RS20080430A - Antibiotske kompozicije sa modifikovanim otpuštanjem i postupak za njihovu proizvodnju - Google Patents

Abstract

Obezbeđena je nova farmaceutska kompozicija sa modifikovanim otpuštanjem gde kompozicija sadrži bar jedan antibiotik, pogodno amoksicilin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, polimorfe, izomere, prolekove, solvate, hidrate, ili njihove derivate ili pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim antibiotikom kao aktivnim sastojkom, sa bar jednim modifikujućim sredstvom za kontrolu otpuštanja beta laktam antibiotika opciono sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, gde dozni oblik obezbeđuje otpuštanje ne više od oko 60% antibiotika u oko 30 minuta i ne manje od oko 70% antibiotika posle 8 sati kada je podvrgnuta studiji rastvaranja in vitro ili kada je testirana in vivo. Dalje, kompozicije ovog pronalaska testirane na grupi zdravih ljudi obezbeđuju prosečan pik koncentracije u plazmi (Cmax) posle najmanje oko 0.5 sati od davanja doznog oblika. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za dobijanje takvog doznog oblika i metode za njegovu upotrebu.

Description

ANTIBIOTSKEKOMPOZICIJE SA MODIFIKOVANIM OTPUŠTANJEM I

POSTUPAK ZA NJIHOVU PROIZVODNJU

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak odnosi se na nove farmaceutske kompozicije sa modifikovanim otpuštanjem, gde kompozicije sadrže bar jedan antibiotik, pogodno amoksicilin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, polimorfe, izomere, prolekove, solvate, hidrate, ili njihove derivate, bilo same, bilo u kombinaciji sa drugim antibiotikom(-icima) kao aktivnim sastojkom, sa bar jednim sredstvom za modifikovanje otpuštanja radi kontrole otpuštanja beta laktam antibiotika opciono sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, gde dozni oblik obezbeđuje ne više od oko 60% antibiotika u oko 30 minuta i ne manje od oko 70% antibiotika posle 8 sati, kada je podvrgnut studiji rastvaranja in vitro ili kada je testiran in vivo. Dalje, kompozicije ovog pronalaska testirane na grupi zdravih ljudi obezbeđuju prosečan pik koncentracije u plazmi (Cmax) posle bar 0.5 sati posle davanja doznog oblika. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za dobijanje takvog doznog oblika i metode za upotrebu takv og doznog oblika. Kompozicije sa modifikovanim otpuštanjem ovog pronalaska, pogodno koncipirane za davanje jednom ili dva puta dnevno, oslobađaju antibiotik(-e) na željeni način tako da se terapeutski nivoi aktivnog sastojka(-aka) in vivo održavaju u produženim vremenskim periodima i ne izazivaju ili bar minimiziraju sporedne efekte povezane sa antibiotskom terapijom, i mogu da se pripreme na lak i po troškovima efikasan način.

Pozadina pronalaska

Antibiotici su lekovi kao penicilin, streptomicin, i eritromicin koji se daju oralno ili injekcijom da bi se telo oslobodilo štetnih bakterija koje prouzrokuju bolesti. U literaturi je poznato nekoliko antibiotika koji pripadaju različitim hemijskim klasama i koji su korisni za tretiranje specifičnog tipa raznih vrsta bakterijskih infekcija u zavisnosti od spektra aktivnosti antibiotika. Ova ogromna grupa lekova koji spašavaju život može da se klasifikuje u grupe bazirane na njihovoj herniji. U penicilinsku grupu spadaju penicilin G, najčešće koričćen penicilin, ampicilin i amoksicilin. Penicilini se koriste za lečenje naročito pneumonije, meningitisa, streptokoknih infekcija i seksualno prenosivih bolesti. Cefalosporini, kao što su cefalotin i cefaleksin, koriste se za mnoge namene kao i penicilin. Aminoglikozidna grupa obuhvata streptomicin, korišćen najviše za gram-negativne bakterijske infekcije kao što je tuberkuloza, i neomicin, koji je jedno vreme korišćen za borbu protiv sistemskih infekcija i koji je sada zamenjen u mnogim slučajevima kanamicinom i gentamicinom. Tetraciklini, uključujući tetraciklin i hlortetraciklin su antibiotici širokog spektra koji često prouzrokuju sporedne efekte i zato se rede koriste. Makrolidi uključuju eritromicin, lek koji deluje protiv gram-pozitivnih bakterija i često se daje pacijentima alergičnim na penicilin. Bacitracin pripada grupi polipeptida koja je generalno efikasna protiv gram-negativnih bakterija. Sulfonamidni lekovi, kao što je sulfadiazin, su sintetički lekovi koji se koriste prvenstveno za infekcije urinarnog trakta često u kombinaciji sa penicilinom.

Amoksicilin je dobro poznat beta-laktam antibiotik koji je dostupan više godina. Uprkos sklonosti amoksicilina da inhibira beta-laktamaze proizvedene od strane rezistentnih mikroorganizama, amoksicilin još uvek uživa široku upotrebu kao antibiotik širokog spektra za lečenje uobičajeno nastalih bakterijskih infekcija. Naročito, amoksicilin je posebno efikasan za lečenje bolnog grla - akutnog bakterijskog tonzilitisa i/ili faringitisa gde je prouzrokovač skoro isključivoStreptococcus pyogenes.Amoksicilin je dostupan komercijalno u različitim formulacijama, na primer u obliku kapsula koje sadrže ili 250 ili 500 mg amoksicilina, tableta koje sadrže 500 ili 875 amoksicilina, tableta za žvakanje koje sadrže ili 125 ili 250 mg amoksicilina i u obliku formulacija sa suvim prahom, za prevođenje u oralnu suspenziju. Tipovi drugih formulacija obuhvataju disperzibilne tablete koje sadrže 500 mg amoksicilina, šumeće tablete koje za žvakanje, koje sadrže 125, 250 ili 500 mg amoksicilina i kesice sa pojedinačnim dozama koje sadrže 750 ili 3000 mg amoksicilina. Standarno doziranje za odrasle je 250 mg tri puta dnevno (tid), uz povećanje do 500 mg tid za ozbiljnije infekcije. Pored toga, tablete od 875 mg su predviđene za davanje dva puta dnevno (bid), kao alternativa režimu doziranja od 500 mg tid. U skorije vreme objavljeno je da se radi na razvoju tablete za žvakanje od 1000 mg (AC Pharma, videti SCRIP Br 2472, Sep. 15, 1999, str. 11). Visoka doza od 3 g, bid, preporučena je u odgovarajućim slučajevima za lečenje ozbiljnih ili ponovljenih gnojnih infekcija respiratornog trakta. Za kratkotrajnu terapiju kod prostih infekcija urinarnog trakta, daju se dve doze od po 3 g, u intervalu od 10-12 sati, dok je za dentalni apsces doza dva puta po 3 g u intervalu od 8 h, a za gonoreju jedna doza od 3 g. Dalje, upotreba 1 g amoksicilina, bid, koristi se kao jedan deo kombinovane terapije, za iskorenjivanje Helicobacter pylori kod oboljenja peptičkog ulcera. Klavulanat je inhibitor beta-laktamaze i pogodno je uključen sa beta-laktam antibiotikom amoksicilinom za suprostavljanje mehanizmu rezistencije kod koga posreduje beta-laktamaza. Neki mikroorganizmi kao što jeStreptococcus pneumoniaeimaju mehanizme rezistencije kod kojih nije posrednik beta-laktamaza. PCT Publikacija Br. W094/16696 opisuje uopšteno da kalij um klavulanat može da poveća efikasnost beta-laktam antibiotika kao što je amoksicilin protiv mikroorganizama koji imaju mehanizam rezistencije kod koga nije posredovao enzim beta-laktamaze. Amoksicilin je dat u kombinaciji sa inhibitorom beta-laktamaze kalij um klavulanatom, u različitim formulacijama tableta amoksicilina i kalijum klavulanata koje sadrže razne različite mase i odnose amoksicilina i kalijum klavulanata, na primer, uobičajene tablete za gutanje koje sadrže 250/125, 500/125, 500/62.5, i 875/125 mg amoksicilina/klavulanske kiseline (u obliku kalijum klavulanata). Takve tablete sadrže amoksicilin i klavulansku kiselinu u odnosu 2:1, 4:1, 8:1 i 7:1, respektivno.

Nivoi leka mogu da se održavaju iznad donjeg nivoa terapeutske koncentracije u plazmi u toku dužih perioda vremena davanjem većih doza uobičajeno formulisanih doznih oblika, ali ovaj pristup može da proizvede toksične efekte zbog visoke koncentracije leka u plazmi. Alternativno, drugi pristup je da se lek daje u izvesnim vremeriskim intervalima, što rezultuje u fluktuaciji nivoa leka, takozvanom efektu brda i doline. Ovaj pristup je obično povezan sa nekoliko mogućih problema, kao što su veliki pik (toksični efekat) i efekat doline (ne-aktivni nivo leka) i nedostatak saradnje pacijenta što vodi neefikasnosti ili neuspehu terapije. Da bi se prevazišli ovi problemi, mogu da se formulišu kompozicije sa modifikovanim otpuštanjem sa ciljem ili otpuštanja leka na način sa zadržavanjem ili na kontrolisan način u dužem vremenskom periodu ili otpuštanja dela leka odmah sa zatim zadržanim ili kontrolisanim otpuštanjem leka.

Američki patent Br. 6878386 opisuje metod lečenja bakterijske infekcije kod ljudi prema njihovoj potrebi, a koji sadrži davanje pacijentima, u doznom režimu sa intervalom od oko 12 sati, doze od oko 2000 mg amoksicilina i oko 125 mg kalijum klavulanata, gde se doza isporučuje iz formulacije sa modifikovanim otpuštanjem koji ima in vitro profil rastvaranja gde se oko 45% do oko 65% sadržaja amoksicilina rastvara u toku 30 minuta, mereno pri testu rastvaranja, Uređaj 2, USP 23, 1995, na 37±0.5°C, uz korišćenje dejonizovane vode (900 ml) i pri brzini lopatice od 75 rpm. Američki patent Br. 6660299 opisuje farmaceutsku formulaciju sa modifikovanim otpuštanjem koja sadrži oko 2000 mg amoksicilina u fazi koja se odmah otpušta i u fazi koja se polako otpušta; pri čemu faza sa trenutnim otpuštanjem sadrži prvi deo amoksicilina formulisanog sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata koji omogućavaju trenutno otpuštanje prvog dela amoksicilina, i faza koja se polako otpušta sadrži drugi deo amoksicilina formulisanog sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za modifikovanje otpuštanja, gde je odnos amoksicilina u fazi sa trenutnim i laganim otpuštanjem 3:1 i 1:3, tako da formulacija ima in vitro profil rastvaranja pri kome se 45 do 65% sadržaja amoksicilina rastvara u toku 30 min, mereno u testu rastvaranja, Uređaj 2, USP 23, 1995, na 37±0.5°C, uz korišćenje dejonizovane vode (900 ml) i pri brzini lopatice od 75 rpm. Međutim, tako visoke doze amoksicilina opisane u Američkim patentima Br. 6878386 i 6660299 vodile su ka povećanju sa njima povezanih sporednih efekata i zbog toga se ne savetuju. Američki patent Br. 6746692 i Američka publikacija Br. 20040241227 odnose se na formulaciju amoksicilina sa modifikovanim otpuštanjem koja ima in vitro profil rastvaranja kod koga se 45% do 65%, pogodno 45% do 55% sadržaja amoksicilina rastvara u toku 30 min; dalje, kod koga se 50% do 75% sadržaja amoksicilina rastvara u toku 60 min; dalje, kod koga se 55% do 85%, pogodno 60% do 70% sadržaja amoksicilina rastvara u toku 120 min; dalje kod koga se 70%> do 95%, pogodno 75% do 85% sadržaja amoksicilina rastvara u toku 180 min; i dalje kod koga se 70% do 100%, pogodno 75% do 100% sadržaja amoksicilina rastvara u toku 240 min. U poređenju, uobičajene tablete amoksicilina sa trenutnim otpuštanjem se rastvaraju uglavnom potpuno u toku 30 minuta. Profil rastvaranja je meren u standardnom testu rastvaranja, na pr. Testu rastvaranja, Uređaj 2, dat u USP 23, 1995, na 37±0.5°C, uz korišćenje dejonizovane vode (900 ml) i pri brzini lopatice od 75 rpm. Američki patent Br. 6756057 opisuje farmaceutsku formulaciju amoksicilina i kalijum klavulanata koja sadrži kompoziciju u čvrstom obliku od oko 50 do 75 mg kalijum klavulanata i od oko 850 do 1250 mg amoksicilina; ili od oko 100 do 150 mg kalijum klavulanata i od oko 1700 do 2500 mg amoksicilina gde je sav kalijum klavulanat i od 0 do 60% amoksicilina u prvoj fazi otpuštanja i od 40 do 100% amoksicilina je u drugoj fazi otpuštanja; koja posle davanja ljudima obezbeđuje T>MIC od najmanje 4 sata za MIC od 8 ug/ml.

Dalje, PCT Publikacija Br. WO 97/09042 (SmithKline Beecham) opisuje formulacije

tableta koje sadrže amoksicilin i klavulansku kiselinu u odnosu u opsegu 12:1 do 20:1, pogodno 14:1. Dalje, sugerisano je da poželjna doza od 1750/125 mg može da se obezbedi sa dve tablete, od kojih prva sadrži 875/125 mg amoksicilina i klavulanske kiseline, a druga 875 mg amoksicilina. Saopšteno je da je odnos 14:1 koristan za empirijski tretman bakterijskih infekcija potencijalno prouzrokovanih rezistencijomS. Pneumoniae(DRSP) na lek. Druga PCT Publikacija Br. WO 95/20946 (SmithKline Beecham) opisuje tablete u slojevima koje sadrže amoksicilin i, opciono, kombinaciju sa kalijum klavulanatom, koje imaju prvi sloj koji se trenutno otpušta i drugi sloj koji se polako otpušta. Najširi odnos amoksicilina prema klavulanskoj kiselini je 30:1 do 1:1, sa pogodnim opsegom od 8:1 do 1:1. Primeri obezbeđeni takvim dvoslojnim tabletama imaju amoksicilin trihidrat u sloju sa trenutnim otpuštanjem i amoksicilin i klavulanat u sloju sa laganim otpuštanjem. Višeslojne tablete su više opisane u PCT Publikaciji Br. WO 94/06416 (Jagotec AG). Dalje, dvoslojne tablete koje sadrže klavulansku kiselinu i amoksicilin su opisane u PCT Publikaciji Br. WO 98/05305 (Quadrant Holdings Ltd). Kod takvih tableta, prvi sloj sadrži amoksicilin, a drugi sloj sadrži klavulanat i ekscipijent trehalozu za stabilizaciju sastojka klavulanata. Dalje, PCT Publikacija Br. WO 95/28148 (SmithKline Beecham) opisuje formulacije amoksicilin/kalijum klavulanat tableta prevučene sa sredstvom za zadržavanje otpuštanja i okruženim spoljnim obložnim slojem amoksicilina i kalijum klavulanata. Sredstvo za zadržavanje otpuštanja je enterična prevlaka, tako da postoji trenutno otpuštanje sadržaja spoljnjeg jezgra, a zatim druge faze koja je odložena dok jezgro ne stigne do creva. Dalje, PCT Publikacija Br. WO 96/04908 (SmithKline Beecham) opisuje kompozicije amoksicilin/kalijum klavulanata koje sadrže amoksicilin i kalijum klavulanat u matrici, za trenutno otpuštanje, i granule u obliku za odloženo otpuštanje koje sadrže amoksicilin i kalijum klavulanat. Takve granule su prevučene enteričnom oblogom, tako daje otpuštanje odloženo dok granule ne stignu do creva.

Formulacije sa kontrolisanim otpuštanjem koje sadrže amoksicilin su opisane od strane nekoliko grupa. Tako, Arancibia et al (Int J of Clin Pharm, Ther and Tox, 1987, 25, 97-100) opisuju farmakokinetičke osobine i bioraspoloživost formulacija sa kontrolisanim otpuštanjem koje sadrže 500 mg amoksicilina. Formulacija je međutim koncipirana da otpušta 21% do 35% u toku prvih 60 minuta, 51% do 66% za 4 sata, 70% do 80% za 6 sati, 81% do 90% za 8 sati i više od 94% za 12 sati. Oni su međutim našli malu, ako je uopšte ima, korelaciju između brzine rastvaranja in vitro i farmakokinetičkog ponašanja u telu. Hilton et al (International Journal of Pharmaceutics, 1992, 86, 79-88) opisuje alternativnu tabletu sa kontrolisanim otpuštanjem koja ima hidrofilni polimer kao matricu i sistem za otpuštanje gasa, da bi se obezbedila intragastrična moć održavanja, da bi se povećalo gastrično retenciono vreme. Ovo nije pokazalo nikakvu prednost u odnosu na uobičajene formulacije kapsula, sa bioraspoloživošću koja je bila smanjena. Suprotno tome, Hilton et al (Journal of Pharmaceutical Sciences, 1993, 82, 737-743) opisao je tabletu sa kontrolisanim otpuštanjem od 750 mg koja obuhvata i enterički polimer hidroksipropilmetil celulozu acetat sukcinat. Međutim, ni tu nije evidentirana nikakva prednost u odnosu na uobičajene kapsule. Posebno, bioraspoloživost je bila smanjena na 64.6% u poređenju sa istom dozom koju je davala kapsula. U skorije vreme, Hoffman et al (Journal of Controlled Release, 1998, 54, 29-37 i WO 98/22091) opisali su tabletu koja sadrži 500 mg amoksicilina u matrici koja sadrži hidroksipropil metil celulozu, koncipiranu da otpušta 50% sadržaja u prva tri sata i završi otpuštanje leka u toku osam sati. Vreme iznad MIC je nađeno daje bilo značajno produženo u odnosu na formulaciju sa kapsulom, ali ne dovoljno za interval doziranja od 12 h. Komentar je u kontekstu teorijskog MIC od 0.2 mu.g/ml.

Pregled stanja tehnike otuda sugeriše da još uvek postoji potreba za razvojem novih antibiotskih kompozicija naročito koje sadrže amoksicilin, opciono sa klavulanatom, koje su bezbedne i visoko efikasne u uobičajenim dozama ili čak u nižim dozama, pogodno protiv više rezistentnih bakterija, i koje pokazuju umanjene sporedne efekte tako obezbeđujući bolju saradnju pacijenta. Pronalazači ovog pronalaska su uradili opsežno istraživanje i izveli više eksperimenata da bi ublažili nedostatke koji postoje u sadašnjem stanju tehnike i da bi razvili nove antibiotske dozne oblike sa modifikovanim otpuštanjem kompozicija koje naročito sadrže amoksicilin, opciono sa klavulanatom, korišćenjem različitih ekscipijenata da bi se postigao naročito in vitro i in vivo profil otpuštanja koji pokazuje značajan napredak u odnosu na stanje tehnike.

Suština pronalaska

Cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju u doznom obliku sa modifikovanim otpuštanjem koja sadrži bar jedan antibitok ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, polimorfe, izomere, prolekove, solvate, hidrate, ili njihove derivate kao aktivne sastojke tretirane sa bar jednim sredstvom za modifikovanje otpuštanja, opciono sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, gde dozni oblik obezbeđuje otpuštanje ne više od oko 60% antibiotika u oko 30 minuta i ne manje od oko 70% antibiotika posle 8 sati kada je podvrgnut in vitro studiji rastvaranja ili kada je testiran in vivo.

Cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju sa modifikovanim otpuštanjem koja sadrži bar jedan beta-laktam antibiotik, pogodno amoksicilin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, polimorfe, izomere, prolekove, solvate, hidrate, ili njihove derivate kao aktivne sastojke, tretirane sa bar jednim sredstvom za modifikovanje otpuštanja, opciono sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom(-ima), gde dozni oblik obezbeđuje otpuštanje od ne više od oko 60% beta-laktam antibiotika u toku 30 minuta i ne manje od oko 70% beta-laktam antibiotika posle 8 sati kada je podvrgnut studiji rastvaranja in vitro ili kada je testiran in vivo.

Takođe je cilj ovog pronalaska da obezbedi farmaceutske kompozicije sa modifikovanim otpuštanjem koje sadrže bar jedan antibiotik, pogodno beta-laktam antibiotik(-e), još pogodnije amoksicilin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, polimorfe, izomere, prolekove, solvate, hidrate, ili njihove derivate kao aktivni sastojak tretiran sa bar jednim sredstvom za modifikovanje otpuštanja, gde dozni oblik kompozicije obezbeđuje otpuštanje in vitro od ne više nego oko 60% beta-laktam antibiotika u 30 minuta i ne manje od oko 70% beta-laktam antibiotika posle 8 sati pri testiranju pomoću USP Uređaja Tipa II pri 75 rpm, na 37±0.5°C, uz korišćenje 900 ml destilovane vode kao sredine za rastvaranje, ili pri ekvivalentnim uslovima.

Takođe je cilj ovog pronalaska da obezbedi farmaceutske kompozicije sa modifikovanim otpuštanjem koje sadrže bar jedan antibiotik, pogodno beta-laktam antibiotik(-e), još pogodnije amoksicilin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, polimorfe, izomere, prolekove, solvate, hidrate, ili njihove derivate kao aktivni sastojak tretiran sa bar jednim sredstvom za modifikovanje otpuštanja, gde dozni oblik kompozicije obezbeđuje otpuštanje in vitro od ne više od oko 60% beta-laktam antibiotika u oko 30 minuta i ne manje od oko 70% beta-laktam antibiotika posle 8 sati sa testiranjem pomoću USP Uređaja Tipa II pri 75 rpm, na 37±0.5°C, uz korišćenje 900 ml destilovane vode ili 0.0IN HC1 kao sredine za rastvaranje, i pri testiranju na grupi zdravih ljudi (in vivo) prosečna pik koncentracija u plazmi je postignuta posle bar 0.5 sata od davanja doznog oblika, pogodno u toku 0.5-12 sati.

Takođe je cilj ovog pronalaska da obezbedi farmaceutsku kompoziciju sa modifikovanim otpuštanjem koja obezbeđuje otpuštanje od ne manje od oko 80% antibiotika posle oko 8 sati studije rastvaranja izvedene uz korišćenje 900 ml Fosfatnog pufera pH 7.4 u USP Uređaju Tipa II (metod sa lopaticom) pri 75 rpm.

Takođe je cilj ovog pronalaska da obezbedi farmaceutsku kompoziciju sa modifikovanim otpuštanjem koja obezbeđuje otpuštanje od oko 0-50% aktivnog sastojka(-aka) u toku oko 2 sata i više od oko 40% aktivnog sastojka(-aka) posle oko 8 sati testiranja pri podvrgavanju studije rastvaranja in vitro u sredini za rastvaranje koja ima pH u opsegu od oko 1 do oko 5.5, pogodno je pH od oko 1 do oko 5.

Takođe je cilj ovog pronalaska da obezbedi kompoziciju sa modifikovanim otpuštanjem koja sadrži amoksicilin trihidrat ekvivalentan sa oko 300 do oko 1900 mg amoksicilina, pogodno oko 425 mg do oko 1500 mg amoksicilina i klavulanat kalijum ekvivalentan sa oko 62.5 do oko 300 mg klavulanske kiseline, pogodno oko 125 mg do oko 250 mg klavulanske kiseline sa bar jednim sredstvom za modifikovanje, opciono sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

Takođe je cilj ovog pronalaska da obezbedi kompoziciju sa modifikovanim otpuštanjem koja sadrži antibiotik kao aktivni sastojak u kombinaciji sa bar još jednim drugim antibiotikom.

Još jedan drugi cilj ovog pronalaska je da obezbedi postupak za dobijanje kompozicije koji obuhvata tretiranje antibiotika, pogodno beta-laktam antibiotika ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, estara, polimorfa, izomera, prolekova, solvata, hidrata, ili njihovih derivata, sa bar jednim sredstvom za modifikovanje otpuštanja, opciono sa jednim ili više drugih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata i formulisanje u željeni dozni oblik.

Dalji cilj ovog pronalaska je da obezbedi metod za upotrebu takvih novih kompozicija koji obuhvata davanje subjektu prema njegovoj potrebi efikasne količine kompozicije. Takođe je cilj ovog pronalaska da obezbedi metod za upotrebu kompozicije za namenu kao što je profilaksa, poboljšanje i/ili lečenje bakterijskih infekcija, što obuhvata davanje subjektu prema njegovoj potrebi takve količine kompozicije koja obezbeđuje efikasnu količinu antibiotika, pogodno beta-laktam antibiotika, još pogodnije amoksicilina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, estara, polimorfa, izomera, prolekova, solvata, hidrata, ili njihovih derivata, u produženom vremenskom periodu.

Kompozicije sa modifikovanim otpuštanjem ovog pronalaska pogodno koncipirane za davanje jednom dnevno ili dva puta dnevno otpuštaju antibiotik(-e) na željeni način, naročito in vivo, tako da se terapeutski nivoi leka održavaju u produženim vremenskim periodima uz oslobađanje ili bar minimiziranje sporednih efekata vezanih za antibiotsku terapiju, i mogu da se pripreme na lak i po troškove efikasan način.

Detaljan opis pronalaska

Cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutski dozni oblik kompozicije sa modifikovanim otpuštanjem koja sadrži bar jedan antibitok ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, polimorfa, izomere, prolekove, solvate, hidrate, ili njihove derivate kao aktivne sastojke tretirane sa bar jednim sredstvom za modifikovanje otpuštanja, opciono sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, gde dozni oblik obezbeđuje otpuštanje ne više od oko 60% antibiotika u oko 30 minuta i ne manje od oko 70% antibiotika posle 8 sati kada je podvrgnut in vitro studiji rastvaranja ili kada je testiran in vivo. Pogodno, aktivni sastojak je beta-laktam antibiotik(-ci), još pogodnije amoksicilin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estri, polimorfi, izomeri, prolekovi, solvati, hidrati, ili njihovi derivati. Profil otpuštanja kako je ovde navedeno odnosi se na ili profil otpuštanja antibiotika in vitro dobijen u studiji rastvaranja ili profil otpuštanja antibiotika in vivo, testiranog naročito na ljudima, ili oba. U ostvarenju, sredstvo(-va) za modifikovanje otpuštanja je pogodno mukoadhezivni polimer.

U ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju sa modifikovanim otpuštanjem koja sadrži bar jedan antibitok, pogodno beta-laktam antibiotik, još pogodnije amoksicilin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, polimorfe, izomere, prolekove, solvate, hidrate, ili njihove derivate kao aktivne sastojke tretirane sa bar jednim sredstvom za modifikovanje otpuštanja, gde dozni oblik kompozicije obezbeđuje otpuštanje ne više od oko 60% beta-laktam antibiotika u oko 30 minuta i ne manje od oko 70% beta-laktam antibiotika posle oko 8 sati kada je podvrgnut testiranju pomoću USP Uređaja Tipa II pri 75 rpm, na 37±0.5°C, i uz korišćenje 900 ml destilovane vode (navedene ovde kao "Media-I") ili 0.01 N HC1 (navedene ovde kao "Media-II") kao sredine za rastvaranje.

U jednom drugom ostvarenju, farmaceutska kompozicija sa modifikovanim otpuštanjem ovog pronalaska ispoljava profil otpuštanja u pH 7.4 Fosfatnom puferu kao sredini za rastvaranje uz korišćenje USP Uređaja Tipa II (metod sa lopaticom) pri 75 rpm (ovde naveden kao "Media-III"), koji uključuje otpuštanje ne manje od oko 80% antibiotika posle oko 8 sati ispitivanja.

U daljem ostvarenju, kompozicije ovog pronalaska koje sadrže farmaceutski aktivno sredstvo(-a) su podvrgnute studiji rastvaranja in vitro u sredini za rastvaranje koja ima pH u opsegu od 1 do oko 5.5, pogodno od oko 1 do oko 5 uz korišćenje USP Uređaja Tipa II (metod sa lopaticom). Oko 0-50% aktivnog sastojka(-aka) je otpušteno u toku oko 2 sata i više od 40% aktivnog sastojka(-aka) je otpušteno posle 8 sati testa. Međutim, trebalo bi naglasiti da izbor sredine za studiju rastvaranja in vitro, parametara i uređaja je načinjen na takav način da obezbedi naučno obrazloženje za navedenu studiju i/ili logičnu korelaciju sa podacima in vivo za osobe stručne u toj oblasti i da su bilo kakve modifikacije u takvoj studiji bilo in vitro bilo in vivo u okviru ovog pronalaska.

U ostvarenju ovog pronalaska, farmaceutski dozni oblik kompozicije sadrži mnoštvo čestica, pri čemu svaka čestica sadrži bar jedan antibiotik ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, polimorfe, izomere, prolekove, solvate, hidrate, ili njihove derivate tretirane sa bar jednim sredstvom za modifikovanje otpuštanja, opciono sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za kontrolu otpuštanja antibiotika.

U ostvarenju, aktivni sastojak ovog pronalaska je izabran iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži antibiotike, pogodno beta-laktam antibiotike kao što su cefalosporini i penicilini, na primer, amoksicilin, ampicilin, bakampicilin, karbenicilin, kloksacilin, dikloksacilin, flukloksacilin, meticilin, mezlocilin, nafcilin, oksacilin, penicilin G, penicilin V, piperacilin, pivampicilin, pivmecilinam, tikarcilin, klavulanska kiselina; ili druge antibiotike kao što su ciprofloksacin, ofloksacin, levofloksacin, i slični, ili njihove smeše, ili farmaceutski prihvatljive soli, estre, polimorfe, izomere, prolekove, solvate, hidrate, ili njihove derivate. U daljem ostvarenju, dozni oblik ovog pronalaska sadrži bar dva antibiotika kao aktivne sastojke.

U ostvarenju, dozni oblik sadrži amoksicilin kao aktivni sastojak u najmanje oko 20%, pogodno najmanje oko 50% po masi doznog oblika. U drugom ostvarenju, dozni oblik sa modifikovanim otpuštanjem ovog pronalaska je u obliku sa produ-enim otpuštanjem, sa zadržanim otpuštanjem, vremenski programiranim otpuštanjem, pulsiraj ućim otpuštanjem, produženim otpuštanjem ili odloženim otpuštanjem, ili u obliku kombinacije oblika sa trenutnim otpuštanjem i produženim otpuštanjem. U pogodnom ostvarenju, jedan antibiotski aktivni sastojak u doznom obliku sa modifikovanim otpuštanjem je amoksicilin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estri, polimorfi, izomeri, prolekovi, solvati, hidrati, ili njihovi derivati prisutni u obliku sa produženim otpuštanjem, dok je drugi antibiotik prisutan u obliku sa trenutnim otpuštanjem.. U drugom ostvarenju, bar jedan deo antibiotika, pogodno amoksicilina, prisutan je u obliku sa produženim otpuštanjem, dok je bar drugi deo antibiotika, pogodno amoksicilina prisutan u obliku sa trenutnim otpuštanjem. Pogodno kompozicija sa modifikovanim otpuštanjem ovog pronalaska sadrži amoksicilin trihidrat u obliku sa produženim otpuštanjem i klavulanat kalijum u obliku sa trenutnim otpuštanjem. U drugom ostvarenju, kompozicija sa modifikovanim otpuštanjem sadrži amoksicilin trihidrat ekvivalentan sa oko 300 do oko 1900 mg amoksicilina, pogodno oko 425 mg do oko 1500 mg amoksicilina, i klavulanat kalijum ekvivalentan sa oko 62.5 do oko 300 mg klavulanske kiseline, pogodno oko 125 mg do oko 250 mg klavulanske kiseline sa bar jednim sredstvom za modifikovanje otpuštanja, opciono sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

U ostvarenju, farmaceutski dozni oblik kompozicije sa modifikovanim otpuštanjem sadrži amoksicilin formulisan sa najmanje jednim sredstvom za modifikovanje otpuštanja i jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za obezbeđivanje produženog otpuštanja amoksicilina, i kalijum klavulanat u obliku sa trenutnim otpuštanjem da bi se obezbedilo trenutno ili brzo otpuštanje klavulanata. U ostvarenju, kalijum klavulanat obezbeđuje otpuštanje ne manje od oko 20% antibiotika u oko 2 sata i oko 75% u oko 1 do oko 15 sati kada je podvrgnut testiranju in vitro pomoću USP Uređaja Tipa II pri 75 rpm, na 37±0.5°C, i uz korišćenje 900 ml destilovane vode (navedene ovde kao "Media-I") ili 0.01 N HC1 kao sredine za rastvaranje (navedene ovde kao "Media-H").

U ostvarenju, nove farmaceutske kompozicije sa modifikovanim otpuštanjem ovog pronalaska predviđene su da smanje nepoželjne efekte ili sporedne efekte vezane za antibiotike, kontrolisanjem pik koncentracije u plazmi (Cmax) tako da je koncentracija antibiotika u suštini ispod njihovih toksičnih nivoa u bilo kojoj tački vremena iako je koncentracija antibiotika u plazmi iznad MIC (minimalne inhibitorne koncentracije) za takav period adekvatan za obezbeđivanje terapeutske efikasnosti. Takođe postojane koncentracije antibiotika ne ispoljavaju suštinske fluktuacije. Smanjena ušestalost sporednih efekata je tako imala cilj da poboljša saradnju pacijenta u toku terapije. U drugom ostvarenju ovog pronalaska, pronalazači su iznenada otkrili ulogu farmaceutskih ekscipijenata, pogodno sredstva za kontrolu otpuštanja, u smanjenju sporednih efekata, naročito u obliku gastrointestinalnih poremećaja/smetnji vezanih za terapiju antibioticima. Naročito je nađeno da upotreba mukoadhezivnog polimera kao što je polikarbofil ili polietilen oksid ima uticaja na smanjenje gastrointestinalnih poremećaja koji nastaju prvenstveno zbog uništavanja mikrobne flore GIT-a u toku terapije antibioticima i/ili štetnih efekata antibiotika na gastrointestinalni trakt.

Za beta-laktame, uključujući amoksicilin, uočeno je da je vreme iznad minimalne inhibitorne koncentracije (T>MIC) farmakodinamički parametar najbliže povezan sa efikasnošću. Za različite beta-laktame, bakteriološki stepen lečenja od 85 do 100% je postignut kada koncentracije u serumu pređu MIC više od oko 40% doznog intervala. U ostvarenju ovog pronalaska, vreme iznad MIC (T>MIC) za kompozicije antibiotika je bar 40% pri koncentraciji od bar oko 0.25 ug/ml antibiotika pri ovom MIC. Kompozicije antibiotika ovog pronalaska obezbeđuju terapeutske nivoe aktivnog sastojka pri koncentracijama od oko 0.25 ug/ml antibiotika u toku najmanje 4-6 sati posle davanja ili u toku vremena potrebnog da se obezbedi efikasnost antibiotika.

Dalji parametar od važnosti za efikasnost terapije je odnos maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) prema vrednosti MIC, s obzirom da ona može da bude povezana sa potencijalnom rezistencijom. Suviše niska vrednost ovog odnosa može da podstakne razvoj rezistentnih vrsta. U ostvarenju, kompozicije ovog pronalaska pogodno imaju takav odnos (Cmax) prema MIC da se izbegne ili bar smanji razvoj rezistentnih mikrobnih vrsta. U daljem ostvarenju, kompozicije ovog pronalaska pogodno imaju vrednost (Cmax) koja je značajno iznad vrednosti MIC, na primer, najmanje dva puta ili najmanje tri puta veću od vrednosti MIC.

Kompozicije ovog pronalaska su pripremljene korišćenjem tehnika formulacije usmerenim na modifikovano otpuštanje beta-laktam antibiotika na takav način da je bioraspoloživost tako dobijenog doznog oblika najmanje uporediva sa uobičajenim doznim oblikom sa trenutnim otpuštanjem pogodno datim posle uzimanja hrane i takođe da pokazuje u manjem stepenu nepoželjne efekte. U jednom obliku, otpuštanje beta-laktam antibiotika iz doznog oblika ovog pronalaska je kontrolisano na način koji koristi sredstvo za modifikovanje otpuštanja tako da terapeutski efikasna koncentracija antibiotika u plazmi može da se dobije bez bilo kakvih neželjenih sporednih efekata u produženim vremenskim periodima, što vodi ka boljoj saradnji pacijenta.

U drugom ostvarenju, formulacija ovog pronalaska će normalno, pored aktivnog sastojka(-aka) pogodno amoksicilin trihidrata i kalijum klavulanata, takođe da uključi ekscipijente koji su standardni u oblasti formulacija za oralno doziranje i koriste se u opšte standardnim proporcijama, i u opšte standardnim veličinama čestica i vrstama, itd. U slučaju oralnih suspenzija, ovi ekscipijenti mogu da sadrže suspendujuća pomoćna sredstva, sredstva za kliženje (da bi se pomoglo punjenje), razblaživače, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za aromu, zaslađivače, stabilizatore, i u slučaju suvih formulacija za doterivanje vodene suspenzije, jestiva sredstva za sušenje da bi se pomogla zaštita kalijum klavulanata od hidrolizovanja atmosferskom vlagom pri skladištenju. Kalijum klavulanat se normalno nabavlja u smeši sa mikrokristalnom celulozom ili silicijum dioksidom kao razblaživačem.

U ostvarenju ovog pronalaska, sredstvo za modifikovanje otpuštanja je upotrebljeno u doznom obliku izabranom iz grupe, ali ne ograničenom na nju, koja sadrži karbopol; celulozne polimere kao što je natrijum karboksimetil celuloza, hidrokispropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, hidroksietil celuloza, metil celuloza; kopolimere metil vinil etra i anhidrida maleinske kiseline kao što je Gantrez®; enterične polimere; natrijum hijaluronat; gume; alginate; polikarbofil; polietilen okside; škrob; dekstran; hitosan; i slično ili njihove smeše.

U daljem ostvarenju, sredstvo za modifikovanje otpuštanja ovog pronalaska sadrži polimerni materijal izabran iz grupe, ali ne ograničen na nju, koja sadrži pH zavisne polimere; pH nezavisne polimere; bubreće polimere; ne-bubreće polimere; hidrofilne polimere; hidrofobne polimere i/ili više drugih hidrofobnih materijala; jonske polimere kao što je natrijum alginat, karbomer, kalcijum karboksimetilceluloza ili natrijum karboksimetilceluloza; ne-jonske polimere kao što je hidroksipropil metilceluloza; sintetički ili prirodni polisaharid izabran iz grupe koja sadrži alkilcelulozu, hidroksialkil celulozu, celulozne etre, celulozne estre, nitrocelulozu, dekstrin, agar, karagenan, pektin, furcelaran, škrob i derivate škroba i njihove smeše. Polimerni materijal upotrebljen u ovom pronalasku je izabran iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži celulozni polimer, metakrilatni polimer kao što su Eudragit® EPO, Eudragit® E100, Eudragit® E12,5 i slično ili njihove smeše, Polivinilpirolidon (PVP), alginat, polivinilpirolidon-polivinil acetat (PVP-PVA) kopolimer, etilcelulozu, celulozu acetat, celulozu propionat

(niže, srednje ili više molekulske mase), celulozu acetat propionat, celulozu acetat butirat, celulozu acetat ftalat, celulozu triacetat, poli(alkil metakrilat), poli(izodecil metakrilat), poli(lauril metakrilat), poli(fenil metakrilat), poli(alkil akrilat), poli(oktadecil akrilat), poli(etilen), poli(alkilen), poli(alkilen oksid), poli(alkilen tereftalat), poli(vinil izobutil etar), poli(vinil acetat), poli(vinil hlorid) i poliuretan ili njihove smeše upotrebljene ili pojedinačno ili u međusobnoj kombinaciji. U daljem ostvarenju, dozni oblik dodatno sadrži gumu izabranu iz grupe, ali ne ograničen na nju, koja sadrži ksantan gumu, guar gumu, gumu arabiku, karagenan gumu, karaj a gumu, gumu iz semena rogačevog drveta, akacija gumu, tragakant gumu, agar i slične ili njihove smeše.

U drugom ostvarenju, dozni oblik ovog pronalaska dodatno sadrži bar jedan surfaktant izabran iz grupe koja sadrži anjonske surfaktante, katjonske surfaktante, ne-jonske surfaktante, cviterjonske surfaktante ili njihove smeše. Drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti upotrebljeni u kompoziciji ovog pronalaska su izabrani iz grupe ekscipijenata obično poznatih stručnjacima, kao što su na pr. razblaživači kao što su laktoza, manitol, sorbitol, škrob, mikrokristalna celuloza, ksilitol, fruktoza, saharoza, dekstroza, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat; dezintegranti; veziva; punioci; sredstava za zgušnjavanje; organske kiseline; koloranti, stabilizatori; zaštitna sredstva; lubrikanti; sredstva za kliženje; helatna sredstva; nosači; sredstava za zgušnjavanje; stabilizatori; zaštitna sredstva; hidrofilni polimeri; sredstva za povećanje rastvorljivosti kao što su glicerin, različite vrste polietilen oksida, transkutol i glukofurol; sredstva za podešavanje toniciteta; lokalni anestetici; sredstva za podešavanje pH; antioksidanti; osmotska sredstva; helatna sredstva; viskozifikujuća sredstva; kiseline; šećerni alkoholi; redukujući šećeri; ne-redukujući šećeri i slično, korišćeni ili pojedinačno ili u međusobnoj kombinaciji, ali nisu ograničeni na njh. Dezintegranti upotrebljeni u ovom pronalasku uključuju grupu, ali nisu ograničeni na nju, koja sadrži kroskarmelozni natrijum (na pr. Primellose®), natrijum škrob glikolat, natrijum karboksimetil celulozu sa ukrštenim vezama ( na pr. Ac.di-sol®), Solutab ®, Vivasol ®, škrobove, preželatinizirani škrob, celulozu, karboksimetilcelulozu sa ukrštenim vezama, krospovidon, gline, alginate, gumu i slično upotrebljene ili pojedinačno ili u međusobnim kombinacijama. Razblaživači ili punioci korisni u ovom pronalasku izabrani su iz grupe, ali nisu ograničeni na nju, koja sadrži laktozu, škrob, manitol, sorbitol, dekstrozu, mikrokristalnu celulozu, dibazni kalcijum fosfat, razblaživače na bazi celuloze, poslastičarski šećer, monobazni kalcijum sulfat monohidrat, kalcijum sulfat, kalcijum laktat, dekstrozu, dekstran, dekstrate, inozitol, hidrolizovane čvrste cerealije, amilozu, sprašenu celulozu, kalcijum karbonat, prah celuloze, škrobove, preželatinizirani škrob, saharozu, ksilitol, laktitol, manitol, sorbitol, natrijum hlorid, polietilen glikol, glicin, ili bentonit, i slično. Lubrikanti upotrebljeni u ovom pronalasku su izabrani iz grupe, ali nisu ograničeni na nju, koja sadrži talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, stearinsku kiselinu, hidrogenovano biljno ulje, natrijum stearil fumarat, gliceril behenat, voskove i slično, upotrebljene ili pojedinačno ili u međusobnim kombinacijama. Anti-adherenti ili sredstva za kliženje su izabrani iz grupe, ali nisu ograničeni na nju, koja sadrži talk, kukuruzni škrob, DL-leucin, natrijum lauril sulfat, magnezijum stearat, kalcijum stearat, natrijum stearat, koloidni silicij um dioksid, i slično. Nosači pogodni za upotrebu u ovom pronalasku mogu da budu izabrani iz grupe, ali ne ograničeni na nju, koja sadrži dimetilacetamid, dimetilformamid i dimetilsulfoksid N-metil pirolidona, benzil benzoat, benzil alkohol, etil oleat, polioksietilen glikolovana ricinusova ulja (Cremophor® EL), polietilen glikol MW 200 do 6000, propilen glikol, heksilen glikole, butilen glikole i derivate glikola kao što je polietilen glikol 660 hidroksi stearat (komercijalno dostupan kao Solutrol® HS15). U drugom ostvarenju ovog pronalaska, kompozicije mogu dodatno da sadrže antimikrobna zaštitna sredstva kao što je Benzil alkohol pogodno u koncentraciji od 2.0% v/v kompozicije. U ostvarenju ovog pronalaska, kompozicija može dodatno da sadrži uobičajeno poznat antioksidant kao što je askorbil palmirat, butil hidroksi anizol, butil hidroksi toluol, propil galat, a-tokoferol, i slične ili njihove smeše.

U ostvarenju, kompozicije ovog pronalaska mogu dodatno da sadrže kolorant radi dobijanja željene boje. Bilo koji tip boje koji ima "FD&C" sertifikat može da se upotrebi za bojenje proizvoda. Pogodni koloranti uključuju prirodne kolorante, tj. pigmente i farbe dobijene iz mineralnih, biljnih i životinjskih izvora. Primeri prirodnih koloranata uključuju crveni feri-oksid, žut feri-oksid, anaten, alizarin, indigo, rutin, kvercetin i slično. Sintetički koloranti takođe mogu da se koriste, i to su obično FD&C ili D&C boje, na pr. boje izabrane od takozvanih "ugalj-katran" boja, kao što su nitrozo boje, nitro boje, azo boje, oksazin, tiazin, pirazolon, ksanten, indigoid, antrahinon, akridin, rozanilin, ftalein, hinolin, ili njihove "lak boje", tj. njihove aluminijumske ili kalcijumove soli. Naročito pogodni koloranti su koloranti za hranu u "GRAS" (Generallv Regarded As Safe

- generalno smatrane sigurnim) kategoriji.

U drugom ostvarenju ovog pronalaska, sredstvo za modifikovanje otpuštanja je mukoadhezivni polimer ili kombinacija takvih polimera kao što su polikarbofil i/ili polietilen oksid koji imaju svojstvo da vezuju mucin što je ključna karakteristika Pojačane Aktivnosti Sistema Isporuke Lekova (EADDS). Polimer zajedno sa aktivnim sastojkom prijanja za mukoznu površinu time pojačavajući dostupnost aktivnog sastojka na mestu dejstva gde je stanište mikroorganizma(-ama). Dalje, kada se kompozicija ovog pronalaska dezintegriše posle davanja in vivo u multičestice/fragmente, mukoadhezija ovih multičestica/fragmenata pogodno ograničava mesto apsorpcije antibiotika samo na gornji gastrični deo, tako sprečavajući neželjeno izlaganje antibiotika crevnim mikroorganizmima i tako sprečavajući ili bar minimizirajući pridružene sporedne efekte kao što je dijareja. Ovo, opet, pomaže povećanju saradnje pacijenta u odnosu na terapiju lekovima i sprečava razvoj rezistencije kod mikroorganizama.

U ostvarenju ovog pronalaska je obezbeđen postupak za dobijanje doznog oblika koji obuhvata tretiranje antibiotika, pogodno beta-laktam antibiotika, još pogodnije amoksicilina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, estara, polimorfa, izomera, prolekova, solvata, hidrata, ili njihovih derivata sa bar jednim sredstvom za modifikovanje otpuštanja opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom(-ima) i formulisanje u željeni dozni oblik.

Farmaceutski dozni oblik kompozicije ovog pronalaska je pogodno formulisan kao oralni dozni oblik u obliku čvrste, polu-čvrste preparacije, gela, ili tečne preparacije, kao što su

tablete, kapsule, melemi, prahovi, granule, suvi sirupi, suspenzije, gelovi za lokalnu primenu, rastvori, emulzije, i slično. U ostvarenju, kompozicija ovog pronalaska je pogodno u čvrstom oralnom doznom obliku, još pogodnije u obliku tableta. Tablete mogu da se pripreme ili direktnom kompresijom, suvom kompresijom (sabijanje), ili granulacijom. Tehnika granulacije je ili vodena ili ne-vodena. Ne-vodeni rastvarao je izabran iz grupe koja sadrži etanol, izopropil alkohol, metilen hlorid, ili njihove smeše. Formulacije sa prahom ili granulama, kao što su pedijatruijske suspenzije, mogu da se proizvedu korišćenjem tehnika koje su opšte uobičajene u oblasti proizvodnje farmaceutskih formulacija i u proizvodnji suvih formulacija za rekonstituciju u takve suspenzije. Na primer pogodna tehnika je ona koja obuhvata mešanje suvih sprašenih ili granulisanih sastojaka za punjenje pogodnog kontejnera. U ostvarenju, kompozicije ovog pronalaska su u obliku komprimovanih tableta, kalupljenih tableta, proizvoda dobij enih ekstruzijom ili tehnikom livenog filma, i slično. Za pedijatrijsko doziranje, od formulacija pronalaska je pogodno napravljena formulacija slatkog aromatiziranog vodenog sirupa od opšte uobičajene formulacije (osim za novu amoksicilin : klavulanat proporciju i nameravanu upotrebu), koja sadrži pogodnu masu amoksicilina i klavulanata u jedinici dozne zapremine, na pr. 5 ml ili 2.5 ml sirupa. Zbog osetljivosti klavulanata na vodu pogodno je da se proizvede takva formulacija sirupa koja će da sadrži suv prah ili granule sadržane u sudu nepropusnom za atmosfersku vlagu ili u kesici za rastvaranje sa vodom ili drugim pogodnim tečnim sredstvom kratko vreme pre upotrebe.

U drugom ostvarenju, kompozicija ovog pronalaska može da se formuliše u dozni oblik izabran iz grupe koja sadrži tečne disperzije, oralne suspenzije, gelove, aerosole, masti, kremove, formulacije sa kontrolisanim otpuštanjem, brzo topive formulacije, liofilizirane formulacije, formulacije sa odloženim otpuštanjem, formulacije sa produženim otpuštanjem, formulacije sa pulsirajućim otpuštanjem, i formulacije sa pomešanim trenutnim i kontrolisanim otpuštanjem. Kompozicije ovog pronalaska mogu da se formulišu kao gastro-retentivni dozni oblici gde je gastro-retentivnost postignuta ili izradom doznog oblika koji je veći od veličine gastro-intestinalnog trakta, ili izradom doznog oblika koji pluta u sadržaju gastro-intestinalnog trakta i tako se zadržava, ili izradom doznog oblika mukoadhezivnog tipa gde se netaknut dozni oblik ili mnoštvo čestica nastalih usled brze dezintegracije mukoadhezivnog doznog oblika lepe za gastričnu mukozu i tu ostaju u produženom vremenskom periodu tako obezbeđujući kontrolisano otpuštanje aktivnog sastojka in vivo. Otpuštanje aktivnog sastojka iz kompozicije ovog pronalaska pogodno ne zavisi od unosa hrane, tako da se izbegava uticaj hrane ili bar smanjuje promenljivost vezana za davanje doznog oblika u stanju sitosti. Dalje, očekuje se da kompozicije ovog pronalaska ne dovode u pitanje bioraspoloživost aktivnog sastojka u uslovima stanja sitosti ili praznog stomaka.

U ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje metod za upotrebu takvih novih kompozicija koji obuhvata davanje subjektu prema njegovoj potrebi efikasne količine kompozicije. U ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje metod za upotrebu takve kompozicije u svrhu profilakse, poboljšanja i/ili tretiranja bakterijskih infekcija, koji obuhvata davanje takve količine kompozicije subjektu prema njegovoj potrebi, koja obezbeđuje efikasnu količinu antibiotika, pogodno beta-laktam antibiotika, još pogodnije amoksicilina ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, estara, polimorfa, izomera, prolekova, solvata, hidrata, ili njihovih derivata u produženom vremenskom periodu. Kompozicije su naročito korisne za tretman uobičajenih bakterijskih infekcija, primarno infekcija gornjeg respiratornog trakta kao što su bolno grlo, akutni bakterijski tonzilitis i/ili faringitis, i slično, ili kombinacija takvih poremećaja, naročito tretman bakterijskih infekcija nastalih usled više od jedne vrste mikroorganizama, kao što su različite gram-pozitivne ili gram-negativne bakterije.

U ostvarenju, dozni oblik kompozicije ovog pronalaska obezbeđuje in vitro otpuštanje ne manje od oko 5% i ne više od oko 70% antibiotika, posebno amoksicilina, posle 0.5 sati; od ne manje od oko 15% amoksicilina je otpušteno u toku 3 sata; i ne manje od oko 60% amoksicilina je otpušteno u toku 6 sati kada je izvršeno testiranje USP Uređajem Tipa II pri 75 rpm, 37±0.5° C uz korišćenje 900 ml Destilovane vode kao sredine za rastvaranje.

U ostvarenju, metode primenjene u studiji rastvaranja ovog pronalaska imaju sledeće parametre:

Sredstvo za rastvaranje (900 ml): Destilovana voda ili 0.01N Hlorovodonična kiselina (HC1) ili pH 7.4 fosfatni pufer

Ovde je prikazano ostvarenje ovog pronalaska koje opisuje metod izvođenja in vitro studije rastvaranja amoksicilina uz korišćenje 900 ml Destilovane vode kao sredstva za rastvaranje. Alternativne metode rastvaranja za amoksicilin ili druge beta-laktam antibiotike mogu da se upotrebe uz neophodne modifikacije specifične za karakteristike aktivnog sastojka i specifičnog sredstva za otpuštanje leka (rastvaranje) upotrebljenog u studiji in vitro. Otpuštanje aktivnog sastojka (leka) je analizirano i mereno pomoću UV-Spektroskopije uz korišćenje UV/VIS Spektrofotometra. Za analizu aktivnog sastojka(-aka) mogu da se koriste i drugi analitički instrumenti kao što je HPLC ili bilo koji drugi instrument poznat u nauci.

Postupak rastvaranja: Uređaj za rastvaranje je podešen programiranjem temperature, rotacije i vremena rada na 37±0.5°C, 75 rpm i 12 sati, respektivno. U svaku od šest posuda uređaja za rastvaranje sipano je po 900 ml destilovane vode (sredstvo za rastvaranje). Uređaj je sklopljen i sredstvo za rastvaranje je uravnoteženo na 37°C ± 0.5° C i termometar je uklonjen. Jedna dozna jedinica je postavljena u svaki od šest sudova. Rotacija lopatice je počela odmah sa brzinom od 75 rpm i trajala 12 sati. Izabrani intervali uzorkovanja su bili 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0 i 12.0 sati. Izvučeni su alikvoti i sukcesivno zamenjeni sa jednakim zapreminama svežeg sredstva za rastvaranje, u željenim intervalima iz srednjeg dela zone između površine sredstva za rastvaranje i vrha rotirajućih lopatica, iz svakog od šest sudova i ova faza je izvedena kao što je dato u "Probnoj preparaciji". Sud je za vreme testa bio pokriven i temperatura sredine je proveravana u određenim intervalima.

Priprema puferskog rastvora: 6.804 g kalijum dihidrogen fosfata je rastvoreno u 1000 ml vode. Vrednost pH je podešena do 5.0±0.05 sa rastvorom kalijum hidroksida. Standardna preparacija: Oko 80.0 mg Amoksicilin trihidrata WS (radni standard) je odmereno i precizno preneseno u volumetrijski sud od 100 ml. Amoksicilin je rastvoren i zapremina je dopunjena vodom posle čega je izvršeno mešanje. Zatim je izvršeno filtriranje kroz filter sa membranom od 0.45um (Millipore HVLP Tipa), uz odbacivanje prvih 5 ml filtrata. 2.0 ml dobijenog filtrata je razblaženo do 100 ml sa puferskim rastvorom, posle čega je usledilo mešanje.

Test preparacija: Svaki od uzoraka za rastvaranje izvučenih kroz filter sa membranom od 0.45um (Millipore HVLP Tipa) je filtriran uz odbacivanje prvih 5.0 ml filtrata. 2.0 ml gornjeg filtrata je razblaženo do 100 ml sa puferskim rastvorom, posle čega je usledilo mešanje.

Šlepa proba: 2.0 ml Destilovane vode je precizno preneseno u volumetrijski sud od 100 ml i razblaženo do navedene zapremine sa puferskim rastvorom, posle čega je usledilo mešanje.

Postupak: Apsorpcija svake od Standardnih preparacija i Test preparacija izvučenih u različitim intervalima je merena pomoću UV/VIS spektrofotometra na oko 228 nm uz korišćenje sredstva za rastvaranje kao slepe probe. Otpuštena količina amoksicilina u procentima u odnosu na proklamovane vrednosti sadašnjih Test preparacija izvučenih u različitim intervalima je sračunata pomoću dole navedene formule. Na primer, za prvo uzorkovanje posle 0.5 sata i poslednje posle 12.0 sati, formule su:

Gde je,

Abx= Apsorpcija test preparacije.

Abs= Apsorpcija standardne preparacije.

Ws= Uzeta masa Amoksicilina WS (u mg).

P = Jačina Amoksicilina WS (u % m/m).

C = Proklamovana vrednost Amoksicilina u svakoj doznoj jedinici.

CR = Korigovano otpuštanje za Amoksicilin, u %, u različitim intervalima (tj. posle 1,2, 3,4, 6, 8 i 12 sati)

Slično, količina otpuštenog amoksicilina u procentima u odnosu na proklamovane vrednosti u sadašnjim Test preparacijama izvučenim u drugim vremenskim intervalima kao što je posle 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0 i 8.0 sati je sračunata korišćenjem sličnih formula.

Procenjeni su uticaji različitih parametara postupka na Brzinu Rastvaranja doznog oblika kompozicije beta-laktam antibiotika ovog pronalaska. Istraživanja pronalazača su ukazala da brzina rastvaranja beta-laktam antibiotika zavisi od ekscipijenata upotrebljenih u kompoziciji i postupka proizvodnje upotrebljenog za dobijanje kompozicije.

U daljem ostvarenju, kod pomenutog doznog oblika ovog pronalaska, testiranog na grupi zdravih ljudi, prosečan pik koncetracije u plazmi (Cmax) je postignut posle bar oko 0.5 sata davanja doznog oblika, pogodno u toku oko 0.5-12 sati, još pogodnije u toku 1-8 sati. U još jednom drugom ostvarenju ovog pronalaska, kompozicije testirane na grupi od najmanje dvanaest zdravih ljudi pokazuje prosečnu pik koncentraciju u plazmi (Cmax) od oko 0.1-50 ug/ml, pogodno u opsegu od oko 3-30 ug/ml.

Komparativna studija bioraspoloživosti (in vivo) formulacija amoksicilina sa modifikovanim otpuštanjem ovog pronalaska je izvedena u odnosu na Amoxil ® tablete (GlaxoSmithKline) na grupi zdravih volontera. Cilj studije je bio da se podvrgnu komparativnoj proceni farmakokinetike četiri formulacije tableta sa modifikovanim otpuštanjem koje sadrže 375 mg (navedena kao 'T-l'), 425 mg (navedena kao 'T-2'), 625 mg (navedena kao T-3'), i 750 mg (navedena kao 'T-4'), Amoksicilina. Pomenute kompozicije T-l, T-2, T-3 i T-4 su pripremljene prema opisu pripreme kompozicije u Primeru 1. Tablete Amoksicilina sa modifikovanim otpuštanjem (TEST kompozicije, tj. T-l i T-2) su procenjene u odnosu na tablete Amoksicilina od 500 mg sa uobičajenim otpuštanjem (Amoxil® 500 mg navedene kao 'REFERENTNE<*>tj. R-l), i tablete Amoksicilina sa modifikovanim otpuštanjem (TEST kompozicije tj. T-3 i T-4) su procenjene u odnosu na tablete Amoksicilina od 875 mg sa uobičajenim otpuštanjem (Amoxul® 875 mg navedene kao 'REFERENTNE', tj. R-2) na zdravim volonterima, pre i posle uzimanja hrane, korišćenjem nasumičnog, otvorenog pristupa, uravnoteženog, tri-tretmana, tri-perioda, tri-sekvence, modela sa pojedinačnom dozom. Model studije je obuhvatio dvanaest volontera između 18-45 godina, mase 70.1 ± 8 kg sa prosečnim BMI (Indeks Telesne Mase) od 16.9 ± 1.9. Dve studije, naime studije izvedene sa praznim i punim stomakom su izvedene davanjem formulacija posle obilnog doručka i na prazan stomak, respektivno. Posle nadziranog lišavanja hrane preko noći u toku 12 sati i posle uzimanja doručka sa visokim sadržajem masti u toku 30 minuta, izvedena je studija na volonterima sa pojedinačnom dozom TEST/REFERENTNE kompozicije date sa 240 ml vode. Analiza leka je izvedena uz sakupljanje uzoraka krvi u vialama uzetih kroz kanilu ubačenu u venu tokom cele studije sa preddozom, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 10.0, 12.0 i 14,0 sati posle davanja TEST/REFERENTNIH kompozicija. Uzorci krvi su sakupljeni u epruvetama za sakupljanje uzoraka prevučenih natrijum heparinom kao antikoagulantom. Dobijena heparinizirana plazma je odvojena od krvi centrifugiranjem i uzorci plazme su držani na - 20°C dok i poslednji uzorak nije sakupljen i posle prebačen do -75±5°C do analize. Procenjeni su različiti farmakokinetički parametri, naime CmaXj(pik koncentracije leka u plazmi), Tmax(vreme do postizanja pik koncentracije u plazmi), AUCo-t(Površina ispod krive 'koncentracija u plazmi - vreme' od vremena=0 do vremena=t gde 't' označava vreme poslednje merljive koncentracije), AUCo-a(Površina ispod krive 'koncentracija u plazmi - vreme od vremena=0 do vremena=a, gde 'a' označava beskonačnost i ti/2(poluvreme eliminacije u plazmi). Statističke i farmakokinetičke analize su obavljene korišćenjem WinNonlin® softvera (verzija 5.0). Podaci farmakokinetičkih parametara su predstavljeni u Tabeli-1 i Tabeli-2 niže. Takođe je meren procenat Vremena iznad MIC za 'REFERENTNU' (R-l) i TEST kompozicije (T-l i T-2) i slično za 'REFERENTNU'

(R-l) i TEST kompozicije (T-l i T-2) pri različitim koncentracijama leka u plazmi. Podaci su predstavljeni u Tabeli-3 i Tabeli-4 respektivno.

Studija je pokazala da su TEST kompozicije, čak i pri nižim dozama, pokazale farmakokinetičke parametre i takođe 'Procenat vremena iznad MIC vrednosti pri različitim koncentracijama u plazmi koje je nađeno da su u poređenju sa REFERENTNIM proizvodom adekvatne za dobijanje željenog terapeutskog odgovora u dužim vremenskim periodima. Studija je takođe pokazala da TEST proizvodi T-l i T-2 nisu pokazali značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima. Ova studija tako dokazuje da kompozicije ovog pronalaska pokazuju bolju ili bar uporedivu bioraspoloživost aktivnog sastojka čak i sa znatno nižin dozama u poređenju sa REFERENTNIM proizvodom. Otuda kompozicije ovog pronalaska obezbeđuju značajan napredak u koncipiranju novih doznih oblika koji sadrže antibiotik, koji ne samo da imaju uporedivu efikasnost čak i pri nižim dozama, već takođe pomažu u smanjenju negativnih efekata vezanih za dozu povezanih sa antibiotskom terapijom, tako obezbeđujući bolju saradnju pacijenta. Primeri niže datih farmaceutskih kompozicija služe da ilustruju ostvarenja ovog pronalaska. Međutim, nije namera da se njima ograniči obim ovog pronalaska.

PRIMERI

Primer-1

A. Preparacija granula

Postupak:

i. Amoksicilin trihidrat, Polietilen oksid, Laktoza, Kroskarmelozni natrijum i

Polikarbofil su propušteni kroz sito #30 posle čega je usledilo mešanje.

ii. Smeša iz faze (i) je granulisana sa Prečišćenom vodom.

iii. Vlažna masa iz faze (i) je propuštena kroz sito #8.

iv. Granule iz faze (iii) su polu-osušene na temperaturi od 50°C i propuštene kroz sito # 24, a zatim su razbijene grudvice zadržane na situ.

v. Granule iz faze (iv) su propuštene kroz sito #80 i zatim sakupljene.

vi. Granule manje veličine dobijene u fazi (v) su samlevene i zatim su granule regranulisane sa prečišćenom vodom. Postupak iz faze (iii) je ponovljen dok nije

dobijeno bar 95% materijala od +#24 i -#80 frakcija.

vii. Sve frakcije dobijenih granula su pomešane i smeštene u dvostruke polietilenske

vrećice u čvrsto zatvorenim HDPE kontejnerima.

('<*>' označava da je Amoksicilin trihidrat od 431.25, 488.75, 718.75 i 862.50 mg ekvivalentan sa 375, 425, 625 i 725 mg Amoksicilina, respektivno).

B. Prevlačenje granula

Postupak:

viii. Kopolimer metakrilne kiseline, Tip A i Polikarbofil su propušteni kroz sito #100 i

rastvoreni u smeši Izopropil alkohol/Prečišćena voda (2:1).

ix. Crveno gvožđe oksid je dispergovano u maloj količini smeše Izopropil

alkohol/Prečišćena voda i propušteno kroz koloidni mlin.

x. Sadržaji iz faze (viii) su pomešani sa sadržajima iz faze (ix) i zatim je dobijenom

rastvoru dodat Trietil citrat. Rastvor je mešan 1-2 sata.

xi. Granule iz faze (vii) su prevučene rastvorom iz faze (x) uz korišćenje Prevlakača sa fluidiziranim slojem (FBC) tehnikom ili Spreja na vrhu ili Spreja na dnu i dobijene su osušene granule.

C. Kompresija prevučenih granula

Postupak:

xii. Mikrokristalna celuloza, Kroskarmelozni natrijum, Talk i Magnezijum stearat su

pomešani zajedno i propušteni kroz sito #40.

xiii. Smeša dobijena u fazi (xii) je pomešana dalje sa delom granula Amoksicilin

trihidrata.

xiv. Sadržaji iz faze (xiii) su pomešani sa preostalim delom granula Amoksicilin

trihidrata i komprimovani u tablete.

D. Prevlačenje tableta

Postupak:

xv. Sistem za prevlačenje u obliku filma koji sadrži Karagenan i Mikrokristalnu

celulozu je propušten kroz sito #60.

xvi. Masa iz faze (xv) je dispergovana u Prečišćenoj vodi posle čega je rastvor mešan 1-2 sata.

xvii. Tablete iz faze (xvi) su prevučene sa rastvorom za prevlačenje iz faze (xvi).

('<**>' ukazuje gubitak u toku postupka)

Primer-2

A. Preparacijagranula

Postupak: i. Amoksicilin trihidrat, Polietilen oksid, Laktoza, Kroskarmelozni natrijum i

Polikarbofil su propušteni kroz sito #30 i zatim mešani.

ii. Smeša iz faze (i) je granulisana sa Prečišćenom vodom.

iii. Vlažna masa iz faze (ii) je propuštena kroz sito #8.

iv. Granule iz faze (iii) su polu-osušene na temperaturi od 50°C i propuštene kroz sito #24 i zatim su razbijene grudvice zadržane na situ.

v. Granule iz faze (iv) su propuštene kroz sito #80 i dalje sakupljene.

vi. Granule manje veličine iz faze (v) su samlevene i zatim regranulisane sa prečišćenom vodom. Postupak iz faze (iii) je ponovljen dok nije dobijeno najmanje

95% materijala frakcija od + #24 i - #80.

vii. Sve dobijene frakcije granula su pomešane i smeštene u dvostruke polietilenske

vrećice u zaptivenim HDPE kontejnerima.

B. Prevlačenje granula

Postupak:

viii. Kopolimer Metakrilne kiseline, Tip A i Polikarbofil su propušteni kroz sito #100 i

rastvoreni u smeši Izopropil alkohol/Prečišćena voda (2:1).

ix. Crveno gvožđe oksid je dispergovano u maloj količini smeše Izopropil

alkohol/Prečišćena voda i propušteno kroz koloidni mlin.

x. Sadržaj faze (viii) je pomešan sa sadržajem iz faze (ix) i zatim je dobijenom

rastvoru dodat Trietil citrat. Rastvor je mešan 1-2 sata.

xi. Granule iz faze (vii) su prevučene rastvorom iz faze (x) uz korišćenje Prevlakača sa fluidiziranim slojem (FBC) sa ili tehnikom Spreja na vrhu ili Spreja na dnu i dobijene su osušene granule.

C.Kompresija prevučenih granula

Postupak:

xii. Smeša Klavulanat kalijuma i Mikrokristalne celuloze (1:1), Mikrokristalna celuloza,

Kroskarmelozni natrijum, Talk i Magnezijum stearat su pomešani zajedno i

propušteni kroz sito #40.

xiii. Smeša dobijena u fazi (xii) je pomešana dalje sa delom granula Amoksicilin

trihidrata.

xiv. Sadržaj iz faze (xiii) je pomešan sa preostalim delom granula Amoksicilin trihidrata

i komprimovan u tablete.

D. Prevlačenje tableta

Postupak:

xv. Sistem za prevlačenje filmom koji sadrži Karagenan i Mikrokristalnu celulozu je

propušten kroz sito #60.

xvi. Masa iz faze (xv) je dispergovana u Prečišćenoj vodi posle čega je rastvor mešan 1-2 sata.

xvii. Tablete iz faze (xiv) su prevučene rastvorom za prevlačenje iz faze (xvi).

Primer-3

A. Preparacija granula

Postupak:

i. Amoksicilin trihidrat, Manitol, Krospovidon i Polikarbofil su propušteni kroz sito #30 i zatim su svi gore navedeni sastojci pomešani.

ii. Smeša iz faze (i) je granulisana sa Prečišćenom vodom.

iii. Vlažna masa iz faze (ii) je propuštena kroz sito #8.

iv. Granule iz faze (iii) su polu-osušene na temperaturi od 50°C i propuštene kroz sito

#24 i zatim su razbijene grudvice zadržane na situ.

v. Granule iz faze (iv) su propuštene kroz sito #80 i dalje sakupljene. vi. Granule dobijene u fazi (v) su samlevene i propuštene kroz sito #24.

B. Prevlačenje granula

Postupak:

vii. Kopolimer Metakrilne kiseline, Tip C i Metil celuloza su propušteni kroz sito #100 i rastvoreni u smeši Izopropil alkohol/Prečišćena voda (2:1). viii. Žut feri-oksid je dispergovan u maloj količini smeše Izopropil alkohol/Prečišćena

voda i propušten kroz koloidni mlin.

ix. Sadržaj faze (viii) je pomešan sa sadržajem iz faze (vii) i zatim je dobijenom

rastvoru dodat Trietil citrat. Rastvor je mešan 1-2 sata.

x. Granule iz faze (vi) su prevučene rastvorom iz faze (ix) uz korišćenje Prevlakača sa

fluidiziranim slojem (FBC) sa ili tehnikom Spreja na vrhu ili Spreja na dnu.

C. Kompresija Prevučenih Granula

Postupak:

xi. Dikalcijum fosfat, Natrijum karboksimetil celuloza, Talk, Natrijum škrob glikolat i

Kalcijum stearat su zajedno pomešani i propušteni kroz sito #40.

xii. Materijal dobijen u fazi (xi) je pomešan sa granulama Amoksicilin trihidrata

prevučenim u FBC.

xiii. Materijal iz faze (xii) je komprimovan u tablete.

Primer-4

A. Preparacija granula

Postupak:

i. Amoksicilin trihidrat, Kopolimer Metakrilne kiseline, Kalcijum sulfat i Natrijum škrob glikolat su propušteni kroz sito #30 i zatim mešani. ii. Smeša iz faze (i) je granulisana sa smešom Izopropil alkohol/Prečišćena voda (1:1).

iii. Vlažna masa iz faze (ii) je propuštena kroz sito #12.

iv. Granule iz faze (iii) su osušene i propuštene kroz sito #24.

v. Natrijum škrob glikolat, Talk i Cink stearat su prosejani kroz sito #40 i pomešani sa materijalom iz faze (iv). vi. Materijal iz faze (v) je komprimovan da bi se dobile minitablete, kojima su zatim

punjene želatinske kapsule.

B. Prevlačenje Kapsula

Postupak:

vii. Poliakrilatna disperzija 30% i Talk propušteni kroz sito #80 i Polietilen glikol su dispergovani u Prečišćenoj vodi.

viii. Kapsule iz faze (vi) su prevučene sa rastvorom iz faze (vii) i osušene.

Primer-5

S. Br.SastojakaKoličina/kapsuli(mg)

Postupak:

i. Amoksicilin trihidrat, Kloksacilin natrijum, Hidroksietil celuloza, Dekstroza,

Kroskarmelozni natrijum i Ksantan guma su propušteni kroz sito #30 i zatim

pomešani.

ii. Smeša iz faze (i) je komprimovana valjkom da bi se dobio sabijen materijal, koji je zatim razbijen i propušten kroz sito #30. iii. Kroskarmelozni natrijum i Mikrokristalna celuloza su prosejani kroz sito #40 i pomešani.

iv. Materijal iz faze (iii) je dodat materijalu iz faze (ii) i pomešan.

v. Materijal iz faze (iv) je sipan u čvrste želatinske kapsule.

Primer-6

Postupak:

i. Cefaklor monohidrat, Kopolimer Metakrilne kiseline, Laktoza, Kroskarmelozni natrijum i Polikarbofil su propušteni kroz sito od 30# i zatim mešani. ii. Smeša iz faze (i) je granulisana sa smešom Izopropil alkohol/prečišćena voda (1:1). iii. Vlažna masa iz faze (ii) je propuštena kroz sito #12 i osušena da bi se dobile granule.

iv. Granule iz faze (iii) su propuštene kroz sito #30 i sakupljene.

v. Hidrogenovano biljno ulje i Koloidni silicijum dioksid su prosejani kroz sito #40 i pomešani sa materijalom iz faze (iv). vi. Materijalom iz faze (v) su napunjene tvrde želatinske kapsule.

Primer-7

A. Preparacija granula

Postupak:

i. Amoksicilin trihidrat, smeša Kalijum klavulanat/Mikrokristalna celuloza 1:1,

Kopolimer Metakrilne kiseline, Tip A, Laktoza, Natrijum škrob glikolat i Polietilen

oksid su propušteni kroz sito #30 i zatim mešani.

ii. Smeša iz faze (i) je granulisana sa smešom Izopropil alkohol/Prečišćena voda (2:1).

iii. Vlažna masa iz faze (ii) je propuštena kroz sito od 12# i osušena.

iv. Granule iz faze (iii) su propuštene kroz sito #24 sa Magnezijum stearatom prosejanim kroz sito #40.

v. Materijal iz faze (iv) je komprimovan u tablete.

B. Prevlačenje tableta

Postupak:

vi. Vodena disperzija Etil celuloze i Polikarbofil su propušteni kroz sito #100 i dispergovani u Prečišćenoj vodi. vii. Crveni feri-oksid je dispergovan u maloj količini Prečišćene vode i propušten kroz koloidni mlin. viii. Sadržaj faze (vii) je pomešan sa sadržajem iz faze (vi) uz mešanje da bi se dobila

uniformna disperzija.

ix. Tablete iz faze (v) su prevučene sa rastvorom iz faze (viii) i osušene.

Primer-8

A. Preparacija granula Amoksicilin natrijuma

Postupak:

i. Amoksicilin natrijum, Etil celuloza, Dibazni kalcijum fosfat, Krospovidon i

Natrijum alginat su propušteni kroz sito #30 i zatim mešani.

ii. Smeša iz faze (i) je granulisana sa Izopropil alkoholom.

iii. Vlažna masa iz faze (ii) je propuštena kroz sito #8 i osušena.

iv. Osušene granule dobijene u fazi (iii) su samlevene i propuštene kroz sito #20.

B. Prevlačenje granula

Postupak:

v. Hidroksipropil metilceluloza ftalat i Polikarbofil su propušteni kroz sito #100 i dispergovani u Prečišćenoj vodi i zatim je dodat Trietil citrat uz mešanje.

vi. Granule iz faze (iv) su prevučene sa rastvorom iz faze (v) i zatim sušene.

C. Preparacija Klavulanat materijala

Postupak:

vii. Kalijum klavulanat, Mikrokristalna celuloza i nisko supstituisana hidroksipropil celuloza su pomešani zajedno. viii. Magnezijum stearat je prosejan kroz sito #40 i dodat materijalu iz faze (vii) i zatim

je izvršeno mešanje.

D. Tableta

ix. Smeša dobijena u fazi (vi) i materijal iz faze (viii) su komprimovani u tablete.

E. Prevlačenje tableta

Postupak:

x. Polivinil pirolidon je rastvoren u Prečišćenoj vodi uz mešanje.

xi. Dvoslojne tablete iz faze (ix) su prevučene sa materijalom iz faze (x) i osušene.

Primer-9

A. Preparacija granula

Postupak: i. Ampicilin trihidrat, Ksantan guma, Laktoza, Kroskarmelozni natrijum i kopolimer

Metakrilne kiseline, Tip C su propušteni kroz sito #30, a zatim mešani.

ii. Smeša iz faze (i) je granulisana sa Izopropil alkohol/Prečišćenom vodom (1:1).

iii. Vlažna masa iz faze (ii) je propuštena kroz sito #12 i osušena.

iv. Granule iz faze (iii) su propuštene kroz sito #24 i sakupljene.

B. Prevlačenjegranula

Postupak:

v. Vodena disperzija Etil celuloze i Polikarbofil su propušteni kroz sito #100 i dispergovani u Prečišćenu vodu. vi. Žut feri-oksid je dispergovan u maloj količini Prečišćene vode i propušten kroz koloidni mlin. vii. Sadržaj iz faze (vi) je pomešan sa sadržajem iz faze (v) i zatim je dobijenom rastvoru dodat Triacetin. Rastvor je mešan 1-2 sata.

viii. Granule iz faze (iv) su prevučene rastvorom iz faze (vii) i osušene.

C.Preparacija Klavulanat materijala

Postupak:

ix. Kalijum klavulanat, Laktoza i Kroskarmelozni natrijum su prosejani kroz sito #40 i

pomešani zajedno.

x. Materijal iz faze (ix) je granulisan sa Izopropil alkoholom, posle čega je usledilo

sušenje i prosejavanje granula kroz sito #24.

xi. Magnezijum stearat je prosejan kroz sito #40 i dodat materijalu iz faze (x), posle

čega je izvršeno mešanje.

D. Kapsulaxii. Materijal dobijen u fazi (viii) i materijal iz faze (xi) su pomešani u odnosu 1:1 i time

su napunjene tvrde želatinske kapsule.

Primer-10

Postupak:

i. Ofloksacin, kopolimer Metakrilne kiseline, Tip C, Laktoza, Mikrokristalna celuloza i Kroskarmelozni natrijum su propušteni kroz sito #30 i zatim mešani.

ii. Gliceril behenat je prosejan kroz sito #40 i pomešan sa materijalom iz faze (i).

iii. Materijalom iz faze (ii) su napunjene kapsule.

Primer-11

A. Preparacija granula

Postupak:

i. Amoksicilin trihidrat i Polikarbofil su zajedno pomešani.

ii. Hidroksipropilmetil celuloza E-15 je rastvorena u smeši Izopropil alkohol/Dihlorometan 1:2. iii. Ponceau 4R Supra je propušten kroz sito #100 i pomešan sa sadržajem iz faze (i). iv. Smeša dobijena u fazi (iii) je granulisana sa sadržajem iz faze (ii) i vlažna masa je propuštena kroz sito #15.

v. Vlažna masa dobijena u fazi (iv) je osušena i propuštena kroz sito #24.

vi. Mikrokristalna celuloza, Natrijum škrob glikolat, Kroskarmelozni natrijum i Gliceril behenat su pomešani zajedno sa osušenom masom iz faze (v) i komprimovani u

tablete.

B. Prevlačenje tableta:

Postupak:

vii. Aminoalkil metakrilat kopolimer E i Polietilen glikol 400 su rastvoreni u smeši

Izopropil alkohola i Dihlorometana i mešani 30-60 minuta.

viii. Talk je propušten kroz sito #200 i dispergovan u rastvor iz faze (vii).

ix. Tablete iz faze (vi) su prevučene sa rastvorom dobijenim u fazi (viii).

Primer-12:

A. Frakcija sa brzim otpuštanjem:

Postupak:

i. Amoksicilin trihidrat, Laktoza, Natrijum škrob glikolat, Koloidni silicijum dioksid su pomešani zajedno i prosejani kroz sito #30 meša. ii. Povidon K-30, Škrob, Polisorbat 80 su rastvoreni zajedno u Prečišćenoj vodi da bi se dobio homogen rastvor. iii. Materijal iz faze (i) je pomešan sa materijalom iz faze (ii) posle čega je izvršeno sušenje i prosejavanje kroz sito #16 meša.

iv. Magnezijum stearat i Kroskarmelozni natrijum su prosejani kroz sito #40 meša.

v. Materijal iz faze (iv) je pomešan sa materijalom iz faze (iii).

B. Frakcija sa zadržanim otpuštanjem

Postupak:

vi. Amoksicilin trihidrat, Laktoza monohidrat, Kopolimer Metakrilne kiseline, Tip A su pomešani zajedno i prosejani kroz sito #30 meša. vii. Dokuzat natrijum i Hidroksipropil metilceluloza su rastvoreni u Prečišćenoj vodi da bi se dobila homogena disperzija. viii. Materijal iz faze (vi) je granulisan sa materijalom iz faze (vii) posle čega je izvršeno

sušenje i prosejavanje kroz sito #24 meša.

ix. Koloidni silicijum dioksid i Magnezijum stearat su prosejani kroz sito #40 meša.

x. Materijal iz faze (ix) je pomešan sa materijalom iz faze (viii).

C. Kapsula

xi. Materijal dobijen u fazi (v) i materijal dobijen u fazi (x) su pomešani zajedno i njima je napunjena čvrsta želatinska kapsula.

Claims (34)

1. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem, n a z n a č e n a t i m e, što obuhvata bar jedan antibiotik(-e) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, polimorfe, izomere, prolekove, solvate, hidrate, ili njihove derivate kao aktivni sastojak, tretiran sa bar jednim sredstvom za modifikovano otpuštanje, opciono sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, gde dozni oblik obezbeđuje ne više od oko 60% antibiotika u oko 30 minuta i ne manje od oko 70% antibiotika posle 8 sati, kada je podvrgnut studiji rastvaranja in vitro ili kada je testiran in vivo.

2. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevu 1,naznačena time, što dozni oblik kompozicije obezbeđuje in vitro otpuštanje od ne više od oko 60% beta-laktam antibiotika u toku 30 minuta i ne manje od oko 70% beta-laktam antibiotika posle 8 sati pri testiranju sa USP Uređajem Tipa II pri 75 rpm, 37±0.5°C i uz korišćenje 900 ml Destilovane vode kao sredstva za rastvaranje, ili pod ekvivalentnim uslovima.

3. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevima 1 ili 2, n a z n a č e n a t i m e, što testirana na grupi zdravih ljudi obezbeđuje prosečan pik koncentracije u plazmi (Cmax) posle najmanje oko 0.5 sati od davanja doznog oblika.

4. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevima 1 ili 2, n a z n a č e n a t i m e, što testirana na grupi zdravih ljudi obezbeđuje prosečan pik koncentracije u plazmi (Cmax) u toku 0.5-12 sati.

5. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevima 1 do 4, n a z n a č e n a t i m e, što testirana na grupi zdravih ljudi pokazuje prosečan pik koncentracije u plazmi (Cmax) amoksicilina u opsegu od oko 0.1-50 ug/ml.

6. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevu 1,naznačena time, što kompozicija doznog oblika obezbeđuje in vitro otpuštanje od ne više od oko 60% beta-laktam antibiotika u oko 30 minuta i ne manje od oko 70% beta-laktam antibiotika posle oko 8 sati pri testiranju sa USP Uređajem Tipa II pri 75 rpm, 37±0.5°C i uz korišćenje 900 ml Destilovane vode ili 0.01N HC1 kao sredstva za rastvaranje, i testirana na grupi zdravih ljudi prosečan pik koncentracije u plazmi (Cmax) dostiže posle najmanje oko 0.5 sati od davanja doznog oblika.

7. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevima 1 do 6,naznačena time, što obezbeđuje otpuštanje od ne manje od 80% antibiotika posle oko 8 sati izvođenja studije rastvaranja uz korišćenje 900 ml pH 7.4 Fosfatnog pufera u USP Uređaju Tipa II (metod sa lopaticom) pri 75 rpm.

8. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevu 1,naznačena time, što obezbeđuje otpuštanje od oko 0-50% antibiotika u toku oko 2 sata i više od oko 40% aktivnog sastojka(-aka) posle oko 8 sati testiranja kada je podvrgnuta studiji rastvaranja in vitro u sredstvu za rastvaranje koje ima pH u opsegu od oko 1 do oko 5.5.

9. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevima 1 do 8,naznačena time, što je antibiotik aktivni sastojak izabran iz grupe koja sadrži amoksicilin, ampicilin, bakampicilin, karbenicilin, kloksacilin, dikloksacilin, flukloksacilin, meticilin, mezlocilin, nafcilin, oksacilin, penicilin G, penicilin V, piperacilin, pivampicilin, pivmecilinam, tikarcilin, klavulansku kiselinu; ili druge antibiotike kao što su ciprofloksacin, ofloksacin, levofloksacin, i slični, ili njihove smeše, ili farmaceutski prihvatljive soli, estre, polimorfe, izomere, prolekove, solvate, hidrate, ili njihove derivate.

10. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevima 1 do 9, n a z n a č e n a time, što je antibiotik amoksicilin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estri, polimorfi, izomeri, prolekovi, solvati, hidrati, ili njihovi derivati.

11. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevu 1,naznačena time, što je koncipirana za davanje jednom ili dva puta dnevno i koja otpušta amoksicilin na željeni način pogotovo in vivo, tako da se terapeutski nivoi leka u plazmi održavaju u produženim vremenskim periodima čime se izbegavaju ili bar minimiziraju negativni efekti vezani za antibiotsku terapiju.

12. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevu 11,naznačena time, što dozni oblik kompozicije obezbeđuje rastvaranje in vitro od ne manje od oko 5% i ne više od oko 60% otpuštanja antibiotika posle 0.5 sati; i ne manje od oko 15% amoksicilina je otpušteno u toku 3 sata; i ne manje od oko 60% amoksicilina je otpušteno u toku 6 sati pri testiranju sa USP Uređajem Tipa II pri 75 rpm, 37±0.5°C i uz korišćenje 900 ml Destilovane vode kao sredstva za rastvaranje.

13. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevima 1 do 11,naznačena time, što sadrži najmanje dva antibiotika kao aktivne sastojke.

14. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevu 13, n a z n a č e n a time, što su antibiotski aktivni sastojci amoksicilin trihidrat i kalijum klavulanat.

15. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevu 14, n a z n a č e n a t i m e, što sadrži amoksicilin trihidrat ekvivalentan sa do oko 300 do oko 1650 mg amoksicilina i kalijum klavulanat ekvivalentan sa do oko 62.5 do oko 300 mg klavulanske kiseline sa bar jednim sredstvom za modifikovanje otpuštanja, opciono sa bar jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenta.

16. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevu 14, n a z n a č e n a t i m e, što sadrži amoksicilin trihidrat ekvivalentan sa do oko 425 mg do 1500 mg amoksicilina i kalijum klavulanat ekvivalentan sa do oko 125 mg do oko 250 mg klavulanske kiseline sa bar jednim sredstvom za modifikovanje otpuštanja, opciono sa bar jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.

17. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevima 14 ili 15, n a z n a č e n a t i m e, što sadrži amoksicilin formulisan sa bar jednim sredstvom za modifikovanje otpuštanja i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata da bi se obezbedilo produženo otpuštanje amoksicilina, i kalijum klavulanat formulisan sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata u obliku sa trenutnim otpuštanjem da bi se obezbedilo trenutno ili brzo otpuštanje klavulanata.

18. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevima 14 do 17, n a z n a č e n a time, što kalijum klavulanat obezbeđuje otpuštanje od ne manje od oko 20% antibiotika u oko 2 sata i oko 75% u toku 1 do oko 15 sati kada je podvrgnuta testiranju in vitro uz korišćenje USP Uređaja Tipa II pri 75 rpm, 37±0.5°C i uz korišćenje 900 ml Destilovane vode ili 0.01 HC1 kao sredstva za rastvaranje.

19. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevima 1 do 18, n a z n a č e n a time, što je vreme iznad MIC (T>MIC) za antibiotsku kompoziciju najmanje 40% pri koncentraciji od najmanje oko 0.25 ug/ml antibiotika za navedeni MIC.

20. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevima 1 do 19, n a z n a č e n a time, što antibiotske kompozicije obezbeđuju terapeutske nivoe aktivnih sastojka antibiotika pri koncentracijama od oko 0.25 ug/ml antibiotika najmanje oko 4-6 sati posle davanja ili u vremenu koje je potrebno da se obezbedi efikasnost antibiotika.

21. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevima 1 do 20, n a z n a č e n a t i m e, što pomenute kompozicije smanjuju negativne efekte ili sporedne efekte vezane za antibiotik(-e) kontrolisanjem pik koncentracije u plazmi (Cmax) tako da su koncentracije antibiotika u suštini ispod njihovih toksičnih nivoa u bilo kojoj tački vremena, iako je koncentracija antibiotika u plazmi iznad MIC u tom periodu takva da obezbeđuje terapeutsku efikasnost.

22. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevima 1 do 21, n a z n a č e n a t i m e, što je sredstvo za kontrolu otpuštanja mukoadhezivni polimer izabran između polikarbofila i/ili polietilen oksida koji smanjuju sporedne efekte, naročito u obliku gastrointestinalnih poremećaja/ smetnji vezanih za terapiju antibioticima.

23. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevima 1 do 22, naznačena time, što kompozicije imaju odnos Cmaxprema MIC takav da se izbegne ili bar onemogući razvoj rezistentnih mikrobnih vrsta.

24. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevu 23, n a z n a č e n a t i m e, što je vrednost Cmaxnajmanje dva do tri puta veća od vrednosti MIC.

25. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevima 1 do 24, naznačena time, što kompozicija obuhvata mnoštvo čestica, gde svaka čestica sadrži bar jedan antibiotik ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estre, polimorfe, izomere, prolekove, solvate, hidrate, ili derivate, tretirane sa najmanje jednim sredstvom za modifikovanje otpuštanja, opciono sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata za kontrolu otpuštanja antibiotika.

26. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevima 1 do 25, naznačena t i m e, što je sredstvo za modifikovanje otpuštanja izabrano iz grupe koja sadrži karbopol; celulozne polimere; kopolimere metil vinil etra i anhidrida maleinske kiseline; enterične polimere; natrijum hijaluronat; gume; alginate; polikarbofil; polietilen oksid; škrob; dekstran; hitosan; i slično ili njihove smeše.

27. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevima 1 do 25, n a z n a č e n a t i m e, što sredstvo za modifikovanje otpuštanja sadrži polimerni materijal izabran iz grupe koja sadrži pH zavisne polimere; pH nezavisne polimere; bubreće polimere; ne-bubreće polimere; hidrofilne polimere; hidrofobne polimere i/ili više drugih hidrofobnih materijala; jonske polimere; ne-jonske polimere; sintetičke ili prirodne polisaharide i njihove smeše.

28. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevima 1 do 27, n a z n a č e n a t i m e, što dozni oblik dodatno sadrži bar jedan surfaktant izabran iz grupe koja sadrži anjonske surfaktante, katjonske surfaktante, ne-jonske surfaktante, cviterjonske surfaktante ili njihove smeše.

29. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevima 1 do 28, naznačena time, što su farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti izabrani iz grupe koja sadrži razblaživače; dezintegrante; veziva; punioce; sredstva za zgušnjavanje; nosače, organske kiseline; kolorante; stabilizatore; zaštitna sredstva; lubrikante; sredstva za kliženje; helatna sredstva; nosače; sredstva za zgušnjavanje; zaštitna sredstva; hidrofilne polimere; sredstva za povećanje rastvorljivosti; sredstva za podešavanje toniciteta; lokalne anestetike; sredstva za podešavanje pH; antioksidante; osmotska sredstva; helatna sredstva; viskozifikujuća sredstva; kiseline; šećerne alkohole; redukujuće šećere; ne-redukujuće šećere i slično, upotrebljene ili pojedinačno ili u međusobnim kombinacijama.

30. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevu 1, n a z n a č e n t i m e, što obuhvata tretiranje antibiotika ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, estara, polimorfa, izomera, prolekova, solvata, hidrata, ili njihovih derivata, sa bar jednim sredstvom za modifikovanje otpuštanja, opciono sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata i formulisanje u željeni dozni oblik.

31. Metod za profilaksu, poboljšanje i/ili tretiranje bakterijskih infekcija korišćenjem farmaceutske kompozicije doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevu 1, n a z n a č e n t i m e, što obuhvata davanje subjektu prema njegovoj potrebi efikasne količine kompozicije.

32. Farmaceutska kompozicija doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevu 31,naznačena time, što je naročito korisna za tretman uobičajenih bakterijskih infekcija, primarno infekcija gornjeg respiratornog trakta kao što su bolno grlo, akutni bakterijski tonzilitis i/ili faringitis, i slično, ili kombinacije takvih poremećaja, naročito za tretiranje bakterijskih infekcija nastalih usled više od jedne vrste mikroorganizama, kao što su različite gram-pozitivne ili gram-negativne bakterije.

33. Upotreba farmaceutske kompozicije doznog oblika sa modifikovanim otpuštanjem prema zahtevu 1, n a z n a č e n a t i m e, što se koristi za za profilaksu, poboljšanje i/ili tretiranje bakterijskih infekcija davanjem subjektu efikasne količine kompozicije prema njegovoj potrebi.

34. Farmaceutska kompozicija i postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije suštinski kao što je ovde opisano i ilustrovano primerima.