RS26104A - Alfa-haloenaminski reagensi - Google Patents

Alfa-haloenaminski reagensi

Info

Publication number
RS26104A
RS26104A YU26104A YUP26104A RS26104A RS 26104 A RS26104 A RS 26104A YU 26104 A YU26104 A YU 26104A YU P26104 A YUP26104 A YU P26104A RS 26104 A RS26104 A RS 26104A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
haloenamine
immobilized
substrate
substituted
reagent
Prior art date
Application number
YU26104A
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis Phillion
Original Assignee
Pharmacia Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corporation filed Critical Pharmacia Corporation
Publication of RS26104A publication Critical patent/RS26104A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/74—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by halogenation, hydrohalogenation, dehalogenation, or dehydrohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/14—Esters of phosphoric acids containing P(=O)-halide groups
    • C07F9/1406—Esters of phosphoric acids containing P(=O)-halide groups containing the structure Hal-P(=O)-O-aryl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/42—Halides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4461—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4465—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/30—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Pronalazak opisuje imobilisane haloenaminske reagense, imobilisane tercijarne amide, postupke za njihovo dobijanje i primenu.

Description

1 \
a-haloenaminski reagensi
Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak se generalno odnosi na oblast hernije a-haloenamina, procesa za dobijanje a-haloenamina i , u jednom od pristupa, na a-haloenaminske reagense koji sa podlogom od organskih ili neorganskih materijala, a koji pod određenim uslovima, čine ove ragense dovoljno nerastvornim tako da je moguće odvajanje reagensa iz smeše.
a-haleoenamnski reagensi se koriste u brojnim reakcijama sinteze. Na primer,
koriste se za konvertovanje karboksilnih kiselina u halogenid-anhidride kiselina, alkohole u halogenide, šećere u halogenide šećera i tiofosforil jedinjenja u odgovarajuće fosforil halogenide. a-haloenaminski reagensi pokazuju prednost u odnosu na druge reagense za ovakve konverzije, posebno pod neutralnim uslovima i kod onih slučajeva u kojima supstrat za reakciju sadrži jednu ili više funkcionalnih grupa.
Uprkos ovim prednostima, haloenamini se ne koriste do krajnjih mogućnosti, iz različitih razloga. Između ostalih razloga su problemi vezani za sintezu. Ghosez et al.
( Angew. Chem. Inl. Ecl. Engl.1969, 8, 454)opisuje način koji obuhvata reakciju tercijarnih amida sa fozgenom. zatim dehidrohlorinaciju intermedijerne a-hloroiminijumove soli sa tercijarnim aminom. Prema Ghosez-u et al., opasnost povezana sa primenom velike količine fozgena kao i prestanak primene fosfogena u mnogim laboratorijama dovelo je do preispitivanja dobijanja f3-supstituisanih - a-hloroenamina; nedavno je Ghosez et al.
( Telerahedron54 (1998) 9207-9222) objavio način sinteze za koji kaže da je konceptualno isti kao i prethodni: obuhvata reakciju tercijarnog amida sa agensom za hlorisanje, nakon čega sledi uklanjanje hlorovodonične kiseline iz dobijene a-hloroiminium soli. Reagnsi za haloegnizaciju koje je koristio Ghosez et al. Su tionil hlorid, difozgen, trifozgen, fosfor oksihlorid i fosfor oksibromid. Od ovih, samo je fosfor oksihlorid pogodan za dobijanje velike količine a-hloroenamina. Tionil hlorid se smatra nepogodnim. Difozgen i trifozgen
su pognodni mada se u oba slučaja dobijaju sporedni proizvodi. Kao rezultat Ghosez et al. Navodi da bi fosfor oksihlorid verovatno pretekao fozgen kao agens za halogenziaciju. Ghosez et al. Takođe navodi da su uspeli da dobiju odgovarajuće a-bromoenamine koji su se, bar do tada, dobijali zamenom halogenida. Uprkos prednostima koje navodi Ghosez et al., konverzija tercijarnog amida u a-hloroiminium so, može biti teška, posebno kada su azotni supstituenti glomazni.
Nedavni napredak u molekularnoj biologiji, herniji i atomalizaciji rezultovalo je u razvijanju protokola brzih, efikasnih, evaluacija jedinjenja sistemom proba- i - grešaka (High throughput screening, HTS) za sintezu i evaluaciju velikog broja jedinjenja na željenu aktivnost ili druge željene osobine, paralelno. Ove prednosti su izvedene pomoću fundametalnog razvoja hernije, uključujući razvoj visoko senzitivnih i specifičnih sistema bioloških analiza. Kao rezultat, sade je normalno izvoditi ovakve reakcije, paralelno, na mikro titar ploči sa veliki brojem udubljenja (ćelija) ili drugim nosačima sa velikim brojem udubljenja (ćelija) za čuvanje reakcione smeše, npr. 96, 384 pa čak i većim brojem udubljenja (ćelija). Do danas, međutim, a-haloenaminski reagensi nisu dati u obliku koji bi omogućio brzu, automatsku primenu i prečišćavanje iz rekacione smeše.
Opis pronalska
Prema tome, jedan aspekat ovog pronalaska je poboljšan proces dobijanja a-haloenamina. Dobijeni a-haloenamini se mogu koristi u širokom opsegu sintetičkih shema, kao što je konverzija jedinjenja koja sadrže hidroksi- i tiol grupe u odgovarajuće halide. Ukoliko se pričvrste za podlogu, dobijeni a-haloenamini su posebno korisni u HTS-u, antomatizovniim ili drugim sistemima gdeje poželjno lako razdvajanje.
Ukratko, ovaj pronalazak se odnosi na pričvršćene haloenaminske reagense formule:
gde su
Rii R.4 su nezavisno hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiloksi ili supstituisani hidrokarbiloksi;
R2i R3su nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiltio, supstituisani hidrokarbiltio, hidrokarbilkarbonil, supstituisani hidrokarbiIkarbonil, hidrokarbiloksikarbonil, supstituisan hidrokarbiloksikarboni!, fosfinil, tiofosfinil, tiofosfinil, sulfinil, suJfonil, halo, cijano ili nitro, i
X je halo,
pod uslovom da bar jedan od R|, R2, R3i R-isadrži podlogu koja onogućava fizičko razdvajanje reagensa od tečne smeše.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na proces za dobijanje a-haloenamina. Proces obuhvata kombinovanje tercijanog amida sa petovalentnim fosfor halidom u rastvaraču, pri čemu se dobija a-haloiminium so i konvertovanja a-haloiminijum soli u a-haloenamin, dodatkom baze, pentovalentni fosfor halogenid sa najmanje dva atoma halogena vezana za pentovalentni atom fosfora.
Ovaj pronalazaks e dalje odnosi na proces dehidratacije ne-vodenog rastvarača. Proces buhvata kombinovanje rastvarača sa imobilisanim a-haloenaminskim reagensom.
Ovaj pronalazaks e dalje odnosi na proces konvertovanja jedinjenja sa hidroksi- ili tiol- grupom sa imobilisanim a-haloenaminom. Jedinjenja sa hidroksi grupom se mogu odabrati , na primer, iz grupe koju čine alkoholi, karboksilne kiseline, silanoli, sullbnske kiseline, sulfmske kiseline, fosfinske kiseline, fosforne kiseline i fosfati.
Ovaj pronalazak se dalje odnosi na imobilisani reagens tercijarnog amida koji ima formulu:
gde su
Rii R4nezavisno hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil. hidrokarbiloksi ili supstituisani hidrokarbiloksi: i
R2i R3, nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiltio, supstituisani hidrokarbiltio, hidrokarbilkarbonil, supstituisani hidrokarbilkarbonil, hidrokarbiloksikarbonil, supstituisani hidrokarbiloksikarbonil, supstituisani hidrokarbiloksikarbonil, fosfinil, tiofosfinil, sulfinil, su I fon i I, halo, cijano ili nitro,
Pod uslovom da bar jedan od R), R2, R3i R4sadrži podlogu koja onogućava fizičko razdvajanje reagensa od tečne smeše.
Detaljan opis pronalaska
A: Dobijanje a-haloenamina
U skladu sa jednim aspektom ovo pronalaska, a-haloenamini se mogu dobiti od tercijarnih amida i petovalentnih forsfornih halogenida. Tercijarni amid reaguje sa pntavalentnim fosfor halogendom i daje haloiminium-ovu so koja se zatim dodatkom baze konvertuje u a-haloenamin.
Generalno, terciarni amid može biti bilo koji tercijarni amid sa vodonikovim atomom vezanim za ugljenik koje je na alfa položaju u odnosu na karbonil grupu tercijarnog amida i koji ne utiče na sintezu ili ne reaguje sa a-haloenaminiom. U jednom pristupu, tercijarni amid je opšte formule:
gde su
Rii R4nezavisno hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiloksi ili supstituisani hidrokarbiloksi; i
R2i R3, nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiltio, supstituisani hidrokarbiltio, hidrokarbilkarbonil, supstituisani hidrokarbilkarbonil, hidrokarbiloksikarbonil, supstituisani hidrokarbiloksikarbonil, supstituisani hidrokarbiloksikarbonil, fosfinil, tiofosfinil, sulfinil, sulfonil, halo, cijano ili nitro.
Uobičajeno bi bilo preferentno da su R2i R3nešto drugo osim vodonika, kao recimo alil ili aril za povećabnje stabilnosti reagensa pod različitim uslovima. Međutim, pod određenim uslovima, pri čemu je jedan od R2i R3, dovoljno elektronegativan , a drugi može biti vodonik. Pod drugim uslovima, svaki od R2i R3je elektro-negativan. U ostalim slučajevima , međutim, i R2i R3mogu biti po vodonik.
U jednom pristupu ovog pronalaska, jedan od Ri, R2, R3i R4sadrži i podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje tercijarnog amida (ili njegovog derivata) iz tečne smeše. Podloga može biti, na primer, bilo čvrsta bilo tečna, organska ili neorganska podloga koja se obično koristi u hemijskim sintezama ili različitim analizama. Svaka podloga je detaljnije opisana u ovom tekstu u vezi a-haloenaminski reagenasa, ovog pronalaska, sa poslogom. Poželjan je je polisitren ili njegov derivat, na primer 1% umrežen polistiren/divinil benzen kopolimer.
Pento valentni fosfor halogenif sadrži najmanje dva atoma halogena vezanih za pentovalentni atom fosfora. Preostale tri valence su po potebi vezane vezama za ugljenik ili atom halogena. Prema tome, pentovalentni fosfor halogenid se može predstaviti opštom formulom P(X)2(Z)3gde je X nezavisno atom halogena i svaki Z je nezavisno atom halogena ili atom ugljeni ka (koji je deo hidrokarbila ili supstituisanog hidrokarbil radikala). Na primer, u ovoj opštoj formuli su i petovelentni fosfor halogenidi u kojima je atom fosfora vezan za dva, tri, četiri ili pet atoma halogena odabranih od hlora, broma i joda. Ukoliko je manje od pet atoma halogena vezano za petovalentni atom fosfora, preostale valence su zauzete fosfor-ugljenik vezom, gde je ugljenik deo hidrokarbila ili supstituisanog hidrokarbil radikala, poželjno fenil ili niži alkil (npr. metil, etil ili izopropil). Mada je kombinacija različitih halogenida teorijski moguća i u obuhvaćena ovim pronnalaskom, za najvećim delom u praksi je preferentno da atomi halogena koji su vezani za petovalentni atom fosfora , budu samo jedne vrste (npr. samo hlor, brom ili jod). Fosfor pcntahlond i fosfor pentabronud su posebno preferentni.
a-haloiminijum soli dobijene reakcijom tercijarnog amida i jedinjenja petovalentnog fosfora se mogu konvertovati u a-haloenamin , dodatkom baznog amina kao što su N,N-dialkil anilini, trialkilamini, heterociklčni amini, piridini, N-alkilimidazoli, DBU i DBN. Generalno su preferentni tercijarni bazni amini kao što je trietilamin ; ostali bazni amini, međutim, kao što su supstituisani piridini mogu biti preferenenti pod određenim uslovima.
Generalno, u skladu sa jednim aspektom ovog pornalaska, a-haloenamini ovog pronalaska se mogu dobiti u skladu sa sledećom reakcionom shemom:
gde su
Rii R^ nezavisno hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiloksi ili supstituisani hidrokarbiloksi; i
R?i R3su nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiltio, supstituisani hidrokarbiltio, hidrokarbilkarbonil, supstituisani hidrokarbilkarbonil, hidrokarbiloksikarbonil, supstituisani hidrokarbiloksikarbonil, supstituisani hidrokarbiloksikarbonil, fosfinil, tiofosfinil, sulfinil, sulfonil, halo, cijano ili nitro i
svako X je nezavisno hlor, brom ili jod; i
svako Zje nezavisno hlor, brom, jod, hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbil.
Reakcija se može odigrati u acetonitrilu, drugom rastvaraču ili smeši rastvarača u kojoj je petovlentni fosfor i tercijarni amid dovoljno rastvoran. Ostali rastvarači su etarski rastvarači (npr. tetrahidrofuran i 1,4-dioksan), estri (npr. etil acetat), halogenizovani rastvarači (npr., metilen hlorid, hloroform i 1,2-dichloroetan) i pod određenim uslovima, ugljovodonični rastvarači (npr. toluen i benzen). Ukoliko je sistem rastvarača, smeša rastvarača, tada je poželjno da sistem rastvarača sadrži najmanje oko 10% (težinskih), odnosno najmanje oko 20 težinskih % acetonitrila.
Po potrebi, atom halogena, X, dobijenog u-haloenamina (npr., atom hlora u a-hloroenaminu ili atom broma u a-bromoenaminu) se može zameniti drugim atomom
halogena pri čemu se dobijaju drugi derivati a-haloenamina. Tako, na primer, atom hlora u a-hloioenaiiiinu se rnožezamenili atomom broma, fiuora ili joda. Siično, atom broma u a-bromoenaminu se može zameniti atomo fiuora ili joda. Generalno, zamena se može izvesti halogenidom alkalnog metala (npr., natrijum, kalijum cezijum ili litijum bromid, fluorid ili jodid).
B. Imobilisani a-haloenaminski reagensi
Imobilisani a-haloenaminski reagensi ovog pronalaska sadrže a-haloenaminske komponente vezane za podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje reagensa iz tečne smeše. a-haloenaminska komponenta je povezana sa podlogom linkerom ("linker") ili po potrebi spejserom ("spacer"). Nepokrtni a-haloenaminski reagensi ovog pronalaska generalno imaju formulu:
gde je X, halogen, a Ri, R2, R3i R4su kao što je prethodno definisano, međutim, najmanje jedan od Ri, R2, R3i R4sadrži podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje reagnesa od tečne kompozicije. Generalno, reaktivnost je veća ukoliko su Ri, R2, R3i R4manje glomazni i kada su Rii R4, alkil ili aril. Prema tome, poželjno je da su Ri, R7, R3i R4nezavisno hidrokarbil ili supstituisani hidrokarbil, odnosno, alkil ili ari 1, pod uslovom da barem jedan odR\,R2, R3i Ri sadrži podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje regensa od tečnog preparata.
U jednom pristupu, a-haloenaminski reagens je čvrsta supstanca koja je nerastvorna pod svim relevantnim uslovima. U sledećem pristupu, podloga haloenamiskih regenasa je smeša koja je selektivno rastvorna u sistemu rastvarača; pod prvim setom uslova, podloga je rastvorna, ali pod drugim setom uslova, podloga je nerastvorna.
Nerastvorni polimeri i ostale čvrste podloge su obično praktičniji oblik budući da se filtriranjem mogu lako razdvojiti od tečnosti. Ovakve podloge se rutisnki koriste u hemijskim i biohemijskim sintezama i obuhvataju, na primer, svaki nerastvorni neorganskiiliorganski materijal koji je kompatibilan sa hemisjkim i biološkim sintezama i analizama , kao što su stakla, silkati, umreženi polimeri kao što su umreženi polistireni, polipropileni, poliakrilamidi, poliakrilati i pesak, metali i legure metala. Na primer, podloga a-haloenaminskog reagensa može da bude poli(N,N-disupstituisan akrilamid), npr., poli(N,N-dialkil supstituisani akrilamid) ili njegov kopolimer. Preferentni materijali su polimeri i kopolimeri koji su u osnovi polistirenski. Komercijalno raspoloživi materijali su TentaGel smole i ArgoGel(Baver), oba polistiren/divinilbenzen-poli(etilen glikol) graft kopolimeri (sa~1.2% umreženosti) i 1% umreženog polisiren/divinilbenzen kopolimer (ACROS) koji se može nabaviti u različitim veličinama čestica (npr., 200-400 meša).
Generalno, čvrsta podloga može biti u vidu zrna, čestica, listova, štapića, membrana, filtera, vlakana (npr. optičko ili stakleno) i slično ili mogu biti kontinuranog dizajna, kao na primer epruvete ili mikro ploča, sa 96- ili 384-ćelije ili formati veće gustine ili drugi slične mikro ploče ili mikro-titar ploče, Tako na primer, jedan ili više ili u svakom udubljenju mikro-titar ploče (sa 96-, 384- ili više udubljenja (ćelija)) ili drugi formati supstrata mogu da sadrže a-haloenaminski reagens ovog pronalaska vezanog za površinu. Alternativno, kuglice, čestice ili druge čvrste podloge sa a-haloenaminima ovog pronalaska vezanih za površinu, mogu se dodati ujedan ih više ili u svako udubljenje mikro titar ploče ili drugih supstrata sa većim brojem udubljenja (ćelija). Dalje, ako čvrsta podloga (bilo da je u vidu zrnaca, čestica, mikro titar ploča sa brojnim udubljenjima) sadrži poli (N,N-disupstituisan akrilamid) ili drugi polimer sa hemiski dostupnim tercijarnim amidima na površini, ovi tercijarni amidi se mogu konvertovati u imobilisane a-haloenamine ovog pronalaska pomoću petovalentnog fosfor halogenida kao što je ovde opisano; na drugi način, kao izvor tercijarnog amida , iz kog je izveden imobilisan a-haloenamin ovog pronalaska, može jednostavno biti polimerni materijal sa hemijski pristupačnim tercijarnim amidima.
Čvrsta-faza, regansi vezani za polimer međutim imaju i svoje loše strane. Na primer, fazna razlika dobijena heterogenim nerastvomim podlogama može da izazove ograničenja u difuziji zbog polmernog matriksa i ovo, za uzvrat, dovodi do smanjene reaktvnosti i selektivnosti u poređenju sa klasičnim, sintezama u tečnoj fazi. Dalje, po prirodni nerastvorni nosači mogu da otežaju sintezu i karakterizaciju polimer-reagens kompleksa. Prema tome, za neke aplikacije, preferentne su selektivno rastvorne podloge.
Generalno, polimerni materijali koji su rastvorn pod jednim setom uslova i
nerastvorni pod drugim setom uslova se mogu koristiti kao selektivno rastvorne podloge
ovog pronalaska pod uslovom da ova grupa ne utiče na sintezu ili ne reaguje sa jednim od proizvoda reakcije ili intennedijerima. Primeri rastvornih plimera su linearni polistiren, polietilen glikol i njihovi različiti polimeri i kopolimeri derivatizovani tercijarnim amidima koji se zatim mogu konvertovati u a-haloenamine. Generalno je preferentan polietilen glikol. Polietilen glikol pokazuje rastvorljivost u širokom spektru organskih rastvarača i vodi, ali je nerastvoran u vodi, dietil etru i terc-butil metil etru. Taloženjem pomoću ovih rastvarača ili hladanjem rastvora polimera u etanolu ili metanolu daje kristalni polietilen glikol koje se može prečistiti jednostavnim filtriranjem. Vezivanje haloenaminske grupe za polietilen glikol omogućava homogene reakcione uslove i tako omogućava relativno lako prečišćavanje.
Poželjno je daje a-haloenaminska grupa ili komponenta a-haloenaminskog reagensa linkerom vezana za podlogu. Jedini uslov je taj da linker može da podnese reakcione uslove u kojima će se primeniti haloenaminski reagens. U jednom pristupu, linker se selektivno može otcepiti od podloge pod setom uslova. U sledećem prisupu, linker se ne može selektivno otcepiti.
Tokom godina otkrivenje veliki broj linkera koji se mogu otcepiti, čime se omogućavaju organske sinteze iz više faza. Ovi linkeri su generalno klasifikovani u nekoliko glavnih klasa reakcija cepanja (uz neka preklapanja između klasa): (a) linkeri koji se elektrofilno otcepljuju, (b) linkeri koji se nukelofilno otcepljuju, (c) linkeri koji se mogu otcepiti osvetljavanjem (d) procedura otcpeljenja posredstvom metala, (e) otcepljenje pod redukcionim uslovima i (fjcikloadiciono- i ciklopeverziono- oslobađanje. Videti npr., Guiller et al., Linkers and Cleavage Strategies in Solid-Phase Organic Synthesis and Combinatonal Chemistry, Chem. Rev. 2000, 100, 2091-2157.
Češće je linker koji se ne otcepljuje i sastoji se samo od lanca atoma koji povezuju a-haloenamin sa čvrstom podlogom. Jedini uslov je taj da sekvenca ne reguje bilo sa krajnjim proizvodom, bilo sa intermedijerom. Tako, na primer, u jednoj od standardnih procedura u herniji za vezivanje molekula za čvrstu podlogu mogu se koristiti a-haloenamini ili bolje prekursori tercijarnih amida, koji se zatim konvertuje u a-haloenamin pomoću petovalentnog halogenida fosfora. Detaljnije, a-hloroenaminski reagens u čvrstom stanju se može izvesti od tercijarnog amida, na podlozi od polistirena, i PCI5, pri čemu je tercijarni amid na podlozi od polistirena izveden od polistirena i hloio-supstituisanog tercijarnog amida u prisustvu ¥eCh (vidi Primer 2). Alternativno, stiren (ili drugi monomer koji se može polimerizovati) sa tercijarnim amidom kao supstituentom na fenilnom prstenu se može polimerizovati tako da ima zakačen tericijerni amid koji se, kao što je u daljem tekstu opisano, može konvertovati u a-haloenaminsku grupu pomoću oentavalentnog halogenida fosfora., a zatim dodatkom baze.
Bez obzira da se linker mođže otcepiti ili ne, po poterbi može da ima i spejser odgovarajuće dužine i/ili sadrži grupe koje obezbeđuju a-haloenaminski reagens sa karakteristikama koje su "sličnije rastvoru" i bolju kompatibilnost sa rastvaračem. Generalno, spejser grupe, ukoliko su prisutne, mogu biti bilo koji atom ili linerana, razgranala ili ciklična serija atoma koji drže rastojanje a-haloenaniinske grupe od podloge. Atomi se mogu, na primer, odabrati od ugljenika, kiseonika, azota, sumpora i silicijuma. Preferentne spejser grupe su polietilenglikol i alkilni lanci.
U jednom pristupu ovog pronalaska, jedan od R| i R4sadrži podlogu i R2, R3i ugljenik za koji su vezani su članovi karbocikličnog ili heterocikličnog prstena: gde su Ri, R2, R3i R4kao stoje ranije definisano i R5 je atom ili lanac atoma, koji zajedno sa R2i R3definišu karbocikličnu ili heterocikličnu strukturu. Ukoliko je struktura heterociklo, heteroatomi su preferentno kiseonik ili sumpor; poželjno je da su bazni azoti nisu deo atoma u prstenu. Dalje, atom ili lanac atoma sadrži R5mogu se supstituisati jednim ili više hidrokarbila, supstituisanih hidrokarbila, supstituisanih hidrokarbila, hetero atom(a) ili heterociklo supstituentom. Na primer, R2, R3, R5zajedno sa ugljenikom za koji su R2i R3evzani, mogu da sadrže cikloalkilni prsten kao što je ciklopentil ili peto- ili šesto-člani heterociklični prsten. U sledećem pristupu R3sadrži podlogu koja omogućava fizičko tazdvajanje reagensa od tečne kompozicije i bilo koja dva od Ri, R2i R4i atomi za koji su vezani su članovi heterocikličnog prstena: gde su Ri, R2, R3,Rfi X kao stoje ranije definisano i R5je atom ili lanac atoma, i Re je veza, atom ili lanac atoma, pri čemu R5zajedno sa R| i R4ili Rf, zajendo sa Rii R2, ili R2i R4definišu karbocikličnu ili heterocikličnu strukturu. Ukoliko je prsten ,heterocikličan, preferentno je da su heteroatomi kiseonik ili sumpor; i ponovo, poželjn je da bazni azoti nisu deo atoma u prstenu. U svakom od ovih pristupa, poželjno je da R5sadrži dva ili tri lanca odabranih od ugljenika, kiseonika ili sumpora i poželjno je daje Rf„ veza ili atom odabran od ugljenika, kiseonika ili sumpora, definišući tako u svakom od slučajeva peto- ili šesto- elani heterocikl. Dodatno, atom ili lanac atoma koji sadrže R5i R^, mogu po potrebi biti supstituisani jednim ili više hidrokarbila, supstituisanih hidrokarbila, hetero atomom (atomima) ili heterociklo supstituentima.
C.Haloenaminske reakcije
A-haloenamini ovog pronalaska i, posebno, imobilisani a-haloenamini ovog
pronalasa se mogu koristit u različitim sintezama za konverziju jedinjenja sa hidroksi- i tiol grupama u odgovarajuće halogenide. Da bi se izbegle sporedne reakcije ili makar svele na minimum, poželjno je da jedinjenja sa hidroksi- ili tiol-grupama nemaju nezaštićene grupe koje takode mogu reagovati sa a-haloenatninima. Na primer, bazne grupe primarnih i sekundarnih amina će reagovati sa a-haloenaminima pa je prma tome poželjno da jedinjenja sa hidroksi- ili tiol-grupama nemaju nezaštićene bazne grupe primarnih i sekundarnih amina, prilikomregovanja sa a-haloenaminima ovog pronalaska. Identifikovane su odgovarajuće zaštitne grupe , na primer, uProtective Groups in Organic Synthesisby T.W. Green and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 3rdf ed. 1999.
U jednom pristupu, imobilisani a-haloenamini ovog pronalaska se koriste za konverziju jedne od brojnih karboksilnih kiselina i tiokarboksilnih kiselina u odgovarajući halogenid kiseline. U preferentnom pristupu, karboksilne kiseline i tiokarboksilne kiseline formule R<ca>COOH i R<c>aC(0)SIl i dobijeni odgovaarajući hlogenidi imaju formulu R<ca>COX, gde je R<ta>, vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil ili heterociklo, a X je halogen. Za veliki broj primena, poželjno je daje X, hlor ili brom, obično hlor. Dodatno, Rca je često alkil, alkenil, alkinil, aril ili heterociklo pop potrebi supstituisan jednim ili više supstituenata koji ne reaguju sa COX funkconainom grupom ih haloenarninski reagns, kao recimo jedan ili više halogena, heterociklo, alkoksi,alkenoksi, alkinoksi, ariloksi, hidroksi (poželjno na aril ili heteroarilnom prstenu), zaštićeni hidroksi, formil, acil, aciloksi, amino, amido, nitro, cijano, tiol, sulfidi, sulfoksidi, sulfonamidi, ketali, acetali, estri i etri. Na primer, u jednom pristupu, X je hlor ili brom, poželjno hlor i Rca je heterociklo. Ipak, generalno je preferntno da preparat sa dve grupe karboksilne kiseline kao što je malnonska kiselina terba izbegavati budući da nakon reakcije sa a-haloenaminom, mogu da obrazuju cikličnu strukturu koaj se ne može brzo otpustiti.
U sledećem pristupu, imobilisani a-haloenamin ovog pronalaska se koristi za konverziju alkohola širokog spektra u odgovarajući halid, pod uslovom da alkohol nije supstituent karbocikličnog , aromatičnog prstena. U preferentnom pristupu, akohol odgovara formuli (R^COH gde je svaki R<a>nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil ili heterocklo.
Od posebne važnosti je klasa alkohola koji se mogu konvertovati u odgovarajuće halide, rakcijom sa imobilisanim a-haloenaminima ovog pronalaska, su šećeri. Konverzija šećera sa prigodnom zaštitom, u odgovarajuće halogenide je prikazana sledećom reakcionom shemom:
gde je
X, F, Cl ili Br;
svako R" je nezavino H, OZ, NHZ, SZ ili bar jedna od dodatnih saharidnih jedinica;
R' = H, (CH2)mOZ, (CH2)mNHZ, (CH2)mSZ ili bar jedna od doadtnih saharidnih jedinica;
m = 0-1;
n = 1-2; i
Z je zaštitna grupa.
Tako se, na primer, imobilisan a-haloenamin ovog pronalaska može upotrebiti za
L'"^ tmoni 111 1t o i >i i^/iofnlno oll^"/~il"ii—»Ifi^a nrt m ni rtti/,nnliAi.i/ln ^linolinvirln • 1 . ^1.^.^1,« —. *i.. 1— 1 « J
^.vjiiV ClZij U llvjiiiu^^Luiii^ uavunvuiv giup^uiwnuouiiaiiua,uiaauanua 111 jjwnoaiiai iLia u nanu.
Primeri monosaharida su aloza, altroza, arabinoza, eritroza, fruktoza, galaktoza, glukoza, guloza, idoza, liksoza, manoza, prikoza, riboza, ribuloza, sorboza, tagatoza, taloza, treoza, ksiloza, ksiluloza i eritruloza. Primeri ostalih šećera su dezoksi analozi, kao na primer, dezoksiriboza, ramnoza i fukoza.
U sledećem pristupu, imobilisani a-haloenamini ovog rponalaska se koriste za kovenrziju velikog broja silanola u odgovarajuće silil halide. U preferentnom pristupu, silanoli opšte formule (R<sl>)3SiOH i dobijeni silil halidi opšte formule (R<s>')3SiX, gde je R<s>', nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidokarbil, hidrokarbiloksi, supstituisani hidrokarbiloksi ili heterociklo i X je halogen. U velikom broj primera, preferentno je daje X, hlor ili brom, obično hlor. Dodatno, Rsi je često alkil, alkenil, alkinil ili aril, po potrebi supstituisan jednim ili više grupa odabranih od halogena, heterociklo, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, ariloksi, hidroksi (poželjno na arilnim ili heteroarilnim prstenovima), zaštićene hidroksi, formil, acil, aciloksi, amino, nitro, cijano, tiol, sulfidi, sulfoksidi, sulfonamidi, ketali, acetali, estri i etri.
U sledećem pristupu, imobilisani a-haloenamini ovog pronalaska se koriste za konverziju velikog broja sulfokiselina ili sulfinskih kiselina u odgovarajuće sulfonil ili sulfinil halide. U preferentnom pristupu, sulfokiselina ili sulfmska kiselina kojoj odgovara formula R"S(=0)„OH i odgovarajući halogenid, kojem odgovara formula R<s>S(0)nX, gde je R\ hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil ili heterociklo, Xje halogen i nje 1 ili 2. Za mnoge primene, preferentno je daje X, hlor ili brom, obično hlor. Doadtno, Rs je često alkil, alkenil, alkinil ili aril, po potrebi supstituisan jednim ili više grupa odabranim od halogena, heterocikla, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, ariloksi, hidroksi (poželjno na arilnil ili heteroarilnim prstenovima), zaštićeni hidroksi, formil, acil, aciloksi,amino, amido, nitro, cijano, thiol, sulfidi, sulfoksidi, sulfonamidi, ketali, acetali, estri i etri.
U sledećem pristupu, imobilisani a-haloenamini ovog pronalaska se koriste za konverziju velikog boja fosfinskih kiselina, fosfonskih kiselina ili fosfata (ili njihovih tio analoga) u odgovarajuće fosforil halogenide. U preferentnom pristupu, fosfinska kiselina, fosfonska kiselina ili fosfat opšte formule (R<p>)uP(0)(OH)3_ui odgovarajući halogenid opšte formule (R<p>)uP(0)X(3_ll) , gde je svako R<p>, vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiloksi, supstituisani hidrokarbiloksi ili heterociklo, X, je halogen i uje 1-2. U aiiemanviiuiii (jnsiupu, luamiaiva Macina, luaiuiisiva Kiselinalillosiaijc lio aiiaiog opsie formule (RP)UP(0)(ZH)3.U i odgovarajući halogenid opšte formule (R<P>)UP(=0)X(3_U) , gde su R<p>, X i u kao što je ranije definisano, a zje O ili S, pri čemu je barem jedan Z = S. U mnogim slučajevima, preferentno je daje X, hlor ili brom, obično hlor. Dodatno, Rp je često alkil, alkenil, alkinil ili aril, po poterbi supstituisan jednom ili više grupa odabranim od halogena, heterociklo, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, ariloksi, hidroksi (poželjno na arilnim ili heteroarilnim prstenovima), zaštićene hidroksi, formil, acil, aciloksi, amino, amido, nitro, cijano, tiol, sulfidi, sulfoksidi, sulfonamidi, ketali, acetali, estri i etri. Ipak, generalno je poželjno izbegavati fenilfosfinsku kiselinu (C6H5H2PO2) budući da nakon rakcije sa a-haloenaminiom, obrazuje supstancu koja se lako ne otpušta.
U narednom pristupu, imobilisani a-haloenamin ovog pronalaska se koristi za dehidrataciju ne-vodenog rastvarača. Proces obuhvata kombinovanje rastvarača sa imobilisanim a-haloenaminskim reagensom. Rastvarač može bili bilo koi rastvarač koji ne reaguje sa a-haloenaminima.
F. Definicije
Izrazi "ugljovodonik" i "hidrokarbil" kao što je ovde korišćeno, odnosi se na organska jedinjenja ili radikale koji se isključivo sastoje od ugljenika i vodonika. Ove gruope obuhvataju linerne. razgranate ili ciklične alkil, alkenil, alkinil i aril grupe. Ove grupe takođe obuhvataju alkil, alkenikalkinil i aril grupe supstituisane drugim alifatičnim ili cikličnim ugljovodoničnim grupama, kao što je alkaril, alkenaril i alkinaril. Osim ako je drugačije napomenuto, ove grupe preferentno sadrže 1 do 20 atoma ugljenika. Dodatno, hidrokarbil ostatak može biti vezan na više od jednog položaja na tercijarnom amidu ili a-haloenaminu ovog pronalaska; na primer, R2i R3tercijarnog amida ili a-haloenamina može da sadrži isti lanac ugljenikovih atoma koji zajedno sa ugljenikovim atomima za koji su R2
i R3vezane, definišu karbociklični prsten.
"Supstituisane hidrokarbil " grupe (ili ostaci), kao što je ovde opisano, su hidrokarbil ostaci koji su supstituisani bar jednim drugim atomom osim ugljenika, uključujući grupe u kojimaje lanac atoma ugljenika sustituisan hetero atomom kao sto je atom azota, kiseonika, silicij uma, fosfora, bora, sumpora ili atom halogena. Ovi supstituenti su halogen, heterociklo,. Alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, ariloksi, hidroksi (požeiijno na arilnim ili heteroarilnim prstenovima), zaštićeni hidroksi, formil, acil, aciloksi, amino, amido, nitro, cijano, tiol, sulfidi, sulfoksidi, sulfonamidi, ketali, acetali, estri i etri.
Izraz "heteroatom" se odnosi na atom koji nisu ugljenik ili vodonik.
Osim ako je drugačije napomenuto, ovde opisane alkil grupe su niži alkili sa jednim do osam atoma ugljenika u glavnom lancu i do 20 atoma ugljenika. Mogu biti pravi ili razgranati lamci ili ciklični i odnose se na metil, etil, proil, izoporpil butl, heksil i slično.
Osima ako je drugačije navedeno, alkenil grupe koje su ovde date, su niži alknili sa dva do osam atoma ugljenika u glavnom lancu i do 20 atoma ugljenika. Mogu biti pravi ili razgranati lanci ili ciklični i to recimo etenil, propenil, izopropenil, butenil, izobutenil, heksenil i slično.
Osim ako je drugačije napomenuto, alkinil grupe kao što je ovde opisano, su niži alkinili sa dva do osam atoma ugljenika u glavnom lancu i do 20 atoma ugljenika. Mogu biti pravi ili razgranati lanci kao na primer etinil, propinil, izobutinil. hcksinil i slično.
Ovde upotebljeni izrazi "aril" ili "ar" sami ili kao delovi druge grupe označavaju po potrebi supstituisane homociklične aromatične grupe, poželjno monociklične ili biciklične grupe sa 6 do 12 ugljenika u prstenastom delu, kao što je fenil, bifenil, nafti], supstituisani fenil, supstituisani bifenil ili supstituisani naftil. Preferentni arili su fenil i supstituisani fenil.
Izrazi "halogen" ili "halo" , kao što su ovde korišćeni, sami ili kao deo druge grupe se odnose na hlor, brom , fluor i jod.
Ovde upotebljeni izrazi "heterociklo" ili "heterociklično" sami ili kao delovi druge grupe označavaju po poterbi supstituisane, potpuno zasićene ili nezasićene, monociklične
ili biciklične, aromatične ili nearomatične grupe sa barem jednim heteroatomom u najmanje jednom prstenu, i poželjno sa 5 ili 6 atoma u svakom prstenu. Preferentno je da heterociklo grupa ima 1 ili 2 atoma kiseonika, 1 ili 2 atoma sumpora i/ili 1 do 4 atima azota u prstenu i može biti vezana za ostatak moekula preko ugljenika ili heteroatom. Primeri heterocikla su i heteroaromati kao na primer furil, tienil, piridil,oksazolil, pirolil, inodlil, hinolil ili izohinolil i slično. Primeri supstituenata obuhvataju jedan ili više sledećih grupa: hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, halogen, hterociklo, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, ariloksi, hidroksi (poželjno na arilnom ili heteroarilnom prstenu), zaštićen hidroksi, formil, acil, aciloksi, amino, amido, nitro, cijano, tiol, sulfidi, sulfoksidi, sulfonamidi, ketali, acetali, estri i etri. Dodatno, heterociklo ostaci se mogu vezati na više od jednog mesta na tercijenom amidu ili a-haloenaminu ovog prnalaska; na primer, Rii R2tercijenog amida ili a-haloenamina mogu da sadrže isti lanac atoma koji zajedno sa atomima za koi su R| i R2vezani obrazuju heterociklični prsten.
Ovde korišeć izraz "heteroaromatični", sami ili kao deo drugih grupa, označavaju
supstituisane aromatične grupe sa bar jednim heteroatomom u bar najmanje jednom prstenu i poželjno 5 ili 6 atoma u svakom prstenu. Poželjno je da heteroaromatična grupa ima 1 ili 2 atoma kiseonika, 1 ili 2 atoma sumpora i/ili 1 do 4 atoma azota u prstenu i mogu biti vezani za ostatak molelkula preko ugljenika ili hetroatoma. Primeri heteroaromata su furil, tienil, piridil, oksazolil pirolil, indolil hinolil ili izohinolil i slično. Primeri supstituenata su i
sledeće grupe: hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, halogen, heterociklo, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, ariloksi, hidroksi (poželjno na arilnom ili heteroarilnom prstenu), zaštićen hidroksi, formil, acil, aciloksi, amino, amido, nitro, cijano, tiol, sulfidi, sulfoksidi, sulfonamidi, ketali, acetali, estri i etri.
Ovde upotebljeni izraz "hidrokarbiloksi" odnosi se na hidrokarbil grupe kao što j ovde definisano, vezane preko kiseonične veze (—0—), npr., RO-, gde je R, hidrokarbil.
"DBU" označava l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en.
"DBN" označava l,5-diazabiciklo[4.3.0]undek-5-en.
Sledeći primeri ilustruju pronalazak.
Primer 1
Unapređena sinteza N-(l-hloro-2-metilprop-l-enil)-N,N-dimetilamin
Dimetilizobutiramid (25.00g, 217.39 mmol) je u kapima u periodu od 30 minuta, dodat u rastvor DMF-a (336ul, 4.34 mmol) i POC!3(60.70ml, 651.22mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj tmperaturi i praćen 'H-NMR-om. Posle 3 sata smeša je koncentrovana u vakuumu, kako bi se uklonio višak POCI3. Zatim je u kapima dodat trietilamin (33.30 ml, 238.91 mmol) u rastvor dobijene hloroinnnijum soli rastvorene u maloj količini CH2CI2(lOml). Smeša je destilovana na 70°C (100 Torr-a) pri čemu se dobija 22.70 g N-(l-hloro-2-metilprop-l-enil)-N,N-dimetilamina. 'H NMR (CDC13): 5 2.36 (s, 6H), 4.11 (s, 2H), 1.74 (br s, 6H).
Primer 2
Sinteza N-(l-hloro~2-metilprop-l-enil)-N-metil aminometilpolistiren
N- hlorometil- N- metil izobutiramid:Smeša N-mctilizobutiramida (200.OOg, 1980 mmol) i paraformaldehida (50.50g, 1680 mmol) u hlorotrimetilsilanu (860.40g, 7920 mmol) je polako zagrevana da refluksuje. Na oko 62°C, reakcija je egzotermna i najveći deo paraformaldehida je rastvoreno. Smeša je refluksovana dodatna 4 sata, a zatim profiltrirana kako bi se uklonio čvrsti ostatak. Ovo je koncentrovano da bi se uklonio gotov sav TMSC1, pa zatim opet profiltrirano pri čemu se dobija 219g N-hlorometil-N-metilizobutiramida. 'H NMR (CDC13): (2 rotamera): 8 5.33 (s) i 5.30 (s) [2H kombinovano], 3.11 (s) i 2.97 (s) [3H kombinovano], 2.93 (heptet, J= 6.2Hz) i 2.75 (heptet, J=6.4Hz) [IH kombinovano], 1.14 (d, J=6.2 Hz) i 1.10 (d, J=6.2Hz) [6H kombinovano].
N- metil izobutiramidometilpolistiren:Ahidrovani FeCl3(202.70g, 1250 mmol) je u porcijama dodat u smešu 1% umreženog stiren-divinilbenzen kopolimera (lOOg, 960 mg) i N-hlorometil-N-metilizobutirmid (186.80g, 1250 mmol) u CH2CI2(1L), uz mešanje , održavajući reakcionu temperaturu između - 5°C i 5°C. Dobijena gusta smeša. Žute boje je mešana na sobnoj temperaturi 5 dana, pa zatim profiltrirana i isprana sa CH2CI2(3x), 1:1 vodeni 1N HC1/1,4-dioksan (lx), pa zatim sa MeOH u porcijama, do obezbojavanja. Faza ispriranja sa 1:1 1N HCl/l,4-dioksan je izrazito egzotermna i kontoliše se prvo dodavanjem 1,4-dioksana u smolu, zatim hlađenjem smeše u kombinaciji suvog leda/acetona, prilkom čega se pažljivo dodaje 1N HC1. Sušenjem vakuumom na sobnoj temperaturi dobijeno je 193.0 g smole kao beličste čvrste supstance. Izračunato je, elementalnom analizom, da je količina amida naneta na smolu 4.56 mmol/gm. "Magic Angle"<l3>C NMR (CD2C12): (2 rotamera): 5 177.38 i 176.95 (CO), 53.12 i 50.57 (CH2N), 34.70 i 34.00 (NCH3), 30.56 i 30.45 (CHMe2), 20.03 i 19.53 (H(CH3)2). FT-IR: 1642.92 cm-1 (širok CO signal). Anal.lzrač. za 1.00 Ci4H,9NO 0.10 H20; 76.74; H, 8.83; N, 6.39; O, 8.03. Nađeno: C, 76.65; H, 8.75; N, 6.30; O, 7.81.
N-( 1 - hloro- 2- metilprop- 1 - enil)- N- metil aminometilpolistiren:N-metil izobutiramidometilpolistiren (100.00 g, 456 mEg) je dva puta ispran suvim CH3CN (@1.5L) Zatim je sveža dodata porcija CH3CN (@1.5L) i smeša je ohlađena u ledenom kupatilu dok je PCI5(330.16g, 1585 mmol) dodat u porcijama, takvom brzinom da se održava unutrašnja reakciona temperatura između 10°C i 17°C. Dobijena smeša je polako mešana na sobnoj temperaturi 4 sata, pa je zatim profiltrirana i isprana sa 2 porcije CH3CN-a. Nabubreni polimer je tri puta komprimovan ispiranjem sa 3 porcije CHCI3. Ovaj ciklus ispiranja CH3CN/CHCI3je ponavljan da bi se potpuno uklonio višak PCI5.
Gusta smeša hloroiminijum hlorida N-metil izobutiramidometilpolistiren je dobijen u anhidrovanom CHCI3(1.5L). Zatim je ohlađena u smeši suvog leda/acetona do -10a dodavan Et3N (2317 mi, 2275 mmol). Talog EtNHCl se nie obrazovao. Dobijena smeša je mešana 2sata na 0°C, pa je zatim profiltrirana i isprana jednakim porcijama CHCI3, 1:2 CH3CN/CHCI3, 1:1 CH3CN/CHCl3i zatim CHCI3. Reakcioni rastvarači su anhidrovani i CHCI3 je stabilizovan amilenima. Sušenje na vakuumu dalo je žut N-(l-hloro-2-metilprop-1 -enil)-N-metil aminometilplistiren.
Količina naneta na smolu je određena dodatkom viška sirćetne kiseline (26.9 mg) u gustu smešu -(l-hioro-2-metilprop-l-enil)-N-meti! aniinonieiiipoiistirena (96 mg) u CDCh (800ml) i integrisanjem pikova (maksimuma) koji potiču od acetila u IH NMR spektru posle 10 minuta mešanja na sobnoj temperaturi. Vrednost od 2.64 mEq/gm je izračunata iz [(CH3COOCI integral)/(CH3COOH integral)]x26.9 mg/60.05/0.096 g.
Primer 3
Sinteza 1-metil-4-(BOC amino)pirol-2-karbonil hlorida
N-(l-hloro-2-metilprop-l-enil)-N,N-dimetilamin (3 1 u.1, 0.23 mmol) je dodat u smešu l-metil-4-(BOCamino)-pirol-2-karboksilne kiseline (50 mg, 0.21 mmol) u CDC13 (200ml). Posle nekoliko minuta, 'H-NMR reakcione smeše je pokazao daje konverzija kiseline u hloranhidrid, poptuna. Porcija spektra ovog rastvora kiseline se stajanjem preko noći na sobnoj temperaturi, nije promenila . IH NMR (CDCI3): 5 7.35 (br s, IH), 6.93 (d, J=2Hz, IH), 6.46 (br s, IH), 3.82 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
Primer 4
Sinteza l-metil-4-(BOC amino)imidazol-2-karbonil hlorida
N-(l -hloro-2-metilprop-l -enil)-N,N-dimetilamin (660jll1, 4.99 mmol) je dodata u smešu 1 -melil-4-(BOC amino)imidazol-2-karboksilne kiseline (l.OOg, 4.17 mmol) u CHCI3(8.00 ml). Posle nekoliko minuta, 'H-NMR reakcione smeše je pokazao daje konverzija •ClSeiui^ u.niuiaiuiiuiiu, jjupiuno.<j>i iiimv^uv^i3j. u / ."+o \ ui s,11 i),J. y j^s, j nj, l.JV ^b, 9H).
Primer 5
Opšta sinteza hloranhidrida korišćenjem N-(l-hloro-2-metilprop-l-enil)-N-metil aminometilpolistirena
U suvoj kutiji, 2 ekvivalenta N-(l-hloro-2-metilprop-l-enil)-N-metil aminometilpolistirena je dodato u mešanu 0.20M - 0.25M smešu~0.5-1.0 mmol karboksilne kiselne u CD3CN. Dobijena reakciona smeša je praćena do kraja 'H-NMR-om. Alikvoti tečnefaze sa hloranhidridom su zatim derivatizovani dodatkom u male zapremine metanola, etanola ili vodenog 40% McNH2. Ove reakci je su praćene do kraja u toku l-3h, 'H-NMR-om i HPLC-om do obrazovanja astra ili amida, a zatim su koncentrovane u vakuumu i okarakterisane. Reverzno fazna HPLC je izvedena na Agilent 1100 sistemu na Vydac 4.6 x 250 mm Protein & Peptide Cl 8 koloni, eluirano je pri brzni protoka od 1.2 mJ/min, linernim gradijentom 20% MeCN: 80% H20 do 100% MeCN u toku perioda od 15 minuta. Oba rastvarača sadrže 0.1% TFA. Jedinjenja u primerima A-M su dobijena prema ovim postupcima.
Primer 5A
2-hloro-6-trimetilsilanil benzoil hlorid je dobijen u čistom obliku i u potpunosti od 2-hloro-6-trimetilsilanil benzojevom kiselinom u toku lh. 'H NMR (CD3CN): 5 7.30-7.13 (m, 3H), 0.00 (s, 9H).<13>C NMR (CD3CN): 6 169.82 (CO), 142.34, 138.69, 133.82, 131.78, 130.75, 128.46-1.04 (SiCH3).
Metil 2-hloro-6-trimetilsilanil benzoat je dobijen u čistom obliku i u potpunosti od 2-hloro-6-metisilanil benzoil hlorida sa metanolom da bi se dobio jedan (singlet) HPLC pik (maksimum ) pri 254 nmm na 12.604 minuta.<!>H NMR (CD3CN): 5 7.32-7.13 (m,3H), 3.63 (s, 3H), 0.00 (s, 9H). 13C NMR (CD3CN): 5 168.70 (CO), 140.35, 138.45, 133.31, 130.60, 130.22, 52.22 (OCH3), - 1.44 (SiCH3). GC-MS pokazuje singlet maksimum u TIC: nVz 227 (M<+->Me).
N-metil-2-hloro-6-trimetilsilanil benzamid je dobijen u čistom obliku i u potpunosti reakcijom 2-hloro-6-trimetilsilanil benzoil hlorida sa vodenim 40% metilaminom. pri čemu je dobijen singlet HPLC maksimum pri 254nm, na 8.417 min. 'H NMR (CD3CN): 5 7.28-7.06 (m, 3H), 2.58 (d, .1=4.83 Hz, 3H), 0.00 (s, 9H). 13C NMR (CD3CN): 5 140.38, 133.27, 129.97, 129.66, 25.45 (NCH3), -1.11 (SiCH3). Izračunato CMH17ClNOSi (M' + l)tačna masa 242.0762. Nađeno 242.0749.
2-hidroksi benzoil hlorid je dobijen u čistom stanju i u potpunosti od 2-hidroksi benzojeve kiseline u toku 15 minuta. 'H NMR (CD3CN): 5 9.37 (s, 1H, 8.1 1 (dd, .1=8.2 Hz, 1.7Hz, IH), 7.67 (d od t, J=7.8Hz, 1.7Hz, IH), 7.11-7.04 (m, 2H). 13CNMR (CD3CN): 5 172.42 (CO), 161.19, 138.76, 134.20, 120.75, 118.08.
Metil-2-hidroksi benzoat je dobijen u čistom obliku i u potpunosti reakcijom 2-hidroksi benzoil hlorida sa metanolom, pri čemu je dobijen singlet HPLC maksimum pri 254nm, na 8.510 min. 'H NMR (CD3CN): 5 10.66 (br s, IH), 7.82 (dd, J=8.0 Hz, 1.7 Hz, IH), 7.48 (d od t, J= 7.8Hz, 1.7Hz, 1H9, 6.94-6.89 (m, 2H), 3.89(s, 3H).<13>C NMR (CD3CN):8 170.70 (CO), 161.49, 136.04, 130.11, 119.58, 117.45, 112.71, 52.34 (OCH3). GC-MS daje singlet pik u TIC: m/z 152 (M<+>).
4-hidroksi benzoil hlorid je dobijen u čistom stanju i u potpunosti od 4-hidroksi benzojeve kiseline u toku 15 minuta.<*>H NMR (CD3CN): 5 8.31(br s, IH), 8.02 (d, J- 8.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 8.8Hz. 2H). I3C NMR(CD3CN):5 164.18, 134.50, 116.13.
Metil-4-hidroksi benzoat je dobijen u čistom obliku i u potpunosti reakcijom 4-hidroksi benzoil hlorida sa metanolom, pri čemu je dobijen singlet HPLC maksimum pri 254nm, na 5.237 min.<]>H NMR (CD3CN): 8 7.88 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.88 (d, .1=8.8Hz, 2H), 3.82 (s,3H). I3CNMR(CD3CN): 8 166.65, 161.45, 131.69, 115.33, 51.49 (OCH3).
N-metil-4-hidroksi benzamid je dobijen u čistom obliku i u potpunosti reakcijom 4-hidroksi benzoil hlorida sa vodenim 40% metilaminom, pri čemu je dobijen singlet HPLC maksimum pri 254nm, na 2.512 min.<!>H NMR (CD3CN): 8 7.66 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51 (br s, IH), 6.85 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 2.83 (d, J=4.7 Hz, 3H).<I3>C NMR (CD3CN): 8 128.97, 115.07, 25.76 (NCH3). Izračunato C8HioN02(M<+>+l) tačna masa 152.0706. Nađeno 152.0602.
2-nitrobenzoil hlorid je dobijen u čistom stanju i u potpunosti od 2-nitroberLZojeve kiseline u toku 20 minuta. 1H NMR (CD3CN): 8 8.13 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.91 -7.81 (m, 3H). I3CNMR (CD3CN):8 134.71, 133.89, 129.10, 125.00.
Metil-2-nitrobenzoat je dobijen u čistom obliku i u potpunosti reakcijom 2-nitrobezoil hlorida sa metanolom, pri čemu je dobijen singlet HPLC maksimum pri 304nm, na 7.284 min. 'H NMR (CD3CN): 5 7.94-7.92 (m, 2H), 7.79-7.69 (m, 3H), 3.87 (s, 3H).<I3>C NMR(CD3CN):S 165.89, 133.56, 132.62, 130.04, 127.18, 124.21,53.05 (OCH3).
N-metil-2-nitrobenzamid je dobijen u čistom obliku i u potpunosti reakcijom 2-nitrobenzoil hlorida sa vodenim 40%> metilaminom, pri čemu je dobijen širok HPLC maksimum pri 304nm, na 3.153 min.<]>H NMR (CD3CN): 8 7.96 (d, J=8.0Hz, IH), 7.74-7.53(m, 3H), 6.94 (br s, 1H), 2.84 (d, J=4.8Hz, 3H).<I3>C NMR (CD3CN): 8 166.63, 133.70, 130.83, 128.95, 124.42, 25.97 (NCH3). Izračunato C8H9N203 (iVT + 1) tačna masa 181.0608. Nađeno 181.0621.
Terc-butil estar (5-hlorokarbonil-l-metil-lH-pirol-3-il)-karbaminske kiseline je dobijen u potpunosti i u čistom stanju od 4-terc-butoksikarbonilamino-l-metil-lH-pirol-2-karboksilne kiseline, preko noći. 'H NMR (CD3CN): 5 7.35 (br s, IH), 7.03 (d, J= 1.9Hz, IH), 3.79 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). 13C NMR (CD3CN): 8 156.20, 125.54, 114.59,36.96,27.69.
Metil-4-terc-butoksikarbonilamino-1-metil-1 H-pirol-2-karboksilat je dobijen u čistom obliku i u potpunosti reakcijom terc-butil estra (5-hlorokarbonil-l-metil-lH-pirol-3-il)-karbaminske kiseline sa metanolom, pri čemu je dobijen singlet HPLC maksimum pri 304nm, na 8.547 min. 'H NMR(CD3CN): 8 7.27 (be s, IH), 7.03 (br s, IH), 6.63 (s, IH), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). 13C NMR (CD3CN): 8 161.35, 153.37, 123.07, 119.54, 107.68, 50.70 (OCH3). 36.13, 27.73. Izračunato Ci2Hi9N204 (M++l) tačna masa 255.1339. Nađeno 255.1333.
Terc-butil estar (l-metil-5-metilkarbamoil-lH-pirol-3-il)-karbaminske kiseline je dobijen u čistom obliku i u potpunosti reakcijom terc-butil estra (5-hlorokarbonil-l-metil-lH-pirol-3-il)-karbaminske kiseline sa vodenim 40% metilaminom, pri čemu je dobijen singlet HPLC maksimum pri 304nm, na 5.870 min.<!>H NMR (CD3CN): 8 7.27 (br s, IH), 6.82 (br s, IH), 6.58 (br s, IH), 6.45 (s, IH), 3.81 (s, 3H), 2.76 (d, J=4.7Hz, 3H), 1.46 (s, 9H). 13CNMR(CD3CN): 8 162.25, 153.43, 122.49, 122.34, 102.76,35.78,35.75, 27.76, 25.09 (NCH3). Izračunato C12H20N3O3 (lVT + 1) tačna masa ~ 254.1499. Nađeno 254.1504.
terc-butil estar (2-hlorokarbonil-l-metil-lH-imidazol-4il)-karbaminske kiseline je dobijen u čistom stanju i u potpunosti od 4-terc-butoksikarbonilamino-l-metil-lH-imidazol-2-karboksilne kiseline u toku 1 sata. 'H NMR (CD3CN): 8 8.02 (br s, 1 H), 7.50 (br s, IH), 3.89 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
Metil-4-terc-butoksikarbonilamino-l -metil-lH-imidazol-2-karboksilat je dobijen u čistom obliku i u potpunosti reakcijom terc-butil estra (2-hlorokarbonil-l-metil-1H-imidaziol-3-il)-karbaminske kiseline sa metanolom, pri čemu je dobijen singlet HPLC maksimum pri 304nm, na 6.088 min. 'H NMR (CD3CN): 5 9.11 (br s, IH), 7.35 (br s, IH), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). Izračunato C,,HisN304(M<+>+l) tačna masa = 256.1292. Nađeno 256.1291.
Terc-butil estar (l-metil-5-metilkarbamoil-lH-imiđazol-4-il)-karbaminske kiseline je dobijen u čistom obliku i u potpunosti reakcijom terc-butil estra (2-hlorokarbonil-l-metil-lH-imidazol-4-il)-karbaminske kiseline sa vodenim 40% metilaminom, pri čemu je dobijen singlet HPLC maksimum pri 304nm, na 5.642 min.<!>H NMR (CD3CN): 8 7.36 (br s, IH), 7.04 (bi-s, IH), 3.94 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). Izračunato C,iH,9N403 (M++l) tačna masa = 255.1452. Nađeno 255.1429. 1 H-pirol-2-karbonil hlorid je dobijen u čistom stanju i u potpunosti od 1H-pirol-2-karboksilne kiseline u toku 15 minuta. 'H NMR (CD3CN): 8 7.26 (br m, IH), 7.21 (brm, IH), 6.37 (br m, IH). 13C NMR (CD3CN): 8 129.13, 122.80, 1 12.04.
Metil-lH-pirol-2-karboksilat je dobijen u čistom obliku i u potpunosti reakcijom lH-pirol-2-karbonil hlorida sa metanolom, pri čemu je dobijen singlet HPLC maksimum pri 254nm, na 4.763 min.<*>H NMR (CD3CN): 8 9.98 (br m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.23 (m, IH), 3.79 (s, 3H). 13C NMR (CD3CN): 8 123.48, 115.00, 109.96,50.96 (OCH3). GC-MS -om dobijen singlet pik u TIC: m/z 125 (M<+>).
N-metil-lH-pirol-2-karboksamid je dobijen u čistom obliku i u potpunosti reakcijom lH-pirol-2-karbonil hlorida sa vodenim 40% metilaminom, pri čemu je dobijen singlet HPLC maksimum pri 254nm, na 2.789 min. 'H NMR (CD3CN): 8 9.89 (br s, IH), 6.88 (m, IH), 6.67 (brs, IH), 6.17 (m, IH), 2.81 (d, .1=4.8 Hz, 3H). 13C NMR (CD3CN): 8 121.17, 109.24, 108.97,25.11 (NCH3).. Izračunato C6H9N20 (JvT+1) tačna masa = 125.0709. Nađeno 125.0717.
furan-2-karbonil hlorid je dobi jen u čistom stanju i u potpunosti od furan-2-karboksilne kiseline u toku 25 minuta. 'H NMR (CD3CN): 8 7.93 (dd, J= 1.0Hz, 1.7Hz,
IH), 7.63 (dd, J=0.7Hz, 3.7Hz, IH), 6.74 (dd, T=1.7Hz, 3.7Hz, IH).<13>CNMR (CD3CN): 8 151.39, 145.92, 125.82, 113.83
Metil-furan-2-karboksilat je dobijen u čistom obliku i u potpunosti reakcijom 2-furan-karbonil hlorida sa metanolom, pri čemu je dobijen singlet HPLC maksimum pri 254nm, na 4.987min. 'H NMR (CD3CN): 8 7.70 (dd, J= 0.8Hz, 1.7Hz, 1 H), 7.20 (dd, J= 0.8Hz, 3.4Hz, IH), 6.59 (dd, J= 1.8Hz, 3.4Hz, IH), 3.83 (s, 3H). 13CNMR (CD3CN): 6 159.04, 147.14, 144.78, 118.01, 112.13, 51.60 (OCH3). GC-MS-om dobijen singlet pik u TIC: m/z 126 (M<+>).
N-metil-5-metil furan-2-karboksamid je dobijen u čistom obliku i u potpunosti reakcijom 2-karbonil hlorida sa vodenim 40% metilaminom, pri čemu je dobijen singlet HPLC maksimum pn 254nm, na 2.662 min.<*>H NMR (CD3CN): 8 7.56 (dd, J=0.8Hz, 1.7Hz, IH), 6.98 (dd, J=0.8Hz, 3.4Hz, IH), 6.54 (d, J=1.8Hz, 3.5Hz, IH), 2.83 (d, J=4.8Hz, 3H). 13CNMR(CD3CN): 8 144.59, 113.00, 1 11.90, 25.05 (NCH3). Izračunato C6H8N02 (M<+>+l) tačna masa = 126.0550. Nađeno 126.0553.
9H-fluoren-9-ilmetil estar (l-hlorokarbonil-etil)-karbaminske kiseline je dobijen u čistom stanju i u potpunosti od 2-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonilamino)-propionske kiseline u toku 20 minuta.<*>H NMR (CD3CN): 8 7.85 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.68 (d,J=7.1Hz, 2H), 7.44 (t, J=7.3Hz, 2H), 7.35 (t, J=7.4 Hz, 2H), 6.44 (br s, IH), 4.48-4.23 (m, 4H9, 1.48
(d, J= 7.0Hz, 3H). 13C NMR (CD3CN): 8 176.13, 156.08, 144.16, 141.38, 127.95, 127.33, 125.35, 120.21, 66.84, 59.27, 47.15, 15.75.
Metil-2-(9H-fluoren-9-ilmetoksik.arbonilamino)-propionat je dobijen u čistom obliku i u potpunosti reakcijom 9H-fluoren-9-ilmetil estra (l-hlorokarbonil-etil)-karbaminske kiseline sa metanolom, pri čemu je dobijen singlet HPLC maksimum pri 254nm, na 10.353 min. 'H NMR (CD3CN): 8 7.84 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.3Hz, 2H), 7.35 (t, J=7.4Hz, 2H), 6.07(br s, IH), 4.39 - 4.15(m, 4H), 3.67(s, 3H), 1.35 (d, J=7.3Hz, 3H). 13C NMR (CD3CN): 8 173.65, 156.07, 144.34, 141.35, 127.91, 127.32, 125.38, 120.19, 66.46, 51.98 (OCH3), 49.86, 47.21, 17.05. Izračunato C19H20NO4(M<+>+1) tačna masa = 326.1387. Nađeno 326.1398.
Trihloroacetil hlorid je dobijen u potpunosti i u čistom stanju od trihlorsirćetne kisleine u toku 20 minuta.<13>C NMR (CD3CN): 8 164.09, 93.87. GC-MS -om dobijen singlet pik u TIC sa spektrom koji je identičan za autentičan materijal: m/z 145 (M<+->C1).
Metil trihloroacetat de dobijen u čvrstom stanju i u potpunosti reakcijom trihloroacetil hlorida sa metanolom.<13>C NMR (CD3CN): 8 162.55, 89.75, 56.14 (OCH3). GC-MS -om dobijen singlet pik u TIC: m/z 141 (M^Cl).
N-metil trihloroacetamid dobijen u čistom stanju i u potpunosti , reakcijom trihloroacetil hlorida sa vodenim 40% metilaminom.<I3>C NMR (CD3CN): 8 162.50, 92.74, 27.41 (NCH3). GC-MS -om dobijen singlet pik u TIC: m/z 175 (M<+>). Izračunato C2H8C13N20 (M+NH4<+>) tačna masa za izotope hlora = 192.9697, 194.9667, 196.9638. Nađeno 192.9732, 194.9711, 196.9643.
Trimetilacetil hlorid je dobijen u čistom stanju i u potpunosti od trimetilsirćetne kiseline u toku 2 sata. 'H NMR (CD3CN): 8 1.33 (s, 9H).<13>C NMR (CD3CN): 8 180.62, 49.50, 26.38.
Etil trimetilacetat je dobijen u čistom stanju i u potpunosti reakcijom trimetilacetil hlorida i etanola. 'H NMR(CD3CN): 8 4.04 (q, J= 7.2Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.12 (s, 9H). GC-MS -om dobijen singlet pik u TIC: m/z 130 (M<+>).
N-metil trimetilacetamid je dobijen u čistom stanju i u potpunosti reakcijom trimetilacetil hlorida sa vodenim 40% metilaminom.<*>H NMR (CD3CN): 8 6.29 (br s, IH), 2.65 (d, J=4.7Hz, 3H), 1.121 (s, 9H). !3C NMR (CD3CN): 8 27.00, 25.65 (NCH3).
But-2-eonil (krotonil) hlorid je dobijen u čistom stanju i u potpunosti od krotonske kiseline u toku 20 minuta i identična je autentičnom jedinjenju. 'H NMR (CD3CN): 8 7.32 (d odq, J=6.9Hz, 15.1Hz, IH), 6.19 (d od q, .1= 1.6Hz, 15.1Hz, IH), 1.98 (dd, J=1.6Hz, 6.9Hz, 3H). I3CNMR(CD3CN): 8 154.78, 127.12, 17.77.
Propionil hlorid je u čistom stanju i u potpunosti dobijen od propionske kiseline u toku 15 minuta, 'h NMR (CD3CN): 8 3.00 (q, J= 7.3Hz, 2H), 1.16 (t, .1= 7.2Ilz, 311). I3CNMR (CD3CN): 8 175.10, 40.87, 8.97.
U suvom sudu, 2 ekvivalenta (po OH grupi) N-(l-hloro-2-metilprop-l-enil)-N-metil aminometilpolistiren je dodat u mešanu smešu~0.5-1.00 mmol alkohola u CD3CN (3ml). Dobijena rkaicona smepa je praćena i okarakterisana 'H NMR -om,<l3>C NMR-om i MS-om. U primerima koji slede data su jedinjenja N-R koja su dovijena prema ovom postupku.
n-butil hlorid je u čistom stanju i u potpunosti dobijen od n-butanola u toku 15 minuta. 'H NMR (CD3CN): 8 3.60 (t, J=6.7Hz, 2H), 1.75 (pentet, J= 7.0Jz, 2H), 1.54 (hekstet, J= 7.4Hz, 2H), 0.93 (t, J= 7.3Hz, 3H).<13>C NMR (CD3CN): 8 45.1 1, 34.56, 19.89, 12.74. 8.8 do 1 smeša ciklopentil hlorida do ciklopentena je dobijena od ciklopentanola u toku 15 minuta. Podaci za ciklopentil hlorid: lH NMR (CD3CN): 84.41 (m, IH), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.68-1.55 (m, 2H). 13CNMR (CD3CN): S 62.63, 36.90, 22.81.
Od 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glukopiranoze u toku 3 sata je u potpunosti i u čistom obliku dobijen jedan anomer l-hloro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glukopiranoze. 'HNMR (CD3CN): 8 7.36-7.16(m, 20H), 6.32(d, J=3.6Hz, IH), 4.87-4.43 (m, 8H), 4.01-3.95(m, IH), 3.73-3.66(m, 2H), 3.64-3.55(m, 2H). i3C NMR (CD3CN): 8 139.03, 138.64, 138.49, 138.18, 128.60, 128.56, 128.48, 128.46, 128.27, 128.15, 128.12, 128.09, 128.07, 127.85, 127.84, 127.74, 94.31, 81.10, 80.00, 76.75, 75.28, 74.94, 73.87, 73.04, 72.39, 68.45.
1.9 do 1 smeša 3-hloro-l-butena do 1-hloro-2-butena od 3-hidroksi-l-butena u toku 15 minuta. Podaci za 3-hloro-l-butcn:<!>H NMR (CD3CN): 86.06-5.93 (m, IH), 5.29(d,
J=16.9Hz, IH), 5.12(d, J=10.2Hz, IH), 4.63-4.53 (m, IH), 1.57(d, J=6.6Hz, 3H).<13>CNMR (CD3CN): 5 140.24, 1 15.25, 58.35, 24.35. podaci za l-hloro-2-buten:<*>H NMR(CD3CN): 5 5.91-5.60(m, 2H), 4.08(d, J=7.0Hz, 2H), 1.72(d, J=6.2Hz, 3H).<13>C NMR (CD3CN): 5 131.07, 127.47, 45.54, 16.94. 3-hloro-l-buten je u potpunosti i u čistom stanju dobijen od 3-hidroksi-l-butena u toku 20 minuta. 'H NMR (CD3CN): 5 4.73(dd, J=2.3Hz, 6.8Hz, IH), 2.88 (d, J=2.4Hz, IH), 1.68(d, J=6.8Hz, 3H).<13>C NMR (CD3CN): 8 83.20, 74.24, 43.73, 25.98.
U suvom sudu, 2 ekvivalenta (po OH grupi) N-(l-hloro-2-metilprop-l-enil)-N-metil aminmetilpolistirena je dodato u mešanu smešu~0.5 mmol SiOH, PO2H, PO3H2ili S03H koja sadrži jedinjenje u CD3CN-u (3ml). Dobijena reakciona smeša je praćena do kraja 'H NMR -om. Alikvoti tečne faze odgovaraju SiCl, POCI, POCl2 ili S02C1 jedinjenjima koja su zatim derivatizovana dodatkom male zapremine metanola ili vodenog 40% MeNH2. Ove reakcije su praćane do kraja u toku l-3h 'H NMR -om i HPLC-om do obrazovanja estra ili amida, pa su zatim koncentrovane u vakuumu i okarakterisane. Reverzno fazna HPLC je izvedena na Agilent 1 100 sistemu, korišćenjem Vydac 4.6x250mm Protein & Peptide Cl 8 koloni, eluirano je pri protoku od 1.2ml/min, lineranim gradijentom od 20% MeCN : 80%> H20 do 100%oMeCN u toku perioda od 15mina. Oba rastvarača sadrže 0.1% TFA. Jedinjenja data u primerima od S-VV su pripremljena prema ovoj proceduri.
terc-butildimetilsilil hlorid je kompletno i u čistom stanju dobijen od terc-butilmetilsilanola za 20 minuta. 'H NMR (CD3CN): 5 0.95(s, 9H), 0.35(s, 6H).<13>C NMR (CD3CN): 5 24.78, 18.86-2.19.
Metil etar je dobijen u čistom obliku. !H NMR (CD3CN): 8 3.38(s, 3H), 0.83(s, 9H), 0.00(s, 6H).<13>C NMR (CD3CN): 8 50.48 (OCH3), 25.37, 18.08-6.57.
Trifenilsilanol je u konvertovan u trifenilhlorid u toku 20 minuta.<13>C NMR (CD3CN):S 135.10, 132.67, 131.26, 128.55.
Metil etar je dobijen u čistom stanju. 'H NMR (CD3CN): 8 7.55-7.50 (m, 6H), 7.41-7.29(m, 9H), 3.31(s, 3H). I3C NMR (CD3CN): 8 135.15, 133.97, 130.01, 127.77,48.66 (OCH3). GC-MS-om su prikazani singlet maksimumi (pikovi) u TIC: m/z 290 (M<+>).
Difenil estar fosforne kiseline je u potpunosti i u čistom obliku konvertovan u difenil estar hlorfosforne kiseline u toku 3 sata.<31>P NMR (CD3CN): 5 -24.06.
Metil estar difenil estar fosforne kiseline je dobijen u čistom obliku i u potpunosti reakcijom difenil estra hlorfosforne kiseline sa metanolom, pri čemu se dobija singlet HPLC maksimum pri 254 nm, na 5.036 min. 'H NMR (CD3CN): 5 7.43-7.33 (m,4H), 7.28-7.18 (m, 6H), 3.94(d, J= 11.5Hz, 3H).<31>P NMR (CD3CN): 5 -9.53. Izračunato Ci3Hi404P (M<+>+l) tačna masa = 265.0624. Nađeno 265.0619.
fenilfosforil dihlorid je u čistom obliku i u potpunosti obijen od fenilfosforne kiseline u toku 8 sati.<31>P NMR (CD3CN): 5 36.56.<I3>CNMR (CD3CN): 5 135.25, (d, J= 3.8Hz), 134.36(d, J= 153.4 Hz), 130.36 (d, J= 13.9 Hz), 129.68 (d, J= 18.3Hz).
Dimetil estar fenil fosforne kiseline je u čistom obliku i u potpunosti dobijen rakcijom fenilfosforil dihlorida sa metanolom kako bi se dobio singlet HPLC pik pri 254 nm na 4.932 min. *H NMR (CD3CN): 5 7.81-7.49 (m, 5H), 3.70 (d, J=l 1.1 Hz, 6H). 31P NMR (CD3CN): 5 21.73. Izračunato C8Hi203P (M<+>+1) tačna masa = 187.0519. Nađeno 187.0492.
Bis(N-metilamid) fenilfosforne kiseline je dobijen u čistom obliku i u potpunosti reakcijom fenilfosforil dihlorida sa gasnim metilaminom. 'kl NMR (CD3CN): 8 7.73-7.65 (m, 2H), 7.46-7.354(m, 3H), 2.40 (d, J= 11.9Hz, 6H).31P NMR(CD3CN): S 23.60.<13>C NMR (CD3CN): 5 131.54 (d, J= 9.3Hz), 130.96 (br), 128.26 (d, J= 12.9Hz), 25.80. Izračunato C8Hi4N202P (M++l) tačna masa - 185.0838. Nađeno 185.0838.
p-toluen sulfonil hlorid je dobijen u čistom obliku i u potpunosti od p-toluen sulfonske kiseline monohidrat, u toku 1 sata. 'H NMR (CD3CN): 5 7.97 (d, J= 8.5Hz, 2H), 7.53(d, J-8.2Hz. 2H), 2.49(s, 3H). I3C NMR (CD3CN): 5 148.12, 130.78, 127.13,21.07. p-toluen sulfonamid je dobijen u čistom obliku i u potpunosti reakciojom p-toluen sulfonil hlorida sa vodenim 40% metilaminom , dajući singlet HPLC maksimum na 6.089 minuta, pn 254 nm.<T>I NMR (CD3CN): S 7.74(d, J=8.2I Iz, 211), 7.41 (d, J= 8.II Iz, 2H), 3.67(s, 3H), 2.41 (s, 3H). Izračunato C8Hi2N02S (M<+>+l) tačna masa = 186.0583. Nađeno 186.0610.
Smeša benzojeve kiseline (l.OOg, 8.2 mmol) i N-(l-hloro-2-metilprop-l-enil)-N-metil aininometilpolistirena (1.55 mekv/g, 8.00g, 12.4 mekviv) u anhidrovanom acelonitrilu (25ml) je mešan na sobnoj temperaturi bez značajnije egzotermnosti. Benzoil hlorid je dobijen u čistom obliku u toku 10 minuta. ]H NMR (CD3CN): 5 8.17-8.12 (m, 2H), 7.83-7.76 (m, IH), 7.64-7.57(m, 2H). BC-MS ,m/ z170(M<!>). Reakciona smeša je zatim profiltririana u atmosferi azota i smola je isprana sa 25ml suvog acetonitrila. Kombinovani iiltrati acetonitrila sa benzoil hloridom su dodati u rastvor terc-butilamina (2.58ml, 24.6mmol) u CH2CI2(20ml). Posle 10 minuta, reakciona smeša je razblažena sa CH2CI2 i isprana razblaženim vodneim rastvorom HC1, a zatim razblaženim vodenim rastvorom NaOH. CH2CI2Rastvor j osušen (MgSC^) i koncentrovan kako bi se dobio prinos od 82% (1.19g) terc-butil benzamida kao eble čvrste supstance.<!>H NMR (CD3CN): 5 7.74-7.68 (m, 2H), 7.50-7.36 (m, 3H), 5.93 (br s, IH), 1.47(s, 9H). GC-MSm/ zMl (M<+>).
Smeša 4-terc-butoksikarbonilamino-l -metil-lH-imidazol-2-karboksilne kiseline (1.30 g, 5.40 mmol) i N-(l-hloro-2-metilprop-l-enil)-N-metil aminometilpolistiren (1.55 mekv/g, 6.86g, 10.77 mekv) u anhidrovanom acetonitrilu (20ml) je mašan na sobnoj temperaturi. U toku 15 minuta rastvoren je sav BOCNH-lm-COOH i konvertovan u odgovarajući hloranhidrid. Reakciona smeša je zatim protiItirirana u struji azota i smola je isprana sa 20 ml suvog acetonitrila. Filtrati acetonitrila sa hloranihidridom su kombinovani i u kapima uz snažno mešanje, dodati u dvofaznu smešu metil estra 4-amino-l-metil-1H-imidazol-2-karboksilne kiseline (643 mg, 4.15 mmol) u CH2CI2(20ml) i rastvora Na2C03 (572mg, 5.40mmol) u H2O (20ml). Dobijena reakciona smepa je mešana 5 minuta , pa zatim razblažena sa CH2CI2i H2O. CH2CI2rastvor je izolovan, osušen (MgS04) i koncentrovan da bi se dobio kvantitativan prinos (1.64g) metil estar 4-[(4-terc-butoksikarbonilamino-1-metil-lH-imidazol-2-karbonil)-aiTuno]-l-metil-lH-iiriidazol-2-karboksilnc kiseline kao bcličasta supstanca velike čistoće. Revcrezno fazna HPLC ovog materijala je izvedena na Agilent 1100 sistemu, na Vydac 4.6x250 mm Protein & Peptide Cl8 koloni, eluirano je pri 1.2ml/min, lineranim gradijentom 20% MeCN:80% H20 do 40% MECN:60% H20 u toku 15 minuta. Oba rastvora sadrže 0.1% TFA. Singlet HPLC pik jeeluiranna 12.223 minuta pri 304 nm. *H NMR (CD3CN): 5 7.56 (s, IH), 7.14 (br s, IH), 4.01(s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.90(s, 3H), 1.51 (s, 9H).
Trimetilsili trftalat (150ul, 0.81 mmol) je odjednom dodat u smešu l-metil-4-[(-l - metil-lH-imidazol-2-karbonil)-amino]-lH-imidazol-2-karboksilne kiseline (200mg, 0.80mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (8.00ml). Rastvor koji je dobije već u prvim minutima je prebačen u čvrst N-(l-hloro-2-nictilprop-l-enil)-N-mctil aminometilpolistiren (1.55 mekv/g, 1.04g, 1.61 mekv).
Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta, dodata je jednaka zapremina anhidrovanog CHCb (stabilizovanog amilenima) i smeša je profitlrirana u inertnoj atmosferi. Smola i ispran sa dodatnih lOml anhidrovanog CHC13 (stabilizovanog amilenima) i kombinovani filtrati sa l-metil-4-[(l-metil-lH-imidazol-2-karbonil)-amino]-lH-imidayol-2-karbonil hloridom su u kapima dodati u snažno mešanu dvofaznu smešu rastvora metil estra 4-[(4-amino-l-metil-1 H-imidazol-2-karbonil)-amino]-l-metil-lH-pirol-2-karboksilne kiseline (171mg, 0.62 mmol) u CHC13(lOml) i rastvora Na2C03(170mg, 1.60 mmol) u H2O (5ml). Dobijena reakciona smeša je mešana 5 minuta, zatim razblažena sa CHCI31H20. CHCI3rastvor je izolovan, osušen (MgS04)1koncerurovan da bi se dobio prinos od 59% (240mg) metil estar l-metil-4- {[l-metil-4-({l-metil-4-[(l-metil-lH-imidazol-2-karbonil)-amino]-lH-iniidazol-2-karbonil}-arruno)-lH-imidazol-2-karbonil]-amino}-l H-pirol-2-karboksilne kiseline kao beličasta supstanca visoke čistoće. Reverezno fazna HPLC ovog materijala je izvedena na Agilent 1100 sistemu, na Vydac 4.6x250 mm Protein & Peptide Cl 8 koloni, eluirano je pri 1.2ml/min, lineranim gradijentom 20% MeCN:80% HzO do 40% MECN:60% H20 u toku 15 minuta. Oba rastvora sadrže 0.1% TFA. Singlet HPLC pik je eluiran na 10.847 minuta pri 304 nm. 'H NMR (CD3CN plus TFA): 5 10.90 (s, 1H9, 10.71 (s, IH), 9.49(s, 1H9, 7.85(s, IH), 7.76 (s, IH), 7.65(m,2H), 7.46 (d, J= 1.8Hz, IH), 6.92 (d, J= 1.9hz, IH), 4.15 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.11 (s, 3H9, 3.92(s, 3H9, 3.80 (s, 3H).
Zahtevi:
1. Postupak dobijanja a-haloenamina , naznačen ime, što obuhvata kombinovanje tercijarnog amida sa petovalentnim fosfor halogenidom u rastvaraču, pri čemu ee dobija a-haloiminijum so i konvertovanja a-haloiminijum soli u a-haloenamin dodatkom baze, gde petovalentni fosfor halogenid ima najmanje dva atoma halogena vezana za petovalentni atom fosfora.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je baza, terci jarni amin.
3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je baza, trietilamin.
4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je a-haloenamin, a-hloroenamin, a-bromoenamin, a-fluoroenamin ili a-jodoenamin. 5. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je petovalentni fosfor halogenid, fosfor pentahlorid ili fosfor pentabromid. 6. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je petovainentni fosfor haiogenid, fosfor pentahlorid. 7. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je a-haleonemin, a-hloroenamin, a-bromoenamin ili a-jodoenamin , a postupak obuhvata kombinovanje tercijarnog amida sa fosfor pentahloridom ili fosfor pentabromidom. 8. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata kombinovanje tercijarnog amida sa fosfor pentahloridom, pri čemu se obrazuje a-haloenamin i zamenu hlorida u a-hloroenaminu, bromidom, fluoridom ili jodidom.
9. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je rastvarač , acetonitril.
10. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačen time, što je tercijarni amid kovalentno vezan za podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje a-haloenamina od tečnog preparata. 11. Postupak prema zahtevu 10, naznačen time, što je tercijarni amid kovalentno vezan za neorgansku podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje a-haloenamina od tečnog preparata, a neorganska podloga je odabrana iz grupe koja se sastoji od silikata, kvarca i alumijuma. 12. Postupak prema zahtevu 10, naznačen time, što je tercijarni amid kovalentno vezan za polimernu podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje a-haloenamina od tečnog preparata. 13. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačen time, što je tercijarni amid, reagens tercijarnog amida, formule :
gde su
Rii R4nezavisno hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiloksi ili supstituisani hidrokarbiloksi; i
R2i R3, nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiltio, supstituisani hidrokarbiltio, hidrokarbilkarbonil, supstituisani hidrokarbilkarbonil, hidrokarbiloksikarbonil, supstituisani hidrokarbiloksikarbonil, supstituisani hidrokarbiloksikarbonil, fosfinil, tiofosfinil, sulfinil, sulfonil, halo, cijano ili nitro,
pod uslovom da bar jedan od Ri, R2, R3i R4sadrži podlogu koja onogućava fizičko razdvajanje reagensa od tečne smeše.
14. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time, što su tri od Ri, R2, R3i R4, alkil. 15. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time, što dva od Ri, R2, R3i Ri, u kombinaciji obrazuju karbociklični ili heterociklični prsten. 16. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time, što su tri od Rj, R2, R3i R4, alkil,a preostali je kovalentno vezan za polmernu podlogu. 17. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time, što je terciarni amidni regens, poli(N,N-disupstituisani akrilamid). 18. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time, što je terciarni amidni regens, polimer sa N-N-disupstituisanim amidnim grupama. 19. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time, što je terciarni amidni regens, polimer sa N,N-dialkil supstituisanim amidnim grupama. 20. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time, što je regens terciarng amida kovalentno vezan za fenilni prsten polistirenskog polimera ili kopolimera preko jedne od R1, R2, R3 i R<4>. 21. Postupak za dehidrataciju ne-vodenog rastvarača, naznačen time, što se sastoji od kombinovanja rastvarača sa imobilisanim a-haloenaminskim reagnsom. 22. Postupak prema zahtevu 21, naznačen time, stoje a-haloenamin, a-hloroenamin. 23. Postupak prema zahtevu 21, naznačen time, što je a-haloenamin kovalentno vezan za polimernu podlogu. 24. Postupak prema zahtevu 2 1, naznačen time, što je a-haloenamin kovalentno vezan za polimernu podlogu, pri čemu je a-haloenamin izveden od N,N-disupstituisane amidne grupe polimerne podloge. 25. Postupak konvertovanja jedinjenja sa hidroksi- ili tiol- grupama u odgovarajuće halogenide, naznačen time, što obuhvata rekacij u jedinjenja sa hidroksi- ili tiol-grupama sa imobilisanim a-haloenaminom. 26. Postupak prema zahtevu 25, naznačen time, što je jedinjenje, jedinjenje sa hidroksi-grupama. 27. Postupak prema zahtevu 25, naznačen time, što je jedinjenje , jedinjenje koje sadrži hioksi- grupu odabrano iz grupe koju čine alkoholi, karboksilne kiseline, silanoli, sulfonske kiseline, sulfinske kiseline, fosfinske kiseline, fosforne kiseline i fosfati. 28. Postupak prema zahtevu 25, naznačen time, što je jedinjenje, jedinjenje sa tiol-grupom. 29. Postupak prema zahtevu 25, naznačen time, što je jedinjenje koje sadrži tiol- grupu, jedinjenje odabrano iz grupe u čiji sastav ulaze tiokarboksilne kiseilne, tiofosfinske kiseline i tiofosfome kiseline. 30. Postupak prema jednom od zahteva 25 do 29, naznačen time, Stoje imobilisani a-haloenamin, imobilisani a-hloroenamin. 31. Postupak prema zahtevu 30, naznačen time, što je a-hloroenamin kovalentno vezan za neorgansku podlogu. 32. Postupak prema zahtevu 30, naznačen time, što je a-hloroenamin kovalentno vezna za polmernu podlogu. 33. Postupak prema jednom od zahteva 25 do 29, naznačen time, što je imobilisani a-haloenamin, imobilisan a-bromoenamin. 34. Postupak prema zahtevu 33, naznačen time, što je a-bromoenamin kovalentno vezan za polimernu podlogu. 35. Postupak prema zahtevu 33, naznačen time, što je a-bromoenamin kovalentno vezan za neorgansku podlogu. 36 Postupak prema jednom od zahteva 25 do 29, naznačen time, što je imobilisan a-haloenamin, imobilisan a-fluoroenamin. 37. Postupak prema zahtevu 36, naznačen time, što je a-fluoroenamin kovalentno vezan za neorgansku podlogu. 38. Postupak prema zahtevu 36, naznačen time, što je a-fluoroenamin kovalentno vezan za polimernu podlogu. 39. Postupak prema jednom od zahteva 25 do 29, naznačen time, što je imobilisani a-haloenamin, imobilisan a-jodoenamin. 40. Postupak prema zahtevu 39, naznačen time, što je a-jodoenamin kovalentno vezan za polimernu podlogu. 41. Postupak prema zahtevu 39, naznačen time, što je a-jodoenamin kovalentno vezan za neorgansku podlogu.
42. Imobilisani a-haloenaminski reagens formule:
gde su
R, i R4, nezavisno hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiloksi ili supstituisani hidrokarbiloksi;
R2i R3su nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiltio, supstituisani hidrokarbiltio, hidrokarbilkarbonil, supstituisani hidrokarbilkarbonil, hidrokarbiloksikarbonil, supstituisan hidrokarbiloksikarbonil, fosfinil, tiofosfinil, tiofosfinil, sulfinil, sulfonil, halo, cijano ili nitro, i
X je halo,
pod uslovom da bar jedan od Ri, R2, R3i R4sadrži podlogu koja onogućava fizičko razdvajanje reagensa od tečne smeše.
43. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 42, naznačen time, što jedna od Ri, R2, R3i R4, sadrži podlogu odabranu iz grupe koja se sastoji od neorganskih i polimernih podloga. 44. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 42, naznačen time, što jedna od R|, R2, R3i R4, sadrži neorgansku podlogu odabranu iz grupe koju čine silikati, kvare i aluminijum. 45. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 42, naznačen time, što je najmanje jedna od Ri, R2, R3i R4, sadrži polimernu podlogu. 46. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 42, naznačen time, što dve od Ri, R2, R3i R4, zajedno sa atomima za koje su vezane, definišu karbociklični ili heterociklični prsten. 47. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 42, naznačen time, što jedan od od Ri, R2, R3i R4, sadrži polimernu podlogu, koja je pod prvim setom uslova rastvorna u tečnoj smeši i pod drugim setom uslova je nerastvorna u tečnoj smeši. 48. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 42, naznačen time, što najmanje jedna od od Ri, R2, R3i R4, sadrži polietilen glikolnu podlogu koja je pod prvim setom uslova rastvorna u tečnoj smeši, a pod drugim setom uslova nerastvorna u tečnoj smeši. 49. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 42, naznačen time, što najmanje jedna od Ri, R?, R3i R4,sadži podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje reagensa iz tečne smeše, a preostali od Ri, R2, R3i R4, su hidrokarbil. 50. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 42, naznačen time, što najmanje jedna od Ri, R2, R3i R4, sadrž podlogu koja omogućava fizičko razdvajane reagensa od tečne smeše, a preostali od R], R2, R3i R4, su supstituisani hidrokarbil. 51. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 42, naznačen time, što najmanje jedna od Ri, R2, R3i R4, sadži podlogu koja omogućava fizličko razdvajanje reagensa od tečne smeše, preostali od Ri, R2, R3i R4, su supstituisani hidrokarbil, a hidrokarbil supstituent(i) je odabran iz grupe koja se sastoji od halogena, heterociklo, alkoksi, alkenoksi, ariloksi, hidroksi, zaštićene hidroksi, formil, acil, aciloksi, amino, nitro, cijano, tiol, sulfidi, sulfoksidi, sulfonamidi, ketali, acetali, estri i etri. 52. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 42, naznačen time, što najmanje jedna od Ri, R2, R3i R4, sadrži podlogu kojaomogu ćava fizičko razdvajanje reagensa od tečne smeše ,a preostali od Ri, R?, R3i R4, su alkil. 53. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 42, naznačen time, što najmanje jedna od Rii R4, sadrži podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje reagensa od tečne smeše , R2, R3i atoma za koji su vezani su članovi karbocikličnog ili heterocikličnog prstena. 54. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 42, naznačen time, što R3, sadrži podlogu koja omogu ćava fizičko razdvajanje reagensa od tečne smeše i bilo koja dva od Ri, R2i R4i atom za koji su vezani su članovi heterocikličnog prstena. 55. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 42, naznačen time, što R2, sadrži podlogu koja omogu ćava fizičko razdvajanje reagensa od tečne smeše , i R| i R4, i atomi za koje suvezani su članovi heterocikličnog prstena. 56. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 42, naznačen time, stoje imobilisnia-haloenamin, N-(l-hloro- 2-metilprop- 1-enil)-N-melil aminometilpolistiren. 57. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 42, naznačen time, sto je podloga 1% umrežen polistiren/divinil benzen kopolimer. 58. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 42, naznačen time, što podloga sadrži površinu udubljenja supstrata. 59. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 42, naznačen time, što podloga obuhvata površinu udubljenja supstrata koji ima veliki broj udubljenja. 60. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 42, naznačen time, što podloga obuhvata površinu udubljenja mikro titar ploče sa najmanje 96 ćelija. 61. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 42, naznačen time, što je a-haloenamin imobilisan na površini polimera i a-haloenamin sadrži reakcioni proizvod tercijarne amidne grupe kovalentno vezan za polimer. 62. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 42, naznačen time, što je a-haloenamin imobilisan a površini polimera i a-haloenamin sadrži reakcioni proizvod N,N-dialkil supstituisan tercijarne amidne grupe kovalentno vezan za polimer. 63. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 42, naznačen time, što je a-haloenamin imobilisan na površini polimera ili kopolimera stirena i a-haloenamin sadrži reakcioni proizvod, tercijarne amidne grupe, kovalentno vezan za površnu polimera. 64. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 42, naznačenlime, što je a-haloenamin imobilisan na površini poli(N,N-disupstituisanog akrilamid) polimera ili kopolimera.
U EVROPSKOM PATENTNOM ZAVODU
Prijavilac: Pharamcia Corporation
Pronazanač: Dennis P. Phillion
Serijski Br.: PCT/US02/25609
Datum podnošenja:- Avgust 13, 2002.
Ispitivač: C. Bedel
Septembar 23, 2003.
IZMENE PREMA ČLANU 34
VIA FACS1MILE 011-49-89-2399-4465
CONFORMATION COPY BY AIRBORNE EXPRESS
ATTN: C Bedel
EUROPEAN PATENT OFFICE
D-80298 Munich
Savezna Republika Nemačka
Gospodine/Gospođo:
U skladu sa PCT Članom 34(2) i Pravila 66.3 regulacija Patent Cooperation Treatv, Prijavilac podnosi sledeće izmene i komentare u odgovoru na Pisano Mišljenje od 2 juna 2003, sa krajnjim rokom za odgovor produženim za jedan mesec prema zahtevu Prijavioca od 26 avgusta, 2003.
Kao dodatak podnete su zamenjene strane 38 do 47, koje odslikavaju izmene u ovoj prijavi, napravljene delom kao odgovor na komentare date u Delu V Pisanog Mišljenja i čija je namena da zamene originalno podnete sirane 38 do 46. Tačnije, podnet je izmenjeni set zahteva na zamanjenim siranama 38 do 46, koje odražavaju promene na zahtevima (kao što je opisano u daljem tekstu) i izmene u numerisanju stranica, dok zamanjena stranica 47 sadrži neizmenjen apstrakt pronalaska, koji je dat samo da bi se pokazalo da su stranice numerisane po redu.
NAPOMENE
U odogovoru na PCT Pisano Mišljenje prema PCT Pravilu 66, molim vas da uzmete u razmatranje sledcćc napomene.
A.Izmena zahteva
Kao što je prethodno napomenuto, podnet je izmenjen set zahteva, pri čemu su originalno podneti zahtevi 1, 11, 12 i 16 izmenjeni, a originalno podnet zahtev 10 je izostavljen. Po pitanju izmena originalno podnetih zahteva molim vas da uzmete u razmaranje sledeće: originalno opdnet zahtev 1 je izmenjen tako da obuhvati i ograničenja originalno podnetog zahteva 10. Tačnije, dodat je na kraju deo "tercijarni amid je kovalentno vezan za podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje a-haloenamina od tečnog preparata".
kao rezultat izmena originalno podnetog zahteva 1, izostavljen je originalno podnet zahtev 10. Dodatno, zbog izostavljanja originalno podnetog zahteva 10, izmenjeni su originalno podneti zahtevi 11 i 12 (prenumerisani kao zahtevi 10 i 11) tako da zavise od "jednog od zahteva 1 do 9" bolje nego kao što je dato od originalno podnetog zahteva 10.
originalno podnet zahtev 11 je takode izmenjen pri čemu su ispravljene tipografske greške za rč aluminijum koja je perlhodno pogrešno napisana.
Prijavilac podnosi izmenjen zahtev 1, kao i zavisne zahteve 2 do 4 i 5 do 9, koji takođe poseduju stepen inventivnosti u odnosu na navedene reference.
U skladu sa ovim, zatraženo je ponovno razmatranje po pitanju ovog nedostatka.
U skladu sa prethodnim, sa dužnim poštovanjem zatraženo je ponovno razmatranje svih tekućih zahteva.
S poštovanjem podneto,
Dcrrick E. Allen
SENNIGER, POWERS, LEAV1T & ROEDEL
One Metropolitan Square, 16<1>'<1>Floor St. Louis, Missouri 63101
(314)231-5400
SEA/skd
<*>Prilozi
Zahtevi: 1. Postupak dobijanja a-haloenamina , naznačenome^'sto^orjuhvata kombinovanje tercijarnog amida sa petovalentnim fosfor halogenidom u rastvaraču, pri čemu se dobija a-haloiminijum so i konvertovanja a-haloiminijum soli u a-haloenamin dodatkom baze, gde petovalentni fosfor halogenid ima najmanje dva atoma halogena vezana za petovalentni atom fosfora, a tercijarni amid je kovalentno vezan za podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje a-haloenamina od tečnog preparata.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time. stoje baza, tercijarni amin.
3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, stoje petovalnentni fosfor halogenid, fosfor pentahlorid. 4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je a-haleonemin, a-hloroenamin, a-bromoenamin ili a-jodoenamin . a postupak obuhvata kombinovanje tercijarnog amida sa fosfor pentahloridom ili fosfor pentabromidom. 5. Postupak prema jednom od zahteva I, 2, 3 ili 4, naznačen time, što je tercijarni amid, reagens tercijarnog amida, formule :
gde su
Rii R4nezavisno hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil. hidrokarbiloksi ili supstituisani hidrokarbiloksi; i
R2i R3, nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiltio, supstituisani hidrokarbiltio. hidrokarbilkarbonil, supstituisani hidrokarbilkarbonil, hidrokarbiloksikarbonil, supstituisani hidrokarbiloksikarbonil, supstituisani hidrokarbiloksikarbonil, fosfinil, tiofosfinil, sulfinil, sulfonil, halo, cijano ili nitro,
pod uslovom da bar jedan od Rj. R2, R3i R4sadrži podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje reagensa od tečne smeše. 6. Postupak za dehidrataciju ne-vodenog rastvarača, naznačen time, što se sastoji od kombinovanja rastvarača sa imobilisanim a-haloenaminskim reagensom.
7. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što je a-haloenamin, a-hloroenamin.
8. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što je a-haloenamin kovalentno vezan za polimernu podlogu. 9. Postupak konvertovanja jedinjenja sa hidroksi- ili tiol- grupama u odgovarajuće halogenide, naznačen time, što obuhvata rekaciju jedinjenja sa hidroksi- ili tiol-grupama sa imobilisanim a-haloenaminom. 10. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što je jedinjenje Jedinjenje koje sadrži hidroksi- grupu odabrano iz grupe koju čine alkoholi, karboksilne kiseline, silanoli, sulfonske kiseline, sulfmske kiseline, fosfinske kiseline, fosforne kiseline i fosfati.
I I. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time. što je jedinjenje koje sadrži tiol- grupu, jedinjenje odabrano iz grupe u čiji sastav ulaze tiokarboksilne kiseilne, tiofosfinske kiseline i tiofosforne kiseline. 12. Postupak prema jednom od zahteva 9, 10 ili 11, naznačen time, što je imobilisani a-haloenamin, imobilisani a-hloroenamin. 13. Imobilisani a-haloenaminski reagens formule:
gde su
Rii R4, nezavisno hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiloksi ili supstituisani hidrokarbiloksi;
R? i R3su nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiltio, supstituisani hidrokarbiltio, hidrokarbilkarbonil, supstituisani hidrokarbilkarbonil, hidrokarbiloksikarbonil, supstituisan hidrokarbiloksikarbonil, fosfinil, tiofosfinil, tiofosfinil, sulfinil, sulfonil, halo, cijano ili nitro, i
X je halo,
pod uslovom da bar jedan od Ri, R2;R3i R4sadrži podlogu koja onogućava fizičko razdvajanje reagensa od tečne smeše.
14. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 13. naznačen time, što jedan od od R];R2, R3i R4, sadrži polimernu podlogu, kojaje pod prvim setom uslova rastvorna u tečnoj smeši i pod drugim setom uslova je nerastvorna u tečnoj smeši. 15. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 13, naznačen time, što najmanje jedna od R|, R2, R3i R4, sadži podlogu koja omogućava fizličko razdvajanje reagensa od tečne smeše, preostali od R|, R2, R3i R4, su supstituisani hidrokarbil, a hidrokarbil supstituent(i) je odabran iz grupe koja se sastoji od halogena, heterociklo, alkoksi, alkenoksi, ariloksi, hidroksi, zaštićene hidroksi, formil, acil, aciloksi, amino, nitro, cijano, tiol, sulfidi, sulfoksidi, sulfonamidi, ketali, acetali, estri i etri. 16. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 13, naznačen time, što podloga obuhvata površinu udubljenja supstrata koji ima veliki broj udubljenja.
Zahtevi: 1. Postupak dobijanja a-haloenamina , naznačen ime, što obuhvata kombinovanje tercijarnog amida sa petovalentnim fosfor halogenidom u rastvaraču, pri čemu se dobija a-haloiminijum so i konvertovanja a-haloiminijum soli u a-haloenamin dodatkom baze, gde petovalentni fosfor halogenid ima najmanje dva atoma halogena vezana za petovalentni atom fosfora, a tercijarni amid je kovalentno vezan za podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje a-haloenamina od tečnog preparata.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je baza, tercijarni amin.
3. Postupak prema zahtevu I, naznačen time, što je baza, trietilamin.
4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je a-haloenamin, a-hloroenamin, a-bromoenamin, a-fluoroenamin ili a-jodoenamin. 5. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je petovalentni fosfor halogenid, fosfor pentahlorid ili fosfor pentabromid. 6. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je petovalnentni fosfor halogenid, fosfor pentahlorid. 7. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je a-haleonemin, a-hloroenamin, a-bromoenamin ili a-jodoenamin , a postupak obuhvata kombinovanje tercijarnog amida sa fosfor pentahloridom ili fosfor pentabromidom. 8. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata kombinovanje tercijarnog amida sa fosfor pentahloridom, pri čemu se obrazuje a-haloenamin i zamenu hlorida u a-hloroenaminu, bromidom, fluoridom ili jodidom.
9. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je rastvarač , acetonitril.
10. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačen time, što je tercijarni amid kovalentno vezan za neorgansku podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje a-haloenamina od tečnog preparata, a neorganska podloga je odabrana iz grupe koja se sastoji od silikata, kvarca i al umij uma. 11. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačen time, što je tercijarni amid kovalentno vezan za polimernu podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje a-haloenamina od tečnog preparata. 12. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačen time, što je tercijarni amid, reagens tercijarnog amida, formule :
gde su
Rii R4nezavisno hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiloksi ili supstituisani hidrokarbiloksi; i
R2i R3, nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiltio, supstituisani hidrokarbiltio, hidrokarbilkarbonil, supstituisani hidrokarbilkarbonil, hidrokarbiloksikarbonil, supstituisani hidrokarbiloksikarbonil, supstituisani hidrokarbiloksikarbonil, fosfinil, tiofosfinil, sulfinil, sulfonil, halo, cijano ili nitro,
pod uslovom da bar jedan od Ri, R2, R3i R4sadrži podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje reagensa od tečne smeše.
13. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što su tri od R|, R2, R3i R4, alkil. 14. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što dva od Ri, R2, R3i R4, u kombinaciji obrazuju karbociklični ili heterociklični prsten. 15. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što su tri od Rt, R2, R3i R4, alkil,a preostali je kovalentno vezan za polmernu podlogu. 16. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što je tercijarni amidni regens, poli(N,N-disupstituisani akrilamid). 17. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što je tercijarni amidni regens, polimer sa N-N-disupstituisanim amidnim grupama. 18. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što je tercijarni amidni regens, polimer sa N,N-dialkil supstituisanim amidnim grupama. 19. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što je tercijarni amidni regens kovalentno vezan za fenilni prsten polistirenskog polimera ili kopolimera preko jedne od R1, R2, R3 1 R4. 20. Postupak za dehidrataciju ne-vodenog rastvarača, naznačen time, što se sastoji od kombinovanja rastvarača sa imobilisanim a-haloenaminskim reagensom. 21. Postupak prema zahtevu 20, naznačen time, što je a-haloenamin, a-hloroenamin. 22. Postupak prema zahtevu 20, naznačen time, što je a-haloenamin kovalentno vezan za polimernu podlogu. 23. Postupak prema zahtevu 20, naznačen time, što je a-haloenamin kovalentno vezan za polimernu podlogu, pri čemu je a-haloenamin izveden od N,N-disupstituisane amidne grupe polimeme podloge. 24. Postupak konvertovanja jedinjenja sa hidroksi- ili tiol- grupama u odgovarajuće halogenide, naznačen time, što obuhvata rekaciju jedinjenja sa hidroksi- ili tiol-grupama sa imobilisanim a-haloenaminom. 25. Postupak prema zahtevu 24, naznačen time, što je jedinjenje, jedinjenje sa hidroksi- grupama. 26. Postupak prema zahtevu 24, naznačen time, što je jedinjenje Jedinjenje koje sadrži hidroksi- grupu odabrano iz grupe koju čine alkoholi, karboksilne kiseline, silanoli, sulfonske kiseline, sulfinske kiseline, fosfmske kiseline, fosforne kiseline i fosfati. 27. Postupak prema zahtevu 24, naznačen time, što je jedinjenje, jedinjenje sa tiol-grupom. 28. Postupak prema zahtevu 24, naznačen time, što je jedinjenje koje sadrži tiol-grupu Jedinjenje odabrano iz grupe u čiji sastav ulaze tiokarboksilne kiseilne, tiofosfinske kiseline i tiofosfome kiseline. 29. Postupak prema jednom od zahteva 24 do 28, naznačenlime, što je imobilisani a-haloenamin, imobilisani a-hloroenamin. 30. Postupak prema zahtevu 29, naznačen time, što je a-hloroenamin kovalentno vezan za neorgansku podlogu. 31. Postupak prema zahtevu 29, naznačen time, što je a-hloroenamin kovalentno vezna za polmernu podlogu. 32. Postupak prema jednom od zahteva 24 do 28, naznačen time, što je imobilisani a-haloenamin, imobilisan a-bromoenamin. 33. Postupak prema zahtevu 32, naznačen time, što je a-bromoenamin kovalentno vezan za polimernu podlogu. 34. Postupak prema zahtevu 32, naznačen time, što je a-bromoenamin kovalentno vezan za neorgansku podlogu. 35. Postupak prema jednom od zahteva 24 do 28, naznačen time, što je imobilisan a-haloenamin, imobilisan a-fluoroenamin. 36. Postupak prema zahtevu 35, naznačen time, što je a-fluoroenamin kovalentno vezan za neorgansku podlogu. 37. Postupak prema zahtevu 35, naznačen time, što je a-fluoroenamin kovalentno vezan za polimernu podlogu. 38. Postupak prema jednom od zahteva 24 do 28, naznačen time, stoje imobilisani a-haloenamin, imobilisan a-jodoenamin. 39. Postupak prema zahtevu 38, naznačen time, što je a-jodoenamin kovalentno vezan za polimernu podlogu. 40. Postupak prema zahtevu 38, naznačen time, što je a-jodoenamin kovalentno vezan za neorgansku podlogu.
41. Imobilisani a-haloenaminski reagens formule:
gde su
Rii R4, nezavisno hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiloksi ili supstituisani hidrokarbiloksi;
R2i R3su nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiltio, supstituisani hidrokarbiltio, hidrokarbilkarbonil, supstituisani hidrokarbilkarbonil, hidrokarbiloksikarbonil, supstituisan hidrokarbiloksikarbonil, fosfinil, tiofosfinil, tiofosfinil, sulfinil, sulfonil, halo, cijano ili nitro, i
X je halo,
pod uslovom da bar jedan od Ri, R2, R3i R4sadrži podlogu koja onogućava fizičko razdvajanje reagensa od tečne smeše.
42. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što jedna od Ri, R2, R3i R4, sadrži podlogu odabranu iz grupe koja se sastoji od neorganskih i polimernih podloga. 43. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što jedna od Ri, R2, R3i R4, sadrži neorgansku podlogu odabranu iz grupe koju čine silikati, kvare i aluminijum. 44. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što je najmanje jedna od Ri, R2, R3i R4, sadrži polimernu podlogu. 45. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što dve od Ri, R2, R3i R4, zajedno sa atomima za koje su vezane, definišu karbociklični ili heterociklični prsten. 46. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što jedan od od Ri, R2. R3 i R,|, sadrži polimernu podlogu, koja je pod prvim setom uslova rastvorna u tečnoj smeši i pod drugim setom uslova je nerastvorna u tečnoj smeši. 47. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što najmanje jedna od Ri, R2, R3i Rt, sadrži polietilen glikolnu podlogu koja je pod prvim setom uslova rastvorna u tečnoj smeši, a pod drugim setom uslova nerastvorna u tečnoj smeši. 48. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što najmanje jedna od Ri, R2, R3i R4, sadži podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje reagensa iz tečne smeše, a preostali od R\, R2, R3i R4, su hidrokarbil. 49. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što najmanje jedna od Ri, R2, R3i Rt, sadrž podlogu koja omogućava fizičko razdvajane reagensa od tečne smeše, a preostali od Ri, R2, R3i Ri, su supstituisani hidrokarbil. 50. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što najmanje jedna od Ri, R2, R3i Rt, sadži podlogu koja omogućava fizličko razdvajanje reagensa od tečne smeše, preostali odR\,R2, R3i R4, su supstituisani hidrokarbil, a hidrokarbil supstituent(i) je odabran iz grupe koja se sastoji od halogena, heterociklo, alkoksi, alkenoksi, ariloksi, hidroksi, zaštićene hidroksi, formil, acil, aciloksi, amino, nitro, cijano, tiol, sulfidi, sulfoksidi, sulfonamidi, ketali, acetali, estri i etri. 51. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što najmanje jedna od Ri, R2, R3i R4, sadrži podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje reagensa od tečne smeše .a preostali od Ri, R2, R31 R4, su alkil. 52. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što najmanje jedna od Rii R4, sadrži podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje reagensa od tečne smeše , R2, R3i atoma za koji su vezani su članovi karbocikličnog ili heterocikličnog prstena. 53. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što R3, sadrži podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje reagensa od tečne smeše i bilo koja dva od Ri, R2i R4i atom za koji su vezani su članovi heterocikličnog prstena. 54. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što R2, sadrži podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje reagensa od tečne smeše , i Rii R4, i atomi za koje su vezani su članovi heterocikličnog prstena. 55. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što je imobilisni a-haloenamin, N-(l -hloro-2-metilprop-l -enil)-N-metil aminometilpolistiren. 56. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, stoje podloga 1% umrežen polistiren/divinil benzen kopolimer. 57. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41. naznačen time, što podloga obuhvata površinu udubljenja supstrata. 58. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što podloga obuhvata površinu udubljenja supstrata koji ima veliki broj udubljenja. 59. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što podloga obuhvata površinu udubljenja mikro titar ploče sa najmanje 96 ćelija. 60. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što je a-haloenamin imobilisan a površini polimera i a-haloenamin sadrži reakcioni proizvod tercijarne amidne grupe kovalentno vezan za polimer. 61. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što je a-haloenamin imobilisan na površini polimera i a-haloenamin sadrži reakcioni proizvod N,N-dialkil supstituisan tercijarnu amidnu grupu kovalentno vezan za polimer. 62. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što je a-haloenamin imobilisan a površini polimera ili kopolimera stirena i a-haloenamin sadrži reakcioni proizvod tercijarnog amidne grupe kovalentno vezan za površinu polimera. 63. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, sto je a-haloenamin imobilisan na površini poli(N,N-disupstituisanog akrilamid) polimera ili kopolimera.
f-i» ?• ? ? '; r?
Pronalazak opisuje imobilisane halocnaminske reagense, imobilisane tercijarne amide, postupke njihovog dobijanja i primenu.

Claims (63)

1. Postupak dobijanja a-haloenamina , naznačen ime, što obuhvata kombinovanje tercijarnog amida sa petovalentnim fosfor halogenidom u rastvaraču, pri čemu se dobij a a-haloiminijum so i konvertovanja a-haloiminijum soli u a-haloenamin dodatkom baze, gde petovalenni fosfor halogenid ima najmanje dva atoma halogena vezana za petovalentni atom fosfora, a tercijarni amid je kovalentno vezan za podlogu koaj omogućava fizičko razdvajanje a-haloenamina od tečnog preparata.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je baza, tercijarni amin.
3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je baza, trietilamin.
4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je a-haloenamin, a-hloroenamin, a-bromoenamin, a-fluoroenamin ili a-jodoenamin.
5. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je petovalentni fosfor halogenid, fosfor pentahlorid ili fosfor pentabromid.
6. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je petovalnentni fosfor halogenid, fosfor pentahlorid.
7. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je a-haleonemin, a-hloroenamin, a-bromoenamin ili a-jodoenamin , a postupak obuhvata kombinovanje tercijarnog amida sa fosfor pentahloridom ili fosfor pentabromidom.
8. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što obuhvata kombinovanje tercijarnog amida sa fosfor pentahloridom, pri čemu se obrazuje a-haloenamin i zamenu hlorida u a-hloroenaminu, bromidom, fluoridom ili jodidom.
9. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je rastvarač , acetonitril.
10. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačen time, što je tercijarni amid kovalentno vezan za neorgansku podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje a-haloenamina od tečnog preparata, a neorganska podloga je odabrana iz grupe koja se sastoji od silikata, kvarca i alumijuma.
11. Postupak prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačen time, što je tercijarni amid kovalentno vezan za polimernu podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje a-haloenamina od tečnog preparata.
12. Postupak prema jednom od zahteva I do 9, naznačen time, stoje tercijarni amid, reagens tercijarnog amida, formule : gde su Rii R4nezavisno hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiloksi ili supstituisani hidrokarbiloksi; i R2i R3, nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiltio, supstituisani hidrokarbiltio, hidrokarbilkarbonil, supstituisani hidrokarbilkarbonil, hidrokarbiloksikarbonil, supstituisani hidrokarbiloksikarbonil, supstituisani hidrokarbiloksikarbonil, fosfinil, tiofosfinil, sulfinil, sulfonil, halo, cijano ili nitro, pod uslovom da bar jedan od Ri, R2, R3i R4sadrži podlogu koja onogućava fizičko razdvajanje reagensa od tečne smeše.
13. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što su tri od Ri, R2, R3i R4, alkil.
14. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što dva od Ri, R2, R3i R4, u kombinaciji obrazuju karbociklični ili heterociklični prsten.
1 5. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što su tri od Ri, R2, R3i R4, alkil,a preostali je kovalentno vezan za polmemu podlogu.
16. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, stoje terciarni amidni regens, poli(N,N-disupstituisani akrilamid).
17. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što je terciarni amidni regens, polimer sa N-N-disupstituisanim amidnim grupama.
18. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što je terciarni amidni regens, polimer sa N,N-dialkil supstituisanim amidnim grupama.
19. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što je regens terciarnog amida kovalentno vezan za fenilni prsten polistirenskog polimera ili kopolimera preko jedne od R<1>, R<2>, R<3>i R<4>.
20. Postupak za dehidrataciju ne-vodenog rastvarača, naznačen time, što se sastoji od kombinovanja rastvarača sa imobilisanim a-haloenaminskim reagnsom.
21. Postupak prema zahtevu 20, naznačen time, što je a-haloenamin, a-hloroenamin.
22. Postupak prema zahtevu 20, naznačen time, što je a-haloenamin kovalentno vezan za polimernu podlogu.
23. Postupak prema zahtevu 20, naznačen time, što je a-haloenamin kovalentno vezan za polimernu podlogu, pri čemu je a-haloenamin izveden od N,N-disupstituisane amidne grupe polimerne podloge.
24. Postupak konvertovanja jedinjenja sa hidroksi- ili tiol- grupama u odgovarajuće halogenide, naznačen time, što obuhvata rekaciju jedinjenja sa hidroksi- ili tiol-grupama sa imobilisanim a-haloenaminom.
25. Postupak prema zahtevu 24, naznačen time, što je jedinjenje, jedinjenje sa hidroksi- grupama.
26. Postupak prema zahtevu 24, naznačen time, što je jedinjenje , jedinjenje koje sadrži hidroksi-grupu odabrano iz grupe koju čine alkoholi, karboksilne kiseline, silanoli, sulfonske kiseline, sulfinske kiseline, fosfinske kiseline, fosforne kiseline i fosfati.
27. Postupak prema zahtevu 24, naznačen time, što je jedinjenje, jedinjenje sa tiol- grupom.
28. Postupak prema zahtevu 24, naznačen time, što je jedinjenje koje sadrži tiol- grupu, jedinjenje odabrano iz grupe u čiji sastav ulaze tiokarboksilne kiseilne, tiofosfinske kiseline i tiofosforne kiseline.
29. Postupak prema jednom od zahteva 24 do 28, naznačen time, što je imobilisani a-haloenamin, imobilisani a-hloroenamin.
30. Postupak prema zahtevu 29, naznačen time, što je a-hloroenamin kovalentno vezan za neorgansku podlogu.
3 1. Postupak prema zahtevu 29, naznačen time, što je a-hloroenamin kovalentno vezna za polmernu podlogu.
32. Postupak prema jednom od zahteva 24 do 28, naznačen time, što je imobilisani a-haloenamin, imobilisan a-bromoenamin.
33. Postupak prema zahtevu 32, naznačen time, što je a-bromoenamin kovalentno vezan za polimernu podlogu.
34. Postupak prema zahtevu 32, naznačen time, što je a-bromoenamin kovalentno vezan za neorgansku podlogu.
35 Postupak prema jednom od zahteva 24 do 28, naznačen time, što je imobilisan a-haloenamin, imobilisan a-fluoroenamin.
36. Postupak prema zahtevu 35, naznačen time, što je a-fluoroenamin kovalentno vezan za neorgansku podlogu.
37. Postupak prema zahtevu 35, naznačen time, što je a-fluoroenamin kovalentno vezan za polimernu podlogu.
38. Postupak prema jednom od zahteva 24 do 28, naznačen time, što je imobilisani a-haloenamin, imobilisan a-jodoenamin.
39. Postupak prema zahtevu 38, naznačen time, što je a-jodoenamin kovalentno vezan za polimernu podlogu.
40. Postupak prema zahtevu 38, naznačen time, stoje a-jodoenamin kovalentno vezan za neorgansku podlogu.
41. Imobilisani a-haloenaminski reagens formule: gde su Rii R4 su nezavisno hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiloksi ili supstituisani hidrokarbiloksi; R2i R3su nezavisno vodonik, hidrokarbil, supstituisani hidrokarbil, hidrokarbiltio, supstituisani hidrokarbiltio, hidrokarbilkarbonil, supstituisani hidrokarbilkarbonil, hidrokarbiloksikarbonil, supstituisan hidrokarbiloksikarbonil, fosfinil, tiofosfinil, tiofosfinil, sulfinil, sulfonil, halo, cijano ili nitro, i X je halo, pod uslovom da bar jedan od Ri, R2, R3i Rtsadrži podlogu koja onogućava fizičko razdvajanje reagensa od tečne smeše.
42. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što jedna od R|, R2, R3i Rt, sadrži podlogu odabranu iz grupe koja se sastoji od neorganskih i polimernih podloga.
43. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što jedna od Ri, R2, R3i R4, sadrži neorgansku podlogu odabranu iz grupe koju čine silikati, kvare i aluminijum.
44. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što je najmanje jedna od R|, R2, R3i R4, sadrži polimernu podlogu.
44. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što dve od Ri, R2, R3i R4, zajedno sa atomima za koje su vezane, definišu karbociklični ili heterociklični prsten.
46. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što jedan od od R,, R2, R3i R4, sadrži polimernu podlogu, koja je pod prvim setom uslova rastvorna u tečnoj smeši i pod drugim setom uslova je nerastvorna u tečnoj smeši.
47. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što najmanje jedna od od Ri, R2, R3i R4, sadrži polietilen glikolnu podlogu koja je pod prvim setom uslova rastvorna u tečnoj smeši, a pod drugim setom uslova nerastvorna u tečnoj smeši.
48. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što najmanje jedna od Rl5R2, R3i R4,sadži podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje reagensa iz tečne smeše, a preostali od R], R2, R3i R4, su hidrokarbil.
49. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što najmanje jedna od R|, R2, R3i R4;sadrž podlogu koja omogućava fizičko razdvajane reagensa od tečne smeše, a preostali od R1;R2, R3i R4, su supstituisani hidrokarbil.
50. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što najmanje jedna odR\,R2, R3i R4, sadži podlogu koja omogućava fizličko razdvajanje reagensa od tečne smeše, preostali od Ri, R2, R3i R4, su supstituisani hidrokarbil, a hidrokarbil supstituent(i) je odabran iz grupe koja se sastoji od halogena, heterociklo, alkoksi, alkenoksi, ariloksi, hidroksi, zaštićene hidroksi, formil, acil, aciloksi, amino, nitro, cijano, tiol, sulfidi, sulfoksidi, sulfonamidi, ketali, acetali, estri i etri.
5 1. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što najmanje jedna od Ri, R2, R3i R4, sadrži podlogu koja omogu ćava fizičko razdvajanje reagensa od tečne smeše ,a preostali od R|, R2, R3i R4, su alkil.
52. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što najmanje jedna od Rii R4, sadrži podlogu koja omogućava fizičko razdvajanje reagensa od tečne smeše , R2, R3i atoma za koji su vezani su članovi karbocikličnog ili heterocikličnog prstena.
53. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što R3, sadrži podlogu koja omogu ćava fizičko razdvajanje reagensa od tečne smeše i bilo koja dva od Rj, R2i R4i atom za koji su vezani su članovi keterocikličnog prstena.
54. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što R2, sadrži podlogu koja omogu ćava fizičko razdvajanje reagensa od tečne smeše , iR\i R4, i atomi za koje suvezani su članovi heterocikličnog prstena.
55. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što je imobilisni a-haloenamin, N-(l-hloro-2-metilprop-l-enil)-N-metil aminometilpolistiren.
56. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što je podloga 1% umrežen polistircn/divinil benzen kopolimer.
57. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što podloga obuhvata površinu udubljenja supstrata.
58. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što podloga obuhvata površinu udubljenja supstrata koji ima veliki broj udubljenja.
59. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što podloga obuhvata površinu udubljenja mikro titar ploče sa najmanje 96 ćelija.
60. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što je a-haloenamin imobilisan a površini polimera i a-haloenamin sadrži reakcioni proizvod tercijarne amidne grupe , kovalentno vezan za polimer.
61. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što je a-haloenamin imobilisan na površini polimera i a-haloenamin sadrži reakcioni proizvod N.N-dialkil supstituisane tercijarne amidne grupe, kovalentno vezan za površinu polimera.
62. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što je a-haloenamin imobilisan a površini polimera ili kopolimera stirena i a-haloenamin sadrži reakcioni proizvod tercijarne amidne grupe , kovalentno vezan za polimer.
63. Imobilisani a-haloenamin prema zahtevu 41, naznačen time, što je a-haloenamin imobilisan na površini poli( N,N-disupstituisanog akrilamid) polimera ili kopolimera.
YU26104A 2001-08-30 2002-08-13 Alfa-haloenaminski reagensi RS26104A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31615101P 2001-08-30 2001-08-30
US10/061,617 US6677487B2 (en) 2001-08-30 2002-02-01 α-haloenamine reagents
PCT/US2002/025609 WO2003020684A1 (en) 2001-08-30 2002-08-13 (alpha)-haloenamine reagents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS26104A true RS26104A (sr) 2006-10-27

Family

ID=26741280

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU26104A RS26104A (sr) 2001-08-30 2002-08-13 Alfa-haloenaminski reagensi
YUP-260/04A RS26004A (sr) 2001-08-30 2002-08-30 Aromatičnih i heteroaromatični halogenidi kiselina za sintezu poliamida

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-260/04A RS26004A (sr) 2001-08-30 2002-08-30 Aromatičnih i heteroaromatični halogenidi kiselina za sintezu poliamida

Country Status (14)

Country Link
US (2) US6677487B2 (sr)
EP (2) EP1421056A1 (sr)
JP (2) JP2005501898A (sr)
KR (2) KR20040029461A (sr)
CN (2) CN1561326A (sr)
AU (2) AU2002323122B2 (sr)
BR (2) BR0212553A (sr)
CA (2) CA2458859A1 (sr)
IL (2) IL160609A0 (sr)
MX (2) MXPA04001957A (sr)
PL (2) PL368829A1 (sr)
RS (2) RS26104A (sr)
RU (2) RU2004109226A (sr)
WO (2) WO2003020684A1 (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6677487B2 (en) * 2001-08-30 2004-01-13 Pharmacia Corporation α-haloenamine reagents
CN102399241A (zh) * 2010-09-09 2012-04-04 信诺美（北京）化工科技有限公司 一种芳香基磷酸二酯的合成方法
WO2015125721A1 (ja) * 2014-02-18 2015-08-27 日産化学工業株式会社 電荷輸送性ワニス
US20190084928A1 (en) * 2016-04-01 2019-03-21 National University Corporation Chiba University Method for producing nitrogen-containing aromatic amide, method for producing pyrrole-imidazole polyamide, and compound
CN113979962A (zh) 2017-03-31 2022-01-28 先正达参股股份有限公司 杀真菌组合物
CN113754553B (zh) * 2021-10-18 2022-12-13 江苏快达农化股份有限公司 一种连续法合成水杨酰胺的方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2638356A1 (de) 1976-08-26 1978-03-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung vinylsubstituierter cyclopropancarbonsaeureester
DE2715336A1 (de) 1977-04-06 1978-10-19 Bayer Ag Verfahren zur herstellung viergliedriger cyclischer ketone
US4794109A (en) 1982-11-16 1988-12-27 Ciba-Geigy Corporation 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
FI873183A7 (fi) 1986-07-23 1988-01-24 Ciba Geigy Ag Kompleksit optisesti aktiivisten sokeriligandien kanssa, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö.
US5218097A (en) 1988-12-07 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of protected mono-sugar and oligo-sugar halides
CH681623A5 (en) * 1990-11-05 1993-04-30 Ciba Geigy Ag Prodn. of alpha-halo:enamine halogenating agents - comprises two stage halogenation of di:substd. acetamide in presence of carboxamide or lactam catalyst and addn. of amine
US5459131A (en) 1991-03-15 1995-10-17 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5643878A (en) 1991-09-12 1997-07-01 Ciba-Geigy Corporation 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
US5273991A (en) 1992-07-29 1993-12-28 Research Corporation Technologies, Inc. Imidazole-containing compositions and methods of use thereof analogs of distamycin
US5441876A (en) 1993-07-30 1995-08-15 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Process for the preparation of headgroup-modified phospholipids using phosphatidylhydroxyalkanols as intermediates
US5514643A (en) 1993-08-16 1996-05-07 Lucky Ltd. 2-aminothiazolecarboxamide derivatives, processes for preparing the same and use thereof for controlling phytopathogenic organisms
WO1996033972A1 (en) * 1995-04-28 1996-10-31 Glaxo Group Limited Methods for synthesizing diverse collections of pyridines, pyrimidines, 1,4-dihydro derivatives thereof, and piperidine derivatives
GB2310207A (en) 1996-02-15 1997-08-20 Pharmacia Spa Antiviral ureido derivatives of substituted heterocyclic compounds
US6090947A (en) 1996-02-26 2000-07-18 California Institute Of Technology Method for the synthesis of pyrrole and imidazole carboxamides on a solid support
MY129541A (en) 1996-06-25 2007-04-30 Novartis Ag Substituded 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators
DE19805431A1 (de) 1998-02-11 1999-08-12 Merck Patent Gmbh Heteroaromatische Oligoamide als Affinitätsliganden
EP1169038B9 (en) 1999-04-15 2013-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US6677487B2 (en) * 2001-08-30 2004-01-13 Pharmacia Corporation α-haloenamine reagents

Also Published As

Publication number Publication date
IL160609A0 (en) 2004-07-25
EP1421056A1 (en) 2004-05-26
BR0212553A (pt) 2004-10-19
CN1561333A (zh) 2005-01-05
CN1561326A (zh) 2005-01-05
US6924396B2 (en) 2005-08-02
KR20040029461A (ko) 2004-04-06
US20040092770A1 (en) 2004-05-13
WO2003018552A3 (en) 2003-05-30
JP2005501898A (ja) 2005-01-20
AU2002323122B2 (en) 2006-09-14
JP2005506977A (ja) 2005-03-10
RU2004109226A (ru) 2005-10-20
US6677487B2 (en) 2004-01-13
RU2004109225A (ru) 2005-08-20
RS26004A (sr) 2007-02-05
WO2003020684A1 (en) 2003-03-13
CA2458859A1 (en) 2003-03-13
US20030080320A1 (en) 2003-05-01
KR20040029460A (ko) 2004-04-06
WO2003018552A2 (en) 2003-03-06
PL368829A1 (en) 2005-04-04
AU2002332809B2 (en) 2006-08-31
BR0212393A (pt) 2004-08-17
IL160596A0 (en) 2004-07-25
EP1430028A2 (en) 2004-06-23
MXPA04001958A (es) 2004-07-08
MXPA04001957A (es) 2004-07-08
PL368830A1 (en) 2005-04-04
CA2458616A1 (en) 2003-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kitamura et al. A reagent for safe and efficient diazo-transfer to primary amines: 2-azido-1, 3-dimethylimidazolinium hexafluorophosphate
RS26104A (sr) Alfa-haloenaminski reagensi
EP3452437B1 (en) Method for aromatic fluorination
AU2002323122A1 (en) (Alpha)-haloenamine reagents
KR0178542B1 (ko) 디티오카르밤산의 염류, 그 제조방법 및 그 디티오카르밤산의 염류를 사용하는 이소티오시아네이트류의 제조방법
AU2002332809A1 (en) Aromatic and heteroaromatic acid halides for synthesizing polyamides
ZA200401586B (en) (Alpha)-haloenamine reagents.
US20030105279A1 (en) Aromatic and heteroaromatic acid halides for synthesizing polyamides
US20210284595A1 (en) Spirobiindane derivatives and a process for preparation thereof
US3708517A (en) 4,4&#39;-diisocyano-thio-diphenylether
CN115925598B (zh) 一种硫代氟甲酸酰胺的合成方法
CN121318805A (zh) 一种利用胺基三氟化硫化合物合成含硫化合物的方法
JPS6360969A (ja) イミダゾ−ル誘導体の製造方法
JP3485024B2 (ja) ヌクレオチド化合物
RU1794941C (ru) N(3-Нитро-4-хлорфенилсульфонил)-5-хлор-антранилова кислота в качестве промежуточного продукта дл получени N-(4-хлорфенил)-2(3-нитро-4-хлор-фенилсульфонил)амино-5-хлорбензамида, обладающего противотрихоцефалезной активностью
WO2024071178A1 (ja) アルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物の製造方法
JPH09124569A (ja) ベンズアミド誘導体の製造方法
KR970006245B1 (ko) N-벤조일-c-(1-메틸테트라졸-5-치오)이미도일 클로라이드 유도체 및 제조방법
RU2439046C1 (ru) Способ получения диарилацетиленов
EP0004606B1 (en) Process for preparing aniline compounds
KR970006248B1 (ko) 벤조일 -c-(5-메틸 1,3,4- 치아디아졸-2-치오)이미도일 클로라이드 유도체 및 그 제조방법
CN118834173A (zh) 一种以二氯甲烷作为c1源和溶剂合成1,4,2-二氧氮唑类化合物的方法
JP2005179300A (ja) アダマンタン誘導体の製造方法
JPS6245574A (ja) ２，２，６，６−テトラメチル−４−オキソピペリジンの製造方法
EP0197706A2 (en) Synthesis of bromethalin intermediate