RS34904A - Postupak za dobijanje benzensulfonil jedinjenja - Google Patents
Postupak za dobijanje benzensulfonil jedinjenjaInfo
- Publication number
- RS34904A RS34904A YUP-349/04A YUP34904A RS34904A RS 34904 A RS34904 A RS 34904A YU P34904 A YUP34904 A YU P34904A RS 34904 A RS34904 A RS 34904A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- acid
- hydroxylamine
- group
- source
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
- C07C303/04—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof by substitution of hydrogen atoms by sulfo or halosulfonyl groups
- C07C303/08—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof by substitution of hydrogen atoms by sulfo or halosulfonyl groups by reaction with halogenosulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Ovaj pronalazak obezbedjuje postupak za dobijanje aromatskih sulfonil halida dovodjenjem u kontakt jednog supstituisanog fenil jedinjenja sa halosulfonskom kiselinom i trifluorosirćetnom kiselinom. Ovo otkriće dalje obezbedjuje postupak za dobijanje 4-[5-metil-3-feniloksazol-4-il]benzensulfonamida koji je koristan u tretiranju poremećaja vezanih za ciklooksigenaze-2.
Description
POSTUPAK ZA DOBIJANJE BENZENSULFONIL
JEDINJENJA
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje sulfonil hlorida i izoksazolil benzensulfonamida. Ovaj postupak se naročito odnosi na postupak za dobijanje valdekoksib, parekoksib, natrijum parekoksid i 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il] benzensulfonil hlorida.
Supstituisana izoksazol jedinjenja korisna u tretiranju upala opisana su u US
Patent 5,633,272. Postupci za dobijanje supstituisanih izoksazol-4-il benzensulfonamid jedinjenja opisani su u US Patent 5,859,257. Postupci za dobijanje pro-lekova COX-2 inhibitora opisani su u US Patent 5,932,598. Ullman's Ecvclopedia of Industrial Chemistrv, 5th Edition Vol. A3 str. 513 opisuje dobijanje aromatskih sulfonil hlorida uz upotrebu viška hlorosulfonske kiseline. Ullman's Encvclopedia takođe opisuje dobijanje aromatskih sulfonamida iz aromatskih sulfonil hlorida.
U reakciji hlorosulfonacije, sekundarne reakcije kao što su stvaranje sulfona i poli-hlorosulfonacija mogu se minimizirati upotrebom velikog viška hlorosulfonske kiseline, razblaživanjem sa rastvaračem, ili dodavanjem sredstava za inhibiranje stvaranja sulfona kako je opisano u US Patent 5,136,043. Dodavanjem viška sredstva za hlorinaciju, kao što je tionil-hlorid (EP 115,328) komplikuje se proces uvođenjem dodatnih operacija i komplikuje postupak sa otpadnim materijama, pri čemu se zbog nerastvornosti reaktanata ne dotiče pitanja reaktivnosti. Upotreba hlorovanih rastvarača kao što su ugljentetrahlorid, hloroform ili metilen hlorid, mada je delimično usmerena na pitanja rastvorljivosti, komplikuje procesne operacije stvaranjem dvofazne reakcione mase, stvara problem eksponiranja operatora zbog isparljivosti i toksične prirode ovih rastvarača, i dalje uključuje ove hlorovane rastvarače u otpadne tokove. Japanska patentna prijava broj JP06-145227 opisuje reakciju polietilena visoke gustine (HDPE) sa sulfuril-hloridom u trifluorosirćetnoj kiselini u prisustvu AIBN (generator radikala) da bi se dobio hlorosulfonovani polietilen koji se koristi u proizvodnji gume.
Trenutni napori na polju sinteze aromatskih sulfonamida i upotrebe izoksazolilbenzensulfonamid jedinjenja u tretmanu zapaljenja ukazuje na trajnu potrebu za ekonomičnim, praktičnim i sa stanovišta životne sredine prihvatljivim postupcima dobijanja ovih jedinjenja.
Ovaj pronalazak obezbeđuje novi postupak za dobijanje aromatskih sulfonilhalid jedinjenja u opštem smislu i posebno izoksazolilbenzensulfonamid jedinjenja, N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid jedinjenja i natrijumhlorid jedinjenja N-[[4-(3-feniloksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida. Među nekoliko realizacija ovog pronalaska može se zapaziti obezbeđenje postupka za dobijanje aromatskih sulfonil halid jedinjenja; obezbeđenje postupka za dobijanje [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenja, N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid jedinjenja i natrijumhlorid jedinjenja N-[[4-(3-feniloksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida. U jednoj realizaciji ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje jednog [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenja koje ima strukturu formule 1:
gde se postupak sastoji u dovođenju u kontakt prekursorskog jedinjenja koje se bira iz grupe koju čine formule 2 i formule 3: sa halosulfonskom kiselinom u prisustvu trifluorosirćetne kiseline da bi se dobio halosulfonovani proizvod; i dovođenjem u kontakt halosulfonovanog proizvoda sa izvorom amonijaka da bi se dobio [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenje koje ima strukturu formule 1_ (valdekoksib). U još jednoj realizaciji ovog pronalaska obezbeđuje se postupak za dobijanje jednog N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propnamida koji ima strukturu formule 1a (parekoksib) gde se postupak sastoji u dovođenju u kontakt prekursorskog jedinjenja koje se bira iz grupe koju čine formula 2 i formula 3 sa halosulfonskom kiselinom u prisustvu trifluorosirćetne kiseline da bi se dobio halosulfonovan proizvod; i dovođenjem u kontakt halosulfonovanog proizvoda sa izvorom amonijaka da bi se dobio [izoksazol-4-il]benzensulfonamid; i dovođenjem u kontakt sulfonamida sa sredstvom za propionizaciju da bi se dobilo N-[[4-(3-feniloksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid jedinjenje koje ima strukturu formule 1a. U još jednoj realizaciji ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje natrijumove soli N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida koja ima strukturu formule lb (natrijum parekoksib)
gde se postupak sastoji u dovođenju u kontakt prekursorskog jedinjenja koje se bira iz grupe koju čine formula 2 i formula 3 sa halosulfonskom kiselinom u prisustvu trifluorosirćetne kiseline da bi se dobio halosulfonovan proizvod; i dovođenjem u kontakt halosulfonovanog proizvoda sa izvorom amonijaka da bi se dobio [izoksazol-4-il]benzensulfonamid; i dovođenjem u kontakt sulfonamida sa sredstvom za propionizaciju da bi se dobio N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid; i dovođenjem u kontakt propanamida sa natrijumovom bazom da bi se dobila natrijumova so N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida koja ima strukturu formule lb.
U još jednoj realizaciji ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida koji ima strukturu formule 1_, gde se postupak sastoji u stvaranju oksim derivata difeniletanon jedinjenja dovođenjem u kontakt 1,2-difeniletanona sa izvorom hidroksilamina; i dovođenjem u kontakt navedenog oksim jedinjenja sa jakom bazom i sredstvom za acetilovanje da bi se dobilo difenilizoksazolin derivat jedinjenje; i dovođenjem u kontakt difenilizoksazolin derivat jedinjenja sa trifluorosirćetnom kiselinom i halosulfonskom kiselinom da bi se dobio halosulfonovani proizvod; i dovođenjem u kontakt halosulfonovanog proizvoda sa izvorom amonijaka da bi se dobilo [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenje koje ima strukturu formule 1
U još jednoj realizaciji ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid formule 1a, gde se postupak sastoji u stvaranju oksim derivata difeniletanon jedinjenja dovođenjem u kontakt 1,2-difeniletanona sa izvorom hidroksilamina; i dovođenjem u kontakt navedenog oksim derivat jedinjenja sa jakom bazom i sredstvom za acetilovanje da bi se dobilo difenilizoksazolin derivat jedinjenje; i dovođenjem u kontakt difenilizoksazolin derivat jedinjenja sa trifluorosirćetnom kiselinom i halosulfonskom kiselinom da bi se dobio halosulfonovan proizvod, i dovođenjem u kontakt halosulfonovanog proizvoda sa izvorom amonijaka da bi se dobilo [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenje koje ima strukturu formule 1, i dovođenjem u kontakt sulfonamid jedinjenja sa sredstvom za propionizaciju da bi se dobilo N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid jedinjenje koje ima strukturu formule 1a.
U još jednoj realizaciji ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje natrujumove soli N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid jedinjenja koje ima strukturu formule lb, gde se postupak sastoji od formiranja oksim derivata difeniletanon jedinjenja dovođenjem u kontakt 1,2-difeniletanona sa izvorom hidroksilamina; dovođenjem navedenog oksim derivat jedinjenja sa jakom bazom i sredstvom za acetilovanje da bi se dobio difenilizoksazolin derivat; dovođenjem u kontakt difenilizoksazolin derivata sa trifluorosirćetnom kiselinom i halosulfonskom kiselinom da bi se dobio halosulfonovan proizvod; dovođenjem u kontakt halosulfonovanog proizvoda sa izvorom amonijaka da bi se dobio [izoksazol-4-il]benzensulfonamid 1; dovođenjem u kontakt sulfonamida sa sredstvom za propionizaciju da bi se dobilo N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid jedinjenje koje ima strukturu formule 1a; i dovođenjem propionamid jedinjenja u kontakt sa natrijumovom bazom da bi se dobila natrijumova so N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida, koja ima strukturu formule lb.
U još jednoj realizaciji ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje benzensulfonilhalid jedinjenja koje ima strukturu formule 4: gde X predstavlja halogeni atom i R<1>, R<2>, R3,R4i R<5>se nezavisno biraju iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, alkoksi, alkilamino, alkiltio, acil; gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil opcionalno supstituisan sa jednim ili više ostataka koji se biraju iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, alkoksi, alkilamino, alkiltio, acil, halo, haloalkilaril, alkoksiaril, haloalkil i alkoksihaloalkil; gde se postupak sastoji u dovođenju u kontakt supstituisanog fenil jedinjenja koje ima strukturu formule 5:
sa halosulfonskom kiselinom u prisustvu trifluorosirćetne kiseline, pri čemu se formira benzensulfonil halid jedinjenje.
U još jednoj realizaciji ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje 5-fenilizoksazol-4-il benzensulfonilhalida gde se postupak sastoji u dovođenju u kontakt 4,5-difenilizoksazol jedinjenja sa halosulfonskom kiselinom u prisustvu trifluorosirćetne kiseline, pri čemu se formira 5-fenilizoksazol-4-il benzensulfonil halid jedinjenje koje ima strukturu formule 6:
Dalji obim primenljivosti ovog pronalaska postaće očigledan iz detaljnog opisa koji sledi. Međutim, treba razumeti da su detaljan opis i primeri koji slede, prikazujući poželjne realizacije ovog pronalaska, dati samo ilustracije radi pošto će različite izmene i modifikacije u okviru i duhu ovog pronalaska na osnovu ovog detaljnog opisa postati očigledne osobama verziranim u stanje tehnike.
Slika 1 prikazuje postupak kojim se može dobiti 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-iljbenzensulfonamid koji ima strukturu formule V
Slika 2 prikazuje postupak kojim se mogu dobiti jedinjenja koja imaju strukturu formula1ailbiz jedinjenja koje ima strukturu formule 1
Detaljan opis koji seldi obezbeđen je kao pomoć osobama verziranim u stanje tehnike koje će koristiti u praksi ovaj pronalazak. I pored toga, ovaj detaljan opis ne treba posmatrati kao neodgovarajuće ograničavanje ovog pronalaska pošto osobe uobičajeno verzirane u stanje tehnike mogu izvršiti modifikacije i varijacije u realizacijama koje se ovde razmatraju bez udaljavanja od duha i obuhvata ovog inventivnog pronalaska.
Sadržaj svake ovde citirane reference, uključujući i sadržaj referenci navedenih u ovim primarnim referencama, njihovim navođenjem su ovde u potpunosti uključene.
Sledeće definicije su navedene kao pomoć čitaocu u razumevanju detaljnog opisa ovog pronalaska: "Alkil", "alkenil" i "alkinil" ukoliko nema drugačijih napomena svaki u ovom pronalasku predstavlja ugljovodoničnu grupu sa ravnim ili račvastim lancem sa jednim do oko dvadeset ugljenika za alkil, ili dva do oko dvadeset ugljenika za alkenil i alkinil i stoga znače npr. metil, etil, propil, butil, pentil ili heksil i etenil, propenil, butenil, pentenil ili heksenil i etinil, propinil, butinil, pentinil ili heksinil respektivno i njihovi izomeri. "Cikloalkil" je ciklilčni ugljovodonik sa jednim ili više prstenova gde svaki prsten sadrži tri do deset atoma ugljenika , i gde bilo koji prsten može sadržati jednu ili više dvostrukih ili trostrukih veza. Primeri uključuju radikale kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloalkenil i cikloheptil. "Aril" znači potpuno nezasićen ciklilčni ugljovodonik sa jednim ili više prstenova, uključujući, ali ne ograničavajući se na, suptituisani i nesupstituisani fenil, naftil, ili antracenil. "Heterociklil" znači zasićeni ili nezasićeni ciklilčni ugljovodonik gde su jedan ili više atoma ugljenika zamenjeni sa N, S, P ili O. Ovo uključuje npr. sledeće strukture:
gde Z, Z<1>, Z<2>ili Z<3>predstavljaju C, S, P, 0 ili N, uz uslov da jedan od Z, Z<1>, Z<2>ili Z<3>nije ugljenik, ali nije O ili S ako je vezan za drugi Z atom dvostrukom vezom ili kada je vezan za drugi 0 ili S atom. Pored toga, podrazumeva se da su opcoinalni supstituenti vezani za Z atome samo ako su oni ugljenik. Mesto
vezivanja na predmetni molekul može biti na heteroatomu ili na drugom mestu unutar prstena.
Termin "alkoksi" znači radikal koji se sastoji od alkil radikala koji je vezan za atom kiseonika, kao što je metoksi radikal. Poželjniji alkoksi radikali su "niži alkoksi" radikali koji imaju jedan do deset atoma ugljenika. Primeri takvih radikala uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi i terc-butoksi.
Termin "alkilamino" znači radikal koji se sastoji od alkil radikala koji je vezan za atom azota, kao stoje N-metilamino radikal. Poželjniji radikali su "niži alkilamino" radikali koji imaju jedan do deset atoma ugljenika. Primeri takvih radikala uključuju N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N,N- dietilamino, N,N-dipropilamino, N-butilamino i N-metil-N-etilamino.
Termin "alkiltio" znači radikal koji se sastoji od alkil radikala koji je vezan za atom sumpora, kao što je metiltio radikal. Poželjniji alkiltio radikali su "niži alkiltio" radikali koji imaju jedan do deset atoma ugljenika. Primeri takvih radikala uključuju metiltio, etiltio, propiltio i butiltio.
Termin "acil" znači radikal koji se sastoji od alkil ili aril radikala koji je vezan za karboksi grupu kao što je karboksimetil radikal. Poželjniji acil radikali su "karboksi niži alkil" radikali koji imaju jedan do deset atoma ugljenika i karboksifenil radikali. Primeri takvih radikala uključuju karboksimetil, karboksietil i karboksi propi I.
Termin "halo" znači fluoro, hloro, bromo ili jodo grupu.
Termin "haloalkil" znači alkil supstituisan sa jednim ili više halogena. Primeri takvih radikala uključuju hlorometil, difluorometil, trifluorometil, pentafluoroetil, dihlorometil i trihlorometil.
Kada se koriste u kombinaciji, npr. "haloalkilaril", "alkoksiaril" ili "alkoksihaloalkil" individualni termini navedeni gore imaju gore navedena značenja.
Kada se ovde koristi, Me znači metil; Et znači etil; Pr znači propil; i-Pr ili Pr<1>svaki znači izopropil; Bu znači butil; t-Bu ili Bu' svaki znači terc-butil.
Slaba kiselina je kiselina takve jačine da ne proizvodi dovoljno protonizovanog hidroksilamina da bi reagovao sa difeniletanon jedinjenjem da bi se dobilo oksim derivat difeniletanon jedinjenja.
Jaka baza je baza koja pri kontaktu sa oksim derivat jedinjenjem proizvodi dovoljno di-anjon jedinki da bi dalje stupile u reakciju sa sredstvom za acetilovanje.
Deprotonizujuća baza je baza koja reaguje sa hidroksilamin soli da bi dala dovoljno hidroksilamina koji bi dalje reagovao sa difeniletanon jedinjenjem da bi se dobilo oksim derivat difeniletanon jedinjenja.
Sredstvo za propionizaciju je sredstvo koje u kontaktu sa benzensulfonamid jedinjenjem koje ima strukturu formule 1_ proizvodi sulfonil propanamid jedinjenje. Sredstvo za propionizaciju može biti aktivni estar kao što su propionil anhidrid, mešani propionil anhidrid, propionil tioestar, propionil karbonati i si. Sredstvo za propionizaciju takođe uključuje propionil halid poželjno propionilhlorid, aktivne amide kao što su N-propionilimidazol, N-alkil-N-alkoksipropionamidi i si. Mnogo više sredstava za propionizaciju opisano je u M. Bodanszkv, Principles of peptide Svnthesis 14-61 (drugo revidovano izdanje, Springer Verlag 1993).
Sredstvo za acilovanje je sredstvo koje u kontaktu sa oksim derivatom 1,2-difeniletanona u prisustvu jake baze proizvodi izoksazolil jedinjenje ili izoksazol jedinjenje koje ima strukturu formule 2_ i/ili 3. Sredstva acilovanje mogu biti aceto anhidridi, poželjno je diacetoanhidrid. Sredstvo za acilovanje može takođe biti acilhalid, požejlno acetilhlorid. Sredstvo za acilovanje može takođe biti C1 do C6 alkil acetat koji se bira iz grupe koju čine metilacetat, etilacetat, propilacetat, i butilacetat i poželjnije etilacetat.
Natrijumova baza je baza koja u kontaktu sa benzenpropanamid jedinjenjem koje ima strukturu formule1aproizvodi natrijumovu so sulfonilpropanamid jedinjenja. Natrijumove baze mogu biti natrijum-hidroksid, natrijumalkoksid kao što su natrijumetoksid ili natrijummetoksid. Natrijumova baza može takođe biti natrijum-hidrid ili natrijum-karbonat.
Zaštitna grupa je hemijski ostatak koji služi da zaštiti hemijsku funkcionalnost molekula dok je molekul podvrgnut hemijskoj reakciji na drugom mestu u molekulu. Poželjno, posle hemijske reakcije, zaštitna grupa se može ukloniti da bi se otkrila originalna hemijska funkcionalnost. Hidroksil zaštitna grupa npr. može zaštititi hidroksilnu grupu. Zaštićena hidroksimetil grupa sastoji se od hidroksimetil grupe u kojoj je hidroksil grupa zaštićena zaštitnom grupom. Korisne zaštitne grupe mogu biti veoma različite u herniji. Brojne hidroksil zaštitne grupe opisane su u Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts Protective Groups in Organic Chemistrv 86-97 (Treće izdanje, John Wiley & Sons, 1999). Primer zaštićene hidroksimetil grupe je deaktivirana benziloksimetil grupa i slično.
U skladu sa ovim pronalaskom, sada je obezbeđen postupak za dobijanje benzensulfonil derivata, posebno 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonil hlorida koji im strukturu formule 6, 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-iljbenzensulfonamida (valdekoksib) koji ima strukturu formule 1, N-[[4-(5-metil-4-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida (parekoksib) koji ima strukturu formule1ai natrijumove soli N-[[4-(5-metil-4-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil] propanamida (natrijum parekoksib) koji ima strukturu formule lb. Šema postupka za dobijanje valdekoksiba korišćenjem ovog pronalaska prikazana je na Slici 1. Šema postupka dobijanja parekoksiba i natrijum parekoksiba korišćenjem ovog pronalaska prikazana je na Slici 2.
U jednoj realizaciji ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenja koje ima strukturu formule 1 koji se sastoji od dovođenja u kontakt prekursorskog jedinjenja koje se bira iz grupe koju čine formula 2 i formula 3 sa halosulfonskom kiselinom u prisustvu trifluorosirćetne kiseline da bi se dobio halosulfonovani proizvod i dovođenjem u kontakt halosulfonovanog proizvoda sa izvorom amonijaka da bi se dobilo [izoksazol-4-iljbenzensulfonamid jedinjenje koje ima strukturu formule JL Halosulfonska kiselina korisna u različitim realizacijama ovog pronalska npr. može biti bilo koja odgovarajuća halosulfonska kiselina. Poželjno je da se halosulfonska kiselina bira iz grupe koju čine bromosulfonska kiselina i hlorosulfonska kiselina, i poželjnije da je hlorosulfonska kiselina. Izvor amonijaka koristan u različitim realizacijama ovog pronalaska može se npr. birati iz grupe koju ćine amonijumhidroksid i anhidrovani amonijak. Poželjnije je da izvor amonijaka bude amonijumhidroksid. U drugoj poželjnoj realizaciji izvor amonijaka je anhidrovani amonijak.
U još jednoj realizaciji ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid jedinjenja, koje ima strukturu formule 1a, koji se sastoji u dovođenju u kontakt prekursorskog jedinjenja koje se bira iz grupe koju čine formula 2 i formula 3 sa halosulfonskom kiselinom u prisustvu trifluorosirćetne kiseline da bi se dobio halosulfonovan proizvod i dovođenju u kontakt halosulfonovanog proizvoda sa izvorom amonijaka da bi se dobilo [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenje koje ima strukturu formule 1 i dovođenjem u kontakt [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenja sa sredstvom za propionizaciju da bi se dobilo N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil] propanamid jedinjenje koje ima strukturu formule 1a. Sredstvo za propionizaciju korisno u različitim realizacijama ovog pronalaska npr. mogu se birati iz grupe koju čine anhidrid propionske kiseline, propionil halid, propionil tioestar, propionil karbonat i N-propionilimidazol. Poželjno je da sredstvo za propionizaciju bude anhidrid propionske kiseline i još poželjnije propionilhalid i još više poželjno propionil hlorid.
U još jednoj realizaciji ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje natrijumove soli N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid jedinjenja, koje ima strukturu formule lb, koji se sastoji u dovođenju u kontakt prekursorskog jedinjenja biranog iz grupe koju čine formula 2 i formula 3 sa halosulfonskom kiselinom u prisustvu trifluorosirćetne kiseline da bi se dobio halosulfonovani proizvod i dovođenjem u kontakt halosulfonovanog proizvoda sa izvorom amonijaka da bi se dobilo [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenje koje ima strukturu formule 1 i dovođenjem u kontakt [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenja koje ima strukturu formule 1 sa sredstvom za propionizaciju da bi se dobilo N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid jedinjenje koje ima strukturu formule1ai daljim dovođenjem u kontakt jedinjenja formule1asa natrijumovom bazom da bi se dobila natrijumova so N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid jedinjenja koje ima strukturu formule 1b. Natrijumova baza korisna u različitim realizacijama ovog pronalaska npr. bira se iz grupe koju čine natrijum-hidroksid, natrijumalkoksid, natrijum-hidrid i natrijum-karbonat. Poželjno je da natrijumova baza bude natrijummetoksid a još poželjnije je da natrijumova baza bude natrijum-hidroksid.
U još jednoj realizaciji ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenja, koje ima strukturu formule 1^ koji se sastoji u dovođenju u kontakt 1,2-difeniletanon jedinjenja sa izvorom hidroksilamina da bi se dobio oksim derivat difeniletanona i dovođenjem u kontakt oksim derivata sa jakom bazom i sredstvom za acetilovanje da bi se dobio difenilizoksazolin derivat i dovođenjem u kontakt difenilizoksazolin derivata sa trifluorosirćetnom kiselinom i halosulfonskom kiselinom da bi se formirao halosulfonovani proizvod i dovođenjem halosulfonovanog proizvoda u kontakt sa izvorom amonijaka da bi se dobilo [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenje koje ima strukturu formule 1 Izvor hidroksilamina koristan u različitim realizacijama ovog pronalaska npr. može biti odgovarajući vodeni rastvor koji sadrži hidroksilamin. Poželjno je da izvor hidroksilamina bude vodeni rastvor koji sadrži hidroksilamin i slabu kiselinu, gde je slaba kiselina karboksilna kiselina i poželjno alkil karboksilna kiselina i još poželjnije alkil karboksilna kiselina koja se bira iz grupe koju čine mravlja kiselina, sirćetna kiselina i propionska kiselina, i još poželjnije sirćetna kiselina. Najpoželjnije je da izvor hidroksilamina bude vodeni rastvor hidroksilamina i sirćetne kiseline.
Izvor hidroksilamina može takođe biti hidroksilamin so i deprotonizujuća baza. Hidroksilamin so se bira iz grupe koju čine hidroksilamin hidrohlorid, hidroksilamin sulfat, i hidroksilamin acetat. Poželjno je da hidroksilamin so bude hidroksilaminhidrohlorid. Deprotonizujuća baza se bira iz grupe koju čine natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid, i natrijum-acetat. Deprotonizujuća baza je poželjno natrijum-acetat.
Jaka baza koja se dovodi u kontakt sa oksim derivatom korisna u različitim realizacijama ovog pronalaska npr. može se poželjno birati iz grupe koju čine litijumdialkilamid, arillitijum, arilalkillitijum i alkillitijum. Jaka baza može biti litijumdialkilamid i poželjno litijumdiizopropilamid. Poželjnije je da jaka baza bude Cido oko C10alkillitijum i još poželjnije se bira iz grupe koju čine butillitijum, heksillitijum, heptillitijum, oktillitijum i još više poželjo butillitijum ili heksillitijum.
Sredstvo za acetilovanje korisno u različitim realizacijama ovog pronalaska može se npr. birati iz grupe koju čine alkilacetat, acetat anhidrid, N-alkil-N-alkoksiacetamid i acetilhalid. Sredstvo za acetilovanje može biti acetat anhidrid i poželjno je da bude anhidrid sirćetne, i može biti acetilhalid i poželjno acetilhlorid i poželjnije C1 do C6 alkilacetat koji se bira iz grupe koju čine metilacetat, etilacetat, propilacetat i butilacetat i poželjnije etilacetat.
U još jednoj realizaciji ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid jedinjenja, koje ima strukturu formule1a, koji se sastoji u dovođenju u kontakt 1,2-difeniletanon jedinjenja sa izvorom hidroksilamina da bi se dobio difeniletanonoksim derivat; dovođenju u kontakt oksim derivata sa jakom bazom i sredstvom za acetilovanje da bi se dobio difenilizoksazolin derivat; dovođenju u kontakt difenilizoksazolin derivata sa trifluorosirćetnom kiselinom i halosulfonskom kiselinom da bi se dobio halosulfonovan proizvod; dovođenju u kontakt halosulfonovanog proizvoda sa izvorom amonijaka da bi se dobilo [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenje koje ima strukturu formule 1; i dovođenju u kontakt [izoksazol-4-iljbenzensulfonamid jedinjenja sa sredstvom za propionizaciju da bise dobilo N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid jedinjenje koje ima strukturu formule 1a.
U još jednoj realizaciji ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje natrijumove soli N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid jedinjenja, koje ima strukturu formule lb, koji se sastoji u formiranju difeniletanonoksim derivata dovođenjem u kontakt 1,2-difeniletanon jedinjenja sa izvorom hidroksilamina i dovođenju u kontakt oksim derivata sa jakom bazom i sredstvom za acetilovanje da bi se dobio difenilizoksazolin derivat i dovođenju u kontakt difenilizoksazolin derivata sa trifluorosierćetnom kiselinom i halosulfonskom kiselinom da bi se dobio halosulfonovan proizvod i dovođenju u kontakt halosulfonovanog proizvoda sa izvorom amonijaka da bi se dobilo [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenje koje ima strukturu formule 1 i dovođenju u kontakt [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenja sa sredstvom za propionizaciju da bi se dobilo N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid jedinjenje koje ima strukturu formule1ai daljem dovođenju u kontakt jedinjenja formule1asa natrujumovom bazom da bi se dobila natrijumova so N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida koja ima strukturu formule IJb.
U još jednoj realizaciji ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje benzensulfonilhalid jedinjenja koja ima strukturu formule 4:
gde X predstavlja halogeni atom i R<1>, R<2>, R3,R4i R<5>se nezavisno biraju iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, alkoksi, alkilamino, alkiltio, acil; gde je svaki alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil opcionalno supstituisan sa jednim ili više ostataka koji se biraju iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, alkoksi, alkilamino, alkiltio, acil, halo, haloalkilaril, alkoksiaril, haloalkil, zaštićeni hidroksimetil, arilalkoksimetil i
alkoksihaloalkil; gde se postupak sastoji u dovođenju u kontakt supstituisanog fenil jedinjenja koje ima strukturu formule 5:
sa halosulfonskom kiselinom u prisustvu trifluorosirćetne kiseline, pri čemu nastaje benzensulfonilhalid jedinjenje.
Poželjnija realizacija ovog pronalaska je postupak gde R<3>predstavlja heterociklil opcionalno supstituisan sa jednim ili više ostataka koji se biraju iz grupe koju čine alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heterociklil, alkoksi, alkilamino, alkiltio, acil, halo, haloalkilaril, alkoksiaril, haloalkil, alkoksikarbonil, zaštićeni hidroksimetil, arilalkoksimetil, i alkoksihaloalkil; i R<1>, R<2>, R<4>i R<5>su vodonik. Još dalje poželjan je postupak gde se R<3>bira iz grupe koju čine izooksazolil i pirazolil gde je R<3>opcionalno supstituisan sa jednim ili više ostataka koji se biraju iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, alkoksi, alkilamino, alkiltio, acil, halo, haloalkilaril, alkoksiaril, haloalkil, alkoksikarbonil, zaštićen hidroksimetil, arilalkoksimetil, i alkoksihaloalkil; i R<1>,R<2>,R<4>iR<5>su vodonik.
U još jednoj realizaciji ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje 5-fenilizoksazol-4-il benzensulfonilhalida gde se postupak sastoji u dovođenju u kontakt 4,5-difenilizoksazola sa halosulfonskom kiselinom u prisustvu trifluorosirćetne kiseline, pri čemu nastaje 5-fenilizoksazol-4-il benzensulfonilhalid jedinjenje koje ima strukturu formule 6:
U još jednoj realizaciji ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje 5-fenilizoksazolil-4-il benzensulfonilhalida gde se postupak sastoji u dovođenju u kontakt jedinjenja koje se bira iz grupe koju čine formula 2 i formula 3 sa halosulfonskom kiselinom u prisustvu trifluorosirćetne kiseline, pri čemu nastaje 5-fenilizoksazol-4-il benzensulfonil halid jedinjenje koje ima strukturu formule 6.
Kako je ovde predviđeno trifluorosirćetna kiselina je koristan rastvarač za halosulfonovanje aromatskih jedinjenja da bi se dobili odgovarajući arilsulfionilhalidi. Upotreba trifluorosirćetne kiseline omogućuje rastvaranje mnogih čvrstih substrata. Viša temperatura ključanja trifluorosirćetne kiseline u odnosu na metilenhlorid omogućuje da se reakcija halosulfonovanja vodi na višim temperaturama što može dati pozitivan efekat u smanjenju vremena reakcije. Pored toga, trifluorosirćetna kiselina se može koristiti za prethodno rastvaranje čvrstih aromatskih substrata čime se prenošenje substrata sa uređaja za filtraciju u reaktor za halosulfonovanje vrši jednostavnije i bezbednije. Upotreba trifluorosirćetne kiseline takođe eliminiše hlorovane ugljovodonike iz emisije u vazduh i iz otpadnih vodenih tokova.
Rekcija halosulfonovanja u kojoj jedinjenja 2^3 i 5 stupaju u reakciju da bi se dobili aromatski sulfonilhloridi struktura 4 i 6 izvodi se u prisustvu trifluorosirćetne kiseline.
Odnos upotrebljene trifluorosirćetne kiseline i vremena reakcije može varirati kako je prikazano u sledećoj tabeli:
Poželjno je da se koristi dovoljno trifluorosirćetne kiseline da se obezbedi tečna reakciona masa. Za konverziju 2 i 3 u 6, količina trifluorosirćetne kiseline može varirati od oko 1,5 do oko 4 masena ekvivalenta u donosu na 2 i _3. U jednoj poželjnoj realizaciji maseni ekvivalent fluorosirćetne kiseline je bio jednak masi 2 i 3
Reakcija halosulfonovanja se može voditi u određenim temperaturnim granicama i poželjno se izvodi unutar granica od -20°C do 100°C poželjnije oko 30°C do 70°C, još poželjnije oko 55°C do 65°C. Reakcija hlorosulfonovanja se može voditi na atmosferskom pritisku ili pod pritiskom i poželjno je da se vodi ispod temperature ključanja trifluorosirćetne kiseline pod atmosferskim pritiskom. Hlorosulfonovanje se može voditi na višim temperaturama uz dovoljno pritiska u reaktorskom sistemu da bi se sprečili gubici usled isparvanja.
Polazni materijali za upotrebu u postupcima dobijanja prema ovom pronalasku poznati su ili se mogu pripremiti uobičajenim postupcima poznatim osobama verziranim u stanje tehnike ili na način analogan postupcima opisanim u stanju tehnike. Sledeći primeri bi trebalo da budu ilustracija za mnoge realizacije ovog pronalaska i nemaju smisao ograničavanja njegovog obima.
U opštem slučaju, procesni postupci ovog pronalaska mogu se vršiti kako sledi. Preparati većeg obima se mogu izvesti npr. proporcionalnim povećanjem količina sastojaka.
Primer 1
Dobijanje 4-(5-metil-3-fenil-4-izoksazolil)benzensulfonamida (valdekoksib, 1)
Korak 1: Pobijanje 1, 2- difeniletanon oksima 7.
U rastvor deoksibenzoina (2,3 kg, 11,7 mol), sirćetne kiseline (669 ml_, 11,7 mol), i etanola 3A (8.05L, 95% mas) na 70 °C dodaje se hidroksilamin 50% mas. (800 ml_, 13,3 mol) preko levka za dodavanje. Levak za dodavanje se ispere vodom (460 mL) i reakciona smeša se održava na 70°C tokom 1 h. Pomoću HPLC se prati da li je reakcija okončana. U reaktor se dodaje voda (2,87 L) i temperatura se snizi na 50°C. Iz reaktora se odvadi alikvotna količina (250 mL), ohladi i ostavi da iskristališe. Ova smeša se ponovo uvodi u reaktor da bi se šarža zasejala i inicira kristalizacija. Zasejavanje nije neophodno, ali, kada se koristi, pomaže da se poveća nasipna težina oksim proizvoda čime se poboljšavaju manipulativne karakteristike dobijenog oksima. Posle mešanja oko 1 h, dodaje se voda (8,78 L) tokom 2,5 h, i smeša se ohladi na 20°C. Smeša se filtrira pod pritiskom; i filtraciona pogača se opere sa 2:1 voda/etanol 3A (10,8 L), a potom vodom (4,5 L). Filtraciona pogača se suši produvavanjem sa N2preko noći da bi se dobila bela čvrsta supstanca (2,34 kg, 95%-ni prinos, 96:4 E/Z oksim izomeri). MS visoke rezolucije (ES) m/z (M + H)<+>kalkulisano. 212,1075; nađeno 212,1085.
Korak 1 ( alternativni postupak) Pobijanje 1, 2- difeniletanon oksima 7.
U rastvor deoksibenzoina (75,0 g, 0,382 mol), natrijum acetata (34,5 g, 0,420 mol) i etanola 3A (267 mL, 95% mas.) na 70°C se dodaje heidroksilamin-hidrohlorid 35%-ni mas. (72,0 mL, 0,420 mol) preko špric pumpe. Reakciona smeša se održava na 70°C 1 h i prati se završetak reakcije pomoću HPLC. U reaktor se dodaje voda (75,0 mL) i temperatura smanji na 50 "C. Iz reaktora se izdvoji alikvotna količina (0,5 mL), ohladi, i ostavi da kristališe. Zatim se ova smeša vrati u reaktor radi zasejavanja šarže i iniciranja kristalizacije. Zasejavanje nije neophodno, ali, kada se koristi, pomaže da se poveća nasipna težina oksim proizvoda čime se poboljšavaju manipulativne karakteristike dobijenog oksima. Posle mešanja oko 1 h, dodaje se voda (274 mL) tokom 1 h, i smeša se ohladi na 20°C. Smeša se filtrira pod pritiskom; i filtraciona pogača se opere sa 2:1 voda/etanol 3A (188 mL), a potom vodom (100 mL). Filtraciona pogača se suši u vakuum sušnici na 50°C tokom 16 h da bi se dobila bela čvrsta supstanca (76,39 g, 95%-ni prinos, 97:3 E/Z oksim izomeri).
Korak 2: Pobijanje 4, 5- dihidro- 5- metil- 3, 4- difenil- 5- izoksazola, 2
U reaktor sa plaštom od 500 mL opremljen mehaničkom mešalicom, termoparom, i dovodom azota pod pritiskom, doda se 1,2-difeniletanon oksim (31,4 grama). Podaje se tetrahidrofuran (THF) (160 mL) uz mešanje dok se ne rastvori čvrsta supstanca. Reakcija se ohladi koristeći temperaturu u plaštu od - 15°C. Održavajući temperaturu u reaktoru ispod 10 °C dodaje se n-heksillitijum u heksanu (131 mL, 2,3 M). Pošto se završi dodavanje, smeša se meša 30 min. koristeći temperaturu u plaštu od -15°C. Dodaje se etilacetat (120 mL) uz održavanje temperature ispod 10 C Reakciona smeša se kanulom prenese u smešu natrijum hlorida (14,0 g) u vodi (160 mL) koja je ohlađena na 5°C. Reakcioni sud se ispere sa 40 mL THF i ova smeša se prenese u bocu za prigušenje reakcije. Smeša za prigušenje se zagreje na 20°C i odvoje se slojevi. Organski sloj se opere rastvorom natrijum-bikarbonata (NaHCOs) (9,6 g NaHCO3/160 mL vode). Poda se toluen (120 mL) u organski sloj i smeša se destiliše do dostizanja temperature kotla od 90,2°C. Dodaje se heptan (439 mL) i smeša se ohladi pri 0,5°C/min do 5°C tokom kog vremena se stvaraju kristali. Smeša se filtrira kroz polipropilensku mrežu i čvrst kolač se opere sa 100 mL 50:50 (vol:vol) heptan/toluen. Čvrsta supstanca se suši u vakuum sušnici sa atmosferom azota preko noći na 50°C. Dobijeni proizvod je bela čvrsta supstanca (19,75 g, 52% prinos). Masena spektrometrija visoke rezolucije kalkulisano za Ci6H16N02: 254,1193 (M+H)<+>, nađeno 254,1181.
Korak 2 ( alternativni postupak) : Pobijanje 4, 5- dihidro- 5- metil- 3, 4- difenil- 5-
izoksazola, 2
U reaktor sa plaštom od 500 mL opremljen mehaničkom mešalicom, termoparom, i dovodom azota pod pritiskom, doda se 1,2-difeniletanon oksim (31,4 grama). Podaje se tetrahidrofuran (THF) (209 mL) uz mešanje dok se ne rastvori čvrsta supstanca. Reakcija se hladi dok se ne dostigne temperatura šarže od -15 °C. Održavajući temperaturu u reaktoru ispod 10 °C dodaje se n-heksillitijum u heksanu (131 mL, 2,3 M). Pošto se završi dodavanje, smeša se ohladi na temperaturu od -15°C. Podaje se etilacetat (80 mL) što je moguće brže. Reakciona smeša se podesi na temperaturu od 0°C i zatim prenese u smešu natrijum hlorida (14,0 g) u vodi (160 mL) koja je ohlađena ispod 5°C. Smeša se za vreme prigušenja reakcije održava ispod 15°C. Reakcioni sud se ispere sa 40 mL THF i ova smeša se prenese u bocu za prigušenje reakcije. Smeša za prigušenje se zagreje na 20°C i odvoje se slojevi. Organski sloj se opere rastvorom natrijum-bikarbonata (NaHC03) (9,6 g NaHCO3/160 mL vode). Doda se toluen (120 mL) u organski sloj i smeša se destiliše dok se ne ukloni 67% sadržaja kotla (temperatura~90-93°C). Dodaje se heptan (439 mL) i smeša se ohladi pri 0,5°C/min do 5°C tokom kog vremena se stvaraju kristali. Smeša se filtrira i čvrst kolač se opere sa 100 mL 50:50 (vol:vol) heptan/toluen. Čvrsta supstanca se suši u vakuum sušnici sa atmosferom azota preko noći na 50°C. Dobijeni proizvod je bela čvrsta supstanca (tipičan proizvodni prinos: 59%). Masena spektrometrija visoke rezolucije kalkulisano za Ci6Hi6N02: 254,1193 (M+H)+, nađeno 254,1181.
Korak 3: Pobijanje 4-( 5- metil- 3- feni[- 4- izoksazolil) benzensulfonamida
( valdekoksib, 1).
U reaktor od 500 mL ohlađen na 5"C se dodaje 4,5-dihidro-5-metil-3,4-difenil-5-izoksazolol (50,0 g, 0,197mol). Uz mešanje se u reaktor dodaje trifluorosirćetna kiselina (38,3 mL, 0,496 mol) i rastvor 35°C se ohladi na~5°C. Lagano se dodaje hlorosulfonska kiselina (232 g, 1,99 mol) radi kontrolisanja razvijanja hlorovodonika (HCI) i održava ispod 25°C tokom dodavanja. Reakcioni rastvor se zatim zagreje na 60°C i održava na 60°C tokom 2,5 h. Posle hlađenja na 0°C reakcioni rastvor se lagano dodaje uz mešanje u 2 do 25°C smešu toluena (172 mL) i vode (150 mL). Reaktor se ispere smešom toluena (18,4 mL) i vode (50 mL), koja se zatim doda u smešu za prigušenje. Sloj toluena se ekstrahuje sa vodom (50 mL) i ohladi na 0,2 °C. Lagano se dodaje koncentrovani amonijumhidroksid (62 mL, 1,60 mol) uz hlađenje da bi se održavala -10 do 15°C tokom dodavanja. Smeša se polako zagreje na 35°C i tu održava - 40 min. Poda se izopropanol (240 mL), i reakciona smeša se ponovo zagreje na 35°C i održava na 35 °C tokom 90 min. Kristalna smeša se polako ohladi na 20°C i sirovi proizvod filtrira, opere sa izopropanolom (100 mL) i vodom (100 mL). Vlažan kolač se prenese u kristalizator od 500 mL i rastvori u metanolu (350 mL) na~58°C. Poda se voda (92 mL) u rastvor metanola i rastvor zagreje na~70 °C. Ovaj rastvor se polako hladi na 50°C, održava tokom 60 min i zatim ohladi na 5°C. Posle jednog časa na 5°C kristalni proizvod se pokupi filtriranjem, kolač se opere sa 75% metanol-voda (100 mL) i osuši pod vakuumom na~70°C. Piferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (PSC) je nađena temperatura topljenja od 171 do 174°C (određivano pri 10"C/min).
Primer 2
Pobijanje A/-[ f4-( 5- metil- 3- fenil- 4- izoksazolil) feninsulfoninpropanamida
( parekoksib,1a)
U reaktor od 500 mL se dodaje 4-(5-metil-3-fenil-4-izoksazolil)benzensulfonamid (10,0 g, 0,032 mol) i anhidrid propinske kiseline (40 mL, 0,31 mol). Gusta suspenzija se meša i zagreje do 50°C. Poda se odjednom sumporna kiselina (40 uL, 0,8 mmol). U roku od 10 min po završenom dodavanju čvrsta materija se rastvori i smeša se zagreje do 55,5 °C. Zatim se reakciona smeša zagreva do 80°C i održava približno 10 min. Grejanje se prekida, i smeša se ostavi da se ohladi na 50°C i održava oko 60 min; čvrsta supstanca počinje da kristališe iz reakcione smeše na oko 65°C. Smeša se lagano hladi na 0°C i održava na 0°C tokom 60 min. Čvrsta supstanca se pokupi vakuum filtracijom. Vlažan kolač se opere sa dve 45-mL porcije metil-terc-butiletra i prosuši na temperaturi ambijenta tokom oko 15 min. Čvrsta supstanca se dalje suši u vakuum sušnici sa atmosferom azota na 60°C tokom 18 h, da bi se dobio čvrst proizvod (8,72 g, 75% prinos). Maksimum DSC endoterm za parekoksib visoke temperature topljenja je 168,95. Maksimum DSC endoterm za parekoksib niske temperature topljenja je 147,44.
Primer 3
Pobijanje Natrijumove soli A/- ff4-( 5- metil- 3- fenil- 4- izoksazolil) fenil1sulfonil1
propanamida ( parekoksib natrijum. 1a)
A/-[[4-(5-metil-3-fenil-4-izoksazolil)fenil]sulfonil]propanamid (10,0 g, 0,026 mol) i 160 mL apsolutnog etanola se doda u reaktor od 500 mL. Gusta suspenzija se zagreje na 45°C i održava tokom 30 min i u reakcioni sud se na 45°C doda približno 5%-ni mas rastvor natrijum hidroksida u etanolu (22,4 g, 0,028 mol). Po završenom dodavanju, rastvor se zaseje sa natrijumovom soli A/-[[4-(5-metil-3-fenil-4-izoksazolil)fenil]sulfonil]propanamida radi iniciranja kristalizacije. Temperatura reakcione smeše se poveća do 50°C i održava tokom 30 min. Smeša se polako hladi do 0°C i održava tokom 60 min. Čvrsta supstanca se pokupi vakuum filtracijom. Vlažan kolač se dva puta opere sa dve 20-mL porcije apsolutnog etanola i prosuši vakuumom pod azotom. Čvrsta supstanca se dalje suši u vakuum sušnici pod azotom na 120°C preko noći, da bi se dobio čvrst proizvod (9,11 g, 85% prinos). Maksimum PSC endoterm za parekoksib natrijum oblika I je 274,28°C.
Primer 4
Pobijanje 5- metil- 3, 4- difenilizoksazola, 3
U 250 mL bocu se doda 4,5-dihidro-5-metil-3,4-difenil-5-izoksazolol (15,0 g, 0,059 mol). Uz mešanje se doda trifluorosirćetna kiselina (10,5 mL), i dobije se egzoterm od 44°C. Rastvor se greje između 44 i 57°C tokom 60 min, ohladi do sobne temperature i destiliše pod vakuumom da bi se uklonila trifluorosirćetna kiselina. Ostatak se rastvori u 100 mL toluena i destiliše pod vakuumom. Postupak se ponovi drugi put da bi se dobio semi-kristalni koncentrat. Koncentrat se rastvori u 250 mL vrućeg heptana, dekantuje u 500 mL bocu, ohladi na sobnu temperaturu i održava tokom 18 h. Kristalni kolač se razbije i kristali pokupe filtracijom. Kolač se suši da bi se dobio 10,19 g (73 mas % prinos) željenog proizvoda. PSC temperatura topljenja : 95,55-96,24°C pri 10°C/min u otvorenoj posudi.
Primer 5
Pobijanje 4-( 5- metil- 3- fenil- 4- izoksazolil) benzensulfonilhlorida6
U 200 mL bocu sa plaštom, koja se preko plašta hladi fluidom od 0,2 °C, doda se 4,5-dihidro-5-metil-3,4-difenil-5-izoksazolol (13,0 g, 0,0513 mol). U čvrstu supstancu se dodaje trifluorosirćetna kiselina (9,1 mL, 0,118 mol) da bi se dobio rastvor od 38,6°C. Rastvor se hladi na 2,TC i doda se lagano hlorosulfonska kiselina (34,7 mL, 0,522 mol) uz održavanje temperature ispod 14°C. Rastvor se zagreje do 60°C, održava 2,5 h, ohladi na 20°C i prenese u levak za dodavanje od 125 mL. U reaktor od 200 mL sa plaštom doda se toluen (52 mL) i voda (52 mL) i ohlade se na 4°C. Reakcioni rastvor se zatim polako dodaje u 200 mL reaktor uz održavanje temperature ispod 20 °C. Višefazna smeša se zagreje do 20°C, i prenese u 250 mL levak za odvajanje. Podaju se toluen (50 mL) i voda (10 mL) i smeša se promućka. Smirivanje smeše daje dve zamućene faze. Toluenska faza se dva puta opere sa 15 mL vode, prenese u 250 mL bocu sa 20 mL toluenskog ispirka, i destiliše pod vakuumom do 17,4 g ulja. Posle iniciranja kristalizacije sa staklenim štapićem i hlađenjem, dodaje se heptan (20 mL) u kristalnu masu koja se raspada da bi se formirao prah. Beličast prah se pokupi filtracijom. Za prenošenje čvrste supstance na filter korišćene su 50 mL porcije heptana. Kolač se suši u vakuum sušnici (35°C) da bi se dobilo 13,6 g (79,4 mas %) sulfonil hlorida kao 85:15 smeša para i meta izomera. HRMS računsko za (M+1) Ci6Hi3N03CI: 334,0305; određeno (M+1): 334,0309.
Primer 6
Pobijanje 4-( 5- metil- 3- fenil- 4- izoksazolil) benzensulfonil hlorida 6
U 100 mL reaktor sa plaštom koji se preko plašta hladi fluidom od 0,2X dodaje se 5-metil-3,4-difenilizoksazol (5,0 g, 0,0213 mol). Na čvrstu supstancu se dodaje trifluorosirćetna kiselina (3,5 mL, 0,045 mol) da bi se izvršilo rastvaranje na temperaturi od 3°C. Laganio se dodaje hlorosulfonska kiselina (13,3 mL, 0,201 mol) uz održavanje reakcione temperature ispod 20 °C. Rastvor se zagreje do 60°C i održava 2,2 h. Rastvor se zatim ohladi do 6°C i prenese u 60 mL levak za dodavanje. U 100 mL reaktor sa plaštom se dodaju toluen (20 mL) i voda (20 mL) i ohlade na 6°C. Reakcioni rastvor se zatim lagano dodaje u 100 mL reaktor sa plaštom uz održavanje temperature ispod 16°C. Višefazna smeša se prenese u levak za odvajanje od 125 mL. U smešu se dodaju toluen (20 mL) i voda (5 mL) i smeša se promućka. Smirivanje smeše daje dve mutne faze. Toluenska faza se dva puta opere sa 5 mL vode, prenese u 125 mL bocu sa 17 mL toluenskog ispirka, i destiliše pod vakuumom do dobijanja semi4<ristalnog koncentrata. Koncentrat se rastvori u 100 mL toluena i destiliše pod vakuumom do ulja. Posle iniciranja kristalizacije sa staklenim štapićem dodaje se heptan (11 mL) i masa se razbije dajući beličasti prah. Čvrsta supstanca se pokupi filtracijom. Porcije od 25 mL heptanona su korišćene da bi se olakšalo prenošenje čvrstih čestica na filter. Kolač se suši da bi dao 7,07 g (100 mas %) sulfonilhlorida kao 85:15 smeša para i meta izomera. HRMS izračunato za (M+1) Ci6H13N03CI: 334,0305; nađeno (M+1) 334,0299.
Primer 7
Pobijanje 4-( 5- metil- 3- fenil- 4- izoksazol) benzensulfonske kiseline
U litarsku bocu se dodaju 4-(5-metil-3-fenil-izoksazol)benzensulfonilhlorid (39,6 g, 0,11 mol), voda (99,5 mL, 5,5 mol) i tetrahidrofuran (558 mL) i preko noći zagrevaju uz refluks. Posle hlađenja do temperature ambijenta, rastvarači se uklanjaju pod pritiskom. Zaostalo žuto ulje se dalje suši pod visokim vakuumom. Pobijena čvrsta supstanca se pokrije toluenom (500 mL) i greje do refluksa. Posle oko 30 min, otopljena čvrsta supstanca se sakupi na dnu boce. Smeša se meša na temperaturi refluksa tokom 4 h, ohladi na sobnu temperaturu i meša preko noći. Čvrste supstance se pokupe filtracijom, kratko osuše na vazduhu i izdrobe u prah. Prah se suspenduje u toluenu (500 mL), zagreje do temperature refluksa i ponovo očvrsne tokom hlađenja na sobnu temperaturu. Čvrsta supstanca se pokupi filtracijom i suši dajući 23,8 g proizvoda sa temperaturom topljenja od 174-176°C.
Claims (153)
1. Postupak za dobijanje [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenja, koje ima strukturu formule 1_:
naznačen time, što se sastoji od dovođenja u kontakt prekursorskog jedinjenja koje se bira iz grupe koju čine formula 2 i formula 3:
sa halosulfonskom kiselinom u prisustvu trifluorosirćetne kiseline da bi se dobio halosulfonovani proizvod;
i dovođenja halosulfonovanog proizvoda u kontakt sa izvorom amonijaka da bi se dobilo [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenje koje ima strukturu formule I.
2. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se halosulfonsksa kiselina bira iz grupe koju čine bromosulfonska kiselina i hlorosulfonska kiselina.
3. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je halosulfonska kiselina hlorosulfonska kiselina.
4. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se izvor amonijaka bira iz grupe koju čine amonijum-hidroksid i anhidrovani amonijak.
5. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je izvor amonijaka amonijum-hidroksid.
6. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što je izvor amonijaka anhidrovani amonijak.
7. Postupak dobijanja N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid jedinjenja koje ima strukturu formule 1a:
naznačen time, što se sastoji od dovođenja u kontakt prekursorskog jedinjenja koje se bira iz grupe koju čine formula 2 i formula 3:
sa halosulfonskom kiselinom u prisustvu trifluorosirćetne kiseline da bi se dobio halosulfonovani proizvod;
dovođenja halosulfonovanog proizvoda u kontakt sa izvorom amonijaka da bi se dobilo [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenje koje ima strukturu formule 1
i dovođenja [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenja u kontakt sa sredstvom za propionizaciju da bi se dobilo N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil] propanamid jedinjenje koje ima strukturu formule la.
8. Postupak prema Zahtevu 7, naznačen time, što se halosulfonska kiselina bira iz grupe koju čine bromosulfonsksa kiselina i hlorosulfonska kiselina.
9. Postupak prema Zahtevu 7, naznačen time, što je halosulfonska kiselina hlorosulfonska kiselina.
10. Postupak prema Zahtevu 7, naznačen time, što se izvor amonijaka bira iz grupe koju čine amonijum-hidroksid i anhidrovani amonijak.
11. Postupak prema Zahtevu 7, naznačen time, što je izvor amonijaka amonijum-hidroksid.
12. Postupak prema Zahtevu 7, naznačen time, što je izvor amonijaka anhidrovani amonijak.
13. Postupak prema Zahtevu 7, naznačen time, što se sredstvo za propionizaciju bira iz grupe koju čine anhidrid propionska kiseline, propionilhalid, propioniltioestar, propionilkarbonat i N-propionilimidazol.
14. Postupak prema Zahtevu 13, naznačen time, što je sredstvo za propionizaciju propionilhalid.
15. Postupak prema Zahtevu 14, naznačen time, što je sredstvo za propionizaciju propionilhlorid.
16. Postupak prema Zahtevu 13, naznačen time, što je sredstvo za propionizaciju anhidrid propionske kiseline.
17. Postupak prema Zahtevu 13, naznačen time, što je anhidrid propionske kiseline anhidrid propionske.
18. Postupak za dobijanje natrijumove soli N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil] sulfoniljpropanamid jedinjenja koje ima strukturu formule lb:
naznačen time, što se sastoji od dovođenja u kontakt prekursorskog jedinjenja koje se bira iz grupe koju čine formula 2 i formula 3:
sa halosulfonskom kiselinom u prisustvu trifluorosirćetne kiseline da bi se dobio halosulfonovani proizvod;
dovođenja halosulfonovanog proizvoda u kontakt sa izvorom amonijaka da bi se dobilo [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenje koje ima strukturu formuleX.
i dovođenja [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenja koje ima strukturu formule 1 u kontakt sa sredstvom za propionizaciju da bi se dobilo N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid jedinjenje koje ima formulu 1a:
i daljeg dovođenja jedinjenja formule 1a u kontakt sa natrijumovom bazom da bi se dobila natrijumova so N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid jedinjenja koja ima strukturu formule lb.
19. Postupak prema Zahtevu 18, naznačen time, što se halosulfonsksa kiselina bira iz grupe koju čine bromosulfonska kiselina i hlorosulfonska kiselina.
20. Postupak prema Zahtevu 18, naznačen time, što je halosulfonska kiselina hlorosulfonska kiselina.
21. Postupak prema Zahtevu 18, naznačen time, što se izvor amonijaka bira iz grupe koju čine amonijum-hidroksid i anhidrovani amonijak.
22. Postupak prema Zahtevu 18, naznačen time, što je izvor amonijaka amonijum-hidroksid.
23. Postupak prema Zahtevu 18, naznačen time, što je izvor amonijaka anhidrovani amonijak.
24. Postupak prema Zahtevu 18, naznačen time, što se sredstvo za propionizaciju bira iz grupe koju čine anhidrid propionska kiseline, propionilhalid, propioniltioestar, propionilkarbonat i N-propionilimidazol.
25. Postupak prema Zahtevu 24, naznačen time, što je sredstvo za propionizaciju propionilhalid.
26. Postupak prema Zahtevu 25, naznačen time, što je sredstvo za propionizaciju propionilhlorid.
27. Postupak prema Zahtevu 24, naznačen time, što je sredstvo za propionizaciju anhidrid propionske kiseline.
28. Postupak prema Zahtevu 24, naznačen time, što je anhidrid propionske kiseline anhidrid propionske.
29. Postupak prema Zahtevu 18, naznačen time, što se natrujumova baza bira iz grupe koju čine natrijum-hidroksid, natrijumalkoksid, natrijum-hidrid i natrijum-karbonat.
30. Postupak prema Zahtevu 29, naznačen time, što je natrijumova baza natrijum-hidroksid.
31. Postupak za dobijanje [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenja koje ima strukturu formule 1_:
naznačen time, što se sastoji od stvaranja oksim derivata difeniletanon jedinjenja dovođenjem 1,2-difeniletanon jedinjenja u kontakt sa izvorom hidroksilamina; dovođenja oksim derivat jedinjenja u kontakt sa jakom bazom i sredstvom za acetilovanje da bi se dobio difenilizoksazolin derivat;
dovođenja difenilizoksazolin derivata u kontakt sa trifluorosirćetnom kiselinom i halosulfonskom kiselinom da bi se dobio halosulfonovani proizvod;
i dovođenja halosulfonovanog proizvoda u kontakt sa izvorom amonijaka da bi se dobilo [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenje koje ima strukturu formule 1
32. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što je izvor hidroksilamina vodeni rastvor koji sadrži hidroksilamin.
33. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što je izvor hidroksilamina vodeni rastvor koji sadrži hidroksilamin i slabu kiselinu.
34. Postupak prema Zahtevu 33, naznačen time, što je slaba kiselina karboksilna kiselina.
35. Postupak prema Zahtevu 33, naznačen time, što je slaba kiselina alkil karboksilna kiselina.
36. Postupak prema Zahtevu 33, naznačen time, što se alkil karboksilna kiselina bira iz grupe koju čine mravlja kiselina, sirćetna kiselina i propionska kiselina.
37. Postupak prema Zahtevu 33, naznačen time, što je alkil karboksilna kiselina sirćetna kiselina.
38. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što je izvor hidroksilamina vodeni rastvor koji sadrži hidroksilamin i konjugovanu bazu slabe kiseline.
39. Postupak prema Zahtevu 38, naznačen time, što je konjugovana baza slabe kiseline natrijum acetat.
40. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što se izvor hidroksilamina sastoji od hidroksilamin soli i deprotonizujuće baze.
41. Postupak prema Zahtevu 40, naznačen time, što se hidroksilamin so bira iz grupe koju čine hidroksilaminhidrohlorid, hidroksilaminsulfat i hidroksilaminacetat.
42. Postupak prema Zahtevu 41, naznačen time, što je hidroksilamin so hidroksilaminhidrohlorid.
43. Postupak prema Zahtevu 40, naznačen time, što se deprotonizujuća baza bira iz grupe koju čine natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid i natrijumacetat.
44. Postupak prema Zahtevu 40, naznačen time, što je deprotonizujuća baza natrijumacetat.
45. Postupak prema Zahtevu 40, naznačen time, što se izvor hidroksilamina sastoji od hidroksilamina i sirćetne kiseline.
46. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što se jaka baza bira iz grupe koju čine litijumdialkilamid, arillitijum, arilalkillitijum i alkillitijum.
47. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što je jaka baza litijumdialkilamid.
48. Postupak prema Zahtevu 47, naznačen time, što je jaka baza litijumdiizopropilamid.
49. Postupak prema Zahtevu 46, naznačen time, što je jaka baza Cido Cioalkillitijum.
50. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što je jaka baza butillitijum.
51. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što je jaka baza heksillitijum.
52. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što je jaka baza heptillitijum.
53. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što je jaka baza oktillitijum.
54. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što se sredstvo za acetilovanje bira iz grupe koju čine alkilacetat, anhidrid sirćetne, N-alkil-N-alkoksiacetamid i acetilhalid.
55. Postupak prema Zahtevu 54, naznačen time, što je sredstvo za acetilovanje C1 do oko C6 alkilacetat.
56. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što se sredstvo za acetilovanje bira iz grupe koju čine metilacetat, etilacetat, propilacetat i butilacetat.
57. Postupak prema Zahtevu 56, naznačen time, što alkilacetat jeste etilacetat.
58. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što je sredstvo za acetilovanje acetilhalid.
59. Postupak prema Zahtevu 58, naznačen time, što je acetilhalid acetilhlorid.
60. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što je sredstvo za acetilovanje anhidrid sirćetne.
61. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što se halosulfonska kiselina bira iz grupe koju čine bromosulfonska kiselina i hlorosulfonska kiselina.
62. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što je halosulfonska kiselina hlorosulfonska kiselina.
63. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što se izvor amonijaka bira iz grupe koju čine amonijum-hidroksid i anhidrovani amonijak.
64. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što je izvor amonijaka amonijum-hidroksid.
65. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što je izvor amonijaka anhidrovani amonijak.
66. Postupak dobijanja N-[[4-(3-fenilizoksazoM-il)fenil]sulfonil]propanamid jedinjenja koje ima strukturu formule 1a:
naznačen time, što se sastoji od stvaranja oksim derivata difeniletanon jedinjenja dovođenjem 1,2-difeniletanon jedinjenja u kontakt sa izvorom hidroksilamina; dovođenja oksima u kontakt sa jakom bazom i sredstvom za acetilovanje da bi se dobio difenilizoksazolin derivat;
dovođenja difenilizoksazolin derivata u kontakt sa trifluorosirćetnom kiselinom i halosulfonskom kiselinom da bi se dobio halosulfonovani proizvod;
dovođenja halosulfonovanog proizvoda u kontakt sa izvorom amonijaka da bi se dobilo [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenje koje ima strukturu formule 1
i dovođenja [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenja formule 1 u kontakt sa sredstvom za propionizaciju da bi se dobilo N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamiđ jedinjenje koje ima strukturu formule 1a.
67. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što je izvor hidroksilamina vodeni rastvor koji sadrži hidroksilamin.
68. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što je izvor hidroksilamina vodeni rastvor koji sadrži hidroksilamin i slabu kiselinu.
69. Postupak prema Zahtevu 68, naznačen time, što je slaba kiselina karboksilna kiselina.
70. Postupak prema Zahtevu 68, naznačen time, što je slaba kiselina alkil karboksilna kiselina.
71. Postupak prema Zahtevu 68, naznačen time, što se alkil karboksilna kiselina bira iz grupe koju čine mravlja kiselina, sirćetna kiselina i propionska kiselina.
72. Postupak prema Zahtevu 68, naznačen time, što je alkil karboksilna kiselina sirćetna kiselina.
73. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što je izvor hidroksilamina vodeni rastvor koji sadrži hidroksilamin i konjugovanu bazu slabe kiseline.
74. Postupak prema Zahtevu 73, naznačen time, što je konjugovana baza slabe kiseline natrijum acetat.
75. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što se izvor hidroksilamina sastoji od hidroksilamin soli i deprotonizujuće baze.
76. Postupak prema Zahtevu 75, naznačen time, što se hidroksilamin so bira iz grupe koju čine hidroksilaminhidrohlorid, hidroksilaminsulfat i hidroksilaminacetat.
77. Postupak prema Zahtevu 76, naznačen time, što je hidroksilamin so hidroksilaminhidrohlorid.
78. Postupak prema Zahtevu 75, naznačen time, što se deprotonizujuća baza bira iz grupe koju čine natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid i natrijumacetat.
79. Postupak prema Zahtevu 75, naznačen time, što je deprotonizujuća baza natrijumacetat.
80. Postupak prema Zahtevu 75, naznačen time, što se izvor hidroksilamina sastoji od hidroksilamina i sirćetne kiseline.
81. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što se jaka baza bira iz grupe koju čine litijumdialkilamid, arillitijum, arilalkillitijum i alkillitijum.
82. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što je jaka baza litijumdialkilamid.
83. Postupak prema Zahtevu 82, naznačen time, što je jaka baza litijumdiizopropilamid.
84. Postupak prema Zahtevu 81, naznačen time, što je jaka baza Ci do Cioalkillitijum.
85. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što je jaka baza butillitijum.
86. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što je jaka baza heksillitijum.
87. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što je jaka baza heptillitijum.
88. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što je jaka baza oktillitijum.
89. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što se sredstvo za acetilovanje bira iz grupe koju čine alkilacetat, anhidrid sirćetne, N-alkil-N-alkoksiacetamid i acetilhalid.
90. Postupak prema Zahtevu 89, naznačen time, što je sredstvo za acetilovanje C1 do oko C6 alkilacetat.
91. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što se sredstvo za acetilovanje bira iz grupe koju čine metilacetat, etilacetat, propilacetat i butilacetat.
92. Postupak prema Zahtevu 91, naznačen time, što alkilacetat jeste etilacetat.
93. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što je sredstvo za acetilovanje acetilhalid.
94. Postupak prema Zahtevu 93, naznačen time, što je acetilhalid acetilhlorid.
95. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što je sredstvo za acetilovanje anhidrid sirćetne.
96. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što se halosulfonska kiselina bira iz grupe koju čine bromosulfonska kiselina i hlorosulfonska kiselina.
97. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što je halosulfonska kiselina hlorosulfonska kiselina.
98. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što se izvor amonijaka bira iz grupe koju čine amonijum-hidroksid i anhidrovani amonijak.
99. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što je izvor amonijaka amonijum-hidroksid.
100. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što je izvor amonijaka anhidrovani amonijak.
101. Postupak prema Zahtevu 66, naznačen time, što se sredstvo za propionizaciju bira iz grupe koju čine anhidrid propionske kiseline, propionilhalid, propioniltioestar, propionilkarbonat i N-propionilimidazol.
102. Postupak prema Zahtevu 101, naznačen time, što je sredstvo za propionizaciju propionilhalid.
103. Postupak prema Zahtevu 102, naznačen time, što je sredstvo za propionizaciju propionilhlorid.
104. Postupak prema Zahtevu 101, naznačen time, što je sredstvo za propionizaciju anhidrid propionska kiseline.
105. Postupak prema Zahtevu 104, naznačen time, što je anhidrid propionske kiseline anhidrid propionske.
106. Postupak za dobijanje natrijumove soli N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid jedinjenja koja ima strukturu formule lb:
naznačen time, što se sastoji od stvaranja oksim derivata difeniletanon jedinjenja dovođenjem 1,2-difeniletanon jedinjenja u kontakt sa izvorom hidroksilamina; dovođenja oksim jedinjenja u kontakt sa jakom bazom i sredstvom za acetilovanje da bi se dobio difenilizoksazolin derivat;
dovođenja difenilizoksazolin derivata u kontakt sa trifluorosirćetnom kiselinom i halosulfonskom kiselinom da bi se dobio halosulfonovani proizvod;
dovođenja halosulfonovanog proizvoda u kontakt sa izvorom amonijaka da bi se dobilo [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenje koje ima strukturu formule 1.
dovođenja [izoksazol-4-il]benzensulfonamid jedinjenja u kontakt sa sredstvom za propionizaciju da bi se dobilo N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid jedinjenje koje ima strukturu formule1a
i dovođenjem N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid jedinjenja u kontakt sa natrijumovom bazom da bi se dobila natrijumova so N-[[4-(3-fenilizoksazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamid jedinjenja koja ima strukturu formule lb.
107. Postupak prema Zahtevu 106, naznačen time, što je izvor hidroksilamina vodeni rastvor koji sadrži hidroksilamin.
108. Postupak prema Zahtevu 106, naznačen time, što je izvor hidroksilamina vodeni rastvor koji sadrži hidroksilamin i slabu kiselinu.
109. Postupak prema Zahtevu 108, naznačen time, što je slaba kiselina karboksilna kiselina.
110. Postupak prema Zahtevu 108, naznačen time, što je slaba kiselina alkil karboksilna kiselina.
111. Postupak prema Zahtevu 108, naznačen time, što se alkil karboksilna kiselina bira iz grupe koju čine mravlja kiselina, sirćetna kiselina i propionska kiselina.
112. Postupak prema Zahtevu 108, naznačen time, što je alkil karboksilna kiselina sirćetna kiselina.
113. Postupak prema Zahtevu 106, naznačen time, što je izvor hidroksilamina vodeni rastvor koji sadrži hidroksilamin i konjugovanu bazu slabe kiseline.
114. Postupak prema Zahtevu 113, naznačen time, što je konjugovana baza slabe kiseline natrijum acetat.
115. Postupak prema Zahtevu 106, naznačen time, što se izvor hidroksilamina sastoji od hidroksilamin soli i deprotonizujuće baze.
116. Postupak prema Zahtevu 106, naznačen time, što se hidroksilamin so bira iz grupe koju čine hidroksilaminhidrohlorid, hidroksilaminsulfat i hidroksilaminacetat.
117. Postupak prema Zahtevu 116, naznačen time, što je hidroksilamin so hidroksilaminhidrohlorid.
118. Postupak prema Zahtevu 115, naznačen time, što se deprotonizujuća baza bira iz grupe koju čine natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid i natrijumacetat.
119. Postupak prema Zahtevu 115, naznačen time, što je deprotonizujuća baza natrijumacetat.
120. Postupak prema Zahtevu 115, naznačen time, što se izvor hidroksilamina sastoji od hidroksilamina i sirćetne kiseline.
121. Postupak prema Zahtevu 106, naznačen time, što se jaka baza bira iz grupe koju čine litijumdialkilamid, arillitijum, arilalkillitijum i alkillitijum.
122. Postupak prema Zahtevu 106, naznačen time, što je jaka baza litijumdialkilamid.
123. Postupak prema Zahtevu 122, naznačen time, što je jaka baza litijumdiizopropilamid.
124. Postupak prema Zahtevu 121, naznačen time, što je jaka baza Cido Cioalkillitijum.
125. Postupak prema Zahtevu 106, naznačen time, što je jaka baza butillitijum.
126. Postupak prema Zahtevu 106, naznačen time, što je jaka baza heksillitijum.
127. Postupak prema Zahtevu 106, naznačen time, što je jaka baza heptillitijum.
128. Postupak prema Zahtevu 106, naznačen time, što je jaka baza oktillitijum.
129. Postupak prema Zahtevu 106, naznačen time, što se sredstvo za acetilovanje bira iz grupe koju čine alkilacetat, anhidrid sirćetne, N-alkil-N-alkoksiacetamid i acetilhalid.
130. Postupak prema Zahtevu 240, naznačen time, što je sredstvo za acetilovanje C1 do oko C6 alkilacetat.
131. Postupak prema Zahtevu 106, naznačen time, što se sredstvo za acetilovanje bira iz grupe koju čine metilacetat, etilacetat, propilacetat i butilacetat.
132. Postupak prema Zahtevu 131, naznačen time, što alkilacetat jeste etilacetat.
133. Postupak prema Zahtevu 106, naznačen time, što je sredstvo za acetilovanje acetilhalid.
134. Postupak prema Zahtevu 133, naznačen time, što je acetilhalid acetilhlorid.
135. Postupak prema Zahtevu 106, naznačen time, što je sredstvo za acetilovanje anhidrid sirćetne.
136. Postupak prema Zahtevu 106, naznačen time, što se halosulfonska kiselina bira iz grupe koju čine bromosulfonska kiselina i hlorosulfonska kiselina.
137. Postupak prema Zahtevu 106, naznačen time, što je halosulfonska kiselina hlorosulfonska kiselina.
138. Postupak prema Zahtevu 106, naznačen time, što se izvor amonijaka bira iz grupe koju čine amonijum-hidroksid i anhidrovani amonijak.
139. Postupak prema Zahtevu 106, naznačen time, što je izvor amonijaka amonijum-hidroksid.
140. Postupak prema Zahtevu 106, naznačen time, što je izvor amonijaka anhidrovani amonijak.
141. Postupak prema Zahtevu 106, naznačen time, što se sredstvo za propionizaciju bira iz grupe koju čine anhidrid propionske kiseline, propionilhalid, propioniltioestar, propionilkarbonat i N-propionilimidazol.
142. Postupak prema Zahtevu 141, naznačen time, što je sredstvo za propionizaciju propionilhalid.
143. Postupak prema Zahtevu 142, naznačen time, što je sredstvo za propionizaciju propionilhlorid.
144. Postupak prema Zahtevu 141, naznačen time, što je sredstvo za propionizaciju anhidrid propionske kiseline.
145. Postupak prema Zahtevu 144, naznačen time, što je anhidrid propionske kiseline anhidrid propionske.
146. Postupak prema Zahtevu 106, naznačen time, što se natrujumova baza bira iz grupe koju čine natrijum-hidroksid, natrijumalkoksid, natrijum-hidrid i natrijum-karbonat.
147. Postupak prema Zahtevu 146, naznačen time, što je natrijumova baza natrijum-hidroksid.
148. Postupak za dobijanje benzensulfonilhalid jedinjenja koje ima strukturu formule 4
gde: X predstavlja halogeni atom i R1, R<2>, R3,R4iR<5>se svaki nezavisno biraju iz grupe koja se sastoji od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heterociklil, alkoksi, alkilamino, alkiltio, acil; gde je svaki alkil, alkenil, cikloalkil, aril, heterociklil opcionalno supstituisan sa jednim ili više ostataka koji se biraju iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilaril, aril, heterociklil, alkoksi, alkilamino, alkiltio, acil, halo, haloalkilaril, alkoksiaril, haloalkil, zaštićeni hidroksimetil, arilalkoksimetil i alkoksihaloalkil; naznačen time, što se sastoji u dovođenju u kontakt supstituisanog fenil jedinjenja koje ima strukturu formule 5:
sa halosulfonskomkiselinom u prisustvu trifluorosirćetne kiseline, pri čemu se formira benzensulfonil halid jedinjenje koje ima strukturu formule 4..
149. Postupak prema Zahtevu 148, naznačen time, što se halosulfonska kiselina bira iz grupe koju čine bromosulfonska kiselina i hlorosulfonska kiselina.
150. Postupak prema Zahtevu 148, naznačen time, što je halosulfonska kiselina hlorosulfonska kiselina.
151. Postupak prema Zahtevu 148, naznačen time, što je R<3>heterociklil opcionalno supstituisan sa jednim ili više ostataka koji se biraju iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilaril, aril, heterociklil, alkoksi, alkilamino, alkiltio, acil, halo, haloalkilaril, alkoksiaril, haloalkil, zaštićeni hidroksimetil, arilalkoksimetil i alkoksihaloalkil; i R<1>,R<2>,R<4>i R<5>suvodonik.
152. Postupak prema Zahtevu 151, naznačen time, što se R<3>bira iz grupe koju čine izoksazolil i pirazolil, gde je R<3>opcionalno supstituisan sa jednim ili više ostataka koji se biraju iz grupe koju čine alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkilaril, aril, heterociklil, alkoksi, alkilamino, alkiltio, acil, halo, haloalkilaril, alkoksiaril, haloalkil, zaštićeni hidroksimetil, arilalkoksimetil i alkoksihaloalkil; i R1, R<2>, R<4>i R<5>su vodonik.
153. Postupak prema Zahtevu 152, naznačen time, što je benzensulfonilhalid jedinjenje 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonilhlorid jedinjenje koje ima strukturu formule 6:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32667701P | 2001-10-02 | 2001-10-02 | |
| PCT/US2002/031445 WO2003029230A1 (en) | 2001-10-02 | 2002-10-02 | Method for preparing benzenesulfonyl compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS34904A true RS34904A (sr) | 2007-04-10 |
Family
ID=23273211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-349/04A RS34904A (sr) | 2001-10-02 | 2002-10-02 | Postupak za dobijanje benzensulfonil jedinjenja |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030105334A1 (sr) |
| EP (1) | EP1438300A1 (sr) |
| JP (1) | JP2005509608A (sr) |
| KR (1) | KR20040085135A (sr) |
| CN (1) | CN1308315C (sr) |
| AU (2) | AU2002337804B2 (sr) |
| BR (1) | BR0213027A (sr) |
| CA (1) | CA2462297C (sr) |
| IL (2) | IL161086A0 (sr) |
| MX (1) | MXPA04003072A (sr) |
| PL (1) | PL369676A1 (sr) |
| RS (1) | RS34904A (sr) |
| RU (1) | RU2284324C2 (sr) |
| WO (1) | WO2003029230A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200402472B (sr) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ535951A (en) * | 2002-03-15 | 2006-02-24 | Pharmacia Corp | Crystalline parecoxib sodium |
| HUP0302219A2 (hu) * | 2003-07-16 | 2005-03-29 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | N-hidroxi-4-(3-fenil-5-metil-izoxazol-4-il)-benzolszulfonamid-szolvátok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk |
| CA2491332A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Method for preparing diaryl-substituted isoxazole compounds |
| ITMI20040019A1 (it) * | 2004-01-12 | 2004-04-12 | Univ Bari | Derivati isossazolici e loro impiego come inibitori della ciclossigenasi |
| WO2005085218A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-15 | Chandiran Thakashinamoorthy | A novel process for preparing valdecoxib |
| US7989450B2 (en) | 2008-01-11 | 2011-08-02 | Universita' Degli Studi Di Bari | Functionalized diarylisoxazoles inhibitors of ciclooxygenase |
| CN102329277B (zh) * | 2011-10-24 | 2013-08-07 | 海南霞迪药业有限公司 | 一种制备帕瑞昔布的方法 |
| CN103172583A (zh) * | 2013-03-07 | 2013-06-26 | 深圳市资福药业有限公司 | 一种制备帕瑞昔布的方法 |
| CN104250232A (zh) * | 2013-06-26 | 2014-12-31 | 四川唯拓生物医药有限公司 | 一种帕瑞昔布钠的制备方法 |
| CN104418818B (zh) * | 2013-09-04 | 2017-01-11 | 天津汉瑞药业有限公司 | 帕瑞昔布钠无水化合物 |
| CN104447600B (zh) * | 2013-09-22 | 2016-03-30 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种帕瑞昔布钠化合物的制备方法及其中间体杂质、制备方法与应用 |
| CN105801508B (zh) * | 2014-12-30 | 2018-12-11 | 上海鼎雅药物化学科技有限公司 | 帕瑞昔布的制备方法 |
| CN106146424A (zh) * | 2015-03-23 | 2016-11-23 | 上海医药工业研究院 | 一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的制备方法 |
| CN106008385B (zh) * | 2016-05-25 | 2018-10-30 | 浙江宏冠生物药业有限公司 | 一种帕瑞昔布钠的合成方法 |
| CN108164521B (zh) * | 2018-03-02 | 2020-11-13 | 成都新恒创药业有限公司 | 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用 |
| CN110790745A (zh) * | 2019-11-12 | 2020-02-14 | 青岛科技大学 | 一种从废片中提取维他昔布的制备方法 |
| CN111100084B (zh) * | 2019-12-30 | 2022-12-06 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种帕瑞昔布钠的制备方法 |
| CN111153866A (zh) * | 2020-01-19 | 2020-05-15 | 上海臣邦医药科技股份有限公司 | 帕瑞昔布钠双取代杂质及其制备方法和应用 |
| CN114441666B (zh) * | 2020-11-05 | 2024-02-27 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酰氯中杂质的检测方法 |
| CN113149925A (zh) * | 2021-03-23 | 2021-07-23 | 蚌埠丰原涂山制药有限公司 | 一种伐地昔布的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01250342A (ja) * | 1988-03-31 | 1989-10-05 | Agency Of Ind Science & Technol | スルホン化合物の合成法 |
| US5136043A (en) * | 1989-06-17 | 1992-08-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the preparation of aromatic sulfonyl chlorides |
| US5633272A (en) * | 1995-02-13 | 1997-05-27 | Talley; John J. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
| BR9607035A (pt) * | 1995-02-13 | 1997-11-04 | Searle & Co | Isoxazois substituidos para o tratamento de inflamação |
| ATE233743T1 (de) * | 1996-04-12 | 2003-03-15 | Searle & Co | N-((4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4- yl)phenyl)sulphonylpropylamid und sein natriumsalz als pro-pharmakon von cox-2 inhibitoren |
| JP2001527557A (ja) * | 1997-05-13 | 2001-12-25 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | カルバペネム中間体の合成方法 |
| ATE229804T1 (de) * | 1997-10-15 | 2003-01-15 | Merck & Co Inc | Antibakterielle carbapeneme, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung |
-
2002
- 2002-10-02 IL IL16108602A patent/IL161086A0/xx unknown
- 2002-10-02 PL PL02369676A patent/PL369676A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-10-02 RS YUP-349/04A patent/RS34904A/sr unknown
- 2002-10-02 AU AU2002337804A patent/AU2002337804B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-02 KR KR10-2004-7004834A patent/KR20040085135A/ko not_active Ceased
- 2002-10-02 CN CNB028215834A patent/CN1308315C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-02 WO PCT/US2002/031445 patent/WO2003029230A1/en not_active Ceased
- 2002-10-02 BR BR0213027-0A patent/BR0213027A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-02 CA CA002462297A patent/CA2462297C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-02 MX MXPA04003072A patent/MXPA04003072A/es unknown
- 2002-10-02 RU RU2004109595/04A patent/RU2284324C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-10-02 JP JP2003532480A patent/JP2005509608A/ja not_active Ceased
- 2002-10-02 EP EP02773699A patent/EP1438300A1/en not_active Withdrawn
- 2002-10-02 US US10/263,407 patent/US20030105334A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-03-25 IL IL161086A patent/IL161086A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-29 ZA ZA200402472A patent/ZA200402472B/xx unknown
-
2008
- 2008-08-14 AU AU2008205429A patent/AU2008205429B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2005509608A (ja) | 2005-04-14 |
| IL161086A (en) | 2010-04-15 |
| HK1069578A1 (zh) | 2005-05-27 |
| ZA200402472B (en) | 2004-12-14 |
| MXPA04003072A (es) | 2004-09-06 |
| WO2003029230A1 (en) | 2003-04-10 |
| CA2462297A1 (en) | 2003-04-10 |
| PL369676A1 (en) | 2005-05-02 |
| BR0213027A (pt) | 2004-10-05 |
| RU2284324C2 (ru) | 2006-09-27 |
| IL161086A0 (en) | 2004-08-31 |
| CA2462297C (en) | 2009-04-07 |
| AU2008205429A1 (en) | 2008-09-18 |
| RU2004109595A (ru) | 2005-10-20 |
| AU2008205429B2 (en) | 2008-11-06 |
| AU2002337804B2 (en) | 2008-06-26 |
| US20030105334A1 (en) | 2003-06-05 |
| CN1578774A (zh) | 2005-02-09 |
| EP1438300A1 (en) | 2004-07-21 |
| KR20040085135A (ko) | 2004-10-07 |
| CN1308315C (zh) | 2007-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS34904A (sr) | Postupak za dobijanje benzensulfonil jedinjenja | |
| AU2002337804A1 (en) | Method for preparing benzenesulfonyl compounds | |
| KR900003496B1 (ko) | 티에닐 축합 피라졸 유도체의 제조방법 | |
| RU2647853C2 (ru) | Способы получения определенных 2-(пиридин-3-ил)тиазолов | |
| CN107954906A (zh) | 一种芳基磺酰叔胺类化合物的合成方法 | |
| CN100588651C (zh) | (4,5-二氢异噁唑-3-基)硫代羧基脒盐化合物的制备方法 | |
| JP2025026926A (ja) | 特定の殺線虫性スルホンアミドを調製するためのプロセス及び中間体 | |
| WO2010103115A1 (en) | Process for preparing brinzolamide | |
| CN115403524A (zh) | 3-氟代吡唑羧酸酯、3-氟代烷基-1-取代吡唑-4-羧酸的制备方法 | |
| JP3450827B2 (ja) | 置換２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸およびそれらの塩の合成方法 | |
| DK155009B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienooe2,3-eaa-1,2-thiazin-1,1-dioxidderivat eller farmaceutisk tolerable salte heraf samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden | |
| JP2566843B2 (ja) | ベンゾチアジン誘導体、その製法、及び医薬品として又は医薬品の合成中間体としてのその適用 | |
| KR100217355B1 (ko) | 5-(3-부티릴-2,4,6-트리메틸)-2-(1-(에톡시이미노)프로필)-3-하이드록시싸이클로헥스-2-엔-1-온 제조방법 | |
| US4203904A (en) | Alkylation of aniline with a lactone in the presence of a base | |
| WO1992015562A2 (en) | Preparation of omega-substituted alkanamide | |
| WO2025248390A1 (en) | Process for the preparation of thiophene compounds | |
| CN102212070B (zh) | 2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法 | |
| HK1069578B (en) | Method for preparing benzenesulfonyl compounds | |
| AU2024220190B1 (en) | Preparation Method For Pyroxasulfone | |
| CN117986198A (zh) | 一种除草剂中间体的制备方法 | |
| WO2023062649A1 (en) | An improved process for the preparation of anhydrous crystalline form-i of boscalid | |
| SU313355A1 (ru) | Способ получения тиепин- или оксепин- производных | |
| CN111978270A (zh) | 5-烷基-[1,3,4]-噁二唑-2-甲酸酯的合成方法 | |
| SU373944A1 (ru) | ИнО:СТра;НЦЫ Хенри Дитрих и Клод Леманн (Швейцар И'Я) | |
| CN116874412A (zh) | 一种芬太尼类似物的合成方法 |