RS20080411A - Derivati amina - Google Patents

Derivati amina

Info

Publication number
RS20080411A
RS20080411A RSP-2008/0411A RSP20080411A RS20080411A RS 20080411 A RS20080411 A RS 20080411A RS P20080411 A RSP20080411 A RS P20080411A RS 20080411 A RS20080411 A RS 20080411A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hydroxyphenyl
ethyl
formula
diisopropylamino
phenylpropyl
Prior art date
Application number
RSP-2008/0411A
Other languages
English (en)
Inventor
Lyn Howard Jones
Kim James
David Anthony Price
Original Assignee
Pfizer Limited,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Limited, filed Critical Pfizer Limited,
Publication of RS20080411A publication Critical patent/RS20080411A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/26—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C223/02—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/13—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/66—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (1) i na postupke za pripremu intermedijera koji se koriste u pripremi kompozicija koje sadrže takve derivate i na primene takvih derivata. Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku su korisna kod brojnih bolesti, poremećaja i stanja, naročito inflamatornih, alergijskih i respiratornih bolesti, poremećaja i stanja.

Description

DERIVATI AMINA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (1):
gde A i B imaju značenja naznačena u daljem tekstu, i na postupke i intermedijere za pripremu kompozicija koje sadrže takve derivate kao i na primenu takvih derivata.
P2adrenergični agonisti i holinergični muskarinski antagonisti su priznata terapeutska sredstva za lečenje opstruktivnih respiratornih bolesti kao što je COPD i astma. Trenutno korišćeni p2agonisti koji se inhaliraju obuhvataju kako sredstva sa kratkim dejstvom kao što je salbutamol (q.i.d.), i terbutalin (t.i.d) i sredstva sa dužim delovanjem kao što je salmeterol, i formoterol (b.i.d.) i proizvode bronhodilataciju preko stimulacije adrenergičnih receptora na glatkim mišićima disajnih puteva. Muskarinski antagonisti koji se inhaliraju u kliničkoj primeni obuhvataju ipratropium bromid (q.i.d.), oksitropium bromid (q.i.d) sa kratkim delovanjem i tiotropium (q.d.) sa dugim delovanjem. Muskarinski antagonisti proizvode bronhodilataciju inhibiranjem holinergičkog tonusa disajnih puteva primarno antagonizovanjem dejstva acetilholina na muskarinske receptore prisutne na glatkim mišićima disajnih puteva. Određen broj objavljenih studija je pokazao da kombinovana primena P2agonista koji se inhaliraju sa muskarinskim antagonistima koji se inhaliraju (bilo sa kratkim ili dugim dejstvom) na pacijente sa opstruktivnom bolešću pluća ima za rezultat superiorna poboljšanja u plućnoj funkciji, simptomima i merama kvaliteta života u poređenju sa pacijentima koji primaju bilo koju klasu sredstava pojedinačno. Dosadašnje studije bile su ograničene na kombinovane studije sa pojedinačnim farmakološkim sredstvima, međutim kombinacija oba farmakološka sredstva unutar jednog molekula bila bi poželjna jer bi se ovim proizvela povećana bronhodilatatorna efikasnost sa sličnim terapeutskim indeksom za pojedinačna sredstva ili slična efikasnost sa superiornim terapeutskim indeksom. Pored toga, kombinovanje oba farmakološka sredstva u jednom molekulu obezbedilo bi potencijal za kombinovanje sa anti-inflamatornim sredstvima čime se dobija trostruka terapija iz jednog inhalatora.
Pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (1):
gde je A izabran od:
i
gde<*>predstavlja tačku vezivanja A za ugljenik koji nosi hidroksi;
i Bje izabran od:
1)<**->(CH2)2-(CH2)m-X<1->(CH2)n-<***>gde je X<1>jednako O ili S, m je ceo broj od 0 do 9, nje ceo broj od 0 do 9 i n+m je obuhvaćen između 4 do 9, uključujući 4 i 9; 2) C6-C12alkilen izborno supstituisan sa jednim ili dva C1-C4alkil;
3) grupa formule
gde je X<2>jednako O ili S, r je ceo broj od 2 do 7, s je ceo broj od 0 do 6, t je ceo broj od 0 do 6, s+t je obuhvaćen između 1 do 6, uključujući 1 i 6 i r+s+t je obuhvaćen između 3 do 8, uključujući 3 i 8; i
4) grupa formule
<**>predstavlja tačku vezivanja B za susednu NH grupu i predstavlja tačku vezivanja B za susednu fenil grupu;
i njegovih kvaternarnih amonijum soli ili, ako je pogodno, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izomera, tautomera, solvata ili njihovih izotopskoh varijacija.
Jedinjenja formule (1) su agonisti 02 adrenergičnih receptora i antagonisti muskarinskih receptora koji su posebno korisni za lečenje bolesti i/ili stanja koje uključuju navedene receptore, pokazujući odličnu potentnost, naročito kada se primenjuju inhalacijom.
Jedinjenja formule (1)
Mogu biti pripremljena primenom uobičajenih postupaka kao što je praćenjem ilustrativnih postupaka u kojima su Ai B kao što su prethodno definisani za jedinjenja formule (1), osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
Derivat amina formule (1) može biti pripremljen reakcijom amina formule (2):
gde Ra predstavlja vodonik ili pogodnu hidroksi zaštitnu grupu, poželjno benzil, sa bromidom formule (3):
gde je A kao što je određen u prethodnom tekstu za jedinjenja formule (1). Poželjno hidroksi grupe A su zaštićene sa pogodnim hidroksil zaštitnim grupama. Poželjna hidroksil zaštitna grupa je benzil.
U tipičnom postupku, amin formule (2) reaguje sa bromidom formule (3) izborno u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. dimetil sulfoksid, toluen, Af,A<r->dimetilformamid, propionitril, acetonitril), izborno u prisustvu pogodne baze (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat, natrijum bikarbonat) na temperaturi između 80°C i 120°C, 12 do 48 časova. Zaštitne grupe mogu zatim biti uklonjene primenom standardne metodologije za uklanjanje zaštitnih grupa kiseonika kao što su one koje se mogu naći u udžbeniku T. W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981.
Bromidi formule (3) mogu biti pripremljeni prema postupcima iz WO2005/080324, US2005/222128, WO2004/032921, US2005/215590, WO2005/092861.
Amin formule (2) može biti pripremljen od odgovarajućeg zaštićenog amina formule (4):
gde Rbi Pvpredstavljaju sve pogodne supstituente tako da se veza između N atoma i Rbi N atoma i Rcmože lako odcepiti da bi se dobio slobodan amin formule (2) primenom standardne metodologije za uklanjanje zaštitnih grupa azota kao što su one koje se mogu naći u udžbeniku T. W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981. Na primer, Rbi Rcmogu biti izabrani od alil, benzil, t-butil karbamat ili kada su spojeni da formiraju ftalimid. Poželjno, Rbi Rcsu oba tercbutil karbamat ili Rb je H i Rc je tercbutil karbamat. Amin formule (4), gde je Ra benzil i Bje izabran od (CH2)2-(CH2)m-X'-(CH2)ngde je n jednako 0 i m i X<1>su kao što je definisano za jedinjenja formule (1) ili grupa formule gde je t jednako 0 i r, s i X<2>su kao stoje definisano za jedinjenja formule (1); može biti pripremljen reakcijom jedinjenja formule (5): gde je X3 jednako O ili S, sajedinjenjem formule (6): gde je B<1>jednako (CH2)2-(CH2)mili grupa formule:
U tipičnom postupku, alkoholno jedinjenje formule (6) je prvo prevedeno u halogenid (npr. bromid, hlorid, jodid) ili sulfonat (npr. mezilat) primenom standardnih postupaka (npr. trifenilfosfin/jod; trifenilfosfin/ugljen tetrabromid; tionil hlorid; metansulfonil hlorid /trietilamin) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. dimetil sulfoksid, dihlorometan, toluen,//.A^-dimetilformamid, propionitril, acetonitril). Ovaj proizvod je zatim reagovao sa jedinjenjem formule (5) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. dimetil sulfoksid, toluen, A'.Af-dirnetilforrnamid, acetonitril, tetrahidrofuran) izborno u prisustvu pogodne baze (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat, natrijum bikarbonat) na tenperaturi između 60°C i 120°C, 4 do 48 časova.
Alternativno, Mitsunobu protokol može biti korišćen (npr. dietil azodikarboksilat/trifenilfosfin) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. toluen, acetonitril, tetrahidrofuran) na temperaturi između 25°C i 60°C, 2 do 4 časa.
Jedinjenje formule (5) gde je X<3>jednako O može biti pripremljeno od aldehida formule (7):
U tipičnom postupku, aldehid (7) je tretiran sa oksidantom (npr. vodonik peroksid; meta-hloroperbenzoeva kiselina) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. metanol, voda, acetonitril), u prisustvu kiseline (npr. sumporne kiseline) na temperaturi između 25°C i 60°C, 6 do 24 časa.
Aldehid formule (7) može biti pripremljen prema postupku iz WO 2005/012227.
Jedinjenje formule (5) gde je X<3>jednako S može biti pripremljeno od halogenida formule (13):
U tipičnom postupku, navedeni halogenid (13) reaguje sa triizopropilsilantiolom u prisustvu pogodnog paladijumovog katalizatora (npr. paladijum acetat/ tri-orto-tolilfosfin formule Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. toluen, acetonitril, heksan) u prisustvu baze (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, natrijum bikarbonat). Poželjno, reakcija je izvedena na temperaturi između 70°C i 110°C 4 do 16 časova. Zatim je izvršena deprotekcija proizvoda silil tioetra primenom postupaka koji se mogu naći u udžbeniku T. W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981.
Aril bromid formule (13) može biti pripremljen prema postupku iz WO 1994/11337.
Alkoholno jedinjenje formule (6) može biti pripremljeno od komercijalnih amina primenom postupaka koji se mogu naći u udžbeniku T. W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, A. Wiley- lnterscience Publication, 1981.
Amin formule (4), gde je B izabran od
- (CH2)2-(CH2)m-X'-(CH2)ngde je X<1>jednako O ili S, m je ceo broj od 0 do 9, nje ceo broj od 3 do 9 i n+m je između 4 do 9; - C6-C12alkilen izborno supstituisan sa jedan ili dva C1-C4alkil;
- grupa formule:
gde je X2 jednako O ili S, r je ceo broj od 2 do 7, s je ceo broj od 0 do 6 i t je ceo broj od 3 do 6 i s+t je između 3 do 6 i r+s+t je između 5 do 8,
može biti pripremljen od amina formule (8):
gde je B2 jednako - CH2-(CH2)m-X<1>-(CH2)„i gde je X<1>jedanko O ili S, m je ceo broj od 0 do 9, nije ceo broj od 1 do 7 i ni+m je između 2 do 7; - C3-C9alkilen izborno supstituisan sa jedan ili dva C1-C4alkil;
- grupa formule
gde je X2 jedanko O ili S, r, je ceo broj od 1 do 6, s je ceo broj od 0 do 6 i tije ceo broj od 1 do 4 i s+tije obuhvaćen između 1 do 4 i n+s+t, je obuhvaćen između 2 do 5.
U tipičnom postupku, amin formule (8) je tretiran do hidrogenacije primenom metalnog katalizatora (npr. paladijum na uglju; platina oksid) u prisustvu rastvarača (npr. metanol, etanol, etil acetat, tetrahidrofuran) sa izvorom vodonika (npr. amonijum formijat: mravlja kiselina, vodonik) na temperaturi između 20°C i 90°C, 1 do 6 časova.
Amin formule (8) može biti pripremljen reakcijom aldehida formule (7) kao što je prethodno opisano sa fosfonijum soli formule (9):
U tipičnom postupku, fosfonijum so (9) tretirana sa pogodnom bazom (npr. natrij um hidrid, trietilamin, n-butil litijum, heksametildisilazid) zatim je reagovala sa aldehidom (8) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. toluen, tetrahidrofuran, acetonitril). Poželjno, reakcija je izvedena na temperaturi između 50°C i 110°C 4 do 24 časa.
Fosfonijum so (9) može biti pripremljena pomoću reakcije trifenil fosfina sa bromidom formule (10):
U tipičnom postupku bromid formule (10) je reagovao sa trifenil fosfinom, izborno u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. toluen, tetrahidrofuran, acetonitril). Poželjno, reakcija je izvedena na temperaturi između 50°C i 110°C 1 do 5 dana.
Bromid formule (10) može biti formiran reakcijom pogodnog amina ili ekvivalenta amina sa dibromidom formule (11):
U tipičnom postupku, dibromid formule (11) reaguje sa pogodnim aminom ili ekvivalentom amina (npr. ftalimid, di-terc-butil iminodikarbamat) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. toluen, tetrahidrofuran, acetonitril) i sa pogodnom bazom (npr. natrijum hidrid, trietilamin, n-butil litijum). Poželjno, reakcija je izvedena na temperaturi između 25°C i 110°C 4 do 24 časova.
Dibromid (11) može biti ili komercijalan ili formiran od dialkohola formule (12):
primenom standardnih postupaka (npr. trifenilfosfin/ugljen tetrabromid), u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. dihlorometan, toluen, AT N-dimetilformamid, propionitrile, acetonitril).
Jedinjenja formule (12) su komercijalno dostupna ili ih mogu lako pripremiti stručnjaci iz date oblasti primenom komercijalno dostupnih materijala i standardnih postupaka.
Alternativno, amin formule (4), gde je B izabran od:
- (CH2)2-(CH2)m-X'-(CH2)ngde je X<1>jedanko O ili S, m je ceo broj od 0 do 9, nje ceo broj od 3 do 9 i n+m je obuhvaćen između 4 do 9; - C6-C12alkilen izborno supstituisan sa jedan ili dva C1-C4alkil;
- ili grupa formule:
gde je X<2>jednako O ili S, r je ceo broj od 2 do 7, s je ceo broj od 0 do 6 i t je ceo broj od 3 do 6 i s+t je obuhvaćen između 3 do 6 uključujući 3 i 6 i r+s+t je obuhvaćen između 5 do 8 uključujući 5 i 8, može biti pripremljen reakcijom bromida formule (13): sa alkenom formule (14):
gde je B<2>kao što je definisano u prethodnom tekstu.
U tipičnom postupku, aril halogenid formule (13) reaguje sa alkenom formule (14) u prisustvu pogodnog paladijumovog katalizatora (npr. paladijum acetat/ tri-ortotolilfosfin formule Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. toluen, acetonitril, heksan) u prisustvu baze (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat). Poželjno, reakcija se izvodi na temperaturi između 70°C i 110°C 4 do 16 časova. Aril bromid formule (13) može biti pripremljen prema postupku iz WO 1994/11337. Amin formule (14) može biti pripremljen od komercijalnih halogenida formule (15):
gde je X jedanko Cl, Br ili I. U tipičnom postupku, halogenid (15) reaguje sa pogodnim aminom ili ekvivalentom amina (npr. ftalimid, di-terc-butil iminodikarbamat) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. toluen, tetrahidrofuran, acetonitril) i sa pogodnom bazom (npr. natrijum hidrid, trietilamin, n-butil litijum). Poželjno, reaklcija se izvodi na temperaturi između 25°C i 110°C 4 do 24 časa.
Alternativno, ako je amin (14) formule (16):
gde je X<2>jednako O ili S i t2je ceo broj od 1 do 4 , tada on može biti formiran reakcijom jedinjenja formule (17): sa komercijalnim halogenidima formule (18):
gde je X jednako Cl, Br ili I.
U tipičnom postupku jedinjenje formule (17) je tretirano sa halogenidom (18) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. dimetil sulfoksid, toluen, A^N-dimetilformamid, acetonitril, tetrahidrofuran), izborno u prisustvu pogodne baze (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat, natrijum hidrid) na temperaturi između 0°C i 80°C, 1 do 48 časova.
Jedinjenja formule (17) gde je X2 jednako O mogu biti pripremljena od komercijalnog 3-(2-aminoetil)fenola ili 4-(2-aminoetil)fenola primenom postupaka koji se mogu naći u udžbeniku T. W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981.
Jedinjenja formule (17) gde je X<2>jednako S mogu biti formirana od halogenida formule (17a):
gde je X jednako Cl, Br ili I.
U tipičnom postupku, navedeni halogenid (17a) reaguje sa triizopropilsilantiolom u prisustvu pogodnog paladijumskog katalizatora (npr. paladijum acetat/ tri-orto-tolilfosfin formule Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. toluen, acetonitril, heksan) u prisustvu baze (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, natrijum bikarbonat). Poželjno, reakcija se izvodi na temperaturi između 70°C i 110°C 4 do 16 časova. Zatim je izvršena deprotekcija proizvoda silil tioetra primenom postupaka koji se mogu naći u udžbeniku T. W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981.
Halogenidi formule (17a) mogu biti pripremljeni od komercijalnih halogenida formule (17b):
primenom postupaka koji se mogu naći u udžbeniku T. W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981.
Alternativno, ako je amin (4) formule (19):
tada on može da bude formiran reakcijom jedinjenja formule (17) sa jedinjenjem formule (20):
U tipičnom postupku, jedinjenje formule (20) se prvo prevodi do halogenida (npr. bromid, hlorid, jodid) ili sulfonata (npr. mezilat) primenom standardnih postupaka (npr. trifenilfosfin/jod; trifenilfosfin/ugljen tetrabromid; tionil hlorid; metansulfonil hlorid /trietilamin) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. dimetil sulfoksid, dihlorometan, toluen, A^A^-dimetilformamid, propionitril, acetonitril). Ovaj proizvod zatim reaguje sa jedinjenjem formule (17) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. dimetil sulfoksid, toluen, AMimetilformamid, acetonitril, tetrahidrofuran) izborno u prisustvu pogodne baze (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat) na temperaturi između 60°C i 120°C, 4 do 48 časova.
Alternativno, Mitsunobu protokol se može koristiti (npr. dietil azodikarboksilat/trifenilfosfin) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. toluen, acetonitril, tetrahidrofuran) na temperaturi između 25°C i 60°C, 2 do 4 časa.
Jedinjenje formule (20) može biti formirano od alkena formule (21):
reakcijom sa boronizacioni reagens (npr. boran, 9-borabiciklo[3.3.1]nonan) u prisustvu pogodnog rastvarača (npr. tetrahidrofuran) na temperaturi između 60°C i 100°C 4 do 24 časa. Nakon čega sledi oksidacija sa vodonik peroksidom u pogodnom rastvaraču ili smeši rastvarača (npr. voda, metanol, tetraidrofuran) sa pogodnom bazom (npr. natrijum hidroksid). Alken formule (21) može biti formiran od aril bromida (13) reakcijom sa pogodnim vinil jedinjenjem (npr. viniltributilstanan; kalijum viniltetrafluoroborat; 2,4,6-trivinilcikloboroksan piridin kompleks). U tipičnom postupku, aril halogenid (13) i vinil jedinjenje reaguju u prisustvu pogodnog paladijumovog katalizatora (npr. paladijum acetat/ tri-oor/o-tolilfosfin
formule Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. toluen, acetonitril, heksan), u prisustvu baze (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat). Poželjno, reakcija se izvodi na temperaturi između 70°C i 110°C 4 do 16 časova.
Alternativno, jedinjenje formule (20) može biti formirano od estra formule (37):
reakcijom sa redukcionim sredstvom (npr. litijum aluminijum hidrid, litijum borohidrid) u prisustvu pogodnog rastvarača (npr. tetrahidrofuran) na temperaturi između 0°C i 100°C 4 do 24 časa.
Estar formule (37) može biti formiran od aril bromida formule (13) kao što je opisano u prethodnom tekstu reakcijom sa anjonom terc-butilacetata pod paladijumskom katalizom. U tipičnom postupku, aril halogenid (13) i anjon estra reaguju u prisustvu pogodnog paladijumskog katalizatora (npr. paladijum dibenziliden acetat ili paladijum acetat/ tri-orto-tolilfosfin formule Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. toluen, acetonitril, heksan), u prisustvu baze (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat, litijum heksametildisilazid). Poželjno, reakcija se izvodi na temperaturi između 0°C i 110°C 4 do 16 časova.
Alternativno, amin formule (2) može biti pripremljen od odgovarajućeg nitrila formule (22):
gde je B<2>kao stoje određeno u prethodnom tekstu.
U tipičnom postupku, nitril formule (22) je tretiran do hidrogenacije primenom metalnog katalizatora ili kombinacije katalizatora (npr. paladijum na uglju; platina oksid, Raney-Nickel<®>) u prisustvu rastvarača (npr. metanol, etanol, etil acetat, tetrahidrofuran) sa izvorom vodonika (npr. amonijum formijat, mravlja kiselina, vodonik) na temperaturi između 20°C i 90°C, 1 do 6 časova.
Nitril formule (22) može biti pripremljen pomoću reakcije aril bromida (13) sa alkenom formule (23):
U tipičnom postupku, aril halogenid formule (13) reaguje sa alkenom formule (14) u prisustvu pogodnog paladijumskog katalizatora (npr. paladijum acetat/ tri-orto-tolilfosfin formule Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. toluen, acetonitril, heksan) u prisustvu baze (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat). Poželjno, reakcija se izvodi na temperaturi između 70°C i 110°C 4 do 16 časova. Alken formule (23) može biti komercijalan.
Alternativno, ako je alken (23) formule (24) kao što sledi:
gde je X<3>jednako O ili S, B<4>je CH2-(CH2)mgde je m ceo broj od 0 do 9 i B<5>je (CH2)ni gde je njceo broj od 1 do 7, i ni+m je između 2 do 7 uključujući 2 i 7, ili,
B je grupa formule:
gde je r, ceo broj od 1 do 6, s je ceo broj od 0 do 6, i Bje grupa (CH2)tigde je ti ceo broj od 1 do 4, i s+tije između 1 do 4 uključujući 1 i 4 i ri+s+tije između 2 do 5 uključujući 2 i 5; tada navedeno jedinjenje formule (24) može biti formirano reakcijom jedinjenja formule (25): sa jedinjenjem formule (26):
U tipičnom postupku, jedno od jedinjenja (25) ili (26) je prvo prevedeno u halogenid (npr. bromid, hlorid, jodid) ili sulfonat (npr. mezilat) primenom standardnih postupaka (npr. trifenilfosfin/jod; trifenilfosfin/ugljen tetrabromid; tionil hlorid; metansulfonil hlorid/trietilamin) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. dimetil sulfoksid, dihlorometan, toluen, N,N-dimetilformamid, propionitril, acetonitril). Ovajproizvod zatim reaguje sa drugim jedinjenjem (26) ili (25) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. voda, dimetil sulfoksid, toluen, N,N-dimetilformamid, acetonitril, tetrahidrofuran, dihlorometan) u prisustvu pogodne baze (npr. natrijum hidroksid, kalijum terc-butoksid, natrijum hidrid) izborno u prisustvu katalizatzora faznog transfera (npr. tetra-etilamonijum bromid) na temperaturi između 25°C i 120°C, 4 do 48 časova.
Jedinjenja formule (25) i (26) su komercijalno dostupna ili se lako mogu pripremiti primenom dobro poznatih postupaka.
Alternativno, amin formule (2) može biti pripremljen od odgovarajućeg nitrila formule (32):
gde je B<2>kao što je određeno u prethodnom tekstu.
U tipičnom postupku, nitril formule (32) je tretiran do hidrogenacije primenom metalnog katalizatora ili kombinacije katalizatora (npr. paladijum na uglju; platina oksid, Raney-Nickel<®>) u prisustvu rastvarača (npr. metanol, etanol, etil acetat, tetrahidrofuran) sa izvorom vodonika (npr. amonijum formijat, mravlja kiselina, vodonik) na temperaturi između 20°C i 90°C, 1 do 6 časova.
Nitril formule (32) može biti pripremljen reakcijom aril bromida (13) sa alkinom formule (33):
U tipičnom postupku, aril halogenid formule (13) reaguje sa alkinom formule (33) u prisustvu pogodnog paladijumovog katalizatora (npr. paladijum tetrakis(trifenilfosfin) ili paladijum acetat/ tri-orto-tolilfosfin formule Pd(OAc)2/{P(o-Tol)3}2) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. toluen, acetonitril, heksan) u prisustvu baze (npr. trietilamin, piperidin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat). Poželjno, reakcija se izvodi na temperaturi između 70°C i 110°C 4 do 16 časova.
Alkin formule (33) može biti komercijalan.
Alternativno, ako je alkin (33) formule (34) kao što sledi:
gde je X3 jednako O ili S,
B<4>je CH2-(CH2)m, gde je m ceo broj od 0 do 9 i B<5>je (CH2)ni gde je niceo broj od 1 do 7, i ni+m je između 2 do 7 uključujući 2 i 7, ili, B4 je grupa formule:
gde je riceo broj od 1 do 6, s je ceo broj od 0 do 6, i B<5>je grupa (CH2)ti gde je t) ceo broj od l do 4, i s+tije sadržan između 1 do 4 uključujući 1 i 4 i ri+s+tije sadržan između 2 do 5 uključujući 2 i 5; tada navedeno jedinjenje formule (34) može biti formirano reakcijom jedinjenja formule (25): sa jedinjenjem formule (36):
U tipičnom postupku, jedno od jedinjenja (35) ili (36) je prvo prevedeno do halogenida (npr. bromid, hlorid, jodid) ili sulfonata (npr. mezilat) primenom standardnih postupaka (npr. trifenilfosfin/jod; Irifenilfosfin/ugljen tetrabromid; tionil hlorid; metansulfonil hlorid/trietilamin) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. dimetil sulfoksid, dihlorometan, toluen, N,N-dimetilforniamid, propionitril, acetonitril). Ovaj proizvod zatim reaguje sa drugim jedinjenjem (36) ili (35) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. voda, dimetil sulfoksid, toluen, N,N-dimetilformamid, acetonitril, tetrahidrofuran, dihlorometan) u prisustvu pogodne baze (npr. natrijum hidroksid, kalijum terc-butoksid, natrijum hidrid) izborno u prisustvu katalizatora faznog transfera (npr. tetra-etilamonijum bromid) na temperaturi između 25°C i 120°C, 4 do 48 časova.
Jedinjenja formule (35) i (36) su komercijalno dostupna ili se lako mogu pripremiti prema dobro poznatim postupcima.
Jedinjenja formule (1) gde je B izabran od (CH2)2-(CH2)m-X'-(CH2)n gde je n jednako 1 ili grupa formule gde je t jednako 1, mogu biti pripremljena pomoću reakcije amina formule (27):
gde su X 3 , B 1 i Ra kao što je određeno u prethodnom tekstu, sa bromidom formule (3).
U tipičnom postupku, amin formule (27) reaguje sa bromidom formule (3) izborno u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. dimetil sulfoksid, toluen, N,N-dimetilformamid, propionitril, acetonitril), izborno u prisustvu pogodne baze (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, natrijum bikarbonat) na temperaturi između 80°C i 120°C, 12 do 48 časova. Zaštitne grupe mogu zatim biti uklonjene primenom standardne metodologije za uklanjanje zaštitnih grupa kiseonika kao što su one koje se mogu naći u udžbeniku T. W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981.
Amin formule (27) može biti pripremljen od odgovarajućeg zaštićenog amina formule (28):
gde su Rb i Rc kao što je određeno u prethodnom tekstu.
Amin (28) može biti pripremljen reakcijom alkohola (29): sa jedinjenjem formule (30):
U tipičnom postupku, alkohol formule (29) je prvo preveden do halogenida (npr. bromid, hlorid, jodid) ili sulfonata (npr. mezilat) primenom standardnih postupaka (npr. trifenilfosfin/jod; trifenilfosfin/ugljen tetrabromid; tionil hlorid; metansulfonil hlorid /trietilamin) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. dimetil sulfoksid, dihlorometan, toluen, N,N-dimetilformamid, propionitril, acetonitril). Ovaj proizvod zatim reaguje sa jedinjenjem formule (30) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. voda, dimetil sulfoksid, toluen, N,N-dimetilformamid, acetonitril, tetrahidrofuran, dihlorometan) u prisustvu pogodne baze (npr. natrijum hidroksid, kalijum terc-butoksid, natrijum hidrid) izborno u prisustvu katalizatora faznog transfera (npr. tetra-etilamonijum bromid) na temperaturi između 25°C i 120°C, 4 do 48 časova.
Alkohol formule (29) može biti pripremljen od aldehida formule (7). U tipičnom postupku aldehid (7) je tretiran sa redukcionim reagensom (npr. natrijum borohidrid; litijum aluminijum hidrid) u prisustvu rastvarača (npr. tetrahidrofuran, metanol, toluen) na temperaturi sadržanoj između 0°C i 40°C, 1 do 24 časa.
Jedinjenje formule (30) može biti pripremlojeno od komercijalnog alkohola formule (31):
primenom postupaka koji se mogu naći u udžbeniku T. W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981.
Konačno, ako je amin (4) formule (38) kao što sledi:
tada on može biti formiran pomoću reakcije jedinjenja formule (39): sa jedinjenjem formule (20):
Prethodno navedena jedinjenja formule (39) mogu biti pripremljena prema postupcima koji su opisani u WO97/34905.
U tipičnom postupku, jedinjenje formule (20) je prvo prevedeno do halogenida (npr. bromid, hlorid, jodid) ili sulfonata (npr. mezilat) primenom standardnih postupaka (npr. trifenilfosfin/jod; trifenilfosfin/ugljen tetrabromid; tionil hlorid; metansulfonil hlorid/trietilamin) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. dimetil sulfoksid, dihlorometan, toluen, N,N-dimetilformamid, propionitril, acetonitril). Ovaj proizvod zatim reaguje sa jedinjenjem formule (39) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. dimetil sulfoksid, toluen, N,N-dimetilformamid, acetonitril, tetrahidrofuran) izborno u prisustvu pogodne baze (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat) na temperaturi između 60°C i 120°C, 4 do 48 časova.
Alternativno, Mitsunobu protokl se može koristiti (npr. dietil azodikarboksilat/trifenilfosfin) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. toluen, acetonitril, tetrahidrofuran) na temperaturi između 25°C i 60°C, 2 do 4 časa.
Kvaternarne amonijum soli jedinjenja formule (1) obuhvataju jedinjenja formule
gde je R<1>izabran od H, C1-C4alkil, benzil ili fenetil i X-je pogodan suprotno naelektrisan jon kao što je acetat, mezilat, ksinafoat, tartarat, hlorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat(i), nitrat, citrat, metansulfonat, karboksilat sa od 1 do 6 ugljenikovih atoma, dikarboksilat sa od 2 do 6
ugljenikovih atoma, maleat, fumarat i benzoat. Za druge prihvatljive kvaternarne amonijum soli, videti Int. J. Pharm, 33, 201-217 (1986). Poželjno, X je acetat, fumarat, mezilat, bromid, hlorid, sulfat, D i L tartarat ili ksinafoat. Navedene kvaternarne amonijum soli mogu biti pripremljene reakcijom jedinjenja formule (4) sa alkilujućim sredstvom R<!->X gde je R<!>jednako C1-C-4 alkil, benzil ili fenetil i X je pogodna odlazeća grupa (poželjne R<1->X grupe su metil jodid) u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača (npr. dimetil sulfoksid, toluen, N,N-dimetilformamid, propionitril, acetonitril, dihlorometan) izborno u prisustvu pogodne baze (npr. trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat) na temperaturi između 60°C i 120°C, 4 do 48 časova. Zatim je izvršena deprotekcija dobijene kvaternarne amonijum soli jedinjenja formule (4) koja je nakon toga reagovala sa bromidom formule (3) kao što je opisano u prethodnom tekstu, da bi se dobila navedena kvaternarna amonijum so jedinjenja formule (1).
Za neke korake u prethodnom tekstu opisanog postupka za pripremu jedinjenja formule (1), može biti neophodno zaštititi potencijalne reaktivne funkcionalne grupe koje ne treba da reaguju (za koje se želi da ne reaguju), i nakon toga odcepiti navedene zaštitne grupe. U takvom slučaju, može se koristiti svaki kompatibilni zaštitni radikal. Naročito se mogu koristiti postupci zaštite i deprotekcije kao što su oni opisani od strane T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Svnthesis, A. Wiley- lnterscience Publication, 1981) ili od strane P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994).
Sve gore navedene reakcije i pripreme novih početnih materijala korišćene u prethodnim postupcima su uobičajeni i odgovarajući reagensi i reakcioni uslovi za njihov učinak ili pripremu kao i postupke za izolaciju željenih proizvoda biće dobro poznati kvalifikovanim stručnjacima u vezi sa literaturnim primerima i primerima i pripremama đatim ovde.
Takođe, jedinjenja formule (1) kao i intermedijer za njegovu pripremu mogu biti prečišćeni prema različitim dobro poznatim postupcima, kao što su na primer kristalizacija ili hromatografija.
Poželjne definicije za B su kao stoje naznačeno u daljem tekstu.
Prema jednoj varijanti, (CH2)8, (CH2)9i (CH2)io su poželjni kada je B jednako C6-Ci2 alkilen izborno supstituisan sa jedan ili dva C1-C4alkil.
Prema sledećoj varijanti -(CH2)6-0-(CH2)3, -(CH2)6-0(CH2)4i -(CH2)7-0- su poželjni kada je B sa formulom<**->(CH2)2-(CH2)m-X<1->(CH2)n-<***.>
Prema sledećoj varijanti, kada je B sa formulom:
tada su poželjni sledeći:
Poželjno, kiseonik je u meta ili para položaju. Poželjnije, kiseonik je u para položaju. Prema sledećoj varijanti, kada je B sa formulom:
Tada je poželjan kiseonik u para položaju.
Kvaternarne amonijum soli jedinjenja formule (1) su takođe poželjne. Poželjne kvaternarne amonijum soli su:
gde je X jednako acetat, fumarat, mezilat, bromid, hlorid, sulfat, D i L tartarat ili ksinafoat.
Prema sledećoj varijanti predstavljenog pronalaska, kvaternarne amonijum soli formule:
gde je X jednako sukcinat, takođe su poželjne.
Poželj no, A j e grupa formule:
Poželjnije, A je grupa formule:
Posebno poželjna jedinjenja prema pronalasku su: N-(5-{(lR)-2-[(10-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}decil) amino]-1 -hidroksietil} -2-hidroksifenil)metansulfonamid;
N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(3-{3-[(l R)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil} propoksi)fenil]etil}amino)-l-hidroksietil]-2-hidroksifenil}metan sulfonamid; N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(Diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil} butoksi) fenifjetil}amino)-1 -hidroksietil]-2-hidroksifenil}metansulfonamid; N-(5-{(1 R)-2-[(7-{3-[(l R)-3-(diizopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-
hidroksifenoksi} heptil)amino]-1 -hidroksietil} -2-hidroksifenil)metansulfonamid; N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}etoksi) fenil]etil}amino)-l-hidroksietil]-2-hidroksifenil}metansulfonamid; N-{5-[(lR)-2-{[6-(4-{3-[(l R)-3-(Diizopropilamino)-l -fenilpropil]-4-hidroksifenil}butoksi) heksil]amino}-l-hidroksietil]-2-hidroksifenil}metansulfonamid;
N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}butoksi) feniljetil} amino)-1 -hidroksietil]-2-hidroksifenil }formamid;
5-[(l R)-2-({2-[4-(4-{3-[(l R)-3-(diizopropilamino)-l -fenilpropil]-4-hidroksifenil}butoksi) fenil]etil}amino)-l -hidroksietil]-8-hidroksihinolin-2(l H)-on;
5-[(lR)-l-{[hidroksi}-2-({2-[4-(4-{3-[(l R)-3-(diizopropilamino)-l -fenilpropil]-4-hidroksifenil}butoksi)fenil]etil}amino)etil]benzol-l,3-diol;
N-{5-[(lR)-2-({2-[3-(2-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}etoksi) fenil]etil}amino)-l-hidroksietil]-2-hidroksifenil}metansulfonamid;
2-[(lR)-3-(diizopropilamino)4-fenilpropil]-4-(2-{3-[2^
(hidroksimetil)fenil]etil}amino)etil]fenoksi}etil)fenol;
5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}etoksi) fenil]etil} amino)-1 -hidroksietil]benzol-l,3-diol;
N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}etoksi) fenil]etil}amino)-l-hidroksietil]-2-hidroksifenil}formamid;
5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l -fenilpropil]-4-hidroksifenil}etoksi) fenil]etil}amino)-l-hidroksietil]-8-hidroksihinolin-2(lH)-on;
2-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroksi-2-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)fenil]etil}amino)etil]fenoksi}etil)fenolo;
N-(5-{(lR)-2-[(8-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil} oktil)amino]-1 -hidroksietil} -2-hidroksifenil)metansulfonamid;
N-(5-{(lR)-2-[(2-{4-[(5-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil} pentil)oksi] fenil}etil)amino]-l-hidroksietil}-2-hidroksifenil)metansulfonamid; 2-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l -fenilpropil]-4-(4-{4-[2-({(2R)-2-hidroksi-2-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)feni l]eti 1} amino)eti 1] fenoksi} buti l)fenol; N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}etoksi) fenil]etil}amino)-l-hidroksietil]-2-hidroksifenil}metansulfonamid sukcinat so; i 5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}etoksi)fenil]
-1 l-dimetiletil}amino)-l-hidroksietil]-8-hidroksihinolin-2(l H)-on,
ili, ako je pogodno, njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izomeri, tautomeri, solvati ili njihove izotopske varijante.
Najpoželjnija jedinjenja prema pronalasku su: N-{5-L(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l -fenilpropil]-4-hidroksifenil} etoksi) fenil]etil}amino)-l-hidroksietil]-2-hidroksifenil}metansulfonamid;
N-{5-[(lR)-2-{[6-(4-{3-[(lR)-3-(Diizopropilamino)-l -fenilpropil]-4-hidroksifenil}butoksi) heksil]amino}-l-hidroksietil]-2-hidroksifenil}metansulfonamid;
5-[(lR)-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l -fenilpropil]-4-hidroksifenil}butoksi) fenil]etil}amino)-l-hidroksietil]-8-hidroksihinolin-2(lH)-on;
N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(diisopropilaamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}etoksi) fenil]etil} amino)-1 -hidroksietil]-2-hidroksifenil} formamid;
5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}etoksi) fenil]etil}amino)-l-hidroksietil]-8-hidroksihinolin-2(lH)-on;
N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}etoksi) fenil]etil}amino)-l-hidroksietil]-2-hidroksifenil}metansulfonamid sukcinat so; i 5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil} etoksi) fenirj-1 l-dimetiletil}amino)-l-hidroksietil]-8-hidroksihinolin-2(lH)-on;
ili, ako je pogodno, njihove farmceutski prihvatljive soli i/ili izomeri, tautomeri, solvati ili njihove izotopske varijante.
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (1) i njihova kvaternarna amonijum so obuhvataju njihove kisele adicione soli i bazne soli.
Pogodne kisele adicione soli su formirane od kiselina koje formiraju netoksične soli. Primeri obuhvataju acetat, aspartat, benzoat, besilat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kamsilat, citrat, edisilat, esilat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 1,5-naftalendisulfonat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfat, saharat, stearat, sukcinat, tartrat, tozilat i trifluoroacetatne soli.
Pogone bazne soli su formirane od baza koje formiraju netoksične soli. Primeri obuhvataju soli aluminijuma, arginina, benzatina, kalcijuma, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, magnezijuma, meglumina, olamina, kalijuma, natrijuma, trometamina i cinka, hemisoli kiselina i baza mogu takođe biti formirane, na primer, hemisulfatne i hemikalcijumove soli.
Za prikaz pogodnih soli, videti "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (1) i njihova kvaternarna amonijum so mogu biti pripremljene pomoću jednog ili više od tri postupka: (i) reakcijom jedinjenja formule (1) sa željenom kiselinom ili bazom; (ii) uklanjanjem zaštitne grupe osetljive na kiselinu ili bazu sa pogodnog prekursora jedinjenja formule (1) ili pomoću otvaranja prstena pogodnog cikličnog prekursora, na primer, laktona ili laktama, primenom željene kiseline ili baze; ili (iii) konverzijom jedne soli jedinjenja formule (1) u drugu so reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili bazom ili pomoću pogodne jono-izmenjivačke kolone.
Sve tri reakcije se tipično izvode u rastvoru. Dobijena so može da se istaloži i da se sakupi filtracijom ili može da se dobije isparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije u dobijenoj soli može da varira od potpuno jonizovane do skoro nejonizovane.
Jedinjenja prema pronalasku mogu da postoje u oba oblika - ne-solvat i solvat. Termin 'solvat' je korišćen ovde da opiše molekularni kompleks koji sadrži jedinjenje prema pronalasku i stehiometrijsku količinu jednog ili više farmaceutski prihvatljivog molekula rastvarača, na primer, etanola. Termin 'hidraf je korišćen kada je navedeni rastvarač voda.
U okviru obima pronalaska obuhvaćeni su kompleksi kao što su klatrati, lek-nosač kompleksi u kojima, nasuprot prethodno navedenim solvatima, lek i nosač su prisutni u stehometrijskim ili ne-stehiometrijskim količinama. Takođe su obuhvaćeni kompleksi leka koji sadrže dve ili više organske i/ili neorganske komponente koje mogu biti u stehiometrijskim ili ne-stehiometrijskim količinama. Dobijeni kompleksi mogu biti jonizovani, delimično jonizovani ili nejonizovani. Za prikaz takvih kompleksa, videti J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975).
U daljem tekstu sva pozivanja na jedinjenja formule (1) obuhvataju pozivanja na njihove soli, solvate i komplekse i na solvate i komplekse njihovih soli.
Jedinjenja prema pronalasku obuhvataju jedinjenja formule (1) kao što je definisano u prethodnom tekstu, uključujući sve njihove polimorfe i kristalne oblike, njihove prolekove i izomere (uključuju optičke, geomterijske i tautomerne izomere) kao što je u daljem tekstu definisano i izotopski-obeležena jedinjenja formule (1).
Kao što je naznačeno, takozvani 'prolekovi' jedinjenja formule (1) su takođe unutar obima pronalaska. Tako izvesni derivati jedinjenja formule (1) koji mogu imati malo ili nimalo farmakološkog dejstva sami po sebi mogu, kada se primenjuju u ili na telo, da budu prevedeni u jedinjenja formule (1) koja imaju željeno dejstvo, na primer, hidrolitičkim cepanjem. Takvi derivati su označeni kao 'prolekovi'. Dodatne informacije o primeni prolekova mogu se naći u 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) i 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association).
Prolekovi u skladu sa pronalaskom mogu, na primer, da budu proizvedeni zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa prisutnih ujedinjenjima formule (1) sa izvesnim grupama koje su poznate stručnjacima kao 'pro-grupe' kao što je opisano, na primer, u "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Neki primeri prolekova u skladu sa pronalaskom obuhvataju:
(i) gde jedinjenje formule (1) sadrži metil grupu, njegov hidroksimetil derivat (-CH3--»-CH2OH); (ii) gde jedinjenje formule (1) sadrži alkoksi grupu, njegov hidroksi derivat (-OR —> - OH); (iii) gde jedinjenje formule (1) sadrži tercijarnu amino grupu, njegov sekundarni amino derivat (-NR<!>R<2>-> -NHR<1>ili -NHR<2>); (iv) gde jedinjenje formule (1) sadrži sekundarnu amino grupu, njegov primarni derivat (-NHR<1>-»-NH2); (v) gde jedinjenje formule (1) sadrži fenil grupu, njegov fenol derivat (-Ph —> -PhOH); i (vi) gde jedinjenje formule (1) sadrži amidnu grupu, njegov derivat karbonske kiseline
(-CONH2-»■ COOH).
Dodatni primeri zamenskih grupa u skladu sa prethodnim primerima i primerima drugih tipova prolekova mogu se naći u prethodno navedenoj literaturi.
Pored toga, izvesna jedinjenja formule (1) sama mogu da deluju kao prolekovi drugih jedinjenja formule (1).
Takođe uključeni u obim pronalaska su metaboliti jedinjenja formule (1), to jest, jedinjenja formiranain vivoposle primene leka. Neki primeri metabolita u skladu sa pronalaskom obuhvataju (i) gde jedinjenje formule (1) sadrži sekundarnu amino grupu, njegov primarni derivat (-NHR<1>-+ -NH2), i (ii) gde jedinjenje formule (1) sadrži fenil grupu, njegov fenol derivat (-Ph —> -PhOH).
Uključeni u obim predstavljenog pronalaska su svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici jedinjenja formule (1), uključujući jedinjenja koja pokazuju više od jednog tipa izomerizma, i smeše jednog ili više njih. Takođe su obuhvaćene kisele adicione ili bazne soli u kojima je suprotno naelektrisan jon optički aktivan, na primer, c/-laktat ili /-lizin, ili racemski, na primer, c/Z-tartrat ili dl-arginin.
Cis/ transizomeri mogu biti razdvojeni uobičejenim tehnikama koje su dobro poznate stručnjacima, na primer, hromatografijom i frakcionom kristalizacijom.
Uobičejene tehnike za pripremu/izolaciju pojedinačnih enantiomera obuhvataju hiralnu sintezu od pogodnog optički čistog prekursora ili rastvaranje racemata (ili racemata soli ili derivata) primenom, na primer, hiralne hromatografije pod visokim pritiskom tečnosti
(HPLC).
Alternativno, racemat (ili racemski prekursor) može da reaguje sa pogodnim optički aktivnim jedinjenjem, na primer, alkoholom, ili, u slučaju gde jedinjenje formule (1) sadrži kiselu ili baznu grupu, kiselinom ili bazom kao što je vinska kiselina ili 1-feniletilamin. Dobijena diastereomerna smeša može biti razdvojena hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom i jedan ili oba diastereoizomera prevedena do odgovarajućeg čistog enantiomera (jednog ili više) na način dobro poznat stručnjaku.
Hiralna jedinjenja prema pronalasku (i njihovi hiralni prekursori) mogu se dobiti u enantiomerno-obogaćenom obliku primenom hromatografije, tipično HPLC, na asimetričnoj smoli sa pokretnom fazom koja se sastoji od ugljovodonika, tipično heptana ili heksana, koji sadfrži 0 do 50 zapreminskih % izopropanola, tipično od 2% do 20%, i od 0 do 5 zapreminskih % alkilamina, tipično 0.1% dietilamina. Koncentrovanjem eluata dobija se obogaćena smeša.
Stereoizomerni konglomerati mogu biti razdvojeni uobičajenim tehnikama poznatim stručnjacima - videti, na primer, "Stereochemistrv of Organic Compounds" by E. L Eliel (Wiley, NewYork, 1994).
Predstavljeni pronalazak obuhvata sva farmaceutski prihvatljiva izotopski-obeležena jedinjenja formule (1) u kojima su jedan ili više atoma zamenjeni atomima koji imaju isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji preovlađuje u prirodi.
Primeri izotopa pogodnih da budu uključeni u jedinjenja prema pronalasku obuhvata izotope vodonika, kao štosu2H i<3>H, ugljenika, kao što su nC, I3C i 14C, hlora, kao što je<36>C1, fluora, kao što je 18 F, joda, kao što su 123 I i 125 I, azota, kao što su 13 Ni 15N, kiseonika, kao što su 15 O, 17 Oi 18 O, fosfora, kao što je 32 P, u sumpora, kao što je<35>S.
Određena izotopski-obeležena jedinjenja formule (1), na primer ona koja ugrađuju radioaktivni izotop, su korisna u studijama tkivne distribucije leka i/ili supstrata. Radioaktivni izotopi tricijum, tj.<3>H, i ugljenik-14, tj.<I4>C, su naročito korisni za ovu svrhu u pogledu njihove lakoće ugrađivanja i pogodnosti sredstava za detekciju.
Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H, može obezbediti izvesne terapeutske koristi koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanogin vivopolu-života ili smanjenja potrebne doze, i otuda može biti poželjna u nekim slučajevima.
Supstitucija sa izotopima koji emitiju pozitrone, kao što su<U>C,<18>F,<15>0 i<13>N, može biti korisna u studijama Positron Emission Topography (PET) za ispitivanje vezivanja supstrata i receptora.
Izotopski obeležena jedinjenja formule (1), generalno mogu biti pripremljena uobičajenim tehnikama poznatim stručnjacima ili pomoću postupaka analognim onim opisanim u pratećim primerima i pripremama primenom odgovarajućih izotopski-obeleženih reagenasa umesto ne-obeleženog reagensa koji je prethodno korišćen.
Farmaceutski prihvatljivi sol vati u skladu sa pronalaskom obuhvataju one u kojima rastvarač kristalizacije može biti izotopski supstituisan, npr. D20, dć-aceton, dć-DMSO.
Jedinjenja formule (1), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izvedeni oblici, su korisna farmaceutski aktivna jedinjenja, koja su pogodna za terapiju i profilaksu brojnih poremećaja u kojima agonizam p2 receptora i antagonizam muskarinskog receptora može indukovati korisne efekte, naročito kod alergijskih i ne-alergijskih bolesti disajnih puteva.
Jedinjenja prema pronalasku namenjena za farmaceutsku primenu mogu biti primenjena kao kristalni ili amorfni proizvodi. Ona mogi biti dobijena, na primer, kao čvrsti čepovi, praškovi, ili filmovi pomoću postupaka kao što su taloženje, kristalizacija, sušenje zamrzavanjem, sušenja raspršivanjem, ili sušenje isparavanjem. Sušenje mikrotalasno ili radio frekventno može se koristiti za ovu namenu.
Ona mogu biti primenjena sama ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih jedinjenja prema pronalasku ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova (ili kao bilo koja njihova kombinacija). Generalno, ona će se primenjivati kao formulacija zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih inertnih punilaca. Termin "inertni punilac" je ovde korišćen za opisivanje bilo kog sastojka osim jedinjenja prema pronalasku. Izbor inertnog punioca u velikom stepenu će zavisiti od faktora kao što su poseban način primene, efekat inertnog punioca na rastvorljivost i stabilnost, i priroda oblika doze.
Farmaceutske kompozicije pogođene za primenu jedinjenja predstavljenog pronalaska i postupci za njihovu pripremu biće jasni stručnjacima iz date oblasti. Takve kompozicije i postupci za njihovu pripremu mogu se naći, na primer, u 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Companv, 1995).
Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjna oralno. Oralna primena može da obuhvata gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt, ili se može koristiti bukalna ili sublingvalna primena pomoću koje jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.
Formulacije pogodne za oralnu primenu obuhvataju formulacije kao što su tablete, kapsule koje sadrže sitne delove, tečnosti ili praškove, lozenge (uključujući punjene tečnošću), preparati za žvakanje, multi- i nano-čestični preparati, gelovi, čvrsti rastvori, lipozomi, filmovi, ovule, sprejeve i tečne formulacije.
Tečne formulacije obuhvataju suspenzije, rastvore, sirupe i eliksire. Takve formulacije se mogu koristiti kao sredstva za punjenje u mekanim i tvrdim kapsulama i tipično sadrže nosač, na primer, voda, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metilceluloza, ili pogodno ulje, i jedno ili više emulgatora i/ili sredstava za suspendovanje. Tečne formulacije takođe mogu biti pripremljene rekonstitucijom čvrste supstance, na primer, iz kesice.
Jedinjenja prema pronalasku takođe se mogu koristiti u oblicima doze koji se brzo rastvaraju i brzo raspršuju kao što su oni opisani u Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981 -986, by Liang and Chen (2001).
Za oblike doze - tablete, u zavisnosti od doze, lek može činiti od 1 maseni % do 80 masenih % oblika doze, tipičnije od 5 masenih % do 60 masenih % oblika doze.
Pored leka, tablete generalno sadrže sredstvo za raspršivanje. Primeri sredstava za raspšivanje obuhvataju natrijum škrob glikolat, natrijum karboksimetil celuloza, kalcijum karboksimetil celuloza, kroskarmeloza natrijum, krospovidon, polivinilpirolidon, metil celuloza, mikrokristalna celuloza, niži alkil-supstituisana hidroksipropil celuloza, škrob, preželatinizirani škrob i natrijum alginat. Uopšteno, sredstvo za raspršivanje će sadržati od 1 masenog % do 25 masenih %, poželjno od 6 masenih % do 20 masenih % oblika doze.
Vezujuća sredstva se generalno koriste da bi se obezbedila kohezivna svojstva formulaciji tablete. Pogodna vezujuća sredstva obuhvataju mikrokristalnu celulozu, želatin, šećere, polietilen glikol, prirodne ili sintetičke gume, polivinilpirolidon, preželatinizirani škrob, hidroksipropil celulozu i hidroksipropil metilcelulozu. Tablete mogu takođe da sadrže razblaživače, kao što su laktoza (monohidrat, monohidrat osušen raspršivanjem, anhidrovan i slično), manitol, ksilitol, dekstroza, saharoza, sorbitol, mikrokristalna celuloza, škrob i dvobazni kalcijum fosfat dihidrat. Tablete mogu takođe izborno da sadrže površinski aktivna sredstva, kao što su natriujm lauril sulfat i polisorbat 80, i klizajuća sredstva kao što je silicijum dioksid i talk. Kada su prisutna, površinski aktivna sredstva mogu da sadrže od 0.2 masena % do 5 masenih % tablete, i klizajuća sredstva mogu da čine od 0.2 masena % do 1 maseni % tablete. Tablete takođe generalno sadrže lubrikante kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat i smeše magnezijum stearata sa natrijum lauril sulfatom. Lubrikatni generalno čine od 0.25 masena % do 10 masenih %, poželjno od 0.5 masenih % do 3 masena % tablete.
Drugi mogući sastojci obuhvataju anti-oksidante, sredstva za bojenje, aromatizujuća sredstva, konzervansi i sredstva za maskiranje ukusa.
Primerne tablete sadrže do oko 80% leka, od oko 10 masenih % do oko 90 masenih % vezujućeg sredstva, od oko 0 masena % do oko 85 masenih % razblaživača, od oko 2 masena % do oko 10 masenih % sredstva za raspršivanje i od oko 0.25 masenih % do oko 10 masenih % lubrikanta.
Smeše za tablete mogu biti presovane direktno ili pomoću valjka da bi se formirale
tablete. Smeše za tablete ili delovi smeša mogu alternativno da budu vlažno-, suvo-, ili granulisane topljenjem, smrznute topljenjem ili presovane pre tabletiranja. Krajnja formulacija može da sadrži jedan ili više slojeva i može biti obložena ili neobložena; čak može biti inkapsulirana.
Formulacija tableta je razmatrana u Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Konzumni oralni filmovi za ljudsku ili veterinarsku upotrebu su tipično dobro rastvorljivi u vodi ili koji bubre u vodi oblici doze tankog filma koji mogu brzo da se rastvaraju ili koji su mukoadhezivni i tipično sadrže jedinjenje formule (1), polimer koji formira film, vezujuće sredstvo, rastvarač, ovlaživač, plastifikator, stabilizator ili emulgator, sredstvo za modifikaciju viskoznosti i rastvarač. Neke komponente formulacije mogu da imaju više od jedne funkcije.
Jedinjenje formule (1) može biti rastvorljivo u vodi ili nerastvorljivo. Jedinjenje koje je rastvorljivo u vodi tipično sadrži od 1 masenog % do 80 masenih %, tipičnije od 20 masenih % do 50 masenih % rastvorljivih sredstava. Manje rastvorljiva jedinjenja mogu da sadrže veću proporciju kompozicije, tipično do 88 masenih % rastvorljivih sredstava. Alternativno, jedinjenje formule (1) može biti u obliku multičestičnih kuglica.
Polimer koji formira film može biti izabran od prirodnih polisaharida, proteina ili sintetičkih hidrokoloida i tipično je prisutan u opsegu od 0.01 do 99 masenih %, tipičnije u opsegu od 30 do 80 masenih %.
Drugi mogući sastojci obuhvataju anti-oksidante, sredstva za bojenje, aromatizujuća sredstva i pojačivače ukusa, konzervanse, sredstva za stimulaciju lučenja pljuvačke, sredstva za hlađenje, ko-rastvarače (uključujući ulja), omekšivače, punioce, sredstva protiv penušanja, površinski aktivna sredstva i sredstva za maskiranje ukusa.
Filmovi u skladu sa pronalaskom se tipično pripremaju sušenjem isparavanjem tankih vodenih filmova obloženih preko potporne podloge koja se može sušiti ili papira. Ovo se može izvesti u peći za sušenje ili tunelu, tipično kombinovanom sredstvom za oblaganje i sušenje, ili sušenjem zamrzavanjem ili vakumiranjem.
Čvrste formulacije za oralnu primenu mogu biti formulisane tako da budu za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo-, produženo-, pulsirajuće-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje.
Pogodne formulacije sa modifikovanim oslobađanjem za svrhu pronalaska su opisane u US Patentu br. 6,106,864. Detalji drugih pogodnih tehnologija oslobađanja kao što su visoko energetske disperzije i osmotske i obložene čestice mogu se naći u Pharmaceutical Technologv Online, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001). Primena žvakaće gume da bi se postiglo kontrolisano oslobađanje je opisana u WO 00/35298.
Jedinjenja prema pronalasku takođe se mogu primenjivati direktno u krvotok, u mišić, ili u unutrašnji organ. Pogodna sredstva za parenteralnu primenu obuhvataju intravenozna, intraarterijska, intraperitonealna, intratekalna, intraventrikularna, intrauretralna, intrasternalna, intrakranijalna, intramuskularna i subkutana. Pogodni uređaji za parenteralnu primenu obuhvataju injektore sa iglom (uklljučujući mikroiglu), injektore bez igle i infuzione tehnike.
Parenteralne formulacije su tipično vodeni rastvori koji mogu da sadrže inertne punioce kao što su soli, ugljeni hidrati i puferujuća sredstva (poželjno do pH vrednosti od 3 do 9), ali, za neke primene, one mogu biti pogodnije formulisane kao sterilan nevodeni rastvor ili kao suvi oblik koji će se koristiti zajedno sa pogodnim nosačem kao što je sterilna voda bez pirogena.
Priprema parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, lako se može postići primenom standardnih farmaceutskih tehnika koje su dobro poznate stručnjacima.
Rastvorlj ivost jedinjenja formule (1) koja se koriste u pripremi parenteralnih rastvora može se povećati primenom odgovarajućih formulacionih tehnika, kao što je ugrađivanje sredstava za povećanje rastvorlj ivosti.
Formulacije za parenteralnu primenu mogu biti formulisane tako da budu sa neposrednim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo-, produženo-, pulsirano-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje. Tako jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana kao čvrsta, polu-čvrsta, ili tiksotropna tečnost za formulaciju kao implantirani depo koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Primeri takvih formulacija obuhvataju stentove obložene lekom i mikrosferama poli(ć#-mlečna-koglikolna)kiseline (PGLA).
Jedinjenja prema pronalasku takođe se mogu primenjivati topikalno na kožu ili sluzokožu, to jest, dermalno ili transdermalno. Tipične formulacije za ovu svrhu obuhvataju gelove, hidrogelove, losione, rastvore, kreme, masti, praškove, zavoje, pene, filmove, kožne flastere, vafere, implante, sunđere, vlakna, zavoje i mikroemulzije. Lipozomi se takođe mogu koristiti. Tipični nosači obuhvataju alkohol, vodu, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, glicerin, polietilen glikol i propilen glikol. Sredstva za pojačavanje prodiranja mogu biti ugrađena - videti, na primer, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999).
Druga sredstva za topikalnu primenu obuhvataju primenu elektroporacijom, jontoforezu, fonoforezu, sonoforezu i injekciju mikroiglom ili be z igle (npr. Povvderject™, Bioject™, itd.).
Formulacije za topikalnu primenu mogu biti formulisane tako da budu za neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo-, produženo-, pulsirano-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje.
Jedinjenja prema pronalasku takođe se mogu primenjivati intranazalno ili inhalacijom, tipično u obliku suvog praška (bilo sama, kao smeša, na primer, u suvoj mešavini sa laktozom, ili kao čestice od pomešanih komponenti, na primer, pomešana sa fosfolipidima, kao što je fosfatidilholin) iz inhalatora sa suvim praškom ili kao aerosol sprej iz posude pod pritiskom, pumpe, spreja, atomizera (poželjno atomizera primenom elektrohidrodinamike da bi se proizvela fina magla), ili nebulizatora, sa ili bez primene pogodnog propelenta, kao što je 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Za intranazalnu primenu, praškovi mogu da sadrže bioadhezivno sredstvo, na primer, hitosan ili ciklodekstrin.
Posuda pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer ili nebulizator sadrži rastvor ili suspenziju jedinjenja (jednog ili više) prema pronalasku koje sadrži, na primer, etanol, vodeni etanol, ili pogodno alternativno sredstvo za raspršivanje, rastvaranje ili produženje oslobađanja aktivnog sredstva, propelent(i) kao rastvarač i izborno površinski aktivno sredstvo, kao što je sorbitan trioleat, oleinska kiselina ili oligomlečna kiselina.
Pre primene u formulaciji suvog praška ili suspenzije, lekoviti proizvod je mikronizovan do veličine koja je pogodna za primenu inhalacijom (tipično manje od 5 mikrona). Ovo se može postići pomoću bilo kog odgovarajućeg postupka za usitnjavanje, kao što je spiralno mlevenje pod mlazom, mlevenje u struji fluida pod mlazom, superkritična obrada fluida, da bi se formirale nanočestice, homogenizacija pod visokim pritiskom ili sušenje raspršivanjem.
Kapsule (napravljene, na primer, od želatina ili hidroksipropilmetilceluloze), blister pakovanja i kertridži za primenu u inhalatoru ili pumpici mogu biti formulisane tako da sadrže mešavinu praška jedinjenja prema pronalasku, pogodnu praškastu bazu kao što je laktoza ili škrob i modifikator učinka kao što je /-leucin, manitol ili magnezijum stearat. Laktoza može biti anhidrovana ili u obliku monohidrata, poželjno monohidrata. Drugi poželjni inertni punioci obuhvataju dekstran, glukozu, maltozu, sorbitol, ksilitol, fruktozu, saharozu i trehalozu.
Pogodne formulacije rastvora za primenu u atomizeru primenom elektrohidrodinamike da bi se proizvela fina magla mogu da sadrže od 1 ug do 20 mg jedinjenja prema pronalasku po dozi i zapremini doze može da varira od 1 ul do 100 ul. Tipična formulacija može da sadrži jedinjenje formule (1), propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum hlorid. Alternativni rastvarači koji se mogu koristiti umesto propilen glikola obuhvataju glicerol i polietilen glikol.
Pogodna aromatizujuća sredstva, kao što je mentol i levomentol, ili zaslađivači, kao što je saharin ili saharin natrijum, mogu se dodati ovim formulacijama prema pronalasku koje su namenjene za primenu inhaliranjem/intranazalnu primenu.
Formulacije za primenu inhaliranjem/intranazalnu primenu mogu biti formulisane tako da budu sa neposredinm i/ili modifikovanim oslobađanjem primenom, na primer, PGLA. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo-, produženo-, pulsirano-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje.
U slučaju inhalatora sa suvim praškom i aerosolima, jedinica doze je određena pomoću ventila koji doprema odmerenu količinu. Jedinice u skladu sa pronalaskom su tipično raspoređene da primenjuju odmerenu dozu ili "paf koji sadrži od 0.001 mg do 10 mg jedinjenja formule (1). Ukupna dnevna doza će tipiučno biti u opsegu od 0.001 mg do 40 mg koja se može primenjivati u jednoj dozi ili, češće, kao podeljene doze tokom dana.
Jedinjenja formule (1) su naročito pogodna za primenu inhalacijom.
Jedinjenja prema pronalasku mogu se primenjivati rektalno ili vaginalno, na primer, u obliku supozitorije, pesara ili klistira. Kakao puter je uobičajena osnova za supozitorije, ali kao odgovarajuće se mogu koristi različite alternative.
Formulacije za rektalnu/vaginalnu primenu mogu biti formulisane da budu sa neposrednim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo-, produženo-, pulsirano-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje.
Jedinjenja prema pronalasku takođe se mogu primenjivati direktno na oko ili uho, tipično u obliku kapi mikronizovane suspenzije ili rastvora u izotoničnom, pH-podešenom, sterilnom slanom rastvoru. Druge formulacije koje su pogodne za očnu i ušnu primenu obuhvataju masti, biorazgradljive (npr. gel sunđeri koji se mogu apsorbovati, kolagen) i ne-biorazgradljivi (npr. silikon) implanti, vaferi, sočiva i čestični ili mehurasti sistemi, kao što su niozomi ili lipozomi. Polimer kao što je unakrsno vezana poliakrilna kiselina, polivinilalkohol, hijaluronska kiselina, celulozni polimer, na primer, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza, ili metil celuloza, ili heteropolisahardni polimer, na primer, gelan guma, može biti ugrađen zajedno sa konzervansom, kao što je benzalkonijum hlorid. Takve formulacije mogu takođe biti dopremljene jontoforezom.
Formulacije za očnu/ušnu primenu mogu biti formulisane tako da budu sa neposrednim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo-, produženo-, pulsirano-, kontrolisano-, ciljano ili programirano oslobađanje.
Jedinjenja prema pronalasku mogu biti kombinovana sa rastvorlj ivim makromolekulskim jezgrima, kao što su ciklodekstrin i pogodni njegovi derivati ili polimeri koji sadrže polietilen glikol, u cilju poboljšanja njihove rastvorljivosti, stope rastvaranja, maskiranja ukusa, bioraspoloživosti i/ili stabilnosti za primenu u bilo kom od prethodno navedenih načina primene.
Za komplekse leka-ciklodekstrina, na primer, nađeno je da su generalno korisni za većinu oblika doze i načina primene. Mogu se koristiti i inkluzioni i ne-inkluzioni kompleksi. Kao alternativa direktnom formiranju kompleksa sa lekom, ciklodekstrin se može koristiti kao pomoćni aditiv, tj. kao nosač, razblaživač ili sredstvo za poboljšavanje rastvorlj ivosti. Najčešće korišćeni za ove svrhe su alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini, čiji se primeri mogu naći u međunarodnim prijavama patenata br. WO 91 /l 1172, WO 94/02518 i WO 98/55148.
Kako može biti poželjno primeniti kombinaciju aktivnih jedinjenja, na primer, u svrhu lečenja određene bolesti ili stanja, u okviru obima predstavljenog pronalaska je da se dve ili više farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje u skladu sa pronalaskom, mogu prigodno kombinovati u obliku kompleta koji je pogodan za istovremenu primenu kompozicija.
Tako komplet prema pronalasku sadrži dve iili više odvojenih farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje formule (1) u skladu sa pronalaskom, i sredstva za odvojeno čuvanje navedenih kompozicija, kao što je posuda, podeljena boca, ili podeljeni paket od staniola. Primer takvog paketa je blister pakovanje koje se koristi za pakovanje tableta, kapsula i slično.'
Komplet prema pronalasku je naročito pogodan za primenu različitih oblika doze, na primer parenteralne, za primenu odvojenih kompozicija u različitim intervalima doziranja, ili za međusobnu titraciju odvojenih kompozicija. Za lakšu upotrebu, komplet tipično sadrži uputstva za primenu i može biti obezbeđen sa takozvanom podsetnikom.
Za primenu na humane pacijente, ukupna dnevna doza jedinjenja prema pronalasku je tipično u opsegu 0.001 mg do 5000 mg u zavisnosti, naravno, od načina primene. Na primer, intravenozna dnevna doza može samo da bude od 0.001 mg do 40 mg. Ukupna dnevna doza može biti primenjena u jednoj ili podeljenim dozama i može, prema proceni lekara, da bude van tipičnog opsega koji je ovde dat.
Ove doze su zasnovane na prosečnom ljudskom subjektu koji ima telesnu težinu od oko 65 kg do 70 kg. Lekar će moći jednostavno da odredi doze za subjekte čija telesna težina pada van ovog opsega, kao što su deca i starije osobe.
Da bi se izbegla sumnja, pozivanje ovde na "lečenje" obuhvata pozivanje na lekovit, palijativni i profilaktički tretman.
Prema sledećoj varijanti predstavljenog pronalaska, jedinjenja formule (1), njihove ili farmaceustki prihvatljive soli, izvedeni oblici ili kompozicije, takođe se mogu koristiti kao kombinacija sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava da bi se istovremeno primenjivali na pacijenta da bi se dobio određeni naročito poželjan terapeutski krajnji rezultat kao što je tretman procesa patofiziološki-relevantne bolesti uključujući, ali bez ograničenja na (i) bronhokonstrikciju, (ii) inflamaciju, (iii) alergiju, (iv) uništavanje tkiva, (v) znake i simptome kao što su zadihanost, kašalj. Drugo i više dopunskih terapeutskih sredstava takođe mogu biti jedinjenje formule (1), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izvedeni oblici ili kompozicije, ili jedan ili više P2 agonista, muskarinskih antagonista ili jedinjenja koja su aktivna kao beta 2 agonisti i kao muskarinski antagonisti poznati u tehnici. Tipičnije, drugo i više terapeutskih sredstava biće izabrani iz različite klase terapeutskih sredstava.
Kao što su ovde korišćeni, termini "ko-primena (istovremena primena)", "ko-primenjen (istovremeno primenjen)" i "u kombinaciji sa", koji se odnose na jedinjenja formule (1) i jedno ili više drugih terapeutskih sredstava, namenjeni su da označavaju, i odnose se na i obuhvataju sledeće: • istovremenu primenu takve kombinacije jedinjenja (jednog ili više) formule (1) i terapeutskog sredstva (sredstava) na pacijenta kod koga postoji potreba za tretmanom, kada se takve komponente formulisane zajedno u jedan oblik doze koji oslobađa navedene komponente u bitno isto vreme na navedenog pacijenta, • bitno istovremenu primenu takve kombinacije jedinjenja (jednog ili više) formule (1) i terapeutskog sredstva (sredstava) na pacijenta kod koga postoji potreba za tretmanom, kada su takve komponente formulisane posebno jedna od druge u odvojene oblike doze koji se uzimaju u bitno isto vreme od strane navedenog pacijenta, usled čega navedene komponente se oslobađaju u bitno isto vreme na navedenog pacijenta, • uzastopnu primenu takvih kombinovanih jedinjenja formule (1) i terapeutskog sredstva (sredstava) na pacijenta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom, kada su takve komponente formulisane odvojeno jedna od druge u odvojene oblike doze koji se uzimaju u uzastopna vremena od strane navedenog pacijenta sa značajnim vremenskim intervalom između svake primene, usled čega navedene komponente se oslobađaju u bitno različita vremena na navedenog pacijenta; i
• uzastopna primena takve kombinacije jedinjenja (jednog ili više) formule (1) i terapeutskog sredstva (sredstava) na pacijenta kod koga postoji potreba za tretmanom, kada su takve komponente formulisane zajedno u jedan oblik doze koji oslobađa navedene komponente na kontrolisani način usled čega se one istovremeno, uzastopno, i/ili preklapajuće primenjuju istovremeno i/ili u različita vremena na navedenog pacijenta, gde svaki deo može biti primenjen istim ili različitim putem.
Pogodni primeri drugih terapeutskih sredstava koja se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem (jedinjenjima) formule (1), ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, izvedenim oblicima ili kompozicijama obuhvataju, ali ničim nisu ograničeni na: (a) inhibitore 5-lioksigenaze (5-LO) ili antagonisti proteina aktivacije 5-lipoksigenaze
(FLAP),
(b) antagonisti leukotriena (LTRAs) uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4i LTE4,
(c) antagonisti receptora za histamin uključujući antagoniste Hl i H3,
(d) agoniste ai- i012-adrenoceptora vazokontriktorna simpatomimetička sredstva za primenu protiv začepljenja,
(e) inhibitore PDE, npr. inhibitore PDE3, PDE4 i PDE5,
(f) teofilin,
(g) natrijum kromoglikat,
(h) inhibitore COX ne-selektivne i selektivne inhibitore COX-l ili COX-2 (NSAIDs), (i) antagoniste receptora za prostaglandin i inhibitore prostaglandin sintaze,
j) oralne i za inhalaciju glukokortikosteroide,
(k) disocirajuće agoniste kortiokidnog receptora (DAGR);
(1) monoklonalna antitela aktivna protiv endogenih inflamatornih entiteta,
(m) anti-faktor nekroze tumora (anti-TNF-a) agensi,
(n) inhibitori adhezionog molekula uključujući VLA-4 antagoniste,
(0) antagonisti kinin-Bj- i B2-receptora,
(p) imunosupresivna sredstva, uključujući inhibitore IgE puta prenosa signala i ciklosporina,
(q) inhibitori matriksnih metaloproteaza (MMPs),
(r) antagonisti tahikinin NK), NK2i NK3receptora,
(s) inhibitori proteaze kao što su inhibitori elastaze,
(t) agonisti adenozin A2a receptora i antagonisti A2b,
(u) inhibitori urokinaze,
(v) jedinjenja koja deluju na dopaminske receptore, kao što su agonisti D2,
(w) modulatori NFkPputa, kao što su inhibitori IKK,
(x) modulatori puteva prenosa signala citokina kao što su p38 MAP kinaza, PT3 kinaza, JAK kinaza, syk kinaza, EGFR ili MK-2,
(y) sredstva koja mogu biti kalsifikovana kao mukolitici ili sredstva protiv kašlja,
(z) sredstva, koja pojačavaju odgovore na inhalirane kortikosteroide.
(aa) antibiotici i antivirusna sredstva koji su efikasni protiv mikroorganizama koji mogu da kolonizuju respiratorni trakt,
(bb) inhibitori HDAC,
(cc) antagonisti CXCR2,
(dd) antagonisti integrina,
(ee) hemokini,
(ff) blokatori epitelijalnih natrijumovih kanala (ENaC) ili inhibitori epitelijalnih natrijumovih kanala (ENaC),
(gg) agonisti P2Y2 i drugi agonisti nukleotidnih receptora,
(hh) inhibirtori tromboksana,
(ii) niacin, i
(jj) adhezioni faktori uključujući VLAM, ICAM i ELAM.
Prema predstavljenom pronalasku, poželjna je kombinacija jedinjenja formule (1) sa:
- antagonistima H3,
- inhibitorima PDE4,
- oralnim i inhaliranim glukokortikoidima,
- disocirajućim agonistima kortikoidnog receptora (DAGR),
- agonistima receptora za adenozin A2a,
- modulatorima puteva prenosa signala citokina kao što su p38, MAP kinaza, PI3 kinaza, JAK kinaza, syk kinaza, EGFR ili MK-2, ili - antagonsitima leukotriena (LTRAs) uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4i LTE4.
Prema predstavljenom pronalasku, kombinacija jedinjenja formule (1) sa glukokortikosteroidima, uključujući prednizon, prednizolon, flunizolid, triamcinolon acetonid, beklometazon dipropionat, budezonid, flutikazon propionat, ciklezonid, mometazon furoat i mometazon furoat monohidrat i naročito inhalirani glukokortikosteroidi sa smanjenim sistemskim sporednim efektima, dodatno su poželjni.
Trebalo bi da bude jasno da sva pozivanja ovde na lečenje obuhvataju lekovit, palijativni i profilaktički tretman.
Jedinjenja formule (1) imaju sposobnost da interaguju sa (32 receptorima i holinergičkim muskarinskim receptorima, i na taj način imaju širok opseg terapeutskih primena, kao što je opisano u daljem tekstu, zbog esencijalne uloge koju P2 receptorima i muskarinski receptori imaju u fiziologiji svih životinja.
Prema tome, dodatni aspekt predstavljenog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (1), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izvedene oblike ili kompozicije, za primenu u lečenju bolesti, poremećaja i stanja u koje su uključeni P2 receptori i/ili muskarinski receptori. Specifičnije, predstavljeni pronalazak takođe se bavi jedinjenjima formule (1), ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, izvedenim oblicima ili kompozicijama, za primenu u lečenju bolesti, poremećaja i stanja izabranih iz grupe koju čine: • astma bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito astma koja je član izabran iz grupe koju čine atopijska astma, ne-atopijska astma, alergijska astma, atopijska bronhijalna IgE-posredovanaa strna, bronhijalna astma, esencijalna astma, prava astma, unutrašnja astma izazvana patofiziološkim poremećajima, spoljašnja astma izazvana sredinskim faktorima, esencijalna astma nepoznatog ili uzroka koji nije očigledan, ne-atopijska astma, bronhitična astma, enfizematozna astma, astma uzrokovana fizičkim vcžbama, astma uzrokovana alergenom, astma izazvana hladnim vazduhom, profesionalna astma, infektivna astma izazvana bakterijskom, gljivičnom infekcijom, infekcijom protozoama ili virusnom infekcijom, ne-alergijska astma, astma u začetku, šišteći sindrom kod dece i bronhiolitis, • hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hronični bronhitis, opstrukcija malih disajnih puteva, i emfizem, • opstruktivne ili inflamatorne bolesti disajnih puteva bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito opstruktivna ili inflamatorna bolest disajnih puteva koja izabrana iz grupe koju čine hronična eozinotllna pneumonija, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), COPD koja obuhvata hronični bronhitis, plućni emfizem ili dispneja povezana ili nepovezana sa COPD, COPD koju karakteriše nepovratna, progresivna opstrukcija disajnih puteva, adultni respiratorni distres sindrom (ARDS), pogoršanje hiper-reaktivnosti disajnih puteva kao posledica terapije drugim lekom i bolest disajnih puteva koja je povezana sa plućnom hipertenzijom, • bronhitis bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito bronhitis koji je član izabran iz grupe koju čine akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arahidni bronhitis, kataralni bronhitis, bronhitis sa gušoboljom, suvi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis,
• akutna povreda pluća,
• bronhiektazis bilo kog tipa, etiologije ilipatogeneze, naročito bronhiektazis koji je član izabran iz grupe koju čine cilindrični bronhiektazis, sakularni bronhiektazis, fuziformni bronhiektazis, kapilarni bronhiektazis, cistični bronhiektazis, suvi bronhiektazis i folikularni bronhiektazis.
Sledeći aspekt predstavljenog pronalaska takođe se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (1), ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, izvedenih oblika ili kompozicija, za proizvodnju leka koji ima aktivnost agonista P2 i aktivnost antagonista M3. Naročito, predstavljeni pronalazak se bavi primenom jedinjenja formule (1), ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, izvedenih oblika ili kompozicija za proizvodnju leka za lečenje bolesti i/ili stanja koji uključuju beta 2 i M3 receptore, naročito bolesti i/ili stanja navedenih u prethodnom tekstu.
Prema tome, predstavljeni pronalazak daje naročito zanimljiv postupak za lečenje sisara, uključujući čoveka, sa efikasnom količinom jedinjenja formule (1), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izvedenog oblika ili kompozicije. Tačnije, predstavljeni pronalazak daje naročito zanimljiv postupak za lečenje P2-posredovanih bolesti i/ili stanja koji uključuju beta 2 i M3 receptore, kod sisara, uključujući čoveka, naročito bolesti i/ili stanja navedenih u prethodnom tekstu, koji sadrži primenu na navedenog sisara efikasne količine jedinjenja formule (1), njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i/ili izvedenih oblika
Sledeći primeri ilustruju pripremu jedinjenja formule (1):
Priprema 1
Di- terc- butil ( 9- bromononiOimidokarbonat
Natrijum hidrid (1.31 g 60% diseprzija u ulju, 30.0 mmol) dodat je u jednom delu u mešani rastvor di-terc-butil iminodikarbamata (6.50 g, 30.0 mmol) u A^A^dimetilformamid (5 ml) na 0°C pod azotom. Reakcija jc mešana 5 minuta na 0°C i zatim mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakcija je hlađena do 0°C i ukapavanjem je dodavan 1,9-dibromononan (8.60 g, 30.0 mmol), reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana je 3 dana. Pažljivo su dodati dietil etar (50 ml) i voda (20 ml) i organske materije su odvojene, vodeni sloj je ispran sa dietil etrom (50 ml) i kombinovane organske materije su sušene (magnezijumsulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se proizvelo bistro ulje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dietil etrom:heksanom (10/90 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje, 5.80 g. *H NMR (400MHz, CD3OD): 8 = 1.30 (10H, m), 1.50 (20H, m), 1.83 (2H, m), 3.42 (2H, t), 3.58 (2H, t) ppm.
Priprema 2
Di- terc- butil [ 10-{ 4-( benziloksi)- 3- r(l R)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropil] fenil] dek- 9- en-1 - inimidodikarbonat
Di-terc-butil (9-bromononil)imidokarbonat (Priprema 1, 1.80 g, 4.26 mmol) i trifenilfosfm (2.00 g, 7.63 mmol) su rastvoreni u acetonitrilu (40 ml) i zagrevani pod refluksom 48 časova. Reakcija je hlađena do sobne temperature i rastvarač je redukovanin vacuodo 8 ml. Reakcija je zagrevana pod refluksom 12 časova i reakcija je hlađena do sobne temperature. Rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobila intermedijerna fosfonijum so kao guma. Guma (1.70 g, 2.48 mmol) je rastvorena u tetrahidrofuranu (15 ml) i hlađena do -78°C pod atmosferom azota. n-Butil litijum (0.90 ml 2.5 M rastvora u heksanima, 2.25 mmol) je dodavan ukapavanjem da bi se dobio narandžasti rastvor koji je zatim zagrevan do 0°C i mešan 45 minuta. Reakcija je hlađena do -78°C i ukapavanjem je dodavan rastvor 4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]benzaldehida (pripremljen prema WO 2005/012227, 320 mg, 0.75 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) dodavan je ukapavanjem i reakcija je mešana na -78C 10 minuta. Reakcija je zagrevana do sobne temperature i mešana 12 časova i zatim sipana na etil acetat (30 ml) i vodu (20 ml). Organske materije su odvojene, sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo,ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (90/10/1.0 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela guma, 140 mg. LRMS: m/z 755.7 [M+H]<+>.
Priprema 3
10-{ 4-( Benziloksi)- 3-[( 1 R)- 3-( diizopropilamino)- 1 - fenilpropil] fenil} dek- 9- en- 1- amin
Hlorovodonična kiselina (10.0 ml 2M rastvora u dietil etru) dodata je u jednom delu u mešani rastvor di-terc-butil [10-{4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenil}dek-9-en-l-il]imidodikarbonata (Priprema 2, 450 mg, 0.59 mmol) na sobnoj temperaturi u dihlorometanu (5 ml) pod atmosferom azota. Reakcija je mešana 2 časa i rastvarač je uklonjenin vacuo,ostatak je rastvoren u etil acetatu (30 ml) i zasićenom vodenom rastvoru natrijum bikarbonata (20 ml). Organske materije su odvojene, isprane vodom (10 ml), sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (90/10/1.0 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao staklo, 180 mg. LRMS: m/z 556 [M+H]<+>.
Priprema 4
N-( 2-( benziloksi)- 5- rriR)- 2- iri0-( 4-( benziloksi)- 3- r( lR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropil1
fenilldek- 9- en- l- illaminol- l-| Jterc- butil( dimetil) silil1oksiletillfenil} metansulfonamid
10-{4-(Benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenil}dek-9-en-l-amin (Priprema 3, 170 mg, 0.33 mmol) i N-{2-(benziloksi)-5-[(lR)-2-bromo-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil]fenil}metansulfonamid (pripremljen prema WO2005/080324, 180 mg, 0.33 mmol) su zagrevani na 90°C u dimetilsulfoksidu (0.5 ml) 12 časova. Etil acetat (20 ml) i voda (10 ml) su dodavani i organske materije su odvojene, isprane vodom (10 ml), sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (80/20/2.0 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao staklo, 90 mg. LRMS: m/z 989 [M+H]<+.>
Priprema 5
terc- Butil { 2-[ 4-( aliloksi) fenil] etil} karbamat
Alil bromid (2.10 ml, 24.8 mmol) je dodat u jednom delu u suspenziju kalijum karbonata (4.40 g, 31.8 mmol) i terc-butil [2-(4-hidroksifenil)etil]karbamata (pripremljen prema Journal of Organic Chemistrv 1999, 64, 1074, 5.00 g, 21.1 mmol) u acetonitrilu (50 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana 12 časova i rastvarač je uklonjenin vacuo.Dietil etar (50 ml) i voda (20 ml) su dodati i organske materije su odvojene, isprane vodom (20 ml), sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo bistro ulje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa etil acetatormpentanom (25/75 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca, 3.80 g.
'H NMR (400MHz, CDC13): 8 = 1.42 (9H, s), 2.78 (2H, m), 3.37 (2H, m), 4.58 (3H, m), 5.28 (IH, dd), 5.40 (IH, dd), 6.10 (IH, m), 6.84 (2H, d), 7.10 (2H, d) ppm.
Priprema 6
terc- Butil [ 2-( 4-{[f2EV3-j4-(benziloksi)- 3- r( lR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropillfenil|
prop- 2- en- l- illoksi} fenil) etil] karbamat
(3R)-3-[2-(benziloksi)-5-bromofenil]-N,N-diizopropi]-3-fenilpropan-l-amin (Pripremljen prema W01994/11337, 800 mg, 1.66 mmol), terc-butil {2-[4-(aliloksi)fenil]etil}karbamat (Priprema 5, 924 mg, 3.33 mmol), paladijum acetat (37 mg, 0.16 mmol), tri(o-tolil)fosfin (101 mg, 0.33 mmol) i diizopropiletilamin (435 ul, 2.50 mmol) su zagrevani na 90°C u acetonitrilu (10 ml) pod atmosferom azota 12 časova. Reakcija je hlađena do sobne temperature i sipana na etil acetat (30 ml) i vodu (20 ml). Organske materije su odvojene, isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml), vodom (20 ml), slanim rastvorom (20 ml), sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo,ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (90/10/1.0 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao staklo, 475 mg. LRMS: m/z 677 [M+H]<+>.
Priprema 7
terc- Butil { 2-[ 4-( 3-{ 3- r( lR)- 3-( diizopropilamino)- l - fenilpropill- 4- hidroksifenil)<p>ro<p>oksi)
fenill etiU karbamat
terc-Butil [2-(4- {[(2E)-3 - {4-(benziloksi)-3-[( 1 R)-3-(diizopropilamino)-1 - fenilpropil]fenil}prop-2-en-l-il]oksi}fenil)etil]karbamat (Priprema 6, 475 mg, 0.70 mmol) je rastvoren u etanolu (20 ml) i dodat je 10% paladijum na uglju (50 mg). Reakcija je zagrevana
do 40°C pod 50 psi vodonika 4 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature i filtrirana kroz Arbocel™, filtrat je sakupljen i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao staklo, 400 mg. LRMS: m/z 589 [M+H]<+>.
Priprema 8
4- { 3- f 4-( 2- aminoetiDfenoksi1propil} - 2-[( 1 R)- 3-( diizopropilamino)- 1 - fenilpropiljfenol
terc-Butil {2-[4-(3-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil} propoksi)fenil]etil}karbamat (Priprema 7, 400 mg, 0.68 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (15 ml) i hlorovodonična kiselina (10 ml 2M rastvora u dietil etru) je dodata u mešani rastvor na 0°C. Posle 3 časa rastvarač je uklonjenin vacuo,i etil acetat (20 ml) i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (10 ml) su dodati i organske materije su odvojene. Vodeni sloj je ispran sa dihlorometanom:metanom (90:10, po zapremini, 2x20ml) i organske materije su spojene, sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (80/20/2.0 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao staklo, 135 mg. LRMS: m/z 489 [M+H]<+>. Priprema 9 N-( 2-( benziloksi)- 5- r( lR)- l-{ rterc- butil( dimetil) sililloksil- 2-({ 2- r4-( 3-{ 3- r( lR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropil]- 4- hidroksifenil) propoksi) fenilletil| amino) etil] fenil} metansulfonamid 4-{344-(2-aminoetil)fenoksi]propil}-24(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenol (Priprema 8, 134 mg, 0.27 mmol) i N-{2-(benziloksi)-5-[(lR)-2-bromo-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil]fenil}metansulfonamid (pripremljen prema WO2005/080324, 145 mg, 0.28 mmol) su zagrevani na 90°C u dimetilsulfoksidu (0.5 ml) 24 časa. Etil acetat (20 ml) i voda (10 ml) su dodati i organske materije su odvojene. Vodeni sloj je ispran etil acetatom (20 ml) i spojene organske materije su isprane sa slanim rastvorom (10 ml), sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (80/20/2.0 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao staklo, 101 mg. LRMS: m/z 923 [M+H]<+.>Priprema 10 N-| 5- r( lR)- l-{[ terc- butil( dimetil) silil1oksi|- 2-({ 2-[ 4-( 3-{ 3- r( lR)- 3-( diizopropilamino)- l-fenilpropill- 4- hidroksifenil} propoksi) fenil1etil} amino) etil1- 2- hidroksifeniUmetansulfonamid N-{2-(benziloksi)-5-[(lR)-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-({2-[4-(3-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}propoksi)fenil]etil}amino)etil]fenil} metansulfonamid (Priprema 9, 100 mg, 0.11 mmol) je rastvoren u etanolu (10 ml) i amonijum formijat (68 mg, 1.07 mmol) i dodat je 10% paladijum hidroksid na uglju (20 mg). Mešana reakcija je zagrevana na 90°C 2 časa, hlađena do sobne temperature i filtrirana kroz Arbocel™, filtrat je sakupljen i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto staklo, 98 mg. LRMS: m/z 833 [M+H]<+.>Priprema 11 terc- butil r2- t4- irr3EV4- i4-( benziloksi)- 3- raRV3-( diizopropilamino)- l- fenilpropillfenil) but-3- en- l- il1oksi| fenil)etil]karj?arnat
terc-butil [2-(4-hidroksifenil)etil]karbamat (pripremljen prema Journal of Organic Chemistrv 1999, 64, 1074, 1 g, 4.2 mmol) je rastvoren u dimetilformamidu (8 ml) i dodat je kalijum karbonat (698 mg, 5.1 mmol), a zatim i 4-bromobut-l-en (0.51 ml, 5.1 mmol) i smeša je zagrevana do 60°C. Posle 5 časova ohlađena do sobne temperature, zatim je dodat novi deo kalijum karbonata (698 mg, 5.1 mmol) i 4-bromobut-l-ena (0.51 ml, 5.1 mmol) i smeša je ponovo zagrevana do 60°C. Posle 18 časova je hlađena do sobne temperature, zatim je dodat novi deo kalijum karbonata (698 mg, 5.1 mmol) i 4-bromobut-l-ena (0.51 ml, 5.1 mmol) i smeša je ponovo zagrevana do 60°C. Posle dodatnih 5 časova hlađena do sobne temperature, zatim su dodati novi delovi kalijum karbonata (350 mg, 2.5 mmol) i 4-bromobut-l-ena (0.25 ml, 2.5 mmol) i smeša je ponovo zagrevana do 60°C. Ostavljena je da se mesa preko noći i zatim hlađena do sobne temperature, dodata je voda i ekstrahovana je sa etil acetatom, sušena (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa pentanom/etil acetatom (80/20 po zapremini). Prethodno navedena reakcija je ponavljana da bi se proizvelo 1.1 g intermedijera, koji je rastvoren u acetonitrilu (10 ml), dodati su (3R)-3-[2-(benziloksi)-5-bromofenil]-N,N-diizopropil-3-fenilpropan-l-amin (pripremljen prema W09411337, 1.2 g, 2.5 mmol), tris(2-metilfenil)fosfin (760 mg, 2.5 mmol) i diizopropil etilamin (0.87 ml, 4.99 mmol) i smeša je degazirana sa strujom gasa argona. Dodat je paladijum diacetat (280 mg, 1.25 mmol) i smeša je zagrevana do 90°C. Posle 5 časova, hlađena do sobne temperature i ostavljena da se meša preko noći. Smeša je filtrirana kroz Arbocel™ i rastvarač je uklonjenin vacuo.Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, organski sloj je odvojen i sušen (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (98/2/0.2 do 96/4/0.4 po zapremini) da bi se proizvelo jedinjenje kao bezbojna guma, 1.45 g. LRMS: m/z 691 [M+H]<+.>
Priprema 12
terc- Butil { 2-[ 4-( 4-{ 3-[ nR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropil1- 4- hidroksifenil} butoksi)
fenil] etil}) karbamat
terc-butil [2-(4-{[(3E)-4-{4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil] fenil}but-3-en-l-il]oksi}fenil)etil]karbamat (Priprema 11, 725 mg, 1.05 mmol) je rastvoren u etanolu (10 ml), dodat je paladijum hidroksid (20 masenih % na uglju, 181 mg, 0.25 mmol) zatim je dodat amonijum formijat (529 mg, 8.39 mmol) i smeša je zagrevana do 80°C 5 minuta i zatim mešana na 75°C 1 čas. Reakcija je hlađena do sobne temperature i smeša je filtrirana kroz Arbocel™ i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (97/3/0.3 do 94/6/0.6 po zapremini) da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao bela pena, 460 mg. LRMS: m/z 603 [M+H]<+>. Priprema 13 4-{ 4-[ 4-( 2- Aminoetil) fenoksi1butil}- 2-[( lR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropil1fenol bis hidrohloridna so
terc-butil {2-[4-(4- { 3 -[(1 R)-3 -(diizopropilamino)-1 -fenilpropil] -4-hidroksifenil} butoksi) fenil]etil]karbamat (Priprema 12, 450 mg, 0.75 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (10 ml), hlorovodonik (2M u dietil etru, 6 ml, 12 mmol) je dodat i zatim i etanol (1 ml). Posle 3 dana, rastvarači su uklonjeniin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena, 420 mg. LRMS: m/z 503 [M(slobodna baza)+H]<+>.
Priprema 14
N-( 2- fBenziloksiV5- rflRVl- irteor- butil( dimetinsililloksi>- 2- f( 2- r4-( 4-( 3- f( lRV3-( diizopropilamino)- l- fenilpropill- 4- hidroksifenil| butoksi) fenil1etiI| amino) etil] fenil}
metansulfonamid
4-{4-[4-(2-aminoetil)fenoksi]butil}-2-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenol bis hidrohloridna so (Priprema 13, 420 mg, 0.73 mmol), N-{2-(benziloksi)-5-[(lR)-2-bromo-1 -{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil]fenil}metansulfonamid (pripremljen prema WO2005/080324, 375 mg, 0.73 mmol), natrijum bikarbonat (245 mg, 2.92 mmol) i kalijum jodid (121 mg, 0.73 mmol) su dodati u acetonitril (15 mi) i zagrevani do 90°C 30 minuta i ostavljeni na sobnoj temperaturi 48 časova, dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, sušena (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (97/3/0.3 do 92/8/0.8 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela pena, 207 mg. LRMS: m/z 937 [M+H]<+>.
Priprema 15
N-( 5- r( lR)- l-{ rterc- butil( dimetil) silil1oksi>- 2-( i2- r4-( 4- i3- r( lR)- 3-( diizopropilamino)- l-fenilpropill- 4- hidroksifeniUbutoksi) fenil"| etillamino) etill- 2- hidroksifenil) metansulfonamid
N- { 2-(benziloksi)-5-[( 1 R)-l - {[terc-butil(dimetil)terc-silil]oksi} -2-( {2-[4-(4- {3 -[(1R)-3- (diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}butoksi)fenil]etil}amino)etil]fenil}
metansulfonamid (Priprema 14, 200 mg, 0.2 mmol) i paladijum hidroksid (20 masenih % na uglju, 50 mg, 0.07 mmol) su rastvoreni u etanolu (5 ml), zatim je dodat amonijum formijat (74 mg, 1.2 mmol) i smeša je zagrevana na 80°C 5 minuta i zatim mešana na 75°C 1 čas. Reakcija je hlađena do sobne temperature i smeša je filtrima kroz Arbocel i rastvarač je uklonjenin vacuo,da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao bela pena, 190 mg. LRMS: m/z 847 [M+H]<+.>
Priprema 16
4- ( Benziloksi)- 3-[( lR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropil1fenol
4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]benzaldehid (pripremljen prema WO2005012227, 1 g, 2.32 mmol) je rastvoren u metanolu (40 ml), dodata je sumporna kiselina (2M, 6 ml) i zatim vodonik peroksid (30 masenih % u vodi, 2 ml), i reakciona smeša je ostavljena da se meša preko noći. Smeša je podeljena između vode i dietil etra, organski sloj je odvojen, ispran sa zasićenim rastvorom natrijum sulfita, sušen (magnezijum sulfat), filtriran i rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (24/1/0.1 do 23/2/0.2 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavožuta pena, 560 mg. LRMS: m/z 418 [M+H]<+.>
Priprema 17
Di- terc- butil ( 7-( 4-( benziloksi)- 3- fnRV3-( diizopropilamino)- l- fenilpropil1fenoksi>heptil)
imidodikarbonat
4-(Benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenol (Priprema 16, 150 mg, 0.36 mmol) je rastvoren u dimetilformamidu (2 ml), dodat je cezijum karbonat (140 mg, 0.43 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Dodat je terc-butil (7-bromoheptil)karbamat (pipremljen prema J. Med. Chem., 1994, 137, p2537-2551; 170 mg, 0.43 mmol), rastvoren u dimetilformamidu (1 ml), i zagrevan do 70°C. Posle 2.5 časa dodat je cezijum karbonat (70 mg, 0.22 mmol) i posle dodatnih 10 minuta dodat je terc-butil (7-bromoheptil)karbamat (70 mg, 0.18 mmol). Posle 1 časa, dodati su cezijum karbonat (20 mg, 0.06 mmol) i terc-butil (7-bromoheptil)karbamat (35 mg, 0.09 mmol) i posle 1 časa na 70°C smeša je hlađena do sobne temperature i mešana 3 dana pre dodavanja vode i dodat je slani rastvor, smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, sušena (magnezijum sulfat), filtrirana i rastvarači su uklonjeniin vacuoi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (98/2/0.2 do 95/5/0.5 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna guma, 220 mg. LRMS: m/z 731
[M+H]<+>.
Priprema 18
7- { 4-( benziloksi)- 3-\( 1 R)- 3-( diizopropilamino)- 1 - fenilpropillfenoksi} heptan- 1 - am in bis
hidrohloridna so
Di-terc-butil (7-{4-(ben7Jlok:si)-3-[(lR)-3-(diizo<p>ro<p>ilamino)-l-fenilpropil]fenoksi} heptil)imidodikarbonat (Priprema 17, 220 mg, 0.30 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (6 ml) zatim je dodat hlorovodonik (2M rastvor u dietil etru, 6 ml, 12 mmol) i posle 30 minuta, dodat je etanol (1 ml) i smeša je ostavljena preko noći. Rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo braon pena, 190 mg. LRMS: m/z 531 [M(slobodna baza)+H]<+.>
Priprema 19
N-{ 2-( Benziloksi)- 5- r( lR)- 2-[( 7-{ 4-( benziloksi)- 3- f( lR)- 3-( diizopropilamino)- l-fenilpropil] fenoksilheptil) aminoj- l-{[ terc- butil( dimetil) silil] oksi| etil1fenil| metansulfonamid
7-{4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenoksi}heptan-l-amin bis hlorovodonična so (Priprema 18, 190 mg, 0.31 mmol), N-{2-(benziloksi)-5-[(lR)-2-bromo-l-{[terc-butil(dimetil)terc-silil]oksi}etil]fenil}metansulfonamid (pripremljen prema WO2005/080324, 161 mg, 0.32 mmol), natrijum bikarbonat (106 mg, 1.26 mmol) i kalijum jodid (52 mg, 0.32 mmol) su dodati u acetonitril (5 ml) i smeša je zagrevana do 90°C 24 časa, zatim ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći, dodati su voda i slani rastvor i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, sušena (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (98/2/0.2 do 92/8/0.8 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna guma, 100 mg. LRMS: m/z 965 [M+H]<+>. Priprema 20N-( 5-{ ( 1R)- 1 - i rterc- butilf dimetiflsililloksi) - 2 - i ( 7- 1 3 -\( 1 R)- 3-( diizopropilamino)- 1 -fenilpropill- 4- hidroksifenoksi} heptil) aminoletil}- 2- hidroksifeniUmetansulfonamid
N-{2-(Benziloksi)-5-[(lR)-2-[(7-{4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenoksi}heptil)arnino]-l-{[terc-butil(dimetil)terc-silil]oksi}etil]fenil}
metansulfonamid (Priprema 19, 96 mg, 0.10 mmol) i paladijum hidroksid (20 masenih % na uglju, 25 mg, 0.04 mmol) su rastvoreni u etanolu (3 ml), zatim je dodat amonijum formijat (69 mg, 1.1 mmol) i smeša je zagrevana do 80°C 1 čas. Reakcija je hlađena do sobne temperature i smeša je filtrirana kroz Arbocel™ i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (koji sadrži tragove metanola) i ispran vodom (slani rastvor je dodat da bi se potpomoglo odvajanje), organski sloj je sušen (magnezijum sulfat), filtriran i rastvarači su uklonjeniin vacuoda bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao bela pena, 68 mg. LRMS: m/z 785 [M+H]<+>.
Priprema 21
( 3R)- 3-[ 5-{ 2-[ 4-( 2- aminoetil) fenoksiletil]- 2-( benziloksi) fenill- N, N- diisopropil- 3-
fenilpropan- 1 - amin
2-{4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenil}etanol (pripremljen prema W09843942, 390 mg, 0.88 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (6 ml), dodat je trifenilfosfm (344 mg, 1.31 mmol) i zatim di-terc-butil (E)-diazen-l,2-dikarboksilat (265 mg, 1.31 mmol) i smeša je mešana 20 minuta, zatim je dodat terc-butil [2-(4-hidroksifenil)etil]karbamat (pripremljen prema WO2004/020415, 311 mg, 1.31 mmol) i
reakcija je mešana preko noći. Dodat je hlorovodonik (4M u dietil etru, 5 ml) i smeša je ostavljena da se meša 3 dana, zatim je dodata hlorovodonična kiselina (2M, 5 ml) i posle 1 časa smeša je isprana sa dietil etrom, bazifikovana sa 2N natrijum hidroksidom, ekstrahovana sa dietil etrom, sušena (magnezijum sulfat), filtrirana i rastvarači su uklonjeniin vacuoi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (242/8/0.8 do 95/5/0.5 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje, 100 mg.
LRMS: m/z 566 [M+H]<+>.
Priprema 22
N-{ 2-( benziloksi)- 5- r( 1 R)- 2-(( 2- r4-( 2- ( 4-( benziloksi)- 3- f ( 1 R)- 3-( diizopropilamino)- 1 -
fenilpropil] fenil} etoksi) fenil] etil} amino)- l-| fterc- butil( dimetil) silil1oksi| etil] fenil}
metansulfonamid
(3R)-3-[5-{2-[4-(2-aminoetil)fenoksi]etil}-2-(benziloksi)fenil]-N,N-diizopropil-3-fenilpropan-l-amin (Priprema 21, 95 mg, 0.17 mmol), N-{2-(benziloksi)-5-[(lR)-2-bromo-l-{[terc-butil(dimetil)terc-silil]oksi}etillfenil}metansulfonamid (WO2005/080324, 86 mg, 0.17 mmol), natrijum bikarbonat (42 mg, 0.51 mmol) i kalijum jodid (28 mg, 0.17 mmol) su dodati u acetonitril (2.5 ml) i zagrevani do refluksa 24 časa, smeša je zatim hlađena do sobne temperature i rastvarači su uklonjeniin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (242/8/0.8 do 95/5/0.5 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela pena, 78 mg. LRMS: m/z 999 [M+H]<+>.
Priprema 23
6-( B ut- 3 - en- 1 - iloskOheksannitril
6-Bromokapronitril (1.19 ml, 9.00 mmol) i 3-buten-l-ol (946 ul, 11.0 mmol) su dodati u mešani rastvor kalijum hidroksida (6.16 g, 110 mmol) i tetra-butilamonijum bromid (434 mg, 1.35 mmol) u vodi (6 ml) i dihlorometan (2 ml). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4 dana i zatim isprana sa dietil etrom (2x50 ml). Spojene organske materije su isprane sa vodom (3x30 ml), sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje, 1.48 g. LRMS: m/z 168 [M+H]<+.>Priprema 24 6-{ f( 3E)- 4-{ 4-( Benziloksi)- 3-[( lR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropil1fenil} but- 3- en- l-il] oksi} heksannitril (3R)-3-[2-(Benziloksi)-5-bromofenil]-N,N-diizopropil-3-fenilpropan-l-amin (W09411337, 1.21 g, 2.50 mmol) je rastvoren u acetonitrilu (8 ml) i dodati su 6-(but-3-en-l-iloksi)heksannitriI (Priprema 23, 708 mg, 4.20 mmol), diizopropiletilamin (0.64 ml, 3.75 mmol), paladijum acetat (54 mg, 0.25 mmol) i tri(o-tolil)fosfin (145 mg, 0.25 mmol). Mešana reakcija je zagrevana na 90°C, pod atmosferom azota, 12 časova, smeša je hlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50 ml) i ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 ml), slanim rastvorom (50 ml), sušen (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (95/5/0.5 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje, 960 mg. LRMS: m/z 567 [M+H]<+.>Priprema 25 6-( 4-{ 3-[( lR)- 3-( Diizopropilamino)- l- fenilpropil1- 4- hidroksifenil1butoksi) heksannitril 6-{[(3E)-4-{4-(Benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenil}but-3-en-l-il]oksi}heksannitril (Priprema 24, 935 mg, 1.65 mmol) je rastvoren u etanolu (20 ml) i dodat je amonijum formijat (1.90 g, 30.0 mmol) i 10% paladijum hidroksid na uglju (190 mg). Reakcija je zagrevana pod refluksom 1 čas, hlađena do sobne temperature i reakcija je filtrirana kroz Arbocel™, rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje, 783 mg. LRMS: m/z 479 [M+H]<+>. Priprema 26 4-{ 4-[( 6- Aminoheksil) oksi] butiU - 2-[( 1 R)- 3-( diizopropilamino)- 1 - fenilpropillfenol
6-(4-{3-[(lR)-3-(Diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}butoksi) heksannitrile (Priprema 25, 783 mg, 1.64 mmol) je rastvoren u etanolu (20 ml) i dodat je Raney nikl (100 mg). Reakcija je hidrogenisana pod 60 psi na 40°C 18 časova, hlađena do sobne temperature i reakcija je filtrirana kroz Arbocel™ i filtratni rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (90/10/1.0 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 506 mg.
LRMS: m/z 481 [M+H]<+>.
Priprema 27
N-{ 2-( benziloksi)- 5- rriR)- l-{| terc- butil( dimetil) silil 1oksil- 2-{[ 6-( 4- i3-[( lR)- 3-( diizoporpilamino) l- fenilpropill- 4- hidroksifenil} butoksi) heksil] amino| etil] fenill
metansulfonamid
4-{4-[(6-Aminoheksil)oksi]butil}-2-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenol (Priprema 26, 153 mg, 0.32 mmol) i N-{2-(benziloksi)-5-[(lR)-2-bromo-l-{[terc-butil(dimetil)terc-silil]oksi}etil]fenil}metansulfonamid (pripremljen prema WO2005/080324, 155 mg, 0.32 mmol), kalijum jodid (10 mg) i natrijum bikarbonat (104 mg, 1.23 mmol) su zagrevani u propionitrilu (3 ml) na 90°C 24 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u etil acetatu (30 ml), ispran vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (30 ml), vodom (30 ml), slanim rastvorom (30 ml) i sušen (magnezijum sulfat). Rastvarač je uklonjenin vacuoi ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (85/15/1.5 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje, 130 mg. LRMS (ES) : m/z 917 [M+H]<+>. Priprema 28 N- l 5- rn Rl- 1 -( fterc- ButilfdimetiDsilinoksH - 2- 1 [ 6-( 4- ( 3- f ( 1 R)- 3-( diizopropilamino)- 1 - fenilpropil]- 4- hidroksifeniUbutoksi) heksinamino} etil1- 2- hidroksifenil| metansulfonamid
N-{2-(Benziloksi)-5-[(lR)-l-{[terc-butil(dimetil)terc-silil]oksi}-2-{[6-(4-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}butoksi)heksil]amino}etil]fenil}
metansulfonamid (Priprema 27, 530 mg, 0.55 mmol) je rastvoren u etanolu i dodati su amonijum formijat (700 mg, 10.9 mmol) i 10% paladijum hidroksid na uglju (100 mg). Reakcija je zagrevana pod refluksom 12 časova, hlađena do sobne temperature i dodata je
nova količina amijum formijata (600 mg, 9.37 mmol) i 10% paladijum hidroksid (60 mg). Reakcija je zagrevana pod refluksom 3 časa, hlađena do sobne temperature i dodato je još 10%> paladijum hidroksida na uglju (60 mg). Reakcija je zagrevana pod refluksom 3 časa, hlađena do sobne temperature i fdtrirana kroz Arbocel™. Rastvarač je uklonjen iz filtratain vacuoi ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (80/20/2.0 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje, 420 mg. LRMS (ES): m/z 827 [M+H]<+>.
Priprema 29
N-{ 2-( benziloksi)- 5- r( lR)- l-{ rterc- butil( dimetil) sililloksil- 2- f{ 2-[ 4-( 4-{ 3-[( lR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropil]- 4- hidroksifenil} butoksi) fenil] etil} amino) etil1fenil}
formamid
N-{2-(benziloksi)-5-[(lR)-2-bromo-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil]fenil} formamid (pripremljen prema US2005/215590, 500 mg, 1.1 mmol), 4-{4-[4-(2-aminoetil)fenoksi]butil}-2-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenol bis hidrohloridna so (Priprema 13, 745 mg, 1.3 mmol), natrijum bikarbonat (550 mg, 6.5 mmol) i kalijum jodid (50 mg, 0.30 mmol) su dodati u propionitril (8 ml) i zagrevani do 90°C i smeša je ostavljena da se meša preko noći. Zatim je dodata nova količina 4-{4-[4-(2-aminoetil)fenoksi]butil}-2-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenola (Priprema 13, 50 mg, 0.087 mmol) i smeša je mešana na 90°C dodatnih 24 časa. Posle hlađenja, dodati su etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, organske materije su odvojene i isprane sa zasićenijim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zatim slanim rastvorom i zatim sušena (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (96:4:0.4 doo 92:8:0.8 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje, 400 mg. LRMS: m/z 887 [M+H]<+.>Priprema 30 N45- rqRVHrterc- butil( dime^ fenilpropil1- 4- hidroksifenil} butoksi) fenilletil} amino) etil]- 2- hidroksifenil| form
N-{2-(benziloksi)-5-[(lR)-l-{[terc-butil(dimetil)siIil]oksi}-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}butoksi)fenil]etil}amino)etil]fenil}
formamid (Priprema 29, 400 mg, 0.45 mmol), amonijum formijat (570 mg, 9.0 mmol) i 20% paladijum hidroksid na uglju (60 mg) su pomešani u metanolu (8 ml) i mešani na 70°C 1 čas pod azotom. Zatim je dodata nova količina amonijum formijata (500 mg, 7.9 mmol) i 20% paladijum hidroksida na uglju (50 mg) i zagrevanje je nastavljeno na 70°C dodatnih 1 čas. Reakciona smeša je zatim hlađena i filtrirana, filtrat je sakupljen i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u metanolu (8 ml) i dodati su amonijum formijat (500 mg, 7.9 mmol) i 20%o paladijum hidroksid na uglju (50 mg) i smeša je mešana na 70°C 1 čas pod azotom. Reakciona smeša je zatim hlađena i filtrirana, filtrat je sakupljen i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u etil acetatu (25 ml) i zasićenom vodenom rastvoru natrijum bikarbonata (25 ml). Organske materije su odvojene i isprane sa slanim rastvorom (15 ml), sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca, 280 mg. LRMS: m/z 797 [M+H]<+>.
Priprema 31
8-( benziloksi)- 5- raRVl- irterc- butil( dimetinsililloksi}- 2- ri2- r4-( 4- i3- f( lR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropil]- 4- hidroksifenil} butoksi) fenil1etiUamino) etil1hinolin- 2( lH)-on
8-(benziloksi)-5-[( 1 R)-2-bromo-1 - {[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil]hinolin-2( 1 H)-on (pripremljen prema WO2005/092861, 530 mg, 1.1 mmol), 4-{4-[4-(2-aminoetil)fenoksi] butil}-2-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenol bis hidrohloridna so (Priprema 13, 650 mg, 1.3 mmol), natrijum bikarbonat (550 mg, 6.5 mmol) i kalijum jodid (50 mg, 0.30 mmol) su dodati u propionitril (8 ml) i smeša je zagrevana do 90°C i ostavljena da se meša preko noći. Posle hlađenja, dodati su etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, organske materije su odvojene i isprane sa zasićenijim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zatim slanim rastvorom i nakon toga sušena (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (100/0/0 do 94/6/0.6 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje, 406 mg. LRMS: m/z 911 [M+H]<+>. Priprema 32 5- r( lR)- l-( rterc- butil( dimetil) silil1oksi)- 2-( l2- r4-( 4-{ 34( lR)- 3-( diizopropilamino)- l-fenilpropin- 4- hidroksifenil} butoksi) fenil] etil| amino) etill- 8- hidroksihinolin- 2( lH)- on
8-(benziloksi)-5-[(IR)-l-{[tecr-butil(dimetil)silil]oksi}-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-feniIpropil]-4-hidroksifenil}butoksi)fenil]etil}amino)eti on (Priprema 31, 406 mg, 0.45 mmol), amonijum formijat (560 mg, 9.0 mmol) i 20% paladijum hidroksid na uglju (60 mg) su pomešani u metanolu (8 ml) i mešani na 70°C 1 čas pod azotom. Dodati su nova količina amonijum formijata (300 mg, 4.8 mmol) i 20% paladijum hidroksida na uglju (30 mg) i zagrevanje je nastavljeno na 70°C dodatnih 1 čas. Reakciona smeša je zatim hlađena i filtrirana, filtrat jc sakupljen i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u metanolu (8 ml) i dodati su amonijum formijat (560 mg, 8.9 mmol) i 20% pladijum hidroksid na uglju (60 mg) i smeša je mešana na 70°C 1 čas pod azotom. Reakciona smeša je zatim hlađena i filtrirana, filtrat je sakupljen i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u etil acetatu (25 ml) i zasićenom vodenom rastvoru natrijum bikarbonata (25 ml). Organske materije su odvojene i isprane slanim rastvorom (15 ml), sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca, 305 mg. LRMS: m/z 821 [M+H]<+>.
Priprema 33
4-{ 4- r4-( 2-( rt2R)- 2- f3. 5- bis( benziloksi) fenin- 2-{ rterc- butil( dimetil) sililloksi>etin
amino| etil) fenoksi1butil}- 2-[( lR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropillfenol
{(lR)-l-[3,5-bis(benziloksi)fenil]-2-bromoetoksi}(terc-butil)dimetilsilan (Pripremljen prema US2005/222128, 570 mg, 1.1 mmol), 4-{4-[4-(2-aminoetil)fenoksi]butil}-2-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenol bis hidrohloridna so (Priprema 13, 746 mg, 1.3 mmol), natrijum bikarbonat (544 mg, 6.48 mmol) i kalijum jodid (50 mg, 0.30 mmol) su dodati u propionitril (8 ml) i zagrevani do 90°C i ostavljeni da se mešaju preko noći. Posle hlađenja, dodati su etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, organske materije su odvojene i isprane sa zasićenijim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zatim slanim
rastvorom i nakon toga sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom: metanolom:880 amonijakom (100:0:0 do 94:6:0.6 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje, 720 mg. LRMS: m/z 950 [M+H]<+.>
Priprema 34
5- f ( 1RV1 - { fterc- butilf dimetiDsililloksi > - 2 -( i2 -\ 4-( 4- { 34( 1 R)- 3-( diizopropilamino)- 1 -
fenilpropil]- 4- hidroksifenil} butoksi) fenil] etil| amino) etil] benzol- l, 3- diol
4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-[3,5-bis(benziloksi)fenil]-2-{[terc-butil(dimetil)terc-silil]oksi}
etil]amino}etil)fenoksi]butil}-2-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenol (Priprema 33, 720 mg, 0.76 mmol), amonijum formijat (960 mg, 15.0 mmol) i 20% paladijum hidroksid na uglju (110 mg) su pomešani u metanolu (8 ml) i smeša je mešana na 70°C 1 čas pod azotom. Zatim je dodata nova količina amonijum formijata (300 mg, 4.75 mmol) i 20% paladijum hidroksid na uglju (30 mg) i zagrevanje je nastavljeno na 70°C dodatnih 1 čas. Reakciona smeša je zatim hlađena i filtrirana, filtrat je sakupljen i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u metanolu (8 ml) i dodati su amonijum formijat (900 mg, 14 mmol) i 20% paladijum hidroksid na uglju (100 mg) i smeša je mešana na 70°C 1 čas pod azotom. Reakciona smeša je zatim hlađena i filtrirana, filtrat je sakupljen i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u etil actatu (25 ml) i zasićenom vodenom rastvoru natrijum bikarbonata (25 ml). Organske materije su odvojene i isprane slanim rastvorom (15 ml), sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela pena, 555 mg. LRMS: m/z 770 [M+H]<+.>
Priprema 35
terc- butil r2-( 3- hidroksifenil) etillkarbamat
3-(2-aminoetil)fenol hidrohlorid (3g, 17.3mmol) i trietilamin (6.02ml, 43.2mmol) su rastvoreni u vodi (15ml) i dodati su 1,4-dioksan (45ml) i di-terc-butil dikarbonat (4.52g, t.20mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana. Zatim su dodati dietil etar (lOOml) i hlorvodonik (2M u vodi, lOOml) i organske materije su odvojene i isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (lOOml), zatim slanim rastvorom (lOOml), a zatim su sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna guma, 4.42g. LRMS: m/z 260 [M+Na]+. Priprema 36 2-{ 4-( benziloksi)- 3-[( lR)- 3-( diizopro pilamino)- l- fenilpropil] fenil} etil metansulfonat
2-{4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenil}etanol (Pripremljen prema WO1998/43942, 1.0 g, 2.25 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (20 ml) i dodat je N,N-diizopropil etilamin (1.8 ml, 10 mmol). Rastvor je zatim hlađen do 0°C i dodat je metansulfonil hlorid (0.42 ml, 5.4 mmol). Posle mešanja od 2 časa na 0°C smeša je razblažena sa dihlorometanom (20 ml) i isprana vodom (50 ml), slanim rastvorom (50 ml) i zatim sušena (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje, 1.56 g. LRMS: m/z 524 [M+H]<+>.
Priprema 37
terc- butil i 2- r3-( 2-{ 4-( benziloksi)- 3- r( lR)- 3- fdiizopropilamino)- l- fenilpropil1fenilletoksi)
fenilletill karbamat
terc-butil [2-(3-hidroksifenil)etil]karbamat (Priprema 35, 1.7 g, 5.96 mmol), kalijum karbonat (1.65 g, 11.9 mmol), kalijum jodid (5.0 g, 0.03 mmol) i 2-{4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenil}etil metansulfonat (Priprema 36, 1.56 g, 2.98 mmol) su mešani u dimetilformamidu (20 ml) i smeša je mešana na 60°C preko noći. Posle hlađenja, dodati su voda (250 ml) i dietil etar (250 ml), organske materije su odvojene i isprane vodom (100 ml x 3), slanim rastvorom (150 ml) zatim sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (100/0/0 do 90/10/1.0 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje, 1.3 g. LRMS: m/z 666 [M+H]<+.>
Priprema 38
( 3R)- 3-[ 5-{ 2-[ 3-( 2- aminoetil) fenoksi] etil}- 2-( benziloksi) fenil1- N, N- diizopropil- 3-
fenilpropan- l- amin
terc-butil {2-[3-(2-{4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil] fenil}etoksi)fenil]etil}karbmat (Priprema 37, 1.3 g, 2.0 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (5 ml) i dodata je hlorovodonična kiselina (4M u dioksinu). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa pod azotom. Rastvarač je uklonjenin vacuo,i ostatak je rastvoren u dihlorometanu (100 ml) i vodenom rastvoru natrijum hidroksida (IM, 100 ml), vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa dihlorometanom (100 ml). Spojene organske materije su sušene
(magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje, 880 mg. LRMS: m/z 565 [M+H]<+>.
Priprema 39
N- ( 2-( benziloksi)- 5- r( 1 R)- 2-( { 2-[ 3-( 2-( 4-( benziloksi)- 3- f( I R)- 3-( diizopropilamino)- 1 -
fenilpropil] fenil} etoksi) fenil] etil} amino)- l-{ fterc-butil(d imetil) silil] oksi} etil] fenil}
metansulfonamid
(3R)-3-[5-{2-[3-(2-aminoetil)fenoksi]etil}-2-(benziloksi)fenil]-N,N-diizopropil-3-fenilpropan-l-amin (Priprema 38, 340 mg, 0.52 mmol), kalijum jodid (86 mg, 0.52 mmol), natrijum bikarbonat (175 mg, 2.08 mmol) i N-{2-(benziloksi)-5-[(lR)-2-bromo-l-{[terc-butil(dimetil)terc-silil]oksi}etil]fenil}metansulfonamid (Pripremljen prema WO2005/080324, 270 mg, 0.52 mmol) su dodati u propionitril (5 ml) i smeša je mešana na 100°C pod azotom preko noći. Smeša je hlađena i dodati su voda (100 ml) i etil acetat (100 ml). Organske materije su odvojene i isprane slanim rastvorom (100 ml), sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanol:880 amonijak (100/0/0 do 85/15/1.5 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao staklo, 257 mg. LRMS: m/z 999 [M+H]<+>. Priprema 40 { 2-( benziloksi)- 5- r( lR)- 2-({ 2- r3-( 2-{ 4-( benziloksi)- 3- r( lR)- 3-( diizopropilamino)- l-fenilpropil1fenil| etoksi) fenil] etil} amino)- l-{ rterc- butil( dimetil) sililloksiletillfenill metanol
(3R)-3-[5-{2-[3-(2-aminoetil)fenoksi]etil}-2-(benziloksi)fenil]-N,N-diizopropil-3-fenilpropan-l-amin (Priprema 38, 470 mg, 0.72 mmol), kalijum jodid (120 mg, 0.72 mmol), natrijum bikarbonat (240 mg, 2.9 mmol) i {2-(benziloksi)-5-[(lR)-2-bromo-l-{[terc-butil(dimetil)terc-silil]oksi}etil]fenil}metanol (Pripremljen prema WO2004/032921, 325 mg, 0.72 mmol) su mešani u propionitrilu na 100°C 24 časa pod azotom. Posle hlađenja do sobne temperature, dodati su voda (100 ml) i etil acetat (100 ml), organske materije su odvojene i isprane su slanim rastvorom (100 ml), sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (100/0/0 do 85/15/1.5 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon staklo, 450 mg. LRMS: m/z 935 [M+H]<+>.
Priprema 41
terc- butil ( 2- r4-( 2-( 4-( benziloksi)- 3-[( lR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropillfenil) etoksi)
fenilletiU karbamat
terc-butil [2-(4-hidroksifenil)etil]karbamat (Pripremljen prema W01998/43942, 3.8 g, 7.3 mmol), kalijum karbonat (2.6 g, 8.0 mmol), kalijum jodiđ (1.1 g, 7.3 mmol) i 2-{4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenil}etil metansulfonat (Priprema 36, 1.56 g, 2.98 mmol) su mešani u toluenu (20 ml) i smeša je mešana na 120°C preko noći. Posle
hlađenja, dodati su voda (80 ml) i etil acetat (80 ml), organske materije su odvojene i isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (40 ml), slanim rastvorom (40 ml) zatim sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (99/1/0.1 do 90/10/1.0 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje, 3.4 g. LRMS: m/z 666 [M+H]<+>.
Priprema 42
( 3R)- 3- r5-{ 2- f4-( 2- aminoetil) fenoksiletiU- 2-( benziloksi) fenil1- N, N- diizopropil- 3-
fenilpropan- l- amin bis hidrohloridna so
terc-butil {2-[4-(2-{4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenil} etoksi)fenil]etil}karbamat (Priprema 41, 3.4 g, 5.1 mmol) je rastvoren u dioksanu (20 ml) i tretiran sa hlorovodoničnom kiselinom (4M u dioksanu, 26 ml). Posle mešanja od 4 časa na sobnoj temperaturi rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je azeotropovan dva puta iz dihlorometana da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta suptanca, 3. LRMS: m/z 565 [M+H]<+.>
Priprema 43
( 3)- 3- r2-( benziloksiV5-| 2- r4-( 2- ir( 2R)- 2- r3. 5- bis( benziloksi) fenill- 2-{ rterc- butil( dimetil)
sililloksi} etil1amino} etil) fenoksiletil} fenil1- N, N- diizopropil- 3- fenilpropan- l- amin
(3R)-3-[5-{244-(2-aminoetil)fenoksi]etil}-2-(benziloksi)fenil]-N,N-diizopropil-3-fenilpropan-l-amin bis hidrohloridna so (Priprema 42, 600 mg, 0.94 mmol), {(lR)-l-[3,5-bis(benziloksi)fenil]-2-bromoetoksi}(terc-butil)dimetilsilan (Pripremljen prema US2005/222128, 500 mg, 0.94 mmol), kalijum jodid (160 mg, 0.94 mmol), natrijum bikarbonat (480 mg, 5.65 mmol) su dodati u propionitril (10 ml) i smeša je mešana na 100°C pod azotom preko noći. Smeša je hlađena i dodati su voda (75 ml) i etil acetat (75 ml). Organske materije su odvojene i isprane slanim rastvorom (25 ml), sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (99/1/0.1 do 90/10/1 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao guma, 346 mg. LRMS: m/z 1012 [M+H]<+>.
Priprema 44
54( lR)- l- Uterc- butil( dimetil) sim^
fenilpropil]- 4- hidroksifeninetoksi) fenil1etil} amino) etil] benzol- L3- diol
(3R)-3-[2-(benziloksi)-5-{2-[4-(2-{[(2R)-2-[3,5-bis(benziloksi)fenil]-2-{[terc-butil (dimetil)silil]oksi}etil]amino}etil)fenoksi]etil}fenil]-N,N-diizopropil-3-fenilpropan-l-amin
(Priprema 43, 346 mg, 0.30 mmol) je rastvoren u metanolu (30 ml) i dodati su amonijum formijat (380 mg, 6.1 mmol) i 20% paladijum hidroksid na uglju (43 mg). Mešana reakcija je zatim zagrevana na 90°C 2 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je zatim postavljen u etil acetat (50 ml) i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (50 ml). Organske materije su odvojene, isprane slanim rastvorom i zatim sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao žuto staklo, 174 mg. LRMS: m/z 742 [M+H]<+>.
Priprema 45
N- { 2-( benziloksi)- 5 -[( 1 R)- 2-( { 2- f 4-( 2- { 4-( benziloksi)- 3 -[( 1 R)- 3-( diizopropilam ino)- 1 -
fenilpropil] fenil} etoksi) fenil] etiUamino)- l-{[ terc- butil( dimetil) sililloksi} etillfenil} formamid
N-{2-(benziloksi)-5-[(lR)-2-bromo-l-{[terc-butil(dimetil)terc-silil]oksi}etil]fenil} formamid (Pripremljen prema US2005/215590, 440 mg, 0.95 mmol) (3R)-3-[5-{2-[4-(2-aminoetil)fenoksi]etil}-2-(benziloksi)fenil]-N,N-diizopropil-3-fenilpropan-l-amin bis hidrohloridna so (Priprema 42, 600 mg, 0.95 mmol), kalijum jodid (160 mg, 0.94 mmol), natrijum bikarbonat (480 mg, 5.65 mmol) su dodati u propionitril (10 ml) i mešani na 100°C pod azotom 24 časa. Smeša je hlađena i dodati su voda (75 ml) i etil acetat (75 ml). Organske materije su odvojene i isprane slanim rastvorom, sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (99/1/0.1 do 90/10/1 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao guma, 174 mg. LRMS: m/z 949 [M+H]<+.>
Priprema 46
N-{ 5- r( lR)- l- Uterc- butil( dimetil) silil1oksi}- 2-({ 2- r4-( 2-{ 3- r( lR)- 3-( diizopropilamino)- l-fenilpropin- 4- hidroksifenil| etoksi) fenil] etil} amino) etill- 2- hidroksifenil} formamid
N-{2-(benziloksi)-5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenil}etoksi)fenil]etil}amino)-l-{[terc^ formamid (Priprema 45, 174 mg, 0.18 mmol) je rastvoren u metanolu (20 ml) i dodati su amonijum formijat (230 mg, 3.7 mmol) i 20% paladijum hidroksid na uglju (26 mg). Mešana reakcija je zatim zagrevana na 90°C 2 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je zatim postavljen u etil acetat (50 ml) i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (50 ml). Organske materije su odvojene, isprane slanim rastvorom, zatim sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao žuto staklo, 180 mg. LRMS: m/z 769 [M+H]<+>. Priprema 47 8-( benziloksi)- 5-[( lR)- 2-( i2- r4-( 2-{ 4-( benziloksi)- 3-[( lR)- 3-( diizopropilamino)- l-fenilpro pil] fenil} etoksi) feni netil} amino)- l-{[ terc- butil( dimetil) silil1oksi} etil] hinolin- 2( lH)-on
(3R)-3-[5-{2-[4-(2-aminoetil)fenoksi]etil}-2-(benziloksi)fenil]-N,N-diizopropil-3-fenilpropan-l-amin bis hidrohloridna so (Priprema 42, 800 mg, 1.25 mmol), 8-(benziloksi)-5-[(lR)-2-bromo-l-{[terc-butil(dimetil)terc-silil]oksi}etil]hinolin-2(lH)-on (Pripremljen prema WO2005/092861, 615 mg, 1.25 mmol), kalijum jodid (210 mg, 1.25 mmol), natrijum
bikarbonat (630 mg, 7.5 mmol) su dodati u propionitril (15 ml) i smeša je mešana na 100°C pod azotom preko noći. Smeša je hlađena i dodati su voda (100 ml) i etil acetat (100 ml). Organske materije su odvojene i isprane vodom (100 ml) zatim slanim rastvorom (50 ml), sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (100/0/0 do 90/10/1 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao guma, 297 mg. LRMS: m/z 973 [M+H]<+>.
Priprema 48
| 2-( benziloksi)- 5- rdR)- 2-({ 2- r4-( 2-{ 4-( benziloksi)- 3-[( lR)- 3-( diizopropilamino)- l-fenilpropil] feniUetoksi) fenilletil| amino)- l-{[ terc- butil( dimetil) sililloksi} etillfenil} metanol
terc-butil {2-[4-(2-{4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenil} etoksi) fenil]etil}karbamat (Priprema 41, 830 mg, 1.25 mmol) je tretiran sa hlorovodoničnom kiselinom (8 ml 4M rastvora u 1,4-dioksanu) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći, i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u acteonitrilu (8 ml) i dodati su {2-(benziloksi)-5-[(lR)-2-bromo-l-{[terc-butil(dimetil)terc-silil]oksi}etil]fenil}metanol (Sali patent, 560 mg, 1.24 mmol) i natrijum bikarbonat (368 mg, 4.34 mmol). Smeša je zagrevana do 85°C i mešana preko noći. Reakcija je hlađena do sobne temperature i dodati su etil acetat i voda, vodeni sloj je odvojen i ispran sa etil acetatom i spojene organske materije su sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (92.5/7.5/1 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao guma, 280 mg. LRMS: m/z 936 [M+H]<+.>
Priprema 49
4- IYlR)- l-{ rterc- butiKdimetinsililloksi 1 - 2-( { 2- f4-( 2-{ 3- K 1R)- 3 -( diizopropilamino)- 1 -
fenilpropil]- 4- hidroksifenil| etoksi) fenil] etil) amino) etill- 2-( hidroksimetil) fenol
{2-(benziloksi)-5-[(l R)-2-({2-[4-(2-{4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenil}etoksi)fenil]etil}amino)-l-{[terc-butil(dimetil)terc-silil]oksi}etil]fenil}
metanol (Priprema 48, 280 mg, 0.30 mmol) je rastvoren u etanolu (6 ml) i dodat je paladijum hidroksid (20 masenih % na uglju, 14 mg, 0.02 mmol). Reakcija je hidrogenovana pod 40 psi na sobnoj temperaturi 18 časova, hlađena do sobne temperature i reakcija je filtrirana kroz Celite™ i rastvarač iz filtra je uklonjenin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao guma, 235 mg. LRMS: m/z 756 [M+H]<+>.
Priprema 50
di- terc- butil okt- 7- en- l - ilimidodikarbonat
U mešanu suspenziju natrijum hidrida (840 mg 60% disperzija u ulju, 21.0 mmol) u N,N-dimetilformamidu (40 ml) dodat je u jednom delu di-terc-butil iminodikarbamat (4.56 g, 21.0 mmol). Posle mešanja od 40 minuta, dodat je 8-bromookt-l-en (3.50 ml, 21 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je rastvoren u vodi i etil acetatu. Organski sloj je odvojen i ispran vodom i zatim slanim rastvorom, sušen (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dietil etrom:pentanom (1/99 do 6/94 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bistro ulje, 5.51 g.
Priprema 51
di- terc- butil r( 7E)- 8-{ 4-( benziloksi)- 3- r( lR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropil] fenil} okt- 7-en- 1 - illimidokarbonat
di-terc-butil okt-7-en-l-ilimidodikarbonat (Priprema 48, 649 mg, 1.98 mmol), (3R)-3-[2-(benziloksi)-5-bromofenil]-N,N-diizopropil-3-fenilpropan-l-amin (Pripremljen prema W01994/11337, 560 mg, 1.16 mmol), paladijum diacetat (27 mg, 0.12 mmol), tris(2-metilfenil)fosfin (73 mg, 0.24 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.304 ml, 1.75 mmol) su dodati u acetonitril (6 ml) i smeša je zagrevana do 90°C i ostavljena da se meša preko noći pod azotom. Smeša je hlađena i dodati su zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i etil acetat. Organske materije su odvojene i isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, slanim rastvorom, sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (100/0/0 do 96/4/0.4 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje, 530 mg. LRMS: m/z 727 [M+H]<+>.
Priprema 52
di- terc- butil ( 8-{ 3-[( 1 R)- 3-( diizopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-h idroksifenil} oktil)
imidokarbonat
di-terc-butil [(7E)-8-{4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenil}okt-7-en-l-il]imidodikarbonat (Priprema 51, 530 mg, 0.73 mmol), paladijum hidroksid (20 masenih % na uglju, 100 mg, 0.14 mmol) i amonijum formijat (1.1 g, 17 mmol) su rastvoreni u etanolu (20 ml) i zagrevani do 70°C 3 časa. Reakciona smeša je hlađena i fdtrirana i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao ulje, 340 mg. LRMS: m/z 640 [M+H]<+>.
Priprema 53
4-( 8- aminooktil)- 2-[( lR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropil] fenol
Di-terc-butil (8-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}oktil) imidodikarbonat (Priprema 52, 340 mg, 0.53 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (5 ml) i dodata je hlorovodonična kiselina (5.0 ml 2M rastvora u dietil etru), i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je rastvoren u smeši etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski sloj je odvojen, sušen (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje, 170 mg. LRMS: m/z 439 [M+H]<+>.
Priprema 54
N- r2-( benziloksn- 5-{ nR)- l-{ rterc- butil( dimetil) silinoksi}- 2- r(8-{3-KlR)-3-( diizopropilamino)- l- fenilpropill- 4- hidroksifeniUoktil) amino1etil} fenil] metansulfonamid
4-(8-aminooktiI)-2-[(lR)-3-(diizopropilarnino)-l-fenilpropil]fenol (Priprema 53, 170 mg, 0.39 mmol) i N-{2-(benziloksi)-5-[(lR)-2-bromo-l-{fterc-butil(dimetil)terc-silil]oksi} etil]fenil}metansulfonamid (Pripremljen prema V/O2005/080324, 191 mg, 0.37 mmol) su zagrevani na 90°C u dimetilsulfoksidu (0.5 ml) preko noći. Dodati su etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata i organske materije su odvojene, isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, slanim rastvorom, sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (99/1/0.1 do 95/5/0.5 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje, 90 mg. LRMS: m/z 872
[M+H]<+>.
Priprema 55
N- 5- 1 n RV1 - 1 rterc- butil( dimetil) silinoksi) - 2- IY8-{ 3- r( 1 R)- 3-( diizopropilamino)- 1 -
fenilpropil] - 4- hidroksifenil| oktil) aminoletil)- 2- hidroksifenil) metansulfonamid
N-[2-(benziloksi)-5-{(lR)-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-[(8-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}oktil)amino]etil}fenil]metansulfonamid (Priprema 54, 90 mg, 0.10 mmol), amonijum formijat (130 mg, 2.0 mmol) i 20% paladijum hidroksid na uglju (20 mg) su pomešani u etanolu (3 ml) i zagrevani na 70°C preko noći. Reakciona smeša je zatim hlađena i filtrirana. Filtrat je sakupljen i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (98/2/0.2 do 91/9/0.9 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao guma da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao staklo, 82 mg. LRMS: m/z 783 [M+H]<+.>
Priprema 56
terc- butil ( 2- r4- rpent- 4- en- l- iloksi) fenilletinkarbamat
terc-butil [2-(4-hidroksifenil)etil]karbamat (Pripremljen prema Journal of Organic Chemistrv 1999, 64, 1074, 1.0 g, 4.21 mmol) je rastvoren u dimetilformamidu (8 ml) i dodat je kalijum karbonat (1.2 g, 8.4 mmol), a nakon 15 minuta dodat je i 5-bromopent-l-en (0.99 ml, 8.4 mmol) i smeša je mešana na 60°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, dodata je voda smeša je ekstrahovana sa dietil etrom, sušena (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo,da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca, 1.2 g. LRMS: m/z 328 [M+Na]<+.>
Priprema 57
terc- butil r2-( 4-( f( 4E)- 5-{ 4-( benziloksi)- 3- r( lR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropillfeniU
pent- 4- en- l- il] oksi) fenil) etil]karbamat
terc-butil {2-[4-(pent-4-en-l-iloksi)fenil]etil}karbmat (Priprema 56, 1.2 g, 3.9 mmol), (3R)-3-[2-(benziloksi)-5-bromofenil]-N,N-diizopropil-3-fenilpropan-l-amin (Pripremljen prema W09411337, 1.9 g, 3.9 mmol), paladijum acetat (90 mg, 0.4 mmol), tri(o-tolil)fosfin (200 mg, 0.8 mmol) i diizopropiletilamin (1.0 ml, 5.9 mmol) su pomešani u acetonitrilu (12 ml), degazirani sa argonom i zagrevani do 90°C 5 časova. Reakcija je hlađena do sobne temperature, filtrirana kroz Arbocel i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je postavljen u vodu i etil acetat, organske amterije su odvojene, sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa
dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (98/2/0.2 do 95/5/.5 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta pena, 2.5 g. LRMS: m/z 705 [M+H]<+.>
Priprema 58
terc- butil ( 2-{ 4-[( 5-{ 3-[( lR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropil]- 4- hidroksifenil} pentil) oksi]
fenil} eti Dkarbamat
Terc-butil [2-(4-{[(4E)-5-{4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil] fenil}pent-4-en-l-il]oksi}fenil)etil]karbamat (Priprema 57, 2.5 g, 3.5 mmol) je rastvoren u etanolu (50 ml) i dodati su paladijum hidroksid (20 masenih % na uglju, 600 mg, 0.84 mmol) i amonijum formijat (2.0 g, 30 mmol) i smeša je mešana na 90°C 1 čas. Reakcija je hlađena i filtrirana kroz arbocel i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (95/5/0.5 do 90/10/1 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela pena, 1.66 g LRMS: m/z 617[M+H]<+>.
Priprema 59
4-{ 5- r4-( 2- aminoetil) fenoksilpentil}- 2-[( lR)-3-(diizo propilamino)- l- fenilpropil1fenol bis
hidrohloroidna so
Terc-butil (2-{4-[(5-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil} pentil)oksi]fenil}etil)karbamat (Priprema 58, 1.66 g, 2.69 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (20 ml) i etanolu (3 ml) i dodata je hlorovodonična kiselina (12 ml 2M rastvor u dietil etru), i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je rastvoren u dihlorometanu i rastvarač je uklonjenin vacuoponovo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena, 1.6 g LRMS: m/z 517 [M+H]<+>.
Priprema 60
N-[ 2-( benziloksiV5-{( lRVl-{[ terc- butil( dimetimerc- sililloksi}- 2- l( 2-{ 4-[( 5-{ 3-[ flR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropil1- 4- hidroksifeniU pentil') oksi] fenil} etil) amino] etil} fenil]
metansulfonamid
4-{5-[4-(2-aminoetil)fenoksi]pentil}-2-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil] fenol bis hidrohloridna so (Priprema 59, 400 mg, 0.68 mmol) je rastvorena u vodi i bazifikovana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zatim ekstrahovana sa dihlorometanom. Organske materije su sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u dimetilsulfoksidu (0.3 ml) i dodat je N-{2-(benziloksi)-5-[(lR)-2-bromo-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil]fenil}metansulfonamid (Pripremljen prema WO2005/080324, 400 mg, 0.8 mmol), i zagrevan u zatvorenoj posudi na 80°C 6 časova. Nakon toga, je hlađen do sobne temperature, dodata je voda, izvršena je ekstrakcija sa dihlorometanom, zatim sušenje (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (95/5/0.5 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 370 mg. LRMS: m/z 948 [M+H]<+.>Priprema 61 N-( 54( lR)- l- frterc- butil( dimetinsi^^ fenilpropill- 4- hidroksifeniUpentil) oksi] fenil) etil) amino1etil}- 2- hidroksifenil) metansulfonamid
N-[2-(benziloksi)-5-{(lR)-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-[(2-{4-[(5-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}pentil)oksi]fenil}etil)amino]etil}fen
metansulfonamid (Priprema 60, 350 mg, 0.37 mmol) je rastvoren u etanolu (10 ml) i dodati su amonijum formijat (1.0 g, 16 mmol) i 20% paladijum hidroksid na uglju (250 mg) i smeša je zagrevana na 90°C 1 čas. Reakciona smeša je zatim hlađena i filtrirana kroz Arbocel i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje, 250 mg. LRMS: m/z 858 [M+H]<+>.
Priprema 62
4-{ 4- r4-( 2-( rr2R)- 2- r4-( benziloksi)-3-(hidroksimetil)fenill- 2-{ rterc- butil( dimetil) sililloksi}
etil1aminoletil) fenoksi] butiU- 2-[( lR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropil1fenol
4-{4-[4-(2-aminoetil)fenoksi]butil}-2-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenol
terc-butil{2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}butoksi) fenil] etil}karbamat bis hidrohloridna so (Priprema 13, 1.30 g, 2.26 mmol) je rastvorena u smeši zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i dihlorometana. Organski sloj je odvojen, sušen (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (10 ml) i dodati su {2-(benziloksi)-5-[(lR)-2-bromo-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil] fenil}metanol (Pripremljen prema WO2004/032921, 1.02 mg, 2.26 mmol) i natrijum bikarbonat (570 mg, 6.78 mmol), i smeša je zagrevana na 85°C i mešana preko noći. Posle
hlađenja rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je rastvoren u dihlorometanu (30 ml) i ispran vodom (2x20 ml) zatim slanim rastvorom (20 ml), sušen (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (95/5/1 do 90/10/1 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao guma, 388 mg. LRMS: m/z 874 [M+H]<+>.
Priprema 63
4- K1R)- 1 - ( fterc- butil( dimetil) sililloksi > -2-( {2-f 4-( 4- { 3- f ( 1 R)-3-(diizopro pilamno)- 1 -
fenilpropil]- 4- hidroksifenil} butoksi) fenil] etil} amino) etil]- 2-( hidroksimetil) fenol
4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-[4-(benziloksi)-3-(hidroksimetil)fenil]-2-{[terc-butil(dimetil)silil] oksi}etil]amino}etil)fenoksi]butil}-2-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenol
(Priprema 62, 388 mg, 0.44 mmol) je rastvoren u etanolu (5 ml) i dodati su amonijum formijat (280 mg, 4.44 mmol) i 20% paladijum hidroksid na uglju (58 mg). Mešana reakcija je zagrevana na 85°C 18 časova. Posle hlađenja do sobne temperature, dodata je nova količina amonijum formijata (140 mg, 2.22 mmol) i 20% paladijum hidroksida na uglju (20 mg) i smeša je mešana na 85 °C 3 časa. Reakciona smeša je zatim hlađena i filtrirana kroz Arbocel™, filtrat je sakupljen i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao staklo, 311 mg. LRMS: m/z 784 [M+H]<+.>
Priprema 64
terc- butili2 -\ A -( 2 -{ 4-( benziloksi)- 3- IY 1 R)- 3-( diizopropilamino)- 1 - fenilpropillfenin etoksi)
fenill- 11- dimetiletil} karbamat
terc-butil [2-(4-hidroksifenil)-l,l-dimetiletil]karbamat (Pripremljen prema WO1997/34905, 1.5 g, 5.6 mmol), cezijum karbonat (2.9 g, 9.0 mmol), natrijum jodid (670 mg, 4.5 mmol) i 2-{4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenil}etil metansulfonat (Priprema 36, 2.4 g, 4.5 mmol) su pomešani u toluenu (18 ml) i smeša je mešana na 120°C preko noći. Posle hlađenja, dodati su voda (100 ml) i etil actat (100 ml), vodeni sloj je zatim odvojen i ekstrahovan sa dodatnim etil actatom (100 ml x 2). Spojene organske materije su zatim sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (95/5/1 po zapremini), odgovarajuće frakcije su izolovane i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u minimalnoj zapremini etil actata i dodat je pentan (100 ml). Organske materije su zatim isprane vodenim NaOH (IN, 150 ml x 2) zatim sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao ulje, 1.72 g. LRMS: m/z 694 [M+H]<+>.
Priprema 65
( 3R)- 3- f5-{ 2-[ 4-( 2- amino- 2- metilpro pil) fenoksi1etil)- 2-( benziloksi) fenil1- N, N- diizopropil- 3-
fenilpropan- l- amin bis hidrohloridna so
terc-butil {2-[4-(2-{4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]feniI} etoksi)fenil]-l l-dimetiletil}karbamat (Priprema 64, 1.72 g, 2.48 mmol) je tretiran sa hlorovodoničnom kiselinom (4M u dioksanu, 15 ml). Posle mešanja preko noći na sobnoj
temperaturi rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao bezbojna pena, 1.60 g LRMS: m/z 594 [M+H]<+>.
Priprema 66
8-( benziloksn- 5- r( lRV2-({ 2- r4-( 2-( 4-( benziloksi)- 3- r( lRV3-( diizopropilamino)- l-fenilpropil] feniUetoksi) fenil]- l l- dimetiletil>aminoVl-{[ terc- butil( dimetil) sililloksi) etil]
hinolin- 2( lH)- on
(3R)-3-[5-{2-[4-(2-amino-2-metilpropil)fenoksi]etil}-2-(benziloksi)fenil]-N,N-diizopropil-3-fenilpropan-l-amin bis hidrohloridna so (Priprema 65, 550 mg, 0.83 mmol), 8-(benziloksi)-5-[( 1 R)-2-bromo-1 - {[terc-butil(dimetil)silil]oksi} etil]hinolin-2( 1 H)-on (Pripremljen prema WO2005/092861, 405 mg, 0.83 mmol) i natrijum bikarbonat (244 mg, 2.9 mmol) su dodati u acetonitril (6 ml) i smeša je mešana na 90°C pod azotom 20 časova. Smeša je hlađena i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je zatim podeljen između vode (40 ml) i dihlorometana (40 ml), slojevi su se razdvojili i vodeni sloj je ekstrahovan sa novom količinom dihlorometana (40 ml). Spojene organske materije su sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (95/5/0.5 do 80/20/2 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao guma, 100 mg. LRMS: m/z 999 [M-H]". Priprema 67 5-[( lR)- l-{ fterc- butil( dimetil) sililloksi|- 2-(| 2- r4-( 2- r3- r( lR)- 3-( diizopropilamino)- l-fenilpropin- 4- hidroksifeniUetoksi) fenil1- ll- dimetiletiljamino) etil]- 8- hidroksihinolin- 2( lH)- on 8-(benziloksi)-5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{4Kbenziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenil}etoksi)fenil]-l l-dimetiletil}amino)-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil] hinolin-2(lH)-on (Priprema 66, 370 mg, 0.37 mmol), amonijum formijat (234 mg, 3.7 mmol) i 20% paladijum hidroksid na uglju (100 mg) su mešani u etanolu (5 ml) i zagrevana do 85°C, pod atmosferom azota, preko noći. Reakciona smeša je zatim hlađena i filtrirana kroz Celite™ i rastvarač je uklonjen iz filtratain vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (97.5/2.5/0.25 do 95/5/0.5 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao guma, 160 mg. LRMS: m/z 821 [M+H]<+>. Primer 1 N-( 5-{ nRV2- rn0- G- f( lR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropin- hidroksifeniUdecil) amino1- l-hidroksietiU- 2- hidroksifenil) metansulfonamid
Paladijum hidroksid (10% na uglju, 20 mg) je dodat u mešani rastvor amonijum formijata (344 mg, 5.46 mmol) i N-{2-(benziloksi)-5-[(lR)-2-{[10-{4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenil}dek-9-en-l-il]amino}-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi} etil]fenil}metansulfonamida (Priprema 4, 90 mg, 0.091 mmol) u metanolu (10 ml) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrevana pod refluksom 1 čas, hlađena do sobne temperature i filtrirana kroz Arbocel™. Filtrat je sakupljen i rastvarač je uklonjenin vacuoda bi se proizveo N-(5-{(lR)-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-[(10-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroksifenil}decil)amino]etil}-2-hidroksifenil)metansulfonamid kao smeša sa rezidualnim amonijum formijatom. LRMS: m/z 811 [M+H]<+.>Ova smeša je rastvorena u tetrahidrofuranu (4 ml) i metanolu (2 ml) i u jednom delu je dodat trietilamintrihidrofluorid (88 ul, 0.54 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana 12 časova i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (10 ml) i 880 amonijaku (1 ml) i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak jc prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (80/20/2.0 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao staklo, 35 mg. LRMS: m/z 697 [M+H]<+>.
Primer 2
N-{ 5-[( lR)- 2-({ 2-[ 4-( 3-{ 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropil]- 4- hidroksifenil} propoksi) fenill
etil} amino)- 1 - hidroksietilj - 2- hidroksifeni 11 metansul fonamid
N-{5-[(lR)-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-({2-[4-(3-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}propoksi)fenil]etil}amino)etil]-2-hidroksifenil}metansulfonamid (Priprema 10, 98 mg, 0.11 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (4 ml) i metanolu (2 ml) i dodat je trietilamintrihidrofluorid (95 ul, 0.58 mmol) u jednom delu na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana 24 časa i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (10 ml) i 880 amonijaku (1 ml) i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se proizvela prljavo bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u metanolu (1 ml) i istaložena sa viškom diizopropiletra, čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca, 16 mg. LRMS: m/z 718 [M+H]<+>.
Primer 3
N- i5- r( lR)- 2- r( 2- r4- r4-{ 3- r( lR)- 3- fdiizoproDilamino)- l- fenilpropil1- 4- hidroksifenil} butoksi)
fenilletil} amino)- 1 - hidroksietill- 2- hidroksifenil imetansulfonamid
N- { 5 -[(1R)-1 - {[terc-butil(dimetil)terc-sil i l]oksi} -2-( {2-[4-(4- {3-[( 1 R)-3 -
(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}butoksi)fenil]etil}arnino)etil]-2-hidroksifenil}metansulfonamid (Priprema 15, 190 mg, 0.22 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (5 ml) i ukpavanjem je dodat N,N-dietiletanamin trihidrofluorid (0.2 ml, 1 mmol). Posle 29 časova dodata je smeša tetrahidrofurana (5 ml) i 880 amonijak (5 ml) i posle 15 minuta dodat je slani rastvor, organski sloj je odvojen, sušen (magnezijum sulfat), filtriran, rastvarači su uklonjeniin vacuoi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (98/2/0.2 do 92/8/0.8 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela pena, 90 mg. LRMS: m/z 732
[M+H]<+>.
Primer 4
N-| 5- r( lR)- 2-({ 2- r4-(4-{3-[(lR)-3-(diizopro pilamino)- l- fenilpropill- 4- hidroksifeniUbutoksi)
fenil] etillamino)- l- hidroksietil1- 2- hidroksifenil} metansulfonamid
N<5-{(1R)-1 - {[terc-butil(dime^
fenilpropil]-4-hidroksifenoksi}heptil)amino]etil}-2-hidroksifenil)metansulfonamid (Priprema 20, 68 mg, 0.087 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (3 ml) i ukapavanjem je dodat N,N-dietiletanamin trihidrofluorid (71 ul, 0.43 mmol). Posle 18 časova dodati su smeša metanola (4 ml) i 880 amonijak (8 ml) i posle 15 minuta rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i rastvarač je uklonjenin vacuoponovo i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880
amonijakom (97/3/0.3 do 88/12/1.2 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca, 30 mg. LRMS: m/z 670 [M+H]<+.>
Primer 5
N- i5- r( lR)- 2-({ 2- r4-( 2- i3- r( lR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropill- 4- hidroksifeniUetoksi)
fenil1etil} amino)- l- hidroksietil]- 2- hidroksifenil| metansulfonamid
N-{2-(benziloksi)-5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenil}etoksi)fenil]etil}amino)-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil]fenil} metansulfonamid (Priprema 22, 78 mg, 0.078 mmol) je rastvoren u etanolu (2 ml), dodat je amonijum formijat (200 mg, 3.17 mmol), smeša je zagrevana do refluksa i zatim je dodat paladijum hidroksid (20 masenih % na uglju, 50 mg, 0.07 mmol) i posle 30 minuta reakcija je hlađena do sobne temperature i smeša je filtrirana kroz Arbocel™ i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (2 ml) i dodat je N,N-dietiletanamin trihidrofluorid (59 ul, 0.37 mmol) i posle je dodata 1 kap metanola i reakciona smeša je mešana preko noći. Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je rastvoren u 1:1 metanolu/880 amonijaku, rastvarači su uklonjeniin vacuoi ovaj postupak je ponavljan 4 puta. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom: metanolom:880 amonijakom (230/20/2 do 90/10/1 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca, 28 mg. LRMS: m/z 704 [M+H]<+>.Primer 6N-{ 5- f( lR)- 2-( r6-( 4-{ 3-[ flR)- 3- fdiizopropilaminoVl- fenilpropin- 4- hidroksifeniUbutoksi) heksinamino)- 14iidroksietill- 2- hidroksifeninmetansulfonamid
N-{5-[(lR)-l-{ [terc-Butil(dimetil)silil]oksi} -2- {[6-(4- {3-[( 1 R)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}butoksi)heksil]amino}etil]-2-hidroksifenil}m
(Priprema 28, 420 mg, 0.51 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (6 ml) i dodat je trietilamintrihidrofluorid (415 ul, 2.55 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u metanolu (1 ml) i 880 amonijaku (1 ml) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u metanolu (1 ml) i 880 amonijaku (1 ml) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (89/11/1.1 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca, 26 mg. LRMS (ES): m/z 712 [M+H]<+>.
Primer7
N- f5- rqR)- 2-({ 2- r4-( 4-| 34aR)- 3- fdi^
fenilletiUamino)- l- hidroksietill- 2- hidroksifenil} metansulfonamid
N-{5-[(lR)-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}butoksi)fenil]etil}amino)etil]-2-hidroksifenil}formamid (Priprema 30, 280 mg, 0.35 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (5 ml) i dodat je trietilamintrihidrofluorid (0.29 ml, 1.8 mmol), i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim su dodati tetrahidrofuran (6 ml) i 880 amonijak (6 ml), smeša je mešana 20 minuta, organske materije su zatim odvojene i isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml), zatim slanim rastvorom (10 ml), nakon toga sušene
(magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (98/2/0.2 do 88/12/1.2 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca, 74 mg. LRMS: m/z 683 [M+II]<+>.
Primer 8
5-[( 1 R)- 2-( { 2- f 4-( 4- { 3 - f ( 1 R)- 3 -( diizopropilamino)- 1 - fenilpropil|- 4- hidroksifenil> butoksi)
fenil] etil ] amino)- 1 - hidroksietil]- 8- hidroksihoinolin- 2( 1 H)- on
5-[(lR)-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}butoksi)fenil]etil}amino)etil]-8-hidroksihinolin-2(lH)-on (Priprema 32, 305 mg, 0.37 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (5 ml) i dodat je trietilamintrihidrofluorid (0.30 ml, 1.9 mmol), i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim su dodati tetrahidrofuran (6 ml) i 880 amonijak (6 ml), smeša je mešana 20 minuta, organske materije su zatim odvojene i isprane sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml), zatim slanim rastvorom (10 ml), nakon toga sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (98/2/0.2 do 88/12/1.2 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca, 99 mg. LRMS: m/z 707 [M+H]<+>.Primer 95- r( lR)- l- m- r4-( 4- l3- r( lR)- 3-( diizopro fenilletil) amino) etil1benzol- l, 3- diol 5-[(lR)-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l -fenilpropil]-4-hidroksifenil}butoksi)fenil]etil}amino)etil]benzol-l,3-diol (Priprema 34, 555 mg, 0.72 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (8 ml) i dodat je trietilamintrihidrofluorid (0.59 ml, 3.6 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim su dodati tetrahidrofuran (6 ml) i 880 amonijak (6 ml), smeša je mešana 20 minuta, organske materije su zatim odvojene i isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 ml), zatim slanim rastvorom (10 ml), nakon toga su sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanomrmetanolom:880 amonijakom (98/2/0.2 do 88/12/1.2 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca, 54 mg. LRMS: m/z 655 [M+H]<+>.
Primer 10
N- { 5- f ( 1 R)- 2- f 12- L3 -( 2-{ 3 - f( 1 R)- 3 -( diizopropilamino)- 1 - fenilpropin- 4- hidroksifenill etoksi)
fenilletillamino)- l- hidroksietil]- 2- hidroksifeniUmetansulfonamid
N-{2-(benziloksi)-5-[(lR)-2-({2-[3-(2-{4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenil}etoksi)fenil]etil}amino)-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil]fenil}
metansulfonamid (Priprema 39, 257 mg, 0.26 mmol) je rastvoren u etanolu (20 ml) i dodati su amonijum formijat (325 mg, 5.15 mmol) i 20% paladijum hidroksid na uglju (36 mg). Mešana reakcija je zagrevana na 90°C, posle 2 časa dodata je nova količina amonijum formijata (325 mg, 5.15 mmol) i 20% paladijum hidroksida na uglju (36 mg) i smeša je mešana na 90°C
dodatnih 2 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana i rastvarač je uklonjenin vacuo,zatim su dodati etanol (20 ml), amonijum formijat (325 mg, 5.15 mmol) i 20% pladijum hidroksid na uglju (36 mg), i smeša je zagrevana do 90°C dodatnih 2 časa. Posle hlađenja, smeša je fdtrirana i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u metanolu (10 ml) i tetrahidrofuranu (20 ml) i dodat je trietilamintrihidrofluorid (0.25 ml, 1.5 mmol). Smeša je mešana preko noći i zatim je rastvarač uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u metanolu (10 ml) i 880 amonijaku (1 ml) i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ovo je ponovljeno i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom.metanolom.880 amonijakom (99/1/0.1 do 80/20/2.0 po zapremini) da bi se posle trituracije u diizopropil etru dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca, 52 mg. LRMS: m/z 704 [M+H]<+>.
Primer 11
2- r( lR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropin- 4-( 2-{ 3- r2-({( 2R)- 2- hidroksi- 2- r4- hidroksi- 3-( hidroksimetil) fenilletil} amino) etillfenoksi| etil) fenol
{2-(benziloksi)-5-[(lR)-2-({2-[3-(2-{4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenil}etoksi)fenil]etil}amino)-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil]fenil}metanol
(Priprema 40, 450 mg, 0.48 mmol), amonijum formijat (610 mg, 9.6 mmol) i 20% paladijum hidroksid na uglju (68 mg) su mešani u etanolu na 90°C 30 minuta. Dodata je nova količina amonijum formijata (610 mg, 9.6 mmol) i 20% paladijum hidroksida na uglju (70 mg) i smeša je mešana na 90°C dodatnih 30 minuta. Smeša je hlađena do sobne temperature i mešana preko noći, zatim je dodata nova količina amonijum formijata (610 mg, 9.6 mmol) i 20% paladijum hidroksida na uglju (70 mg), pre mešanja na 90°C 1 čas. Posle hlađenja, smeša je filtrirana i rastvarač je uklonjenin vacuo.Dodati su metanol (10 ml), tetrahidrofuran (20 ml) i trietilamintrihidrofluorid (0.47 ml, 2.9 mmol) i smeša je mešana 3 dana na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je rastvoren u metanolu (10 ml) i 880 amonijaku (1 ml) i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ovo je ponovljeno i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880
amonijakom (99/1/0.1 do 80/20/2.0 po zapremini) da bi se posle trituracije sa diizopropil etrom dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca, 95 mg. LRMS: m/z 641 [M+H]<+.>
Primer 12
5- f( lR)- 2-({ 2- r4-( 2-| 3- f( lR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpro pil1- 4- hidroksifeniaetoksi)
feniljetil) amino)- 1 - hidroksietiljbenzol- 1, 3 - diol
5-[(lR)-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l -fenilpropil]-4-hidroksifenil}etoksi)fenil]etil}amino)etil]benzol-l,3-diol (Priprema 44, 174 mg, 0.23 mmol) je rastvoren u metanolu (5 ml) i tetrahidrofuranu (10 ml) i dodat je trietilamintrihidrofluorid (0.23 ml, 1.4 mmol). Smeša je mešana preko noći i zatim je rastvarač uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u metanolu (10 ml) i 880 amonijaku (1 ml) i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ovo je odvojeno i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (95/5/0.5 do 80/20/2.0 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao pena, 83 mg. LRMS: m/z 627 [M+H]<+>.
Primer 13
N-( 5- f( l R)- 2-( i 2 -] A -( 2 -{ 3- f( 1 R)- 3 -( diizopropilamino)- 1 - fenilpropill- 4- hidroksifeniU etoksi)
fenilletil} amino)- l- hidroksietil]-2-h idroksifenil) formamid
N-{5-[(lR)-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}etoksi)fenil]etil}amino)etil]-2-hidroksifenil} formamid (Priprema 46, 180 mg, 0.18 mmol) je rastvoren u metanolu (5 ml) i tetrahidrofuranu (10 ml), i dodat je trietilamintrihidrofluorid (0.18 ml, 1.1 mmol). Smeša je mešana preko noći i zatim je rastvarač uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u metanolu (10 ml) i 880 amonijaku (1 ml) i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ovo je ponovljeno i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (98/2/0.2 do 80/20/2.0 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao guma, 69 mg. LRMS: m/z 654 [M+H]<+>.
Primer 14
5- r( lR)- 2-(( 2- r4-( 2-( 3- r( lR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropin- 4- hidroksifenil>etoksi)
fenil] etiUamino)- l- hidroksietin- 8- hidroksihinolin- 2( lH)- on
8-(benziloksi)-5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{4-(benziloksi)-3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]fenil}etoksi)fenil]etil}amino)-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil]hinolin-2(lH)-on (Priprema 47, 295 mg, 0.30 mmol) je rastvoren u metanolu (30 ml) i dodati su amonijum formijat (380 mg, 6.1 mmol) i 20% paladijum hidroksid na uglju (43 mg). Mešana reakcija je zatim zagrevana na 90°C 2 časa. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je postavljen u etil acetat (50 ml) i zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (50 ml). Organske materije su odvojene, isprane slanim rastvorom, zatim sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je zatim rastvoren u metanolu (10 ml) i tetrahidrofuranu (20 ml), i dodat je trietilamintrihidrofluorid (0.30 ml, 1.8 mmol). Smeša je mešana preko noći i zatim je rastvarač uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u metanolu (20 ml) i 880 amonijaku (2 ml) i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ovo je ponovljeno i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (98/2/0.2 do 80/20/2.0 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žućkasta pena, 137 mg. LRMS: m/z 678
[M+H]<+>.
Primer 1524( lR)- 3- rdiizopropilamino)- l- fenilpropiIl- 4-( 244^
( hidroksirnetinfenil] etil} arnino) etil1fenoksiletil) fenol
4-[(lR)-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(diizopropilam -fenilpropil]-4-hidroksifenil}etoksi)fenil]etil}amino)etil]-2-(hidroksimetil)fen (Priprema 49, 235 mg, 0.30 mmol) je rastvoren u metanolu (2.9 ml) i vodi (1.4 ml) i dodat je amonijum fluorid (112 mg, 3.0 mmol). Reakcija je zagrevana do 40°C i mešana preko noći, hlađena do sobne temperature i zatim su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (20 ml) i etil acetat (20 ml). Vodeni sloj jc odvojen i ekstrahovan sa etil acetatom i spojene organske materije su sušene (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (80/20/1.0 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao staklo, 55 mg. LRMS: m/z 641 [M+HJ<+>.Primer 16N-( 5-{( lR)- 2- r( 8-( 3- r( lR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropin- 4- hidroksifenil) oktil) aminol-1 - hidroksietiU - 2- hidroksifenil) metansulfonamid
N-(5-{(lR)-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-[(8-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}oktil)amino]etil}-2-hidroksifenil)metansulfonamid (Priprema 55, 74 mg, 0.095 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (3 ml) i dodat je trietilamintrihidrofluorid (90 ul, 0.54 mmol) u jednom delu na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana 12 časova i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u metanolu (10 ml) i 880 amonijaku (1 ml) i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (97/3/0.3 do 85/15/1.5 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca, 34 mg. LRMS: m/z 668 [M+H]<+>.
Primer 17
N-( 5-( nR)- 2- ir2-{ 4- rr5-{ 3- rnR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropin- 4- hidroksifeninpentil)
oksilfenil} eti Damino]- 1 - hidroksietil} - 2- hidroksifenil) metansulfonamid
N-(5- {(1R)-1 - {[terc-butil(dimetil)silil]oksi} -2-[(2- {4-[(5- {3-[( 1 R)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}pentil)oksi]fenil}etil)amino]etil}-2-hidroksifenil)metansulfonamid (Priprema 61, 250 mg, 0.29 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (10 ml) i metanolu (0.5 ml) i dodat je trietilamintrihidrofluorid (1.0 ml, 6.1 mmol). Reakcija je mešana 3 dana i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je rastvoren u 880 amonijaku (1 ml) i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, ovo je ponovljeno 3 puta. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (95/5/0.5 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bledo žuta pena, 100 mg. LRMS: m/z 746 [M+H]<+>.
Primer 18
2- K1 R)- 3 -( diizopropilamino)- 1 - fenilpropil1- 4-( 4- { 4- f 2-(( ( 2R)- 2- hidroksi- 2- f 4- hidroksi- 3 -
( hidroksimetil) feninetil} amino) etillfenoksi} butil) fenol
4-[(lR)-l-{[terc-butil(dimetil)siH^ -fenilpropil]-4-hidroksifenil}butoksi)fenil]etil}amino)etil]-2-(hidroksimetil)fenol (Priprema 63, 311 mg, 0.356 mmol) je rastvoren u metanolu (4 ml) i vodi (0.5 ml) i dodat je amonijum fluorid (132 mg, 3.56 mmol). Reakcija je zagrevana do 40°C i mešana preko noći. Reakciona smeša je hlađena i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom:metanolom:880 amonijakom (100/0/0 do 90/10/1.0 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao staklo, 84 mg. LRMS: m/z 669 [M+H]<+>.Primer 19N-{ 5- r( lR)- 2-({ 2- r4-( 2-{ 3- f( lR)- 3-( diizopropilamino)- l- fenilpropill- 4- hidroksif' enilietoksi) fenilletillamino)-!- hidroksietil1- 2- hidroksifenil} metansulfonamid sukcinat so N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil} etoksi) fenil]etil}amino)-l-hidroksietil]-2-hidroksifenil}metansulfonamid (Primer 5, 2000 mg, 2.84 mmol) je rastvoren u metanolu (8 ml) i ćilibarnoj kiselini (336 mg, 2.84 mmol) u vodi (2 ml) i dodat je metanol (2 ml) u jednom delu u mešani rastvor na sobnoj temperaturi. Dodavano je još vode sve dok se so nije pojavila kao guma koja je zasejana sa malim kristalima prethodno izolovane soli. Smeša je ostavljena preko noći i mešana povremeno da bi se potpomogla kristalizacija. Posle 5 dana, čvrsta supstanca je filtrirana i sušenain vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela kristalna čvrsta supstanca, 2336 mg, tt. 148-150°C. LRMS: m/z 704 [M+H]<+>.Primer 205- r( lR)- 2- fi2- r4-( 2- i3- r( lR)- 3- rdiizopropilaminoVl- fenilpropill- 4- hidroksifeninetoksi) fenill- 11 - dimetiletiU amino)- 1 - hidroksietil]- 8- hidroksihinolin- 2( 1 H)- on 5-[(lR)-l-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l -fenilpropil]-4-hidroksifenil}etoksi)fenil]-l l-dimetiletil}amino)etil]-8-hidroksihinolin-2(lH)-on (Priprema 67, 160 mg, 0.20 mmol) je rastvoren u metanolu (20 ml) i vodi (10 ml) i dodat je amonijum fluorid (740 mg, 3.6 mmol). Reakcija je zagrevana do 40°C i mešana, pod atmosferom azota, 21 čas. Reakciona smeša je hlađena i rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je azeotropovan iz toluena zatim dihlorometana da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa dihlorometanom: metanolom:880 amonijakom (90/10/1 do 80/20/2 po zapremini) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao staklo, 19 mg. LRMS: m/z 707 [M+H]<+.>
Funkcionalna procena antagonističke aktivnosti primenom P- laktamaze reporter testa
celih ćelija u CHO ćelijama koje eksprimiraju hMa receptor
Ćelijska kultura
CHO (Jajnik kineskog hrčka) ćelije koje rekombinantno eksprimiraju humani muskarinski M3receptor transficirane su sa NFATJi-Lac Zeo plazmidom. Ćelije su odgajane u DMEM sa Glutamax-1, kome je dodato 25mM HEPES (Life Technologies 32430-027), koji sadrži 10% FCS (fetusni teleći serum; Sigma F-7524), 1 nM natrijum piruvat (Sigma S-8636), NEAA (ne-esencijalne aminokiseline; Invitrogen 11140-035) i 200 ug/ml Zeocina (Invitrogen R250-01).
hM3 ( 3- Lac t est protokol
Ćelije su sakupljene za test kada su dostigle 80-90%o konfluence primenom rastvora za disocijaciju ćelija bez enzima (Life technologies 13151-014) koji je inkubiran sa ćelijama 5 minuta na 37°C u atmosferi koja sadrži 5% CO2. Ćelije koje su se odvojile sakupljene su u zagrejanoj podlozi za rast i centrifugirane na 2000 rpm 10 minuta, isprane u PBS (fosfatno
puferisani slani rastvor; Life Technologies 14190-094) i centrifugirane ponovo kao što je upravo opisano. Ćelije su resuspendovane u 2xl0<5>ćelija/ml u podlozi za rast (sastav kao što je opisano u prethodnom tekstu). 20 ul ove ćelijske suspenzije dodato je u svaku komoricu 384-komorne crne ploče sa providnim dnom (Greiner Bio One 781091-PFI). Korišćeni test pufer je bio PBS kome je dodat 0.05% Pluronic F-127 (Sigma 9003-11-6) i 2.5% DMSO. Prenos signala preko muskarinskog M3receptora je stimulisan primenom 80 nM karbamil holina (Aldrich N240-9) koji je inkubiran sa ćelijama 4 časa na 37°C /5% CO, 1 praćen na kraju perioda inkubacije primenom Tečan SpectraFluor+ čitača ploče ( k - ekscitacija 405 nm, emisija 450 nm i 503 nm). Testirana jedinjenja su dodata testu na početku 4-časovnog perioda inkubacije i aktivnost jedinjenja je merena kao od koncentracije zavisna inhibicija karbamil holin indukovanog signala. Krive inhibicije su plotovane i IC50vrednosti su stvorene primenom 4-parametarske sigmoidno fitovane i konvertovane u Ki vrednosti primenom Cheng-Prusoff ispravke i Kdvrednost za karbamil holin u testu.
Funkcionalna procena agonističke potentnosti i efikasnosti primenom luciferaze
reporter testa celih ćelija u CHO ćelijama koje eksprimirajuhB?receptor.
Ćelijska kultura
CHO Qajnik kineskog hrčka) ćelije koje rekombinantno eksprimiraju humani adrenergični B2receptor i koje su transficirane sa reporter genom enzima luciferaze su održavane u podlozi za rast koja je sastavljena od F12:DMEM (Sigma D6421) koji sadrži 10% fetusni goveđi serum (FBS: Sigma F03921) 10 ug/ml puromicina (Sigma N277698), 0.5 mg/ml Geneticina G418 (Sigma G7034) i 2 mM L-glutamina (Sigma G7513). Ćelije su održavane u sterilnim uslovima na 37°C, u atmosferi koja sadrži 5%C02.
Protokol testa hB2 luciferaze
Ćelije su sakupljene za test kada su dostigle 80-90% konfluence primenom rastvora za disocijaciju ćelija bez enzima (Life technologies 13151-014) koji je inkubiran sa ćelijama 5 minuta na 37°C u atmosferi koja sadrži 5% C02. Ćelije koje su se odvojile su sakupljene u zagrejanu podlogu za rast (sastav opisan u prethodnom tekstu), i resuspendovane u test podlozi (F12:DMEM (Sigma D6421) koja sadrži 1% fetusni goveđi serum (FBS: Sigma F03921), 10 ug/ml puromicina (Sigma N277698), 0.5 mg/ml Geneticina G418 (Sigma
G7034) i 2 mM L-glutamina (Sigma G7513)) da bi se dobila koncentracija vijabilnih ćelija od 1x10<6>ćelija/ml. 10 ul ove suspenzije je dodato u svaku komoricu tkivne kulture tretirane sa niskom zapreminom 384 komorne ploče (Greiner788073) i ploča je inkubirana u atmosferi koja sadrži 5% CO2na 37°C 2 časa. Opsezi koncentracije test jedinjenja su pripremljeni u fosfatno puferisanom slanom rastvoru koji sadrži 0.05% pluronic-F127 (Sigma P2443) i 2.5% DMSO. 2 ul svake test koncentracije je dodato u odgovarajuću komoru 384 komorne ploče i vraćeno u inkubator dodatnih 4 časa. Na kraju inkubacionog perioda 4 ul Steady-Glo reagensa (Steady-Glo test sistema luciferaze (Promega E2520) dodato je u svaku komoricu i ploča je odmah očitivana u Leadseeker čitaču ploče (Amersham Bioscience) primenom 660 nm filtera. Krive koncentracije i efekta su plotovane i EC50vednosti su stvorene primenom 4-parameterske sigmoidno fitovane primenom programa za analizu podataka, Izoprenalin je korišćen u svakom testu kao referentni standard.
Primeri 1 do 20 su testirani prema testovima opisanim u prethodnom tekstu i dobijeni su sledeći rezultati:

Claims (27)

1. Jedinjenje opšte formule (1): gde je A izabran od: i gde<*>predstavlja tačku vezivanja A za ugljenik koji nosi hidroksi; i B je izabran od:
1)<**->(CH2)2-(CH2)m-X<1->(CH2)n-<***>gde je X<1>jednako O ili S, m je ceo broj od 0 do 9, nje ceo broj od 0 do 9 i n+m je obuhvaćen između 4 do 9, uključujući 4 i 9;
2) C6-C12alkilen izborno supstituisan sa jednim ili dva C1-C4alkil;
3) grupa formule gde je X2 jednako O ili S, r je ceo broj od 2 do 7, s je ceo broj od 0 do 6, t je ceo broj od 0 do 6, s+t je obuhvaćen između 1 do 6, uključujući 1 i 6 i r+s+t je obuhvaćen između 3 do 8, uključujući 3 i 8; i
4) grupa formule <**>predstavlja tačku vezivanja B za susednu NH grupu i predstavlja tačku vezivanja B za susednu fenil grupu; i njegove kvaternarne amonijum soli ili, ako je pogodno, njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izomeri, tautomeri, solvati ili njihove izotopske varijacije.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je B jednako C6-C12alkilen.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je B izabrano od (CH2)s, (CH2)9ili (CH2)io.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je B jednako (CH2)2-(CH2)m-X'-(CH2)n.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što je X<1>jednako O.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što je B izabrano od (CH2)6-0-(CH2)3, (CH2)6-0-(CH2)4i (CH2)7-0-.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je B grupa formule
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što je X2 jednako O.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time stoje B izabrano od
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time što je B izabrano od:
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je B sa formulom:
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što je B sa formulom:
13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, naznačeno time stoje A sa formulom:
14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano iz grupe koju čine: N-(5-{(1 R)-2-[(10-{3-[(1 R)-3-(diizopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroksifenil}decil) amino]-1 - hidroksietil}-2-hidroksifenil)metansulfonamid; N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(3-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil} propoksi)fenil]etil}amino)-l-hidroksietil]-2-hidroksifenil}metansulfonamid; N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(Diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil} butoksi) fenil]etil}amino)-l-hidroksietil]-2-hidroksifenil}metansulfonamid; N-(5- {(1 R)-2-[(7- {3-[( 1 R)-3-(diizopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroksifenoksi} heptil)amino]-l -hidroksietil} -2-hidroksifenil)metansulfonamid; N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}etoksi) fenil]etil}amino)-l-hidroksietil]-2-hidroksifenil}metansulfonamid; N- {5-[(l R)-2- {[6-(4-{3-[( 1 R)-3-(diizopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroksifenil} butoksi) heksil]amino}-l-hidroksietil]-2-hidroksifenil}metansulfonamid; N- {5-[( 1 R)-2-( {2-[4-(4- {3-[( 1 R)-3 -(diizopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroksifenil} butoksi) fenil]etil}amino)-l-hidroksietil]-2-hidroksifenil}formamid; 5-[(lR)-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}butoksi) fenil]etil}amino)-l-hidroksietil]-8-hidroksihinolin-2(lH)-on; 5-[(lR)-l-{fhidroksi}-2-({2-[4-(4-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil} butoksi)fenil]etil}amino)etil]benzol-l,3-diol; N-{5-[(lR)-2-({2-[3-(2-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}etoksi) fenil]etil) amino)-l-hidroksietil]-2-hidroksifenil}metansulfonamid; 2-[( 1 R)-3 -(diizopropilamino)-1 -fenilpropil] -4-(2- {3-[2-( {(2R)-2-hidroksi-2-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)fenil]etil}amino)etil]fenoksi}etil)fcnol; 5-[( 1 R)-2-( {2-[4-(2- {3-[( 1 R)-3-(diizopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroksifenil}etoksi) feniljetil} amino)-l-hidroksietil]benzol-l,3-diol; N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(l R)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}etoksi) fenil]etil} amino)-l-hidroksietil]-2-hidroksifenil} formamid; 5-[( 1 R)-2-( {2-[4-(2- {3 -[(1 R)-3 -(diizopropilamino)-1 -fenilpropil]-4-hidroksifenil} etoksi) fenil]etil}amino)-l-hidroksietil]-8-hidroksihinolin-2(lH)-on; 2-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-(2-{4-[2-({(2R)-2-hidroksi-2-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)fenil]etil}amino)etil]fenoksi}etil)fenol; N-(5-{(lR)-2-[(8-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}oktil)amino]-l -hidroksietil}-2-hidroksifenil)metansulfonamid; N-(5-{(lR)-2-[(2-{4-[(5-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-hidroksifenil}pentil) oksi] fenil}etil)amino]-1 -hidroksietil}-2-hidroksifenil)metansulfonamid; 2-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l-fenilpropil]-4-(4-{4-[2-({(2R)-2-hidroksi-2-[^ (hidroksimetil)fenil]etil} amino)etil]fenoksi} butil)fenol; N-{5-[(lR)-2-({2-[4-(2-{3-[(lR)-3-(diizopropilamino)-l -fenilpropil]-4-hidroksifenil}etoksi) fenil]etil}amino)-l-hidroksietil]-2-hidroksifenil}metansulfonamid sukcinat so; 5-[( 1 R)-2-( {2-[4-(2- {3 -[(1 R)-3-(diizopropilamino)-1 -fenilpropil] -4-hidroksifenil} etoksi)fenil] -11-dimetiletil} amino)-l-hidroksietil]-8-hidroksihinolin-2( 1 H)-on; i njihove kvaternerne amonijum soli ili, ako je pogodno, njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili izomeri, tautomeri, solvati ili njihove izotopske varijante.
15. Kvaternarna amonijum so jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što navedena kvaternarna amonijum so počinje od formule: gde je X acetat, fumarat, mezilat, bromid, hlorid, sulfat, D i L tartarat ili ksinafoat.
16. Kvaternarna amonijum so jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je navedena kvaternarna amonijum so formule: gde je X jednak sukcinatu.
17. Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje efikasnu količinu jedinjenja formule (1) kao što je opisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili izvedeni oblik.
18. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 17, naznačena time što dodatno sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih inertnih punilaca i/ili aditiva.
19. Jedinjenje formule (1) kao što je opisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izvdeni oblik ili kompozicija, za primenu kao lek.
20. Jedinjenje formule (1) kao što je opisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izvedeni oblik ili kompozicija, za primenu u lečenju bolesti, poremećaja i stanja u koje su uključeni P2 i M3 receptori.
21. Jedinjenje formule (1) kao što je opisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izvdeni oblik ili kompozicija, za primenu u lečenju bolesti, poremećaja i stanja izabranih iz grupe koju čine: • astma bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito astma koja je član izabran iz grupe koju čine atopijska astma, ne-atopijska astma, alergijska astma, atopijska bronhijalna IgE-posredovana astma, bronhijalna astma, esencijalna astma, prava astma, unutrašnja astma izazvana patofiziološkim poremećajima, spoljašnja astma izazvana sredinskim faktorima, esencijalna astma nepoznatog ili uzroka koji nije očigledan, ne-atopijska astma, bronhitična astma, emfizematozna astma, astma indukovna fizičkim vežbama, astma indukovana alergenom, astma indukovana hladnoćom, profesionalna astma, infektivna astma izazvana bakterijskom, gljivičnom infekcijom, infekcijom protozoama ili virusnom infekcijom, ne-alergijska astma, astma u začetku, šišteći sindrom kod dece i bronhiolitis, • hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hronični bronhitis, opstrukcija malih disajnih puteva i emfizem, • opstruktivne ili inflamatorne bolesti disajnih puteva bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito opstruktivna ili imnflamatoma bolest disajnih puteva koja je član izabran iz grupe koju čine hronična eozinofilna pneumonija, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), COPD koja obuhvata hronični bronhotis, plućni emfizem ili dispneja povezana ili nepovezana sa COPD, COPD koju karakteriše nepovratna, progresivna opstrukcija disajnih puteva, adultni respiratorni distres sindrom (ARDS), pogoršanje hiper-reaktivnosti disajnih puteva kao posledica terapije drugim lekom i bolest disajnih puteva koja je povezana sa plućnom hipertenzijom, • bronhitis bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito bronhitis koji je član izabran iz grupe koju čine akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arahidni bronhitis, kataralni bronhitis, bronhitis sa gušoboljom, suvi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni i vezikularni bronhitis, • akutna povreda pluća, • bronhiektaza bilo kog tipa, etiologije ili patogeneze, naročito bronhiektaza koja je član izabran iz grupe koju čine cilindrična bronhiektaza, sakularni bronhiektaza, fuziformni bronhiektaza, kapilarna bronhiektaza, cistična bronhiektaza, suva bronhiektaza i folikularna bronhiektaza.
22. Primena jedinjenja formule (1) kao što je opisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izvedenog oblika ili kompozicije, za proizvodnju leka koji ima agonističku (32 i antagonističku M3 aktivnost.
23. Primena jedinjenja formule (1) kao što je opisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, izvedenog oblika ili kompozicije, za proizvodnju leka za lečenje bolesti, poremećaja i stanja izabranih iz grupe kao što je opisano u patentnom zahtevu 21.
24. Postupak za lečenje sisara, uključujući čoveka uključujući lečenje navedenog sisara sa efikasnom količinom jedinjenja formule (1) kao što je opisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16 ili sa farmaceutski prihvatljivom soli, izvedenim oblikom ili kompozicijom.
25. Postupak prema patentnom zahtevu 24, naznačen time što je bolest, pormećaj ili stanje izabrano iz grupe kao što je opisano u patentnom zahtevu 21.
26. Kombinacija jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16 sa drugim terapeutskim sredstvom (sredstvima) koji su izabrani od: (a) inhibitora 5-lioksigenaze (5-LO) ili antagonista proteina aktivacije 5-lipoksigcnaze (FLAP), (b) antagonista leukotriena (LTRAs) uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4i LTE4, (c) antagonista receptora za histamin uključujući antagoniste Hl i H3, (d) agonista a\- i ci2-adrenoceptora vazokontriktorna simpatomimetička sredstva za primenu protiv začepljenja, (e) inhibitora PDE, npr. inhibitore PDE3, PDE4 i PDE5, (f) teofilina, (g) natrijum kromoglikata, (h) inhibitora COX ne-selektivnih i selektivnih inhibitora COX-l ili COX-2 (NSAIDs), (i) antagonista receptora za prostaglandin i inhibitora prostaglandin sintaze, j) oralne i za inhalaciju glukokortikosteroide, (k) disocirajućih agonista kortikoidnog receptora (DAGR);
(1) monoklonalna antitela aktivna protiv endogenih inflamatornih entiteta, (m) anti-faktor nekroze tumora (anti-TNF-a) agensa, (n) inhibitora adhezionog molekula uključujući VLA-4 antagoniste, (o) antagonista kinin-Bi- i B2-receptora, (p) imunosupresivnih sredstva, uključujući inhibitore IgE puta prenosa signala i ciklosporina, (q) inhibitora matriksnih metaloproteaza (MMPs), (r) antagonista tahikinin NKi, NK2i NK3receptora, (s) inhibitora proteaze kao što su inhibitori elastaze, (t) agonista adenozin A2a receptora i antagonisti A2b, (u) inhibitora urokinaze, (v) jedinjenja koja deluju na dopaminske receptore, kao što su agonisti D2, (w) modulatora NFk(3 puta, kao što su inhibitori IKK, (x) modulatora puteva prenosa signala citokina kao što su p38 MAP kinaza, PI3 kinaza, JAK kinaza, syk kinaza, EGFR ili MK-2, (y) sredstava koja mogu biti klasifikovana kao mukolitici ili sredstva protiv kašlja, (z) sredstava, koja pojačavaju odgovore na inhalirane kortikosteroide. (aa) antibiotika i antivirusnih sredstva koji su efikasni protiv mikroorganizama koji mogu da kolonizuju respiratorni trakt, (bb) inhibitora HDAC, (cc) antagonista CXCR2, (dd) antagonista integrina, (ee) hemokina, (ff) blokatora epitelijalnih natrijumovih kanala (ENaC) ili inhibitora epitelijalnih natrijumovih kanala (ENaC), (gg) agonista P2Y2 i drugih agonista nukleotidnih receptora, (hh) inhibitora tromboksana, (ii) niacina, i Gj) adhezionih faktora uključujući VLAM, ICAM i ELAM.
27. Jedinjenje formule: gde: Bje kao što je definisan u patentnom zahtevu 1, Ra predstavlja vodonik ili pogodnu hidroksi zaštitnu grupu Rb i Rc predstavljaju sve pogodne supstituente tako da veze između N i Rb, i N i Rc lako mogu biti uklonjene da bi se dobio odgovarajući amin, B2 je izabran od: - CH2-(CH2)m-X<1>-(CH2)ni gde je X<1>jednako O ili S, m je ceo broj od 0 do 9, njje ceo broj od 1 do 7 i ni+m je obuhvaćen između 2 do 7, uključujući 2 i 7; - C3-C9alkilen izborno supstituisan sa jednim ili dva C1-C4alkil; ili - grupa formule: gde je X<2>jednako O ili S, n je ceo broj od 1 do 6, s je ceo broj od 0 do 6 i tije ceo broj od 1 do 4 i s+ tije obuhvaćen između 1 do 4 uključujući 1 do 4 i n+s+ tije obuhvaćen između 2 do 5, uključujući 2 i 5.
RSP-2008/0411A 2006-03-20 2007-03-07 Derivati amina RS20080411A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78451906P 2006-03-20 2006-03-20
US80374506P 2006-06-02 2006-06-02
PCT/IB2007/000619 WO2007107828A2 (en) 2006-03-20 2007-03-07 Amine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20080411A true RS20080411A (sr) 2009-07-15

Family

ID=38432599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0411A RS20080411A (sr) 2006-03-20 2007-03-07 Derivati amina

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7612084B2 (sr)
EP (1) EP1999107A2 (sr)
JP (1) JP2009530364A (sr)
KR (1) KR101064787B1 (sr)
AP (1) AP2402A (sr)
AR (1) AR059963A1 (sr)
AU (1) AU2007228511A1 (sr)
BR (1) BRPI0708956A2 (sr)
CA (1) CA2643097C (sr)
CR (1) CR10235A (sr)
CU (1) CU23765B7 (sr)
EA (1) EA016203B1 (sr)
EC (1) ECSP088717A (sr)
GE (1) GEP20115357B (sr)
GT (1) GT200700024A (sr)
IL (1) IL193638A (sr)
MA (1) MA30289B1 (sr)
ME (1) MEP9608A (sr)
MX (1) MX2008011963A (sr)
NL (1) NL2000537C2 (sr)
NO (1) NO20084005L (sr)
NZ (1) NZ570693A (sr)
PA (1) PA8719601A1 (sr)
PE (1) PE20080013A1 (sr)
RS (1) RS20080411A (sr)
SV (1) SV2008003037A (sr)
TN (1) TNSN08359A1 (sr)
TW (1) TW200806615A (sr)
UY (1) UY30224A1 (sr)
WO (1) WO2007107828A2 (sr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7655004B2 (en) 2007-02-15 2010-02-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Electroporation ablation apparatus, system, and method
CA2699463A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Pfizer Limited Novel compounds active as muscarinic receptor antagonists
US8888792B2 (en) 2008-07-14 2014-11-18 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Tissue apposition clip application devices and methods
KR101072107B1 (ko) 2008-09-26 2011-10-10 엘지전자 주식회사 향 공급모듈이 구비된 의류 건조기
US8157834B2 (en) 2008-11-25 2012-04-17 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Rotational coupling device for surgical instrument with flexible actuators
TW201036957A (en) 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
WO2010097114A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Glaxo Group Limited Novel combination of therapeutic agents
JP5379224B2 (ja) 2009-04-30 2013-12-25 帝人ファーマ株式会社 四級アンモニウム塩化合物
JP5801997B2 (ja) 2009-07-07 2015-10-28 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 薬品の組合せを吸入するための投薬ユニット、投薬ユニットのパック、および吸入器
US20110098704A1 (en) 2009-10-28 2011-04-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Electrical ablation devices
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2011081937A1 (en) 2009-12-15 2011-07-07 Gilead Sciences, Inc. Corticosteroid-beta-agonist-muscarinic antagonist compounds for use in therapy
EP2569285A1 (en) * 2010-05-10 2013-03-20 Gilead Sciences, Inc. Bifunctional quinoline derivatives
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
ITRM20110083U1 (it) 2010-05-13 2011-11-14 De La Cruz Jose Antonio Freire Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
US9254169B2 (en) 2011-02-28 2016-02-09 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Electrical ablation devices and methods
US9233241B2 (en) 2011-02-28 2016-01-12 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Electrical ablation devices and methods
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
US9427255B2 (en) 2012-05-14 2016-08-30 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Apparatus for introducing a steerable camera assembly into a patient
US9545290B2 (en) 2012-07-30 2017-01-17 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Needle probe guide
US10314649B2 (en) 2012-08-02 2019-06-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Flexible expandable electrode and method of intraluminal delivery of pulsed power
US9277957B2 (en) 2012-08-15 2016-03-08 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Electrosurgical devices and methods
ES2750523T3 (es) 2012-12-18 2020-03-26 Almirall Sa Derivados de ciclohexil y quinuclidinil carbamato que tienen actividades de agonista beta2 adrenérgicos y antagonistas muscarínicos M3
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
US10098527B2 (en) 2013-02-27 2018-10-16 Ethidcon Endo-Surgery, Inc. System for performing a minimally invasive surgical procedure
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
TW201617343A (zh) 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
WO2019071147A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF KINASE P38 REDUCING EXPRESSION OF DUX4 GENE AND DOWNSTREAM GENES FOR THE TREATMENT OF FSHD
CN116033893A (zh) 2020-06-26 2023-04-28 迈兰制药英国有限公司 包含5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2,2-二苯基己酰胺的制剂

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4853381A (en) * 1984-04-17 1989-08-01 Glaxo Group Limited Ethanolamine compounds
SE8800207D0 (sv) 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
SE9203318D0 (sv) 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
US6261787B1 (en) * 1996-06-03 2001-07-17 Case Western Reserve University Bifunctional molecules for delivery of therapeutics
US5939426A (en) * 1997-02-28 1999-08-17 Sepracor Inc. Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine
ATE257014T1 (de) * 1997-04-29 2004-01-15 Amersham Health As Lichtbilderzeugungskontrastmitteln
US6710086B1 (en) * 2000-02-25 2004-03-23 Medinox, Inc. Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor
EP1288199A4 (en) * 2000-04-28 2005-10-12 Shionogi & Co INHIBITORS OF MMP-12
PE20020547A1 (es) * 2000-10-24 2002-06-12 Upjohn Co Uso de la tolterodina en tratamientos del asma
US7439043B2 (en) * 2001-10-10 2008-10-21 Neose Technologies, Inc. Galactosyl nucleotide sugars
EP1556034B1 (en) 2002-10-11 2008-04-16 Pfizer Limited Indole derivatives as beta-2 agonists
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP4767842B2 (ja) 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
WO2005012227A2 (en) 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
PT1708992E (pt) 2004-01-22 2007-11-16 Pfizer Derivados de sulfonamida para o tratamento de doenças
WO2005092861A1 (en) 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
EP1730103B1 (en) 2004-03-23 2010-05-26 Pfizer Limited Formamide derivatives useful as adrenoceptor
US7538141B2 (en) 2004-03-23 2009-05-26 Alan Daniel Brown Compounds for the treatment of diseases
US7745621B2 (en) * 2004-05-14 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting bronchodilators for the treatment of respiratory diseases
US20090029958A1 (en) * 2006-03-08 2009-01-29 Lilian Alcaraz Phenethanolamine derivatives as beta2 adrenoreceptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
US20070265303A1 (en) 2007-11-15
CA2643097C (en) 2012-03-13
US7612084B2 (en) 2009-11-03
PE20080013A1 (es) 2008-02-25
US20090253739A1 (en) 2009-10-08
EP1999107A2 (en) 2008-12-10
EA016203B1 (ru) 2012-03-30
NL2000537C2 (nl) 2008-01-22
SV2008003037A (es) 2010-04-13
TW200806615A (en) 2008-02-01
NZ570693A (en) 2011-02-25
KR101064787B1 (ko) 2011-09-14
TNSN08359A1 (fr) 2009-12-29
WO2007107828A2 (en) 2007-09-27
AU2007228511A1 (en) 2007-09-27
EA200870282A1 (ru) 2009-02-27
MA30289B1 (fr) 2009-03-02
GT200700024A (es) 2007-12-27
ECSP088717A (es) 2008-10-31
MEP9608A (en) 2010-06-10
NL2000537A1 (nl) 2007-09-24
GEP20115357B (en) 2011-12-26
CU20080174A7 (es) 2011-01-27
AP2402A (en) 2012-04-30
IL193638A (en) 2012-10-31
AR059963A1 (es) 2008-05-14
CA2643097A1 (en) 2007-09-27
WO2007107828A3 (en) 2007-12-06
IL193638A0 (en) 2009-05-04
AP2008004601A0 (en) 2008-10-31
CR10235A (es) 2008-09-30
JP2009530364A (ja) 2009-08-27
BRPI0708956A2 (pt) 2011-06-28
NO20084005L (no) 2008-09-19
KR20080094957A (ko) 2008-10-27
MX2008011963A (es) 2008-10-01
UY30224A1 (es) 2007-10-31
PA8719601A1 (es) 2009-04-23
CU23765B7 (es) 2012-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20080411A (sr) Derivati amina
RS20090137A (sr) Sulfonamid derivati kao adrenergijski agonisti i muskarinski antagonisti
US8263623B2 (en) Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
US7241810B2 (en) Formamide derivatives for the treatment of diseases
US20090012079A1 (en) Triazolopyridine Compounds
US20100160279A1 (en) Azetidine Derivatives as Muscarinic Receptor Antagonists
JP2000026462A (ja) ピペリドン
US20090076152A1 (en) Novel Compounds Active as Muscarinic Receptor Antagonists
US20050215542A1 (en) Compounds for the treatment of diseases
KR100806478B1 (ko) 아드레날린 수용체로서 유용한 포름아마이드 유도체
HK1128681A (en) Amine derivatives
HK1137445A (en) Sulfonamide derivatives as adrenergic agonists and muscarinic antagonists