RS26004A - Aromatičnih i heteroaromatični halogenidi kiselina za sintezu poliamida - Google Patents

Aromatičnih i heteroaromatični halogenidi kiselina za sintezu poliamida

Info

Publication number
RS26004A
RS26004A YUP-260/04A YUP26004A RS26004A RS 26004 A RS26004 A RS 26004A YU P26004 A YUP26004 A YU P26004A RS 26004 A RS26004 A RS 26004A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
amino acid
unsubstituted
acid halide
hydrogen
Prior art date
Application number
YUP-260/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis Phillion
Original Assignee
Pharmacia Corporation,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corporation, filed Critical Pharmacia Corporation,
Publication of RS26004A publication Critical patent/RS26004A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/74—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by halogenation, hydrohalogenation, dehalogenation, or dehydrohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/14—Esters of phosphoric acids containing P(=O)-halide groups
    • C07F9/1406—Esters of phosphoric acids containing P(=O)-halide groups containing the structure Hal-P(=O)-O-aryl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/42—Halides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4461—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4465—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/30—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na monomere i oligomere zaštićenih halogenida amino kiselina, i njihovu upotrebu za efikasnu sintezu poliamida. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na upotrebu reagenasa α-haloenamina, koji po izboru mogu biti imobilisani, za primenu halogenida amino kiselina.

Description

HALOGENIDI AROMATIČNIH IHETEROAROMATIČNIH KISELINA ZA
SINTEZU POLIAMIDA
OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se generalno odnosi na pripremu halogenida kiselina i njihovoj upotrebi za sintezu poliamida. Naročito, ovaj pronalazak se odnosi na pripremu hlorida i bromida aromatičnih i heteroaromatičnih kiselina korišćenjem a-hloroenamina ,odnosno a-bromoenamina, koji po izboru mogu biti imobilizirani na nosaču. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na korišćenje ovih halogenida aromatičnih i heteroarometaičnih kiselina za sintezu poliamida.
Regulacija ekspresije gena je posredovana proteinima koji imaju osobine suzbijanja, aktiviranja i pojačavajanja i kontrolišu ekspresiju specifičnim vezivanjem za nukleinske kiseline kao što je DNA. Mali molekuli koji selektivno kontrolišu ili remete takve regulacione procese vezivanja su potencijalno korisni kao agensi za kontrolu ekspresije gena. Jedinjenja koja imaju osobinu sekventno-speciflčnog vezivanja za DNA su prema tome vrlo tražena kao regulatori ekspresije gena., za korišćenje u biotehnologiji kao poljoprivredni agensi i kao gensko-specifični lekovi. Takva jedinjenja koja imaju osobinu sekventno-speciflčnog vezivanja za DNA obuhvataju, na primer, oligonukleotide koji grade triplekse, peptide nukleinskih kiselina, i poliamide koji se vezuju za za male žlebove DNA.
Naročito, stabilnost i jedostavnost strukture poliamida koji se vezuju za male žlebove DNA. čini takve molekule naročito pogodnim za većinu primena sekventno-speciflčnog vezivanja za DNA. Na primer, od poliamida koji sadrže N-metilimidazol i N- metilpirol amino kiseline kao jedinjenja koja se vezuju za DNA se naročito mnogo očekuje pošto se oni vezuju tako da grade antiparalelne, jedan do drugog, dimerne komplekse sa malim žlebovima DNA, i zato što se specifičnost sekventnog vezivanja može kontrolisati promenom linearne sekvence amino kiselina amidazola i pirola.
(Vidi, na primer, Wade et al,J. Am. Chem. Soc,114: 8783, 1992). Opisani su modifikovani molekuli poliamida koji uključuju jednostavni "motiv zavojnice" da povežu podjedinice polamida, a koji pokazuju povećani afinitet i specifičnost vezivanja za DNA nego pojedinačni nepovezani parovi poliamida. ( Vidi, na primer, Mrksish etal., J. Am. Chem. Soc,116: 7983, 1994).
Generalno, koristan prilaz daljem razvoju i testiranju novih agenasa za vezivanje, uključujući i poliamide, obuhvata korišćenje kombinatorne hernije da se razviju biblioteke molekula koji se tada analiziraju tehnikama efikasne evaluacije jedinjenja sistemom probe i greške radi identifikacije sekventne selektivnosti DNA i afiniteta za vezivanje. Međutim, otkrivanje i analiza korisnih poliamida je bilo usporeno tehničkim poteškoćama povezanim sa njihovim dizajniranjem i sintezom. Posebno, heteroaromatični amini su nestabilni i stvaranje amidne veze zahtev dugo vreme kuplovanja koji čini sintezu biblioteka teškom.
Opisana je metoda za sintezu u čvrstom stanju određenih poliamidnih jedinjenja koji sadrže imidazol i pirol karboksamide (vidi, na primer, S. A. D. Patent No. 6,090,947, koji je ovde uključen kao referenca). Ova metoda na pogodan način koristi t-butoksi-karbonil ("BOC")-zaštićene heterociklične amino kiseline, kao monomerne blokove za izgradnju u atomatizovanoj sintezi u čvrstom stanju. Korišćeni su visoko aktivirani agensi za kuplovanje , takvi kao što su karbodiimidi i HBTU (0-benzotriazol-l-il-N,N,N',N',-tetrametiluronijum heksafluorofosfat) da se izgrade amidne veze, i na taj način doprinese rastu polimernog lanca. Specifično, kao korisni monomerni blokovi za izgradnju opisani su l-metil-4-(BOC amino)pirol-2-karboksilna kiselina, 1 -metil-3-metoksi-4-(BOC amino)pirol-2-karboksilna kiselina,
i l-metil-4-(BOC amino)imidazol-2-karboksilna kiselina,
Međutim, iako je poznato da peptidni agensi za kuplovanje, kao što su karbodiimidi i HBTU grade amidne spojeve u rastu polimernog lanca, imidazol-CONH-imidazol i pirol-CONH-pirol amidni spojevi nisu lako stvoreni u većem prinosu. Osim toga, reakcije koje koriste takve agense tipično daju smešu produkata, delimično usled činjenice daje potreban veliki višak takvih agenasa da bi se reakcija izvela, i stoga zahtevaju mukotrpno procesiranje da bi se dobili željeni krajnji
produkti dovoljne čistoće. Konačno, reakcije proizvode poliamide samo u vrlo malim količinama. Prema tome, takve metode imaju ograničenu primenu za pripremu velikih
količina čistih poliamida (biblioteka) za tehnike efikasne evaluacije jedinjenja sistemom probe i greške.
Alternativno, neka jedinjenja hlorida kiselina su korišćena da bi se pripremili neki poliamidi i srodne strukture. Na primer, oksalil hlorid i tionil hlorid mogu da reaguju sa nekim karboksilnim kiselinama da se dobiju hloridi kiselina koji se tada mogu koristiti za pripremu poliamida. (Vidi, na primer, Krowicki et al.,J. Org Chem.,52 (16): 3493-501, 1987 i Konig etal., Chem Commun.,1998, 605-6.) Međutim, takve metode su od ograničene vrednosti iz više razloga. Na primer, hloridi kiselina se ne stvaraju uvek na visokom nivou čistoće, i takve metode uključuju grubu herniju, kao što je povišena temperatura ili kiseli uslovi, koji mogu da dovedu do reakcija sa zaštićenim grupama ili heterocikličnim prstenovima. Osim toga, porebna su dva koraka da bi se izdvojio hlorid kiseline iz karboksilne kiseline. Najzad, usled načina na koji su zaštićene amino grupe, dodatni koraci su potrebni da bi se izdvojila zaštitna grupa, koraci koji nisu vrlo pogodni za atomatizovanu sintezu poliamida u čvrstom stanju.
Kao rezultat, poznata jedinjenja hlorida kiselina i metode za pripremu ili korišćenje takvih jedinjenja imaju ograničenu upotrebu za sintetizovanje širokog opsega poliamida, naročito heterocikličnih poliamida, u visokom prinosu. Ostaje, prema tome, potreba za reagensima i metodama koje obezbeđuju efikasnu pripremu različitih vrsta i količina poliamida.
STANJE TEHNIKE
Prema tome, među osobinama ovog pronalaska je obezbeđivanje poboljšanih procesa za pripremu poliamida koji su naročito pogodni za vezivanje za male žlebove DNA; obczbeđivanje.takvih procesa koji mogu biti izvedeni u tečnoj fazi ili u čvrstoj fazi; obezbeđivanje takvih procesa gde može biti korišćen niski ekvivalentni odnos monomera prema rasućem polimernom lancu; i obezbeđivanje takvih procesa gde su novi halogenidi amino kiselina korišćeni kao monomerni ili oligomerni blokovi za izgradnju
Dalje je među osobinama ovog pronalaska obezbeđivanje halogenida amino kiselina, i efikasnog procesa za njihovu pripremu, koji je naročito pogodan za korišćenje u pravljenju polamida; obezbeđivanje. takvih halogenida amino kiselina koji imaju poboljšanu čistoću; obezbeđivanje procesa za pripremu takvih halogenida amino kiselina u visokom prinosu, obezbeđivanje takvih halogenida amino kiselina koji omogućavaju prpremu poliamida koji imaju visoku čistoću i veliki prinos; obezbeđivanje. procesa za dobijanje takvih halogenida amino kiselina gde je korišćen novi a-heloenamin; i, obezbeđivanje takvih a-haloenamina koji mogu po izboru da budu imobilisani na nosaču, pri čemu je dobijeni a-heloenamin naročito pogodan u automatizovanoj efikasnoj evaulaciji jedinjenja sistemom probe i greške, i drugim sistemima gde je poželjno lako razdvajanje.
Prema tome, ukratko, ovaj pronalazak se odnosi na halogenide amino kiselina koji sadrže 5-člani heteroaromatični prsten, halogenide amino kiselina koji imaju strukturu formula (4), (5) ili (6)
xi N R2 x, /<R3>x2 /<R3>
JI,f\z/I
^N-X\Y^^COQ Nl"^ /N)OQ ^N^X /^COO
Z' Z' Z'
(4)(5) (<6>)
gdeje:
QjeCl ili Br;
Z i Z' su nezavisno vodonik ili zaštitna grupa amina koje mogu da budu identične ili različite, uz uslov da bar jedan od Z i Z', zajedno sa atomom azota za koji su vezani, gradi karbamatnu grupu;
Xi je N ili CR1;
X2jeO, Sili NR1;
X3je N ili CR<4>;
X4jeOili S;
R<1>je nezavisno izabran od vodonika i supstitiusanog ili nesupstituisanog alkila;
R je nezavisno izabran od vodonika i supstitiusanog ili nesupstituisanog CV Cioalkila, supstitiusanog ili nesupstituisanog C2-C10alkenila, ili supstitiusanog ili nesupstituisanog C2-C10alkinila, uz uslov da kad X3je CH i Xije N, R<2>nije metil;
R<3>je nezavisno izabran od vodonika i supstitiusanog ili nesupstituisanog Cj-C10alkila, supstitiusanog ili nesupstituisanog C2-C10alkenila, ili supstitiusanog ili nesupstituisanog C2-C10alkinila ili halogena, uz uslov da (i) kad X2je S i X3je N, R<3>nije vodonik; i (ii) kad Xije N i X4 je S, R<3>nije vodonik ili metil; i
R<4>je nezavisno izabran od vodonika, hidroksi ili alkoksi.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na oligomere halogenida amino kiselina koji sadrže 5-člani aromatični ili 6-člani heteroaromatični prsten, oligomer koji ima formulu (10), (11) ili (12):
gde:
QjeCl ili Br;
a je najmanje oko 1 i predstavlja broj tandemskih jedinica koje predstavljaju oligomer;
AjeHiliNZZ';
Z i Z' su nezavisno vodonik ili zaštitna grupa amina koja je ista ili različita, uz uslov da bar jedan od Z i Z', zajedno sa azotovim atomom za koji su pripojeni, grade karbamatnu grupu;
X! je N ili CR1;
X2 je O, S, NR<1>, -CR^CR1'-, CR1=N-, -N=CR'- ili -N=N-;
X3je N ili CR<4>;
X4jeOili S;
R<1>i R1 su nezavisno izabrani od vodonika ili supstituisanog ili nesupstituisanog alkila;
R<2>je nezavisno izabran od vodonika i supstitiusanog ili nesupstituisanog Ci-Cioalkila, supstitiusanog ili nesupstituisanog C2-C10alkenila, ili supstitiusanog ili nesupstituisanog C2-C10alkinila;
R<3>je nezavisno izabran od vodonika i supstitiusanog ili nesupstituisanog Ci-C10alkila, supstitiusanog ili nesupstituisanog C2-Cioalkenila, ili supstitiusanog ili nesupstituisanog C2-C10alkinila ili halogena;
R4 je nezavisno izabran od vodonika, hidroksi ili alkoksi; i
L je podjedinica tandemske jedinice nezavisno izabrana od supstitiusanog ili nesupstituisanog alkilcna, supstitiusanog ili nesupstituisanog arilena, ili supstitiusanog ili nesupstituisanog heteroarilena, gde (i) L može biti isti ili različit za svaku tandemsku jedinicu, i (ii) nije prisutno više od oko jednog L što omogućava zavojnicu.
Ovaj pronalazak je dalje usmeren ka procesu za dobijanje monomera halogenida amino kiselina ranije pomenutih. Proces obuhvata kontakt a-haloenamina i amino-zaštićene, 5-člane heleroaromatične karboksilne kiseline, gde pomenuta karboksilna kiselina odgovara formuli (4), (5) ili (6), izuzev što Q je OH a ne Cl ili Br.
Ovaj pronalazak je dalje usmeren ka procesu za dobijanje oligomera halogenida amino kiselina koji su ranije pomenuti. Proces obuhvata kontakt a-haloenamina i amino-zaštićene, 5-člane heteroaromatične ili 6-člane heteroaromatične karboksilne kiseline, gde pomenuta karboksilna kiselina odgovara formuli (10), (11) ili (12), osim što je Q ,OH, a ne Cl ili Br.
Ovaj pronalazak je dalje upravljen prema procesu za dobijanje halogenida amino kiselina, P-COQ, gde P predstavlja supstitiusani ili nesupstituisani 5-člani heteroaromatični ili 6-člani aromatični ili heteroaromatočni prsten koji ima uz to vezanu zaštićenu amino grupu, CO predstavlja karbonilnu grupu vezanu za prsten, i Q predstavlja halogenu grupu vezanu za karbonilni ugljenik. Proces obuhvata kontakt a-haloenamina, koji može biti ili ne biti imobilisan , i karboksilne kiseline, P-CO2H, koja strukturno odgovara halogenidu amino kiseline izuzev što je Q hidroksi umesto halogena.
U jednom posebnom pristupu ovih procesa, a-haloenamin ima formulu:
gde:
R6i R9su nezavisno hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiloksi ili supstituisani hidrokarbiloksi: R7i R8su nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiltio, supstituisani hidrokarbiltio, hidrokarbilkarbonil, supstituisani hidrokarbilkarbonil, hidrokarbiloksikarbonil, supstituisani hidrokarbiloksikarbonil, fosfinil, tiofosfmil, sulfinil, sulfonil, halogen, cijano ili nitro; i
Q je hlor ili brom;
uz uslov da, kad je a-haloenamin imobilisan, bar jedan od R.6, R7, Rsi R9sadrži nosač koji omogućava fizičko odvajanje reagensa od tečne smeše.
Ovaj pronalazak je dalje usmeren ka procesima za upotrebu takvih halogenida amino kiselina da bi se pripremili poliamidi. Tačnije, ovaj pronalazak je usmeren ka dobijanju oligomera ili polmera poliamida, procesu koji obuhvata: (a) stvaranje populacije jediničnih izgrađivačkih blokova amino-zaštićenih halogenida amino kiselina koji sadrže (i) 5-člani heteroaromatični prsten i ima formulu (4), (5) ili (6), ili (ii) 5-člani heteroaromatični ili 6-člani aromatični prsten koji ima formulu (10), (11) ili (12), kao stoje ranije opisano; (b) kombinovanje članova populacije jediničnih izgrađivačkih blokova amino-zaštićenih halogenida amino kiselina sa grupama koje sadrže nezaštićenu amino funkcionalnost da se dobije reakcioni produkat koji ima amidno povezivanje i zaštićenu amino funkcionalnost: (c) uklanjanje zaštite amino grupe reakcionog produkta; i (d) ponavljanje koraka (b) i (c) bar jedanput, gde reakcioni produkat stvoren u koraku (c) se koristi kao grupa koja ima nezaštićenu amino funkcionalost u sledećem koraku (b)
Reagensi, jedinjenja i metode ovog pronalaska su naročito korisne za pravljenje poliamidnih biblioteka ze sistematsko testiranje poliamidnih jedinjenja kao modulatora transkripcije gena.
DETALJNI OPIS
Uopšteno govoreći, u jednom pristupu, ovaj pronalazak je usmeren ka metodi za pripremu halogenida amino kiselina, naročito ka metodi koja koristi a-haloenamin koji može biti ili ne biti imobilisan na nosaču, kao i ka raznim rezultujućim halogenidima amino kiselina. U drugom pristupu, ovaj pronalazak je usmeren ka metodama koje koriste takve halogenide amino kiselina da bi se napravili poliamidi. Dosadašnje iskustvo sugeriše da su takvi halogenidi amino kiselina vrlo pogodni za upotrebu kao izgrađivački blokovi u pripremi poliamida, naročito u automatizovanim metodama pripreme u čvrstom stanju, delimično bar zbog njihove poboljšane stabilnosti i lakoće sa kojom se zaštitne grupe koje se ovde koriste (na primer, grupe koje grade karbamate sa atomom azota iz amino grupe) mogu pripojiti i ukloniti. Korišćenje takvih halogenida kiselina omogućava efikasniju pripremu poliamida; na primer, odnos monomera prema rastućem polimernom lancu je znatno niži nego kod konvencionalnih metoda ( gde je odnos monomera prema rastućem polimernom lancu obično 4:1).
Tačnije, kao stoje ovde dalje opisano, u jednom pristupu ovaj pronalazak je usmeren ka metodi za pripremu monomera ili oligomera halogenida amino kiseline , halogenida amino kiseline koja sadrži 5-člani heteroaromatični prsten ili 6-člani aromatični ili heteroaromatični prsten i ima strukturu formule (1), (2) ili (3):
gde:
Q je halo gen ( na primer, hloro ili bromo)
a je veće od nule ili jednako nuli i, kad je veće od nule, predstavlja broj tandemskih jedinica prisutnih u oligomernom halogenidu amino kiseline;
A je H ili NZZ', uz uslov da kad je a jednako 0, A je NZZ';
Z i Z' su nezavisno vodonik ili zaštitna grupa amina koja je ista ili različita, uz uslov daje bar jedan od njih zaštitna grupa, takva daje svaki prisutni N ovim zaštićen
(ili zaštićen na neki drugi način, za svrhe reakcija koje su u daljem tekstu opisane)
X, je N ili CR1;
X2 je O, S, NR<1>, -CR^CR<1>'-, CR=N-, -N^R<1->ili -N=N-;
X3je N ili CR<4>;
X4jeOili S;
R<1>i R<1>su nezavisno izabrani od vodonika ili supstituisanog ili nesupstituisanog alkila ( na primer., metil, etil, propil, butil, pentil, itd.);
R<2>je nezavisno izabran od vodonika i supstitiusanog ili nesupstituisanog alkila ( na primer, Ciili C2do Ci0alkil), supstitiusanog ili nesupstituisanog alkenila ( na primer, C2-Cioalkenil), ili supstitiusanog ili nesupstituisanog alkinila ( na primer, C2-Cio alkinil);
R<3>je nezavisno izabran od vodonika i supstitiusanog ili nesupstituisanog alkila ( na primer, Ci - ili C2.-do Cioalkila), supstitiusanog ili nesupstituisanog alenila (na primer, C2-Cioalkenila), ili supstitiusanog ili nesupstituisanog alkinila, (na primer, C2-Cioalkinila) ili halogena ( na primer, hlor, brom, fluor itd);
R<4>je nezavisno izabran od vodonika, hidroksi ili alkoksi ( na primer, supstituisani ili nesupstituisani metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, pcntoksi, itd.); i
L je podjedinica tandemske jedinice nezavisno izabrana od supstitiusanog ili nesupstituisanog alkilena, arilena, ili heteroarilena, gde (i) L može biti isti ili različit za svaku prisutnu tandemsku jedinicu, i (ii) nije prisutno više od oko jednog L što omogućava zavojnicu (beta ili gama).
U opštem slučaju, zaštitna grupa može u suštini da bude bilo koja grupa poznata u tehnici koja će zaštititi amino supstituent od reagovanja sa halogenim supstituentom kiseline ili drugim molekulom halogenida amino kiseline (na primer, grupa koja sprečava zaštićeni halogenid amino kiseline od reakcije sa samim sobom), ili reagens koji se koristi da se izazove funkcionalnost halogenida kiseline ( na primer a-haloenamin, kao stoje kasnije ovde opisano). Pogodne zaštitne grupe su identifikovane, na primer, uProtective Groups in Organic Synthesisod T. W. Greene i P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, treće izdanje 1999, čiji je ukupan sadržaj ovde uključen kao referenca. Osim toga, zaštitna grupa je prvenstveno izabrana tako da se poveća rastvorljivost molekula koji je deo željenog reakcionog medijuma ili smeše. Na primer, kao što je dalje ovde opisano, jedan pristup za dobijanje zaštićenih halogenida amino kiselina ovog pronalaska je reagovanje odgovarajuće amino zaštićene karboksilne kiseline ili tiokarboksilne kiseline sa a-haloenaminom, pri čemu je zaštitna grupa prvenstveno izabrana tako da poveća rastvorljivost karboksilne kiseline u reakcionoj smeši ili medij umu.
Zaštitne grupe koje su naročito prioritetne za korišćenje u ovom pronalasku obuhvataju one koje se selektivno mogu izdvojiti pod (i) kiselim uslovima ( na primer, t-butoksikarbonil ili "Boe"), (ii) baznim ili umereno baznim uslovima (na primer, 9-fluoroenilmetoksi karbonil ili "Fmoc"), (iii) ne-redukujućim uslovima, (iv) redukujućim uslovima, ili njihovim različitim kombinacijama (na primer, kiselim, baznim ili redukujućim; kiselim, baznim ili ne-redukujućim; i si.). Takve zaštitne grupe obuhvataju one koje, zajedno sa azotom amino grupe za koji su pripojeni, grade karbamatnu skupinu. Boe i Fmoc su egzemplarni i naročito prioritetni zato što su vrlo pogodni za automatizovanu sintezu u čvrstom stanju poliamida.
U vezi sa tim treba napomenuti, kao što je ovde korišćeno," umereno bazni" u opštem slučaju se odnosi na tehnike za izdvajanje zaštitinih grupa koje su manje agresivne nego, na primer, saponifikacija; to jest," umereno bazna" se odnosi na tehnike za izdvajanje zaštitinih grupa koje koriste sekundarni amin (ili slični reagens u pogledu reaktivnosti prema zaštitnoj grupi), pre nego hidroksid (ili slični reagens u pogledu reaktivnosti prema zaštitnoj grupi).
U vezi sa tim treba dalje napomenuti, međutim, da zaštitna grupa ili grupe koje se koriste mogu biti i druge osim ovde opisanih a da se ne izađe iz okvira ovog pronalaska. Osim toga, treba reći da, kao što je napomenuto, u nekim pristupima je korišćena jedna zaštitna grupa, pri čemi je Z' vodonik, dok u drugim pristupima su korišćene dve zaštitine grupe. U takvim slučajevima, zaštitne grupe mogu biti iste ili različite. Dalje, u još nekim drugim pristupima, ( na primer, kad je a jednako jedan ili više), i A i Z' mogu biti vodonik, pri čemu je atom azota prisutan u svakom od tandema zaštićen amidnim vezivanjem čiji je on deo.
Na kraju, treba napomenuti da, u nekim prioritetnim pristupima, prisutni
halogen se bira između hlora ili broma (t.j., u bar nekim pristupima ovaj pronalazak je prioritetno usmeren ka hloridim a i bromidima amino kiselina), i još prioritetniji je hlor, i, kao odgovarajući (t.j., u smislu ograničenja koja su bilo gde ovde opisana), (i) R<2>i R<3>su vodonik ili metil, (ii) X3je N ili CH, (iii) Xije N ili CH, i (iv) X4je S ili O.
I. ZAŠTIĆENI HALOGENIDI AMINO KISELINA
A. Monomeri
U jednom pristupu, ovaj pronalazak se odnosi na zaštićene monomere halogenida amino kiselina koje sadrže 5-člani heteroaromatični prsten , t.j., zaštićena amino grupa i grupa halogenida kiseline ili supstituenti prvenstveno zauzimaju položaje 1,3 u prstenu (t.j., supstituenti su razdvojeni jednim ugljenikovim ili heteroatomom u prstenu). Bez ulaženja u bilo koju posebnu teoriju, veruje se da ovakvo rastojanje supstutuenata u prstenu omogućava poliamidima koji su iz njih izvedeni da se efikasniju vezuju unutar malih žlebova DNA.
Shodno tome, monomerni halogenidi amino kiselina ovog pronalaska prvenstveno imaju formulu (4), (5) ili (6):
gde:
QjeCl ili Br;
Z i Z' su nezavisno vodonik ili zaštitna grupa amina koja je ista ili različita, uz uslov da bar jedan od Z i Z', zajedno sa azotovim atomom za koji su pripojeni, grade karbamatnu grupu;
X1 je N ili CR1;
X2jeO, Sili NR1;
X3 je N ili CR<4>;
X4jeOili S;
R<1>je nezavisno izabran od vodonika i supstitiusanog ili nesupstituisanog alkila;
R<2>je nezavisno izabran od vodonika i supstitiusanog ili nesupstituisanog Cj-Cioalkila, supstitiusanog ili nesupstituisanog C2-C10alkenila, ili supstitiusanog ili nesupstituisanog C2-C10alkinila, uz uslov da kad X3je CH i X]je N, R<2>nije metil (t. j., R<2>je u tom slučaju vodonik, supstitiusani ili nesupstituisani C2-Cioalkil, supstitiusani ili nesupstituisani alkenil, ili supstitiusani ili nesupstituisani alkinil, kao što je ovde opisano);
R<3>je nezavisno izabran od vodonika i supstitiusanog ili nesupstituisanog Cr C10alkila, supstitiusanog ili nesupstituisanog C2-C10alkenila, ili supstitiusanog ili nesupstituisanog C2-Cioalkinila ili halogena, uz uslov da (1) kad X2 je S 1 X3je N, R nije vodonik (t.j., R<3>je u tom slučaju supstitiusani ili nesupstituisani alkil, supstitiusani ili nesupstituisani alkenil, ili supstitiusani ili nesupstituisani alkinil, kao što je ovde opisano); i (ii) kad X]je N i X4 je S, R<3>nije vodonik ili metil (t.j., R<3>je u tom slučaju supstitiusani ili nesupstituisani C2-C10alkil, supstitiusani ili nesupstituisani alkenil, ili supstitiusani ili nesupstituisani alkinil, kao stoje ovde opisano); i
R<4>je nezavisno izabran od vodonika, hidroksi ili alkoksi.
Među prioritetnim strukturama 5-članih heteroaromatičnih prstenova od kojih su izvedeni halogenidi amino kiselina ovog pronalaska uključene se one koje su izabrane između, na primer, supstituisanog ili nesupstituisanog pirola, supstituisanog ili nesupstituisanog imidazola, supstituisanog ili nesupstituisanog furana, supstituisanog ili nesupstituisanog pirazola, supstituisanog ili nesupstituisanog tiofena, supstituisanog ili nesupstituisanog oksazola, supstituisanog ili nesupstituisanog tiazola, supstituisanog ili nesupstituisanog 1,2,4-triazola. Međutim, bez ulaženja u bilo koju posebnu teoriju, veruje se da se vezivanje za male žlebove DNA postiže prisustvom azotovog atoma na na položaju jedan u prstenu; to jest, veruje se da je prioritetno imati atom azota prisutan između halogenida kiseline i amino supstituenta,
Prema tome, u nekim naročito prioritetnim pristupima za monomer, X3je azot. Takvi monomeri prema tome imaju formulu (7A) ili (9A): gde Q, Z, Z', X], X2, R 1 , R 2 i * R 3su kao što je ranije definisano s obzirom na formule (4), odnosno (6). Egzemplarni pristup uključuje one koji imaju formulu:
gde:
Z'je prioritetno vodonik,
Z je Boe ili Fmoc, prvenstveno Boe;
R je prioritetno vodonik ili metil; i
Q je hlor ili brom, prvenstveno hlor.
U alternativnom pristupu, međutim, X3 je CR<4>, monomer koji ima formulu (7B) ili (9B) gdeQ, Z, Z', Xi, X2, R<1>, R<2>i R<3>su kao stoje ranije definisano s obzirom na formule (4), odnosno (6). Egzemplarni pristup uključuje one koji imaju formulu:
gde
Z'je prioritetno vodonik,
Z je Boe ili Fmoc, prvenstveno Boe;
R<2>je prioritetno vodonik ili metil; i
Q je hlor ili brom, prvenstveno hlor.
Među dodatnim, prioritetnim pristupima su: za formulu (4), oni u kojima je Z' H; Z je Boe ili Fmoc, i prioritetnije Boe; Q je hlor ili brom i prioritetnije je hlor; Xije N, X3je CH ili CCH3; i R<2>je H ili CH3; za formulu (5), oni gde je Z,' H; Z je Boe ili Fmoc, i prioritetnije Boe; Q je hlor ili brom i prioritetnije je hlor; X]je N, X4 je O; i R<3>jeHili CH3; i za formulu (6), oni gde je Z', H; Z je Boe ili Fmoc, i prioritetnije Boe; Q je hlor ili brom i prioritetnije je hlor; X2je NH, X3je CH ili N; i R<3>je H ili CH3.
B. OLIGOMERI
U drugom prioritetnom pristupu, ovaj pronalazak je upravljen ka oligomernim halogenidima amino kiselina, koji se mogu pripremiti i koristiti metodama koje su ovde opisane. Oligomer sadrži zaštićenu amino grupu i 5-člani heteroaromatični prsten ili 6-člani aromatični ili heteroaromatični prsten, pri čemu oligomer ima formulu (10), (11) ili (12):
gde je a najmanje oko 1 i Q, A, Z, Z', Xb X2, X3, X4, R1, R<1>', R<2>, R<3>, R<4>i L su jasno definisani kao što je pomenuto s obzirom na formule (1), odnosno (2), i odnosno (3). Prioritetnije, međutim: Q je Cl ili Br;
a je ceo broj od najmanje oko jedan, i tipično je ceo broj koji je u opsegu od oko 1 ili 2 do oko 10 (t.j., oko 1 do oko 10, oko 2 do oko 8, ili oko 3 do oko 5) i predstavlja broj tandemskih jedinica koje su prisutne u oligomeru;
AjeHiliNZZ';
Z i Z' su nezavisno vodonik ili zaštitna grupa amina koja je ista ili različita, uz uslov da bar jedan od Z i Z', zajedno sa atomom azota za koji su pripojeni, grade karbamatnu skupinu;
X, je N ili CR1;
X2 je O, S, NR<1>, -CR^CR<1>'-, CR'=N-, -N^R<1->ili -N=N-;
X3 je N ili CR4;
X4jeOili S;
R<1>iR<1>' su nezavisno izabrani od vodonika ili supstituisanog ili nesupstituisanog alkila;
R<2>je nezavisno izabran od vodonika i supstitiusanog ili nesupstituisanog Ci-Cioalkila, supstitiusanog ili nesupstituisanog C2-C10alkenila, ili supstitiusanog ili nesupstituisanog C2-C10alkinila;
R<3>je nezavisno izabran od vodonika i supstitiusanog ili nesupstituisanog Ci-C10alkila, supstitiusanog ili nesupstituisanog C2-Cioalkenila, ili supstitiusanog ili nesupstituisanog C2-Cioalkinila ili halogena;
R4 je nezavisno izabran od vodonika, hidroksi ili alkoksi; i
L je podjedinica tandemske jedinice nezavisno izabrana od supstitiusanog ili nesupstituisanog alkilena, supstitiusanog ili nesupstituisanog arilena, ili supstitiusanog ili nesupstituisanog heteroarilena, gde (i) L može biti isti ili različit za svaku tandemsku jedinicu, i (ii) nije prisutno više od oko jednog L što omogućava zavojnicu.
U nekim prioritetnim pristupima L je izabran između: (i) supstituisanog ili nesupstituisanog etilena ( na primer, -CH2CH2- ili alkoksietilen, -CH2CH(OR)-, gde je R vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alkil ( na primer, metil, etil itd., ); (ii) supstituisani ili nesupstituisani propilen (na primer, -CH2CH2CH2-; aminopropilen (-CH2CH2CH(NZZ')-); i (iii) supstituisani ili nesupstituisani, 5-člani heteroarilen ili 6-člani arilenski ili heteroarilenski prsrtem koji ima formulu:
gde su Xi, X2, X3, Xi, R<2>, i R<3>kao što je ranije definisano, i dalje gde prsten ima orijentaciju 1,3-veze u prstenu unutar tandemske jedinice, pri čemu je jedan od Ciili C3ugljenikovih atoma u prstenu koji je u susedtstvu sa X3ili X4vezan za atom azota u tandemskoj jedinici a drugi vezan za karbonilni ugljenik u tandemskoj jedinici
U tom smislu treba napomenuti da "Ci" i "C3" u prstenovima gore prikazanih struktura su dati samo radi lokacije supstituenata amina i halogenida kiseline u prstenu, u odnosu jedan na drugi. Prema tome, nije bila namera da neophodno indiciraju pravo numerisanje prstena i, kao takvo, ne treba da bude shvaćeno u ograničavajućem smislu.
Dalje treba napomenuti daje prvenstveno prisutna samo jedna podjedinica, L, koja dozvoljava stvaranje zavojnice (na primer, beta ili gama); to jest, prioritetno je da samo jedna od prisutnih podjedinica nije nesupstituisani etilen, arilen ili heteroatilen ( pri čemu je zavojnica stvorena, na primer, od alkoksietilena, propilena, aminopropilena itd.)
Treba dalje napomenuti da prioritetni pristup prikazan gore s obzirom na centralni prsten monomera halogenida amino kiseline , kao i supstituente koji su mu pripojeni, takođe se primenjuje i ovde; to jest, treba napomenuti da prioritetna konfiguracija koja je gore pomenuta s obzirom na monomerni halogenid amino kiseline ovog pronalaska se takođe primenjuje, kao odgovarajuća, na neke od prioritetnih oligomernih halogenida amino kiselina ovog pronalaska. Tačnije, u nakim prioritetnim pristupima oligomer sadrži 5-člani heterociklični prsten , i još prioritetnije, ima formulu (16A), (16B), (18A) ili (18B):
gde su a, A, Q, Z, Z', X];R<1>,R2, R<3>, i L kao što je ranije definisano, a X2je O, S ili NR<1>.
Između ostalih, prioritetni pristupi su oni gde je a ceo broj u opsegu od oko 1 do oko 10 ili od oko2 do oko 8 i: za formulu (17A ili B), oni gde je Z', H; Z je Boe ili Fmoc, i prioritetnije Boe; Q je hlor ili brom, prioritetnije hlor; Xjje CH i R je H ili CH3; i, za formulu (19A ili B), one gde je Z', H; Z je Boe ili Fmoc, i prioritetnije Boe; Q je hlor ili brom, prioritetnije hlor; X2je CH i R<3>je H ili CH3.
Dalje još treba napomenuti da, u alternativnim pristupima, zaštićeni oligomer halogenida amino kiseline sadrži 6-člani aromatični ili heteroaromatični prsten. Među prioritetnim strukturama 6-članih prstenova iz kojih su izvedeni halogenidi amino kiselina ovog pronalaska nalaze se one koje su izabrane između, na primer, supstituisanog ili nesupstituisanog piridina, supstituisanog ili nesupstituisanog piridimina, supstituisanog ili nesupstituisanog piridazina, supstituisanog ili nesupstituisanog pirazina, supstituisanog ili nesupstituisanog 1,2,4-triazina, supstituisanog ili nesupstituisanog benzena, gde su za svaki, supstituenti amino i halogenida kiseline odvojeni jednim ugljenikovim atomom ili heteroatomom (t.j., dva supstituenta imaju 1,3 pozicioni odnos u prstenu).
II. Priprema halogenida kiseline
U drugom pristupu, ovaj pronalazak je upravljen ka efikasnoj metodi za dobijanje halogenida amino kiselina, kao stoje ovde opisano, upotrebom odgovarajuće karboksilne ili tiokarboksilne kiseline i a-haloenamina (na primer, a-hloroenamina ili a-bromoenamina), koji mogu biti ili ne biti imobilisani na nosaču. Dosadašnje iskustvo ukazuje daje takva metoda prioritetna jer dozvoljava dobijanje željenih halogenida amino kiselina visoke čistoće, pri čemu je čistoća u opsegu od oko 95% tež. do oko 99.9% tež. (na primer, čistoća je najmanje oko 95% tež., 96% tež., 97% tež.,98% tež., 99% tež., 99.5% tež., ili čak 99.9% tež.) i u visokom prinosu, pri čemu prinos tipično leži u opsegu od najmanje 90% do oko 99% ( na primer, najmanje oko 90%, 92%, 94%, 96%, 98%, 99% ili više).
Priprema i korišćenje a-haloenamina je opisano u daljem tekstu, i detaljno u S. A. D. Patentnoj prijavi, ser. br 10/061,617, predatoj 1. februara 2002, koja je ovde u potpunosti uključena kao referenca.
A.Priprema a-haloenamina
U saglasnosti sa jednim aspektom ovog pronalaska, a-haloenamini se mogu pripremitit od tercijarnih amida i halogenida petovalentnog fosfora. Tercijarni amid reaguje sa halogenidom petovalentnog fosfora i daje haloiminijum so koja se tada bazom konvertuje u a-haloenamin.
U opštem slučaju, tercijarni amid može biti bilo koji tercijarni amid koji ima atom vodonika vezan za ugljenik koji je u alfa položaju u odnosu na karbonilnu grupu tercijarnog amida i koja ne interferira sa sintezom ili reaguje sa a-haloenaminom. U jednom pristupu, tercijarni amid ima opštu formulu:
gde:
R6i R9su nezavisno hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiloksi ili supstituisani hidrokarbiloksi;
R7i Rg su nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiltio, supstituisani hidrokarbiltio, hidrokarbilkarbonil, supstituisani hidrokarbilkarbonil, hidrokarbiloksikarbonil, supstituisani hidrokarbiloksikarbonil, fosfmil, tiofosfmil, sulfinil, sulfonil, halogen, cijano, ili nitro; i
Q je halogen, i prioritetno hlor ili brom, i još prioritetnije hlor;
uz uslov da, kad je a-haloenamin imobilisan, najmanje jedan od Rć, R7, R8i R9sadrži nosač koji omogućava fizičko odvajanje reagensa od tečne smeše.
U bar nekim pristupima prioritetno je da R7i R8nisu vodonik, već alkil ili aril, da bi sepovećala stabilnost reagensa u različitim uslovima. Ipak, u nekim okolnostima, ukoliko je jedan od R7i R8je dovoljno elektronegativan, drugi može bitit vodonik. U drugim uslovima, svaki od R7i Rg je elektronegativan.
Niukom slučaju, međutim, ne mogu i R7i R8biti vodonik.
U jednom slučaju, jedan od Rć, R7, R8i R9sadrži nosač koji omogućava fizičko odvajanje tercijarnog amida (ili njegovog derivata) od tečne smeše. Nosač može biti, na primer, bilo koji čvrsti ili rastvoran, organski ili neorganski nosač koji se konvencionalno koristi u hemjskim sintezama ili u bilo kojoj drugoj analizi. Takvi nosači su detaljno opisani bilo gde ovde u vezi sa a-halogenaminskim reagensima na nosaču. Prvenstveno, to je polistiren ili njegov derivat, na primer 1% umreženi polistiren/divinil benzen kopolimer
Halogenid petovalentnog fosfora sadrži najmanje dva atoma halogena vezana za petovalentni fosforov atom. Tri preostale valence su po izboru zauzete vezama za ugljenikove atome ili atome halogena. U opštem slučaju, prema tome, halogenid petovalentnog fosfora može biti predstavljen opštom formulom P(Q)2(E)3gde je svaki od Q nezavisno atom halogena ( na primer, hlor ili brom) i svaki od E je nezavisno atom halogena ili atom ugljenika (koji je deo hidrokarbila ili supstituisanog hidrokarbil radikala). Na primer, u ovu formulu su uključeni i halogenidi petovalentnog fosfora gde je peto valentni fosforov atom vezan za dva, tri četiri, ili pet atoma halogena izabranih od hlora, broma ili joda. Ako je manje od pet halogenovih atoma vezano za petovalentni fosforov atom, preostale valence su okupirane vezama fosfor-ugljenik pri čemu je ugljenik deo hidrokarbila ili supstituisanog hidrokarbil radikala, prvenstveno fenila ili nižeg alkila (na primer, metil, etil ili izopropil). Ma da su mešani halogenidi mogući i okviru ovih a-haloenamina, za večinu primena je generalno prioritetno da su halogenovi atomi samo jedne vrste vezani za atom petovalentnog fosfora. Fosfor pentahlorid i fosfor pentabromid su naročito prioritetni.
a-Haloiminium so koja je rezultat reakcije tercijarnog amida i jedinjenja petovalentnog fosfora moze biti konvertovana u a-haloenamin pomoću aminske baze kao što su N,N-dialkil anilini, trialkilamini, heterociklični amini, piridini, N-alkilimidazol, DBU i DBN. Baze tercijarnih amina kao što je trietilamin su u opštem slučaju prioritetne; druge baze amina, međutim, kao što su supstituisani piridini mogu biti prioritetni u nekim okolnostima.
U opštem slučaju, dakle, a-haloenamini mogu biti pripremljeni saglasno sa sledećom reakcionom šemom:
gde:
R6i R9su nezavisno hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiloksi i supstituisani hidrokarbiloksi;
R7i R8su nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiltio, supstituisani hidrokarbiltio, hidrokarbilkarbonil, supstituisani hidrokarbilkarbonil, hidrokarbiloksikarbonil, supstituisani hidrokarbiloksikarbonil, fosfinil, tiofosfinil, sulfinil, sulfonil, halogen, cijano, ili nitro; i
svaki od Q je nezavisno hlor ili brom;
svaki od E je nezavisno hlor, brom, jod, hidrokarbili ili supstituisani hidrokarbil.
Reakcija može bitit izvedena u acetonitrilu, drugom rastvaraču, ili smeši rastvarača u kojima su petovalentni fosfor i tercijarni amidi dovoljno rastvorljivi. Drugi rastvarači uključuju etarske rastvarače (na primer, tetrahidrofuran i 1,4-dioksan), estre ( na primer, etil acetat), halogenovane rastvarače ( na primer, metilen hlorid, hloroform i 1,2-dihloroetan), i pod određenim uslovima, ugljovodonične rastvarače ( na primer, toluen i benzen). Ako se sistem za rastvaranje sastoji od smeše rastvarača, on prioritetno sadrži najmanje oko 10% tež., prioritetnije najmanje oko 20% tež. acetonitrila.
Ako se želi, atom halogena, Q, dobijenog a-haloenamina može biti zamenjen drugim halogenovim atomom da bi se dobili drugi derivati a-haloenamina. Stoga, na primer, atom hlora a-hloroenamina može biti zamenjen atomo broma, fluora ili joda. Na sličan način, atom broma a-bromoenamina može biti zamenjen atomom fluora ili joda. U opštem slučaju, zamena može biti izvedena sa halogenidom alkalnog metala ( na primer, natrijum, kalijum, cezijum ili litijum bromid, fluorid ili jodid).
B. Imobilisanireagensia-haloenamina
Imobilisani reagens a-haloenamina sadrži komponentu a-haloenamina privezanu za nosač koji omogućava fizičko odvajanje reagensa od tečnog preparata Komponenta a-haloenamina je privezana za nosač pomoću linkera i, po izboru, spejsera. Takvi imobilisani reagensi a-haloenamina, pogodni za upotrebu u ovom pronalasku, u opštem slučaju odgovaraju formuli:
gde je Q halogen, a R6, R7, R8i R9kao što je ranije definisano uz uslov, međutim, da bar jedan od R6, R7, R8i R9sadrži nosač koji omogućava fizičko odvajanje reagensa od tečnog preparata. U opštem slučaju reaktivnost teži da bude veća kad su Rć, R7, R8i R9manje kabasti i kad su Rć, R7, R8i R9alkil ili aril. Prioriteta, prema tome, R6, R7, R8i R9su nezavisno hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbil, prioritetnije hidrokarbil, još rioritetnije alkil ili aril, uz uslov da bar jedan od R6, R7, R8i R9sadrži nosač koji
omogućava fizičko odvajanje reagensa od tečnog preparata.
U jednom pristupu, nosač reagensa a-haloenamina je čvrsta materija koja je nerastvorna u svim značajnim uslovima. U drugom pristupu, nosač haloenamin reagensa je preparat koji je selektivno rastvoran u sistemu rastvarača; pod prvim skupom uslova, nosač je rastvoran, ali pod drugim skupom uslova, nosač je nerastvoran.
Nerastvorljivi polimeri i drugi čvrsti nosači su tipično pogodniji oblici pošto oni mogu da se lako izdvoje od tečnosti filtriranjem. Takvi nosači se rutinski koriste u hemijskim i biohemijskim sintezama i uključuju, na primer, bilo koji nerastvorljiv neorganski ili organski materijal koji je kompatibilan sa sa hemijskim i biološkim sintezama i probama kao što su stakla, silikati, umreženi polimeri kao što su umreženi polistireni, polipropileni, poliakrilamidi, poliakrilati i pesak, metali, i legure metala. Na primer, nosač reagensa a-haloenamina može da sadrži poli(N,N-disupstuisani akrilamid), na primer, poli(N,N-dialkil supstituisani akrilamid) ili njegove kopolimere. Prioritetni materijali uključuju polimere na bazi polistirena i njegove kopolimere. Komercijalno dostupni materijali obuhvataju TentaGel gumu i AgroGel (Bayer), oba polistiren/divinilbenzen-poli(etilen glikol) grafit kopolimeri ( sa -1-2% umreženja) i 1% umreženi polistiren/divinilbenzen kopolimer (ACROS) dostupan u raznoj veličini čestica ( na primer, 200-4000 meša).
U opštem slučaju čvrsti nosači mogu biti u obliku perli, delića, listova, papirnih štapića, šipki, membrana, filtera, vlakana (na primer, optičkih i staklenih), i sličnog, ili mogu biti kontinualnog dizajna, kao što su tube za testiranje ili 96 ćelijske ili 384 ćelijske mikro titar ploče, ili formati veće gustine ili druge takve mikro ploče ili mikro titar ploče. Prema tome, jedna, ili više njih, ili svaka od ćelija mikro titar ploče ( 96 ćelijske, 384 ćelijske ili više) ili drugi više ćelijski substrat može da ima a-halogenamin reagens privezan za svoj u površinu. Alternativno, perle, delići ili drugi čvrsti nosači koji imaju a-haloenamin reagens ovog pronalaska vezan za svoju površinu mogu biti dodani jednoj, ili više njih, ili svakoj od ćelija mikro titar ploče ili drugog više-ćelijskog supstrata, Osim toga, ako čvrsti nosač ( bilo daje u obliku perli, delića, više-ćelijske mikro titar ploče, itd., ) sadrži poli(N,N-disupstituisani akrilamid) ili drugi polimer koji ima tercijarne amide hemijski dostupne na svojoj površini, ovi tercijarni amidi mogu bit pretvorani u imobilisane a-halogenamine korišćenjem halogenida petovalentnog fosfora kao što je inače ovde opisano; rečeno na drugi način, izvor tercijarnog amida, iz koga je izveden imobilisani a-haloenamin, nože jednostavno da bude polimerni materijal koji sadrži hemijski dostupne tercijarne amide.
Reagensi u čvrstoj fazi, vezani za polimere, nisu, međutim, bez svojih maria. Na primer, razlika u fazi dobij ena heterogenim, nerastvornim nosačima može da izavove ograničenje u difuziji usled polimerne matrice i to, zauzvrat, može da dovede do redukovane reaktivnosti i selektivnosti u poređenju sa klasičnom sintezom u rastvoru. Osim toga, nerastvorna priroda ovih nosača može da učini teškom sintezu i karakterizaciju kompleksa polimer-reagens. Prema tome, selektivno rastvorljivi nosači su prioritetni za neke primene.
Uopšte, bilo koji polimerni materijal koji je rastvoran pod jednom grupom uslova i nerastvoran pod drugom grupom uslova može se koristiti kao selektivno rastvorljiv nosać, po uslovom da ta grupa ne interferira sa sintezom rekcionih produkata ili intermedijata ili reaguje sa njima. Egzemplarni rastvorljivi polimeri obuhvataju linearne polistirene, polietilen glikol, i različite polimere i kopolimere koji su deritvatizovani se tercijurnim amidima koji se tada mogu pretvoriti u a-heloenamine. U opštem slučaju, međutim, prioritetan je poletilen glikol. Polietilem glikol je rastvorljiv u širokom opsegu organskih rastvarača i u vodi, ali je nerastvorljiv u heksanu, dietil etru, itert- butilmetil etru. Taloženje pri upotrebi tih rastvarača ili hlađenje polimernog rastvora u etanolu ili metanolu daje kristalni polietilan glikol koji se može prečistiti prostom filtracijom. Pripajanje haloenamin grupe polietilen glikolu stoga omogućava kako uslove za homogenu reakciju tako i relativno lako prečišćavanje.
Funkcionalnost a-haloenamina ili komponente reagensa a-haloenamina je prioritetno pripojena za nosač pomoću linkera. Jedini zahtev je daje linker sposoban da izdrži uslove reakcije u kojoj će haloenaminski reagens biti upotrebljen. U jednom pristupu, linker je selektivno rascepiv pod grupom uslova koji dozvoljavaju cepanje enamina od nosača. U drugom pristupu, linker to nije.
Da bi se omogućilo izvođenje mnogih više-stepenih organskih sinteza, tokom godina razvijen je veliki broj cepivih linkera. Ovi linkeri su generalno klasifikovani u više velikih klasa reakcije cepanja ( sa određenim preklapanjem između klasa): (a) elektrofilično cepani linkeri, (b) nukleofilično cepani linkeri, (c) fotocepivi linkeri, (d) procedure cepanja uz pomoć metala, (e) cepanje pod redukcionim uslovima, i (f) otpuštanje na osnovu ciklo-adicije i ciklo-reverzije. ( Vidi, na primer, Guiller et al.,
Linkers and Cleavage Strategies in Solid Phase Organic Svnfhesis and Combinatorial Chemistrv,Chem. Rev.2000, 100, 2091-2157.)
Još tipičnije, linker je necepiv i samo je deo lanca atoma koji povezuju a-haloenamin za čvrsti nosač. Jedini zahtev je da niz ne reaguje sa bilo kojim finalnim produktima ili intermedijarima. Stoga, na primer, bilo koja od standardnih hernija koje se koriste da se molekuli pripoje čvrstom nosaču, može se koristiti da se imobiliše a-haloenamin ili, prioritetnije, prethodnik tercijarnog amida koji se tada konveruje u a-haloenamin korišćenjem halogenida petovalentnog fosfora. Još specifičnije, a-heloenamin reagens u čvrstoj fazi može biti izveden od tercijarnog amida na polistiren nosaču i PC15, pri čemi je tercijarni amid na polistiren nosaču dobijen od polistirena i hloro-supstituisanog tercijarnog amida u prisustvu FeCl3( vidi Primer 2). Alternativno, stiren (ili drugi monomer koji se može polimerizovati) koji ima tercijarni amid kao supstituent na fenil prstenu može biti polimerizovan da izgradi polimer koji ima viseći tercijarni amid koji, kao što je ovde opisano, može biti pretvoren u a-haloenamin skupinu korišćenjem halogenida petovalentnog fosfora, praćeno tretiranjem sa bazom.
Bez obzira na to da lije linker cepiv ili necepiv, po izboru se može uključiti spejser koji ima dužinu i/ili uključiti skupine koje daju a-haloenamin reagens sa osobinama "sličnim rastvoru" i boljom kompatibilnosti rastvarača. Uopšte, spejser grupa, ako je prisutna, može biti bilo koji atom, ili linearna, razgranata ili ciklična serija atoma koja odvaja a-haloenamin grupu od nosača. Atomi, na primer, mogu biti izabrani od ugljenika, kiseonika, azota, sumpora i silicijuma. Preferentni spejseri obuhvataju polietilen glokil i alkilne lance.
U jednom pristupu a-haloenamina, jedan od Rći R9sadrži nosač a R7i Rg i ugljcnikov atom za koji su pripojeni su članovi karbocikličnog ili heterocikličnog prstena:
gde su R6, R7, Rs, R9i Q kao što je ranije definisano a Rio je atom ili lanac atoma, koji zajedno sa R7i R8definiše karbocikličnu ili heterocikličnu strukturu. Ako je struktura
heterociklična, hetero atomi su prvenstveno izabrani od kiseonika i sumpora; bazni azoti prioritetno nisu uključeni kao atomi prstena. Osim toga, atom ili lanac atoma koji sadrži Riomože biti supstituisan sa jednim ili više hidrokarbila, supstituisanim hidrokarbilom, sa jednim ili više hetero atoma ili heterocikličnim supstituentom. Na primer, R7, Rg i Riozajedno sa ugljenikovim atomom za koji su R7i Rg pripojeni, mogu da sadrže cikloalkilni prsten kao što je ciklopentil ili peto- ili šesto-člani heterociklični prsten. U drugom pristupu, Rg sadrži nosač koji omogućava fizičko odvajanje reagensa od tečnog preparata, i bilo koja dva odRe,R7i R9i atomi za koje su oni pripojeni su članovi heterocikličnog prstena:
gde su R6, R7, Rg, R9 i Q kao što je ranije defmisano a Rio je atom ili lanac atoma, i Rnje veza, atom ili lanac atoma, gde Riozajedno saRei R9, ili R11, zajedno saR(,i R7, ili R7i Rg defmišu karbocikločnu ili heterocikličnu strukturu. Ako je prsten heterocikličan, hetero atomi su prvenstveno izabrani od kiseonika i sumpora; opet, bazni azot prioritetno nije uključen kao atom prstena. U svakom od ovih pristupa, Rioprvenstveno uključuje dva ili tri atoma lanca koji su izabrani od ugljenika, kiseonika ili sumpora, i Rn je prvenstveno veza ili atom izabran od ugljenika, kiseonika ili sumpora, na taj način defmišući u svakom slučaju, 5-člani ili 6-člani heteroaromatični prsten. Osim toga, atom ili lanac atoma od kojih su Rioi Rn sastavljeni može po izboru biti supstituisan sa jednim ili više hidrokarbila, supstituisanih hidrokarbila, sa jednim ili više heteroatoma ili heterocikličnim supstituentima.
U vezi sa tim treba napomenuti da, s obzirom na ranije opisane pristupe gde, na primer, dva od R6, R7, R8, R9, zajedno sa atomima za koje su vezani, definišu karbociklični ili heterociklični prsten, nezasićena veza koja je prisutna u ovim prstenovima imaće cis konfiguraciju.
C. Uslovi reakcije
Ovde opisani a-halocnamini i, u jednom prioritetnom pristupu, imobilisani a-haloenamini, mogu se koristiti da se pretvori široki opseg karboksilnih i tiokarboksilnih kiselina u odgovarajuće halogenide kiselina. Međutim, da bi se izbegle ili bar umanjile neželjene sporedne reakcije, ove kiseline prvenstveno ne poseduju druge nezaštićene grupe koje takođe mogu reagovati sa a-haloenaminima ( na primer, hidroksi, tio, amino, itd., supstituenti). Na primer, bazne primarne i sekundarne amino grupe, će reagovati sa a-haloenaminima i stoga, prioritetno je da jedinjenja karboksilne ili tiokarboksilne kiseline ne poseduju nezaštićene bazne primarne ili sekundarne amino grupe kada reaguju sa a-haloenaminom ovog pronalaska. Kao što je ranije pomenuto, pogodne zaštitne grupe su identifikovane u, na primer,Protective Groups in Organic Synthesisod T. W. Greene i P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, treće izdanje 1999.
U saglasnosti sa ovim pronalaskom, a-haloenamin je korišćen da bi se široki opseg karboksilnih kiselina ili tiokarboksilnih kiselina pretvorio u monomere ili oligomere halogenida odgovarajućih kiselina. Još specifičnije, u jednom pristupu, ovde opisani imobilisani a-halogenamin i 5-člana heteroaromatična ili 6-člana aromatična ili heteroaromatična, karboksilna ili tiokarboksilna kiselina, koja ima pripojeni zaštićeni amino supstituent su u kontaktu da bi se stvorio odgovarajući zaštićeni 5-člani ili 6-člani halogenid aminokiseline ovog pronalaska.
U vezi sa tim treba napomenuti da izraz"odgovarajući" kako je ovde korišćen znači da se kiselina i halogenid kiseline u suštini razlikuju samo po grupi koja je pripojena za karbonilni ugljenik. Na primer, zaštićeni hlorid amino kiseline ovog pronalaska i karboksilna kiselina iz koje je izveden razlikovaće se u suštini samo po tome što je Q kod prvog hlor, a kod drugog hidroksi. Prema tome, karboksilne i tiokarboksilne kiseline koje su pogodne za upotrebu u ovom pronalasku mogu u opštem slučaju biti predstavljene formulom (1), (2) ili (3), sa izuzetkom što je Q, -OH ili -SH pre nego halogen.
Neke egzemplarne karboksilne kiseline imaju sledeće formule:
gde su Z, Z', Xi, X2, X3, X4, R1,R2, R<3>i R4kako je ranije definisano s obzirom na formule (4), (5) i (6), pri čemu je X3u nekim prioritetnim pristupima azot ili CH ( t.j., ima formulu koja odgovara formulama (7A), (9A) ili (7B), odnosno (9B), kao što je ranije opisano, sa izuzetkom što u ovom slučaju Q je OH pre nego hlor ili brom.
Alternativno, mogu se koristiti oligomerne kiseline ( na primer, karboksilne kiseline), kao one koje imaju formulu:
gde, na primer, Z' je H, dok su a, Z, Z', X], X2, X3, X4, R<1>, R<2>, R<3>i R4 kao što je ovde opisano imajući u vidu formule (10), (11) ili (12).
Uopšteno govoreći, da bi se pripremili halogenidi amino kiselina ovog pronalaska, reakcija može biti izvedena na načine koji se uobičajeni u tehnici; to jest, a-halohenamin i odgovarajuća karboksilna ili tiokarboksilna kiselina mogu biti dovedene u kontakt da bi reagovale upotrebom načina koji su poznati u tehnici. Tipično, međutim, ovi reagensi su u kontaktu u odnosu od oko 1:1, mada u nekim slučajevima biće korišćen blagi višak a-haloenamina (na primer, odnos unutar opsega od oko 1:1 do oko 2.1 a-haloenamina prema kiselini; oko 1.2:1 do oko 1.8:1, ili čak oko 1.4:1 do oko 1.6: l).Po izboru, ovi reagensi će biti u kontaktu u prisustvu pogodnog rastvarača ( na primer, acetonitrila ili dimetilformamida8DMF)). pri čemu koncentracija kiseline u rastvoru varira od oko 0.01 mola/litru, do oko 1 mola/litru, od oko 0.05 mola/litru do oko 0.5 mola/litru, ili od oko 0.075 mola/litru do oko 0.25 mola/litru. Dobijena reakciona smeša je ostavljena na sobnoj temperaturi manje od oko 30 minuta, oko 20 minuta, oko 10 minuta, oko 5 minuta ili čak oko 1 minuta, da bi se dobio rezultujući halogenid kiseline, sa reakcionim vremenom koje tipično varira od oko 1 do 10 minuta. Mada temperatura i pritisak reakcije mogu biti kontrolisani, na primer, da bi se uticalo na vreme reakcije, tipično reakciona smeša je ostavljena na približno sobnoj temperaturi (t.j., oko 20°C do oko 30°C) i na pritisku okoline za vreme toka reakcije. Alternativno, međutim, temperatura reakcione smeše može biti u opsegu od oko 25°C do oko 100°C, ili oko 30°C do oko 75°C.
III. Priprema poliamida
A. Pregled
Pošto su halogenidi amino kiselina ovog pronalaska pripremljeni, oni mogu biti upotrebljeni da se, na načine koji su uobičajen u tehnici, pripreme, izoluju i prečiste željeni poliamidi od interesa. Takvi procesi se mogu izvoditi u rastvoru ili čvrstoj fazi, pri čemu je čvrsta faza prioritetna u bar nekim pristupima zbog dodatne lakoće izolacije i prečišćavanja dobijenog poliamida.
Uopšteno govorećo, protokoli sinteze poliamida u čvrstoj fazi koji se koriste mogu biti, na primer, slični onima koji su opisani S.A. D. Patentu br. 6,090,047 ( čiji je celokupni sadržaj ovde uključen kao referenca). (Vidi takođe Baird et el.,J. Am. Chem. Soc.,1996, 118, 6141-46.)Ukratko, metod pripreme, na primer, imidazol i pirol karboksamid amida prema ovom pronalasku može generalno biti definisan tako da obuhvata sledeću seriju koraka: (1) Odgovarajući monomer ili oligomer amino kiseline ( na primer, dimer, trimer, itd.) je zaštićen na amino grupi i aktiviran na karboksilnoj grupi kiseline. Amino grupa je prvenstveno zaštićena Boe ili Fmoc zaštitnom grupom a karboksilna grupa aktivirana stvaranjem halogenida kiseline (na primer, hlorida) kao što je ovde opisano , da bi se dobio, u slučaju pirola i imidazola, Boc-pirol-COCl, Boc-imidazol-COCl, Fmoc-pirol-COCl i Fmoc-imidazol-COCl amino kiselina.. (2) Počinjući sa terminalom halogenida kiseline, Boc-zaštićeni i aktivirani halogenidi amino kiselina se tada postepeno dodaju, na primer, komercijalno dostupnim čvrstim nosačima ( na primer, polistirenskoj gumi) koja je prethodno tretirana, kao neophodno, da bi se oslobodilla zaštićena amino grupa koja je tome pripojena. Tradicionalno, korišćene su velike koncentracije aktiviranog monomera ( na primer, odnos 4:1 monomera prema nezaštićenom, rastućem lancu polimera) u pokušaju da se poveća brzina reakcija kuplovanja. Međutim, prema ovom pronalasku, može se koristiti znatno manji odnos, kao što je dalje ovde opisano.
Korišćena je neutralizaciona hernija in situ povezana sa odvajanjem Boe zaštitnih grupa koje je katalizovano kiselinom (što bi inače dovelo do stvaranja protonovanog amina), da bi se osiguralo da nestabilni, deprotonovani amin je generisan istovremeno sa početkom reakcije kuplovanja. (Kao što je dalje opisano u, na primer, Dervan et al., S. A. D. Patent br 6,090,947.) Kod konvencionalnih tehnika, vreme kuplovanja je tipično više od jednog sata po ostatku. Međutim, prema ovom pronalasku i kao stoje kasnije ovde opisano, takve reakcije kuplovanja da bi se završile traju manje od oko 30 minuta.
(3) Kad je pripremljen željeni poliamid, amino kiseline su oslobođene zaštite i peptid cepan od gume i prečišćen uobičajenim tehnikama. Reakcije mogu biti povremeno kontrolisane korišćenjem, na primer, titracije piokrinskom kiselinom i tečnom hromatografijom visokog pritiska ( kao što je dalje opisano kod, na primer Dervan et al., S. A. D. Patent, br. 6,090,047.)
B. Sinteza poliamida upotrebom zaštićenih halogenida amino kiselina
Prema tome, u jednom pristupu ovaj pronalazak je usmeren ka procesu za pripremu oligomera ili pomera poliamida koji sadrže populaciju jediničnih izgrađivačkih blokova amino-zaštićenih halogenida amino kiselina, koji poseduju 5-članu heteroaromatičnu ili 6-članu aromatičnu ili heteroaromatičnu grupu , pri čemu su jedinice stvorene kontaktom a-haloenamina i odgovarajuće, amino zaštićene 5-člane heteroaromatične ili 6-člane aromatične ili heteroaromatične karboksilne kiseline. Član populacije jedinica izgrađivačkih blokova amino-zaštićenih halogenida amino kiselina se tada kombinuje sa grupom koja sadrži nezaštićenu amino funkciju da bi se stvorio reakcioni produkat koji ima amidno vezivanje i zaštićenu amino funkciju. U slučaju sinteze u čvrstom stanju, skupina koja sadrži nezaštićenu amino funkcionalnost je imobilisana na čvrstom nosaču, kao na primer, kovalentnim vezivanjem.
Kad se reakcija jednom dogodila, amino grupa reakcionog produkta se oslobodi zaštite, korišćenjem načina koji su poznati u tehnici, i tada se kombinuje sa drugim amino zaštićenim izgrađivačkim blokom halogenida amino kiseline. Postupak se nastavlja dok se ne postigne željena dužina ili molekulska težina polimera ili oligomera. Na kraju, preostala zaštitna grupa se izdvoji, i tadapolimer ili oligomer čepa od nosača ( ako je prisutan) i prećišćava na načine koji su uobičajeni u tehnici. Ova reakcija može generalno biti predstavljena sledećom šemom (uz upotrebu formule (4) radi ilustracije):
Kao što je ranije pomenuto, ovaj proces ima prednost nad postojećim mettodama, bar delimično zbog toga što je halogenid amino kiseline vrlo reaktivan. Kao rezultat, reakcioni proces teče dalje do završetka, na taj način povećavajući efikasnost i prinos. Pored toga, reaktivnost halogenida amino kiselina omogućava upotrebu manje količine reagensa. Na primer, za razliku od konvencionalnih procesa, gde se koristi oodnos od 4:1 monomera amino kiseline prema nezaštićenom polimeru ili oligomeru, ovaj proces omogućava da odnos ekvivalenata jediničnih izgrađivačkih blokova amino zaštićenih halogenida amino kiselina prema skupini koja sadrži nezaštićenu amino funkciju bude unutar opsega od oko 1:1 do manje od oko 4:1, ili oko 1:1 do oko 3:1, pri čemu je odnos prioritetno oko 3:1, prioritetnije oko 2.5:1, još prioritetnije oko 2:1, još prioritetnije oko 1.5:1, ili čak najprioritetnije 1:1. Ovaj proces omogućava efikasno dobijanje poliamida u visokom prinosu, pri čemu je prinos tipično unutar opsega odo oko 90% do oko 100%, i prioritetno najmanje oko 92%, 94%, 96%, ili čak 98%.
Proces pripreme poliamida može takođe biti izveden pod uslovima poznatim u tehnici, uključujući sobnu temperaturu i pritisak okoline, pri čemu je reakcija dodavanja svakog monomera tipično kompletirana za manje od 30 minuta, 20 minuta, 10 minuta, 5 minuta ili čak 1 minut, a reakciono vreme u bar nekim od pristupa tipično od oko 1 do oko 20 minuta ili od oko 5 do oko 10 minuta.
U jednom prioritetnom pristupu, monomer korišćen u sintezi poliamida ovog pronalaska ima formulu (4), (5), ili (6), i prioritetnije ima formulu (7A), (7B), (9A), ili (9B). Među naročito prioritetnim monomerima za ovaj pristup su oni koji su ranije pomenuti u vezi sa tim formulama, kao i oni gde je Q hlor, Z je Boe ili Fmoc i: (i) X, je N ili CH, X3jc N ili CH, i R<2>je vodonik ili metil, (ii) X\je N ili CH, X4 je O ili S, i R<3>je vodonik ili metil, ili (ih) X2je S, O ili NR<1>, X3je N ili CH, a Rii R<3>su vodonik ili metil.
IV Definicije
Nazivi" ugljovodonik" ili "hidrokarbil" kao što su ovde korišćeni opisuju organska jedinjenja ili radikale koji se sastoje isključivo od elemenata ugljenika i vodonika. Ove grupe obuhvataju linearnu, razgranatu ili cikličnu alkil, alkinil, alkenil, i aril skupinu. Ove skupine takođe obuhavataju alkil, alkenil, alkinil i aril skupine supstituisane sa drugim alifatskim ili cikličnim ugljovodoničnim grupama, kao što su alkaril, alkenaril i alkinaril. Ukoliko nije drugačije napomenuto, ove skupine prioritetno sadrže od 1 do 20 ugljenikovih atoma. Pored toga, s obzirom na tercijarne amide ili a-haloenamine koji su ovde opisani, hidrokarbil skupina može biti vezana na više od jednog položaja koji se može supstituisati; na primer, R7i R8tercijarnog amida ili a-haloenamina mogu sadržati isti lanac ugljenikovih atoma koji, zajedno sa ugljenikovim atomima za koji su R7i R8pripojeni, definišu karbociklični prsten.
"Supstituisani hidrokarbil" skupine ovde opisane su hidrokarbil grupe koje su supstituisane sa najmanje jednim atomom koji nije ugljenik, uključujući one u kojima je atom ugljenika u lancu supstituisan sa hetero atomom, kao što je atom azota, kiseonika, silicijuma, fosfora, bora, sumpora ili halogena. Ovi supstituenti obuhvataju halogen, heterociklo, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, ariloksi, hidroksi (prvenstveno na aril ili heteroaril prstovima ), zaštićeni hidroksi, formil, acil, aciloksi, amino, amido, nitro, cijano, tiol, sulfide, sulfokside, sulfonamide, ketale, acetale, estre i etre.
Naziv " heteroatom" će označavati atom koji nije ugljenik ili vodonik.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, alkil grupe koje su ovde opisane su prvenstveno niži alkil koji sadrži od oko jednog do oko osam do deset ugljenikovih atoma u glavnom lancu, i do oko 20 ugljenikovih atoma. Oni mogu biti pravog ili razgranatog lanca ili ciklični i uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, pentil, heksil i slične.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, alkenil grupe koje su ovde opisane su prvenstveno niži alkenil koji sadrži od oko dva do oko osam do deset ugljenikovih atoma u glavnom lancu, i do oko 20 ugljenikovih atoma. Oni mogu biti pravog ili razgranatog lanca ili ciklični i uključuju etenil, propenil, izopropenil, butenil, pentenil, heksenil i slične.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, alkinil grupe koje su ovde opisane su prvenstveno niži alkinil koji sadrži od oko dva do oko osam do deset ugljenikovih atoma u glavnom lancu, i do oko 20 ugljenikovih atoma. Oni mogu biti pravog ili razgranatog lanca ili ciklični i uključuju etinil, propinil, izopropinil, butinil, pentinil, heksinil i slične.
Nazivi "aril" ili ar" kako su ovde korišćeni sami ili kao deo druge grupe označavaju supstituisane karbociklične aromatične grupe, prvenstveno monocilkične ili diciklične grupe koje sadrže od 6 do 12 ugljenikovih atoma u prstenskom delu, kao stoje fenil, difenil, naftil, supstituisani fenil, supstituisani difenil ili supstituisani naftil. Fenil ili supstituisani fenil su prioritetniji aril.
Nazivi "halogen" ili "halo" kako su ovde korišćeni sami ili kao deo druge grupe odnose se na hlor, brom, fluor, i jod.
Nazivi "heterociklo" ili "heterociklični"" kako su ovde korišćeni sami ili kao deo druge grupe označavaju po izboru supstituisane, potpuno zasićene ili nezasićene, monociklične ili diciklične, aromatične ili nearomatične grupe koje imaju najmanje jedan hetero atom u najmanje jednom prstenu, i prioritetno 5 ili 6 atoma u svakom prstenu. Heterociklo grupa, i nekim pristupima, prvenstveno ima 1 do 2 kiseonikova atoma, 1 ili 2 atoma sumpora, i/ili 1 do 4 atoma azota u prstenu, i može bitit vezana za ostatak molekula preko ugljenika ili hetero atoma. Egzemplarni heterociklo obuhvataju heteroaromatike kao što su furil, tienil, piridil, oksazolil, pirolil, indolil, hinolinil, ili izohinolinil i slične. Egzemplarni supstituenti obuhvataju jednu ili više od sledećih grupa: hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, halogen, heterociklo, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, ariloksi, hidroksi (prvenstveno na aril ili heteroaril prstenovima), zaštićeni hidroksi, formil, acil, aciloksi, amino, amido, nitro, cijano, tiol, sulfide, sulfokside, sulfonamide, ketale, acetale, estre i etre. Pored toga, heteociklo grupa može biti vezana na više od jednog položaja za supstituciju tercijarnog amida ili a-haloenamina; na primer, R6i R7tercijarnog amida ili a-haloenamina može da sadrži isti lanac atoma koji, zajedno sa atomima za koji suRei R7pripojeni defmišu hetericiklo prsten.
Naziv "heteroaromatični" kako je ovde korišćen sam ili kao deo druge grupe označava po izboru supstituisane aromatične grupe koje imaju najmanje jedan heteroatom u najmanje jednom prstenu, i prioritetno 5 ili 6 atoma u svakom prstenu. Heteroaromatična grupa, i nekim pristupima, prvenstveno ima 1 do 2 kiseonikova atoma, 1 ili 2 atoma sumpora, i/ili 1 do 4 atoma azota u prstenu, i može bitit vezana za ostatak molekula preko ugljenika ili heteroatoma. Egzemplarni heteroaromatici obuhvataju furil, tienil, piridil, oksazolil, pirolil, indolil, hinolinil, ili izohinolinil i slične. Egzemplarni supstituenti obuhvataju jednu ili više od sledećih grupa: hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, halogen, heterociklo, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, ariloksi, hidroksi (prvenstveno na aril ili heteroaril prstenovima), zaštićeni hidroksi, formil, acil, aciloksi, amino, amido, nitro, cijano, tiol, sulfide, sulfokside, sulfonamide, ketale, acetale, estre i etre.
Izraz "hidrokarbiloksi", kako je ovde korišćen označava hidrokarbilnu grupu kao šrto je ovde definisano vezanu preko kiseonične veze (~0--), na primer, RO- gde je R hidrokarbil.
Izraz "poliamid" kako je ovde korišćen odnosi se na oligomer ili polimer hererocikličnih amino kiselina koje su povezane jedna za drugu amidnim povezivanjem (CONH).
Izraz "amino kiselina" se odnosi na organske molekule koji sadrže i amino grupu (NH2) i karboksilnu grupu (COOH).
Izraz " amidna jedinjenja" kako je korićšćen ovde odnosi se na polimerni lanac od najmanje dve monomerne podjedinice i najmanje jednog amidnog povezivanja.
Izrazi "halogenid kiseline" i "derivat halogenida kiseline", kako je ovde promenljivo korišćeno , odnosi se na derivate heterocikličnih amino kiselina koje su dobijene korišćenjem pogodnih a-haloenamina. U egzemplarnom pristupu, "halogenid" i "halo-" odnose se na jedinjenja koja sadrže halogen atom Cl, ali alternativno halogen atom je Br.
Izraz "monomer halogenida kiseline" kako je ovde korišćen odnosi se na halogenide kiselina koji uključuju amino grupu i jednu karbonil halogenidnu grupu u kojoj je amino grupa zaštićena zaštitnom grupom kao što je, na primer, Boe zaštitna grupa (terc-butoksikarbonil), ili Fmoc zaštitna grupa (9-fluoroenilmetoksikarbonil).
Izraz "oligomer halogenida kiseline" kako je ovde korišćen odnosi se na halogenide kiselina koje imaju najmanje jednu amidnu grupu, jednu karbonil halogenidnu grupu i 0 - 1 amino grupe u kojima je amino grupa zaštićena zaštitnom grupom kao što je, na primer, Boe ili Fmoc.
Izraz "intermedijar halogenida kiseline" kako je ovde korišćen odnosi se na monomer ili oligomer halogenida kiseline.
Izraz "tandemska jedinica" kako je ovde korišćen odnosi se na jedinice, koje mogu biti ili ne biti identične, u oligomeru koji je uzastopan ili se pojavljuje jedan posle drugog u većem molekulu.
"DBU" će značiti l,8-diazadiciklo[5.4.0]undec-7-en.
"DBN" će značiti l,5-diazadiciklo[4.3.0]non-5-en.
"Boe" će značiti t-butoksikarbonil.
"Fmoc" će značiti 9-fluoroenilmetoksi karbonil.
Sledeći primeri u nekim slučajevima ilustruju deo ovog pronalaska ( na primer, pripremu zaštićenog halogenida amino kiseline i korišćenje ovog da bi se pripremio oligomer poliamida), dok u drugim slučajevima ilustruju osobine a-heloenamina koji je korišćen za pripremu zaštićenih halogenida amino kiselina ovog pronalaska. Oni, prema tome, ne treba da se posmatraju u ograničavajućem smislu.
PRIMER 1
Pobolj šana sinteza N-( 1 -hloro-2-metilprop-1 -enil)-N,N-dimetilamina
Dimetilizobutirilamid (25.00 g, 217.39 mmola) je u kapima dodan tokom perioda od 30 minuta u rastvor DMF-a (336 ul, 4.34 mmola ) i POCl3(60.70 ml, 651.22 mmola).Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj tempereturi i kontrolisan pomoću 'H-NMR. Posle 3 sata reakcija je koncentrisana u vakumu da bi se izdvojio višak POCI3. Trietilamin (33.0 ml, 238.91 mmola) je tada dodan u kapima rastvoru dobijene hloroiminijum soli rastvorene u maloj količini CH2CI2(10 ml) Ova smeša je destilovana na 70°C (100 Tora) da bi se dobilo 22.70 g N-(l-hloro-2-metilprop-l-enil)-N,N-dimetilamina.<!>H NMR (CDC13): 5 2.36 (s, 6H), 4.11 (s, 2H), 1.74 (br s, 6H).
PRIMER 2
Sinteza N-( 1 -hloro-2-metilprop-1 -enil)-N-metil aminometilpolistirena
N- hlorometil- N- metil izobutiramid:Smeša N-metil izobutiramida 200.00 g, 1980 mmola) i paraformaldehida (50.50 g, 1680 mmola) u hlortrimetilsilanu (860.40 g, 7920 mmola) je polako zagrevana da refluksuje. Na oko 62°C, reakcija je postala egzotermna i većina paraformaldehida rastvorena. Ova smeša je refluksovanajoš dodatna 4 sata i tada filtrirana da bi se izdvojile čvrste materije. Ovo je tada koncentrovano da bi se izdvojio skoro sav višak TMSC1, i onda ponovo filtrirano da bi se dobilo 219 g N-hlorometil-N-metil izobutiramida. 'H NMR (CDC13): (2 rotamera): 6 5.33 (s) i 5.30 (s) [2H kombinovano], 3.11 (s) i 2.97 (s) [3H kombinovano], 2.93 (heptet, J = 6.4Hz) i 2.75 (heptet, J = 64. Hz) [IH kombinovano], 1.14 (d, J = 6.2 Hz) i 1.10 (d, J=6.2Hz) [6H kombinovano].
N- metil izobutiramidometilpolistiren:Anhidrovani FeCl3(202.70 g, 1250 mmola) je dodan u delovima mehanički mešanoj smeši od 1% umreženog kopolimera stiren-divinilbenzen ( lOOg, 960 mEq) i N-hlorometil-N-metil izobutiramida (168.60 g, 1250 mmola), održavajući unutrašnju reakcionu temperaturu između -5°C i 5°C. Dobijena žuta gusta smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 dana, i tada filtrirana i isprana sa CH2CI2(3x), 1:1 vodenim 1N HCl/l,4-dioksanom (lx), i onda delovima MeOH dok boja nije nestala. Ispiranje sa 1:1 1N HCl/l,4-dioksanom je bilo vrlo egzotermno i kontrolisano prvo dodavanjem 1:1 1,4-dioksana gumi i onda hlađenjem ove mešane guste smeše sa suvi led/aceton kupatilom dok je 1N HC1 dodavana polako. Sušenje u vakumu na sobnoj temperaturi preko noći dalo je 193.0 g gume kao beličaste čvrste materije. Prisustvo amida na gumi, izračunato na osnovu elementalne analize, iznosi 4.56 mmol/mg. "Magic angle"<13>C NMR (CD2CL2): (2 rotamera): 5 177.38 i 176.95 (CO), 53.12 i 50. 57 (CH2N), 34.70 i 34.00 (NCH3), 30.56 i 30.45 (CHMe2), 20.03 i 19.53 (CH(CH3)2). FT-IR: 1642.92 cm-1 ( široka CO traka). Anal. Izrač. za 1.00 C14Hi9NO + 0.10H2O: C, 76.74, H, 8.83, N, 6.39; O, 8.03. Nađeno: C, 76.65 H, 8.74, N, 6.30; O, 7.81.
N-( J- hloro- 2- metilprop- l- enil)- N- metil aminometilpolistiren:N-metil izobutiramidometilpolistiren (100.00 g, 456 mEq) je dva puta ispran suvim CH3CN (@1.51). Sveži deo CH3CN (1.51) je tada dodan, i reakcija hlađena voda-led kupatilom dok je PCI5(330.16 g, 1585 mmola) dodan u delovima, pri brzini kojaje održavala unutrašnju temperaturu reakcije od 10°C do 17°C. Dobijena smeša je tada polako mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, i tada filtrirana i isprana sa dva dela CH3CN. Narasli polimer je trostruko kompaktiran ispiranjem sa tri dela CHCI3. Ovaj ciklus CH3CN/CH3CI ispiranja je ponavljan da bi se potpuno uklonio višak PCI5.
Gusta smeša ovog hloroiminijum hlorida N-metilizobutiramidometilpolistirena je pripremljena u anhidrovanom CHCI3(1.51). Ovo je hlađeno smešom suvi led/aceton do -10°c, pri čemu je Et3N (317 ml, 2275 mmola) dodavan u kapima. Precipitat Et3NHCl se nije stvorio. Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata, i tada filtrirana i ispirana jedno za drugim jednakim količinama CHCI3, 1:2 CH3CN/CH3CI, 1:1 CH3CN/CH3CI, i tada CH3C1. Reakcioni rastvarači su bili anhidrovani i CH3C1 je stabilisan amilenima. Sušenje u vakumu dalo je zlatno žuti N-(l-hloro-2-metilprop-l-enil)-N-metil aminometilpolistiren.
Sadržaj gume odeđen je dodavanjem viška sirćetne kiseline (26.9 mg) gustoj smcši N-(l-hloro-2-metilprop-l-enil)-N-metil aminometilpolistirena (96 mg) u CDC13. (800 ml), i integrisanjem acetil pikova na IH NMR spektru posle 10 minuta mešanja na sobnoj temperaturi. Vrednost od 2.64 mEq/gm je izračunata iz [(integral CH3COCl)/(imtegral CH3COOH)] x 26.9 mg/60.05/0.096 g.
PRIMER 3
Sinteza 1 -metil-4-(BOC amino)pirol-2-karbonil hlorid
N-(l-hloro-2-metilprop-l-enil)-N,N-dimetilamin (3 ul, 0.23 mmola) dodan je smeši l-metil-4-(BOC amino)pirol-2-karboksilne kiseline (50 mg, 0.21 mmola) u CDCI3. (200 ml). Posle nekoliko minuta,<l>HNMR reakcione smeše pokazao je potpunu konverziju kiseline u hlorid kiseline. Spektar protona ovog rastvora hlorida kiseline sc nije promcnio stajanjem preko moći na sobnoj temperaturi.<*>H NMR (CDCI3): 5 7.35 (br s, IH), 6.93 (d, J = 2Hz, IH), 6.46 ( br s, IH), 3.82 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
PRIMER 4
Sinteza 1 -metil-4-(B0C) amino)imidazol-2-karbonil hlorida
N-(l-hloro-2-metilprop-l-enil)-N,N-dimetilamin (660 ul, 4.99 mmola) dodan je smeši l-metil-4-(BOC) amino)imidazol-2-karboksilne kiseline (1.00 g, 4.17 mmola) u CHCI3(8.00 ml). Posle nekoliko minuta,<r>HNMR reakcione smeše pokazao je potpunu konverziju kiseline u hlorid kiseline.<l>H NMR (CDCI3): 5 7.48 (br s, IH), 3.95 (s,3H), 1.50 (s, 9H).
PRIMER 5
Opšta sinteza hlorida kiselina upotrebom N-(l -hloro-2-metilprop-1 -enil)-N-metil aminometilpolistirena
U suvom boksu, 2 ekvivalenta N-(l-hloro-2-metilprop-l-enil)-N-metil aminometilpolistirena je dodano mešanoj 0.20M-0.25M smeši od ~ 0.5-1.0 mmola karboksilne kiseline u CD3CN. Dobijena reakciona smeša je kontrolisana do završetka pomoću 'H NMR. Alikvoti tečne faze koji sadrže hlorid kiseline su tada derivatizovani dodatkom male zapremine metanola, etanola, ili vodenog 40% MeNH2. Ove reakcije su kontrolisane do završetka tokom 3 sata pomoću<!>H NMR i HPLC, da bi se dobili estri ili amidi, i tada koncentrisani u vakumu i karakterisani. Reverzna fazna HPLC je izvedena u Agilent 1100 sistemu uz upotrebu Vydac 4.6 x 250 mm protein&peptid C 18 kolone eluirane na 1.2 ml/min sa linearnim gradijentom od 20% MeCN:80% H2O do 100%) MeCN tokom perioda od 15 minuta. Oba rastvarača su sadržala 0.1% TFA. Jedinjenja primera A-M su pripremljena ovim postupkom.
PRIMER 5A
7/erobutil estar (5-hlorokarbonil-l-metil-l//-pirol-3-il) karbaminske kiseline ja čisto i porpuno stvoren od 4-terc-butoksikarbonilamino-l-metil-l//-pirol-2-karboksilne kiseline preko noći.<!>H NMR (CD3CN): 8 7.35 (br s, IH), 7.03 (d, J = 1.9Hz, IH), 3.79 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). 13C NMR (CD3CN): 8 156.20, 125.54, 114.59, 36.96, 27.69.
Metil 4-terc-butoksikarbonilamino-1 -metil-l//-pirol-2-karboksilat je dobijen čisto i potpino rekacijom terc-butil estra (5-hlorokarbonil-l-metil-l/f-pirol-3-il) karbaminske kiseline sa mctanolom, da bi se dobio jedan 304 nm HPLC pik na 8.547 min. 'H NMR (CD3CN): 8 7.27 (br s, IH), 7.03 (br s, IH), 6.63 (s, IH), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). 13C NMR (CD3CN): 8 161.35, 153.37, 123.07, 119.54, 107.68, 50.70 (OCH3), 36.13, 27.73. Izračunato za egzaktnu masu C12H19N2O4(M<+>+l) = 255.1339. Nađeno 255.1333.
Terc-butil estar (l-metil-5-metilkarbamoil-li/-pirol-3-il)-karbaminske kiseline je dobijen čisto i potpuno iz reakcije terc-butil estra (5-hlorokarbonil-l -metil-1//- pirol-3-il) karbaminske kiseline sa vodenim 40% metilaminom, da bi se dobio jedan 304 nm HPLC pik na 5.870 min.<!>H NMR (CD3CN): 8 7.27, (br s, IH), 6.82 (br s,
-1
IH), 6.58 (br s, IH) 6.45 (s, IH), 3.81 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H). 3C NMR (CD3CN): 5 162.25, 153.43, 122.49, 122.34, 102.76, 35.78, 35.75, 27.76, 25.09, (NCH3). Izračunato za egzaktnu masu Ci2H2oN303(M<+>+l) = 254.1499. Nađeno 254.1504.
PRIMER5 B.
Terc-butil estar (2-hlorokarbonil-l -metil- 17/-imidazol-4-il) karbaminske kiseline dobijen je čisto i u potpunosti od4-terc-butoksikarbonilamino-l-metil-\ H-imidazol-2-karboksilne kiseline u toku 1 sata.<*>H NMR (CD3CN): 5 8.02 (br s, IH), 7.50 (br s, IH), 3.89 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
Metil 4- čerc-butoksirokarbonilamino-1 -metil-l//-imidazol-2- karboksilat je stvoren čisto i u potpunosti iz reakcije terc-butil estra(2-hlorokarbonil-l-metil- IH-imidazol-4-il) karbaminske kiseline sa metanolom da bi se dobio jedan 304 nm HPLC pik na 6.088 min. 'H NMR (CD3CN): 8 9.11 (br s, IH), 7.35 (br s, IH), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). Izračunato za egzaktnu masu CnH18N304(M<+>+l) = 256.1292. Nađeno 256.1291.
Terobutil estar (1-metil -2-metilkarbamoil-l//-imidazol-4-il)-karbaminske kiseline dobijen je čisto i u potpunosti iz reakcije terc-butil estra (2-hlorokarbonil-l-metil-l//-imidazol-4-il) karbaminske kiseline sa vodenim 40% metilaminom, da bi se dobio jedan 304 nm HPLC pik na 5.642 min. ]H NMR (CD3CN): 8 7.36 (br s, IH), 7.04 (br s, IH), 3.94(s, 3H), 2.81 ( s, 3H), 1.47 (s, 9H). Izračunato za egzaktnu masu C,,Hi9N403(M<+>+l) = 255.1452. Nađeno 255.1429.
PRIMER 6
Sinteza metil estra 4-[(4-te/-c-butoksikarbonilamino-l-metil-l//-imidazol-2-karbonil)-amino]-l-metil-li/-imidazol-2-karboksilne kiseline upotrebom N-(l-hloro-2-metilprop-l-enil)-N-metil aminometilpolistirena
Smeša 4-re/r-butoksikarbonilamino-1 -metil- l//-imidazol-2-karboksilne kiseline (1.30 g, 5.40 mmola) i N-(l-hloro-2-metilprop-l-enil)-N-metil aminometilpolistirena (1.55 mekviv/g. 6.96 g, 10.77 mekviv) u anhidrovanom acetonitrilu (20 ml) je mešana na sobnoj temperaturi. Tokom 15 minuta, sav BOCNH-Im-COOH je rastvoren i pretvoren u odgovarajući hlorid kiseline.
Reakciona smeša je tada filtrirana u atmosferi azota i guma isprana sa 29 ml suvog acetonitrila. Filtrati acetonitrila koji sadrže hlorid kiseline su tada sakupljeni i dodani u kapima snažno mešanoj 2-faznoj smeši rastvora metil estra 4-amino-l-metil-l//-imidazol-2-karboksilne kiseline (643 mg, 4.15 mmola)u CH2C12(20 ml) rastvora Na2C03(572 mg, 5.40 mmola) u H20 (20 ml). Dobijena reakciona smeša je tada mešana 5 minuta, i onda razblažena sa CH2C12i H20. Rastvor CH2C12je izolovan, sušen (MgS04) i koncentrisan da bi se dobio kvantitativni prinos (1.64 g) metil estra 4-[(4-terc-butoksikarbonilamino-l-metil-l//-imidazol-2-karbonil)-amino]-l-metil-l//-imidazol-2-karboksilne kiseline kao vrlo čiste beličaste čvrste materije. Reverzno fazna HPLC ovog materijala je izvedena na Agilent 1100 sistemu uz upotrebu Vydac 4.6 x 250 mm protein&peptid C 18 kolone eluirane na 1.2 ml/min sa linearnim gradijentom od 20% MeCN:80% H20 do 40% MeCN : 60% H20 tokom perioda od 15 minuta. Oba rastvarača su sadržala 0.1% TFA. Jedan 304 nm HPLC pik je eluiran na 12.223 min. 'H NMR (CD3CN): 8 7.56 ( s, IH), 7.14 (br s, IH), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s 3H), 3.90 (s,3H), 1.51 (s, 9H).
PRIMER 7
Sinteza metil estra l-metil-4-{[l-metil-4-({l-metil-4-[(l-metil-l/f-imidazol-2-karbonil)-amino]-l//-imidazol-2-karbonil}-amino)-77/-imidazol-2-karbonil]-amino}-l#-pirol-2-karboksilne kiseline
upotrebom N-(l-hloro-2-metilprop-l-enil)-N-metil aminometilpolistirena
Trimetilsilil triflat (150 ul, 0.81 mmola) je dodan u jednom delu smeši 1-metil-4-[(l-metil-l//-imidazol-2-karbonil)-amino]-l/f-imidazol-2-karboksilne kiseline (200 mg, 0.80 mmola) u anhidrovanom acetonitrilu (8.00 ml). Rastvor koji je stvoren tokom nekoliko minuta je prenet u čvrsti N-(l-hloro-2-metilprop-l-enil)-N-metil aminometilpolistiren (1.55 mekviv/g, 1.04 g 1.61 mekviv). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta, dodana je jednaka zapremina anhidrovanog CHC13
(stabilizovanog amilenima) i smeša filtrirana u inertnoj atmosferi. Smeša je isprana sa dodatnih 10 ml anhidrovanog CHCI3(stabilizovanog amilenima), i kombinovani filtrati koji sadrže l-metil-4-[(l-metil-l//-imidazol-2-karbonil)-amino]-l//-imidazol-2-karbonil hlorid dodani su u kapima snažno mešanoj dvofaznoj smeši rastvora metil estra 4-[(4-amino-1 -metil- l//-imidazol-2-karbonil)-amino]-1 -metil- li7-imidazol-2-karboksilne kiseline (171 mg, 0.62 mmola) u CHC13(10 ml), i rastvora Na2C03(170 mg, 1.60 mmola) u H20 (5 ml). Dobijena reakciona smeša je mešana tokom 5 minuta, i tada razblažena sa CHCI3i H20. Rastvor CHCI3je izolovan, sušen (MgSC^) i koncentrovan da bi se dobio 59% prinos (240 mg) metil estra l-metil-4-{[l-metil-4-({1 -metil-4-[( 1 -metil- l#-imidazol-2-karbonil)-amino]- li/-imidazol-2-karbonil} - amino)-7//-imidazol-2-karbonil]-amino}-li/-pirol-2-karboksilne kiseline kao vrlo čista beličasta čvrsta materija. Reverzno fazna HPLC ovog materijala je izvedena na Agilent 1100 sistemu uz upotrebu Vydac 4.6 x 250 mm protein&peptid C 18 kolone eluirane na 1.2 ml/min sa linearnim gradijentom od 20% MeCN:80% H20 do 40% MeCN : 60% H20 tokom perioda od 15 minuta. Oba rastvarača su sadržala 0.1 % TFA. Jedan 304 nm HPLC pik je eluiran na 10.847 min.<*>H NMR (CD3CN plus TFA): 6 10.90 ( s, IH), 10.71 (s, IH), 9.49 (s, IH), 7.85 (s, IH), 7.76 (s, IH), 7.65 m, 2H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H),6.92 (d, J = 1.9 Hz, IH) 4.15 (s 3H), 4.12 (s,3H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).

Claims (15)

1. Halogenid amino kiseline, naznačen time, što sadrži 5-člani heteroaromatični prsten, halogenid amino kiseline koji ima formulu (4) ili (6): gde: OJeCl ili Br; Z i Z' su nezavisno zaštitna grupa vodonika ili amina koje mogu da budu identične ili različite, uz uslov da najmanje jedan od Z i Z', zajedno sa atomom azota za koji su vezani, gradi karbamatnu grupu; X! je N ili CR1; X2jeO, S ili NR1; X3 je N ili CR4; X4 je O ili S; R<1>je nezavisno izabran od vodonika i supstitiusanog ili nesupstituisanog alkila; R2 je nezavisno izabran od vodonika i supstitiusanog ili nesupstituisanog Ci-Cioalkila, supstitiusanog ili nesupstituisanog C2-C10alkenila, ili supstitiusanog ili nesupstituisanog C2-C10alkinila, uz uslov da kad X3je CH i Xije N, R<2>nije metil; R<3>je nezavisno izabran od vodonika i supstitiusanog ili nesupstituisanog C1 -Cio alkila, supstitiusanog ili nesupstituisanog C2-Ci0alkenila, ili supstitiusanog ili nesupstituisanog C2-C10alkinila ili halogena, uz uslov da kad je X2, S i X3je N, R<J>nije vodonik; i R4 je nezavisno izabran od vodonika, hidroksi ili alkoksi.
2. Halogenid amino kiseline prema zahtevu 1, formule (4), naznačen time , gde je (i) Xi, N , X3 je CH i R<2>je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani C2-C10alkil ili (ii) X]je CH i X3jeCH ili N.
3. Halogenid amino kiseline prema zahtevu 1, formule (6), naznačen time , gde je (i) X3, N, X2 je S, i R<3>supstituisani ili nesupstituisani Ci-Cio alkil ili (ii) X2je NH ili NCH3 i X3 je N ili CH.
4. Halogenid amino kiseline prema zahtevu 1 formule : gde je Z, zaštitna grupa kao što je definisano u zahtevu 1.
5. Halogenid amino kiseline prema zahtevu 1, formule : gde je Z, zaštitna grupa kao što je definisano u zahtevu 1.
6. Halogenid amino kiseline prema zahtevu 1, naznačen time, što je heteroaromatični prsten odabran od pirola, imidazola, furana, pirazolartiofena, oksazola, tiazola i 1,2,4-triazola.
7. Halogenid amino kiseline prema zahtevu 1 formule (7A), (7B), (9A) ili (9B): gde su Q, Z, Z', Xi, X2, R<1>, R<2>i R<3>kao što je definisano u zahtevu 1.
8. Halogenid amino kiseline prema zahtevu 7, naznačen time što je Z, zaštitna grupa i Z' je vodonik.
9. Halogenid amino kiseline prema jednom od zahteva 4,5 ili 8, naznačen time što je Z, t-butoksikarbonil ili 9-fluorenilmctoksikarbonil.
10. Halogenid amino kiseline prema zahtevu 9, naznačen time što je Q, Cl.
11. Halogenid amino kiseline prema zahtevu 10, naznačen time, što je formule (7A) ili (7B).
12. Halogenid amino kiseline prema zahtevu 11, naznačen time stoje X,, CH i R2 je H ili CH3.
13. Halogenid amino kiseline prema zahtevu 10, naznačen time stoje formule (9A) ili (9B).
14. Halogenid amino kiseline prema zahtevu 13, naznačen time što je X2, NH ili NCH3i R3je H ili CH3.
15. Halogenid amino kiseline prema zahtevu 13, naznačen time što je X2, O.
YUP-260/04A 2001-08-30 2002-08-30 Aromatičnih i heteroaromatični halogenidi kiselina za sintezu poliamida RS26004A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31615101P 2001-08-30 2001-08-30
US10/061,617 US6677487B2 (en) 2001-08-30 2002-02-01 α-haloenamine reagents
PCT/US2002/027953 WO2003018552A2 (en) 2001-08-30 2002-08-30 Aromatic and heteroaromatic acid halides for synthesizing polyamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS26004A true RS26004A (sr) 2007-02-05

Family

ID=26741280

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU26104A RS26104A (sr) 2001-08-30 2002-08-13 Alfa-haloenaminski reagensi
YUP-260/04A RS26004A (sr) 2001-08-30 2002-08-30 Aromatičnih i heteroaromatični halogenidi kiselina za sintezu poliamida

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU26104A RS26104A (sr) 2001-08-30 2002-08-13 Alfa-haloenaminski reagensi

Country Status (14)

Country Link
US (2) US6677487B2 (sr)
EP (2) EP1421056A1 (sr)
JP (2) JP2005501898A (sr)
KR (2) KR20040029461A (sr)
CN (2) CN1561326A (sr)
AU (2) AU2002323122B2 (sr)
BR (2) BR0212553A (sr)
CA (2) CA2458859A1 (sr)
IL (2) IL160609A0 (sr)
MX (2) MXPA04001957A (sr)
PL (2) PL368829A1 (sr)
RS (2) RS26104A (sr)
RU (2) RU2004109226A (sr)
WO (2) WO2003020684A1 (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6677487B2 (en) * 2001-08-30 2004-01-13 Pharmacia Corporation α-haloenamine reagents
CN102399241A (zh) * 2010-09-09 2012-04-04 信诺美（北京）化工科技有限公司 一种芳香基磷酸二酯的合成方法
WO2015125721A1 (ja) * 2014-02-18 2015-08-27 日産化学工業株式会社 電荷輸送性ワニス
US20190084928A1 (en) * 2016-04-01 2019-03-21 National University Corporation Chiba University Method for producing nitrogen-containing aromatic amide, method for producing pyrrole-imidazole polyamide, and compound
CN113979962A (zh) 2017-03-31 2022-01-28 先正达参股股份有限公司 杀真菌组合物
CN113754553B (zh) * 2021-10-18 2022-12-13 江苏快达农化股份有限公司 一种连续法合成水杨酰胺的方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2638356A1 (de) 1976-08-26 1978-03-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung vinylsubstituierter cyclopropancarbonsaeureester
DE2715336A1 (de) 1977-04-06 1978-10-19 Bayer Ag Verfahren zur herstellung viergliedriger cyclischer ketone
US4794109A (en) 1982-11-16 1988-12-27 Ciba-Geigy Corporation 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
FI873183A7 (fi) 1986-07-23 1988-01-24 Ciba Geigy Ag Kompleksit optisesti aktiivisten sokeriligandien kanssa, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö.
US5218097A (en) 1988-12-07 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of protected mono-sugar and oligo-sugar halides
CH681623A5 (en) * 1990-11-05 1993-04-30 Ciba Geigy Ag Prodn. of alpha-halo:enamine halogenating agents - comprises two stage halogenation of di:substd. acetamide in presence of carboxamide or lactam catalyst and addn. of amine
US5459131A (en) 1991-03-15 1995-10-17 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5643878A (en) 1991-09-12 1997-07-01 Ciba-Geigy Corporation 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
US5273991A (en) 1992-07-29 1993-12-28 Research Corporation Technologies, Inc. Imidazole-containing compositions and methods of use thereof analogs of distamycin
US5441876A (en) 1993-07-30 1995-08-15 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Process for the preparation of headgroup-modified phospholipids using phosphatidylhydroxyalkanols as intermediates
US5514643A (en) 1993-08-16 1996-05-07 Lucky Ltd. 2-aminothiazolecarboxamide derivatives, processes for preparing the same and use thereof for controlling phytopathogenic organisms
WO1996033972A1 (en) * 1995-04-28 1996-10-31 Glaxo Group Limited Methods for synthesizing diverse collections of pyridines, pyrimidines, 1,4-dihydro derivatives thereof, and piperidine derivatives
GB2310207A (en) 1996-02-15 1997-08-20 Pharmacia Spa Antiviral ureido derivatives of substituted heterocyclic compounds
US6090947A (en) 1996-02-26 2000-07-18 California Institute Of Technology Method for the synthesis of pyrrole and imidazole carboxamides on a solid support
MY129541A (en) 1996-06-25 2007-04-30 Novartis Ag Substituded 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators
DE19805431A1 (de) 1998-02-11 1999-08-12 Merck Patent Gmbh Heteroaromatische Oligoamide als Affinitätsliganden
EP1169038B9 (en) 1999-04-15 2013-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US6677487B2 (en) * 2001-08-30 2004-01-13 Pharmacia Corporation α-haloenamine reagents

Also Published As

Publication number Publication date
IL160609A0 (en) 2004-07-25
EP1421056A1 (en) 2004-05-26
BR0212553A (pt) 2004-10-19
CN1561333A (zh) 2005-01-05
CN1561326A (zh) 2005-01-05
US6924396B2 (en) 2005-08-02
KR20040029461A (ko) 2004-04-06
US20040092770A1 (en) 2004-05-13
WO2003018552A3 (en) 2003-05-30
JP2005501898A (ja) 2005-01-20
AU2002323122B2 (en) 2006-09-14
JP2005506977A (ja) 2005-03-10
RU2004109226A (ru) 2005-10-20
RS26104A (sr) 2006-10-27
US6677487B2 (en) 2004-01-13
RU2004109225A (ru) 2005-08-20
WO2003020684A1 (en) 2003-03-13
CA2458859A1 (en) 2003-03-13
US20030080320A1 (en) 2003-05-01
KR20040029460A (ko) 2004-04-06
WO2003018552A2 (en) 2003-03-06
PL368829A1 (en) 2005-04-04
AU2002332809B2 (en) 2006-08-31
BR0212393A (pt) 2004-08-17
IL160596A0 (en) 2004-07-25
EP1430028A2 (en) 2004-06-23
MXPA04001958A (es) 2004-07-08
MXPA04001957A (es) 2004-07-08
PL368830A1 (en) 2005-04-04
CA2458616A1 (en) 2003-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6554180B6 (ja) Ｄｎａコード化化合物ライブラリーの固相合成方法
RS26004A (sr) Aromatičnih i heteroaromatični halogenidi kiselina za sintezu poliamida
AU2002332809A1 (en) Aromatic and heteroaromatic acid halides for synthesizing polyamides
KR102761624B1 (ko) 용액공정상 pna 올리고머의 제조방법
AU2002323122A1 (en) (Alpha)-haloenamine reagents
US20030105279A1 (en) Aromatic and heteroaromatic acid halides for synthesizing polyamides
US7432368B2 (en) Photolabile protecting groups
WO2023244274A2 (en) Composition of a lipophilic agent for solution phase synthesis of biomolecules
JP2022109444A (ja) ニトリルオキシド化合物の製造方法
JP2011173822A (ja) 金属錯体アレイとその製造法及び材料
Luo et al. A new strategy for solid phase synthesis of a secondary amide library using sulfonamide linker via radical traceless cleavage
ZA200401586B (en) (Alpha)-haloenamine reagents.
CN106278968B (zh) 一种合成硫代氨基酸衍生物的方法
JP3576044B2 (ja) ポリアミン固相合成反応方法と固相反応担体
JP3485024B2 (ja) ヌクレオチド化合物
Sanna et al. A macroporous polymer-supported cyclic anhydride for efficient sequestration of amines
CN105884636A (zh) α芳基氨基酸的制备方法
CN121949403A (zh) 一种光学纯氨基酸类除草剂的制备方法
KR20170011773A (ko) 알카인을 이용한 아마이드 화합물의 제조방법 및 이를 이용한 펩타이드 제조 방법
HUP0003125A2 (hu) Új szilárd fázisú szintézismódszerek több analóg vegyület előállítására