RS26704A - Primena specifične doze natrijum fondaparinuksa za lečenje acs - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na primenu doze od 2.5 mg pentasaharid metil O-(2-dezoksi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glukopiranozil)-(1→4)-O-(β-D-gluokpiranoziluronska kiselina)- (1→4) -O-(2-dezoksi-2-sulfoamido-3,6-di-O-sulfo-α-D-glukopiranozil)- (1→4)--O-(2-O-sulfo-α-L-idopiranozil uronska kiselina)- (1→4)--2-dezoksi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-α-D-glukopiranozida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za dobijanje leka za lečenje akutnih koronarnih sindroma (ACS).

Description

Primenaspecifične doze natrijum fondaparinuksa za lečenje ACS

Pronalazak se odnosi na novu primenu specifične doze natrijum fondaparinuksa za izradu leka za lečenje akutnih koronarnih sindroma.

Akutni koronarni sindromi (ACS) predstavljaju glavni zdravstveni priblem koji dovodi do velikog broja hospitalizacija ( 1 milion u SAD / 2 do 2.5 miliona širom sveta)(Braunwald E.,et al.Department of Healt and Human Services 1004; 10: 154 / Cannon C. P., Journal of Thrombosis and Thrombolvsis 1995; 2: 206-218) i visokog stepena smrtnosti/ponovljenog infarkta od 10% za 3 meseca do 17% za 24 meseca ( više studija izvedenih tokom 1960-tih i 1970-tih) (Bertrand M.E.,et al.European Heart Journal 2000; 21: 1406-1432).

Postoji patološka i angiografska evidencija daje ACS posledica pokidanog ili erodiranog ateroskierotičnog plaka sa izazvanom koronarnom trombozom različitog stepena. Kod pacijenata sa ACS bez elevacije ST-segmenta (~nestabilna angina / akutni infarkt miokardita bez Q-talasa) strategija lečenja je upravljena ka ublaženju ishemije i pratećih simptoma. Antitrombotični lekovi su važna komponenta u terapeutskoj strategiji kako je preporučeno ACCP konsenzus konferencijom ( Cairns J.A., et al. Chest 2001; 119: 228S-252S).

Pokazano je daje kombinacija heparina (UFH) i acetilsalicilne kiseline (ASA) poboljšala klinički tok pacijenata sa ACS bez elevacije ST-segmenta ( The RISC group. Lancet 1990; 336: 827-830 / Theroux P., et al. Circulation 1993; 88(partl): 2045-2058 / Cohen M., et al. Am J Cardiol 1004; 89: 81-88 / Oler A., et al. JAMA 1996; 276: 811-815). Meta-analiza koju su uradili Eikelboom J.W., et al (Lancet 2000; 355: 1936-1942) sugeriše da dodatak UFH ili LMWH ( hepatina male molekulske tešine) u ASA do 7 dana redukuje pojavu ne-fatalnog MI ili smrti za oko 50% kod pacijenata sa ACS bez elevacije ST-segmenta. Meta-analiza dve individualne probe upotrebom enoksaparina sugeriše superiornost enoksaparina nad UFH (Antman E.M., et al. Circulation 1999; 100: 1602-1608). U današnje vreme anoksaparin je najrasprostranjenij LMH koji se koristi u lečenju akutne faze ACS u akutnim koronarnim sindromima bez elevacije ST-segmenta.

I UFH i LMFU utiču na više etapa kaskade koagulacije krvi, pri čemu oba inhibiraju faktor Xa i trombin (faktor Ha). Faktor Xa katalizira stvaranje trombina i zatim trombin reguliše poslednji korak u koagulacionoj kaskadi. Primarna funkcija trombina je cepanje fibrinogena da bi se strovorio monomer fibrina, koji umrežavanjem gradi nerastvorni gel inicirajući stvaranje tromba.

Kao novi antitrombotični produkat, natrijum fondaparinuks ( opisan u Chemical Svnthesis to Glucosaminoglvcans, Supplement ti Nature, 1991, 350, 30-33), koji je čisti inhibitor faktora Xa, zadržava prednosti LMWH, kao što je subkutana administracija bez biološke kontrole, i ima dodatne prednosti, kao što je kontrolisana ukupna hemijska sinteza. U ranim kliničkim ispitivanjima je demonstrirano daje natrijum fondaparinuks efektivan u ACS. (Pentalyse study, Eur Heart J, 2001; 22: 1716-1724).

Za lečenje pacijenata sa ACS izabrana doza UFH ili LMWH je uvek tri do četiri puta viša od doze koja se zahteva za profilaksu tromboze dubokih vena (DVT) ( vidi na primer, Turpie A:G:G:, et al., Arch Intern Med / Vol 161, June 25, 2001 i citirane reference). Postoje doza natrijum fondaparinuksa za profilaksu DVT 2.5 mg (Turpie A.G.G., et al., N Engl J Med 2001; 344: 619-25 / Eriksson B.I., et al., N Engl J Med 2001; 345: 1298-1304 / Bauer K.A., et al., N Engl J Med 2001; 345: 1305-10), doza za lečenje ACS bi trebalo da bude, u skladu sa opštom praksom, oko 7.5 - 10 mg dnevno.

Iznenađujuće i suprotno oubičajenoj praksi u tehnici, sada je nađeno da tako niska doza kao što je 2.5 mg pentasaharid metil 0-(2-deoksi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopiranozil)- (1—»4) -0-(p-D-glukopiranozil uronska kiselina)- (1—>4) -0-(2-deoksi-2-suklfoamino-3,6-di-sulfo-a-D-glukopiranozil)- (1—>4) -0-(2-0-sulfo-a-L-idopiranozil uronska kiselina)- (1—*4) -2-deoksi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopiranozid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so (naročito njegova dekanatrijum so natrijum fondaparinuksa) je efektivna i bezbedna za lečenje pacijenata sa ACS. ;Farmaceutski prihvatljiva so ovde je :so sa kontra-jonom kao što su joni alkalnog ili zemnoalkalnog metala, kao natrijum, kalcijum ili magnezijum. ;Kako se terapeutski.režim za ACS sastoji od kombinacije antitrombotičnih i (u povećanoj meri) i antiplateletne terapije, koja zajedno sa invazivnim procedurama, može da dovede do povećanog rizika krvarenja, najmanja doza antikoagulanta koja je efektivna i bezbedna je i najpreferentnija doza ;Doza ovog pronalaska je naročito preferentna u lečenju ACS bez elevacije ST-segmenta. (koja obuhvata nestabilnu anginu i infarkt miokarda bez Q-talasa) ;Doza pentasaharida ovog pronalaska je administrirana kao supkutana injekcija pacijentu koji je podvrgnut lečenju. Preferentno, pacijent je čovek. ;Pentasaharid može biti upotrebljen kao farmaceutski preparat koji sadrži pomenuti pentasaharid zajedno sa farmaceutski prihhvatljivim pomoćnim sredstvima i po izboru drugim terapeutskim agensima. Izraz "prihvatljiv" znači daje kompatibilan sa drugim sastojcima preparata i nije štetan za pacijenta. ;Farmaceutski preparat za parenteralnu administraciju doze pentasaharida ovog pronalaska može biti prisutan u jedno-doznim ili više-doznim kontejnerima, na primer injekciona tečnost u prethodno određenom iznosu, na primer u zatopljenim bočicama ili ampulama, i takođe može biti čuvana u suvim zamrznutim, (liofiliziranim) uslovima koji zahtevaju samo dodatak sterilnog tečnog nosača, na primer vode, pre upotrebe. ;Pomešan sa takvim farmceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvima i tečnostima, na primer, kao stoje opisano u standardnoj referenci, Gcnnaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Companv, 1990, vidi naročito Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), pentasaharid može biti primenjen kao tečni preparat, injekcioni preparat, u obliku rastvora, suspenzije ili emulzije. Mogu se koristiti vodene suspenzije, izotoni slani rastvori i sterilni rastvori za injekcije, koji sadrže farmaceutski prihvatljive disperzione agense i/ili okvašivače, kao što su propilen glikol ili butilen glikol. Preferentni farmaceutski preparat je izotoni slani rastvor pentasaharida. Prema ovom pronalasku farmaceutski preparati mogu takođe da budu prisutni u obliku veterinarskih preparata, takvi preparati mogu biti pripremljeni metodama koje su konvencionalne u tehnici. ;Pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima. ;PRIMER ;Studija opsega doze natrijum fondaparinuksa kod pacijenata sa nestabilnom;anginom pektoris;Dvostruko šlepa, randomizirana, studuja opsega kontrolisane doze je izvedena testiranjem paralelno četiri nivoa dnevne doze natrijum fondaparinuksa (2.5, 4.0, 8.0 i 12.0 mg) i doznog režima enoksaparina (1 mg/kg = dvaput dnevno). Efikasnost (kombinovani parametri smrtnosti, AMI, povratne ishemije) i bezbednost respektivnih doza natrijum fondaparinuksa su određeni kod pacijenata sa nestabilnom anginom / MI bez Q-talasa. Dalje, upoređena je bezbednost i efikasnost četiri različita dozna nivoa natrijum fondaparinuksa i enoksaparina 1 mg/kg . ;Završna tačka primarne efikasnosti se sastojala od kombinacije sledećih slučaja ishemije počev od prve aktivne administracije leka do i uključujući dan 9 (pri čemu je dan 1, dan prve aktivne administracije leka): ;Smrt usled bilo kog razloga izuzev smrti koja je vezana za krvarenje. ;Akutni ifarkt miokarda (AMI), prema definiciji u protokolu ;Simptomatična povratna ishemija (isključujući epizode ishemije za vreme ili bilo koje vreme posle CABG (koronarni bajpas grafting) ili PTCA ( perkutanozna transluminalna koronarna angioplastija) ili bilo koja ishemija na 48-h kontinualnoj 12-kanalnoj ECG kontroli (Mortara) ;U slučaju kada se pacijentu dogodio jedan od ovih slučajeva, binarni mešoviti rezultat je smatran kao neuspeh lečenja. Suprotno, ako se nijedan od gornjih slučajeva nije desio, mešoviti ishemični rezultat je smatran kao uspeh lečenja ;Analize efikasnosti;Primarna analiza za parametre efikasnosti izvedena je na per protocol (PP) populaciji. Izbor pacijenata koji će biti isključeni iz PP populacije za analize efikasnosti je definisan pre razotkrivanja ispitivanja. ;Primarna analiza efikasnosti;Rezultati primarne analize efikasnosti su dati u Tablici 1. ;Tablica 1. Evaluacija primarne efikasnosti prema protokolnoj definiciji infarkta;miokarda od prve aktivne injekcije do dana9 -koja odgovara per protocol grupi;isključujući pacijente sa nedovoljnim Mortara podacima i bez završne tačke do;dana 9; ;Nije primećen odgovor na dozu za primarnu završnu tačku za četiri natrijum fondaparinuks grupe. ;Sekundarna anliza afikasnosti;Analiza sekundarnih završnih tačaka je data u Tablici 2. ; ;2. Određivanje bezbednosti;Primarna bezbedna završna tačka je bila pojava jakog krvarenja od prve aktivne administracije leka do i uključujući dan 9 kako je presudio Central Adjudication Committee (CAC). Pojava bilo kog jakog ili slabog krvarenja je smatrana kao sekundarna završna tačka bezbednosti. ;Druge završna tačka bezbednosti uključuju smrt i sve neprijatne slučajeve ( koji kasnije ovde nisu prijavljeni) ;Analiza bezbednosti je izvedena na populaciji "svih lečenih pacijenata" (ATP): ;Analiza bezbednosti - krvarenja;Pojava jakog, slabog ili bilo kakvog krvarenja je data u Tablici 3. ; ;Nije primećena relevantna razlika između posmatranih grupa bilo za beliko, malo ilil bilo kakvo krvarenje (ie.e veliko i/ili malo). ;Nije primećeno veliko krvarenje u grupama 2.5 mg natrijum fondaparinuksa i anoksaparina. ;Riizik krvarenja u populaciji lečenja ACS je heterogen i odnosi se na pojavu revaskularizacije (PTCA i/ili CABG). U ovoj studiji pojava većeg krvarenja je bila mala i većina pojava se odnosila na koronarne intervencije. Od 8 velikih krvarenja u ovoj studiji, 3 slučaja su se odnosila na CABG i 3 na koronarnu angiografiju. Jedno veliko krvarenje ( grupa 4 mg natrijum fondaparinuksa) se pojavilo posletrombolitičketerapije.Prema tome, jedino veliko krvarenje bez olakšavajućih faktora je primećeno u grupi 12 mg natrijum fondaparinuksa. Ovaj tip velikog krvarenja (abdominalni hematom) je prijavljen u drugim probama određivanja efikasnosti i bezbednosti heparina male molekulske težine, u lečenju pacijenata sa DVT (Levine M, et el. N Engl J Med 1996; 334: 677-81. ;Analiza bezbednosti - smrtni slučajevi;Pojava smrtnih slučajeva je data u Tablici 4. ; 1 Smrtni slučajevi koji su se pojavili do dana 30 su takođe uključeni u primarne/sekundarne završne tačke bezbednosti. ;Nije primećena relevantna razlika u procenti smrtnosti između lečenih grupa. Večina smrtnih slučajeva do dana 30 je bila uzrokovana srčanim slučajevima kako je odlučio Central Adjudication Committee. ;Izvod i Zaključci;• Pokazalo se da su sve doze natrijum fondaparinuksa efikasne i efektivne najmanje toliko koliko i enoksaparin 1 mg/kg sa pojavom kombinovane završna tačka od 37% u svim grupama natrijum fondaparinuksa u poređenju sa 40.2% u grupi enoksaparina • Nije se pokazala značajna razlika za parametre bezbednosti izmeću grupa fondaparinuksa i enoksaparin grupe. • Na osnovu podataka efikasnosti i bezbednosti. 2. 5 mg natrijum ;fondaparinuksa je optimalna do za za lečenje ACS. Najmanja efektivna i bezbedna doza. (Kao stoje pokazano u Tablici 2, u grupi sa 2.5 mg natrijum fondaoarinuksa, manje je pacijenata sa AMI ili koji su umrli, Đp^rtjđtnj^ : drugim grupama natrijum fondaparinuksa). ,'.. * .

Claims (4)

1. Primena doze od 2.5 mg pentasaharid metil 0-(2-dezoksi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopiranozil)-(1^4) -0-(p-D-gluokpiranozil uronska kiselina)- (1—>4) - 0-(2-dezoksi-2-sulfoamido-3,6-di-0-sulfo-a-D-glukopiranozil)- (1—>4)-0-)2-0-sulfo-a-L-idopiranozil uronska kiselina)- (W4)-2-dezoksi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopiranozida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za dobijanje leka za lečenje akutnih koronarnih sindroma (ACS).

2. Primena prema zahtevu 1, naznačena time, što je pentasaharid u obliku svoje dekanatrijum soli.

3. Primena prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što je za lečenje ACS bez elevacije ST-segmenta.

4. Postupak lečenja pacijenata obolelih od ACS, naznačen time, što se sastoji od administracije obolelom pacijentu doze od 2.5 mg pentasaharid metil 0-(2-dezoksi-2-sulfoamino-6-0-sulfo-a-D-glukopiranozil)-( 1 —>4) -0-([3-D-gluokpiranozil uronska kiselina)- (1—>4) -0-(2-dezoksi-2-sulfoamido-3,6-di-0-sulfo-a-D-glukopiranozil)-(I—>4)-0-)2-0-sulfo-u-L-idopiranozil uronska kiselina)- (1—>4)-2-dczoksi-2-sulfoamino-6-O-sulfo-a-D-glukopiranozida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.