RS20080562A - Derivati 4-fenil-piridina - Google Patents

Derivati 4-fenil-piridina

Info

Publication number
RS20080562A
RS20080562A RSP-2008/0562A RSP20080562A RS20080562A RS 20080562 A RS20080562 A RS 20080562A RS P20080562 A RSP20080562 A RS P20080562A RS 20080562 A RS20080562 A RS 20080562A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
trifluoromethyl
bis
tolyl
phenyl
Prior art date
Application number
RSP-2008/0562A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Bos
Heinz Stadler
Thierry Godel
Guido Galley
Quirico Branca
Torsten Hoffmann
Walter Hunkeler
Patrick Schnider
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag., filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag.,
Publication of RS20080562A publication Critical patent/RS20080562A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule u kojoj označavaju R vodonik, niži alkil, niži alkoksi, halogen ili trifluormetil, R1 vodonik ili halogen, ili R i R1 mogu zajedno formirati -CH=CH-CH=CH-, R2 i R2' nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, halogen, trifluormetil, niži alkoksi ili cijan grupu, ili R2 i R2' mogu zajedno formirati grupu -CH=CH-CH=CH- koja je opciono supstituisana sa jednim ili dva supstituenta odabrana između nižeg alkila ili niže alkoksi-grupe, R3 vodonik, niži alkil ili formira cikloalkil-grupu, R4 vodonik, -N(R5)2, -N(R5) (CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-niži alkil, -N (R5)S(O)2-fenil, -N=CH-N (R5)2, -N(R5)C(O)R5 ili ciklični tercijarni amin grupe R5 nezavisno jedan od drugog označava vodonik, C3-6-cikloalkil, benzil ili niži alkil, R6 vodonik, hidroksi, niži alkil, -(CH2)nCOO-niži alkil, -N(R5)CO-niži alkil, hidroksi-niži alkil, cijan, (CH2)nO(CH2)nOH, -CHO ili petočlanu ili šestočlanu heterocikličnu grupu koja je opciono vezana preko alkilenske grupe X -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- ili -N(R5)(CH2)m-, n 0-4 i m 1 ili 2, i na njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli. Jedinjenja formule I pokazuju visok afinitet prema NK-1 receptoru. Ona se mogu primeniti za lečenje bolesti koje su u vezi sa antagonistima NK-1 receptora.

Description

DERIVATI 4-FENIL-PIRIDINA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule
u kojoj označavaju
Rvodonik, niži alkil, niži alkoksi, halogen ili trifluormetil,
R~vodonik ili halogen, ili
Ri R<1>mcgu zajedno formirati -CH=CH-CH=CH-,
R<2>i R<2>' nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, halogen, trifluormetil, niži alkoksi ili cijan-grupu, ili
R<2>iR<2>'mogu zajedno formirati grupu -CH=CH-CH=CH- koja je opciono supstituisana sa jednim ili dva supstituenta odabrana između-nižeg alkila ili niže alkoksi-grupe,
R<3>vodonik, niži alkil ili formira cikloalkil-grupu,
R<4>vodonik, -N(R<5>)2, -N (R5) (CH2) n0H, -N(R<5>)S(0)2-niži alkil, -N (R5) S (0) 2-fenil, -N=CH-N (R5) 2/
-N(R<5>)C(0)R<3>ili ciklični tercijarni amin grupe
R<5>nezavisno jedan od drugog označava vodonik, C3-S-cikloalkil, benzil ili niži alkil,
R<6>vodonik, hidroksi, niži alkil, - (CH2) nCOO-niži alkil, -N (R5)CO-niži alkil, hidroksi-niži alkil, cijan, - (CH2) n0 (CH2) nOH,- CEOili petočlanu ili šestočlanu heterocikličnu grupu koja je opciono vezana preko alkilenske grupe,
X -C(0)N(R<5>)-, -(CH2)mO-, - (CH2)mN(R5)-, -N(R<5>)C(0)-ili -N(R5) (CH2)m-,
n 0-4 i
m 1 ili 2,
i na njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli.
Jedinjenja formule I i njihove soli su okarakterisani dragocenim terapijskim osobinama. Neočekivano je nađeno da su jedinjenja ovog pronalaska antagonisti receptora Neurokinina 1 (NK-1, supstance P). Supstanca P je undekapeptid koji se javlja u prirodi i pripada tačikininskoj porodici peptida, pri čemu su ovi posiednji tako nazvani zbog njihovog brzog kontraktivnog dejstva na tkivo ekstravaskularnih glatkih mišića. Receptor za supstancu P je član superporodice receptora koji su kuplovani sa G proteinom.
Neuropeptidni receptori za supstancu P (NK-1) su široko raspođeljeni kroz sisarski nervni sistem (naročito mozak i spinalne ganglije), cirkulatorni sistem i periferna tkiva (naročito duodenum i jejunum(tašte crevo)) i uključeni su u regulisanje više različitih bioloških procesa.
Centralna i periferna dejstva sisarske tačikininske supstance P bila su u vezi sa brojnim zapaljivim stanjima uključujući migrenu, reumatoidni artritis, astmu i zapaljivu bolest creva (utrobe) kao i posredovanje (mediaciju) emetičnog refleksa (koji izaziva povraćanje) i modulovanje poremećaja centralnog nervnog sistema (CNS) kao što su Parkinsonova bolest[ Neurosci. Res.7 (1996) 187-214), brižnost(uznemirenost){ Can. J. Phys. 75(1997) 612-621) i depresija{ Science281 (1998) 1640-1645) .
Evidencija za primenljivost (korisnost) antagonista tačikininskih receptora u bolu, glavobolji, naročito migreni, Alchajmerovoj bolesti, multipl-sklerozi, umanjenju povlačenja morfina, kardiovaskularnim promenama, edemima, kao što su edemi prouzrokovani termalnom povredom, hroničnim zapaljivim bolestima, kao što su reumatoidni artritis, astmatična/bronhijalna hiperreaktivnost i druge respiratorne bolesti uključujući alergijski rinitis (kijavicu), inflamatorne bolesti creva (utrobe) uključujući ulcerativni kolitis i Kronovu bolest, povrede oka i zapaljive očne bolesti pregledno je saopštena u radu »Tachvkinin Receptor and Tachvkinin Receptor Antagonists«,J. Auton. Pharmacol.13 (1993) 23-93 .
Dalje su antagonisti receptora Neurokinina 1 razvijeni za lečenje više fizioloških poremećaja povezanih sa viškom ili neravnotežom tačikinina, naročito supstance P. Primeri bolesnih stanja u kojima je implicirana supstanca P uključuju poremećaje centralnog nervnog sistema kao što su brižnost (uznemirenost), depresija i psihoze (W0 95/16679, W0 95/18124 i W0 95/23798) .
Dalje su antagonisti receptora neurokinina-1 korisni za lečenje bolesti (mučnine) pri kretanju i za lečenje indukovanog povraćanja.
Pored toga, uThe New England Journal of Medicine,vol. 340, br. 3, 190-195, 1999 opisano je smanjenje cisplatinom indukovanog emezisa (povraćanja) pomoću selektivnog antagonista receptora neurokinina-1.
Dalje, SAD 5,972,938 opisuje postupak za lečenje psihoimunološkog ili psihosomatskog poremećaja davanjem antagonista tačikininskog receptora, kao što je antagonist NK-1 receptora.
Predmeti ovog pronalaska su jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, dobivanje gore pomenutih jedinjenja, lekovi koji ih sadrže i njihova proizvodnja kao i primena gore pomenutih jedinjenja u suzbijanju ili sprečavanju bolesti, naročito bolesti i poremećaja gore referisane vrste (tipa) ili u proizvodnji odgovarajućih lekova.
Najpogodnije indikacije prema ovom pronalasku su one koje uključuju poremećaje centralnog nervnog sistema, na primer, lečenje ili sprečavanje nekih depresivnih poremećaja ili emezisa (povraćanje) davanjem antagonista NK-1 receptora. Glavna depresivna epizoda je bila definisana kao period od najmanje dve nedelje u toku kojih, u većini dana ili skoro svaki dan, postoji depresivno raspoloženje ili gubitak interesovanja ili zadovoljstva u svim ili skoro svim aktivnostima.
Sledeće definicije opštih termina koji se koriste u ovom opisu primenjuju se bez obzira da li se ovi termini pojavljuju sami ili u kombinaciji. Kao što se ovde upotrebljava, termin »niži alkil« označava pravolančanu ili račvastu alkil-grupu koja sadrži 1-7 atoma ugljenika, na primer, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil i slično. Pogodne niže alkil grupe su grupe sa 1-4 atoma ugljenika.
Termin »niži alkoksi« označava grupu u kojoj su alkil-ostaci definisani kao što je gore dato i koji su vezani preko atoma kiseonika.
Termin »halogen« označava hlor, jod, fluor i brom.
Termin »cikloalkil« označava zasićenu karbocikličnu grupu koja sadrži 3-6 atoma ugljenika.
Termin »ciklični tercijarni amin« označava, na primer, pirol-l-il, imidazol-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, 1-okso-tiomorfolin-4- ili 1,1-diokso-tiomorfolin-4-il.
Termin »petočlana ili šestočlana heterociklična grupa« označava, na primer, piridinil, pirimidinil, oksadiazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, tienil, furil, piranil, pirolil, imidazolil, pirazolil, izotiazolil, piperazinil ili piperidil.
Termin »farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli« obuhvata soli sa neorganskim i organskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, azotna
kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično.
Primerena pogodna jedinjenja su ona jedinjenja u kojima X označava -C(0)N(R<5>)- pri čemu R<s>označava metil, etil ili ciklopropil, na primer, sledeća jedinjenja: N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-(2-hlor-fenil)-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-(2-trifluormetil-fenil)-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-(2-fluor-fenil)-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-(2-metoksi-fenil)-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-fenil-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-etil-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-ciklopropil-4-o-tolil-nikotinamid,
N-[l- (3, 5-bis-trif luormetil-fenil) -etil]-N-metil-4-o-toli1-nikotinamid,
N-(3,5-difluor-benzil)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3,5-dihlor-benzil)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamid,
(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-amid 2'-metil-5-(4-metil-piperazin-l-il)-bifenil-2-karboksilne kiseline,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il )-4-naftalen-l-il-nikotinamid,
etil-estar (4-{5-[(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-il)-sirćetne kiseline,
etil-estar 5'-[(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-metilkarbamoil]-4 ' -o-tolil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2 ']bipiridinil-4-karboksilne kiseline,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-propil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamid,
(RS) -6-[3- (acetil-metil-amino) -pirolidin-l-il]-N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid,
N- (3, 5-bis-trifluormetil-benzil) -N-metil-6-[metil- (2-morfolin-4-il-etil) -amino]-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-11-4-o-toli1-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(1-okso-lA,4-tiomorfolin-4-il) - 4-o-tolil-nikotinamid,
N- (3, 5-bis-trifluormetil-benzil) -6- (1,1-diokso-lA,6-tiomorfolin-4-il)-N-metil-4-o-toli1-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-piperazin-1-i1-4-o-tolil-nikotinamid,
N- (3, 5-bis-trifluormetil-benzil) -6-[4- (2-hidroksi-etil) -piperazin-l-il]-N-me ti 1-4-o-tol i 1-nikot inamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-6- (4-cijanmetil-piperazin-l-il)-N-meti1-4-o-tolil-nikotinamid,
N- (3, 5-bis-trifluormetil-benzil) -6-{4-[2- (2-hiđroksi-etoksi) -etii]-piperazin-l-il}-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-[1, 2, 4]oksadiazol-3-ilmetil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-[4- (5-okso-4,5-dihidro-lH-[l, 2, 4]triazol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-4-o-tolil-nikotinamid,
N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-6-(4-formil-piperazin-l-il)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid i
N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid.
Dalje su pogodna jedinjenja u kojima X označava -N(R<5>j-CO-, pri čemu R<5>označava vodonik ili metil.
Primeri takvih jedinjenja su: 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6- (4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil) -N-[4-(2-hlor-fenil)-6- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid,
2- (3, 5-bis-trif luormetil-fenil) -N-[4- (4-fluor-2-metil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-meti1-izobutiramid,
2- (3, 5-bis-trifluormetil-fenil) -N-[4- (2-hlor-fenil) - piridin-3- i l]-N-met i 1-i zobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-acetamid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid,
2- (3, 5-bis-trifluormetil-fenil) -N-[4- (2-hlor-fenil) - 6-morf olin-4-il-p i ridin-3-i l]-N-me ti 1-izobutiramid,
2- (3, 5-bis-trifluormetil-fenil) -N-metil-N-{6-[metil-(2-morf olin-4-il-etil) -amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid,
2- (3, 5-bis-trifluormetil-fenil) -N-[4- (2-hlor-fenil) - 6-dime tilamino-piridin-3 -i l]-i zobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-(4-hidroksi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l, 2 'Jbipiridinil-5' -il) -N-meti1-izobutiramid,
2- (3,5-bis-trifluormetil-fenil) -N-{6-[ (2-hidroksi-etil)-metil-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-N-metil-izobutiramid,
(R) -2- (3, 5-bis-trifluormetil-fenil) -N-[6- (3-hidroksi-pirolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid,
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-acetamid i [2- (3, 5-bis-trifluormetil-fenil) -2-metil-propil]-[4-(4-fluor-2-metil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-metil-amin.
Ova jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti pomoću metoda poznatih u ovoj oblasti tehnike, na primer, pomoću dole opisanih postupaka, pri čemu ovaj postupak obuhvata
a) reagovanje jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule
u kojojR1-R<5>, R i n imaju gore data značenja,
ili
b) reagovanje jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule dajući jedinjenje formule
u kojoj R<1>-R<5>,Ri n imaju gore data značenja, ili
c) redukciju jedinjenja formule
do jedinjenja formule
pri čemu je definicija supstituenata data gore, ili
d) reagovanje jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule
u kojoj Z označava Cl, Br, J ili -OS(0) 2C6H4CH3 a druge definicije supstituenata su gore date, ili
e) reagovanje jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule
u kojoj Z označava Cl, Br, J ili -OS(0) 2C6H4CH3 i definicija drugih supstituenata je gore data, ili
f) redukciju jedinjenja formule
do jedinjenja
pri čemu je definicija supstituenata data gore,
ili
h) modifikovanje jednog ili više supstituenata R<1->R<6>iliRu okviru gore datih definicija,
i
ako se to želi, pretvaranje dobivenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicionu so.
Prema varijanti a) ovog postupka DIPEA (N-etildiizopropil-amin) se dodaje u smešu jedinjenja formule II, na primer, metil-[6- (4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]amina, i jedinjenja formule III, na primer, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propionilhlorida u dihlormetanu i smeša se meša na temperaturama između 35-40°C. Željeno jedinjenje formule 1-1 se izoluje u dobrim prinosima posle prečišćavanja.
Varijanta b) ovog postupka opisuje reakciju jedinjenja formule IV sa jedinjenjem formule V do jedinjenja formule 1-2. Ova reakcija se vrši na uobičajen način, na primer, u rastvaraču, kao što je smeša toluena i trietilamina. Reakciona smeša se refluksuje oko 1 sat.
Prema varijanti c) ovog postupka jedinjenje formule 1-2 se redukuje do jedinjenja formule 1-4. Ova reakcija se vrši sa redukcionim sredstvom, kao što je LiAlH4ili BH3«THF, na uobičajen način.
Varijanta d) ovog postupka opisuje reakciju jedinjenja formule VI sa jedinjenjem formule VII do jedinjenja formule 1-2. Ova reakcija se vrši deprotonovanjem jedinjenja formule VI sa KHMDS (kalijum-heksametildisilazidom) i narednim dodavanjem (adicijom) jedinjenja formule VII. Pogodan rastvarač je tetrahidrofuran. Reakcija se vrši na sobnoj temperaturi.
Prema varijanti e) ovog postupka dobij a se jedinjenje formule 1-5. Ova reakcija se vrši deprotonovanjem jedinjenja formule VIII sa NaH i narednim dodavanjem (adicijom) jedinjenja formule VII. Ova reakcija se vrši na uobičajen način.
Dalja metoda za dobivanje jedinjenja formule I je opisana u varijanti f) ovog postupka. Jedinjenje formule 1-1 se redukuje do jedinjenja formule 1-3 na uobičajen način, na primer, sa LiAlH4ili BH3«THF.
Formiranje soli se vrši na sobnoj temperaturi prema po sebi poznatim metodama i koje su bliske bilo kojoj osobi verziranoj u ovoj oblasti tehnike. U obzir dolaze ne samo soli sa neorganskim kiselinama, već takođe i soli sa organskim kiselinama. Primeri takvih soli su hidrohloridi, hidrobromidi, sulfati, nitrati, citrati, acetati, maleati, sukcinati, metansulfonati, p-toluen-sulfonati i slično.
Sledeće sheme 1-8 detaljnije opisuju postupke za dobivanje jedinjenja formule I. Polazne materije formula
V, IX, XII, XV, XVI, XXII, XXV, XXVIII, IXXX i XXX su
poznata jedinjenja i mogu se dobiti prema metodama poznatim u ovoj oblasti tehnike.
U shemama su upotrebijene sledeće skraćenice:
PivCl pivaloil-hlorid
THF tetrahidrofuran
TMEDA N,N,N',N'-tetrametiletilen-diamin DIPEA N-etildiizopropil-arnin KHMDS kalij um-heksametildisilazid.
Definicija supstituenata je gore data.
Definicija supstituenata je gore data.
Z = Cl, Br, J ili -OS(0) 2C6H4CH3 i definicija drugih supstituenata je gore data.
Definicija supstituenata je gore data.
Z označava Cl, Br, J ili -OS(0) 2C6H4CH3 i definicija drugih supstituenata je gore data.
Z označava Cl, Br, J ili -OS(0) 2C6H4CH3 i definicija drugih supstituenata je gore data.
Definicija supstituenata je gore data.
Definicija supstituenata je gore data.
Kao što je ranije pomenuto jedinjenja formule.I i njihove farmaceutski primenljive kiselinske adicione soli imaju dragocene farmakološke osobine. Nađeno je da su jedinjenja data ovim pronalaskom antagonisti receptora Neurokinina 1 (NK-1, supstance P).
Ova jedinjenja su ispitivana prema dole datim testovima.
Afinitet testiranih jedinjenja za NKireceptor je određen na humanim NKireceptorima u CHO ćelijama inficiranim sa humanim NKireceptorom (primenjujući Semlikijev sistem za ekspresiju virusa) i [<3>H] radioaktivno obeleženom supstancom P (finalne koncentracije 0,6 nM). Probe vezivanja su izvršene u HEPES puferu (50 mM, pH 7,4) koji sadrži BSA (0,04%) leupeptin (8 ug/ml), MnCl2(3 mM) i fosforamidon (2 uM) . Probe vezivanja su se sastojale od 250 ul suspenzije membrana (l,25xl0<5>ćelija/kiveta za probu), 0,125 ul pufera sredstva za zamenjivanje (istiskivanje) i 125 ul sa [<3>K] radioaktivno obeležene supstance P. Krive istiskivanja su određene sa najmanje sedam koncentracija ovog jedinjenja. Kivete za probu su inkubirane 60 minuta na sobnoj temperaturi posle kojeg vremena su sadržaji proba brzo filtrirani pod vakuumom kroz GF/C filtre koji su 60 minuta ranije namočeni sa PEI (0,3%) sa 2 x 2 ml ispirotina HEPES pufera (50 mM, pH 7,4). Radioaktivnost zadržana na filtrima je merena brojanjem scintilacija. Sve probe su izvršene u triplikatu u najmanje dva odvojena eksperimenta.
Afinitet prema NK-1 receptoru, dat kao pKi, nalazi se u opsegu od 8,00-9,80 za pogodna jedinjenja data ovim pronalaskom. Primeri takvih jedinjenja su:
Jedinjenja formule I kao i njihove farmaceutski primenljive kiselinske adicione soli mogu se koristiti kao lekovi, npr., u obliku farmaceutskih preparata. Ovi farmaceutski preparati mogu se davati oralno, npr., u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula sa tvrdim i mekim želatinom, rastvora, emulzija ili suspenzija. Međutim, ovo davanje takođe se može vršiti i rektalno, npr., u obliku supozitorija, ili parenteralno, npr., u obliku injekcionih rastvora.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski primenljive kiselinske adicione soli mogu se preraditi sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim ekscipijentima (pomoćnim sredstvima) radi proizvodnje tableta, prevučenih tableta, dražeja i kapsula sa tvrdim želatinom. Laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli, itd. mogu se koristiti kao takvi ekscipijenti, npr., za tablete, dražeje i kapsule sa tvrdim želatinom.
Pogodni ekscipijenti za kapsule sa mekim želatinom su, npr., biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli, itd.
Pogodni ekscipijenti za proizvodnju rastvora i sirupa su, npr., voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza, itd.
Pogodni ekscipijenti za injekcione rastore su, npr., voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja, itd.
Pogodni ekscipijenti za supozitorije su, npr., biljna ili očvrsnuta (hidrogenizovana) ulja, voskovi, masti, polutečni ili tečni polioli, itd.
Pored toga, farmaceutski preparati mogu sadržati prezervative, rastvarače, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, sredstva za ukus i miris, soli za variranje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za maskiranje ili antioksidanse. Oni takođe mogu sadržati još i druge terapijski dragocene supstance.
Doziranje može varirati unutar širokih granica i biće, naravno, podešeno prema individualnim zahtevima u svakom posebnom slučaju. Uopšte rečeno, u slučaju oralnog davanja odgovarajuće dnevno doziranje bi bilo od oko 10 do 1000 mg jedinjenja opšte formule I po osobi, iako se gornja granica može preći kada je to potrebno.
Sledeći primeri ilustruju ovaj pronalazak a da ga pri tome ni u kojem slučaju ne ograničavaju. Sve temperature su date u stepenima celzijusa.
Primer 1
N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid
a) Metil- 4- o- tolil- nikotinoat
Smeša od 1,2 g (6,9 mmol) metil-4-hlornikotinoata,
20 ml dimetoksietana, 6,4 ml 2N vodenog rastvora natrijum-karbonata, 0,4 g (0,34 mmol)
tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) i 1,4 g (10,3 mmol) o-tolilborne kiseline zagrevana je pod argonom pri 80°C u toku 18 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu vodena faza je odvojena i dva puta ispirana etilacetatom. Spojeni organski slojevi su ispirani sa 50 ml vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušeni iznad natrijum-sulfata, upareni i osušeni u vakuumu. Sirovo ulje je podvrgnuto hromatografiji na koloni dajući 1,5 g (97%) naslovnog jedinjenja u obliku ulja koje je kristalisalo posle stajanja na 0°C.
MS m/e (%) : 227 (M<+>, 15) .
b) 4- o- Tolil- nikotinska kiselina
Rastvor od 1,13 g (5,0 mmol) metil-4-o-tolil-nikotinoata u 15 ml etanola i 12 ml 2N vodenog rastvora natrijum-hidroksida zagrevan je uz refluksovanje u toku 1 sat. Vrednost pH je podešena na 5 i smeša je dva puta ekstrahovana etilacetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata i upareni dajući 1 g (94%) naslovnog jedinjenja u obliku beličastih kristala.
T.t. 201-202°C.
c) N-( 3, 5- Bis- trifluormetil- benzil)- N- metil- 4- o- tolil-nikotinamid
Rastvor od 1 g (4,6 mmol) 4-o-tolil-nikotinske kiseline u 10 ml dihlormetana i 2 kapi N,N-dimetilformamida mešan je sa 1 ml (14 mmol) tionil-hlorida u toku 2 sata pri sobnoj temperaturi. Rastvarao je udaljen i ostatak je primljen u 10 ml toluena i 2 ml trietilamina. Posle dodavanja 1,3 g (5,1 mmol) 3,5-bis-trif luormetil-benzil-metil-amina smeša je refluksovana u toku 1 sat i dva puta ekstrahovana etilacetatom i potom ispirana vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum-sulfata i upareni. Sirovo ulje je podvrgnuto hromatografiji na koloni dajući 1,4 g (67%) naslovnog jedinjenja u obliku ulja.
MS m/e (%) : 452 (M<+>, 5) .
Primer2
N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-(2-hlorfenil)-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobij eno u obliku ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 1 ali upotrebljavajući o-hlorfenilbornu kiselinu umesto o-tolilborne kiseline u stupnju a).
MS m/e (%) : 471 (M<+>, 3) .
Primer 3
N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-(2-trifluormetil-fenil)-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 1 ali upotrebljavajući o-trifluormetilfenilbornu kiselinu umesto o-tolilborne kiseline u stupnju a).
MS m/e (%) : 506 (M<+>, 15) .
Primer 4
N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-(2-fluor-
fenil)-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 1 ali upotrebljavajući o-fluorfenilbornu kiselinu umesto o-tolilborne kiseline u stupnju a).
MS m/e (%) : 456 (M\ 30) .
Primer 5
N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-(2-metoksi-
fenil)-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 1 ali upotrebljavajući o-metoksifenilbornu kiselinu umesto o-tolilborne kiseline u stupnju a).
MS m/e (%) : 469 (M+H<+>, 100) .
Primer 6
N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-fenil-
nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 1 ali upotrebljavajući fenilbornu kiselinu umesto o-tolilborne kiseline u stupnju a).
MS m/e (%) : 438 (M<+>, 60) .
Primer 7
N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-etil-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 1 ali upotrebljavajući 3,5-bis-trifluormetil-benzil-etilamin umesto 3,5-bis-trif luormetil-benzil-metilamina u stupnju c).
MS m/e (%) : 465 (M-H~, 3) .
Primer 8
N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-ciklopropil-4-o-tolil-nikotinamid-hidrohlorid (1:0,8)
a) N-( 3, 5- Bis- trifluormetil- benzil)- N- ciklopropil- 4- o-toli1- nikotinamid
Rastvor od 106 mg (0,5 mmol) 4-o-tolil-nikotinske kiseline u 5 ml dihlormetana i 2 ml kapi N,N-dimetilformamida mešan je sa 0,1 ml (1,4 mmol) tionil-hlorida u toku 1,5 sat na sobnoj temperaturi. Rastvarao je udaljen i dobiveni ostatak je primljen u 5 ml dihlormetana i 0,3 ml trietilamina. Posle dodavanja 155 mg (0,55 mmol) (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-ciklopropil-amina smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 sat i zatim dva puta ispirana vodom. Organski sloj je osušen iznad magnezijum-sulfata i uparen. Sirovo ulje je podvrgnuto hromatografiji na koloni dajući 140 mg (58%) naslovnog jedinjenja u obliku ulja.
MS m/e (%) : 479 (M<+>, 100) .
b) N-( 3, 5- Bis- trifluormetil- benzil)- N- ciklopropil- 4- o-tolil- nikotinamid- hidrohlorid ( 1:0, 8)
U rastvor od 140 mg N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil) -N-ciklopropil-4-o-tolil-nikotinamiđa u 1 ml dietiletra dodate su 3 kapi 3N rastvora hlorovodonične kiseline u metanolu. Posle mešanja u toku 15 minuta pri 0°C, smeša je uparena do suva dajući 100 mg (41%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristatla. T.t. 174-17 8°C.
MS m/e (%) : 479 (M\ 100) .
Primer 9
N-[l- (3, 5-Bis-trif luormetil-fenil) -etil]-N-metil-4-o-toli1-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 1 ali upotrebljavajući 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)etil-metil-amin umesto 3,5-bis-trifluormetil-benzil-metil-amina u stupnju c) .
MS m/e (%) : 467 (M+H<+>, 100) .
Primer 10
N-(3,5-difluorbenzil)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 1 ali upotrebljavajući 3,5-difluorbenzil-metil-amin umesto 3,5-bis-trifluormetil-benzil-metil-amina u stupnju c).
MS m/e (%) : 353 (M+H<+>, 100) .
Primer 11
N-(3,5-dihlorbenzil)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 1 ali upotrebljavajući 3, 5-dihlorbenzil-metil-amin umesto 3,5-bis-trifluormetil-benzil-metil-amina u stupnju c).
MS m/e (%) : 385 (M+H\ 100), 387 (M+H<+>, 70).
Primer 12
N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-metil-
piperazin-l-il) -4-o-tolil-nikotinamid-hidrohlorid (1:2)
a) 6- Hlor- N- metil- nikotinamid
U 50 g (317 mmol) 2-hlornikotinske kiseline dodato
je 230 ml (3,16 mol) tionil-hlorida na 0°C. Posle zagrevanja uz refluksovanje u toku 2 sata višak tionil-hlorida]e udaljen destilacijom. Smeđ uljast ostatak je rastvoren u 250 ml dihlormetana. Rastvor je tretiran gasovitim metilaminom na 0°C sve do prestanka egzotermičke reakcije. Dobivena suspenzija je razblažena sa 1000 ml smeše dihlormetan/voda. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije od po 300 ml dihlormetana. Sušenje organskog sloja natrijum-sulfatom i koncentrovanje su dali 53,2 g (98%) naslovnog jedinjenja u obliku svetložute čvrste materije.
MS m/e (%) : 171 (M+H<+>, 15) .
b) N- Metil- 6-( 4- metil- piperazin- l- il)- nikotinamid
Smeša od 52,0 g (30,5 mmol) 6-hlor-N-metil-nikotinamida i 176 ml (1,58 mmol) 1-metilpiperazina zagrevana je u autoklavu pri 100°C u toku 1,5 sat. Posle hlađenja na sobnu temperaturu višak 1-metilpiperazina je udaljen destilacijom. Ostatak je raspodeljen u 1000 ml smeše dihlormetan/lN vodeni rastvor natrijum-hidroksida. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije od po 500 ml dihlormetana. Koncentrovanje i hromatografija na kratkoj koloni su dali 72,3 g (97%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđe čvrste materij e.
MS m/e (%) : 235 (M+H<+>, 100) .
c) 4- Jod- N- metil- 6-( 4- metil- piperazin- l- il)- nikotinamid
U rastvor od 936 mg (3,99 mmol) N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il ) -nikotinamida i 2,46 ml (16,4 mmol) N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina u 20 ml anhidrovanog tetrahidrofurana ukapavanjem pri -7 8°C dodato je 10 ml (16 mmol) 1,6 M rastvora n-butillitijuma u heksanu. Posle pola sata reakciona smeša je zagrejana na -35°C. Pri toj temperaturi je nastavljeno mešanje još 3 sata. Posle ponovnog hlađenja na -78°C, ukapavanjem je dodat rastvor od 1,52 g (6,00 mmol) joda u 2,5 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša je ostavljena da se preko noći zagreje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je zatim na 0°C razorena sa 30 ml 20%-nog vodenog rastvora natrijum-hidrogensulfita. Ekstrakcija sa tri porcije od po 30 ml etilacetata, sušenje natrijum-sulfatom i koncentrovanje dali su 1,2 g smeđeg ulja. Hromatografija na koloni dala je 618 mg (43%) naslovnog jedinjenja.
MS m/e (%) : 360 (M<+>, 15) .
d) N- Metil- 6-( 4- metil- piperazin- l- il)- 4- o- tolil-nikotinamid
Suspenzija od 4,00 g (11,1 mmol) 4-jod-N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-nikotinamida i 642 mg (0,555 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) u 60 ml toluena deoksigenovana je (oslobođena od kiseonika) strujom argona u toku 30 minuta. Posle dodavanja 11 ml 2 N vodenog rastvora natrijum-karbcnata i 1,66 g (12,2 mmol) o-tolilborne kiseline, smeša je zagrevana uz refluksovanje preko noći. Hlađenje na sobnu temperaturu je praćeno razblaživanjem vodom i ekstrakcijom sa tri porcije od po 50 ml etilacetata. Vodeni sloj je zasićen natrijum-hloridom i ekstrahovan sa tri porcije od po 50 mi dihlormetana. Spojeni organski slojevi su osušeni natrijumsulfatom i koncentrovani. Hromatografija na koloni je dala 2,26 g (63%) naslovnog jedinjenja.
MS m/e (%) : 324 (M% 5) .
e) N-( 3, 5- Bis- trifluormetil- benzil)- N- metil- 6-( 4- metil-
piperazin-l-il) -4-o-tolil-nikotinamid-hidrohlorid (1:2)
U rastvor od 750 mg (2,32 mmol) N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il )-4-o-tolil-nikotinamida u 16 ml tetrahidrofurana dodato je na sobnoj temperaturi 3 ml (3 mmol) 1 M rastvora kalijum-heksametildisilazida u tetrahidrofuranu. Posle 1 sat u dobivenu suspenziju ukapavanjem je dodato 0,43 ml (2,3 mmol) 3,5-bis-(trifluormetil)benzil-bromida. Posle 1 sat reakciona smeša je razorena vodom i ekstrahovana sa tri porcije od po 20 ml etilacetata. Spojeni organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušeni natrijum-sulfatom i koncentrovani. Hromatografija na koloni je dala 950 mg (74%) N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil) -N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamida. Bela pena je rastvorena u maloj količini dietiletra i tretirana sa 2 ml 3 N rastvora hlorovodonične kiseline u dietiletru. Koncentrovanje je dalo 1,02 g (74%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije.
MS m/e (%) : 551 (M+H<+>, 100) .
Primer 13
N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-4-(2-hlorfenil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-nikotinamid-hidrohlorid (1:2)
Naslovno jedinjenje je dobijeno analogno dobivanju primera 12 ali upotrebljavajući 2-hlorfenilbornu kiselinu umesto o-tolilborne kiseline u stupnju d).
MS m/e (%) : 571 (M+H<+>, 100) .
Primer 14
2- (3, 5-Bis-trif luormetil-fenil) -N-metil-N-[6- (4-metil-
piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-izobutiramid-hidrohlorid (1:2)
a) l- Metil- 4-( 5- nitro- piridin- 2- il)- piperazin
U rastvor od 20 g (126 mmol) 2-hlor-5-nitropiridina
u 200 ml tetrahidrofurana ukapavanjem u toku 10 minuta dodato je 35 ml (315 mmol) 1-metilpiperazina. Reakciona smeša je refluksovana u toku još 1,5 sat. Posle hlađenja na sobnu temperaturu rastvarač je udaljen destilacijom u vakuumu i dobiveni ostatak je ponovo rastvoren u 200 ml etilacetata. Organska faza je ispirana sa 200 ml 1N vodenog rastvora natrijum-bikarbonata, osušena iznad magnezijum-sulfata i uparena dajući 27,9 g (kvantitativni prinos) naslovnog jedinjenja u obliku žute čvrste materij e.
MS m/e (%) : 223 (M+H\ 100) .
b) 2, 2- Dimetil- N-[ 6- ( 4- metil- piperazin- l- il)- piridin- 3-
il]- N- propionamid
U rastvor od 27,9 g (125,5 mmol) l-metil-4-(5-nitro-piridin-2-il)-piperazina u 400 ml metanola dodato je 2,6 g 10%-nog paladijuma na aktiviranom uglju. Reakciona smeša je hidrogenizovana (od sobne temperature do oko 45°C, 1 bar) sve do apsorbovanja teorijske količine vodonika (oko 2 sata). Katalizator je odfilttriran i dva puta ispiran sa po 100 ml metanola. Filtrat je uparen u vakuumu dajući 28 g purpurnog ulja koje se sastojalo od oko 90% željenog derivata anilina prema analizi izvršenoj tankoslojnom hromatografijom.
Sirov produkt je rastvoren u smeši od 400 ml tetrahidrofurana i 1000 ml dietiletra. Posle hlađenja na 0°C, u jednoj porciji je dodato 30 ml (215 mmol) trietilamina. Uz nastavljeno mešanje, ukapavanjem u toku perioda od 10 minuta dodato je 26 g (215 mmol) pivaloil-hlorida. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana u toku 1 sat pri sobnoj temperaturi. Zatim je rastvarač udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 200 ml 1N vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Produkt je tri puta ekstrahovan sa porcijama od po 200 ml dihlormetana, osušen iznad natrijum-sulfata i prečišćen fleš hromatografijom dajući 30 g (86%) naslovnog jedinjenja u obliku ružičastih kristala.
MS m/e (%) : 277 (M+H<+>, 100) .
c) N-[ 4- Jod- 6-( 4- metil- piperazin- l- il)- piridin- 3- il]- 2, 2-
dimetil- propionamid
Rastvor od 30 g (108 mmol) 2, 2-dimetil-N-[6- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il]-N-propionamida i 58 ml (380 mmol) N, N, N' , N'-tetrametiletilendiamina u 650 ml tetrahidrofurana pod argonom je ohlađen u kupatilu sa suvim ledom (čvrstim ugljendioksidom) na -78°C. U toku 1 sat ukapavanjem je dodato 239 ml (380 mmol) 1,6Nrastvora n-butillitijuma u heksanu. Reakciona smeša je ostavljena da se preko noći zagreje na -30°C. Posle hlađenja ponovo na -78°C, ukapavanjem u toku 15 minuta dodato je 43,6 g (170 mmol) joda rastvorenog u 60 ml tetrahidrofurana. Kupatilo sa suvim ledom je zamenjeno ledenim kupatilom i kada je temperatura reakcione smeše dostigla 0°C, u toku 10 minuta dodat je rastvor od 90 g (363 mmol) natrijum-tiosulfat-pentahidrata u 250 ml vode. Zatim je dodato 1000 ml dietiletra i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan sa po 500 ml dihlormetana i spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni. Fleš hromatografija je dala 18,5 g (42%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđeg ulja koje je kristalisalo nakon stajanja na sobnoj temperaturi.
MS m/e (%) : 403 (M+H<+>, 100) .
d) 2, 2- Dimetil- N-[ 6-( 4- metil- piperazin- l- il)- 4- o- tolil-
piridin- 3- il]- propionamid
Smeša od 54 g (134 mmol) N-[4-jod-6-(4-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il]-2, 2-dimetil-propionamida, 420 ml toluena, 150 ml 2N vodenog rastvora natrijum-karbonata, 4,63 g (3,9 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)-paladijuma(0) i 20,16 (147 mmol) o-tolilborne kiseline zagrevana je pod argonom pri 80°C u toku 12 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu vodena faza je odvojena i dva puta ispirana toluenom. Spojeni organski slojevi su ispirani sa 50 ml vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušeni iznad magnezijum-sulfata, upareni i osušeni u vakuumu dajući 49 g (kvantitativni prinos) naslovnog jedinjenja u obliku smeđeg ulja.
MS m/e (%) : 367 (M+L<T>, 100) .
e) 6-( 4- Metil- piperazin- l- il)- 4- o- tolil- piridin- 3- ilamin
Suspenzija od 56 g (152 mmol) 2,2-dimetil-N-[6- (4-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-propionamida u 1300 ml 3N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline zagrevana je preko noći pri 90-95°C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, ispirana sa tri porcije od po 500 ml dietiletra i filtrirana preko celita. Filtrat je razblažen sa 500 ml vode i podešen na vrednost pH 7-8 dodavanjem 28%-nog vodenog rastvora natrijum-hidroksida uz hlađenje ledom. Produkt je ekstrahovan sa četiri porcije od po 1000 ml dihlormetana. Spojeni organski slojevi su ispirani sa 500 ml vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni dajući 35 g (82%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđeg ulja.
MS m/e (%) : 283 (M+H<+>, 100) .
f) Metil-[ 6-( 4- metil- piperazin- l- il)- 4- o- tolil- piridin- 3-
ilj- amin
Rastvor od 35 g (124 mmol) 6-(4-metil-piperazin-l-il )-4-o-tolil-piridin-3-ilamina u 270 ml trimetil-ortoformata i 8 kapi trifluorsirćetne kiseline zagrevan je 3 sata na 130°C. Reakciona smeša je uparena i osušena u vakuumu u toku 30 minuta. Preostalo ulje je rastvoreno u 100 ml tetrahidrofurana i ukapavanjem uz hlađenje ledom dodato u 9,4 g (248 mmol) litijum-aluminijum-hidrida u 300 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi, ponovo ohlađena na 0°C i zatim zakiseljena (pH 1-2) dodavanjem 28%-nog vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Posle mešanja u toku 5 minuta dodavan je 281-ni vodeni rastvor natrijum-hidroksida do postizanja pH 10. Ovaj rastvor je filtriran preko celita, uparen i prečišćen fleš hromatografijom dajući 23,6 g (64%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđeg ulja.
MS m/e (%) : 297 (M+H<+>, 100) .
g) 2- ( 3, 5- Bis- trif luormetil- fenil) - N- metil- N-[ 6- ( 4- metil-
piperazin- l- il) - 4- o- tolil- piridin- 3- il]- izobutiramid
Rastvor od 20 g (67,5 mmol) metil-[6-(4-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-amina i 17,5 ml (101 mmol) N-etildiizopropilamina u 200 ml dihlormetana ohlađen je u ledenom kupatilu i u to je ukapavanjem dodat rastvor od 24 g (75 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil ) -2-metil-propionil-hlorida u 50 ml dihlormetana. Reakciona smeša je zagrevana na 35-40°C u toku 3 sata, zatim je ponovo ohlađena na sobnu temperaturu i mešana sa 250 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Organski sloj je odvojen i vodena faza je ekstrahovana dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i potom upareni. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 31,6 g (81%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala. T.t. 155-157<C>C.
MS m/e (%) : 579 (M+H<+>, 100) .
h) 2-( 3, 5- Bis- trifluormetil- fenil)- N- metil- N-[ 6-( 4- metil-
piperazin- l- il ) - 4- o- tolil- piridin- 3- il]- izobutiramid-hidrohlorid ( 1:2)
U rastvor od 31,6 g (54,6 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil) -N-metil-N-[6- (4-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-izobutiramida u 250 ml dietiletra uz hlađenje ledom dodato je 60 ml 3 N rastvora hlorovodonika u dietiletru. Posle mešanja u toku 15 minuta pri 0°C, suspenzija je uparena do suva, dobiveni ostatak je ponovo suspendovan u 100 ml dietiletra, dobivena suspenzija filtrirana i osušena u vakuumu dajući 34,8 g (98%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala. T.t. 235-238°C.
MS m/e (%) : 579 (M+H<+>, 100) .
Primer 15
2- (3,5-Bis-trif luormetil-fenil) -N-[4- (2-hlorfenil) -6- (4-
metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid-hidrohlorid (1:2)
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku belih kristala u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 14 ali upotrebljavajući o-hlorfenilbornu kiselinu umesto o-tolilborne kiseline u stupnju d).
MS m/e (%) : 599 (M+H<+>, 100), 601 (M+H<+>, 43).
Primer 16
2- (3 , 5-Bis-trif luormetil-fenil) -N-[4 - (4-fluor-2-metil-
fenil) -6- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid-hidrohlorid (1:2)
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku belih kristala u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 14 ali upotrebljavajući 4-fluor-2-metilfenilbornu kiselinu umesto o-tolilborne kiseline u stupnju d).
MS m/e (%) : 597 (M+H<+>, 100) .
Primer 17
2- (3, 5-Bis-trif luormetil-fenil) -N-[4- (2-hlor-f enil) -
piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid-hidrohlorid (1:1)
a) 2, 2- Dimetil- N-( 4- jod- piridin- 3- il)- acetamid
Rastvor od 91 g (510 mmol) N-3-piridilpivalamida i
230 ml (1,53 mol) N,N,N<1>,N'-tetrametiletilendiamina u 2000 ml tetrahidrofurana pod argonom je ohlađen u kupatilu sa suvim ledom (čvrstim ugljendioksidom) na
-78°C. U toku 1 sat ukapavanjem je dodato 153 ml (1,53 mol) 10 N rastvora n-butillitijuma u heksanu. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 0°C još 2 sata. Posle ponovnog hlađenja na -78°C, ukapavanjem u toku 1,5 sat dodato je 380 g (1,5 mol) joda rastvorenog u 300 ml tetrahidrofurana. Kupatilo sa suvim ledom je uklonjeno i reakciona smeša je ostavljena preko noći da se zagreje na sobnu temperaturu. Uz nastavljeno mešanje dodato je 1000 ml vode i 1000 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum-
tiosulfat-pentahidrata. Vodeni sloj je odvojen i dva puta ekstrahovan sa po 800 mi etilacetata. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni. Hromatografsko filtriranje je dalo 75 g (48%) naslovnog jedinjenja u obliku smeđih kristala.
MS m/e (%) : 305 (M+H<+>, 100) .
b) N-f 4- ( 2- Hlor- fenil) - piridin- 3- il]- 2, 2- dimetil-
propionamid
Smeša od 35 g (115 mmol) 2,2-dimetil-N-(4-jod-piridin-3-il)-acetamida, 400 ml toluena, 120 ml 2N vodenog rastvora natrijum-karbonata, 4,0 g (3,5 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) i 20,0 (128 mmol) o-hlorfenilborne kiseline zagrevana je pod argonom pri 80°C u toku 12 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu vodena faza je odvojena i dva puta ispirana toluenom. Spojeni organski slojevi su ispirani sa 50 ml vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 21,6 g (65%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala.
MS m/e (%) : 289 (M+H<+>, 100), 291 (M+H<+>, 40).
c) 4-( 2- Hlor- fenil)- piridin- 3- ilamin
Suspenzija od 22,2 g (77 mmol) N-[4-(2-hlorf enil)-piridin-3-il]-2,2-dimetil-propionamida u 730 ml 3N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline zagrevana je preko noći pri 90-95°C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, ispirana sa tri porcije od po 130 ml dietiletra i dodato je 500 ml etilacetata. Vodena faza je podešena na vrednost pH 7-8 dodavanjem 28%-nog vodenog rastvora natrijum-hidroksida uz hlađenje ledom. Organska faza je odvojena i produkt je ekstrahovan sa tri porcije od po 200 ml etilacetata. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni dajući 14,9 g (95%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala.
MS m/e (%) : 205 (M+H<+>, 100), 207 (M+H<+>, 39).
d) [ 4- ( 2- Hlor- fenil) - piridin- 3- il~|- metil- amin
Rastvor od 14,9 g (72,8 mmol) 4-(2-hlor-fenil)-piridin-3-ilamina u 80 ml trimetil-ortoformata i 5 kapi trifluorsirćetne kiseline zagrevan je 2,5 sata na 130°C. Reakciona smeša je uparena i osušena u vakuumu u toku 30 minuta. Preostalo ulje je rastvoreno u 130 ml tetrahidrofurana i ukapavanjem uz hlađenje ledom u to je dodato 220 ml (220 mmol) 1 M rastvora kompleksa boran-tetrahidrofuran. Posle mešanja preko noći pri sobnoj temperaturi reakciona smeša je uparena, ostatak je ohlađen na 0°C i u njega je pažljivo dodato 130 ml 5 N rastvora hlorovodonika u etanolu. Rastvor je refluksovan u toku 1 sat, potom ponovo ohlađen na sobnu temperaturu i u njega je dodat samleven led. Vodena faza je ispirana sa tri porcije od po 100 ml dietiletra i organski slojevi su potom ekstrahovani sa 100 ml 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Spojeni vodeni slojevi su podešeni na pH 8-9 dodavanjem koncentrovanog vodenog rastvora natrijum-hidroksida i zatim ekstrahovani sa tri porcije od po 500 ml etilacetata. Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijum-sulfata, upareni i dobiveni čvrst ostatak je prekristalisan iz smeše heksan/etilacetat dajući 12,3 g (77%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala.
MS m/e (%) : 219 (M+H<+>, 100), 221 (M+H<+>, 42).
e) 2-( 3, 5- Bis- trifluormetil- fenil)- N- f4-( 2- hlor- fenil)-piridin- 3- ill- N- metil- izobutiramid
Rastvor od 12,2 g (55,8 mmol) [4-(2-hlor-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina i 15,3 ml (89 mmol) N-etildiizopropilamina u 130 ml dihlormetana ohlađen je u ledenom kupatilu i ukapavanjem je dodat rastvor od 19 g (59,6 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propionil-hlorida u 30 ml dihlormetana. Reakciona smeša je zagrevana na 35-40°C u toku 20 sati, zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i mešana sa 250 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Organski sloj je odvojen i vodena faza je ekstrahovana dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 24,7 g (88%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala.
MS m/e (%): 501 (M+H<+>, 100), 503 (M+H<+>, 36).
f) 2- ( 3, 5- Bis- trif luormetil- fenil) - N-[ 4- ( 2- hlor- f enil) -
piridin- 3- ill- N- metil- izobutiramid- hidrohlorid ( 1:1)
U rastvor od 24,7 g (54,6 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil) -N-[4- (2-hlor-fenil) -piridin-3-il]-N-metil-izobutiramida u 100 ml dietiletra uz hlađenje ledom dodato je 60 ml 3 N rastvora hlorovodonika u dietiletru. Posle mešanja u toku 20 minuta pri 0°C, suspenzija je uparena do suva, dobiveni ostatak je ponovo suspendovan u 100 ml dietiletra, dobivena suspenzija filtrirana i osušena u vakuumu dajući 26,3 g (99%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala. T.t. 186-188°C.
MS m/e (%) : 501 (M+H<+>, 100), 503 (M+H<+>, 36).
Primer 18
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-
piridin-3-il)-izobutiramid-hidrohlorid (1:1)
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku belih kristala u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 17 ali upotrebljavajući o-tolilbornu kiselinu umesto o-hlorfenilborne kiseline u stupnju b).
MS m/e (%): 480 (M<+>, 5), 255 (25), 225 (100).
Primer 19
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-(4-o-tolil-piridin-3-
il)-izobutiramid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku smeđeg ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 17 ali upotrebljavajući o-tolilbornu kiselinu umesto o-hlorfenilborne kiseline u stupnju b). Stupanj d) je izostavljen i nije napravljena hidrohloridna so.
MS m/e (%) : 467 (M+H<+>, 100) .
Primer 202-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-
piridin-3-il)-acetamid-hidrohlorid (1:1)
Naslovno jedinjenje je dobijeno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 17 ali upotrebljavajući o-tolilbornu kiselinu umesto o-hlorfenilborne kiseline u stupnju b). Stupanj e) je izvršen na sledeći način:Urastvor od 511 mg (1,88 mmol) 3,5-bis-(trifluormetil) -fenilsirćetne kiseline u 8 ml tetrahidrofurana pri 0°C dodato je u jednoj porciji 305 mg (1,88 mmol) 1,1'-karbonildiimidazola. Reakciona smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi i potom je dodato 310 mg (1,56 mmol) metil-(4-o-tolil-piridin-3-il)-amina. Mešanje je nastavljeno preko noći na 55°C. Reakciona smeša je uparena i dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom. Formiranje hidrohloridne soli je izvršeno na način kao što je opisano u stupnju f) i dobiveno je 290 mg (38%) naslovnog jedinjenja u obliku žutih kristala.
MS m/e (%) : 453 (M+H<+>, 100) .
Primer 21
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-
piridin-3-il)-propionamid-hidrohlorid (1:1)
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku belih kristala u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 17 ali upotrebljavajući o-tolilbornu kiselinu umesto o-hlorfenilborne kiseline u stupnju b) i upotrebljavajući 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-propionil-hlorid umesto 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propionil-hlorida u stupnju e).
MS m/e (%): 466 (M<+>, 5), 241 (12), 225 (100).
Primer22
Hidrohlorid [4- (2-hlor-fenil) -piridin-3-il]-metil-amida 1-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-ciklopropankarboksilne
kiseline
a) f4-( 2- Hlorfenil)- piridin- 3- ill- metil- amid 1-( 3, 5- bis-trifluormetil- fenil) - ciklopropankarboksilne kiseline
U rastvor od 88 mg (0,4 mmol) [4-(2-hlorfenil)-piridin-3-il]-metil-amina i 0,11 ml (0,6 mmol) N-etildiizopropilamina u 4 ml dihlormetana dodat je rastvor od 174 mg (0,3 mmol) hlorida 1-(3,5-bis-trifluormetil-fenil ) -ciklopropankarboksilne kiseline u 1 ml dihlormetana. Posle refluksovanja u toku 72 sata reakciona smeša je dva puta ispirana vodom, osušena iznad magnezijum-sulfata i uparena. Hromatografija ostatka na silikagelu (uz primenu smeše etilacetat/heksan 7:3 kao eluensa) dala je 132 mg (66%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja.«
MS m/e (%) : 499 (M+H<+>, 100) .
b) Hidrohlorid [" 4- ( 2- hlor- fenil) - piridin- 3- il~ l- metil- amida
1-( 3, 5- bis- trifluormetil- fenil)- ciklopropankarboksilne
kiseline
U 125 mg [4-(2-hlorfenil)-piridin-3-il]-metil-amida 1- (3,5-bis-trifluormetil-fenil)-ciklopropankarboksilne kiseline dodato je 1,5 ml 3 N rastvora hlorovodonika u metanolu. Posle uparavanja rastvora dodato je 3 ml etra i suspenzija je mešana 1 sat na 0°C. Filtriranje je dalo 100 mg (755) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala. T.t. 194-196°C.
Primer 23
2- (3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid-hidrohlorid
(1:1,45)
a) 4-( 5- Nitro- 2- piridil)- morfolin
U rastvor od 20 g (126 mmol) 2-hlor-5-nitropiridina
u 150 ml tetrahidrofurana ukapavanjem u toku 10 minuta dodato je 27 ml (315 mmol) morfolina. Reakciona smeša je refluksovana u toku još 2 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu rastvarač je udaljen u vakuumu i dobiveni ostatak je ponovo rastvoren u 200 ml etilacetata. Organska faza je ispirana sa 200 ml 1 N vodenog rastvora natrijum-bikarbonata, osušena iznad magnezijum-sulfata i uparena dajući 27,3 g (kvantitativni prinos) naslovnog jedinjenja u obliku žute čvrste materije. T.t. 142-143°C.
b) 2, 2- Dimetil- N-( 6- morfolin- 4- il- piridin- 3- il)-propionamid
U rastvor od 27,3 g (126 mmol) 4-(5-nitro-2-piridil)-morfolina u 600 ml metanola dodato je 2,5 g 10%-nog paladijuma na aktiviranom uglju. Reakciona smeša je hidrogenizovana (od sobne temperature do oko 45°C, 1 bar) sve do apsorbovanja teorijske količine vodonika (oko 3 sata). Katalizator je odfiltriran i dva puta ispiran sa dve porcije od po 100 ml metanola. Filtrat je uparen u vakuumu dajući 22,6 g purpurnog ulja koje se sastojalo od oko 95% željenog derivata anilina prema analizi izvršenoj tankoslojnom hromatografijom.
Sirov produkt je rastvoren u smeši od 240 ml tetrahidrofurana i 60 ml dietiletra. Posle hlađenja na 0°C, u jednoj porciji je dodato 26 ml (189 mmol) trietilamina. Uz nastavljeno mešanje, ukapavanjem u toku perioda od 10 minuta, dodato je 23 g (189 mmol) pivaloil-hlorida. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana u toku 1 sat pri sobnoj temperaturi. Zatim je rastvarač udaljen u vakuumu i ostatak je suspendovan u 200 ml 1 N vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Produkt je tri puta ekstrahovan sa porcijama od po 200 ml dihlormetana, dobiveni rastvor je osušen iznad natrijum-sulfata i uparen. Prekristalizacija čvrstog ostatka iz smeše etilacetat/heksan 1:8 dala je 28,6 g (86%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala.
MS m/e (%): 264 (M+H<+>, 100).
c) N-( 4- Jod- 6- morfolin- 4- il- piridin- 3- il)- 2, 2- dimetil-
propionamid
Rastvor od 28,4 g (108 mmol) 2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-propionamida i 49 ml (324 mmol) N,N,N<1>,N'-tetrametiletilendiamina u 600 ml tetrahidrofurana pod argonom je ohlađen u kupatilu sa suvim ledom (čvrstim ugljendioksidom) na -78°C. U toku 1 sat ukapavanjem je dodato 202 ml (324 mmol) 1,6 N rastvora n-butillitijuma u heksanu. Reakciona smeša je ostavljena da se preko noći zagreje na -35°C. Posle ponovnog hlađenja na -78°C, ukapavanjem u toku 15 minuta dodato je 37 g (146 mmol) joda rastvorenog u 60 ml tetrahidrofurana. Kupatilo sa suvim ledom je zamenjeno ledenim kupatilom i kada je temperatura reakcione smeše dostigla 0°C, u toku 10 minuta, dodat je rastvor od 90 g (363 mmol) natrijum-tiosulfat-pentahidrata u 250 ml vode. Zatim je dodato 1000 ml dietiletra i organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan sa po 500 ml dihlormetana i spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni. Fleš hromatografija je dala 15,6 g (37%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđeg ulja koje je kristalisalo nakon stajanja na sobnoj temperaturi.
MS m/e (%): 389 (M<+>, 71), 358 (25), 304 (43), 57 (100).
d) 2, 2- Dimetil- N-( 6- morfolin- 4- il- 4- o- tolil- piridin- 3-
il)- propionamid
Smeša od 3,50 g (9,0 mmol) N-(4-jod-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-2,2-dimetil-propionamida, 35 ml toluena, 18 ml 2 N vodenog rastvora natrijum-karbonata, 312 mg (0,27 mmol) tetrakis (trifenilfosfin)paladijuma(0) i 1,34 (9,9 mmol) o-tolilborne kiseline zagrevana je pod argonom pri 80°C u toku 12 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu vodena faza je odvojena i dva puta ispirana etilacetatom. Spojeni organski slojevi su ispirani sa 50 ml vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušeni iznad natrijum-sulfata i upareni. Prečišćavanje fleš hromatografijom je dalo 3,23 g (kvantitativni prinos) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene.
MS m/e (%) : 354 (M+H<+>, 100) .
e) 6- Morfolin- 4- il- 4- o- tolil- piridin- 3- ilamin
Suspenzija od 2,93 g (8,28 mmol) 2,2-dimetil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamida u 80 ml 3 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i 5 ml 1-propanola zagrevana je preko noći pri 90-95°C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, ispirana sa tri porcije od po 20 ml dietiletra i filtrirana preko celita. Filtrat je razblažen sa 20 ml vode i podešen na vrednost pH 7-8 dodavanjem 28%-nog vodenog rastvora natrijum-hidroksida uz hlađenje ledom. Produkt je ekstrahovan sa četiri porcije od po 100 ml dihlormetana. Spojeni organski slojevi su ispirani sa 50 ml vodenog rastvora natrijum-hlorida, osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni dajući 2,31 g (kvantitativni prinos) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene.
MS m/e (%) : 269 (M+H<+>, 100) .
f) Metil-( 6- morfolin- 4- il- 4- o- tolil- piridin- 3- il)- amin
Rastvor od 2,24 g (8,3 mmol) 6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-ilamina u 17 ml trimetil-ortoformata i 3 kapi trifluorsirćetne kiseline zagrevan je 2 sata na 130°C. Reakciona smeša je uparena i osušena u vakuumu u toku 30 minuta. Preostalo ulje je rastvoreno u 5 ml tetrahidrofurana i uz hlađenje ledom ukapavanjem dodato u 630 mg (16,6 mmol) litijum-aluminijum-hidrida u 20 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi, ponovo ohlađena na 0°C i zakiseljena (pH 1-2) dodavanjem 28%-nog vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Posle mešanja u toku 5 minuta, dodavan je 28%-ni vodeni rastvor natrijum-hidroksida do postizanja vrednosti pH 10. Rastvor je filtriran preko celita, uparen i ostatak prečišćen fleš hromatografijom dajući 1,56 g (66%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene.
MS m/e (%) : 283 (M<+>, 100) .
q) 2-( 3, 5- Bis- trifluormetil- fenil)- N- metil- N-( 6- morfolin-4- il- 4- o- tolil- piridin- 3- il)- izobutiramid
Rastvor od 1,46 g (5,15 mmol) metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina i 1,32 ml (7,73 mmol) N-etildiizopropilamina u 15 ml dihlormetana ohlađen je u ledenom kupatilu i ukapavanjem je dodato 1,8 g (5,67 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-proponil-hlorida. Reakciona smeša je zagrevana na 35-40°C u toku 3 sata, ponovo ohlađena na sobnu temperaturu i mešana sa 25 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum-bikarbonata. Organski sloj je odvojen i vodena faza je ekstrahovana dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući 2,9 g (kvantitativni prinos) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala. T.t. 131-132°C.
h) 2-( 3, 5- Bis- trifluormetil- fenil)- N- metil- N-( 6- morfolin-4- il- 4- o- tolil- piridin- 3- il)- izobutiramid- hidrohlorid
( 1:1, 45)
U rastvor od 2,9 g (5,13 mmol) 2-(3,5-bis-trif luormetil-fenil )-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramida u 50 ml dietiletra uz hlađenje ledom dodato je 2,8 ml 3N rastvora hlorovodonika u dietiletru. Posle mešanja u toku 15 minuta pri 0°C, suspenzija je uparena do suva, ostatak je ponovo suspendovan u 100 ml dietiletra, dobivena suspenzija je filtrirana i osušena u vakuumu dajući 2,82 g (89%) naslovnog jedinjenja u obliku belih kristala.
MS m/e (%) : 566 (M+H<+>, 100), 588 (M+Na<+>, 11) .
Primer 24
2- (3, 5-Bis-trif luormetil-fenil) -N-[4- (2-hlorf enil) -6-(morf olin-4-il -piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid-hidrohlorid (1:1)
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku belih kristala u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 23 ali upotrebljavajući 2-hlorfenilbornu kiselinu umesto o-tolilborne kiseline u stupnju d) .
MS m/e (%) : 586 (M+H<+>, 100) .
Primer 25
2- (3, 5-Bis-trif luormetil-fenil) -N-metil-N-{ 6-[metil- (2-
morf olin-4- il-etil)»-amino]-4-o-tolil -piridin-3-il} -
izobutiramid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku svetlo-smeđeg ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 23 ali upotrebljavajući 4-[2-(metilamino) etil]-morfolin umesto morfolina u stupnju a). Nije napravljena hidrohloridna so.
MS m/e (%) : 623 (M+H<+>, 100) .
Primer2 6
2- (3, 5-Bis-trif luormetil-fenil) -N-metil-N-6-[ (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-izobutiramid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bezbojnog ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 23 ali upotrebljavajući 2-(1-piperazinil)pirimidin umesto morfolina u stupnju a). Nije napravljena hidrohloridna so.
MS m/e (%) : 643 (M+H<+>, 100) .
Primer 27
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-(6-morfolin-4-11-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku belog praha u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 23 ali je stupanj f) izostavljen i nije napravljena hidrohloridna so.
MS m/e (%) : 552 (M+H<+>, 100) .
Primer 282- (3 , 5-Bis-trif luormetil-fenil) -N-[4 ' - (2-hlor-fenil) -
3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[l, 2 1 ]bipiridinil-5 1 -il]-N-metil—
izobutiramid-hidrohlorid (1:1)
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku belog praha u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 23 ali upotrebljavajući piperidin umesto morfolina u stupnju a) i upotrebljava-jući 2-hlorfenilbornu kiselinu umesto o-tolilborne kiseline u stupnju d).
MS m/e (%): 583 (M<+>, 20), 296 (78), 255 (100).
Primer 29
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-(6-dimetilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-izobutiramid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 23 ali upotrebljavajući dimetilamin-hidrohlorid umesto morfolina u stupnju a). Nije napravljena hidrohloridna so. T.t. 174-175°C.
MS m/e (%) : 524 (M+H<+>, 100) .
Primer 30
2- (3 , 5-Bis-trif luormetil-fenil) -N-[4- (2-hlor-fenil) -6-
dimetilamino-piridin-3-il]-izobutiramid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 23 ali upotrebljavajući dimetilamin-hidrohlorid umesto morfolina u stupnju a) i upotrebljavajući 2-hlor-fenilbornu kiselinu umesto o-tolilborne kiseline u stupnju d). Nije napravljena hidrohloridna so. T.t. 162-163°C.
MS m/e (%) : 544 (M+H<+>, 100) .
Primer 31
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid
U rastvor od 100 mg (0,173 mmol) 2-(3,5-bis-trif luormetil-fenil) -N-metil-N-[6- ( 4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-izobutiramida (primer 14g)) i 7 mg (0,035 mmol) 1,8-bis(dimetilamino)naftalena u 1 ml 1,2-dihloretana pri 0°C dodato je 26 mg (0,181 mmol) 1-hloretil-hlorformata. Posle zagrevanja reakcione smeše u toku 1 sat na 80°C rastvarao je udaljen u vakuumu i intermedijer je prečišćen fleš hromatografijom, ponovo rastvoren u 1 ml metanola i dobiveni rastvor je refluksovan u toku 3 sata. Fleš hromatografija je dala 56 mg (57%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene.
MS m/e (%) : 565 (M+H<+>, 100).
Primer 32
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-(4-hidroksi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l, 2 ' ]bipiridinil-5'-il)-N-metil-izobutiramid
Naslovno jedinjenje je dobiveno u obliku bele pene u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 23 upotrebljavajući 4-hidroksipiperidin umesto morfolina u stupnju a). Nije napravljen hidrohloridna so.
MS m/e (%) : 580 (M+H\ 100) .
Primer 33
2- (3, 5-Bis-trif luormetil-fenil) -N-{6-[ (2-hidroksietil) -
metilamino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-N-metil-izobutiramid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele pene u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 23 ali upotrebljavajući N-metiletanolamin umesto morfolina u stupnju a). Nije napravljena hidrohloridna so.
MS m/e (%) : 554 (M+H<+>, 100) .
Primer 34
(R) -2- (3,5-Bis-trif luormetil-fenil) -N-[6- (3-hidroksi-
pirolidin-l-il) -4-o*-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid;Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele pene u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje primera 23 ali upotrebljavajući (R)-(3-hidroksi-pirolidin umesto morfolina u stupnju a). Nije napravljena hidrohloridna so. ;MS m/e (%): 566 (M+H<+>, 100). ;Primer 35;2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-;il-4-o-tolil-piridin-3-il)-acetamid;U rastvor od 300 mg (1,1 mmol) 3,5-bis-(trifluormetil) -fenilsirćetne kiseline u 7 ml N,N-dimetilformamida dodato je 185 mg (1,14 mmol) 1, V -karbonil-diimidazola i rastvor je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja 283 mg (1 mmol) metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina (kao što je opisano u stupnju f) za dobivanje primera 23), reakciona smeša je zagrevana preko noći pri 90°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je ponovo rastvoren u 30 ml etilacetata. Organska faza je ispirana vodom (2 x 30 ml), vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad magnezijum-sulfata i uparena. Fleš hromatografija je dala 506 mg (94%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđe pene. ;MS m/e (%) : 538 (M+H<+>, 100) . ;Primer 36;2- (3,5-Dimetoksi-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-11-4-o-tolil-piridin-3-il)-acetamid;U rastvor od 226 mg (1,15 mmol) 3,5-dimetoksi-fenilsirćetne kiseline u 7 ml N,N-dimetilformamida dodato je 244 mg (1,5 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazola i rastvor je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja 283 mg (1 mmol) metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3- il)-amina (kao što je opisano u stupnju f) za dobivanje primera 23), reakciona smeša je zagrevana 7 sati pri 70°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je ponovo rastvoren u 30 ml etilacetata. Organska faza je ispirana vodom (2 x 30 ml), vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad magnezijum-sulfata i uparena. Fleš hromatografija je dala 347 mg (75%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene. ;MS m/e (%) : 462 (M+H<+>, 100) . ;Primer 37;2-(3-Fluor-5-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-acetamid;U rastvor od 266 mg (1,2 mmol) 3-fluor-5-trifluormetil-fenilsirćetne kiseline u 7 ml N,N-dimetilformamida dodato je 195 mg (1,14 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazola i rastvor je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja 283 mg (1 mmol) metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina (kao što je opisano u stupnju f) za dobivanje primera 23), reakciona smeša je zagrevana 6 sati pri 90°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, rastvarač je udaljen u vakuumu i ostatak je ponovo rastvoren u 30 ml etilacetata. Organska faza je ispirana vodom (2 x 30 ml), vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušena iznad magnezijum-sulfata i uparena. Fleš hromatografija je dala 432 mg (88%) naslovnog jedinjenja u obliku svetložute pene. ;MS m/e (%) : 488 (M+H<+>, 100) . ;Primer 38;[2- (3 , 5-Bis-trif luormetil-fenil) -2-metil-propil]-[4- (4-fluor-2-metil-fenil)-6- (4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-metilamin-hidrohlorid (1:3);U smešu od 400 mg (0,60 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil) -N-[4-(4-fluor-2-metil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il ]-N-metil-izobutiramid-hidrohlorida (1:2) (primer 16) i 50 ml dihlormetana dodato je 20 ml 1 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Posle mućkanja u toku jedan minut, organska faza je odvojena i uparena do suva. Ostatak je ponovo rastvoren u 5 ml tetrahidrofurana i dodato je 4 ml 1 M rastvora kompleksa boran-tetrahidrofurana. Posle zagrevanja pri 60°C u toku 3 dana dodato je 10 ml 3 N rastvora hlorovodonika u dietiletru i reakciona smeša je refluksovana 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, ispirana sa 10 ml 1 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida, osušena iznad natrijum-sulfata i prečišćena fleš hromatografijom dajući 279 mg bledožutog ulja koje je transformisano u hidrohloridnu so na način koji je opisan u stupnju h) za dobivanje primera 23 dajući 153 mg (37%) naslovnog jedinjenja u obliku bledožutih kristala. ;MS m/e (%) : 583 (M+H<+>, 100) . ;Primer 39;(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-metil-(4-o-tolil-piridin-3-ilmetil)-amin;Litijum-aluminijum-hidrid (107 mg, 2,82 mmol, 3 ekvivalenta) je suspendovan u 7 ml tetrahidrofurana pod argonom pri 0°C. U suspenziju je pri oko 5°C polako dodavan N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid (primer 1, 425 mg, 0,94 mmol), rastvoren u 4 ml tetrahidrofurana. Smeša je mešana 5 minuta pri sobnoj temperaturi i 1 sat uz refluksovanje. ;Dodat je etilacetat (1 ml), zatim je smeša ohlađena na sobnu temperaturu i ukapavanjem je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum-sulfata. Smeša je osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana, koncentrovana i prečišćena fleš hromatografijom dajući 93 mg (23%) naslovnog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja. ;MS m/e (%) : 439 (M+H<+>, 100) . ;Primer 40;3-(3,5-Bis-trifluormetil-benziloksimetil)-4-o-tolil-;piridin;a) ( 4- o- Tolil- piridin- 3- il)- metanol ;Litijum-aluminijum-hidrid (439 mg, 11,6 mmol, 1 ;ekvivalent) je pod argonom pri 0°C suspendovan u 23 ml tetrahidrofurana. U suspenziju je pri oko 5°C polako dodavan metil-estar 4-o-tolil-nikotinske kiseline (2,63 g, 11,6 mmol) rastvoren u 12 ml tetrahidrofurana. Smeša je mešana 5 minuta pri sobnoj temperaturi i 1 sat uz refluksovanj e. ;Dodat je etilacetat (1 ml), zatim je smeša ohlađena na sobnu temperaturu i ukapavanjem je dodat zasićen vodeni rastvor natrijum-sulfata. Smeša je osušena iznad natrijum-sulfata, filtrirana, koncentrovana i prečišćena fleš hromatografijom dajući 0,77 g (33%) naslovnog jedinjenja u obliku bledožute tečnosti. ;Vraćena (izdvojena) je polazna materija (1,60 g, 61%) . ;MS m/e (%): 199 (M+H\ 3), 180 (100). ;b) 3-( 3, 5- Bis- trifluormetil- benziloksimetil)- 4- o- tolil- ;piridin ;Natrijum-hidrid (89,1 mg, 2,04 mmol, 1,1 ekvivalent) je dva puta ispiran n-heksanom pod argonom i potom suspendovan u 1 ml dimetilformamida. Ukapavanjem je dodat (4-o-tolil-piridin-3-il)-metanol (370 mg, 1,86 mmol) rastvoren u 4 ml dimetilformamida i smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Dodat je 3,5-bis-(trifluor-metil)-benzil-bromid (627 mg, 2,04 mmol, 1 ekvivalent) rastvoren u 2 ml dimetilformamida i smeša je mešana 2,5 sata na ;sobnoj temperaturi. ;Smeša je koncentrovana i ostatak je raspodeljen između vode i dihlormetana. Organski ekstrakt je ispiran vodenim rastvorom natrijum-hlorida, osušen iznad natrijum-sulfata, filtriran, koncentrovan i prečišćen fleš hromatografijom dajući 196 mg (25%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja. ;Vraćena (izdvojena) je polazna materija (0,24 g, 65%) . ;MS m/e (%) : 426 (M+H<+>, 100) . ;Primer 41;N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-metil-;piperazin-l-il) -4-naftalen-l-il-nikotinamid-hidrohlorid;(1:2);Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil) -N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamida (primer 12) ali upotrebljavajući 1-naftilbornu kiselinu umesto o-tolilborne kiseline u stupnju d) i upotrebljavajući N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il) -4-naf talen-l-il-nikotinamid umesto N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamida u stupnj u e) . ;MS m/e (%) : 587 (M+H% 100) . ;Primer 42;(3 , 5-Bis-trifluormetil-benzil) -[4- (2-hlor-fenil) -6- (4-;metil-piperazin-l-il) -piridin-3-ilmetil]-metilamin-;hidrohlorid (1:3);U rastvor od 260 mg (0,455 mmol) N-(3,5-bis-trif luormetil-benzil) -4-(2-hlor-fenil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-nikotinamida (primer 13) u 6,3 ml anhidrovanog tetrahidrofurana dodato je 2,73 ml (2,73 mmol) 1 M rastvora borana u tetrahidrofuranu. Smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 16 sati. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodato je 12,6 ml 3 N rastvora hlorovodonika u dietiletru i reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje u toku 40 minuta. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodat je 1 N vodeni rastvor natrijum-hidroksida. Ekstrakcija etilacetatom, sušenje natrijum-sulfatom i koncentrovanje su praćeni fleš hjromatografi-jom dajući 165 mg bezbojnog ulja. U rastvor ovog ulja u 2 ml dietiletra dodato je 3 ml 3 N rastvora hlorovodonika u dietiletru. Posle mešanja smeše u toku 45 minuta formirao se talog koji je sakupljen filtriranjem. Sušenje u vakuumu je dalo 144 mg (47,5%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije. ;MS m/e (%) : 557 (M+H<+>, 100) . ;Primer 43;terc-Butil-estar4-{5-[ (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metilkarbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il} -piperazin-1-;karboksilne kiseline;a) 6- Hlor- N- meti1- 4- o- toli1-nikotinamid ;U rastvor od 3,41 g (20,0 mmol) 6-hlor-N-metil-nikotinamida (primer 12 stupanj a)) u 80 ml tetrahidrofurana ukapavanjem na 0°C dodato je 50 ml (50 mmol) 1 M rastvora o-tolil-magnezijum-hlorida u tetrahidrofuranu. Posle završetka dodavanja reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je još 1,5 sat. Smeša je ponovo ohlađena na 0°C, tome je sledilo ukapavanje 5,7 ml (100 mmol) sirćetne kiseline i rastvora od 5,1 g (22 mmol) 2,3-dihlor-5,6-dicijan-1,4-benzohinona u 18 ml tetrahidrofurana. Posle završenog dodavanja reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je još 15 minuta. Dodavanje 30 ml 2 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida je praćeno razblaživanjem sa 1 litar etilacetata i 200 ml vode. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispiran sa četiri porcije od po 250 ml 2 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Spojeni vodeni slojevi su ekstrahovani sa tri porcije od po 500 ml etilacetata. Spojeni organski ekstrakti su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida i osušeni iznad natrijum-sulfata. Koncentrovanje je dalo 5,44 g smeđe-crvenog ulja. Fleš hromatografija je dala 2,15 g (41,3%) naslovnog -jedinjenja u obliku svetložute čvrste materije. ;MS m/e (%) : 260 (M<+>, 11), t.t. 91-93°C. ;b) terc- Butil- estar 4-( 5- metilkarbamoil- 4- o- tolil- ;piridin- 2- il)- piperazin- l- karboksilne kiseline ;Smeša od 8,31 g (31,9 mmol) 6-hlor-N-metil-4-o-tolil-nikotinamida, 6,53 g (35,0 mmol) 1-terc-butoksi-karbonilpiperazina, 16,7 ml (95,6 mmol) N-etildiizopropilamina i katalitičke količine 4-(N,N-dimetil-amino)-piridina zagrevana je uz refluksovanje preko noći. Posle hlađenja na sobnu temperaturu smeša je rastvorena u dihlormetanu i dobiveni rastvor je ispiran sa dve porcije 0,1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Sušenje natrijum-sulfatom i koncentrovanje su dali 10,7 g sirovog produkta. Fleš hromatografija na koloni je dala 6,28 g (48,0%) naslovnog jedinjenja u obliku beličaste čvrste materij e. ;MS m/e (%) : 411 (M+H<+>, 100) . ;c) terc- Butil- estar 4 — { 5 — f ( 3, 5- bis- trifluormetil- benzil)-metilkarbamoil1- 4- o- tolil- piridin- 2- i1}- piperazin- l-karboksilne kiseline ;Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivom prinosu radeći prema postupku koji je gore opisan za dobivanje N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil )-N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamida (primer 12, stupanj e)) upotrebljava-jući terc-butil-estar 4-(5-metilkarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline umesto N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamida. ;MS m/e (%) : 637 (M+H<+>, 100) . ;Primer 44;Etil-estar (4-{5-[ (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metilkarbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-il) -;sirćetne kiseline;Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku žute čvrste materije u uporedljivom prinosu za stupanj b) i u prinosu od 3% za stupanj c) radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje terc-butil-estra 4-{5-[ (3,5-bis-trif luormetil-benzil) -metil-karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-karboksilne kiseline (primer 43) upotrebljavajući 1-(etoksikarbonilmetil)-piperazin umesto 1-terc-butoksikarbonil-piperazina u stupnju b) i upotrebljavajući etil-estar [4-(5-metilkarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il) -piperazin-l-il]-sirćetne kiseline umesto terc-butil-estra 4-(5-metil-karbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline u stupnju ;c) . ;MS m/e (%) : 623 (M+H<+>, 100) . ;Primer 45 ;Etil-estar 5'-[(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metilkarbamoil]-4 1 -o-tolil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2' ]bipiridinil-4-karboksilne kiseline;Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje terc-butil-estra 4-{5-[ (3, 5-bis-trifluormetil-benzil) -metilkarbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-karboksilne kiseline (primer 43) upotrebljavajući etil-izonipekotat umesto 1-terc-butoksikarbonilpiperazina u stupnju b) i upotrebljavajući etil-estar 5'-metilkarbamoil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l, 2 ' ]bipiridinil-4-karboksilne kiseline umesto terc-butil-estra 4-(5-metilkarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline u stupnju ;c) . ;MS m/e (%) : 608 (M+H<+>, 100). ;Primer 46;N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-propilpiperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamid;Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku svetložute čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje terc-butil-estra 4-{5-[ (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoi1]-4-o-toli1-piridin-2-il}-piperazin-l-karboksilne kiseline (primer 43) upotrebljavajući 1-propilpiperazin umesto 1-terc-butoksikarbonil-piperazina u stupnju b) i upotrebljavajući N-metil-6- (4-propil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamid umesto terc-butil-estra 4-(5-metilkarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline u stupnju c). ;MS m/e (%) : 579 (M+H<+>, 100) . ;Primer47;(RS) -6-[3- (Acetil-metil-amino) -pirolidin-l-il]-N- (3,5-bis-trif luormetil-benzil) -N-metil-4-o-tolil-nikotinamid;Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku svetložute čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje terc-butil-estra 4-{5-[(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoi 1]-4-o-tolil-piridin-2-i1}-piperazin-l-karboksilne kiseline (primer 43) upotrebljavajući (RS)-3-(acetil-metil-amino ) -pirolidin umesto 1-terc-butoksikarbonil-piperazina u stupnju b) i upotrebljavajući (RS)-6-[3-(acetil-metil-amino) -pirolidin-l-il]-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid umesto terc-butil-estra 4-(5-metilkarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline u stupnju c) . ;MS m/e (%): 593 (M+H<+>, 100). ;Primer 48;N- (3, 5-Bis-trif luormetil-benzil) -N-metil-6-[metil- (2-;morf olin-4-il-etil) -amino]-4-o-tolil-nikotinamid;Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku svetložute čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje terc-butil-estra 4-{5-[(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-metilkarbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-karboksilne kiseline (primer 43) upotrebljavajući metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amin umesto 1-terc-butoksikarbonil-piperazina u stupnju b) i upotrebljavajući N-metil-6-[metil-(2-morfolin-4-il-etil) -amino]-4-o-tolil-nikotinamid umesto terc-butil-estra 4-(5-metilkarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline u stupnju c). ;MS m/e (%) : 595 (M+H<+>, 100). ;Primer 4 9;N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid;Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje terc-butil-estra 4-{5-[ (3, 5-bis-trifluormetil-benzil) -metilkarbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-karboksilne kiseline (primer 43) upotrebljavajući morfolin umesto 1-terc-butoksikarbonil-piperazina u stupnju b) i upotrebljavajući N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamiđ umestoterc-butil-estra 4-(5-metil-karbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline u stupnju c). ;MS m/e (%): 538 (M+H<+>, 100). ;Primer50 ;N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-;il-4-o-tolil-nikotinamid;Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje terc-butil-estra 4-{5-[(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4-o-toli1-piridin-2-i1}-piperazin-l-karboksilne kiseline (primer 43) upotrebljavajući tiomorfolin umesto1-terc-butoksikarbonil-piperazina u stupnju b) i upotrebij avaj ući N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid umesto terc-butil-estra 4-(5-metilkarbamoil-4-o-tolil-piridin-2-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline u stupnju c). ;MS m/e (%) : 554 (M+H<+>, 100) . ;Primer 51;N- (3, 5-Bis-trif luormetil-benzil) -N-metil-6- (1-okso-lA,4-;tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid;U rastvor od 1,24 g (2,24 mmol) N-(3,5-bis-trif luormetil-benzil ) -N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 50) u 25 ml metanola dodato je na 0°C 689 mg (1,12 mmol) Oxone<®>. Posle završetka dodavanja reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana još 1 sat. Razaranje reakcionae smeše sa 5 ml 40%-nog vodenog rastvora natrijum-hidrogen-sulfita praćeno je dodavanjem 6 ml 1 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida tako da se podesi vrednost pH na 7-8. Smeša je razblažena sa 50 ml vode i potom ekstrahovana sa tri porcije od po 150 ml dihlormetana. Spojeni ekstrakti su osušeni natrijum-sulfatom i koncentrovani dajući 1,20 g sirovog produkta. Fleš hromatografija je dala 1,02 g (79,9%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije. ;MS m/e (%) : 570 (M+H<+>, 100) . ;Primer 52;N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-6-(1,1-diokso-ll<6->;tiomorfolin-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid;Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivom prinosu radeći prema postupku koji je gore opisan za dobivanje N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil) -N-metil-6- (l-okso-lA.4-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-nikotinamida (primer 51) upotrebljavajući N-(3,5-bis-trif luormetil-benzil) -N-metil-6- (1-okso-lA.4-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-nikotinamid umesto N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida . ;MS m/e (%) : 586 (M+H<+>, 100) . ;Primer 53;*
N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-piperazin-l-il-4-o-tolil-nikotinamid
U rastvor od 6,60 g (104 mmol) terc-butil-estra 4-{5-[ (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metilkarbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-karboksilne kiseline (primer 43) i 8,40 ml (207 mmol) metanola u 50 ml etilacetata ukapavanjem pri 0°C dodaco je 14,7 ml (207 mmol) acetil-hlorida. Posle 4 sata reakciona smeša je razblažena etilacetatom i tretirana sa 1 N vodenim rastvorom natrijum-hidroksida. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su osušeni natrijum-sulfatom i koncentrovani dajući 5,36 g sirovog produkta. Fleš hromatografija na koloni je dala 4,86 g (87,4%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđe čvrste materije.
MS m/e (%) : 537 (M+H<+>, 100) .
Primer54
N- (3 , 5-Bis-trif luormetil-benzil) -6-[4- (2-hidroksi-etil) -
piperazin-l-il]-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid
Smeša od 100 mg (0,186 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil )-N-meti1-6-piperazin-l-il-4-o-toli1-nikotinamida (primer 53), 0,030 ml (0,42 mmol) 2-brometanola i 46 mg (0,33 mmol) kalijum-karbonata u 2 ml acetonitrila mešana je 70 sati na 45°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodato je 10 ml 1 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Ekstrakcija sa 3 porcije od po 15 ml etilacetata, sušenje natrijum-sulfatom i koncentrovanje dali su 138 mg sirovog produkta. Fleš hromatografija na koloni je dala 85 mg (78,6%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije.
MS m/e (%) : 581 (M+H\ 100) .
Primer 55
N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-6-(4-cijanmetil-
piperazin-l-il)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivom prinosu radeći prema postupku koji je gore opisan za dobivanje N-( 3,5-bis-trifluormetil-benzil) -6-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-l-il]-N-metil-4-o-tolil-nikotinamida (primer 54) upotrebljavajući hlor-acetonitril umesto 2-brometanola.
MS m/e (%) : 576 (M+H<+>, 100).
Primer 5 6
N- (3, 5-Bis-trif luormetil-benzil) -6-{4-[2- (2-hidroksi-
etoksi) -etil]-piperazin-l-il}-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid
Smeša od 400 mg (0,746 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil) -N-metil-6-piperazin-l-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 53), 0,18 ml (1,7 mmol) 2-(2-hloretoksi)-etanola i 0,189 g (1,35 mmol) kalijum-karbonata u 8 ml acetonitrila mešana je 48 sati na 85°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodato je 40 ml 1 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Ekstrakcija sa 3 porcije od po 60 ml dihlormetana, sušenje natrijum-sulfatom i koncentrovanje dali su 528 mg sirovog produkta. Fleš hromatografija na koloni je dala 300 mg (64,4%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđe čvrste materije.
MS m/e (%) : 625 (M+H<+>, 100) .
Primer 57
N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-[1,2, 4]oksadiazol-3-ilmetil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamid
Smeša od 200 mg (0,373 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil ) -N-metil-6-piperazin-l-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 53), 66 mg (0,56 mmol) 3-(hlormetil)-1, 2,4-oksadiazola i 62 mg (0,45 mmol) kalijum-karbonata u 4 ml acetonitrila mešana je 1 sat na 45°C i preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 10 ml vode i ekstrahovana sa tri porcije od po 30 ml dihlormetana. Sušenje natrijum-sulfatom i koncentrovanje dali su 244 mg sirovog produkta. Fleš hromatografija na koloni je dala 80 mg (34,7%) naslovnog jedinjenja u obliku crvenosmeđe čvrste materije.
MS m/e (%) : 619 (M+H<+>, 100).
Primer 58
N- (3, 5-Bis-trif luormetil-benzil) -N-metil-6-[4- (5-okso-4 , 5-
dihidro-lH-[l,2 , 4]triazol-3-ilmetil) -piperazin-l-il]-4-o~
tolil-nikotinamid
Smeša od 800 mg (1,49 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil) -N-metil-6-piperazin-l-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 53), 296 mg (1,79 mmol) N-karbometoksi-2-hloracetamidrazona i 0,52 ml (3,0 mmol) N-etil-diizopropilamina u 14 ml acetonitrila mešana je 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 20 ml vode i ekstrahovana sa tri porcije od po 50 ml dihlormetana. Spojeni ekstrakti su osušeni natrijum-psulfatom i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u 14 ml DMF i dodato je 0,29 ml (1,6 mmol) N-etil-diizopropil-amina. Reakciona smeša je mešana preko noći pri 140°C. Koncentrovanje i sušenje u visokom vakuumu su dali 1,09 g sirovog produkta. Fleš hromatografija na koloni je dala 820 mg (86,8%) naslovnog jedinjenja u obliku crvenosmeđe čvrste materije.
MS m/e (%) : 634 (M+H<+>, 100) .
Primer 5 9
N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-6-(4-formil-piperazin-1-
il)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid
U smešu od 0,089 ml (1,1 mmol) N,N-dimetilformamida i 38 mg (0,56 mmol) imidazola ukapavanjem pri sobnoj temperaturi je dodato 0,071 ml (0,56 mmol) trimetilhlor-silana. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i dodato je 0,10 g (0,19 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-piperazin-l-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 53). Uklonjeno je kupatilo sa smešom led-voda i reakciona smeša je mešana preko noći. Reakcija je prekinuta sa smešom od 2 ml 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i 4 ml vode i smeša je ekstrahovana etilacetatom. Spojeni ekstrakti su osušeni natrijum-sulfatom i koncentrovani. Fleš hromatografija je dala 81 mg (82%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materij e.
MS m/e (%) : 565 (M+H<+>, 100) .
Primer 60
N-Metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid
a) N- Metil- 6- morfolin- 4- il- 4- o- tolil- nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku beličaste
čvrste materije u uporedljivom prinosu radeći prema postupku koji je gore opisan za dobivanje terc-butil-estra 4-{5-[(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-metilkarbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-karboksilne kiseline (primer 43, stupanj b)) upotrebljavajući morfolin umesto 1-terc-butoksikarbonil-piperazina.
MS m/e (%) : 311 (M% 63) .
b) N- Metil- N-( 2- metil- naftalen- l- ilmetil)- 6- morfolin- 4-
il- 4- o- tolil- nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivom prinosu radeći prema postupku koji je gore opisan za dobivanje N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil) -N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 12, stupanj e)) upotrebljavajući 1-hlormetil-2-metilnaftalen umesto 3,5-bis-trifluormetil-benzil-bromida.
MS m/e (%): 466 (M+H<+>, 100).
Primer 61
N-Metil-6-morfolin-4-il-N-naftalen-l-ilmetil-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bezbojnog viskoznog ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 60) upotrebljavajući 1-hlormetil-naftalen umesto l-hlormetil-2-metilnaftalena u stupnju
b) .
MS m/e (%) : 452 (M+H<+>, 100) .
Primer 62
N-(2-Metoksi-naftalen-l-ilmetil)-N-Metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bezbojnog viskoznog ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-toli1-nikotinamida (primer 60) upotrebljavajući 2-metoksi-naftalen-l-ilmetil-estar toluen-4-sulfonske kiseline umesto l-hlormetil-2-metilnaftalena u stupnju b).
MS m/e (%) : 482 (M+H\ 100) .
Primer 63
N-(2-Metoksi-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-
nikot inamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bezbojnog viskoznog ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 60) upotrebljavajući 2-metoksi-benzil-hlorid umesto 1-hlormetil-2-metilnaftalena u stupnju b) .
MS m/e (%) : 432 (M+H<+>, 100) .
Primer 64
N-(5-Hlor-2-metoksi-faenzil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje N-metil-N-(2-metil-naf talen-l-ilmetil )-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 60) upotrebljavajući 5-hlor-2-metoksi-benzil-hlorid umesto l-hlormetil-2-metilnaftalena u stupnju b).
MS m/e (%) : 466 (M+H<+>, 100) .
Primer 65
N-(2-Hlor-5-metoksi-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje N-metil-N-(2-metil-naf talen-l-ilmetil )-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 60) upotrebljavajući 2-hlor-5-metoksi-benzil-bromid umesto l-hlormetil-2-metilnaftalena u stupnju b).
MS m/e (%) : 466 (M+H<+>, 100) .
Primer 66
N-Metil-6-morfolin-4-il-N-pentafluorfenilmetil-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje N-metil-N-(2-metil-naf talen-l-ilmetil) -6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 60) upotrebljavajući 2,3, 4,5,6-pentafluor-benzil-bromid umesto l-hlormetil-2-metilnaftalena u stupnju b).
MS m/e (%) : 492 (M+H<+>, 100) .
Primer 67
N-Metil-6-morfolin-4-il-N-naftalen-2-ilmetil-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje N-metil-N-(2-metil-naf talen-l-ilmetil) -6-morfolin-4-i1-4-o-tolil-nikotinamida (primer 60) upotrebljavajući 2-hlormetil-naftalen umesto l-hlormetil-2-metilnaftalena u stupnju b).
MS m/e (%) : 452 (M+H\ 100) .
Primer 68
N-[2-Metoksi-5-(5-trifluormetil-tetrazol-l-il)-benzil]-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bele čvrste materije u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje N-metil-N-(2-metil-naf talen-l-ilmetil ) -6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 60) upotrebljavajući [2-metoksi-5-(5-trifluormetil-tetrazol-l-il) -fenilj-metil-estar toluen-4-sulfonske kiseline umesto l-hlormetil-2-metilnaftalena u stupnju b) .
MS m/e (%) : 568 (M+H<+>, 100) .
Primer 69
N-(1,4-Dimetoksi-naftalen-2-ilmetil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid
Naslovno jedinjenje je dobijeno u obliku bezbojnog viskoznog ulja u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su gore opisani za dobivanje N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamida (primer 60) upotrebljavajući 2-hlormetil-1, 4-dimetoksi-naftalen umesto l-hlormetil-2-metil-naftalena u stupnju b).
MS m/e (%): 512 (M+H<+>, 100).
Primer 7 0
5 ' -[ (3 ,5-Bis-trif luormetil-benzil) -metilkarbamoil]-4 1 -o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l, 2 ' ]bipiridinil-4-
karboksilna kiselina
Smeša od 200 mg (0,33 mmol) etil-estra 5'-[(3, 5-bis-trif luormetil-benzil) -metilkarbamoil]-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[l, 2 ' ]bipiridinil-4-karboksilne kiseline (primer 45), 10 ml 1 N vodenog rastvora natrijum-hidroksida i 10 ml metanola mešana je preko noći na sobnoj temperaturi. Posle ispiranja sa dve porcije etilacetata vodeni sloj je zakiseljen do pH 4 pomoću 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Ekstrakcija dihlormetanom, sušenje natrijum-sulfatom i fleš hromatografija na koloni dali su 81 mg (42%) naslovnog jedinjenja u obliku bele čvrste materije.
MS m/e (%) : 580 (M+H<+>, 100) .
Primer 71
N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-[4- (1H-tetrazol-5-ilmetil) -piperazin-l-il]-4-o-tolil-nikotinamid
Smeša od 0,10 g (0,17 mmol) N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil ) -6-(4-cijanmetil-piperazin-l-il)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamida (primer 55), 34 mg (0,52 mmol) natrijum-azida i 36 mg (0,26 mmol) trietilamonijum-hlorida u 1 ml l-metil-2-pirolidona zagrevana je uz refluksovanje u toku 2 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu dodato je 6 ml ledene vode. Smeša je zakiseljena do pH 1-2 pomoću 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i ekstrahovana dihlormetanom. Sušenje spojenih ekstrakata natrijum-sulfatom, koncentrovanje i fleš hromatografija na koloni dali su 95 mg (88%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđe čvrste materij e.
MS m/e (%) : 619 (M+H<+>, 100) .
Primer72
N-(6-Benzilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil) -N-metil-izobutiramid
a) 2- Benzil- N5- metil- 4- o- tolil- piridin- 2, 5- diamin
Naslovno jedinjenje je dobiveno radeći prema
postupcima koji su gore opisani za sintezu metil-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-amina (primer 23, stupanj f)).
MS m/e (%) : 304 (M+H<+>, 100) .
b) Benzil- estar benzil-( 5- metilamino- 4- o- tolil- piridin- 2-il)- karbaminske kiseline
U rastvor od 2,03 g (6,7 mmol) N2-benzil-N5-metil-4-o-tolil-piridin-2,5-diamina u 100 ml dihlormetana i 40 ml N-etildiizopropilamina ukapavanjem pri 0°C dodat je rastvor od 2,1 ml (14,09 mmol) benzil-hlorformijata u 50 ml dihlormetana. Posle mešanja u toku 2 sata na sobnoj temperaturi reakciona smeša je ispirana vodom (2 x 50 ml), vodenim rastvorom natrijum-hlorida (50 ml), osušena magnezijum-sulfatom i uparena. Hromatografija ostatka je dala 2,36 g (80%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđih kristala. T.t. 110-112°C.
MS m/e (%) : 438 (M+H<+>, 100) .
c) Benzil- estar benzil-( 5-{[ 2- ( 3, 5- bis- trifluormetil-fenil) - 2- metilpropionill- metilamino}- 4- o- tolil- piridin-2- il)- karbaminske kiseline
Urastvor od 1,075 g (2,5 mmol) benzil-estra benzil-(5-metilamino-4-o-tolil-piridin-2-il)-karbaminske kiseline u 10 ml dihlormetana i 1 ml N-etildiizopropilamina ukapavanjem pri 0°C dodat je rastvor od 1,15 g (3,5 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metilpropionil-hlorida u 2 ml dihlormetana i smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor je ispiran vodom (20 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (20 ml) i vodenim rastvorom natrijum-hlorida (20 ml), osušen magnezijum-sulfatom i uparen. Hromatografija ostatka je dala 1,15 g (62%) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja.
MS m/e (%) : 720 (M+H<+>, 100) .
d) N-( 6- Benzilamino- 4- o- tolil- piridin- 3- il)- 2-( 3, 5- bis-trifluormetil- fenil) - N- metil- izobutiramid
U rastvor od 973 mg (1,35 mmol) benzil-estra benzil-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metilpropionil]-metilamino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-karbaminske kiseline u 13 ml metanola i 1 ml N,N-dimetilformamida dodato je 40 mg 10%-nog paladijuma na aktiviranom uglju i smeša je hidrogenizovana (sobna temperatura, 1 bar) u toku 1 sat. Filtriranje katalizatora i uparavanje filtrata dali su 7 95 mg (kvantitativni prinos) naslovnog jedinjenja u obliku žutog ulja.
MS m/e (%) : 586 (M+H<+>, 100) .
Primer 73
N-(6-Amino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil) -N-metil-izobutiramid
Rastvor od 750 mg (1,28 mmol) N-(6-benzilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-izobutiramida (primer 72, stupanj d)) u 25 ml 5 N rastvora hlorovodonika u etanolu uparen je do suva i dobiveni ostatak je rastvoren u 30 ml metanola i potom hidrogenizovan u prisustvu 60 mg 10%-nog paladijuma na aktiviranom uglju (sobna temperatura, 10 bara) u toku 20 sati. Posle filtriranja katalizatora i isparavanja rastvarača dobiveni ostatak je rastvoren u 30 ml etilacetata, dobiveni rastvor dva puta ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarobnata i potom osušen magnezijum-sulfatom. Uparavanje rastvora dalo je 514 mg (81%) naslovnog jedinjenja u obliku svetlosmeđih kristala.
MS m/e (%) : 496 (M+H<+>, 100).
Primer 74
2 - (3,5-Bis-trif luormetil-fenil) -N-[6- (dimetilamino-
metilenamino) -4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid
U rastvor od 100 mg (0,2 mmol) N-(6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-izobutiramida (primer 73) u 4 ml N,N-dimetilformamida pri 0°C dodato je 11 mg (0,252 mmol) natrijum-hidrida u obliku 60%-ne disperzije u ulju i smeša je mešana 30 minuta bez hlađenja. Zatim je pri 0°C dodato 28 ul (0,218 mmol) benzensulfonil-hlorida i rastvor je mešan preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je dodata u vodu i ekstrahovana etilacetatom (3 x 10 ml). Spojeni ekstrakti su ispirani vodom (3 x 20 ml), vodenim rastvorom natrijum-hlorida (20 ml), osušeni iznad magnezijum-sulfata i upareni. Hromatografija ostatka je dala 51 mg (46%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene.
MS m/e (%) : 551 (M+H\ 100) .
Primer 75
2-(3,5-Bis-trifluormetil-fenil)-N-(6-metansulfonilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-izobutiramid
U rastvor od 100 mg (0,2 mmol) N-(6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-izobutiramida (primer 73) u 2 ml piridina dodato je 27 ul (0,35 mmol) metansulfonil-hlorida i smeša je mešana preko noći pri sobnoj temperaturi. Posle isparavanja rastvarača dobiveni ostatak je rastvoren u etilacetatu, dobiveni rastvor je dva puta ispiran zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, vodenim rastvorom natrijum-hlorida i potom osušen magnezijum-sulfatom. Hromatografija ostatka je dala 24 mg (42%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene.
MS m/e (%): 574 (M+H<+>, 100).
Primer 7 6
N-(6-Benzensulfonilamino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-
bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-izobutiramid
U rastvor od 100 mg (0,2 mmol) N-(6-amino-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-izobutiramida u 4 ml dihlormetana i 85 ul N-etildiizopropilamina dodato je 56 ul (0,436 mmol) benzensulfonil-hlorida i smeša je mešana preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je dva puta ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i potom osušena magnezijum-sulfatom. Hromatografija ostatka je dala 26 mg (28%) naslovnog jedinjenja u obliku bele pene.
MS m/e (%) : 634 (M-H<+>, 100) .
Primer A
Na uobičajen način su proizvedene tablete sledećeg sastava:
Primer B
Proizvedene su kapsule sledećeg sastava:
Aktivna supstanca, laktoza i kukuruzni škrob su prvo mešani u mikseru a zatim u mašini za sitnjenje. Smeša je vraćena u mikser i u nju je dodat talk i zatim je pažljivo mešana. Smeša je punjena u kapsule sa tvrdim želatinom pomoću mašine za punjenje.
Primer C
Proizvedene su supozitorije sledećeg sastava:
Masa supozitorije je istopljena u staklenom ili čeličnom sudu, pažljivo izmešana i ohlađena na 45°C. Nakon toga je u nju dodata fino sprašena aktivna supstanca i mešana dok se nije potpuno dispergovala. Smeša je sipana u kalupe za supozitorije pogodne veličine, ostavljena da se ohladi, supozitorije su zatim uklonjene iz kalupa i pojedinačno pakovane u voštanom papiru ili metalnoj folij i.

Claims (11)

1. Jedinjenja opšte formule u kojoj označavaju Rvodonik, niži alkil, niži alkoksi, halogen ili trifluormetil, R<1>vodonik ili halogen, ili Ri R<1>mogu zajedno formirati -CH=CH-CH=CH-, R<2>iR<2>' nezavisno jedan od drugog označavaju vodonik, halogen, trifluormetil, niži alkoksi ili cijan-grupu, ili R<2>iR<2>' mogu zajedno formirati grupu -CH=CH-CH=CH- koja je opciono supstituisana sa jednim ili dva supstituenta odabrana između nižeg alkila ili niže alkoksi-grupe, R<3>vodonik, niži alkil ili formira cikloalkil- grupu, ' R4 vodonik, -N(R<5>)2, -N (R5) (CH2) n0H, -N(R<5>)S(0)2-niži alkil, -N (R5) S (0) 2-f enil, -N=CH-N (R5) 2, -N(R<5>)C(0)R<5>ili ciklični tercijarni amin grupe R<5>nezavisno jedan od drugog označava vodonik, C3-6~cikloalkil, benzil ili niži alkil, R<6>vodonik, hidroksi, niži alkil, - (CH2) nCOO-niži alkil, -N(R<5>)CO-niži alkil, hidroksi-niži alkil, cijan, - (CH2) nO (CH2) n0H, -CHO ili petočlanu ili šestočlanu heterocikličnu grupu koja je opciono vezana preko alkilenske grupe, X -C(0)N(R<5>)-, -(CH2)mO-, - (CH2)mN(R5)-, -N(R<5>)C(0)- ili -N(R5) (CH2)m-, n 0-4 i m 1 ili 2, i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli .
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što X označava -C(0)N(R<5>)- iR<5>označava metil, etil ili ciklopropil.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što je N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-(2-hlor-fenil) -nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-(2-trifluormetil-fenil)-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-(2-fluor-fenil)-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-(2-metoksi-fenil)-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-fenil-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-etil-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-ciklopropil-4-o-toli1-nikotinamid, N-[l- (3, 5-bis-trifluormetil-fenil) -etil]-N-metil-4-o-toli1-nikotinamid, N-(3,5-difluor-benzil)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3,5-dihlor-benzil)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-nikotinamid, (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-amid 2'-metil-5-(4-metil-piperazin-l-il)-bifenil-2-karboksilne kiseline,
N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-metil-piperazin-l-il) -4-naftalen-1-i1-nikotinamid, etil-estar (4-{5-[(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-metil-karbamoil]-4-o-tolil-piridin-2-il}-piperazin-l-il) - sirćetne kiseline, etil-estar 5' -[ (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-metilkarbamoil]-4 ' -o-tolil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2 ']bipiridinil-4-karboksilne kiseline, N- (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-propil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamid, (RS) -6-[3- (acetil-metil-amino) -pirolidin-l-il]-N-(3, 5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-[metil- (2-morf olin-4-il-etil) -amino]-4-o-tol i 1-nikot inamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-tiomorfolin-4-il-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(1-okso-lA.^-tiomorfolin-4-il) - 4-o-tolil-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-6-(1,l-diokso-lX<6->tiomorfolin-4-il)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-piperazin-1-il-4-o-tolil-nikotinamid, N- (3, 5-bis-trifluormetil-benzil) -6-[4- (2-hidroksi-etil) -piperazin-1-i l]-N-met i 1-4-o-tol i 1-nikot inamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-6-(4-cijanmetil-piperazin-l-il)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid, N- (3, 5-bis-trifluormetil-benzil) -6-{4-[2- (2-hidroksi-etoksi)-etil]-piperazin-l-il}-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-(4-[1, 2, 4]oksadiazol-3-ilmetil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-N-metil-6-[4- (5-okso-4, 5-dihidro-lH-[l, 2, 4]triazol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-4-o-toli1-nikotinamid, N-(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-6-(4-formil-piperazin-l-il)-N-metil-4-o-tolil-nikotinamid i N-metil-N-(2-metil-naftalen-l-ilmetil)-6-morfolin-4-i1-4-o-tolil-nikotinamid.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što X označava -N(R<5>)C(0)- i R<5>označava vodonik ili metil.
5. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time, što je: 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6- (4-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-izobutiramid,
2- (3, 5-bis-trifluormetil-fenil) -N-[4- (2-hlor-fenil) - 6- (4-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid,
2-(3, 5-bis-trifluormetil-fenil) -N-[4-(4-fluor-2-metil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid,
2- (3, 5-bis-trifluormetil-fenil) -N-[4- (2-hlor-fenil) - piridin-3-i l]-N-meti 1-i zobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-acetamid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(4-o-tolil-piridin-3-il)-propionamid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid, 2- (3, 5-bis-trif luormetil-fenil) -N-[4- (2-hlor-fenil) - 6-morf olin-4 - i 1-piridin-3-il]-N-met i 1-i zobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-{6-[metil-(2-morfolin-4-il-etil) -amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-[6- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-4-o-toli1-piridin-3-i1]-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid,
2- (3, 5-bis-trifluormetil-fenil) -N-[4- (2-hlor-fenil) - 6-dimetilamino-piridin-3-il]-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-(4-hidroksi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahiđro-2H-[l, 2 ']bipiridinil-5'-il) -N-metil-izobutiramid,
2- (3, 5-bis-trifluormetil-fenil) -N-{ 6-[ (2-hidroksi-etil) -metilamino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-N-metil-izobutiramid, (R) -2- (3, 5-bis-trifluormetil-fenil) -N-[6- (3-hidroksi-pirolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-izobutiramid, 2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-acetamid i [2- (3, 5-bis-trifluormetil-fenil) -2-metil-propil]-[4-(4-fluor-2-metil-fenil)-6-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-metil-amin.
6. Lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja kao što je zahtevano u bilo kojem od zahteva 1-5 i farmaceutski prihvatljive ekscipijense.
7. Lek prema zahtevu 6 za lečenje bolesti koje su u vezi za antagonistima NK-1 receptora.
8. Postupak za dobivanje jedinjenja formule I kao što je definisano u zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata a) reagovanje jedinjenja formule sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule u kojoj R<1>- R<5>, R i n imaju gore data značenja, ili b) reagovanje jedinjenja formule sa jedinjenjem formule dajući jedinjenje formule u kojoj R<1>-R<5>, R i n imaju gore data značenja, ili c) redukciju jedinjenja formule do jedinjenja formule u kojoj je definicija supstituenata data gore, ili d) reagovanje jedinjenja formule sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule u kojoj Z označava Cl, Br, J ili -OS(0) 2C6H4CH3 a definicija drugih supstituenata je gore data, ili e) reagovanje jedinjenja formule sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule u kojoj Z označava Cl, Br, J ili -OS (0) 2C6H4CH3 i definicija drugih supstituenata je gore data, ili f) redukciju jedinjenja formule do jedinjenja pri čemu je definicija supstituenata data gore, ili h) modifikovanje jednog ili više supstituenata R1 - R<6>ili R u okviru gore datih definicija, i ako se to želi, pretvaranje dobivenog jedinjenja u farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicionu so.
9. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-5, kada je dobiveno pomoću postupka kao što je zahtevano u zahtevu 8 ili pomoću nekog ekvivalentnog postupka.
10. Primena jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-5 za lečenje bolesti koje su u vezi za antagonistima NK-1 receptora.
11. Primena jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-5 za proizvodnju lekova koji sadrže jedno ili više jedinjenja formule I za lečenje bolesti koje su u vezi za antagonistima NK-1 receptora.
RSP-2008/0562A 1999-02-24 2000-02-22 Derivati 4-fenil-piridina RS20080562A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99103504 1999-02-24
EP99123689 1999-11-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20080562A true RS20080562A (sr) 2009-09-08

Family

ID=26152908

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-95/00A RS50194B (sr) 1999-02-24 2000-02-22 Derivati 4-fenil-piridina i njihova primena kao antagonista nk-1 receptora
RSP-2008/0562A RS20080562A (sr) 1999-02-24 2000-02-22 Derivati 4-fenil-piridina
RS20080562A RS53869B1 (sr) 1999-02-24 2000-02-22 Derivati 4-fenil-piridina

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-95/00A RS50194B (sr) 1999-02-24 2000-02-22 Derivati 4-fenil-piridina i njihova primena kao antagonista nk-1 receptora

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20080562A RS53869B1 (sr) 1999-02-24 2000-02-22 Derivati 4-fenil-piridina

Country Status (54)

Country Link
US (2) US6297375B1 (sr)
EP (2) EP1035115B1 (sr)
JP (1) JP3399900B2 (sr)
KR (1) KR100384904B1 (sr)
CN (1) CN1142144C (sr)
AR (2) AR029614A1 (sr)
AT (2) ATE496032T1 (sr)
AU (1) AU767048B2 (sr)
BE (1) BE2015C057I2 (sr)
BG (1) BG64554B1 (sr)
BR (1) BRPI0000908B8 (sr)
CA (1) CA2299139C (sr)
CY (3) CY1111317T1 (sr)
CZ (1) CZ300596B6 (sr)
DE (3) DE60045564D1 (sr)
DK (2) DK1035115T3 (sr)
EA (1) EA003673B1 (sr)
EG (1) EG23817A (sr)
ES (3) ES2226622T3 (sr)
FR (2) FR2790473B1 (sr)
GB (1) GB2347422A (sr)
GE (1) GEP20022676B (sr)
GT (1) GT200000017A (sr)
HR (2) HRP20000097B1 (sr)
HU (1) HU227629B1 (sr)
IL (1) IL134654A (sr)
IS (1) IS2116B (sr)
IT (1) IT1320763B1 (sr)
JO (1) JO2294B1 (sr)
LT (1) LTC1035115I2 (sr)
LU (1) LU92745I2 (sr)
MA (1) MA26722A1 (sr)
ME (1) ME00593B (sr)
MY (2) MY123648A (sr)
NL (1) NL300758I1 (sr)
NO (1) NO315554B1 (sr)
NZ (1) NZ502948A (sr)
OA (1) OA11680A (sr)
PA (1) PA8491101A1 (sr)
PE (1) PE20001467A1 (sr)
PL (1) PL217311B1 (sr)
PT (2) PT1035115E (sr)
RS (3) RS50194B (sr)
SE (1) SE1035115T5 (sr)
SG (1) SG91856A1 (sr)
SI (1) SI1035115T1 (sr)
SK (2) SK287911B6 (sr)
SV (1) SV2002000024A (sr)
TN (1) TNSN00032A1 (sr)
TR (1) TR200000520A2 (sr)
TW (1) TWI288746B (sr)
UA (1) UA71547C2 (sr)
UY (1) UY32314A (sr)
ZA (1) ZA200000894B (sr)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999058640A2 (en) * 1998-05-11 1999-11-18 Philadelphia Health And Education Corporation Mct-1, a human oncogene
TR200102490T2 (tr) 1999-02-24 2001-12-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Fenil ve piridinil türevleri
US6291465B1 (en) * 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
SI1103545T1 (en) * 1999-11-29 2004-02-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
US6303790B1 (en) 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
AUPQ514600A0 (en) * 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
JP3938651B2 (ja) * 2000-04-13 2007-06-27 セントラル硝子株式会社 光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法
MXPA03000366A (es) * 2000-07-14 2003-05-27 Hoffmann La Roche N-oxidos como profarmacos antagonistas del receptor nk1 de derivados de 4-fenil-piridina.
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) * 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
JP4116436B2 (ja) 2000-12-14 2008-07-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 自己乳化脂質マトリックス（ｓｅｌｍ）
US6531597B2 (en) * 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
DE60220997T2 (de) * 2001-03-27 2008-03-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. N-aryl-substituiertes cyclisches aminderivat und medizin, die dieses als wirkstoff enthält
CA2444395C (en) * 2001-04-23 2010-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of nk-1 receptor antagonists against benign prostatic hyperplasia
WO2002100434A1 (en) * 2001-06-07 2002-12-19 The General Hospital Corporation Treatment of neuropathic pain with n-methyl-d-aspartate (nmda) receptor antagonists
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6849624B2 (en) * 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
ES2299604T3 (es) * 2001-09-10 2008-06-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Formulacion oleosa tixotropica.
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
WO2004026823A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Amide and sulfonamide ligands for the estrogen receptor
EP1567497B1 (en) * 2002-12-06 2009-09-23 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
NZ541243A (en) 2003-01-31 2008-04-30 Hoffmann La Roche New crystalline modification of 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1lambda6-thiomorpholin-4-yl)-4-(4-fluoro-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramide
RU2347777C2 (ru) * 2003-07-03 2009-02-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Двойные агонисты nk1/nk3 для лечения шизофрении
US7288658B2 (en) * 2003-07-15 2007-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of pyridine derivatives
PL1648874T3 (pl) 2003-07-30 2012-04-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Pochodne piperazyny i ich zastosowanie jako środków leczniczych
ATE537830T1 (de) * 2004-07-06 2012-01-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Nicotinamid derivate und ihre verwendung als therapeutika
KR100881240B1 (ko) * 2004-07-06 2009-02-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｎｋ-1 수용체 길항제의 합성에 있어서 중간체로서사용되는 카르복스아미드 피리딘 유도체의 제조 방법
CN1984891B (zh) * 2004-07-06 2012-08-08 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作合成nk-1受体拮抗剂的中间体的甲酰胺吡啶衍生物的制备方法
US20060030556A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation, including testosterone deficiency
WO2006013205A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. Neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of conditions responsive to testosterone elevation
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
AU2005286647A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
BRPI0515500A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados piridazina para inibição de estearoil-coa-desaturase
BRPI0515482A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seus usos como agentes terapêuticos
CN101084211A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为治疗剂的用途
MX2007003318A (es) 2004-09-20 2007-05-18 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
AU2005286728A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase
MX2007003332A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa.
US7569725B2 (en) * 2004-10-21 2009-08-04 Britsol-Myers Squibb Company Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US20060135636A1 (en) * 2004-11-15 2006-06-22 Honeywell International Inc. Isocyanate-based polymer foams with nano-scale materials
MX2007010034A (es) * 2005-02-22 2007-10-04 Hoffmann La Roche Antagonista de nk1.
AU2006216566A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridine derivatives as potassium ion channel openers
KR20070094666A (ko) 2005-02-25 2007-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 약제 물질 분산성이 향상된 정제
ATE425144T1 (de) 2005-03-23 2009-03-15 Hoffmann La Roche Metaboliten für nk-i-antagonisten zur emesis
CA2618646A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
ATE512145T1 (de) * 2005-08-11 2011-06-15 Vertex Pharma Modulatoren des cystic fibrosis transmembrane conductance regulators
EA013909B1 (ru) 2005-09-09 2010-08-30 Смитклайн Бичам Корпорейшн Пиридиновые производные и их применение для лечения психотических расстройств
CN103893145A (zh) * 2005-09-23 2014-07-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 新型制剂
EP1945632B1 (en) 2005-11-08 2013-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7872022B2 (en) 2006-04-03 2011-01-18 Hoffmann-La Roche Inc. Serotonin transporter (SERT) inhibitors for the treatment of depression and anxiety
NZ571803A (en) 2006-04-07 2011-12-22 Vertex Pharma Amide indole derivatives as modulators of ATP-binding cassette transporters
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) * 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
EP2639224B1 (en) 2007-12-07 2016-08-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids
SI2225230T1 (sl) 2007-12-07 2017-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdne oblike 3-(6-(1-2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-il)ciklopropan- karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojske kisline
WO2009105498A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-27 Smithkline Beecham Corporation Anilinopyridines as inhibitors of fak
NZ720282A (en) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
GB0808747D0 (en) 2008-05-14 2008-06-18 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
GB0814340D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Smithkline Beecham Corp Anhydrous crystol form fo a pyridine derivative
PL2470545T3 (pl) * 2009-08-27 2014-03-31 Nerre Therapeutics Ltd Bezwodne postaci pochodnej pirydyny
ES2623503T3 (es) 2009-11-18 2017-07-11 Helsinn Healthcare Sa Composiciones para tratar náuseas y vómitos mediados centralmente
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
TW201143768A (en) * 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
HRP20160682T1 (hr) 2010-04-07 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Čvrsti oblici 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline
HRP20211752T1 (hr) 2010-04-07 2022-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primjena
ES2608474T3 (es) 2010-04-22 2017-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Proceso de producción de compuestos indol cycloalkylcarboxamido
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US8987307B2 (en) 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
EP2736329A4 (en) * 2011-07-29 2015-03-25 Tempero Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHODS
US20140256740A1 (en) * 2011-07-29 2014-09-11 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
CN105412110B (zh) 2011-10-18 2018-05-25 赫尔森保健股份公司 奈妥匹坦和帕洛诺司琼的治疗性组合
IN2014KN00885A (sr) 2011-11-08 2015-10-02 Vertex Pharma
US8426450B1 (en) * 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
WO2013112804A1 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
WO2014014841A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
CA2930008A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxymethyl piperidine derivative
JP6963896B2 (ja) 2013-11-12 2021-11-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated Ｃｆｔｒ媒介性疾患の処置のための医薬組成物を調製する方法
ES2885181T3 (es) 2014-04-15 2021-12-13 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística
US20150315149A1 (en) * 2014-05-05 2015-11-05 Apicore Us Llc Methods of making netupitant and intermediates thereof
TWI649307B (zh) * 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
TW201613888A (en) * 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
PT3221692T (pt) 2014-11-18 2021-09-10 Vertex Pharma Processo de realização de testagem de alta produtividade por cromatografia líquida de alta eficiência
ES2824552T3 (es) 2015-03-04 2021-05-12 Vanda Pharmaceuticals Inc Método de tratamiento con tradipitant
CN105061303A (zh) * 2015-08-03 2015-11-18 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种制备奈妥吡坦关键中间体n-甲基-4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶胺的新方法
CA2996717A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
JPWO2017099049A1 (ja) * 2015-12-07 2018-09-27 キッセイ薬品工業株式会社 Ｎｋ１受容体拮抗剤
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
TWI773657B (zh) * 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
CN106892864A (zh) * 2015-12-21 2017-06-27 上海科胜药物研发有限公司 一种奈妥皮坦游离碱的晶型a及其制备方法
CN115531553A (zh) * 2015-12-22 2022-12-30 武田药品工业株式会社 内体g蛋白-偶联的受体的三部分调节剂
IL312486B2 (en) 2017-04-10 2025-05-01 Chase Therapeutics Corp NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies
CA3104811C (en) 2017-06-30 2024-05-28 Chase Therapeutics Corporation Composition comprising pramipexole and nk1-antagonists for treating depression
CN109384712B (zh) * 2017-08-14 2021-05-07 北京宽厚医药科技有限公司 靶向nk1受体拮抗剂及其在化疗所致恶心、呕吐治疗中的应用
EP3672964A4 (en) 2017-08-21 2021-05-26 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel triple combination formulations for antiemetic therapy
HUE070000T2 (hu) * 2018-09-28 2025-04-28 Vanda Pharmaceuticals Inc Tradipitant alkalmazása utazási betegségben
US10821099B2 (en) 2018-09-28 2020-11-03 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tradipitant in motion sickness
US12351557B2 (en) * 2018-12-24 2025-07-08 Eustralis Pharmaceuticals Limited Chemical compound manufacture, new salt form, and therapeutic uses thereof
CN112174881B (zh) * 2019-07-04 2022-06-21 上海森辉医药有限公司 一种奈妥匹坦的衍生物及其制备方法
WO2021035289A1 (en) * 2019-08-23 2021-03-04 Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading As Pressura Neuro) Therapeutic methods and uses thereof
CA3173697A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Mike TROWER An nk-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock, acute respiratory distress syndrome (ards) or multiple organ dysfunction syndrome (mods)
CA3177477A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Nerre Therapeutics Limited Neurokinin (nk)-1 receptor antagonists for use in the treatment of pulmonary fibrosis conditions promoted by mechanical injury to the lungs
US12097197B2 (en) 2021-12-21 2024-09-24 Slayback Pharma Llc Stable liquid compositions of netupitant and palonosetron
WO2024126398A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
EP4385497A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron
EP4385500A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
EP4633608A1 (en) 2022-12-12 2025-10-22 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1557420A (en) 1977-03-10 1979-12-12 Soc D Etudes Prod Chimique Preparation of isobutyramide derivatives
KR810001320B1 (ko) 1977-03-17 1981-10-14 삐에르 위브 신규한 이소부티라미드류의 제조방법
KR810001697B1 (ko) 1978-02-06 1981-10-27 삐에르 위브 이소부티라미드 유도체의 신규한 제조방법
EP0089765A3 (en) 1982-03-17 1984-05-23 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4745123A (en) * 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
GB8607313D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB8607312D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Therapeutic agents
CA1339423C (en) 1988-09-14 1997-09-02 Yuji Ono Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof
US4994456A (en) 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4973597A (en) 1989-06-30 1990-11-27 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents
HU207047B (en) 1989-11-07 1993-03-01 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same
US5364943A (en) 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
GB9021056D0 (en) 1990-09-27 1990-11-07 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
GB9214120D0 (en) 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
AU4718093A (en) 1992-07-31 1994-03-03 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
US5387595A (en) 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
GB9305672D0 (en) 1993-03-19 1993-05-05 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
NZ264063A (en) 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL112134A (en) * 1993-12-29 1999-12-22 Merck Sharp & Dohme Substituted morpholine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2165915T3 (es) 1994-06-06 2002-04-01 Warner Lambert Co Antagonistas del receptor de la taquiquinina (nk 1).
US6294537B1 (en) 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
EP0733632B1 (en) * 1995-03-24 2003-06-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds, their production and use as tachykinin receptor antagonists
AR004735A1 (es) * 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
HUP9902455A3 (en) 1996-03-29 2000-06-28 Pfizer 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives, pharmaceutical compositions containing them
WO1998021185A1 (en) 1996-11-08 1998-05-22 Sankyo Company, Limited Arylureas or arylmethylcarbamoyl derivatives
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
TR200102490T2 (tr) * 1999-02-24 2001-12-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Fenil ve piridinil türevleri
SI1103545T1 (en) * 1999-11-29 2004-02-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SK287911B6 (sk) 2012-03-02
EP1035115B1 (en) 2004-09-29
CZ2000609A3 (cs) 2001-01-17
EA200000155A3 (ru) 2000-12-25
SG91856A1 (en) 2002-10-15
SE1035115T5 (sv) 2015-08-04
BE2015C057I2 (sr) 2019-03-06
GT200000017A (es) 2001-08-15
BG64554B1 (bg) 2005-07-29
ITMI20000328A1 (it) 2001-08-23
DE60014216T2 (de) 2006-03-02
SK2352000A3 (en) 2000-09-12
UY32314A (es) 2010-02-26
LTPA2015036I1 (lt) 2015-11-25
RS53869B1 (sr) 2015-08-31
IS2116B (is) 2006-06-15
TR200000520A3 (tr) 2001-06-21
EG23817A (en) 2007-09-19
HK1031223A1 (en) 2001-06-08
CY2015041I2 (el) 2016-06-22
NL300758I2 (sr) 2015-12-22
BG104187A (en) 2000-11-30
US20020091265A1 (en) 2002-07-11
YU9500A (sh) 2002-11-15
CY2015041I1 (el) 2016-06-22
EA003673B1 (ru) 2003-08-28
CA2299139C (en) 2011-03-29
MA26722A1 (fr) 2004-12-20
DK1035115T3 (da) 2005-01-24
PE20001467A1 (es) 2000-12-20
RS50194B (sr) 2009-05-06
BR0000908A (pt) 2000-09-12
PT1035115E (pt) 2005-01-31
LU92745I2 (fr) 2015-08-17
NO20000885L (no) 2000-08-25
KR20000062599A (ko) 2000-10-25
HU0000748D0 (en) 2000-04-28
US6479483B2 (en) 2002-11-12
SK287912B6 (sk) 2012-03-02
CN1270959A (zh) 2000-10-25
GEP20022676B (en) 2002-04-25
HRP20000097A2 (en) 2001-10-31
ES2359235T3 (es) 2011-05-19
ATE496032T1 (de) 2011-02-15
ITMI20000328A0 (it) 2000-02-23
ME00593B (me) 2015-08-31
ES2226622T3 (es) 2005-04-01
GB2347422A (en) 2000-09-06
NO20000885D0 (no) 2000-02-23
JO2294B1 (en) 2005-09-12
HRP20080306A2 (en) 2008-11-30
CA2299139A1 (en) 2000-08-24
AU1946800A (en) 2000-08-31
PL217311B1 (pl) 2014-07-31
UA71547C2 (uk) 2004-12-15
BR0000908B1 (pt) 2013-09-24
CN1142144C (zh) 2004-03-17
PL338598A1 (en) 2000-08-28
IS5381A (is) 2000-08-25
EP1394150B1 (en) 2011-01-19
HRP20000097B1 (en) 2008-12-31
US6297375B1 (en) 2001-10-02
NL300758I1 (sr) 2015-12-22
EP1394150A1 (en) 2004-03-03
ZA200000894B (en) 2000-08-24
ATE277905T1 (de) 2004-10-15
IL134654A (en) 2011-03-31
DK1394150T3 (da) 2011-03-21
IL134654A0 (en) 2001-04-30
EP1035115A1 (en) 2000-09-13
CY2015042I1 (el) 2016-06-22
SI1035115T1 (en) 2005-02-28
NO315554B1 (no) 2003-09-22
JP3399900B2 (ja) 2003-04-21
MY147451A (en) 2012-12-14
IT1320763B1 (it) 2003-12-10
FR15C0049I1 (fr) 2015-08-28
HU227629B1 (en) 2011-10-28
HUP0000748A3 (en) 2003-12-29
CY1111317T1 (el) 2015-08-05
FR15C0049I2 (fr) 2016-02-12
KR100384904B1 (ko) 2003-05-22
GB0003908D0 (en) 2000-04-05
SV2002000024A (es) 2002-01-23
DE10008042A1 (de) 2000-08-31
TNSN00032A1 (fr) 2005-11-10
PT1394150E (pt) 2011-02-17
AR062949A2 (es) 2008-12-17
MY123648A (en) 2006-05-31
SE1035115T3 (sv) 2005-01-18
TWI288746B (en) 2007-10-21
TR200000520A2 (tr) 2001-06-21
OA11680A (fr) 2005-01-12
LTC1035115I2 (lt) 2017-04-10
AU767048B2 (en) 2003-10-30
CZ300596B6 (cs) 2009-06-24
ES2171109A1 (es) 2002-08-16
FR2790473B1 (fr) 2004-04-02
PA8491101A1 (es) 2001-04-30
DE60045564D1 (de) 2011-03-03
HRP20080306B1 (hr) 2015-01-30
JP2000247957A (ja) 2000-09-12
FR2790473A1 (fr) 2000-09-08
NZ502948A (en) 2001-09-28
EA200000155A2 (ru) 2000-08-28
HUP0000748A2 (en) 2001-03-28
BRPI0000908B8 (pt) 2021-05-25
AR029614A1 (es) 2003-07-10
MEP5709A (en) 2011-12-20
DE60014216D1 (de) 2004-11-04
ES2171109B2 (es) 2003-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20080562A (sr) Derivati 4-fenil-piridina
JP4053877B2 (ja) ４−フェニル−ピリジン誘導体
JP4068305B2 (ja) ３−フェニルピリジン誘導体、およびそのｎｋ−１受容体拮抗薬としての用途
JP4118673B2 (ja) ニューロキニン１受容体アンタゴニストとしての４−フェニル−ピリジン誘導体
RS59901B1 (sr) Proizvodnja fosfatnih jedinjenja iz materijala koji sadrže fosfor i najmanje jedno od gvožđa i aluminijuma
RS59801B1 (sr) Čestice konjugovane peptidom
MXPA00001849A (en) 4-phenylpyridine derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists