターとしての新規化合物
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
WO2011149213A2 (ko) * 2010-05-25 2011-12-01 주식회사 이큐스앤자루 １１베타－ｈｓｄ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
KR101377419B1 (ko) * 2010-05-25 2014-03-26 안국약품 주식회사 １１베타－ｈｓｄ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
KR20130142801A (ko) * 2012-06-20 2013-12-30 안국약품 주식회사 １１β－ＨＳＤ１ 효소의 억제활성을 갖는 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
US20150291517A1 (en) * 2012-11-28 2015-10-15 Martijn Fiers Benzenesulfonamide compounds for somatic embryogenesis in plants
BR112015022096A8 (pt) 2013-03-15 2019-11-26 Chromocell Corp compostos moduladores de canal de sódio, composição que os compreende e uso dos mesmos
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
BR102013020313B1 (pt) * 2013-08-09 2021-07-06 Fundação Oswaldo Cruz derivados bifeniloxi-alquil-aminas e ariloxi-alquil-aminas, e, composição farmacêutica
CN105611923B (zh) 2013-09-10 2019-08-23 卓莫赛尔公司 用于治疗疼痛和糖尿病的钠通道调节剂
LT3262028T (lt) 2014-12-17 2022-01-10 Pimco 2664 Limited N-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-4-fenil-benzensulfonamido ir n-(-4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-4-(2-piridil)-benzensulfonamido junginiai ir jų terapinis panaudojimas
US20230339851A1 (en) * 2022-03-21 2023-10-26 Chemocentryx, Inc. Cxcr6 sulfonamide compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992441A (en) * 1972-12-26 1976-11-16 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
DE3000377A1 (de) * 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3514696A1 (de) * 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3535167A1 (de) * 1985-10-02 1987-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue sulfonyl-phenyl(alkyl)amine, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
TW224462B (sr) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
WO2001024786A1 (en) * 1999-05-13 2001-04-12 Shionogi & Co., Ltd. Preventive or therapeutic drugs for diabetes
JP4619786B2 (ja) * 2002-08-29 2011-01-26 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 炎症性、アレルギー性及び増殖性疾患の治療において糖質コルチコイドミメティックスとして使用するための３−（スルホンアミドエチル）−インドール誘導体
BR0315115A (pt) * 2002-10-11 2005-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compostos, composições farmacêuticas, método para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios em que se requer um antagonista de receptores de orexina humana, processo para a fabricação de composições farmacêuticas, e, uso de um ou mais compostos em combinação com outros compostos farmacologicamente ativos
JP2005263787A (ja) * 2004-02-17 2005-09-29 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd アミド系化合物又はその塩、並びにそれらを含有するサイトカイン産生抑制剤

Also Published As

Publication number Publication date
TW200630326A (en) 2006-09-01
IL182685A0 (en) 2007-09-20
GT200500307A (es) 2006-06-06
AU2005300150A1 (en) 2006-05-04
EP1807391A4 (en) 2010-01-06
EP1807391A1 (en) 2007-07-18
US20090093485A1 (en) 2009-04-09
ECSP077349A (es) 2007-04-26
WO2006046916A1 (en) 2006-05-04
PE20060932A1 (es) 2006-10-13
KR20070068432A (ko) 2007-06-29
CA2584413A1 (en) 2006-05-04
BRPI0517263A (pt) 2008-10-07
UY29182A1 (es) 2006-05-31
CR9022A (es) 2007-10-04
PA8651001A1 (es) 2006-06-02
AR054702A1 (es) 2007-07-11
MX2007004862A (es) 2007-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090093485A1 (en) Novel Sulphonamide Derivatives as Glucocorticoid Receptor Modulators for the Treatment of Inflammatory Diseases
US9738632B2 (en) Phenyl and benzodioxinyl substituted indazoles derivatives
US8030340B2 (en) Indazolyl sulphonamide derivatives useful as glucocorticoid modulators
CN100406007C (zh) 哮喘和过敏性炎症调节剂
US20090124607A1 (en) Novel Bicyclic Sulfonamides for Use as Glucocorticoid Receptor Modulators in the Treatment of Inflammatory Diseases
US20050192293A1 (en) Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
US20090170898A1 (en) Sulphonamide Derivatives as Modulators of the Glucocorticoid Receptor
JP2008515866A (ja) プロスタグランジンＤ２が介在する疾患を処置するためのＣＲＴｈ２受容体のモジュレーター
EP1193250A1 (en) Phenyl sulfamate derivatives
US20110130426A1 (en) Novel Sulphonamide Derivatives as Glucocorticoid Receptor Modulators for the Treatment of Inflammatory Diseases
WO2008079073A1 (en) Indazolyl sulphonamide derivatives for the treatment of glucocorticoid receptor mediated disorders
JP2008505874A (ja) 呼吸器疾患処置用の置換酸
US8796280B2 (en) 2,3-disubstituted pyrazinesulfonamides as CRTH2 inhibitors
CN101094832A (zh) 作为糖皮质激素受体调节剂用于治疗炎性疾病的新磺酰胺衍生物
US20110230651A1 (en) Benzenesulfonamide derivatives and pharmaceutical composition therof
US20120065173A1 (en) Chemical compounds
US20090036484A1 (en) Use of Unsaturated Quionoline or Naphtalene Derivatives as Medicaments
CN101291914A (zh) 用作糖皮质激素受体调节剂用于治疗炎症疾病的新二环磺酰胺